Efectul Diagnosticului Fotodinamic Asupra Tumorilor Vezicale Non Invazive

CUPRINS

Tumorile vezicii urinare sunt cele mai frecvente tumori ale tractului urinar. În momentul diagnosticului, 70% din pacienți cu tumori vezicale prezintă tumori vezicale non-invazive, superficiale. În ciuda progreselor înregistrate în domeniul endourologiei și oncologiei, evoluția naturală a tumorilor vezicale este marcată de doi factori distincți: recidiva tumorală (până la 80%) ce afectează în primul rând calitatea vieții pacienților și progresia tumorală spre infiltrație și/sau metastazare (aproximativ 15%) care este cea care afectează prognosticul acestor pacienți ducând la o mortalitate specifică bolii situată între 4% și 36% la 10 ani.

Cistoscopia și examenul citologic urinar sunt metodele standard de diagnostic al cancerului vezical, dar sensibilitatea lor este încă nesatisfăcătoare (65%). Tratamentul standard pentru toate tumorile vezicale non-invazive este reprezentat de eradicarea completă prin electrorezecție transuretrală, procedură relativ simplă, dar deseori incompletă, în urma căreia recidiva sau prezența de țesut tumoral restant sunt destul de frecvente (>35%). Studii recente sugerează că utilizarea fluorescenței exogene, respectiv a diagnosticului fotodinamic poate îmbunătății sensibilitatea diagnostică a cistoscopiei și radicalitatea electrorezecției transuretrale a acestor tumori.

În cadrul tezei de doctorat cu titlul ”Efectul diagnosticului fotodinamic asupra ratei de recidivă și progresie a tumorilor vezicale non invazive” mi-am propus ca obiectiv compararea eficienței diagnostice a cistoscopiei clasice (cu lumină albă) cu cea a cistoscopiei fluorescente precum și a eficienței electrorezecței transuretrale a tumorilor vezicale în lumină fluorescentă comparativ cu cea clasică în lumină albă. Am realizat acest obiectiv prin utilizarea tehnicii diagnosticului fotodinamic (PDD – photodynamic diagnosis) cu detectarea efectului fluorescenței exogene specifice determinate de un agent fluorescent (Acidul hexaminolevulinic) asupra carcinoamelor vezicale.

Adresez mulțumiri pentru sprijinul pe care mi l-a acordat la elaborarea acestei teze de doctorat conducătorului științific, domnul Prof. Univ. Dr. Răducu Nemeș, a cărui pregătire și vastă experiență profesională constituie un exemplu pentru orice inițiat în practica medicală. 

PARTEA GENERALĂ

I.1. TUMORILE UROTELIALE

epidemiologie, etiopatogenie, clasificare

Cadru nosologic

Tumorile uroteliale reprezintă proliferări celulare anormale ce au ca punct de plecare mucoasa căilor urinare reprezentată de un epiteliu paramalpighian pluristratificat numit și uroteliu sau epiteliu tranzițional (de unde și denumirea anglo-saxonă unanim utilizată de TCC – Transitional Cell Carcinoma) – Figura 1.

Acesta tapetează interiorul căilor urinare de la nivelul calicelor renale până la veru montanum învelind prin urmare bazinetul, ureterul, vezica urinară și uretra prostatică.

În mod uzual însă, în limbajul urologic, sub denumirea de tumori uroteliale sunt cuprinse doar tumorile căilor urinare superioare, ale calicelor, bazinetului sau ureterului, cele vezicale constituind o categorie aparte. Astfel, deși au un punct de plecare comun, considerentele de ordin clinic, diagnostic, terapeutic și prognostic prevalează față de cele histopatologice.

Figura 1. Uroteliul – epiteliu paramalpighian pluristratificat (schemă/ Col HE x 40)

[schema după: Sinescu I. Urologie.Ed. Carol Davila, 2005]

[©2003-2011 WebPathology.com. (Dharam M. Ramnani, MD)]

I.2. Tumorile uroteliale pielo-ureterale

I.2.1.Date epidemiologice

Carcinoamele pielocaliceale (înalte) sunt relativ rare reprezentând între 5 și 10% din totalitatea tumorilor renale și aproximativ 5% din totalitatea tumorilor dezvoltate din epiteliul urotelial al întregului tract urinar.

Tumorile ureterale sunt și mai rare, reprezentând circa 25% din numărul tumorilor uroteliale înalte.

Raportul incidenței tumorilor uroteliale vezicale / bazinetale / ureterale este de circa 50 / 3 / 1 (după William și Mitchell).

Tumorile uroteliale înalte sunt considerate tumorile decadei a 7-a (pentru carcinoamele parenchimatoase, incidența maximă se găsește în decada a 6-a), vârsta medie la care sunt diagnosticate fiind de 65 de ani, iar raportul bărbați / femei este de 3 / 1 (Babaian).

Aceste tumori pot fi întâlnite ca leziuni unice, unilaterale, dar foarte adesea apar în cadrul unei neoplazii uroteliale difuze.

Se apreciază că pacienții cu tumoră urotelială unilaterală, singulară, au un risc de a dezvolta ulterior tumori uroteliale vezicale într-un procentaj de 30 – 50%, în timp ce dezvoltarea unei tumori uroteliale înalte controlaterale poate fi diagnosticată la circa 2 – 4% din cazuri.

Prin opoziție, pacienții cu tumori uroteliale vezicale primitive, au un risc mult mai scăzut de a dezvolta cancere uroteliale înalte: mai puțin de 2%.

I.2.2. Etiopatogenie

În anul 1895, Rehn, a demonstrat caracterul profesional al tumorilor uroteliale, boala având o incidență crescută la muncitorii din industria chimică, a lacurilor, a vopselurilor, a cauciucului,etc.

Farmaciștii, coafezele, preoții, pacienții iradiați, tratați cu ciclofosfamidă, cei cu infecții urinare cronice, cu litiază urinară sau cu nefropatie endemică balcanică au deasemenea o incidență crescută dovedită a bolii.

S-a demonstrat ulterior că aril-aminele și metaboliții de aril-azot au o certă acțiune carcinogenetică. Aceste amine se regăsesc în substanțele folosite din industria textilă, a vopselurilor, a cauciucurilor, a materialelor plastice, analgetice, etc.

Expunerile profesionale la acțiunea agenților carcinogenetici sunt responsabile de circa 15 – 35% din totalitatea tumorilor uroteliale la bărbați și circa 1 – 6% la femei.

Cele mai frecvent întâlnite, cu acțiune carcinogenetică certă, sunt următoarele: 4 amino-difenil, benzidina, 2-aminoftalen, 4-nitro-difenil, auramina, -naftilamina, -naftilamina.

Ultimele două substanțe sunt întâlnite la fumători, în urina cărora sunt secretate. Se apreciază că 50% din tumorile uroteliale la bărbați și 30% din aceeași categorie tumorală la femei, sunt induse de fumat, acesta crescând de circa 3 ori riscul apariției tumorilor de uroteliu. Peste 80% din pacienții cu tumori uroteliale sunt fumători !

Consumatorii de cafea au un risc crescut de dezvoltare de tumori de uroteliu cu condiția să consume peste 7 căni de cafea pe zi.

Pacienții care au fost tratați cu citoxan (ciclofosfamidă) pentru diverse afecțiuni neoplazice prezintă, de asemenea, un risc crescut de a dezvolta tumori uroteliale prin eliminare de acroleină. În aceeași categorie sunt incluși și subiecții care utilizează constant ciclamați sau fenacetină.

Un rol carcinogenetic urotelial crescut se acordă și eliminării urinare de nitrați și nitriți, care au origine endogenă, dar pot fi găsiți în concentrații crescute și în apa de fântână.

Statistici reunite evidențiază că iradierea pelvisului (pentru tumori genitale, în special), este urmată de dezvoltarea de tumori uroteliale vezicale la circa 3% din această categorie de pacienți.

Risc crescut pentru dezvoltarea de tumori uroteliale prezintă și pacienții cu infecții urinare cronice, cei infestați cu Bilharzia sau pacienții cu litiaze urinare cronice.

Timpul de expunere la acțiunea compușilor orto-aminofenolici cancerigeni, de origine endogenă sau exogenă, este de aproximativ 2 ani, dar intervalul până la manifestarea clinică a tumorii uroteliale se poate întinde între 10 și 45 de ani.

Tumorile uroteliale înalte au o gravitate evolutivă deosebită; aproximativ 25% din pacienți decedează în primul an de la descoperirea tumorii, în timp ce doar 35% mai sunt în viață la 5 ani după diagnostic și tratament. Prin posibilitățile de penetrație rapidă a peretelui căii urinare superioare, care este foarte subțire, tumorile uroteliale înalte evoluează mult mai agresiv decât cele vezicale.

Mult timp s-a acreditat ideea că tumorile pielocaliceale diseminează în sens distal, prin vezica urinară, unde acestea determină noi tumori ale mucoasei vezicale, similare celor pielocaliceale.

Tumorile vezicale erau considerate așadar, “fiice” ale tumorilor pielocaliceale și ureterale. Ulterior, observațiile clinice au infirmat această ipoteză.

S-a impus astfel, treptat, teoria carcinogenezei uroteliale multicentrice, imaginată de Hanseman, conform căreia în întregul tract urinar excretor acoperit cu uroteliu, de la calice și până în uretra posterioară, supus acelorași agresiuni carcinogenetice, se pot dezvolta, în etape diferite, tumori ale mucoasei care, având același mecanism, au aceeași evoluție și pot fi tratate prin aceleași metode.

A rezultat că întregul uroteliu, indiferent că este localizat în calice, bazinet, ureter, vezică sau uretra posterioară, trebuie interpretat ca o unitate morfo-funcțională, ca un singur “organ”, cu o fiziologie unică și consecutiv, cu aceleași manifestări patologice. Ca urmare, relația etiopatogenică inițială de tumoră mamă-fiică se schimbă, în sensul că diversele tumori uroteliale sunt “surori” de vârstă diferită, recunoscând același mecanism etiopatogenic.

I.2.3. Clasificare

Clasificarea anatomopatologică

Macroscopic, tumorile uroteliale se prezintă cel mai adesea ca tumori papilare sau mai rar sesile, cu implantare parietală largă, cu franjuri scurte

Pe suprafața de secțiune pot prezenta zone ferme sau pot fi chiar solide în totalitate.

Cel mai adesea sunt tumori unice, existând totuși multi -centricitatea, care pentru cele ureterale, poate ajunge până la 50% din cazuri, argumentând și de această dată “maladia de câmp urotelial” pe care am prezentat-o.

Din punct de vedere microscopic, tumorile uroteliale pielocaliceale, sunt carcinoame papilare formate din celule tranziționale, bine diferențiate (Figura 3), peste 90%.

Pentru tumorile de dimensiuni mari, se remarcă zonele de carcinom nediferențiat, cu potențial invaziv mai mare, ceea ce face ca penetrarea peretelui căii urinare și extensia limfoganglionară, celulita neoplazică retroperitoneală sau metastazele hematogene să reprezinte caracteristici evolutive recunoscute ale acestei varietăți histologice tumorale.

A doua variantă histologică este reprezentată de carcinomul scuamos sau epidermoid cu agresivitate evolutivă mult crescută, asociat adesea litiazei sau malformațiilor căilor urinare superioare ce favorizează staza urinară. Acestea reprezintă circa 1-7% din tumorile uroteliale înalte.

Figura 2. Tumoră bazinetală Tumoră ureterală

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Figura 3. Carcinom tranzițional ureteral

[©2003-2011 WebPathology.com. (Dharam M. Ramnani, MD)]

Mult mai rar, se pot întâlni și adenocarcinoame ale pelvisului renal, forme histologice rezultând din metaplazia glandulară a uroteliului, similară structurii mucoasei colonice, secretoare de mucus.

Grading-ul histologic sau gradul de diferențiere celulară, apreciat prin citologie urinară, dar mai exact prin examen microscopic al specimenului chirurgical extirpat, este apreciat în trei subdiviziuni sau, după alți autori, în patru: G I, G II, G III, G IV, ultima fiind reprezentată de tumorile cu anaplazie extremă, care nu-și mai păstrează caracteristicile tisulare comune cu epiteliul care le generează.

2. Clasificarea tumorilor uroteliale înalte (pielocaliceale și ureterale) se face în sistemul TNM din 2002, astfel:

T – Tumora primară

Tx – Tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – Tumora primară nu se evidențiază

Ta – Carcinom papilar neinvaziv (fără interesarea membranei bazale)

Tis – Carcinom in situ

T1 – Tumora invadează țesul conectiv subepitelial

T2 – Tumora invadează stratul muscular al căii urinare

T3 – (Numai pentru tumorile bazinetale): Tumora invazivă înafara mușchiului căii

urinare în grăsimea peripielică sau în parenchimul renal

T3 – (Numai pentru ureter): Tumoră invazivă în afara mușchiului căii urinare, în

grăsimea periureterală

T4 – Tumora invadează organele adiacente (sau țesutul celulo-grăsos perirenal,

transparenchimatos, pentru tumorile caliceale).

N – Ganglionii limfatici regionali

Nx – Ganglionii regionali nu pot fi examinați

N0 – Absența adenopatiilor regionale

N1 – Metastază într-un singur ganglion regional, cu diametrul până la 2 cm

N2 – Metastază într-un singur ganglion cu diametrul mai mare de 2 cm ,

dar nu peste 5 cm; multipli ganglioni, nici unul peste 5 cm

N3 – Metastaze în ganglion loco-regional, cu diametrul mai mare de 5 cm

M – Metastaze la distanță

Mx – Metastazele la distanță nu pot fi evaluate

M0 – Nu există metastaze la distanță

M1 – Metastaze la distanță prezente.

Se impune precizarea că aprecierea corectă a simbolurilor sistemului TNM presupune efectuarea investigațiilor minim necesare pentru studiul acestora, iar adăugarea simbolului "p" înainte de "T", "N" sau "M" semnifică certificarea prin examen histologic a stadierii tumorale. Concomitent cu aprecierea acestora, se precizează, tot prin examen histologic și grading-ul tumoral "G".

Stadierea AJCC

(AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed., New York, NY: Springer, 2002):

Stadiul 0a Ta,N0,M0

Stadiul 0is Tis,N0,M0

Stadiul I T1,N0,M0

Stadiul II T2,N0,M0

Stadiul III T3,N0,M0

Stadiul IV orice T,N1,M0

orice T,N2,M0

orice T,N3,M0

orice T, orice N,M1.

Oarecum similară clasificării TNM pentru tumorile uroteliale înalte, cu o răspândire destul de largă, este utilizată clasificarea Grabstald. Redăm, în tabelul 1, corespondența dintre cele două clasificări.

Tabelul 1. Corespondența între sistemele TNM și Grabstald ale clasificării tumorilor uroteliale înalte. [după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

I.3.Tumorile vezicale

I.3.1. Date epidemiologice

Tumorile vezicii urinare (TV) sunt cele mai frecvente tumori ale tractului urinar și se situează pe locul doi, după cancerul de prostată între tumorile aparatului uro-genital.

Cu o incidență globală de 5% din totalitatea cazurilor noi de cancer diagnosticate anual, tumorile vezicale se situează pe locul patru ca frecvență la bărbat după cancerul de prostată, cel bronhopulmonar și cel de colon.

Boala este de circa trei ori mai frecventă la bărbați față de femei, incidența tumorilor vezicale la populația albă europeană fiind de aproximativ 20 cazuri noi/an/100.000 de locuitori.

Riscul unui bărbat de a dezvolta cancer vezical în timpul vieții este de aproximativ 2%, iar al unei femei de 0,7%.

Riscul de îmbolnăvire crește semnificativ cu vârsta, incidența pe categorii de vârstă fiind de 10 cazuri noi %ooo la 45 de ani, 50 de cazuri noi/an %ooo la 60 de ani și de 100 cazuri noi/ an%ooo la 85 de ani.

I.3.2. Etiopatogenie

Modificările oncogenetice uroteliale reprezintă un fenomen complex ce a fost asiduu studiat în ultimii ani. Au fost identificate numeroase substanțe numite “inițiatori” sau metaboliți ai acestora ce alterează A.D.N.-ul celular transformând celula normală într-una malignă.

Ultrerior acționează o altă categorie de substanțenumite “promotori” care, deși nu sunt intrinsec carcinogene, favorizează dezvoltarea clonală a celulelor tumorale.

S-a demonstrat că nitrozaminele din fumul de țigară, după ce sunt metabolizate prin glicuronoconjugare în ficat se elimină prin urină sub formă de ortofenol, o substanță puternic carcinogenă, cu ajutorul căreia, de fapt, s-a și reușit reproducerea experimentală de tumori vezicale la animale. Alte amine carcinogene ce pot induce tumori vezicale sunt: betanaftilamina, anilina, fenilalanina și benzopirenul (ultima prezentă de asemenea în fumul de țigară).

Factori dovediți:

Tutunul

Beta-naftylaminele

4-aminodiphenil chloronaphazine

Factori presupuși:

Schistosomiaza

Ciclofosfamida

Fenacetina

Litiaza

Urina concentrată

Iritațiile cronice (catetere)

Obstrucțiile subvezicale

Benzidine

Factori nedovediți (teoretici):

Zaharina(ciclamații)

Cafeaua

Radiațiile

Grăsimi și uleiuri dietetice

Deficit de vitamina A

Nitrați, nitriți, nitrosamine

Infecțiile tractului urinar

Triptofan

Azatioprina

Virusuri

Gazele de eșapament.

Tabel 2. Factori implicați în carcinogeneza tumorilor vezicale

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Studiind evoluția naturală a mai multor cazuri de cancer vezical, s-a constatat că unii bolnavi au avut în antecedente tumori uroteliale înalte sau din contră, ulterior tratării unei tumori vezicale au dezvoltat tumori înalte.

S-a ajuns astfel, firesc, la teoria multifocalității tumorilor uroteliale care concepe aceste tumori ca o maladie a întregului uroteliu, supus acțiunii continue a unui agent carcinogen.

Până nu de mult se considerase că tumorile vezicale apăreau ca o consecință a grefării pe mucoasa vezicală a celulelor neoplazice vehiculate în sens descendent de la o tumoră înaltă.

Această teorie a filiației “mamă-fiică” a fost însă abandonată pentru ideea de tumori “surori” de aceeași vârstă sau de vârste diferite (tumori sincrone sau asincrone), teoria multicentrică stabilind că de fapt este vorba de o “diateză tumorală de câmp urotelial”.

I.3.3. Anatomie patologică

În anul 1998, la Conferința de Consens asupra neoplasmelor uroteliale organizată de OMS și International Society of Urological Pathology (ISUP) s-a propus următoarea clasificare a tumorilor uroteliale a vezicii urinare:

Hiperplazie

Hiperplazie plană

Hiperplazie papilară

Leziuni plane cu atipii

Atipii reacționale (inflamatorii)

Atipii cu semnificație necunoscută

Displazii (neoplazii intra-uroteliale cu grad jos)

Carcinoame in situ (neoplazii intra-uroteliale cu grad înalt)

Tumori papilare

Papiloame

Papilomul inversat

Tumori papilare cu potențial de malignitate redus

Carcinoame papilare cu grad jos de anaplazie

Carcinoame cu grad înalt de anaplazie

Tumori infiltrante

Infiltrație a corionului

Infiltrație a mușchiului (detrusor).

Tumori epiteliale maligne. Aproximativ 90% din tumorile maligne dezvoltate la nivelul vezicii urinare au origine epitelială (carcinoame), iar 90% dintre acestea sunt carcinoame uroteliale.

a. Carcinomul urotelial

Aspecte macroscopice

Aproximativ 75% din toate tumorile vezicale se localizează în trigon și, prin urmare, vor interesa în cursul evoluției orificiile endovezicale; aproape 10% sunt localizate în zona domului vezical, cu origine embriologică, iar restul, de 15% sunt distribuite pe mucoasa peretelui posterior și a pereților laterali ai vezicii.

Macroscopic, tumorile vezicale se clasifică în trei mari grupe, și anume: pediculate, sesile și infiltrante.

Tumorile pediculate se prezintă ca excrescențe ale mucoasei vezicale, de culoare roșiatică, unice sau multiple, cu franjuri fine, scurte sau lungi, flotând în mediul vezical, implantate parietal printr-un pedicul subțire și înconjurate de mucoasă vezicală cu aspect normal. Când sunt foarte multe, pot ocupa aproape toată endovezica, realizând forma clinică de maladie viloasă vezicală.

Figura 4. Piesă de cistectomie – tumori papilare multifocale multiple (T2G3).

[©2003-2011 WebPathology.com. (Dharam M. Ramnani, MD)]

Tumorile sesile se prezintă fie cu caracterele de mai sus, însă cu bază largă de implantare, fie sub o formă care le apropie mai curând de tumorile solide, mai închise la culoare, cu franjuri scurte, mai puțin mobile sau chiar "înghețate", uneori ulcerate. Mucoasa peritumorală apare, adesea, cu modificări congestive, edematoase, sugerând "agitația" microscopică.

Figura 5. Piesă de cistectomie – tumori sesile multiple/ tumoră solidă.

[©2003-2011 WebPathology.com. (Dharam M. Ramnani, MD)]

Tumorile infiltrante sunt tumori vegetante sau infiltrant-ulcerate, cu bază largă de implantare în peretele vezical, cu suprafață mamelonată, neregulată, murdară, ulcerată, cu zone de hemoragie și necroză. Mucoasa din jur este aglutinată spre baza tumorii, edematoasă, cu picheteu hemoragic (Figura 5). Uneori se pot observa excrescențe și modificări parietale la distanță de tumoră, sugerând extensia tentaculară submucoasă.

Aspecte histologice

Aproximativ 90% din tumorile maligne dezvoltate la nivelul vezicii urinare au origine epitelială (carcinoame), iar 90% dintre acestea sunt carcinoame uroteliale (tranzitionale).

1. Carcinomul in situ urotelial (neoplazia intraurotelială – grad înalt): Se exprimă prin anomalii cito-arhitecturale ale uroteliului, interesând întreaga sa grosime și corespunzând atipiilor de grad înalt (similar gradului G3 al tumorilor papilare).

Figura 6. Carcinom in situ (fără invazia laminei propria).

[©2003-2011 WebPathology.com. (Dharam M. Ramnani, MD)]

2. Tumora urotelială papilară cu potențial malign scăzut – bine diferențiată (G1) (WHO/ISUP 1998)

Figura 7. Aspect microscopic de carcinom urotelial papilar cu grad scăzut de malignitate.

[©2003-2011 WebPathology.com. (Dharam M. Ramnani, MD)]

3. Carcinomul urotelial papilar moderat diferențiat-grad G2 (WHO/1973) ↔ Carcinomul urotelial papilar cu grad scăzut de malignitate (WHO/ISUP 1998):

Figura 8. Aspect microscopic de tranziței de la carcinom urotelial papilar cu grad scăzut la grad înalt de malignitate. [©2003-2011 WebPathology.com. (Dharam M. Ramnani, MD)]

Se caracterizează prin aspect general ordonat, dar cu moderate variații cito-arhitecturale ale uroteliului care tapetează papilele; mitozele sunt rare, frecvent în jumătatea internă a grosimii uroteliului tumoral (1-3 mitoze/HPF, ob.40). Există un risc scăzut pentru progresie tumorală (<5%), dar frecvent aceste leziuni dau recurențe.

Reprezintă 15-30% din tumorile uroteliale papilare pTa, aproximativ 50% din cele pT1 și 20% din cele pT2 sau mai mult. În vecinătatea lor mucoasa poate prezenta modificări de tip displazic, mai rar de tip carcinom urotelial in situ.

4. Carcinomul urotelial papilar slab diferențiat – grad G3 (WHO/1973) ↔ Carcinomul urotelial cu grad inalt de malignitate (WHO/ISUP 1998)

Figura 9. Carcinom papilar urotelial cu grad înalt de malignitate.

[©2003-2011 WebPathology.com. (Dharam M. Ramnani, MD)]

b. Alte carcinoame primitive vezicale de origine epitelială – sunt mult mai rare – 7-8%, majoritatea fiind epitelioame scuamoase și mai rar adenocarcinoame sau tumori mixte.

1. Carcinomul scuamos. Reprezintă aproximativ 5% din totalul tumorilor maligne vezicale.

Figura 10. Carcinom scuamos vezical [©2011 WebPathology.com. (Dharam M. Ramnani, MD)]

Apar frecvent în orientul mijlociu care este zonă endemică pentru schistosomiază.

2. Adenocarcinoamele (1-2%, Lynch și Cohen, 1995) se clasifică în trei grupe: primare vezicale, urachale, metastatice. Apar și în segmentele intestinale utilizate pentru conducte urinare, măriri vezicale, rezervoare, uretero-sigmoidostomii.

3. Formele rare cuprind: tumori mixte, melanoame, lipoame, hemangioame, sarcoame coriocarcinoame, limfoame, etc

I.3.4. Sisteme de stadializare

Două sisteme de stadializare sunt folosite în același timp, primul fiind o colaborare internațională, International Union Against Cancer (UICC) iar al doilea este realizat de clinicienii americani American Joint Committee of Cancer (AJCC).

Clasificarea TNM 2002 în cancerul vezical

Tumora primară (T)

(Specimenul TURV trebuie să conțină musculara)

Tx Tumora primară nu poate fi evaluată

T0 Nu există evidențe asupra tumorii primare

Tis Carcinom in situ (flat tumor)

Ta Carcinom papilar neinvaziv

Tl Tumora invadează țesutul conjunctiv subepitelial

T2 Tumora invadează musculara

T2a Tumora invadează musculara superficială (jumatatea internă)

T2b Tumora invadează musculara profundă (jumatatea externă)

T3 Tumora invadează țesutul perivezical

T3a Microscopic

T3b Macroscopic (masa extravezicală)

T4 Tumora invadează oricare dintre următoarele:

prostata, uterul, peretele vaginal, peretele abdominal

T4a Tumora invadează prostata, uterul sau peretele vaginal

T4b Tumora invadează peretele pelvin sau peretele abdominal

(“m” este adaugat categoriei “T” pentru a arata leziuni multiple; “is” poate fi adăugat oricarei categorii “T” pentru a arăta carcinomul in situ asociat).

Figura 11. Clasificarea TNM 2002 în cancerul vezical (schemă

[©Wein: Campbell-Walsh: Urology, 9th ed., 2007]

Ganglioni limfatici regionali (N)

(Ganglioni limfatici pelvini sub bifurcația arterei iliace comune)

Nx Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați

N0 Nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 Metastază într-un singur ganglion limfatic cu cea mai mare dimensiune de 2 cm

N2 Metastază într-un singur ganglion limfatic cu cea mai mare dimensiune >2 cm

și <5 cm, sau ganglioni limfatici multipli, nici unul mai mare de 5 cm

N3 Metastază într-un ganglion limfatic cu dimensiunea >5 cm.

Metastaze la distanță (M)

Mx Prezența metastazelor la distanță nu poate fi evaluată

M0 Fără metastaze la distanță

M1 Metastaze la distanță.

Cerințe pentru clasificarea pTNM

pT Examinarea histologică a piesei de cistectomie parțială sau totală

pN0 Examinarea histologică a peste 8 ganglioni limfatici regionali

pNl Confirmarea microscopică a uneia sau mai multor metastaze în

ganglioni limfatici <2 cm

pN2 Idem, dar >2 cm, sau metastaze microscopice în 2 sau mai mulți

ganglioni limfatici

pN3 Metastaze în 2 sau mai mulți ganglioni limfatici regionali, idem dar >5 cm

pMl Dovada histologică sau citologică de metastază la distanță.

Pentru fiecare element din clasificarea TNM, specialistul trebuie să specifice modul în care a fost evaluat elementul respectiv, pe care îl va eticheta cu sufixul “c”, astfel:

cl: diagnostic clinic

c2: diagnostic cistoscopic-imagistic

c3: diagnostic operator

c4: diagnostic histopatologic (“p”)

c5: diagnostic necroptic.

Inițiala “c” provine de la certitudine (degree of certainety).

Sufixul “m” va fi adăugat oricărui T pentru a indica tumorile multiple.

Tabelul 3. Stadierea tumorilor vezicale (AJCC-2002)

Dacă din punct de vedere anatomopatologic tumorile vezicale sunt împărțite după elementul T în TV non-invazive(Tis,Ta) și TV invazive(T1-T4), o serie întreagă de citerii clinice, prognostice și, mai ales, terapeutice au determinat separarea acestora în două grupuri unanim acceptate la ora actuală: TV superficiale (Tis,Ta,T1 – non-muscle invasive bladder cancer) și TV infiltrative (T2-T4 muscle invasive and metastatic bladder cancer) – Figura 11.

Criterii suplimentare de clasificare a cancerului vezical

Numărul tumorilor se notează cu “m” urmat de cifra care indică numărul acestora; m1 – m9. Peste 9 tumori se notează mn.

Starea ureterelor (“u”) este de asemenea cuprinsă în cadrul stadierii. Ureter drept indemn ud (-) sau afectat ud (+), respectiv us (+) sau us (-).

Inițiala “y” indică lipsa/existența unor tratamente anterioare; y (-) sau y (+).

Litera “r” indică numărul recidivelor ( r1, r2, etc.),

“R” arată eventuala restanță tumorală postoperatorie : Ro fără restanță; R1 restanță microscopică, R2 restanță macroscopică;

Iată de exemplu cum poate fi astfel stadializat un pacient:

y+ C4 r2 Ro m2T2b N2 M1hep.G3 ud (+)us (-)

I.3.5. Elemente de diagnostic în tumorile vezicii urinare

1. Semne și simptome

Hematuria cel mai frecvent simptom din cancerul vezicii urinare, este nedureroasă, prezentată de aproximativ 85% din pacienți. În realitate aproape toți pacienții cu cancer detectabil cistoscopic au cel puțin microhematurie. Hematuria este frecvent intermitentă, de aceea rezultatele negative la una sau două probe nu infirmă prezența cancerului. Dacă la prima probă apare hematurie (micro sau macroscopic) și la a doua nu, se indică fără nici o reținere examenul cistoscopic.

Hematuria are, în general, caracterele celei provocate de tumori; variabilă ca intensitate, capricioasă ca orar, dar adesea însoțită de semne și simptome care atrag atenția asupra vezicii urinare. Caracteristicile hematuriei provocate de tumorile vezicale, ca de altfel întreaga simptomatologie a acestora sunt condiționate de infiltrație și complicații. Într-un număr important de cazuri, hematuria constituie semnul care conduce la diagnostic și poate rămâne singurul pe toata perioada evoluției clinice. Prin opoziție, hematuria tumorilor infiltrante poate avea intensitate mai mică, fiind deseori însoțită de semnele reducerii capacității vezicale și supurației mucoasei patologice.

Hematuria determină bolnavul să se prezinte la consult medical, constituind – prin urmare – un semn favorabil diagnosticului. Dar nu toate tumorile vezicale sângerează. La circa 10-15% din cazuri, hematuria nu va fi consemnată niciodată în cursul întregii evoluții! Între hematurie și caracterele anatomice ale tumorii nu se poate stabili nici un raport precis. Tumori papilare mari pot sângera inconstant și tardiv, în timp ce altele mai mici, pediculate și suple, sângerează persistent și abundent.

Piuria se întâlnește rar ca semn izolat, dar prezența ei trădează tumori infiltrative, ulcerate, sfacelate, necrozate, cu supurație asociată. Ignorând semnele și simptomele asociate, piuria poate orienta diagnosticul spre litiază, infecție urinară etc.

Polachiuria este inconstantă și se întâlnește cu frecvență variind în jurul a 20%, foarte rar izolată. Apare mai frecvent în formele infiltrative, care diminuează capacitatea și suplețea organului, însoțind alte manifestări de tip vezical. În general este un semn de etapă tardivă în evoluția tumorilor vezicale.

Disuria se poate instala drept consecință a infiltrării colului vezical în cazul localizărilor cervico-trigonale, și se poate manifesta izolat (semn foarte rar, până la 2% din toate cazurile), fie în ansamblul simptomatic descris până în prezent.

Disuria poate surveni consecutiv cheagurilor din vezica urinară sau unor franjuri tumorale papilare care se angajează în col in timpul micțiunii. Tumorile cu localizare cervicală sau plonjante în colul vezical pot reproduce toată simptomatologia obstructivă indusă de adenoamele prostatice, la care se adaugă hematuriile relativ frecvente și importante cantitativ.

Durerea pelvină. Întalnită cu o incidență variabilă (5-15%) este semnul sugestiv de infiltrație tumorală pelvină sau metastaze în oasele bazinului. Manifestările obișnuite constau în senzații dureroase pelvine, hipogastrice sau perineale, spontane sau declanșate de micțiune, putând avea iradieri în perineu, rect, gland, etc.

Cistita tumorală. Este sindromul cvasicaracteristic tumorilor vezicale avansate, cu apariție tardivă, rezultat din invazia detrusorului, supurația tumorii, reducerea capacității vezicale și infiltrațiile neoplazice parietale. În această fază, frecvența cistitei tumorale depășește 45%, deosebindu-se de cistitele de altă etiologie prin caracterul predominant hemoragic și tenacitatea durerilor, rebele la tratament.

Polachiuria nocturnă intensă care provoacă lipsa de somn, impregnarea tumorală, anemia prin spoliere hemoragică, dau bolnavului un aspect intoxicat, palid-cenușiu, de mare suferință, care se corelează cu pierdere ponderală, astenie, adinamie, stare de rău general. În aceste cazuri, simptomele de boală avansată includ dureri osoase induse de metastaze sau dureri lombare prin extensie limfoganglionară retroperitoneală sau obstrucții ureterale cu simptomatologie secundară insuficienței renale.

2. Examenul local

Examenul local constă în inspecția și palparea abdomenului, dar mai ales din examinarea vezicii urinare prin palparea hipogastrului combinată cu tactul rectal sau vaginal. Bolnavul va fi examinat pe masa urologică sau ginecologică, în poziție de talie perineală, cu vezica urinară goală.

După Wallace (Figura 12.a-d), dificultăți de palpare a unei tumori vezicale pot apărea în următoarele situații:

a. b.

c. d.

Figura 12. a) Tumoră vezicală de dimensiuni mici; b) Tumoră localizată la nivelul domului vezical;c) Tumoră vezicală în trigon; d) Vezică urinară în repleție.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Cele mai complete date le obținem dacă bolnavul este anesteziat și miorelaxat. Tumorile papilare mici nu se palpează. Cele mari se prezintă la tactul rectal ca o masa imprecis delimitată în interiorul vezicii, mobilă, de regulă nedureroasă. Infiltrația incipientă schimbă consistența peretelui vezical, pe care îl face ferm, elastic, în timp ce indurația profundă se prezintă ca un nodul sau zonă dură, neregulată, cu margini imprecise.

Extensia perivezicală reduce mobilitatea organului pe care îl fixează la pereții pelvisului sau realizează o carcasă dură, lemnoasă, care șterge toate reliefurile, uneori îngustând ampula rectală. Alteori, se poate palpa suprapubian vezica destinsă sau chiar masa tumorală.

Examenul obiectiv mai poate pune în evidență nefromegalia consecutivă invadării ureterale, hepatomegalia metastatică sau adenopatia supraclaviculară. În unele cazuri avansate locoregional prezența limfedemului genital, hipogastric, cu extensie la membrele inferioare, sugerează adenopatie pelvină neoplazică. Unii pacienți prezintă semne generale de anemie, paloare, semne de impregnare neoplazică etc.

3. Investigații de laborator

În cazul unui pacient cu tumoră vezicală, investigațiile de laborator pot fi împărțite în două mari categorii:

uzuale – necesare oricărui bolnav, pentru evaluarea echilibrului biologic general (hematologice, hepatice, metabolice, etc).

specifice – care se adresează direct leziunii neoplazice uroteliale. Cele specifice sunt reprezentate de: citologia urinară exfoliativă, testul de inhibitie a aderenței limfocitare și determinarea markerilor de diagnostic.

Investigațiile uzuale

Cea mai frecventă manifestare sugestivă de tumoră a tractului urinar este hematuria. Aceasta poate fi asociată cu piurie uneori, rezultantă a cistitelor microbiene, eventualitate în care simptomatologia clinică este, de regulă, decisivă pentru diagnostic. Probele de funcție renală sunt conservate multă vreme, dar acestea pot indica valori sugestive de insuficiență renală în localizările tumorale trigonale cu obstrucții ureterale consecutive sau în tumorile avansate loco-regional, cu adenopatie pelviană compresivă pe uretere. Hematologic, anemia este constatarea cea mai frecventă, urmare a pierderilor prin hematurie sau a localizărilor tumorale metastatice în măduva osoasă.

Investigații specifice

Citologia urinara exfoliativă

Celulele pentru examenul citologic pot fi obținute în mai multe feluri:

din urina eliminată spontan – dar niciodată din prima micțiune matinală, deoarece urina nocturnă stagnantă conține prea multe celule macerate.

în timpul unei cistoscopii.

prin barbotaj vezical – pe teaca cistoscopului sau pe cateter uretro-vezical.

Metoda se bazează pe evidențierea directă, pe frotiu, a celulelor maligne exfoliate. Fixarea și colorarea se fac după tehnica Papanicolau sau prin colorare simplă cu albastru de metil. Citologia urinară exfoliativă poate fi folosită:

în scop de diagnostic al cancerului tractului urinar

pentru monitorizarea pacienților după tratamentul cancerului urotelial

ca screening al populației cu risc crescut

ca prognostic al potențialului biologic al cancerului urotelial.

Sensibilitatea citologiei urinare exfoliative este direct proporțională cu gradul de displazie celulară; 37 – 50% pentru tumorile cu grad jos de displazie, respectiv 74 – 100% pentru tumorile sesile, cu grad înalt de displazie.

Figura 13. Aspect microscopic de citologie urinară – celule tranziționale neoplazice atipice, unele multinucleate (HEx200). [după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Testul de inhibiție a aderenței limfocitare. Acest test se bazează pe observația că leucocitele sensibilizate, în prezența antigenelor tumorale de suprafață, își scad aderența la o suprafață de sticlă.

Evaluarea citogenetică în cancerul vezical. Markerii tumorali de diagnostic sunt detectați în mare măsură în probele de urină și numai în mică măsură în mucoasa vezicii urinare, în timp ce markerii de prognostic, predictivi, sunt analizați aproape exclusiv la nivelul țesutului tumoral.

Antigenele asociate tumorii

Tabelul nr.4 Teste de analiză a probelor de urină.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Alte metode

a) Uroplakinele. Celulele uroteliale mature, „în umbrelă”, de la suprafața uroteliului, diferențiate și specializate, au o porțiune asimetrică de membrană care se presupune că are funcție în timpul mecanismului de contracție / relaxare al vezicii urinare. O serie de proteine, numite uroplakine, sunt componente ale acestei membrane și pot servi ca markeri ai diferențierii uroteliale.

b) CD 44 este o glicoproteină transmembranară ale cărei izoforme apar în urma „ruperii” alternative a ADN-ului. S-a observat că CD 44 este implicat în diferite funcții celulare: recunoașterea imună, interacțiunile celulă – celulă sau celulă – matrice extracelulară.

c) Acidul hialuronic. Nivelul de acid hialuronic este crescut în urina pacienților cu cancer vezical. Măsurători ale acidului hialuronic în urina pacienților cu cancer vezical, folosind un test bazat pe metoda ELISA, au arătat sensibilitate și specificitate crescute, dar numai în cazul tumorilor G2 și G3. La pacienții cu tumori G1, activitatea acidului hialuronic nu a fost diferită față de cea a pacienților fără cancer.

d) Testul FISH. Hibridizarea prin fluorescență in situ (testul FISH) utilizează ADN fluorescent în ideea de a analiza compoziția genetică a celulelor, luate individual. Testul FISH poate aduce informații importante despre cariotipul celulelor în timpul carcinogenezei. Tehnica presupune utilizarea de ADN fluorescent împotriva centromerilor sau cromozomilor specifici, pentru a demonstra duplicarea cromozomială.

e) Flow-citometria. Principiul metodei se bazează pe raportul aneuploidie / diploidie a ADN-ului. Examenul se efectuează prin citirea histogramelor la microscopul electronic. Din punct de vedere al acurateții diagnosticului, flow-citometria este superioară citologiei urinare (97% față de 87%), dar necesită aparatură foarte scumpă, personal înalt calificat și fiind o metodă foarte laborioasă, timp îndelungat până la obținerea rezultatelor. De asemenea, metoda nu poate fi folosită ca metodă de screening în populație.

f) Analiza citometrică imagistică. Studii comparative au arătat sensibilitatea citometriei imagistice de 84% față de 57% în cazul citologiei urinare exfoliative și 85% în cazul biopsiei tumorale. Combinația citologie urinară și citometrie imagistică ridică sensibilitatea detecției la 89% și specificitatea la 94% cu o acuratețe diagnostică totală de 90%. Cu toate acestea, s-a dovedit că nici unul din parametrii citometrici nu aduce o contribuție importantă în predicția progresie/tumor free.

Citologia urinară exfoliativă este încă cel mai frecvent utilizat test non-invaziv pentru diagnosticarea cancerului vezical. În prezent, nu există markeri și nici un test nu are acuratețe atât de mare încât să înlocuiască cistoscopia. Majoritatea acestor teste se folosesc doar ca adjuvant al cistoscopiei.

4. Investigații imagistice

Radiografia renovezicală simplă (RRVS) și urografia i.v. (UIV) rămân examene de bază pentru diagnosticul etiologic al oricărui pacient cu hematurie. Tumorile vezicale au drept semn radiologic cardinal imaginea lacunară pe cistograma urografică. Tumorile infiltrative pot induce modificări ale supleții peretelui vezical, care devine rigid, inextensibil, retractat etc. în zonele patologice. Ureterohidronefroza sau rinichiul “mut” sunt rezultatele invaziei și obstrucției ureterelor intramurale induse de tumorile solide, infiltrative (Figura 15, 16, 17).

[toate imaginile reproduse după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Ecografia vezicală

Ecografia vezicii urinare se poate executa pe cale abdominală, transrectală sau transuretrală. Tumorile vezicale apar la ecografie ca mase exofitice, ecodense, intra-cavitare, fixate la perete, care nu-și schimbă poziția odată cu schimbarea poziției pacientului, cu perete vezical normal adiacent tumorii.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Tomografia computerizată și rezonanța magnetică nucleară

Informațiile furnizate de aceste moderne metode imagistice ridică procentajul acurateței diagnostice până la 85% în aprecierea infiltrației parieto-vezicale a tumorilor (T) și la circa 90% pentru decelarea adenopatiei pelviene (N).

Cu toate progresele investigaționale imagistice moderne, nici o tehnică de examen nu poate diferenția cu certitudine tumorile Ta de T1 sau T2 de T3a.

Cel mai mare beneficiu diagnostic al tomografiei computerizate și al rezonanței magnetice nucleare constă în diferențierea corectă a tumorilor infiltrative, dar încă intra-organ (până la T2b) de cele cu extensie extravezicală (T3 – T4a sau T4b).

În privința adenopatiei regionale, prin ambele metode se apreciază că ganglionii cu diametre mai mari de 1 cm sunt practic totdeauna invadați tumoral, în timp ce adenopatiile cu diametre mai mici pot fi considerate reactive, deși în cadrul acestora unele sunt totuși determinări neoplazice.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Radiografiile osoase

Radiografiile osoase sunt utile în cadrul diagnosticului diferențial al tumorilor vezicale, dar mai ales pentru diagnosticul metastazelor osoase la pacienții în stadii avansate.

Figura 22. Metastază voluminoasă în articulația

coxo-femurală dreaptă.

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Radiografia toraco-pulmonară

Radiografiile pulmonare sunt utile pentru diagnosticul metastazelor pulmonare la pacienții în stadii avansate, precum și pentru evaluarea patologiei cardiopulmonare asociate.

a. b.

Figura 23.a,b. Radiografie toraco-pulmonară, cu metastaze pulmonare multiple dintr-un carcinom vezical infiltrativ. [după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Scintigramele osoase

Cele mai multe metasteze la distanță, provocate de tumorile vezicale maligne, sunt localizate în plămâni și oase. Diagnosticul acestora se face prin: radiografii toraco-pulmonare, radiografii osoase sau scintigrame osoase (evidențiază metastazele osoase cu 9 – 12 luni mai devreme decât expresia evidentă a acestora pe radiografiile standard).

a. b.

Figura 24.a,b. Scintigrafie osoasă – pacient cu tumoră vezicală și metastaze osoase multiple. [după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

5. Investigații endoscopice – Cistoscopia

Cistoscopia (uretrocistoscopia) se efectuează sub anestezie pentru a avea relaxare, confort și a putea destinde vezica urinară suficient de mult, utilizând mai multe tipuri de telescoape, cu angulație diferită, pentru a putea examina o suprafață cât mai completă a câmpului urotelial.

În prezent există cistoscoape flexibile care sunt mai puțin traumatizante. De asemenea, cistoscopia completată sau nu cu rezecția endoscopică, permite recoltarea de biopsii randomizate, din țesut macroscopic sănătos, în vederea detecției de leziuni neoplazice microscopice, inclusiv concomitența CIS.

Examenul cistoscopic evaluează: aspectul urinii la nivel vezical (mediul vezical), conținutul vezical (tumori, calculi, cheaguri de sânge, corpi străini) prezența de depozite vezicale, aspectul întregii mucoase vezicale (zone de carcinom in situ, ulcerații, perforații, zone de edem sau hiperemie a mucoasei, etc.), starea orificiilor ureterale și a trigonului vezical. De asemenea, la nivel uretral se pot identifica o serie de leziuni ce pot favoriza dezvoltarea tumorilor vezicale (polipi de meat uretral – la femeie, stricturi de uretră, adenoame de prostată – la bărbat).

În cazul identificării unei formațiuni tumorale la nivel vezical se vor descrie: numărul, localizarea, dimensiunile maxime, aspectul, baza de implantare, relația cu orificiile ureterale, trigonul vezical, colul vezical su prostata, precum și alte detalii legate de tumoră (calcificări, ulcerații, cheaguri de sînge).

Tumorile superficiale, non-invazive, cu grad mare sau mediu de diferențiere sunt de regulă mici (< 3 cm Ø), pediculate, cu bază mică de implantare, cu franjuri lungi și mobile.

a. b. c.

Figura 25. a-c. Imagini cistoscopice de tumori vezicale superficiale cu aspect papilar

– pediculate evaluate cistoscopic Ta-T1

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005].

Tumorile cu grad mare de anaplazie sunt, de regulă, mai mari și sesile, cu baze largi de implantare, franjuri scurte și rigide ("înghețate"), solide.

Figura 26. Tumori infiltrative – cistoscopie. [Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

6. Biopsia vezicală

Orice formațiune tumorală sau pseudotumorală situată la nivel vezical trebuie considerată tumoră malignă și biopsiată pentru stabilirea diagnosticului de certitudine, dat fiind că peste 95% dintre acestea sunt tumori maligne. Oricât ni s-ar părea de clară sau de patognomonică leziunea recoltată, numai examenul la microscop, analizând celulele din țesutul recoltat, poate oferi atât diagnosticul de neoplasm, cât și stadierea acestuia. De asemenea se recomandă biopsierea oricărei zone vezicale suspecte (hiperemică -”agitată”) la un pacient diagnosticat sau tratat în prealabil pentru tumoră vezicală. Examenul histopatologic al țesutului vezical recoltat fie prin cistoscopie, fie prin electro-rezecție transuretrală monopolară sau bipolară (TURV), este cel care pune diagnosticul de certitudine.

Pentru tumorile vezicale mici biopsia reprezintă de fapt electrorezecția completă a acestora, iar în cazul tumorilor mai mari, cu aspect infiltrativ ce nu por fi eradicate prin tratament endoscopic se prelevă cu pensa de biopsie rece sau se electrorezecă fragmente semnificative pentru evaluarea tipului tumoral și a profunzimii invaziei tumorale.

Astfel, pentru a obține piese de biopsie complete este necesară prezența de fibre musculare din detrusor ce permit evaluarea profunzimii invaziei tumorale știut fiind că tratamentul chirurgical diferă fundamental la pacienții cu tumori ce prezintă invazie a muscularei vezicale (cistectomie radicală) față de cei cu tumori non-invazive, la care este suficientă de obicei intervenția endoscopică (TURV), mult mai puțin invazivă.

Figura 27. Biopsie vezicală prin electrorezecția transuretrală (TURV)

[www.urologyassociates.com.au]

7. Detectarea tumorilor vezicale prin fluorescență

Așa cu am arătat, cistoscopia convențională și rezecția endoscopică permit vizualizarea și biopsierea anomaliilor mucoase care au expresie macroscopică.

Pot exista leziuni de displazie sau de carcinom in situ care nu sunt optic vizibile în momentul efectuaării cistoscopiei. Aceste leziuni “invizibile” sunt probabil la originea a numeroase recidive tumorale care pot fi evitate dacă sunt depistate precoce.

Prin fluorescență se pot pune în evidență aceste zone de displazie microscopică și biopsierea lor dirijată urmată de distrucția selectivă a acestora.

În practică, aceste substanțe instilate în vezică sau injectate intravenos se fixează în zonele patologice, permițând obținerea unei fluorescențe selective a acestor zone care pot fi puse în evidență pe cale endoscopică prin lumina unei ampule de xenon. Există posibilitatea obținerii unei autofluorescențe a acestor țesuturi prin utilizarea unui fascicol de laser.

Figura 28. Depistarea cistoscopică a tumorilor vezicale prin fluorescență (PDD).

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

8. Diagnosticul diferențial al tumorilor vezicale uroteliale

Este rareori necesar. Față de complexitatea metodelor de investigație care contribuie pentru a obiectiva nu numai existența tumorii vezicale, dar și natura acesteia, odată cu stadiul de dezvoltare, posibilitatea diagnosticului eronat de tumoră vezicală pare destul de improbabilă. De altfel, diagnosticul diferențial devine inutil din momentul în care tumora, obiectivată prin uretrocistoscopie, a fost biopsiată sau electrorezecată. Și totuși, sunt situații în care diagnosticul de tumoră vezicală pune mari probleme!

Pentru etapa pre-endoscopică de investigație și diagnostic a tumorilor vezicale, amintim tuberculoza urinară proliferativă, litiaza vezicală, adenomul prostatic, cistitele hipertrofice, ureterocelul, cheagurile endovezicale, etc, entități anatomo-clinice care pot induce semiologie clinică sau imagistică superpozabilă celei date de neoformațiile vezicale, entități cu care, cel puțin pentru exercițiu clinic, putem face diagnostic diferențial. Aprecierea critică a experienței acumulate a demonstrat că erorile de diagnostic sunt comise ori de câte ori protocolul obligatoriu descris nu este corect și integral aplicat

9. Screening-ul pentru cancerele vezicii urinare

Sunt cunoscute 2 studii: Wiscosin (Messing 1989) și Leeds (Britton 1989, 1992) ce au fost efectuate pe grupe populaționale neselectate, de vârstă medie sau avansată, fără simptome de cancer al vezicii urinare. S-a testat prezența sângelui în urină printr-o tehnică de detectare rapidă – Chemical Reagents Strips. Rata depistării sîngelui în urină a fost de 1,3% la Wiscosin, și 1,2% la Leeds. Cei din Anglia (21 la număr) au fost urmăriți 9 ani; nici unul nu a decedat de cancer vezical. Pe lotul de pacienți de la Wiscosin s-a arătat că rata depistării tumorilor vezicale cu risc mic – grading 1 și 2, a fost aceeași cu pacienții simptomatici (52,4% față de 56,8%). Ceilalți pacienți au avut cancere cu risc mare (24% dintre pacienți au fost găsiți în stadiul invaziv la cei depistați pe baza simptomelor, pe când cei din lotul de cercetare au fost în stadiul invaziv doar în proporție de 5%.

Screening în populația cu expunere profesională la carcinogene s-a făcut la Quebec la lucrătorii din industria aluminei; studiul a fost efectuat pe baza citologiei urinare. Din datele publicate reiese că în 1970, 39% dintre pacienți au avut tumori neinvazive în mușchiul vezical; în 1980, 63% dintre pacienții depistați cu tumori vezicale au fost neinvazive.

I.4. Posibilități și mijloace terapeutice în tumorile vezicii urinare

Tratamentul tumorilor vezicale este complex. Niciodată o tumoră vezicală nu trebuie tratată printr-o singură metodă, ci printr-un complex de măsuri terapeutice ce vor fi aplicate concomitent sau succesiv.

Tratamentul chirurgical reprezintă pivotul terapeutic și constă într-o multitudine de intervenții chirurgicale ce trebuiesc corect indicate și adaptate diverselor situații patologice întâlnite.

Indicația chirurgicală se face ținând seama de extensia tumorală: mărimea, numărul și localizarea tumorilor, grading-ul tumoral, rata recidivelor, termenul, vârsta și dorința pacienților.

Dacă din punct de vedere anatomopatologic tumorile vezicale sunt împărțite după elementul T în TV non-invazive (Tis,Ta) și TV invazive (T1-T4), o serie întreagă de citerii clinice, prognostice și, mai ales, terapeutice au determinat separarea acestora în două grupuri unanim acceptate la ora actuală:

TV superficiale (Tis,Ta,T1 – non-muscle invasive bladder cancer);

TV infiltrative (T2-T4 muscle invasive and metastatic bladder cancer).

Această clasificare este foarte utilă din punct de vedere terapeutic, metodele chirurgicale de elecție fiind rezecția endoscopică transversală (TUR-V) pentru celule superficiale și cistectomia radicală pentru cele infiltrative.

I.4.1. Tumorile superficiale ale vezicii urinare

(stadiile Ta, T1 – după Ghidul European Association of Urology – EAU 2007)

A. Tratamentul chirurgical

1. Electrorezecția endoscopică transuretrală (TURV) este metoda de elecție („gold standard”) în tratamentul tumorilor vezicale superficiale. Aceasta se efectuează după pregătirea preoperatorie prealabilă a pacientului, în continuarea cistoscopiei exploratorii și sub aceeași anestezie.

Rezecția endoscopică reprezintă tratamentul primar al tumorilor vezicale superficiale, cu viză de radicalitate, care permite pe lângă îndepărtarea întregii tumori vizibilă microscopic, obținerea de specimen pentru examenul histopatologic de diagnostic și stadiere; controlul rezecției prin prelevarea de biopsii din suprafața de rezecție, cât și prelevarea de biopsii randomizate pentru a controla starea uroteliului macroscopic normal.

Este indicată în toate tumorile superficiale Ta-1 cu G1-2 și în recidivele lor și ca tratament inițial în Ta-1 cu G3 (recidiva în această situație poate pune în discuție cistectomia totală). De asemenea se poate indica și în unele tumori T2 de mici dimensiuni, ca tratament inițial.

Pe lângă scopul curativ metoda se mai execută și ca modalitate diagnostică de stadiere în orice „T” și ca metodă paleativă în sângerările indelesile la pacienți cu tumori inextirpabile.

Principalele complicații ale TUR-V sunt: perforația vezicală, obstrucția ureterală, hematuria, sindromul post TUR, infecția, stricturile uretrale etc.

Figura 29. Aspecte endoscopice de electrorezecția endoscopică transuretrală (TURV)

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

2. Electrofulgurarea endoscopică – se execută ca metodă de hemostază după efectuarea biopsiilor randomizate de mucoasă și în scop paleativ hemostatic, în tumorile inoperabile. Ea se mai paote executa și în alte circumstanțe însă în general indicațiile sale sunt foarte limitate de imposibilitatea prelevării de țesut precum examen histopatologic.

3. Vaporizarea laser – se poate executa mult mai țintit decât TUR și în plus reduce riscul de diseminare limfatică . La fel însă ca și electrofulgurarea nu permite prelevarea de țesut pentru examen histopatologic, ceea ce îi limitează semnificativ indicațiile.

4. Fototerapia – constă într-o vaporizare laser mult mai bine țintită, în care sunt distruse inclusiv zone de CIS invizibile cistoscopic.

Aceste zone sunt fotosensibilizate prin administrarea de hematoporfirină clorhidrică (Hexvix) și ulterior vizualizate în lumină ultravioletă.

Metoda permite identificarea a aproximativ 30% mai mulți pacienți cu CIS în comparație cu cistoscopia standard cu lumină albă.

5. Electrorezecția transvezicală a tumorilor vezicale – este o metodă chirurgicală depășită utilizată din ce în ce mai rar fiind astăzi practic înlocuită de chirurgia endoscopică. Își mai păstrează însă câteva indicații cum ar fi:

tumorile superficiale foarte mari;

tumorile superficiale asociate cu litiază vezicală, adenom al prostatei sau stricturi uretrale;

tumorile superficiale din diverticulii vezicali;

tumorile superficiale localizate pe peretele anterior, retrovezical, inabordabile endoscopic;

pacienții ce nu pot sta în poziție ginecologică cu coxartroză sau cei cu uretră strâmtă ce nu permite teaca rezectoscopului.

B. Chimioterapia locală (intravezicală)

După rezecția endoscopică a tumorii vezicale primare, există 40 – 60% șanse de recidivă. Majoritatea recidivelor sunt tumori noi. Nu toți pacienții cu tumori vezicale superficiale au nevoie de tratament instilațional intravezical.

Indicațiile chimioterapiei intravezicale includ:

tumori primare multiple

recidive tumorale multiple

grading tumoral mare – G3

tumori în stadiul T1

citologie urinară pozitivă post-TURV

displazie sau Cis în biopsiile randomizate.

În același timp, scopurile terapiei intravezicale urmăresc:

prevenția sau întârzierea apariției recidivei

eradicarea eventualei prezențe de cancer rezidual microscopic sau Cis

prevenirea progresiei tumorale

reducerea indicațiilor de cistectomie radicală

menținerea sau prelungirea calității vieții.

Studii comparative prospective s-au făcut cu mai multe tipuri de medicamente:

agenți alchilanți – Thiotepa, Mitomycin C, Cis-platinum, Acid gama-linoleic.

antibiotice antitumorale – Epirubicin, Doxorubicin, Valrubicin, Estramustin.

Cele mai frecvente utilizate citostatice pentru instilații endovezicale sunt: Adriablastina (Doxorubicina), Thio-Tepa și Mitomicina C.

Adriablastina/Epirubicina (Doxorubicina)

Administrarea intravezicală timpurie de Epirubicin (80 mg în 50 ml de ser fiziologic), în primele 6 ore după TURV, la pacienții cu tumori vezicale solitare stadiate Ta și T1 indiferent de G, a redus rata de apariție a recidivei/an la 50% din cazuri pe o perioadă de urmărire medie de 2 ani [26]. Epirubicina administrată intravezical (40 mg în 40 ml ser) în 6 cure săptămânale comparativ cu 6 cure săptămânale plus 11 cure lunare, a arătat o diferență foarte mică privind rata recidivelor – 17% în primul caz și 16% în al doilea, dar a produs efecte secundare de tipul hematurie și iritabilitate vezicală în peste 50% din cazuri [27].

Thio-Tepa

Instilația intravezicală cu Thiotepa a fost introdusă în anul 1961 de Jones și Swinney [16]. Utilizând Thiotepa (50 mg în 50 ml ser) Soloway a obținut un răspuns complet în 30% din cazuri, răspuns parțial în 40% din cazuri [35].

Mitomycin C

Mitomycin C a fost studiată inițial în Japonia. Evaluarea răspunsului terapeutic al utilizării chimioterapicelor analizate separat sau prin comparație, a dus la acumularea unui volum uriaș de studii efectuate în toată lumea [22].

După câte 8 instilații săptămânale, rezultatele cu au fost: tumora a dispărut în 57% din cazuri, a rămas la fel în 39% din cazuri și a progresat în 4% din cazuri,

Analizată global, chimioterapia intravezicală are câteva dezavantaje și anume, costul destul de mare al unei cure complete, rata de răspuns complet semnificativ mai mică decât în cazul imunoterapiei și efectele secundare (mielosupresie, fibroză vezicală) destul de frecvente [23].

Având în vedere riscul înalt de recidivă și/sau progresie după TUR, chimioterapia intravezicală în primele 6 ore de la rezecție se recomandă pentru toate TVS. Instilația este considerată ca standard, alegerea agentului chimioterapic fiind însă opțională (Mitomicin C, Epirubicin sau Doxorubicin) [3, 27].

C. Imunoterapia intravezicală

Cu toate că din punct de vedere al toleranței, efectele secundare ale chimioterapiei intravezicale sunt mult mai blânde și mai rare, imunoterapia intravezicală a dovedit rezultate net superioare în tratamentul tumorilor vezicale superficiale, indiferent de stadiu. Cele mai pertinente studii fac referință la BCG (bacilul Calmette-Guérin), Interferon și IL-2 (interleukina 2).

Imunoterapia intravezicală cu BCG

Bacilul Calmette-Guérin sau BCG, preparat din Mycobacterium bovis, este în mod curent cel mai activ agent imunoterapeutic pentru uz intravezical și este considerat ca tratament de primă linie la pacienții cu tumori vezicale superficiale agresive T1G3 și Cis [3].

Indicații și contraindicații

În cei aproape 30 de ani de folosire a terapiei intravezicale cu BCG, s-au remarcat trei aplicații clinice distincte:

profilaxia împotriva recidivelor și progresiei după îndepărtarea tumorii,

tratamentul Cis,

terapia ablativă a bolii reziduale sau multifocale.

Schemele terapeutice

Schemele terapeutice variază foarte mult, de la adepții curelor scurte de 6 – 12 săptămâni până la adepții curelor de întreținere, pe o perioadă de 2 – 3 ani. În primul rând toți clinicienii sunt de acord că instilațile vezicale cu BCG nu trebuie începute mai devreme de 3 săptămâni de la TURV, pe mucoasă încă necicatrizată, deoarece există risc de diseminare sistemică bacilară. Catalona și colab. au descoperit că rata de remisiune completă după cura primelor 6 săptămâni a fost de 51%, dar a crescut cu încă 38,7% după a doua cură. Lamm analizând eficiența BCG în schema profilactică pe termen lung, într-o perioadă de urmărire de 5 ani, au raportat rata de succes terapeutic de 78% după prima cură și 98% după a doua cură [24].

Efecte adverse

Efectele adverse ale tratamentului cu BCG constituie o preocupare a clinicienilor încă de la începutul folosirii acestuia în terapia tumorilor vezicale superficiale: cistite, polachiurie nocturnă sau /și diurnă, stare febrilă, artralgii.

Figura 30. Schema Lamm pentru instilațiile cu BCG.

[adaptat după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

D. Protocoalele EAU de tratament al tumorilor vezicale superficiale în funcție de gradul de risc (2007 European Association of Urology Guidelines)

Tumorile vezicale superficiale (TVS) se divid pe baza factorilor de prognostic în (tabel 1):

tumori cu risc scăzut: unice, Ta, G1, sub 3 cm

tumori cu risc mare: T1G3, multifocale sau cu recidive multiple, Cis

intermediare: toate celelalte tumori, Ta-1,G1-2, multifocale, peste 3 cm.

Tabelul 5. Clasificarea prognostică a tumorilor vezicale superficiale

În funcție de această clasificare experții Asociației Europene de Urologie (EAU) au imaginat o serie de protocoale terapeutice pentru tumorile vezicale superficiale a căror eficiență a fost dovedită pe parcursul mai multor ani de studii multicentrice desfășurate concomitent în numeroase tări europene și în SUA. Acestea au intrat deja în practica curentă a urologilor din Europa (inclusiv din România) reprezentând la ora actuală tratamentul standard al acestei afecțiuni.

Tabelul 6. Protocolul EAU de tratament al tumorilor vezicale superficiale în funcție de gradul de risc

E. Supravegherea pacienților după TUR pentru TVS (protocolul EAU 2007)

Cistoscopia

Prima cistoscopie se face la 3 luni în toate cazurile.

În cazurile cu T1G2-3 s-a constatat că în 35% din cazuri, biopsiile sunt pozitive la 4-6 săptămâni după TURV. La această categorie de bolnavi se recomandă o reTURV în acest interval. Cistoscopiile ulterioare sunt adaptate factorilor de prognostic enumerați. În toate studiile rata recidivelor este mai mare în primii 2 ani.

La pacienții cu tumori cu risc mic (tumoră unică, primară, TaG1 sub 3 cm ~ 50% din pacienți) fără recidivă la 3 luni o nouă cistoscopie se face 9 luni mai târziu, apoi anual pe o periadă de 5 ani, datorită ratei reduse de recidivă. În cazul în care apar recidive au, în 95% din cazuri, aceiași histologie cu tumora primară.

În grupul cu risc mare (15% din total), se face o cistoscopie la fiecare 3 luni în primii 2 ani, apoi la 4 luni în al 3-lea an, la 6 luni până la 5 ani, apoi anual.

Grupul cu risc intermediar (~ 35% din total) se evaluează cistoscopic în funcție de factorii de prognostic.

Recidivele pot apărea la 10-12 ani de supraveghere. Pacienții cu recidive regulate vor fi supravegheați toată viața sau până la cistectomie.

Pacienții cu recidive în primii 4 ani vor avea recidive toată viața.

Din datele cunoscute la o tumoră pTa G1 se oprește supravegherea la 5 ani.

În toate celelalte cazuri se supraveghează anual 10 ani, iar la cei cu risc mare toată viața.

Ecografia

Deși poate detecta tumori de câțiva milimetri, valoarea sa, comparativ cu cistoscopia nu este suficient stabilită.

Citologia

Omite depistarea celulelor cu G mic. Depistează celulele cu G mare, fiind utilă în depistarea Cis-ului. Valoarea altor markeri în urmărirea TVS nu a fost stabilită.

Urografia

Se folosește în cazurile cu Cis cu citologie pozitivă în perioada de urmărire.

Biopsiile randomizate ale mucoasei aparent normale în caz de recidive:

Utilitatea lor este chestionabilă, putând provoca locuri de implantare pentru celulele neoplazice. Se vor recolta biopsii din uroteliul modificat. Pacienții cu citologie pozitivă dar mucoasă normală necesită biopsii randomizate pentru depistarea Cis. În acest caz se va biopsia (TUR) uretra prostatică. În carcinomul “in situ” vezicii urinare biopsia prostatică rămâne obligatorie.

I.4.2. Cancerul vezical invadant în musculară și/sau cu extensie regională (T2-4N0-2)

A. Tratamentul chirurgical

1. Cistectomia radicală este tratamentul de elecție în tumorile invadante în musculară. Cistectomia radicală este "standardul de aur" in tratamentul cancerului vezical invaziv. Ea constă în îndepărtarea în bloc a vezicii, prostatei, veziculelor seminale și ganglionilor limfatici pelvini la bărbat. Uretra paote fi conservată în cazul în care marginile uretrale sunt negative. La femeie include îndepărtarea vezicii, uretrei, uterului, cervixului, trompelor, ovarelor, peretelui anterior al vaginului superior și ganglionilor limfatici pelvini (exenterația pelvină anterioară, pelvectomia anterioară). Extensia limfadenectomiei este încă în discuție deși majoritatea părerilor favorizează varianta extinsă cu includerea în disecție a limfoganglionilor iliaci comuni și a celor de la bifurcația aortei.

Ratele de supraviețuire la 5 si la 10 ani scad cu creșterea stadiului T, cu o rată de vindecare generală de 50% pentru tumorile avansate. Supraviețuirea la 5 ani pentru bolnavii cu cancer vezical pT2a, pT3a poate fi de până la 80%, scăzând la 30-50% la bolnavii cu pT3b-pT4.

Operația este foarte dificilă și este grevată de o mortalitate perioperatorie de 2-5%. Complicațiile postoperatorii sunt de asmenea foarte frecvente (25%) și redutabile fiind reprezentate de infecții parietale, ocluzie intestinală, pielonefrite, obstrucție ureterală, ileus dinamic prelungit, eviscerații, insuficiență cardiorespiratorie, etc.

Intervenția presupune și un grad apreciabil de invaliditate postoperatorie prin derivația urinară internă (ureterosigmoidostomie) sau externă (conduct ileal tip Bricker sau ureterostomie cutanată).

Figura 31. Aspect intraoperator – Cistectomie radicală

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Figura 32. Derivație urinară după cistectomie – (schemă)

Neovezică ortotopică tip Padovana din ileon detubularizat

[după: Sinescu I. Urologie. Ed. Carol Davila, 2005]

Alternativa este realizarea unui rezervor cutanat continent din grefon intestinal (tip Indiana) sau a unei neovezici ortotopice (tip Camey, Reddy, Padovana, etc.) ce pot contracara în oarecare măsură această invaliditate, însă operația este mult mai lungă , mai dificilă, și cu risc de complicații postoperatorii și mai mari. Mulți pacienți cu neovezică au incontinență urinară nocturnă (60%) sau diurnă (20%), impotență sexuală iar afectarea renală este mai frecventă.

Având în vedere ameliorarea calității vieții pacienților cu cistectomie au intrat recent în practică variante de cistectomie cu conservarea veziculelor seminal și a prostatei în cazuri selecționate precum și efectuarea de cistectomi radicale laparoscopic sau chiar robotic asociate cu realizarea asistată laparoscopic și cu suturi mecanice a neovezicilor ortotopice.

Cistectomia totală ce constă în îndepărtarea limtată a vezicii, prostatei și veziculelor seminale se execută în regim de planificare în scop de citoreducție tumorală la pacienți cu boală avansată local sau metastatică, ca operație de urgență (în sângerările mari și în obstrucțiile ureterale) sau ca operație de salvare (vezică radică, țesut restant).

2. Cistectomia parțială, ca tratament inițial pentru cancerul vezical invaziv nu este de obicei recomandată.

Candidații la cistectomie parțială după chimioterapie neoadjuvantă sunt reprezentați de:

a) cei care au obținut un răspuns clinic complet sau un răspuns clinic parțial semnificativ la chimioterapia neoadjuvantă

b) leziuni solitare în regiuni anatomice favorabile

c) cei care nu au un istoric de cancer vezical infiltrativ anterior sau recidivat

d) cei care nu au CIS

e) cei care au o bună capacitate vezicală.

3. TURV unică. Câteva studii pilot (Herr 1987, Solsona 1992) arată că bolnavi selectionați cu cancer vezical invadat în musculară (T2 mici, bine diferențiate) pot fi vindecați prin combinarea unei rezecții endoscopice și chimioterapiei sistemice, fără cistectomie sau radioterapie.

În aceste serii, bolnavii sunt selectați pentru prezervarea vezicii dacă demonstrează un răspuns complet sau scăderea stadiului până la tumoră superficială după chimioterapie neoadjuvantă. La cei 41 de bolnavi care au suferit chimioterapie și TURV, rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 71%.

B. Radioterapia (după Ghidul EAU-2007)

Decizia în favoarea sau împotriva radioterapiei se bazează pe factori de prognostic, solicitarea pacientului, preferința medicului. Pacienții trebuie să aibă capacitate vezicală bună, funcție vezicală normală, fără infecție urinară, fără fenomene inflamatorii sau intervenții chirurgicale cu aderențe la nivelul pelvisului.

Se execută prin telecobaltoterapie (1,2 MeV) sau preferabil accelerator linear de electroni (10 MeV). Radioterapia convențională a fost abandonată pretutindeni.

Radioterapia izolată este rareori indicată, numai cazurilor cu contraindicație operatorie sau celor depășite chirurgical sau cu metastaze viscerale.

Aplicată izolat ca tratament al tumorilor vezicale infiltrative, radioterapia are rezultate net inferioare (supraviețuire la 5 ani – 30%) față de chirurgie (supraviețuire globală la 5 ani – 60%). Cele mai bune rezultate le dă asocierea chirurgie – radioterapie adjuvantă (postoperatorie), cu administrarea unei doze totale de până la 70 Gy în 30 de ședințe zilnice.

Radioterapia neoadjuvantă (preoperatorie) în doze de 10-20 Gy nu pare a aduce beneficii evidente în rata de supraviețuire, dimpotrivă, complicațiile apărute după cistectomie totală fiind evident mai numeroase în această variantă.

C. Chimioterapia sistemică

Aproximativ 15 % dintre pacienții cu tumori vezicale au adenopatii regionale sau metastaze în momentul diagnosticului. Circa 30-40 % din pacienții cu tumori vezicale infiltrative vor dezvolta metastaze la distanță chiar după cistectomia radicală sau radioterapia efectuată în doze terapeutice.

Pentru aceste categorii de pacienți ameliorarea supraviețuirilor nu poate fi obținută decât prin chimioterapie sistemică.

Cele mai eficiente citostatice s-au dovedit sărurile de platină (Cisplatinol, Carboplatinium) cu rezultate favorabile în circa 30 % când sunt administrate singular. Aceste rezultate se ameliorează în combinații cu alte citostatice:

M-VAC (Methotrexat, Vinblastină, Adriablastină, Cisplatinium),

CMV (Cisplatinium, Methotrexat, Vinblastină),

CISCA (Cisplatinium, Ciclofosfamidă și Adriablastină) (Sternberg, Tannock, 1989).

GC (Carboplatin + Gemzar) asociație introdusă mai recent.

Aproximativ 10-33% din curele citate mai sus furnizează remisiuni complete pentru perioade de timp variabile. Chimioterapia adjuvantă s-a dovedit eficace pentru pacienții cu adenopatii neoplazice decelate la cistectomia radicală (Skinner, 1991).

Chimioterapia se poate utiliza și ca tratament neoadjuvant (pregătind cistectomia radicală) cu scopul reducerii maselor tumorale locoregionale.

Deși beneficiază de modalități terapeutice diverse, adesea combinate, rezultatele terapeutice ale cancerelor vezicale infiltrative sunt departe de-a fi satisfăcătoare. De aceea efortul terapeutic maximal trebuie adresat tumorilor vezicale superficiale, pentru a preveni recidiva acestora, infiltrația și extensia limfoganglionară sau la distanță.

D. Protocoalele EAU de tratament al tumorilor vezicale infiltrative în funcție de gradul de risc (2007 European Association of Urology Guidelines)

Ca și tumorile vezicale superficiale (TVS), tumorile vezicale infiltrative (TVI), se divid pe baza factorilor de prognostic și terapeutici în:

Tumori vezicale invazive (muscle invasive bladder cancer) care pot fi la rândul lor:

limitate la vezică (organ confined bladder cancer) – pT2N0M0;

avansate local (locally advanced bladder cancer) – pT3-pT4N0M0;

Tumori vezicale metastatice (metastatic bladder cancer) – pT2-T4 cu N+ or M1.

Tratamentul indicat de ghidurile EAU este în consecință diferențiat în funcție de această împărțire după cum urmează:

Recomandări pentru tratamentul tumorilor vezicale invazive localizate

Cistectomie radicală cu conservarea uretrei și limfodisecție ilio-pelvină fără chimio- sau radioterapie preoperatorie – tratamentul standard pentru stadiile T2-T4aN0M0;

Radioterapie cu sau fără chimioterapie pentru conservarea vezicii în stadii avansate (T4b) sau prezența unor comorbidități semnificative ce contraindică intervenția radicală;

Radioterapie paleativă pentru simptomatologie locală dificil de controlat;

Chirurgie conservatoare asociată cu chimioterapie adjuvantă sau neoadjuvantă în cazuri selecționate.

Recomandări pentru tratamentul tumorilor vezicale metastatice

Polichimioterapie sistemică ce trebuie să conțină Cisplatin în boală metastatică cu prognostic favorabil;

Chimioterapie neoadjuvantă urmată de chirurgie radicală în caz de remisiune.

E. Supravegherea pacienților după tratamentul cu intenție curativă a tumorilor vezicale infiltrative (după protocolul EAU 2007)

a. Dupa cistectomie (intervalul de repetare a controalelor 3-4 luni)

Examen fizic complet, examen sumar de urină, creatinină, ecografie abdominală și radiografie pulmonară la pacienții fără metastaze ganglionare – N0;

Citologia uretrei restante, evaluarea tractului urinar superior (în cazul Tis), CT abdomen și scintigrafie osoasă la pacienții cu metastaze ganglionare – N+.

b. După radioterapie

Cistoscopie, citologie urinară, CT pelvină, ecografie abdominală și radiografie pulmonară

I.5. Factori de prognostic în tumorile de uroteliu

Prognostic. Se apreciază că tumorile cu grad mic de anaplazie și neinfiltrative, indiferent de localizare, dau supraviețuiri la 5 ani între 60 și 90%, comparativ cu valori între 0% și 33% pentru tumorile cu grad înalt de anaplazie sau invazive în grosimea sau în afara peretelui căilor urinare. În același timp, pacienții cu tumori în stadiile T2 (B) furnizează un procentaj de adenopatii și metastaze de circa 40%, în timp ce leziunile în T3 (C) determină adenopatii și metastaze la distanță în circa 70% din cazuri. Extensia tumorilor uroteliale pielo-ureterale se face prin contiguitate, în „pată de ulei” (în sensul că baza de inserție parietală se lărgește) și prin penetrație parietală în profunzime. Acestea sunt condiționate de sediul tumorii.

Astfel, o tumoră ureterală sau localizată în bazinetul extrarenal devine rapid infiltrativă, având de străbătut un perete foarte subțire, pentru ca din T1 să devină T3, în timp ce tumorile localizate în calice au de străbătut întrega grosime a parenchimului renal pentru a invada țesuturile perirenale.

Legat de tumorile vezicale, în momentul diagnosticului, 75% din pacienți prezintă tumori vezicale superficiale (45% – Ta și 30% – T1) restul de 25% având tumoră vezicală infiltrativă în diverse stadii.

Reprezentarea grading-ului la debutul clinic este de 40% pacienții cu G1, 25% cu G2, 35% cu G3, procente ce susțin existența unei corelații evidente între agresivitatea celulară și gradul extensiei parietale.

Supraviețuirea la 5 ani este de 80% pentru pacienții cu tumori superficiale (Ta-1), 55% pentru cei cu T2, 40% cu T3 și 15% pentru cei cu T4.

Se apreciază că în lipsa unor tratamente complementare aproximativ 80% din pacienții cu tumori superficiale corect operate vor avea recidivă în următorii 5 ani, rata recidivelor fiind semnificativă în special în primii doi ani după operație.

Aplicarea unor tratamente complementare moderne pot scade rata recidivelor tumorilor superficiale operate până la 25-30%.

Extensia tumorală se face local, limfatic și hematogen. Extensia locală se face în profunzime odată cu invazia muscularei, tumorile fiind considerate infiltrative. În timp, pot fi invadate meatele uretrale, colul vezical, prostata sau vaginul, pericistul ,peritoneul și pereții pelvini („pelvis înghețat”).

Extensia ganglionară se produce pe direcția ganglioni peri- și retrovezicali, hipogastrici, obturatori, iliaci externi și ulterior lomboaortici .

Metastazarea hematogenă este mai frecventă în oase ,plămâni și ficat .

Dintre pacienții cu metastază doar 5% supraviețuiesc la doi ani după diagnostic și doar 0,5% după 5 ani.

Ca factori prognostici ai tumorilor vezicale enumerăm:

1. Extensia tumorală (T) este cel mai important factor prognostic. Cu cât tumora este mai invazivă cu atât supraviețuirea este mai redusă .

2. Grading-ul tumoral (G) este al 2-lea factor prognostic ca importanță .

3. Afectarea ganglionară (N).

4.Prezența metastazelor (M) – pacienții cu metastaze viscerale inextirpabile au supraviețuire la 5 ani de 1%.

5.Numărul tumorilor – cu cât acesta este mai mic, cu atât rata recidivelor și șansele de infiltrație sunt mai mari.

6.Localizarea tumorilor – cele trigonale sunt mai agresive.

7.Aspectul macroscopic al tumorilor – cele pediculate, cu franjuri lungi sunt mai blânde, pe când cele sesile fără franjuri cu zone de necroză sunt mai agresive.

8.Persistența expunerii la agentul carcinogen – de pildă continuarea fumatului.

9.Rata recidivelor – cu cât acestea sunt mai dese cu atât perspectiva este mai sumbră.

10.Tipul histologic – carcinoamele vezicale sunt mai grave decât tumorile de uroteliu.

11.Stroma peritumorală abundentă și infiltrația limfocitară au prognostic mai bun.

12.Persistența antigenelor de suprafață – din sistemul ABO.Cu cât fixarea acestor antigene este mai redusă, cu atât tumora este mai agresivă.

13.Cariotipul/ploidia – tumorile cu număr mare de cromozomi au un prognostic defavorabil în comparație cu cele cu celule cu număr cromozomial normal.

14.Cantitatea de ADN măsurată prin citoflowmetrie este crescută în tumorile agresive.

15.Starea aparatului urinar – este un element prognostic foarte important, un procent considerabil din bolnavi cedând prin insuficiența renală produsă de progresia bolii.

16.Terenul general – tarele organice asociate întunecă prognosticul.

17.Vârsta – în general prognosticul este mai rău la tineri, aceștia având de regulă tumori mai agresive.