Efecte Adverse In Administrarea Corticosteroizilor

CUPRINS

Introducere

Cap.1.Reacții adverse la medicamente

1.1. Reacțiile adverse de tip toxic

1.2. Reacțiile adverse idiosincrazice

1.3. Reacțiile adverse alergice

1.4. Stările patologice produse de medicamente

1.4.1. Stările patologice cardiovasculare produse de medicamente

1.4.2. Stările patologice ale sângelui produse de medicamente

1.4.3. Stările patologice renale produse de medicamente………………………….

1.4.4. Stări patologice gastrointestinale produse de medicamente

1.4.5. Afecțiunile hepatice produse de medicamente

1.4.6. Stările patologice ale aparatului respirator produse de medicamente

1.4.7. Endocrinopatiile medicamentoase

1.4.8. Stările patologice psihice și neurologice provocate de medicamente

1.4.9. Stările patologice ale ochiului și ale urechii interne produse de medicamente

1.4.10. Reacțiile cutanate provocate de medicamente

Cap. 2. Corticosteroizii

2.1. Caracterizarea farmacologică a corticosteroizilor

2.2. Clasificare corticosteroizilor

2.3. Baze fiziologice și farmacodinamice

2.4. Baze farmacocinetice

2.5. Baze farmacologice

2.6. Contraindicații

2.7. Farmacoterapie

2.8. Corticosteroizi indicați exclusiv local

Cap.3. Efecte adverse în administrarea corticosteroizilor

3.1. Advantan, cremă/ unguent, 1 mg/g

3.2. Locoid – cremă 0,1%, cremă, 0,1% / locoid – lipocream 0,1%, cremă, 0,1% / locoid – soluție cutanată 0,1%, soluție cutanată, 0,1

3.3. Prednison

3.4. Hidrocortizon hemisuccinat de sodiu

3.5. Triamcinolon s, unguent

3.6. Dexametazonă 4 mg/ml, soluție injectabilă

Concluzii

Bibliografie

INTRODUCERE

Implicațiile rezultate din administrarea medicamentelor în diferite stări patologice au constituit, în special în perioada ultimelor decenii, o importantă preocupare atât pentru medici, cât și pentru farmacologi, reieșită din numeroasele și variatele efecte secundare induse de modul de administrare, de doza zilnică, de cantitatea totală pe cură și în mod particular, de tipul și de gradul reactivității individuale.

Este un fapt în genere cunoscut că substanțe de tip placebo induc, la tineri sănătoși, manifestări variate, adesea de tip vegetativ sub formă de tremurături la nivelul extremităților, transpirații, neliniște sau chiar modificări ale tensiunii arteriale. Toate acestea reflectă gradul intervenției neuropsihice în efectele principale și secundare ale unei substanțe cu o acțiune farmacodinamică, cu atât mai mult cu cât acestea sunt posibile după administrarea unor soluții inerte lipsite de proprietate farmacodinamică.

Prospectul unui medicament reprezintă, fără îndoială, o prețioasă sursă de informare în legătură cu criteriile care stau la baza utilizării acestuia, dar, totodată, nu poate să cuprindă, întotdeauna, suficiente date pentru ca medicamentul să fie apreciat în legătură cu capacitatea de reacție a organismului uman, pentru o anumită structură chimică folosită și pentru o anumită doză administrată.

În principiu, orice substanță medicamentoasă administrată este supusă în organism unui proces de metabolizare, care conferă acesteia posibilitatea unor modalități de acțiune diferite față de cele constatate.

Prin această lucrare am încercat să evaluez cunoștințele privitoare la efectele secundare nedorite ale medicamentelor și la stabilirea criteriilor complexe de prescriere și administrare a unor substanțe medicamentoase.

CAPITOLUL 1.

REACȚII ADVERSE LA MEDICAMENTE

Reacțiile adverse la medicamente sunt reacții nocive, care apar la dozele folosite obișnuit în condiții chimice. Ele trebuie deosebite atât de efectele nedorite de ordin farmacodinamic – de exemplu uscăciunea gurii provocată de atropină – care pot fi neplăcute, dar nu sunt de obicei nocive, cât și de fenomenele de intoxicație acută – de exemplu coma barbiturică – care apar la dozele mari care depășesc pe cele utilizate în terapeutică. Aceste categorii de efecte nu sunt întotdeauna ușor de limitat – efectele nedorite farmacodinamice au uneori caracter mic deci, deci se încadrează printre reacțiile adverse, după cum un anumit tip de reacții adverse, cele toxice, survin, la doze relativ mari.

Semnalările privind frecvența reacțiilor adverse în condiții de spitalizare prezintă cifre foarte variate, cuprinse între 1,5 și 28% incidența cea mai mare întâlnindu-se în clinicile medicale. Probabilitatea apariției reacțiilor adverse este mai mare la bătrâni, la copii și la femei. Statistici ale OMS arată că cel mai des incriminate în reacții adverse: asociațiile estrogeni – progestative, câțiva agenți antibacteriaeni ( ampicilina, clotrimoxozol, izoniazida, nitrofurantoina), unele deprimante centrale (clorpronazină, diazepam, pentazocină), două antiinflamatorii nesterodiene (fenilbutazona și indometacina), metildopa. Riscul crește agresiv cu numărul medicamentelor administrate unui singur bolnav.

Frecvența mare și pericolul reacțiilor adverse, implicite creșterii continue a disponibilului de medicamente active, impune testarea experimentală preclinică îngrijită a substanțelor cu perspectivă de a deveni medicamente, ca și urmărirea atentă a eventualelor reacții adverse în timpul evaluării clinice a medicamentelor noi; de asemenea face necesară monitorizarea reacțiilor adverse pe tot parcursul folosirii terapeutice a substanțelor medicamentoase.

După mecanismul lor, reacțiile adverse pot fi de tip toxic (inclusiv efectele mentagene, dismorfogene și cancerigene), de tip indiosincrazic (intoleranță) și de tip alergic. Un loc aparte îl ocupă mdependența medicamentoasă.

1.1. Reacțiile adverse de tip toxic

Reacțiile adverse de tip toxic sunt dependente de doză. Ele apar atunci când, în funcție de bolnav sau de medicament, dozele obișnuite au efecte toxice, provocând tulburări funcționale sau leziuni ale diferitelor aparate și sisteme.

Dintre factorii care țin de bolnav, intervine în primul rând, reactivitatea individuală. La un număr mic de persoane, foarte sensibile, care se situează în extremitatea stângă a curbei normale de distribuție a variabilității în populație, dozele obișnuite pot provoca reacții toxice. Aceasta se datorește fie unor particularități de metabolizare, fie sensibilității excesive a țesutului țintă. Unele stări patologice modifică comportarea farmacocinetică sau farmacodinamică, cu consecințe dăunătoare.

Astfel, la bolnavii cu insuficiență hepatică, medicamentele care în mod normal sunt inactivate prin metabolizare în ficat, tind să se acumuleze, dozele obișnuite realizând niveluri sanguine toxice. De asemenea, în caz de insuficiență renală, medicamentele epurate prin eliminare renală prezintă o toxicitate crescută. Miocardul bolnav este mai succeptibil la arituii medicamentoase, după cum, în condiții de hipolcalcemie, sunt favorizate arituiile și alte fenomene toxice produse de digitalite asupra inimii.

Alți factori favorizanți ai reacțiilor toxice depind de medicament. Unele substanțe au o toxicitate intrisecă mare și un indice terapeutic mic. În cazul digitalicelor, de exemplu, doza eficace este foarte apropiată de cea toxică, ceea ce explică dificultățile de dozare și frecvența mare a reacțiilor toxice. Aceiași explicație o are frecvența mare a tulburărilor vestibulare și auditive produse de antibioticele aminoglicozidice, pentru care dozele ototoxice coincid cu dozele terapeutice mari.

Biodisponibilitatea diferitelor forme farmaceutice sau preparate comerciale este uneori variată. Aceasta poate deforma lipsa de eficacitate sau un efect excesiv, cu consecințe toxice, pentru aceeași cantitate de medicament administrată. Fenomenul este cunoscut îndeosebi pentru digoxină și pentru fenitoină. Folosirea unei căi de administrare nepotrivită este alt motiv de accidente toxice. Riscul cel mai mare îl reprezintă infectarea intravenoasă. Schema de dozare, care nu ține seama de farmacicinetica medicamentului folosit, poate de asemenea favoriza toxicitatea. Exemplul cel mai ilustrativ este cel al digitalicelor, care trebuie administrate în doze, la intervale și pe calea adecvată parametrilor farmacocinetici caracteristici fiecărei glicozide tonicardiace în parte.

Interacțiunile medicamentoase pot determina fenomene toxice, datorită unor relații de sinergism sau potențare prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic. Tranchilizantele sau neurolepticele, de exemplu, potențează uneori periculos efectele altor deprimante centrale – anestezice generale, morfină. Asocierea anticoagulantelor cu aspirina poate provoca accidente hemoragice grave. Asocierea unui număr mare de medicamente cu inhibitorii de monoaminooxidază prezintă riscul unor accidente toxice grave.

Efectele teratogene, mutagene și cancerigene sunt tot de tip toxic, fiind dependente de doză.

Medicamentele dismorfogene sunt substanțe care, administrate femeii însărcinate, pot provoca defecte morfologice congenitale, acționând toxic asupra embrionului și mai puțin asupra fătului. Exemplul cel mai evident este cel al citotoxicelor anticanceroase, capabile să producă sterilitate, avort sau malformații congenitale variate; în timpul tratamentului cu substanțe din această grupă sarcina nu este permisă.

Există riscul ca unele substanțe să inițieze transformarea canceroasă a celulelor, sau să promoveze dezvoltarea cancerului la nivelul țesutului unde a avut loc procesul de inițiere. Uretanul, agenții alkilanți, citotoxici, DDT-ul pot avea, în anumite condiții, proprietăți cancerigene.

1.2. Reacțiile adverse idiosincrazice

Tulburările cu caracter idiosincrazic, sau de intoleranță,sunt independente de doză. Ele constau în reacții neobișnuite, fie diferite calitativ de efectele produse de medicamente la populația obișnuită (majoritară), fie determinate de doze, de obicei lipsite de nocivitate.

Idiosincrazia la o anumită substanță caracterizează un anumit grup de populație, care nu se încadrează în curba Gauss, de distribuție normală a variabilității, fiind datorită unor particularități de ordin genetic.

Trăsăturile farmacogenetice moștenite, responsabile de reacțiile idiosincrazice, se referă mai ales la modificări în sinteza unor proteine specifice, care determină alterarea proceselor de biotransformare a medicamentelor, sau reacții tisulare neobișnuite la acestea. În stadiul actual sunt cunoscute relativ puține fenomene idiosincrazice cu un substrat genetic și biochimic elucidat.

Dintre reacțiile idiosincrazice prin anomalii de metabolizare a medicamentelorsunt relativ răspândite cele care se manifestă prin reacții toxice la dozele obișnuite de izoniazidă, hidralazină și alte câteva medicamente ce sunt inactivate prin acetilare. O proporție de 5 – 60% din diferitele populații (cifrele mari se întâlnesc la populația albă și neagră) prezintă o activitate relativ slabă a acetiltransferazei, ceea ce explică nivelurile sanguine comparativ mari pentru substanțele metabolizate de această enzimă, respectiv, frecvența mai mare a unor reacții adverse de tip toxic. Trăsătura genetică se transmite ereditar, autosomal recesiv.

Deficitul hematiilor în NADH – methemoglobinreductază,enzimă care contribuie la reducerea methemoglobinei, face ca agenții methemoglobinizanți -nitriți, fenacetină, sulfamide etc -să acționeze mai intens și mai prelungit, provocând methemoglobinemie chiar la dozele terapeutice. Absența enzimei este de natură genetică și se transmite autosomal recesiv. Frecvența purtătorilor heterozigoți, la care enzima posedă 50% din activitatea normală, este apreciată la 1%.

Mult mai rare sunt unele variații moștenite în structura hemoglobinei,care conferă instabilitate acesteia, agenții oxidanți provocând methemoglobinemie și hemoliză.

O serie de medicamente – barbiturice, alcool etilic, estrogeni, sulfamide, griseofulvinăetc. – pot declanșa crizele de porfirie.În această boală există un exces de ALA-sintetază, particularitate de natură genetică, care se transmite autosomal dominant, frecvența în populație fiind de circa 1/100.000.

Medicamentele menționate exagerează această tulburare metabolică. Ele induc formarea ALA-sintetazei, datorită inactivării hemului (care funcționează ca un compresor în mecanismul de reglare a sintezei enzimei).

Multe reacții idiosincrazice au un mecanism neprecizat. Printre acestea sunt răspunsul prin hipertensiune intraoculară la cortizoniiaplicați local (se transmite autosomal recesiv), hipertermia malignă la unele anestezice generale – halotan, metoxifluran, ciclopropan – și la sutxametoniu(se transmite autosomal dominant), rezistența la acțiunea anticoagulantă a warfarinei etc.

1.3. Reacțiile adverse alergice

Reacțiile adverse alergice la medicamente sunt efecte nocive datorite intervenției unor mecanisme imune. Frecvența alergiilor medicamentoase la om este relativ mică – se apreciază că ele reprezintă circa 10 % din totalul reacțiilor adverse. Majoritatea cazurilor se datoresc penicilinelor. Riscul reacțiilor alergice la om nu poate fi precizat pe baza cercetărilor la animalele de laborator.

Alergia presupune o sensibilizare prealabilă, deci o perioadă de timp până la instalarea stării de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvoltă, de obicei, în 5-14 zile de la prima administrare, dar, în cazul tratamentului continuu, declanșarea reacției alergice se poate produce după un timp mai îndelungat.

Contactul inițial este uneori greu de decelat, datorită necunoașterii tratamentului de către bolnav, a existenței de preparate care asociază mai multe medicamente, sau a prezenței alergenului în alimente sau în mediul înconjurător (de exemplu, penicilina poate fi conținută în lapte sau în alimente mucegăite). Medicamentele pot provoca alergia indiferent de calea de administrare, dar riscul sensibilizării este mai mare pentru aplicarea locală și mai mic pentru administrarea orală.

Alergia este specifică pentru o anumită substanță chimică, dar eapoate cuprinde și compuși înrudiți structural – alergie încrucișată(de exemplu pentru diferitele peniciline sau pentru compușii sulfonamidiciantibacterieni, antidiabetici, diuretici).

Pe lângă medicamentele propriuzise pot fi incriminate, ca alergene, diferite impurități sau auxiliareleconținute în formele farmaceutice.

Pentru dezvoltarea alergiei este necesar ca medicamentul, care are de regulă o moleculă mică sau relativ mică, să formeze conjugați prin legarea covalentă cu o proteină sau o polipeptidă din organism.Uneori determinantul antigenic este un metabolit al medicamentului de exemplu, în cazul penicilinelor, derivații peniciloil. Antigenul activează sistemul imun, în a cărei componență intră macrofage, limfocite timoderivate (T) și limfocite medulare (B). Iau naștere imunoglobuline, care funcționează ca anticorpi și limfocite sensibilizate.

Reacțiile alergice medicamentoase impun oprirea imediată a medicației declanșatoare. Ele se tratează, după caz, cu antihistaminice, adrenalină, cortizoni.

În șocul anafilactic se injectează imediat adrenalină, depreferință intravenos lent (0,5 mg în 10 ml, introduse în 5-15 minute); dacă colapsul persistă, se introduce intravenos lent, sau în perfuzie,hemisuccinat de hidrocortizon 250 – 500 mg; în caz de edem glotic estenecesară intubația sau traheostomia. În boala serului se folosesc simpatomimetice și în formele grave cortizoni sau ACTH.

Pentru astmul alergicse recomandă bronhodilatatoare simpatomimetice, aminofilina, cromoglicat disodic eventual cortizoni. În urticarie sunt eficace antihistaminice,iar în dermatitele alergice, antihistaminice, la nevoie cortizoni local sausistemic.

1.4.Stările patologice produse de medicamente

Reacțiile adverse pot îmbrăca aspecte de sindrom sau boală, uneori greu de diagnosticat etiologic și greu de diferențiat între alte stări patologice, inclusiv cea tratată. Recunoașterea stărilor patologice medicamentoase este importantă, deoarece îndepărtarea medicamentului cauzal este adesea indispensabilă pentru vindecare; în anumite situații – reacții alergice, reacții idiosincrazice – se impune evitarea și în viitor a substanței incriminate, eventual a unor compuși înrudiți chimic sau farmacodinamic cu aceasta.

1.4.1. Stările patologice cardiovasculare produse de medicamente

O serie de medicamente pot provoca tulburări la nivelul aparatului cardiovascular, manifestate prin insuficiență cardiacă, aritmii, ischemie miocardică, hipotensiune sau hipertensiune arterială.

Insuficiența cardiacăpoate fi declanșată sau agravată prin medicamente care deprimă funcția inimii, cum sunt chinidina, procainamida, fenitoina (în doze mari). Blocantele beta-adrenergice de felul propranololului, care privează inima de influențe simpatice și catecolaminergice cardiostimulatoare, pot produce decompensare la anumiți bolnavi, la care pompa cardiacă funcționează la limită, asigurarea debitului cardiac fiind dependent în – mod critic – de stimularea adrenergică. Această categorie de medicamente trebuie folosită cu prudență în caz de insuficiență cardiacă și numai după o digitalizare prealabilă corectă. Verapamilul poate de asemenea favoriza decompensarea, scăzând disponibilitatea ionilor de calciu pentru mecanismul contractil.

O altă categorie de medicamente dăunătoare la bolnavii cu insuficiență cardiacă, ca și la hipertensivi, sunt cele care favorizează retenția hidrosalină.În această grupă sunt cuprinse unele preparate cortizonice – cortizonul, hidrocortizonul și – în măsură mai mică prednisonul și prednisolonul – aldosteronul și dezoxicorticosteronul, carbenoxolona (antiulceros cu acțiuni de tip mineralcorticoid), estrogenii, androgenii, fenilbutazona.

Chinidina provoacă ocazional aritmii ectopice ventriculare – extrasistole, tahicardie, chiar fibrilație – datorite asincronismului repolarizării ventriculare. Dozele excesive de chinidină, administrate oral, sau procainamidă, injectată intravenos rapid, deprimă marcat conducerea intraventriculară și provoacă bloc, mai ales în prezența unor leziuni preexistente ale miocardului specific; asemenea tulburări sunt relativ rare pentru fenitoină și lidocaină.

Alte substanțe medicamentoase care pot fi cauze de aritmii sunt:

■ levodopa poate provoca extrasistole și tahicardie paroxistică supraventricu-lară, foarte rar fibrilație atrială; crește ritmul ventricular în caz de fibrilație sau flutter atrial (crește conducerea atrioventriculară);

■ antidepresivele triciclice – imipramina, amitriptilina – pot provoca tahicardie, tulburări de conducere și anomalii de repolarizare pe electrocardiogramă (mai ales în prezența antecedentelor cardiace și la bătrâni);

■ preparatele de litiu pot provoca aritmii ventriculare, bradicardie;

■ fenotiazinele neuroleptice pot provoca tahicardie sinuzală; dozele mari, ad-ministrate îndelungat, pot fi cauza de anomalii electrocardiografice, bloc atrioventricular, tahicardie, chiar fibrilație ventriculară (mai ales pentru tioridazină);

■ emetina poate provoca tahicardie;

■ daunorubicina și dexorubicina pot provoca tahicardie supraventriculară, anomalii de conducere, care survin la începutul tratamentului și sunt de obicei reversibile;

■ lincomicina poate provoca bradicardie, tulburări de conducere intraventriculară, chiar stop cardio-respirator, uneori ireversibil (în condițiile perfuziei intravenoase cu doze mari de antibiotic).

Anumite medicamente pot fi cauză de ischemie miocardică și agravează cardiopatia ischemcă.Asemenea efecte se datoresc vasoconstricției coronariene, scăderii presiunii de perfuzie în coronare sau creșterii consumului de oxigen al miocardului.

Toate vasoconstrictoarele coronariene – vasopresina, ergotamina, metisergida – pot provoca – dureri anginoase, agravează angina de piept, pot precipita infarctul acut de miocard. Ele sunt contraindicate la bolnavii cu cardiopatie ischemică.

Hipotensiune excesivă, colapspot apărea ca urmare a supradozării substanțelor antihipertensive.

Un risc mare îl prezintă în această privință, simpatoplegicele foarte active, de felul guanetidinei. Caracterulortostatic al hipotensiunii produse de acestea face ca dozarea să fie dificilă, efectul fiind greu de controlat. Accidente hipotensive de multe ori cu caracter postural, au fost semnalate de asemenea pentru clorpromazină și alte fenotiazine neuroleptice (mai ales la bătrâni) pentru antidepresivele triciclice și pentru levodopa.

1.4.2. Stările patologice ale sângelui produse de medicamente

Medicamentele pot exercita relativ frecvent acțiuni dăunătoare asupra sângelui, prin intervenția unor mecanisme toxice, alergice sau idiosincrazice. Tulburările afectează elementele figurate (periferice sau din măduvă), hemoglobina sau procesul coagulării. Diagnosticul este ușurat de disponibilitatea probelor de sânge. Pe prim plan se situează măsurile deprofilaxie a unor accidente grave, prin evitarea medicamentelor cu riscmare, controlul sângelui și educarea bolnavilor pentru a semnala simptomele alarmante (angină, sângerări etc.).

Unele medicamente pot provoca aplazie medulară,afectând ansamblul hematopoiezei. Insuficiența medulară globală, tranzitorie sau definitivă, poate: fi de mare gravitate. Un exemplu este aplazia medulară produsă de cloramfenicol. Antibioticul poate provoca o pancitopenie severă, de natură alergică sau idiosincrazică. Frecvența este de 1/20.000 pâna la 1/30.000.

Agranulocitozapoate fi una din manifestările aplaziei medulare – cum este cazul pentru cloramfenicol – sau se datorește afectării specifice a granulocitelor, în măduvă sau în sângele periferic, prin mecanism toxic sau imun. Astfel, substanțele citotoxice anticanceroase – agenți alkilanți (de exemplu ciclofosfamida) sau antimetaboliți (mercaptopurina, fluorouracilul, metotrexatul) pot fi cauza de agranulocitoză toxică, însoțită de cele mai multe ori de trombocitopenie. Aminofenazona provoacă leucopenie cu granulocitopenie cu o frecvență de până la 0,5%.

Fenomenele clinice apar după 2-6 săptămâni de tratament cu doze mari și se manifestă prin febră și frisoane, angina, ulcerații ale mucoaselor. Prognosticul acestui accident rar este sever dacă medicația nu se întrerupe de la primele simptome.

Fenomenele hemoragice pot fi declanșate și prin inhibarea funcției plachetelor,cu prelungirea consecutivă a timpului de sângerare. Așa acționează acidul acetilsalicilic, fenilbutazona, sulfinpirazona, unele neuroleptice fenotiazinice. Asocierea acestor substanțe cu medicamente anticoagulante trebuie evitată, considerând riscul mare de accidente hemoragice severe.

Estrogenii în doze mari și anticoncepționalele orale, administrate îndelungat, favorizează procesul de tromboză.

Studii retrospective au dovedit o ușoară creștere a afecțiunilor tromboembolice (tromboflebită, embolie pulmonară, tromboză cerebrală și retiniană) la femeile care iau anticoncepționale. Orice semn clinic de tromboză și embolie impune oprirea acestei medicații, iar antecedentele tromboembolice constituie o contradicție relativă

1.4.3. Stările patologice renaleproduse de medicamente

Nefropatiile medicamentoase sunt frecvente. Caracteristicile rinichiului, care îl fac îndeosebi vulnerabil, sunt: circulația bogată și întinderea mare a capilarelor glomerulare, eliminarea multor medicamente prin urină (filtrare glomerulară, secreție tubulară), gradientul de concentrație corticomedulară a unora dintre acestea. Se pot produce nefropatii acute tubulare sau interstițiale, tubulopatii; cronice, cristalurie.

Antibioticele aminoglicozidice sunt nefrotoxice, în măsură mai mare sau mai mică, după produs. Ele provoacă nefropatii tubulare sau tubulointerstițiale acute,cu proteinurie, leucociturie, hematurie, creșterea concentrației ureei și creatininei din sânge. Fenomenele sunt obișnuit reversibile la oprirea medicației. Principalii factori care favorizează nefrotoxicitatea sunt vârsta înaintată, infecțiile grave, asocierea cu alte medicamente nefrotoxice. Toxicitatea neomicinei, framicetinei și paromomicinei este atât de mare încât aceste antibiotice nu se pot administra pentru acțiuni sistemice. Kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina și streptomicina sunt ceva mai puțin toxice. Lezarea rinichiului se produce mai ales pentru dozele mari și la cei cu afecțiuni renale preexistente. În prezența insuficienței renale aceste antibiotice trebuie folosite și dozate cu prudență, mărind mult intervalul între doze, în funcție de clearance-ul creatininei; în anumite situații se recomandă controlul dozării prin monitorizarea concentrației sanguine de antibiotice.

Dintre cefalosporine sunt toxice pentru rinichi cefaloridina și cefalotina. Dozele mari (peste; 4 g) de cefaloridină pot provoca insuficiența renală acută cu oligoanurie durabilă, datorită dezvoltării unei nefrite tubulointerstițiale acute, cu necroză tubulară. Frecvența acestui accident este mai mică pentru cefalotină.

Asocierea cu alte substanțe nefrotoxice (furosemid, gentamicină) crește riscul afectării rinichiului. Rifampicina poate de asemenea provoca nefropatie tubulară acută, dar de natură alergică.

Alte substanțe care se elimină renal și pot produce nefropatii tubulare sau tubulointerstițiale acute, mai ales când se administrează în doze mari sau la bolnavii cu insuficiență renală, sunt produsele de contrast iodate, folosite în radiologie, metoxifluranul, fenilbutazona, diureticele mercuriale, dextranii cu greutate moleculară mică, sărurile solubile de bismut.

Consumul cronic abuziv de „preparate antinevralgice” provoacă uneori nefrita interstițialăcronică și necroza papilară.Deoarece componenta comună obișnuită este fenacetina, aceasta este principalul medicament suspectat, de unde denumirea de nefropatie fenacetinică. Este posibil ca și alte analgezice antipiretice – paracetamolul, acidul acetilsalicilic, fenazona, aminofenazona, fenilbutazona – să contribuie la afectarea rinichiului. Se apreciază că pentru provocarea nefropatiei sunt necesare 5 până la 8 comprimate luate zilnic, timp de 3 ani sau mai mult, ceea ce corespunde unei doze totale de circa 1 000 g fenacetină (dar variațiile individuale sunt mari). Boala a fost descoperită inițial (începând din 1953) la muncitorii unor fabrici de ceasuri din apusul Europei, care primeau zilnic antinevralgice în scopul evitării cefaleei (ce dăuna producției). Actualmente abuzul este adesea legat de un: teren psihic care favorizează dependența medicamentoasă.

Clinic apare la început poliurie cu sete, urina este diluată (concentrația osmotică sub 600 mOsm, densitatea sub 1.020) și alcalină, modificările de sediment sunt de obicei minore – leucociturie, uneori hematuriemicroscopică, proteinurie discretă. Pe parcurs pot apăreaepisoade dureroase de tip colică, sau se dezvoltă infecții supraadăugate. Uneori boalaevoluează către insuficiență renală. Oprirea medicației are drept rezultatvindecarea sau ameliorarea, la începutul bolii, stabilizarea evoluției, dacăa apărut insuficiența renală.

În ultimul timp s-a semnalat o frecvență crescută de cancer bazinetalla consumatorii cronici de antinevralgice cu fenacetină. A fost incriminată 3-hidroxifenetidina, un metabolit iritant pentru căile urinare.

Numeroase medicamente pot cristaliza în urină,mai ales când sunt administrate în doze mari, în condițiile unei diureze slabe și la un pH al urinei care favorizează precipitarea din soluție. Printre acestea sunt unele sulfamide puțin solubile (sulfadiazina, sulfamerazina), ampicilina, primidona, mercaptopurina. De obicei se produc hematurii microscopice, lipsite de importanță. În cazul sulfamidelor sunt cunoscute, din trecut, cazuri de anurie prin obstrucție tubulară. Acest accident poate fi evitat prin ingestia de cantități mari de lichide, alcalinizarea urinei și, mai ales, prin folosirea sulfamidelor moderne, bine solubile.

Dintre substanțele citotoxice, ciclofosfamida, un agent alkilant, produce frecvent fenomene de cistită acută,foarte dureroasă, însoțită de hematurie. Iritarea puternică a mucoasei vezicii se datorește eliminării prin urină a unor metaboliți agresivi. Ingestia abundentă de lichide evită sau diminuează riscul cistitei.

Compușii de calciu, folosiți abuziv, timp îndelungat, ca antiacide, la ulceroși, pot crește calcemia.La bolnavii renali se dezvoltă uneori un sindrom caracterizat prin hipercalcemie, hipertensiune arterială și insuficiență renală. Aceleași fenomene au fost semnalate la consumatorii cronici de bicarbonat de sodiu și produse lactate (sindromul „lapte-alcaline”). Vitamina D2 administrată în doze mari, depășind 50 000 u.i. zilnic, poate provoca hipercalcemie cu calcificări tisulare multiple, nefrocalcinozăși, în cele din urmă, insuficiență renală (tratamentul trebuie oprit din timp).

1.4.4. Stări patologice gastrointestinale produse de medicamente

Multe medicamente, administrate pe cale orală, afectează motilitatea și secrețiile digestive, pot provoca iritație, chiar leziuni ulcerative ale mucoasei gastrointestinale. Aceste fenomene pot apărea, uneori, și în condițiile administrării parenterale.

Greața și vomasurvin fie ca o consecință a acțiunii iritante la nivelul mucoasei gastrice, fie datorită stimulării formațiunilor centrale care controlează reflexul vomei (zona chemoreceptoare declanșatoare și centrul vomei ). Dintre substanțele care provoacă frecvent grețuri și vărsături sunt tetraciclinele și alte antibiotice, opiaceele, levodopa, aminofilina, digitalicele (în doze mari), estrogenii, sulfatul feros și alte preparate de fier, clorura de potasiu și alte săruri în soluții concentrate.

Fenomene degastrită hiperacidă, ulcerații hemoragice, mai rar ulcer gastric sau duodenalau fost semnalate pentru cortizoni și unele antiinflamatorii nesteroidiene. Glucocorticoizii provoacă relativ frecvent, mai ales la dozele mari administrate îndelungat, dispepsie hiperacidă, ocazional ulcer. Caracteristic, simptomele sunt șterse, inflamația este minimă. La ulceroși poate fi declanșată faza acută, se pot produce complicații – hemoragii, perforații. Ulcerul cortizonic este mai frecvent la bolnavii reumatici, care primesc deseori și alte substanțe agresive pentru mucoasa gastrică (aspirina, fenilbutazona etc.). Acidul acetilsalicilic sau aspirina produce uneori pirozis, de multe ori hemoragii oculte, rareori accidente hemoragice grave (la dozele mari sau când se asociază cu anticoagulante). Tratamentul prelungit poate fi cauza de ulcerații multiple în zona antrală. Riscul ulcerului este mare pentru fenilbutazonă, antiinflamator care, dealtfel, este contraindicat la ulceroși. În general, antiinflamatoriile cu acțiune intensă sunt agresive pentru mucoasa gastrică; afirmațiile contrare făcute odată cu apariția de medicamente noi din această grupă sunt, rareori și numai parțial, confirmate în timp.

Cafeina (cafeaua, ceaiul) și alcoolul diluat stimulează secreția gastrică și sunt dăunătoare la ulceroși. Rezerpina, în doze mari, agravează de asemenea boala ulceroasă. Atropina și celelalte substanțe parasimpatolitice, favorizând spasmul sfincterelor, poate agrava pirozisul la bolnavii cu reflux esofagian sau stenoză pilorică.

Clorura de potasiu, administrată sub formă de preparate care pot elibera brusc sarea la suprafața mucoasei – preparate enterosolubile, preparate retard- provoacă ocazional ulcerații. Acestea sunt mai frecvente în caz de stază esofagiană sau când tranzitul gastrointestinal este lent.

Unele antibiotice au acțiune iritantă și tulbură echilibrul florei intestinale.Pot apărea diaree ușoară, mai rar enterită, entercolită severă (stafilococică, candidiazică), colită nespecifică; colita pseudomembranoasă. Cele mai frecvente semnalări sunt pentru tetracicline, cloramfenicol, peniciline, lincomicină și clindamicină. Ultimele două, administrate în doze mari, atât pe cale orală, cât și parenterală, provoacă relativ frecvent fenomene de colită, inclusiv forme grave de colită pseudomembranoasă.

1.4.5. Afecțiunile hepatice produse de medicamente

Ficatul este un organ vulnerabil la medicamente, acestea trecând și fiind de multe ori prelucrate la nivelul acestei mari stații de biotransformare. Tulburările hepatice pot fi de natură toxică sau alergică, dar patogenia nu este întotdeauna precisă și unitară. Diagnosticul cauzal este dificil considerând posibilitatea suprapunerii unor boli hepatice de altă cauză decât cea medicamentoasă, în special a hepatitei virotice.

Unele medicamente produc leziuni hepatice necrotice, cu aspect clinic de hepatită acută sau subacută, gravă sau ușoară. În unele cazuri leziunile sunt de natură toxică, fiind, de regulă, provocate de metaboliți alkilanți, sau arilanți. Alteori intervin fenomene de hipersensibilitate de natură imunologică sau idiosincrazică. Dozele foarte mari de paracetamol (luate în scop de sinucidere) provoacă necroza hepatică mortală; fenomenul are caracter toxic.

Băuturile alcoolice și rifampicina favorizează toxicitatea hepatică a izoniazidei, datorită probabil proprietății inductoare enzimatice (crește producerea unui metabolit acilant toxic). Au fost implicate și fenomene de hipersensibilitate.

Uneori se adaugă un icter colestatic. S-a dovedit, la animale, formarea unui metabolit arilant hepatotoxic, dar în general se apreciază că mecanismul este alergic. Alte medicamente acuzate de a produce uneori hepatita acută sau subacută sunt fenacetina, IMAO, oxifenisatina, sulfamidele, PAS-ul, pirazinamida, etionainida, rifampicina, eritromicina estolat, troleandomicina, 6-mercaptopurina. Afectarea ficatului este probabil de natură alergică, deși nu este exclusă intervenția unor metaboliți toxici.

Tetraciclinele, mai ales dozele mari introduse intravenos la bolnavii cu insuficiență renală sau în ultima parte a sarcinii, pot determina o steatoză hepaticăcaracteristică cu necroză limitată. Acest proces este dependent de doză, având caracter toxic. Se presupune că infiltrarea grasă se datorește inhibării sintezei lipoproteinelor.

Diferite medicamente pot modifica, prin mecanisme variate, dispoziția chimică și fiziologică a bilirubinei, provocând icter.Astfel, metiltestosteronul și steroizii anabolizanți alkilați în poziția 17, pot fi cauza de icter colestatic. Fenomenul apare predominant pentru administrarea orală; este dependent de doză, deci de natură toxică și este consecutiv modificării permeabilității canaliculilor biliari, cu creșterea retrodifuziunii constituenților bilei către sânge. Anticoncepționalele orale sunt de asemenea incriminate în apariția icterului colestatic, care apare probabil pe un anumit teren, determinat genetic.

Colestaza poate fi și de natură alergică, cum este probabil cazul pentru eritromicina estolat sau pentru troleandomicină, antibiotice care pot fi cauza de icter colestatic când se administrează abuziv (pe perioade care depășesc 10 zile sau repetat frecvent). De asemenea clorpromazina poate produce, rareori, icter colestatic alergic, care survine în primele săptămâni de tratament, dispare la oprirea acestuia și reapare, deseori, la reluare. Alte mecanisme care pot determina creșterea bilirubinemiei neconjugateau fost descrise pentru novobiocină, antibiotic ce inhibă glucuronoconjugarea pigmentului biliar și pentru compușii iodați radioopaci, care împiedică – prin competiție – transferul bilirubinei din plasmă în hepatocite.

Un mecanism particular de producere a icterului prin lipsa bilirubinemiei indirecte aparține sulfamidelor și salicilaților. Aceste molecule pot deplasa, prin competiție, bilirubina de pe proteinele plasmatice, crescând nivelul sanguin al pigmentului în forma sa neconjugată. Fenomenul este semnificativ la nou născuți, unde se adaugă un deficit metabolic de conjugare a bilirubinei. Atunci când aceasta trece în cantitate mare prin bariera hematoencefalică, mai permeabilă la nou-născuți, îndeosebi la prematuri, se produce icterul nuclear.

1.4.6. Stările patologice ale aparatului respirator produse de medicamente

Medicamentele sunt rareori incriminate în etiologia bolilor respiratorii.

Sindromul astmaticpoate fi uneori de cauză medicamentoasă. Frecvența cea mai mare aparține acidului acetilsalicilic, dar și alte antiinflamatorii nesteroidiene pot declanșa accese de astm (mai ales la astmaticii sensibili la aspirină). Mecanismul astmului indus de acidul acetilsalicilic nu este cunoscut. Alte medicamente pot fi cauza de astm prin alergie de tip I sau III. În această categorie sunt cuprinse o serie de antimicrobiene (peniciline, cefalosporine, eritromicină, streptomicină, neomicină, tetracicline, griseofulvină, sulfamide), preparate de retrohipofiză pentru prizat, fier dextran, tioamide antitiroidiene.

Astmul poate fi declanșat sau agravat de către propranolol și alte beta-blocante adrenergice, ca și de substanțele parasimpatomimetice (neostigmină, carbacolină etc.), care fac să predomine influența colinergică cu consecințe bronhoconstrictoare și hipersecretorii.

Fenilbutazona, fenitoina, PAS-ul pot provoca o limfoadenopatie bilară și mediastinală,care pune probleme de diagnostic difererițial. Glucocorticoizii sunt uneori cauza de lipomatoză mediastinală, care regresează repede la oprirea tratamentului.

În cazuri rare pot apărea sindroame de tip colagenoză, cu determinări pulmonare, probabil de natură alergică (tip III); afectarea rinichiului este excepțională. Tulburările dispar de obicei în câteva săptămâni, rare ori persistă mai multe luni după oprirea medicației. Dintre substanțele incriminate în producerea de sindroame lupoidesunt: izoniazida, hidralazina, procainamida, fenitoina.

Hormonii sau compușii similari, folosiți ca medicamente, pot provoca
tulburări asemănătoare hiperfuncției glandei respective: cortizonii – sindrom Cushingoidinsulina și antidiabeticele orale – reacții hipoglicemice,hormonii tiroidieni – fenomene de hipertiroidism etc. Simptomele apar în condiții de supradozare și sunt, reversibile.

Tratamentul continuu, îndelungat, cu doze mari de cortizoni, determină inhibarea sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, la început cu insuficiență funcțională, apoi cu hipotrofia chiar atrofia corticosuprarenală.

Unele medicamente pot activa diabetul latent sau, mai rar, provoacădiabetla persoanele normale. În general manifestările sunt modeste și reversibile. În această categorie se încadrează cortizonii, anticoncepționalele orale, medroxiprogesteronul acetat (injectabil), unele diuretice -tiazidele, mai puțin furosemidul și acidul etacrinic. Diazoxidul, administrat repetat, produce hiperglicemie,uneori severă.

Alte substanțe au acțiune gușogenăși pot fi cauza de hipotiroidism.Printre acestea sunt sărurile de litiu, iodul și iodurile (pot provoca atât hipotiroidism cât și hipertiroidism), rareori fenilbutazona, PAS-ul, etionamida. Tioamidele antitiroidiene, administrate la bolnavii cu hipertiroidism, cresc uneori dimensiunea tiroidei, ca urmare a stimulării secreției de tireotrofină hipofizară (secundar micșorării nivelului sanguin de hormoni tiroidieni).

Hormonii steroizi sexuali pot produce, în anumite condiții, tulburări de menstruațieși dezechilibre în sfera sexuală. Neurolepticele fenotiazinice sunt uneori cauza de tulburări menstruale și galactoree,probabil prin acțiune la nivelul hipotalamusului.

Unele medicamente – ciproheptadiria, litiul, neurolepticele fenotiazinice, amitriptilina pot crește apetitulși determină la anumiți bolnavi creșterea greutății corporale.

Cortizonii, administrați în doze mari, timp îndelungat, opresc creșterea la copil,datorită inhibării secreției hormonului somatotrop. Dozele mari de steroizi androgeni și anabolizanți întârzie sau pot opri creșterea, ca urmare a osificării premature a cartilajelor de creștere.

Osteoporoza cortizonică, mai frecventă când cortizonii se administrează în doze mari, prelungit, la bolnavii cu poliartrită reumatoidă sau imobilizați la pat, are o patogenie complexă – acțiune antivitaminică D și tulburarea metabolismului calciului, creșterea catabolismului proteic și inhibarea activității osteoblaștilor, diminuarea secreției hormonului somatotrop.

1.4.8. Stările patologice psihice și neurologice provocate de medicamente

Medicamentele pot provoca tulburări psihice și neurologice, favorizate de stări patologice preexistente în domeniul neuropsihic, de insuficiență renală ca și de vârsta înaintată. Diagnosticul este de multe ori dificil.

Anumiți bolnavi tratați cu barbiturice, îndeosebi bătrânii și cei cu ateroscleroză cerebrală avansată, prezintă alterări ale funcțiilor cognitive și ale comportamentului, care pot progresa către o stare confuzională. Antiparkinsonienele anticolinergice, ca și alte substanțe cu proprietăți antiacetilcolinice – antidepresive triciclice, antipsihotice diverse – provoacă uneori un sindrom caractenstic cu perturbări ale memoriei și atenției, dezorientare, anxietate halucinație.

Tulburări psihoticeau fost descrise mai ales când fondul psihic sau antecedentele psihotice predispun la asemenea reacții. Ele sunt în general reversibile la întreruperea medicației care le-a provocat.

Sindroame depresive pot fi induse de neurolepticele fenotiazinice și mai cu seamă de rezerpină și haloperidol. Levodopa poate precipita o reacție psihotică depresivă sau maniacală, ca și halucinații. Amfetaminele au uneori un efect anxiogen imediat; administrate timp îndelungat pot provoca depresie sau o reacție psihotică de tip schizofrenic. Hipotensivele ce interferă cu funcția simpaticului – metildopa, guanetidina, beta-blocantele adrenergice – sunt relativ frecvent cauză de depresie, chiar psihoză depresivă. Aceste reacții au fost puse în legătură cu interferarea unor sisteme catecolaminergice – probabil mai ales dopaminergice – în creier.

Psihoze de tip schizofrenie se pot întâlni la bolnavii tratați cu amfetamine, cortizoni, bromuri, izoniazidă, cicloserină.

Fenomene de encefalopatiepot fi precipitate la bolnavii cu insuficiență hepatică, ca urmare a unui tratament diuretic brutal (se produc dezechilibre electrolitice, hipokaliemie), după injectarea de morfină (produce –deprimare centrală excesivă) sau după injectarea intravenoasă de lidocaină, (a cărei neurptoxicitate crește consecutiv insuficienței procesului de inactivare metabolică în ficat). Cortizonii și retinolul (vitamina-A), în doze excesive, pot provoca cefalee, tulburări de vedere, creșterea presiunii lichidului cefalorahidian și edem papilar, simulând o tumoră cerebrală. Indometacina produce frecvent cefaleeînsoțită uneori de amețeli și vertij.

O serie de medicamente provoacă tulburări motorii centrale – convulsii, sindroame extrapiramidale. Supradozarea anestezicelor locale (prin aplicarea de soluție prea concentrată pe mucoase inflamate sau injectarea intravenoasă -accidental) produce greață, vomă, excitație, convulsii tonice sau clonice, urmate uneori de comă. Dozele mari de penicilină, introduse intravenos, sau administrarea intrarahidiană a antibioticului, poate fi cauză de hiperreflexie, convulsii, halucinații. S-au semnalat crize convulsive și pentru izoniazidă sau cicloserină.

1.4.9. Stările patologice ale ochiului și ale urechii interne produse de medicamente

Multe medicamente pot produce reacții adverse la nivelul ochiului și al procesului vizual. Dintre substanțele folosite pentru diferite acțiuni sistemice și care pot provoca fenomene toxice oculare mai importante sunt clorochina, hidroxiclorochina și mepacrina, indometacina, neurolepticele fenotiazinice.

Clorochina si hidroxiclorochina, utilizate timp îndelungat și în doze mari (pentru tratamentul lupusului și al poliartritei reumatoide), pot fi cauza de modificări ale corneeișiretinei.La nivelul corneei apar uneori depozite punctiforme galben – brune. Fenomenul – benign – a f ost semnalat la circa 50% din bolnavii tratați timp de 3 ani sau mai mult. Mult mai grave sunt alterările retiniene. Modificările de fund de ochi precoce constau în pigmentarea maculei, care treptat se extinde până la periferie, însoțind o atrofie ireversibilă a retinei. Manifestarea clinică este târzie – se produce o diminuare a câmpului vizual (scotom central sau paracentral), tulburarea vederii colorate și a adaptării la întuneric. Retinita survine numai la dozele mari: 250—750 mg clorochină sau 200-400 mg hidroxiclorochină zilnic, doze totale depășind 300 g (3 ani de tratament). Indometacina, administrată prelungit, poate fi cauza de depozite corneene și tulburări retiniene, incluzând afectarea maculei. Medicația cortizonică poate fi cauza de complicații oculare. Glucocorticoizii pot creste presiunea intraoculară.

Efectul apare mai ales încondițiile aplicării locale, la nivelul ochiului, timp de câtevasăptămâni, fiind favorizat de o predispoziție genetică care cuprinde aproximativ 1/3din populație (candidați pentru glaucom cu unghi deschis, diabet, unelemiopii). Tratamentul cortizonic sistemic de lungă durată (zilnic, timp deun an sau mai mult) poate fi cauza de cataracts,posterioară subcapsulară,fenomen mai frecvent la reumatici și la copii. Afectarea vederii se produce târziu. Aplicarea locală de cortizon favorizează infecțiilebacteriene,micotice și virotice ale ochiului.

Medicamentele pot interesa toxic urechea internăcu tulburarea auzului (toxicitate; cohleară)și/saua echilibrului (toxicitate vestibulară).Pot fi afectate structurile epiteliului senzorial cohlear sau vestibular, stria vascularis (care asigură irigarea cohleei) și țesuturile secretorii vestibulare. Ototoxicitatea este dependentă de doză, putând fi evitată la dozele mici. Preexistența tulburărilor de auz, boli ale urechii interne în antecedente, folosirea recentă sau concomitentă a altor medicamente ototoxice, insuficiența renală (care favorizează acumularea de doze toxice) cresc considerabil riscul. Folosirea medicamentelor cu potențial ototoxic trebuie făcută numai cu indicații stricte și impune o dozare corectă (eventual monitorizarea concentrației sanguine, mai cu seamă în prezența insuficienței renale), ca și controale audiometrice periodice.

Antibioticele aminoglicozidice au toxicitate cohleară și vestibulară. Epiteliul nervos cohlear este lezat începând cu porțiunea bazală, ceea ce face ca la început să se piardă auzul pentru sunetele de frecvență înaltă. De asemenea se produc leziuni ale epiteliului nervos vestibular. Este probabil ca agresiunea se exercită direct asupra celulelor ciliare (senzitive), dar nu sunt excluse modificări ale microcirculației locale. Ototoxicitatea electivă se datorește acumulării antibioticelor în perilimfă, unde realizează concentrații mult mai mari decât cele plasmatice, pentru timp îndelungat. Aceasta explică și caracterul progresiv al tulburărilor, chiar în condițiile opririi tratamentului. Insuficiența renală crește concentrația antibioticelor aminoglicozidice în lichidele urechii interne. Febra mare, deshidratarea, hipoxia, ca și traumatismele severe și bolile supurative ale urechii sunt factori agravanți. Sugarii și bătrânii prezintă o sensibilitate crescută. Riscul este mult mai mare atunci când se asociază acidul

etacrinic.

Kanamicina, amikacina afectează mai mult auzul decât echilibrul. Ototoxicitatea kanamicinei începe să se evidențieze după o doză totală de 15 g și este întotdeauna prezentă la 50 g. Doza de 15 mg/kg, corespunzând unei concentrații serice de circa 30 mcg/ml, administrate 7-10 zile, nu provoacă practic tulburări auditive. În practica clinică frecvența accidentelor este de aproximativ 5%, acestea dezvoltându-se mai ales la bolnavii cu insuficiență renală. Inițial apare tinitus,în continuare slăbește percepția sunetelor înalte, apoi a celor cu frecvență joasă și se produce surditatea parțială sau totală, uneori ireversibilă. Fenomenele nu progresează după oprirea tratamentului. Tobramicina este toxică pentru auz, dar mai puțin decât kanamicina. Dozele de 1,5—2 mg/kg și concentrațiile serice de 5-10 mcg/ml sunt lipsite de ototoxicitate, atunci când funcția renală este normală. Neomicina este aminoglicozida cea mai toxică pentru auz. Simptomele sunt deseori progresive și ireversibile. Toxicitatea mare exclude folosirea pe cale sistemică. Fenomenele pot apărea însă și în condițiile aplicării locale pe arsuri întinse sau pentru administrarea orală de doze mari (peste 100 mg/kg și zi, mai mult de 5 zile). Toxicitatea vestibulară este mai mică.

În afara aminoglicozidelor pot fi ototoxice: vancomicina (toxicitateauditivă la bolnavii cu insuficiență renală), viomicina (toxicitate vestibulară), capreomicina (toxicitate auditivă), minociclina (toxicitate vestibulară), eritromicina lactobionat (toxicitate vestibulară pentru dozele mariintroduse intravenos).

Salicilații, în doze mari (peste 6 g/zi, concentrații sanguine peste 25 mg/100 ml), pot fi cauza de tinitus, mai rar surditate, de regulă repede reversibilă. Fenomenele se datoresc probabil vasoconstricției la nivelul microcirculației cohleei.

Chinina și clorochina au efecte asemănătoare, semnificative clinic când se folosesc doze mari, timp îndelungat. Este necesară prudența în timpul sarcinii, din cauza sensibilității mari a urechii interne a fătului în curs de dezvoltare.

1.4.10. Reacțiile cutanate provocate de medicamente

Medicamentele, administrate pe cale generală sau aplicate pe piele, provoacă frecvent reacții cutanate. Acestea pot îmbrăca forme variate pentru un anumit medicament, după cum medicamente diferite pot produce aceeași reacție. Patogenia este alergică sau toxică. Diagnosticul este în general dificil. În cazul alergiilor reprovocarea intenționată a reacției, chiar testele cutanate pot fi periculoase. Ca o regulă generală (care poate avea excepții), medicamentul suspectat trebuie înlăturat. La nevoie se face, după caz, tratament general cu antihistaminice, adrenalină, cortizoni și tratament local.

CAPITOLUL 2. CORTICOSTEROIZII

Termenul general de corticosteroizi înglobează pe de-o parte steroizii endogeni sintetizați și secretați de cștre corticosuprarenala și pe de altă parte steroizii de sinteză.

Corticosteroizii sunt implicați în metabolismul glucidic, proteic, lipidic, a electrolitilor și a apei, în menținerea functionalității normale a unor sisteme și aparate.

Corticosuprarenala adapteaz capacitatea de rezistență a organismului la modificări ale mediului extern, la apariția unor stimuli nocivi, agresiuni (emoționale sau traumatice), fiind indispensabilă pentru supraviețuire în asemenea condiții.

Corticosteroizii, prin acțiunile lor metabolice, sunt esențiali pentru menținerea homeostaziei în condiții de criză a organismului, condiții care necesită resurse suplimentare pentru menținerea constantelor biologice.

Se consideră că acești hormoni au două proprietăți principale:

– în condiții normale, au acțiune "permisivă", permițând sau facilitând acțiunile altor hormoni;

– în condiții de agresiune, acționează prin mobilizarea resurselor organismului.

2.1. Caracterizarea farmacologică a corticosteroizilor

Corticosuprarenala biosintetizează și secretă trei tipuri de hormoni cu structură steroidică:

– glucocorticoizi (21 atomi de C);

– mineralocorticoizi (21 atomi de C);

– steroizi androgeni (19 atomi de C) – nu fac obiectul acestui capitol.

Histologic, corticosuprarenala este constituită din trei zone: glomerulară, fasciculată și reticularș; dar, din punct de vedere anatomic și funcțional, are două componente distincte:

– zona externă (glomerulară), care secretă mineralocorticoizi;

– zona internă (fasciculată / reticulară), care secretă glucocorticoizi și în măsură mai mică, steroizi androgeni.

2.2. Clasificare corticosteroizilor

Principalele criterii de clasificare a glucocorticoizilor(cu principalii reprezentanți) sunt:

• după proveniența și structura chimică:

– naturali: hidrocortizon,cortizon;

– de sinteză: prednison,prednisolon, beclometazon, metilprednisolon

• după calea de administrare

– numai prin injectare: hidrocortizon fosfat de sodiu, hidrocortizon succinat de sodiu, betametazon fosfat de sodium,dexametazon acetat,dexametazon, acetate de sodium,metilprednisolon,succinat de sodium;

– numai oral: prednison ,prednisolon, metilprednisolon, triamcinolon, betametazon, parametazon acetate;

– numai local: beclometazon dipropionat, betametazon, dipropionat, flunisolid, clobetasol propionate, hidrocortizon butirat, fluocinolon acetonid, medrison și altele;

• oral,prin injectare și local: hidrocortizon;

• oral și prin injectare: triamcinolon diacetat,cortizon acetate;

• prin injectare și local; hidrocortizon acetate,prednisolon acetat ,triamcinolon acetate;

• oral și local: dexametazon;

• după durata efectului(respective T ½ tisular):

– cu durata scurtă – sub 12 ore(8-12 ore): hidrocortizon,cortizon;

-cu durata medie-12-36ore (12-36ore): prednison, prednisolon, triamcinolon, metilprednisolon etc.

– cu durata lungă – peste 48 ore(36-56 ore); dexametazon,betametazon.

2.3. Baze fiziologice și farmacodinamice

Având în vedere caracterul endogen al glucocorticoizilor naturali , aspectele fiziologice(normale și patologice ) și cele farmacodinamice , obișnuit, sunt tratate unitar.

Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortizonul(cortizol), mai puțin important este corticosteronol; în organism se găsește în cantități mai mici și cortizon ,care este un metabolism activ al primilor doi (el nu este secretat de corticosuprarenala). La acești glucocorticoizi se adaugă numeroși analogi de sinteză.

În condiții fiziologice normale, corticocosuprarenala secretă zilnic 20-25mg hidrocortizon.

Studiile recente indică însă o cantitate mai apropiată de 10mg. Cantitatea cea mai mare (aproximativ 70%) este secretată între orele 0-10, cu un maxim între orele 5-9 și un minim în timpul nopții (cu puseuri secretorii în timpul meselor).

În situații de agresiune asupra organismului (criză, stress), biosinteză și secreția de glucocorticoizi pot crește chiar de câteva ori.

Necesitățile fiziologice sunt asigurate de o biosinteză permanentă cu o viteză adaptată secreției , întregul process fiind integrat în sistemul hipotalamo-hopofizo-corticosuprarenal.

Administrarea de ACTH exogen stimulează rapid (în câteva minute) steroidogeneza, în timp ce administrarea de glucocorticoizi inhibă procesul pe o perioadă (ore), în functie de T ½ al compusului.

Acțiunile glucocorticoizilor:

Ele pot fi de natură metabolică sau acțiuni farmacologice specifice.Această delimitare este considerată astăzi a fi artificială ,deoarece acțiunile metabolice (fiziologice) ale analogilor de sinteză se realizează prin același mecanism cu al glucocorticoizilor endogeni.

De asmenea,doze mari de analogi de sinteză realizează același tip de efecte adverse ca și cele ale hiperfuncției corticosuprarenele sau cele din condițiile unei agresiuni asupra organismului (situație în care se secretă cantități crescute de glucocorticoizi).

A. Actiunile metabolice sunt importante mai ales în situații de criză, fiind esențiale pentru menținerea homeostaziei.

Acțiuni metabolice de tip glucocorticoid:

• metabolismul glucidic

• metabolismul proteic

• metabolismul lipidic

Glucocorticoizii au și acțiuni ale căror efecte apar rapid , prin mecanisme diferite probabil prin acționarea unor receptori specifici membranari.

– actiunea antialergică = consecința deprimării procesului imun și a acțiunii antiinflamatoare;

– acțiunea asupra țesutului limfoid=glucocorticoizii produc tulburări metabolice la nivelul celulelor limfatice.

– acțiunea asupra aparatului cardiovascular

– acțiunea asupra mușchilor striați

– acțiunea asupra sistemului nervos central

– acțiunea asupra elementelor figurate

– acțiunea asupra aparatului digestiv- glucocorticoizii stimulează secreția gastrică de acid clorhidric și pepsină. La doze mari sau tratamente prelungite produc modificări profunde.

B. Acțiuni farmacologice specifice

Glucocorticoizii au numeroase acțiuni în afara celor metabolice, unele utile terapeutic altele reacții adverse.

Acțiunea antiinflamatoare și imunodepresivă. Glucocorticoizii au acțiune antiinflamatoare mai intensă comparative cu cea a antiinflamatoarelor nesteroidiene.

– intensitatea acțiunii este dependentă de doză;

– reduc inflamația indiferent de natura agentului cauzal—fizic, chimic,biologic (infecții,reacții alergice);

– sunt active în toate fazele inflamației(exudativă,necrotică,proliferativă);

– se acumulează în țesutul inflamat, unde:

– inhibă migrarea leucocitelor și procesul de fagocitoză;

– stabilizează capilarele și le impiedicș permeabilizarea;

– diminuează formarea edemului local;

– mențin sensul presor al vaselor la catecolamine.

– inhibă fenomenele de regenerare din faza proliferativă a inflamației prin:

– reducerea numărului fibroblastilor si a proliferarii lor;

– reducerea formării colagenului;

– limitarea proliferării capilarelor.

Mecanismul acțiunii antiinflamatorii și imunodepresive

Au fost implicate numeroase mecanisme care să explice supresia procesului inflamator prin glucocorticoizi.

Astăzi este clară acțiunea inhibitoare asupra producerii unor factori celulari care generează răspunsul inflamator.

Glucocorticoizii acționează inhibitor asupra unor celule care intervin în inflamație:

– macrofage

– bazofile

– limfocite,

– fibroblaști.

Glucocorticoizii au și actiuni ale căror efecte apar rapid, prin mecanisme în mod sigur diferite, probabil prin acționarea unor receptori specifici membranari. De exemplu:

– scăderea captării glucozei de catre adipocite;

– etapa rapidă a acțiunii de inhibare hipotalamo-hipofizare, ș.a.

Acțiunea antialergică. Este consecința deprimării procesului imun și a acțiunii antiinflamatoare. Glucocorticoizii deprimă mai ales imunitatea mediată celular:

– inhibă eliberarea de către limfocitele T activate a interleukinei-2 (IL-2);

– inhibă acțiunea IL-2 de stimulare a limfocitelor T activate și probabil a limfocitelor citotoxice;

– inhibă eliberarea IL-1 și TNF-a de către monocitele activate prin antigen;

– împiedică procesele de amplificare a răspunsului imun;

– la doze mari, scad producerea de anticorpi.

O participare importantă la acțiunea antialergică o are acțiunea antiinflamatoare nespecifică a glucocorticoizilor, prin combaterea componentei inflamatorii a reacțiilor alergice.

Acțiunea asupra țesutului limfoid (limfolitică). Glucocorticoizii produc tulburări metabolice la nivelul celulelor limfatice. Astfel, la doze mari:

– scad sinteza proteică limfocitară,în timus, în foliculii germinativi ai ganglionilor limfatici, în splină și în limfocitele circulante;

– limfocitele sensibilizate sunt mai puțin afectate;

– produc limfopenie trecătoare determinată în mare parte prin redistribuirea limfocitelor din sânge spre țesuturile limfoide;

– scad numărul monocitelor,euzinofilelor și bazofilelor în sânge, tot prin redistribuire;

– cresc numărul neutrofilelor prin stimularea trecerii lor din măduvă spre sânge și prin inhibarea redistribuirii spre țesuturi;

– cresc ușor numărul hematiilor și concentrația hemoglobinei în sânge; prelungesc durata vieții hematiilor.

Acțiunea asupra aparatului cardiovascular. Unele dintre efectele glucocorticoizilor asupra sistemlui cardiovascular sunt datorate acțiunii lor mineralocorticoide, de modificare a excreției ionilor de sodiu (fapt evident în aldosteronismul primar).

În insuficiența corticosuprarenală se manifestă o serie de tulburări cardiovasculare datorate modificărilor hidroelectrolitice, condiții în care glucocorticoizii nu-și mai pot manifesta proprietatea "permisivă" asupra stimulilor fiziologici.În hipocorticism se observă scăderea volemiei cu creăterea vâscozității sângelui, creșterea permeabilității capilare, un răspuns motor presor inadevcat al vaselor mici la catecolamine, scăderea randamentului inimii, hTA, colaps cardiovascular.

Acțiunea asupra mușchilor striați. Pentru funcționalitatea normală a musculaturii scheletice este nevoie de o concentrație adecvată de glucocorticoizi și de mineralocorticoizi.

În insuficiența corticosuprarenală scade forța de contracție a musculaturii striate, scade de asemenea și rezistenșa la oboseală; aceste modificări sunt consecința tulburărilor metabolismului glucidic, a balanței hidroelectrolitice și a aparatului cardiovascular.

Acțiunea asupra sistemului nervos central. Numeroase efecte ale glucocorticoizilor asupra SNC sunt indirecte: prin menținerea unei concentrații normale de glucoza în plasmă, a unei circulații normale și a unei balanțe a electroliților corespunzătoare în organism.

În insuficiența corticosuprarenală cronică (boala Addison) apar tulburări psihice: apatie, stări depresive, iritabilitate, etc; aceste manifestari pot fi corectate prin tratament cortizonic.

Actiunea asupra elementelor figurate. Glucocorticoizii cresc conținutul de hemoglobină și eritrocite în sânge (în sindromul Cushing frecvent apare policitemia; în boala Addison apare o moderată anemie normocromică și normocitică).

Glucocorticoizii scad numărul bazofilelor, eozinofilelor, monocitelor și limfocitelor în sânge. În boala Addison crește masa țesutului limfoid, apare limfocitoza, în timp ce în sindromul Cushing se manifestă limfocitopenia și o descreștere a țesutului limfoid (vezi și acțiunea asupra țesutului limfoid).

Actiunea asupra aparatului digestiv. Glucocorticoizii stimulează secreția gastrică de acid clorhidric și pepsină. La doze mari și/sau tratamente prelungite produc modificări profunde .

2.4. Baze farmacocinetice

În functie de reprezentant si de necesitatile clinice,glucocorticoizii se administreaza oral, prin injectare(i.m,i.v),sau local.

Glucocorticoizii sunt molecule lipofile, ele se absorb și se distribuie prin difuziune simplă.

Absorbție:

– administrați oral sau injectabil, se absorb repede;

– injectați i.v. (sub formă de esteri hidrosolubili), realizează concentrații ridicate , atât plasmatice cât și în alte lichide biologice;

– administrați i.m. sub formă de suspensii (esteri insolubili în apă), prin dizolvare locală și absorbție lentă, realizează efecte de lungă durată (fără a duce la concentrații plasmatice și tisulare ridicate);

– administrați local (în concentrații ridicate, pe suprafețe întinse prelungit în timp și sub pansament ocluziv),se absorb,determinând reacții adverse sistemice, inclusive deprimare corticosuprarenalăă.

Transport și distribuție:

În sânge,în condiții normale, glucocorticoizii se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.

Metabolizare:

Biotransformarea glucocorticoizilor se face în principal la nivel hepatic(mai puțin renal).

Eliminare:

Metaboliții hidroxilați și cei conjugați,având o polaritate crescută (hidrosolubili), se elimină prin urină.

2.5. Baze farmacologice

Se apreciază, prin studii epidemiologice, că aproximativ 10% din indivizii tratați cu glucocorticoizi prezintă reacții adverse acute. În general femeile, hipertiroidienii și ciroticii evidențiază mai frecvent și sub formș mai gravă reacțiile adverse.

Reacțiile adverse se manifestă diferit ca intensitate, de la ușoare la foarte grave(dintre acestea unele pot fi letale).Gravitatea este dependentă de reprezentant, durata tratamentului , dozele utilizate și de predispoziție.

Mai frecvent apar : retenție hidrosalină (cu sau fără hipokaliemie), HTA, hiperglicemie, tulburări gastrointestinale, tulburări psihice.

În general, reacțiile adverse ale glucocorticoizilor se pot încadra în două categorii:

– unele datorate administrării unor doze mari pe termen lung, când apar mani-

festări exagerate ale acțiunilor fiziologice(hipercorticism de natură exogenă);

– altele datorate întreruperii bruște a unui tratament de lungă durată, când apar

manifestări de insuficiență corticosuprarenală acută (hipocorticism endogen).

Reacțiile adverse: cronice,în mod obișnuit, pot deveni periculoase prin complicațiile lor și uneori prin caracterul lor invalidant.

Hipercorticism(exogen), de obicei apare în cazul dozelor mari administrate timp îndelungat (rar,se poate manifesta și la doze medii și chiar mici).

Manifestările se aseamană cu cele din sindromul Cushing, ele fiind însă de natură exogenă.

– redistribuția țesutului la trunchi, mai ales la gât și față(,,față de lună plină”);

– pilozitate, acne, insomnie,creșterea poftei de mancare;

– în timp apare obezitate,diabet,osteoporoză,stare de oboseală musculară, creșterea tensiunii areteriale cu edeme, oprirea creșterii la copii, infecții supraadăugate.

La apariția simptomelor de hipercorticism administrarea glucocorticoizilor trebuie suspendată, cu excepția cazurilor când tratamentul este strict obligatoriu.

Hipocorticism(endogen)

După câteva săptămâni de tratament cortizonic cu doze mari (de exemplu, peste 3 săptămâni cu prednison în doze mai mari de 20mg/zi), se instalează o insuficiență funcțională a corticosuprarenalelor,în timp are loc hipotrofia, uneori chiar atrofia glandei.

După oprirea unui tratament cortizonic prelungit, refacerea secreției normale de ACTH se face în câteva luni, iar cea a hidrocortizonului în 6-9 luni.

Pentru limitare instalării corticodependenței, respective a reacțiilor adverse consecutive, se recomandă:

– instituirea tratamentului numai în situații fără altă alternative;

– evitare tratamentelor de lungă durată, mai ales cu doze mari (cu excepția bolilor în care este obligatorie).

– glucocorticoizii din grupul celor cu durată lungă de acțiune(dexametazon) nu sunt indicați pentru tratamente de lungă durată, ei deprimând îndelungat (în funcție de T ½) corticosuprarenala;

– în cazul unui tratament de întreținere (de exemplu cu prednison) doza zilnică se administrează dimineața, într-o singură priză, astfel se respectă ritmul circadian fiziologic de secreție a hidrocortizonului; dacă situația clinică permite se trece la administrarea alternativă, o zi da, o zi nu, prin creșterea treptată a dozei primei zile pe seama scăderii celei din a doua zi, până la suspendarea ei;

– oprirea tratamentului nu se face brusc, ci prin reducerea treptată (,,în scără’)a dozelor.

Dacă în timpul unui tratament cortizonic de întreținere apar reacții de hipocorticism, datorită unei situații de criză a organismului, se impune creșterea dozelor sau înlocuirea cortizonilor sintetici cu cei naturali (hidrocortizon, cortizon).

Diabet – glucocorticoizii pot:

– genera un diabet steroidic, obișnuit, reversibil la oprire tratamentului cortizonic; profilaxia se poate face prin dietă bogată în proteine și săracă în glucide; lipide; curative, prin administrare de sulfamide antidiabetice.

– activa un diabet latent; se administrează cu prudență la cei cu ereditate diabetică;

– agrava un diabet manifest; glucocorticoizii reprezintă o contraindicație relativă sau absolută, după caz.

Osteoporoza sau osteonecroza. Osteoporoza este favorizată de tratamente de peste un an, postmenopauză, afecțiuni însoțite de osteoporoză (poliartrită reumatoidă și altele), imobilizare de lungă durată la pat,regim sărac în proteine și calciu.

Sunt afectate în special vertebrele și coatele, se pot produce tasări și fracturi.

Profilaxia osteoporozei se face prin administrare de vitamine D, bifosfonați calcitonină, estrogen la femeile în menopauză; se recomandă un regim bogat în proteine și un regim normal de activități fizice.

Osteonecroza (necroza aseptică osoasă) apare mai rar ,cel mai frecvent este afectat capul femural.

Miopatie cortizonică

Se manifestă mai ales la nivelul extremităților , prin atrofiere musculară și oboseală musculară. Au fost semnalate și cazuri de afectare a musculaturii respiratorii, mai susceptibili fiind cei cu afecțiuni bronhopulmonare obstructive (astmatici, cei cu bronșite cornice, etc),accentuând insuficiența respiratorie.

Afectarea musculaturii striate poate fi combătută parțial prin administrarea unor anabolizante androgenice.

Întarzierea creșterii

Glucocorticoizii administrați copiilor pot întarzia sau chiar opri creșterea. Administrarea de hormoni de creștere poate stimula sinteza de colagen și astfel limita reacția adversă.

Atrofierea pielii

Fenomene atrofice ale pielii apar în cazul administrării locale, de lungă durată, a unor preparate dermatologice concentrate în glucocorticoizi foarte activi. Se manifestă prin : striuri și vergeturi, echimoze, leziuni purpurice, etc.

Sunt favorizate infecțiile bacteriene și micotice.

Retenție hidrosalină

Retenția hidrosalină este consecința efectului mineralocorticoid, ea este evidentă la glucocorticoizii naturali și manifestă la unii de sinteză.

Favorizează apariția HTA ,respectiv agravarea ei, apar edeme, scade diureza, creștere ponderală. Se poate instala hipopotasemie (manifestată prin astenie, mialgii, modificări EKG,favorizarea aritmiilor ectopice), alcaloza hipocloremică (se recomandă administrarea de KCI și o dietă hiposodatâ).

Acțiunea mineralocorticoidă este utilă atunci când glucocorticoizii naturali se administreazî ca medicație de substituție dar este dezavantajoasă în prezența unor afecțiuni (HTA, IC și alte afecțiuni cardiovasculare).

Scăderea rezistenței la infecții

Glucocorticoizii prin acțiunea lor de inhibare a sistemului imunitar și prin acțiunea lor antiinflamatoare ,scad capacitatea de apărare a organismului față de agresiunea bacteriană, virotică, micotică și parazitară.

Înaintea începerii unui tratament cortizonic este strict necesară tratarea infecțiilor și infestărilor,indiferent de natura agentului patogen. Dacă în perioada corticoterapiei apare o infecție,este obligatorie instituirea rapidă a tratamentului antiinfecțios țintit și mărirea dozei de glucocorticoid, pentru a susține organismul față de stress-ul infecțios.

Ulcer peptic

Glucocorticoizii scad rezistența mucoasei gastrice la agresiunea clorhidropeptică; asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidice potențează aceasta acțiune(ambele clase inhibă formarea prostaglandinelor cu rol citoprotector gastric); în plus glucocorticoizii stimuleazî secreția gastrică de acid clorhidric.

Glucocorticoizii favorizează apariția unui ulcer gastric sau duodenal caracteristic greu de evidențiat radiologic(fără fenomene inflamatorii evidente), nedureros, dar cu frecvente complicații(hemoragii, perforații). Se recomandă asocierea la tratamentul cortizonic de antiacide și antisecretorii gastrice.

Alte complicații posibile în sfera digestivă sunt perforația intestinală și pancreatita acută.

Sistem nervos central

Glucocorticoizii stimulează SNC: stări de excitație, insomnie, tulburări nevrotice,psihotice neurologice(la epileptici favorizează apariția crizelor).

Tulburările nervos-centrale de obicei dispar după oprirea corticoterapiei.

Ochi

În urma unui tratament sistemic de lungă durată(luni sau chiar ani)sau local (de câteva săptămâni), glucocorticoizii cresc presiunea intraoculară; glaucomul cortizonic pare a fi determinat genetic și este de obicei reversibil.

După tratamente prelungite, preferențial la copii poate să apară cataracta (subcapsulară posterioară), de multe ori ireversibilă.

Alte reacții adverse:

Hipercoagulabilitate, fenome rar, se caracterizează prin reducerea timpului de coagulare,favorizarea fenomenelor tromboembolice; în cazul bolnavilor cu risc crescut de tromboză se recomandă profilaxia cu anticoagulante;

Riscuri fetale,se consideră ca administrarea glucocorticoizilor trebuie făcută cu prudență în sarcină, în special în primul trimestru. Fără a exista date certe privind riscurile fetale, se recomandă o atentă monitorizare a nou-născuților în ceea ce privește apariția unor semne de insuficiență suprarenală, în cazul în care mama a fost tratată cu doze mari de glucocrticoizi în timpul sarcinii; de asemenea nu trebuie să alăpteze sub tratament cortizonic în doze mari.

În timpul unui tratament cortizonic de mai lungă durată, pentru a sesiza din timp apariția reacțiilor adverse grave, pentru a lua măsurile corespunzătoare și mai ales atunci când se administrează glucocrticoizii la bolnavii cu risc, se iau următoarele măsuri:

• se urmărește glicemia și glicozuria(mai ales la bolnavii cu diabetici în familie);

• control radiologic al coloanei vertebrale și gastric, pentru evidențierea eventualei osteoporoze (atenție crescută la femeile dupa manopauză)sau a unui ulcer gastro-duodenal;

• aport crescut de proteine și administrare de anabolizante înainte de intervențiile chirurgicale și până la închiderea plăgii;

• la bolnavii cu predispoziție pentru fenomene trombotice se asociază anticoagulante;

• la femeile însărcinate se administrează în doze minime și numai în cazurile strict necesare (b.Addison, astm și dermatoze foarte grave, etc); se administrează ACTH timp de câteva zile înainte de naștere sau corticosteroizi la nou-născut;

• în general se urmăresc : temperatura(important pentru depistarea unei infecții),

tensiunea arterială,greutatea corporală, EKG, diureza.

În multe situații se impune tratarea reacțiilor adverse grave:

• retenția hidrosalină prin diuretice (în cazul tiazidelor se ține cont de acțiunea hiperglicemiantă și de cea hipokaliemiantă comune cu ale glucocorticoizilor);

• în cazul unei stimulări centrale excesive se administrează sedative, tranchilizante, sau chiar neuroleptice;

• crizele convulsive se antagonizează prin anticonvulsivante;

• efectele prea intense asupra metabolismului proteic și lipidic impun uneori administrarea de anabolizante.

2.6. Contraindicații

• ulcer gastro-duodenal

• insuficiență cardiacă

• hipertensiune arterială

• osteoporoză

• atrofii musculare

• insuficiență renală avansată

• diabet

• psihoze

• boli infectocontagioase(varicela, herpes)

• stări infecțioase(fără acoperire cu antibiotice)

• tendință la convulsii

• perioadă de creătere

• sarcină

Aceste contraindicații, în funcție de cazul clinic și de necesitatea stringentă de administrare de glucocorticoizi, pot fi absolute sau relative.

2.7. Farmacoterapie

Glucocorticoizii sunt indicați în două grupe principale de situații patologice distincte:

– ca medicație de substituție în insuficiența corticosuprarenală(cronică și acută)de diferite cause, ei fiind utili prin proprietatile lor metabolice;

– ca agenți farmacologici în boli neendocrine, ei fiind utili prin proprietățile lor farmacologice(antiinflamatoare,imunodepresivă,antialergică) uneori și prin celemetabolice.

A.Indicații, ca medicație de substituție:

Insuficiența corticosuprarenală cronică (boala Adisson)

Insuficiența corticosuprarenală este determinată de:

– leziuni structurale sau funcționale a corticosuprarenalelor (insuficiența suprarenală primară), frecvent se datorează unor procese locale autoimune, infecțioase, cancer, hemoragii, suprarenalectomie sau sindromul imunodeficitar dobândit;

– leziuni structurale sau funcționale a hipofizei anterioare sau a hipo-talamusului (insuficiența suprarenalî secundarâ), din cause putin cunoscute.

Insuficiența corticosuprarernală se caracterizează prin deficit de gluco-corticoizi și de mineralocorticoizi; se manifestă prin simptome specifice.

Se administrează cortizoni naturali-hidrocortizon sau cortizon- administrați oral în doze substitutive; în situații de agresiune de diferite cauze se măresc dozele, la nevoie se administrează prin injectare i.m.

Se asociază și un mineralocorticoid.

Dieta trebuie să conțină o cantitate suicientă de sare.

Insuficiența corticosuprarenală acută

În mod obișnuit apare pe fondul celei cronice în situații de criză a orga-nismului, la oprirea bruscă a tratamentului cortizonic de lungă durată sau în urma suprarenalectomiei.

Fiind o situație de urgență se administrează preparate i.v. de hidrocortizon sau preparate i.m. de cortizon și glucoză 5% în soluție de ser fiziologic. În perfuzie i.v.;la nevoie se administrează și adrenalină.

Hiperplazia congenitală a suprarenalelor

Face parte din grupul afecțiunilor datorită tulburărilor genetice prin deficit enzimatic al biosintezei corticosteroizilor.

Deficitul de hidrocortizon și / sau aldosteron determină secreție crescută de ACTH(prin mecanismul cunoscut de feedback negativ) și/sau de angiotensină 2; suprarenalele sintetizează cantități crescute de steroizi androgeni, cu efecte virilizante.

Se administrează hidrocortizon sau cortizon, la nevoie și fludrocortizon acetat, care au acțiune supresivă asupra secreției de ACTH;se normalizează și secreția de androgeni.

La bolnavi cu sindrom Cushing

În timpul și după rezecția chirurgicală a unei tumori secretoare de hidrocortizon, se administrează doze mari de hidrocortizon.

În scop diagnostic-testul de supresie la dexametazona

Glucocorticoizii cu potență mare, de obicei dexametazon, sunt folosiți pentru inhibarea secreției de ACTH, necesară diagnosticării sindromului Cushing (eliminarea urinară de metaboliți ai hidrocortizonului nu scade) și diferențierii hipercorticismului de origine hipofizară de cel prin cancer suprarenal(în cancer nu are loc modificarea eliminării urinare de corticosteroizi).

B.Indicații ca agenți farmacologici(în boli neendocrine):

Dozele de glucocorticoizi utilizate ân boli neendocrine sunt în general mult mai mari celor corespunzătoare secreției fiziologice și sunt dependente de natura și severitatea afecțiunii.

Glucocorticoizii nu vindecă boala, ei atenuează simptomatologia și limitează complicațiile;tratamentul are caracter simptomatic și paleativ.

C. Indicații corespunzătoare acțiunii inflamatoare:

Boli inflamatorii severe – poliartrită reumatoidă (boala artrozică)

Glucocorticoizii sunt indicate numai în cazuri grave, care nu râspund la medicația specifică poliartritei reumatoide.

Administrarea glucocorticoizilor se face oral (prezența osteoporozei contraindică administrarea) sau prin injectare intraarticulară în situațiile când sunt afectate un numar mic de articulații printr-o inflamație persistentă;

– reumatism poliarticular acut

Se administrează numai în cazuri grave care nu răspund la antiinflamatoarele nesteroidice;se administrează pe cale sistemică,obișnuit sunt necesare doze mari la începutul tratamentului, care apoi se scad progresiv.

Administrarea de acid acetilsalicilic poate ușura simptomele opririi tratamentului cortizonic;

– artrita acută gutoasă

În unele cazuri cortizonii pot fi utili în puseele acute; de asemenea sunt utili(în asociere cu colchicina) pentru prevenirea recâderilor.

Colagenoze

Diferite tipuri de colagenoze pot răspunde favorabil la doze mari de cortizoni: lupus eritematos diseminat acut, nefrita lupică, lupus nervos-central,polimiozita,poliarterita nodoasă.

Boli hepatice și digestive

În general se recomandă doze mari, care apoi se scad progresiv sau doze relative mici pe termen lung:necroza hepatică subacută, hepatita cronică activă, forme grave de hepatită alcoolică, cazuri selecționate de ciroză, ileita(boala CROHN),colită ulceroasă.

Boli renale

Unele dintre afecțiunile renale pot răspunde favorabil prin tratament cortizonic, cum ar fi: glomerulonefrita rapid progresivă, sindrom nefrotic(cazuri selecționate).

În unele cazuri este avantajoasă asocierea cu citotoxice (ciclofosfamida, azatioprina, clorambucil).

Stări infecțioase

Medicația cortizonică este utilă, chiar necesară în cazuri selecționate de infecții grave, acționând favorabil prin creșterea capacității organismului față de starea de criză și efectul antiinflamator.

Acoperirea prin antibiotice și chimioterapice antibacteriene, specifice infecției respective, este obligatorie în: febra tifoidă gravă cu complicații viscerale, infecții grave însoțite de șoc, tromboflebita toxică, forme grave de TBC pulmonar acut a seroaselor și în meningita tuberculoasă,encefalite virotice.

D. Indicații corespunzătoare acțiunii antialergice și antiinflamatoare:

Reacții alergice grave: șoc anafilactic, starea de rău asmatic și forme severe de astm bronșic, dermatoze alergice, rinita alergică, reacții alergice grave la medicamente, transplant de organe, anemie hemolitică imună, purpura trombocitopenică idiopatică, boli oftalmologice alergice și inflamatorii.

Naștere prematură

Stări de șoc-colaps

Edem cerbral

E.Indicații corespunzătoare acțiunii imunodepresive:

Glucocorticoizii, pe baza proprietății lor limfolitice, se utilizează în unele hemopatii maligne: leucemie acută la copil, limfoame maligne. Medicația cortizonică se asociază medicației citotoxice specifice.

2.8. Corticosteroizi indicați exclusiv local

Există numeroși glucocorticoizi de sinteză care se utilizează exclusiv local:

– în dermatologie;

– oftalmologie;

– afecțiuni ale aparatului respirator(preparate nazale, pantru zona orofaringiană,

în astmul bronșic),

– preparate otologice.

Cortizonii utilizați local au structuri de tip:

– 11-hidroxi-; reprezentantul cap de serie este hidrocortizonul;

– 9-fluorurați;

– esteri la –OH de la C17 și C21;de exemplu acetonid, valerat, acetat, propionat,dipropionat,caproat, furoat, etc.

În multe preparate tipizate se asociază acești glucocorticoizi cu antibiotice-chimioterapice cu acțiune locală, antifungice și alte medicamente.

Glucocorticoizii folosiți în dermatologie sunt utili datorită acțiunii lor antiinflamatorii, antialergice și antipruriginoase și sunt clasificați în 4 grupe în funcție de intensitatea acțiunii lor antiinflamatoare.

Clasificare:

I. cu acțiune slabă: hidrocortizon acetat 1%, prednisolon acetat 0.5%, dexametazon 0.1%.

II. cu acțiune medie: betametazon valerat 0.055, clobetazol butirat 0.05%, desonid 0.05%, fluocinolon acetonid 0.025%, fluocinolon caproat 0.25%, triamcinolon acetonid 0.025%, etc.

III. cu acțiune intensă: betametazon dipropionat 0.05%, betametazon valerat 0.1%, budesonid 0.025%, fluocinolon acetonid 0.2%, hidrocortizon butirat 0.1%, metilprednisolon acetat 0.1%, mometazon furoat 0.1% ș.a.

IV. cu acțiune foarte intensă: betametazon dipropionat 0.05%, clobetazol propionat 0.05%.

Se administrează local sub diferite forme farmaceutice:

– unguente

– creme

– emusii

– spume

– lotiuni

– spray-uri, unele sub pansamente ocluzive.

În oftalmologie se utilizează: hidrocortizon sau hidrocortizon acetate 1%, prednisone acetat sau fosfat de sodium 0.1-1%, prednisolon 0.5%, triamcinolon acetonid 0.1%, desonid 0.255 dexametazon sau dexametazon fosfat de sodium 0.1%, betametazon 0.1%, fluorometalon 0.1-0.25%, medrison 1%.

Se condiționează sub forma de soluții, suspensii, unguente simple sau în asociație cu antibiotice sau antiseptice.

CAPITOLUL 3. EFECTE ADVERSE ÎN ADMINISTRAREA CORTICOSTEROIZILOR

3.1. Advantan, cremă/ unguent, 1 mg/g

Advantan, cremă/unguent este un medicament corticosteroid destinat aplicațiilor pe piele.Substanța activăeste metilprednisolon aceponatși se recomandăpentru afecțiuni ale pielii ca: eczemele endogene (dermatita atopică, neurodermita), de contact, degenerative, dishidrotice, numulare, vulgare și eczeme la copii.

Crema trebuie la utilizată cu atenție, exclusiv pentru tratamentul extern la pielii. Se aplică numai pe suprafețele afectate.

La copii, corticosteroizii se aplică în doză minimă și nu pe timp îndelungat. (nu mai mult de 4 săptămâni)

La copii și la adolescenți, nu se modifică doza.

Advantan nu are influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Informații asupra unor componente ale Advantan cremă/unguent:

Substanțele active ale cremei sunt alcool cetilstearilic și butilhidroxitoluen. Acestea pot provoca reacții adverse la locul de aplicare (de exemplu, dermatită de contact) sau iritația ochilor și a mucoaselor. Advantan nu se aplică în zona ochilor și a rănilor deschise.

Unguentul conține parafină și vaselină care diminuează rezistența la rupere a prezervativelor din latex. Dacă medicamentul este folosit în același timp cu prezervativul, parafina și vaselina, scad siguranța oferită de prezervative.

Advantan trebuie aplicat în strat subțire, o dată pe zi, pe zonele afectate.

În general, durata de utilizare nu trebuie să depășească 12 săptămâni în cazul adulților și 4 săptămâni în cazul copiilor.

Reacții adverse:

Advantan poate provoca reacții adverse frecvente: la mai puțin de 1 din 10, dar la mai mult de 1 din 100 de persoane tratate; mai puțin frecvente: la mai puțin de 1 din 100, dar mai mult de 1 din 1000 de persoane tratate;rare:la mai puțin de 1 din 1000, dar mai mult de 1 din 10 000 de persoane tratate.

Reacțiile adverse cele mai frecvente pot fi: mâncărime, senzație de arsură și prurit(mâncărime) la locul de aplicare.

Ca reacții adverse locale, pot apărea: uscarea pielii, înroșirea pielii, pustule, infecția foliculului pilos (foliculită), erupții și furnicături la nivelul pielii (parestezii).

Pustule (piodermite), fisuri la nivelul pielii, dilatația vaselor situate în piele (telangiectazii),subțierea straturilor de piele (atrofia pielii), infecție fungică la nivelul pielii, acnee, iar în zona de aplicare celulită, edem și iritații la nivelul pielii pot apărea mai rar.

Ca și alți corticosteroizi cu aplicare locală, crema poate provoca, rar: apariția de vergeturi, creșterea excesivă a părului (hipertricoză), eczemă în zona gurii (dermatită periorală), decolorarea tegumentului și reacții alergice cutanate la anumite componente ale medicamentului. De asemenea,pot apărea și manifestări interne (sistemice) ca urmare a asimilării în organism (resorbție)

3.2. Locoid – cremă 0,1%, cremă, 0,1% / Locoid – lipocream 0,1%, cremă, 0,1% / Locoid – soluție cutanată 0,1%, soluție cutanată, 0,1%

Substanța activă este butirat de hidrocortizonă

Compoziție:

Un gram de cremă conține butirat de hidrocortizonă 1 mg. În compoziția acestuia intră: alcool cetostearilic, macrogol cetostearil eter, parafină lichidă ușoară, vaselină albă, parahidroxibenzoat de propil, parahidroxibenzoat butil, acid citric anhidru, citrat de sodiu anhidru, apă purificată.

Locoid – Lipocream 0,1%

Un gram de cremă conține butirat de hidrocortizonă 1 mg.În compoziția acetuia intră: alcool cetostearilic, macrogol cetostearil eter, parafină lichidă ușoară, vaselină albă, parahidroxibenzoat de metil, acid citric anhidru, citrat de sodiu anhidru și apă purificată.

Locoid-soluție cutanată 0,1%

Un ml de soluție cutanată conține butirat de hidrocortizonă 1 mg.În compoziția acestuia intră: alcool isopropilic, glicerol(85%), povidonă K 90, acid citric anhidru, citrat de sodiu anhidru, apă purificată.

Indicații:

Se recomandă folosirea în cazul dermatozelor superficiale corticosensibile, care nu apar din cauza microorganismelor și nu răspund suficient la tratamentul cu glucocorticoizi mai puțin activi.

Este recomandat pentru tratamentul de întreținere sau în continuarea unui tratament cu glucocorticoizi mai puternici.

Contraindicații:

Nu se recomandă persoanelor care prezintă :

-hipersensibilitate la butiratul de hidrocortizonă, alți corticosteroizi sau la oricare dintre excipienții produsului.

-leziuni ale pielii provocate de:

– infecții bacteriene (piodermite, sifilis, tuberculoză), virale (varicelă, herpes simplex, herpes zoster, veruci vulgare, veruci plane, condilomatoză), micotice și parazitare (scabie), leziuni ulcerate ale pielii.

-ihtioze, dermatoze juvenile, acnee vulgară, rozacee facială, fragilitate vasculară, atrofie tegumentară.

Precauții:

Tratamentul trebuie întrerupt și trebuie investigată cauzadacă apar manifestărineplăcute.

Nu serecomandă aplicarea pe pleoape sau ochi pentru căpoate fi afectată a conjunctiva, și apare riscul provocării unui glaucom simplu sau a unei cataracte subcapsulare.În caz de suprainfecție bacteriană sau micotică a unei dermatoze corticosensibile, tratamentul glucocorticoid trebuie precedat de tratament specific sau în cazuri excepționale se folosește tratament specific asociat cu glucocorticoizi.

Efecte sistemice:

Apar foarte rar la adulți ca rezultat al aplicării topice a corticosteroizilor, dar pot fi importante, putând cauza supresia axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenalian.

Riscul efectelor sistemice este mărit atunci când:

– se aplică sub pansament ocluziv

– se aplică pe suprafețe întinse

– tratamentul este de lungă durată

– există în componență excipienți care cresc absorbția transcutanată.

Blocajul activității corticosuprarenalei poate fi semnificativ în tratamentul de lungă durată.

Atenționări :

La copii crește riscul efectelor sistemice datorită membranelor subțiri și a suprafeței relativ mari pe care se aplică.

La sugari poate aparefenomenul de ocluzie spontană la nivelul pliurilor sau la nivelul scutecelor, de aceea nu este recomandată folosirea glucocorticoizilor puternici.

La copii, poate fi inhibată secreția hormonului de creștere. Dacă este necesar totuși un tratament de lungă durată, înălțimea,greutateași al nivelul plasmatic al cortizolului trebuie controlate periodic. În studiulrealizat la copii tratați timp de 4 săptămâni cu Locoid – unguent 30-60 g sau hidrocortizon, unguent 1%, săptamânal, s-a observat că funcția corticosuprarenalei nu s-a schimbat semnificativ.

Sarcina și alăptarea:

În timpul sarcinii, aceste medicamente trebuie utilizate numai după evaluarea raportului beneficiu matern și risc potențial fetal,deoarece nu a fost stabilită siguranța utilizării glucocorticoizilor topici. Gravidele nu trebuie să folosească aceste medicamente cantități mari sau pe perioade lungi de timp.

La animale,s-a observat existența unui potențial teratogen al glucocorticoizilor. Acești glucocorticoizii se absorb prin piele și apar în laptele matern, de aceea, se recomandă cu precauție în timpul alăptării.

Nu s-au semnalat efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau folosirii de utilaje.

Administrare:

Crema se aplică pe tegumentele afectate, de 2 ori pe zi, în doze mici. După ameliorare, de obicei, este suficientă o singură aplicare pe zi sau 2-3 aplicații pe săptamână. Locoid se aplică în strat subțire pe porțiunea de tegument afectată, masând ușor pentru a ușura pătrunderea în piele.

În cazul cremelor, în general, nu se folosesc mai mult de 30-60 g cremă pe săptamână. Folosirea pe porțiuni mari impune monitorizarea dozei totale de glucocorticoid. Anumite dermatoze cer oprire treptată a administrării, care se poate obține prin diminuarea numărului de aplicații sau prin utilizarea unui corticoid mai puțin puternic.

Reacții adverse locale:

Local, pot apărea:

– atrofiere cutanată: de multe ori ireversibilă, telangiectazii (în special la nivelul feței), vergeturi (la rădăcina membrelor), fragilitate cutanată, purpură echimotică secundară atrofiei

– efect de rebound care dă dependență corticosteroidiană

Poate întârziaprocesul de cicatrizare al plăgilor atone, escarelor, ulcerelor gambiere

Aplicați pe față, glucocorticoizii pot cauza dermatită periorală și pot agrava rosaceea

La nivelul ochilor, pot crește presiunea intraoculară și chiar da risc de cataractă

Alte reacții adverse pot fi: depigmentare, hipertricoză, alergie de contact, erupții pustuloase sau acneiforme.

Concentrația produsului și durata tratamentului pot crește impactul reacțiilor adverse locale. Riscul reacțiilor adverse poate fi iminent dacă această cremă este aplicatăsub pansament ocluziv (plastic, pliuri cutanate) .

Pielea feței, tegumentele piloase și tegumentele zonelor genitale sunt în special sensibile. Dacă produsul nu este folosit corespunzător, poate ascunde sau amplifica infecțiile bacteriene, parazitare, fungice și virale.

3.3. Prednison

Este un cortizon obținut prin sinteză, ineficace local.

Se utilizează în special ca atare, mai rar ca acetat.

Farmacocinetică:

– se absoarbe ușor, după administrare orală, Cp la 1-2ore de la administrare;

– hepatic se bioactiveazș în prednisolon; T1/2 plasmatic este de 3-6 ore.

Farmacodinamie:

– potența antiinflamatoare este mai mare decât cea a hidrocorizonului;

– efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul;durata medie de actiune(12-36 ore);

Farmacoterapie și Farmacografie:

– este mult folosit pentru efecte farmacologice specifice,în situații de criză ,când este necesară sustinerea organismului; indicatiile sunt cele generale ale glucocorticoizilor;

– se recomandă tratamente scurte, cu doze de 30-80mg/zi, oral, ca doze de atac(copii, 1-3mg/kg/zi),fracționat; apoi, dozele se reduce în funcție de evoluția clinică; tratamentul de întreținere,5-15mg/zi

– pentru reducerea dozelor, tratament alternative, oprirea tratamentului, cortico-dependența, antagonizarea reacțiilor adverse grave;

Indicații:

Se recomandă folosirea Prednisonului la pacienții cu :

-lupus eritematos sistemic, vasculite, polimiozite, sarcoidoză viscerală.

-afecțiuni dermatologice cum ar fi:

– lupus eritematos, pemfigus și pemfigoid bulos, psoriazis grav eritrodermic sau pustular rezistent la alte tratamente, forme severe de urticarie acută.

-afecțiuni digestive:

– forme grave de rectocolită hemoragică și boală Crohn, hepatită cronică activă autoimună, hepatită alcoolică acută severă.

-afecțiuni endocrine:

-tiroidită (nesupurative), cazuri selecționate de hipercalcemie.

-afecțiuni hematologice:

– purpură trombocitopenică autoimună severă, anemie hemolitică autoimună, eritroblastopenie, hemopatii maligne limfoide – leucemie limfocitară acută sau cronică, limfoame Hodgkiniene sau non- Hodgkiniene (în asociații polichimioterapice).

-afecțiuni neoplazice:

– În cazul acestora, medicamentul combate efectele secundare dezvoltării neoplaziei, împiedică unele reacții adverse la citostatice (greață, vărsături), ameliorează calitatea vieții bolnavului

-afecțiuni renale:

– sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime, sindrom nefrotic cu hialinoză segmentară și focală primitive, nefropatie lupică stadiile III-IV, sarcoidoză granulomatoasă intrarenală, vasculite cu afectare renală, glomerulonefrite extracapilare primitive.

-afecțiuni neurologice:

– edem cerebral asociat neoplasmelor cerebrale, poliradiculonevrită cronică idiopatică inflamatorie, spasme infantile (sindrom West, sindrom Lennox-Gastaut), scleroză multiplă în puseu, miastenia gravis, meningită tuberculoasă (asociat chimioterapiei specifice, ca medicație adjuvantă).

-afecțiuni oftalmologice:

– uveită anterioară și posterioară severă, exoftalmie edematoasă, nevrită optică confirmată (în continuarea unui glucocorticoid intravenos).

-afecțiuni ORL:

– polipi nazali, cazuri selecționate de otită seroasă și de sinuzită, rinite alergice sezoniere (cure scurte), laringită acută severă la copii.

-afecțiuni respiratorii:

– astm bronșic corticodependent: forme rezistente la medicația uzuală, inclusiv la glucocorticoizi inhalatori, crize severe de astm bronșic (cure scurte), stare de rău astmatic (în continuarea unui glucocorticoid intravenos); bronhopneumopatie cronică obstructivă, (pentru evaluarea reversibilității sindromului obstructiv), sarcoidoză evolutivă, fibroză pulmonară interstițială difuză.

-afecțiuni reumatologice:

– forme severe de poliartrită reumatoidă, pusee acute ale bolii artrozice, reumatism poliarticular acut, nevralgie cervico-brahială severă, rebelă la tratamentul uzual.

Transplant de organe și măduvă osoasă:

– profilaxia și tratamentul rejetului de grefă, profilaxia și tratamentul reacției grefă contra gazdă.

Contraindicații:

Nu se recomandă utilizarea sistemică a prednisonei la pacienții cu ulcer gastro-duodenal, osteoporoză, psihoze, anumite stări infecțioase, inclusiv viroze

(herpes, varicelă, zona zoster), atunci când riscurile depășesc beneficiile.

Antiacide conținând aluminiu, magneziu și calciu, este posibilă scăderea absorbției intestinale a prednisonului; acestor produse nu trebuie administrate la mai puțin de 2 ore unele de altele.

Efectul interferonului alfa poate fi micșorat.

În cazul vaccinurilor vii atenuate, datorită acțiunii imunodepresive a glucocorticoizilor,poate apărea risc de boală generalizată cu posibilitate de evoluție letală. De aceea, se folosesc numai vaccinuri inactivate.

Atenționări :

Prednisonul trebuie administrat o singură dată pe zi, dimineața, în cazul tratamentului de întreținere.Se poate încearca administrarea alternativă, o dată la două zile. Pentru evitarea fenomenelor de sevraj oprirea tratamentului cortizonic se face prin diminuarea progresivă a dozelor.

În caz de intervenții chirurgicale, traumatisme, infecții, etc.,pacienții aflați sub tratamenttrebuie avertizați asupra necesității creșterii dozei zilnice în situații de stres.

Pacienților suferinzi de ulcer gastro-duodenal activ nu le este recomandat. Dar dacă administrarea prednisonului este imperios necesară,medicul recomandă ca acesta să fie asociat cu inhibitori ai secreției gastrice acide și să se evite tratamentul prelungit. Administrarea glucocorticizilor, la persoanele cu ulcer, necesită multă prudență și supraveghere medicală.

Tratamentul cortizonic prelungit nu trebuie întreruptîn cazul apariției varicelei. Întreruperea poate produce insuficiență suprarenală.Pacienții trebuie avertizați să evite contactul cu persoane bolnave de rujeolă sau varicelă pe toată durata tratamentului. Dacă totuși au intrat în contact, se recomandă gamaglobuline specifice.

În timpul corticoterapiei este interzisăfolosirea vaccinurilor vii.

Administrarea de glucocorticoizii la copii poate inhiba maturarea osoasă și poate întârzia creșterea. Evitând tratamentul îndelungat cu doze mari, acest efect poate fi minimalizat. Când este recomandat un tratament de întreținere, se va efectua, pe cât este posibil, mărirea intervalului între doze (o dată la două zile).

Sarcina și alăptarea:

Glucocorticoizii pătrund în placentă. Nu s-au observat efecte malformative la om, dacă s-a urmat tratament cu glucocorticoizi în primul trimestru de sarcină. Însă, administrarea de lungă durată în timpul sarcinii poate întârzia creșterea fătului. În doze mari, aceștiapot provoca insuficiență corticosuprarenală la nou-născut În timpul sarcinii, glucocorticoizii trebuie folosiți numai la indicația și sub supravegherea medicului.

Nu se recomandă alăptarea în cazul administrării de glucocorticoizi în doze mari timp îndelungat.

Reacții adverse:

Apar în general în cazul tratamentului prelungit sau în urma administrării de doze mari.

Pot apărea tulburări hidrelectrolitice cum ar fi:

– tendința de retenție hidrosalină, cu posibilitatea unor consecințe nedorite în caz de insuficiență cardiacă sau hipertensiune arterială

– hipokaliemie cu risc crescut de aritmii

Scade toleranța la glucoză, activează diabetul latent sau agravează diabetul manifest

Întârzie creșterea la copii

Pot apărea menstruații neregulate.

Poate cauza tulburări la nivelul mușchilor și scheletelui precum:

– astenie urmată de atrofie musculară

– osteoporoză, fracturi pe os patologic, în special tasări ale corpilor vertebrali, osteonecroză aseptică a capului femural (rareori).

Tulburări la nivelul tubului digestiv:

– ulcerații ale mucoasei gastroduodenale ajungând până la ulcer; perforații și hemoragii digestive

– pancreatită acută. Poate apărea ,rareori, mai ales la copii.

Tulburări la nivelul pielii:

– acnee, purpură, echimoze, hipertricoză, întârzierea cicatrizării.

Tulburări la nivelul sistemului nervos:

– euforie, stare de excitație, insomnie

– tulburări psihotice de tip maniacal, stări confuzionale, stare depresivă.

Tulburări la nivelul ochilor: glaucom, cataractă.

Alte reacții adverse care pot apărea:

Frecvente:

Tulburări endocrine și metabolice:

– creșterea sau scăderea numărului celulelor albe din sânge, creșterea numărului globulelor roșii din sânge

– capacitate scăzută de apărare față de infecții, mascarea simptomelor infecțiilor

– umflarea feței („față de lună plină"), îngrășarea în partea superioară a corpului cu subțierea mâinilor și a picioarelor (sindromul Cushing)

– producție scăzută de corticosteroizi în organism; în cazul tratamentului prelungit cu doze mari atrofia (distrugerea) glandei corticosuprarenale (responsabilă de producția corticosteroizilor în organism) și dependență definitivă de tratamentul cu corticosteroizi

– creștere excesivă a părului la femei, în special în zone ale corpului caracteristice bărbaților (hirsutism)

– scăderea toleranței la glucoză, activarea sau agravarea diabetului zaharat

– întârzierea creșterii la copii

– menstruații neregulate sau lipsa menstruațiilor

– creșterea apetitului alimentar, creștere în greutate

– valori crescute ale grăsimelor în sânge (trigliceride, colesterol)

– creșterea gradului de eliminare al potasiului din organism (risc de tulburare a bătăilor inimii)

-tulburarea echilibrului acido-bazic în organism (alcaloză metabolică, alcaloză hipopotasemică)

– tulburări de somn (insomnii)

– dureri de cap

– creșterea presiunii intraoculare (glaucom), vedere neclară, încețoșată (cataractă)

– retenție de apă (edeme) și săruri (inclusiv sodiu) în organism, cu posibile consecințe nedorite la pacienții cu insuficiență cardiacă (o boală severă de inimă) sau tensiune arterială crescută

– vânătăi sau pete roșii pe piele, vergeturi roșii, dilatarea vaselor mici de sânge, care astfel devin vizibile (teleangiectazii), subțierea pielii, scăderea rezistenței pereților vaselor mici de sânge

– slăbiciune musculară urmată de scăderea masei musculare

– ruptură de tendon

– osteoporoză (o boală care face ca oasele dumneavoastră să devină subțiri și fragile), fracturi ale oaselor, în special fracturi prin compresie ale coloanei vertebrale.

Mai puțin frecvente:

– risc crescut de formare a unor cheaguri de sânge (tromboză), îngroșarea sau inflamarea pereților vaselor de sânge (arterioscleroză, vasculită)

– ulcer sau rană ulceroasă la nivelul stomacului și intestinului, perforații (găuri) sau sângerări ale tractului digestiv

– creștere excesivă a părului pe față și corp (hipertricoză), acnee (coșuri), întârzierea cicatrizării rănilor, modificări ale colorației pielii.

Rare:

– reacții alergice

– bună dispoziție exagerată, nemotivată, stare de excitație

-tulburări mintale manifestate prin veselie exagerată, instabilitate, succesiune rapidă și incoerentă a ideilor (tulburări psihotice de tip maniacal)

– stare de confuzie, stare de depresie

– convulsii

– agravarea simptomelor ulcerului cornean (rană deschisă pe stratul transparent aflat în fața pupilei), favorizarea infecțiilor virale, fungice și bacteriene oculare

– inflamația pancreasului (semnalată în special la copii)

– moartea țesutului osos la nivelul extremității superioare a osului coapsei.

3.4. Hidrocortizon hemisuccinat de sodiu

Fiole a 1 ml soluție hemisuccinat de hidrocortizonă și fiole a 4 ml soluție de hidrogenocarbonat de sodiu:

Indicații:

Substanța activă este indicată în stări de șoc, edem laringian, insuficiență respiratorie acută, stare de rău astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, stări comatoase, encefalită acută, meningită acută, insuficiență corticosuprarenaliană acută.

Contraindicații:

Când administrarea glucocorticoizilo este de importanță vitală,nu există contraindicații absolute.

Precauții:

Prescrierea trebuie făcută cu atenție, tratamentul se face sub control medical, în măsura posibilului. Se va evita administrarea timp îndelungat a dozelor mari.

Interacțiuni:

Nu poate interacționa cu:

-medicamente care pot provoca curbarea vârfurilor (astemizol, terfenadină, bepridil, eritromicină intravenos, halofantrină, pentamidină, sparfloxacină, sultopridă, vincamină), inclusiv unele antiaritmice (amiodaronă, bretilium, disopiramidă, chinidină, sotalol): medicamente care prezintă risc crescut de aritmii severe, îndeosebi la persoanele cu interval QT prelungit și în condiții de hipokaliemie.

Nu este recomandată asocierea, iar pentru ca hipocaliemia să fie corectată,în cazul antiaritmicelor cu risc, se impune multa prudență.

În cazul medicamentelor hipokaliemiante (diuretice, purgative, amfotericină B intravenos) există risc crescut de hipokaliemie.

În cazul medicamentelor digitalice, hipokaliemia provocată de dozele mari de glucocorticoizi, administrate timp îndelungat, crește riscul aritmiilor digitalice.

Este posibilă micșorarea eficiențeiinsulinei, metforminei, sulfamidei antidiabetice datorită favorizării hiperglicemiei de către glucocorticoizi. În acest caz, poate fi necesară adaptarea dozelor de insulină sau antidiabetice orale.

Asocierea cu anticoagulante poate cauza risc hemoragic crescut.

Valoarea antihipertensivelorpoate fi micșorată datorită favorizării reținerii hidrosaline de către glucocorticoizi.

În tratamentul cu acid acetilsalicilic, glucocorticoizii pot scădea salicilemia, prin creșterea eradicării salicilatului.Salicilemia poate creștela oprirea tratamentului cu glucocorticoizi

Medicamente precum: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, primidonă, rifabutină, rifampicină și alte inhibitoare enzimatice pot micșora concentrația plasmatică de glucocorticoizi, și îi diminuează eficacitatea.

-izoniazidă oferă posibilitatea scăderii nivelului plasmatic al chimioterapicului, probabil datorită favorizării metabolizării sale.

Glucocorticoizii sunt benefici în cazul infecțiilor grave însoțite de șoc, formelor grave de tuberculoză, encefalitelor virale acute. Tratamentul cu glucocorticoizi se va realiza obligatoriu sub protecție cu chimioterapice antimicrobiene adecvate.

Glucocorticoizii favorizează dezvoltarea osteoporozei. Pentru a preveni osteoporoza cortizonică, se recomandă folosirea de doze cât mai mici, o dietă bogată în proteine și tratament specific.

La copii, glucocorticoizii împiedică maturarea osoasă și pot întârzia creșterea. Nu se recomandă folosirea îndelungată și în doze mari.

În timpul tratamentului cu glucocorticoizi pot apărea fenomene de excitație centrală, chiar fenomene psihotice.

Este justificată indicarea la bolnavii cu antecedente psihotice,numai în situații de excepție, ținând cont de posibilitatea decompensării afecțiunii psihiatrice.

Glucocorticoizii au efect hiperglicemiant. Persoanele care au antecedente heredo-colaterale de diabet zaharat trebuie să-l folosească prudent. Diabetul manifest este o contraindicație relativă. Când un tratament cu glucocorticoizi estenecesar, trebuie să se reevalueze tratamentul antidiabetic, pentru ca glicemia să fie menținută sub control.

În cazurile în care retenția hidrosalină poate fi periculoasă,hidrocortizonul trebuie folosit cu grijă (insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială, epilepsie). Este recomandat ca în timpul tratamentului să se evite consumul de sare în exces.

Tratamentul îndelungat și în doze mari poate provoca hipokaliemie.

Pacienții vârstnici, cu colită ulceroasă (risc de perforație), anastomoze intestinale recente, insuficiență renală, insuficiență hepatică, miastenia gravis trebuie să folosească glucocorticoizii cu prudență.

Nu se recomandă sportivilorpentru că hidrocortizonul și alți glucocorticoizi sistemici sunt incluși pe lista substanțelor dopante.

Sarcina și alăptarea:

Glucocorticoizii pătrund în placentă. Nu s-au observat efecte malformative la om, dacă s-a urmat tratament cu glucocorticoizi în primul trimestru de sarcină. Însă, administrarea de lungă durată în timpul sarcinii poate întârzia creșterea fătului. În doze mari, aceștiapot provoca insuficiență corticosuprarenală la nou-născut În timpul sarcinii, glucocorticoizii trebuie folosiți numai la indicația și sub supravegherea medicului.

Nu se recomandă alăptarea în cazul administrării de glucocorticoizi în doze mari timp îndelungat.

Administrare:

Adulților li se recomandă ,în stările de șoc, 10 – 20 mg hemisuccinat de hidrocortizonă/kg (500 mg – 1 g), sub formă de injecție intravenoasă lentă, repetat la nevoie. Pentru alte indicații pot fi suficiente doze de 100 – 200 mg hidrocortizon hemisuccinat.

La copiicu insuficiență corticosuprarenală acută, doza recomandată este de 0,25 – 0,5 mg hemisuccinat de hidrocortizonă/kg și zi, administrată intravenos, fracționat la intervale de 8 ore.Pentru alte indicații doza recomandată este de 5 mg hemisuccinat de hidrocortizonă/kg, repetat la nevoie.

În general tratamentul este de scurtă durată, la nevoie se continuă cu administrarea orală. Deoarece efectul apare în 2-6 ore, în anumite situații este necesară asocierea altor medicamente cu acțiune rapidă – de exemplu adrenalina în șocul anafilactic.

Reacții adverse:

Deși este posibilă apariția reacțiilor adverse specifice glucocorticoizilor, pentru Hidrocortizon Hemisuccinat sau semnalat reacții adverse, datorită administrării pe perioade scurte în:

Tulburări hidroelectrolitice:

– poate apărea o tendință de retenție hidrosalină, și chiar consecințe nedorite în caz de insuficiență cardiacă sau hipertensiune arterială

– hipokaliemie cu risc crescut de aritmii.

Tulburări la nivelul sistemului nervos:

– euforie, stare de excitație, insomnie

– tulburări psihotice de tip maniacal, stări confuzionale, stare depresivă.

Tulburări la nivelul tubului digestiv:

-ulcerații ale mucoasei gastroduodenale ajungând până la ulcer și chiar perforații și hemoragii digestive

– pancreatită acută care apare,rareori, mai ales la copii.

Sindrom Cushing, hirsutism, acnee, balanța negativă a azotului; dezechilibre electrolitice; agravarea diabetului zaharat inclusiv hiperglicemia și glicozuria; osteoporoză reversibilă cu dificultate, necroze aseptice ale șoldului și humerusului; activarea și complicarea ulcerului gastric și duodenal, inclusiv perforarea și hemoragia; agravarea sau mascarea infecțiilor; creșterea TA; convulsii; peteșii și purpura; tulburări ale ciclului menstrual, amenoreea, sângerarea prelungită; insomnie; tulburări psihice, euforie, nervozitate; cataractă subcapsulară posterioară; creșterea tensiunii intraoculare; creșterea presiunii intracraniene cu edem papilar; pancreatită; suprimarea creșterii la copii; eritem facial; esofagita ulceroasă; transpirații; vertij; slăbiciune; cefalee; exoftalmie. Atrofie subcutanată sau cutanată, abcesul steril, hiper- si hipo-pigmentația pot fi asociate cu glucocorticoizii injectați.

Figură 3.4. hidrocortizon hemisuccinat

3.5. Triamcinolon s, unguent

Compoziție:

Unguentul conține 3% saprosan (5,7-diclor-8-oxichinaldina) și 0,10% triamcinolon acetonid (1-dehidro-9-fluor-16,17-dihidrocorticosteron).

Acțiune terapeutică:

Prin asocierea celor două substanțe acțiunea antibacterianăși antimicotică a saprosanului este secondată de efectul antiinflamator antialergic al triamcinolonului acetonid. Preparatul î-și menține eficacitatea chiar în prezența puroiului și a altor substanțe biologice.

Indicații:

Infecții cutanate (impetigo, acnee, furunculoza, sicozis stafilococic), dermatomicoze (epidermofitie interdigitala și palmo-plantară eritrasma, sicozis tricofitic), eczeme infectate în stadiul acut sau subacut al bolii.

Administrare:

Unguentul se aplică în strat subțire, de 2-4 ori pe zi, timp de 2-7 zile. In infecțiile localizate pe zone cutanate întinse tratamentul local se poate asocia cu administrarea perorală sau parenterală a unui antibiotic cu spectru larg. Pentru consolidarea rezultatelor terapeutice se recomandă aplicarea unguentului de 1-2 ori pe zi, câteva zile după vindecarea clinică.

Contraindicații:

Tuberculoza pielii, dermatoze sifilitice, varicela, vaccina.

Reacții adverse:

După tratamente prelungite cu aplicarea unguentului pe teritorii cutanate întinse pot apărea fenomene de hipocorticism reacțional datorităcomponentei steroidice: oboseală, adinamie, somnolență sau, dimpotrivă, agitație și insomnie.

Examenul sângelui poate pune în evidență o eozinofilie sau o ușoară anemie. Excreția sodiului crește uneori, concomitent cu scăderea eliminării potasiului.

Mult mai rar se observă fenomene de hipercorticism, la bolnavii cu deficit funcțional hepatic sau renal.

3.6. Dexametazonă 4 mg/ml, soluție injectabilă

Substanța activă este fosfat de dexametazonă

Fosfatul de dexametazonă este substanța activă a soluției injectabile. Ea face parte dintr-un grup de medicamente denumit corticosteroizi.

Medicamentul se folosește pentru a trata boli care implică inflamații la nivelul corpului.

Soluția injectabilă de Dexametazonă este recomandată în boli severe, atunci când administrarea pe cale orală cu corticosteroizi nu este posibilă:

– în șoc (când apar sângerări severe care duc la o scădere a cantității de sânge din țesuturile corpului)

– în acumulare de lichid la nivelul creierului datorită unei tumori cerebrale

– în tratarea bolilor inflamatorii la nivelul articulațiilor și țesuturilor moi (precum artrită reumatoidă)

– în tratarea reacțiilor alergice severe.

Administrare:

Medicamentul se administrează intravenos (injecție într-o venă), intramuscular (injecție în mușchi) sau direct în articulație sau în țesuturile moi.

Soluția injectabilă de dexametazonă poate fi administrată sub formă de perfuzie intravenoasă.Diluată cu alte soluții perfuzabile (soluție de clorură de sodiu, soluție de glucoză sau soluție Ringer) este administrată continuucu ajutorul unui perfuzor.

Medicul stabilește durata tratamentului și scăderea treptată a dozei. În funcție de răspunsul și reacțiile pe care le are bolnavul în cursul tratamentului, acesta poate fi întrerupt, însă tot la indicația medicului.Tratamentul nu poate fi întrerupt brusc, ci doar printr-o scădere treptată a dozei.

Pot apărea reacții adverse în cazul în care tratamentul este întrerupt brusc după o administrare de lungă durată (trei săptămâni). Acestea pot fi: tensiune arterială scăzută (hipotensiune arterială), febră, dureri musculare, dureri de articulații, obstrucție nazală, secreții și înroșirea ochiului (conjunctivită), noduli sub piele dureroși cu senzație de mâncărime, stare generală proastă și scădere în greutate.

La copii poate apărea creșterea presiunii intracraniene cu durere de cap, crize sau stare de rău. În aceste cazuri se anunță imediat medicul.

Reacții adverse:

-Pot fi rare (care afectează între 1 – 10 utilizatori din 10000). Acestea se manifestă sub formă de reacție alergică severă. Semnele unei alergii sunt: urticarie sau mâncărime bruscă a pielii, umflarea mâinilor, picioarelor, feței, buzelor, limbii (care pot provoca dificultăți de înghițire sau respirație) sau a altor părți ale corpului, dificultăți în respirație și senzație de leșin.

– Pot fi frecvente (care afectează între 1 – 10 utilizatori din 100). În cazul tratamentului cu steroizi, inclusiv dexametazona, poate determina tulburări mentale serioase.

Aceste reacții pot apărea atât la adulți cât și la copii. Ele se observă la câteva zile sau săptămâni de la începerea tratamentului și, de obicei, apar la doze crescute.o dată cu scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului acestea dispar sau se ameliorează.

Tulburările care pot apărea sunt: depresie, tendințe de suicid, schimbări severe de dispoziție (tulburări maniaco-depresive), stări de frică, tulburări de somn, dificultate în gândire, confuzie, pierderea memoriei, halucinații (a simți, vedea sau auzi lucruri care nu există în realitate).

Dexametazonă administrat sistemicpe termen lung poate avea ca reacțiile adverse :

– receptivitate crescută și agravarea infecțiilor (infecții oportuniste, reactivarea tuberculozei latente);sindrom Cushing (fața devine rotundă cu aspect de lună plină), creștere în greutate, pilozitate în exces; oprirea creșterii la nou-născuți, copii și adolescenți; lipsa ciclului menstrual sau ciclu menstrual neregulat; creșterea apetitului alimentar; mărirea dozelor la medicamentele pentru diabet; creșterea glucozei în sânge (hiperglicemie);acumulare de apă (edeme) și tensiune arterială crescută; retenție de sodiu și suprimare crescută de calciu și potasiu; acutizarea epilepsiei și schizofreniei;palpitații, rărirea sau accelerarea bătăilor inimii, afectarea severă a funcției inimii;greutate în respirație, tuse, răgușeală; senzația de slăbiciune, oboseală, febră.

-afecțiuni ale ochilor, inclusiv cataractă și presiune intraoculară crescută (glaucom), acutizarea infecțiilor oftalmice;indigestie, ulcer peptic cu perforație și hemoragie, durere de stomac sau durere în spate, senzație de greață;slăbiciune musculară, osteoporoză (fragilitatea oaselor).

-dureri de cap, convulsii, amețeli; la copii poate apărea creșterea presiunii la nivelul creierului (hipertensiune intracraniană),de obicei după încetarea tratamentului cu durere de cap, crize sau stare de rău;tensiune arterială crescută (hipertensiune), cheaguri de sânge;încetinirea vindecării rănilor, numeroase umflături, pete de culoare roșie pe piele, mici leziuni ale pielii și vânătăi, transpirații abundente, erupție alergică, schimbări în pigmentarea pielii, mâncărime cu umflături nedureroase pline cu lichid, acnee, piele uscată, cruste;ruptură de tendon, compresie pe măduvă și fracturi ale oaselor lungi.

Alte reacții adverse:durerea, tumefierea locului de injectare, dacă injecția se efectuează în articulație;atrofierea pielii sau a țesuturilor moi;abces steril (fără infecție); afecțiune denumită artropatia Charcot;creșterea numărului de celule albe în sânge.

Întreruperea tratamentului:

Scăderea bruscă a dozelor de corticosteroizi, după un tratament de lungă durată, poate provoca: tensiune arterială scăzută (hipotensiune), febră, dureri musculare, dureri de articulații, obstrucție nazală, secreții și înroșirea ochiului (conjunctivită), noduli sub piele dureroși cu senzație de mâncărime, scădere în greutate.

Figură 3.6. Dexamethasona

CONCLUZII

Corticoizii nu vindecă nici o boală, nu creează funcții noi în organism, ci influențează negativ sau pozitiv procesele existente normale sau patologice.

Cunoscându-se marele lor potențial de a produce reacții adverse, se recurge la corticoizi mai ales în terapia de lungă durată numai după ce s-au încercat toate mijloacele terapeutice cunoscute.

Bolnavii tratați timp îndelungat cu corticosteroizi dezvoltă cortico-dependența , care necesită doze permanente de întreținere.

Corticodependența este un fenomen diferit de farmacodependență la stupefiante și psihotrope.

Întreruperea administrării, declanșează un gen de sindrom de abstinență manifestat prin reactivarea bolii tratate.Exemplu: la astmatici reapar crizele de dispnee putându-se înregistra la copii morti subite; la reumatici pot reapare durerile articulare.De aceea terapia cu corticosteroizi atât sub aspectul eficienței cât și al reactiilor adverse, trebuie în permanență supraveghere medicală.

Reacțiile adverse apar la 10% din cei tratați, cu intensități diferite, de la forme ușoare la forme foarte grave și letale, mai ales la femei, cirotici, hipotiroidieni.

Utilizarea dozelor mari pe perioade lungi de timp, pentru efecte farmacologice, în afara unei insuficiențe corticosuprarenale ,poate determina frecvent reacții adverse.

Incidența, gravitatea și tipul de reacție adversă depinde în special de : doza, durata tratamentului,schema terapeutică, vârsta bolnavului, afecțiunea de bază, afecțiuni associate, factori favorizanți, asocierea cu alte medicamente, tipul de corticoid.

BIBLIOGRAFIE

1. Cristea A.N.,- Tratat de farmacologie , Ed. Medicală, București, 2005

2. Dobrescu D., – Farmacoterapie practică , Ed Medicală, București,1989

3. Leucuța, S.E. – Introducere în biofarmacie, Ed. Dacia, Cluj Napoca, 1975,

4. Michaela Pitea, Doina Ghiran, Ana Mureșan, – Medicamente antiinflamatoare steroidiene, Ed.Dacia, Cluj-Napoca, 1997, p.35-190

5.Popovici, I.; Lupuleasa, D. – Tehnologie Farmaceutică, vol I, Editura Polirom, Iași, 1997

6.V.Stroescu, – Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicalã, Bucureþti, 1998, p.1003-1364.

7. xxx British National Formulary, Br.Med.Assoc.and Royal Pharm.Soc.of G.B.,1994, 27, p.363-371

8. Farmacopeea Română, Ediția a X-a, 1993

9. *** – Agenda Medicală, 2011

10.www.csid.ro