Comprimate Sublinguale

CUPRINS

Capitolul I. Comprimate

I.1.Definiție și generalități …………………………………………………………………………6 I.2.Avantaje și dezavantaje ………………………………………………………………………..8

I.3.Clasificarea comprimatelor …………………………………………………………………10 I.4.Formularea comprimatelor ………………………………………………………………….16

I.5.Prepararea comprimatelor……………………………………………………………………21

I.6.Caractere.Control.Conservare………………………………………………………………28

Capitolul II. Comprimate sublinguale

II.1.Definiție și generalități……………………………………………………………………….30

II.2.Avantaje și dezavantaje …………………………………………………………………….34

II.3.Biofarmacie.Biodisponibilitate……………………………………………………………36 II.4.Absorbția sublinguală.Osmoza……………………………………………………………38 II.5.Factori care influențează absorbția sublinguală……………………………………..40 II.6.Fabricarea comprimatelor sublinguale.Platforme tehnologice………………..42 II.7.Forme farmaceutice solide care se administrează sublingual…………………..43

Concluzii……………………………………………………………………………………………..51

Bibliografie

Argument

Administrarea sistemică a medicamentelor prin intermediul căii sublinguale a apărut din dorința de a furniza debutul imediat al efectului farmacologic.

Am ales această temă deoarece din ce în ce mai multe persoane se confruntă cu disfagia (dificultate la înghițire),o problemă comună la toate grupele de vârstă,în special la vârstnici, copii,persoane cu retard mental,care nu cooperează sau au o dietă cu consum redus de lichide și au dificultăți în administrarea formelor farmaceutice orale.

Doar anumite substanțe medicamentoase pot fi formulate în comprimate sublinguale pentru a se evita biotransformarea sau distrugerea lor în stomac sau intestinul subțire.

Medicamentele cele mai folosite sub forma comprimatelor sublinguale sunt:

tetranitratul de pentaeritritol

izoprenalină

hormonii steroidici sexuali(metiltestosterona, progesterona)

trinitratul de gliceril

unele enzime(streptokinaza,tripsina)

combinații din diferite remedii homeopate unice.

Comprimatele sublinguale acționează rapid datorită mucoasei sublinguale bogat vascularizată și a țesutul subțire care permite trecerea substanței medicamentoase direct în circulația sistemică.

Mecanismul principal al absorbției sublinguale prin mucoasa orală este prin difuziunea pasivă la nivelul membrane celulare.Prin calea sublinguală absorbția medicamentului este de la 3 până 10 ori mai mare,față de calea orală.Pentru aceste formulări volumul mic de salivă este de obicei suficient pentru a asigura dezintegrarea comprimatului în mucoasa sublinguală.

Absorbția sublinguală are în mare parte o acțiune rapidă,dar de asemenea de scurtă durată.Nitroglicerina,de exemplu,este un -medicament antianginos eficient,dar administrat pe cale orală este extensiv metabolizat(>90%).Este absorbit rapid în mucoasa sublinguală(1-2 min),dar din cauza acțiunii scurte (3-5min),concentrația de nitroglicerină din sânge scade repede(10-15min).

Din punct de vedere al permeabilității,zona sublinguală este mai permeabilă decât zona bucală(obraz),care la rândul ei este mai permeabilă decât zona palatină(cerul gurii). Diferențele dintre nivelurile de permeabilitate sunt în general bazate pe grosimea relativă,fluxul sanguin și de gradul de keratinizare al mucoaselor.Pe lângă acestea,absorbția este afectată și de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului.

Produsele sublinguale au fost dezvoltate pentru numeroase indicații terapeutice variind de la migrene(pentru care debutul rapid al acțiunii este important) la boli psihice(pentru care acceptabilitatea pacienților este importantă pentru afecțiunile cronice,cum ar fi depresia și schizofrenia).

Administrarea medicamentelor pe cale sublinguală este considerată a fi o alternativă promițătoare pentru calea orală.

Noile tehnologii de fabricare a formelor farmaceutice sublinguale abordează atât nevoi farmaceutice,cât și nevoile pacientului, de la managementul îmbunătățit al ciclului de viață la o administrare convenabilă în pediatrie, geriatrie și psihiatrie.

I. COMPRIMATE

I.1. Definiție și generalități

Comprimatele sunt forme farmaceutice solide care se obțin pe cale industrială, prin comprimarea substanțelor medicamentoase sub formă de pulberi ca atare sau cu diferiți excipienți. Conțin doze unitare din una sau mai multe substanțe active. De obicei au formă de discuri plate sau bombate cu diametru de 3-15 mm, dar există și comprimate de formă dreptunghiulară sau triunghiulară. Sunt albe sau de diferite culori. Comprimatele din pulberi vegetale pot prezenta pigmentări sau particule diferit colorate, dar sunt omogen repartizate.

Prima informație despre o formă asemănătoare cu comprimatele se întâlnește în literatura arabă din secolul X,în care este descris procesul de obținere a comprimatului din particule de substanță presate între capetele a două bețe de ebonită,aplicând forța cu ajutorul unui ciocan.

Prima substanță farmaceutică ce a fost tratată astfel a fost bicarbonatul de potasiu.Utilizarea pilulelor comprimate a crescut rapid,acestea au fost denumite cu termenul de tabletă(engl. tablet),în SUA,în 1870,și apoi ciocanul a fost înlocuit cu prese ce acționau cu putere.

Primele lucrări științifice,privind introducerea comprimatelor in terapeutică,se datorează lui J. DUNTON,în 1874,în SUA și lui ROSENTHAL,în Germania.

Către sfărșitul secolului trecut,comprimatele erau larg răspândite mai ales în țările anglo-saxone,dar introducerea lor in farmacopei a fost efectuată mai târziu.Prima monografie: Tablete de nitroglicerina a fost inclusă in Farmacopeea Britanică,în1885,dar nici o altă monografie de tablete nu apare până în 1945,de când utilizarea acestei forme crește vertiginos;de exemplu,Ed. B. Ph. Din 2000 conține 320 monografii de tablete.

Prima farmacopee care conține tabletele în SUA este USP IX din 1916,care includea o singura monografie.

În Europa,această nouă formă farmaceutică,care a înlocuit vechile pilule,este introdusă în secolul XX,când pentru prima dată este înscrisă în Formularul Oficial,în 1906,iar în Farmacopeea Franceză,este introdusă ca monografie în anul 1937,sub numele de : Comprimés, lat. Compressi(care se referă la operația farmaceutică).Comprimatele au o vechime de peste 160 de ani,dar ele reprezintă 50-60% din formele farmaceutice administrate și 75% din formele dozate solide.

Cu toate că fabricarea comprimatelor a fost cunoscută de un timp lung,studiile științifice privind fizica comprimării au fost inițiate în SUA și Europa în 1950,mai întâi pe mașinile de comprimat care s-au modernizat și automatizat și mai târziu pe simulatori,procesul de presare fiind astăzi bine cunoscut.

Pentru prima dată,comprimatele sunt menționate în FR V,ÎN 1943,cu denumirea: Comprimate.Tablete(lat. Tablettae,Compressa),care conținea patru monografii;în edițiile următoare,numărul exemplelor crește: VII-16,VIII-21,IX-

46,X-33 monografii.Suplimentul 2004 al FR X le înscrie cu denumirea : Comprimate,lat. Compressi.

I.2.Avantaje și dezavantaje

A. Avantajele comprimatelor

Sub aspect farmaceutic,comprimatele prezintă o serie de avantaje pentru care sunt principala formă farmaceutică orală dozată.Folosirea pe larg a comprimatelor se justifică prin următoarele avantaje:

comprimatele sunt o formă dozată,solidă,uscată,stabilă,în general cu timpul de valabilitate măsurat în ani.Sunt ușor de transportat în vrac,deoarece conțin proporții mici de excipienți,comparativ cu lichidele.Aceste forme sunt ușor de eliberat de către farmacist,ușor de transportat și de administrat.Uneori,are și un înveliș care maschează gustul neplăcut și îmbunătățește complianța;

variabilitate în formulare,care permite asociera într-un comprimat de substanțe medicamentoase și auxiliare cu diferite proprietăți fizico-chimice și în diverse cantități,la un volum comparativ mic.Sunt mai compacte decât alte forme solide dozate.Este posibil controlul eventualelor incompatibilități și evitarea lor;

dozaj exact al substanțelor medicamentoase,datorită formei și masei constante a comprimatelor în fiecare serie de lucru;

fabricare performantă și rapidă cu folosirea de echipamente de fabricare complet automatizate care permit producerea pe scară largă cu un randament mare,ceea ce asigură un preț de cost scăzut,fiind favorabil pentru pacient;

prezintă un volum mic,in raport cu componentele inițiale și ocupă un spațiu redus;sunt ușor de transportat în vrac și de către pacient și pot fi distribuite satisfăcător publicului;

comprimatele îmbină cele mai bune proprietăți,care asigură stabilitate chimică,fizică și microbiologică, față de alte forme.Dacă unele componente din comprimat pot fi influențate de agenți externi,se recurge la acoperirea comprimatelor;

pentru identificare,pe suprafața comprimatelor se pot inscripționa denumirea sau codul medicamentului;

administrare comodă,ușoară, în general,prin înghițire cu apă,comprimatele urmează drumul normal al alimentelor,calea per orală;

dezagregarea și efectul terapeutic sunt rapide,comparativ cu alte forme farmaceutice solide administrate pe calea per orala;

Comprimatele prezintă avantajele menționate,dacă sunt formulate și fabricate adecvat.Comprimatele fabricate bine trebuie să prezinte următoarele calități:

să conțină doza declarată de substanță activă;

să fie suficient de tari pentru a rezista la stresul de fabricare,transport si manipulare,așa încât să ajungă intacte la pacient;

trebuie să elibereze doza de substanță activă la locul și cu viteza cerută;

aspectul,mărimea și gustul nu trebuie să micșoreze acceptabilitatea pacientului.

B. Dezavantajele comprimatelor

Pe lângă seria de avantaje,comprimatele prezintă și unele dezavantaje:

o fabricare defectuoasă conduce la comprimate care rămân intacte și se elimină nedezagregate;

după o depozitare îndelungată,unele comprimate nu se mai dezagregă,se pot cimenta,iar in condiții de umiditate ridicată,își pot pierde integritatea;

dificultăți de înghițire a comprimatelor de către copii sau bătrâni,care refuză administrarea de forme solide.Sunt semnalate accidente mortale din cauza obturării căilor respiratorii ale unor copii mici,cărora li s-au administrat comprimate.Se recomandă in acest caz să se administreze comprimatele pulverizate și dizolvate in apă sau alt lichid;

unele substanțe medicamentoase(bromura de sodiu,bromura de potasiu,acidul acetilsalicilic) formează la locul dizolvării soluții concentrate care provoacă iritări puternice ale mucoasei,chiar ulcerații;

substanțele medicamentoase cu o umectare slabă și dizolvare lentă la care efectul terapeutic depinde de concentrația sangvină nu pot fi formulate in comprimate,deoarece biodisponibilitatea lor este mică;

substanțele medicamentoase cu gust și miros neplăcut sau sensibile la oxigen și umiditatea aerului trebuie să fie eliberate în capsule sau comprimatele trebuie acoperite cu filme,ceea ce le fac mai costisitoare;

doar unele substanțe medicamentoase rezistă presării în compactare densă din cauza naturii amorfe sau densității mici.

I.3. Clasificarea comprimatelor

Comprimatele se clasifică în funcție de diferite criterii:

dependent de numărul de substanțe medicamentoase,se deosebesc comprimate simple și compuse;

în funcție de solubilitatea în apă și permeabilitatea substanțelor active, pot fi:

comprimate cu substanțe active din clasa I( sistemul de clasificare biofarmaceutică,abrev. SCB): cu solubilitate mare și permeabilitate mare:teofilină,ketoprofen,propranolol clorhidrat,metaproplol tartrat, verapamil;

comprimate cu substanțe active din clasa II (SCB):cu solubilitate mică și permeabilitate mare: naproxen, piroxicam,grizeofulvină, ciclosporină, danazol;

comprimate cu substanțe active din clasa III (SCB) : cu solubilitate mare și permeabilitate mică: ranitidină,cimetidină,captopril, alendronat,atenolol;

comprimate cu substanțe active din clasa IV(SCB): cu solubilitate mică și permeabilitate mică: furosemid, hidroclorotiazidă, mebendadazol;

în funcție de formă,se deosebesc comprimate:rotunde,ovale,oblonge,mai rar: pătrate,hexagonale,triunghiulare sau dreptunghiulare.Comprimatele de formă circulară (discuri) și cele ovale pot fi:cu margini intacte, suprafața plană sau convexă:

comprimate plate cu margini;

comprimate plate cu bordură;

comprimate bombate (convexe);

comprimate biconvexe.

în funcție de inscripționare sau șanțurile de pe suprafață:

comprimate inscripționate: semn, marcă,dozaj;

comprimate fracționabile: cu șanțuri(fig.I.1)

Fig I.1.Comprimate fracționabile

1.cu șanț în „Vˮ ; 2.cu șanț în „Uˮ ; 3.cu șanț în „Vˮ lărgit ;

4.șanț în formă de cruce

în funcție de masă,diametru și grosime: diametrul și masa comprimatelor sunt redate in tabelul I.1.

Tabelul I.1.Dimensiunea comprimatelor recomandate

în funcție de masa lor (DOELRER E. -1996)

În mod obișnuit, diametrul comprimatelor de formă circulară este cuprins între 6 și 17mm și masa variază între 0,1 și 0,8 g.

în funcție de modul de formulare:

comprimate neacoperite:

cu strat mic;

cu straturi multiple;

comprimate acoperite: cu unul sau mai multe straturi,formate din amestecuri de substanțe diverse:rășini, gume, gelatine, zaharuri, plastifianți,ceruri,polioli,coloranți și aromatizanți și uneori substanțe active:

cu zahăr (drajeuri);

cu pelicule – dacă stratul este foarte subțire se numesc comprimate filmate;

în funcție de procedeul de fabricare,comprimatele neacoperite pot fi (fig. I.2,I.3,I.4):

cu strat unic (fig.I.2↓):

cu straturi multiple paralele (cu s.m. incompatibile) (fig.I.3↓):

cu straturi multiple concentrice (cu s.m. incompatibile)(fig.I.4↓):

Figurile I.2, I.3, I.4.Procedee de fabricare a comprimatelor neacoperite

(s.m.= substanță medicamentoasă)

în funcție de viteza de eliberare a substanței active:

I.comprimatele cu eliberare convențională (clasică):

comprimate pentru administrare perorală;

comprimate pentru administrare pe mucoase;

comprimate pentru soluții injectabile și oftalmice;

II.comprimate cu eliberare modificată:

1.comprimate cu eliberare accelerată:

comprimate efervescente;

comprimate sublinguale;

comprimate orodispersabile;

2.comprimate cu eliberare prelungită (retard):

întârziată:comprimate gastrorezistente sau enterosolubile;

repetată(fracționată,pulsatilă sau secvențională);

continuă( susținută );

controlată ( programată);

3.comprimate cu eliberare dirijată la diferite nivele: stomac,intestin subțire (duoden,jejun), colon.

i. în funcție de modul de administrare,comprimatele orale de clasifică astfel:

comprimate care se administrează ca atare,prin înghițire;

comprimate pentru soluții( soluția se bea sau se utilizează pentru uz extern);

comprimate pentru dispersii (suspensii), lichidul obținut se bea sau se utilizează extern;

comprimate efervescente care se dizolvă în apă cu efervescență, lichidul se bea;

comprimate orodispersabile care se dizolvă rapid în gură și sunt înghițite;

comprimate masticabile(crocabile)- se mestecă și se înghit;sunt incluse în grupa comprimatelor utilizate în cavitatea bucofaringiană –calea mucoaselor;

comprimate care se sug (de supt);sunt incluse în grupa preparatelor utilizate în cavitatea bucofaringiană(se mai numesc și pastile);

comprimate sublinguale- se țin sub limbă,iar substanța activă este absorbită de mucoasa sublinguală.(sunt incluse in grupa comprimatelor utilizate in cavitatea bucofaringiană-calea mucoaselor;

în funcție de calea de administrare:

I.comprimate administrate pe calea perorală (gastrointestinală):

comprimate care se înghit;

comprimate care se transformă în soluție sau suspensie;

comprimate efervescente;

comprimate orodispersabile;

II.comprimate administrate pe mucoase:

1.comprimate bucofaringiene(bucale,oromucozale):

comprimate de mestecat;

comprimate bucale;

comprimate sublinguale;

comprimate de supt(pastile);

comprimate alveolare(conuri alveolare);

comprimate mucoadezive bucale;

2.comprimate vaginale:

se introduc în vagin,unde se dizolvă sau se dezagregă;

comprimatele vaginale destinate a fi dizolvate pentru irigații vaginale;

3.comprimate oftalmice(oculare):

inserte,mici discuri sterile,solubile (se dizolvă rapid după aplicare);

comprimate destinate preparării de soluții și suspensii oftalmice, sterile;

4.comprimate pentru inhalații.

III.comprimate sterile administrate pe căile parenterale:

comprimate sterile destinate preparării de soluții și suspensii injectabile;

implanturi: se administrează sub cutanat,după o incizie sub piele, cedează lent substanța activă;

IV.comprimate pentru soluții de uz extern,aplicate pe piele.

FR X, supl. 2004 și Ph. Eur. 4th,clasifică comprimatele destinate administrării orale în:

comprimate neacoperite(engl. uncoated tablets);

comprimate acoperite (engl. coated tablets);

comprimate efervescente(engl. effervescent tablets);

comprimate pentru soluții orale (engl. soluble tablets);

comprimate pentru dispersii orale (engl. dispersible tablets);

comprimate orodispersabile (engl. orodispersible tablets);

comprimate gastrorezistente(engl. gastro-rezistent tablets);

comprimate cu eliberare modificată (engl. modified-release tablets) care pot fi: comprimate cu eliberare prelungită retard,extinsă

(engl. prolonged release tablets,extended release tablets);

comprimate cu eliberare întârziată (engl. delayed release tablets);

comprimate cu eliberare pulsatilă,secvențială repetată (engl. pulsatile-release tablets, repeat release or pulse release tablets);

Comprimatele utilizate în cavitatea bucală sunt clasificate separat în:

comprimate de mestecat(engl. chewable tablets);

comprimate sublinguale (engl. sublingual tablets);

comprimate bucale (engl. buccal tablets);

comprimate mucoadezive (engl. muco-adhesive tablets);

Ele trebuie să corespundă monografiei Preparate bucofaringiene (engl. Oromucosal preparation) și sunt,în general comprimate neacoperite.

facilitatea de fabricare,manipulare,transport și depozitare a condus la aplicarea comprimatelor și în alte domenii:

comprimate pentru scopuri analitice;

comprimate pentru antibiograme;

comprimate pentru dezinfecția apei;

comprimate pentru soluții destinate igienei protezelor dentare.

I.4. Formularea comprimatelor

Pe parcursul ultimelor decenii,industria farmaceutică a investit numeroase fonduri și mult timp pentru studiul compactării comprimatelor.Aceste cheltuieli sunt rezonabile,luând în considerare valoarea comprimatelor ca formă farmaceutică.Deoarece formele farmaceutice pot fi auto-administrate de către pacient,acestea sunt vădit mai profitabile de produs,decât formele medicamentoase parenterale,care trebuie administrate,în majoritatea cazurilor de către personalul instruit.Aceasta se reflectă și prin faptul că peste 80% din medicamentele care sunt comercializate ca produse farmaceutice,formulate pentru a produce efecte sistemice,sunt forme pentru uz intern.

Comparativ cu alte forme medicamentoase orale,comprimatele sunt forma aleasă de către producători,pentru costurile joase de producție,ambalaj și transport,stabilitate înaltă și rezistență.

Ca sisteme de eliberare a substanței active,comprimatele pot varia de la formulări cu eliberare imediată,relativ simplă,la formulări complexe de forme cu eliberare prelungită sau modificată.

Cel mai important rol al sistemului de eliberare constă în cedarea substanței active la locul de acțiune,în concentrație suficientă și cu viteza adecvată,dorită.

Astfel,formularea comprimatelor trebuie sa realizeze un compromis între :

obținerea unor produse cu proprietățile dorite privind dezagregarea și dizolvarea rapidă sau controlată a particulelor primare constituente;

și procedeul de fabricare a unui produs solid compact,estetic,dar cu rezistență mecanică mare la manipulare,ambalare,depozitare și transport.

Formularea urmărește,în principal,realizarea de comprimate care să îndeplinească următoarele criterii:

exactitate și uniformitate a conținutului de substanță activă pe fiecare unitate de dozare și de la un lot de fabricare la altul;

dizolvarea optimă a substanței active,deci disponibilitate din forma farmaceutică pentru absorbție,compatibilă cu calea de utilizare destinată(de ex.: eliberare imediată sau prelungită);

stabilitate fizico-chimică, ce include stabilitatea substanței active, dezagregarea,viteza și timpul de dizolvare a substanței active din comprimate pentru o perioadă de timp lungă;

acceptabilitatea pacientului:pe cât posibil,produsul final trebuie să aibă un aspect atractiv,formă,mărime adecvată,culoare,gust,în scopul de a mări complianța cu regimul de dozare prescris;

posibilități de fabricare avantajoasă:formularea trebuie să permită o producție eficientă,practică,cu randament bun și la un preț de cost mic.

A. Substanțe medicamentoase și auxiliari

Pentru obținerea comprimatelor se utilizează:

substanțe medicamentoase;

substanțe auxiliare.

Substanțe medicamentoase.Un număr foarte mare de substanțe active,solide de consistență moale sau lichide sunt prelucrate sub formă de comprimate.Deoarece un număr limitat de substanțe active se pretează comprimării directe,pentru obținerea comprimatelor este necesară utilizarea diferiților auxiliari.

Substanțe auxiliare.La prepararea comprimatelor se utilizează diferiți auxiliari:diluanți,aglutinanți,dezagreganți,lubrifianți,coloranți,edulcoranți,stabili-zanți,etc..

I. Excipienți diluanți – sunt auxiliari utilizați atunci când cantitatea de substanță activă este insuficientă pentru a obține comprimate de o mărime corespunzătoare.Principalii auxiliari diluanți sunt: acidul boric,amidonul, celuloza microcristalină, clorura de sodiu, fosfat de calciu, glucoza, lactoza, manitolul,pulberea de cacao,sorbitolul,iar zaharoza este un diluant utilizat în mod deosebit pentru comprimatele de supt sau sublinguale având avantajul dizolvării lente respectiv cedării treptate a substanțelor din comprimatul respectiv.

II. Excipienți aglutinanți(lianți) – au rolul de a mări aderența între particulele substanțelor utilizate la obținerea comprimatelor:

aglutinanți pentru granularea umedă:solvenți (apă,acetonă,alcool), amidonul,amidonul solubil,gelatina,glucoza,lactoza,manitolul și levuloza,sorbitolul,zaharoza;

aglutinanți utilizați pentru aglutinarea uscată:polietilenglicolii,acidul stearic,celuloza microcristalină.

III. Excipienți dezagreganți – au rolul de a desface comprimatul în următorul mod:comprimatul în granule iar ulterior granulele în pulberi fine.Dezagregarea este procesul invers aglutinării.În funcție de viteza dezagregării avem următoarele tipuri de excipienți dezagreganți:

dezagreganți rapizi – care produc o dezagregare rapidă comprimatului și anume de 1-10 min ( metilceluloza,amidon);

dezagreganți mijlocii – care produc dezagregarea comprimatului în aproximativ 1oră ( alginați de sodiu,calciu,gelatină,bentonită );

dezagreganți cu efect retard – care prelungesc timpul de dezagregare a comprimatelor peste 1 oră ( carbopolul,polietilenglicolii).

IV. Excipienți lubrifianți – sunt auxiliari care ajută curgerea amestecului de pulberi asigurând o umplere uniformă a matriței,evitând aderarea pulberilor de matriță și ponsoane cât și asigură evacuarea comprimatului din matriță.Lubrifianții formează la suprafața particulelor și comprimatelor un film uniform care diminuează frecarea dând comprimatelor respective un aspect elegant suprafeței netede și asigură o imprimare clară a diferitelor inscripții aplicate pe suprafața comprimatelor.

În funcție de rolul pe care îl îndeplinesc,Strickland clasifică lubrifianții în următoarele grupe:

lubrifianți propriu-ziși – substanțe care scad frecarea comprimatelor cu piesele mașinilor de comprimat (matriță,ponsoane) favorizând eliminarea acestuia;

lubrifianți antiadezivi – sunt auxiliari care scad forțele de coeziune (aderență) a particulelor din pulberea respectivă;

lubrifianți glisanți – auxiliari care îmbunătățesc curgerea din pâlnie în matriță,permițând umplerea uniformă a matriței în timpul procesului de fabricare.

Lubrifianții sunt utilizați în general în procente cuprinse între 1-5%.Cei mai utilizați sunt: acidul stearic,amidonul,caolinul( hidrosilicat de Aluminiu natural purificat),grăsimi,lubrifianți solubili,siliconi,talcuri,uleiuri minerale.

V. Alte componente ale comprimatelor:

coloranți – cei mai utilizați pentru obținerea comprimatelor sunt: roșu de amarant, indigotină, galben de tartrazină, albastru de metilen, pioctanină.Încorporarea coloranților se face fie sub formă de pulberi foarte fine fie după dizolvarea într-un solvent potrivit sub formă de soluție apoasă,alcoolică;

aromatizanți – sunt auxiliari utilizați în mod deosebit pentru prepararea comprimatelor orale( masticabile,comprimate de supt,comprimate sublinguale).Adăugarea acestora se face fie sub formă de pulberi foarte fine,fie dizolvați în solvenți potriviți;

edulcoranți – sunt auxiliari foarte importanți pentru obținerea comprimatelor orale.Cei mai utilizați sunt:zahăr,manitol,sorbitol, ciclamat de sodiu,aspartan,zaharină;

stabilizanți – sunt auxiliari utilizați cu scopul de a crește stabilitatea substanțelor medicamentoase.În această categorie amintim următoarele tipuri de stabilizanți și anume:substanțe tampon,antioxidanți,absorbanți utilizați mai ales pentru substanțele care sunt sensibile la umiditate sau la acțiunea acidului clorhidric din sucul gastric (carbonat de calciu, citrat de calciu).

B. Factori care influențează formularea comprimatelor

În etapa de formulare a comprimatelor se vor avea în vedere:

tipul,mărimea și forma comprimatelor;

calea de administrare a comprimatelor;

proprietățile materiilor prime;

procedeul de fabricare,ambalare,depozitare a comprimatelor;

utilizarea inteligenței artificiale.

C. Asigurarea stabilității fizico-chimice și microbiologice a comprimatelor

Aceasta reprezintă al doilea obiectiv important al formulării comprimatelor.Ca forme farmaceutice solide,compacte,comprimatele sunt mai stabile din punct de vedere fizico-chimic decât pulberile,deoarece acestea expun o suprafață de contact mică la acțiunea agenților atmosferici.

Comprimatele stabile trebuie să-și mențină calitățile inițiale: forma,mărimea,greutatea,culoarea,aspectul în condiții normale de transport și depozitare.

Cu toate acestea,în timp,comprimatele pot suferi modificări fizico-chimice, care afectează calitatea produsului și,implicit,eficacitatea,sub influența acțiunii unor factori ca:umiditate,lumină,căldură,oxigen din aer etc..

Instabilitatea fizică a comprimatelor neacoperite este relevată de observarea unui exces de pulbere sau paricule solide la baza recipientului de condiționare,fisurarea sau apariția de cristale pe suprafața comprimatelor sau pe pereții flacoanelor de sticlă.Instabilitatea fizică se evaluează prin determinarea rezistenței la sfărâmare,încă din etapa de formulare,cât și pe produsul industrial,cu ajutorul aparatelor care testează pierderile de material prin abraziune. Duritatea comprimatelor se determină cu aparate adecvate.

Instabilitatea chimică poate fi urmărită prin aprecierea modificărilor culorii,apariția de pete,pe suprafața comprimatelor sau în interiorul lor. Umiditatea poate influența schimbarea culorii,favorizează lipirea comprimatelor între ele și degradarea substanțelor active,prin hidroliză și oxidare.Instabilitatea comprimatelor acoperite poate fi,de asemenea,indicată de:crăpare,apariția de pete sau subțierea stratului de acoperire.Oxigenul și lumina acționează nefavorabil asupra comprimatelor cu substanțe fotosensibile și produc apariția de pete,colorarea comprimatelor ,în urma degradării substanțelor active.Evitarea acțiunii luminii și oxigenului se asigură prin condiționarea comprimatelor în recipiente de sticlă de culoare brună,plastomer opac,închise etanș sau folii din aluminiu.

Comprimatele efervescente se condiționează în recipiente opace închise etanș,în prezența unor substanțe absorbante-silicagel.În timpul perioadei testelor de stabilitate,se va determina periodic:aspectul,textura,culoarea,mirosul, rezistența mecanică,uniformitatea masei,conținutul în umiditate și efectul umidității,dozarea substanțelor active.De asemenea,se determină disponibilitatea in vitro;dacă nu apare o modificare polimorfă a formei cristaline a substanței active,profilul de dizolvare a substanței active nu se va schimba și formularea de comprimate va prezenta o disponibilitate in vivo,constantă.

Testul de dezagregare a comprimatelor se poate utiliza pentru a detecta periodic schimbările în caracteristicile fizico-chimice ale acestora,care se vor corela cu vitezele de dizolvare in vitro.

Pentru formulările cu eliberare modificată, se va determina periodic eliberarea substanței active in vitro pe tot timpul perioadei de testare a stabilității.

I.5. Prepararea comprimatelor

Comprimatele farmaceutice se obțin prin două moduri: prin comprimare directă și comprimare prin intermediul granulării.

A. Comprimarea directă

Pentru acest mod de comprimare se utilizează doar substanțe care cristalizează în sistemul cubic (mai puțin numeric).

B. Comprimarea prin intermediul granulării

Majoritatea comprimatelor se obțin utilizând acest mod de comprimare și acesta cuprinde următoarele etape:

uscarea substanțelor active;

pulverizarea componentelor;

amestecarea pulberilor;

granularea;

uscarea granulatului și amestecarea cu lubrifianți;

comprimarea.

1. Uscarea,pulverizarea și amestecarea pulberilor

Aceste operații sunt etape premergătoare obligatorii în procesul de comprimare în care se urmărește unui amestec de particule cu dimensiuni cât mai apropiate respectiv cu grad de omogenitate ridicat. Pentru realizarea acestor operații este nevoie de o aparatură adecvată. 

2. Granularea

Este operația prin care amestecul de pulberi este transformat în agregatede particule. Prin granulare se realizează o creștere a coeziunii particulelor din amestecul degranule, crește mobilitatea particulelor cât și de asemenea se îmbunătățește curgerea amestecului îmbunătățind astfel procesul comprimării. Procesul de granulare cuprinde două faze distincte:

– faza de agregare (când amestecul de particule în prezența lianților se transformă într-o masă aderentă;

– faza de dispersare (când masa respectivă este transformată în granule).

Granularea poate avea loc în două moduri:

– pe cale uscată;

– pe cale umedă;

Pentru ca un granulat să fie corespunzător în procesul de comprimare este nevoie să îndeplinească următoarele condiții:

– granulele să fie uniforme;

– să aibă mobilitate acceptabilă;

– să aibă rezistența mecanică corespunzătoare;

– să fie potrivite ca dimensiune (nici prea mari nici prea mici);

– să aibă o dezagregare corespunzătoare.

2.1. Granularea pe cale uscată

Operația constă în transformarea amestecului de pulberi în comprimate cu volum mare denumite brichete urmată de mărunțirea acestora până la dimensiuni corespunzătoare sitelor III-IVși îndepărtarea surplusului de pulberi care va fi granulat ulterior. Acest mod de granulare este utilizat pentru substanțele termolabile cât și pentru cele caresunt sensibile în prezența umidității.

2.2. Granularea pe cale umedă

Acest mod de granulare comportă următoarele faze:

– umectarea pulberilor;

– transformarea masei în granulate;

– uscarea și omogenizarea granulatelor;

– separarea granulelor de pulberi.

a. Umectarea amestecului

Operația se realizează cu diferite soluții aglutinante sau solvenți (apă, alcool etc.) și dispersarea amestecului astfel obținut prin trecerea acestuia prin site sau plăci perforate cu diametrul cuprins între 0,8-1,5 mm. Cantitatea aglutinantului utilizat are o importanță deosebită deoarece influențează calitatea granulatului în următorul mod:

– o cantitate insuficientă de aglutinant dă granule sfărâmicioase;

– o cantitate prea mare de aglutinant dă granule dure.

b. Transformarea masei în granulat

Operația se realizează prin diferite modalități, și anume;

– prin presare când masa de material este transformată în granule sub acțiunea unei presiuni mecanice care o determină să traverseze o suprafață perforată (sită, placă).

Operația se poate realiza atât manual cât și mecanic cu ajutorul granulatoarelor.

– prin agitare când materialul supus granulării este mișcat deasupra unei site;

– prin tăiere – operația este realizată prin trecerea masei printr-un disc perforat. În practică se utilizează diferite tipuri de granulatoare și anume:

Granulatoare cu viteză redusă

În această categorie se încadrează următoarele tipuri degranulatoare:

– granulatorul clasic;

– granulatorul rotativ;

– granulatorul oscilant

Granulatoare de mare viteză

În această categorie se încadrează diferite tipuri de granulatoare dintre care amintim:

– granulatorul cu ciocane ± care realizează granularea în urma presiunii mecanice executate de lovirea amestecului supus granulării de dispozitive mecanice sub formă de ciocane;

Granulatoare care realizează această operație prin tehnica suspendării amestecului de pulberi în aer sau în pat fluidizat 

Utilizând acest tip de granulatoare, pulberea supusă granulării este menținută însuspensie datorită unui curent de aer cald introdus prin partea inferioară a aparatului. Lichidul de granulare este introdus sub presiune printr-o duză sub formă de particule foarte fine care venind în contact cu pulberea realizează granularea acesteia, apoi datorită curentului de aer cald se realizează uscarea granulelor și apoi îndepărtarea lor prin scăderea greutății în urma vaporizării lichidului utilizat la granulare.

c. Uscarea granulatelor 

Granulele se etalează pe tăvi speciale în straturi de aproximativ 1 cm unde se supun uscării la o temperatură potrivită în funcție de proprietățile fizico-chimice a substanțelor din compoziția granulatului. Pentru realizarea unei uscări corespunzătoare este nevoie de un timp bine determinat. Scurtarea timpului de uscare poate afecta calitativ granulatul prin pierderea rapidă a umidității rezultând granulate care formează o crustă în exterior.Există mai multe modalități de uscare a granulatelor și anume:

– uscarea cu aer cald în etuve sau în camere cu ventilație specială unde granulatele sunt expuse pentru uscare la temperaturi între 35-50 C˚ timp de 6-15 ore;

– uscarea cu ajutorul radiațiilor infraroșii. Metoda este utilizată în general pentru materiale cu un conținut scăzut de umiditate;

– uscare la temperatură și presiune scăzută utilizată pentru granulatele care au în compoziție substanțe termolabile;

– uscarea care utilizează efectul termic al radiațiilor de radiofrecvență (microunde);

d. Uniformizarea granulatelor 

Operația este foarte importantă pentru îndepărtarea excesului de pulbere cât și pentru obținerea unor granule uniforme. În acest scop materialul este trecut prin sitele III și IV. Operația este necesară deoarece prin granule uniforme se realizează umplerea matriței cu cantități corespunzătoare de material. După granulare, uscare, cernere materialul se amestecă cu alți auxiliari solizi sau dizolvați în solvenți volatili cu rol în dezagregarea comprimatelor în granule și cu lubrifianți după care granulele sunt supuse procesului de comprimare.

2.3. Metode speciale de granulare

Granularea în turbine

Conform acestei metode materialul de granulat se introduce sub formă de pulberi fine într-un recipient închis în mișcare care se rotește cu o viteză de aproximativ 30 de rotații/min. În acest granulator pulberea este amestecată iar cu ajutorul unui pistol de pulverizare este introdus lichidul aglutinant. După aglutinare în turbină se introduce un curent de aer cald care realizează uscarea granulatelor rezultate operația efectuându-se în aproximativ 30 de minute.

3. Comprimarea

Este operația imediat următoare granulării și se realizează cu ajutorul mașinilor de comprimat. O mașină de comprimat este formată din următoarele părți importante:

a. Matrița fiind reprezentată de o deschizătură circulară realizată într-o placă de oțel inox având diametrul tabletei în care este introdus amestecul din care va rezulta comprimatul;

b. Două ponsoane ± un ponson superior și un ponson inferior ambele confecționate din oțel inox care sub influența unei forțe mecanice realizează comprimarea materialului. Pe suprafața circulară a ponsoanelor pot fi realizate diferite inscripții care în momentul comprimării vor fi imprimate pe suprafața comprimatelor;

c. Pâlnia de alimentare sau distribuitorul ± în care se introduce materialul pentru comprimat și din care este distribuit periodic materialul în matriță.

În funcție de construcție avem următoarele tipuri de mașini de comprimat.

3.1. Mașini de comprimat cu excentric

La acest tip de mașină pâlnia de distribuție este mobilă iar matrița fixă. Funcționarea acestei mașini este realizată în șase faze, faze care sunt prezentate în figura 5.

Fig. I.5. Fazele comprimării pentru tipul de mașini cu excentric(după Popovici Adriana,Tehnologie farmaceutică, 1999)

Cei 6 timpi (faze) de funcționare sunt următorii:

timpul I ± matrița este umplută de material din pâlnia de alimentare iar ponsonul inferior se găsește la baza matriței;

timpul II ± pâlnia de alimentare se retrage, ponsonul inferior se menține în poziția inițială iar ponsonul superior coboară spre matriță;

timpul III ± ponsonul inferior rămâne în poziția inițială iar ponsonul superior realizează comprimarea amestecului;

timpul IV ± ponsonul superior se retrage în poziția inițială;

timpul V – ponsonul inferior se ridică până la baza superioară a matriței eliminând comprimatul din matriță;

timpul VI ± comprimatul este împins de către pâlnia de alimentare într-un vas de colectare pâlnia revenind deasupra matriței și realizând o nouă umplere a acestuia cu material. Înainte de a începe comprimarea sunt necesare câteva operații premergătoare pentru ca operația să decurgă în condiții tehnice corespunzătoare și anume:

reglarea poziției ponsonului inferior;

punerea la punct a dozajului;

reglarea consistenței comprimatelor dependentă de presiunea necesară comprimării etc.Mașina de comprimat cu excentric se utilizează limitat datorită randamentului scăzut.

3.2. Mașini de comprimat rotative

Acest tip de mașini au pâlnia de alimentare fixă iar ansamblul matriță-ponsoane se rotesc astfel încât matrițele așezate pe o suprafață circulară să ajungă periodic în dreptul pâlniei de alimentare din care este distribuit materialul de comprimat. Acest tip de mașini au un număr de 20-25 de matrițe și realizează un randament ridicat.

Fig.I.6. Schema procesului de comprimare la mașinile rotative

Un tip superior de mașină rotativă este cea cu două pâlnii de alimentare,la care comprimarea se face în două poziții în cursul unei rotații de 360.Un piston,după numărul de ponsoane pe care le are (1-5), va da în cursul unei turații un număr dublu de comprimate față de mașinile rotative cu o singură pâlnie de alimentare.

Fig.I.7. Mașină de comprimat rotativă cu două pâlnii de alimentare

3.3. Mașini de comprimat mixte 

Acest tip de mașini au o construcție mai complexă având atât pâlnia cât și ansamblul matriță-ponsoane mobile. Randamentele acestor mașini sunt ridicate și comprimatele obținute sunt de calitate bună. În procesul de comprimare pot apărea diferite probleme care pot fi generatoare de anumite defecte la comprimatele rezultate și anume:

când presiunea de comprimare nu a fost suficientă, sau masa de aglutinant a fost prea mică pot rezulta comprimate sfărâmicioase;

când umiditatea granulatului este mare sau suprafața de presare a pieselor mașinii care vin în contact cu comprimatul prezintă diferite asperități pot rezulta comprimate neuniforme datorită aderenței materialului pe ponsoane;

când se utilizează cantități prea mari de aglutinanți și lubrifianți pot rezulta comprimate cu un timp de dezagregare necorespunzător.

Fig.I.8. Fazele comprimării în mașinile de tip mixt

Fig.I.9.Mașină de comprimat de tip mixt

I.6. Caractere. Control. Conservare

A. Controlul comprimatelor 

Controlul fizic 

a. Aspectul.F.R. X prevede pentru comprimate respectarea obligatorie a următoarelor caractere: aspect uniform, respectarea formei prevăzută în momentul brevetării produsului, margini intacte, suprafață plană sau convexă, cu gust, miros și culoare caracteristice componentelor.

b. Dezagregarea.Este procesul invers comprimării. Prin dezagregare comprimatul se desface mai întâi în granule, iar apoi granulele se desfac în pulberile din care sunt compuse.

Ca metode de dezagregare avem:

dezagregarea în vitro, care se realizează prin menținerea comprimatului într-un lichid artificial, care imită mediul din tractul digestiv: ca valoarea pH-ului, temperatură, și mișcare (pentru respectarea acestei condiții se impune în timpul determinării agitarea vasului care conține comprimatul și lichidul dezagregant)

dezagregarea in vivo. Conform FR X comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege în cel mult 15 minute dacă monografia nu prevede altfel iar comprimatele efervescente în cel mult 5 minute.

c. Uniformitatea masei.Se cântăresc 20 de comprimate neacoperite și se calculează masa medie.Aceleași comprimate se cântăresc individual.

Față de masa medie calculată,masa individuală poate să prezinte abaterile procentuale prevăzute în coloana A din tabelul I.2.; pentru cel mult două comprimate se admit abaterile procentuale prevăzute în coloana B.

Tabelul I.2. Abaterile procentuale admise pe care le pot prezenta

masele individuale( FR X )

d. Rezistența mecanică se poate determina în diferite moduri și anume:

Determinarea rezistenței la rupere care poate fi realizată în următoarele moduri:

în mod empiric lăsând comprimatul să cadă de la o anumită înălțime pe o suprafață netedă;

cu ajutorul unor dispozitive speciale (aparat cu presiune pneumatică sau aparat cu resort etc.).

Rezistența la rostogolire (șoc ,agitare).Se determină prin rostogolirea comprimatelor într-o tobă rotativă cu diametrul de 30 cm și rotația de 25 rotații/min. Durata determinării este de 4 minute.

Controlul chimic 

a. Identificarea se realizează conform monografiilor respective;

b. Determinarea cenușii insolubile și a talcului se face, de asemenea, conform indicațiilor din monografia respectivă.;

c. Dozarea.Pentru dozare se procedează în următorul mod: 20 de comprimate cărora li se determină în prealabil masa medie, se mărunțesc și se omogenizează. Conținutul în substanță activă pe comprimat se determină conform prevederilor din monografia respectivă.Față de conținutul declarat în substanță activă pe comprimat se admit abaterile procentuale prevăzute în tabelul următor:

Tabelul I.3.Abaterile procentuale admise față de conținutul declarat în substanță activă pe comprimat

Controlul bacteriologic.Se determină conform indicațiilor din F.R. X sau alte norme tehnice. Comprimatele nu trebuie să fie infestate cu germeni patogeni.

B. Administrarea comprimatelor 

Se face în funcție de tipul de comprimat, de calea de administrare și de scopul terapeutic urmărit.Comprimatele perorale se pot înghiți ca atare cu puțină apă sau după dezagregarea în apă.Comprimatele efervescente se administrează doar după dizolvarea în apă.

C. Conservarea comprimatelor 

Comprimatele se pot păstra în ambalaje bine închise, în loc uscat, ferit de lumină, periodic verificându-se timpul de dezagregare.

D. Ambalarea

Comprimatele se pot ambala manual sau mecanizat în următoarele tipuri de ambalaje:

tuburi din sticlă sau din metal;

borcane;

foi de celofan;

cutii de material plastic etc.

Ambalajele individuale sunt ambalate în cutii de carton. Închiderea recipientelor de sticlă sau metal se face cu un capac prevăzut cu filet, iar pentru foliile din material plastic se realizează prin termosudare mecanizată.

II.COMPRIMATE SUBLINGUALE

II.1.Definiție și generalități

Comprimatele sublinguale sunt forme solide preparate uni-doză destinatee administrării sub limbă în vederea obținerii unui efect sistemic.Mucoasa sublinguală este foarte puternic vascularizată realizându-se o absorbție sistemică ridicată. Pe această cale se administrează diferite substanțe medicamentoase(nitroglicerina,anumiți hormoni) care trec în circulația sistemică realizându-se un efect rapid,ocolindu-se efectul primului pasaj hepatic și de asemenea în funcție de modul de preparare este asigurată o dezagregare lentă(20-60 minute) și efect retard al formei respective.Se obțin prin comprimarea unui amestec de pulberi sau granule,în tablete cu o formă adecvată adaptată modului prevazut de utilizare.

Puse în contact cu mucoasa sublinguală,comprimatele cedează medicamentul rețelei capilare existente în acest loc,care trece direct în circuit,fără să mai sufere acțiunea sucurilor gastrice sau intestinale sau o eventuală degradare hepatică,așa cum s-ar putea întâmpla în cazul unei administrări perorale.Substanțele medicamentoase sunt cedate rețelei bogat vascularizate,de unde acestea trec în circuitul sanguin prin vena jugulară și vena cavă,fără a mai trece prin ficat.

De aceea administrarea medicamentelor pe cale sublinguală a fost comparată cu aceea pe cale rectală sau chiar parenterală.

S-a calculat,de asemenea,că unele substanțe administrate astfel,cum sunt hormonii steroidici,pot dezvolta o acțiune dublă față de cele de administrare orală normală și de circa o pătrime față de aceeași cantitate de medicament administrat pe cale parenterală.Acest fapt se reflectă în U.S.P.,care prevede pentru comprimatele normale de metiltestosteron(administrate oral) un dozaj de 10 mg,în timp ce pentru comprimatele sublinguale,conținând același principiu activ,numai un dozaj de 5 mg.

Comprimatele sublinguale introduse sub limbă sau între obraz și gingii trebuie să se dizolve încetul cu încetul,pentru a putea da o absorbție gradată a medicamentului.În general se consideră că un comprimat sublingual corespunzător trebuie să se dizolve sau să se dezagrege într-un interval de timp cuprins între 20 și 60 de minute.

Comprimatele sublinguale promovează absorbția rapidă și biodisponibilitate mai mare, cu un debut aproape instantaneu de acțiune. Dacă dizolvarea medicamentului este incompletă, timpul de contact este scurt, și/sau permeabilitatea este scăzută, o parte din doză poate fi înghițită și în consecință, nu este absorbit prin mucoasa sublinguală, având efecte ulterioare biodisponibilității.Multe comprimate pot fi compromise prin posibilitatea pacientului de a înghiți substanța medicamentoasă activă înainte de a fi absorbit prin mucoasa sublinguală în circulația sistemică.

Un comprimat sublingual conceput pentru a promova menținerea substanței medicamentoase activă sub limbă,pentru a preveni înghițirea acestuia și pentru a minimiza variabilitatea individuală inter și intra,a fost raportată.Această abordare a făcut uz de amestecuri ordonate de particule fine de medicament și materiale bio-adezive atașate de particulele grosiere ale excipienților. Comprimatele formate din aceste unități au potențialul de a dezintegra rapid și de a elibera componentele medicamentului,care aderă la mucoasa sublinguală și astfel se prelungește timpul de contact la locul de absorbție.Tabletele direct comprimabile sublinguale dezvoltate folosind această abordare a condus la retenția bio-adezivă a medicametului în cavitatea orală și expunerea optimă de substanță activă pentru fluidele de dizolvare din gură,care a dus la absorbția sublinguală completă și rapidă.

Pentru comprimatele sublinguale se preferă forma lenticulară sau plată,pentru a fi mai ușor acceptate de către bolnav,dar desigur nu prea mici,în așa fel încât suprafața expusă contactului cu mucoasa bucală să fie cât mai mare,pentru că absorbția este proporțională cu suprafața de contact.

Caracteristicile fizico-mecanice ale unui comprimat,cum ar fi dimensiunea, duritatea,porozitatea și higroscopicitatea afectează timpul său de dezagregare.Un comprimat cu o dimensiune mai mică,cu duritate mică și porozitate mare,se dezintegrează mai rapid decât o tabletă mai mare și mai dură.Cu toate acestea porozitatea ridicată și duritatea scăzută îl face să fie mai friabil,iar acest lucru prezintă probleme în manipularea și ambalarea comprimatului.În timpul dezvoltării,toate abordările pentru a crește rezistența mecanică ar trebui studiată, fără a compromite dezagregarea comprimatului.

Cantitatea și tipul de dezagreganți joacă,de asemenea un rol important în realizarea unei deintegrări rapide.Agenții efervescenți au fost folosiți pentru a facilita dezintegrarea.Includerea excipienților solubili în apă,cum ar fi zaharidele,ajută la realizarea dizolvării rapide prin sporirea capacității de umectare a matricei tabletei.Mai mult decât atât,procesul de fabricație și parametrii critici ai procesului afectează,de asemenea,dezintegrarea și dizolvarea comprimatelor sublinguale.

Absorbția sublinguală este influențată nu numai de proprietățile specifice ale medicamentului,ci și de tipul de substanțe auxiliare asociate,influență care se manifestă într-o măsură mai mare decât la comprimatele obișnuite.

Ca substanțe auxiliare la prepararea acestor comprimate se folosesc în general aceleași substanțe ca și în cazul comprimatelor pentru supt.

De obicei,excipientul cel mai des utilizat este zahărul în amestec cu lactoză,manitol sau altă substanță solubilă,granulată pe cale umedă cu soluții de gumă arabică,gumă tragacantă,metilceluloză,gelatină,etc..

Zahărul singur nu este indicat,întrucât în timpul dizolvării comprimatului,se formează o suprafață aspră care poate acționa ca un stimulent mecanic al secreției salivare,fenomen nedorit în cazul de față pentru că ar naște tendința de înghițire a excesului de salivă și astfel o parte din medicament nu mai acționează conform scopului propus.

Ca lubrifiant,cel mai indicat este stearatul de magneziu.Datorită higroscopicității sale,întârzie dezagregarea proporțional cu cantitatea în care este adăugat.

Trebuie ținut seama că o cantitate prea mare de lubrifiant(peste 3-4% față de masa granulatului) are un efect contrar prin stimulare excesivă a salivației.

Pentru mascarea substanțelor amare sau cu un alt gust neplăcut,care ar face dificilă administrarea,fiind acceptate cu rezervă de bolnavi,se impune adaosul de edulcoranți sau substanțe aromatizante.

Numeroase lucrări de psihofiziologie arată importanța fenomenului senzorial în cursul ingerării,publicul reclamând din ce în ce mai mult medicamente impecabile,ușor de ingerat.

Medicamentul va fi cu atât mai ușor acceptat de bolnav,dacă proprietățile organoleptice(culoare,miros,gust) sunt agreabile.

Caracterele organoleptice ale unui preparat destinat administrării pe cale orală constituie „stimuli“ care acționează la nivelul sistemelor senzoriale ale regiunii nazo-buco-faringiene și care dau naștere la senzații olfactive și gustative,prin transmiterea impresiilor la creier prin nervii olfactivi.

Punerea la punct a unui preparat farmaceutic și a controlului organoleptic cere ca formula respectivă și procesul tehnologic să țină seama de utilizare.

În cazul comprimatelor sublinguale se evită utilizarea edulcoranților prea persistenți,de tipul zaharinei.Se folosesc cu bune rezultate sucroza (ciclohexenilsulfonatul de sodiu), dar mai ales zaharurile naturale.

Ca aspect,comprimatele sublinguale prezintă o suprafață netedă,lucioasă, fără imprimări sau linii de incizie.

Timpul de dezagregare variază dependent de substanța activă.

Timpul de dezagregare-limită de 15 minute,cerut comprimatelor obișnuite, nu poate fi aplicat comprimatelor sublinguale.Unii autori propun o limită inferioară de cel puțin 20 de minute în vederea unei absorbții corespunzătoare. D.A.B. 7 prevede pentru comprimatele denumite perlinguale,sublinguale și bucale o gradație a timpului de dezagregare.Astfel când nu sunt prevăzute indicații speciale asupra dezagregării sau pentru comprimatele care conțin zahăr,este indicat un timp între 5 și 30 de minute.Când se cere o resorbție moderată,se admite un timp de dezagregare între 30 și 60 de minute,iar când se cere o resorbție foarte lentă,timpul de dezagregare între 60 și 120 de minute.În sfârșit,pentru comprimate care necesită o resorbție rapidă,timpul de dezagregare nu trebuie să fie mai mic de 5 minute.Proba se execută într-un Erlenmayer de 100 ml cu 50 ml apă la 37˚ C.

U.S.P. prevede pentru comprimatele sublinguale de metiltestosteron un timp de dezagregare similar comprimatelor obișnuite,menținând limita maximă de 2 ore.Proba se execută în același aparat ca și pentru celelalte comprimate,dar fără discuri.Se poate cere ca la sfârșitul operației să rezulte fie o soluție,fie particule pulverulente.

Pentru comprimatele de nitrogligerină,U.S.P. prevede ca timp de dezagregare 2 minute,iar Ph. Nord 1 minut,în timp ce B.P. prevede că trebuie să se dizolve încet în gură.

Medicamentele cele mai des folosite sub forma comprimatelor sublinguale sunt:tetranitratul de pentaeritritol,izoprenalină, hormonii steroidici sexuali (metiltestosterona, estradiolul, etenilestradiolul, progesterona), trinitratul de gliceril, unele enzime(streptokinaza,tripsina) și combinații din diferite remedii homeopate unice.

II.2. Avantaje și dezavantaje

Mucoasa orală oferă o cale de preferat pentru administrarea locală și sistemică a anumitor medicamente și pentru tratamentul unor boli.

Acest traseu are mai multe avantaje față de calea enterală chiar și parenterală.Datorită vascularizației bogate la nivelul mucoasei sublinguale,această cale oferă un debut rapid al acțiunii medicamentului,biodisponibilitate îmbunătățită și evitarea primului pasaj hepatic.

Administrarea sublinguală are avantajul unei bune acceptabilități din partea pacientului,datorită ușurinței cu care se administrează,nefiind necesar un personal calificat.Este recomandată în special pentru substanțele care pot fi inactivate parțial sau total în cazul în care urmează calea generală de administrare perorală.Comprimatele sublinguale sunt ideale pentru cei care suferă de afecțiuni digestive care pot împiedica absorbția nutrienților și sunt sigure atât pentru copii cât și pentru adulți.

În funcție de modul în care sunt preparate este asigurată o dezagregare lentă (20-60 minute) și un efect retard al formei respective.

Este folosit cu succes în medicina de urgență,iar administrarea nu necesită înghițirea comprimatului cu apă,deci poate fi administrat oriunde.

„ Angina pectorală este o formă clinică a cardiopatiei ischemice, caracterizată printr-un tip deosebit de durere toracică. Simptomele apar ca urmare a îngustării vaselor inimii (arterele coronare). Aceasta se poate produce ca urmare a depunerii de colesterol pe vase (ateromatoză) sau a unui spasm al arterelor inimii. Este micșorat astfel aportul de oxigen spre mușchiul inimii care intră în ischemie și declanșează criza anginoasă. Tratamentul crizei se face, într-adevăr, cu nitroglicerină (un derivat dulce al glicerinei), care este un lichid uleios, gălbui, extrem de exploziv, fiind un constituent al …dinamitei! În afară de utilizarea „războinică“, nitroglicerina este utilizată pentru proprietatea sa vasodilatatoare în terapia imediată a crizei de angină pectorală. Substanța nu acționează direct, ci prin intermediul unei molecule gazoase, care se desprinde din ea (oxidul nitric), moleculă ce este capabilă să dilate vasele coronare și să scadă consumul de oxigen al mușchiului inimii. Nitroglicerina se găsește în comprimate de jumătate de miligram și se plasează sub limbă imediat ce se declanșează criza sau, preventiv, înainte de un efort fizic sau de ieșirea în frig. 

Utilizarea în criză a nitroglicerinei se însoțește și de durere de cap, acesta fiind și un semn că substanța este activă. După un timp de utilizare acest simptom supărător nu se mai manifestă. Se recomandă ca fiecare bolnav de angină pectorală să aibă totdeauna la îndemână comprimate de nitroglicerină, evident, la recomandarea medicului specialist. Dacă în timpul crizei durerea nu cedează după 2-3 comprimate luate succesiv în intervalul de 15 minute, înseamnă că nu mai e o criză de angină, ci e posibilă apariția unui infarct. În acest ca, se impune o intervenție medicală urgentă.“

– Prof. univ. dr. Ostin Mungiu, specialist în Algeziologie

Dezavantaje:

un numar mic de substante medicamentoase pot fi formulate ca și comprimate sublinguale;

alimentele,bauturile consumate înaintea administrării,dar și fumatul pot afecta eficacitatea medicamentului administrat sublingual;

dacă există răni deschise în cavitatea bucală,acestea se pot irita;

suprafața mică a căii sublinguale,așa încât pentru acest mod de administrare se utilizează doar substanțe medicamentoase în doze mici;

unele substanțe pot afecta gustul,mirosul sau pot avea efect iritant asupra mucoasei bucale.

secreție salivară care antrenează o parte din substanța activă spre înghițire

Deși comprimatele sublinguale (de exemplu: nitroglicerina sau izosorbid) sunt folosite de mulți pacienți vârstnici,unii cercetători au semnalat efectele pe care vârsta înaintată o are asupra biodisponibilității acestor forme.Xerostomia, demența determină acești pacienți să refuze astfel de medicamente.

II.3.Biofarmacie.Biodisponibilitate

În primul rând,medicamentele administrate la nivelul diferitelor zone ale cavității bucale au o acțiune locală,realizându-se un tratament prompt,direct și eficace.

Dar mucoasa bucală este un loc potrivit pentru absorbție,datorită irigării foarte bune cu vase de sânge.Dintre zonele cavității bucale numai mucoasa sublinguală ( perlinguală ),permite pasajul substanțelor medicamentoase,caz în care medicamentul trebuie să fie plasat sub limbă.

Mucoasa sublinguală este o zonă delimitată de o membrană asemănătoare tubului digestiv,care se comportă ca o barieră lipidică la pasajul substanțelor medicamentoase.Datele experimetale confirmă existența celor două căi:

calea transcelulară;

calea paracelulară (ca și la cea nazală ).

Astfel se consideră că penetrarea transmucozală a moleculelor polare,cum ar fi agenții terapeutici,peptidici,prin mucoasa bucală,poate avea pe calea paracelulară.

Totuși și în cazul penetrării paracelulare există câteva bariere:

granulele care acoperă membra și care se extind în spațiul intercelular,înepiteliul oral keratinizat și nekeratinizat,întrerup penetrarea transmucozală a moleculelor hidrofile peptidice sau proteice;

lamina bazală a cărei funcție de barieră depinde atât de caracteristicile structurale și funcționale,cât și de masa moleculară a moleculelor substanțelor penetrante și de interacțiunea acestora cu bariera;

stratul keratinizat prezent în mucoasa orală keratinizată,reprezintă o barieră importantă atât pentru moleculele hidrofile,cât și lipofile.

Penetrarea moleculelor de apă are loc cu o viteză mai mare în epiteliul nekeratinizat față de cel keratinizat.

Condițiile favorabile absorbției substanțelor medicamentoase existente la nivelul zonei sublinguale:

epiteliu pluricelular subțire;

pH aproape de neutru 6-7,9;

vascularizație bogată ce permite pasajul prin mucoasa orală în mediul sangvin;

o concentrație sangvină mai crescută decât în cazul absorbției aceleiași doze de medicament,prin tractul gastro-intestinal.

Fig.II.1.Variația zonelor cavității bucale.Caracteristicile fizico-chimice ale mucoasei care acoperă aceste zone pentru a satisface cerințele funcțiilor fiziologice( DE VRIES,1991)

1. buza superioară; 2. mucoasa alveolară; 3. dinți; 4. limbă(deasupra: mucoasa papilară; dedesubt: mucoasa linguală nekeratinizată); 5. buza inferioară; 6.mucoasa gingivală; 7. mucoasa sublinguală; 8. mucoasa bucală; 9. palatin moale; 10. palatin aspru; 11. mucoasa gingivală

Aceasta este posibilă datorită faptului că vasele sangvine aferente ale venelor maxilare și sublinguale,reunite într-o venă largă,se varsă în vena jugulară internă.Sângele venos provenit din regiunea bucală se va îndrepta spre inimă și de aici distribuit în tot organismul,fără să treacă prin ficat.

Deci toate substanțele medicamentoase absorbite pe cale sublinguală vor evita biotransformarea hepatică ( hepatic first pass effect ),care ar putea duce la o eventuală inactivare,înainte de distribuția în organism,ca în cazul moleculelor absorbite la nivel gastrointestinal.

De asemenea substanțele medicamentoase absorbite la nivelul gurii vor evita acțiunea diferitelor pH-uri digestive,enzimelor digestive,florei bacteriene și eventual a unei complexeri cu substanțele alimentare.

II.4.Absorbția sublinguală.Osmoza

Potențialul de absorbție al mucoasei sublinguale este influențat de liposolubilitatea,și prin urmare de permeabilitatea soluției(osmoză);ionizare(pH) și greutatea moleculară a substanțelor.De exemplu,a fost demonstrat că absorbția unor medicamente prin mucoasa orală crește atunci când pH-ul este mai acid și scade atunci când pH-ul este mai alcalin.

Celulele epiteliului oral și epidermei sunt de asemenea capabile de absorbție prin endocitoză(este un proces consumator de energie,prin care celulele absorb moleculele-cum ar fi proteinele-înghițându-le.Acesta este utilizat deoarece moleculele polare mari nu pot trece prin plasma hidrofobă sau membrana celulară).Este puțin probabil ca acest proces este utilizat în întregul țesut stratificat.Este,de asemenea puțin probabil ca procesele de transport activ să funcționeze la nivelul mucoasei orale.Cu toate acestea,se crede că stimularea acidă a glandelor salivare,însoțită de vasodilatație,facilitează absorbția și preluarea de către sistemul circulator.Cavitatea orală este acoperită de un epiteliu stratificat,scuamos,fixat pe un țesut conjunctiv.Mucoasa sublinguală este acoperită de un epiteliu stratificat,scuamos,nekeratinizat cu structură histologică similară esofagului.

Glandele salivare sunt alcătuite din lobulii celulelor care secretă saliva prin canalele salivare în gură.Cele trei perechi de glande salivare sunt cele parotide,cele submandibulare și sublinguale care se află în podeaua gurii.Cu cât gustul este mai acid cu atât este mai mare stimularea producției salivare și astfel se evită o eventuală deteriorare a smalțului dinților,care este sensibil în mediu acid.

Artera sublinguală se desprinde la marginea anterioară a mușchiului hioglos și are un traiect anterior între mușchii genioglos și milohioidian;ajunge medial de glanda submandibulară,inferior de mucoasa podelei cavității bucale.Vascula- rizează glanda sublinguală,mușchiul milohioidian,mușchiul geniohioidian, mucoasa podelei cavității bucale,mucoasa gingivală.Se anastomează cu ramuri ale arterei faciale prin ramuri perforante care străbat mușchiul milohioidian.

Osmoza

Pentru ca un medicament să fie eficient absorbit sublingual acesta trebuie să aibă posibilitatea de a traversa prin membranele mucoase bucale;printr-un proces de difuzie cunoscut sub numele de osmoză care se aplică tuturor formelor de absorbție din organism.

Distribuția apei prin pereții celulari depinde de diferența osmotică în sânge între fluidul intracelular și cel extracelular.

Particulele mici care se dizolvă ușor în apă,rareori prezintă o problemă în ceea ce privește permeabilitatea și difuzia,și așa sunt în măsură să se deplaseze liber între țesuturile corpului.

Transportul activ în celule conduce la metabolizarea rapidă a substanțelor.

Moleculele precum glucoza,fructoza și aminoacizi sunt esențiale pentru metabolismul celular și așa au evoulat mecanisme speciale pentru a facilita difuzarea acestora rapid,cu permeabilitate în membranele celulare.

II.5.Factori care influențează absorbția sublinguală

Substanțe lipofile:

Pentru ca un medicament să fie absorbit complet la nivel sublingual,solubilitatea acestuia în lipide trebuie să fie mai mare decât cea necesară pentru absorbția gastrointestinală.

Solubilitatea în secreția salivară:

În plus,față de solubilitatea mare în lipide,medicamentul trebuie să fie solubil în fluidele bucale apoase,ceea ce înseamnă că este necesară solubilitatea bifazică a medicamentului pentru realizarea absorbției sublinguale.

Potențialul de hidrogen și constanta de aciditate:

Ca medie pH-ul salivei este 6,0,favorizând absorbția medicamentelor care rămân neionizate.De asemenea,absorbția medicamentelor prin mucoasa orală este posibilă dacă pKa-ul este mai mare de 2 pentru un acis și mai mic decât 10 pentru o bază.

Grosimea epiteliului oral:

Pentru că grosimea epiteliului sublingual este de 100-200 μm,deci mai subțire decât țesutul din cavitatea bucală,imersarea medicamentului are loc într-un volum mai mic de salivă,iar absorbția acestuia este mai rapidă.

Coeficientul de partiție ulei-apă:

Compușii cu un coeficient de partiție ulei-apă favorabil sunt ușor absorbiți în mucoasa orală.Pentru ca un medicament să fie absorbit sublingual coeficientul de partiție optim trebuie să aibă valoarea între 4 și 20.

II.6.Fabricarea comprimatelor sublinguale

Platforme tehnologice

Deși sunt mai multe tehnologii disponibile pentru fabricarea comprimatelor sublinguale,de obicei au fost folosite comprimarea directă,comprimarea prin turnare și uscarea prin congelare pentru fabricarea comercială a acestora.Procesul de comprimare prin turnare a fost folosit la începutul secolului al XIX-lea pentru prepararea tabletelor de nitroglicerină.În prezent,cele mai folosite metode de fabricare pentru producerea de comprimate sublinguale sunt comprimarea directă și uscarea prin congelare.

Comprimare prin turnare.Tabletele comprimate prin turnare prezintă dezintegrare rapidă și dizolvare, care este de obicei intre 5 și 10 secunde.Aceste comprimate pun probleme deosebite în timpul manipulării și transportului maritim,din cauza rezistenței mecanice sărace și poate necesita ambalare specială.Alternativ,rezistența mecanică poate fi îmbunătățită prin folosirea unui liant adecvat.Cu toate acestea, cantitatea de liant adăugată trebuie să fie optimizată pentru a evita orice efecte dăunătoare asupra dezagregării comprimatului.

Formulările pentru acest proces de comprimare conțin în mod tipic excipienți solubili pentru ca dizolvarea să fie rapidă și completă,și agenți corectori ai gustului pentru a fi acceptate cu ușurință de către pacienți.Comprimatele turnate au fost preparate direct dintr-o matriță pentru topit,în care medicamentul este dizolvat sau dispersat( turnare la cald ),sau prin evaporarea solventului dintr-o soluție de medicament sau suspensie la presiunea camerei(fără liofilizare în vid).

Procesul de compresie prin turnare implică umectarea amestecului formulării cu un solvent (de obicei hidroalcoolic),urmată de turnarea în tablete sub presiune scăzută.Tabletele umede sunt în final uscate.Presiunea de compresie mai mică folosită pentru turnarea și uscarea tabletei umede produce o structură foarte poroasă cu dizolvare îmbunătățită.Mai multe tehnologii sunt de asemenea disponibile pentru fabricarea comercială a comprimatelor prin compresie turnată.

Takeda (Osaka,Japonia) a dezvoltat un amestec ce conține o combinație de amidon și zaharuri.Această combinație,după amestecarea cu medicamentul și umectare cu o cantitate potrivită de apă,poate fi turnată prin compresie. Comprimatele fabricate astfel sunt considerate a avea o rezinstență mecanică suficientă și prezintă dezintegrare rapidă.

Novartis Consumer Health (Basel,Elveția) a depus o cerere de brevet pentru comprimatele preparate prin distribuirea soluției medicamentoase sau suspensiei în matrițe,evaporarea solventului din matrițe prin încălzire sub presiune redusă, sau radiații de microunde,iar apoi sigilarea componentelor uscate direct în matriță.

Comprimarea directă.Această metodă este frecvent utilizată pentru producerea comercială a comprimatelor sublinguală.Este un proces simplu și eficient,iar ingredientele folosite pot fi amestecate bine și nu necesită alte măsuri de granulare înainte de lubrifiere și comprimare.Comprimatele sublinguae fabricate prin metoda de comprimare directă prezintă rezistență mecanică bună și dezintegrare rapidă acceptabilă.

Formularea unui comprimat sublingual obținut prin comprimare directă conține excipienți solubili direct comprimabili,un superdezagregant și lubrifiant. Acesta poate conține ,de asemenea,celuloză microcristalină,liant uscat, tampoane, agenți activi de suprafață,îndulcitori și arome.Excipienții pe bază de zahăr sunt utilizați pe scară largă ca agenți de umplutură,datorită solubilității mari și gustului dulce cu care poate fi mascat un eventual gust neplăcut al substanței medicamentoase.Alegerea unui dezagregant adecvat și valoarea sa sunt critice pentru o dizolvare rapidă..

Daiichi(Tokyo,Japonia) a dezvoltat o compoziție cu dezintegrare rapidă de tărie moderată,folosind o combinație de amidon sau celuloză și unul sau mai multe zaharide solubile în apă.Eritritol s-a dovedit a fi cel mai bun zahăr pentru acest tip de formulare,arătând dezagregare rapidă,nefiind afectată de duritatea tabletei,tolerabilitate bună și gust plăcut,precum și o sezație răcoritoare la nivelul cavității orale datorită căldurii sale endotermice de dizolvare.

Uscarea prin congelare (liofilizarea).Procesul de uscare prin congelare este costisitor,necesită mult timp și produce tablete cu rezistență mecanică slabă.Din aceste motive nu este frecvent utilizat pentru fabricarea comprimatelor sublinguale.Cu toate acestea,are avantaje față de celelalte procese,și anume că tabletele realizate prin liofilizare au porozitate mare și se dizolvă imediat.Acest procedeu se folosește pentru substanțele instabile sau sensibile la căldură.

Procesul implică scăderea temperaturii produsului într-un mediu apos la sub punctul de îngheț,urmată de aplicarea unui vid de înaltă presiune.Pentru a extrage apa în formă de vapori,care este colectată ca gheață de pe condensator,este aplicată o creștere progresivă a temperaturii în timpul procesului de uscare.Temperatura produsului la sublimarea interfeței de gheață și formularea temperaturii de colaps sunt critice pentru a obține o tabletă liofilizată cu structură de calitate.Acest proces păstrează structura fizică și conservă materialul pentru depozitare sau transport.Tabletele rezultate sunt de obicei ușoare și au structuri foarte poroase.Procesul de liofilizare poate avea ca rezultat un produs cu o structură amorfă,ceea ce duce la o rată de dizolvare imbunătățită.Cu toate acestea ,tabletele fabricate astfel au stabilitate redusă la o temperatură mai mare și umiditate.

II.7.Forme farmaceutice solide cu administrare sublinguală

Vasodilatatoare utilizate în boli cardiace: Nitrați organici

Nitroglicerina 0,5 mg

Denumirea comună internațională: NITROGLYCERINUM

Formă farmaceutică: Comprimate sublinguale

Compoziție: 

Substanța activă este trinitratul de gliceril.Celelalte componente sunt lactoză anhidră, crospovidonă, talc, stearat de magneziu.

Farmacodinamie: Produce veno- și arteriolo-dilatație,diminuă munca inimii și nevoia de oxigen.Dilată coronarele și diminuă presiunea ventriculară endodiastolică.

Indicații: Toate formele de angină pectorală.Preparatele cu latență și durată scurte reprezintă medicația principală în criza de angină.Profilaxic înaintea unui efort.Edem pulmonar acut cardiogen.

Reacții adverse: Hipotensiune arterială, sincopă, lipotimie(mai frecvent la vârstnici și hipertensivi).Cefalee,durerei ale globilor oculari.Toleranță.

Contraindicații: Hipertensiune intracraniană,cardiomiopatia hipertrofică.

Precauții: Ateroscleroză,glaucom,hipertensiune arterială.

Interacțiuni: Alcoolul crește severitatea cefaleei și favorizează lipotimia. Tutunul scade efectul nitroglicerinei.

Administrare: Sublingual.Adulți.Un comprimat 0,5 mg în criză și preventiv.Se poate repeta la nevoie,după 5-15 min.Dacă după 3-4 comprimate durerea angioasă nu dispare,se consultă medicul.

Formă de prezentare: 

Comprimate rotunde, de culoare albă, cu margini teșite. Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a cate 10 comprimate sublinguale.

Isodinit 10 mg

Denumirea comună internațională: ISOSORBIDI DINITRAS

Formă farmaceutică: Comprimate

Compoziție:

Fiecare comprimat conține izosorbid dinitrat 10 mg.

Farmacodinamie:

Efecte asemănătoare nitroglicerinei.Latență și durata acțiunii pentru comprimate sunt:5-10 min,respectiv 1-2 ore după administrarea sublinguală.

Indicații:

Util în acalazie(scade presiunea în sfincterul esofagian inferior 60% timp de 60-90 de minute. Toate formele de angină pectorală.Preparatele cu latență și durată scurte reprezintă medicația principală în criza de angină.Profilaxic înaintea unui efort.Edem pulmonar acut cardiogen.

Reacții adverse:

Hipotensiune arterială, sincopă, lipotimie(mai frecvent la vârstnici și hipertensivi).Cefalee,durerei ale globilor oculari.Toleranță.

Contraindicații:

Hipertensiune intracraniană,cardiomiopatia hipertrofică.

Precauții:

Ateroscleroză,glaucom,hipertensiune arterială.

Interacțiuni:

Alcoolul crește severitatea cefaleei și favorizează lipotimia.

Administrare:În criză de angor 5-10 mg sublingual (efectul apare rapid,în aproximativ 2 min).

Formă de prezentare: Isosorbide dinitrat 10 mg: cutii cu 60 de comprimate.

Substanțe contra tulburărilor de dependență

Nicorette Microtab 2 mg

Denumirea comună internațională:

NICOTINUM

Formă farmaceutică:

Comprimate sublinguale

Compoziție:

Nicotină

Farmacodinamie:

Oprirea bruscă a fumatului,după utilizarea prelungită determină un sindrom de abstinență cu disforie sau tendințe depresive,insomnie,iritabilitate,anxietate, dificultate de concentrare,agitație,nerăbdare,creșterea apetitului,nevoia imperioasă de nicotină.Produsele de substituție a nicotinei pot reduce consumul de tutun și sindromul de abstinență.

Indicații:

Dependența de tutun.

Reacții adverse:

Cefalee,grețuri,vome,dispepsie,sughiț,dureri în gât,în maxilare.

Contraindicații :

Fenilcetonurie,ocuzia intestinală.

Administrare:

Tratament în 2 faze: 1.O doză la fiecare senzație de nevoie de a fuma.Zilnic 8-12 doze,cel mult 23 de doze.2.Când nevoia de a fuma dispare ,se reduce progresiv numărul dozelor zilnice.Tratamentul nu va depăși 6 luni.

Formă de prezentare:

Cutie x 1 blist. opac PVC-PE-PVD-PE-PVC/Al x 30 comprimate sublinguale.

Suboxone 2mg+0,5mg; 8 mg+2mg; 12 mg+3 mg; 4mg+1mg

Denumirea comună internațională:

BUPRENORPHINUM +NALOXONE

Formă farmaceutică:

Comprimate sublinguale

Compoziție:

Fiecare comprimat conține 2 mg/4mg/8mg/12mg de clorhidrat de buprenorfină și 0,5mg/1mg/2mg/3mg de clorhidrat de naloxonă.

Farmacodinamie:

Antagonist parțial și antagonist ai receptorilor opioizi.

Indicații:

Dependența de opioide.

Reacții adverse:

Insomnie,constipație,greață,cefalee,sindromul de sevraj.

Contraindicații:

Intoxicație alcoolică,alergie la oricare dintre substanțele active.

Precauții:

Cord pulmonar,deprimare respiratorie,insuficiență hepatică,renală, hipertrofie de prostată,alcoolism.

Administrare:Sublingual 12-16 mg pe zi,într-o priză.

Formă de prezentare:

Comprimate sublinguale ambalate în cutii a câte 7 sau 28 de comprimate.

Comprimate sublinguale homeopate

Aflubin

Formă farmaceutică:

Comprimate sublinguale

Acțiune farmacologică:

Medicament homeopat.

Compoziție:

Gentiana lutea,Aconitum,Bryonia,Ferrum Phosphoricum,Acidum sarcolacticum.

Indicații: Simptomele răcelii ,gripei, infecțiilor gripale,dar și ca tratament adjuvant în durerile reumatice.

Reacții adverse:Nu se cunosc până acum.

Administrare:

Adolescenți și adulți 1 comprimat de 2 ori pe zi.

Copii peste 6 ani jumătate de comprimat pe zi.

Formă de prezentare:Cutie x 48 comprimate sublinguale.

Gentos

Formă farmaceutică:Comprimate sublinguale.

Acțiune farmacologică:Medicament homeopat.

Compoziție:

Populus trit. D1, Sabal serrulatum D6, Conium D6, Kalium jodatum trit. D12, Ferrum picrinicum trit. D12

Indicații:

Acest medicament este utilizat în mod tradițional, conform principiilor terapeutice homeopate, pentru pentru ameliorarea simptomelor afecțiunilor acute și cronice ale prostatei (hiperplazia benignă de prostată, prostatită), disfuncțiilor urinare (tulburări de micțiune, nicturie, micțiuni incomplete) și afecțiunilor vezicii urinare (cistite, incontinența vezicii urinare)

Administrare:

Cure de 2 săptămâni sau 3 luni cu câte 2 comprimate pe zi,în funcție de afecțiune.

Formă de prezentare:

Comprimate sublinguale se prezintă sub formă de comprimate rotunde, biconvexe, de culoare ușor gălbui, cu pigmentări care variază de la galben-verzui până la slab brun și prevăzute cu o linie mediană pe una dintre fețe.

Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al a 20 comprimate sublinguale.

Galstena

Formă farmaceutică: Comprimate sublinguale.

Acțiunea farmacologică:Medicament homeopat.

Compoziție: Carduus marianus trit. D1, Taraxacum officinale trit. D6, Chelidonium majus trit. D6, Natrium sulfuricum trit. D12 și Phosphorus trit. D12

Indicații: afectiuni ale ficatului si vezicii biliare

Administrare:

Adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani

Doza recomandată este de un comprimat sublingual Galstena, de 2 ori pe zi, timp de 3 luni. La nevoie, se poate repeta ciclul de tratament.

Copii cu vârsta între 6 și 12 ani

Doza recomandată este de % comprimat sublingual Galstena de 2 ori pe zi, timp de 3 luni. La nevoie, se poate repeta ciclul de tratament.

Pentru a asigura o eficacitate maximă, Galstena, comprimate sublinguale trebuie administrat fie cu 30 de minute înainte de masă sau la cel puțin 1 oră după masă. Comprimatul trebuie dizolvat încet sub limbă. 

Formă de prezentare:

Este disponibil în cutii cu 1, 2, 3 sau 4 blistere din PVC-PVDC/Al, a câte 12 comprimate sublinguale.

Neurohormoni

GNC Melatonina 1 mg

Formă farmaceutică:Tablete vegetale,formă sublinguală

Melatonina este o substanță chimica naturală (un neurohormon), produsă la nivelul creierului de către glanda pineala și se sintetizeaza din aminoacidul triptofan. Sinteza acesteia este stimulată de întuneric și suprimată de lumină (pe timp de zi). De asemenea, producerea de melatonină se diminuează odata cu înaintarea în vârstă, încă înainte de perioada de adolescență.

Atenuează și tratează o varietate largă de tulburări ale somnului, inclusiv Sindromul Fazei de Somn Întârziate (DSP – probleme în a adormi), tulburări de somn rezultate ca urmare a existenței unor tulburări neuropsihiatrice cum ar fi: demența, depresia, boala Alzheimer, ADHD, autism, epilepsie și scurtează timpul necesar pentru a adormi;

Ajută organismul să mențină ritmul circadian (de a ști când trebuie să doarmă și când trebuie să se trezească), insomnie;

Adjuvant în stres legat de viața cotidiană, de muncă, persoanelor în vârstă, femeilor aflate la menopauză, persoanelor care călătoresc, în caz de schimbare de fus orar, etc.

Reglează activitatea hormonală;

Antioxidant;

Sustine buna functionare a sistemului nervos;

Tinitus (țiuitul din urechi), vertij;

Persoane>30 ani pentru protecție celulară și revitalizarea sistemului endocrin.

Avantaje:

Forma usor de administrat pentru pacientii care prezinta disfagie (dificultate la inghitire);

Dizolvarea in cavitatea bucala permite o absorbtie direct prin capilarele sublinguale, implicit si o declasare rapida a efectelor;

Recomandat persoanelor cu intoleranta la gluten, lactoza, diabetici, etc.

Nu conține: zahar, arome și coloranți artificiali, soia, lactate, conservanti, sodiu, grau, gluten, fermenti;

Concluzii

Din punct de vedere medical,administrarea de medicamente sublingual este aplicată medicația cardiovasculară,steroizi,unele barbiturice și enzime.Este un domeniu de dezvoltare al multor vitamine și minerale care s-au dovedit a fi rapid și eficient absorbite prin mucoasa sublinguală.

Substanțele nutriționale sunt absorbite direct în organism fără să mai fie expuse sistemului gastric și ficatului,și așa sunt aduse beneficii importante pentru cei care suferă de afecțiuni gastrointestinale,cum ar fi ulcerul,intestin hiperactiv,boala celiacă,celor cu digestia compromisă,persoanelor în vârstă și invalizilor.

Exemple de medicamente administrate pe această cale includ antianginoasele,nitriții și nitrații;antihipertensivele ca nifedipina;analgezice ca morfina și bronhodilatatoare ca fenoterolul

Recent multe medicamente au fost formulate pentru administrarea sublinguală având ca obiectiv cedarea rapidă a substanței medicamentoase.

Comparativ cu cele mai frecvente forme farmaceutice orale utilizate cum ar fi comprimatele,capsulele,formele sublinguale sunt mult mai rapide și mai eficiente.