Cercetarea Biofarmaceutica Si Elaborarea Documentatiei Tehnice DE Normare A Formei Medicamentoase Industriale Supozitoare Hemorzon N6

PROIECT DE LICENȚĂ

CERCETAREA BIOFARMACEUTICĂ ȘI ELABORAREA DOCUMENTAȚIEI TEHNICE DE NORMARE A FORMEI MEDICAMENTOASE INDUSTRIALE SUPOZITOARE HEMORZON N6

CUPRINS

INTRODUCERE

Actualitatea temei. Supozitoarele sunt preparate farmaceutice de diferite forme, destinate a fi administrate pe cale rectală, vaginală sau uretrală. După locul de aplicare se numesc: supozitoare rectale, supozitoare vaginale(ovule, globule), supozitoare uretrale (bujiuri). -supozitoarele rectale au formă  cilindro-conică sau alte forme cu diametru bazic 8-10 mm, lungimea de 20-30 mm și greutatea de 2-3 g pentru adulți și 1-2 g pentru copii; -supozitoare vaginale de formă sferică sau ovidală, greutatea lor diferă după excipienții folosiți, cele preparate cu unt de cacao sau alte grăsimi au greutatea 2-4 g, cele preparate cu masă gelatinoasă 6-12 g, dependent de forma se mai numesc ovule sau globule; -supozitoare uretrale, cu forma de cilindri ascuțiți la un capăt cu o lungime de 5-10 cm și grutatea în funcție de diametru.

Frecvența prescrierii și utilizării supozitoarelor

Dacă luăm în considerare produsele industriei farmaceutice românești, supozitoarele reprezintă aproape 3% (2,87%) din totalul preparatelor oferite terapiei medicamentoase.

Privind situația prescrierii, utilizării și producției de medicamente sub formă de supozitoare în țările Europei și mai ales în cele latine, care au o lungă tradiție a terapeuticii pe cale rectală, supozitoarele se bucură de un real interes, existînd chiar anumite preferințe privind spectrul substanțelor active încorporate în supozitoare. Astfel, în Franța se remarcă numărul mare de supozitoare utilizate pe bază de hormoni, vitamine, antigripale și antitusive. În Italia sînt frecvent utilizate, în special supozitoarele cu antibiotice. În anul 1982, supozitoarele reprezentau 4,4% din formele farmaceutice utilizate. În schimb, în Marea Britanie, supozitoarele nu sînt decît rareori prescrise și nu s-au impus ca formă farmaceutică, printre altele și din motive estetice ale modului de aplicare.În S.U.A., formele farmaceutice rectale se înscriu cu un procent de 1% din totalul formelor farmaceutice utilizate, supozitoarele fiind prescrise aproape exclusiv pentru o acțiune locală, avînd în vedere și rezultatele uneori contradictorii și inegale privind eficacitatea substanțelor active administrate pe cale rectală în cazul urmăririi unei acțiuni sistemice.În Germania Federală în 1975, supozitoarele însumau 456 de preparate reprezentînd 5% din toate medicamentele existente în comerț și care acoperă cele mai multe domenii ale terapiei.În Italia, în anul 1982, supozitoarele reprezentau 4,4% din formele farmaceutice utilizate.

Scopul lucrării: cercetarea biofarmaceutică și elaborarea documentației tehnice de normare a formei medicamentoase industriale Hemorzon N6.

Obiective:

Studiul supozitoarelor ca formă medicamentoasă;

Analiza formei medicamentoase supozitoare rectale Hemorzon;

De a determina controlul calității produsului finit a supozitoarelor rectale;

de a elabora Documentația Tehnică de Normare a formei medicamentoase supozitoare rectale Hemorzon.

CAPITOLUL I. REVIUL LITERATURII. SUPOZITOARELE CA FORMĂ FARMACEUTICĂ

Scurt istoric al supozitoarelor:

Supozitoarele reprezintă una dintre cele mai vechi forme medicamentoase și se poate susține că originea lor se găsește în cea mai îndepărtată antichitate, cînd se utilizau supozitoare și spălături sau clisme. Dacă se dă crezare unui mit, o barză a inventat spălătura, introducându-și cu ciocul apă de mare în rect. Omul nu a făcut decât să emită și să perfecționeze gestul păsării.În lucrări foarte vechi se găsesc menționate supozitoare pe bază de argint sub termenul de MAGERARTA.

Date cuprinse în Papirusul Ebers (1600 î.e.n.) ca și în tăblițele asiriene atestă că medicii evrei, egipteni, din Mesopotamia și medicii greci utilizau calea de aplicare rectală pentru unele medicamente. În lucrările celebrului medic grec Hippocrate (460-375 î.e.n.) ca și al altor medici din antichitate, se găsesc formule pentru aplicare rectală, cu acțiune locală laxativă sau purgativă, de exemplu pe bază de bilă, sau cu acțiune antihemoroidală cu alaun și gogoși de ristic. Galenus (131-200 e.n.) aplică, pentru prima dată, supozitoare purgative pe bază de săpunuri și alte formule care, ca și ale lui Avicena de mai tîrziu (980-1037 e.n.) s-au menținut în uz pînă în secolul XVI. În receptura supozitoarelor din secolul VI se utilizau ca substanțe active : guma mirrha, chelidonium (rostopasca) și opiul, în diarei. În Evul mediu supozitoarele se preparau dintr-un suport de ceară și săpunuri și se abuza de preparate care conțineau soluții extractive din hiosciamus și beladona. De Meuve în 1605 readuce în discuție supozitoarele, iar Moyse Charas în 1682 și Constant de Rebecque în 1683 formulează definiții ale supozitoarelor mai apropiate de noțiunea actuală. În Farmacopeea Universală a lui Lemery din 1763 se dau explicații asupra etimologiei termenului de supozitoare, care derivă de la verbul latin supponere = a înlocui, a substitui, pentru a preciza că acestea înlocuiesc spălăturile față de care unele persoane manifestă repulsie. În 1762 farmacistul parizian A. Baume introduce ca excipient untul de cacao, ulterior Lewin și Eschbaum (1897), asociază masa de unt de cacao cu mici cantități de axungie, dieudonne (1902) cu lanolină, iar Scoville (1912) cu ceară și cetaceu.

În România sînt menționate remedii privind tratamentul afecțiunilor aparatului genital încă din 1806 în cartea doctorului Venesky, în 1827 în lucrarea lui Neculai Kiriacopol, în 1830 în cartea lui Pavel Ungureanu, ca și în cartea doctorului Bally, care a apărut la Călărași în 1882 sub titlul : „Doctorul practic sau dicționar de medicină, igienă și farmacie populară’’.Cunoștințele recente privind cunoașterea histologiei și fiziologiei aparatului uro-genital, cît și progresele realizate în tehnologia de obținere industrială a supozitoarelor, au determinat progrese importante în evoluția posibilităților de tratament cu această formă farmaceutică veche, dar care se menține „nouă’’. Trecerea la realizarea preparării industriale a supozitoarelor a rezolvat probleme de creștere a randamentului prin utilizarea pe de o parte, de forme de turnare din mase plastice care servesc în același timp ca ambalaj și, pe de altă parte, a unor agregate semiautomate și automate de cea mai mare productivitate. În fine, în prezent cîștigă teren procedeul industrial superior de realizare a supozitoarelor prin comprimare cu ajutorul unor instalații similare cu cele utilizate la realizarea comprimatelor.Concomitent cu progresele realizate în tehnoligiile de obținere a supozitoarelor utilizate în prezent, s-au dezvoltat și condițiile de calitate și mijloacele perfecționate de urmărire a acestora [ 1, p. 24].

Supozitoare rectale, definiție, caracterizare:

Supozitoarele rectale, denumite de F.R. ed. IX „Suppositoria’’, fac parte din formele farmaceutice solide care se administrează pe cale rectală în scopul realizării unei medicații cu efect local în rect, sau pentru exercitarea unei acțiuni generale asupra întregului organism după absorbția prin mucoasa rectală.Unii autori dau un sens și mai larg acestei noțiuni, înțelegînd prin supozitoare, formele farmaceutice destinate introducerii în cavitățile organismului, cu excepția cavității bucale, ca : preparate solide și semisolide, comprimate, soluții, capsule.

Supozitoarele rectale sînt forme frmaceutice destinate a fi introduce în rect, de formă conică, cilindrică sau de torpilă, sau orice altă formă care să faciliteze introducerea în rect. Aceste forme se topesc, se dezagregă sau se dizolvă la temperatura corpului.

Primele două forme (conocă și cilindrică) se obțin în receptură prin modelare, iar forma de torpilă este obținută prin metoda de turnare industrială, în forme speciale. Forma de torpilă este cea mai recomandată, căci asigură rămînerea supozitorului în primii 2-3 cm ai rectului unde resorbția se face prin venele hemoroidale inferioare și medii, care se varsă în vena cavă și în circulația generală evitînd bariera hepatică.

Fig. 1. Diferite forme de supozitoare rectale.

Clasificarea supozitoarelor rectale în funcție de modul de acțiune:

Cunoscînd anatomia rectului și modalitățile de distribuție a unui principiu activ în organism după administrare rectală, activitatea supozitoarelor poate fi grupată în 3 clase:

a)supozitoare cu acțiune mecanică;

b)supozitoare cu acțiune topică locală;

c)supozitoare cu acțiune sistemică.

Supozitoare cu acțiune mecanică.

Cuprind supozitoarele pe bază de glicerină, unt de cacao pur, utilizate ca laxative. Ele acționează pe cale mecanică, excitînd intestinul pe cale reflexă. Aceste supozitoare, printr-o acțiune de contact direct cu mucoasa, stimulează reflexul de defecație mai mult sau mai puțin diminuat în constipație. Acest fenomen este ajutat în cazul supozitoarelor cu glicerină, de un fenomen de osmoză, datorită glicerinei care este foarte avidă de apă. Efectul se traduce printr-o exsudare abundentă a mucoasei intestinale care reanimă mișcarile peristaltice.

Supozitoare cu acțiune topică locală.

Sînt utilizate pentru exercitarea unui efect antihemoroidal, antiparazitar, analgezic, antiinflamator, sicativ, cicatrizant etc, la nivelul rectului, urechii sau endo-nazal.

Supozitoarele cu acțiune sistemică.

Conțin substanțe destinate a fi absorbite și de a acționa asupra diferitelor organe. În acest grup se disting:

supozitoare nutritive;

supozitoare medicamentoase propriu-zise.

Supozitoare nutritive. În cazurile în care tractul gastro-intestinal este capabil de a asimila alimente se recurge la alimentația rectală prin spălături sau prin supozitoare, comodă pentru pacient. Se va ține cont de faptul că mucoasa rectală poate absorbi dar nu poate digera, încît este posibilă administrarea unor alimente asimilabile (ca peptonele). Cantitățile absorbite sînt minime, dar suficiente pentru întreținerea vieții.

Supozitoare medicamentoase. Conțin principii active, destinate a fi absorbite în scopul unui efect general. Se topesc sau se dizolvă provocînd o acțiune reflexă după introducerea în rect și răspîndind medicamentul pe suprafața mucoasei, exercită un efect local înainte de a fi antrenate prin sistemul venos hemoroidal sau limfatic [8, p. 185]

Calea rectală de administrare.

Cavitatea rectală este frecvent folosită pentru o acțiune locală, mecanică sau topică, dar și pentru o acțiune generală; ea este partea terminală a tubului digestiv; este puternic vascularizată de trei grupe de vene hemoroidale, care pot aduce substanța medicamentoasă în otrentul sanguin, fie trecând prin ficat, fie evitându-l. Din punct de vedere terapeutic, calea rectală este adesea utilizată pentru administrarea medicamentelor cu miros și gust dezagreabil, în caz de greață, vomiscente, în pediatrie mai ales și încă pentru a evita intoleranța gastrică. În același timp calea rectală impune o serie de precauții, cum ar fi ceea de a realiza o aplicare într-un rect total vid, altfel absorbția substanțelor este incompletă. Forme farmaceutice : supozitoare, spălaturi, microclisme, capsule rectale, unguente, aerosoli, sisteme terapeutice [ 9, p. 159].

Avantajele și dezavantajele administrării medicamentelor pe cale rectală.

Avantajul major al tratamentului cu medicamente administrate pe cale rectală constă în posibilitatea asigurării unui efectlocal în regiunea ano-rectală sau a unui efect pentru activitatea sistemică, după absorbția medicamentelor în organism. Pentru o acțiune locală în medicația rectală se urmărește refacerea integrității mucoasei rectale, a troficității (hemoroizi, rectite), cînd este necesarăo acșiune promptă, prin eliberarea rapidă a substanțelor active din excipienți. Tratamentul mai poate urmări evacuarea conținutului intestinal(constipații), actiune antiparazitară (parazitoze intestinale) sau examinarea radiologică a părții inferioare a intestinului cu substacu substanțe radioopace (rectoscopii, radioscopii).Pentru o acțiune generală se administrează o gamă variată de medicamente ca : analgezice, sedative, tranchilizante, antireumatice, vasodilatatoare și altele. În acest fel se evită pasajul medicamentelor prin ficat, protejînd substanțele actice sensibile față de acțiunea enzimelor hepatice și asigurînd un răspuns farmacodinamic superior uneori față de administrarea per-orală.

Se preferă calea rectală de administrare în următoarele cazuri speciale : în cazul existenței vomismentelor sau obstrucțiilor gastro-intestinale, cînd principiile active riscă să fie inactivale de secrețiile gastrice acide sau de către secrețiile enzimatice intestinale. De asemenea se preferă această cale cînd principiul activ suferă o alterare masivă după primul pasaj prin ficat, cînd bolnavul refuză medicamentul datorită caracterelor salo organoleptice dezagreabile sau provoacă o iritație gastrică.Se recurge la această cale de administrare și cînd medicamentele nu pot fi aplicate pe cale parenterală, sau digestivă, la adult, sau fiind o cale neinvazivă, prezintă avantaje deosebite în medicația pediatrică.Utilizarea căii rectale prezintă și unele inconveniente : începutul activității terapeutice este mai tardiv uneori decît pe alte căi.Cantitatea totală de principiu activ este uneori inferioară celei obținute pe alte căi. Supozitoarele rectale nu pot fi administrate în leziunilocale ale rectului cînd mucoasa rectală nu prezintă selectivitatea necesară. În terapia pediatrică, calea rectală va fi utilizată cu discernămînt pentru a nu antrena o absorbție mărită a unor substanțe active. Administrarea supozitoarelor rectale este contraindicată în sfinctere relaxate, noduli hemoroidali. Administrarea antibioticelor este limitată pe aceasta cale.

Unele substanțe active prezintă dificultăți tehnologice datorită formării amestecurilor eutectice între subtanțele active, sau între acestea și excipienți. Includerea unei cantități mărite de lichid îngreunează tehnologia de preparare și modifică resorbția.

Absorbția principiilor active administrate pe cale rectală.

Acțiunea substanțelor medicamentoase administrate pe cale rectală, mai ales sub formă de supozitoare, depinde de o serie de factori și anume :

factori anatomo-fiziologică;

factori privind proprietățile subsanțelor active;

factori privind propietățile bazelorde supozitoare și ale adjuvanților asociați.

Factori anatomo-fiziologici care influențează absorbția.

Limite și dimensiuni. Rectul reprezintă terminală a intestinului gros avînd o lungime de 13 – 19 cm. El se compune, din punct de vedere anatomic, din două segmente : unul superior sau pelvian și altor inferior, perineal sau anal.

Segmentul pelvian cu dimensiuni între 12 și 14 cm se lărgește considerabil la partea superioară formînd ampula rectală prevăzută cu pliuri transversale, datorită cărora este posibilă extinderea rectului la defecare.

Segmentul perineal sau anal are o lungime de numai 5 – 6 cm și prezintă o parte terminală – anusul. La acest segment se găsesc doi mușchi inelari care în mod obișnuit sînt închiși și se deschid numai la defecare, și 6 – 8 pliuri longitudinale.

Structura anatomică a rectului. Structura se diferă puțin de cea a colonului, neexistînd de altfel frontiere definite între cele două organe. Este prevăzut cu patru tunici de la exterior spre interior :

o tunică seroasă peritoneală;

o tunică musculară cu un strat superficial de fibre longitudinale și un strat profund de fibre circulare;

o tunică submucoasă sau celuloasă care conține plexul venos hemoroidal;

o tunică mucoasă care prezintă caracterele generale ale intestinului, dar cu următoarele particularități : pe suprafața internă a rectului se găsesc pliuri mucoase longitudinale și pliuri transversale, sau valvule rectale, zise Houston.

Structura histologică a rectului. În porțiunea superioară rectul prezintă numeroase glande Lieberkuhn, formate aproape exclusiv din celule caliciforme, unicipare. Carionul este înfiltrat în mod difuz cu limfocite și foliculi solitari. În submucoasă se găsesc numeroase vene mari ale căror dilatări varicoase constituie noduliihemoroidali. Reapare stratul muscular longitudinal extern, iar tunica externă este reprezentată printr-o adventiție.

Canalul anal se caracterizează printr-o mucoasă neregulată. Există un număr de plici longitudinale permanente (coloanele anale sau rectale) formate din țesut muscular neted în care se găsește de obicei o arteră și o venă. La 5 – 6 mm deasupra orificiului anal, coloanele longitudinale sînt unite prin plici transversale numite valvele anale. Deasupra acestor valve, epiteliul este de tip cilindric simplu, ca în intestin. Aceste valve reprezintă joncțiunea recto-anală, în care epiteliul simplu glandular este înlocuit prin epiteliu pavimentos stratificat. Keratinizat. Acest epiteliu în apropierea orificiului anal devine pavimentos stratificat keratinizat, conținîndu-se la nivelul liniei ano- cutanate cu epidermul.

Submucoasa conține un plex vascular abundent reprezentat în special prin vene sinuoase care pot da naștere unor noduli hemoroidali.

Mucoasa rectală, și în particular mucoasa ampulei rectale la nivelul căreia supozitoarele sau alte forme rectale cedează substanțele active încorporate, se compune deci dintr-un singur strat de celule cilindrice epiteliale. În regiunea sfincterului, mucoasa se transformă într-un epiteliu multistratificat. Mucoasa rectului nu prezintă vilozități. Se poate modifica odată cu vîrsta și anume prin încorporarea de țesut conjunctiv se poate îngroșa sau prin atrofie să scadă în grosime.

Stratul muscular circular se îngroasă formănd sfincterul anal intern. Sfincterul extern este format din fibre provenite dintr-un mușchi striat (mușchiul ridicător anal).

În zona ano-cutanată, mucoasa canalului anal conține fire de păr cu glande sebacee, glande sudoripare și receptori nervoși corpusculari.

Fig. 2. Structura rectului [12, p. 143].

Vascularizația sanguină și limfatică.

Rectul este iritat de 3 tipuri de vene hemoroidale :

vena hemoroidală superioară care se unește cu venamezenterică inferioară, apoi cu vena portă care strabate ficatul ;

vena hemoroidală mijlocie

vena hemoroidală inferioară. Ultimele două se varsă în venă cavă inferioară prin intemediul venelor iliace interne ajungînd direct în circulația generală.

Fig. 3. Sistemul nervos al rectului.

Rețeaua limfatică cuprinde trei grupuri de canale :

canalele inferioare care pornesc pornesc de la anus spre ganglionii inghinali superficiali ;

canalele mijlocii, care urmează traseul venelor hemoroidale mijlocii și se termină în ganglionii hipogastrici ;

canalele superioare, care drenează limfa în ampula rectală și cele de la partea superioară a rectului și se varsă în canalul mezenteric inferior. E posibil ca vascularizația femeii să fie mai bogată decît a barbatului, ceea ce explică absorbția mult mai rapidă a multor principii active la femei.

Inervația rectului. Rectul este inervat prin: 1) plexul hemoroidal superior ; 2) plexul hemoroidal care pleacă din plexul hipogastric; 3) de nervul hemoroidal sau anal care aparține de plexul socrat.

Functiile rectului. Rectul joacă un dublu rol :mecanic și are capacitate absorbtivă. Este un rezervor de materii fecale și le expulzează ăn momentul defecării.Mucoasa sa este dotată cu proprietăți de absorbție care permite o terapie prin aplicarea supozitoarelor și altor forme de administrare rectală. În stare normală, rectul este gol pînă la defecare. În acest moment o cantitate de materii fecale este presată în rect de către intestinul gros descendent printr-un peristaltism masiv, cînd terminațiile nervilor sensitivi ai rectului sînt stimulați mecanic, ceea ce duce la percepere a necesității de evacuare. Este posibilă prezența unei cantități de materii fecale și între momentele de defecare. Acestea pot influența negativ asorbția substanțelor active, deoarece s-a demonstrat că aplicarea unei spălături evacuatoare înaintea administrării medicamentelor, favorizează absorbția rectală a acestora. La adulți în mod normal, închiderea sfincterului extern este supusă voinței [12, p. 143].

Compania Antibiotice este cel mai important producător român de medicamente generice. Misiunea Antibiotice este de a transforma tratamentele valoroase într-un mijloc mai accesibil de îmbunătățire a calității vieții oamenilor. Portofoliul de 137 medicamente acoperă o gamă largă de arii terapeutice, strategia de dezvoltare a produselor fiind concentrată astăzi pe medicamentele din clasele cardiovascular, antiinfecțioase și sistem nervos central. Pe piața internă, Antibiotice se diferențiază ca principal producător de medicamente antiinfecțioase și singurul producător de substanțe active obținute prin biosinteză (Nistatina). Locul 4 ocupat de compania Antibiotice în rândul producătorilor de medicamente generice din România, calitatea de lider mondial în producția substanței active Nistatină, cât și numeroșii parteneri interni și internaționali, din SUA, UE, Rusia, Asia, Africa etc., certifică încrederea investită în calitatea produselor și proceselor de fabricație pe care le dezvoltă compania. Calitatea produselor Antibiotice este atestată de principalele forme de certificare: Good Manufacturing Practice pentru toate cele 8 fluxuri de fabricație, Certificatul de Conformitate cu Farmacopeea Europeană (COS) și autorizația Food and Drug Administration (FDA) pentru producția de Nistatină și pentru fabricația de produse injectabile. Astăzi, compania Antibiotice este una dintre cele mai importante companii producătoare de medicamente din România. În portofoliul său s-au adaugat an de an noi medicamente din diverse clase terapeutice și astfel s-a creat un nomenclator de produse echilibrat, ce conține atât medicamente tradiționale dar și medicamente de ultimă generație. De la “glonțul de aur" al medicinei, cum era considerat antibioticul în anii '70, portofoliul s-a extins la medicamente utilizate astăzi în terapia modernă: cardiologie, sistem nervos central, oncologie etc. la momentul dat, cele peste 140 de produse ale companiei sprijină și susțin actul medical al profesioniștilor din orice unitate medicală din România.

Portofoliu variat si accesibil, pentru medici, farmaciti si pacienti.

De 58 de ani, Antibiotice aduce românilor încrederea în însănătoșire fabricând medicamente valoroase, sigure și accesibile. Portofoliul de produse al companiei Antibiotice cuprinde:

137 de medicamente de uz uman din 12 arii terapeutice dezvoltate în acord cu tendintele actuale

medicamente de uz veterinar

substante active(Nistatina)

Medicamentele marca Antibiotice sunt produse atât pe capacitațile proprii de fabricație, cât și pe fluxuri ale companiilor partenere în 5 forme farmaceutice:

pulberi sterile injectabile

capsule

comprimate

produse topice (unguente, geluri, creme)

supozitoare [16 ].

Hemoroizi:

Generalități. Hemoroizii reprezintă vene varicoase (inflamate sau dilatate) localizate în interiorul anusului (hemoroizii interni) sau în exteriorul anusului (hemoroizii externi). Este normal ca vasele sanguine să fie localizate la acest nivel, dar nu se știe exact din ce cauză aceste vene se dilată sau se inflamează, dar au fost stabilite cîteva corelații. Hemoroizii nu sunt foarte dureroși de obicei, dar pot să fie supărători (deranjanți).

Hemoroizii interni. Simptomele clasice ale hemoroizilor interni sunt reprezentate de prezența sîngelui în scaun. Sangele este observat atît în scaun, pe hartia igienică cît și în vasul de toaletă. Hemoroizii interni ocazional se extind în exteriorul anusului.
Diferite afecțiuni pot determina hemoroizii interni să se umfle sau să se irite și să sîngereze, incluzînd următoarele:
– traumatizare în timpul travaliului,

– surplusul de greutate din timpul sarcinii,

– obezitatea,

– constipația cronică,

– diareea,

– raporturi sexuale anale.
Rareori, un hemoroid intern inflamat poate cauza apariția unui cheag sanguin.

Hemoroizii externi. Hemoroizii externi reprezintă vene varicoase localizate în exteriorul anusului, subcutanat și sunt frecvent asociați cu o iritație dureroasă, mai ales cînd un cheag sanguin se formează între venele dilatate. Pacienții cu hemoroizi externi pot prezenta inflamații dureroase sau excrescențe dure, dureroase (datorită prezenței cheagului sanguin). Dacă hemoroizii sunt iritați prin: defecație, frecare sau curățare, pot apărea mîncărimi și sîngerări în zona respectivă. Hemoroizii cauzați de către un cheag sanguin (hemoroizii trombozați) necesită să fie tratați imediat de către medic. Medicul în mod obișnuit va îndepărta cheagul. In rest, majoritatea cazurilor de hemoroizi pot fi tratați în ambulator. Rareori tratamentul chirurgical este necesar pentru a îndeparta hemoroizii.

Fig. 4. Exemple de hemoroizi interni și externi.

Cauze:

Hemoroizii pot fi cauzați de următoarele:

– actul defecației în timpul mișcărilor intestinale,

– constipația habituală (îngreunarea sau încetinirea peristaltismului intestinal),

– diareea (frecvența, cantitate mare, scaun apos),

– sarcina (în special în al treilea trimestru),

– ciroza hepatică (poate cauza acumularea sîngelui în vasele din jurul rectului) [12, p. 131].

CAPITOLUL II. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A SUPOZITOARELOR

RECTALE HEMORZON

Fig. 5. Preparatul medicamentos supozitoare Hemorzon.

Denumirea produsului farmaceutic:

Suppositorium Hemorzon.

Supozitoare Hemorzon.

Суппозиторий Хеморзон.

Descrierea preparatului: supozitoare sub formă de torpilă cu suprafață netedă onctuoasă, de culoare galben-deschis.

Compoziția cantitativă:

substanțele active sunt: 20mg tetraciclină (sub formă de clorhidrat de tetraciclină 21,64 mg), acetat de hidrocortizonă 10 mg, benzocaină 8,3 mg.

Celelalte componente sunt: grăsime solidă.

Grupa farmacoterapeutică:

Hemorzon supozitoare face parte din clasa de medicamente cunoscută sub denumirea de antihemoroidale de uz topic, combinații.

Mecanismul de acțiune:

Medicamentul asociază efectul antiinflamator și decongestiv sl hidrocortizonei cu proprietăți anestezice locale ale benzocainei acționînd eficient în criza hemoroidală acută pe factorul inflamator și dureros. Tetraciclina, ca antibiotic de spectru larg antibacterian, intervine etiopatologic asupra infecției microbiene locale care a generat procesul morbid. Hemorzon, supozitoare se utilizează pentru atenuarea durerii și mîncărimilor de la nivel anal, în special în crizele hemoroidale, tromboflebită hemoroidală, proctite, criptite.

Prescripții Speciale la utilizarea preparatului Hemorzon:

Contraindicații :

hipersensibilitate la hidrocortizonă, tetraciclină, benzocaină sau la oricare dintre componentele Hemorzon.

existența infecțiilor ano-rectale bacteriene (inclusiv tuberculoase), virale, fungice.

existența leziunilor ano-rectale suprainfectate.

Utilizarea altor medicamente:Interacțiuni între Hemorzon, supozitoare și alte medicamente nu au fost semnalate.

Utilizarea Hemorzon cu alimente și băuturi: În urma cercetărilor pînă la momentul dat nu au fost semnalate interacțiuni între Hemorzon supozitoare și alimente sau băuturi.

Sarcina și alăptarea: Deoarece hidrocortizonul se excretă în laptele matern, nu se recomandă utilizarea medicamentului la femeile care alaptează.

Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor:Hemorzon, supozitoare nu influențează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Modul de utilizare a preparatului Hemorzon:

Doza uzuală este de 1 supozitor de Hemorzon intrarectal, o dată pe zi, după defecație și după toaleta locală. La nevoie doza poate fi crescută pînă la 2-3 supozitoare pe zi. Pentru a introduce supozitorul, este necesar de a îndepărta folia protectoare.

Tratamentul cu Hemorzon se continuă (1 supozitor la 2 zile), timp de o săptămână după dispariția completă a fenomenelor locale.

Supradozaj:Cazuri de supradozaj cu Hemorzon, supozitoare nu se cunosc.

Dacă uitați să utilizați Hemorzon:În cazul cînd pacientul uită să administreze o doză, trebuie de luat medicamentul imediat ce realizează acest fapt. Totuși, dacă este timpul pentru următoarea doză, se administrează doar aceasta. Este important să nu să se administreze o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Fig. 6. Modul de administrare a supozitoarelor rectale.

Reacții adverse posibile:

Hemorzon, supozitoare poate determina reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Acestea sunt în general reacții alegice, reacții locale iritative și atrofii ale mucoasei rectale în caz de utilizare prelungită.

Condiții de păstrare a preparatului Hemorzon:

Supozitoarele nu se utilizează după data de expirare înscrisă pe ambalaj după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Se păstrează la loc uscat, la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.

Cum arată Hemorzon și conținutul ambalajului

Cutie cu 2 folii termoformate din PVCPE a câte 3 supozitoare.

Cutie cu 2 folii termoformate din PVCPE a câte 6 supozitoare.

Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricantul

Antibiotice SA

Str. Valea Lupului nr.1, 707410, Iași, România.

Caracteristica materiei prime:

Tetraciclinele. Au fost numite astfel deoarece au în structura lor chimică un nucleu format din patru cicluri condensate liniar, tetraciclinele sunt un grup de antibiotice cu spectru larg de acțiune, produse de unele specii de Streptomyces. Interesul mare pe care l-au prezentat încă de la început a determinat studii aprofundate, atât în ceea ce privește activitatea antibacteriană și toxicitatea lor, cît mai ales în ceea ce privește strucutra chimică. Posibilitatea de obținere prin semisinteză a unor derivați cu calități deosebite a făcut ca acest grup de antibiotice să devină destul de numeros. Astăzi nu se mai poate face o deosebire netă între tetraciclinele naturale și cele de semisinteză, deoarece unele dintre acestea din urmă au fost obținute și prin extracție din mediile de cultură și invers. Cele trei antibiotice izolate inițial in perioada 1948-1953, clortetraciclina, oxitetraciclina și tetraciclina sunt considerate tetracicline naturale.

Primul reprezentant al acestui grup a fost clortetraciclina, izolată din culturile actinimicetei Streptomyces aureofaciens(B. M. Duggar, 1948); doi ani mai tîrziu a fost izolată oxitetraciclina din culturile de S. rimosus(A. C. Finlay, 1950). Tetraciclina a fost obținută în cursul unor încercări de reducere catalitică a clortetraciclinei și astăzi se obține, chiar în cantități mari, prin reducerea acestui antibiotic în prezența unor catalizatori speciali (cărbune paladiat si tietilamină), la temperatura ordinară și presiune atmosferică (J. H. Boothe și col., L. H. Conover 1953). Ulterior, tetraciclina a fost izolată din culturile de S. albo-niger(P. P. Minieri, 1953),S. viridifaciens (B. heinemane, 1959) și chiar de S. aureofaciens, în anumite condiții de cultură (C. P. Moller, 1961).Pentru producția industrială de tetracicline au fost cercetate un număr important de specii de Streptomices și s-a constatat că unele dintre ele produc un singur antibiotic, altele pot produce două sau chiar pe toate cele trei antibiotice, în funcție de compoziția mediului nutritiv și de modul cum este condusă fermentația. De exemplu S. antibioticus, S. parvus și S.flaveolus pot produce oxitetraciclină și tetraciclină, în timp ce S. Flavus și S. albo-nigerpe toate trei.

Culturile de actinomicete se fac în profunzime, în fermentatoare de mare capacitate, pe medii de cultura speciale, aseptice. Fiecare proces tehnologic prevede o compoziție a mediului bine stabilită, care să asigure o dezvoltare normală a miceliului și o producție cît mai mare de antibiotic. În principiu aceste medii de cultură conțin substanțe care constituie:

surse de carbon (amidon, extract de porumb, glucoză, uleiuri vegetale);

surse de azot (aminoacizi, proteine, caseina, uree, făină de soia);

săruri minerale (fosfați și sulfați de potasiu, calciu magneziu, fier, cupru etc.).

Pentru fiecare antibiotic se mai adaugă factori determinanți specifici, de exemplu pentru obținerea de clortetraciclină se adaugă surse de ioni de clorură, în timp ce pentru obținerea tetraciclinei, mediului de cultură trebuie să i se adauge inhibitori de clorurare cum sunt: bromură de sodiu, N-ciclohexil-2-benziltiazolsulfonamidă, tiocarbonați, mercaptotiadiazoli, derivați de piridazină etc. Mediul de cultură trebuie să aibă pH-ul între 4 și 6 și trebuie menținut la 26-28º pe tot timpul procesului de fermentație, care durează 4-6 zile.

Izolarea antibioticului din mediul de fermentație, după filtrare prealabilă (pentra a îndeparta miceliul ciupercii), se poate face prin mai multe procedee bazate pe operații de extracție, absorbție sau precipitare. În procedeele bazate pe operații de extracție se folosesc solvenți organici, dintre care menționăm: alcoolul metilic, izopropilic, n-butilic, amilic, izooctilic, acetatul de metil, etil sau amil, acetona metil-etil-cetona, metil-butilcetona etc. Antibioticul este izolat fie prin concentrarea soluției la presiunea scăzută și aducerea la un anumit pH, fie prin agitare cu apă ușor acidulată, cînd trece în faza apoasă, din care precipită la punctul izoelectric. În procedeele bazate pe adsorbție se folosesc ca adsorbanți oxidul de aluminiu, silicatul de aluminiu, celuloza, cărbunele, schimbătorii de ioni etc. Evaluarea se face cu alcool acidulat sau cu acizi minerali diluați. În primul caz pentru obținerea antibioticului se concentrează soluția alcoolică la presiunea scăzută și se aduce la punctul izoelectric, iar în al doilea caz este aplicată liofilizarea.

Precipitarea din mediile de cultură se poate face sub formă de complecși insolubili (cu ionii de calciu sau magneziu), care după dizolvare într-o cantitate minimă de soluție acidă și apoi ajustare la punctul izoelectric, pune în libertate antibioticul sub formă amfoteră.

Studiile pentru stabilirea structurii chimice a acestor antibiotice au fost efectuate de R. B. Woodward (1953), care a lucrat asupra oxitetraciclinei. Ea a fost stabilită, atît pe baza comportărilor chimice, cît și printr-un studiu chimic asupra produșilor rezultați prin hidroliză acidă, hidroliză alcalină, reacții de oxidare și de reducere și a fost confirmată ulterior prin studiul spectrelor de absorbție în infraroșu și în ultraviolet, spectre de rezonanță magnetică nucleară, studiul cu raze X etc. Structura clortetraciclinei a fost stabilită un an mai tîrziu, cercetările decurgînd în mod asemănător. Formulele de structură ale tetraciclinelor naturale sînt foarte apropiate între ele, fapt oarecare explicat prin aceea că sînt produse de specii nu prea mult diferite de Streptomyces, cultivate pe medii de cultură care au un conținut asemănător în materii nutritive [7, p. 183].

Tetraciclinele sînt substanțe cristaline, galbene, sensibile la lumină, inodore și cu gust amar. În stare cristalină, în flacoane brune, sub 25º, pot fi păstrate fără alterare 4-5 ani. Sînt foarte puțin solubile în apă (0,04-0,06 g%), mai solubile în alcool metilic și etilic, acetonă, acetat de etil, insolubile în eter, benzen, toluen, ciclohexan, eter de petrol. Din formula lor generală rezultă că au caracter amfoter. Sărurile obținute cu alcalii ( la funcția fenolică și la funcțiile enolice) sînt instabile; în soluție apoasă ele hidrolizează puternic alcalin, mediu în care se decompun, de aceea nu sînt utilizate în terapeutică. Sărurile obținute cu acizii (la funcția demetilaminică) sînt mult mai stabile; în soluție apoase ele hidrolizează acid imprimînd soluției un pH cuprins între 1,5 și 3, de accea nu pot fi administrate pe cale injectabilă.

Rom. Clorhidrat de tetraciclină

Lat. Tetracyclini hydrochloridum

Rus. Тетрациклина гидрохлорид

· HCl

Fig. 7. Formula Clorhidrat de tetraciclină.

Clorhidrat de tetraciclină este o pulbere galbenă, cristalină, cu gust amar, și fără miros, sensibilă la lumină și umeditate, solubilă în apă, puțin solubilă în alcool, insolubilă în eter și în alcool. FS, ed. X, prevede ca produsul să aibă o activitate microbiologică de 930 UAmg, raportat la substanța uscată. Se păstrează preparatele din grupa tetraciclinelor la loc uscat, apărat de lumină, la temperatura ambiantă [6, p. 510 ].

Hidrocortizona

Rus. Гидрокортизон

Lat. Hydrocortizonum

Fig. 8. Formula Hydrocortizonum.

Este un hormon secretat de cortexul suprarenal – un glucocorticoid. În practica medicală pentru uz sistemic și local se folosește hidrocortizonul sau esterii săi (acetat de hidrocortizon hemisuccinat de hidrocortizon și sodiu).

Hidrocortizonul – pulbere de culoare albă sau aproape albă, inodoră gust, amar. Solubilitate (mg / ml) la 25 ° C: 0,28 apă; etanol 15,0; metanol 6,2; acetonă 9,3; 1.6 cloroform; propilen glicol 12,7; eter – aproximativ 0,35. Solubil în soluție de acid sulfuric concentrat pentru a forma o culoare verde intens fluorescent. Greutatea moleculară de 362.47.

Acetat de hidrocortizon – un steroid sintetic, alb sau alb cu o pudră ușor gălbuie. Ușor higroscopică. Solubilitate în apă: 1 mg / 100 ml;în etanol: 0,45 g / 100 ml; metanol: 3,9 mg / ml; în acetonă: 1,1 mg / g; în eter: 0,15 mg / ml; în cloroform: 1 g / 200 ml, este foarte solubil în dimetilformamidă, solubil în dioxan. Greutatea moleculară de 404.50.

Hidrocortizon hemisuccinat de sodiu – un steroid sintetic, alb sau alb cu o masă poroasă tentă ușor gălbuie sau o pudră albă amorfă higroscopică; solubilitate în apă este de aproximativ 500 mg / ml. Ușor solubil în metanol, etanol, greu solubilă în cloroform. Greutatea moleculară de 484.51.

Acțiune farmacologică:

Glucocorticoid cu acțiune antiinflamatoare, este eficient local. Hidrocortizonul determină o toleranță scăzută la hidrocarbonat, produce o creștere a excreției de azot și acid uric și o relație a sodiului, clorului și a apei, de asemenea determină o mărire a eliminărilor de potasiu, calciu și fosfor. În lichidele tisulare, hidrocortizonul are o solubilitate lentă, se menține mai mult timp permițînd astfel un interval mărit între infecții. Așa se explică și slaba modificare a metabolismului general.

Aplicație:

Pentru uz sistemic: reacții alergice severe, atac sever de astm bronșic, boala serului, reacții de hipersensibilitate la administrarea de droguri. Condiții de urgență – hipotensiune arterială, inclusiv colaps ortostatic în boala Addison, infarct miocardic, sindromul accident vascular cerebral hemoragic a Morgagni-Adams-Stokes, comă cu tulburări circulatorii cerebrale și boli inflamatorii ale creierului și comă hepatică hipotiroidie, sângerarea multiple, insuficiență hepatică acută în caz de otrăvire, edem laringian în leziuni alergice și inflamatorii, arsuri, otrăvire; boli endocrine – sindromul Waterhouse-Friderichsen, insuficiență corticosuprarenală primară sau secundară (de preferință cortizon natural și hidrocortizon, analogii sintetici trebuie utilizat în asociere cu mineralocorticoizi), hiperplazie suprarenală congenitală cu pierderea de sodiu, tiroidită; boli reumatice – psoriazică, reumatoidă, juvenile și artrită gutoasă acută, spondilită anchilozantă, bursită acută si subacută. Diagnosticul de leucopenie idiopatică și indusă de medicamente.

Intra-articular și administrație periarticulare (acetat de hidrocortizon): sinovită reactiv (inclusiv cu deformarea osteoartritei), artrita reumatoidă, bursita acută si subacută, artrita gutoasa acută, epicondilita, tenosinovita acută nespecifică, sindromul de tunel carpian, osteoartrita post-traumatic.

Interacțiuni cu alte medicamente.

Tabelul 1.

Benzocaină

Rom. Benzocaină

Rus.Бензокаин

Lat.Benzocainum (gen. Benzocaini)

Fig. 9. Formula Benzocainei.

Denumire chimică: Ester etilic al acidului 4-aminobenzoic.

Formula brută: C9H11NO2.

Grupa terapeutică a benzocainei: anestezice locale.

Descriera substanței:

Pudră albă cristalină inodoră, slab amară la gust; pe limbă crează senzația de amorțeală. 1 g benzocaină solubil în 2500 ml de apă, 5 ml etanol, 4 ml de eter și 2 ml de cloroform în uleiuri grase (30 până la 50 ml) în acid clorhidric diluat. pKa 2,5. Greutatea moleculară de 165.19.

Acțiunea farmacologică: anestezice locale.

Reduce permeabilitatea membranelor celulare pentru ionii de Na +, Ca2 + deplasează la receptori situat pe aspectul interior suprafeței membranei și blochează impulsurile nervoase. La administrația locală și orală absorbția este minimă. Când se aplică pe mucoase acțiunea se dezvoltă peste 1 minut și continuă timp de 15-20 minute. Studiile pe termen lung la animale și la om, în scopul de a evalua potențialul cancerigen și mutagen și impactul asupra fertilității nu se efectuează.

Aplicarea substanței Benzocaine:

Interior: esofagită, ulcer peptic și ulcer duodenal. Local: inflamație acută a urechii medii, durere în canalul auditiv extern, urticarie, boli de piele însoțite de mâncărime; fisuri perianale, hemoroizi. Punerea în aplicare a procedurilor de diagnostic în membranele mucoase (gastroscopie, rectoscopia, otoscopia, ureteroscopie, proceduri ginecologice). In stomatologie: anestezie de suprafață.

Efectele secundare ale substanței Benzocaine:

Dermatită de contact și / sau reacții de hipersensibilitate (de ardere, furnicături, mâncărime, eritem, erupții cutanate, urticarie, edem), în scădere persistentă în sensibilitate la locul de aplicare.

Dozare și administrație:

Aplicat local pe zona afectată sub formă de 5% unguent, soluție, pulberi. La inflamația aparatului auditiv – 4-5 picături în canalul extern al urechii, urmat de tamponarea cu țesătură de bumbac, aplicațiile se repetă (dacă este necesar) la fiecare 1-2 ore. Interior, adulti – 0,3 g de 3-4 ori pe zi; Doze mai mari pentru adulți: un singur – 0,5 grame pe zi – 1,5 g doze pentru copii – în funcție de vârsta lor.

În stomatologie. Pe plan local soluție 5-20% într-un ulei sau glicerol este aplicat omucoasa cavității gurii, pulberea sau pasta de 50-70% – la anestezia țesuturilor dentare dure [2, p. 331].

Excipienți pentru supozitoare.

Supozitoarele sînt constituite din substanțe active, excipienți, baze sau mase pentru supozitoare și eventual alte substanțe ajutătoare sau adjuvanți. Ca excipienți pentru prepararea supozitoarelor se întrebuințează excipienți liposolubili ca unt de cacao, grăsimi semisintetice sau sintetice neutre sau excipienți hidrosolibili. În cazul în care pe prescripție nu este indicat excipientul, se va folosi unt de cacao, masă gelatinoasă sau alt excipient, menționîndu-se excipientul folosit pe prescripția medicală.

Condiții generale ale excipienților. Excipienții pentru supozitoare trebuie să îndeplinească urmatoarele condiții generale:

să fie inerți din punct de vedere fiziologic, să nu provoace iritații la nivelul mucoasei intestinale prin duritate prea mare sau prin produși de rîncezire;

să se topească la temperatura corpului în cazul celor care cedează prin fuziune principiile active încorporate, sau să se dizolve în contact cu mucoasele;

să prezinte un interval redus între punctul de topire și punctul de solidificare; aceasta permite o solidificare rapidă în formele de turnare, bună capacitate de contracție și evitarea răcirii formelor;

să fie indiferenți din punct de vedere chimic (să nu producă incompatibilități cu substanțele active);

să nu prezinte modificări alotrope instabile;

să aibă o vîscozitate corespunzătoare și o consistență potrivită, pentru reducerea sedimentării subtanțelor active suspendate și asigurarea unei bune exactități de dozare;

să permită încorporarea de fluide hidrofile și lipofile;

să permită o cedare și o absorbție corespunzătoare a substanțelor active încorporate prin topire sau dizolvare într-un timp scurt;

să fie stabili, să nu se altereze prin conservare; să nu se coloreze, să nu se întărească ulterior, să-și păstreze forma și rezistența mecanică, să nu rîncezească și să asigure stabilitatea principiilor active încorporate.

Clasificarea excipienților. Clasificarea excipienților pentru supozitoare se face în doua mari grupe : excipienți liposolubili sau grași și excipienți hidrosolubili. După unii autori clasificarea se poate face în 3 grupe, la primele două adăugîndu-se excipienții autoemulsionabili sau hidrodispensabili [ 13, p. 50].

Excipienți liposolubili (grași). Sîn excipienții cei mai vechi utilizați și au fost reprezentați pentru o lungă perioadă de timp, aproape exclusic de untul de cacao care își menține și în prezent o importanță considerabilă, mai ales pentru prepararea supozitoarelor la receptură. În același timp numeroși alți excipienți pe bază de trigliceride au fost introduși în practică înlocuind untul de cacao mai ales în producția industrială a supozitoarelor. Prima condiție pe care trebuie să o îndeplinească excipienții din această grupă este aceea de a avea un punct de topire apropiat de temperatura corpului (35-36 ), deoarece substanțele active încorporate nu sînt cedate decît din bazele topite. Topirea acestor mase este precedată de un punct de înmuiere cînd se produce deformarea supozitorului. Acest punct trebuie să fie cît mai apropiat de punctul de topire. Deoarece cei mai mulți dintre excipienții acestei categorii sînt constituiți din amestecuri de trigliceride, ei nu prezintă un punct de topire bine definit, de aceea se vorbește de un interval de topire sau comportare la topire. Din punct de vedere tehnologic este important și puctul de solidificare al acestor mase, care trebuie să fie cît mai apropiat de cel de topire pentru a asigura solidificarea rapidă a supozitoarelor în cazul preparării lor prin topire și turnare în forme. Este de asemenea important să existe un interval scurt între punctul de topire inițial și punctul de topire la clarificare, pentru păstrarea formei supozitoarelor la stocare, eventual la temperaturi mai ridicate. Excipienții trebuie să prezinte o vîscozitate suficientă pentru a se evita procesul de sedimentare al substanțelor active suspendate în timpul preparării prin turnare sau în timpul solidificării supozitoarelor. Excipienții trebuie să aibă și o bună capacitate de contracție după solidificare, pentru ca supozitoarele să fie ușor detașate din formele de turnare.

Sub aspectul cedării substanțelor active încorporate, este necesar ca excipienții să posede o bună capacitate de etalare pe mucoasa rectală, proprietate asigurată de prezența unor componente cu calități emulsive.

Excipienți hidrosolubili. Excipienții hidrosolubili sînt reprezentați în primul rînd de geluri hidrosolubili care la temperatura camerei au o consistență solidă, iar la temperaturi mai ridicate, respectiv, la temperatura corpului se fluidifică. Ca substanțe formatoare de geluri servesc gelatina și săpunurile în asociere cu glicerina, care imprimă maselor flexibilitate și rezistență necesară la rupere. De asemenea, se utilizează ca mase hidrosolubile polietilenglicoli hidrosolubile [4, p. 98].

Masa de gelatină-gliceridă. Pentru obținerea de mase gelatinoase corespunzătoare ca baze de supozitoare este absolut necesar ca materia primă, respectiv gelatina, să corespundă condițiilor de calitate prevăzute de F.R.IX, în special privind vîscozitatea care trebuie să fie de cel puțin 6,5E, să posede capacitatea de gelificare prevăzută și să îndeplinească cerințele controlului microbiologic. Ea poate conține cel mult 1000 germenig și nu trebuie să conțină microorganisme patogene, Salmonella, Escherichia coli, Staphylocuccus aureus și germeni anaerobi sporulați. Gelatina, care se obține prin hidroliza colagelului din țesăturile animale, în funcție de tehnica de preparare, este de două tipuri și anume : tipul A care rezultă prin hidroliză acidă și are un punct izoelectric de 7-8,3 și tipul B care rezultă prin hidroliza alcalină și are punctul izoelectric 4,7- 5. Gelatina sub punctul izoelectric se comportă cationactiv, iar peste punctul izoelectric se comportă anionactiv. Gelatina se îmbibă în prezența apei, își mărește volumul și se dizolvă la încălzire. Viteza de dizolvare a gelatinei crește în prezența unor mici cantități de fosfați, citrați și sulfați. Gelatina este solubilă în polialcooli. În concentrație de 1,5% în apă realizează geluri transparente și elastice la temperatura camerei, geluri care se caracterizează printr-un comportament tixotrop și prin transformare termică reversibilă sol-gel, respectiv la încălzire gelul trece în sol, iar la scăderea temperaturii gelul se reface.

Masa de gliceridă și săpunuri de sodiu. În locul gelatinei se pot utiliza ca suport formator de gel, săpunuri ca săpunul medicinal sau săpun de stearină. Prepararea acestor mase se face prin dizolvarea de 10-30% săpun medicinal în glicerină încălzită la 115-120, iar după răcirea masei la 80 se toarnă în forme metalice sau de material plastic. Asemenea mase sînt oficializate în unele farmacopei. F.R.IX oficializează supozitoare de glicerină ,,Suppositoria glyceroli’’ cu un conținut de 88% glicerol și un săpun, respectiv stearat de sodiu, care se obține în timpul preparării, în urma reacției dintre acidul stearic și carbonatul de sodiu prescris dizolvat în glicerină.

Polietilenglicoli. Ca baze hidrosolubile pentru supozitoare se utilizează un grup important de produse denumite polietilenglicoli, cunoscute sub foarte diferite denumiri : Postonal, Scurol, Macrogali, Carbowax-uri, Poliwacs-uri, Polyglycol-i, Suppobazin, Idronal H etc. Obținerea acestor produse se face prin polimerizarea oxidului de etilen în prezența de catalizatori (metilat de sodiu și clorură de zinc) sau prin hidroliza oxidului de etilen la etilenglicol urmată apoi de condensarea acestuia în polietilenglicol. Polietilenglicolii sînt ușor solubili în apă, cei cu greutate moleculară mai mare de 6000 numai la cald. Sînt, de asemenea, solubili în alcool, cloroform, acetonă, glicoli. Practic insolubili în eter, uleiuri minerale, uleiuri grase și grăsimi.

Alte subtanțe auxiliare utilizate la prepararea supozitoarelor.

Pe lîngă masele sau excipienții care servesc la încorporarea, ca suport, a diferitelor substanțelor medicamentoase , se utilizează o serie de substanțe ajutătoare, care permit rezolvarea unor dificultăți de ordin tehnologic la receptură sau realizarea industrială a supozitoarelor.

Substanțe care măresc vîscozitatea excipienților fuzionați.

Adjuvanții din această categorie împiedică sedimentarea particulelor de substanță activă suspendate în masa topită a excipienților și contribuie în consecință la exactitatea dispersării omogene a principiilor active.

Se utilizează în cantități mici ca de exemplu 2-5% monostearat de aluminiu, 0,5-3% aerosoli, 5% monostearat de gliceril cu 2-5% ulei de paprafin, 5-15% bentonită. Se utilizează de asemenea ulei de ricin hidrogenat și lecticină [ 15, p. 38].

Prepararea Supozitoarelor:

Tehnologia de obținere a supozitoarelor rectale presupune următoarele 3 faze de lucru:

recepția și cîntărirea materiei prime;

încorporarea substanțelor active în masa de supozitoare;

divizarea masei în supozitoare.

Recepția și cântărirea materiei prime. Pe baza fișei de fabricație a produsului se eliberează din depozitul întreprinderii materia primă necesară, precum și materialele de condiționare și ambalare. Recipientul în care este condiționată materia primă trebuie să fie etichetat cu avizul de acceptare de la Departamentul de Control al Calității. Ambalajul materiei prime nu trebuie să fie deteriorat.

Se cântărește cantitățile calculate pentru o serie de:

clorhidrat de tetraciclină

acetat de hidrocortizonă

benzocaină

grăsimi solide

Încorporarea substanțelor active în masa de supozitoare. Prelucrarea substanțelor în excipientul selectat se realizează în funcție de proprietățile fizico-chimice ale acestuia. În cazul în care substanțele active sunt solubile în masa, încorporarea lor se realizează prin dizolvare rezultînd supozitoare tip soluție; dacă substanțele active sînt insolubile, atît în apă, cît și în bazele insolubile se prelucrează prin suspendare; în acest caz rezultă supozitoare tip suspensie: dacă substanțele active sînt solubile în apă se poate prelucra prin emulsionare în bazele grase, iar dacă sînt solubile în ulei se emulsionează în excipienți hidrosolubili obținîndu-se supozitoare tip emulsie.

Divizarea masei în supozitoare. Masa formată din excipienți și substanțe active se poate diviza prin următoarele metode :

Modelarea manuală.

Presarea masei solide în tipare pentru supozitoare.

Metoda de turmare a masei topite în forme metalice.

Procedeul combinat de preparare și topire.

Procedeul prin „inclavare”.

Turnarea în „straturi concentrice”.

Prepararea prin liofilizare.

Prapararea prin acoperire.

Prepararea prin comprimare.

Prepararea sistemelor terapeutice rectale [13, p. 109].

Fazele procesului tehnologic și controlul interfazic al calității.

Tabelul 2.

Tehnologia industrială a preparării supozitoarelor prin turnare:

În tehnologia industrială a supozitoarelor se prevăd următoarele faze de lucru:

pregătirea materiilor prime,

pregătirea masei de turnare,

turnarea supozitoarelor,

ambalarea,

controlul de calitate.

Materiile prime sînt pulverizate, apoi se cern prin sită, se cîntăresc pe balanță, conform normelor interne de fabricație, ținînd cont și de pierderile normale în procesul tehnologic. Excipientul se topește într-un duplicator, încălzit cu vapori de apă la temperatura controlată evitînd supraîncălzirea. Fuziunea excipientului poate avea loc deodată sau treptat (fuziune discontinuă) pentu evitarea unei încălziri inutile.

Dispersarea, sub formă de suspensie sau emulsie, se realizează cu agitatoare cu viteză reglabilă care omogenizează perfect amestecul cu o vîscozitate controlată și eficientă. Cînd pulberile prezintă proprietăți electrostatice și tendință de aglomerare, amestecarea se face în moara cu valțuri se trece într-un malaxor unde se malaxează timp de 60 minute. Cu masa aproape răcită se toarnă în matriță cîteva supozitoare, care se trimit la control de calitate. Dacă analiza este corespunzătoare se trece la turnarea întregii mase în forme, menținînd masa la temperatura controlată, constantă.

Amestecul fluid se omogenizează cu o mișcare de la fund către suprafață, iar o altă elice imersată aproape de baza de rezervorului, cu forma de calotă sferică de obicei, asigură perfecta amestecare. Cu un termoreglator se menține temperatura constantă.

Formele sînt din bronz sau aluminiu, metalice sau din material plastic. Bronzul este mai rezistent la uzură și are reactivitate redusă dar aluminiu este mai eftin și mai ușor.

Pereții tiparelor sînt acoperiți cu crom, nichel sau cadmiu pentru menținerea netedă a suprafeței. Formele lubrefiate și cu masă turnată se supun răcirii în tunele de răcire, cu temperatură reglată pină la –20° [ 5, p. 235].

Ambalarea. Urmează operația de ambalare automată a supozitoarelor în foițe de aluminiu metalizat sau aluminiu cu polietilena. Aceste forme rezultă din suprapunerea și sudarea a doua panglici pe care se găsesc cavitățile pentru supozitoare. Cele două jumătăți se sudează la cald sau sub presiune. Metodele mai perfecționate evită turnarea în matrițe, masa fiind plasată direct în tipare-ambalaje de aluminiu sau material plastic. Tiparele-ambalaj au formă de supozitor și după umplere se aplică o bandă care asigură închiderea. Sînt rigide, confecționate din policlorură de vinil, și pot fi adaptate la mașini automate. Metoda reduce timpul de lucru și prețul de cost nu este necesară păstrarea la rece și se pot utiliza în țările calde. Alte materiale de ambalaj sînt foliile de staniol, aluminiu, hîrtie metalizată sau diferite materiale plastice acetatul de celuloză. Mașinile automate rotative pentru realizat supozitoare, efectuează operațiile în ciclu automat continuu, de mare randament, producînd între 3500 și 6000 supozitoare pe oră. Avantajele metodei de preparare prin turnare sînt: se pretează la utilizarea bazelor care nu pot fi prelucrate prin topire, metoda este igienică, permite prepararea unor cantități mari de supozitoare, aspectul este uniform și estetic. Dezavantajele sînt legate de necesitatea calculării factorului de dislocuire, cînd excipientul se răcește lent omogenitatea nu este corespunzătoare, substanțele termolabile trebuiesc prelucrate cu atenție. Pot apărea următoarele dificultăți : lipsa de omogenitate a aspectului, apariția de cristale, picături de lichid, crăpături, bavuri. Apariția crăpăturilor se datorează utilizării unor tipare cu suprafața corodată sau unei răciri puterice sau prea rapide. Bavurile apar la ambalare prin sudare termică și constau în existența materialului gras la suprafață, după turnare. Apa inclusă poate provoca scădera punctului de topire, accelerează degradarea excipienților grași. Se vor adăuga antioxidanți. Evaporarea apei duce la cristalizarea substanțelor, conferă o suprafață rugoasă, favorizează dezvoltarea microorganismelor. Este necesară adăugarea substanțelor antiseptice. Prezența apei favorizează reacții chimice și, cînd ajunge la 50%, influențează negativ cedarea substanței active. Unele mase sînt hidroscopice, ca cele cu gelatină glicerinată și cu PEG-uri, de aceea se vor ambala corespunzător [3, p. 540].

Marcare. Pe ambalajul primar se indică specificații în limba română și engleză.

Specificații pe ambalajul primar.

Tabelul 3.

Controlul supozitoarelor rectale:

Controlul organoleptic.

Proprietățile organoleptice și controlul lor relativ simplu și apreciat, uneori mai puțin important, poate oferi indicii asupra modificărilor chimice și fizico-chimice ale supozitoarelor și de aceea nu trebuie neglijat.

Forma. Se verifică dacă forma supozitoarelor este aceeași, forma cilindro-conică sau de torpilă la toate supozitoarele dintr-o prescripție sau lot de fabricație.

Aspectul suprafeței. Se controlează luciul, matitatea, prezența de marmorații, fisuri, puncte mai închise la culoare, cavități axiale, bule de aer etc.

Dimensiuni. Ele sînt fixate de F.R. IX și anume diametrul bazei de 8-10 mm și lungimea de 20-30 mm. În limitele stabilite toate supozitoarele trebuie să prezinte aceleași dimensiuni. Prepararea supozitoarelor prin procedeul de topire și turnare în forme conduce în general la obținerea supozitoarelor corespunzătoare sub acest aspect. Procedeul de modelare manuală sau procedeul de presare și modelare parțială finală permite realizarea cu mai mare dificultare a acestor caracteristice.

Mirosul. Supozitoarele trebuie să posede mirosul componentelor. Nu trebuie să se perceapă mirosul rînced, ceea ce denotă alterarea bazelor grase de tip gliceride. Este de avut în vedere controlul mirosului mai ales pentru a se evita confuzii la fabricarea supozitoarelor, de exemplu eucaliptol, gaiacol, gomenol, creozot etc, în același spațiu de lucru. De asemenea în cazul unei tehnoligii de lucru inadecvate se poate percepe un miros, ca de exemplu în cazul supozitoarelor cu acid acetilsalicilic, de acid acetic sau un miros de mucegai în cazul unor supozitoare cu extracte nestabilizate.

Culoarea supozitoarelor trebuie să fie aceeași la toate supozitoarele dintr-o prescripție sau lot, să fie omogenă pe toată suprafața și în interiorul supozitoarelor și să prezinte aceeași intensitate. Aceste condiții sînt cu atît mai necesare în cazul în care la prepararea supozitoarelor s-au utilizat coloranți în scop de ușurare a identificării sau pentru o prezentare estetică a acestora. Astfel la controlul unor supozitoare colorate cu eritrozină, s-a constatat după o conservare de 7 zile la lumină maturală și de 6 săptămîni ferite de lumină, o decolorare completă. Pentru o determinare mai exactă a culorii supozitoarelor conținînd coloranți s-a deschis o metodă spectrofotometrică [ 6, p. 620].

Controlul fizic al supozitoarelor.

Controlul omogenității. Urmărește aprecierea dispersării uniforme a substanțelor active încorporate în supozitoare. F.R. IX înscrie această condiție foarte concis menționînd că „supozitoarele trebuie să aibă aspect omogen”, iar F.R., VIII precizează că trebuie să prezinte „în secțiune un aspect omogen”.

Controlul omogenității se poate face simplu, prin secționarea supozitoarelor în lungime iar cele doua suprafețe formate se examinează cu o lupă care mărește de 4,5 ori. Acestea trebuie să aibă aspect uniform, fără aglomerări de particole, cristale, bule de aer etc. Prin acest procedeu se obțin indicații în cazul supozitoarelor tip suspensie în care substanța activă este colorată, insolubilă și suspendată în bază de supozitor. De asemenea se pot face aprecieri asupra gradului de mărunțire a excipientului (unt de cacao) cînd supozitoarele s-au preparat prin metoda de presare.

O examinare mai riguroasă se poate face prin controlul microscopic, cu un microscop prevăzut cu micrometru ocular, al secțiunilor de supozitor. Se pot pune în evidență aglomerări de particole, creșteri de cristale, se poate face determinarea dimensiunii particulelor ca și al diametrului picăturilor fazei emulsionate în cazul supozitoarelor de tip emulsie. În cursul stocării este necesar ca acest control să fie repetat la intervale de timp determinate.

Controlul greutății. F.R. IX stabilește greutatea supozitoarelor la 2-3 g pentru adulți și 1-2 g pentru copii. Se determină greutatea individuală pentru 5 supozitoare în cazul celor preparate în farmacie sau pe 20 de supozitoare pentru loturile industriale. Media aritmetică a rezultatelor individuale trebuie să corespundă greutății nominale. Se admite o abatere de cel mult ± 10% pentru supozitoarele preparate în farmacie față de greutatea medie stabilită și de cel mult ± 6% pentru supozitoarele preparate în industrie față de greutatea declarată. Alte farmacopei , ca de exemplu DABDDR 7 efectuează acest control pe 5 supozitoare și prevede o abatere de ± 5% față de greutatea medie.

Controlul comportării la topire al supozitoarelor. După F.R. IX supozitoarele trebuie să se topească la temperatura corpului sau să se dizolve în cavitatea în care au fost introduse. Este necesar, prin urmare, ca supozitoarele să se topească la temperatura de 37 sau să se dizolve la această temperatură în funcție de natura excipientului folosit, respectiv baze grase sau hidrosolubile. Controlul fizic de comportare la topire sau dizolvare este extrem de important pentru cantitatea supozitoarelor din punct de vedere biofarmaceutic, sub aspectul posibilităților de absorbție a principiilor active. Prima etapă în absorbția substanțelor active administrată pe cale rectală sub formă de supozitoare, este tocmai faza de fuziune sau dizolvare a excipientului, care perminte eliberarea principiilor active încorporate. Dacă temperatura de topire a supozitoarelor depășește 37 sau timpul de topire, respectiv de dizolvare, este prea lung, se influențează negativ rata absorbției sau viteza de absorbție a principiilor active [14, p. 302].

Determinarea punctului de topire a supozitoarelor. Este mai corect să se aprecieze intervalul de timp de topire deoarece supozitoarele reprezintă amestecuri de excipienți și substanțe active deci amestecuri care nu pot prezenta un punct de topire exact. De altfel nici excipienții grași ca atare nu sînt caracterizați printr-un punct de topire exact. Controlul comportării la topire a supozitoarelor preparate cu excipienți grași care cedează substanța activă prin topire, sau controlul comportării la dizolvare a supozitoarelor realizate cu excipienți hidrosolubili care cedează substanța activă prin dizolvare, se poate face simplu în felul următor : supozitoarele se introduc într-un pahar de laborator cu apă încalzită la 37 și se mențin pe baie de apă termostatată, un termometru și eventual un agitator. Se determină timpul în care supozitorul se topește sau se dizolvă în fluidul de control .

Determinarea timpului de topire completă și a timpului de deformare sau înmuiere la 37. În cadrul controlului comportării la topire al supozitoarei literatura utilizează termenul de timp de topire completă sau totală la 37 și timp de deformare sau înmuiere la 37. În primul caz se înregistrează timpul necesar pentru topirea directă a supozitorului, iar în al dilea caz, timpul după care se constată deformarea supozitorului, la temperatura de 37. Intoducerea testului de deformare s-a făcut în vedere observațiilor după care există o relație între timpul de deformare și cedarea substanțelor active se remarcă printr-un timp de deformare scurt [10, p. 11].

Controlul reulogic al supozitoarelor.

Controlul reologic al supozitoarelor însumează un grup de teste importante pentru cantitatea acestora.

Controlul rezistenței mecanice la presiune și rupere se poate efectua cu dispozitivul lui J.Buchi și P.Oesch. Un supozitor, cu suprafața bazei perfect netedă și cu vîrful secționat, se introduce într-un tub cilindric cu diametrul de 2 cm. Peste supozitorul plasat centric este dispus un al doilea cilindru exact calibrat, din lemn sau plastic, care poartă la partea superioară o platformă pe care se dispun greutați. Cilindrul interior, împreună cu placa, cintărește 100g. După dispunerea cilindrului interior peste supozitor, se adaugă treptat, la intervalul de 1 minut, greutăți de 50g sau 100g pîna cînd supozitorul este zdrobit. Rezultatele sînt valabile numai dacă supozitorul este fixat perfect vertical, nu se sprijină de pereții laterali și este menținut la o temperatură de lucru constantă. Rezistența se exprimă în g sau cifre convenționale, o rezistență de 100 g fiind egală cu 1. La temperatura de 22, supozitoarele trebuie să prezinte o rezistență egală cu 5, deci la o presiune de 500g .

Controlul capacității de penetrație a supozitoarelor are în vedere controlul menținerii consistenței constante a supozitoarelor, calitate menționată succind și de F.R.IX. Acest control se poate face cu penetrometre automate, penetrometre cu tijă de metan, penetrometre cu ac, cu bilă, cu calotă sferică sau cu consistrometrul Hopler, care se utilizează la controlul unguentelor. Se apreciază pătrunderea în masa supozitoarelor în grade penetrometrice. Cu ajutorul acestor dispozitive se stabilește gradul de consistență al masei supozitoarelor în funcție de mărimea penetreției unui corp cu o greutate și formă determinată.

Controlul chimic al supozitoarelor.

În general se urmărește stabilirea naturii bazei de supozitoare, identificarea princiipiilor active și determinarea lor cantitativă. Punerea în evidență a tipului de masă de supozitor, respectiv dacă este vorba de o masă liposolubilă, care se topește, sau de una hidrosolubilă, se poate face cu ușurință de la studiul comportării la topire sau dizolvarea supozitoarelor. Pentru identificarea și determinarea cantitativă a substanțelor active încorporate în supozitoare este necesar să se execute o separare prin extracție care trebuie să fie cantitativă. Înainte de a trece la extracție, trebuie să se cunoască solubilitatea excipientului în solvenți organici. În unele cazuri, substanțele active pot fi dozate fără separarea excipientului, direct prin metoda protometrică. Determinarea cantitativă a substanțelor active din supozitoare potrivit F.R. IX supl. 1981, se face utilizînd cantitatea de masă de supozitoare indicată, obținută din amestecul omogen a 5 supozitoare la care se stabilește greutatea medie.

La supozitoarele preparate în farmacie se admint abateri de ± 15% față de conținutul în substanță activă prescris. La supozitoarele preparate de industria farmaceutică, se admit următoarele abateri față de conținutul în substanță activă declarat: pentru supozitoarele cu un conținut pînă la 0,10 g ± 10%, pentru supozitoare cu un conținut peste 0,10 g ± 5%.

Controlul diponibilității farmaceutice (eliberării sau cedării) substanțelor din supozitoare.

Metodele și modelele de control in vitro a eliberării substanțelor active din supozitoare, ca și cele utilizate pentru alte forme farmaceutice sînt de actualitate și prezintă un interes remarcabil. Prin supunerea supozitoarelor la acest control se pot obține informații cu privire la difuziunea substanței active în interiorul excipientului și a mediului de control, viteza de dizolvare ca și trecerea prin membrane. Aceste date pot avea importanță în evaluarea biofarmaceutică a supozitoarelor, la confirmarea bioechivalenței și la clarificarea unor probleme de stabilitate. Există tendința de realizare de modele in vitro standardizate care pot oferi rezultate reproductibile și care pot fi corelate cu tezultatele obținute in vivo. Condițiile care se cer metodelor de studiere in vitro a disponibilității farmaceutice a supozitoarelor sînt simplitatea, timp scurt de lucru și posibilitatea de automatizare. Realizarea unor procedee in vitro care să simuleze cît mai adecvat procesele care se petrec in vivo, la eliberarea substanțelor active din supozitoare este foarte dificilă. Metodele de cercetare in vitro a eliberării substanțelor active din supozitoare, pot fi clasificate în modele fără membrană și modele cu membrană.

Modele fără membrană. Printre primele metode de cercetare a eliberării substanțelor active din supozitoare menționăm procedeul lui Gross și Becker care utilizează ca substanță test albastrul de metilen. Supozitoarele se introduc într-un recipient tip percolator în apă la 37 și în prezența unui agitator. După topirea supozitorului se determină colorimetric substanța activă cedată. Del Pozo și Cemeli utilizează un gel de agar 4% ca mediu de difuziune statică impregnat cu soluție de clorură ferică și acid salicilic sau salicilat de sodiu ca substanță test, într-un pahar de laborator menținut la 37. La intervale de 2, 4, 6, 8, 16 ore se noteză adîncimea de pătrundere a colorației violete dată de ionii de salicilat. Metoda se utilizează și în prezent la cercetarea eliberării antibioticelor din supozitoare.

Dispozitive cu membrană. Există o serie de dispozitive care sînt dotate cu membrane sintetice de diferite grosimi, porozitate și diametrul porilor diferit. De asemenea unele dispozitive funcționează cu membrane naturale. În aceste dispozitive rolul membranei constă în separarea exactă a supozitorului de fluidul de control acceptor, pentru a se garanta o determinare mai precisă a cantităților de substanțe eliberate.

Un dispozitiv frecvent utilizat este cel realizat de Muhlemann și Neuenschwander. Ca membrană de dializă se utilizează o peliculă de celofan, în prealabil umectată timp de 15 minute, care se întinde la capătul unui tub cilindric de sticlă. Deasupra membranei se dispune supozitorul răzuit sau întreg și 2-3 ml apă. Tubul este introdus într-un recipient mai mare cu 30 ml apă și toată instalația într-un recipient cu apă termostată la 37. La anumite intervale de timp, 15, 30, 45, 60 și 90 de minute se prelevează cîte 10 ml care se înlocuește cu aceeași cantitate de apă distilată. În probele prelevate se determină substanța activă difuzată prin membrană [ 11, p. 45].

Determinarea biodisponibilității substanțelor active din supozitoare.

Studiile privind absorbția rectală se pot clasa în 3 grupe :

unele care comportă o singură determinare privind nivelul sanguin, excreția urinară sau tisulară, ori evidențierea unei activități farmacologice.

alte studii cuprind determinări în care absorbția este evaluată prin curbele concentrațiilor sanguine, a eliminării urinare, prin prelevări succesive la intervale regulate.

prin utilizarea compușilor marcați.

Evaluarea biodisponibilității absolute.

Metoda compară concentrațiile sanguine abținute după administrarea intravenoasă cu cea rectală, a unei soluții cu principiu activ, sau dacă nu este posibil, a unei suspensii, și se recurge la administrarea intra-musculară sau orală. Este preferabilă utilizarea unei soluții apoase pentru a evita influența excipientului sau de a mări vîscozitatea soluției pentru a evita împrăștierea în colon. Este indicată administrarea în soluții liposolubile sub formă mai puțin disociată, tamponată la un pH determinat. S-a constatat că formele solubile și disociate sînt mai puțin absorbite. Cantitatea totală administrată va fi de 5 ml la om și de 3 ml pentru animal (iepure sau cîine). Doza administrată pe cale rectală va fi identică cu cea pe cale orală sau intravenoasă.

Se va mai ține cont de următoarele : experiența pe subiecți umani se va efectua după defecare, pentru a evita interferența cu procesele de absorbție; animalele vor fi supuse la o dietă hidrică (2-3 zile înaintea experienței) și se va obtura orificiul anal pe toată durata testării. Compararea și interpretarea statistică a rezultatelor, abținute asupra celor 2 căi: intravenoasă sau orală și calea rectală, permit aprecierea biodisponibilității absolute a principiului activ.

Evaluarea biodisponibilității relative.

Atunci cînd biodisponibilitatea absolută este convenabilă, în etapa următoare, pentru studiul, compararea și soluționarea formelor este necesară evaluarea biodisponibilității relative a principiului activ conținut în diferite formulări. Această determinare constă în compararea nivelurilor sanguine obținute după administrarea rectală a soluției sau suspensiei utilizate în studiul precedent cu cele obținute după administrarea fiecărei formule studiate. Raportul suprafețelor de sub curbele obținute permit aprecierea în procente a biodisponibilității relative. Aceste determinări vor ține cont de concentrația maximă în funcție de timp și de durata menținerii curbei în zona concentrațiilor eficace. Dacă studiul curbelor concentrațiilor sanguine nu e posibil, se va urmări eliminarea urinară, efectul farmacodinamic, sau se va determina cantitatea de principiu activ care a rămas în rect față de cantitatea inițială.

Aceste experiențe ar trebui realizate doar pe voluntari. Dacă sînt utilizate animale se vor avea în vedere :

temperatura rectală medie la animalul testat,

anatomia rectală proprie fiecărui animal și distanța de introducere a supozitoarelor,

se va evita anestezierea animalelor deoarece se petrece o coborîre sevară a temperaturii rectale.

Cu privire la problema posibilității de corelare a rezultatelor obținute prin metode de cercetare a biodisponibilității substanțelor active din supozitoare in vitro, cu datele obișnuite in vivo, există lucrări în care autorii afirmă ca s-a realizat această corelare, precum și alte lucrări în care o asfel de corelare nu sa putut dovedi. În toate cazurile însă, încercarea de a face previziuni asupra biodisponibilității numai pe baza datelor de eliberare a substanțelor active din supozitoare prin metode in vitro, poate duce la concluzii greșite. Acest control trebuie completat cu teste de biodisponibilitate in vivo [3, p.122].

Controlul biologic al supozitoarelor.

Urmărește stabilirea toleranței de către mucoasa rectală. Toleranța mucoasei rectale asigură inocuitatea supozitoarelor și se stabilește la animale și la om.

Controlul pe oameni se poate efectua prin administrarea la voluntari a cîte un supozitor zilnic timp de mai multe săptămîni. Eventualele fenomene de intoleranță se manifestă prin senzații subiective de jenă, necesitate de defecare, tenesme. Se face și un control endoscopic al mucoasei rectale pentru a se asigura de lipsa de leziuni macroscopice, criteriul obiectiv al toleranței. Anumiți pacienți, mai ales copiii și persoanele în vîrstă, pot prezentă o hipersensibilitate a mucoasei rectale. Este cazul unor subiecți care prezintă afecțiuni ca rectite, hemoroizi, infecții parazitare care suportă greu administrarea repetată de supozitoare. Unele intoleranțe pot fi cauzate de excipienți, altele de substanțele active încorporate în supozitoare, dar în general aceste fenomene se datorează unor supozitoare consevate în condiții defectuoase.

Trebuie însă să se facă remarcă că în cazul unei formulări, preparări, ambalări și conservări corespunzătoare a supozitoarelor, fenomenele de intoleranță, la persoanele cu o mucoasă rectală normală, sînt limitate.

Controlul microbiologic.

Potrivit clasificării formelor farmaceutice în funcție de gradul de puritate microbiologică stabilită de Comitetul laboratoarelor de control FIP, supozitoarele se pot încadra în grupa a treia, pentru care se prevede :

limită în germeni capabili de multiplicare;

– bacterii aerobeg ;

drojdii și ciupercig;

cerințe pentru anumiți germeni;

lipsa de salmoneleg;

alte enterobacterii cel mult g;

lipsa de Pseudomonas aeruginosa, stafilococ aureu și în unele cazuri lipsa de Escherichia coli. Pot suferi o contaminare microbiologică, supozitoarele preparate cu mase hidrololubile sau cele care au încorporate soluții apoase, respectiv supozitoarele de tip emulsie.

Conservarea supozitoarelor.

Dacă, în general, în cadrul formelor farmaceutice în special fluide, problemele de stabilitate sînt de mai mult timp în atenția specialiștilor, la supozitoare aceste probleme s-au ridicat mai puțin în trecut. Supozitoarele erau considerate stabile la conservare, astfel încît existau informații reduse cu privire la influența substanțelor active, a excipienților, a substanțelor auxiliare, ca și a tehnicii de preparare asupra timpului de conservare. Pe de altă parte, datele farmacopeice sînt foarte sumare cu privire la conservarea supozitoarelor. USP XX este prima farmacopee care include indicații cu privire la instabilitatea supozitoarelor, cînd se pot petrece modificări ale consistenței, culorii și mirosului supozitoarelor. În ultima perioadă de timp, cerințele de stabilitate ale formelor farmaceutice cunoscînd o importanță crescîndă în legătură cu asigurarea unei securități a medicamentului, s-a studiat mai frecvent și mai aprofundat și conservarea supozitoarelor în toată complexitatea aspectelor ei. Instabilitățile la conservare a supozitoarelor s-au clasificat, ca și în cazul altor forme farmaceutice, în : chimice, fizice, microbiologice, terapeutice și toxicologice.

Instabilitățile de natură chimică, care se pot întîlni la supozitoare, se referă la procese de descompunere a substanțelor active, a maselor de supozitoare și a adjuvanților, interacțiuni între substanțele active, interacțiuni ale substanțelor active cu excipienții, interacțiuni ale substanțelor active cu adjuvanții și interacțiuni ale substanțelor active cu materialul de ambalaj.

Instabilitățile de natură fizică pot fi cauzate de proprietățile substanțelor active, ale maselor de supozitoare, ale adjuvanților, precum și de tehnologia de preparare.

Instabilitățile de ordin microbiologic sînt determinate de măsurile de igienă deficitare ale procesului de producție al supozitoarelor, umiditatea existentă în supozitoare și de contaminarea cu microorganisme a substanțelor active, a maselor de supozitoare și a excipienților adjuvanți. Contaminarea cu microorganisme poate să declanșeze și instabilități chimice ; unele microorganisme sînt capabile să modifice, din punct de vedere chimic, substanța activă încorporată în supozitoare, sau să producă scindări enzimatice ale maselor de tip hidrogeluri, respectiv, să producă instabilități fizice, adică modificări de vîscozitate ale acestui tip de excipienți. Instabilitățile chimice, fizice și microbiologice pot cauza și o instabilitate terapeutică a supozitoarelor. Efectul terapeutic se modifică negativ, în special intensitatea și timpul de acțiune. Din punct de vedere toxicologic putem remarca la supozitoare posibilități de creștere a toxicității prin produșii de descompunere chimică a substanțelor active sau cei rezultați prin degradări enzimatice, prin produșii de metabolism microbian sau prin contaminare eventuală cu germeni patogeni. Stabilitatea fizică a supozitoarelor este un aspect mai des avut în atenție în prezent. Întărirea supozitoarelor în timp, fenomen semnalat de mai mult timp, este în prezent urmărită mai sistematic pentru a se pune în evidență cauzele care o provoacă, definindu-se această comportare prin timp de dezagregare, punct de topire și picurare, valori ale rezistenței mecanice și ale vîscozității, ca și prin alte procedee moderne de analiză. Instabilitatea de ordin microbian a supozitoarelor se asigură prin ambalarea supozitoarelor în folii de aluminiu, polietilenă, PVP, în special în folii performante care reprezintă, în același timp, forme de turnare și ambalare. Prin conservarea la adăpost de lumină, aer, umiditate, supozitoarele sînt protejate din punct de vedere al modificărilor de ordin fizic și chimic, ca și din punct de vedere al contaminării microbiene. În concluzie, se poate remarca că supozitoarele ridică probleme legate de stabilitatea chimică și microbiană, iar cele preparate în special pe bază de trigliceride intervin și modificări de ordin fizic. În timpul conservării se constată creșterea domeniului de topire, a timpului de înmuiere și dezagregare, modificări reologice de vîscozitate și penetrație care sînt determinate de temperatura de conservare și timpul de conservare. Deoarece topirea supozitoarelor și etalarea topiturii supozitoarelor pe suprafața mucoasei rectale sînt premise importante pentru disponibilitatea substanței active din supozitoare, sînt de presupus influențe negative asupra biodisponibilității datorită modificărilor cauzate de condițiile de conservare. Este necesar să se acorde o importanță mărită conservării supozitoarelor, ca un factor potențial de influențare a biodisponibilității supozitoarelor [12, p. 164].

CONCLUZII

Am constat că:

Supozitoarele au avantajul că se pot administra și atunci cînd înghițirea este imposibilă, se pot administra ușor medicamentele cu gust neplăcut, se poate proteja stomacul de acțiunea iritantă, se poate proteja ficatul, iar față de preparatele injectabile prezintă avantajul unei administrări mai comode.

Hemorzon supozitoare face parte din clasa de medicamente cunoscută sub denumirea de antihemoroidale de uz topic, combinații.

Hemorzon se prezintă ca supozitoare sub formă de torpilă cu suprafață netedă onctuoasă, de culoare galben-deschis.

Substanțele active constituie: 20mg tetraciclină (sub formă de clorhidrat de tetraciclină 21,64 mg), acetat de hidrocortizonă 10 mg, benzocaină 8,3 mg.

Celelalte componente sunt: grăsime solidă.

Combinația componenților supozitoarelor Hemorzon asigură o acțiune bine pronunțată împotriva hemoroizilor atenuînd durerea și mîncărimile de la nivel anal, în special în crizele hemoroidale, tromboflebită hemoroidală, proctite, criptite.

Doza uzuală este de 1 supozitor de Hemorzon intrarectal, o dată pe zi, după defecație și după toaleta locală. La nevoie doza poate fi crescută pînă la 2-3 supozitoare pe zi. Utilizarea prelungită de supozitoare Hemorzon poate provoca reacții adverse ca: reacții alegice, reacții locale iritative și atrofii ale mucoasei rectale.

Supozitoarele sunt supuse controlului: organoleptic, fizic, reulogic, chimic, dipsonibilitatii farmaceutice, biologic, microbiologic.

În concluzie pot spune că supozitoarele Hemorzon asociază efectul antiinflamator și decongestiv al hidrocortizonei cu proprietăți anestezice locale ale benzocainei acționînd eficient în criza hemoroidală acută pe factorul inflamator și dureros; tetraciclina, ca antibiotic de spectru larg antibacterian, intervine etiopatologic asupra infecției microbiene locale care a generat procesul morbid.

BIBLIOGRAFIE

AIACHE J., RENOUX M., FISTRE D. Historique de la forme suppositoire. Barcelona: Prous Publishers, 1984. 341p.

BABILEV F. Chimie farmaceutică. Chișinău: Universitas, 1992. 663p.

BARBĂROȘIE I., DIUG, E., CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor industriale. Chișinău: Știința,1993. 683p.

BEDELEANU D., Biochimie medicală și farmaceutică. Cluj-Napoca: Dacia, 1985. 176p.

DIUG, E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Știința, 1992. 389p.

FARMACOPEEA ROMÂNĂ. Ediția X. București: Medicală, 1981. 1200p.

JUNGHIETU G., ASHBY O. Chimia farmaceutică. Chișinău: ULIM, 2005. 342p.

LEUCUȚĂ S. Tehnologie farmaceutică industrială, Cluj-Napoca: Militară, 1992. 297p.

LUPULEASA D., POPOVICI I. Tehnologie farmaceutică. București: Dacia, 2001. 555p.

MARINESCU J., SAVOPOL E., IONICA V. Farmacia. București: Dacia, 1964. 687p.

MOLLER H. Pharmaceutical Industry. Barcelona: Willey, 1983. 617p.

PAPILIAN V., ROȘCA GH. Tratat elementar de histologie vol. II. Cluj-Napoca: Dacia, 1978. 176p.

POPOVICI A., BAN I. Supozitoare. București: Medicală, 1988. 256p.

POPOVICI A., TOKESB., PAPP J., SUCIU G. Reologia formelor farmaceutice, București: Medicală, 1896. 351p.

STĂNESCU V., SAVOPOL E. Substanțe auxiliare farmaceutice. București: Medicală, 1969. 250p.

http://www.antibiotice.ro/

BIBLIOGRAFIE

AIACHE J., RENOUX M., FISTRE D. Historique de la forme suppositoire. Barcelona: Prous Publishers, 1984. 341p.

BABILEV F. Chimie farmaceutică. Chișinău: Universitas, 1992. 663p.

BARBĂROȘIE I., DIUG, E., CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor industriale. Chișinău: Știința,1993. 683p.

BEDELEANU D., Biochimie medicală și farmaceutică. Cluj-Napoca: Dacia, 1985. 176p.

DIUG, E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Știința, 1992. 389p.

FARMACOPEEA ROMÂNĂ. Ediția X. București: Medicală, 1981. 1200p.

JUNGHIETU G., ASHBY O. Chimia farmaceutică. Chișinău: ULIM, 2005. 342p.

LEUCUȚĂ S. Tehnologie farmaceutică industrială, Cluj-Napoca: Militară, 1992. 297p.

LUPULEASA D., POPOVICI I. Tehnologie farmaceutică. București: Dacia, 2001. 555p.

MARINESCU J., SAVOPOL E., IONICA V. Farmacia. București: Dacia, 1964. 687p.

MOLLER H. Pharmaceutical Industry. Barcelona: Willey, 1983. 617p.

PAPILIAN V., ROȘCA GH. Tratat elementar de histologie vol. II. Cluj-Napoca: Dacia, 1978. 176p.

POPOVICI A., BAN I. Supozitoare. București: Medicală, 1988. 256p.

POPOVICI A., TOKESB., PAPP J., SUCIU G. Reologia formelor farmaceutice, București: Medicală, 1896. 351p.

STĂNESCU V., SAVOPOL E. Substanțe auxiliare farmaceutice. București: Medicală, 1969. 250p.

http://www.antibiotice.ro/