Cercetarea Biofarmaceutica Si Elaborarea Documentatiei Tehnice DE Normare A Formei Medicamentoase Industriale Capsule Vamelan N.30

TEZA DE LICENȚĂ

CERCETAREA BIOFARMACEUTICĂ ȘI ELABORAREA DOCUMENTAȚIEI TEHNICE DE NORMARE A FORMEI MEDICAMENTOASE INDUSTRIALE CAPSULE VAMELAN N.30

CUPRINS

INTRODUCERE

CAPITOLUL I. CARACTERISTICA GENERALĂ ȘI UTILIZAREA ÎN

PRACTICĂ A MEDICAMENTULUI VAMELAN
1.1.Compoziția chimică a preparatului Vamelan
1.2. Indicații terapeutice

CAPITOLUL II. CERCETAREA BIOFARMACEUTICĂ ȘI TEHNOLOGIA DE PREPARARE A PRODUSULUI INDUSTRIAL CAPSULE VAMELAN

N30
2.1.Obținerea capsulelor
2.2. Prepararea capsulelor de Vamelan prin metoda de presare (șanțare

CONCLUZII ȘI RECOMANDĂRI
BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE
Actualitatea temei. Rezultatele activităților de profilaxie și tratament în cea mai mare parte sunt determinate de disponibilitatea medicamentelor eficiente, inofensive, de calitate conformă precum și de gradul utilizării lor raționale. Marele savant fiziolog I. Pavlov scria – “Primul procedeu de tratament universal este introducerea substanțelor medicamentoase în organismul omului”. Efectul preparatelor medicamentoase asupra organismului se manifestă prin faptul că ele ocrotesc viața și îmbunătățesc sănătatea prin lupta cu cele mai diverse boli infecțioase și neinfecțioase.
Conform definiției date de OMS medicament este orice substanță sau amestec de substanțe utilizate pentru diagnosticarea, tratamentul, prevenirea unei boli sau a tulburărilor funcționale la om sau animale. Originea medicamentelor poate fi

mineral, animală, vegetală sau sintetică.

Majoritatea medicamentelor eliberate în farmacii sunt produse pe cale industrial. Producerea industrial a medicamentelor se caracterizează printr-un grad înalt de dezvoltare, la baza ei fiind folosirea largă a mașinilor, aparatelor, liniilor mecanizate și automatizate. Un specific al producerii medicamentelor industriale este profilarea lor intr-o ramură, ce înseamnă crearea întreprinderilor specializate pentru producerea unui medicament. În industriile farmaceutice se prepară mai multe forme medicamentoase precum: soluții, pulberi, capsule, comprimate, drajeuri, unguente, supozitoare și soluții injectabile. Capsulele medicinale sunt preparate farmaceutice, de obicei, cu gust și miros neplăcut, destinate uzului intern, care conțin substanțe medicamentoase solide sau lichide divizate în învelișuri de amidon, gelatină sau alte substanțe inerte [14].

Scopul lucrării: Determinare și elaborarea procesului tehnologic de praparare a formei medicamentoase capsule gelatinoase Vamelan N.30.

Sarcinile lucrării:

Studiul metodelor de capsulare și de umplere a capsulelor;

Studiul formei medicamentoase capsule și extrectele ce intră în componența capsulelor de Vamelan N.30;

Studierea procesului tehnologic de preparare a formei medicamentoase capsule Vamelan N.30.

Cercetarea și efectuarea controlului calității produsului finit Vamelan N.30

CAPITOLUL I. CARACTERISTICA GENERALĂ ȘI UTILIZAREA ÎN PRACTICĂ A MEDICAMENTULUI VAMELAN

1.1. Compoziția chimică a preparatului Vamelan

Denumirea produsului farmaceutic:

Capsule gelatinoase Vamelan

Descrierea produsului farmaceutic:

Vamelan prezintă un praparat medicamentos sub formă de capsule gelatinoase moi, avînd aspect de cilindri alungiți, rotungiți la capete, de culoare verzuie, miros și gustul specific componenților.

Capsulele de Vamelan prezintă un preparat de origine vegetală combinat cu proprietăți sedative, spasmolitice, colagoge și carminative cu efecte adverse minime, ce conține extract de valeriană, melisă și mentă.

Fig. 1.1. Capsulele de Vamelan N30 [13 ].

Avantaje utilizării preparatului Vamelan

Preparat vegetal combinat cu proprietăți sedative, spasmolitice, colagoge și carminative cu efecte adverse minime;

Înlătură stările de tensiune nervoasă (excitabilitate și nevrozitate), practic nu dereglează procesele de memorare și activitatea intelectuală a persoanelor;

Induce instalarea unui somn fiziologic fără să modifice structura lui;

Preparat care poate fi utilizat timp îndelungat fără să formeze toleranță și dependență medicamentoasă;

La întreruperea administrării nu provoacă sindromul Rebound;

Livrare fără prescripție medicală pentru tratament de ambulator [14]. 

Proprietăți farmacologice

Preparatul Vamelan diminuează, înlătură tensiunea emoțională și excitabilitatea sistemului nervos central precum ușurează procesul de adormire și instalare a unui somn fiziologic cu creșterea profunzimii și duratei lui. În urma administrării Vamelan induce somnul, fără modificarea structurii lui. Nu provoacă toleranță și dependență psihică și fizică. 

Proprietăți farmacodinamice

O capsulă gelantinoasă de Vamelan conține:

Extract uscat de odolean – 125 mg;

Extract uscat de izmă bună – 25 mg;

Extract uscat de roiniță – 25 mg.

Extractul de odolean conține: ulei eteric partea componentă principală fiind eterul compus valeriano-borneolic (izovalerianat de bornil), borneol, acizi organici (inclusiv acidul izovalerianic liber cu proprietăți spasmolitice), alcaloizii (valerină și hatinină), substanțe tanante, zăharuri, glicozizi (valerid, valerozizi A, B și C) etc. Extractul de odolean reduce tensiunea nervoasă și iritabilitatea, posedă acțiune sedativă, contribuie la instalarea unui somn fiziologic normal [13].

Valeriana reprezintă o resursă medicinală extraordinară, având numeroasele efecte benefice asupra organismului. Cel mai frecvent, fiind că această plantă este utilizată în cazul bolilor sistemului nervos și ale aparatului cardiovasculare.

În scopuri terapeutice se utilizează rizomii cu rădăcini, recoltați toamna, după ofilirea frunzelor.
Toate medicamentele din extracte uscate de odolean sunt disponibile sub diferite forme pentru administrare pe cale orală, precum ceaiuri de plante, comprimate, capsule și picături.

Rădăcina de valeriană conține ulei volatil, acid cafeic, acid clorogenic, substanțe terpenoide, sescviterpene, acid salicilic, glucide, flavonoizi, taninuri, rășini, cumarine și multe altele. Principiile active din rădăcina de valeriană au proprietăți sedative asupra sistemului nervos și cardiac, precum și acțiune antispastică.

Preparatele din extract uscat de valeriană se utilizează în mod tradițional, pentru tratamentul simptomelor ușoare de stres psihic și pentru favorizarea somnului.  Ele sunt indicate în nevroză, palpitații, colici stomacale de natură nervoasă, insomnii, tulburări de menopauză, dureri de cap, tremurături, șocuri emotive, stări de stres și teamă, anxietate, oboseală, calmarea crizelor la persoanele nervoase și refacerea echilibrului nervos [3, p.185].

Se consideră că medicamentele care au în componența sa extracte de odolean acționează asupra unui număr mare de diverși receptori din creier. Cu toate acestea, studiilor efectuate asupra componentelor izolate din aceste medicamente nu au fost în mare măsură explicate, astfel încât se consideră că mai multe componente ale preparatelor din odolean acționează înpreună pentru a-și produce efectele. Medicamentele cu conținut de valeriană sunt, în general, bine tolerate. Cele mai frecvente efecte secundare sunt greață, stare de rău, crampe abdominale, afectează stomacul și intestinele.

Nu se recomandă utilizarea preparatelor cu conținut de valeriană în combinație cu alte sedative deoarece nu pot fi excluse interacțiunile cu alte medicamente. Nu au fost raportate cazuri semnificative de abuz sau dependență. Deoarece nu s-au realizat cercetari pentru stabilirea efectelor asupra reproducerii sau a fătului, acestea nu se administrează, ca măsură de precauție generală, femeilor gravide sau care alăptează. Utilizarea tradițională a medicamentelor din valeriană indică posibilitatea ca acestea să poată cauza somnolență sau să afecteze capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții vizați nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
Preparatele din valeriană sunt contraindicate la copii sub 18 ani, la hipotensivi și la persoanele tratate cu sedative și tranchilizante. În caz de supradoze este posibil riscul depresiei cardiorespiratorie, scăderea puterii de concentrare și de reacție.
Extractul de izmă bună conține uleiuri eterice: mentol liber și sub formă de eteri, mentilacetat, pinen, limonen, cineol etc. Substanța activă de bază a izmei bune este mentolul, care manifestă acțiune spasmolitică asupra musculaturii netede a tubului digestiv, colagogă, carminativă și slab sedativă.

Izma bună este o plantă, bine cunoscută pentru proprietățile sale curative, dar și pentru aroma sa tonifiantă. Ceaiul de mentă este utilizat în medicina naturistă pentru proprietățile sale digestive, calmante, decontractante și decongestionate, ca diuretic puternic, manifestă acțiune sudorifică, bacteriostatică și carminativă De asemenea, calmează migrenele, durerile de cap și de gît. Substanța cea mai importantă pe care o conține menta, cu efect terapeutic, este mentolul, fiind efectiv în cazul amețelilor, durerilor intestinale, de stomac.Pe lîngă acestea menta are și proprietăți antifungice, așa că poate fi utilizată în tratamentul astmului și al altor alergii. Uleiul de mentă este un bun antiseptic, ameliorînd bolile de piele precum iritatiile și acneilă. Sucul de menta poate fi folosit pentru curătarea pielii. De asemenea, se poate folosi la vindecarea mușcăturilor de țânțari [10, p.253].

Frunzele de mentă conțin o cantitate mare de uleiuri volatile, substanțe polifenolice, taninuri, flavonoizi și principii amare. Uleiul volatil din mentă este compus din mentol, mentonă, mentofuran, carvacrol, timol. Datorită conținutului său în uleiuri volatile este mult folosit nu doar ca medicament, ci și ca aromatizant în industria cosmetică și alimentară.

Oamenii de știință explică faptul că mentolul blochează canalele de calciu, fapt ce ajută la relaxarea mușchilor netezi ai pereților intestinali. Mai nou, medicii susțin că suplimentele cu ulei de mentol ar trebui să facă parte din tratamentul de primă necesitate pentru sindromul de intestin iritabil. Numeroase studii au demonstrat că vaporii uleiurilor esențiale de mentă au capacitatea de a nimici bacteriile responsabile pentru infecțiile cu listeria, E.coli, salmonella și altele.

Extractul de roiniță conține uleiuri eterice: citronelal, geraniol, citral, citronelol, linalool; substanțe tanante (îndeosebi acid rozmarinic); substanțe amare; acizii clorogenic și cafeinic; flavonoizi, mucilagii și rășini. Datorită uleiurilor eterice, roinița are un miros și gust specific plăcut. Uleiurile eterice ale roiniței posedă proprietăți spasmolitice și analgezice, fiind utilizate în diverse forme de dureri abdominale spastice. Deasemenea manifestă acțiune sedativă și  măresc pofta de mâncare frecvent scăzută la bolnavii cu neurastenie.

Efectul sedativ a extractelor date poate asocia o diminuare ușoară a tensiunii arteriale mărite și reflector pot provoca o coronarodilatare neesențială.

Originară din Asia Mică și din țările mediteraniene, roinița era folosită de arabi ca întăritor pentru inima.

Dioscoride o elogia ca remediu contra mușcăturilor de scorpioni și de cîini, și drept calmant contra durerilor de dinți.

Pliniu recomanda roinița pentru întarirea vederii și, preventiv, împotriva albeței, administrată sub formă de picături obținute din sucul plantei, combinat cu miere.
Sfanta Hildegard van Binger scria: "Cine mănâncă melisa în salate, râde din suflet, pentru ca spiritul ei încălzește inima". "Melisa are proprietați exceptionale de întărire a inimii, mai ales noaptea, când ea bate neregulat și produce frica." "Purifică sângele, alungând tristetea și melancholia.”

Herboristul medieval Valentino spunea că melisa dă vise frumoase și induce ușor somnul. În anul 1611, calugării carmelitani au inventat o licoare miraculoasă, "spirtul de roinita", a cărei rețetă a fost ținută secretă până tîrziu. Astăzi se știe că leacul era preparat cu frunze de roiniță, bucăți de lămâie, scorțișoară, nucușoară rasă, coriandru și vin alb. Astrologia asociază roiică sângele, alungând tristetea și melancholia.”

Herboristul medieval Valentino spunea că melisa dă vise frumoase și induce ușor somnul. În anul 1611, calugării carmelitani au inventat o licoare miraculoasă, "spirtul de roinita", a cărei rețetă a fost ținută secretă până tîrziu. Astăzi se știe că leacul era preparat cu frunze de roiniță, bucăți de lămâie, scorțișoară, nucușoară rasă, coriandru și vin alb. Astrologia asociază roinița (numele vine de la roiurile de albine atrase de mirosul ei) cu Soarele și planeta Jupiter [10, p. 245].

Cea mai importantă categorie de efecte a roiniței este cea asupra sistemului nervos. În doze mici și luată ocazional, roinița este un excelent calmant nervos, fiind recomandată contra durerilor de cap, care apar pe fond de stres și de suprasolicitare, contra insomniei, contra tulburărilor digestive care apar pe fond nervos. Se mai utilizează ca adjuvant în: stări de nervozitate, stres, anxietate, atacuri de panică, depresie, insomnii, afecțiuni gastro-intestinale pe fond nervos, nevroze cardiace, distonii neurovegetative, tulburări de memorie, dureri de cap, migrene, nevralgii, vertij (amețeală), hipertiroidie, ulcer gastro-duodenal, dischinezii biliare, indigestii, meteorism (balonare), colici gastro-intestinale, colite cronice, enterocolite, anorexie, grețuri, vărsături, boala Alzheimer, herpes.

Roinița are și o acțiune antivirală. Cercetătorii germani au dovedit că persoanele cărora abia le-a apărut un herpes pe buze s-au vindecat mai repede folosind o cremă pe bază de roiniță, comparativ cu persoanele care au primit un tratament alopat. Preparate pentru uz extern au fost folosite și pentru a trata simptomele inflamatorii provocate de virusul hepatic, și au dat rezultate bune.

Cercetări recente au confirmat faptul că roinița are și un efect antioxidant, ceea ce înseamnă că menține tinerețea celulelor din organism prin anularea proceselor de formare a radicalilor liberi în moleculele din sânge, responsabile de îmbătrânirea țesuturilor.
În perioada de tranziție de la frig la cald, planta vă scapă de secrețiile nazale sau de gripe. Extern, frunzele calmează înțepăturile insectelor. Folosiți-o cu încredere în tratamentele naturiste

Roinița cu o aromă dulce, asemănătoare celei de lămâie e folosită în ceaiurile aromate de plante, în vinuri sau lichioruri, dar și în unele formule de apă de colonie, cum ar Carmelite. Pe vremuri, mobila era curățată cu un pumn de roiniță, al cărei ulei lustruia lemnăria, dându-i și un miros plăcut.

Roinița e potrivită în mai toate preparatele la care se adaugă lămâie. Puneți frunze în ceaiuri, salate, mâncăruri cu fructe sau în băuturi reci de vară.

1.2. Indicații terapeutice

sindrom asteno-vegetativ (oboseală marcată, tensiune nervoasă, dereglarea concentrării și atenției, tremor, intensificarea sudorației (îndeosebi a palmelor), stare de îngrijorare);

excitabilitate și irascibilitate nervoasă marcată cu spasme coronariene slab exprimate;

nevroze și stări nevrotice (inclusiv cardio-nevroze);

tulburări de somn și insomnie;

dereglări vegeto-vasculare cu hipertensiune arterială ușoară;

stări spastice ale musculaturii tubului digestiv (în asociere cu alte spasmolitice).

Interacțiunea cu alte medicamente

Vamelanul potențează acțiunea preparatelor cu acțiune inhibitoare asupra sistemului nervos central.

Contraindicații 
Hipersensibilitate la componentele preparatului. Nu se administrează copiilor sub 12 ani. 
Atenționări și precauții

Durata administrării preparatului Vamelan nu este limitată. La suspendarea tratamentului sindromul rebound nu se dezvoltă. Preparatul se administrează în formele ușoare ale dereglării somnului și excitabilitate nervoasă.

Pe parcursul tratamentului se recomandă precauție la conducerea autovehiculelor și la efectuarea activităților care necesită performanțe psihomotorii sporite.

În perioada de sarcină și lactație administrarea preparatului e posibilă numai dacă beneficiile pentru mamă justifică riscul potențial pentru făt sau sugar. 

Doze și mod de administrare

Adulților și copiilor de 12 ani și mai mult se administrează cite 1-2 capsule de 2-3 ori pe zi. În caz de insomnie doza preparatului constituie 1-2 capsule cu 1-2 înainte de culcare.
Reacții adverse

În urma cercetărilor clinice, apar rar reacții alergice, slăbiciune.  La administrarea îndelungată pot apărea constipații.

Supradozaj
Simptome: dureri spastic în abdomen, midriază, constricție în torace.

Tratament: lavaj gastric, în caz de necesitate.

Condiții de păstrare

A se păstra la temperatura 15-25°C. A nu se lăsa la îndemîna copiilor [13].

CAPITOLUL II. CERCETAREA BIOFARMACEUTICĂ ȘI TEHNOLOGIA DE PREPARARE A PRODUSULUI INDUSTRIAL CAPSULE VAMELAN N30

Descrierea produsului farmaceutic:

Vamelan prezintă un praparat medicamentos sub formă de capsule gelatinoase moi, avînd aspect de cilindri alungiți, rotungiți la capete, de culoare verzuie, miros și gustul specific componenților.

Tab.2.1. Compoziția cantitativă a unei capsule de Vamelan [12, p.170].

Capsulele gelatinoase sînt învelișuri de gelatină care servesc pentru administrarea unor medicamente cu gust sau miros neplăcut.

Capsulele gelatinoase moi au formă ovală, alungită și uneori formă sferică. Datorită elasticității pereților ele se deformează ușor și de aceea pot fi înghițite chiar atunci cînd au volum mare.

Scurt parcurs în istoria dezvoltării capsulelor

Capsula vine de la latinescul, Capsula, ceea ce înseamnă „înceliș, cutie, membrană”. Primele informații în acest domeniu datează din 1833. Acesta a fost patentul framaciștilor Mothes și Dublanc din Paris, care au folosit o metodă originală pentru prepararea capsulelor gelatinoase moi prin scufundarea săculețelor de piele, pline cu mercur (care aminteau forma capsulelor), în gelatină topită.

În 1848 englezul James Murdock a descris tehnologia preparării capsulelor tari cu capac. În 1877 în S.U.A.Hubel a construit un automat pentru prepararea capsulelor prim metoda imersării și pentru prima dată au fost preparate capsule în cantități enorme.
În 1933 au fost descrise primele uzine de fabricare a capsulelor la firma americană „Scherer”, în Detroit. O atenție deosebită a fost acordată capsulelor în anii 50, cînd au fost descoperite și introduse pe larg în medicină antibioticele cu miros neplăcut și gust amar. Prepararea industrială a capsulelor în acești ani a crescut simțitor, mai ales în S.U.A., Anglia, Japonia, Germania și se dezvoltă cu pași însemnați în prezent.
Actualmente prodecerea internațională a capsulelor a atins un nivel deosebit. După datele suedeze „Capsugel”, anual în lume se prepară peste 60 miliarde capsule, din care mai mult de 20 miliarde revin celor moi. Numai firma „Leiner” din Anglia livrează anual 300 mln. capsule gelatinoase moi, mai mult de 60 de denumiri. Anual, industria farmaceutică mondială fabrică 25-30 miliarde de capsule diverse formulări și căi de administrare [ 3, p.447].

2.1. Obținerea capsulelor

Capsulele gelatinoase sunt învelișuri compuse dintr-un amestec de gelatină, glicerină și diferiți alți auxiliari ca: metilceluloza, alcoolul polivinilic etc. Aceste învelișuri s-au utilizat încă de la începutul sec. al XIX-lea (1833) dar perfecționarea lor are loc spre sfârșitul secolului odată cu dezvoltarea intensivă a industriei de medicamente.

Avantaje

Utilizarea capsulelor gelatinoase prezintă următoarele avantaje:

– protecția substanței active de agenții atmosferici;

– prepararea simplă și rapidă;

– dozare exactă;

– dirijarea absorbției;

– condiționare elegantă;

– administrare comodă.

Dezavantaje

Nu se pot administra în capsule, apă sau soluții apoase și nici substanțe care

reacționează cu gelatina (săruri de Fier, Tanin etc.).

Clasificarea capsulelor

Capsulele se clasifică după mai multe criterii:

a) după formă:

– capsule gelatinoase ovoidale;

– capsule gelatinoase sferice;

– capsule gelatinoase cilindrice;

b) după consistență:

– capsule moi;

– capsule rigide (dure);

– capsule operculate (cu capac);

c) după modul de eliberare a substanței medicamentoase:

– cu efect imediat (eliberarea substanței imediat);

– cu acțiune prelungită;

– cu acțiune controlată;

d) după modul de preparare:

– capsule obținute prin imersie;

– capsule ștanțate;

capsule obținute prin picurare [7, p.234].

Pregătirea stațiilor de producție și a personalului.
Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului auxiliar.

Vase și oale inox de diverse capacități;

Veselă ( spatula, lingurițe, lopeți);

Mensuri ( emailate, din sticlă);

Furtunurile de aspirare și transfer;

Site.
După terminarea fiecărei etape din fluxul tehnologic sau după terminarea fiecărei serii de produs pentru veselă și recipient obligatoriu se efectuează operații de curățire și întreținere.

Spălare. Echipamentul auxiliar (recipiente, veselă) se spală cu peria, detergenți ne corozivi avizați de Ministerul Sănătății. Pentru îndepartarea urmelor de detergent echipamentul se clătește sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat.

Dezinfecție. Echipamentul spălat se dezinfectează cu o soluție antiseptic, apoi se spală sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat.

3. Uscare. Se efectuează în încăperi sleciale amenajate cu current de aer cald sau etuve.

4. Etichetarea. Echipamentul auxiliar, spălat se etichetează cu eticheta care să conțină semnătura personalului care a efectuat operațiile și specificarea “CURAT”.

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului tehnologic

Granulator; Omogenizator; Blisterator.

După terminarea fiecărei serii de produs se efectuează următoarele operații de curățare și întreținere:

1. Curățare. Utilajele, după golire, se curăță de amestecul de extracte de valeriană, melisă și roiniță aderată pe pereții cu ajutorul unor cartele flexibile (PVC), dezinfectate cu Nipagin soluție alcoolică de 1%.

2. Spălarea. Echipamentul se spală cu apă caldă și detergenți avizați de Ministerul Sănătați, prin acționarea sistemului de agitare și omogenizare. După 10 minute se oprește agitarea și se verifică interiorul etuvei și starea de curățenie a paleților. Dacă este necesar spălare continuă. După spălarea mlaxoarelor, se golesc prin robinetul de scurgere. Se clătesc de mai multe ori pînă cînd apele de clătire nu mai conțin urme de detergeni.

3. Dezinfecție. Interiorul cuvei malaxatoului, inclusive agitatoarele și turbine se dezinfectează prin pulverizarea unei soluții dezinfectante de Nipagin soluție alcoolică de 1%.

4. Uscare. Malaxatoarele se usucă sub acțiunea încălzirii lichidului de mantaua malaxatorului deschis.

5. Etichetarea. Echipamentele curate, dezinfectate, uscate și verificate tehnic (de personalul mechanic de întreținere), pregătite pentru un nou produs sau o nouă serie, se etichetează cu etichete care să conțină următoarele specificații: data, ora, semnătura operatorului și a personalului tehnic de întreținere și menținerea “CURAT-VERIFICAT”,

Proceduri pentru pregărirea personalului antrenat în procesul de producere:
Personalul trebuie să respecte regulile de igienă și să poarte echipament corespunzător de producție dotat cu dispozitive de producție. Procedurile se efectueză conform p.4 “ Cerințe către igiena personală a lucrătorilor din întreprinderile și instituțiile farmaceutice” al “Instituției despre reginul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobată prin ordinal MS. R.M Nr. 334 din 19.07.95.

Notă. Procedurile menționate în acest compartiment se efectuează conform “Instrucției despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobată prin ordinal MS. R.M Nr. 334 din 19.07.95. și recomandările parvenite din practica de activitate a producătorilor de medicamente din industria farmaceutică.

Pregătirea materie prime.

La recepționarea materiei prime se prelucrează cu soluție Nipagină de 1% și se plasează în depozitul Carantină. Se prelevează proba de materie primă de către LCCM al AM, în urma căreia primim Certificatul de calitate al materiei prime. Ulterior materia primă se depozitează în depozit.

Cernerea
Extractele de valeriană, izmă bună și melisă se cern prin site de inox cu marimea ochilor de 1mm.

Cîntărirea materie prime

Se verifică starea de igienizare a utilajului de cîntărire, care trebuie să fie curat și etichetat cu eticheta „Utilaj curat”, exactitatea funcționării balanțelor, dacă este cazul se fac corecțiile necesare. Se verifică exactitatea cântăririi. Se cântărește materia primă (extract de valeriană, melisă și mintă) conform calculelor făcute preventiv pentru o serie. Pe fiecare recipient cu materia primă cântarirea se fixează eticheta “ACCEPTAT” cu semnătura persoanei responsabile și data.

Amestecarea extractelor de valeriana, izmă bună și melisă.

În omogenizator OMG-2 se toarnă amestecul de extracte pragătite anterior și se amestecă timp de o oră.

Umplerea capsulelor gelantinoase de Vamelan.

Se efectuează cu ajutorul cu ajutorul mașinii de umplere a capsulelor Hoflinger+Karg tip GKE 1000. Se verifică starea tehnică, funcționarea. Se verifică gradul de igienizare a mașinii. Se fac mai întâî câteva probe de umplere a capsulelor. Se face standartizarea (se verifică masa medie a capsulelor, alte analize de laborator, ce confirmă calitatea capsulelor). Dacă toți parametri corespund monografiei farmacopeice, atunci se trece la producerea în masă. Operatorul verifică masa medie a capsulelor la interval de 20-30minute.

Produsul deteriorat se depozitează în carantină. Se efectuează analiza de laborator a produsului deteriorat.

Fig. 2.1. Mașina de umplere a capsulelor Hoflinger+Karg tip GKE 1000 [15 ].

Ambalarea capsulelor în blistere.

Se efectuează la automatul de ambalare în blister Hoflinger+Karg tip Servac 80/160. Ca materialele de ambalare se folosesc 2 folii: peliculă de PVC și folia de aluminiu. Se ambalează cîte 15 capsule într-un blister. Pe folia de aluminiu se imprimă inforrmația despre preparat conform MFT.

Fig. 2.2. Automatul de ambalare în blister Hoflinger+Karg tip Servac 80/160 [15 ].

Prepararea masei gelatinoase și obținerea capsulelor de vamelan

Pentru prepararea gelatinei folosim îndeseobi materia primă ce conține colagen. Aceste sunt oasele, ligamentele, cartilajele vitelor mari cornute și pielea de porc. Cu mărirea vîrstei animalelor randamentul, vîscozitatea și temperatura de topire a gelatinei se micșorează.

În dependență de metoda prelucrării materiei prime se deosebesc două metode de preparare a gelatinei: bazică și acidă. Gelatină prelucrată prin metoda acidă cu punctul izoelectric la pH 7-9 se numește de tip A. Gelatina obținută prin metoda bazică a materiei prime se numește tip B, cu punctul izoelectric pH 4,5-5.
Mai răspîndită este metoda bazică, ea include doua etape de preparare: etapa cenușăririi și etapa denaturări proteinelor. În prima etapă materia primă fragmentată ce conține colagen se cenușărește multe zile- prin prelucrarea cu soluție de caliu hidroxid pentru separarea grasimilor, proteinelor balast, micopolizaharidelor. Materia primă ce conține colagen se afinează, formînd amoniac și descompunerea hidrolitică a colagenului ce are loc distrucția internă ca rezultat al descompunerii parțiale a legăturilor polipeptide ale colagenului în altele mai scurte.

În a doua etapă semifabricatul cenușărit se spală cu apă, se acidulează puțin și se fierbe la temperatura 60-95°C. Are loc denaturarea proteinelor, care este însoțită de ruperea legăturilor de hidrogen. Pentru a evita descompunerea mai adîncă a colagenului pînă la polipeptide, aminoacizi și amine, temperatura de fierbere nu trebuie să depașească 95°C.

Zeama de gelatină se filtrează, se concentrează în aparatele sub vid, se răcește și se usucă. Gelatina uscată (umeditatea nu mai mare de 16%) se macină. Dezavantajul metodei bazice este timpul îndelungat de cenușărire ce permite hidroliza puternică a colagenului pînă la produse micromoleculare, care micșorează calitatea gelatinei.
Mai modernă se consideră metoda acidă de preparare a gelatinei. Materia primă se prelucrează cu acizi diluați, făcînd-o să turgescieze mai tare, nivelul maxim este indicele pH de 2,4. Ca și la cenușărire aici au loc procese, care stimulează afînarea colagenului (turgesciere, dizolvarea, polizaharidelor). Astfel, prin metoda acică materia primă fără cenușărirea prealabilă este supusă unei acțiuni de scurtă durată a cizilor minerali și în prezența catalizatorilor de hidroloză se fierbe la 60 – 90°C.
Metoda este mai economică și gelatina este un gel mai trainic și vîscozitate mai înaltă, însă cere reglarea pH-ului în limite foarte mici. În funcție de materia primă și metoda de preparare, proprietățile fizico-chimice și mecanice ale gelatinei se schimbă. După aspectul exterior gelatina reprezintă niște plăci sau granule incolore sau puțin gălbui, străvezii, fără gust și miros.

Gelatina este un produs al colagenului hidrolizat parțial- substantă pe larg răspîndită în natură, parte principală a țesutului cartilaginos. La prepararea capsulelor se acordă o mare atenție calității gelatinei. Foarte însemnați sînt indici precum vîscozitatea, tăria gelului, pH-ul, mărimea particulelor de gelatină, transparența, substanțele reducătoare, imputitățile anorganice, puritatea bacteriologică [3, p.448].

Gelatina mărunțită se înmoaie cu apă timp de 30-45 de minute, se adaugă apoi glicerina. Amestecul dat, se va încălzi la baia de apă pentru dizolvarea gelatinei. În amestecul menținut pe baie de apă se vor imersa formele metalice care au fost unse cu ulei de vaselină sau silicon (acestea fiind răcite în prealabil la 4-6°C). După ce se scoate forma acoperită cu un strat de masă gelatinoasă, se va roti în toate sensurile si se lasă să se scurgă masa gelatinoasă în exces. Se lasă la loc răcoros circa 30 de minute, după care se va scoate de pe formă prin tracționare ușoară.

După ce se scot de pe tipare, marginile se vor regulariza cu foarfeca la nivelul gâtului capsule pe ramura de îmbinare cu piciorul formei.

Pentru a efectua această operație trebuie să ținem cont de următoarele reguli:
• încălzirea masei gelatinoase se face la temperatura de 75°C (o temperatură mai mare scăzând sensibil vâscozitatea);

• este necesar periodic să se controleze vâscozitatea masei și greutatea specifică (la 60°C este de 1,10-1,12), când masa devine prea vâscoasă (prin evaporarea apei), este necesară adăugarea de apă distilată;

• dacă masa este prea fierbinte masa va fi prea fluidă, stratul format va fi prea gros și neuniform;
• amestecarea se va face foarte lent pentru a evita introducerea de bule de aer în masă în timpul încălzirii;

• spuma care se formează de obicei deasupra masei fluidificate trebuie îndepărtată;
• masa omogenă care obținută se lasă în repaus la temperatura de 60°C, timp de
45-60 de minute, pentru degajarea bulelor de aer;

• suprafața formelor metalice trebuie să fie perfect netede, lucioase, fără zgârieturi sau urme de rugină care ar putea împiedica scoaterea capsulei de pe formă
[3, p.449].

Tab.2.2. Formule de preparare a capsulelor gelatinoase moi [12, p.170].

Fig. 2.3. Schema fluxului tehnologic pentru prepararea capsulelor [elaborate de autor].

Prepararea capsulelor Vamelan prin metoda de imersie

Acestă metodă este un proces clasic în care operația se realizează în patru stadii de lucru:

1. Prepararea masei gelatinoase;

2. Obținerea capsulei;

3. Umplerea capsulei;

4. Închiderea capsulei.

În cazul acestei metode se lucrează manual sau semiautomat, folosind forme metalice. Majoritatea formelor sînt constituite din gelatină, glicerină și apă. Cantitățile pot varia în funcție de proprietățile fizico-chimice ale gelatinei și mai ales vîscozitatea soluțiilor. Proporția de gelatină este detarminată și de forma, marimea și mai ales rigiditatea pereților capsulelor.

În calitate de coloranți sînt folosite substanțele: tartrazin (culoare galbenă), indigo (culoare albastră), dioxidul de titan ( pentru realizarea culorii albe), oxidul de fier (negru, brun, galben). De asemenea sînt folosite diferite combinații ale acestor coloranți, ce permit obținerea diferitor nuanțe ale culorii verzi și a smaraldului. În masa gelatinoasă pot fi incluse și substanțe aromatizante (uleiuri volatile), ce imprimă capsulelor un miros plăcut, mai ales, în cazurile, cînd conțin substanțe cu miros neplăcut. În calitate de corectori de gust, în masa gelatinoasă se adaugă zahărul și sirop [3, p.451].

Procesul de preparare a capsulei de Vamelan este bazat pe următoarele operații:

Prepararea masei gelatinoase;

Prepararea pereților capsulelor deschise la un capăt;

Umplerea capsulelor;

Sudarea;

Controlul capsulelor;

Uscarea caspsulelor;

Lustruirea și spălarea;

Fig.2.4. Linia în flux de preparare a capsulelor prin metoda de imersie [3, p.452].

Prepararea masei gelatinoase.

În cazul preparării masei gelatinoase mai întâi se cîntăresc (1)toate substanțele necesare conform prescripției într-un reactor închis (2), înzestrat cu cămașă de apă, regulator automat al temperaturii, malaxator-ancoră și cu palete, se introduc în apă glicerol. Temperatura amestecului se aduce la 70-75°C, se adaugă o cantitate calculată de conservant (nipagin și nipasol) și se dizolvă punînd în funcție malaxorul. Temperatura apei se ridică la 82-84°C, se adaugă gelatina și se amestecă conținutul ractorului pînă la dizolvarea completă a gelatinei. Masa obținută se menține la temperatura 83-83°C timp de 2 ore, amestecînd-o continuu.

Cînd fierberea s-a terminat, pentru a înlătura aerul din amestec, la reactor se unește o pompă cu vid(3). Aspirația se efectuează mai întâi încet, conectînd și întrerupînd robinetul pentru a exclude izbucnirea spumei masei, iar în ultimele cîteva minute, robinetul liniei cu vid se deschide complet. Înlăturarea aerului din masă are loc 15-30 min., apoi vidul se întrerupe și în reactor se dă drumul la aer. Astfel masa se lasă pe fundul reactorului. Masa gata se transferă într-un termostat special (4) și se lasă pentru stabilizare 24 ore la 45°C. După care aceasta se controlează proprietățile fizico-chimice ale masei (5). Apoi masa se trece la linia formării capsulelor gelatinoase [4, p.194].

Prepararea pereților capsulelor

Masa gelatinoasă după ce au fost controlate proprietațile fizico-chimice din termostat se trece în baia pentru imersie, montată pe transportorul-frigider (6), unde cu ajutorul limitatorului se menține nivelul constant al masei. Surplusul se scurge în alt termostat, care, după ce se umple își schimbă locul cu primul, și masa din el din noi trece la imersie. Ambele termostate și baia pentru imersare sînt înzestrate cu cămăși de apă și încălzire electrică, unde temperatura (38-47°C) se menține automat cu ajutorul termoreglatorului.

Pereții capsulelor gelatinoase se formează cu ajutorul maleor-forme de imersie. Formele reprezintă niște țăruși din aluminiu de formă ovală (înălțimea 21mm, diamentrul 10mm), fixați pe o ramă în număr de 28 de bucăți la distanța 50 mm unul de altul.

Înainte de imersie, rama cu formele se ține în frigider 5-6 min. la temperatura de 3-8°C. Rama răcită, unsă în prealabil cu un strat sunțire de ulei de piersci, se scufundă încet în baia de imersie, umplută cu masa caldă, apoi lent se scoate, se lasă să se scurgă surplusul masei și se întoarce cu formele în sus, din nou se introduc în frigider pentru gelatinizarea timp de 10-15 min. (concomitent ramele se mișcă pe transportator).
Înălțimea totală o învelișurilor cu tot cu gît nu trebuie să depășească 26-28mm. În timpul gelatinizării învelișul pierde circa 1,5-2,3% apă, din acestă cauză el devine elastic. Grosimea și masa învelișului depind de temperatura de imersie, vîscozitatea masei gelatinoase, temperatura de răcire și gelatinizare. Masa învelișului trebuie să fie limitată 0,85-0,99 g, grosimea învelișului crud-0,5-0,6mm. Rama răcită se scoate din frigider, învelișurile se scot manual(7), se așează pe o tablă de aluminiu, care are 12 cuiburi. Cînd se scot de pe formă învelișurile cu prelingeri se rebutează, cele cu bule de aer și de asemenea rupte se rebutează. Învelișurile rebutate trec printr-o centrufugă specială(16) pentru regenerarea se mai departe. Învelișurile așezate pe tablă trec la umplere(9) [3, p. 453].

Umplerea capsulelor.

Umplerea capsulelor gelatinoase în industria farmaceutică se realizează cu diferite tipuri de mașini care lucrează cu randamente ridicate de aproximativ 200.000 capsule pe oră.

Aceasta se face în funcție de starea de agregare a substanței active și de numărul capsulelor preparate:

1. Capsulele pregătite pentru umplere se mențin în suporturi speciale cu orificiul în sus;
2. Extractele se vor amesteca de obicei cu un lichid (ulei vegetal, ulei de parafină);
3.Substanțele lichide se vor introduce în capsule cu pipeta, biureta.
4. Substanțele prea vâscoase se vor încălzi pentru a li se scădea vâscozitatea, când amestecul din extracte este prea vâscos sau lipsit de omogenitate umplerea se face cu ajutorul unor mici rezervoare care pot fi încălzite, majoritatea fiind prevăzute și cu agitator.

Pentru a obține un rezultat calitativ se i-a în vedere următoarele operațiuni:
• Pentru o umplere uniformă se va determina greutatea conținutului primei capsule ca etalon, iar celelalte se vor umple apoi la același nivel;

• Necesită lucru atent, deoarece prelingerea pe marginea capsulelor de lichid uleios va face imposibilă închiderea ei;

• Nu se introduc în capsulele gelatinoase soluții apoase sau alcoolice deoarece acestea înmoaie amestecul.

Capsulele goale deja obținute, se sprijină pe suporturi speciale cu orificiul în sus. La uzină cu acest scop se folosește un dozator electric propus de V. Rakov destinat dozării lichidelor cu diferite vîscozități, preparate în vas (8).

Dozatorul înzestrat cu tuburi de cauciuc are la extremitate pipete pe care laborantul le intoduce în capsule goale. Dozarea se face automat. După umplere capsulele gelatinoase imediat trec la sudare [3, p.454].

Închiderea capsulelor

După etapa de umplere, capsulele nu se vor mai manipula (deoarece apăsările chiar și ușoare ar putea duce la evacuarea conținutului, care va murdări marginile orificiului și v-a fi imposibilă închiderea capsulelor), închiderea efectuându-se în același dispozitiv unde s-a efectuat umplerea.

Într-o sticlă de ceasornic se va turna masă de gelatină topită din care după
solidificare se va tăia cu un găuritor de dopuri căpăcele de gelatină.

Apoi, folosindu-se o spatulă fierbinte, se va lărgi căpăcelul prin topirea marginilor (închizându-se astfel capsula).

Închiderea se mai poate realiza și cu ajutorul unui dispozitiv termoelectric. Acesta se va pune la gâtul capsulei când masa gelatinoasă (conținută) se topește și va închide astfel orificiul. După închidere, capsulele se vor ține câteva minute în curent de aer sau la etuvă (cu ventiație la 20°C).

Sudarea capsulelor.

Această operație se efectuează direct pe suportul (13) unde sunt sînt așezate capsulele cu ajutorul ciocanului electric de lipit. Fiind încălzit până la 55-65°C, ciocanul manual se rotește în jurul orificiului capsulei, îl topește. Masa topită închide ermetic gîtul capsulei. Calitatatea sudării depinde de temperatura ciocanului, vîscozitatea masei gelatinoase, de temperatura de gelatinizare a învelișului [3, p.455].

Controlul capsulelor

Capsulele gelatinoase moi trebuie să prezinte următoarele calității:

Să prezinte elasticitate bună, rezistând la tracțiuni moderate;

Să fie relativ transparente, cu excepția celor opace (opacifierea se obține prin
introducerea în formulări a oxidului de titan rezultând capsulele cu pereți de culoare albă);

Închiderea capsulelor trebuie să fie netedă, rotunjită, substanțele dozate exact;

Temperatura de topire a peliculei trebuie să fie cuprinsă între 42-48°C.

– Soluția apoasă a capsulelor nu trebuie să aibă miros neplăcut;
– Proba de dizolvare pentru capsule se face într-o soluție formată din acid clorhidric diluat 2ml, pepsină 0,25g și 98 ml apă, menținute la 37-38°C, timp de 2 ore.

Se rebutează capsulele ce curg (fiind ușor apăsate cu degetul), cu pereți de diferită grosime, cu bule și impurități mecanice. Capsulele cu defect se culeg aparte și se trec la regenarare(16). Cele calitative se înșiră într-un strat pe o rețea, așternută cu pergament și se trec la uscare.

Uscarea capsulelor

Acestă operație se efectuează în etuvă (10) cu un curent de aer circular forțat la temperatura 23-26°C timp de 20 ore (umeditatea aerului nu mai mult de 65%). Cu scopul urmărit uniformele capsulelor se amestecă din cînd în cînd. Învelișul uscat conține 10-12% umiditate. Capsula devine ovală, se întărește, astfel crește rezistența învelișului de gelatină.

Capsulele uscate se controlează și se trec la lustruire. Din nou se rebutează capsulele deformate, murdare, care curg. Ele de asemenea se aleg în vase speciale și se îndreaptă la regenerare (16).

Lustruirea capsulelor

Este una din operația care se face cu scopul de o obține capsule cu suprafața lucioasă și netedă, și a le reda un aspect exterior corespunzător. Pentru acesta capsulele uscate se răstoarnă de pe rețea în granulator (11) și se amestecă, capsulele se rod una de alta, suprafața lor devine netedă. Cînd lusruirea este gata, capsulele se strîng în vase speciale și se spală [3, p.455].

Spălarea capsulelor

Spălarea se face cu scopul de a înlătura urmele de ulei și de alte impurități mecanice de pe suprafața capsulelor. Pentru acesta capsulele se introduc în vas (12), se adaugă tricloretilenă sau alcool izopropilic, se acoperă și se amestecă timp de 5-10 min. Apoi capsulele se pun pe sită, se strecoară solventul, se trece pe altă sită așternută cu pergaminat și se usucă în etuvă (10). Uscarea din a doua etapă urmărește sopul de a înlătura restul solventului și al umedității din învelișul capsulei timp de 4 ore, circulînd prin etuvă aer cu temperatura 23-26°C și umeditatea relativă de circa 65%. După acesta capsulele se controlează în mod repetat vizual: rebutul se întoarce la regenerare (16), iar cele calitative la clătire. Capsulele se clătesc cu scopul sterilizării lor în vas (14). Pentru acesta în vas se toarnă tricloretilenă sau alcool izopropilic și 2-3 min. se amestecă. Apoi capsulele curate se răstoarnă pe rețele, așternute cu pergament curat și se usucă în etuvă (10). Uscare în a treia etapă urmarește înlăturarea solventului și atingerea umidității finale în înveliș de circa 8-10%. Procesul are loc timp de 1,5 ore la temperatura 20-22°C și umeditatea relativă a aerului nu mai mult de 65%. Capsulele uscate se ambalează în recipiente sau cutii în număr diferit.

Regenerarea capsulelor

Capsulele cu defect, separate la diferite stadii tehnologice, se taie și soluția preparatului se separă de învelișul capsulelor prin centrifugare (16). Soluția obținută se analizează și după filtrare din nou se întoarce în producție pentru umplerea capsulelor (9).

Capsulele, eliberate de preparat, se spală bine cu tricloretilenă sau alcool izopropilic în vas (17), se încarcă în reactor (18) destinat pentru regenerarea masei, și se toarnă apă calculînd, ca conținutul ei astfel să fie 67%. Conținutul umedității în înveliș după spălarea lor cu tricloretilenă alcătuiește 15-18%.

În reactor amestecul se toarnă, se amestecă pînă se obține o masă omogenă și se aspiră cu o pompă de vid (3). Cînd masa s-a aspirat, sub vid se controlează proprietățile fizico-chimice ale masei (5) și se folosește în producție aparte, neamestecînd-o cu cea principală [3, p.454].

2.2. Prepararea capsulelor de Vamelan prin metoda de presare (șanțare)
În industria medicamentelor aceasta este cea mai des utilizată, având în vedere randamentul mult mărit. Capsulele obținute prin acest procedeu, pot fi recunoscute prin prezența unei linii mediane circulare (care reprezintă locul de sudare) De asemenea, ele se recunosc prin faptul că sunt umplute doar pe jumătate.

Fig. 2.5. Schema preparării capsulelor de Vamelan prin metoda șanțării [3, p.456].

Capsulele gelatinoase pot fi preparate și prin includerea substanței medicamentoase între două plăci de gelatină, care apoi sînt supuse presării.

Această metodă a fost elaborată în 1836 de Lavalle și Thevenat, care foloseau un dispozitiv simplu format din doua plăci matalice, avînd tipare emisferice.
Prima parte a procesului presupune prepararea foilor de gelatină care se formează industrial cu ajutorul unor cilindri răciți cu apă. Foaia de gelatină ia forma tiparelor în care este introdusă. Apoi se introduce în fiecare jumătate de capsulă astfel formată substanța medicamentoasă dozată, care este de obicei lichidă. În industrie, umplerea se face cu pompa dozatoare. După umplere, peste prima placă se aplică a doua placă, care este simetrică cu prima și este căptușită în același mod ca o foaie de gelatină (fig.2.5).
Cele doua plăci se presează sînt ceva mai rigide și, de regulă, mai mic decît cele preparate prin imersie. Cel mai des se produc capsulele sferice, denumite perle. Mai rar se fabrică prin acestă metodă capsulele avoidale, denumite capsulene.

Fig. 2.6. Schema funcționării unei mașini cu multe matrițe rotative pentru fabricarea capsulelor gelatinoase de Vamelan: 1-tambur rotativ; 2-dispozitiv cu piston; 3-dispozitiv cuneiform; 4-bandă de gelatină [12, p. 333].

Perlele obținute prin acest procedeu pot fi recunoscute prin prezența unei linii mediane circulare care reprezintă locul de sudare și prin faptul că ele sînt umplute numai pe jumătate.
O modificare a prodeceului dat a fost efectuată de Scherer. Plăcile au fost înlocuite cu cilindri sau valțuri rotative. Cele doua valțuri se introduc în direcția verticală a doua benzi de gelatină din care rezultă cele doua jumătăți ale capsulei și substanța care constituie conținutul. Întregul preces de fabricație este automat.
În fig. 2.6 este prezentată schema funcționării unei mașini cu matrițe rotative pentru fabricarea capsulelor gelatinoase. Valțurile-matriță pot avea diferite forme: sferice, ovoide, lunguiețe. Soluțiile foarte vîscoase, suspensiile și chiar pulberile pot fi introduse, dacă se adaptează sisteme de umplere adecvate.
Avantajul acestui procedeu constă în faptul că umplerea capsulelor este completă și se exclude prezența aerului. Protecția față de lumină poate fi obținută prin colorarea pereților de gelatină. Mașinile de acest tip ating o productivitate de 100 000 capsule pe oră.

Prepararea capsulelor gelatinoase de Vamelan prin metoda picurării

Se utilizează dispozitivul din figura de mai jos (mașina Globex). Acest dispozitiv este format dintr-un tub cu pereții dubli. În tubul interior curge lichidul de umplere a capsulelor în tubul exterior masa gelatinoasă. Picătura de soluție medicamentoasă este înconjurată de pelicule de gelatină care ajungând în lichidul de răcire se solidifică [12, p.166].

Fig. 2.7. Prepararea capsulelor gelatinoase prin picurare cu aparatul Globex [12, p.166].

1 – container pentru soluția de substanțe medicamentoase; 2 – soluția medicamentoasă; 3 – robinet; 4 – manta cu duze reglabile; 5 – orificiul de ieșire a masei; 6 – capul duzei interioare; 7 – ghivent pentru reglarea, respectiv înlocuirea mantalei cu duze; 8 – tub metalic pentru soluția de gelatină; 9, 10 – tub de încărcare pentru soluția de gelatină; 11 – robinet de reglare; 12 – soluție de gelatină; 13 – container pentru soluția de gelatină

Reguli de bună practică de fabricație

Cu producerea de medicamente se pot ocupa persoanele fizice și juridice, întreprinderile farmaceutice industriale, uzinele și laboratoarele de microproducție, ce dispun de o bază tehnico-materială corespunzătoare, cadre calificate, cât și de condiții pentru efectuarea controlului produsului finit. Pentru realizarea acestei activități persoanele fizice și juridice trebuie să dețină licență pentru activitate farmaceutică cu specificația genului concret fabricația medicamentelor [2, p.167].

Licența de producere se eliberează în baza cererii, la care se anexează descrierea încăperilor de producție, utilajului, informația despre organizarea producerii, a personalului de conducere, tehnic și auxiliar, precum și nomenclatura medicametelor preconizate pentru producere. O condiție importantă în licențierea producătorilor farmaceutici este respectarea cerințelor GMP, care se apreciază în rezultatul inspectării.

În licență se înscrie categoria preparatelor, permise pentru producere la între-prinderea dată (se anexează lista lor), numele conducătorului responsabil de produce-re, de controlul calității producției QP și alte funcții (ambalarea, marcarea).

Deținătorul licenței de producere trebuie să producă medicamentele în așa fel, încât să asigure corespunderea lor destinației și să excludă riscul pentru pacienți, legat de inofensivitate, calitate sau eficiență. Atingerea acestui scop este obligațiunea conducerii și necesită participarea și responsabilitatea personalului tuturor secțiilor întreprinderii la toate nivelurile, precum și a furnizorilor și distribuitorilor.

Producția acestor întreprinderi trebuie să corespundă cerințelor documentației tehnice de normare.

Producerea de medicamente în condițiile actuale se bazează pe tehnologii performante, ce asigură calitatea produsului finit conform cerințelor standardelor internaționale. Acestea sunt regulile GMP [2, p.168].

Regulile de bună practică de fabricație prezintă acea parte a asigurării calității, care garantează că producția se controlează în permanență la corespunderea standardelor de calitate, corelate cu destinația ei. Regulile GMP sunt orientate, în primul rând, spre micșorarea riscului prezent în orișice proces de producție farmaceutică.

Compartimentele principale ale regulilor GMP sunt:

managementul calității;

personalul;

localurile și echipamentele;

documentația;

fabricația;

controlul calității;

contractul de fabricație și de control;

reclamațiile și retragerea produsului;

autoinspecția.

Regulile de bună practică de fabricație a medicamentelor, este acea parte a sistemului de asigurare a calității, care garantează că produsele sunt fabricate și controlate în mod consecvent după standarde de calitate adecvate utilizării lor și conform cerințelor Certificatului de înregistrare sau specificației produsului.

Regulile se aplică atât producției cât și controlului calității, ele reglementează:

definirea clară a proceselor de fabricație și revizuirea lor sistematică în acord cu experiența dobândită, astfel încât acestea să poată asigura fabricarea în mod consecvent a medicamentelor de calitatea cerută și care să corespundă specificațiilor lor;

validarea etapelor critice ale procesului de fabricație și a schimbărilor semnifi-cative ale acestuia;

asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea GMP și anume:

personal calificat și instruit în mod corespunzător;

localuri și spații adecvate;

echipamente și întreținere corespunzătoare;

materiale, recipiente și etichete corespunzătoare;

proceduri și instrucțiuni aprobate;

depozitarea și transportul corespunzătoare;

instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;

înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricație, evidențiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a procedurilor și instrucțiunilor, astfel încât produsul obținut să corespundă calitativ și cantitativ specificațiilor. Documentele de fabricație și de distribuție trebuie să oglindească fidel istoricul complet al fiecărei serii; acestea trebuie să fie păstrate într-o formă completă și ușor accesibilă;

distribuția (angro) medicamentelor în condiții care să micșoreze riscul privind calitatea lor;

existența unui sistem de retragere a oricărei serii de produs de pe piața farmaceutică;

examinarea reclamațiilor privind medicamentele comercializate, investigarea cauzelor neconformităților de calitate și luarea măsurilor adecvate, atât în ceea ce privește produsul necorespunzător reclamat, cât și pentru prevenirea repetării neconformității.

Controlul calității capsulei de Vamelan

Controlul calității se efectuează conform monografiei farmacopeice Capsule inclusă în FS XI, vol.2, pag. 143.

Controlul calității cuprinde toate activitățile de întocmire a normativelor de calitate, de prelevare a probelor, de testare (materii prime, intermediare, produse finite, materiale de ambalaj, apă, microfloră), de verificare a eliberării produselor și de evidența contraprobelor care să conducă la asigurarea că produsele realizate sunt de calitatea cerută, în conformitate cu destinația lor. Este obligatorie existența unei evidențe complete a tuturor operațiilor de control al calității pentru fiecare șarjă. Controlul se efectuează în conformitate cu prezentele reglementări și cu prevederile Documentației Analitico Normative, Monografiilor farmacopeice, Standardelor în vigoare sau a altor normative. Controlul calității nu este limitat la operațiile de laborator, ci trebuie să fie implicat în toate fazele procesului de fabricație. Controlul calității trebuie să fie independent de producție [4, p. 462].

Controlul calității capsulei de Vamelan se efectuează conform următorilor parametri:

Capsulele gelatinoase sunt învelișuri de gelatină care sunt utilizate pentru închiderea și administrarea unor medicamente cu gust și miros neplăcut.

Ele sunt administrate oral (prin înghițire fără mestecare) și deci trebuie să posede proprietatea de dizolvare în tubul digestiv.

Descrierea
Capsulele gelatinoase de Vamelan, sunt formate dintr-un înveliș continuu și moale de gelatină, având formă sferică, ovală sau sub formă de cilindri alungiți, rotungiți la capete, de culoare verzuie, miros și gustul specific componenților.

Controlul organoleptic

Capsulele gelatinoase de Vamelan, are forma de cilindri alungiți, rotungiți la capete, de culoare verzuie, miros și gustul specific componenților.

Uniformitatea masei

Pentru determinarea acestui parametru, mai întîi se cîntărește împreună 20 de capsule pline și se determină masa medie a capsulei. Apoi se cîntărește fiecare capsulă aparte și se compară cu masa medie a capsulei. Variațiile masei la fiecare capsulă trebuie sa depășească ±10% de la cea medie. Mai departe se deschid riguros aceleași 20 capsule, se spală cu eter sau cu un alt solvent potrivit cu înlăturarea lui posterioară la aer. Se calculează masa medie a conținutului capsulei. Variațiile în masă de la masa medie nu trebuie să depașească ±10%, cu excepția a doua capsule în care se permite variația în limitele de pînă la ±25%.

Dacă mai multe de doua capsule, însă nu mai mult de șase, au variații de la cea medie în limitele de la 10 pînă la 25%, se determină conținutul și masa a 60 capsule, luînd un surplus de 40 capsule. Nu mai mult de 60 capsule pot avea variații de la masa medie mai mult de ±10% și nu trebuie să fie nici o capsulă cu variația în masă mai mult de ±25%.

Amestecul conținutului din 20 capsule ori 60 se folosește pentru determinarea cantitativă a substanțelor medicamentoase și a altor indici din monografiile particulare.

Tab. 2.3. Abaterile procentuale admise de Monografia Respectivă[12, p.172].

Determinarea omogenității dozării

Pentru capsulele ce conțin 0,005 g și mai puțină substanță medicamentoasă se controlează omogenitatea dozării. Pentru analiză se iau 30 capsule.

În fiecare din 10 capsule se determină cantitativ substanța medicamentoasă. Variația substanței medicamentoase poate fi nu mai mult de ±15% de la conținutul mediu.

Dacă din 10 capsule în doua conținutul substanței medicamentoase depășește limitele mai mult de ±15%, se determină conținutul substanței medicametoase în fiecare din cele 20 capsule rămase.

Nu mai mult de trei capsule din 30 pot avea variația de la medie mai mult ±15%. Însă nu mai mult de ±25.%.

Tab. 2.4. Abaterile procentuale admise de Monografia Respectivă [12, p.172].

Dezagregarea.
Capsulele de vamelan trebuie sa se dezagregeze ușor în tractul gastrointestinal și să elimine substanțele medicamentoase nu mai mult de 20 min. Determinarea dezagregării se face conform monografiei Comprimate. Înainte de administrare capsulele se scufundă cîteva secunde în apă rece, după ce se înghit, luînd cîteva gîturi de apă.

Ambalarea.
Produsul finit se depozitează în spații special amenajate care trebuie să asigure condițiile corespunzătoare de păstrare necesare menținerii integrității și calității acestora. Aceste spații vor fi bune pentru recepție, carantină, depozitare și expedierea produselor. Depozitarea se va face în ordinea strictă a datei de fabricare (termenul de valabilitate) pentru a permite eliberarea corespunzătoare vechimii produselor.
Ambalarea capsulelor prin blisterare, se efectuează la automatul de ambalare în blister Hoflinger+Karg tip Servac 80/160. Ca materialele de ambalare se folosesc 2 folii: peliculă de PVC și folia de aluminiu. Se ambalează cîte 15 capsule într-un blister. Pe folia de aluminiu se imprimă inforrmația despre preparat conform MFT.
Ambalarea colectivă în cutii de carton. Ambalarea colectivă se face manual, pe mese predestinate pentru acesta, în cutii de carton. În fiecare cutie de caton se pun câte 1, 2,5 și 10 blistere Nr.15 și instrucțiunea pentru utilizarea preparatului. Pe cutii de carton este imprinată informația necesară despre praparat, cît și despre firma și țara producătoare, termenul de valabilitate. Cutiile colective sunt ambalate la rîndul lor în cutii pentru transport, din carton gofrat.

Livrarea trebuie efectuată în ambalaj bine închis, ferit de umeditate. Capsulele se eliberează în cutii, straturile fiind separate prin foițe de hârtie pentru a împiedica topirea în cazul variațiilor de temperatură.

Conservarea.
Capsulele gelatinoase prezintă dificultăți de conservare, constituind un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor. Din această cauză păstrarea se va face la loc uscat unde temperatura să nu depăsească 30°C.Conservarea în mediu umed și în ambalaje neetanșe determină contaminarea microorganismelor, fungi, opacifierea și gonflarea gelatinei. Capsulele se conservează în loc uscat, răcoros, ferit de lumină conform monografiilor particulare [11, p.207].

Tehnica securității, securitatea antiincendiară și condiții sanitare de producere

Tot parcursul tehnologic se prevede cu sistemul de ventilare inclus;

Personalul trebuie să fie echipat cu mijloace de protecție corespunzătoare.

Este interzis accesul la utilajul de producere a personalului neinstruit.

Este interzis de a lucra cu utilajul defectat.

Reglarea și repararea utilajului trebuie să fie efectuată numai de personalul instruit.

Stațiul de producere trebuie să fie amenajat cu mijloace de stingere.

Lista instrucțiunilor de producție.
Instrucțiuni:
– Regulile și normativele tehnicii securității;
– Instrucțiuni de exploatare a utilajului a utilajului electric.
Măsuri sanitaro-igienice:
1. Instrucțiuni referitor la starea sanitaro-igienice a încăperilor de producție;
2. Instrucțiuni și reguli de efectuare a măsurilor de dezinfecție;
3. Instrucțiunea tip despre ordinea efectuării instructajului cu personalul de producere și auxiliar.

Normarea timpului de lucru în procesul de producție:
1. Pregătirea spațiilor de producție – 1 oră;
2. Pregătirea utilajului și aparatajului – 0,5 ore;
3. Pregatirea materiei prime – 0,5 ore;
4. Pregătirea masei pentru capsule – 0.5 ore

5. Turnrea, amestecarea, umplerea – 4 ore;
6. Ambalarea blisterilor în cutii de carton și colective – 2,5 ore;
Total – 9 ore.

CONCLUZII ȘI RECOMANDĂRI.

În urma cercetărilor efectuate asupra fluxului tehnologic de praparare a formei industriale capsule gelatinoase moi Vamelan N30, am constatat că capsulele de Vamelan prezintă un preparat de origine vegetală combinat cu proprietăți sedative, spasmolitice, colagoge și carminative cu efecte adverse minime, ce conține extract de valeriană, melisă și mentă.

Înlătură stările de tensiune nervoasă (excitabilitate și nevrozitate), practic nu dereglează procesele de memorare și activitatea intelectuală a persoanelor. Induce instalarea unui somn fiziologic fără să modifice structura lui. Preparat care poate fi utilizat timp îndelungat fără să formeze toleranță și dependență medicamentoasă. La întreruperea administrării nu provoacă sindromul Rebound. Livrare fără prescripție medicală pentru tratament de ambulator.  

Preparatul Vamelan diminuează, înlătură tensiunea emoțională și excitabilitatea sistemului nervos central precum ușurează procesul de adormire și instalare a unui somn fiziologic cu creșterea profunzimii și duratei lui. În urma administrării Vamelan induce somnul, fără modificarea structurii lui. Nu provoacă toleranță și dependență psihică și fizică. Se adminisrează adulților și copiilor de 12 ani câte 1-2 capsule de 2-3 ori pe zi. În cazul insomnie doza preparatului constituie 1-2 capsule cu 1-2 ore până la somn. 

Pe toată durata cercetării, prepărării și efectuării controlului calității, preparatul industrial Vamelan corespunde Documentației Tehnice de Normare, precum și a Monografiei Respective.

BIBLIOGRAFIE

BABILEV F. Chimie farmaceutică. Chișinău: Universitas, 1994. 860 p.

BALACI P., MATEESCU T. Lucrări practice de farmacologie și receptură. București: Didactică și Pedagogică, 1964. 282 p.

BARBĂROȘIE I., DIUG E., CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor. Chișinău: Știința, 1993. 489 p.

BARBĂROȘIE I., CIOBANU N., ZNAGOVAN A. Tehnologia industrială a medicamentelor. Chișinău: Știința, 1992. 355 p.

DĂESCU C. Chimia și Tehnologia medicamentelor. București: Medicală, 1994. 466p.

DIUG E., GURANDA D. Biofarmacie și farmacocinetică.

Chișinău: Universul, 2009. 200 p.

DIUG E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie.

Chișinău: Universitas, 1992. 392 p.

FARMACOPEEA ROMÂNĂ. Ediția X-a. București: Medicală, 

1998. 1315p.

9. GONCIAR V., SCUTARI C. Farmacologie. Chișinău: Medicină, 2013.
544 p.

10. HARCHEVICI D. Farmacologie. Chișinău: Medicină, 2009. 774 p.
11. LEUCUȚĂ S. Tehnologia formelor farmaceutice. Cluj-Napoca: Dacia,
1995. 245 p.

12. LEUCUȚĂ S. Tehnologia farmaceutică industrială. Cluj-Napoca: Dacia,

2001. 700 p.

13. http://www.worldmedicine.md

14. http://www.medline.ru

15. http://www.cnaa.acad.md/nomenclature

BIBLIOGRAFIE

BABILEV F. Chimie farmaceutică. Chișinău: Universitas, 1994. 860 p.

BALACI P., MATEESCU T. Lucrări practice de farmacologie și receptură. București: Didactică și Pedagogică, 1964. 282 p.

BARBĂROȘIE I., DIUG E., CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor. Chișinău: Știința, 1993. 489 p.

BARBĂROȘIE I., CIOBANU N., ZNAGOVAN A. Tehnologia industrială a medicamentelor. Chișinău: Știința, 1992. 355 p.

DĂESCU C. Chimia și Tehnologia medicamentelor. București: Medicală, 1994. 466p.

DIUG E., GURANDA D. Biofarmacie și farmacocinetică.

Chișinău: Universul, 2009. 200 p.

DIUG E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie.

Chișinău: Universitas, 1992. 392 p.

FARMACOPEEA ROMÂNĂ. Ediția X-a. București: Medicală, 

1998. 1315p.

9. GONCIAR V., SCUTARI C. Farmacologie. Chișinău: Medicină, 2013.
544 p.

10. HARCHEVICI D. Farmacologie. Chișinău: Medicină, 2009. 774 p.
11. LEUCUȚĂ S. Tehnologia formelor farmaceutice. Cluj-Napoca: Dacia,
1995. 245 p.

12. LEUCUȚĂ S. Tehnologia farmaceutică industrială. Cluj-Napoca: Dacia,

2001. 700 p.

13. http://www.worldmedicine.md

14. http://www.medline.ru

15. http://www.cnaa.acad.md/nomenclature