Cancerul de San Si Sarcina
CUPRINS
INTRODUCERE
CAPITOLUL I. Opiniile moderne asupra etiologiei, patogeniei, evoluției, prognosticului și
metodelor de tratament în cazul cancerului de sân asociat cu sarcina (revista
literaturii)
1.1 Epidemiologie
1.2 Clasificare
1.3 Etiologia și patogeneza
1.4 Diagnosticul clinic
1.5 Diagnosticul Instrumental
1.6 Studiile de laborator
1.7 Diagnosticul diferențial
1.8 Verificarea diagnosticului
1.9 Caracteristicele patomorfologice și molecular-biologice ale tumorii
1.10 Principii generale de tratament
1.11 Blocarea funcției ovariene și tratament hormonal ulterior
1.12 Tactica de tratament în funcție de perioada sarcinii
1.13 Avortul ca o etapă a tratamentului
1.14 Metastazele cancerului de sân in placentă și țesutul fetal
1.15 Alăptarea în timpul și după tratament
1.16 Prognosticul cancerului de sân asociat cu sarcina
CAPITOLUL II. Materiale și metode de cercetare
2.1 Caracteristica generală a studiului
2.2 Prelucrarea matematică statistică a materialului
2.3 Managementul cancerului de sân pe fondal de sarcină
CAPITOLUL III. Rezultatele proprii și discuții
Concluzii
Recomandări practice
BIBLIOGRAFIE
INTRODUCERE
Actualitatea temei
Anual, în lume se iau la evidență mai mult de 1 milion de cazuri noi de cancer de sân. Mortalitatea de cancer de sân continuă să ocupe primul loc în structura deceselor din cauza cancerului la sexul feminin și este de 17,1%, în timp ce continuă să crească în mod constant [1,17]. În ciuda cifrelor ultimii 5 ani, indicînd stabilizare a incidenței cancerului de sân în grupa de vârstă 20-49 de ani (51:100. 000), începînd cu anul 2000, s-a observat o tendință la nivel mondial de creștere a incidenței cancerului de sân în grupul de femei tinere, de 35 de ani, ”cancerul întinerește” [16,43]. În același timp, există o tendința de creștere a fertilității în rîndul femeilor peste 30 de ani. Prin urmare, cu fiecare an crește numărul femeilor la care cancerul de sân va fi diagnosticat în timpul sarcinii sau alăptării. Pînă în prezent, incidența cancerului mamar este de 1 la 3000 femei gravide. Se îmbolnăvesc în cea mai mare parte femeile cu vârsta între 32-38 ani [19,28,32,46].
Dificultăți în diagnosticul obiectiv (creșterea volumului și schimbarea consistenței glandelor mamare, frecvența complicațiilor în timpul alăptării) și subiective (starea psihologică nepregătită pentru diagnosticul unei tumori maligne la paciente și medic) conduce la identificarea cu întârziere a tumorii la femeile gravid și tratamentul începe în stadii mai avansate de boală decît la populația generală de paciente.
Metodele de diagnostic în caz de suspecție la cancer de sân pe fundal de sarcină sînt limitate. Pentru a reduce riscul de expunere la radiatii asupra fătului sunt excluse metodele radionuclide. Hiperplazia tesutului mamar, hipervascularizarea, consistența modificată reduce conținutul de informații date prin mamografie până la 25%. Astfel, diagnosticul, stadializarea și verificarea finală a diagnosticului se bazează pe metodele ultrasonografice, pe studiul citologiei și biopsiei [82]. Modificările hiperplastice în țesutul mamar pe fonul sarcinii și alăptării ar putea duce la un diagnostic citologic fals pozitiv sau fals negativ de cancer de sân [41]. Metodele tradiționale biochimice și imunohistochimice utilizate de a studia statusul receptorilor pentru tumori la acest grup de paciente dau de multe ori un rezultat negativ, ceea ce necesită de căutat metode mai fine pentru o mai bună evaluare a statusului receptorilor. În prezent nu există recomandări clare și precise cu privire la diagnostic în timp util a formațiunilor tumorale pe fundal de sarcină.
O tactică de tratament de asemenea nu este bine definită și depinde de mai mulți factori: dorința pacientei de a păstra sarcina, vârsta gestațională, stadiul și prevalența bolii. Adesea, o combinație diferită de aceste opțiuni la pacientă face să se ia în considerare fiecare caz clinic individual. Cu toate acestea, succesiunea de măsuri terapeutice și de diagnostic, ținînd seama de toți factorii de confuzie este foarte relevantă. În trecut, cîteva observații clinice ale acestui grup de paciente, unii autori le-au izolat într-un număr “inoperabile” indiferent de prevalența bolii la momentul diagnosticului. Cu toate acestea, în ultimii ani, devine mai rezonabilă oportunitatea de tratament radical. Nu există un consens atunci cînd se discută posibilitatea de execuție în astfel de cazuri a unei operații conservatoare, nu există unanimitate de opinii cu privire la utilitatea și modurile de radiații și tratament medicamentos în complex și tratament combinat, sunt indicii neclari pentru terapia hormonală și modul în care acesta din urmă se efectuează. Rămîn neapreciați factorii de prognostic care determină cursul bolii la pacienții din această grupă. O serie de cercetători susțin că, chiar și în cadrul aceleeași etape de cancer de sân, sarcina agravează prognosticul [68,73], în timp ce alții cred că cel mai rău prognostic este din cauza prevalenței mai mare a bolii la momentul diagnosticului [17,27,84]. Studiul de factori cum ar fi: mărimea tumorii, numărul de ganglioni limfatici afectați, invazia tumorii în țesuturile înconjurătoare, expresia genei Her-2/neu, statusul receptorilor, în ceea ce privește prognosticul bolii va identifica noi abordări pentru individualizarea tratamentului. Astfel, rezumând datele de mai sus, putem spune că în prezent nu există nici un concept unic în punerea în aplicare a unei programe de diagnostic și tratament la pacientele cu cancer mamar asociat sarcinii.
Posibilitatea unei sarcini ulterioare după tratamentul pentru cancer de sân nu este încă rezolvată. În prezent, în literatura de specialitate aproape că lipsesc complet informații cu privire la riscul crescut de recurență și progresia cancerului de sân asociat cu o posibilă sarcină ulterioară. Nu există o definiție clară a “minimului de siguranță” de interval dintre sfârșitul de tratament a cancerului de sân și a sarcinii ulterioare.
Potrivit datelor preliminare obținute prin analizarea de cazuri de sarcină după ce au suferit de cancer la stadiile inițiale ale bolii și lipsa de factori de prognostic negativ, pacienta poate să rămînă însărcinată peste 2 ani după tratament. Cu toate acestea, această problemă necesită o analiză suplimentară.
Astfel, tema: “ cancerul de sân și sarcina” este o combinație și o serie de întrebări și probleme nerezolvate, la care fiecare din noi încercă să răspundă .
Scopul studiului
Dezvoltarea de opțiuni pentru diagnosticul și tratamentul cancerului de sân asociat cu sarcina.
Obiective de cercetare
Determinarea importanței clinice și medico-sociale a bolnavelor gravide cu cancer de sân.
Determinarea particularităților anamnesticice, clinice și patomorfologice ale cancerului de sân asociat cu sarcina.
Aprecierea tacticii obstetricale la pacientele gravide cu cancer de sân.
Elaborerea recomandărilor practice orientate spre formarea une vigilențe oncologice pentru ginecologi-obstetricieni și medici oncologi.
Valoarea practică a lucrării
Familiarizarea medicilor oncologi și ginecologi-obstetricieni cu particularitățile clinice, diagnostice, tratament și prognostic ale cancerului de sân asociat sarcinii.
CAPITOLUL I
Opiniile moderne asupra etiologiei, patogeniei, evoluției, prognosticului și metodelor de tratament în cazul cancerului de sân asociat cu sarcina
(revista literaturii).
1.1 Epidemiologie
Cancerul de sân este cel mai frecvent tip de cancer, al doilea în timpul sarcinii, după cancerul de col uterin. Incidența variază destul de mult: de la 1:1500 la 1:10. 000 sarcini în funcție de autori diferiți [63, 71,75]. White (1955) prin numărarea tuturor cazurilor descrise în literatura de specialitate: 45. 881 de cazuri de cancer de sân diagnosticate pe fundal de sarcină, descrie aproximativ 2,8% de cancer mamar la femeile gravide [34,48].
Cea mai mare incidență a cancerului de sân pe fondalul reprezentat de sarcină este în decada a cincea de viață atunci cînd nașterea este mai rară. Se îmbolnăvesc în cea mai mare parte femeile cu vârsta între 32-38 ani [24]. La vârsta de 35 de ani pe fon de sarcină se îmbolnăvesc 14% din femei [66], la vârsta de 40 de ani, 11% [25], iar la vârsta de la 40 la 45 ani 7.3 – 10% [51]. Vârsta medie a pacientelor gravide este de 33 de ani (23-47 de ani) [21,74].
În ciuda cifrelor, ultimii 5 ani indică o stabilizare a incidenței cancerului de sân în grupa de vârstă 20-49 de ani (51:100. 000), începînd cu anul 2000, s-a observat o tendință la nivel mondial de creștere a incidenței cancerului de sân în grupul de femei tinere în vârstă de 35 de ani [69]. Femeile în grupul de vârstă, de la 15 și 39 ani se îmbolnăvasc de cancer de sân în 17.5%. În același timp, are o tendință de creștere a numărului de femei care își planifică prima sarcină la o vârstă mai înaintată. Astfel, în țările europene (Cehia, Ungaria, Letonia), vârsta medie a femeilor gravide la ziua de azi este de 27 de ani. În Spania -31 ani. În Marea Britanie – 29.4 ani. În Rusia – 25.8 ani. Potrivit statisticilor (2007), vârsta mamei la prima naștere este de 24-25 de ani, a doua naștere la 29-30 ani, a treia-33-35 ani.
1.2 Clasificare
În literatura străină, modernă, se folosește termenul „Pregnancy Associated Breast Cancer”, „Cancerul de sân asociat cu sarcina”. Acest concept implică trei situații clinice:
1) cancer de sân diagnosticat pe fondalul unei sarcini existente„
2) cancer de sân diagnosticat pe fondal de lactație
3) cancer de sân diagnosticat în termen de 1 an după naștere
Clasificarea cancerului de sân, diagnosticat în timpul sarcinii, lactație sau în anul următor, după naștere nu diferită de cea la pacientele negravide și se bazează pe manifestările clinice a bolii (dimensiunea tumorii, numărul de ganglioni limfatici metastatici, stadiu) și caracteristicele patomorfologice (forma histologică și gradul de diferențiere) [42].
1.3 Etiologia și patogeneza
Dacă presupunem că cancerul mamar detectat pe fundalul sarcinii și alăptării nu este o boală care a apărut în această perioadă de viață a femeiei, „de novo” și procesul de carcinogeneză, doar „progresează” sub influența modificărilor hormonale, atunci toți factorii etiologici și patomorfologice recunoscuți pentru cancerul de sân se aplică și la acest grup de paciente.
Încă în 1700 Dr. Ramazini Bernardino, a spus comunității medicale despre cancerul de sân mai frecvent la femeile care trăiesc în mănăstiri, și care nu au avut niciodată copii. Această observație a fost primul pas spre înțelegerea factorilor sarcinei, ca factori de risc cruciali pentru cancerul de sân. În 1842 în Italia, studiind mortalitatea locuitorilor din Verona, de cancer, Domenico Antonio Rigoni-Stern, a observat că se îmbolnăvesc de cancer de sân mai frecvent femeile necăsătorite și fără copii [99]. De-a lungul anilor, oamenii de știință au constatat că cancerul de sân este direct legat cu functia reproductivă a femeiei. Un studiu aprofundat al unui număr mare de cercetări cu privire la caracteristicile de dezvoltare a tumorii, a permis stabilirea următorilor factori asociați cu funcția de reproducere: debutul timpuriu al funcției ovariene-menstruale (11-12 ani), menopauza tardivă(după 50 de ani) întârzierea (după 30-35 de ani) a primei și ultimei sarcini (peste 40-45 ani) [31,97].Recent au devenit cunoscuți factorii, care anterior se credea că nu aveau nici o semnificație etiologică: numărul total de sarcini, sarcinile ulterioare după prima naștere, durata lactației [89,101].
Cu cît este mai tînără femeia la apa spus comunității medicale despre cancerul de sân mai frecvent la femeile care trăiesc în mănăstiri, și care nu au avut niciodată copii. Această observație a fost primul pas spre înțelegerea factorilor sarcinei, ca factori de risc cruciali pentru cancerul de sân. În 1842 în Italia, studiind mortalitatea locuitorilor din Verona, de cancer, Domenico Antonio Rigoni-Stern, a observat că se îmbolnăvesc de cancer de sân mai frecvent femeile necăsătorite și fără copii [99]. De-a lungul anilor, oamenii de știință au constatat că cancerul de sân este direct legat cu functia reproductivă a femeiei. Un studiu aprofundat al unui număr mare de cercetări cu privire la caracteristicile de dezvoltare a tumorii, a permis stabilirea următorilor factori asociați cu funcția de reproducere: debutul timpuriu al funcției ovariene-menstruale (11-12 ani), menopauza tardivă(după 50 de ani) întârzierea (după 30-35 de ani) a primei și ultimei sarcini (peste 40-45 ani) [31,97].Recent au devenit cunoscuți factorii, care anterior se credea că nu aveau nici o semnificație etiologică: numărul total de sarcini, sarcinile ulterioare după prima naștere, durata lactației [89,101].
Cu cît este mai tînără femeia la apariția menarhei, cu atît e mai mare riscul de cancer mamar. Riscul creste de 2 ori la femeile la care menstruația începe la 11-13 ani, comparativ cu cele la vârsta de 16 ani și mai târziu [71,72,96]. La femeile cu menarha precoce se menține un nivel ridicat de estrogen, chiar și pentru cîțiva ani dupa menopauza. Hsieh (1990) a arătat că cu fiecare an ,începerea cu întârziere a menstruației reduce riscul de cancer cu 10% [13].
Riscul de a dezvolta cancer de sân crește în rîndul femeilor la care se păstrează funcția menstruală 30 de ani și mai mult și la care menopauza se instalează la sfârșitul decadei a V de viață.O întârziere cu 5 ani în debutul menopauzei , crește riscul de a dezvolta cancer de sân cu aproximativ 17% [13].
La femeile care au avut prima naștere tîrzie ( după vârsta de 30 de ani) riscul de a dezvolta cancer de sân este de 2-3 ori mai mare decît la femeile care nasc pînă la 20 de ani [71,72]. Fiecare naștere ulterioară pînă la vârsta de 30 de ani este însoțită de o reducere suplimentară a riscului de cancer mamar [102]. Riscul de a dezvolta cancer de sân este de 5,3 ori mai mare la femeile care nasc după 30 ani comparativ cu cele care nasc pînă la 20 de ani [55].
Vârsta înaintată a femeilor care nasc crește riscul de cancer de sân și la descendenții lor. Incidența cancerului este de 2 ori mai crescută la femeile născute din mame cu vârsta cuprinsă între 35-39 ani. Într-un studiu publicat în 2007, Shakhar și coautorii lui a spus că,cu cît mama este mai în vârstă, cu atît sînt mai pronunțate tulburările în statusul imun și cu atît este mai mare riscul de cancer la copii [32].
Sarcina, finalizată cu nașterea pruncului, este considerat de mulți autori ca o măsură preventivă importantă împotriva dezvoltării cancerului de sân. Explicarea ”efectul de protecție”a sarcinii finalizate cu naștere la termen, este posibil prin presupunerea că diferențierea completă, sau deplina dezvoltare a glandelor mamare apare numai în timpul sarcinii la termen, și că diferențierea țesuturilor influențează procesul de carcinogeneză [2].
Potrivit datelor lui J. Russo și I. Russo (2008), în procesul de creștere și dezvoltare a glandei mamare se pot dezvolta patru tipuri de lobuli, cu diferite grade de diferențiere [35,36,37]. La femeile nulipare sunt prezente în principal structuri nediferențiate: lobuli de tip I și II, mai rar III. La femeile multipare sânii sunt în mare parte reprezentați de lobuli diferențiați tip III și constituie 70-90% din totalul lor. După 40 de ani, numărul lor se reduce. J. Russo și coautorii săi, au arătat că, în conductele lobulilor de tip I pot să apară modificări preneoplazice, cu hiperplazie atipică, și cu transformarea ulterioară în cancer. S-a stabilit că, în lobulii de tip II se poate dezvolta de asemenea o hiperplazie atipică și carcinom in situ. În lobulii de tip III, pot apărea fibroadenoame și chisturi apocrine. Analiza „cineticii” celulare a diferitor tipuri de lobuli a demonstrat că femeile care nasc, mai puțin sînt predispuse la cancer de sân. În lobulii femeilor nulipare are loc o proliferare mai activă decît la cele multipare. În glandele mamare ale femeilor nulipare este un conținut mai scăzut de celule în faza de repaus a ciclului celular, pe cînd la multipare este invers.
J. Russo consideră că principalele schimbări patologice încep să apară în structurile nediferențiate ale sânului, în conductele terminale ale lobulilor de tip I. Studiile „in vitro” au arătat că lobulii de acest tip sunt un fel de țintă pentru agenti chimici cancerigeni. Astfel o dată cu apariția sarcinii, aceasta cauzează modificări la nivelul genomului glandei mamare care rămîn pentru totdeauna și acționează asupra funcției specifice de sensibilitate la agenții cancerigeni [1,59]. În cazul în care sarcina a fost întreruptă, lobulii de tip I nu pot fi transformați în lobuli de tip III, care sînt mai puțin predispuși la procesele neoplazice. Astfel, în conformitate cu Russo, anume sarcina dusă la termen reduce riscul de cancer [59].
Cu toate acestea, în ultimele decenii, o serie de studii epidemiologice nu au confirmat cu exactitate relația dintre sarcina întreruptă și riscul sporit de cancer de sân. Nu are însemnătate nici calea de întrerupere a sarcinii. Newcomb (1996) pe un lot mare de femei a studiat legătura avortului spontan și avortului provocat cu riscul de cancer de sân. Studiul a inclus 6 888 femei sub vârsta de 75 de ani diagnosticate recent cu cancer de sân. Au fost primite informațiile cu privire la datele de debut și de terminare a sarcinii. Dacă sarcina este întreruptă la un termen de mai puțin de 6 luni, se precizează dacă acesta era un avort spontan. În comparație cu riscul relativ de cancer mamar la femeile care nu au avut niciodata un avort (R = 1), pentru femeile care au avut avorturi, riscul de cancer la sân a fost de numai 1,12. Riscul de cancer mamar nu a fost asociat nici cu vârsta la momentul primului avort, nici cu tipul de avort, nici cu numărul total de avorturi. A fost găsită o mică relație pozitivă între avortul spontan sau provocat și riscul cancerului mamar. Cu toate acestea, riscul este puțin mai pronunțat la femeile care urmează avorturi medicale [7]. Necătînd la rezultatele contradictorii ale unui șir de studiii, un fapt rămîne fără îndoială, că orice sarcină întreruptă sau neîntreruptă este asociată cu un fundal hormonal modificat, care afectează în mod indirect starea glandelor mamare. Deci, un ciclu de reproducere „incomplet” : sarcină și naștere, după care nu urmează alăptarea, cauzează multiple afecțiuni endocrin-metabolice, inclusiv modificări în metabolismul lipidelor și al glucidelor și starea țesutului adipos, care crează condiții pentru apariția tumorilor [10].
Femeile care nu alăpteză, mai frecvent dezvolta cancer de sân, încă P. O. Herzen, a explicat faptul că, în epiteliul glandular este ascuns un potențial uriaș de creștere pentru lactație [33]. Neîndeplinindu-se această funcție fiziologică creează condiții favorabile pentru dezvoltarea cancerului. Brinton (1996) susține că lipsa de lactație este însoțită de un risc crescut de cancer de sân de 1,5 ori [77], iar Newcomb (1997) indică faptul că efectul protectiv pozitiv al lactație este implementat atît la femeile de vârstă reproductivă, cît și la cele aflate în menopauză, și a observat o relație inversă între durata totală de lactație și riscul de cancer mamar [48].
Sondajele efectuate la femeile americane și europene nu pot aduce claritate la această problemă. Statistic, doar 5% dintre femeile din Statele Unite alăptează copii o durată de peste 24 luni. În China, în mod tradițional mai mult de jumătate din femei alăptează până la 3 ani, astfel majoritatea studiilor au aratat „efectul protector” al alăptării prelungite. La ora actuală se fac încercări de a dovedi științific un model similar.
Se presupune că scăderea numărului total de cicluri ovulatorii și întârzierea ovulației reduce riscul de a dezvolta cancer de sân [98]. Încercarea de a explica „efectul protector” este de asemenea pe baza datelor cu privire la schimbările hormonale: creșterea nivelului prolactinei și scăderea nivelului de estrogen în timpul alăptării.
Sa constatat că la femeile care suferă de cancer, rata aducerii pe lume a unor copii cu greutatea crescută la naștere o depășește pe cea la femeile sănătoase. În 2006, oamenii de știință din Suedia au observat o creștere semnificativă a riscului de cancer de sân la femei după 50 de ani, care aveau în anamneză copii născuți cu greutate mai mare de 4000g și desigur greutatea placentei la naștere a fost de 700 grame și mai mult [90]. Aceasta explică faptului că excesul valorilor normale de masă a embrionului și a fătului pot fi asociate cu o estrogenemie crescută și mai mult în timpul sarcinii.
De asemenea, este demonstrat că înșăși copiii care se nasc cu o masă de 4000g sau mai mult, prezintă un risc crescut de cancer (leucemie acuta, limfom, osteosarcom și alte. ) înainte de pubertate și mai ales în copilărie [2,17,23,57].
În plus, femeile care se nasc cu o greutate mai mare de 4000 g, la vârsta de 15-30 ani existată tendința de insulinemie crescută. Dacă la aceleași femei se înregistrează de asemenea o menarha precoce, atunci la ele se observă tendința la concentrații ridicate a estradiolului liber [2]. Acesta din urmă, la rîndul său, fără îndoială duce la formarea condițiilor pentru dezvoltarea de tumori a țesuturilor reproductive în a doua jumătate a vieții. Daca o femeie a avut o greutate la naștere de 4000g (macrosom) sau mai mare, riscul de a dezvolta în vârsta adultă o tumoare malignă la sân a fost identificat ca HR = 1, cu masă 3500-3999g, a fost egal cu 0,86, cu masa 3000 -3499g – 0,68, cu masa de 2500 -2999g – 0,66 și cu masa <2500g – 0,55 , practic a fost de 2 ori mai mic decît la macrosom [19]. Acest model a fost statistic semnificativ doar pentru femeile cu cancer la sân în perioadă reproductivă.
În literatura de specialitate pentru a determina factorii care influențează riscul de a dezvolta cancer de sân sunt de asemenea discutate și datele anamnestice cum ar fi: semne de preeclampsie sau eclampsie in timpul sarcinii, hipertensiune arterială în timpul sarcinii, icterul neonatală, durata și natura ciclului menstrual, infertilitatea și multe alte [40].
1.4 Diagnosticul clinic
Diagnosticarea tardivă a cancerului de sân în timpul sarcinii și alăptării este o situație tipică. Hipertrofia, modificări în consistență, vascularizația sporită ca răspuns la stimularea hormonală, precum și o serie de complicații posibile (mastita, galactocele) împiedică diagnosticarea și maschează creșterea tumorii. Creșterea bruscă în greutate a sânului în timpul sarcinii și alăptării nu sunt întotdeauna luate în considerație și poate fi privită ca un fenomen fiziologic normal. Ca regulă, 87,5% din tumorile glandei mamare sînt determinate de însăși pacientă [45,80].
În acest caz, cele mai caracteristice acuze sunt: detectarea unei formațiuni dureroase la nivelul sânului: „disconfort” în mamelon (durere, furnicături, tumefiere) [56]. În studiul lui Ribeiro (1986) de la 82% la 95% dintre femei, boala a început să se manifese prin prezența unei formațiuni dureroase în piept, fără limite clare [95,96,100]. 12% dintre paciente în timpul alăptării au observat dificultăți de alimentare a copilului. În toate cazurile copilul a refuzat sânul în care se dezvolta tumoarea [15,29].
Aceste simptome vagi, precum și posibilitatea de explicație prin fenomene care însoțesc o stare de sarcină sau alăptare, permit pacientei de a nu face încercări active de solicitare a asistenței medicale, și medicul la rîndul său, nu începe imediat manipulările de diagnostic. Ca consecință, are loc diagnosticarea tardivă a bolii, într-un stadiu inoperabil [10].
În 1991, în cel mai mare centru de cancer din SUA (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York), la 78,6% dintre paciente diagnosticul de cancer de sân a fost pus numai după finalizarea sarcinii. În acest caz, mai mult din jumate dintre paciente au avut simptomele sus numite. În acest studiu, dimensiunea medie a tumorii la diagnosticul final a fost de 3,5 cm [43,79]. În majoritatea covîrșitoare a studiilor de evaluare a gradului de boala în timpul diagnosticării, a indicat faptul că mărimea medie a tumorilor constatate în timpul sarcinii variază de la 6-5 la 15 cm, iar forme comune de cancer de sân apar de la 72 la 85%. În 20% din cazuri sunt depistate metastaze la distanță [12].
Studiile Kampovoy-Polevoy E. B. (1975) au arătat, în ciuda anamnezei relativ scurte a bolii, la mai mult de jumătate dintre paciente (66%), dimensiunea tumorii atingea, iar în unele cazuri depășia, 10 cm. Procesului neoplazic a fost limitat la glanda mamară la numai 6 din 50 de paciente (12%). În restul 88% cazuri, a avut loc implicarea metastatică a ganglionilor limfatici regionali, iar 46% dintre paciente au fost considerate ca „primar inoperabile” [18,35].
Un asemenea procent ridicat de forme comune de cancer de sân se explică din cauza caracterelor anatomice si fiziologice ale sânului în timpul sarcinii și alăptării, dar o mai mare cauză este adresarea întârziată și respectiv diagnosticarea tardivă a bolii. În studiile anterioare intervalul din momentul diagnosticării tumorii și începutul tratamentului era de 6 luni și mai mult, în medie de 8-8,6 luni [16, 58,60,93]. Cercetatorii anilor 80-90 au raportat un interval egal cu 1-3 luni [68,79,82,95]. În 1988 Tretli și coautorii săi pe exemplul a 35 de paciente a stabilit acest interval de 2,5 luni în cursul sarcinii actuale, și 6 luni în perioada de alăptare [22]. Sa constatat că o luna întârziere în tratament crește riscul de metastaze în ganglionii limfatici axilari cu 0,9%, iar întârzierea în tratament timp de 6 luni crește riscul cu 5,1% [47]. Studiile din ultimii ani indică, de asemenea, o tendință de scădere în intervalul dintre verificarea diagnosticului și inițierea tratamentului [39,84,85].
1.5 Diagnosticul Instrumental
Examinarea roentghenologică (mamografia, radiografia toracică) este asociată cu o serie de efecte negative asupra fătului, cu toate acestea, asigurînd o protecție adecvată a fătului, mamografia, în unele cazuri, poate fi executată. Astfel, roentghenografia anterioară și din profil acționează asupra fătului, cu o doză de numai 0,004-0,005 Gy, iar doza nocivă s-a dovedit a fi egală cu 0,05-0,1 Gy [51,62]. Cu toate acestea, mamografia în timpul sarcinii nu are o valoarea semnificativă de diagnostic și se asociază cu o informativitae scăzută, astfel în 25% din cazuri oferă o imagine fals-negativă, pentru că umbra tumorală se contopește cu țesutul glandular hipertrofiat. Greutatea medie a glandelor mamare, egală cu 200 de grame se dublează în timpul sarcinii (până la 400 de grame) și, în consecință, prezența de edem și hipertrofie a țesuturilor oferă forme neregulate de înaltă intensitate reglabilă, tulburări de contur și altele [11,46].
Aceste simptome, precum și prezența microcalcinatelor nu ne permit să excludem un proces malign. Mai mult decît atît, în cele mai multe cazuri, să determinăm în mod clar dimensiunea și structura tumorii este foarte dificil [36,72,83]. În 1983, Max și Klamer au raportat despre lipsa patologiei la 6 din 8 paciente prin verificare citologică a diagnosticului de cancer [22]. Ishida (1992) indică 34 din 50, iar Samuels (1998) 5 din 8 cazuri de diagnosticuri eronate radiologic în privința cancerului la pacientele gravide [17,31,59]. Liberman (1994) constată că sensibilitatea mamografie pentru diagnosticarea cancerului de sân asociat cu sarcina este de 78% [21].
S-a constatat că radiografia toracică în proiecțiile standard cu protecția abdomenului și a pelvisului pot fi efectuate în timpul sarcinii. Radiografia anterioară și de profil acționează asupra fătului în doză de la 0 la 0,0001 Gy [5,17,41].
Examenul ultrasonografic (ecografia) este metoda cea mai recomandată pentru diagnosticul de cancer la pacientele gravide și care alăptează [12,28]. Folosind ultrasonografia standard și Doppler color, este posibil cuantificarea fluxului sanguin în vasele vizualizate cu condiții de siguranță garantată pentru făt. Studiul ultrasonografic ne permite să diferențiem tumorile chistice și solide la 97% de paciente gravide [31,37,78]. Oamenii de știință japonezi (1992) efectuînd examenul ecografic al cancerului de sân au permis diagnosticarea lui la 93% (39 din 42) de femei gravide [16]. Ahn (2003) au raportat 100% sensibilitatea metodei ultrasonografice în comparație cu 86,7% sensibilitate la mamografie [46].
Rezonanța magnetică nucleară (RMN) în timpul sarcinii este considerată posibil de utilizat în practică obstetricală, fiindcă această metodă nu poartă component radioactiv. Cu toate acestea, RMN-ul este asociat cu două fenomene periculoase pentru fat: procesul de încălzire și de cavitație [51,54]. Din acest motiv, în spitale nu este permis de a efectua RMN-ul în primul trimestru de sarcină [11,12,34,88]. Substanța de contrast Gadovist® , care se utilizează în RMN, trece prin bariera placentară și poate provoca diverse patologii la făt, demonstrat într-un experiment pe soareci [39,45]. Acest preparat face parte din categoria de medicamente din grupul C, care indică utilizarea acestui preparat doar dacă nu este dictată de o necesitate evidentă [34,51,70,87]. Pînă în prezent nu a fost studiată posibilitatea gadobutrolului (gadolinium) de a pătrunde în laptele matern. Experimentele pe animale arată că preparatul Gadovist ®, în cantități foarte mici (mai puțin de 0,01%) din doza administrată trece în laptele matern [35]. RMN-ului glandei mamare utilizat chiar și în grupurile de femei negravide este o metodă extrem de sensibilă, dar nu specifică [24, 31,46]. Cu toate acestea, diagnosticarea metastazelor hepatice la pacientele gravide RMN-ul este mult mai preferat decît ultrasonografia [52]. Această metodă este de asemenea extrem de sensibilă și sigură atunci cînd se suspecteză metastaze la nivelul creierului și oaselor [48].
Limitari în utilizarea metodelor de diagnostic cu radioizotopi în timpul sarcinii, este dictată în primul rînd de către efectul radiațiilor asupra fătului. Este cunoscut faptul că malformațiile congenitale și avorturile spontane sunt cauzate de o doză de 0.05 – 0.1 Gy, mai ales atunci cînd vârsta gestațională este mai mică de 25 săptămâni [14,22,28,36]. Principala amenințare este dezvoltarea microencefaliei. Ea este consecința unei iradieri cu o doză de 0,1 Gy pe perioada de pînă la 8 săptămîni de gestație. Retardul mental poate fi provocat de o doză de 0.12-0.2 Gy la vârsta gestațională de la 8 la 15 săptămîni.În perioadele inițiale ale gestației dozele de la 0,5 la 2Gy pot duce la moartea fatului sau întârzierea ireversibilă în dezvoltarea acestuia.
Baker a sugerat utilizarea metodei cu radioizotopi pentru studierea sistemului osos, în care asupra fătul acționează o doză de 0.0008 Gy, în comparație cu utilizarea metodei standard, în care iradierea este de 0.0019 Gy [56]. Cu toate acestea, în conformitate cu unii autori, pentru a efectua o examinare cu radioizotopi a oaselor sau a efectua o examinare de rutină a abdomenului, nu este necesar, în cazul în care nu avem nici un simptom relevant. Această afirmație se bazează în special pe datele Ciatto (1988), care a examinat 3500 femei cu cancer mamar operabil. În studiul său, metastaze au fost detectate doar în 0.3% rentghenografii toracice, în 0,64% din examinările cu radioizotopi de oase și 0,24% din toate examinările cu ultrasunete a ficatului [86].
Se presupune că limfoscintigrafia și biopsia ganglionilor limfatici santinelă în regiunea axilară la ziua de astăzi sînt inofensive pentru făt. Nicklas și Baker (2000) au sugerat pentru a efectua biopsia nodulului limfatic santinelă cu doze minime de 500-600 µC1 folosind filtrarea dubla de technețiu (Tc99m) [39]. Keleher (2007), folosind de asemenea technețiu (Tc99m), cu o doză de 2,5 µC1 pe exemplul pacientelor neînsărcinate a demonstrat inofensivitatea și siguranța limfoscintigrafii, calculînd teoretic, doza pe care o primește fătul [18]. Gentilini (2004), de asemenea consideră că este posibil să se efectueze biopsia ganglionilor limfatici santinelă la pacientele gravide cu clinica „negativă” a ganglionilor limfatici axilari [70]. Avînd în vedere că cunoștințele noastre despre efectele radiațiilor asupra fătului se bazează doar pe datele din studiul efectelor bombardamentelor nucleare de la Hiroshima și Nagasaki, precum și pe experimentele pe animale, autorii multor publicații sunt convinși că metode instrumentale de diagnostic, implicînd utilizarea a orice tip de radiații, ar trebui să fie evitată în timpul sarcinii [47,51,59].
1.6 Studiile de laborator
Modificarea parametrilor biochimici ai sîngelui, indirect arătînd spre o metastază posibilă, în timpul sarcinii nu este orientativă. Deoarece fosfataza alcalină în timpul sarcinii poate creste de 2-4 ori. Alaninaminotransferaza (ALAT), aspartataminotransferaza (ASAT), lactatdehidrogenaza (LDH) nu sunt schimbate și sunt de obicei la nivelul corespunzător în timpul sarcinii [95].
1.7 Diagnosticul diferențial
20% din toate tumorile detectate pe fondal de sarcină și alăptare, sînt cancere de sân, 80% din cele diagnosticate sunt formațiuni benigne. Medicul trebuie să efectueze un diagnostic diferențial al acestor formațiuni tumorale cu: galactocele, fibroadenoame, chisturi, hiperplazia lobulilor, lipom, hamartom, limfom, sarcom, și tuberculoză [64,80,94].
Următoarea ca frecvență, după cancer, din patologiile glandei mamare în timpul sarcinii și alăptării sunt galactocele și mastita cronică lactogenă. În afară de coincidența timpului de apariție a mastitei lactogene și cancerul de sân nu este o raritate și coincidența manifestărilor clinice. Intensificarea vascularizării glandei mamare precum și creșterea absorbției limfatice, conduce la invazia tumorală rapidă în tesuturile înconjurătoare, formîndu-se niște forme „acute” sau „infiltrativ-difuze” de cancer. În același timp, în ultimii ani, tot mai des se întîlnesc formele „șterse” ale proceselor inflamatorii de sân, caracterizîndu-se dacă nu prin lipsa totală, atunci cel puțin prin expresia slabă a manifestărilor clinice tipice. De exemplu, mastita purulentă poate să evolueze pe un fon de temperatură normală sau subfebrilitate, fără modificări însemnate a analizei de sînge, cu un raspuns inflamator lent [16].
1.8 Verificarea diagnosticului
Examenul citologic și histologic de studiu (puncția și biopsia) sunt cele mai valoroase metode de diagnostic. Dacă în cazul rapoartelor de pînă acum se indica o frecvență ridicată a rezultatelor „fals pozitive”de cancer de sân la femeile însărcinate și care alăptează (pe fonul proceselor hiperplastice ce au loc în glanda mamară), atunci în cele mai recente cercetări pe această problemă au arătat deja 99,8 % verificare de diagnostic [28]. Cu toate acestea, dacă ne uităm la fiecare studiu de caz în parte, la una sau două paciente era o formulare imprecisă a diagnosticului: „hiperplazie atipică”, „suspecție la”[24,25,67]. Autorii subliniază că rezultatul examenului citologic la astfel de paciente depinde în mare măsură de experiența histologului cu cazuri similare [15,20].
Biopsia prin excizie, efectuată sub anestezie locala, este „standartul de aur” pentru orice patologie necunoscută a glandei mamare [18]. Pentru a reduce riscul formării unei fistule se recomandă întreruperea alăptării pentru aproximativ o săptămână înainte de manipulare (bromkriptin- 2, 5 mg de 2-3 ori pe zi sau o singură doză de Dostinex). După efectuarea biopsiei se recomandă de folosit ghiața și bandajarea strînsă a glandelor mamare [38,62]. Potrivit observațiilor lui Hoover (1990), riscul formării fistulei este mai mare în cazul biopsiilor efectuate în sectorul central al glandei mamare [68].
Acele moderne pentru biopsie permit efectuarea acestei proceduri mai puțin traumatice din punct de vedere psihologic, doar diametrul acului nu depășește 2 mm. Corio – biopsia, urmată de o examinare morfologice a țesutului permite nu numai să obținem un material suficient pentru verificarea diagnosticului, dar de asemenea să se efectueze un set de studii imunohistochimice pentru a stabili strategia de tratament și prognosticul pacientelor (aprecierea receptorilor tumorii, expresia genei HER-2/neu, indicelui de proliferare Ki-67 și altele).La utilizarea Corio – biopsiei în grupul femeilor neînsărcinate, aceasta tehnica este extrem de sensibilă și foarte specifică [32,46,52,70,85]. Cu toate acestea, în literatura de specialitate nu există date pentru a determina specificul Corio-biopsiei pentru pacientele gravide și care alăptează. Literatura de specialitate descrie doar un singur caz de formare a fistulei lactogene după efectuarea Corio-biopsie [71]. Morfologului, care efectuiază cercetarea preparatului, neapărat trebuie să-i aducem la cunoștință despre faptul că pacienta este însărcinată.
1.9 Caracteristicele patomorfologice și molecular-biologice ale tumorii
Potrivit literaturii de specialitate contemporană este cunoscut faptul că de la 70% la 90% din tumorile pacientelor însărcinate sau care alăptează corespund cancerului de sân ductal, în timp ce frecvența carcinomului intraductal la grupe de femei însărcinate și neînsărcinate este aceiași [17, 28,61,80,87,88]. Studiile au arătat că astfel de paciente au adesea o tumoare mare, metastazare în ganglionii limfatici regionali, emboli tumorale ce se răspîndesc prin intermediul sistemului limfatic [49,74,77, 80]. Deci, de la 56% la 83% din acest grup de paciente au metastaze în ganglionii limfatici regionali, comparativ cu grupul de control, în cazul în care frecvența metastazelor regionale variază de la 38% la 54% [17, 51,53, 61,68,87, 93]. Zemlickis și coautorii săi au demonstrat că pacientele diagnosticate cu cancer pe un fondal de sarcină și/sau alăptare, au de 2,5 ori mai frecvent metastaze la distanță [57].
După cum se știe, prezența receptorilor hormonilor steroizi nu doar permit de a determina necesitatea terapiei hormonale ulterioare, dar de asemenea este unul din factorii de prognostic favorabil. Conform datelor recente de la 49,8% la 82,3% din tumorile glandei mamare conțin receptori hormonali și astfel un nivel ridicat al receptorilor pentru estrogeni și progesteron sugerează eficacitatea terapiei hormonale la 73-79% paciente. Conform studiilor bazate pe dovezi, putem concluziona că pacientele cu cancer de sân diagnosticate pe fundal de sarcină și/sau alăptare, se atribuie grupelor de paciente „insensibile la hormonoterapie”, deoarece, conform precizărilor majorității autorilor, la pacientele gravide, de regulă, se dezvoltă tumori „receptor negative” [68,73].
Într-un studiu mare, Bonnier (1997), ce cuprindea 75 de paciente gravide și 182 de paciente din grupul de control, au fost studiați receptorii tumoalii. În grupul de paciente gravide, 42% din cazuri s-au depistat tumori „receptor negative”. În grupul de control, 21%. Cu toate acestea, atunci cînd se compară datele în cadrul fiecărui grup, se pare că la grupul de paciente gravide procentul tumorilor „receptor negative” nu depășește procentul tumorilor„receptor pozitive” [68]. Ishida (1992) notează 70% din tumori „estrogen-negative” și 71% „progesteron-negative” la pacientele însărcinate și care alăptează, în comparație cu 39% și 32% în grupul de control [10]. Merkel (1996), a presupus că nivelul ridicat de estrogeni care circulă în sînge în timpul sarcinii, blochează receptorii tumorali și de aceea determinarea statusul adevărat al receptorilor este foarte dificil [23].
Cu toate acestea, Elledge (1993) nu a primit statistic diferențe semnificative în distribuția de receptori „negativi” și „pozitivi” în grupul pacientelor însărcinate și neînsărcinate. Elledge indică necesitatea de a efectua analize imunohistochimice nu doar biochimice, care după părerea autorului ne dau rezultate fals negative, care împiedică evaluarea corespunzătoare a statusul receptorilor, și în consecință aprecierea tacticii terapeutice și prognosticul bolii [102].
Sa stabilit că, în 20-30% din cazurile de cancer de sîn invaziv este o hiperexpresie a genei HER-2/neu (receptor transmembranar (c-erbB-2)-tirozinkinază din familia ERBB). Se presupune că, determinarea gradului de expresie a genei HER-2/neu este important pentru aprecierea prognosticului și tratamentului cancerului de sân. Potrivit unor experimente de laborator, hiperexpresia genei HER-2/neu duce la o transformare oncogenă și la un curs mai agresiv al bolii. Hiperexpresia genei HER-2/neu în cancerul de sân corelează cu o malignitate sporită, cu o activitate mitotică înaltă, cu mutația p53, cu un status negativ al receptorilor pentru estrogen. Se observă o influență negativă a genei HER-2/neu la supraviețuirea globală a pacienților cu cancer de sân, comparativ cu tumorile fără hiperexpresia acestei gene. Prognosticul este nefavorabil în special pentru cancerul de sân cu metastaze în ganglionii limfatici. Utilizarea Herceptin-ului, un anticorp monoclonal care suprima activitatea acestei gene, deschide noi perspective pentru tratamentul cancerului de sân. Evaluarea preliminară a sensibilității individuale ale pacienților la Herceptin folosind metode de colorare imunohistochimică a țesutului tumoral pentru proteina HER-2/neu pot încetini semnificativ sau opri cresterea tumorilor care sunt dependente de astfel de stimulente. Expresia genei HER-2/neu la pacientele gravide a fost studiată de mai mulți autori începînd cu anul 1993 [84,100,102]. Aceste observații sunt limitate: Elledge (1993) indică expresie “pozitivă” a gena la 7 (58%) cazuri de cancer de sân asociate sarcinii din 12 studiate [91]. Middleton (2003) a remarcat 18% (7 din 39) dintre paciente cu hiperexpresia genei HER-2/neu [43]. Gwyn (2001) constată că 4 (36%) din 11 cazuri de cancer mamar asociat cu sarcina, au avut o hiperexpresie a genei HER-2/neu [30]. Explicarea aceastei tendințe se poate baza pe presupunerea că oncogena HER-2/neu, care este „produsul” p105, exprimă nu numai în tumoare, dar și în celulele epiteliale ale fătului și a placentei. În timpul sarcinii se determinată un nivelul sporit al p105, mai ales la sfarsitul trimestrului III [26,84]. Astfel, frecvența hiperexpresiei genei HER-2/neu, prezentate în literatura modernă, este extrem de variabilă și se observă în 18-58% din cazurile de cancer de sân, diagnosticat pe fon de sarcină. Cu toate acestea, atunci cînd se compară numărul tumorilor, cu hiperexpresia genei HER-2/neu la pacientele gravide cu a populației totale de paciente cu cancer de sân, unii autori indică diferențe nesemnificative. Deci, conform datelor statistice într-un grup de paciente tinere sub 35 de ani, procentul de tumori cu supraexprimare este de asemenea în intervalul de 25-50% [68].
Studiul de markeri moleculari, cum ar fi p53, au arătat o creștere a acestuia la jumătate din cazurile de cancer la pacientele gravide [68]. În studiul Middleton (2003), p53 a fost crescut la 30,8% (12 din 39) paciente gravide [36].
Studierea antigenului nuclear, Ki-67,care își are expresie în cele mai multe celule proliferative ale organismului uman la toate etapele ciclului celular (cu excepția pentru Go), este utilizat în practica clinică pentru a determina prognosticul cancerului de sân [88]. Se crede că studiul proteinei nonhistone Ki-67- marker al proliferării, permite a aprecia anume potențialul proliferativ „ascuns” al acestei tumori și a anticipa răspunsul tumorii, de exemplu, planificarea terapiei preoperatorie. Cu toate acestea, acest marker a apărut în cercetări relativ recent, și în literatura de specialitate, ne-am întâlnit doar cu o singură cercetare unde a fost studiat Ki-67 la pacientele gravide și care alăptează: Middleton (2003) a constatat indicele de proliferare crescut în 60% din cazurile de cancer la pacientele gravide [36,79].
1.10 Principii generale de tratament
Aprecierea tacticii de tratament depinde în primul rînd de stadiul diagnosticat al bolii și mai puțin depinde de termenul sarcinii. Dacă acum două decenii în urmă cancerul diagnosticat în timpul sarcinii era 100 % indicație pentru avort în orice stadiu, astăzi majoritatea medicilor oncologi americani și europeni au opinii contrar opuse: este posibil începerea tratamentului pacientelor chiar după primul trimestru și este posibilă utilizarea chimioterapiei moderne [40,54,76].
La nivel mondial în ultimii 20 de ani, tratamentul se efectuează fără a întrerupe sarcina, care permite de a păstra copilul și a începe un tratament pentru mamă. Această opțiune presupune atît utilizarea unei intervenții chirurgicale moderne cît și chimioterapia.
În cazul opțiunii care vizează în primul rînd salvarea mamei în stadii avansate de boală, atunci tactica tradițională este întreruperea sarcinii și începerea cît mai rapidă a tratamentului cancerului de sân. Planificarea tratamentul cancerului mamar în viitor, nu diferă de cea a femeilor neînsărcinate [38].
A treia opțiune este determinată de mamă și de familia ei, iar prioritatea este protecția și sănătatea fătului. Eficacitatea tratamentului respectiv scade. În cazurile în care femeile gravide diagnosticate cu cancer de sân și cu multiple metastaze la distanță și ea insistă asupra continuării sarcinii, obiectiv prioritar este starea de sănătate a fătului, și orice tratament este amînat pînă la naștere. Ca regulă, prognosticul pentru pacientele care aleg această opțiune este extrem de nefavorabil.
Chimioterapia. Siguranța și posibilele efecte secundare ale medicamentelor citotoxice ale chimioterapie în timpul sarcinii sînt o problemă controversată. Toate medicamentele folosite în chimioterapie sunt droguri din „categoria D”, care indică faptul că efectul teratogen al utilizării lor a fost observată la om. Fătul este cel mai vulnerabil la impactul cu aceste droguri în a 15-90 zi de sarcina. Procesele de organogeneză se finisează în săptămâna a 13-a, după acest termen principalul efect teratogen se exprimă prin dezvoltarea fetală întârziată sau prin apariția de anomalii funcționale, defectele anatomice brutale sunt mai puțin frecvente. Perioadele de maximă sensibilitate la efectele agenților teratogeni în timpul organogenezei sînt următoarele, după cum urmează: pentru creier este a 18-38 zi de gestație, pentru inima a 18-40 de zi, pentru organele văzului a 24-40 zi, pentru membre a 24-36 zi, pentru organele genitale a 37-50 zi. Aproape toate citostatice penetrează bariera placentară [21,29,45,61,93].
În tratamentul leucemiei, 5 din 15 femei care au primit chimioterapie cu o luna înainte de naștere, au avut copii cu pancitopenie [93]. Într-un studiu francez, un copil al unei paciente din 17, care au primit chimioterapie cu 20-25 de zile înainte de naștere, sa născut cu leucopenie [44,70].
Cele mai multe dintre rapoarte, indicînd efectele patologice ale chimioterapiei în timpul sarcinii nu se bazează pe un studiu al unui anumit medicament, ci pe studierea impactului a mai multor tipuri de preparate utilizate în combinație [76].
Evaluarea frecvenței globale a malformațiilor congenitale la copiii ale căror mame au primit chimioterapie în timpul sarcinii este dificilă. Ca baza pentru studii sunt rapoartele retrospective și concluziile efectuate. Cercetările medicale publică separat diferite cazuri observate în diferite țări [39,66]. O statistică generală privind această problemă nu există. Katler (1983) și coautorii săi au raportat 3% de malformații congenitale după chimioterapia intrauterină, în comparație cu 2-3% în populația generală [85]. Din 1985 pînă în 2001, Registrul National de Cancer din Statele Unite a înregistrat 210 cazuri de chimioterapie pe fondal de sarcină, dintre care 52 de cazuri au fost însoțite de diferite modificări patologice la copii. La 2 copii modificările patologice au fost cauzate de chimioterapia efectuată în trimestrul I de sarcină [32]. Doll (1989) a raportat un risc de 16% de malformații congenitale apărute în timpul chimioterapiei în I trimestru de sarcină, comparativ cu un risc de 1.3% în cazul chimioterapie efectuate la un termen mai tardiv [8,12]. Schapira și Chudley (1984) au remarcat 12,7% malformații la efectuarea polichimioterapiei [16,29].
Weibe și Sipila (1994) efectuînd o revizuire au descris acțiunea asupra corpului femeiei gravide și a fătului a fiecărui din cele mai frecvent utilizate citostatice într-o astfel de situație. Baza acestei revizuiri au fost rapoartele retrospective și concluziile. În multe cazuri care au fost analizate a fost efectuată chimioterapie în asociere cu radioterapia la diferite etape ale sarcinii. Cel mai mare risc de malformații la făt a apărut în timpul chimioterapiei combinate cu radioterapie in trimestrul I de sarcină [34]. În studiile Sweet și Kinzie (1976) 40% din copiii ale căror mame au primit polichimioterapie in timpul sarcinii, au avut greutate mică la naștere [32]. Cu toate acestea, chimioterapia efectuată în trimestrele II și III de sarcină, de asemenea se poate complica cu un travaliu prematur, cu mielosupresie la mamă și la făt, sîngerări și infecții, întârzierea creșterii fetale, precum și nașterea unui copil mort [15,29,31].
Unicul studiu prospectiv cu privire la efectele chimioterapiei pentru cancerul de sân pe un fundal de sarcină a fost efectuat de Berry (1999). Pînă la începutul anului 1992, datorită eforturilor comune ale chirurgilor împreună cu radiologii și oncologii din Statele Unite a fost creat un protocol clinic pentru tratamentul cancerului de sân la femeile gravide. Toate pacientele care au participat la studiu au fost familiarizate cu planul de tratament și cu măsurile de diagnostic, și și-au dat acordul în scris pentru a participa la studiu. 54 paciente gravide se aflau la tratament la Andersen Cancer Center din Texas. 23 (43%) din 54 de paciente au primit chimioterapie neoadjuvantă. 85% dintre paciente au primit 3 cursuri de chimioterapie în conformitate cu schema FAC în trimestrul II și III de sarcină cu tratament chirurgical ulterior. Vârsta gestațională medie la momentul chimioterapiei a fost de 22,8 săptămâni (de la10.9 la 34.4 săptămîni). Vârsta gestațională medie la momentul finalizării acestea a fost de 37 săptămîni (de la 29 la 42 săptămâni). O pacientă a fost diagnosticată cu preeclampsie, care a dus la nașterea prematură la 33 săptămâni. Greutatea medie a copiilor la naștere a fost de 2964.5 g (1389 – 4167 g). Starea generală a nou-născuților după toți parametrii în marea majoritatea cazurilor nu era diferită de la normă. Complicațiile tratamentului au fost: 3 nașteri premature, 2 observări de depresie respiratorie neonatală.
De asemenea a fost observată greutatea mică la naștere și leucopenie tranzitorie. Un copil a dezvoltat hemoragie subarahnoidiană cu efecte reziduale de pareză în piciorul drept. Un alt copil s-a născut cu sindromul Down. Pînă la momentul publicării acestui studiu (iunie 2005), 76% dintre pacienți sunt încă în viață. În alte studii cu privire la problema chimioterapiei pentru cancerul de sân la femeile gravide au fost obținute date similare. O estimare a calității vieții copiilor născuți pînă la moment încă nu a fost efectuată [61].
Cu cele mai frecvente malformații congenitale se asociază așa medicamente cum ar fi ciclofosfamida. În 13% riscul de defecte de dezvoltare sunt asociate cu utilizarea de droguri alchilizante în I trimestru și 4% în etapele ulterioare [35]. Au fost descrise următoarele efecte în urma utilizării de ciclofosfamidă în timpul I trimestru de sarcină: o pacientă din 11 a avut la naștere un copil cu greutatea mică și pancitopenie. Un alt nou-născut viu, dar cu o greutate de1.900 kg, cu lipsa degetelor mari de la picioare, lipsa septului nazal, hipoplazie a degetului al 5-lea de la mîini, hernie inghinală bilaterală. La utilizarea concomitentă a ciclofosfamidei și a doxorubicinei a fost observat retard mintal, atrezia orificiului anal, fistulă vaginală. La utilizarea concomitentă a ciclofosfamidei și a prednisolonului, într-un caz s-a observat defct al palatului dur (gură de lup), defecte multiple ale ambilor ochi (blefaro-conjunctivită, microoftalmie), și a urechilor, lipsa degetelor mari, microcefalie, hipotonie, retard mental. La utilizarea în I trimestru de sarcină a ciclofosfamidei într-o doză zilnică de 200 mg (doză totală- necunoscută), s-au născut gemeni, dintre care unul este marcat prin multiple malformații: atrezie de esofag, malformație a venei porte, malformații congenitale ale sistemului excretor, criptorhidie cu testicolul din stînga rudimentar, IQ scăzut, dezvoltarea ulterioară a cancerului tiroidian [44].
În literatura de specialitate se descrie un număr mare de observații de tratament cu ciclofosfamidă pe fundalul sarcinii în trimestrul II și III. Greutatea mică la naștere este cea mai comună patologie la asemenea copii și se întâlnește în cele mai multe cazuri de utilizare a chimioterapiei. Pancitopenia a fost observată la trei copii ale căror mame au primit ciclofosfamidă în trimestrul III de sarcină. Cu toate acestea, mult timp patologia la copiii în creștere nu a fost raportată [44].
Într-un sondaj efctuat la 124 de asistente medicale, care se ocupau cu repartizarea preparatelor, inclusiv și a ciclofosfamidei, în colectarea datelor anamnestice s-a observat o creștere semnificativă a numărului de avorturi spontane [32,46].
Antraciclinele sunt droguri mai sigure și mai puțin periculoase în timpul sarcinii în I trimestru și, după părerea unor savanți, mai puțin periculoase în trimestrul II și III de sarcină decît agenții alchilanți. În studiul farmacocineticii s-a dovedit penetrarea doxorubicinei în placentă și în țesutul fetal [32]. Doxorubicina se determină în țesuturile nou-născuților ale căror mame au primit acest preparat la scurt timp înainte de naștere în tratamentul cancerului de sân [18,50]. În studiul acțiunii doxorubicinei in vitro pe embrionii de pui s-a dovedit cardiotoxicitatea preparatului. La șobolani folosiți în experiment administrarea dozei de 2 mg / kg zilnic, a dus la dezvoltarea insuficienței renale la descendenșii acestora. La șoareci și iepuri, nu. A fost publicată recent supravegherea a 81 de copii ale căror mame au fost tratate cu antracicline, unde se demonstrează lipsa oricărei patologii a copiilor și cu ecocardiografie normală [54]. Astfel, cardiotoxicitatea doxorubicinei pe exemplul copiilor născuți nu este dovedită [44]. Într-un studiu de Murray (1984) la 2 din 28 de paciente, au fost marcate avorturi spontane pe fonul tratamentului cu antracicline. Malformații congenitale la copiii născuți nici într-un caz nu au fost menționate [24,60].
Efectul teratogen al 5-fluorouracilului nu este clar. În experiment, la șobolani doza de 12-40 mg / kg greutate corporală determină anemizarea fătului, defecte ale scheletului, sistemului nervos, palatoschizis. La șoareci, iepuri, hamsteri și cobai, administrarea de doxorubicină duce la anomalii în dezvoltarea membrelor posterioare, microoftalmie. La maimuțe, s-a observat întârzierea creșterii, moartea intrauterină [44]. În literatura de specialitate, nu am întâlnit cazuri de administrare a 5-fluorouracilului în monoterapii în 1 trimestru de sarcină. Au fost descrise observații de combinație de 2 sau 3 medicamente, printre care a fost folosit și 5-fluorouracilul. De asemenea este cunoscut un caz de administrare de 5-fluorouracil la 11 – 12 săptămâni de sarcină în asociere cu radioterapie externă la distanță. O femeie în vârstă de 41 de ani, neștiind despre sarcină la etapa de diagnostic, a primit radioterapie în doză de 0,05 Gy, care, la rîndul său putea duce la complicații în timpul sarcinii. Sarcina a fost întreruptă în săptămîna a 16-a. Fătului extras a avut multiple malformatii, inclusiv hipoplazie de plămâni, aortă, timus, canalelor biliare, degetele, aplazie de esofag, pancreas [26]. Cazurile de administrare a 5-fluorouracilului în timpul trimestrului II și III de sarcină s-au încheiat cu nașterea de copii fără malformații, dar cu greutate mică la naștere, cu semne de cianoză și hipertonus [44].
Unii autori susțin că printre drogurile utilizate frecvent în cancerul de sân, metotrexatul în sarcină este strict contraindicat. Din cele 38 de cazuri descrise de utilizare a metotrexatului (în același timp, 30 paciente au fost în I trimestru), au fost remarcate 5 avorturi spontane și 12 cazuri de diverse malformații congenitale, cum ar fi anomalii ale aparatului genital și ale scheletului [16,21]. Metotrexatul în doza de 50 mg/m2 , în practica obstetricală este utilizat ca un medicament pentru avortul medical în timpul sarcinii pînă la 8 săptămîni. Eficacitatea acestei metode este de 84-97%.
Acțiunea taxanilor asupra fătului nu este cunoscută, deoarece este un preparat relativ nou în aplicare. Cu toate acestea, literatura de specialitate descrie 7 cazuri de utilizare a taxanilor în timpul sarcinii (trimestru II și III), cu cancer de sân și cancer ovarian. În toate cazurile, copiii s-au născut la termen, între 32 și 37 săptămâni, în două cazuri cu greutate mică la naștere. Malformații congenitale nu au fost observate [56].
În literatura de specialitate, am găsit mai multe descrieri de cazuri de utilizarea tamoxifenului în timpul sarcinii (Tabelul. 1.1). Într-un caz de utilizare a tamoxifenului în trimestrul III de sarcină complicații nu a fost observate [21]. Cullins (1971) a raportat un caz de folosire a tamoxifenului pe tot parcursul trimestrelor cu dezvoltarea sindromului Goldenhara (displazie oculo-auriculo-vertebrală), la un făt, născut la termen de 26 săptămâni [98]. O pacientă din Noua Zeelandă a primit tamoxifen în tratament combinat al cancerului de sân în stadiul II. În acest caz, a primit și radioterapie. Fătul, despre existența căruia pacienta nu știa, astfel a primit o doză de radiație egală cu 0,17 Gy. Băiatul născut la termenul de 31 săptămâni, așa cum este descris de Isaacs (2001), a avut o greutate normală la naștere, nu au existat nici malformații grave, decît boala membranelor hialine și enterocolită. La vîrsta de 2 ani a copilului corespunde tuturor standartelor psihofizice [17]. Patridge (2005) din Marea Britanie a descris cazuri de utilizare a tamoxifenului de către paciente gravide fără careva manifestări a malformațiilor congenitale în continuare la copii [66]. Efectele la distanță ale tamoxifenului cu privire la dezvoltarea de cancere ginecologice la fetițe nu sunt cunoscute [17,69]. Toți cercetători, în timpul chimioterapiei pe fundalul unei sarcini existente, au observat că sarcina de obicei se finisează la un termen mai precoce la aceste paciente. Durata medie a sarcinii în cercetarea lui Berry (1999) a fost de 37 săptămîni [61], Giacalone (1999) a raportat un termen mediu de 34.7 săptămîni [14], Ebert (1997) -36 săptămîni [16].
Efectele pe termen lung ale chimioterapiei asupra calității vieții copiilor născuți nu sunt cunoscute. Gwyn și Theriault (2005) susțin că chimioterapia intrauterină nu afectează creșterea și dezvoltarea ulterioară a copiilor [52]. Berry, care a tratat 24 paciente cu cancer de sân pe un fundal de sarcină, are o monitorizare pe termen lung a copiilor născuți în medie de 4,5 ani [61]. Giacalone (1999) a supravegheat 16 copii timp de 42.3 luni [44]. Cardonik și Iacobucci (2004) a constatat lipsa patologiilor la 53 copii din 55 în timpul chimioterapiei pe fundalul unei sarcini existente. Copilul mai mare împlinise 7 ani [82]. Cea mai lunga perioada de supraveghere pentru acești copii a fost în medie de 18.7 ani, în tratamentul de boala Hodgkin [54]. Cercetările efectuate pentru a studia efectul direct al polichimioterapiei asupra fătului sunt prezentate în tabelul 1. Numai colectarea și analiza tuturor informațiilor despre desfășurarea polichimioterapie pe fundalul unei sarcini existente și starea de sănătate a copiilor născuți mai tîrziu permit de a face careva concluzii cu privire la siguranța ei pentru perioadele tardive.
Tabelul 1.1
Malformații ale fătului în urma aplicării polichimioterapiei intrauterine
A- adriamicină, C-ciclofosfamidă, F-fluorouracil, M-metotrexat, V-vincristină
Cu toate acestea, în ciuda opiniilor oncologie moderne, despre posibilitatea efectuării chimioterapie în timpul sarcinii, în literatura de specialitate există articole critice care susțin că, înainte de a indica necondiționat citostatice la gravidă, este nevoie de a efectua mai multe studii experimentale, și să răspundem în mod clar la următoarele întrebări. Dacă înradevăr chimioterapia, inițiată imediat în timpul sarcinii, îmbunătățește indicii de supraviețuire în comparație cu ceea ce se face după finalizarea acesteia? Nu se schimbă rezultatele tratamentului din cauza abaterii de la regimurile de chimioterapie standard (de exemplu, absența în schema de tratament a taxanilor etc) [12]? Care este influența chimioterapiei intrauterine pentru urmași? Astfel, problema despre siguranța utilizării chimioterapiei pe fon de sarcină continuă să fie dezbătută în literatura de specialitate, iar rezolvarea ei va depinde atît de numărul de observații cît și de timpul supravegherii.
Radioterapia (RT). Pacientelor gravide, în conformitate cu opiniile actuale, radioterapia nu se aplică. Gradul de afectare a fătului în urma expunerii la radiație depinde atît de doză cît și de vârsta gestațională [25,28].Cu toate acestea, perioada sarcinii este un factor mult mai important decît doza [59].
Moartea embrionului are loc în cazul expunerii la radiație după implantare (0-9 zile din momentul conceperii). Malformații de dezvoltare în urma iradierii apar în timpul organogenezei între 15 și 50 de zile. Sub influența RT în timpul I trimestrului de sarcină doza teratogenă este de 10 rad, sau 0,1 Gy. Aceasta este însoțită de retard mintal și întârzierea creșterii. Doză de 10-15rad duce la defecte de dezvoltare, dereglări în SNC, doza de 50-200 rad duce la oprirea dezvoltării, iar doza de 100-250 rad la mutilări [59,83].
Începînd cu săptămîna a 8-a de sarcină și pînă la sfârșitul perioadei de gestație fătul este mai puțin sensibil la radiația expusă [30]. Atunci cînd se efectuează un curs standard de radioterapie la o doză totală egală cu 50Gy, fatul primește o doză de radiație de 0,039-0,15 Gy în trimestru I și 2Gy la sfârșitul sarcinii, atunci cînd partea de sus a uterului este sub diafragm [50,81]. În literatura de specialitate, sunt descrise cîteva cazuri de copii sănătoși, fără malformații congenitale la mamele care au primit RT în timpul sarcinii. Într-un caz, fatul a primit o doză de la 0.14 la 0.18 Gy în trimestrul III de sarcină. Într-un alt caz, o doză egală cu 0.039 Gy în timpul I-lui trimestru [24,28, 80]. Cu toate acestea, cazurile izolate cu rezultate de succes, nu distrag atenția de la binele cunoscute proprietați teratogene ale radioterapie și riscul dezvoltării la copii a patologiei oncologice în viitor (inclusiv leucemie) ne impun să ne abținem de la utilizarea acesteia pe tot parcursul sarcinii. Este cunoscut faptul că riscul de cancer pe durata de viață la copiii expuși RT intrauterine este de 14% pentru doza de radiație de 1Gy și riscul de boli moștenite-1% pentru 1Gy [47].
Tratamentul chirurgical. Tratamentul chirurgical este principala metodă pentru cancerul de sân, atunci cînd este necesar pentru a începe un tratament imediat, fără a întrerupe sarcina. În SUA, de la 0,75% la 2,0% din toate femeile gravide sunt expuse la una sau o altă intervenție chirurgicală, variind de la simpla biopsie pînă la operații mari abdominale [99]. Cauzele cele mai frecvente pentru procedeele chirurgicale sunt traumatismele, chistul ovarian, apendicita, patologia de col uterin și cancerul de sân [45]. Există cazuri cînd la pacientele gravide au fost efectuate cu succes trepanația craniului, o operație pe inimă cu by-pass cardiopulmonare, gastropancreatoduodenectomie și chiar transplant de ficat [29,69]. „Riscul chirurgical” în timpul sarcinii este avortul spontan și nașterea prematură [11].
Astăzi, intervenția chirurgicală pentru cancer de sân este considerată în mod rezonabil neprimejdioasă [25]. Încă în 1962 Byrd, printre 134 de paciente gravide la care s-a efectuat biopsia sânului sub anestezie generala, a observat un singur caz de avort spontan [80]. Berry (1999) a efectuat mastectomie radicala la 14 paciente gravide, inclusiv 4 în timpul trimestrului I de sarcină. Nasteri înainte de termen nu au fost observate [61]. Collins a raportat 12 biopsii prin excizie efectuate în trimestrul II și III de sarcină observînd complicații doar la o singură pacientă. În cele mai multe cazuri, s-a folosit anestezie locală. La trei paciente s-a efectuat anestezie generală, iar într-un singur caz a efectuat mastectomie radicală la 28 de săptămâni de gestație [93]. Medicii oncologi, în majoritatea cazurilor sunt de părerea că tratamentul chirurgical al cancerului mamar la pacientele gravide este metoda de bază și se efectuiază operații chirurgicale după indicații la orice termen de gestație [68].
Termenul sarcinii și mărimea tumorii determina amploarea intervenției chirurgicale. Mastectomia radicală este considerată cea mai rațională metodă pentru stadiile I și II de cancer de sân și în unele variante pentru stadiul III, în cazul în care pacienta dorește să păstreze sarcina [77]. Potrivit lui Rosenkranz (2005) mastectomia radicală nu are nevoie de radioterapie suplimentară, și poate fi efectuată la orice termen de sarcină [101]. Daca diagnosticul se stabilește la sfarsitul trimestrului II sau mai tîrziu, operația de masectomie parțială urmată de radioterapie dupa sarcină este opțiunea selectată[52,91].
1.11 Blocarea funcției ovariene și tratament hormonal ulterior
Dat fiind faptul că cele mai multe tumori apărute pe fundal de sarcină și alăptare sunt „receptor negative”, ovarectomia bilaterală profilactică urmată de administrarea de tamoxifen, rareori este indicată pacientelor. Bunker (1973) și coautorii săi încă în 1963 pe baza studiului fișelor medicale a 41 de paciente, a constatat ovarectomia bilaterală ca fiind nejustificată [77]. Într-un studiu efectuat mai târziu, Ishida și coautorii săi (1992) au observat scăderea ratei de supraviețuire pentru 5 ani după ovarectomie la 42% din paciente, comparativ cu 77% din paciente la care ovarele au fost păstrate [74].
1.12 Tactica de tratament în funcție de perioada sarcinii
Mai mulți autori la refuzul pacientei de a prelungi sarcina și prin decizia de a începe un tratament pentru a salva pacienta, propun întreruperea sarcinei în orice stadiu. Cînd cancerul de sân este diagnosticat în trimestrul III și se ia decizia de a continua sarcina, poate fi provocată nașterea prematură începînd cu a 34-a săptămână, urmată de începerea tratamentului [37].
La etapele inițiale ale sarcinii medicul ar trebui să stabilească dacă este posibil, fără a dăuna pacientei, să amâne începerea chimioterapiei pînă la trimestru II-III de sarcină atunci cînd medicamentele nu vor provoca efecte nocive asupra fătului (acest lucru este important pentru clinicile, în cazul în care posibilitatea efectuării polichimioterapiei pe fundal de sarcina este o decizie finală). Este evident că propunerea efectuării chimioterapie este posibilă numai după decizia pacientei de a păstra sarcina „indiferent de toate consecințele” și după explicarea beneficiilor așteptate în ceea ce privește sănătatea și daunele potențiale pentru făt aduse de chimioterapia planificată. În fiecare caz, femeia trebuie să fie complet orientată și informată în diagnosticul și etapa acestui proces. Este necesar să fie consultat un specialist din domeniul obstetricii și ginecologiei, care va ajuta să se stabilească cu exactitate durata sarcinii. Apoi, după efectuarea polichimioterapiei se recurge la un tratament chirurgical în volum de mastectomie parțială sau mastectomie radicală [37,49].
1.13 Avortul ca o etapă a tratamentului
Pînă în prezent nu există dovezi concludente că întreruperea sarcinei îmbunătățește supraviețuirea pacientelor [52,80,88, 92]. Într-un studiu efectuat de Clark (1998), ne demonstrează că avortul este asociat cu scăderea supraviețuirii [88]. Cu toate acestea, poate că avortul este necesar pentru posibilitatea începerii chimioterapiei și radioterapiei în trimestru I de sarcină la un grup de femei cu un prognostic nefavorabil deja cunoscut.
În 1962 Holleb și Farrow, în spitalul Memorial au supravegheat 24 de paciente după mastectomie radicală asociată cu avort și au comparat supraviețuirea cu un alt grup de paciente la care nu a fost efectuat avortul. Avortul nu a crescut indicii de supraviețuire ale pacientelor [67]. Studiile cele mai semnificative ale anilor-80 de asemenea nu a arătat nici un beneficiu în supraviețuire după întreruperea sarcinii. S-a ajuns pînă la faptul că Chua și Clark în 1998 au considerat efectuarea avortului „pagubă” pentru paciente [53,88,92]. În toate aceste studii, numărul de cazuri observate este mic, iar pacientele nu au fost împărțite pe stadii ale bolii. Orice efect pozitiv al avortului va fi „mascat”, așa cum este evident, că pacientele în stadii avansate cel mai des sunt îndreptate spre a face avort. În studiul a 63 de cazuri de paciente gravide din Mayo Clinic, 43% supraviețuire la 5 ani cu avort s-au comparat cu 59% supraviețuire la 5 ani la pacientele fără întreruperea sarcinii. Cu toate acestea, din 20 de paciente cu stadiul I de boală, 17 au născut și numai 3 paciente au întrerupt sarcina. În grupul de paciente care au născut s-a observat un nivel ridicat al supraviețuirei la 5 ani, egal cu 86%. Și doar una din cele 3 paciente dupa avort a supraviețuit 5 ani, și supraviețuirea astfel se ridică la 33% [92]. Rezultate similare au fost obținute de Dymarskii în Leningrad pe exemplu a 100 de paciente supravegheate în perioada 1926-1972 [17].
Pînă în prezent, o părere definitivă, cu privire la necesitatea imediată și la orice etapă a întreruperii sarcinii, nu-și exprimă nici un om de știință. Cu toate acestea, avortul este recomandat în cazuri de stadii avansate de cancer de sân la etapa inițială a sarcinii [39]. Astfel, decizia cu privire la întreruperea sarcinii nu trebuie să se bazeze pe „efectul terapeutic” al avortului, dar să fie dictată de gradul de răspîndire a procesului patologic, de prognostic, de necesitatea de a începe imediat un tratament complex, precum și de imposibilitatea mamelor și a familiilor să aibă grijă de copil [83].
1.14 Metastazele cancerului de sân in placentă și țesutul fetal
În literatura de specialitate sunt descrie cazuri de metastazare în țesutul fetal în caz de melanom, limfom, și carcinom hepatocelular [86,94]. Datele cu privire la metastazarea cancerului de sân în țesutul fătului în literatura de specialitate, lipsesc. Începînd cu 1866 și pînă în 2004 în literatura de specialitate sunt documentate doar 98 de cazuri de cancer cu metastaze în placentă, din care 14 – cancer de sân [68]. În toate cazurile diagnosticarea metastazelor în placentă, înainte de naștere nu a fost posibilă. Petrek indică necesitatea unui examen microscopic a placentei la pacientele cu cancer de sân diagnosticate pe fundal de sarcină [27].
1.15 Alăptarea în timpul și după tratament
Datorită faptului că, ciclofosfamida, metotrexatul, doxorubicina se excretă în laptele matern, alăptarea este contraindicată în timpul chimioterapiei. Această afirmație este susținută de toți autorii care se ocupă de problema cancerului și a sarcinii. Există păreri că, radioterapia determină schimbări a mamelonului și a conductelor glandei, care duc la probleme de alăptare [61,64].
1.16 Prognosticul cancerului de sân asociat cu sarcina
Prognosticul pe grupe în funcție de perioada de detectare a tumorii
În aprecierea grupurilor de „cancer de sân asociat cu sarcina„ nici modalitatea, nici timpul pentru finalizarea sarcinii nu sunt specificate. Sarcina poate fi finalizată ca naștere prematură precum și ca avort medical. Important este însăși faptul sarcinii, sau prezența fenomenului de lactație și relația acestor stări cu diagnosticul de cancer. Cercetările științifice din ultimul deceniu, privesc ca un grup întreg de paciente, unite prin noțiunea de “cancer de sân asociat cu sarcina”. Diferențierea în grupuri de paciente „gravide” sau ”care alăptează” pentru oamenii de știință, pare a fi neesențială. Încă în 1967 Haagersen a remarcat faptul că, din punct de vedere practic, nu este nevoie de a separa cancerul de sân diagnosticate în timpul sarcinii sau în timpul alăptării [54]. În opinia sa, cancerul detectat în timpul alăptării este o continuare a dezvoltării tumorii pre-existente în timpul sarcinii. Cu toate acestea, în literatura de specialitate nu am întâlnit lucrări, autorii cărora au căutat să înțeleagă modul în care factorul timpului de identificare a tumorii influențează prognosticul bolii. Pentru noi, această întrebare este de asemenea importantă, astfel încît ne întoarcem la lucrările publicate din acea perioadă.
În lucrarea sa în 1945 Geschiter a optat pentru grupul de paciente care alăptează ca fiind mai favorabil pentru rezultatele la distanță [43]. Aceeași opinie a fost deținută și de Dargent (1959) și de Petrov (1964) [37,102]. Mai tîrziu, Peters a arătat că, pe termen lung rezultatele într-un grup de paciente gravide și care alăptează nu diferă în mod semnificativ. Supraviețuirea la 5 ani, la pacientele gravide a fost de 40%, iar la pacientele care alăptează -35, 7%. [72].
Studierea grupelor de paciente, la care cancerul de sân a fost diagnosticat la scurt timp înainte sau în timpul sarcinii, au arătat că asupra prognosticul bolii, influențează perioada sarcinii în care tratamentul a fost inițiat. Majoritatea autorilor subliniază că cele mai bune rezultate au fost observate la pacientele care au primit tratament în perioada postnatală timpurie. Pacientele cu cancer de sân diagnosticate în trimestrul II și III au avut rate mai mici de supraviețuire, decît în stadiile inițiale ale sarcinii sau alăptării [34].
Prognosticul la grupul pacientelor cu cancer de sân asociat sarcinei, în comparație cu grupul de paciente de control. Tendințe generale în evaluarea prognosticului bolii la pacientele gravide și care alăptează s-au schimbat dea lungul anilor. Autorii atrag atenția asupra răspândirii procesului și prezența metastazelor, ca unul dintre factorii cheie pentru prognostic.
În Memorial Sloan-Kettering Cancer Center sunt publicate date de 20 de ani a 56 de paciente gravide. Rezultatele tratamentului din acest grup au fost comparate cu rezultatele tratamentului pacientelor, „neavînd nici o legătură cu sarcina“ Au fost comparate cazurile în care pacientele de aceeași vârstă, au suferit mastectomie radicală în același spital și au fost supravegheate de aceiași medici. Doar 31% din pacientele însărcinate au avut dimensiunea tumorii mai mică de 2 cm, comparativ cu 50% din paciente neînsărcinate. În 61% din pacientele cu cancer de sân asociat sarcinii au avut metastaze în ganglionii limfatici regionali, comparativ cu 38% din pacientele neînsărcinate. Pacientele cu cancer pe fondal de sarcină, fără metastaze în ganglionii limfatici regionali au avut aceiași supravietuire la 5 ani, cu grupul de paciente neînsărcinate. În timp ce prezența metastazelor ganglionare și compararea acestor două grupuri de paciente rezultau o diferență semnificativă în rata de supraviețuire: 5 ani: 47% (pentru pacientele însărcinate) și 59% (paciente neînsărcinate) și 10 ani: 25% (însărcinate) și 41% (neînsărcinate) [68,75].
În general, cele mai multe studii au arătat rata de supraviețuire mai mică, la grupul de paciente cu cancer de sân diagnosticat pe fundal de sarcină și alăptare [46,83]. Una dintre cele mai mari studii, Lamattina (1992) în Argentina, a demonstrat pe exemplul a 201 de paciente cu cancer de sân asociat sarcinii că rata de supraviețuire la 5 ani în acest grup este mai mică și este egală cu 51%, decît în grupul de paciente neînsărcinate-74%. Cu toate acestea în grupul cu cancer pe fundal de sarcină au prevalat pacientele cu stadiul III (58%), comparativ cu grupul de control- (14%) [20]. Un studiu francez a analizat influența sarcinii la 154 de paciente cu cancer de sân asociat sarcinii, comparativ cu 308 paciente neînsărcinate. Au arătat că sarcina este un factor independent care agravează în mod semnificativ prognosticul bolii [68]. În același timp, Nugent și O'Connell (1985) au raportat aproape egală durata de supravietuire la 5 ani la pacientele însărcinate și neînsărcinate: 57% și 56% respectiv. [53]. Aparent, această tendință generală spre rate mai mici de supraviețuire este datorată faptului că la compararea grupurilor nu se ținea seama de stadiul bolii, dar s-au comparat grupuri în care în unele prevalau paciente cu stadii mai avansate ale bolii[33].
Acest lucru devine evident atunci cînd oamenii de știință pot alege pentru comparație grupuri de paciente cu stadii similare de boală. Rezultatele la așa fel de observații sunt foarte puține și nu sunt semnificative statistic. Cu toate acestea, la compararea grupurilor echivalente stadial a pacientelor cu cancer de sân asociate sarcinii și neînsărcinate, ratele de supraviețuire a pacientelor în grupuri cu stadiile inițiale nu diferă [13,59,61]. În două studii, Ishida (1992) și Anderson (1996), de comparare a prognosticului la pacientele în stadiile inițiale de cancer nu a fost observată o diferență semnificativă, însă, a fost marcată o rată de supraviețuire scăzută la compararea a două grupuri cu al II-lea sau al III-lea stadiu [49,74].
Astfel, problema “dacă sarcina actual este un factor de prognostic nefavorabil”, rămîne nerezolvată și necesită acumularea pe termen lung a informațiilor care ar permite efectuare cercetărilor adecvate „pe stadii de boală” și compararea rezultatelor.
După prelucrarea materialului literar mai mulți autori și-au format opinia asupra subiectul dat, ei au relatat că, cancerul de sân și sarcina este o problemă extrem de complexă și variată. Etiologia și patogeneza nu este pe deplin studiată, diagnosticul este dificil, metodele sale nu sunt întotdeauna aplicabile, strategia terapeutică nu este în mod clar stabilită, iar rezultatele tratamentului sunt controversate și prognosticul este ambiguu.
CAPITOLUL II
MATERIALE ȘI METODE DE CERCETARE
2.1 Caracteristica generală a studiului
În materialul de cercetare au fost incluse 20 de paciente gravide cu cancer mamar, care s-au adresat atît la Policlinica Oncologica, Institutul Oncologic, cît și la medicii obstetricieni-ginecologi din centrele medicale municipale și ICȘDOSMșiC, precum și de la centrele de medicină privată – EXTRAMED. Vârsta bolnavelor cu cancer de sân pe fondal de sarcină a fost 32± 4 ani, în perioada reproductivă.
Am precăutat următoarele date referitor la paciente:
Anamneza
Examenul obiectiv
inspecția sânlui
palparea glandei mamare
Termografia
Ultrasonografia
Mamografia
Tomografia computerizată
2.2 Prelucrarea matematică statistică a materialului
Rezultatele aprecierilor cantitative ale valorilor parametrilor studiați au fost supuse analizei statistice după metoda cercetării selective cu aprecierea mediilor aritmetice și a erorilor lor:
• Media aritmetică simplă:
Σ v
M = ———
n
M – valoarea medie aritmetică a indicilor studiați
v – valoarea fiecărui indice
Σ – simbolul sumării
n – numărul total de investigații
• Deviația standard:
Σ d²p
σ = ± √ ———
n
σ – deviația standard
d – diferența dintre „V” și „M”: d = V – M
p – frecvența
n – numărul de cazuri.
• Eroarea valorilor medii aritmetice :
σ
± m = ———
√ n
± m – deviația valorii medii aritmetice
σ – deviația standard
n – numărul total de cazuri (investigații).
Pentru aprecierea gradului și caracterului modificărilor parametrilor studiați a fost utilizată metoda calculării valorilor medii relative și a erorilor lor. Valoarea medie relativă s-a apreciat după metoda tradițională. Eroarea valorilor medii a fost determinată după formula:
p ( 100 – p )
± m = √ ——————
n
± m – deviația valorii relative medii
p – valoarea relativă medie
n – numărul total de cazuri.
Datele obținute au fost prelucrate computerizat, cu aplicarea setului de programe statistice Microsoft Excel.
Pentru reflectarea demonstrativă a rezultatelor obținute, datele au fost prezentate în tabele, grafice și diagrame.
2.3 Managementul cancerului de sân pe fondal de sarcină
I. La etapa de prespital
Acuze: hiperemia locală sau difuză a pielii sânului (da / nu), îngroșarea pielii, semne de edem, simptomul “coajă de lamaie”, absența / prezența durerii în timpul palpării, hipertermia (da / nu). II. Anamneza. Trebuie de atras atenția la: pacientele cu vârsta peste 30 ani, utilizarea preparatelor hormonale, tratamentul infertilității și participarea la programele de fertilizare în vitro, prezența cazurilor cu istoric de mastită lactogenă în timpul sarcinilor anterioare, cazuri de cancer de sân în familie (mama, sora, matușa). III. Tactica.
Efectuarea ultrasonografiei glandelor mamare. În caz de absență a formațiunilor tumorale…
Efectuarea terapiei anti-inflamatorii cel puțin 7-10 zile, fără utilizarea procedurilor termice și a compreselor. Dacă nu există nici un efect vizibil , se poate de presupus existența unei forme infiltrativ-edematoase de cancer de sân.
În absența efectului primar al acțiunii tactice terapeutice, pacienta trebui să fie îndreptată la medicul oncolog.
IV. Diagnosticul în instituțiile oncologice:
Inspecția și palpare.
Efectuarea ultrasonografiei glandelor mamare.
În caz de lipsă a formațiunii clar- palpabile și de suspiciune a prezenței patologiei oncologice, este recomandată biopsia zonei de sân (în zona cu cea mai mare congestie și infiltrare, nu mai mult de 0,5 cm) pentru examinarea histologică.
În prezența aparatului pentru Core-biopsie, la această etapă preferință, se dă studiului histologic de biopsie (cu imprimare preliminară ale țesutului rezultat pe sticlă). Este nevoie pentru a obține cel puțin 3 probe de tesut mamar, schimbînd adîncimea dispozitivului și direcția acului de biopsie. În cazul lipsei formațiunii clar-palpabile, dar și în cazul unei zone mai dense se recomandă ca Core-biopsia să fie efectuată sub ghidajul ultrasonografiei. În formularul de îndreptare pentru examinarea citologică și/sau examinarea histologică a țesuturilor se indică starea pacientei în momentul puncției și / sau biopsie (prezența și termenul sarcinii).
În cazul identificării unei patologii benigne (fibroadenoame) se indică ecografie de control o dată în 2 – 3 luni.
În cazul în care caracterul preparatului în 3-5 zile de cercetare histologică este neclar sau există o suspiciune de cancer, în cazul unei sarcini existente, se recomandă Core-biopsia repetată, cu o hotărîrea ulterioară a tacticii de tratament.
În cazul pacientelor gravide, la obținerea concluziei citologice, cum ar fi: “ schimbări foarte suspecte pentru cancer” , trebuie să se efectueze Core-biopsia, și numai atunci cînd primim o verificare clară a diagnosticului, “cancer” se discută aspecte legate de tactica de tratament.
În cazul mai multor încearcări nereușite de verificare a diagnosticului (citologic, histologic) pacientelor pe fondal de sarcină, se realizează, începînd cu trimestrul al II-lea, rezecția parțială cu studiu histologic urgent.
În cazul acuzelor pacientelor în trimestru III-lea de sarcină și încercării nereușite de a verifica diagnosticul, avînd o suspiciune de tumoare malignă, ar trebui să fie recomandată nașterea prematură indusă (de la 32 săptămâni).
Întreruperea sarcinei pentru efectuarea măsurilor de diagnosticare pentru a stabili diagnosticul corect este nejustificată, chiar și în cazurile extreme de suspecție de cancer.
Metoda mamografiei este mai puțin informativă în timpul sarcinii decît ecografia (ultrasonografie). RMN-ul nu este periculos pentru făt (cu toate acestea, este de dorit să se evite utilizarea sa în trimestru I). Examinarea cu radioizotopi în timpul sarcinii nu se efectuează.
Diagnosticul se formează pe baza acuzelor primite, datele de inspecție, palpare, metodele obiective și instrumentale. Diagnosticul indică localizarea tumorii (glanda mamară dreapta/stînga) și corespunde stadiului după clasificarea TNM. Trebuie de specificat sarcina și vârsta gestațională în săptămâni. De exemplu: cancerul de sân T2N0M0 dreapta (stadiul IIA). Sarcină 23-24 săptămâni.
În tratamentul cancerului de sân diagnosticat pe fondal de sarcină se folosește principiul de abordare multidisciplinară. Pentru aprecierea tacticii de tratament sunt implicați: chirurgi-oncologi, medici-chemoterapeuți, medic- radiolog și obstetrician-ginecolog.
Întreruperea sarcinii nu afectează rezultatul și nu determină prognosticul bolii, este dovedit lipsa efectului terapeutic al avortului.
Cînd se adresează paciente cu cancer de sân avansat în trimestrul I de sarcină, la prima etapă se recomandă întreruperea sarcinii.
Cazurile adresării în fazele inițiale de cancer mamar precum și în cazurile adresării pacientelor pentru ajutor medical în trimestrul III de sarcină, se sugerează posibilitatea de păstrare a sarcinii.
Sarcina poate fi întreruptă în orice stadiu după indicații medicale. Cînd pacientele sunt diagnosticate în trimestrul III și ia decizia de a prelungi sarcina în cazurile în care pacienta (familia pacientei), acordă prioritate stării de sănătate a fătului, este posibilă nașterea precoce după 32 de săptămîni de sarcină.
Mastectomia radicală este o operație de elecție pentru tratamentul pacientelor gravide cu cancer de sân.
Chimioterapia neoadjuvantă poate fi utilizată la pacientele cu cancer de sân gravide, începînd cu trimestrul II de sarcină.
Contraindicație pentru alăptare este tratamentul chimioterapeutic.
Prevenirea cancerului de sân în timpul sarcinii constă în dezvoltarea programelor pentru crearea unui stil de viață sănătos, combaterea factorilor de risc pentru cancer. Măsurile preventive de bază ar trebui să vizeze identificarea bolilor cît mai curînd -posibil. Pe lîngă faptul informatizării femeilor de vârstă reproductivă cu privire la posibilitatea proceselor maligne ale glandelor mamare în timpul sarcinii, este necesar să se introducă metode de auto-examinare în rîndurile femeilor care planifică o sarcină.
CAPITOLUL III
REZULTATELE PROPRII ȘI DISCUȚII
Bolnavele cu cancer de sân și sarcină au fost grupate în mai multe grupe în dependență de perioadele gravidității: în primul și al doilea trimestru, și al treilea trimestru de sarcină în dependență de stadiul TNM precum și în dependență de studii și ocupație (tabelul 3.1).
Tabelul 3.1
Repartizarea pacientelor gravide cu cancer mamar în dependență de trimestrul adresării, TNM, studii și ocupație
Analizând datele anamnestice am stabilit că la 30% din cazuri, rudele apropiate au avut cancer de sân.
Metoda palpării s-a dovedit a fi eficientă în 100%, determinându-se forma nodulară de cancer în 95% din cazuri.
Termografia a fost eficientă în 90% din cazuri.
Ultrasonografia a fost eficientă în 100% din cazuri.
Mamografia a fost eficientă în 100% din cazuri.
Tomografia computerizată s-aefectuat pentru vizualizarea metastazelor regionale și la distanță.
Figura 3.1 Repartizarea pacientelor pe trimestre de sarcină
În primul grup (I-II trimestru de sarcină) au fost 15 paciente (75% din cazuri)
În al doilea grup (III trimestru de sarcină) au fost 5 paciente (25% din cazuri)
Conform stadiilor stabilite (după clasificarea TNM) la momentul diagnosticării pacientelor cu cancer de sân și sarcină am obținut următoarele date:
Figura 3.2 Repartizarea pacientelor pe stadii
Pentru T1N0M0 – 3 paciente (15% din cazuri), toate adresîndu-se în I-II trimestru de sarcină.
Pentru T2N1M0 – 11 paciente (55% din cazuri), dintre care 9 pacinte s-au adresat în I-II trimestru de sarcină și 2 paciente s-au adresat în al III trimestru de sarcină.
Pentru T3N1M1 – 6 paciente (30% din cazuri) , dintre care 3 pacinte s-au adresat în I-II trimestru de sarcină și altele 3 paciente s-au adresat în al III trimestru de sarcină.
În studiul nostru prevalează stadiul IIB de cancer mamar în 55% (11paciente), următorul după frecvență urmează stadiul IIIA-30% (6 paciente), pe cînd stadiul I, doar în 15% (3 paciente)
Din analiza datelor referitor la statutul social (studii, ocupație) am obținut următoarele date:
Figura 3.3 Repartizare pacientelor conform studiilor și ocupației
Cu studii medii și studii superioare au fost același număr de paciente (cîte 10 paciente).
Pe cînd în dependență de activitate lor (muncă fizică sau intelectuală) s-a constatat că:
15 paciente practicau munca fizică
5 paciente practicau munca intelectuală
La examinarea histopatologică am obținut următoarele date (tabelul 3.2)
Tabelul 3.2
Repartizarea bolnavelor gravide cu cancer mamar în dependență
de forma histopatologică
Am constatat că la pacientele cu cancer mamar pe fondal de sarcină prevalează forma de cancer ductal, depistat în 40% din cazuri, astfel rezultatele noastre se apropie de rezultatele relatate în studiile din literatura de specialitate.
Potrivit literaturii de specialitate contemporană este cunoscut faptul că de la 70% la 90% din tumorile pacientelor însărcinate sau care alăptează corespund cancerului de sân ductal [17, 28,68,80,87]. Studiile au arătat că astfel de paciente au adesea o tumoră mare, metastazare în ganglionii limfatici regionali, emboli tumorale ce se răspîndesc prin intermediul sistemului limfatic [49,74,80]. Deci, de la 56% la 83% din acest grup de paciente au metastaze în ganglionii limfatici regionali, comparativ cu grupul de control, în cazul în care frecvența metastazelor regionale variază de la 38% la 54% [17, 51,53, 61,68,87, 93].
În dependență de perioada adresării și stabilirea diagnosticului de cancer de sân și sarcină s-a luat decizia de a se efectua avort sau de a păstra sacina și de a se recurge la operație cezariană, cu tratamentul ulterior al cancerului (tabelul 3.3).
Tabelul 3.3
Tactica obstetricală la bolnavele gravide cu cancer mamar
Astfel primul grup de paciente care s-au adresat în I-II trimestru de sarcină, 100% au făcut avort medical; iar al doilea grup, cele care s-au adresat în III trimestru de sarcină, au născut prin operație cezariană.
Conform studiilor de specialitate, mai mulți autori la refuzul pacientei de a prelungi sarcina și prin decizia de a începe un tratament, pentru a salva pacienta, propun întreruperea sarcinii la orice stadiu. Cînd cancerul de sân este diagnosticat în trimestrul III și se ia decizia de a păstra sarcina, începînd cu a 34-a săptămână poate fi efectuată operația cezariană, urmată de începerea tratamentului propriu zis al cancerului [37].
CONCLUZII
Cancerul mamar și sarcina este o problemă actuală și necesită cercetări fundamentale.
În baza studiului realizat pe un lot de 20 paciente cu Cancer de sân și sarcină, din cauza schimbărilor fiziologice ale glandei mamare din timpul sarcinii (hipertrofie, modificări în consistență, vascularizare sporită) diagnosticarea tardivă este o situație tipică.
Pacientele cu un asemenea diagnostic prezintă următoarele particularități:
Anamnestic-la 30% cazuri, rudele apropiate au avut cancer de sân.
Clinic-la 95% cazuri am determinat forma nodulară de cancer.
Forma histopatologică – Cancer ductal, este forma cea mai des întilnită la pacientele cu cancer de sân pe fondal de sarcină.
La diagnosticare cancerului de sân în I-II trimestru de sarcină, în orice stadiu al procesului patologic s-a efectuat întreruperea sarcinii (avort). În al III trimestru este posibilă prelungirea sarcinii pînă la a 32-34-a săptămînă, ulterior cu începerea imediată a tratamentului.
RECOMANDĂRI PRACTICE
Principiile generale și tactica de tratament al cancerului de sân diagnosticat în timpul sarcinii în funcție de stadiul bolii și vârsta gestațională.
I, IIA (T2N0M0) I trimestru de sarcină- se recomandă întreruperea sarcinii
1.Avort medical; 2. Operație organomenajantă + radioterapie ; 3. În caz de predominare a factorilor nefavorabili: gradul de malignitate; hiperexprsia genei Her-2/neu; în conformitate cu caracteristicile patologice negative ale tumorilor (răspîndirea celulelor tumorale în conducte; prezența de emboli tumorali în vasele limfatice; nodul tumoral nedelimitat ); la predominarea receptorilor tumorali negativi- se efectuează chimioterapie adjuvantă; la predominarea receptorilor tumorali pozitivi- se efectuează chimioterapie adjuvantă + hormonoterapie.
I trimestru de sarcină- în cazul că pacienta decide să prelungiască sarcina
1. Mastectomie radicală; 2. Finalizarea sarcinii la termen; 3. În caz de predominare a factorilor nefavorabili: gradul de malignitate; hiperexprsia genei Her-2/neu; în conformitate cu caracteristicile patologice negative ale tumorilor (răspândirea celulelor tumorale în conducte; prezența de emboli tumorali în vasele limfatice; nodul tumoral nedelimitat ); la predominarea receptorilor tumorali negativi- se efectuează chimioterapie adjuvantă; la predominarea receptorilor tumorali pozitivi- se efectuează chimioterapie adjuvantă + hormonoterapie.
II-III trimestru – păstrarea sarcinii
1. În cazul trimestrul II de sarcină- la prima etapă se efectuează mastectomia radicală, urmată de finalizarea la termen a sarcinii (operație cezariana cu ovarectomie bilaterală simultană în cazul cînd cunoaștem că tumoarea este receptor-pozitivă); 2. În cazul trimestrul III de sarcină- prima etapă este finalizarea la termen a sarcinii (operație cezariana cu ovarectomie bilaterală simultană în cazul cînd cunoaștem că tumoarea este receptor- pozitivă) și apoi efectuarea operației organomenajante + radioterapie; 3. În caz de predominare a factorilor nefavorabili: gradul de malignitate; hiperexprsia genei Her-2/neu; în conformitate cu caracteristicile patologice negative ale tumorilor (răspândirea celulelor tumorale în conducte; prezența de emboli tumorali în vasele limfatice; nodul tumoral nedelimitat ); la predominarea receptorilor tumorali negativi- se efectuează chimioterapie adjuvantă; la predominarea receptorilor tumorali pozitivi- se efectuează chimioterapie adjuvantă + hormonoterapie.
IIA (T1N1M0); IIB (T2N1M0; T3N0M0)
I trimestru de sarcină- se recomandă întreruperea sarcinii
1.Avort medical; 2. Operație organomenajantă + radioterapie ; 3. În caz de predominare a receptorilor tumorali negativi- se efectuează chimioterapie adjuvantă; la predominarea receptorilor tumorali pozitivi- se efectuează chimioterapie adjuvantă + hormonoterapie.
I trimestru de sarcină- în cazul că pacienta decide să prelungiască sarcina
1. Mastectomie radicală; 2. Finalizarea la termen a sarcinii (operație cezariana cu ovarectomie bilaterală simultană în cazul cînd cunoaștem că tumoarea este receptor- pozitivă); 3. În caz de predominare a receptorilor tumorali negativi- se efectuează chimioterapie adjuvantă; la predominarea receptorilor tumorali pozitivi- se efectuează chimioterapie adjuvantă + hormonoterapie.
trimestru II-III de sarcina- poate fi salvată sarcina prin două opțiuni de tratament:
I opțiune:
1. Mastectomie radicală; 2. Finalizarea la termen a sarcinii (operație cezariana cu ovarectomie bilaterală simultană în cazul cînd cunoaștem că tumoarea este receptor- pozitivă); 3. În caz de predominare a receptorilor tumorali negativi- se efectuează chimioterapie adjuvantă; la predominarea receptorilor tumorali pozitivi- se efectuează chimioterapie adjuvantă + tamoxifen.
II Opțiune (trimestrul III):
1. Operație organomenajantă; 2. Nașterea precoce, începînd cu a 32-a săptămână de sarcină (cezariana cu ovarectomie bilaterală simultană în cazul cînd cunoaștem că receptorii tumorali sunt pozitivi); 3. Radioterapie după nașterea precoce; 4. În caz de predominare a receptorilor tumorali negativi- se efectuează chimioterapie adjuvantă; la predominarea receptorilor tumorali pozitivi- se efectuează chimioterapie adjuvantă + hormonoterapie.
IIIA (T1-2N2M0)
I trimestru de sarcină- se recomandă întreruperea sarcinii
1. Avort medical; 2. Polichimioterapie neoadjuvantă; 3. Mastectomie radicală sau operație organomenajantă+ radioterapie ; 4. Polichimioterapie adjuvantă; 5. Pentru tumorile receptor- pozitive – hormonoterapie .
trimestru II III de sarcină- poate fi salvată sarcina prin două opțiuni de tratament:
I opțiune (atunci cînd mărimea tumorii nu depășește 5 cm în diametru):
1. Mastectomie radical; 2. Nașterea precoce, începînd cu a 32-a săptămână de sarcină (cezariana cu ovarectomie bilaterală simultană în cazul cînd cunoaștem că receptorii tumorali sunt pozitivi); 3. Polichimioterapie adjuvantă; 4. Pentru tumorile receptor- positive – hormonoterapie .
II opțiune (pentru dimensiunile tumorii mai mari de 5 cm în diametru, conglomerat de ganglioni limfatici, prezența de edem, hiperemie, creșterea în volum a sânului):
1. Polichimioterapie neoadjuvantă -1-2 cursuri, în funcție de trimestrul în care se începe tratamentul. Chimioterapia ar trebui să fie finalizată cu trei săptămâni înainte de data preconizată nașterii. 2. Nașterea precoce, începînd cu a 32-a săptămână de sarcină (cezariana cu ovarectomie bilaterală simultană în cazul cînd cunoaștem că receptorii tumorali sunt pozitivi); 3. Dacă este necesar, se continuă chimioterapia adjuvantă. 4. Mastectomie radicală sau operație organomenajantă + radioterapie ; 5. Pentru tumorile receptor- positive – hormonoterapie .
IIIA (T3N1-2M0); IIIB (T4d orice N MO); IIIC (orice TN3M0)
I trimestru de sarcină- se recomandă întreruperea sarcinii
1. Avort medical; 2. Polichimioterapie neoadjuvantă (AC, FAC ±taxani); 3. Mastectomie radicală sau operație organomenajantă + radioterapie ; 4. Polichimioterapie adjuvantă; 5. Pentru tumorile receptor- positive – hormonoterapie(tamoxifen).
II-III trimestru – sarcina poate fi salvată la efectuarea:
1. Polichioterapie neoadjuvantă -1-2 cursuri, în funcție de trimestrul în care se începe tratamentul. Chimioterapia ar trebui să fie finalizată cu trei săptămâni înainte de data preconizată nașterii; 2. Nașterea precoce, începînd cu a 32-a săptămână de sarcină (cezariana cu ovarectomie bilaterală simultană în cazul cînd cunoaștem că receptorii tumorali sunt pozitivi); 3. Dacă este necesar, se continuă chimioterapia adjuvantă ; 4. Mastectomie radicală ; 5. Pentru tumorile receptor- positive – hormonoterapie(tamoxifen).
BIBLIOGRAFIE
Addis A., Schuler-Faccini L. Chemotherapy in pregnancy // Motherisk Guide
to Cancer in Pregnancy and Lactation. – 2005. – P . 61-115.
Aebi S., Loibl S. Breast Cancer during pregnancy: medical therapy and
prognosis // Recent Results Cancer Res. – 2008. – Vol. 178. – P. 45-55.
Agnarsson B., Jonasson J., Bjomdottir I. et al. Inherited BRCA 2 mutation
associated with high grade breast cancer // Breast Cancer Res Treat. – 1998. – Vol.
Ahn B., Kim H., Moon W. et al. Pregnancy and lactation associated breast
cancer: mammographic and sonographic findings // J Ultrasound Med, 2003. – Vol. 22.-P. 491-499.
Anderson B., Petrek J., Byrd D., Senie R., Borgen P. Pregnancy influences
breast cancer stage at diagnosis in women 30 years of age and younger // Ann. Surg. Oncol., 1996. – Vol. 3. – P. 204-211
Antypas C, Sandilos P., Kouvaris J. Fetal dose evaluation during breast cancer
radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998. – Vol. 40. – P. 995-999.
Ariel I., Kempner R. The prognosis of patients who become pregnant after
mastectomy for breast cancer // Int Surg., 1989. – Vol. 74. – P. 185-187.
Bannadonna G., Valgussa P. Adjuvant systemic therapy for resectable breast
cancer. // J. Clin. Oncol., 1985. – Vol. 3. – P. 259-275.
Barnovan Y., Wallack M.K. Management of the pregnant patient with
carcinoma of the breast // Surg. Gynecol. Obstet, 1990. – Vol.171. – P. 347-352.
Berry D.L., Theriault R.L., Holmes F.A. et al. Management of breast cancer
during pregnancy using a standardized protocol. // J. Clin. Oncol., 1999. – Vol.17. P.855-861
Bodner-Ader B., Bodner K., Zeisler H. Breast cancer diagnosed during
pregnancy // Anticancer Res., May-Jun 2007. – Vol. 27(3B). – P. 1705-1707.
Bonnier P., Romain S., Dilhuydy J. et al. Influence of pregnancy on the
outcome of breast cancer: a case-control study. // Int. J. Cancer, 1997. – Vol. 72. – P. 720-727.
Brinton L., Scoccia B., Moghissi K.,.Westhoff C. et al. Breast cancer risk
associated with ovulation stimulating drugs // Human Reproduction, 2004. – Vol. 19.-№9. – P . 2005-2013.
Brinton L.A., Schairer C, Hoover R.N. et al. Menstrual factors and risk of
breast cancer. // Cancer Invest, 1988. – Vol. 6. – P. 245-254.
Britt A., Ashworth A., Smalley M. Pregnancy and the risk of breast cancer //
Endocr. Rellat. Cancer, 2007. – Vol. 14. – № 4. – P. 907-933.
Bunker M., Peters M. Breast cancer associated with pregnancy or lactation //
Am. J. Obstet. Gynecol., 1963. – Vol. 85. – P. 312-321.
Byrd B.J., Bayer D., Robertson J. Treatment of breast tumors associated with
pregnancy and lactation // Ann. Surg., 1962. – Vol. 155. – P. 940-947.
Canadian Cancer Society. Cancer in Young Adults in Canada // In Publications
on Cancer Statistics. – Ontario, 2006. Public Health Agency of Canada (2006) Cancer Surveillance On-Line. Public Health Agency of Canada. http://dsolsmed.
phacaspc.gc.ca/dsol-smed/cancer/index_e.html. Cited 10 Jan 2007
Cardonick E., Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy //
Lancet oncol., 2004. -Vol. 5. – P . 283-291.
Carol E.H., Conner S., Schorr S. The diagnosis and management of breast
problems during pregnancy and lactation //Am. J. Surg., 1995. – Vol. 170. – P. 401-404.
Chie W.C., Hsieh C, Newcomb P.A. Age at any full-term pregnancy and
breast cancer risk // Am. J. Epidemiol, Aprl 2000. – Vol. 151(7). – P. 715-722.
Ciatto S., Pacini P., Azzini V. et al. Preoperative staging of primary breast
cancer: a multicentric study // Cancer, 1988. – Vol. 61. – P. 1038-1040.
Clark R.M., Chua T. Breast cancer and pregnancy: the ultimate chellenge //
Clin. Oncol., 1998.-Vol. 1.-P. 11-18.
Colbeigh M.A., Bines J., Lincoln S.T. et al. Amenorrea following adjuvant
chemotherapy for breast cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1994. – Vol. 13. -P.63, abst. 55.
Colleoni M, Rotmensz N, Robertson C, Orlando L, Viale G, Renne G, Luini A,
Veronesi P, Intra M, Orecchia R, et al. Very young women (<35 years) with operable breast cancer: features of disease at presentation // Ann Oncol., 2002- Vol.13. – P.273-279.
Cooper D.R., Butterfield J. Pregnancy subsequent to mastectomy for cancer of
the breast//Ann. Surg., 1970. -Vol. 171. – P . 429-433.
Couch F. J. et al. BRCA 1 mutations in women attending clinics that evaluate
the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med., 1997. – Vol.336. – P. 1409-1415.
Danforth D.N. Breast cancer during pregnancy // Theriault R.(Review)
Oncology (Huntington), 2001. -Vol. 15 (1). – P . 39-46.
Dargent M. Cancer du sein et grossesse elements du prognostic // Bull.Cancer,
1959. – Vol. 46. – P. 666-682.
Deemarsky L.J., Neishtadt E.L. Breast cancer and pregnancy // Breast, 1980. –
Vol. 7.-P. 17-21.
Diethelm L., Xu H. Diagnostic imaging of the lung during pregnancy // Clin.
Obstet. Gynecol., 1996. -Vol. 39. P. 36-55.
Donegan W.L. Breast cancer and pregnancy // Obstet Gynecol., 1977. Vol. 50.
P . 244-252.
Duncan P.G., Pope W.D.B., Cohen M.M. et al. Fetal risk of anesthesia and
surgery during pregnancy // Anesthesiology, 1986. – № 64. – P. 790-794.
Dunn J.J., Anderson C, Brost B. Breast carcinoma metastatic to the placenta //
Obstet Gynecol., 1999. – Vol. 94. – P. 846.
Ebert U., Loffler H., Kirch W. Cytotoxic therapy and pregnancy // Pharmacol.
Ther., 1997. – Vol. 74. – P. 207-220.
Elledge R., Ciocca D., Langone G., McGuire W. Estrogen receptor,
progesterone receptor and HER-2/neu protein in breast cancers from pregnant
patients // Cancer, 1993. – Vol. 71. – P. 2499-2506.
Epstein R. Adjuvant breast cancer chemotherapy during late-trimester
pregnancy: not quite a standard of care // BMC Cancer, 2007. — Vol. 7. — P. 92.
Eun Ju Son, Ki Keun Oh, Eun Kyung Kim. Pregnancy-associated breast
disease: radiologic features and diagnostic dilemmas // Yonsei Med. J., 2006. — Vol. 47. -№ 1.-P. 34-42.
Fenig E., Mishaeli M., Kalish Y., Lishner M. Pregnancy and radiation //
Cancer Treat Rev., 2001. – Vol. 27. – P. 1-7.
Fiorica J. Special problems: breast cancer and pregnancy // Obstet Gynecol.
Clin. North Am., 1994. – Vol. 21. – P. 721-732.
Ford D., Easton D., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance
analysis of the BRCA 1 and BRCA 2 genes in breast cancer families // Am. J. Hum. Genet, 1998. – Vol. 62. – P. 676-689.
Gallenberg M, Loprinzi C. Breast cancer and pregnancy // Semin. Oncol,
1989.-Vol. 16. – P. 369-376.
Gemignani M.L, Petrek J.A, Borgen P.I. Breast cancer and pregnancy // Surg.
Clin. North Am, 1999. -Vol. 79. -№ 5. – P . 1157-1169.
Gemignani M.L, Petrek J.A. Pregnancy after breast cancer // Cancer Control,
May 1999. – Vol. 6 (3). – P. 272-276.
Gentilini O. Breast cancer during pregnancy: epidemiology, surgical treatment,
and staging // Recent Results Cancer Res, 2008. – Vol. 178. – P. 39-44.
Haagersen CD. Cancer of the breast in pregnancy and during lactation //
Amer. J. Obstet Gynecol., 1967.-Vol. 96.-P. 141-149.
Hanrahan E.O., Theriault R.L. Pregnancy and Breast Cancer // In "Breast
Cancer" second edition by D.J. Winchester, D.P. Winchester, C.A. Hudis, L. Norton, BC Decer Inc, Hamilton, 2006. – P. 473-486.
Harris J.R., Morrow M., Lippman M.E. et al. L.A. & S.S.Devesa. Incidence,
Demographics, and Environmental Factors, eds.: Diseases of the Breast // Lippincott- Raven Publishers, Philadelphia, 1996. – P. 159-168.
Hoover H.C. Breast cancer during pregnancy and lactation // Surgical Clinics
of North America, 1990. – Vol. 70 (5). – P. 1151-1163.
Isaacs R., Hunter W., Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced
breast cancer during pregnancy: case report and literature review // Gynecol. Oncol., 2001.-Vol. 80. – P . 405-408.
Kal H,B„ Struikmans H. Breast cancer and pregnancy // Breast, Feb 2008. –
Vol. 17(1).-P. 7.
Kalter H., Warkany J. Congenital malformations // New England Journal of
Medicine, 1983.-Vol. 308.-P. 424-431.
Key T. Hormones and cancer in humans // Mutat. Res., 1995. – Vol. 333. – P.
59-67.
Kumle Merethe. Pregnancy and breast cancer // 3rd European Breast Cancer
Conference, Barcelona, – March 22. 2002.
Kvale G., Heuch I. Menstrual factors and breast cancer risk // Cancer, 1988. –
Vol. 62.-P. 1625-1631.
MacDougall M., LeGrand S., Walsh D. Symptom control in the pregnant
cancer patient // Semin. Oncol., 2000. -Vol. 27. – P . 704-711.
Max M., Klamer T. Pregnancy and breast cancer // South Med. J., 1983. – Vol.
76.-P. 1088-1090.
Mayr N., Wen B.C., Saw C. Radiation therapy during pregnancy // Obstet
Gynecol. Clin. North Am., 1998. – Vol. 25. – P. 301-321.
McTiernan A., Thomas D.B. Evidence for a protective effect of lactation on
risk of breast cancer in young women: results from a case-control study // Am. J.
Epidemiol, 1986.-Vol. 124.-P. 353-358.
Merkel D. Pregnancy and breast cancer // Semin. Surg. Oncol., 1996. – Vol.
12.-P. 370-375.
Navrozoglou I., Vrekoussis T., Kontostolis E., Dousias V., Zervoudis S.,
Stathopoulos E.N., Zoras O., Paraskevaidis E. Breast cancer during pregnancy: A
mini-review // Eur. J. Surg. Oncol., Mar 13 2008. – Vol. 2. – P. 260-269.
Newcomb P.A., Egan K.M., Titus-Ernstoff L. et al. PA Lactation and breast
cancer risk // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia, 1997. – Vol. 2, 3. – P. 311-318.
Nugent P., O'Connell T. Breast cancer and pregnancy // Arch. Surg., 1985. –
Vol. 120.-P. 1221-1224.
Pavlidis N., Pentheroudakis G. The pregnant mother with breast cancer:
diagnostic and therapeutic management // Cans. Treat Reviews, 2005. – Vol. 31. – P. 439-447.
Pelsang R. Diagnostic imaging modalities during pregnancy // Obstet Gynecol.
Clin. North Am., 1998. – Vol. 25. – P. 287-300. Peters M. The effect of pregnancy in breast cancer // Forrest APM, Kunkler P.B., eds. Baltimore: Williams and Wilkins, 1968. – P . 65-80.
Petrek J. Breast cancer during pregnancy // Cancer, 1994. – Vol. 74(1). – P.
518-527.
Ribeiro G.G, Palmer M.K. Breast cancer associated with pregnancy: clinicians'
dilemma//BMJ, 1977.-Vol. 2 . – P . 1524-1527.
Shannon J., Douglas-Jones A.G., Dallimore N.S. Conversion to core biopsy in
preoperative diagnosis of breast lesions: is it justified by results? // J. Clin. Pathol., 2001.-Vol. 54.-P. 762-765.
Tobon H, Hozowitz LF. Breast cancer during pregnancy // Breast Dis., 1993. –
Vol. 6 – P . 127-34.
Weibe V.J., Sipila P.E.N. Pharmacology of antineoplastic agents in pregnancy
// Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1994. – Vol. 16. – P. 75-112.
Williams S., Schilsky R. Antineoplastic drugs administered during pregnancy //
Semin. Oncol., 2000. – Vol. 27. – P. 618-622.
Woo J.C., Yu T., Hurd T.C. Breast cancer in pregnancy // Arch. Surg., 2003. –
Vol. 138.-P. 91-98.
Aдамян Л.B., Жopдания К.И., Бeлoбopoдoв CM. Peпpoдyктивная фyнкция
y oнкoлoгичecкиx бoльныx. Как coxpанить вoзмoжнocть имeть дeтeй // Boпpocы oнкoлoгии- 2004. т.50. -№3. – C. 279-292.
Bopoтникoв И.К. Heэпитeлиальныe – и фибpoэпитeлиальныe oпyxoли
мoлoчныx жeлeз. Клиника, диагнocтика, лeчeниe: Диc… д-pа мeд. наyк. – M., 2000.
Габyния M.C. Peпpoдyктивнoe здopoвьe жeнщин и cocтoяниe мoлoчныx
жeлeз: Диc… д-pа мeд. наyк. -M., 2001.
Двeнадцатoва O.И. Bлияниe гopмoнальнoй тepапии на cocтoяниe
мoлoчныx жeлeз в циклаx индyкции oвyляции y жeнщин c бecплoдиeм,
oбycлoвлeнным CПКЯ. Aвтopeф. диc… канд. мeд. наyк. – Mocква, 2003.
Дымаpcкий Л.Ю. Pак мoлoчнoй жeлeзы ильман B.M. Чeтыpe мoдeли
мeдицины. – M: Meдицина, 1980. – 37-38 c.
Epмилoва B. Д. Патoмopфoлoгичecкая xаpактepиcтика oпyxoлeй и
oпyxoлeпoдoбныx забoлeваний мoлoчнoй жeлeзы // Клиничecкая маммoлoгия /Пoд peд. Кампoвoй-Пoлeвoй E.Б., Чиcтякoва C.C. – ≪Гиoтаp-Meдиа≫, 2006. – C. 17-48.
Зайpатьянц O.B. Гигантoмаcтия пpи бepeмeннocти, pазвившeйcя на фoнe
тимикo-лимфатичecкoгo cocтoяния // Apx.патoлoгии. – 1986. – №7. – C. 87-91.
Ильин A.Б., Бecкpoвный CB. Moлoчная жeлeза как opган peпpoдyктивнoй
cиcтeмы жeнщины. //Aкyшepcтвo и жeнcкиe бoлeзни. – 2000. – №2. -C. 51-52.
Кампoва-Пoлeвая E.Б. Pак мoлoчнoй жeлeзы y мoлoдыx жeнщин: Диc…
канд. наyк. – Mocква, 1975.
Кpюкoва И.H., Лyшникoва A.A., Mаливанoва T.Ф. O вoзмoжнoм yчаcтии
peтpoвиpycoв в индyкции pака мoлoчнoй жeлeзы чeлoвeка // Boпpocы
виpycoлoгии. – 2002. – №4. – C. 4-9.
Кyлакoв B.И., Пpилeпcкая B.H. Пpактичecкая гинeкoлoгия (клиничecкиe
лeкции). -M.: MEДпpecc-инфopм. -2001.
Лавникoва Г.A. Heкoтopыe закoнoмepнocти лyчeвoгo патoмopфoза
oпyxoлeй чeлoвeка и иx пpактичecкoe иcпoльзoваниe // Becтник AMH CCCP. -1976.-№16.-C. 13-19.
Лeчeниe мecтнopаcпpocтpанeннoгo pака мoлoчнoй жeлeзы // Pак
мoлoчнoй жeлeзы / Пoд peд. Кyшлинcкoгo H.E, Пopтнoгo CM., Лактиoнoва
К.П. – M.: PAMH, 2005. – C. 325-326.
Лyкьянчeнкo A.Б., Гypoва H.Ю. Pадиoлoгия —Пpактика. – 2001.-№3. -C.3-9.
Лyшникoв E. Ф. Лeчeбный патoмopфoз oпyxoлeй //
Паталoгoанатoмичecкая диагнocтика oпyxoлeй чeлoвeка / Пoд peд. КpаeвcкoгoH.A., Cмoлянникoва A.B., Cаpкиcoва Д.C. – 4-e изд. – M.: Meдицина, 1993.-560 c.
Любчeнкo Л.H. Гeнoдиагнocтика наcлeдcтвeннoй пpeдpаcпoлoжeннocти к
pакy мoлoчнoй жeлeзы и pазpабoтка cиcтeмы индивидyальнoгo
пpoгнoзиpoвания pазвития, тeчeния и пpoфилактики забoлeвания: Aв-тopeф.
диc. канд. мeд. наyк. Mocква, 2002.
Любчeнкo Л.H., Пopтнoй CM., Пocпexoва H.И и дp. Клиникo-
мoлeкyляpныe аcпeкты наcлeдcтвeннoгo pака мoлoчнoй жeлeзы // Moлeкyляpн. мeдицина. -2007. – № 1 . – C. 8-14.
Moиceeнкo E.И., Заeва Г.E., Oзoлин Г.E. c coавт. Пoказатeли здopoвья
нoвopoждeнныx лиц poдитeлeй, в дeтcтвe излeчeнныx oт злoкачecтвeнныx
нoвooбpазoваний // Mатepиалы VI Bcecoюзнoгo cъeзда oнкoлoгoв. – Pocтoв на Дoнy, 2005.-T. 2.-55 c.
Пeтpoв Ю.B. Pак мoлoчнoй жeлeзы. – M.: Meдицина, 1964. – C. 176-182.
Пoлeвая E.Б., Пopтнoй CM. Pак мoлoчнoй жeлeзы и бepeмeннocть //
Mатepиалы V Eжeгoднoй poccийcкoй oнкoлoгичecкoй кoнфepeнции. — Mocква, 27—29 нoябpя 2001 г. – 36-38 c.
Cвятyxина O.B. Кoмплeкcная тepапия далeкo зашeдшeгo pака мoлoчнoй
жeлeзы: Диc… д-pа мeд. наyк. – Mocква, 1965.
Cмeтник B.П. Пoлoвыe гopмoны и мoлoчная жeлeза. // Гинeкoлoгия. –
2000.-№2(5).-C. 133-136.
P. MERIEL, J. SALAT-BAROUX, S. USAN. Cancer du sein au cours de la grossesse. Bull cancer 1966, 83 : 266 – 275.
J.BARRAT, L.MARPEAU, B. DEMUYNCK Cancer du sein et grossesse.
Sem. Hôp. Paris. 1993, 69 (17) : 506-512.
DARGENT D. Cancer du sein et grossesse. Traité d’obstétrique : pathologie medicochirurgicale de la grossesse. Paris : Masson, 1985 : 210-220.
J. LEVEQUE, A. GIONO, P. POULAIN, P.L. BROUX, Ph. LOGET.
Cancers du sein associés à la grossesse : à propos de 9 cas. J. Gyneco-Obstet. Biol, Reprod, 1992, 21, 616-624.
J. BARRAT, L. MARPEAU, B. DEMYNCK. Cancer du sein et grossesse.
Rev. Fr. Gyneco-Obstet. 1993, 88, 11, 544 -549.
A. SOUADKA, A. ZOUHAL, F. SOUADKA, N. JALIL, S. BENJELLOUN.
C a n c e rs du sein et gro s s e s s e. A propos de 43 cas colligés à l’Institut
National d’Oncologie entre 1985 et 1988. Rev. Fr Gyneco-Obstet, 1994, 67-72.
100. D. QU E R L E U, P. CAPPELAERE, G. CREPIN, A. DEMAILLE,
Cancerologie-In : WECHSLER B., JANSE-MAREC J., PECHERE J.C.
Pathologies maternelles et grossesse. Medsi/Mc Granw Hill, 1988. P : 479-483.
101. J.M. AYOUBI, T. CHARASSON, O. PA R E N T, A.El. GHAOUI, X.
MONROZIES. P ro blèmes posés par l’association cancer du sein et grossesse –
A propos d’une série de 12 cas. Rev. Fr. Gynecol-Obstet, 1998, 93, 5, 393-401
102. D. QUERLEU, G. CREPIN, M. VERHAEGHE, I.C. LAURENT,M.C.
DEMAILLE, A. LESOI, P. EVAIN Cancer du sein et grossesse.
Les maladies du sein en 1985, Masson (Paris)Ed 1985 : 286- 292.
BIBLIOGRAFIE
Addis A., Schuler-Faccini L. Chemotherapy in pregnancy // Motherisk Guide
to Cancer in Pregnancy and Lactation. – 2005. – P . 61-115.
Aebi S., Loibl S. Breast Cancer during pregnancy: medical therapy and
prognosis // Recent Results Cancer Res. – 2008. – Vol. 178. – P. 45-55.
Agnarsson B., Jonasson J., Bjomdottir I. et al. Inherited BRCA 2 mutation
associated with high grade breast cancer // Breast Cancer Res Treat. – 1998. – Vol.
Ahn B., Kim H., Moon W. et al. Pregnancy and lactation associated breast
cancer: mammographic and sonographic findings // J Ultrasound Med, 2003. – Vol. 22.-P. 491-499.
Anderson B., Petrek J., Byrd D., Senie R., Borgen P. Pregnancy influences
breast cancer stage at diagnosis in women 30 years of age and younger // Ann. Surg. Oncol., 1996. – Vol. 3. – P. 204-211
Antypas C, Sandilos P., Kouvaris J. Fetal dose evaluation during breast cancer
radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998. – Vol. 40. – P. 995-999.
Ariel I., Kempner R. The prognosis of patients who become pregnant after
mastectomy for breast cancer // Int Surg., 1989. – Vol. 74. – P. 185-187.
Bannadonna G., Valgussa P. Adjuvant systemic therapy for resectable breast
cancer. // J. Clin. Oncol., 1985. – Vol. 3. – P. 259-275.
Barnovan Y., Wallack M.K. Management of the pregnant patient with
carcinoma of the breast // Surg. Gynecol. Obstet, 1990. – Vol.171. – P. 347-352.
Berry D.L., Theriault R.L., Holmes F.A. et al. Management of breast cancer
during pregnancy using a standardized protocol. // J. Clin. Oncol., 1999. – Vol.17. P.855-861
Bodner-Ader B., Bodner K., Zeisler H. Breast cancer diagnosed during
pregnancy // Anticancer Res., May-Jun 2007. – Vol. 27(3B). – P. 1705-1707.
Bonnier P., Romain S., Dilhuydy J. et al. Influence of pregnancy on the
outcome of breast cancer: a case-control study. // Int. J. Cancer, 1997. – Vol. 72. – P. 720-727.
Brinton L., Scoccia B., Moghissi K.,.Westhoff C. et al. Breast cancer risk
associated with ovulation stimulating drugs // Human Reproduction, 2004. – Vol. 19.-№9. – P . 2005-2013.
Brinton L.A., Schairer C, Hoover R.N. et al. Menstrual factors and risk of
breast cancer. // Cancer Invest, 1988. – Vol. 6. – P. 245-254.
Britt A., Ashworth A., Smalley M. Pregnancy and the risk of breast cancer //
Endocr. Rellat. Cancer, 2007. – Vol. 14. – № 4. – P. 907-933.
Bunker M., Peters M. Breast cancer associated with pregnancy or lactation //
Am. J. Obstet. Gynecol., 1963. – Vol. 85. – P. 312-321.
Byrd B.J., Bayer D., Robertson J. Treatment of breast tumors associated with
pregnancy and lactation // Ann. Surg., 1962. – Vol. 155. – P. 940-947.
Canadian Cancer Society. Cancer in Young Adults in Canada // In Publications
on Cancer Statistics. – Ontario, 2006. Public Health Agency of Canada (2006) Cancer Surveillance On-Line. Public Health Agency of Canada. http://dsolsmed.
phacaspc.gc.ca/dsol-smed/cancer/index_e.html. Cited 10 Jan 2007
Cardonick E., Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy //
Lancet oncol., 2004. -Vol. 5. – P . 283-291.
Carol E.H., Conner S., Schorr S. The diagnosis and management of breast
problems during pregnancy and lactation //Am. J. Surg., 1995. – Vol. 170. – P. 401-404.
Chie W.C., Hsieh C, Newcomb P.A. Age at any full-term pregnancy and
breast cancer risk // Am. J. Epidemiol, Aprl 2000. – Vol. 151(7). – P. 715-722.
Ciatto S., Pacini P., Azzini V. et al. Preoperative staging of primary breast
cancer: a multicentric study // Cancer, 1988. – Vol. 61. – P. 1038-1040.
Clark R.M., Chua T. Breast cancer and pregnancy: the ultimate chellenge //
Clin. Oncol., 1998.-Vol. 1.-P. 11-18.
Colbeigh M.A., Bines J., Lincoln S.T. et al. Amenorrea following adjuvant
chemotherapy for breast cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1994. – Vol. 13. -P.63, abst. 55.
Colleoni M, Rotmensz N, Robertson C, Orlando L, Viale G, Renne G, Luini A,
Veronesi P, Intra M, Orecchia R, et al. Very young women (<35 years) with operable breast cancer: features of disease at presentation // Ann Oncol., 2002- Vol.13. – P.273-279.
Cooper D.R., Butterfield J. Pregnancy subsequent to mastectomy for cancer of
the breast//Ann. Surg., 1970. -Vol. 171. – P . 429-433.
Couch F. J. et al. BRCA 1 mutations in women attending clinics that evaluate
the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med., 1997. – Vol.336. – P. 1409-1415.
Danforth D.N. Breast cancer during pregnancy // Theriault R.(Review)
Oncology (Huntington), 2001. -Vol. 15 (1). – P . 39-46.
Dargent M. Cancer du sein et grossesse elements du prognostic // Bull.Cancer,
1959. – Vol. 46. – P. 666-682.
Deemarsky L.J., Neishtadt E.L. Breast cancer and pregnancy // Breast, 1980. –
Vol. 7.-P. 17-21.
Diethelm L., Xu H. Diagnostic imaging of the lung during pregnancy // Clin.
Obstet. Gynecol., 1996. -Vol. 39. P. 36-55.
Donegan W.L. Breast cancer and pregnancy // Obstet Gynecol., 1977. Vol. 50.
P . 244-252.
Duncan P.G., Pope W.D.B., Cohen M.M. et al. Fetal risk of anesthesia and
surgery during pregnancy // Anesthesiology, 1986. – № 64. – P. 790-794.
Dunn J.J., Anderson C, Brost B. Breast carcinoma metastatic to the placenta //
Obstet Gynecol., 1999. – Vol. 94. – P. 846.
Ebert U., Loffler H., Kirch W. Cytotoxic therapy and pregnancy // Pharmacol.
Ther., 1997. – Vol. 74. – P. 207-220.
Elledge R., Ciocca D., Langone G., McGuire W. Estrogen receptor,
progesterone receptor and HER-2/neu protein in breast cancers from pregnant
patients // Cancer, 1993. – Vol. 71. – P. 2499-2506.
Epstein R. Adjuvant breast cancer chemotherapy during late-trimester
pregnancy: not quite a standard of care // BMC Cancer, 2007. — Vol. 7. — P. 92.
Eun Ju Son, Ki Keun Oh, Eun Kyung Kim. Pregnancy-associated breast
disease: radiologic features and diagnostic dilemmas // Yonsei Med. J., 2006. — Vol. 47. -№ 1.-P. 34-42.
Fenig E., Mishaeli M., Kalish Y., Lishner M. Pregnancy and radiation //
Cancer Treat Rev., 2001. – Vol. 27. – P. 1-7.
Fiorica J. Special problems: breast cancer and pregnancy // Obstet Gynecol.
Clin. North Am., 1994. – Vol. 21. – P. 721-732.
Ford D., Easton D., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance
analysis of the BRCA 1 and BRCA 2 genes in breast cancer families // Am. J. Hum. Genet, 1998. – Vol. 62. – P. 676-689.
Gallenberg M, Loprinzi C. Breast cancer and pregnancy // Semin. Oncol,
1989.-Vol. 16. – P. 369-376.
Gemignani M.L, Petrek J.A, Borgen P.I. Breast cancer and pregnancy // Surg.
Clin. North Am, 1999. -Vol. 79. -№ 5. – P . 1157-1169.
Gemignani M.L, Petrek J.A. Pregnancy after breast cancer // Cancer Control,
May 1999. – Vol. 6 (3). – P. 272-276.
Gentilini O. Breast cancer during pregnancy: epidemiology, surgical treatment,
and staging // Recent Results Cancer Res, 2008. – Vol. 178. – P. 39-44.
Haagersen CD. Cancer of the breast in pregnancy and during lactation //
Amer. J. Obstet Gynecol., 1967.-Vol. 96.-P. 141-149.
Hanrahan E.O., Theriault R.L. Pregnancy and Breast Cancer // In "Breast
Cancer" second edition by D.J. Winchester, D.P. Winchester, C.A. Hudis, L. Norton, BC Decer Inc, Hamilton, 2006. – P. 473-486.
Harris J.R., Morrow M., Lippman M.E. et al. L.A. & S.S.Devesa. Incidence,
Demographics, and Environmental Factors, eds.: Diseases of the Breast // Lippincott- Raven Publishers, Philadelphia, 1996. – P. 159-168.
Hoover H.C. Breast cancer during pregnancy and lactation // Surgical Clinics
of North America, 1990. – Vol. 70 (5). – P. 1151-1163.
Isaacs R., Hunter W., Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced
breast cancer during pregnancy: case report and literature review // Gynecol. Oncol., 2001.-Vol. 80. – P . 405-408.
Kal H,B„ Struikmans H. Breast cancer and pregnancy // Breast, Feb 2008. –
Vol. 17(1).-P. 7.
Kalter H., Warkany J. Congenital malformations // New England Journal of
Medicine, 1983.-Vol. 308.-P. 424-431.
Key T. Hormones and cancer in humans // Mutat. Res., 1995. – Vol. 333. – P.
59-67.
Kumle Merethe. Pregnancy and breast cancer // 3rd European Breast Cancer
Conference, Barcelona, – March 22. 2002.
Kvale G., Heuch I. Menstrual factors and breast cancer risk // Cancer, 1988. –
Vol. 62.-P. 1625-1631.
MacDougall M., LeGrand S., Walsh D. Symptom control in the pregnant
cancer patient // Semin. Oncol., 2000. -Vol. 27. – P . 704-711.
Max M., Klamer T. Pregnancy and breast cancer // South Med. J., 1983. – Vol.
76.-P. 1088-1090.
Mayr N., Wen B.C., Saw C. Radiation therapy during pregnancy // Obstet
Gynecol. Clin. North Am., 1998. – Vol. 25. – P. 301-321.
McTiernan A., Thomas D.B. Evidence for a protective effect of lactation on
risk of breast cancer in young women: results from a case-control study // Am. J.
Epidemiol, 1986.-Vol. 124.-P. 353-358.
Merkel D. Pregnancy and breast cancer // Semin. Surg. Oncol., 1996. – Vol.
12.-P. 370-375.
Navrozoglou I., Vrekoussis T., Kontostolis E., Dousias V., Zervoudis S.,
Stathopoulos E.N., Zoras O., Paraskevaidis E. Breast cancer during pregnancy: A
mini-review // Eur. J. Surg. Oncol., Mar 13 2008. – Vol. 2. – P. 260-269.
Newcomb P.A., Egan K.M., Titus-Ernstoff L. et al. PA Lactation and breast
cancer risk // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia, 1997. – Vol. 2, 3. – P. 311-318.
Nugent P., O'Connell T. Breast cancer and pregnancy // Arch. Surg., 1985. –
Vol. 120.-P. 1221-1224.
Pavlidis N., Pentheroudakis G. The pregnant mother with breast cancer:
diagnostic and therapeutic management // Cans. Treat Reviews, 2005. – Vol. 31. – P. 439-447.
Pelsang R. Diagnostic imaging modalities during pregnancy // Obstet Gynecol.
Clin. North Am., 1998. – Vol. 25. – P. 287-300. Peters M. The effect of pregnancy in breast cancer // Forrest APM, Kunkler P.B., eds. Baltimore: Williams and Wilkins, 1968. – P . 65-80.
Petrek J. Breast cancer during pregnancy // Cancer, 1994. – Vol. 74(1). – P.
518-527.
Ribeiro G.G, Palmer M.K. Breast cancer associated with pregnancy: clinicians'
dilemma//BMJ, 1977.-Vol. 2 . – P . 1524-1527.
Shannon J., Douglas-Jones A.G., Dallimore N.S. Conversion to core biopsy in
preoperative diagnosis of breast lesions: is it justified by results? // J. Clin. Pathol., 2001.-Vol. 54.-P. 762-765.
Tobon H, Hozowitz LF. Breast cancer during pregnancy // Breast Dis., 1993. –
Vol. 6 – P . 127-34.
Weibe V.J., Sipila P.E.N. Pharmacology of antineoplastic agents in pregnancy
// Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1994. – Vol. 16. – P. 75-112.
Williams S., Schilsky R. Antineoplastic drugs administered during pregnancy //
Semin. Oncol., 2000. – Vol. 27. – P. 618-622.
Woo J.C., Yu T., Hurd T.C. Breast cancer in pregnancy // Arch. Surg., 2003. –
Vol. 138.-P. 91-98.
Aдамян Л.B., Жopдания К.И., Бeлoбopoдoв CM. Peпpoдyктивная фyнкция
y oнкoлoгичecкиx бoльныx. Как coxpанить вoзмoжнocть имeть дeтeй // Boпpocы oнкoлoгии- 2004. т.50. -№3. – C. 279-292.
Bopoтникoв И.К. Heэпитeлиальныe – и фибpoэпитeлиальныe oпyxoли
мoлoчныx жeлeз. Клиника, диагнocтика, лeчeниe: Диc… д-pа мeд. наyк. – M., 2000.
Габyния M.C. Peпpoдyктивнoe здopoвьe жeнщин и cocтoяниe мoлoчныx
жeлeз: Диc… д-pа мeд. наyк. -M., 2001.
Двeнадцатoва O.И. Bлияниe гopмoнальнoй тepапии на cocтoяниe
мoлoчныx жeлeз в циклаx индyкции oвyляции y жeнщин c бecплoдиeм,
oбycлoвлeнным CПКЯ. Aвтopeф. диc… канд. мeд. наyк. – Mocква, 2003.
Дымаpcкий Л.Ю. Pак мoлoчнoй жeлeзы ильман B.M. Чeтыpe мoдeли
мeдицины. – M: Meдицина, 1980. – 37-38 c.
Epмилoва B. Д. Патoмopфoлoгичecкая xаpактepиcтика oпyxoлeй и
oпyxoлeпoдoбныx забoлeваний мoлoчнoй жeлeзы // Клиничecкая маммoлoгия /Пoд peд. Кампoвoй-Пoлeвoй E.Б., Чиcтякoва C.C. – ≪Гиoтаp-Meдиа≫, 2006. – C. 17-48.
Зайpатьянц O.B. Гигантoмаcтия пpи бepeмeннocти, pазвившeйcя на фoнe
тимикo-лимфатичecкoгo cocтoяния // Apx.патoлoгии. – 1986. – №7. – C. 87-91.
Ильин A.Б., Бecкpoвный CB. Moлoчная жeлeза как opган peпpoдyктивнoй
cиcтeмы жeнщины. //Aкyшepcтвo и жeнcкиe бoлeзни. – 2000. – №2. -C. 51-52.
Кампoва-Пoлeвая E.Б. Pак мoлoчнoй жeлeзы y мoлoдыx жeнщин: Диc…
канд. наyк. – Mocква, 1975.
Кpюкoва И.H., Лyшникoва A.A., Mаливанoва T.Ф. O вoзмoжнoм yчаcтии
peтpoвиpycoв в индyкции pака мoлoчнoй жeлeзы чeлoвeка // Boпpocы
виpycoлoгии. – 2002. – №4. – C. 4-9.
Кyлакoв B.И., Пpилeпcкая B.H. Пpактичecкая гинeкoлoгия (клиничecкиe
лeкции). -M.: MEДпpecc-инфopм. -2001.
Лавникoва Г.A. Heкoтopыe закoнoмepнocти лyчeвoгo патoмopфoза
oпyxoлeй чeлoвeка и иx пpактичecкoe иcпoльзoваниe // Becтник AMH CCCP. -1976.-№16.-C. 13-19.
Лeчeниe мecтнopаcпpocтpанeннoгo pака мoлoчнoй жeлeзы // Pак
мoлoчнoй жeлeзы / Пoд peд. Кyшлинcкoгo H.E, Пopтнoгo CM., Лактиoнoва
К.П. – M.: PAMH, 2005. – C. 325-326.
Лyкьянчeнкo A.Б., Гypoва H.Ю. Pадиoлoгия —Пpактика. – 2001.-№3. -C.3-9.
Лyшникoв E. Ф. Лeчeбный патoмopфoз oпyxoлeй //
Паталoгoанатoмичecкая диагнocтика oпyxoлeй чeлoвeка / Пoд peд. КpаeвcкoгoH.A., Cмoлянникoва A.B., Cаpкиcoва Д.C. – 4-e изд. – M.: Meдицина, 1993.-560 c.
Любчeнкo Л.H. Гeнoдиагнocтика наcлeдcтвeннoй пpeдpаcпoлoжeннocти к
pакy мoлoчнoй жeлeзы и pазpабoтка cиcтeмы индивидyальнoгo
пpoгнoзиpoвания pазвития, тeчeния и пpoфилактики забoлeвания: Aв-тopeф.
диc. канд. мeд. наyк. Mocква, 2002.
Любчeнкo Л.H., Пopтнoй CM., Пocпexoва H.И и дp. Клиникo-
мoлeкyляpныe аcпeкты наcлeдcтвeннoгo pака мoлoчнoй жeлeзы // Moлeкyляpн. мeдицина. -2007. – № 1 . – C. 8-14.
Moиceeнкo E.И., Заeва Г.E., Oзoлин Г.E. c coавт. Пoказатeли здopoвья
нoвopoждeнныx лиц poдитeлeй, в дeтcтвe излeчeнныx oт злoкачecтвeнныx
нoвooбpазoваний // Mатepиалы VI Bcecoюзнoгo cъeзда oнкoлoгoв. – Pocтoв на Дoнy, 2005.-T. 2.-55 c.
Пeтpoв Ю.B. Pак мoлoчнoй жeлeзы. – M.: Meдицина, 1964. – C. 176-182.
Пoлeвая E.Б., Пopтнoй CM. Pак мoлoчнoй жeлeзы и бepeмeннocть //
Mатepиалы V Eжeгoднoй poccийcкoй oнкoлoгичecкoй кoнфepeнции. — Mocква, 27—29 нoябpя 2001 г. – 36-38 c.
Cвятyxина O.B. Кoмплeкcная тepапия далeкo зашeдшeгo pака мoлoчнoй
жeлeзы: Диc… д-pа мeд. наyк. – Mocква, 1965.
Cмeтник B.П. Пoлoвыe гopмoны и мoлoчная жeлeза. // Гинeкoлoгия. –
2000.-№2(5).-C. 133-136.
P. MERIEL, J. SALAT-BAROUX, S. USAN. Cancer du sein au cours de la grossesse. Bull cancer 1966, 83 : 266 – 275.
J.BARRAT, L.MARPEAU, B. DEMUYNCK Cancer du sein et grossesse.
Sem. Hôp. Paris. 1993, 69 (17) : 506-512.
DARGENT D. Cancer du sein et grossesse. Traité d’obstétrique : pathologie medicochirurgicale de la grossesse. Paris : Masson, 1985 : 210-220.
J. LEVEQUE, A. GIONO, P. POULAIN, P.L. BROUX, Ph. LOGET.
Cancers du sein associés à la grossesse : à propos de 9 cas. J. Gyneco-Obstet. Biol, Reprod, 1992, 21, 616-624.
J. BARRAT, L. MARPEAU, B. DEMYNCK. Cancer du sein et grossesse.
Rev. Fr. Gyneco-Obstet. 1993, 88, 11, 544 -549.
A. SOUADKA, A. ZOUHAL, F. SOUADKA, N. JALIL, S. BENJELLOUN.
C a n c e rs du sein et gro s s e s s e. A propos de 43 cas colligés à l’Institut
National d’Oncologie entre 1985 et 1988. Rev. Fr Gyneco-Obstet, 1994, 67-72.
100. D. QU E R L E U, P. CAPPELAERE, G. CREPIN, A. DEMAILLE,
Cancerologie-In : WECHSLER B., JANSE-MAREC J., PECHERE J.C.
Pathologies maternelles et grossesse. Medsi/Mc Granw Hill, 1988. P : 479-483.
101. J.M. AYOUBI, T. CHARASSON, O. PA R E N T, A.El. GHAOUI, X.
MONROZIES. P ro blèmes posés par l’association cancer du sein et grossesse –
A propos d’une série de 12 cas. Rev. Fr. Gynecol-Obstet, 1998, 93, 5, 393-401
102. D. QUERLEU, G. CREPIN, M. VERHAEGHE, I.C. LAURENT,M.C.
DEMAILLE, A. LESOI, P. EVAIN Cancer du sein et grossesse.
Les maladies du sein en 1985, Masson (Paris)Ed 1985 : 286- 292.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Cancerul de San Si Sarcina (ID: 156255)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.