Cancerul DE Rinofaringe Incidenta, Diagnostic Si Rezultate Terapeutice

CANCERUL DE RINOFARINGE

INCIDENȚĂ, DIAGNOSTIC ȘI REZULTATE TERAPEUTICE

CUPRINS

Partea generală

1. Introducere și importanța bolii

2. Incidență

3. Aspecte anatomo-fiziologice ale rinofaringelui

3.1. Conformație externă (exofaringele

3.2. Raporturi

3.3. Conformație internă (endofaringele

3.4. Structura histologică a faringelui

3.5. Vascularizație

3.6. Nervii faringelui

3.7. Considerații funcționale

4. Etiologie și patogenie

4.1. Factori genetici

4.2. Factori virali

4.3. Factori de mediu

5. Aspecte histopatologice

6. Stadializarea cancerului de nazofaringe

7. Simptomatologia cancerului de nazofaringe

8. Explorări paraclinice

9. Diagnosticul pozitiv al cancerului de nazofaringe

10. Diagnosticul diferențial al cancerului de nazofaringe

11. Pronostic

12. Tratamentul în cancerul de nazofaringe

12.1. Tratamentul radioterapic

12.2. Tratamentul chirurgical

12.3. Tratamentul chimioterapic

12.4. Terapia combinată

12.5. Imunoterapia

Partea specială

1. Material și metodă de lucru

2. Concluzii

Bibliografie

PARTEA GENERALĂ

1. Introducere și importanța bolii

Carcinomul nazofaringian (NPC) provine din celulele epiteliale ale nazofaringelui. Această definiție este restrictivă și exclude toate celelalte malignități ale nazofaringelui cum ar fi:carcinoame ale glandelor salivare mici, limfoame și sarcoame.

NPC este o boală care prezintă interes pentru mai multe specialități medicale și alte discipline ștințifice. Medicii ORL-iști apreciază că NPC poate apare în orice grupă de vârstă și poate deruta examinatorii datorită unei largi arii de simptome și semne subtile. O descripție sugestivă în acest sens a fost publicată în 1958 de Scanlon și colaboratorii:

„Totdeauna o problemă provocatoare atât din punct de vedere diagnostic cât și terapeutic, leziunile maligne ale rinofaringelui sunt probabil cel mai frecvent nediagnosticate, cel mai puțin înțelese și cel mai pesimist privite dintre toate tumorile tractului respirator superior.”

NPC este rar în majoritatea țărilor lumii și are probabil o etiologie multifactorială iar evidențele actuale sprijină implicarea factorilor genetici, virali și de mediu.

Incidența maximă a NPC este în cadrul populației chineze.

Importanța diagnosticării NPC constă în depistarea bolii în faza locală și în absența metastazelor, fapt de care depinde eficiența tratamentului, rata recidivelor, evoluția pe termen lung și prognosticul.

2.Incidență

Repartiția geografică a cancerului de nazofaringe reprezintă una din caracteristicile NPC. La nivel mondial există trei zone:

-Zona cu frecvență mare – în sudul Chinei, unde incidența este de 30-80 de cazuri la 100000 de locuitori, pe an, în timp ce în Nordul Chinei, incidența este de 2-3 la 100000 locuitori.

4

-Zona cu frecvență intermediară ( 8-12 la 100000 locuitori ) în Taiwan, Vietnam, Thailanda, Malayezia, Filipine, Caraibe, bazinul mediteranean (Maghreb și Orientul Mijlociu), Alaska și Groenlanda.

-Zona cu frecvență redusă – în Europa și SUA cu o incidență de 0,5-2 la 100000 de locuitori.

Această repartiție geografică se găsește în raport cu interacțiunea complexă între factorii etiologici, genetici, virali , și de mediu.

NPC este rar în Europa, cu incidență anuală mai mică de 0,5-2/100000 de locuitori. Cea mai mare incidență europeană o are Malta cu 1,6 la 100000 de locuitori și Spania cu 1,4 la 100000 de locuitori

Țările mediteraneene sud-europene (Grecia, fosta Yugoslavie, Italia, Franța, Spania) au o incidență mai mare decât țările nord-europene. Populațiile imigrante nord-africane sunt responsabile de o parte semnificativă a acestei incidențe, în special prin prima generație. Cea mai mică incidență se găsește în Norvegia, Danemarca, Finlanda și Suedia și în unele regiuni ale Marii Britanii (0,2-0,3 la 100000 de locuitori).

Zonele cu cel mai mare risc pentru NPC se află în Sud-Estul Asiei și Sudul Chinei.

NPC reprezintă doar 0,25% din totalitatea malignităților printre populația albă nord-americană, dar printre chinezi ajunge la aproximativ 18% dintre malignități. Această incidență este încă și mai mare în partea sudică a Chinei, în provincia Kwangtung, mai exact în orașul Canton, de unde denumirea de „cancer cantonez”.

Printre chinezii din Taiwan, NPC este cel mai frecvent cancer la bărbați și al treilea ca frecvență la femei. NPC are o incidență moderată în Africa de Nord și Est și printre eschimoși. În Hong-Kong, NPC este a doua tumoare ca frecvență după cancerul de plămâni

Raportul bărbați/femei este de 3 la 1, favorizând pacienții de sex masculin, cu o vârstă medie de debut de 45 de ani.

De altfel, NPC poate apare la aproape orice vârstă, vârsta medie de diagnostic este de 51 de ani.

NPC afectează predominant bărbații: în Europa, raportul incidenței bărbați/femei este 4,5 la 1,4. Deși NPC afectează toate vârstele, (se poate întâlni și la tineri, chiar și la copii sub vârsta de 5 ani), există un vârf de incidență cuprins între 55-64 ani.

5

Carcinoamele mediferențiate apar la o vârstă medie de 49 de ani, carcinoamele cu celule scuamoase la o medie de 53 de ani și aproape toate NPC la pacienții tineri sunt de tip nediferențiat.

3.Aspecte anatomo-fiziologice ale rinofaringelui

De forma unei pâlnii incomplete, faringele este situat posterior de cavitatea nazală, cavitatea bucală și de laringe, la răspântia dintre calea respiratorie și cea alimentară. Se extinde de la baza craniului până la nivelul celei de-a VI-a vertebre cervicale, unde se continuă cu esofagul. Are o lungime de 15 cm și un diametru de 4-5 cm, care diminuă treptat la jumătate spre esofag.

3.1 Conformație externă (exofaringele)

Are forma unei pâlnii neregulate, cu partea evazată în sus, lărgită în porțiunea mijlocie în vecinătatea osului hioid și strâmtată la extremitatea inferioară.

Exofaringele prezintă:

Fața posterioară

Așezată vertical de la baza craniului până la extremitatea superioară a esofagului. Se continuă de fiecare parte cu fețele laterale prin unghiurile faringelui. Muchiile formate de aceste unghiuri marchează limita dintre fața posterioară și fața laterală corespondentă.

Fețe laterale

Se întind de la unghiurile faringelui până la limita lor anterioară. Marginea lor anterioară răspunde de sus în jos: aripii interne a apofizei pterigoide, ligamentului pterigomaxilar, porțiunii laterale a bazei limbii, cornului mare al osului hioid, ligamentului tirohioidian, părții laterale a cartilajului cricoid.

Extremitatea superioară

Fixează faringele de baza craniului.

Extremitatea inferioară

Este porțiunea cea mai îngustă a faringelui. Se găsește la 15 cm sub arcada dentară inferioară și se continuă cu esofagul.

6

3.2 Raporturi

Anterior: porțiunea cefalică a faringelui comunică larg cu fosele nazale prin coanele nazale și cu cavitatea bucală prin istmul bucofaringian, iar porțiunea cervicală vine în raport cu elementele anatomice ale regiunii subhioidiene, cu laringele și lobii glandei tiroide.

Superior: faringele vine în raport cu o porțiune a exobazei craniene acoperită direct de către mucoasa endofaringelui.

Inferior: faringele se continuă cu următorul segment al tubului digestiv – esofagul.

Posterior: Între faringe și coloana vertebrală se găsește un spațiu îngust retrovisceral al lui Hencke, care înapoia porțiunii cefalice a faringelui poartă numele de spațiu retrofaringian, iar în jos se continuă înapoia esofagului până în mediastinul posterior.

Lateral: dedesubtul planului tangent la marginea inferioară a mandibulei, faringele vine în raport cu lobii glandei tiroide, artera carotidă comună, cu nervul vag și nervii recurenți; deasupra acestui plan, faringele vine în raport cu elementele spațiului maxilofaringian: artera carotidă internă, vena jugulară internă, nervul IX, nervul X, nervul spinal XI, nervul XII și simpaticul cervical, glanda parotidă, artera carotidă externă, vena jugulară.

3.3 Conformație internă (endofaringele)

Endofaringele corespunde cavității faringiene, căptușită de mucoasa faringelui, care se așterne în continuarea mucoasei cavităților nazale, a tubei auditive, a cavității bucale și a laringelui.

Subdiviziune. În raport cu comunicările pe care le realizează, endofaringele prezintă trei etaje:

etajul superior sau nazal (rinofaringe sau nazofaringe) în raport cu cavitățile nazale;

etajul mijlociu sau bucal (orofaringe sau bucofaringe) aflat în continuarea cavității bucale;

etajul inferior sau laringian (laringofaringele) corespunzător laringelui.

7

Nazofaringele prezintă 6 pereți:

1. Peretele superior:

are formă de boltă (bolta faringelui sau fornixul faringelui); corespunde apofizei bazilare a occipitalului și a feței inferioare a corpului osului sfenoid; posterior se continuă cu peretele posterior;

prezintă: foliculi închiși care în ansamblu constituie amigdala faringiana, cu suprafața plisată, neregulată, hipertrofia amigdalei faringiene ducând la copii la apariția vegetațiilor adenoide care pot obstrua orificiile posterioare ale fosei nazale cu tulburări respiratorii.

2. Peretele posterior:

este orientat vertical; se continuă în sus și înainte cu peretele superior fără limite precise, iar în jos cu peretele posterior al orofaringelui;

lateral este limitat de recesurile faringiene (fosetele lui Rosenmuller), iar cranial corespunde porțiunii bazilare a osului occipital.

Pereții laterali:

prezintă fiecare câte un orificiu – orificiul tubar – prin care urechea medie comunică cu nazofaringele prin intermediul trompei lui Eustachio, orificiul tubar se găsește la 1 cm deasupra vălului palatin, are o formă triunghiulară, iar deasupra sa cartilajul trompei determină o proeminență numită torusul tubar. La nivelul mucoasei peretelui lateral se mai întâlnesc următoarele formațiuni:

plica ridicătorului vălului palatin formată de mucoasa faringelui ridicată de mușchiul peristafilin intern;

plica salpingofaringiană, perlungire mucoasă verticală, de la torusul tubar, determinată de mușchiul salpingofaringian; limitează posterior orificiul faringian al tubei auditive;

plica salpingopalatină, situată anterior de orificiul faringian al tubei auditive, ajunge până la nivelul palatului moale (vălul palatin);

8

recesul faringian sau foseta lui Rosenmuller, depresiune a feței laterle posterior al orofaringelui;

lateral este limitat de recesurile faringiene (fosetele lui Rosenmuller), iar cranial corespunde porțiunii bazilare a osului occipital.

Pereții laterali:

prezintă fiecare câte un orificiu – orificiul tubar – prin care urechea medie comunică cu nazofaringele prin intermediul trompei lui Eustachio, orificiul tubar se găsește la 1 cm deasupra vălului palatin, are o formă triunghiulară, iar deasupra sa cartilajul trompei determină o proeminență numită torusul tubar. La nivelul mucoasei peretelui lateral se mai întâlnesc următoarele formațiuni:

plica ridicătorului vălului palatin formată de mucoasa faringelui ridicată de mușchiul peristafilin intern;

plica salpingofaringiană, perlungire mucoasă verticală, de la torusul tubar, determinată de mușchiul salpingofaringian; limitează posterior orificiul faringian al tubei auditive;

plica salpingopalatină, situată anterior de orificiul faringian al tubei auditive, ajunge până la nivelul palatului moale (vălul palatin);

8

recesul faringian sau foseta lui Rosenmuller, depresiune a feței laterale a părții nazale a faringelui, situată inferior de torusul tubar și posterior de plica salpingofaringiană.

Peretele anterior:

constituit de peretele posterior al fosetelor nazale, cu care nazofaringele comunică prin intermediul coanelor nazale.

Peretele inferior:

format de un plan imaginar orientat orizontal ce trece prin marginea posterioară a boltei palatine;

porțiunea lui anterioară este reprezentată, după unii autori, de vălul palatului;

în timpul deglutiției, vălul palatin se ridică, constituind un adevărat perete inferior al nazofaringelui, ce desparte complet etajul nazal de etajul bucal.

3.4 Structura histologică a faringelui

Faringele este constituit din 4 tunici suprapuse:

Tunica mucoasă: tunica internă prezintă un epiteliu cilindric ciliat de tip respirator la nivel rinofaringian și pavimentos stratificat la celelalte două etaje; corionul are un conținut bogat în foliculi limfatici.

Tunica submucoasă (fibroasă): este mai dezvoltată la nivelul nazofaringelui, nivel la care sub forma fasciei faringobazilare realizează singură peretele faringelui. Tunica submucoasă servește inserției tunicii musculare a faringelui, având valoarea unei aponevroze.

Tunica musculară este formată din trei perechi de mușchi constrictori (superior, mijlociu și inferior) cu dispunere circulară și două perechi de mușchi ridicători (mușchii stilofaringian și salpingofaringian) dispuși longitudinal.

Tunica adventicială este formată din țesut conjunctiv lax și învelește la exterior musculara faringelui.

9

3.5 Vascularizație

Arterele:

Faringele este irigat de artera faringiană ascendentă, ce provine din artera carotidă externă, de ramuri din artera palatină ascendentă ce provine din artera facială, de ramuri din artera pterigopalatină și din artera vidiană (ramuri ale arterei maxilare interne).

Venele colectează sângele din două plexuri venoase, unul superficial (perifaringian) și altul profund (submucos):

plexul perifaringian este colectat de venele faringiene, care se varsă fie direct, fie prin intermediul trunchiului tirolinguofacial în vena jugulară internă;

plexul submucos este colectat de plexul pterigoidian prin ramuri venoase palatine și faringiene, precum și de vena linguală, prin venele dorsale ale acesteia.

Limfaticele formează două rețele, situate în submucoasă și musculară, drenate de nodurile limfatice regionale, după cum urmează:

Vălul palatin prin intermediul nodurilor limfatice parotidiene profunde și nodurilor limfatice cervicale laterale profunde superioare;

Tonsila palatină prin intermediul nodurilor limfatice submandibulare , apoi în nodurile limfatice cervicale laterale profunde superioare (nodulul jugulodigastric);

Faringele este drenat atât prin intermediul nodurilor limfatice retrofaringiene din grupul nodurilor limfatice cervicale anterioare profunde, cât și direct, la nodurile limfatice cervicale laterale profunde superioare.

Nervii faringieni

Inervația senzitivă:

mucoasa vălului palatin de la nervii palatini anterior și posterior (V2);

mucoasa istmului faringian și tonsila palatină este inervată de ramuri tonsilare din nervul glosofaringian;

mucoasa faringelui primește ramurile senzitive ale plexului faringian.

10

Inervația motorie:

– mușchii vălului palatin sunt inervați de plexul faringian, cu excepția mușchiului tensor al vălului palatin, inervat de nervul omonim, ramură a nervului pterigoidian medial din nervul mandibular;

– mușchii faringelui sunt inervați de asemenea de plexul faringian, cu excepția mușchiului stilofaringian, inervat de ramura mușchiului stilofaringian din nervul glosofaringian (IX).

Inervația vegetativă: Este dată de simpatic și parasimpatic, asigură vasomotricitatea și secreția glandelor mucoasei faringiene.

3.7 Considerații funcționale

Funcțiile pe care le îndeplinește faringele sunt: de deglutiție, respirație, fonație, audiție și de apărare.

a) Funcția de deglutiție este principala funcție a faringelui și are trei timpi: bucal, faringian și esofagian. Timpul faringian este timpul înghițirii. Faringele se ridică, astfel scurtându-se și deci lărgindu-se și se așează în fața bolului alimentar, în timp ce se închid toate ieșirile faringelui, în afară de calea esofagiană, pe unde bolul trece în stomac.

Rinofaringele este închis de vălul palatin prin contracție, marginea lui liberă se ridică și se sprijină pe peretele posterior al faringelui.

b) Respirația: În timpul respirației, rinofaringele comunică cu bucofaringele, vălul palatului atârnând prin relaxarea întregului faringe, astfel încât aerul din fosele nazale trece în faringe. Aici aerul este încălzit de mucoasa faringiană, care este bogat vascularizată, este umezit și purificat prin secreția glandelor mucoase și epiteliul cilindric ciliat al nazofaringelui. În cazul dezvoltării voluminoase a tumorii, se obstruează orificiile coanale, cu împiedicarea respirației.

c) Fonația: Faringele are rolul unei cavități de rezonanță pentru sunetul fundamental laringian, determinând astfel timbrul vocii, precum și la emiterea vocii articulate, prin musculatura vălului și a cavității bucale.

11

d) Audiție: Timpul faringian al deglutiției se însoțește de deschiderea trompei lui Eustachio prin contracția mușchilor, aerul ce pătrunde în urechea medie permițând o presiune egală cu cea atmosferică, asigurându-se astfel o audiție normală. Odată cu debutul NPC, auzul diminuă datorită otitei medii catarale.

e) Funcția de apărare se realizează prin mai multe mecanisme:

– prin contracția spastică la pătrunderea unui corp străin, precum și la aerul bogat în particule iritante, produce reflex de strănut și tuse;

– prin lizozimul conțimut de mucusul secretat de mucoasa faringiană;

– prin formațiunile limfoide de la nivelul inelului limfatic Waldayer, cu rol în apărarea antimicrobiană și imunologic.

4. Etiologie și patogenie

Etiologia NPC este multifactorială. Sunt implicați:

– factori genetici, ceea ce ar explica incidența crescută la chinezi;

– factori virali: recent s-a făcut corelația între decelarea anticorpilor anti Epstein-Barr în serul pacienților cu NPC și prezența bolii;

– factori de mediu: expunerea la hidrocarburile policiclice, igiena deficitară, expunerea la nichel, dieta carcinogenă și alți factori inhalatori externi;

4.1 Factori genetici:

Determinarea genetică este sugerată de susceptibilitatea bolii la populația chineză și de o genă a susceptibilității bolii ce ocupă locusul HLA- A2 de histocompatibilitate. Ho a descris agregare familială, iar studii ale lui Simons și colab. au demonstrat o semnificativă legătură a HLA- A2 și HLA- Bsin2 la pacienții chinezi cu NPC.

Genele HLA-AW19, BW46 și B17 sunt de asemenea semnalate ca fiind asociate cu un risc crescut, în timp ce HLA-A11 este asociat cu un risc scăzut. Deleția brațului scurt al cromozomului 3 este defectul genetic cel mai des asociat cu NPC.

Proteina bcl-2 a fost găsită ca fiind exprimată în toate tipurile histologice de NPC.

Mai multe studii arată că mutația genei p 53 apare rar în carcinomul nediferențiat nazofaringian. O supraexpresie a genelor c-myc și Int-2 a fost recent observată, precum și amplificarea c-erb-2.

12

Oricum, puternica corelație a NPC cu ADN-ul pacienților chinezi, nu este absolută. Incidența NPC printre chinezii născuți în SUA este considerabil mai joasă decât cea printre chinezii născuți în China, dar nu atât de joasă ca incidența în majoritatea populației.

Într-o serie de studii rasiale, pe 109 cazuri de NPC în British-Columbia, Dickinson a găsit că incidența NPC printre chinezii născuți în China a fost de 118 ori mai mare decât cea în cadrul populației albe și cea în cadrul chinezilor născuți în America de Nord a fost de 7 ori mai mare decât rata NPC la populația albă.

Într-un studiu asupra HLA în NPC la populația albă în America de Nord nu au fost găsite asociații semnificative; aceasta poate indica că nu există nici o asociație alelică HLA cu NPC la albi sau că aceste asociații HLA sunt slabe sau nedetectate

4.2 .Factori virali:

Studii de hibridizare a ADN au demonstrat prezența genomului virusului Epstein-Barr (VEB) în specimene bioptice din NPC.

VEB face parte din grupul herpes-virusurilor, fiind agentul cauzal al mininucleozei infecțioase. VEB prezintă tropism pentru celulele epiteliale nazofaringiene și pentru limfocitele B, la nivelul cărora se găsesc receptori membranari VEB.

Potențialul oncologic al VEB este recunoscut și în inducerea limfomului Burkitt, bolii Hodgkin, precum și a altor dereglări limfoproliferative asociate cu deficit imun congenital sau dobândit.

Studii serologice au demonstrat asocierea dintre apariția NPC și titru crescut al anticorpilor de tip IgG și IgA față de antigenele precoce induse de VEB (EA: early antigen) și față de antigenul capsidic viral (VCA), precum și creșterea anticorpilor de tip IgG față de antigenul nuclear asociat VEB (EBNA).

Numeroase studii au evidențiat rolul VEB în NPC. Un grup de canadieni au cercetat rolul VEB în aspiratul din metastazele nodulilor limfatici ai gâtului (în diagnosticul carcinomului nazofaringian).

Autorii susțin că frecvent pacientul cu NPC este văzut inițial când există diseminare la nodulii regionali. În studiu, pentru depistarea prezenței VEB-DNA a fost utilizată reacția de polimerizare în lanț (PCR), în probe din aspiratul obținut din nodulii maligni ai gâtului.

13

Rezultatele studiului: în probele cu suficient ADN pentru analiză, VEB a fost detectat în 5 din 5 noduli, la pacienți cu NPC cunoscut. VEB a fost de asemenea detectat și la un pacient ce a început să dezvolte NPC.

Niciunul din alți noduli ai gâtului controlați prin aspirat, din alte zone, nu au demonstrat prezența VEB. Concluziile studiului sunt că este utilă evidențierea VEB în probele aspirate din nodulii gâtului pentru diagnosticul NPC și de asemenea sugerează că prezența genomului VEB în probele aspirate este predispozantă pentru dezvoltarea ulterioară a NPC.

Alt studiu, efectuat în Bangkok, Thailanda, relevă corespondența între tipul histopatologic de carcinom și infecția VEB (se precizează că în Thailanda NPC este cea mai comună maladie malignă).

VEB-DNA a fost identificat în 24 din 28 de probe de țesut de la pacienți cu cancer nediferențiat, 25 din 40 cu cancer cu celule scuamoase, 3 din 4 cu cancer nekeratinizat. Nici una din 12 probe de țesut nazofaringian fără carcinom nazofaringian nu conține VEB-DNA detectabil.

Infecția cu VEB se asociază mai ales cu formele mai puțin diferențiate ale NPC. Astfel, analiza biopsiei prin metoda PCR, demonstrează că ADN-ul VEB este detectat în proporție de 100% în formele nediferențiate (tip III), fiind mai puțin întâlnit în cazul carcinomului nekeratinizat (tipul II) și carcinomului scuamocelular (tip I)- 20%.

Studii recente, bazate pe metoda PCR, au demonstrat că 25% din carcinoamele scuamoase ale nazofaringelui (tipul I) conțin secvențele genomice ale virusului papilomatozei umane, tipul 11 sau 16. Aceste tipuri oncologice pot fi implicate în carcinogeneza carcinoamelor keratinizate VEB-negative.

4.3 Factorii de mediu:

Conținutul crescut de nitrozamine din alimentele conservate prin sare și fum, constituie un factor favorizant pentru carcinomul nediferențiat nazofaringian la populația chineză. De asemenea există o relație între apariția NPC și consumul de pește sărat în Filipine, și de alimente condimentate în Maghreb.

14

Consumul de tutun și alcool reprezintă un factor de risc pentru apariția NPC de tip I (carcinomul scuamocelular).

Etiologia multifactorială a NPC este ilustrată prin studierea populațiilor de emigranți: astfel, incidența în cadrul populației chineze născute în China, dar care trăiește în SUA este de 118 ori mai mare față de populația albă americană, în timp ce în cazul descendenților direcți chinezi născuți în SUA incidența este de 7 ori mai mare.

5. Aspecte histopatologice

Din punct de vedere macroscopic există 3 forme de tumori care se pot întâlni izolat sau asociate:

forma vegetantă, ce are aspect neregulat cu baza de implantare largă, de consistență moale, friabilă, roșie sau violacee, ce sângerează cu ușurință la atingere. Are o malignitate mai redusă decât celelalte forme.

forma ulcerativă se prezintă ca o lipsă de substanță, cu margini neregulate, cu fundul murdar sau necrotic.

forma infiltrativă se dezvoltă submucos sub formă de placarde sau noduli indurați, imprecis delimitați. Apar pe o mucoasă neulcerată și nevegetantă și constituie baza de implantare pentru celelalte două forme. Din această categorie fac parte și formele in situ.

Din punct de vedere microscopic, NPC pot fi:

Tumori maligne epiteliale:

carcinom epidermoid (scuamos);

carcinom adenoid chistic (cilindrom);

adenocarcinom.

Tumori maligne conjunctivale: rabdomiosarcom;

Limfoame;

Melanoame maligne;

Tumori disembrioplazice (foarte rare).

15

Carcinoamele epidermoide își au originea în celulele epiteliale nazofaringiene și reprezintă 85% din tipurile histopatologice ale tumorilor maligne nazofaringiene.

The World Health Organisation (WHO) a propus o clasificare rezonabilă, care împarte carcinoamele epidermoide nazofaringiene în 3 categorii cu individualitate morfologică, care permite o bună înțelegere între patologi și care are suportul internațional al experților. Cele 3 grupe ale clasificării sunt:

-carcinomul cu celule scuamoase (WHO tip I);

-carcinoame necheratinizate (WHO tip II);

-carcinoame nediferențiate (WHO tip III).

Carcinomul WHO tip I numără 25% din NPC printre pacienții albi din America de Nord. Aceste tumori sunt bine spre moderat diferențiate; au celule mari cu citoplasma eozinofilă, evidentă producție de keratină și punți intercelulare; sunt morfologic similare altor carcinoame cu celule scuamoase ale tractului aerodigestiv superior.

Carcinomul WHO tip II numără 12% din NPC;au celule care variază de la mature la anaplazice și au puțină producție de keratină sau deloc, la microscopul optic. Aceste tumori seamănă carcinoamelor tractului urinar și sunt uneori numite carcinoame cu celule tranziționale.

Carcinoamele WHO tip III numără 63% din NPC. Acesta este un grup divers care include limfoepitelioame, variante anaplazice, cu celule clare, cu celule fuziforme. Celulele au mărime moderată și au citoplasmă bazofilă, limite imprecise și caracteristic, nuclei mari, unici.

Întrucât celulele acestor tumori deseori seamănă cu celulele limfoamelor, microscopia electronică și colorațiile speciale pentru markerii celulelor epiteliale și limfocitice pot fi folositoare. De altfel, pacienții cu carcinom II și III WHO au profilul serologic tipic cu anticorpi anti EBV; relația între carcinomul tip I WHO și EBV este slab testată serologic.

16

Stadializarea cancerului de nazofaringe

Stadializarea NPC în sistemul TNM conform AJCC-UICC (1997):

Clasificarea TNM

Tumora primară (T)

Adenopatia regională metastatică (N)

Metastaze la distanță (M)

17

7.Simptomatologie clinică

Tumorile nazofaringiană se dezvoltă lent și la început nu dau semne clinice deosebite, de aceea sunt depistate, în general, destul de târziu. Semnele care atrag atenția bolnavului asupra bolii sunt mai mult de vecinătate decât cele locale.

Datorită faptului că NPC se dezvoltă cel mai frecvent în foseta Rosenmuller, nu este surprinzător faptul că pierderea auzului și adenopatia laterocervicală sunt cele mai comune semne de debut. O tumoră în interiorul fosetei Rosenmuller poate primejdui funcția tubei lui Eustachio și astfel se ajunge la otită medie seroasă. Hipoacuzia este dată de disfuncția mecanică a tubei lui Eustachio și de otita seroasă.

Datorită faptului că nazofaringele este bogat înzestrat cu o rețea de canale limfatice cu acces la ambele părți laterale ale gâtului, adenopatiile cervicale metastatice sunt comune.

Deși pacienții prezintă frecvent adenopatii metastatice bilaterale, limfonodulii cu sediu înalt și ipsilaterali tumorii primare nazofaringiene sunt de obicei afectați primii.

Tumorile primare voluminoase ale nazofaringelui pot obstrua posterior coanele și pot sângera. Consecința este obstrucție nazală, voce nazonată (rinolalie închisă) și microepistaxisuri, simptome prezente la aproximativ o treime din pacienții cu NPC.

Neuropatia craniană rezultă din extensia superioară a tumorii, iar „intersecția petrosfenoidală” formată de foramen lacerum furnizează o cale liberă din foseta lui Rosenmuller spre craniu.

Xeroftalmia indică implicarea nervului pietros superficial mare în foramen lacerum.

Durerea facială, parestezia facială sau o durere distinctă în regiunea superioară a gâtului reflectă implicarea nervului cranian V (trigemen).

La sfârșitul perioadei de debut apare triada simptomatică Trotter, patognomonică pentru NPC , care constă în: diminuarea motilității vălului palatin, nevralgie trigeminală și tulburări auditive.

În perioada de stare, obstrucția nazală se accentuează și tulburările auriculare se amplifică.

Paralizia mușchiului abductor al ochiului (oculomotor extern) cauzează diplopia și este datorată implicării nervului cranian VI.

18

Oftalmoplegia reflectă implicarea nervilor cranieni III, IV și VI și indică extinderea tumorii în sinusul cavernos sau în fisura orbitală superioară.

În perioada invazivă tumora se poate extinde în următoarele direcții: spre fosele nazale, orbită sau orofaringe, dar mai ales spre baza craniului, invadând stânca temporalului și cuprinzând aripa mare a sfenoidului cu atingerea diferiților nervi cranieni , în special a perechilor IX, X, XI și XII (sindrom de gaură ruptă posterioară ce constă în hemiparalizie faringo-velo-laringiană, cu tulburări de deglutiție și fonație, agnozie, hemianestezie, paralizie de corzi vocale, paralizie de trapez și sternocleidomastoidian) precum și prinderea lanțului simpatic cervical, care cauzează sindromul Claude Bernard Horner (mioză, enoftalmie și ptoză palpebrală).

Examenul obiectiv:

La palpare, se decelează adenopatia cu sediu retroparotidian.

Rinoscopia posterioară: se observă tumefacția situată în spatele orificiului faringian al trompei lui Eustachio sau pe bolta rinofaringelui.

Tușeul cavumului relevă consistența tumorii și determină sângerare.

Bucofaringoscopia poate decela uneori imobilitatea palatului moale sau chiar deformarea acestuia datorită invadării musculaturii acestuia de către procesul tumoral.

Incidența metastazelor detectabile la distanță la timpul diagnosticului, la pacienții nord-americani este mai puțin de 3%. În cele mai multe părți ale lumii, metastazele la distanță la timpul diagnosticului implică cel mai frecvent locuri ca : plămânii, scheletul și ficatul.

Într-un studiu nord-american efectuat pe 151 de pacienți relevă frecvența la diagnostic a simptomelor și semnelor NPC (WHO I, II, III):

-adenopatie 60%;

-otită seroasă 41%;

-hipoacuzie 37%;

-epistaxis 30%;

-obstrucție nazală 29%;

-cefalee 16%;

-otalgie 14%;

19

-odinofagie 13%;

-scădere ponderală 10%;

-diplopie 8%;

8. Explorări paraclinice

Rinoscopia posterioară poate fi suplimentată cu fibroscopie directă, flexibilă sau rigidă. Aspectul macroscopic al NPC este variabil, asemenea celui microscopic. Unele tumori apar ca leziuni friabile, exofitice, altele apar ca mase netede, submucoase și altele nu dau anormalități identificabile la examinare.

Radiografia craniului precizează sediul și extensia tumorii, astfel poate arăta o mărire a spațiului prevertebral, voalarea sinusului sfenoidal, modificări de structură la vârful stâncii și estomparea contururilor diverselor orificii craniene din dreptul lojii cerebrale mijlocii.

Radiografia cu substanță de contrast (lipiodol sau sulfat de bariu) pulverizată sub presiune în cavum, care ne dă indicații atât asupra morfologiei organului, cât și a neoplaziei în ceea privește extinderea ei.

Baza craniului poate fi invadată în peste 25% din cazuri. În acest caz, trebuie apelat la examenul radiologic (incidența Hirtz), tomografie computerizată (CT), rezonanță magnetică nucleară (RMN).

Imagistica este importantă pentru stadializarea corectă și conduita terapeutică a NPC. TC și/sau RMN sunt recomandate pentru diagnostic și evaluarea extensiei tumorale. Aceste tehnici permit detectarea invaziei osoase, extensiei tumorale la nivelul parafaringian, orofaringelui, orbitei.

Limitele TC se datoresc sensibilității scăzute în detectarea eroziunii bazei craniului, infiltrării perineurale și extensiei intracraniene. RMN se dovedește a fi mai eficient decât CT, deoarece vizualizează invazia țesuturilor moi din afara nazofaringelui, demonsrează implicarea nodurilor retrofaringiene și identifică invazia bazei craniului.

20

Rămâne încă neclar dacă modificările timpurii ale bazei craniului reprezintă infiltrarea tumorală sau modificări reactive. Limitele RMN includ osensibilitate scăzută și o specificitate moderată în recunoașterea recidivelor tumorale sau a modificărilor post- traumatice.

Analizele de laborator adiționale obținute în timpul examinării inițiale a pacientului indică statusul general de sănătate și indicatori ai metastazelor la distanță. Aceste analize includ o analiză completă a sângelui și o radiografie de torace, osoasă și ecografie hepatică.

Pentru că doar 3% din pacienții nord-americani prezintă metastaze detectabile la distanță în momentul prezentării la medic, CT de torace și abdomen și scintigrafia osoasă nu sunt utilizate de rutină.

Confirmarea diagnosticului de NPC necesită biopsie de nazofaringe și examen histopatologic. Pentru pacienții cooperanți, cu masă tumorală nazofaringeală evidentă, biopsia poate fi efectuată în camera de gardă. Mucoasa nazală se decongestionează cu fenilefrină clorhidrat spray 1%, iar nasul și nazofaringele se anesteziază cu lidocaină spray 4%. Cu un rinolaringoscop cu fibră optică, flexibil, sunt prelevate mici fragmente din masa

tumorală și sunt supuse examenului histopatologic. Sângerarea este în general slabă și limitată.

Pentru pacienții necooperanți și pentru cei cu adenopatii laterocervicale și fără leziuni nazofaringiene este de preferat examinarea sub anestezie generală. Acestă procedură permite evaluarea directă a întregului tract aero-digestiv superior, biopsie din orice arie suspectă, precum și biopsii la întâmplare, din orice arie aparent normală, cu risc crescut, cum ar fi: nazofaringele, baza limbii și sinusul piriform. Dacă aceste biopsii sunt negative pentru tumoră, diagnosticul adenopatiei cervicale metastatică poate fi făcut prin aspirație cu ac fin din masa adenopatică.

Deși pacienți cu NPC se prezintă frecvent cu adenopatie cervicală asimptomatică, este important ca o tumoră primară a tract digestiv superior să fie căutată insistent înainte de a se efectua biopsia deschisă a adenopatiei. Dickinson a arătat că biopsiile ganglionilor cervicali pot reduce supraviețuirea, subliniind importanța de a se efectua examinarea ORL temeinică, mai întâi. Este mai sigur și recomandabil a se stabili diagnosticul de NPC prin examinarea țesutului din nazofaringe și prin testare serologică, decât prin biopsie de la nivelul gâtului.

21

Investigațiile imunologice și biochimice au confirmat că EBV este asociat cu NPC. Asemenea investigații se folosesc ca și componente de rutină a evaluării inițiale și în urmărirea pacienților.

Datorită potențialului oncologic al virusului Epstein-Barr (VEB) în inducerea carcinomului nazofaringian , determinarea profilului serologic anti-VEB poate reprezenta o metodă utilă de screening a populațiilor cu incidență crescută.

Diagnosticul serologic constă în determinarea creșterii IgG și IgA față de Ag viral capsidic (VCA) și față de antigenul precoce (EA: early antigen), precum și creșterea IgG față de Ag nuclear asociat VEB (EBNA). Sensibilitatea și specificitatea IgA anti-VCA și anti-EA sunt ridicate, și aceasta se poate dovedi util în cazul tumorilor anaplazice care imită histologic limfoamele sau sarcoamele.

Importanța depistării precoce a unui NPC reiese din faptul că un tratament corect aplicat în asemenea situație îmbunătățește considerabil prognosticul de viață.

9. Diagnostic pozitiv

Diagnosticul NPC se pune pe anamneză și examenul fizic complet, iar diagnosticul de certitudine prin examen histopatologic.

Diagnosticul trebuie să fie cât mai precoce și presupune o rinoscopie posterioară efectuată la orice bolnav, indiferent de acuzele prezentate, mai ales în caz de tulburări auriculare, adenopatie cervicală și nevralgie facială.

Diagnosticul pozitiv se pune pe baza:

1.examenul subiectiv cu simptomatologia amintită;

2.examenul obiectiv, care cuprinde:

a) examen clinic ORL complet și amănunțit prin:

-rinoscopie posterioară;

-tușeul cavumului;

-bucofaringoscopia;

22

b) examenul paraclinic:

-radiografia craniului: simplă și cu substanță de contrast;

-fibroscopie directă, flexibilă sau rigidă a cavumului;

-CT de înaltă rezoluție, cu contrast, a capului și nazofaringelui;

-RMN;

-alte analize de laborator pentru evaluarea stării generale:

-analiza completă a sângelui;

-radiografia de torace, ecografie hepatică;

-biopsie de nazofaringe și examen histopatologic, care confirmă diagnosticul;

-aspirație cu ac fin din masa adenopatică cervicală, în caz de biopsie negativă din tumoră.;

-investigații imunologice și biochimice, care constau în dozarea titrului de anticorpi IgG și IgA față de antigenul capsidic viral (VCA) și față de Ag precoce (EA: early antigen), precum și creșterea IgG față de antigenul nuclear asociat VEB (EBNA).

10. Diagnostic diferențial

Se face cu:

-fibromul nazofaringian, care are inserție coanală, nu se ulcerează, sângerează frecvent, nu dă adenopatie;

-polipul coanal Killian, care nu pune probleme de diagnostic;

-tuberculoza;

-goma luetică;

-actinomicoza, care sunt rare la nivelul cavumului;

-vegetațiile adenoide hipertrofice simple, care e un diagnostic diferențial dificil și se face pe baza biopsiei.

11. Prognostic

Prognosticul pacienților cu NPC este influențat de extensia tumorii primare, de nivelul adenopatiei la nivelul gâtului, de tipul tumorii, de vârsta pacientului, de numărul de simptome și de tipul ADCC.

23

Există o strânsă relație între supraviețuirea redusă și tumorile WHO tip I și între supraviețuirea redusă și titrul scăzut de ADCC.

Peste tot în lume, rata de supraviețuire la 5 ani este în jur de 65% pentru tipul histologic II și III și de 40% pentru tipul histologic I. În legătură cu tipurile II și III, eșecul tratamentului tumorii primare apare în numai 10% din cazuri.

Dacă se ține cont de tipul histopatologic și de stadiu, supraviețuirea la 5 ani arată astfel: pentru tipurile histologice II și III până la 93%, pentru stadiile T1 și T2, respectiv pentru stadiile T3 și T4 până la 43%.

Tratamentul metastazelor ganglionare este destul de rar, toate cazurile fatale având metastaze la distanță.

La tipul I, cauza majoră a morții este eșecul tratamentului sitului primar. Caracteristic prognosticului nefavorabil este implicarea bazei craniului și a limfonodulilor din regiunea joasă a gâtului.

12. Tratament

Pacienții cu NPC beneficiază de:

Tratament radioterapic;

Tratament chirurgical;

Tratament chimioterapic;

Terapie combinată;

Imunoterapie.

12.1 Tratamentul radioterapic este tratamentul standard pentru aproape toate NPC, de ea beneficiind atât tumora primară, cât și metastazele limfonodale.

Radioterapia se aplică în doză de 6500-7000 rads, zilnic câte 200 rads. Această doză se aplică tumorii primare, iar pentru ariile ganglionare bilateral, 500 rads. Radioterapia determină și unele efecte secundare, cum ar fi disfuncția tubară cu otită seroasă secundară și xerostomia.

Dintre toate tumorile sferei ORL, carcinoamele de nazofaringe sunt cele mai sensibile la radioterapie.

24

Tratamentul iradiant se aplică în diverse moduri:

roentgenterapia convențională;

– cobaltoterapia cu Co60 permite o toleranță mai bună decât roentgenterapia și în special la nivelul pielii. Doza terapeutică trebuie atinsă foarte repede, deoarece există pericolul intoleranței mucoasei.

Tratamentul esențial al NPC este radioterapia transcutanată aplicată pe tumoare cât și pe lanțurile ganglionare uni sau bilateral. În evoluție se practică și iradierea recidivelor ganglionare locale cât și a metastazelor. Apropierea la organele critice (măduvă, SNC, nervi optici, mușchi masticatori, glande salivare) fac dificilă tehnica iradierii.

Dintre complicațiile pe care radioterapia le prezintă, amintim:

carii dentare

otite seroase

scleroze ale mușchilor masticatori și ai gâtului

mielită

nevrită optică (mai rar).

Cu toate că cele mai radiosensibile tumori sunt carcinoamele (în mod deosebit cele nediferențiate), se înregistrează un număr mare de eșecuri cu recidive tumorale sau ganglionare, determinate de începerea radioterapiei în stadii avansate, de prinderea bazei craniului, de instalarea radiorezistenței determinate de suprainfectare tumorală și ganglionară.

Scham și Choy au studiat importanța extensiei parafaringiene în tratamentul NPC. Au demonstrat că gradul de extensie în acest spațiu este un important factor de prognostic care influențează controlul local tumoral. Folosind imagini CT s-au determinat următoarele categorii de extensii parafaringiene:

-tip I: implică extinderea în sus până la o linie care se întinde de la platoul pterigoid, înspre medial și până la artera carotidă, lateral;

-tip II: merge în sus până la linia dintre osul pterigoid, medial și procesul stiloid;

-tip III: merge și mai sus, până la linia dată de osul pterigoid lateral, până la partea posterioară a ramurei ascendente a mandibulei.

25

Delimitarea volumului tumorii dată de CT permite aplicarea terapiei tridimensionale.Sunt necesare 7-10 câmpuri pentru a furniza cea mai bună distribuție pe situl primar.

Aceste câmpuri trebuie să se suprapună pe ariile cervicale superioare, ca și pe cele inferioare. Coloana vertebrală trebuie protejată. Există sugestii că radioterapia în aplicare continuă 2-2,5 săptămâni, poate asigura un control local mai bun. Aceasta permite ca doza totală să fie crescută, cu un timp total de tratament mai scăzut și cu un efect biologic mai bun.

Toți pacienții cu NPC necesită tratament pe ambele părți ale gâtului. Marea majoritate prezintă metastaze unilaterale sau bilaterale. Cei fără adenopatii cervicale clinic prezente, necesită totuși iradiere la nivelul gâtului. Pattern-ul diseminării ganglionare implică de obicei afectarea ganglionilor jugulo-digastrici superiori și mult mai puțin afectați ganglionii cervicali inferiori.

Este interesant a se aminti capacitatea radioterapiei de a controla adenopatiile cervicale fără intervenție chirurgicală.

Toți pacienții cu NPC necesită radioterapia adenopatiei cervicale.

Pacienților cu stadiul N0 la nivelul gâtului li se aplică de obicei o doză totală de 5000 Gy pe ambele părți ale gâtului și zilnic 80-200 Gy. Pacienții cu adenopatie cervicală primesc cel puțin 6000 Gy, aplicată pe regiunea implicată, situl primar fiind bombardat cu o doză mai mare de radiații.

Pentru stadiul N1 este administrată o doză adițională de 500-1000 Gy.

Pentru adenopatiile voluminoase sunt adăugate doze de 1000-1500 Gy.

Tratamentul recidivelor

La pacienții cu recidive locale poate fi administrată o a doua serie de radioterapie, dar numai la pacienții selectați.

Wang a arătat importanța reiradierii cu doză mare pentru obținerea rezultatelor. La pacienții care au primit doze de 6000 Gy sau mai mult, supraviețuirea la 5 ani a fost de 45%, față de cei care au primit 5000 Gy, la care supraviețuirea la 5 ani a fost zero.

26

De asemenea, intervalul de timp între primul tratament și cel al recidivei are o semnificație prognostică. La pacienții care au recidivat după 2 ani de la tratamentul inițial, supraviețuirea la 5 ani este de 66%, în comparație cu cei care au avut recidive la mai puțin de 2 ani, care au supraviețuit la 5 ani în proporție de 13%.

Wang subliniază importanța combinării radioterapiei externe cu brahiterapia în managementul recidivelor. Brahiterapia singură a fost aplicată doar la anumiți pacienți cu recidivă.

Harrison și colab. au raportat folosirea permanentă a 1-125 de implanturi în recidivele locale minore ale NPC. Pentru implanturi pot fi folosite abordări transorale sau transpalatale, cât și transnazale.

La pacienții cu leziuni discrete localizate, limitate la mucoasă, implanturi permanente pot da rezultate. De asemenea, există avantajul limitării reiradierii țesuturilor normale.

În majoritatea situațiilor, deoarece leziunile recidivelor nu sunt nici discrete, nici localizate, este importantă combinarea radioterapiei externe cu cea intracavitară. Mărimea câmpului trebuie să fie cât mai mică posibil, de preferat cu un diametru maxim mai mic de 8 cm. În mod obișnuit se aplică 4500-5000 Gy extern și apoi se face un implant intracavitar care furnizează încă 1000-1500 Gy, Este important a se adapta implantul locației specifice din nazofaringe pe care vrem s-o iradiem, implant aplicat prin fosa infratemporală și prin abord transtemporal. În acest fel se maximizează doza la nivelul ariei țintă și se minimizează doza pe țesuturile înconjurătoare.

Quin Dexin (China) pe o serie de 1379 de pacienți tratați prin radioterapie, pe o perioadă de 21 de ani, observă o serie de factori care influențează rata de supraviețuire, după cum urmează:

-stadiul tumoral: cu cât stadiul tumoral înaintează de la I la IV, rata de supraviețuire scade cu 10-20%;

-vârsta: pacienții sub 19 ani au prezentat o rată de supraviețuire la 5 ani cu 64% mai bună decât cei cu vârsta de peste 50 de ani;

-sexul: sexul feminin a prezentat o rată de supraviețuire mai ridicată, cu diferențe semnificative statistic, rolul hormonilor rămânând obscur;

27

-distrucția osoasă a bazei craniului: pacienții cu distrucție osoasă a bazei craniului au prezentat o supraviețuire la 5 ani, cu 27% mai scăzută față de pacienții care prezentau invazia bazei craniului.

12.2 Tratamentul chirurgical

Tratamentul chirurgical variază ca amploare cu stadiul anatomo-clinic al tumorii și după existența sau nu a adenopatiilor metastatice.

În stadii precoce, aplicarea tratamentului chirurgical dă șansele de vindecare cele mai mari.

Tratamentul chirurgical constă în evidări ganglionare radicale și se practică în funcție de mărimea adenopatiei și în condițiile penetrării tumorale la suprafață. Se poate efectua bilateral la interval de 6 luni sau pe recidivele ganglionare. Toate evidările trebuie urmate de radioterapie.

Se mai practică în cazul existenței unui epistaxis masiv, ligatura de carotidă unilateral.

Majoritatea NPC fiind descoperite în stadii avansate, chirurgia nu e de obicei posibilă și nu poate da limite adecvate rezecției. În cazul chirurgiei NPC se înregistrează o morbiditate considerabilă, chiar în cazul celor mai atent selecționați pacienți.

Rolul chirurgiei în NPC este limitat în tratamentul recidivelor sau a bolii reziduale. Recidive mici, locale au putut fi adaptate chirurgiei cu supraviețuire la 5 ani de 50% pe serii mici de pacienți. Au fost descrise câteva abordări, cum ar fi cea laterală infratemporală și cea intraorală transpalatală.

Complicațiile chirurgicale includ leziuni de nervi cranieni, scurgeri de LCR și hemoragii consecutive lezării vasculare.

Managementul recidivelor regionale presupune o ablație chirurgicală dacă tumora este rezecabilă. În majoritatea cazurilor este necesară o disecție radicală a regiunii cervicale. Brahiterapia poate completa chirurgia cervicală.

Principiul primar chirurgical al bunei vizualizări care permite extirparea tumorală este fundamental chirurgiei oncologice. Majoritatea abordărilor chiurgicale ale tumorilor țintesc la aceasta, cu prezervarea structurilor esențiale și limitarea deformităților estetice, dar pot fi semnificativ diferite, în măsura în care scopul este îndeplinit.

28

În regiunea anterioară a bazei craniului se folosesc 2 abordări de bază: cranio-facială și bazală subfrontală.

Ambele abordări au un număr de trăsături comune.

O incizie bicoronală modificată este folosită împreună cu îndepărtarea scheletului cranio-facial. Această incizie îndepărtează capătul distal al scalpului, pentru a expune craniul. Vascularizația este asigurată inferior de vasele supraorbitale și supratrohleare și lateral, de ramuri din artera superficială temporală, zona fiind bine vascularizată.

Incizia bicoronală poate include toate straturile scalpului, inclusiv periostul subiacent. Extensiile laterale ale inciziei bicoronale permit reflectarea flapului peste față și expunerea nestânjenită a craniului, ca și a tavanului orbitei și a ambelor arcade zigomatice. Nasul este bine expus, permițând accesul pe ambii pereți mediali ai orbitei.

Diferența între aceste două abordări este nevoia de a îndepărta tumora de scheletul craniofacial, în rezecția craniofacială, iar în abordarea subfrontală, de a expune mai bine sfenoidul și clivusul.

Tehnici chirurgicale

Principalele tehnici chirurgicale sunt:

a) Rezecția craniofacială;

b) Rezecția bazală subfrontală.

Rezecția craniofacială este realizată printr-o rezecție tridimensională a tumorii, implicând partea anterioară a bazei craniului. În mod obișnuit străbate linia mediană și structurile paramediane: lama ciuruită a etmoidului, sinusurile etmoidale cu pereții mediali ai orbitei și peretele anterior al sinusului sfenoid și o parte variabilă din septul nazal.

În completarea expunerii superioare prin incizia bicoronală a scalpului, pot fi făcute incizii inferioare faciale. Sunt valabile mai multe opțiuni, începând de la o incizie mediană a feței (de la nas la buza superioară), până la incizia paramediană, cunoscută ca și incizie de rinotomie laterală, cu sau fără incizia buzei.

Este posibilă evitarea inciziei pielii feței printr-o procedură de „dezmănușare”. Aceasta presupune o incizie orizontală, la nivelul mucoasei, de la o tuberozitate maxilară la alta, la nivelul șanțului gingivo-labial, cu ridicarea țesuturilor moi ale feței, inclusiv nasul.

29

Anumite incizii intranazale se practică pentru a elibera țesuturile moi nazale de structurile subiacente. Această abordare presupune o bună vizualizare pentru a se practica multiplele osteotomii ale oaselor feței, care sunt ușor conectate cu osteotomiile făcute deasupra. De asemenea poate fi făcută reconstrucția nazală.

Rezecția tridimensională a tumorii include limitarea progresiei naturale anatomice prin marginile chirurgicale ale tumorii. Acestea includ unul sau ambii pereți ai orbitei, lama

ciuruită a etmoidului și septul nazal. O porțiune a osului frontal care corespunde limitei superioare a spațiului interorbital este de obicei îndepărtată odată cu tumora.

În completarea acestui perimetru standard al rezecției craniofaciale pentru tumora etmoidală este potrivit a se inciza și alte structuri faciale, de exemplu diverse porțiuni din osul maxilar. Pot fi secționate uni sau bilateral.

Rezecția bazală subfrontală

Această abordare permite un unghi relativ amplu de vizualizare a ariei sinusului sfenoidal și a clivusului cu o retracție limitată a lobilor frontali.

După ridicarea flapului bicoronal și craniotomie bifrontală, segmentul superior orbital, pe care se intervine și nasul sunt îndepărtate, dar numai după o delimitare cu grijă a periostului tavanului orbitei.

Osteotomiile sunt practicate vertical prin tavanul orbitei către apexul acesteia și orizontal, de-a lungul nasului și foramen cecum. Îndepărtarea acestei unice bucăți de os permite vizualizarea clară a regiunii clivusului când capul este în extensie. Există acces la sinusul sfenoidal și ambii nervi optici pot fi decomprimați. Impresiunea osoasă a ambelor artere carotide pe sinusul sfenoid este vizibilă și vasele pot fi descoperite de ambele părți.

12.3 Tratamentul chimioterapic în boala metastatică și al recidivelor

Eșecul tratamentul pacienților cu NPC diferă prin boala metastatică de alte cancere ale capului și gâtului. Rata la distanță a eșecului este mai mare decât în cazul altor localizări și mult mai des este cauza morții.

Rata metastazelor la distanță, la prezentare, este raportată între 5-11%. Oricum, o evaluare generală, incluzând CT de torace și abdomen și a oaselor, precum și aspirația de măduvă osoasă și biopsia, relevă prezența metastazelor subclinice, la distanță, la 40% din pacienții care se prezintă în stadiul N3.

30

Osul este locul cel mai comun al metastazelor, urmat de plămân, ficat și ganglionii extraregionali.

Până la 87% din pacienții cu NPC au metastaze la distanță, determinate prin biopsii seriate.

Rapoarte ale chimioterapiei metastazelor și recidivelor NPC au fost comparate cu cele ale altor localizări.

Agenți unici: cisplatină, doxorubicină, epirubicină, bleomicină și metotrexat, s-au demonstrat a fi active în cazul acestor boli, iar 5 fluorouracilul, ciclofosfamida și alcaloizii de vinca nu s-au demonstrat a fi siguri.

Cele mai eficiente combinații sunt regimurile bazate pe cisplatină. Utilizarea acestor regimuri în tratarea pacienților cu boală metastatică, a dus la o mică proporție de supraviețuitori pe termen lung vindecați complet.

Rezultatele fazei a doua a trialurilor au arătat în general o rată de răspuns parțială sau completă mai mare decât ar fi de așteptat pentru carcinoamele cu celule scuamoase cu alte localizări.

La Institutul Gustav Roussy, La Grange, Franța, pe un lot de 49 de pacienți cu NPC tratați cu cisplatină, bleomicină și 5 fluorouracil, s-au obținut următoarele rezultate:

– o rată de răspuns complet la 20% din pacienți;

– o rată de răspuns generală de 86%;

– 4 pacienți cu metastaze osoase au supraviețuit pentru 52-58 luni.

12.4 Terapia combinată în boala locală avansată

Deși rate mari ale supraviețuirii pot fi obținute numai cu radioterapie în stadiile inițiale, controlul NPC avansat nu este suficient cu radioterapie.

Boala avansată la nivelul sitului primar prezintă probleme în controlul local și riscul pentru metastaze la distanță este deosebit de mare, cu extindere și la nivelul ganglionilor regionali.

31

Au fost raportate numeroase studii nerandomizate cu chimioterapie și radioterapie secvențială. Aceste studii arată mare rată de răspuns:

– răspuns general între 75-98%;

– răspuns complet între 10-66%.

Au fost raportate 2 studii prospective randomizate cu chimioterapie neoadjuvantă. The International Nasopharyngeal Study Group a comparat 3 cicluri de bleomicină, epirubicină și cisplatină, urmată de radioterapie, cu radioterapia singură, la 339 de pacienți cu NPC nediferențiat stadiul N2 sau N3 (WHO tip II și III). După 49 de luni de tratament, a existat o diferență semnificativă de evoluție: rata de supraviețuire 67% versus 45%, în favoarea celor care au beneficiat de chimioterapie.

Al doilea trial efectuat de Chan și colab., pe 82 de pacienți cu NPC tip III și cu limfonoduli de 4 cm sau stadiu N3, a comparat rezultatele pacienților care au primit numai radioterapie, față de cei cu 2 cicluri de cisplatină 100 mg/mp și 3 zile de 5 fluorouracil 1000 mg/mp, urmate de radioterapie.

Răspunsul la chimioterapie a fost 81% (19% răspuns complet) și 100% după iradiere versus 95% pentru radioterapia singură.

Aceste trialuri indică faptul că radioterapia singură este insuficientă în tratamentul pacienților cu NPC, stadiul III sau IV.

Chimio-radioterapia urmată de chimioterapia adjuvantă este recomandată în managementul acestei boli.

Chiomioterapia adjuvantă după radioterapie este altă strategie pentru a îmbunătăți supraviețuirea în urma propagării bolii la distanță.

Chimioterapia și radioterapia concomitente au fost studiate utilizând agenți singuri și regimuri combinate, cu și fără cisplatină.

Mitomicina, 5 fluorouracil și cisplatina sunt medicamentele cel mai frecvent combinate cu radioterapia.

Atât controlul local, cât și supravuiețuirea sunt semnificativ îmbunătățite în cazul chimioterapiei asociate.

32

5)Imunoterapia

Pornind de la faptul că sistemul imunologic al gazdei are un rol important în dezvoltarea proceselor maligne, imunoterapia este din ce în ce mai folosită.

Momentul optim pentru aplicarea terapiei imunologice este după efectuarea tratamentului chirurgical, radiant sau chimioterapic.

Imunoterapia pasivă recunoaște transferul de ser imunologic alogenic sau xenogenic la individul ce posedă tumora.

Imunoterapia nespecifică activă a fost realizată cu preparate de tip bacillus Calmette-Guerin (BCG) care stimulează ambele tipuri de limfocite și imunitatea umorală.

Imunoterapia specifică activă constă în imunizarea gazdei cu celule tumorale sau extracte celulare, putându-se dovedi prezența de anticorpi antitumorali la persoanele astfel imunizate.

Evoluția după tratament indică totuși un procent ridicat de recidive locale, semnalate predominent la cele din stadiul T4 și la formele diferențiate.

Metastazele ganglionare apar la carcinoamele nediferențiate și sunt mai frecvente pentru N3. Metastazele la distanță mai frecvente sunt: pulmonare, hepatice, osoase.

Stabilirea ratei de supraviețuire este dificilă deoarece mulți bolnavi nu revin la control, nici la apeluri repetate, ea menținându-se la niveluri scăzute.

33

PARTEA SPECIALĂ

1. Material și metodă de lucru

Întocmirea acestei lucrări am realizat-o pe baza materialului cazuistic al Clinicii ORL din Timișoara. Am urmărit cazurile cu diferite tipuri histopatologice ale cancerului de nazofaringe pe o perioadă de 5 ani, între 2000-2004.

Din numărul total de tumori tratate am luat în studiu un număr de 41 de cazuri de NPC, repartizate pe perioada 2000-2004. Dintre acestea, 11 femei și 30 de bărbați, cu vârste situate între 23 și 89 de ani.

Tabelul I. Repartiția cazurilor de NPC pe anul 2000 în funcție de sex.

34

Tabelul II. Repartiția cazurilor de NPC pe anul 2000 în funcție de vârstă

Tabelul III. Repartiția cazurilor de NPC pe anul 2001 în funcție de sex

35

Tabelul IV. Repartiția cazurilor de NPC pe anul 2001 în funcție de vârstă

36

Tabelul V. Repartiția cazurilor de NPC pe anul 2002 în funcție de sex

Tabelul VI. Repartiția cazurilor de NPC pe anul 2002 în funcție de vărstă

37

Tabelul VII. Repartiția cazurilor de NPC pe anul 2003 în funcție de sex

38

Tabelul VIII. Repartiția cazurilor de NPC pe anul 2003 în funcție de vârstă

Tabelul IX. Repartiția cazurilor de NPC pe anul 2004 în funcție de sex

39

Tabelul X. Repartiția cazurilor de NPC pe anul 2004 în funcție de vârstă

40

Tabelul XI. Repartiția cazurilor de NPC pe anii 2000 – 2004 în funcție de sex

Așa cum reiese din reprezentarea grafică a fiecărui an în parte, cât și a celor 5 ani luați în studiu, sexul masculin este afectat în mod predominent de NPC. Acest lucru se datorează faptului că bărbații sunt mult mai expuși noxelor iritative pentru căile aero-digestive, fie că sunt de natură profesională (gaze, substanțe chimice, aerosoli, radiații), fie că se datorează unor practici vicioase, cum ar fi fumatul, în special asociat cu alcoolul.

Tabelul XII. Repartiția cazurilor de NPC pe anii 2000 – 2004 în funcție de vârstă

41

Tipurile histopatologice au fost stabilite prin biopsie de tumora, ce a fost analizată la microscopul optic.

Formele de debut le-am sistemetizat în 4 sindroame: adenopatic, rinologic, otic și neurologic, luând în considerare faptul că un bolnav prezintă atât semne unice, cât și asocieri de 1 – 2 semne din fiecare sindrom.

În tabelul XIII. Este prezentată repartiția cazurilor în funcție de forma debutului clinic.

Tabelul XIII. Distribuția cazurilor de NPC în funcție de debutul clinic

42

Rezultă că debutul cel mai frecvent al NPC se face prin semne aparținând mai multor sindroame și mai rar prin semne unice.

Localizarea și extensia tumorii a fost evidențiată prin:

rinoscopie anterioară;

rinoscopie posterioară;

bucofaringoscopie;

palpare manuală a cavumului;

examen clinic general.

În perioada de stare s-a urmărit prinderea nervilor cranieni prin:

examen neurologic;

examen oftalmologic.

Clasificarea clinică a tumorii primitive, a adenopatiei și a eventualelor metastaze, le-am grupat în 4 stadii după sistemul TNM.

În stabilirea corectă și completă a diagnosticului s-au folosit următoarele examene paraclinice:

– biopsie din tumoră și biopsie ganglionară;

43

– radiografie de craniu:

profil;

cu substanțe de contrast;

baza de craniu în incidența Hirtz;

tomografie computerizată;

echografie;

radiografie pulmonară.

În evoluție s-au identificat:

metastaze ganglionare;

metastaze la distanță;

recidive locale;

recidive locale după tratament.

Tratamentul majoritar a fost reprezentat de radioterapie centrată pe tumoră, pe ariile ganglionare și apoi pe recidivele ganglionare locale sau pe metastaze.

Tratamentul chirurgical a utilizat evidările ganglionare, în funcție de mărimea ganglionilor, cât și alte tipuri de intervenții.

Studiul cazuisticii luate în cercetare, relevă că cele 41 de cazuri de NPC prezintă o mare varietate histopatologică, atât macroscopic, cât și microscopic.

În tabelul XIV. Este prezentată repartiția cazurilor de NPC în funcție de aspectul macroscopic.

Tabelul XIV. Repartiția cazurilor de NPC în funcție de aspectul macroscopic

44

Se observă că forma sub care se prezintă frecvent NPC este forma vegetantă, întâlnită la 27 de pacienți din cei 41 luați în studiu.

Se observă frecvența relativ mare a formelor asociate: infiltro-vegetantă, ulcero-vegetantă și ulcero-infiltrativă, toate reprezentând un procent de 19,5% din totalul cazurilor studiate.

În tabelul XV.este prezentată repartiția cazurilor de NPC în funcție de aspectul microscopic:

Tabelul XV. Repartiția cazurilor în funcție de aspectul microscopic

Referindu-ne la clasificarea histopatologică a NPC, putem realiza următoarea repartiție a cazurilor:

Tabelul XVI. Repartiția cazurilor în funcție de aspectul histopatologic

45

În tabelul XVII. este prezentată repartiția cazurilor în funcție de stadiul anatomo-clinic al NPC

Tabelul XVII. Repartiția cazurilor în funcție de stadiul anatomoclinic

Reiese că majoritatea covârșitoare a pacienților se aflau în stadiile III și IV.

Cele mai multe cazuri (20), adică 48,7% din totalul de 41 de cazuri se aflau deja în stadiul IV, urmată apoi de cele din stadiul III (14), adică 34,1%.

Tratamentul cazurilor luate în studiu

Metoda terapeutică majoritară a fost reprezentată de radioterapie. Din cele 41 de cazuri analizate, 39 au fost supuse radioterapiei, unul a urmat direct chimioterapia, iar un caz nu a urmat terapia indicată.

46

Tabelul XVIII. Evidențiază faptul că terapia majoritară este reprezentată de radioterapie.

Tabelul XVIII. Repartiția pacienților în funcție de metoda terapeutică

Din cele 39 de cazuri supuse radioterapiei, 19 cazuri s-au vindecat, reprezentând 48,7%. Recidive locale și regionale s-au înregistrat la un număr de 15 cazuri, ceea ce reprezintă 38,6% din totalul pacienților tratați prin radioterapie, iar un număr de 4 pacienți (10,2%) au prezentat metastaze la distanță (pulmonare, hepatice, splenice).

În cazul recidivelor, pe primul loc se situează cele ganglionare cu 11 cazuri (73,3% din recidive), urmate de recidive locale cu 4 cazuri (26,7% din recidive).

În tabelul XIX. am redat evoluția celor 39 de pacienți cu NPC supuși radioterapiei.

Tabelul XIX. Evoluția pacienților cu NPC supuși radioterapiei

Rezultatele terapeutice postradioterapie în funcție de stadializarea clinică a cancerului, pot fi prezentate astfel:

47

Tabelul XX. Rezultatele terapeutice postradioterapie în funcție de stadiul clinic

Cele mai bune rezultate postradioterapie se întâlnesc în stadiile incipiente ale NPC. Cei din stadiul III s-au vindecat în proporție de 53,8%, iar cei din stadiul IV au avut o rată de vindecare de 31,5%.

Tabelul XXI. arată frecvența recidivelor locale și ganglionare după radioterapie în funcție de stadiul clinic în care s-a intervenit.

48

Recidivele sunt frecvente în stadiile avansate, 57,8% din bolnavii din stadiul IV și 38,4% din bolnavii din stadiul III prezentând recidive ganglionare și locale postradioterapie. Rezultatele sunt îmbucurătoare pentru bolnavii din stadiile I și II, care nu au prezentat recidive postradioterapie.

Tratamentul esențial al NPC este radioterapia transcutană aplicată pe tumoră și pe lanțurile ganglionare.

Cu toate că cele mai sensibile tumori sunt carcinoamele (în mod deosebit cele nediferențiate), se înregistrează un număr relativ mare de eșecuri cu recidive tumorale și ganglionare (16), număr determinat de începerea terapiei în stadii avansate. Dar nu trebuie omis faptul că și rata vindecărilor prin radioterapie a crescut (18 cazuri), reprezentând un procent de 46,15%.

49

2. Concluzii

1. Lucrarea prezentă a făcut un studiu clinicostatistic retrospectiv privind diferitele tipuri histopatologice ale NPC pe o perioadă de 5 ani: 2000 – 2004 și modul în care aceste tipuri histopatologice pot decide diagnosticul cert și pot hotărî conduita terapeutică.

A fost studiată cazuistica Clinicii ORL Timișoara pe această perioadă, au fost relevate cazurile histopatologice de NPC și rezultatele postradioterapie raportate la cazurile vindecate, recidive, decese.

2. NPC este o tumoră frecventă între cancerele capului și gâtului, ocupând locul al doilea dintre acestea și reprezentând 0,25% din toate cancerele organismului.

3. În perioada 2000 – 2004, în Clinica ORL Timișoara au fost 41 de cazuri de NPC, dintre care 23 de cazuri au fost de carcinom de tip nediferențiat, 8 cazuri au fost de carcinom de tip nekeratinizat și 7 cazuri au fost de carcinom de tip scuamocelular.

4. Grupa de vârstă cea mai afectată de NPC este 50 – 69 de ani, care însumează 26 de cazuri (64%) din totalul de 41 de cazuri, atingând un maxim la grupa de vârstă de 50 – 59 de ani cu 16 cazuri (39%) din totalul de 41. S-au semnalat și 2 cazuri la vârsta de 23 de ani.

5. Datorită debutului necaracteristic și simptomatologiei de împrumut, pacienții apelează la alte servicii și în ultimă instanță se prezintă la serviciile ORL. Atunci, de obicei stadiul bolii este avansat. Astfel, majoritatea pacienților se aflau în stadiile III și IV: 34 de pacienți (82,8%) din totalul de 41, dintre care 20 erau în stadiul IV (48,7%).

6. Rezultatele terapeutice postradioterapie au fost: vindecați 18 (46,1%), recidive ganglionare și locale 16 (41%).

7. Rezultatele după radioterapie sunt variabile: mai bune în stadiile incipiente și mai slabe în stadiile tardive.

Din lotul de 41 de pacienți, 39 au fost supuși radioterapiei, cei din stadiul II de boală au obținut vindecări în proporție de 60%, cei din stadiul III în proporție de 53,8%, iar cei din stadiul IV în proporție de 31,5%.

8. Recidivele locale și ganglionare postradioterapie sunt mai frecvente în stadiul IV; din cele 19 cazuri supuse radioterapiei prezintă recidive 11 bolnavi (57,8%), urmate apoi

50

de un procent mai scăzut la bolnavii din stadiul III – din13 cazuri supuse radioterapiei, recidivând 5 (38,4%).

Rezultatele postradioterapie, precum și rata recidivelor locale și ganglionare, arată că pe măsură ce stadiul este mai avansat, șansele de vindecare scad, crescând șansele recidivelor.

9. Datorită situării anatomice a cavumului, a dificultăților de examinare și simptomatologiei de împrumut, diagnosticul este tardiv. Pentru precocitate ar fi necesară folosirea tehnicilor de vizualizare directă prin rinoscopie fibroscopică, evitarea erorilor de diagnostic prin consultație ORL completă și reexaminarea bolnavului, creșterea nivelului de educație sanitară.

10. Orice otită seroasă necesită controlul riguros al cavumului și supravegherea îndeaproape a bolnavului, pentru a putea surprinde de timpuriu orice modificare revelatoare de diagnostic.

11. Gravitatea bolii, dar și rezultatele bune obținute prin tratarea ei în stadii incipiente, obligă medicul de medicină generală să contribuie cu toată responsabilitatea la depistarea precoce a NPC, deoarece intervenția terapeutică în stadiile incipiente duce la cele mai mari șanse de vindecare, ele scăzând cu avansarea bolii.

51

Bibliografie

1. Eugene N. Myers; James Y. Suen: Cancer of the Head and Neck; Chuchill Livinstone Edition, pag.346-351; 495-507.

2. Vincent T. De Vita, Jr.; Samuel Hellman; Steven A. Rosenberg: Cancer – 5th Edition; Principles & Practice of Oncology; Lippincott – Raven Publishers, pag.765-771.

3. N. J. Roland; R. D. R. Mc Rae & A. W. Mc Combe:Keytopics in Otolaryngology 1995, pag.179-182.

4. Alan Horwich: Oncology – A multidisciplinary textbook. First Edition 1995, pag. 551-557.

5. Jolo P. Griffith, University of Wales, Cordeff Tumors of the Nasopharynx. Br. f. Hos. Med. 28/1 July 1998, pag.32-38.

6. Pr. Claude Chardot:Principes du traitment dun cancer a extension locoregional; La Revue du Practicien, 1999, 39, nr. 7, pag.631-632.

7. Mark B. Austin; Stacy E. Mills: Neoplasmis and Neoplasm like Lesion involving the Skull Base: Ear, Nose and Throat J. 1996, 65, 2, pag.25/27 – 53/74.

8. E. Tomescu, D. Manu, Dana Verșa: Analiza factorilor de pronostic în cancerul rinofaringian; Oto-Rino-Laringologie 1994, XXX-VIII, 1-2, pag.41-51.

9. Neel H. B., III: A prospective evaluation of pacients with nasopharyngeal carcinoma: an overview; J. Otholaryngol. 1996, 15, pag.137-147.

10. Neel H. B., III, Taylor W.F., Pearson G.R.: Pronostic determinants and a new view of staging for patients with nasopharyngeal carcinoma; Ann. Rhinol. Laryngol. 94, pag.529-537.

11. Fierstein J., Thawley S.:Lymphomas of the Head and Neck. Laryngoscope 1988, 1989, 1999 pag.582-593.

52

12. Banfi A., Bonadonna G., Ricci S. et all.:Malignant Lymphomas of Waldayers Ring: Natural History and Survival after Radiotherapy; Br. J. Med. 1992, 3, pag.140-143.

13. Schapiro R.T.:Clinical Neurology for the Otolaryngologist, in Paparella, M.M. Schurwick D.A., Gluckman J.L., Meyerhoff W.L., Otholaryngology, ed. III, W.B. Saunders Comp., Philadelphia, vol. IV, pag.2971-2982.

14. Gustafson R.O., Neel H.B.: Cysts and Tumors of the Nasophrynx, in Paparella, M.M. Schurwick D.A., Gluckman J.L., Meyerhoff W.L., Otolaryngology, ed. III, W.B. Saunders Comp., Philadelphia, 1996, vol. III, pag.2189-2198.

15. Stan Cotulbea, Gh. Iovănescu, S. Lupescu, A.H. Marian, M.Petrescu: Otolaringologie practică; Ed. Mirton Timișoara 1996.

16. Nasopharyngeal carcinoma in children retrospective review of 50 pacients. Avan I., Altun M.; Departament of Pediatric Oncology University of Istanbul Turkey; Int. J. Radiat Oncol. Biol phys (United States) Jun. 1 1996 35(3) pag.485-492.

17. Role of Epstein-Barr in fine-needle aspirates of metastatic neck nodes in the diagnosis of nasopharyngeal carcinoma. Mac Donald M.R.: Freeman J.L.: Hui MF; Cheung RK; Waede P; Mc Ivor NP; Irish J; Dosch HM. Departament of Otolaryngology Hospital for Sick Children, Toronto, Canada. Head Neck (United States), Nov.-Dec. 1995 17(6) pag.487-493.

18. Epstein-Barr virus DNA in nasopharyngeal carcinoma in Thai pacients ot Ramathibodi Hospital Bangkok Niemhom S., Maeda S., Raksakaitk; Petchclai B; Departament of Patology, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital Mahidol University Bangkok; Thailand, Southeast Asian J Trop Med Health (Thailand), 1995 26 suppl 1 pag.325-328.

19. Combination treatment of late nasopharyngeal carcinoma: an analysis of short term therapeutic results in 200 cases. Zhang S., Cai Y., Gu Y. First Peoples Hospital of Zhaoging City Guangdong, Chung Hua Chung Liu Tsa Chih (China) Ian 1996 18 (1) pag.70-72.

53