Bolile Venelor Periferice

42

Bolile venelor periferice

Abrevieri și acronime

Introducere

Bolile venoase reprezintă un capitol important al patologiei cardiovasculare atât prin numărul semnificativ de persoane afectate cât și prin potențialele complicații ce pot apare ca urmare a patologiei specifice. Tromboza venoasă profundă (TVP) împreună cu complicația sa cea mai redutabilă, embolia pulmonară, constituie alături de infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral una dintre cele "trei mari boli cardiovasculare” contemporane (1). Trombembolismul venos, ce cuprinde TVP și embolia pulmonară, este responsabil de peste 100.000 de decese anual în Statele Unite, având o rată a mortalității intra spitalicești de aproximativ 7%.

Bolile venelor periferice afectează nu numai prognosticul vital al pacienților dar și calitatea vieții, de la potențial neglijabilele efecte estetice legate de prezența varicelor și a telangiectaziilor până la complicațiile majore (embolia pulmonară, hipertensiunea pulmonară tromboembolică cronică, sindromul post-trombotic) ce implică schimbări importante pentru pacient în privința desfășurării ulterioare a activităților sale sociale, profesionale, etc (2).

Progresele în privința mijloacelor de prevenție, de diagnostic și a celor terapeutice, precum și descoperirile majore în domeniul mecanismelor fiziopatologice implicate în patologia venoasă au condus la o îmbunătățire importantă a modului în care abordăm acest domeniu al patologiei cardiovasculare.

Anatomie

Descrisă pentru prima dată sistematic, deși cu unele omisiuni, de André Vesalius în „De humanis corporis fabrica” (1543), circulația venoasă sistemică este definită ca totalitatea vaselor ce transportă sângele de la nivelul țesuturilor către cord. Pornind de la nivelul capilarelor, prin unirea venelor de calibru mic și mediu se formează vene de calibru mare ce urmează în general traseul arterelor corespunzătoare, purtând de cele mai multe ori aceeași denumire (figura 1). Trebuie să distingem la nivelul extremităților între mai multe categorii de vene ce formează sistemele venoase profund (ce urmează traseul oaselor membrelor), superficial (situat între piele și fasciile musculare) și sistemul de vene perforante (ce conectează cele două sisteme). De asemenea trebuie menționat că, mai ales la nivelul venelor de calibru mediu și mic, există o mare variabilitate anatomică ce poate să creeze uneori dificultăți de diagnostic. Principalele vene sunt prezentate în figura 1.

Nomenclatura acestor vene a fost sistematizată în 2002 și revizuită în 2004 pentru a uniformiza terminologia, dată fiind variabilitatea crescută a termenilor existenți anterior (3, 4).

Peretele venos este format din 3 straturi: intima, media și adventicea. Intima este formată din celule endoteliale ce acoperă un strat subțire de țesut conjunctiv. Din această tunică se formează prin plicaturare valvule de aspect bicuspid ce au rolul de a contracara efectul gravitației la nivelul membrelor inferioare și a menține fluxul sangvin către cord (figura 2). La baza valvulelor, peretele venos prezintă ușoară distensie ca efect a inversării locale a fluxului de sânge. Intima este delimitată de medie prin lamina elastica interna, structură formată din fibre elastice, dezvoltată doar la nivelul venelor mari și absentă în cele mici.

Fig. 1. Sistemul circulator venos sistemic (reprodus după http://en.wikipedia.org/wiki/Vein cu permisiunea)

Fig. 2. Valvulele venelor membrelor inferioare. Valvele sunt formate din două cuspe cu margini care întâlnesc. Când sângele este aspirat către spre inimă vârfurile se deschid ca o pereche de uși batante (stânga). Atunci când gravitația trage sângele înapoi sau dacă sânge începe să curgă retrograd, vârfurile cuspelor sunt imediat împinse prevenind curgerea înapoi (dreapta) (adaptat cu permisiune după http://www.merckmanuals.com/home/heart_and_blood_vessel_disorders/venous_disorders/overview_of_the_venous_system.html?qt=&sc=&alt.

Media este formată din celule musculare netede și fibre conjunctive (colagen). La nivelul venelor superficiale mari (ex. vena safenă mare) acest strat este bine dezvoltat, în timp ce tributarele au o tunică medie mai subțire și de aceea varicozitățile pot apare mai ușor. Venele centrale (femurale, iliace, axilare, subclavie) conțin puțin țesut muscular neted ajungând ca acesta să fie absent la nivelul venei cave inferioare (VCI) și superioare (VCS).

Adventicea este slab diferențiată de tunica medie, mai ales la nivelul venelor mari și conține țesut conjunctiv ce include vasa vasorum și fibre nervoase.

O importanță deosebită o reprezintă anatomia venelor membrelor inferioare, acolo unde interrelația între sistemul profund și superficial precum și complexul sistem venos superficial au un rol deosebit în apariția și dezvoltarea patologiei locale.

Considerații etiologice

Etiologia diferitelor forme de manifestare ale bolilor venoase este un subiect mai degrabă legat de factorii de risc și de elemente ce țin de aspecte genetice și populaționale ce asociază prezența acestor afecțiuni de aceea informațiile despre datele „etiologice” provin de regulă din studiile epidemiologice desfășurate de-a lungul timpului asupra acestui subiect. Date fiind diferitele forme de manifestare vom aborda acest subiect separat pentru fiecare entitate în parte.

În insuficiența venoasă primară, apariția telangiectaziilor și a venelor varicoase a fost asociată cu prezența unor factori (tabelul 1) dintre care unii pot fi modificabili.

Tabelul 1. Factori de risc pentru apariția telangiectaziilor și venelor varicoase (după (5), pag. 96 reprodus cu permisiune)

Mai multe studii epidemiologice remarcă o tendință de agregare familială pentru dezvoltarea venelor varicoase, dar este încă neclar dacă transmiterea se face autozomal dominant (6, 7) sau recesiv (8, 9). De aceea, în prezent, se consideră că predispoziția genetică este rezultatul mai multor factori, iar dezvoltarea ulterioară a venelor varicoase depinde de unul sau mai mulți factori dobândiți.

Sarcina este frecvent asociată cu apariția dilatațiilor venoase și a incompetenței valvulare probabil ca urmare ale efectelor progesteronului. Aceste manifestări au fost depistate încă din primul trimestru de sarcină (70-80% din paciente) când uterul nu este încă suficient de mare pentru a realiza compresie mecanică care să împiedice întoarcerea venoasă de la membrele inferioare.

Înaintarea în vârstă conduce la apariția modificărilor difuze de structură ale peretelui venos cu creșterea cantității de țesut conjunctiv ce înlocuiește celule musculare netede din tunica medie, modificări ce devin evidente din al cincilea deceniu de viață și progresează ulterior. Aceste modificări au fost puse în evidență atât în studii anatomo-patologice (10), cât și pe fragmente de venă safenă recoltate în cursul intervenției de by-pass aorto-coronarian (11).

Alți factori presupuși a fi legați de apariția insuficienței venoase și a venelor varicoase sunt legați de factori care țin de stilul de viață. O ipoteză ce a câștigat teren este legată de obiceiurile alimentare, dieta săracă în fibre asociată cu tranzit intestinal lent și efort de defecație mai intens, cu creștere importantă a presiunii intra-abdominale, pare să favorizeze apariția insuficienței venoase. Chiar și efortul de defecare indus de scaunul de toaletă în stil occidental, în comparație cu toaleta de tip „turcesc” a fost citat drept cauză a acestei afecțiuni. Un alt mecanism de creștere a presiunii venoase este legat de purtarea de centuri, corsete sau îmbrăcăminte strâmtă, un procent semnificativ mai mare de vene varicoase observându-se la femeile care poartă corsete comparativ cu femeile care poartă îmbrăcăminte mai puțin constrictivă. Încrucișarea picioarelor și poziția așezat pe scaun prelungită sunt mecanisme potențiale pentru împiedicarea întoarcerii venoase, dar ipoteza corelării cu apariția varicelor nu a fost verificată științific. Unele studii au descoperit că obezitatea este asociată cu dezvoltarea varicelor, deși semnificația statistică a acestei asocieri dispare după ponderarea cu vârsta (12). Mai probabil apariția varicelor poate fi secundară scăderii efortului fizic și comorbidităților asociate obezității (hipertensiunea arterială, diabet, hipercolesterolemie). Frecvent se observă că ocupațiile ce necesită ortostatismul prelungit asociază o incidență crescută a varicelor.

Tromboza venoasă profundă (TVP) reprezintă o problemă importantă medicală și de aceea cunoașterea și identificarea individuală a factorilor de risc pentru apariția acesteia este de mare interes. Factorii de risc independenți pentru apariția trombozei venoasă includ vârsta pacientului, intervenții chirurgicale sau ortopedice, traumatisme, imobilizarea prelungită, instituționalizare în spital sau sanatorii, sarcina și nașterea, neoplasm malign activ cu sau fără chimioterapie concomitentă, prezența unui cateter venos central sau a stimulării cardiace temporare transvenoase, antecedente de tromboză venoasă superficială, prezența de varice, boli neurologice cu pareze ale extremităților (tabelul 2).

Tabelul 2. Factori de risc independenți pentru tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară (după (13), reprodus cu permisiunea)

CI= interval de încredere

Incidența tromboembolismului venos crește semnificativ cu vârsta, studiile sugerând că riscul asociat este datorat mai degrabă biologiei îmbătrânirii decât expunerii crescute la alți factori de risc ai trombozei venoase odată cu înaintarea în vârstă (14).

Riscul de apariție a trombozei venoase în rândul pacienților ce suferă intervenții chirurgicale poate fi stratificat în funcție de vârsta pacientului, de tipul de chirurgie și de prezența afecțiunii maligne. Riscul de TVP postoperatorie crește cu vârsta pacientului, în special peste vârsta de 65 de ani. Procedurile chirurgicale cu risc ridicat includ intervențiile de neurochirurgie, intervențiile ortopedice majore ale piciorului, intervențiile în sfera toracică, abdominală sau intervenții chirurgicale pentru malignitate în regiunea pelvină, transplantul renal și chirurgia cardiovasculară (15). Asocierea obezității, a unui scor al statusului fizic crescut (conform scorului Societății Americane de Anestezie (16, 17)), șederea prelungită în unitatea de terapie intensivă (peste 6 zile), imobilizarea prelungită, asocierea infecției reprezintă factori de risc ce pot conduce la apariția TVP.

Pentru pacienții spitalizați pentru afecțiuni medicale acute factorii de risc independenți pentru apariția TVP includ vârsta crescută, indicele de masă corporală (IMC) a pacientului, antecedente de tromboză venoasă superficială, boală renală cronică, boli neurologice cu paralizia extremităților, imobilizarea, asocierea de infecție sistemică (18). Utilizarea de catetere venoase centrale în scop terapeutic sau a cardiostimulării transvenoase reprezintă aproape 10% din episoadele de TVP.

Prezența unei neoplazii active este răspunzătoare pentru aproximativ 20% din episoadele de TVP. Riscul pare să fie mai mare la pacienții cu cancer pancreatic, limfoame, tumori cerebrale maligne, cancer hepatic, leucemie, cancer colo-rectal (19). Administrarea de chimioterapie citotoxică sau de imunosupresoare crește de asemenea riscul de apariție a TVP.

Alți factori asociați riscului de producerea a trombozei venoase ce au mai fost studiați (5) sunt:

Antecedente de tromboză venoasă superficială

Călătorii de lungă durată (> 6 ore); se recomandă prevenția cu ciorap elastic

Utilizarea de contraceptive orale, terapie hormonală sau cu modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen (tamoxifen, raloxifen)

Sarcina și perioada post-partum

Afecțiuni rare (trombocitopenia indusa de heparină, tulburări mieloproliferative, coagularea intravasculară diseminată, sindrom nefrotic, hemoglobinuria paroxistică nocturnă, trombangeita obliterantă, purpura trombotică trombocitopenică, sindromul Behçet, lupus eritematos sistemic, boala inflamatorie intestinală, granulomatoza Wegener, homocisteinuria, hiperhomocisteinemia)

Nu putem încheia fără a aminti că există în ultimii 15 ani date importante în literatură legate de impactul modificărilor genetice asupra riscului de TVP, observații pornite de la studii având ca obiect familii în care agregarea TVP s-a dovedit a fi semnificativă (20, 21). Deficiențe moștenite ale anticoagulantelor naturale plasmatice (antitrombină III, proteină C, proteină S) au fost mult timp recunoscute ca factori de risc pentru tromboembolism venos. Descoperiri mai recente precum defecte de inhibare a sistemului procoagulant (rezistența la proteina C activată, factorul V Leiden), creșterea concentrației plasmatice a factorilor de coagulare (fibrinogen, protrombină, factor VIII, IX, XI), creșterea activității bazale procoagulante, tulburări de fibrinoliză au adăugat noi paradigme la lista de tulburări moștenite ce predispun la tromboză. Trombofiliile moștenite pot interacționa astfel cu factorii de risc descriși anterior (contraceptive orale, sarcina, terapie cu hormoni, intervenții chirurgicale, etc) crescând riscul de apariție al TVP.

Fiziopatologie

Sistemul venos conține aproximativ 60-75% din sângele unei persoane, din această cantitate aproximativ 80% regăsindu-se în venele mici (diametru sub 200pm) (5). De aceea, sistemul venos trebuie privit ca un important rezervor aflat sub influența fie a sistemului nervos simpatic (care influențează circulația venoasă splanhnică și a pielii) fie a catecolaminelor circulante (venele musculaturii scheletice).

Fiziologia circulației venoase este în primul rând dependentă de gravitație, trecerea în poziție verticală conducând la schimbări dramatice ale presiunii venoase sistemice. A fost descris un așa numit „punct de indiferență hidrostatică”, situat chiar sub diafragmă, în care presiunea venoasă este constantă indiferent de poziție. Distal de acest punct, în poziție verticală, presiunea venoasă crește față de presiunea din atriul drept datorită greutății coloanei de sânge. De asemenea, ca urmare refluxului prin vena cavă inferioară și venele iliace (vene fără valvule) trecerea în poziție verticală este urmată de acumularea a aproximativ 500 ml de sânge în membrele inferioare.

Lipsa funcționalității normale a sistemului venos, cunoscută clinic ca insuficiență venoasă, poate fi împărțită în insuficiență venoasă primară (în care regăsim telangiectaziile cutanate și varicele) și insuficiența venoasă cronică (termen care definește un membru ce prezintă modificări cutanate de hiperpigmentare, edem, ulcerație activă sau vindecată apărute ca urmare a suferinței venoase).

Insuficiența venoasă primară apare ca urmare a suferinței peretelui și a valvulelor venoase cel mai frecvent secundar inflamației, dar o serie de factori cum ar fi ereditatea, obezitatea, sexul feminin, sarcina, precum și ocupații ce necesită ortostatismul s-au dovedit a juca un rol important în apariția acestei suferințe. Afectarea peretelui venos conduce la alungirea și dilatarea venei conducând la apariția venelor varicoase. La rândul său creșterea diametrului venei duce la disfuncția valvulelor și apariția refluxului ce are drept consecință creșterea cronică a presiunii venoase distale ce la rândul său va contribui la dilatarea venoasă.

Creșterea prelungită a presiunii venoasă inițiază o cascadă de evenimente patologice ce conduc la apariția leziunilor caracteristice ischemiei venoase cronice. Numeroase teorii au fost propuse pentru a explica aceste modificări, toate fiind infirmate pe parcursul anilor următori. Inițial s-a considerat că staza venoasă duce la apariția modificărilor cutanate și a leziunilor trofice (de unde și denumirile eronate de „dermatită de stază”, „ulcer de stază”), pentru ca mai apoi să fie emisă teoria șunturilor arterio-venoase din țesutul subcutanat (Blalock, 1929). Actual, se consideră că mecanismul principal ce determină procesele specifice insuficienței venoase cronice este cel de inflamație cronică neinfecțioasă declanșat de interacțiunea leucocite-endoteliu dependentă de stress-ul parietal indus de creșterea presiunii venoase (22).

Trecerea leucocitelor prin bariera endotelială, acumularea lor în peretele venos și al valvulelor, transformarea în macrofage ce sintetizează metaloproteaze matriceale ce vor distruge fibrele de elastină și colagen sunt etapele procesului de transformare a structurii normale a peretelui venei. De asemenea, în apariția leziunilor cutanate leucocitele au un rol important. Se consideră că acestea sunt „sechestrate” în microcirculația venoasă ca urmare a creșterii presiunii venoase, activarea acestora (legată de prezența de macromolecule și hematii extravazate în interstițiu tot ca urmare a presiunii venoase crescute) conducând la apariția de produși toxici ce afectează microcirculația și țesutul conjunctiv de la nivel cutanat. În sprijinul acestei teorii vin studii care arată că numărul de leucocite activate (severitatea procesului inflamator) este progresiv cu severitatea leziunilor cutanate (23) sau care arată că medicamentele care atenuează activarea leucocitelor par să ajute la vindecarea ulcerului. Tipurile de leucocite implicate în apariția modificărilor cutanate, evidențiate de examenele de microscopie electronică și imuno-histochimice, sunt limfocite T, macrofage și mastocite.

În concluzie, mecanismele exacte prin care hipertensiunea venoasă provoacă apariția și progresia leziunilor trofice necesită încă studii care să clarifice subiectul. Există dovezi substanțiale privind activarea leucocitelor în boala venoasă și a creșterii proceselor de tip inflamator cutanat, dar este dificil de precizat care dintre acestea sunt elementele de trigger și care sunt doar ca răspuns la procesul inflamator inițial.

În privința mecanismelor fiziopatologice implicate în apariția și progresia trombozei venoase profunde putem afirma că acestea sunt dependente atât de structura peretelui venos (modificări inițiale, dar și remodelarea post-tromboză), de interacțiunea sistem coagulant – sistem fibrinolitic, dar și de magnitudinea procesului inflamator asociat (2).

Tabelul 3. Mecanisme anti- și pro-trombogenice ale suprafeței endoteliale (adaptat după (5), pag 269 cu permisiunea)

Endoteliul joacă și în această situație un rol determinant principal având, prin proprietățile celulelor endoteliale, un rol critic în echilibrul dintre factorii pro-coagulanți (activarea și agregarea trombocitară), cei ce împiedică coagularea (mecanisme de fibrinoliză locale) și inflamație (activarea leucocitelor) (24) – tabelul 3. Disfuncția, precum și activarea celulelor endoteliale pot declanșa un mecanism de agregare și depunere a trombocitelor, eritrocitelor, leucocitelor și a fibrinei insolubile ce realizează apariția trombozei.

Spre deosebire de tromboza arterială în care lezarea endoteliului este factorul care inițiază cascada trombogenică, în tromboza venoasă celulele endoteliale sunt inițial intacte și nu este necesară expunerea colagenului pentru începerea formării trombului. Ca și în boala venoasă cronică, și în această situație inflamația se dovedește a fi un factor determinant, relația între inflamație și tromboza venoasă fiind demonstrată de numeroase studii (25, 26) și de aceea înțelegerea mecanismelor care determină înclinarea balanței către efectul procoagulant este esențială pentru cunoașterea fiziopatologiei trombozei venoase

Citokinele inflamatorii (factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6)) induc activarea celulelor endoteliale ce inițiază interacțiunea celulară complexă între acestea și elementele circulante (leucocite, monocite, trombocite). P-selectina, moleculă de adeziune celulară stocată alături de factorul von Willebrand în corpusculii Weibel-Palade din celula endotelială, dar și în granulele alfa ale plachetelor sangvine, este implicată în realizarea inițierii interacțiunii între endoteliu și trombocite și leucocite. Receptorul acesteia, denumit PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand 1), exprimat pe suprafața leucocitelor și plachetelor, joacă de asemenea un rol critic în apariția infiltratului inflamator în interiorul peretelui venos și în inițierea agregării plachetare.

Microparticulele derivate din celule circulante (MP) sunt definite ca vezicule mici (< 1μ) formate din membrană plasmatică ce înconjoară o cantitate mică de citoplasmă și care conține molecule de suprafață specifice celulei din care provine. Acestea se formează în urma activării leucocitelor sau trombocitelor ca urmare a interacțiunii P-selectinei cu receptorul PSGL-1, sunt bogate în factor tisular (recunoscut ca un potent activator al cascadei coagulării). Concentrația MP în zona de leziune și de inflamație a peretelui venos este semnificativ crescută (24) sugerând că și acestea joacă un rol în conectarea inflamației cu trombogeneza.

Factorul activator al trombocitelor (PAF) și endotelina-1 (ET-1) joacă de asemenea un rol încă incomplet cunoscut în procesul inflamator asociat trombozei venoase (27). PAF este produs de celule endoteliale, macrofage, mastocite și leucocite, rolul său fiind acela de a activa leucocitele ce au aderat la peretele vasului prin moleculele de adeziune (vezi mai sus) (28). ET-1 este o peptidă de 21 aminoacizi produsă de celulele endoteliale și musculare netede care, prin intermediul receptorilor ETA și ETB cu localizare pe celulele musculaturii netede vasculare, produce contracție musculară. Producția de ET-1 s-a dovedit a fi crescută în prezența disfuncției endoteliale și a inflamației (29).

Moleculele circulante ce inhibă coagularea (antitrombina III, proteina C, proteina S și inhibitorul căii factorului tisular) au și ele un rol important în procesul de trombogeneză din TVP, deficitul acestora prin anomalii de sinteză de cele mai multe ori fiind factor favorizant al apariției acestei afecțiuni. Cea mai bine studiată din punct de vedere genetic este mutația factorului V Leiden, urmate de cele ale protrombinei G20210A, deficienței de proteină S, proteina C și anti-trombină.

Ca răspuns la formarea trombilor, plasminogenul circulant este activat sub acțiunea unor proteaze serice (activatori ai plasminogenului – t-PA, u-PA) și se transformă în plasmină, principala enzimă fibrinolitică din organism. Aceasta are drept substrat fibrina, fibrinogenul, alți factori de coagulare, procolagenaze sau factor de creștere beta (TGF-β) latent. Principalul inhibitor al activării plasminogenului, și deci și al fibrinolizei, este cel de tip 1 (PAI-1) produs de celulele endoteliale, dar și sistemic în ficat și țesutul adipos (30). Niveluri crescute ale PAI-1 au fost constatate în diferite tipuri de cancer, obezitate și în sindromul metabolic, sugerându-se că apariția trombozei la pacienții cu aceste afecțiuni ar putea fi datorată acestor niveluri crescute. O altă observație a fost aceea că hiperlipidemia se asociază frecvent cu creșteri ale nivelului seric al PAI-1 și cu deficiențe ale sistemului fibrinolitic fapt ce sugerează că pacienții cu hiperlipidemie au un risc crescut de a dezvolta boli cardiovasculare, inclusiv TVP, legat de afectarea fibrinolizei (31). De asemenea, polimorfismul genei ce codifică sinteza PAI-1 pare să fie asociat cu riscul crescut de TVP. Cea mai studiată a fost inserția/deleția 4G/5G în regiunea promotor ce afectează rata de transcriere, astfel încât s-a observat că prezența polimorfismului 4G/4G este asociat cu nivelele cele mai ridicate ale PAI-1, riscul de apariție al TVP fiind și mai mare atunci când acești pacienți asociază și alte defecte genetice asociate cu markeri de tromboză (factor V Leiden, proteină S, etc)

Nu în ultimul rând, prostaciclina și oxidul nitric (NO) secretate de celulele endoteliale contribuie sinergic la menținerea homeostaziei venoase prin reducerea tonusului și a proliferării celulelor musculare netede vasculare, a agregării trombocitelor și a adeziunii leucocitelor la endoteliu, scăzând astfel susceptibilitatea trombozei la nivel vascular (32).

O serie de procese fiziopatologice importante pentru evoluția clinică a pacientului cu TVP au loc și în perioada de rezoluție, de vindecare a trombozei. Rezoluția trombului este în principal un proces de fibroză ce implică factori de creștere profibrotici, depunere de colagen, precum și expresia și activarea metaloproteinazelor matriceale (MMP). Același model de vindecare observat la nivelul trombului afectează și peretele venei (33). Astfel, imediat după constituirea trombului începe migrarea celulelor polimorfonucleare urmate apoi de monocite. Polimorfonuclearele sunt esențiale pentru etapa inițială a rezoluției trombului (primele 7 zile) deoarece promovează atât fibrinoliza cât și colagenoliza. Prezența monocitelor este detectată în ziua 8 de la formarea trombilor, apariția lor corelându-se cu niveluri ridicate de proteine chemotactice monocitare (MCP-1), chemokină care promovează afluxul și activarea monocitelor (4).

Rezoluția trombului implică și o serie de factori proinflamatori (IL-1β, TNF-α) ce sunt eliberați local de către leucocite și celulele musculare netede deși mecanismele specifice implicate în acest proces nu au fost încă pe deplin elucidate. Henke și colab. (34) afirmă că elastinoliza apare precoce (în primele 7 zile ca răspuns acut la injurie), persistă până în ziua a 14-a împreună cu o activitate crescută a MMP-2 și MMP-9 și este asociată cu creșterea rigidității peretelui venos. Creșterea nivelelor de mediatori profibrotici (TGF, IL-13, MCP-1) au fost asociate cu apariția de leziuni fibrotice precoce și extensive ale peretelui venos după episodul de TVP. Toate aceste elemente creează premise pentru orientarea metodelor de tratament către inhibarea răspunsului inflamator cu impact asupra reducerii fibrozei peretelui venos.

În rezumat, tromboza venoasă este un proces complex și dinamic care implică două etape distincte: formarea și rezoluția trombului.

În formarea trombului, inflamația pare să fie mecanismul principal implicat în stimularea factorilor protrombogeni în detrimentul celor fibrinolitici. Celulele endoteliale, trombocitele, leucocitele (polimorfonucleare și monocite) sunt principalele elemente circulatorii implicate în tromboza venoasă. Citokine inflamatorii sunt cele care orchestrează această fază inițială, astfel că abordările terapeutice profilactice ar putea să fie direcționate și către aceste potențiale ținte.

Rezoluția trombului este un fenomen dinamic iar remodelarea peretelui venos este un proces complex ce evoluează paralel cu vârsta trombului. Mediatorii profibrotici joacă de data aceasta un rol important, iar rezultatul după un episod de TVP depinde în mare măsură de severitatea acestei fibroze. De aceea, studierea unor noi abordări terapeutice care să țintească evenimentele care au loc în timpul îmbătrânirii trombilor cu scopul scăderii afectării peretelui celular după evenimentul trombotic acut este perfect justificată.

Tromboza venoasă profundă (TVP)

Date clinice (simptome, examen fizic)

Modul de prezentarea clinică a pacientului cu TVP poate varia de la absența simptomelor și a semnelor clinice până la tabloul clasic descris sub numele de phlegmasia cerulea dolens (ce include mărirea de volum a membrului inferior afectat asociată cu edem, durere, impotență funcțională și colorație violacee, uneori cu prezența peteșii, a tegumentelor) sau gangrena venoasă. Totuși, trebuie să reținem că sensibilitatea și specificitatea simptomelor și a semnelor obiective pentru diagnosticul TVP variază între 30 la 80% (5).

Provocarea de durere la nivelul gambei prin manevra de flexie dorsală a piciorului (semnul Homans) nu este nici sensibil, nici specific (este prezent în mai puțin de o treime din pacienții cu TVP confirmate și la peste de 50% din pacienții fără TVP) (35).

O atenție particulară trebuie acordată pacienților cu tromboflebită superficială, aproximativ 20% din aceștia putând asocia TVP prin extensia trombozei în sistemul profund prin joncțiunea safeno-femurală sau prin venele comunicante (36).

La tabloul clinic este asemănător, frecvent, mai ales când tromboza apare ca urmare a compresiei extrinseci a trunchiului brahiocefalic, asociind turgescență jugulară, edem în pelerină sau simptome neurologice.

Tromboza venoasa profundă nivelul membrelor superioare este mai puțin frecventă (5-10% din cazuri, cu o incidență anuală estimată de 3 la 100.000 persoane), cel mai frecvent secundară prezenței unor catetere venoase centrale, a sondelor de cardiostimulare, neoplaziilor, sindromului de apertură toracică (compresia venei subclavie între prima coastă și claviculă) (37, 38).

Dată fiind relativa lipsă de specificitate a simptomatologiei și a datelor de examen clinic, diagnosticul TVP se bazează pe coroborarea acestora cu rezultate paraclinice și investigații imagistice. În acest sens a fost adoptat scorul Wells (tabelul 4) ca algoritm de evaluare clinică a probabilității de diagnostic al TVP. Orice pacient cu scor de risc Wells moderat sau înalt trebuie să fie explorat prin ultrasonografie (39) și necesită dozarea D-dimerilor.

Tabelul 4. Scorul Wells de probabilitate pentru TVP (reprodus după (39) cu permisiunea)

Scor Wells ≥3 = risc înalt; scor Wells 1-2 = risc moderat; scor Wells ≤0 = risc scăzut

Tehnici de diagnostic

Dozarea D-dimerilor

D-dimerii sunt produși de degradare a fibrinei sub acțiunea plasminei ce pot fi detectați în cantitate mare în sângele circulant în orice afecțiune în care apar tromboze (traumatisme, intervenții chirurgicale recente, hemoragie, neoplazii, sepsis) (40). În TVP nivelurile D-dimerilor rămân crescute timp de aproximativ 7 zile, dar pot fi întâlnite situații (de exemplu tromboze limitate de mici dimensiuni la nivelul gambei) în nivelul acestora este sub valoarea prag a testului. De aceea se consideră că, în funcție de tehnica utilizată, testul are sensibilitate ridicată (între 87 și 97%) și o specificitate redusă (între 39% și 64%) și, ca urmare, ar trebui să fie folosit numai pentru a exclude TVP, și nu pentru a confirma diagnosticul de TVP (5).

Utilizarea D-dimerilor este utilă în excluderea TVP și din punct de vedere al selecției pacienților pentru a fi îndrumați spre evaluarea ultrasonografică (cca. 80-90% din aceștia având examene negative) (41).

În prezent sunt disponibile diferite metode de determinare – metoda ELISA, test de aglutinare cu latex imuno-turbidimetric sau cu imunofiltrare, test rapid de aglutinare a eritrocitelor (SimpliRED) – și, în cadrul acestora, diferite teste de dozare a D-dimerilor (cantitative sau calitative), ce utilizează diferiți anticorpi monoclonali față de fragmentul D-dimer, cu variate sensibilități și specificități de diagnostic. De aceea rezultatele unui test nu pot fi extrapolate la altul și, ca urmare, fiecare practician trebuie să cunoască modul de dozare și valorile normale pentru testul pe care îl are la îndemână și îl utilizează (42).

Ecografia Doppler (ultrasonografia) – vezi și cap. 12

Ultrasonografia este o metodă de diagnostic de primă linie în diagnosticul TVP fiind neinvazivă, relativ ușor accesibilă, dar acuratețea diagnostică depinde în mare măsură de experiența examinatorului, de calitatea aparaturii și de localizarea trombozei (mai bună pentru tromboza proximală decât pentru venele gambei). Criteriile utilizate pentru a afirma existența trombozei venoase și semnificația lor sunt redate în tabelul 5, cea mai importantă constatare fiind lipsa compresibilității venoase la apăsarea cu transductorul ecografului (sensibilitate 95% și specificitate 98% pentru TVP proximale) (43).

Tabelul 5. Criteriile de ecografie duplex utilizate în diagnosticul TVP (adaptat după (5), cu permisiunea)

Vizualizarea venelor iliace și a celor pelvine este adesea dificilă (interpoziție de gaz intestinal, particularități anatomice), în această situație fiind utile venografia prin rezonanță magnetică sau tomografie computerizată. Explorarea prin ultrasonografie este de asemenea dificil de realizat la pacienții obezi.

Venografia prin rezonanță magnetică

Examenul prin venografie prin rezonanță magnetică s-a îmbunătățit constant ca performanță putând fi utilizată cu rezultate bune pentru diagnosticul TVP.

Absența vizualizării unei vene sau prezența defectelor de umplere intraluminală sunt elemente diagnostice pentru prezența TVP. Interpretarea imaginilor trebuie însă făcută cu precauție datorită posibilității confundării trombilor cu artefacte, tehnicile de post-procesare fiind utile pentru ameliorarea calității imaginilor. Utilizarea agenților de contrast (gadoliniu) poate de asemenea îmbunătăți calitatea imaginilor și poate ajuta la determinarea vârstei trombului.

Metoda a demonstrat sensibilitate și specificitate bună (97%, respectiv 100%) pentru TVP cu localizare iliacă, femurală și la nivelul gambei (44). Comparativ cu venografia cu substanță de contrast convențională este o metodă neinvazivă, nu utilizează radiații ionizante, a demonstrat o capacitate mai bună de vizualizare a trombilor din venele femurale și iliace și poate pune în evidență o eventuală patologie asociată care să contribuie la apariția TVP (mase pelvine, compresie extrinsecă a venelor, etc.) (45).

Ca limite ale metodei, în afara contraindicațiilor specifice, menționăm costul ridicat și disponibilitatea redusă.

Venografia prin tomografie computerizată

Metoda are multe din avantajele venografiei prin rezonanță magnetică, dar implică iradiere și utilizarea de substanță de contrast iodată.

Limitele metodei sunt mai degrabă de ordine tehnic, momentul de începere a achiziției imaginilor față de cel al injectării fiind uneori dificil de stabilit și de aceea pot fi necesare scanări seriate pentru a vizualiza întreg sistemul venos. În venele mari, aportul de sânge din venele tributare în care nu s-a injectat contrast poate să creeze fenomen de „spălare” ce scade calitatea imaginilor achiziționate. De aceea, venografia prin rezonanță magnetică este considerată mai adecvată atunci când ultrasonografia nu este diagnostică.

Venografia prin tomografie computerizată poate fi combinată cu arteriografia pulmonară atunci când se suspectează embolia pulmonară. Katz și colab. (46) propun achiziția imaginilor pentru venele subdiafragmatice la 3-3,5 minute după injectarea de contrast pentru angiografia arterei pulmonare prin scanare spirală continuă (cantitate mare de radiații utilizate!).

Alte metode de diagnostic

Câteva metode de diagnostic invazive sau neinvazive, utilizate mai ales în trecut, merită a fi trecute în revistă.

Considerată tradițional drept "standardul de aur", venografia cu substanță de contrast poate fi utilizată ca metodă de diagnostic, dar este costisitoare, invazivă, contraindicată în caz de insuficiență renală sau alergie la substanța de contrast iodată și asociată cu riscuri importante (cel mai mare fiind apariția TVP datorată substanței de contrast la 2-3% din pacienți) (14, 37). Limitările de mai sus fac metoda nepotrivită pentru utilizarea de rutină la pacienții cu suspiciune de TVP, fiind rar utilizată în practica clinică.

Scintigrafia cu fibrinogen radioactiv și pletismografia de impedanță au fost utilizate pe scară largă în trecut fiind înlocuite de ultrasonografie pe măsură ce aceasta a devenit disponibilă pe scară largă.

Tratament

Tromboza venoasă profundă (TVP) și embolia pulmonară (EP) pot fi considerate manifestări ale aceleiași entități clinice, trombembolismul venos (TEV), aproximativ 40% din pacienții cu TVP având EP asimptomatice, iar 4% dezvoltă EP simptomatică (47). De aceea, profilaxia, tratamentul inițial în faza acută și cel pe termen lung sunt în mare măsură similare pentru pacienții cu TVP sau EP, cu posibila excepție a utilizării tratamentului trombolitic pentru pacienții cu EP masivă (5, 37). Unele ghiduri sugerează totuși o atitudine terapeutică mai agresivă pentru pacienții ce se prezintă de la debut cu simptomatologie de EP (utilizarea de filtre de venă cavă inferioară (VCI), terapie anticoagulantă mai energică) (38)

Obiectivele principale ale tratamentului pacienților cu TEV sunt prevenirea decesului prin EP, prevenirea recurenței episoadelor de TEV și prevenirea apariției sindromului post-trombotic.

Abordarea terapeutică a TEV a cunoscut de-a lungul timpului, în paralel cu rafinarea mijloacelor de diagnostic și cu dezvoltarea noilor clase terapeutice de anticoagulante, modificări substanțiale reflectate de frecventele modificări ale ghidurilor europene și americane în domeniu. De aceea, consultarea versiunilor actualizate (și a celor ce vor urma) ale acestor ghiduri (38, 48) reprezintă o metodă utilă de informare în acest domeniu în continuă schimbare.

Profilaxia TEV

Identificarea factorilor de risc ce se asociază cu probabilitate crescută de apariție a unui episod de TVP ce se poate complica, la rândul său, cu embolia pulmonară reprezintă una din problemele importante atât în cazul pacienților cu afecțiuni medicale cronice cât și a celor ce necesită intervenții chirurgicale (o intervenție majoră chirurgicală este asociată cu un risc de 20 ori mai mare de apariție a TEV (49)).

Deși riscul apariției TEV este crescut la majoritatea pacienților supuși unei intervenții chirurgicale majore (fie de chirurgie generală, fie în sfera ortopedică), riscul relativ de dezvoltare postoperatorie a acestei complicații variază în rândul pacienților în funcție și de alți factori: durata de imobilizare după intervenția chirurgicală, tipul intervenției chirurgicale efectuate, prezența comorbidităților (tabelul 6) (13, 49).

Tabelul 6. Factori de risc ce predispun la apariția TEV (după (5), reprodus cu permisiune)

Printre factorii de risc legați de spitalizarea pacientului se numără durata imobilizării la pat, factor de risc recunoscut pentru riscul de TEV. Mobilizarea precoce după o intervenție chirurgicală s-a dovedit a reduce riscul de TEV post-operator, mai ales atunci când este vorba de intervenții chirurgicale majore (definite ca operații în sfera abdominală sau toracică ce necesită anestezie generală cu durata peste 45 minute), de chirurgie ortopedică (la nivelul șoldului sau a genunchiului), sau neurochirurgie (intervenții în sfera cerebrală). Alte proceduri citate a fi asociate cu un risc crescut pentru TEV sunt intervențiile vasculare majore, rezecția intestinului subțire sau gros, by-pass gastric, cistectomie radicală, transplant renal, amputația gambei (19).

Afecțiuni medicale precum insuficiența cardiacă congestivă, boala pulmonară obstructivă cronică, infarctul miocardic recent, accidentul vascular cerebral, sindromul nefrotic, colonul iritabil, lupusul eritematos sistemic sunt recunoscute pentru riscul de TEV asociat. O asociere importantă a fost observată între prezența neoplaziilor și TEV. Probabilitatea de apariție a TEV variază în funcție de stadiul clinic (mai mare în stadii avansate) și de tipul tumorii (cele care derivă din uter, creier, ovar, pancreas, stomac, rinichi, colon sunt asociate cu risc mai mare) (50). De asemenea, intervențiile chirurgicale la acești pacienți au un risc de apariție a TEV post-operator de 2-5 ori mai mare față de cei fără neoplazii supuși acelorași proceduri (51). Într-un registru multicentric prospectiv (52) ce a inclus peste 2300 de pacienți cu intervenții chirurgicale pentru cancer, au fost identificați cinci factori de risc independenți pentru TEV (în ordinea descrescătoarea a riscului relativ): antecedente de TEV, anestezie peste 2 ore, imobilizare post-operatorie peste 3 zile, cancer în stadiu avansat, vârsta peste 60 ani.

În cadrul tulburărilor trombofilice o mențiune aparte trebuie făcută pentru factorul V Leiden, cea mai frecventă cauză de trombofilie familială, a cărei mutație poate crește riscul de TEV de 50-80 de ori (!) pentru homozigoți și de 3 ori la heterozigoți față de populația generală. A doua cauză cea mai frecventa de trombofilie familială este mutația protrombinei 20210A asociată cu o creștere de 3 ori a riscului de TEV. Detectarea tulburărilor de coagulare (tabelul 6) este importantă și ar trebui să fie un factor important în decizia terapeutică a unui pacient ce urmează a fi supus unei intervenții chirurgicale.

Nu putem încheia prezentarea generală fără un cuvânt despre noile anticoagulante orale ce acționează asupra unor etape sau a unor factori specifici foarte bine determinați în sistemul coagulării, cu efect bine demonstrat în prevenirea TEV postoperatorie în chirurgia ortopedică majoră. Acestea au fost evaluate în studii clinice bine realizate ce au demonstrat eficiența comparabilă cu a HGMM.

Un aspect important în studiile privind noile anticoagulante orale în profilaxia pacienților chirurgicali este definirea hemoragiilor și impactul pe care această medicație o are asupra evenimentelor hemoragice majore, nici unul dintre reprezentanți neavând un antidot specific. Noile anticoagulante sunt promițătoare și este de așteptat ca în următoarea perioadă să fie studiate și alte categorii de pacienți decât cei cu intervenții chirurgicale ortopedice.

5.3.1.1Profilaxia TEV la pacienții fără intervenții chirurgicale

Decizia de tratament profilactic pentru TEV la această categorie de pacienți trebuie să pună în balanță riscul trombotic cu cel hemoragic. Pentru evaluarea riscului trombotic ghidurile actuale recomandă utilizarea scorului de risc elaborat și validat de cercetătorii de la Padova (tabelul 7) (53, 54). Un scor ≥ 4 puncte definește un pacient cu risc crescut de TEV.

Tabelul 7. Factori de risc pentru TEV la pacienții spitalizați cu afecțiuni medicale (după (53), reprodus cu permisiune)

Riscul crescut de TEV este definit ca scor cumulat ≥ 4 puncte

TFS= tromboflebită superficială ;

a Pacienți cu metastaze locale sau la distanță și/sau la care au fost efectuate chimioterapie sau radioterapie în ultimele 6 luni

b Repaus la pat preconizat (fie din cauza limitărilor pacientului sau la recomandarea medicului) de cel puțin 3 zile.

c Prezența defectelor de antitrombină, proteină C sau S, factor V Leiden, a mutației G20210A a protrombinei, a sindromului anti-fosfolipidic.

Evaluarea riscului hemoragic se face individual la fiecare pacient și este mai degrabă legat de situații și comorbidități cu potențial hemoragic pe care pacientul le asociază (ulcer activ, antecedente recente hemoragice, trombocitopenie, afectare hepatică sau renală severe, vârstă >85 ani, etc.)

Recomandările Consensului ACCP (ediția 9) de profilaxie a TEV la pacienții cu afecțiuni medicale sunt redate în tabelul 8. Durata de timp de efectuare a profilaxiei recomandată în cazul acestei categorii de pacienți, bazat pe rezultatele studiilor clinice randomizate, este fie de 6-21 zile, fie până la mobilizarea completă, fie până la externarea din spital, oricare din situații apare prima.

Tabelul 8. Recomandări de profilaxie a TEV la pacienții cu afecțiuni medicale (după (54), adaptat cu permisiune)

HGMM= heparină cu greutate moleculară mică, HNF= heparină nefracționată, TEV= trombembolism venos

* Grade de recomandare: gradul 1 – recomandare puternică (beneficiile depășesc riscurile și costurile); gradul 2 – recomandare slabă (este îndoielnic că beneficiile depășesc riscurile și costurile); dovezile în sprijinul recomandării sunt de calitate înaltă (A), moderată (B) sau scăzută (C).

Riscul de TEV la pacienții internați în servicii de terapie intensivă variază în funcție de boala acută (sepsis, bolile cronice, antecedente TVP) și de situații specifice terapiei intensive (imobilizare, proceduri invazive – cateter venă centrală, ventilație mecanică –, medicamente – vasopresoare, curarizante –). De aceea, recomandarea pentru pacienții în stare critică de utilizare a profilaxiei cu HGMM sau HNF în doză mică este slabă și cu dovezi de calitate scăzută (grad 2C). În cazul asocierii de sângerare sau de risc crescut de sângerare recomandarea este asemănătoare cu cea pentru pacienții cu afecțiuni medicale (tabelul 8).

Pentru pacienții cu afecțiuni oncologice nespitalizați, recomandările variază în funcție de asocierea de alți factori de risc pentru TEV (tabelul 9).

Tabelul 9. Recomandări de profilaxie a TEV la pacienții cu afecțiuni oncologice nespitalizați (după (54), adaptat cu permisiune)

HGMM= heparină cu greutate moleculară mică, HNF= heparină nefracționată, TEV= trombembolism venos, AVK= antivitamine K

* Grade de recomandare: gradul 1 – recomandare puternică (beneficiile depășesc riscurile și costurile); gradul 2 – recomandare slabă (este îndoielnic că beneficiile depășesc riscurile și costurile); dovezile în sprijinul recomandării sunt de calitate înaltă (A), moderată (B) sau scăzută (C).

** Factori de risc suplimentari pentru TEV: antecedente TVP, imobilizare, terapie hormonală, inhibitori ai angiogenezei, talidomida și lenalidomida.

Nu este recomandată profilaxia TEV la persoanele imobilizate cronic dacă aceștia locuiesc la domiciliu, incidența TEV simptomatic la aceștia fiind scăzută. Studii suplimentare sunt necesare pentru a stabili dacă beneficiile profilaxiei sunt mai mari decât riscurile la această categorie de populație (54).

Călătorii pe cursele aeriene de lung parcurs (durată >6 ore) au o incidență scăzută a TEV simptomatic. Riscul de TEV este crescut la persoanele cu TEV în antecedente, cu trombofilii, cu obezitate severă, cu neoplazii active, în timpul sarcinii, ce utilizează estrogeni sau cu traumatisme sau intervenții chirurgicale majore recente. Este recomandat ca aceștia să evite imobilizarea prelungită, să efectueze mișcări ale musculaturii gambei, să se așeze pe un scaun la culoar, să evite deshidratarea, să folosească ciorapi de compresie. Nici una din aceste măsuri nu au fost evaluate în studii clinice. Utilizarea aspirinei sau a anticoagulantelor pentru prevenția TEV nu este recomandată.

La persoanele cu trombofilie asimptomatică (fără antecedente de TEV) se recomandă a nu se utiliza profilaxia mecanică sau farmacologică anti-trombotică pentru prevenția TEV (recomandare puternică, dovezi de calitate slabă) (54).

5.3.1.2 Profilaxia TEV la pacienții cu intervenții chirurgicale

Numeroase trialuri clinice s-au adresat diferitelor metode de profilaxie a TEV la pacienții ce au suferit o intervenție chirurgicală în afara sferei ortopediei. Ca mențiuni generale trebuie să notăm superioritatea HNF și a HGMM comparativ cu placebo în profilaxia TEV, fără a avea însă dovezi privind eficiența superioară a uneia din cele două clase terapeutice, că fondaparinux s-a dovedit la fel de eficientă dar cu un risc mai mare de evenimente hemoragice față de HGMM, iar utilizarea aspirinei în doză mică (160mg) este recomandată doar când HGMM și HNF sunt contraindicate sau nu sunt disponibile (55).

Pentru pacienții cu intervenții chirurgicale (excluzând intervenții de chirurgie cardiacă, toracică, neuro-chirurgie care vor fi discutate ulterior) riscul de TEV poate fi apreciat utilizând scorul Caprini (tabelul 10) (56) validat într-un studiu amplu efectuat la pacienți cu intervenții de chirurgie generală, urologică și vasculară (57). Utilizând acest scor riscul de TEV este clasificat ca fiind foarte redus (0-1 puncte), redus (2 puncte), moderat (3-4 puncte), sau mare (≥ 5 puncte).

Tabelul 10. Scorul Caprini de evaluare a riscului trombotic (după (55) reprodus cu permisiune)

IMC= indice de masă corporală, HIT= trombocitopenie indusă de heparină (heparin-induced thrombocytopenia), AVC= accident vascular cerebral, TEV= trombembolism venos

De asemenea riscul hemoragic trebuie evaluat înainte de a decide utilizarea profilaxiei TEV pentru a minimiza posibilitatea de apariție a hemoragiilor și ale complicațiilor legate de acestea. Factorii cei mai frecvenți asociați cu riscul hemoragic sunt prezentați în tabelul 11.

Tabelul 11. Factori de risc pentru complicații hemoragice majore (după (55) reprodus cu permisiune)

IMC= indice de masă corporală

Recomandările de proxilaxie a TEV la pacienții supuși unei intervenții de chirurgie generală, chirurgie gastro-intestinală, chirurgie urologică, chirurgie ginecologică, chirurgie bariatrică, chirurgie vasculară și chirurgie plastică și reconstructivă sunt redate în (tabelul 12).

Tabelul 12. Recomandări pentru profilaxia TEV la pacienți cu intervenții chirurgicale în funcție de grupul de risc (după (55), reprodus cu permisiune)

Stratificarea riscului TEV se face conform tabelului 10. Stratificarea riscului hemoragic conform tabelului 11.

CPI= compresie pneumatică intermitentă, HGMM= heparină cu greutate moleculară mică, HNF= heparină nefracționată, TEV= trombembolism venos

Pentru pacienții cu intervenții de chirurgie cardiacă cu evoluție postoperatorie necomplicată Consensul ACCP sugerează utilizarea doar a profilaxiei mecanice, de preferință prin compresie pneumatică intermitentă (CPI). Atunci când evoluția postoperatorie este complicată cu una sau mai multe complicații chirurgicale non-hemoragice și internarea în spital este prelungită se sugerează adăugarea în tratament a profilaxiei farmacologice cu HNF în doză mică sau cu HGMM în plus față de compresia mecanică (recomandare slabă, cu evidențe de calitate scăzută).

În chirurgia toracică, de asemenea ca recomandare slabă, cu evidențe de calitate scăzută, la pacienții cu risc moderat pentru TEV, fără risc crescut de hemoragii majore se sugerează profilaxia mecanică prin CPI. Evidențe de calitate moderată sunt în favoarea profilaxiei farmacologice cu HNF în doză mică sau cu HGMM.

Dacă riscul de apariție a TEV este crescut iar riscul de sângerări majore nu este crescut se sugerează utilizarea HNF în doză mică sau HGMM (recomandare puternică, cu evidențe de calitate moderată). Profilaxia mecanică cu ES sau CPI trebuie adăugată la profilaxia farmacologică la această categorie de pacienți.

Atunci când riscul de sângerări majore este ridicat se propune folosirea profilaxiei mecanice, de preferință cu CPI până când riscul de sângerare diminuează și poate fi inițiată profilaxia farmacologică conform riscului asociat de TEV (55).

Pentru intervențiile în sfera neuro-chirurgicală recomandările sunt asemănătoare pentru atât pentru localizarea cerebrală cât și pentru chirurgia coloanei vertebrale. Astfel, pentru pacienții cu intervenție neurochirurgicală se sugerează utilizarea doar a profilaxiei mecanice cu CPI. Atunci când riscul de TEV este crescut se sugerează adăugarea la profilaxia mecanică a profilaxiei farmacologice de îndată ce hemostaza este adecvată și riscul de sângerare scade (ambele recomandări cu caracter slab, cu evidențe de calitate scăzută).

5.3.3Profilaxia TEV la pacienții cu intervenții otopedice

În privința intervențiilor în sfera ortopedică, recomandările diferă atunci când vorbim de intervențiile majore (chirurgia totală a șoldului sau a genunchiului, fractura de șold) față de fracturile izolate ale membrelor inferioare ce necesită imobilizare în aparat gipsat sau artroplastia de genunchi. Pentru acestea din urmă, spre exemplu, nu se recomandă profilaxiei farmacologice atunci când pacientul nu are antecedente de TEV (58).

La pacienții cu artroplastie totală de șold sau de genunchi (TKA) se recomandă utilizarea pentru minim 10-14 zile a uneia din următoarele proxilaxii antitrombotice: HGMM, fondaparinux, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, HNF în doză mică sau antagoniști ai vitaminei K. Utilizarea doar a CPI poate fi recomandată (minim 18 ore zilnic) dar dovezile de eficiență sunt de calitate inferioară. Este de preferat ca administrarea de HGMM să se facă la mai mult de 12 ore anterior intervenției și la peste 12 ore post-operator pentru a reduce riscul de hemoragie. Trebuie menționat că, pe baza dovezilor actuale, se preferă pentru profilaxie utilizarea HGMM față de toate celelalte clase terapeutice menționate (avantajele acestora fiind mai degrabă legate de modalitatea de administrare, cu dezavantajul riscului hemoragic ceva mai mare sau a lipsei de rate de eficiență pe termen lung). Datele actuale susțin recomandarea de continuare a profilaxiei farmacologice până la 35 de zile după intervenție.

Pentru pacienții cu intervenție chirurgicală pentru fractură de șold se recomandă folosirea pentru minim 10-14 zile a uneia din următoarele proxilaxii antitrombotice: HGMM, fondaparinux, HNF în doză mică sau antagoniști ai vitaminei K sau aspirină. De asemenea, utilizarea doar a CPI poate fi recomandată (minim 18 ore zilnic) dar dovezile de eficiență sunt de calitate inferioară. Aceeași recomandare privind utilizarea preferențială a HGMM și modul de administrare discutate anterior se aplică și în această situație.

Utilizarea de filtre VCI pentru profilaxia primară TEV la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale ortopedice majore, chiar și la cei cu risc crescut de sângerare sau cu contraindicații pentru profilaxia TEV (farmacologică sau mecanică) este descurajată.

De asemenea, screening-ul prin ultrasonografie Doppler la pacienții asimptomatici după intervenții chirurgicale ortopedice majore este descurajat datorită rezultatelor frecvente fals pozitive ce ar putea conduce la utilizarea nejustificată pe termen lung a tratamentului anticoagulant (58).

Tratament non-farmacologic

Menținerea membrului inferior afectat de tromboză în poziție declivă este recomandată pentru ameliorarea drenajului venos în timpul repausului la pat. Cu toate acestea nu există încă un consens privind durata imobilizării la pat până la reluarea deplasării. În studiul său, Partsch revizuiește miturile din jurul mobilizării precoce și concluzionează că reluarea deplasării precoce precum și utilizarea de mijloace de compresie nu sunt asociate cu un risc semnificativ de embolie pulmonară (59). O analiză sistematică făcută de Kahn și colab. (60) arată că, la pacienții cu TVP acută, reluarea precoce a mersului pe jos este sigur și poate ajuta la reducerea simptomelor acute. La pacienții cu antecedente de TVP, antrenamentul fizic nu agravează simptomatologia și poate preveni apariția sau îmbunătăți simptomatologia sindromului post-trombotic. Consensul ACCP pentru tratament antitrombotic recomandă, de asemenea, reluarea precoce a mersului pe jos (în ziua a doua de la inițierea tratamentului anticoagulant ambulatoriu) asociată cu terapie de compresie mecanică (38).

Studii randomizate privind utilizarea ciorapilor compresivi după diagnosticul de TVP acută pentru prevenirea apariției SPT au arătat beneficii la pacienții la care tratamentul medical a fost asociat cu utilizarea prelungită (până la 2 ani) a ciorapilor cu compresie progresivă (30-40mmHg la glezne, cu scădere treptată a compresiei către partea proximală a membrului) (61). Utilizarea acestor mijloace de compresie mecanică a redus apariția SPT cu 50%, fără a modifica riscul de TVP recurentă, beneficii mai mari fiind observate la pacienții cu TVP proximală și la cei cu antecedente de TVP la același picior (38).

Tratament farmacologic

Tratamentul farmacologic al TVP are drept scop stoparea procesului de tromboză venoasă la nivel local, prevenirea emboliei pulmonare și a potențialului risc de deces legat de aceasta, reducerea riscului de apariție a sindromului post-trombotic (2).

Tratamentul anticoagulant se începe cât mai repede după confirmarea diagnosticului cu heparină nefracționată (HNF) sau cu heparină cu greutate moleculară mică (HGMM) urmând a se continua tratamentul cu anticoagulante orale pe termen lung.

Tratamentul cu HNF trebuie inițiat prin administrarea de bolus i.v. 80UI/kg, apoi 15-18UI/Kg/h în administrare i.v. continuă astfel încât să se obțină o valoare a aPTT de 2−3 ori mai mare decât valoarea de referință a laboratorului. Administrarea subcutanată este mai dificilă pentru pacient, mai greu de controlat ca valori ale aPTT și este, în general, rar folosită. Neatingerea valorilor țintă ale aPTT în primele 24 de ore de tratament a fost asociată cu o rată de recurență de 23,3% față de 4-6% pentru cei la care aPTT a fost în intervalul terapeutic la 24 de ore (62). Administrarea HNF trebuie continuată după inițierea tratamentului cu antivitamine K până când valoarea INR este în intervalul terapeutic (2-3) timp de 2 zile consecutiv.

Activitatea anticoagulantă a HNF este dependentă de legarea de antitrombina III (AT III) a cărei activitate de inhibare a trombinei și a factorului X activat va fi potențată. Heparina are și alte efecte favorabile: eliberarea inhibitorului căii factorului tisular, legarea de proteine plasmatice și trombocitare, legarea de celule endoteliale și leucocite, efect antiagregant plachetar, creșterea permeabilității vasculare (5).

Principalele efecte adverse ale tratamentului cu HNF sunt riscul de sângerare, trombocitopenia indusă de heparină (HIT) și osteoporoza. În cazul apariției complicațiilor hemoragice tratamentul va fi oprit temporar sau permanent în funcție de localizarea și severitatea sângerării, de riscul de TEV recurent și de valoarea aPTT. Dacă este necesară antagonizarea urgentă a efectului HNF se poate utiliza sulfat de protamină. Unii pacienți pot fi candidați pentru inserarea unui filtru VCI (temporar sau permanent).

Trombocitopenia indusă de heparină (HIT) este o complicație recunoscută a terapiei cu HNF, care apare de obicei după 5-10 zile de tratament cu HNF și afectează 1-2% din pacienții tratați cu HNF. Este caracterizată prin scăderea numărului de trombocite sub limita normală sau o scădere de >50% față de numărul de trombocite inițial. În majoritatea cazurilor, trombocitopenia se datorează efectului direct al heparinei asupra trombocitelor și este reversibil după oprirea heparinei. La aproximativ 0,1 – 0,2% din pacienții tratați cu HNF trombocitopenie are drept cauză un mecanism imun mediat de anticorpi anti-complex factor-4 plachetar 4 și heparină. Incidența HIT este mai mică pentru HGMM, dar manifestările clinice sunt la fel de severe cu cele observate la HNF (63). Când diagnosticul HIT este confirmat tratamentul cu HNF trebuie să fie oprit și trebuie găsită o alternativă de tratament anticoagulant (fondaparinux, antitrombinice directe sau inhibitori de trombină) până la normalizarea trombocitelor sau obținerea unui INR terapeutic.

Osteoporoza a fost raportată la pacienții tratați cu HNF în doze ≥ 20.000 U/zi mai mult de 6 luni și poate avea drept consecințe demineralizare osoasă cu producerea de fracturi de corp vertebral sau ale oaselor lungi.

Tratamentul cu HGMM poate fi utilizat ca tratament anticoagulant inițial atât la pacienții cu TVP cât și la cei cu EP (38, 64). Meta-analizele care au cumulat datele studiilor ce au evaluat HGMM comparativ cu HNF la pacienții cu TVP și EP cu risc scăzut au demonstrat că HGMM administrate subcutanat în doză fixă, fără a fi necesară monitorizarea testelor de coagulare, sunt la fel de sigure și eficiente ca HNF administrată intravenos.

Fondaparinux, un inhibitor sintetic indirect al factorului Xa ce crește semnificativ activitatea antitrombinei, a fost investigat ca terapie anticoagulantă inițială la pacienți cu TVP și trombembolism pulmonar a demonstrat non-inferioritate comparativ cu HGMM la pacienții cu TVP (65). Are dezavantajul timpului de înjumătățire mai lung decât al HGMM, efectul anticoagulant nu poate fi blocat, este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală și necesită utilizare cu prudență la pacienții cu greutate < 50kg sau peste 75 ani.

Preparatele folosite ca tratament inițial al TVP și regimul lor de administrare sunt prezentate în tabelul 13.

Tabelul 13. Tratamentul anticoagulant inițial pentru TVP (după (2), modificat cu permisiunea).

HNF= heparină nefracționată, HGMM= heparină cu greutate moleculară mică, UI= unități internaționale, i.v.= intravenos, s.c.= subcutanat

Utilizarea HGMM pentru tratamentul pe termen lung al TVP acute (timp de 3-6 luni) este la fel de eficient, iar la pacienții cu cancer mai eficient, decât antivitaminele K pentru prevenirea recurențelor. De aceea, la pacienții cu TVP și cancer se recomandă tratamentul cu HGMM pentru cel puțin 3 luni (38).

Tratamentul trombolitic se poate efectua atunci când diagnosticul a fost stabilit rapid după debutul simptomelor (ore). Acesta poate produce liza trombilor proaspeți, restabilirea circulației venoase cu limitarea efectelor distructive asupra valvulelor venoase și, respectiv, limitarea apariției SPT. Administrarea de trombolitic (sistemic sau, mai bine, local prin catetere inserate la nivelul venei afectate) poate fi încercată la pacienți cu tromboză ilio-femurală masivă sau la pacienți tineri cu debut acut al unei tromboze masive. Este ineficient asupra trombilor organizați, fibrozați, aderenți de peretele venos și, mai ales, nu împiedică embolia pulmonară. Ulterior tratamentul trebuie continuat cu anticoagulare (HNF sau HGMM), așa cum am descris mai sus. Din păcate, există numeroase contraindicații ale tratamentului trombolitic, iar riscul de evenimente hemoragice (mai ales hemoragie cerebrală) este mai mare comparativ cu tratamentul anticoagulant (2).

Antivitaminele K sunt utilizate pentru continuarea terapiei anticoagulante pe termen lung. Inițierea tratamentului se face suprapus cu una din formele de heparină menționate anterior, cu doză de încărcare (acenocumarol 4mg/zi, warfarină 5-10 mg/zi) în primele 2 zile, doza zilnică ulterioară fiind ajustată în funcție de INR (interval optim 2-3). Menținerea unor valori mai reduse ale INR se traduce printr-o anticoagulare mai puțin eficientă în prevenirea recurențelor TVP, fără a reduce incidența complicațiilor hemoragice (66, 67) în timp ce anticoagularea excesivă (INR între 3 și 4) nu oferă o protecție suplimentară și se asociază cu un risc ridicat de hemoragie semnificativă clinic la pacienții cu TVP (68).

Durata tratamentului cu antivitamine K trebuie continuată timp de cel puțin 3 luni la pacienții cu un prim episod de TVP proximală apărut ca urmare a prezenței unui factor de risc reversibil (continuarea tratamentului până la 6 luni s-a asociat cu o rată de recurență anuală de 3% în următorii 2 ani). Atunci când primul episod de TEV este considerat idiopatic (nu s-a decelat un factor de risc reversibil), tratamentul cu antivitamine K trebuie continuat cel puțin 3 luni dar poate fi prelungit nedeterminat în funcție de riscul estimat de recurență a TVP, de riscul de sângerare și de dorința pacientului. Dacă se decide terapia de lungă durată raportul risc-beneficiu al continuării tratamentului trebuie reevaluate la intervale periodice (38). Factorii care cresc riscul de recurență mai frecvent citați în literatură sunt deficite ale inhibitorilor coagulării și alte coagulopatii, persistența trombozei reziduale evaluate prin ultrasonografie, creșterea valorilor D-dimerilor după întreruperea tratamentului anticoagulant, sexul masculin. Deoarece nu au fost efectuate studii clinice randomizate la pacienți cu afecțiuni trombofilice pentru a evalua raportul risc-beneficiu al diferitelor durate de tratament anticoagulant nu există recomandări ferme în acest domeniu.

Tratamentul cu antivitamine K trebuie administrat pe termen nelimitat la pacienții cu un al doilea episod de TVP din cauza riscului mare de recurență, riscul hemoragic asociat fiind acceptabil în această situație.

Noile anticoagulante orale (NOAC) ce au fost studiate în ultimii ani au tendința să înlocuiască tratamentul cu antivitamine K. Cele mai cunoscute și utilizate sunt inhibitori specifici ai factorului X activat (rivaroxaban, apixaban) sau inhibitori de trombină (dabigatran). Aceștia au avantajul administrării pe cale orală, în una sau două prize zilnice și nu necesită monitorizarea de laborator. Efectul anticoagulant nu poate fi contracarat prin antidot specific (un preparat cu această acțiune este în faza de cercetare). Administrarea de plasmă proaspătă, de factor VIIa nu contracarează efectul anticoagulant al acestora. Infuzia de concentrate complexe de protrombină poate corecta în mod eficient coagularea la pacienții tratați cu inhibitori ai factorului Xa.

Rivaroxaban are un timp de înjumătățire de 7-11 ore, metabolizarea se face în ficat prin intermediul căilor CYP3A4 dependente dar și independent. Trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală (clearance creatinină 30-49 ml/min) și este contraindicat la pacienții cu clearance creatinină <30 ml/min. Singura modalitate de testare a eficienței (de exemplu în cazul unei intervenții chirurgicale de urgență) este timpul de protrombină modificat folosind un reactiv calibrat pentru rivaroxaban.

Apixaban are un timp de înjumătățire de 8-12 ore, metabolizarea se face pe cale hepatică. Inhibitori potenți ai CYP3A4 și ai glicoproteinei P sunt contraindicați, dar nu există alte interacțiuni medicamentoase importante. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară-moderată, dar este contraindicat la pacienții cu insuficiență severă (clearance creatinină <30 ml/min). Sunt necesare ajustări ale dozelor la persoane > 65 ani și pentru greutate scăzută.

Dabigatran etexilat este un precursor ce este transformat rapid în dabigatran la nivel hepatic. Timpul de înjumătățire este de 14-17 de ore, iar eliminarea este dominat renală. Nu este metabolizat pe calea CYP3A4, dar inhibitori sau inductori ai glicoproteinei P (amiodaronă, verapamil, claritromicină) pot modifica nivelul plasmatic al dabigatran. Este contraindicat la pacienții cu clearance creatinină <30 ml/min și trebuie utilizat cu precauție la cei cu clearance creatinină de 30-49 ml/min. S-a observat o rată mai mare de sângerare gastro-intestinală, o rată mai mare de infarct miocardic în studiile clinice cu dabigatran, comparativ cu tratamentul cu warfarină sau enoxaparină. Există în literatură rapoarte privind sângerarea excesivă, precum și îngrijorare privind imposibilitatea de a bloca efectul anticoagulant în caz de traumatism sau sângerare majoră (5). Administrarea de plasmă proaspătă congelată sau de factor VIIa nu are nici un beneficiu; în schimb hemodializa poate scădea nivelurile sanguine de dabigatran, fiind pentru moment singurul tratament eficace la pacienții care prezintă sângerare necontrolată sau necesită intervenții chirurgicale de urgență.

Toate cele trei NOAC au fost comparate cu tratamentul standard cu antivitamina K pentru tratamentul inițial și/sau prelungit al TVP (69-71) fiind în prezent în procedura de aprobare de către agențiile de reglementare pentru tratamentul TVP și PE.

Tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene poate fi util în administrare locală cutanată pentru reducerea durerii și limitarea inflamației locale, poate fi folosit la nevoie, fără a influența semnificativ evoluția pe termen lung a TVP. În administrare orală poate crește incidența evenimentelor hemoragice datorită asocierii cu tratamentul anticoagulant.

Tratament intervențional

În tratamentul TVP acute tehnicile intervenționale își găsesc aplicabilitatea în trei mari direcții: implantarea filtrelor de venă cavă în scopul prevenției emboliei pulmonare (vezi și cap. 35), tromboliza ghidată prin cateter și trombectomia mecanică percutană. Deși Consensul ACCP pentru tratament antitrombotic (38) recomandă tratamentul anticoagulant ca fiind superior celui intervențional trebuie să observăm că recomandarea este cotată ca fiind grad 2C (recomandare slabă, evidențe de calitate inferioară).

Tromboliza regională (ghidată prin cateter) a fost utilizată cu un oarecare succes, avantajele fiind legate de administrarea agentului fibrinolitic direct la nivelul trombului și de efecte secundare sistemice mai reduse. Tratamentul necesită de obicei 1-3 zile de administrare continuă a unui agent fibrinolitic (streptokinază, urokinază, tPA, r-tPA). Abu-Rahma și colab. (72) raportează dispariția completă a simptomelor la 83% din pacienții ce au primit tromboliză regională comparativ cu 3% în grupul care a primit doar tratament anticoagulant standard. De asemenea, sindromul post-trombotic sever este mai rar întâlnit după tratament trombolitic (la 5% din pacienți) față de tratamentul numai cu heparină (21% din pacienți). Notăm faptul că complicațiile hemoragice sunt prezente la 4-6% din pacienții ce primesc tromboliză regională (73).

Trombectomia mecanică percutană se referă la extracția trombului din sistemul venos utilizând diferite tipuri de catetere, cu sau fără tromboliză farmacologică asociată. Tehnica a cunoscut o dezvoltare importantă în ultimii ani odată cu perfecționare tehnicilor de trombectomie și după aprobarea utilizării clinice a diferitelor tipuri de catetere (AngioJet, HELIX Clot Buster, Oasis, Hydrolyser) (74). Pentru a efectua cu succes extracția, fără a risca migrarea fragmentelor de tromb în circulația pulmonară, în cursul procedurii se utilizează un filtru temporar de venă cavă inferioară. De asemenea, determinarea locului optim pentru acces venos și a tehnicii de traversare a trombozei sunt importante pentru succesul procedurii. După îndepărtarea trombilor, pentru un rezultat final bun pot fi uneori necesare realizarea de angioplastii cu balon cu sau fără implantare de stent.

Tratament chirurgical

Utilizată la sfârșitul anilor 1960 ca metodă de tratament în TVP cu localizare proximală (75, 76), trombectomia venoasă chirurgicală a fost ulterior abandonată în cele mai multe centre din cauza complicațiilor frecvente post-procedurale imediate (recurența locală a trombozei și răspunsul terapeutic mai slab la terapia anti-trombotică) și la distanță (sindrom posttrombotic mai frecvent și cu severitate mai mare) comparativ cu terapia clasică medicamentoasă. Problemele principale legate de această tehnică sunt denudarea endotelială, deteriorarea valvulelor venoase și incompleta îndepărtare a trombilor. Deși Consensul ACCP pentru tratament anti-trombotic (38) recomandă tratamentul anticoagulant ca fiind superior celui chirurgical trebuie să observăm că recomandarea este cotată ca fiind grad 2C (recomandare slabă, evidențe de calitate scăzută).

Cu toate acestea, în câteva centre de chirurgie vasculară trombectomia venoasă chirurgicală a continuat să fie utilizată și perfecționată astfel încât rezultatele s-au îmbunătățit semnificativ. Cele mai importante progrese tehnice au fost: utilizarea cateterelor pentru trombectomie venoasă, ghidarea fluoroscopică a acesteia și controlul prin flebografie intraoperatorie, corectarea stenozelor venoase, construirea de fistule arterio-venoase temporare, asocierea tratamentului anticoagulant local (prin cateter venos).

Beneficiile pe termen lung ale trombectomiei venoase sunt influențate de succesul tehnic inițial și de evitarea ulterioară a trombozelor, de obicei recurente. Datele cumulate din studiile recente arată o permeabilitate precoce și pe termen lung post intervenție pentru segmentul ilio-femural de 75-80%, comparativ cu doar 30% la pacienții tratați doar cu anticoagulante, și păstrarea funcționalității valvulelor femuro-poplitee la majoritatea pacienților (77-79).

Detalii asupra tehnicilor chirurgicale și a urmăriri post-procedurale pot fi găsite în literatura de specialitate dedicată (79).

Prognostic

Prognosticul pacienților cu TVP este în mare măsură dependent de rapiditatea și acuratețea cu care se face diagnosticul și de instituirea unui tratament adecvat. Cu toate acestea boala poate evolua către două complicații importante, una din ele prin severitate și riscul crescut de deces în lipsa diagnosticului și a măsurilor terapeutice (embolia pulmonară – vezi și capitolul 35), iar cealaltă prin numărul de pacienți afectați și nevoia crescută de îngrijiri medicale care sunt necesare (sindromul post-trombotic – vezi și secțiunea 7 din prezentul capitol).

De aceea, un rol important în măsurile de tratament ale TVP îl are profilaxia ce trebuie realizată la toți pacienții la care aceasta este necesară. Implementarea în practică a ghidurilor terapeutice în domeniu reprezintă un scop important al educației medicale continue, fiind remarcată pe plan mondial o „întârziere” în acest domeniu.

Tromboflebita superficială (TFS)

Tromboflebita superficială (TFS) este un proces inflamator ce poate afecta venele superficiale ale extremităților (varicoase sau normale), trunchiului sau peretelui toracic. Factorii de risc pentru TFS sunt similari cu cei ai TVP. Incidența TFS crește odată cu vârsta și afectează într-o proporție ușor mai mare femeile (55-70% din pacienți) (80).

Considerată în trecut ca fiind o afecțiune relativ benignă, dovezile ulterioare apărute privind asocierea cu TVP (cca 25% din cazuri (81)) și chiar cu riscul de apariție al EP fac în prezent ca pacientul cu TFS să necesite excluderea extensiei unei eventuale tromboze din venele superficiale în sistemul profund (din vena safenă mare în vena femurală, din vena safenă mică în vena popliteală sau prin vene perforante) și asocierea concomitentă a EP (82). De aceea și tratamentul trebuie adaptat în funcție de situație.

Date clinice (simptome, examen fizic)

Anamneza trebuie să furnizeze informații privind existența factorilor de risc pentru apariția trombozei venoase, prezența varicelor și a antecedentelor de tromboză ale acestora, antecedente traumatice, de utilizare a cateterelor intravenoase, a medicamentelor iritante (soluții hipertone, fenitoina, etc). Tromboflebita migratoare (sindromul Trousseau) descrisă ca tromboflebită recurentă, care circulă de la un picior la altul, poate sugera existența unei afecțiuni maligne (asociere frecventă cu adenocarcinom de pancreas și pulmonar) (83).

Simptomul caracteristic este apariția unui cordon indurat, dureros, însoțit de eritem, căldură locală și edem la nivelul țesuturilor din jur. Palparea poate pune în evidență pe traseul venos corespunzător a unei zone ferme, dureroase, indurate la nivel superficial al membrului respectiv. Examenul clinic nu relevă însă adevărata extensie a procesului trombotic, explorarea chirurgicală evidențiind o extensie proximală cu 5 până la 10 cm a trombozei comparativ cu observația clinică (84).

Uneori apariția TFS este legată de utilizarea venelor centrale (vena jugulară externă) sau periferice pentru administrarea medicației parenterale. Atunci când se asociază și prezența infecției putem vorbi de flebita infecțioasă, a cărui diagnostic și tratament este diferit de cel al TFS „sterile”.

Tehnici de diagnostic

Ecografia Doppler (ultrasonografia) – vezi și cap. 12

Evaluarea ultrasonografică este mijlocul de diagnostic cel mai la îndemână pentru diagnosticul TFS. Venele trombozate pot avea aspect de perete îngroșat, iar diagnosticul trombului se face pe lipsa compresibilității venei la apăsarea cu transductorul. Metoda are sensibilitate și specificitate ridicată (chiar mai bună decât pentru TVP datorită traseului superficial al venelor examinate).

Utilizarea sistematică a ultrasonografiei în TVS a fost criticată datorită incidenței reduse a cazurilor diagnosticate cu TVP (85). Totuși, alți autori recomandă utilizarea acesteia la toți pacienții cu TFS deasupra genunchiului și la pacienții cu semne clinice de TVP dacă TFS este localizată sub genunchi. Explorarea nu trebuie să fie limitată doar la sistemul venos superficial, ci trebuie să fie extinsă și asupra sistemului venos profund al membrului afectat (81).

După diagnosticul inițial, în special pentru TFS deasupra genunchiului, o reevaluare ultrasonografică la 48-72 de ore ar trebui efectuată pentru a exclude progresia trombului sub tratament sau migrarea acestuia spre sistemul venos profund, situații care ar trebui să determine un tratament mai agresiv.

Alte metode imagistice

Venografia clasică este rareori necesară pentru diagnostic, putând fi utilizată în absența ultrasonografiei pentru diagnosticul de TFS și a TVP. Contraindicațiile și potențialele complicații au fost descrise la capitolul TVP.

Dacă se dorește explorarea și a sistemului venos profund la pacientul cu TFS venografia CT sau RM sunt de preferat dacă sunt disponibile (vezi secțiunea 5.2).

Tratament

Tratamentul tromboflebitei superficiale constă în aplicarea de măsuri generale asociate tratamentului farmacologic, iar în cazuri speciale tratamentul chirurgical poate fi de asemenea utilizat. În cazul asocierii TVP, tratamentul se face conform recomandărilor pentru această afecțiune descrise în secțiunea 5.3.

Măsuri generale

Recomandările de ordin general urmăresc ameliorarea simptomatologiei prin mijloace non-farmacologice. Se recomandă evitarea îmbrăcămintei strâmte, purtarea bandajelor sau ciorapilor cu compresie elastică (cei cu compresie progresivă – mai mare în distalitate și mai redusă proximal – par să aibă rezultate mai bune), evitarea imobilizării prelungite (risc de progresie spre TVP).

În cazuri severe (durere, eritem, edem importante) aplicarea de comprese calde, umede poate fi recomandată, având grijă să se evite producerea de arsuri.

Tratament farmacologic

Evaluarea tratamentului medical pentru TFS în literatura de specialitate arată rezultate contradictorii din cauza lipsei de coerență în ceea ce privește obiectivele propuse, urmăririi diferite în timp, evaluării diferite a prezenței TEV, a numărului mic de pacienți studiați (19).

Opțiunile actuale de tratament sunt destinate ameliorării simptomatologiei, prevenirii recurenței și prevenirii extinderii la sistemul venos profund.

Aspirina și anti-inflamatoarele nesteroidiene (AINS) oral sau ca tratament local, pot ameliora durerea și inflamația locală în TFS. Aplicarea locală de unguente cu hirudoid și agenți cu acțiune enzimatică pot avea beneficii în ameliorarea durerii și semnelor inflamatorii locale, deși eficacitatea lor este controversată (86).

Administrarea cutanată sub formă de gel sau unguent a heparinei are nu numai efect anticoagulant ci și o acțiune modulatoare a microcirculației prevenind vasoconstricția dar și vasodilatația excesivă precum și o acțiune de facilitare a permeabilității pielii permițând difuzia mai bună și mai rapidă a altor medicamente aplicate cutanat (5).

Recomandările de tratament anticoagulant în TFS nu sunt încă unitare cu privire la dozele recomandate, durata tratamentului și preparatele recomandate din cauza rezultatelor contradictorii ale diferitelor studii efectuate pe acest subiect. Un studiu randomizat dublu-orb comparativ cu fraxiparină în doză mare (anticoagulantă) vs. doză mică (profilactică) pentru tratamentul TFS cu tromboză a venei safene mari situată la peste 3 cm de joncțiunea safeno-femurală și fără TVP, arată că doza terapeutică administrată timp de o lună nu a îmbunătățit rezultatele obținute față de dozele profilactice administrate pe aceeași perioadă (87). Un alt studiu (Comparison of Arixtra in lower LImb Superficial Thrombophlebitis with placebo – CALISTO), ce a comparat la aceeași categorie de pacienți fondaparinux 2,5 mg cu placebo administrat subcutanat timp de 45 zile (!) a arătat o reducere a riscului de evenimente (deces de orice cauză, EP simptomatică, TVP simptomatică și extensia trombozei la sistemul profund) cu 85% (88).

Un alt aspect neclarificat este cel al duratei optime a tratamentului SVT. Datele actuale sugerează că tratamentul cu HGMM timp de o săptămână este probabil prea scurt pentru a preveni TEV pe termen lung. O prelungire a tratamentului până la cel puțin o lună ar putea fi luat în considerare (87).

Ghidul de tratament anticoagulant al American College of Chest Physicians recomandă utilizarea la pacienții cu TVS a membrului inferior cu lungime de cel puțin 5 cm a unei doze profilactice de fondaparinux sau HGMM timp de 45 de zile. Recomandarea este însă cotată ca fiind de grad 2B (adică recomandare slabă, cu dovezi de evidență moderate). De asemenea, se notează că pacienții pot lua în considerare inconvenientul administrării și al costurilor crescute precum și valoarea redusă a prevenției TEV realizate (38).

Nu există o indicație pentru continuarea tratamentului anticoagulant pe termen lung cu preparate orale (antivitamine K sau inhibitori de trombină) după un episod de TFS în absența complicațiilor de tip TVP sau EP.

Tratamentul antibiotic nu este indicat în cazul TFS „sterile”. Dacă tromboflebita este asociată cu prezența unui cateter venos (central sau periferic) acesta trebuie să fie imediat îndepărtat și însămânțat pentru identificarea germenului implicat. Dacă pacientul este septic trebuie început tratamentul antibiotic sistemic adecvat. În cazul apariției tromboflebitei cu supurație se recomandă excizia chirurgicală a tuturor venelor implicate.

Tratament chirurgical

Propuse în urmă cu mai bine de 20 ani ca alternative de tratament în cazul TVS, ligatura joncțiunii safeno-femurale sau extirparea venelor superficiale trombozate (89) par a fi asociate cu rate mai mari de complicații embolice decât tratamentul anticoagulant (38). Examinarea Doppler duplex poate selecta cazurile la care aceste tehnici să aibă rezultate favorabile (absența trombozei în sistemul venos profund și în ultimii 3 cm ai venei safene mari înaintea joncțiunii safeno-femurale) (90).

Prognostic

Tromboflebita superficială are un prognostic foarte bun dacă este tratată prompt, o atenție deosebită necesitând asocierea potențială cu tromboză ce se poate extinde la nivelul sistemului venos profund. Tratamentul adecvat conduce de obicei la o rezoluție rapidă. După soluționarea problemei acute poate fi luat în considerare tratamentul venelor varicoase care pot favoriza recurența TFS (vezi secțiunea 8 din acest capitol).

În lipsa terapiei specifice inflamația și tromboza pot migra prin venele perforante în sistemul venos profund (cca. 15% din pacienți) (82), fenomen ce poate conduce la deteriorarea valvulelor și posibilele evenimente embolice pulmonare.

Sindromul post-trombotic (SPT)

Sindromul post-trombotic (SPT) este o complicație frecventă ce poate apare în ani sau decenii după un episod de tromboză venoasă profundă (TVP). Se apreciază că circa două treimi din pacienții cu TVP vor dezvolta SPT, jumătate din cazuri fiind severe ca simptomatologie. Deși ar fi de așteptat ca riscul de apariție a SPT să fie legat de amploarea trombozei inițiale și de severitatea obstrucției venoase trombotice, aceasta nu a fost demonstrată clar de studiile epidemiologice (91).

Date clinice (simptome, examen fizic)

Simptomele caracteristice SPT sunt durerea la nivelul membrelor inferioare asociată cu ortostatismul, edemul, modificări tegumentare secundare stazei (colorație ocră, ulcerații). Severitatea acestora diferă de la un pacient la altul, iar anamneza trebuie să identifice activ un posibil episod de TVP în antecedente îndepărtate (pacientul poate să nu facă legătura între simptomatologia actuală și un eveniment petrecut în urmă cu decenii).

Caracteristicile durerii de tip venos în SPT sunt debutul acesteia la nivelul membrelor în ortostatism și ameliorarea sa odată cu trecerea în clinostatism cu membrul inferior ridicat, la mers sau prin utilizarea de ciorapi compresivi. Unii pacienți simt nevoia menținerii ridicate a membrului afectat pe o pernă în cursul nopții pentru ameliorarea durerii. Aproximativ 15% din pacienți descriu durere de tip claudicație intermitentă mai ales la urcatul scărilor. Durerea este absentă la aproximativ 20% dintre pacienți (5).

Edemul poate fi descris de pacient ca „sever” pentru că asociază durerea, chiar dacă la examenul obiectiv se constată doar un edem discret. Caracteristic, edemul progresează odată cu trecerea timpului în cursul unei zile, timpul de apariție a acestuia fiind un indiciu al severității acestui. De aceea, măsurarea dimensiunilor edemului la nivelul membrelor pentru aprecierea evoluției ar trebui să fie efectuate în același moment al zilei. Clasificarea CEAP (vezi secțiunea 8 boala venoasă cronică) poate fi utilizată pentru evaluare clinică.

Tehnici de diagnostic

Ecografia Doppler (ultrasonografia)

Ecografia Doppler duplex este un instrument calitativ ce permite cuantificarea refluxului venos, dar utilizarea clinică a parametrilor ce cuantifică severitatea refluxului venos (tipul de închidere a valvulelor, velocitatea maximă a refluxului) nu s-a dovedit extrem de utilă datorită lipsei de corelație a acestora cu severitatea simptomatologiei. Indicii relativ nespecifice, cum ar fi numărul de segmente în care se evidențiază refluxul, prezența refluxului „axial” (în axul venos principal) sunt considerate mai bune pentru a evalua severitatea SPT.

Venografia

Spre deosebire de ecografie, venografia oferă o vedere de ansamblu a circulației venoase și poate pune în evidență modificările specifice post-trombotice, prezența de ocluzii segmentare și dezvoltarea vaselor colaterale. Vena femurală profundă este cea mai importantă colaterală în cazul obstrucției venei femurale, aparent existând o conexiune anatomică cu vena poplitee în perioada embrionară. În cazul prezenței ocluziei cronice a venei femurale, profunda își poate mări calibrul până la dimensiuni comparabile cu a venei femurale (fenomen observat la aproximativ 15% din pacienții post TVP). Ulterior, refluxul caracteristic pentru SPT poate rezulta din dilatarea în zona valvulei profundei (92).

Venografia periferică nu este utilă pentru evaluarea venei iliace și a venei cave inferioare din cauza diluției substanței de contrast, în acest caz venografia trans-femurală oferind imagini de calitate mai bună, dar totuși cu o sensibilitate de diagnostic de numai 50%. În aceste situații evaluarea prin ecografie intravasculară s-a dovedit superioară venografiei (93).

Deși vizualizarea circulației colaterale venoase poate arăta impresionant la examinarea prin venografie, ele pot avea o valoare funcțională mică. De aceea, prezența colateralelor trebuie să fie privită mai degrabă ca un indicator al unui obstacol mai important în aval, cu toate că acesta poate exista și fără formarea de colaterale.

Alte metode diagnostice

Au mai fost evaluate ca utilitate clinică în diagnosticul sindromului post-trombotic ecografia intravasculară venoasă (în cazul afectării venelor iliace și a VCI), măsurarea ambulatorie a presiunii venoase, măsurarea timpului de umplere venoasă, măsurarea obstrucției fluxului prin pletismografie. Dificultatea de realizare a acestor investigații, corelațiile relativ reduse cu severitatea clinică, precum și impactul relativ redus asupra tratamentului au făcut ca acestea să nu se impună din punct de vedere practic fiind utile în cazuri selecționate sau asociate cu anumite proceduri terapeutice (5).

Tratament

Tratament non-farmacologic

Utilizarea mijloacelor de compresie mecanică rămâne abordarea terapeutică principală la debutul bolii venoase cronice și a SPT, deși studii sporadice arată că aceasta este mai puțin eficientă în SPT decât în boala primară. Unii pacienți nu reușesc să se adapteze la acest tip de terapie, aceasta fiind cauza majoră de eșec al tratamentului și de recurență a simptomelor (94). Motivele lipsei de complianță sunt variate: factori fizici (legați de aplicarea sau de confortul în timpul purtării) sau de calitate a vieții (necesitatea utilizării zilnice). Ca urmare, acești pacienți solicită foarte frecvent alternative terapeutice care ar putea fi disponibile.

Studiile efectuate la pacienți după TVP acută arată că utilizarea ciorapilor de compresie începând de la două săptămâni după episodul de TVP până la 2 ani reduc apariția PTS cu aproximativ 50%. Utilizarea poate fi prelungită dacă pacientul consideră că îi este de folos. Beneficiul este mai important la pacienții cu TVP proximală și la cei cu recurența TVP la același membru inferior. Acestor studii le pot fi imputate modul de evaluare a SPT (componentă subiectivă mare), lipsa caracterului dublu-orb și estimarea imprecisă a recurenței TVP (38).

Pot fi utilizați pentru terapia de compresie ciorapi care aplică o presiune gradată care scade începând de la gleznă (30-40mmHg) spre partea proximală a piciorului sau bandaje compresive. Acestea din urmă sunt preferate în faza inițială a TVP deoarece regresia edemului după tratamentul anticoagulant va necesita schimbarea dimensiunilor ciorapului elastic utilizat inițial.

În afara compresiei ce utilizează ciorap elastic mai sunt disponibile dispozitive de compresie pneumatică intermitentă (SCD express, Active Care+SFT) cu eficiență similară dar cu costuri mai mari.

Tratament farmacologic

Hidroxirutozidele (rutoside, defibrotide, hidrosmina) sunt medicamente flavonoide produse din glicozide de plante ce pot reduce permeabilitatea capilară, reduce inflamația, îmbunătăți întoarcerea limfatică și ajuta vindecarea ulcerului la pacienții cu insuficiență venoasă cronică (95). Studiile efectuate, simultan cu terapia de compresie, arată că flavonoidele nu reduc simptomele SPT, dar pot contribui la reducerea edemului perimaleolar. De asemenea, acestea pot avea efecte secundare importante, astfel încât recomandarea actuală este de realizare a unui trial clinic relevant (38).

Tratament intervențional

Tratamentul intervențional poate fi utilizat doar pentru cazurile în care se evidențiază obstrucție la nivelul venei cave inferioare, a venelor iliace sau femurale comune (96). Implantarea de stent la nivelul venelor menționate se face ghidat de ecografie intravasculară și are rezultate favorabile pentru ameliorarea simptomelor, vindecarea ulcerelor de stază (58% cumulativ) cu menținerea beneficiului pe termen lung (>5 ani), chiar și atunci când refluxul venos a rămas necorectat (97). Dezvoltarea acestor tehnici în centre specializate a condus la reducerea necesarului de intervenții chirurgicale clasice, acestea fiind rezervate doar cazurilor în care implantarea de stent nu este fezabilă (sub 5% din pacienții cu SPT) (5, 97).

Tratament chirurgical

O serie de tehnici chirurgicale pot fi utilizate pentru ameliorarea simptomatologiei la pacienții cu sindrom post-trombotic.

Valvuloplastia venoasă la nivel femural sau popliteal poate fi efectuată atunci când arhitectura de bază a valvulelor este păstrată. Se preferă o tehnică transmurală ce nu implică venotomia ce permite, comparativ cu tehnica internă, repararea mai multor valvule într-o singură ședință, chiar și a celor cu constricție sau a celor mici (64). Vindecarea ulcerelor și absența recurențelor la 5 ani după valvuloplastie este observată la aproximativ 60% din pacienți. Ca și complicație potențială legată de intervenția de valvuloplastie se notează riscul de tromboză postoperatorie (32% din cazurile cu SPT) evidențiată prin utilizarea venografiei post-operatorii, majoritatea fiind trombi parțial obstructivi localizați ce s-au recanalizat ulterior (98).

Transferul de venă axilară este o procedură dificilă din punct de vedere tehnic, în ciuda aparenței de intervenție simplă. Se recoltează un segment de cca 4cm de venă axilară (segmente mai mici au riscul de a prinde în timpul suturii vârfurile valvulei) ce conțin o valvulă ce trebuie să se potrivească ca dimensiune cu valvula nativă de la nivelul membrului inferior unde va fi interpus fragmentul recoltat. Înainte de recoltare valvula axilară trebuie să fie testată atât pentru competență (lipsa refluxului) cât și pentru permeabilitate, circa 40% din acestea nereușind să satisfacă aceste teste. Inserția segmentului de venă axilară la nivelul venelor membrelor inferioare necesită o tehnică deosebită pentru a evita cudarea, torsionarea, tracțiunea segmentului respectiv, elemente ce vor duce la rezultate nesatisfăcătoare post-intervenție. Uneori, din cauza stratului muscular mai slab al venei axilare, local poate apare dilatarea segmentului respectiv ce va conduce la apariția precoce a refluxului venos, situație ce necesită „întărirea” peretelui venos cu un manșon sintetic PTFE (99, 100). În situația afectării concomitente severe a venelor femurală și femurală profundă se poate utiliza transferul în bloc al joncțiunii venoase brahialo-bazilice cu condiția potrivirii de dimensiuni.

Prognostic

SPT este o manifestare comună ce afectează pe termen lung pacientul cu TVP ce este adesea subestimată și neglijată de către comunitatea medicala. Odată apărut, SPT are un impact negativ asupra calității vieții prin limitarea activității fizice la un nivel asemănător cu cel legat de suferințele articulare cronice, bolile pulmonare cronice sau diabet zaharat (101).

Insuficiența venoasă cronică (IVC)

Insuficiența venoasă cronică (IVC) poate fi definită ca prezența disfuncției venoase cronice ce are ca rezultat apariția simptomatologiei specifice ce plasează pacientul în una din categoriile clasificării CEAP (clinică-etiologică-anatomică-patofiziologică) C3-C6 așa cum au fost definite de consensul VEIN-TERM (tabelul 14) (102) Afecțiunea poate fi primară, congenitală sau secundară (sindrom post-trombotic).

Tabelul 14. Clasificarea CEAP a bolii venoase cronice (adaptat după (102) cu permisiunea)

Clasificarea „avansată” CEAP utilizează clasificarea CEAP de bază la care se adaugă nominalizarea segmentelor venoase afectate de boală (18 segmente)

În fapt, clasificarea CEAP se referă la toate formele de boală venoasă cronică, termen ce include întregul spectru de anomalii morfologice și funcționale ale sistemului venos, de la banalele telangiectazii la ulcere venoase. Unele dintre acestea, de exemplu telangiectaziile, sunt foarte răspândite în populația adultă sănătoasă, de aceea utilizarea termenului de „boală” nu este probabil adecvat. În schimb, în cazul prezenței unei anomalii funcționale a sistemului venos, folosim termenul de „insuficiență venoasă cronică” (102).

Date clinice (simptome, examen fizic)

Examenul clinic (inspecție, palpare) este determinant în diagnosticul pacientului cu IVC și permite clasificarea conform tabelului 14.

Tehnici de diagnostic

Odată încadrat în categoria clinică C3-C6 pacientul necesită investigații neinvazive (nivelul II după consensul CEAP), iar în cazul discrepanțelor între situația clinică și rezultatele evaluării neinvazive se poate trece la investigații invazive sau studii de imagistică mai complexe (nivelul III după consensul CEAP): venografie clasică sau prin CT sau RM.

O mențiune aparte în cazul acestor pacienți este legată de tehnica examinării ultrasonografice în cadrul evaluării pacientului cu IVC. Examenul ecografic se efectuează cu pacientul în poziție verticală (în picioare) pentru a provoca refluxul venos și a dilata la maxim venele membrelor inferioare, sensibilitatea și specificitatea identificării refluxului venos fiind mult mai bună decât în clinostatism (103). Dacă pacientul nu este în măsură să stea în picioare (incapacitate fizică, istoric de sincope vaso-vagale) examinarea poate fi făcută cu pacientul în poziție semi-verticală. Examinarea se face în secțiune transversală, continuă cu scopul de a realiza o cartografiere clară a sistemului venos. Simultan este necesară evaluarea refluxului venos prin metode active (compresie distală, proximală la nivelul coapsei sau gambei) (104). Manevra Valsalva este metodă simplă de creștere a refluxului venos și este cea mai utilă pentru evaluarea joncțiunii safeno-femurale. De asemenea, evidențierea unei valvule competente la acest nivel va face manevra inutilă pentru evaluarea segmentelor distale.

Examenul ultrasonografic trebuie să evalueze sistemul venos superficial (joncțiunea safeno-femurală, vena safenă mare, vena safenă mică), venele perforante (plantă, gleznă, gambă, coapsă) precum și sistemul venos profund. Examinarea acestuia din urmă este obligatorie pentru excluderea obstacolelor (ex. antecedente de TVP) ce ar putea afecta evoluția pacientului după excluderea venelor superficiale (vezi metode de tratament).

Tratament

Metodele de tratament utilizate în tratamentul IVC pot fi împărțite în două grupe: conservatoare și invazive sau mini-invazive. Prima categorie include terapia de compresie și tratament farmacologic (vezi secțiunea 7.3 tratamentul în SPT). Cea de a doua categorie include intervenții chirurgicale (chirurgie deschisă sau endovenoasă) realizate în cele trei sisteme venoase și terapia de ablație (chimică sau termică) utilizată doar pentru venele superficiale și perforante.

Tratamentul conservator este de obicei prescris, indiferent de etiologie, anatomie sau fiziopatologia IVC. Pentru indicația de tratament invaziv, cazurile sunt selectate luând în considerare etiologia, leziunile anatomice și modificările fiziopatologice.

Refluxul venos superficial poate fi tratat prin chirurgie deschisă și/sau ablație endovasculară. Pentru tratarea insuficienței venelor perforante pot fi folosite toate tehnicile (scleroterapie, ablație termică, ligatură chirurgicală, chirurgie endoscopică subfascială) (105).

Tabelul 15. Tehnici invazive și mini-invazive de tratament a IVC

Excluderea chirurgicală a venei safene mari din circulația este una din etapele esențiale în tratamentul varicelor membrelor inferioare. Incompetența valvulelor acesteia permite refluxul venos către afluenții săi venoși care devin vene varicoase. Se pune un accent important pe ligatura corectă a joncțiunii safeno-femurale ce necesită identificarea meticuloasă a tuturor afluenților ce se alătură în zona inghinală, persistența acestora contribuind la dezvoltarea ulterioară a venelor varicoase recurente și la reapariția refluxului venos. Mai multe studii arată că scoaterea („stripping-ul”) venei safene mari este asociată cu mai puține recidive decât simpla ligatură a joncțiunii safeno-femurale (106, 107).

În ultimii ani s-au dezvoltat tehnicile de ablație endovenoasă ce s-au dovedit a fi sigure și eficiente în excluderea părții proximale a venei safene mari din circulație. De asemenea recuperarea post procedură este mai rapidă și cu rezultate cosmetice mai bune decât chirurgia clasică, fiind de aceea mai bine acceptată de către pacienți (108). Ablația venoasă se poate realiza cu ajutorul unui cateter cu radiofrecvență (RFA) sau cu laser (EVLT). Se notează însă dificultatea de comparare a rezultatelor ablației în diferitele studii efectuate în funcție de modul de definire a „succesului tratamentului” (absența refluxului în orice segment >5cm, ocluzie stabilă, reducere de reflux, absența de flux la Doppler color, etc) care ar putea face uneori ca ratele de succes imediat și pe termen lung să fie de fapt exagerate. Se remarcă de asemenea legat de acest tip de procedură absența neovascularizării și implicit a recurenței venelor varicoase. Alegerea acestei proceduri este încă influențată de preț (echipamente de unică folosință, absența rambursării de către casele de asigurări), de experiența operatorului și de disponibilitatea echipamentelor.

O altă tehnică recent introdusă în tratamentul IVC este scleroterapia ghidată de ultrasonografie a venelor varicoase ce poate fi realizată cu agenți sclerozanți, lichid sau spumă, acesta din urmă cu rezultate mai bune (109, 110). Pentru realizarea spumei sunt folosiți detergenți speciali (sotradecol, polidocanol). Agenții sclerozanți produc lezarea peretelui venos, în principal a endoteliului dar și a mediei într-o mică măsură, reacția inflamatorie ce urmează conducând la trombozarea venei respective. Reacția inflamatorie depinde de tipul de agent folosit, de concentrația acestuia și de durata contactului. De aceea, mai ales în venele cu diametru >3mm, injectarea de agent lichid nu atinge acest obiectiv din cauza diluării în sânge care scade rapid eficacitatea acestuia. Injectarea de spumă are avantajul unei umplere totale a venei, chiar a celor de până la 12 mm diametru, fiind necesară în acest caz efectuarea unei compresii locale (manual, cu sonda ecografului sau cu bandaje). Rata de succes primar a scleroterapiei se apropie de 80%, repetarea procedurii în caz de eșec fiind posibilă și conducând la succes în 95% din cazuri (111).

După realizarea scleroterapiei este obligatorie compresia venelor varicoase timp de 48 de ore și apoi compresia întregului membru inferior cu ciorap elastic cu compresie progresivă ce trebuie purtat în timpul zilei cel puțin 15 zile. Pacientul trebuie reevaluat clinic și prin utrasonografie duplex la 7 și 15 zile. Riscul de apariție a TVP a fost raportat în câteva cazuri, cele mai multe fiind localizate la nivel gastrocnemian. Cele mai frecvente complicații sunt însă tulburările de vedere tranzitorii ce au fost observate la utilizarea de agenți sclerozanți lichizi și mai frecvent la utilizarea de spumă (0,5-1% din cazuri) (112). Ca explicație a acestor tulburări de vedere a fost suspicionată existența unui foramen ovale patent sau eliberarea de componente toxice din agentul sclerozant care produce leziuni retiniene.

Prognostic

Corectarea cauzelor care pot contribui sau agrava insuficiența venoasă (afecțiuni ce produc creșterea presiunii venoase, cauze locale, etc) este importantă și conduce la un prognostic semnificativ mai bun al pacienților.

La majoritatea pacienților leziunile trofice progresează de la simpla leziune cutanată deschisă la ulcere trofice, lipodermatoscleroză, infecții locale, atrofie sau distrucție tisulară.

Aproximativ 50% din pacienții cu boală varicoasă prezintă episoade de tromboflebită superficială care pot asocia simultan TVP cu risc de progresie spre embolie pulmonară (1,3% din pacienți, cu mortalitate generală de 1,6%)(113). Imobilizarea la pat și afecțiunile intercurente la pacienții cu insuficiență venoasă sunt de asemenea asociate cu un risc foarte mare pentru TVP.

Prezența de vene varicoase și insuficiență venoasă asociază un risc crescut de deces prin hemoragie la nivelul varicelor membrelor inferioare.

Rezumat

Bolile venelor periferice reprezintă o patologie importantă ce afectează o categorie largă de populație. Trebuie să distingem între afecțiunile acute care asociază un risc crescut de morbiditate și mortalitate (tromboflebita superficială și tromboza venoasă profundă cu complicația ei cea mai redutabilă embolia pulmonară) și insuficiența venoasă cronică ce este una din afecțiunile ce poartă un impact semnificativ asupra cheltuielilor de sănătate prin numărul mare de persoane afectate și a duratei crescute de timp pentru care aceștia necesită îngrijire.

În privința afecțiunilor acute un accent deosebit se pune în prezent pe identificarea cât mai corectă a factorilor favorizanți ai apariției TVP, pe cunoașterea și introducerea în practica clinică a recomandărilor de profilaxie așa cum au rezultat din numeroasele studii efectuate în domeniu, precum și pe utilizarea corectă metodelor de diagnostic și de tratament adecvat atunci când suspiciunea de diagnostic există. Apariția sindromului post-trombotic după un episod de TVP este, de asemenea, o problemă importantă de sănătate (costuri directe estimate de cca. 200 milioane dolari și aproximativ 2 milioane de zile lucrătoare pierdute anual în SUA din această cauză) (114).

La rândul ei, boala venoasă cronică, cu manifestarea ei cea mai caracteristică insuficiența venoasă cronică, reprezintă un teren încă insuficient explorat din punct de vedere al măsurilor terapeutice. Deși lipsită de un prognostic vital semnificativ, insuficiența venoasă cronică realizează o suferință cronică îndelungată a pacientului care, cu ajutorul metodelor terapeutice noi, poate fi ameliorată semnificativ.

Nu în ultimul rând, dezvoltarea în ultimele decenii a metodelor neinvazive de tratament a îmbunătățit mult rezultatele terapeutice și prognosticul pacienților cu afecțiuni ale venelor periferice.

Abstract

Peripheral veins diseases represents an important pathology affecting a wide range of population. We must distinguish between acute diseases associated with an increased risk of morbidity and mortality (superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis with its common complication, the pulmonary embolism) and chronic venous insufficiency, one of the diseases that bears a significant impact on health costs by number of people affected and the length of time they need care.

Concerning the acute diseases, an important attention should be paid to a more accurate identification of the risk factors favoring the occurrence of DVT, to the knowledge and the introduction in clinical practice of the guidelines recommendations for prophylaxis as were indicated by the large number of the studies in the field. Proper use of the methods of diagnosis and appropriate treatment should be done every time there is a diagnostic suspicion. Post-thrombotic syndrome after an episode of DVT is also an important health issue (estimated direct costs approx. $ 200 million and approximately 2 million working days lost annually in the US in this case) (114).

In turn, chronic venous disease, with its most characteristic manifestation chronic venous insufficiency, is a domain still insufficiently explored in terms of therapeutic measures. Although not significant for the vital prognosis, chronic venous insufficiency produces a long-standing chronic distress for the patient. Use of new therapeutic methods can be improved significantly the patient condition.

Finally, the development in last decades of the noninvasive treatment methods has greatly improved therapeutic outcomes and prognosis of patients with diseases of peripheral veins.

Privire spre viitor

Desigur că progresele ultimelor decenii par să fi condus către o standardizare a tratamentului în privința profilaxiei și a tratamentului trombozei venoase profunde. Cu toate acestea câteva direcții de dezvoltare în viitor pot fi întrezărite. În primul rând, multe din recomandările de profilaxie din ghiduri (54, 55, 58), sunt bazate pe evidențe de calitate joasă rezultate din studii clinice mai vechi, cu număr mic de pacienți, incomplete ca alocare a tratamentului sau cu obiective urmărite de tip surogat. De aceea sunt necesare în viitor studii randomizate care să înroleze eșantioane reprezentative, semnificative statistic, capabile să demonstreze diferențele în privința obiectivelor între brațele terapeutice studiate, atât în ceea ce privește evenimentele embolice cât și a complicațiilor hemoragice. Raportarea hemoragiilor, mai ales la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale, trebuie de asemenea să fie standardizată și trebuie să fie făcută separat (hemoragie fatală, hemoragie care necesită reintervenție, hemoragie a unui organ critic, alte hemoragii).

O altă direcție de dezvoltare promițătoare este aceea a noilor anticoagulante orale. Continuarea studierii și formarea unei experiențe mai largi cu noile anticoagulante deja aprobate pentru tratament, apariția de noi molecule similare cu un profil similar de eficiență și poate cu un profil de siguranță mai bun, obținerea și aprobarea pentru utilizare a unor molecule cu efect antagonic necesare a fi utilizate la pacienții cu complicații hemoragice sunt de așteptat în anii ce urmează.

Un subiect important pentru cercetare în viitor este legat de o mai bună caracterizare a factorilor de risc clinici, anatomici și genetici pentru apariția sindromului post-trombotic. Identificarea și validarea unor metode de predicție a apariției SPT sunt importante pentru a selecta mai bine pacienții care ar putea beneficia de o strategie de prevenție mai agresivă (tromboliză ghidată pe cateter, utilizarea de anticoagulante orale noi care au o instalare mai rapidă a efectului anticoagulant terapeutic) (115).

Nu în ultimul rând perfecționarea tehnicilor de tratament invaziv sau mini-invaziv poate să ofere soluții terapeutice la îndemână pentru ameliorarea simptomatologiei și prognosticului pacienților cu afecțiuni ale venelor periferice.

Bibliografie

1. Goldhaber SZ. Pulmonary embolism. In: Mann DL, Zipes DP, Libby P, et al., eds. Braunwald's heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. 10th ed. Elsevier; 2015. p. 1664-1681.

2. Matei C. Bolile venelor. In: Ginghina C, ed. Mic tratat de cardiologie. Ed. Academiei Române, București; 2010. p. 809-817.

3. Caggiati A, Bergan JJ, Gloviczki P, et al. Nomenclature of the veins of the lower limb: Extensions, refinements, and clinical application. J Vasc Surg 2005;41:719-724.

4. Caggiati A, Bergan JJ, Gloviczki P, et al. Nomenclature of the veins of the lower limbs: An international interdisciplinary consensus statement. J Vasc Surg 2002;36:416-422.

5. Bergan JJ, Bunke-Paquette N. The vein book. 2nd ed. Oxford University Press; 2014.

6. Ottley C. Heredity and varicose veins. Br Med J 1934;1:528.

7. Alxlolt EC. The heredity of venous insufficiency. Dan Med Bull 1958;5:169.

8. Troisier J, Le Bayon H. Etude genetique des varices. Ann Med (Paris) 1937;41:30-41.

9. Gundersen J, Hauge M. Hereditary factors in venous insufficiency. Angiology 1969;20:346-355.

10. Lev M, Saphir O. Endophlebohypertrophy and phlebosclerosis. Arch Pathol Lab Med 1951;51:154-159.

11. Donovan DL, Schmidt SP, Townshend SP, et al. Material and structural characterization of human saphenous vein. J Vasc Surg 1990;12:531-537.

12. Fowkes FGR. Prevalence and risk factors for chronic venous insufficiency. Acta Phlebol 2000;1:69-78.

13. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A population-based case-control study. Arch Int Med 2000;160:809-815.

14. Kobbervig CE, Heit JA, Petterson TM, et al. The effect of patient age on the incidence of idiopathic vs. secondary venous thromboembolism: A population-based cohort study (abstract 3516). Blood 2004;104:957a.

15. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism : The seventh accp conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:338S-400S.

16. Mantilla CB, Horlocker TT, Schroeder DR, et al. Risk Factors for Clinically Relevant Pulmonary Embolism and Deep Venous Thrombosis in Patients Undergoing Primary Hip or Knee Arthroplasty. Anesthesiolog 2003;99:552-560.

17. American Society of Anesthesiologists: New classification of physical status. Anesthesiology 1963;24:111.

18. Heit JA. Risk factors for venous thromboembolism (VTE) among patients hospitalized for acute medical illness: A population-based case-control study. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl1):P0477.

19. Heit JA, Petterson TM, Bailey KR, et al. The influence of tumor site on venous thromboembolism risk among cancer patients: A population-based study (abstract 2596). Blood 2004;104:711a.

20. Heit JA, Phelps MA, Ward SA, et al. Familial segregation of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2004;2:731-736.

21. Souto JC, Almasy L, Borrell M, et al. Genetic susceptibility to thrombosis and its relationship to physiological risk factors: The GAIT Study. Am J Hum Genet 2000;67:1452-1459.

22. Takase S, Schmid-Schonbein G, Bergan JJ. Leukocyte activation in patients with venous insufficiency. J Vasc Surg 1999;30:148-156.

23. Scott HJ, Smith PC, Scurr JH. Histological study of white blood cells and their association with lipodermatosclerosis and venous ulceration. Br J Surg 1991;78:210-211.

24. Wakefield TW, Myers DD, Henke PK. Mechanisms of venous thrombosis and resolution. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:387-391.

25. Stewart GJ, Ritchie WG, Lynch PR. Venous endothelial damage produced by massive sticking and emigration of leukocytes. Am J Pathol 1974;74:507-532.

26. Myers DD, Wakefield TW. Inflammation-dependent thrombosis. Front Biosci 2005;10:2750-2757.

27. Watts SW. Endothelin Receptors: what's new and what do we need to know? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010;298:R254-R260.

28. Tjoelker LW, Stafforini DM. Platelet-activating factor acetylhydrolases in health and disease. Biochim Biophys Acta 2000;1488:102-123.

29. Mencarelli M, Pecorelli A, Carbotti P, et al. Endothelin receptor A expression in human inflammatory cells. Regul Pept 2009;158:1-5.

30. Kojima S. Regulation of cellular uPA activity and its implication in pathogenesis of diseases. In: Kenzo T, Davie EW, Ikeda Y, et al., eds. Recent advances in thrombosis and hemostasis . Springer, Tokyo; 2008. p. 301-313.

31. Puccetti L, Bruni F, Pasqui AL, et al. Dyslipidemias and fibrinolysis. Ital Heart J 2002;3:579-586.

32. Sessa WC. eNOS at a glance. J Cell Sci 2004;117:2427-2429.

33. Deatrick KB, Eliason JL, Lynch EM, et al. Vein wall remodeling after deep vein thrombosis involves matrix metalloproteinases and late fibrosis in a mouse model. J Vasc Surg 2005;42:140-148.

34. Henke PK, Pearce CG, Moaveni DM, et al. Targeted deletion of CCR2 impairs deep vein thombosis resolution in a mouse model. J Immunol 2006;177:3388-3397.

35. Gorman WP, Davis KR, Donnelly R. Swollen lower limb-1: General assessment and deep vein thrombosis. BMJ 2000;320:1453-1456.

36. Mattos MA, Londrey GL, Leutz DW, et al. Color-flow duplex scanning for the surveillance and diagnosis of acute deep venous thrombosis. J Vasc Surg 1992;15:366-376.

37. Bates SM, Jaeschke R, Stevens SM, et al. Diagnosis of DVT: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(Suppl 2):e351S-e418S.

38. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(Suppl 2):e419S-e494S.

39. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997;350:1795-1798.

40. Deitelzweig S, Jaff MR. Medical management of venous thromboembolic disease. Tech Vasc Interv Radiol 2004;7:63-67.

41. Ten Cate-Hoek AJ, Prins MH. Management studies using a combination of D-dimer test result and clinical probability to rule out venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2005;3:2465-2470.

42. Bockenstedt P. D-Dimer in venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:1203-1204.

43. Lensing A, Prandoni P, Brandjes D, et al. Detection of deep-vein thrombosis by real-time B-mode ultrasonography. N Engl J Med 1989;320:342-345.

44. Fraser D, Moody AR, Morgan PS, et al. Diagnosis of lower-limb deep venous thrombosis: A prospective blinded study of magnetic resonance direct thrombus imaging. Ann Int Med 2002;136:89-98.

45. Fraser D, Moody AR, Martel A, Morgan PS. Re-evaluation of iliac compression syndrome using magnetic resonance imaging in patients with acute deep venous thromboses. J Vasc Surg 2004;40:604-611.

46. Katz D, Hon M. Current DVT imaging. Tech in Vasc Intervent Radiol 2004;7:55-62.

47. Meignan M, Rosso J, Gauthier H, et al. Systematic lung scans reveal a high frequency of silent pulmonary embolism in patients with proximal deep venous thrombosis. Arch Int Med 2000;160:159-164.

48. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2014;35:3033-3073.

49. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost 2001;86:452-463.

50. Thodiyil PA, Kakkar AK. Variation in relative risk of venous thromboembolism in different cancers. Thromb Haemost 2002;87:1076-1077.

51. Khorana AA, Connolly GC. Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer. J Clin Oncol 2009;27:4839-4847.

52. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: The @RISTOS Project. Ann Surg 2006;243:89-95.

53. Barbar S, Noventa F, Rossettto V, et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010;8:2450-2457.

54. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(Suppl 2):e195S-e226S.

55. Gould MK, Garcia DA, Wren SM, et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(Suppl 2):e227S-e277S.

56. Caprini JA. Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care. Dis Mon 2005;51:70-78.

57. Bahl V, Hu HM, Henke PK, et al. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring method. Ann Surg 2010;251:344-350.

58. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(Suppl 2):e278S-e325S.

59. Partsch H. Ambulation and compression after deep vein thrombosis: dispelling myths. Semin Vasc Surg 2005;18:148-152.

60. Kahn SR, Shrier I, Kearon C. Physical activity in patients with deep venous thrombosis: a systematic review. Thromb Res 2008;122:763-773.

61. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome. A randomized, controlled trial. Ann Int Med 2004;141:249-256.

62. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J, et al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986;315:1109-1114.

63. Girolami B, Prandoni P, Stefani PM, et al. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: a prospective cohort study. Blood 2003;101:2955-2959.

64. Raju S, Berry MA, Negl+en P. Transcommissural valvuloplasty: Technique and results. Journal of Vascular Surgery32(5):969-976.

65. Büller HR, Davidson BL, Decousus H, et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Int Med 2004;140:867-873.

66. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348:1425-1434.

67. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:631-639.

68. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003;349:1133-1138.

69. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-2352.

70. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.

71. Schulman S, Eriksson BI, Goldhaber SZ, et al. Dabigatran or warfarin for extended maintenance therapy of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2011;9(Suppl 2):731-732.

72. Abu-Rahma AF, Perkins SE, Wulu JT, et al. Iliofemoral deep venous thrombosis: Conventional therapy versus lysis and percutaneous transluminal angioplasty and stenting. Ann Surg 2001;233:752-760.

73. Meissner MH. Thrombolytic therapy for acute deep vein thrombosis and the venous registry. Rev Cardiovasc Med 2002;3(Suppl):S53-S60.

74. Johnson CM, Reddy PP, Mclafferty RB. Percutaneous mechanical thrombectomy in the treatment of DVT. In: Bergan JJ, Bunke-Paquette N, eds. The Vein Book. 2nd ed. Oxford University Press; 2014. p. 397-407.

75. Smith GW. Iliofemoral venous thrombectomy: Indications, technique and results in forty-five cases. Circulation 1968;37:847-853.

76. Mahorner H. Technic of thrombectomy for massive venous thrombosis. Surgery 1966;60:773-780.

77. Hölper P, Kotelis D, Attigah N, et al. Long-term results after surgical thrombectomy and simultaneous stenting for symptomatic iliofemoral venous thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2010;39:349-355.

78. Akesson H, Brudin L, Dahlstrom JA, et al. Venous function assessed during a 5 year period after acute ilio-femoral venous thrombosis treated with anticoagulation. Eur J Vasc Endovasc Surg 1990;4:43-48.

79. Comerota AJ, Gale SS. Operative venous thrombectomy. In: Bergan JJ, Bunke-Paquette N, eds. The Vein Book. 2nd ed. Oxford University Press; 2014. p. 340-350.

80. Coon WW, Willis PW, Keller JB. Venous thromboembolism and other venous disease in the Tecumseh Community Health Study. Circulation 1973;48:839-846.

81. Quéré I, Leizorovicz A, Galanaud JP, et al. Superficial venous thrombosis and compression ultrasound imaging. J Vasc Surg 2012;56:1032-1038.

82. Leon L, Giannoukas AD, Dodd D, et al. Clinical significance of superficial vein thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;29:10-17.

83. Varki A. Trousseau's syndrome: multiple definitions and multiple mechanisms. Blood 2007;110:1723-1729.

84. Gjores JE. Surgical therapy of ascending thrombophlebitis in the saphenous system. Angiology 1962;13:241-243.

85. Bounameaux H, Reber-Wasem M. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis: A controversial association. Arch Int Med 1997;157:1822-1824.

86. Raake W, Binder M. Behandlung der oberflählichen Thrombophlebitis. Hämostaseologie 2002;22:149-153.

87. The Vesalio Invesigators Group. High vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. J Thromb Haemost 2005;3:1152-1157.

88. Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, et al. Fondaparinux for the Treatment of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs. N Engl J Med 2010;363:1222-1232.

89. Lohr JM, McDevitt DT, Lutter KS, et al. Operative management of greater saphenous thrombophlebitis involving the saphenofemoral junction. Am J Surg 1992;164:269-275.

90. Beatty J, Fitridge R, Benveniste G, et al. Acute superficial venous thrombophlebitis: Does emergency surgery have a role? Int Angiol 2002;21:93-95.

91. Prandoni P, Lensing AW, Prins MR. Long-term outcomes after deep venous thrombosis of the lower extremities. Vasc Med 1998;3:57-60.

92. Raju S, Fountain T, Neglén P, et al. Axial transformation of the profunda femoris vein. J Vasc Surg 1998;27:651-659.

93. Neglén P, Raju S. Intravascular ultrasound scan evaluation of the obstructed vein. J Vasc Surg 2002;35:694-700.

94. Moffatt CJ. Perspectives on concordance in leg ulcer management. J Wound Care 2004;13:243-248.

95. Lyseng-Williamson KA, Perry CM. Micronised purified flavonoid fraction: a review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids. Drugs 2003;63:71-100.

96. Neglén P, Hollis KC, Olivier J, Raju S. Stenting of the venous outflow in chronic venous disease: Long-term stent-related outcome, clinical, and hemodynamic result. J Vasc Surg 2007;46:979-990.

97. Raju S, Darcey R, Neglén P. Unexpected major role for venous stenting in deep reflux disease. J Vasc Surg 2010;51:401-408.

98. Perrin M. Reconstructive surgery for deep venous reflux: a report on 144 cases. Cardiovasc Surg 2000;8:246-255.

99. Raju S, Hardy JD. Technical options in venous valve reconstruction. Am J Surg 1997;173:301-307.

100. Rosales A, Jörgensen JJ, Slagsvold CE, et al. Venous valve reconstruction in patients with secondary chronic venous insufficiency. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008;36:466-472.

101. Kahn SR, Shbaklo H, Lamping DL, et al. 4 Kahn SR, Shbaklo H, Lamping DL et al . Determinants of health-related quality of life during the 2 years following deep vein thrombosis. J. Thromb. Haemost. 6(7), 1105-1112 (2008). J Thromb Haemost 2008;6:1105-1112.

102. Eklof B, Rutherford RB, Bergan JJ, et al. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: Consensus statement. J Vasc Surg 2004;40:1248-1252.

103. Labropoulos N, Tiongson J, Pryor L, et al. Definition of venous reflux in lower-extremity veins. J Vasc Surg 2003;38:793-798.

104. Labropoulos N, Leon L. Duplex evaluation of venous insufficiency. Sem Vasc Surg 2005;18:5-9.

105. Perrin M, Maleti O. The primary cause of chronic venous insufficiency. In: Bergan JJ, Bunke-Paquette N, eds. The Vein Book. 2nd ed. Oxford University Press; 2014. p. 431-439.

106. Sarin S, Scurr JH, Coleridge S. Stripping of the long saphenous vein in the treatment of primary varicose veins. Br J Surg 1994;81:1455-1458.

107. Dwerryhouse S, Davies B, Harradine K, et al. Stripping of the long saphenous vein reduces the rate of reoperation for recurrent varicose veins: Five year results of a randomized trial. J Vasc Surg 1999;29:589-592.

108. Lurie F, Creton D, Eklof B, et al. Prospective randomized study of endovenous radiofrequency obliteration (closure procedure) versus ligation and stripping in a selected patient population (EVOLVeS Study). J Vasc Surg 2003;38:207-214.

109. Tessari L, Cavezzi A, Frullini A, et al. Preliminary experience with a new sclerosing foam in the treatment of varicose veins. Dermatol Surg 2001;27:58-60.

110. Yamaki T, Nozaki M, Iwakasa S, et al. Comparative study of duplex-guided foam sclerotherapy and duplex-guided liquid sclerotherapy for the treatment of superficial venous insufficiency. Dermatol Surg 2004;30:718-722.

111. Bergan JJ. Overwiev: Treatment of venous insufficiency. In: Bergan JJ, Bunke-Paquette N, eds. The Vein Book. 2nd ed. Oxford University Press; 2014. p. 136-139.

112. Guex JJ, Allaert FA, Gillet JL, et al. Immediate and midterm complications of sclerotherapy: Report of a prospective multicenter registry of 12,173 sclerotherapy sessions. Dermatol Surg 2005;31:123-128.

113. Tsai S, Dubovoy A, Wainess R. Severe chronic venous insufficiency: magnitude of the problem and consequences. Ann Vasc Surg 2005;19:705-711.

114. Ashrani AA, Heit JA. Incidence and cost burden of post-thrombotic syndrome. J Thromb Thrombolysis 2009;28:465-476.

115. Guanella R, Kahn SR. Post-thrombotic syndrome: Current prevention and management strategies. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012;10:1555-1566.