Azidele Organice

INTRODUCERE

Azidele organice, , deși sunt bogate în energie și foarte reactive, sunt intermediari utili în sinteza organică. Ele sunt bifuncționale, reacționând cu electrofili (compuși cu deficit de electroni) la atomul de azot încărcat negativ și cu nucleofili (compuși bogați în electroni) la atomul de azot neutru. Cei trei atomi de azot se pot regăsi în compușii finali formați, dar, de asemenea, poate avea loc ruperea grupării azidice pentru a se forma nitrene. Bifuncționalitatea azidelor, de asemenea, le permite să sufere reacții de cicloadiție 1,3 dipolare.

După ce azidele organice au fost descoperite de către Peter Griess, cu mai mult de 140 ani în urmă, numeroase aplicații au fost dezvoltate. Mai aproape de zilele noastre, au fost dezvoltate perspective complet diferite de utilizare ale azidelor, cum ar fi în chimia peptidelor și chimia combinatorială, precum și în sinteza de heterocicluri.

Proprietăți ale azidelor

În timp ce azidele ionice, cum este azida de sodiu, sunt relativ stabile, azidele legate de atomi de carbon sau care conțin metale grele sunt subiectul descompunerii termice sau uneori sunt explozive. Azidele organice pentru a fi manipulate fară a exploda, trebuie ca numărul atomilor de azot să fie mai mic decât numărul atomilor de carbon și (NC + NO)/NN = 3 (N = numărul atomilor de C, N, O ). Stabilitatea grupării azidice poate fi oarecum cosolidată de nucleul aromatic, cu toate acestea, prezența grupării funcționale în poziția orto de multe ori duce la scăderea stabilității. Piroliza de obicei decurge cu o degajare moderată de azot, cu toate acestea, încălzirea rapidă poate produce explozie. Azotul este eliberat la o temperatură mai mică de 85 °C în cazul o-nitrofenil azidei formând furazan, în timp ce majoritatea azidelor aromatice se descompun în intervalul 150 până la 200 °C. Acizii Lewis și Bronsted cum ar fi acidul sulfuric, acidul percloric, BF3, de asemenea eliberează azotul din aril azide, mecanismul de reacție fiind de obicei mult mai complicat. Expunerea la radiații cu lungime de undă mică conduce la formarea de nitrene. Unele azide organice și alte azide covalente sunt clasificate ca fiind toxice și cu risc ridicat de explozie, astfel măsuri corespunzătoare de siguranță trebuie luate tot timpul.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Reacții de cicloadiție la legătura dublă C-C

Adiția la 1,3-dipoli a alchenelor pentru sinteza ciclurilor cu cinci membri este o reacție clasică în sinteza organică și este utilizată pentru prepararea unor molecule cu o importanță fundamentală. Cicloadiția 1,3-dipolară – în majoritatea cazurilor stereospecifică – a azidei 1 cu alchena 2 conduce la formarea triazolului 3.

Schema 1. Cicloadiția 1,3-dipolară dintre azida 1 și alchena 2

Reacția este o metodă sintetică importantă pentru a obține triazoline și derivați de la acestea cum ar fi iminele ciclice sau aziridinele și prin urmare o tehnică valoroasă în sinteza heterociclurilor. Cursul reacției depinde de natura dipolarofilului. În timp ce olefinele tensionate, cum ar fi norbornena, reacționează foarte repede, alchinele terminale reacționează extrem de lent.

Reacții termice (necatalitice)

Reacții de cicloadiție intermoleculară ale azidelor

Azidele se pot comporta diferit dacă se utilizează condiții diferite de reacție. Azidele organice reacționează prin cicloadiție condusă necatalitic cu olefinele pentru a forma 1,2,3-Δ2-triazoline. O aplicație utilă a cicloadițiilor dipolare a fost demonstrată de către Finney și colaboratorii; aceștia au găsit că glicalii ce conțin grupări cu efect atrăgător de electroni (de exemplu 4) pot suferi reacții de cicloadiție cu azidele bogate în electroni pentru a forma triazoline stabile (5). O transformare fotochimică cantitativă efectuată în acetonă conduce la aziridina corespunzătoare (6), care reacționează cu nucleofili în condiții blânde, permițând sinteza de aminoglicozide (7), cu randamente bune.

Schema 2. O noua metodă de sinteză a aminoglicozidelor cu ajutorul triazolinelor

Kover și colaboratorii au demonstart cum se utilizeză reacțiile de cicloadiție 1,3-dipolare la un ciclu protejat, pentru a distinge cele două legături duble din (+)-limonină.

Sinteza 11-aril-11-aza[5.3.1]propelan-2-onei a foest realizată prin cicloadiția intramoleculară a unei aril azide la biciclodecenona 8 (Schema 3). Aziridina 11 a fost obținută prin intermediul a doi posibili intermediari, 9 sau 10.

Schema 3. Cicloadiția 1,3-dipolară prin protejarea ciclului

Gallagher și colaboratorii au descris cicloadiția azidelor deficiente în electroni la cetene-(S,S)-acetali de tipul 12. În funcție de compusul ce cuprinde gruparea azidică, intermediarul instabil 13 se transformă corespunzător pentru a obține compușii 14 și 15 cu randamente moderate (Schema 4).

Schema 4. Cicloadiția azidelor cu deficit de electroni la cetene-(S,S)-acetali

Shea și colaboratorii au cercetat faptul că, indiferent de alchenele implicate, este afectată reactivitatea și regioselectivitatea reacțiilor de cicloadiție intermoleculare 1,3-dipolare. Prin urmare, a fost studiată adiția picril azidei (18) la o serie de olefine mono și biciclice, incluzând trens-cicloalchene și alchene „cap de pod” (Schema 5). În cazul cis-ciclooctenelor (17), descompunerea cicloaducților formați inițial (19 și 20) este urmată de migrarea unui atom de hidrogen la carbonul vecin, cu formarea compușilor 21, respectiv 22. Reacțiile de cicloadiție au fost perfecționate; s-au folosit trans-ciclooctena (23) și trans-ciclononena (24), din care s-au format cicloaducții 25 și respectiv, 26. Compușii 25 și 26 printr-o migrare de hidrogen la atomul vecin, conduc la cetiminele 27, respectiv 28, iar printr-o migrare intramoleculară a grupării alchilice conduc la aldiminele 29, respectiv 30. Se obțin, de asemenea, și aziridinele 31 și 32, în cantități mici. Cicloadiția picril azidei 18 și norbornenei 33 la triazolina 34, urmată de pierderea azotului, conduce la exo aziridina 35, cu randamente foarte bune. Mai mult, reactivitatea olefinelor tensionate este semnificativ mai mare decât a cicloalchenelor simple netensionate. Reactivitatea trans-ciclooctenei 23 este mult mai mare decât a norbornenei 33, aceasta reacționând mult mai repene decât ciclohexena. În acord cu aceste studii, a fost confirmat că tensiunea acestor alchene afectează reactivitatea și regiochimia reacțiilor de cicloadiție.

Schema 5. Efectul tensionării asupra reactivității și a regiochimiei

Reacții de cicloadiție intramoleculară ale azidelor

Este foarte bine cunoscut faptul că alchil azidele, de asemenea, se comportă ca 1,3-dipoli în reacțiile de cicloadiție intramoleculare desfășurate termic. Formarea a două legături carbon-azot conduce la triazoline, care sunt de obicei instabile. Acestea se descompun, după ce pierd o moleculă de azot, în aziridine, diazo-compuși și imine heterociclice. Este un număr limitat de exemple raportate, în care s-au izolat triazoline. Metoda cicloadiției dipolare este extrem de folositoare pentru sinteza multor compuși naturali, cu activități biologice interesante. În ultilmii ani, abordarea cicloadiției a permis sinteza de molecule complexe, care ar fi dificil de obținut prin alte metode. De exemplu, Cha și colaboratorii, au dezvoltat o abordare generală de funcționalizare a alcaloizilor indolizidinei și pirolizidinei, cum ar fi (+)-crotanecina și (-)-slaframina. Etapa cheie în sinteza enantioselectivă a (-)-suainsoninei (41), pornind de la compusul 36, implică construcția iminei biciclice 38, printr-o cicloadiție intramoleculară 1,3-dipolară a unui derivat azidic de tosilat (36), cum este redat în schema 6.

Schema 6. Sinteza enantioselectivă a (-)-Swainsoninei (41)

Utilizând ω-cloroalchene (de exemplu, 42) în reacții de cicloadiție 1,3-dipolare, Pearson și colaboratorii, au descris sinteza câtorva alcaloizi. Reacția se termină cu o cicloadiție intermoleculară între o azidă și o alchenă, rezultând o triazolină intermediară. Prin fragmentarea triazolinei și apoi rearanjarea ei, pentru a forma o imină monociclică, care este N-alchilată intern de clorura de alchil, se formează un ion iminium (43). Reducerea cu borohidrat de sodiu conduce la lycoran racemic (44).

Schema 7. Sinteza (±)-Licoranului (44)

Cicloadiție intermoleculară Witting domino a fost utilizată de câteva ori pentru sinteze.Herdeis și colaboratorii au folosit reacția de cicloadiție-(3+2) Witting domino în sinteza stereoselectivă a alcaloidului Propsis, (+)-desoxoprosofilin (48) (Schema 8A). Intermediarul cheie 45 a fost supus la o reacție Witting utilizând etoxicarbonilmetilen trifenilfosforan în toluen uscat, timp de 80 minute, urmând o reacție de cicloadiție-(3+2), rezultând în final compusul 48 sub formă de amestec diastereomeric, după 4 zile.

Schema 8. A) Sinteza stereoselectivă a alcaloidului Propsis (48)

B) Sinteza compusului (±)-FR66979 (52)

Ciufolini și colaboratorii au demonstrat utilitatea reacțiilor de cicloadiție 1,3-dipolare dintre azide și olefine, pentru sinteza (±)-FR66979 (52), un agent antitumoral care se găsește în mitomycin. Astfel, triazolina 50 a fost obținută sub formă de un singur diastereoizomer, printr-o cicloadiție în condiții blânde, activând legătura dublă și dipolul din compusul 49 prin încălzire în toluen. Fotoliza de scurtă durată a compusului 50 conduce la aziridina 51, aceasta fiind fragmentată formându-se compusul 52 (Schema 8B). În literaură sunt precizate și alte reacții de cicloadiție intramoleculare între azide și alchene din produse naturale.

În multe reacții de cicloadiție 1,3-dipolare, centrul chiral format inițial va fi distrus prin următoarele rearanjamente. În sinteza 6,7-di-epi-castanosperminei 55 din compusul 53, aziridina 54 a fost obținută ca un singur produs stereoizomer (Schema 9).

Schema 9. Sinteza 6,7-di-epi- castanosperminei (55)

Cicloadiția intermoleculară a azidelor la alchene a fost, de asemenea, utilizată pentru sinteza hidroxipropirolidinelor chirale. În reacțiile de cicloadiție intramoleculare 1,3-dipolare din schema 10,azida 57, derivată din 2,3-O- izopropilen-D-eritoză (56), este precursor pentru triazolul 58. Deschiderea ciclului urmată de hidrogenoliză conduce la hidroxipirolidină diastereomerică pură (59).

Schema 10. Sinteza hidroxipirolidinei chirale

Hassner și colaboratorii au demonstrat că cicloadițiile intramoleculare între azide și alchene aplicate pentru vinil azide β-lactamice primare conduc la cis triazoline. Triazolina 61 se sintetizează prin închiderea unui ciclu de 6 atomi de carbon, formându-se exclusiv izomerul cis, iar prin tratare cu cu silicagel se descompune, formând imina 66. Pe de altă parte, triazolina 63, formată prin închiderea unui ciclu de 8 membri, izolată sub formă de amestec cis:trans, prin expunere la silicagel conduce la aziridina 69, în timp ce triazolina 62, formată prin închiderea unui ciclu de 7 atomi de carbon, este precursor pentru un amestec de imina 67 și aziridina 68 (Schema 11).

Schema 11. Metodă de sinteză a β-lactamelor

Hassner și colaboratorii au dezvăluit o nouă cale de sinteză pentru 2,5-dihidrooxazolii 71, utilizând cicloadiția alil azido-eterilor 70. Mai întâi ei au demonstrat că α-azido eterii pot fi ușor preparați din aldehide utilizând un alcool, acid hidrazoic și tetraclorură de titan, precum și faptul că termoliza azido esterilor care nu conțin legătură dublă conduce la imide. Utilizând faptele menționate mai sus, alilazido-esterii 70 au fost sintetizați cu randamente bune, folosint o aldehidă, un alilalcool și amoniac într-un raport de 1:3:9, în prezență de Ti drept catalizator (Schema 12). Alilazido-eterii 70 supuși termolizei în benzen, s-au dovedit a fi substraturi ideale pentru formarea 2,5-dihidroxioxazolilor 71 cu un randament de 66-70%. Pentru a arăta că oxazolinele s-au format prin intermediul triazolinelor și nu prin intermediul unei căi independente ce implică nitrena ca intermediar, termoliza compușilor 70 a fost urmată de 1H RMN în hexadeuteriubenzen la 70 °C.

Schema 12. O cale simplă de sinteză pentru 2,5-dihidrooxazoli

Multe clase de alcaloizi au ca element structural cheie un schelet pirolizidinic. Hudlicky, Pearson și colaboratorii au demonstrat aplicabilitatea cicloadițiilor 1,3-dipolare dintre o azidă și o fracțiune alchenică dintr-o dienă conjugată pentru a genera pirolizidine. Triazolinele 73 au fost sintetizate printr-o cicloadiție intramoleculară 1,3-dipolară a azidodienei 72, urmată de eliminarea azotului pentru a obține aziridina 74 (Schema 13). Rearanjarea aziridinei conduce la 3-pirolidina biciclică 75. În plus, recent s-a descris o abordare inedită pentru sinteza piperazinelor prin adiții-[2+3] intramoleculare ale azidei la legătura dublă C=C.

Schema 13. Alcaloizi pirolizidinici obținuți prin reacții de cicloadiție-[4+1]

Reacții catalitice

Reacții de cicloadiție intermoleculară ale azidelor

Aube și colaboratorii, cu aproximativ 15 ani în urmă, au raportat că alchil azidele suferă reacții mediate de acizi Lewis cu cetonele 76 pentru a obține lactamele corespunzătoare 78 prin intermediul compușilor 77 (Reacția Azido-Schmidt; Schema 14A). Cu toate acestea, această cale de sinteză nu are poc când se utilizează cetone α,β-nesaturate. S-a demonstrat recent că enonele activate cu acid Lewis, cum ar fi 79, suferă cicloadiție-[3+2] cu alchilazidele, probabil printr-un intermediar 1,2,3-triazolinic (80), pentru a obține enaminona 80 corespunzătoare (Schema 14B).

Schema 14. A) Reacția Azido-Schmidt

B) Reacția mediată de acidul Lewis a alchilazidelor cu cetonele α,β-nesaturate

Reacții de cicloadiție la legătura triplă C-C

Reacțiile de cicloadiție a zidelor organice la alchine dezvoltate în anii 1960 de Huisgen sunt reacții organice foarte importante și sunt cea mai eficientă cale de sinteză a 1,2,3-triazolilor. Cicloaditia termică conduce la regioizomerii 1,4 și 1,5, 82 și 83, datorită energiilor de activare apropiate ale reacțiilor concurente ce conduc la amândoi izomeri (Schema 15). Astfel, doar folosind avantajele descoperirii recente a catalizatorului Cu(I) pentru cuplarea alchinelor cu gruparea azidică (CuAAC), raportate independent de Sharpless și Meldal, au devenit clare beneficiile principale a cicloadiției. Catalizatoril Cu(I) îmbunătățește semnificativ regioselectivitatea, permițând astfel formarea exclusivă a regioizomerului 1,4 (82).

Schema 15. Cicloadiția 1,3-dipolară a unei alchine la o azidă pentru a forma un 1,2,3-triazol. Cicloadiția condusă termic este neregiospecifică, în timp ce o completă regioselectivitatea 1,4 este obținută în prezență de catalizator Cu(I).

Reacții termice (necatalitice)

Înainte de a utiliza Cu(I), cicloadiția azidelor la acetilenele marginale necesită temperaturi ridicate pentru o perioadă lungă de timp. Unele alchine electronic activate sau tensionate pot reacționa cu organoazide la temperatura camerei, în timp ce cu multe alte alchine reacția trebuie condusă la temperatură ridicată, în absență de catalizator. Tipic, condițiile implică refluxare în toluen sau CCl4 pentru 10-48 h. Deja în 1965, Huisgen și colaboratorii au raportat adiția arenelor la azide ce conduce la benzotriazoli. Bertozzi și colaboratorii au introdus cicloadițiile [3+2] între azide și alchine tensionate, fără utilizarea catalizatorului Cu(I), pentru modificarea covalentă a biomoleculelor din sisteme vii. Datorită toxicității cuprului asupra bacteriilor și celulelor mamiferelor, aplicabilitatea CuAAC pentru modificarea selectivă a celulelor vii este limitată.

Reacții de cicloadiție intermoleculară ale azidelor

Prepararea compusului 85, ca un analog structural pentru ribavarin carboxilic (86), a fost prezentată utilizând reacția de cicloadiție intermoleculară1,3-dipolară a ciclopentil azidei 84 cu metil propiolat.

Schema 16. Sinteza analogului de ribavarin 75 prin reacția de cicloadiție intermoleculară 1,3-dipolară

O metodă eficientă de sinteză a 1-alil-6-(1’,2’,3’-triazolil) (89), analog al 1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)timinei (HEPT), un antivirus pentru imuno-deficiența umană (HIV), inhibiror al reverstranscriptazei, a fost prezentată utilizând cicloadiția intermoleculară 1,3-dipolară a zidei 78 la acetilene (Schema 17). Azidouracilul, când este supus refluxului în prezență de acetilenă în toluen, conduce la triazolii corespunzători 89 cu randamente excelente (Schema 17).

Schema 17. Sinteza derivatului 1-alil-6-(1’,2’,3’-triazolil)

Djuric și colaboratorii au demonstrat recent o metodă directă de sinteză pentru dihidrotriazolo[1,5-α]pirazinonă și triazolobenzodiazepină, utilizând reacția de cicladiție secvențială Ugi/alchin-azidică. Cuplarea reacțiilor multi-component Ugi cu reacțiile de cicloadiție intramoleculare alchin-azidice furnizează accesul la sisteme de heterocicluri foarte funcționalizate în doar doi pași.

Recent s-a descris efectul dirijării regiochimice a grupării trimetilsilil în decursul preparării 1,2,3-triazolului 1,5-trisubstituit prin cicloadiție 1,3-dipolară, în fază solidă. Adăugarea de BSA (bis(trimetilsilil)-acetamidă) protejează împotriva desililării și decarboxilării, astfel 1,5-triazolul 81este obținut cu un randament bun (Schema 18).

Schema 18. Sinteza de 1,2,3-triazoli prin reacții de cicloadiție 1,3-dipolare dirijate de către trimetilsilil

Mai mult decât atât, alte variante ale acestei reacții în fază solidă, folosind azida imobilizată au fost utilizate pentru prepararea 1,2,3-triazolilor substituiți. În exemplul arătat în schema 19, produsul final 95 a fost obținut prin ruperea ulterioară a legăturii și ciclizare.

Schema 19. Sinteza 1,2,3-triazolilor folosind un suport polistirenic

Reacții catalitice

Punctul de cotitură pentru cicloadițiile 1,3-dipolare menționate mai sus a avut loc odată cu descoperirea independentă că folosind Cu(I) se mărește viteza de reacție (adesea în reacțiile click-chemistry), dar, de asemenea, se îmbunătățește și regioselectivitatea. Cicloadiția CuAAC dintre o alchenă terminală și o azidă organică ce conduce la 1,2,3-triazoli 1,4-disubstituți, descoperită de către Meldal și Sharpless, prezintă un remarcabil domeniu de aplicabilitate și o selectivitate excelentă. Cea mai proeminentă aplicabilitate a reacțiilor click, în ultimii ani, a fost în cercetarea de medicamente, chimia bioconjugatelor și știința materialelor. Ca avantaje sunt randamentele mari, simplitatea reacției și condițiile de purificare, stabilitatea într-o largă varietate de solvenți și toleranța la cele mai multe funcționalități. Reacția decurge ușor în mediu apos într-un interval de pH cuprins între 4-12 și astfel este extrem de biocompatibilă. Deși a fost mult timp stabilit că cicloadiția termică a azidelor la alchine are loc printr-un mecanism concertat, calculele DFT pentru complexul monomeric cupru-acetilidă au indicat că mecanismul concertat este puternic defavorizat față de mecanismului step-wise (Schema 20). Deoarece inserarea precedentă de Cu(I) la alchinele terminale și datele experimentale arată că alchinele interne nu au nicio activitate în această reacție, cercetătorii au propus că ciclul catalitic stepwise începe cu formarea unei specii acetilidă-Cu(I) prin intermediul unui complex π 96. După formarea specei acetilidă-Cu(I) (98), deplasarea azidei la ligand generează un complex acetilidă-azidă, sub formă de specii cu doi atomi de cupru (99). Complexarea azidei o activează pentru atacul nucleofil al acetilidei, generând metalociclul 100. Protonarea derivatului de cupru triazolic 102, urmată de disocierea produsului determină terminarea reacției și regenerarea catalizatorului.

Schema 20. Schiță propusă pentru a arăta speciile implicate în ciclul catalitic

Reacții de cicloadiție intermoleculare ale azidelor

Wittmann și colaboratorii au raportat recent o procedură one-pot pentru transferul grupării diazo și reacția de cicloadiție între azide și alchine. După cum se arată în schema 21, glicoconjugatul divalent 104 a fost obținut cu randamente foarte bune din amina 103 fără a fi necesară izolarea intermediarului azidic. Similar, Moses și colaboratorii, au raportat o conversie eficientă a aminelor aromatice în 1,2,3-triazoli.

Schema 21. Sinteza glicoconjugatului divalent 94 utilizând procedura one-pot

Reacția sulfonil azidelor cu alchinele marginale este o excepție interesantă. În timp ce azidele reacționează cu alchinele activate pentru a forma 1,2,3-triazolii corespunzători, în urma formării diverșilor produși rezultă intermediar sulfoniltriazoli. În prezență de amine, N-sulfonil-azidele sunt convertite în N-sulfonil-amidine, în timp ce în mediu apos, produșii majoritari sunt N-acilsulfonamidinele. Fokin și colaboratorii au raportat condițiile pentru formarea cu succes a N-sulfonil-1,2,3-triazolilor 105 din Schema 22.

Schema 22. Cicloadiția catalizată de Cu(I) a alchinelor terminale și sulfonil azidelor

HIV-1-proteaza a fost recunoscută ca fiind o importantă țintă pentru inhibarea replicării virale. În plus față de cei șapte inhibitori care au fost aprobați de FDA în 1995, un număr de alți inhibitori sunt în prezent în curs de a fi evaluați clinic; totuși, succesul lor a fost subminat de mutația rapidă a virusului. Wrong și colaboratorii, de exemplu, a realizat o librărie concentrată cu aproximativ 50 compuși, realizați prin metoda CuAAC ca ultim pas al reacției. Un studiu recent, divulgă o nouă serie de posibili inhibitori pentru HIV-1 proteaze. CuAAC a fost folosită pentru a uni într-o bibliotecă azidele care conțin o gamă diversă de blocuri de construcție cu alchine funcționalizate (Schema 24).

Schema 24. O nouă clasă de inhibitori a HIV-1 proteazelor descoperite prin sinteză de triazoli catalizate de Cu(I)

De asemenea, amestecul de cărbune și cupru (Cu/C) a fost găsit a fi catalizator inactiv pentru efectuarea reacțiile click dintre azidele organice și alchinele marginale. Proporția cicloadiției este crescută semnificativ când reacția este condusă în prezență de trietilamină sau sub acțiunea microundelor. Nu există sensibilitate la aer sau umiditate, iar catalizatorul poate fi reciclat de câteva ori fără a se pierde activitatea sau selectivitatea pentru 1,4-aduct.

Complecșii cu ruteniu(II) au fost recent raportați ca fiind catalizatori pentru reacțiile de cicloadiție ale alchinelor terminale sau interne, formându-se 1,2,3-triazoli 1,5-disubstituiți sau 1,4,5-trisubstituiți care nu pot fi obținuți folosind catalizator Cu(I).

Deși click-chemistry în fază solidă s-a demonstrat a fi o foarte bună metodă pentru această transformare, reacția în fază solidă cuplată cu chimia combinatorială face ca această cicloadiție să fie un instrument esențial descoperirea de medicamente. În acord cu rezultatele cercetărilor preliminare, CuAAC în fază solidă are o ușoară sensibilitate la condițiile de reacție, folosind imobilizarea pe rășină sau transformări ulterioare, deși cuplarea-homo se poate dovedi problematică. În ciuda limitărilor, cuplarea alchin-azidică în fază solidă are poteanțialul de a genera numeroase molecule cu diverse funcționalități. CuAAC pe suport solid a fost, de asemenea, utilizat pentru sinteza unor oligonucleotide cu gruparea carbohidrat marcată și oligomeri peptoidici foarte funcționalizați. Gmeiner și colaboratorii, de exemplu, au aplicat click chemistry folosind rășina FAMT (formilariloximetiltriazol) 111 pentru sinteze pe suport solid (Scheme 25).

Schema 25. Sinteza de triazoli cu structura 115 pe suport în fază solidă

Reacții de cicloadiție intramoleculară ale azidelor

În ciuda semnificației biologice a grupării triazolice și de de succesul formării intramoleculare a triazolilor, cuplarea alchil-azidică intramoleculară este în mod surprinzător limitată. La scară macromoleculară, formarea triazolilor intramolecular poate să apară pe moleculele de ADN special sintetizate prin ciclodimerizare a peptidelor funcționalizate legate corespunzător pe faza solidă. Acestea sunt doar câteva exemple tradiționale pentru macrocicloadiții.

Zhu și colaboratorii au obținut, printr-o sinteză one-pot, macrocicluri, folosind o reacție domino între 3 componente și reacția de cicloadiție-[3+2]. Prin combinarea a trei substraturi simple cu un design corespunzător, o secvență programată care implică o reacție bazată pe α-izociano acetamidă, urmată de o cicloadiție catalizată de cupru între alchină și azidă, pentru a se forma macrociclurile 119 cu randamente moderate (Schema 26).

Schema 26. Sinteza de macrocicluri prin metoda one-pot folosind reacția între trei componenți/ reacția de cicloadiție-[3+2]