Aspecte Maligne ale Glandei Mamare

INTRODUCERE

Sӑ fii diagnosticatӑ cu un cancer de sân este probabil cel mai ȋnspӑimântӑtor sentiment pe care ȋl poate simti o femeie. Nu este ușor să accepti ideea că ai un cancer de sân,să lupți cu astfel de sentimente și cu o astfel de boală .Dar nu este ușor să știi că nu se va intampla nimic din toate astea. Pentru că nu se poate! Nu lăsa boala să te domine! Informează-te și fă-ti controale medicale periodice! Și nu uita că este mai bine să previi decât să tratezi!

Incidența cancerului de sân în Romania este în continuă creștere . Astfel spus, cancerul de sân reprezintă prima cauză de mortalitate din rândul femeilor. Marea majoritate a cazurilor de cancer de sân sunt depistate în mod accidental,atunci când femeia descoperă tumora ân timpul toaletei corporale. Din nefericire acest moment indică un stadiu avansat al bolii (II,IV).

Educația sanitară deficitară ,frica de cancer, nepăsarea, neprezentarea la medic pentru controlul periodic , frica de intervenții chirurgicale,face ca diagnosticul de cancer de sân să se amâne.

Toate aceste date alarmante ,dar mai ales datorită demonstrării faptului că aceasta poate fi vindecată dacă este detectată în primele stadii, au reprezentat pentru mine, suficiente motive să încerc să abordez mai în profunzime această tema.

Astfel ,pentru o mai mai bună corelare a noțiunilor,am Început studiul cu problemele morfologice și funționale ale glandei mamare (tegumente,țesut adipos, glanda mamară propriu-zisă,vascularizația arterială,venoasa și limfatică, inervația) care sunt noțiuni de bază de o extremă importanța în depistarea precoce și diagnosticul regional și topografic ,după care am abordat elementele de patologie propru-zisă.

În final, am realizat un studiu de caz , menit să scoată în evidență care sunt cele mai frecvente afecțiuni benigne și maligne ale sânului, dar mai ales să arate importanța acestui tip de cancer pentru viața femeii, în general.

CAPITOLUL I

ANATOMIA GLANDEI MAMARE

EMBRIOLOGIE

Gandele mamare sunt glande sudoripare transformate,modificate,care se dezvoltӑ dintr- o ȋngroșare a ectodermului.Sunt glande de origine ectodermicӑ.

Deși sunt prezente la ambele sexe ,ele au o dezvoltare și atributii functionale complet diferite.La barbati,sunt organe rudimentare cu o structura simpla ,lipsita de activitate secretorie.

La femei,sunt foarte bine dezvoltate in sarcina si alăptare datorita secreției laptelui. Fiind dependente hormonal ,sunt mici si fӑrӑ diferente sexuale in copilarie ,apoi se dezvolta progresiv la fete incepand cu pubertatea ,pentru ca sa atinga completa lor dezvoltare la femei in cursul activitatii sexuale.

Glandele mamare sunt asamblate in mamele.Mamele masoara la femeia adulta, in perioada de activitate sexuala ,aproximativ 12 cm in sens transvelsal, 10 cm in sens vertical și 5cm in sens anteroposterior.Aceste dimensiuni sunt supuse unor mari variatiuni individuale,deoarece cresc mult in timpul sarcinii și alaptarii.De asemenea prezinta diferente in functie de varsta, rasa, constitutie, stare de nutritie.

Greutatea mamelelor variaza in raport cu varsta și starea fiziologica a femeii.La nastere cântărește aproximativ 0,5 grame ,la femeia adultă care nu alaptează 200 grame,iar la femeia care alaptează poate ajunge la 500 grame.

Greutatea și volumul celor doua mamele nu sunt egale. Consistenta este ferma ,rezistenta și elastica la femeile tinere ,dar diminueaza in urma alaptarii. Dupa sarcini și alaptari multiple consistenta sanilor devine moale ,elastica.In mod obisnuit omul are doua mamele .In mod exceptional poate exista o reducere sau o crestere a numarului de mamele astfel׃

-amastia,lipsa uneia sau a ambelor mamele (amastia unilaterala sau bilaterala);

-atelia,absenta mamelonului. In acest caz canalele galactofore se deschid intr-o depresiune mica situata in centrul areolei;

-hipermastia(polimastia),cresterea numarului mamelelor(mamele accesorii) ;

-hipertelia,cresterea numarului mameloanelor.

Mamele sunt situate pe fața anterioară a toracelui.Se întind de la a-II-a sau a-III-a coastă până la al-IV-lea sau al-VII-lea cartilaj costal și de la marginea sternului până la linia axilară anterioară.

Tesutul glandelor mamare depășește aceste limite ,extinzându-se sub forma unui strat subțire pe fața antero-laterală a toracelui, pe o arie între claviculă ,regiune aepigastrica,linia medio-sternala și marginea anterioară a mușchiului marele dorsal.

1.1STRUCTURA MAMELELOR

În structura mamelelor intră 4 elemente esențiale ,succesiunea stratificată a acestora fiind urmӑtoarea׃

1.înveliș cutanat

2.stratul celulo-adopos premamar

3.corpul mamelei

4.stratul celulo-adipos retromamar

1. Învelisul cutanat este subțire,fin,neted și mobil.Se disting doua zone׃

a. zona periferică,care contine glande sudoripare și foliculi pilosi;

b.zona centrală,care conține areola și papila mamară;

1.1.1. Areola mamară

Se găsește în partea anterioară a corpului mamelei.Este o suprafață circulară de culoare roz la virgine și la multipare și ușor brune la femeile care au născut.Are un diametru de 2,5-3 centimetri.La multipare este mai pigmentată și are un diametru de până la 5 centimetri.

La suprafața areolei se găsesc 10-15 proeminențe neregulate care sunt tuberculii Morgagni,glande sebacee foarte dezvoltate.Sub influența gravidității,o parte din aceștia își măresc volumul și iau numele de tuberculii Montgomery.Mulți sunt glande mamare rudimentare,apocrine numite glande areolare (sunt glande mamare modificare).Secreția tuturor acestor glande umectează și lubrifiază pielea,protejân-o de macerare în timpul suptului. Tegumentul areolei este mai subțire,fără strat cornos,cu glande sebacee și sudoripare.

Papila mamară (mamelonul) este o proeminență cilindrică sau conică ,la rasa neagră ,cu varful rotunjit și baza mai largă,situată în centrul areolei și de asemenea pigmentată.Papila are o suprafață neregulată presărată cu numeroase creste și depresiuni.Pe varful ei se deschid 15-25 de orificii ale canalelor galactofore.Papila este frecvent sediul leziunilor eczematoase.În timpul sarcinii se pot produce fisuri foarte dureroase și totodată porți de intrare a infecțiilor sânului.

Tegumentul ariei areolo-papilare are anexat un mușchi pielos,neted ,la nivelul areolei mușchiul are aspectul unei rețele cu fibrele orientate circular și radiar.La periferia areolei ,miofibrilele se prind prin mănunchiuri de fibrele elastice în dermul pielii, iar in partea centrală a areolei,la baza papilei,se continua cu mușchiul acesteia.Mușchiul papilei are unele fibre dispuse periferic cu orientare spirală și alte fibre centrale,verticale,orientate de la bază spre vârful mamelonlui.Sub pielea vârfului mamelonului, fibrele musculare formează o placă ciuruită de orificii prin care trec porțiunile terminale ale canalelor galactofore.Contacția acestui mușchi comprimă papila la bază ,o face mai rigidă și o proiectează înainte ușurând prin aceasta sugerea.

El comprimă ritmic și canalele galactofore expulzând laptele dacă se contractă spasmic fibrele formează un fel de sferecter și canalele galactofore.

Sub tegument ,pe lângă mușchiul amintit,papila este formată din țesut conjuctiv, fascicule de fibre elastice,numeroase vase, ,mai ales vene cu pereți subțiri ,precum și numeroși corpusculi tactili.În această structură sunt cuprinse și canalele galactofore.

2.Stratul celulo-adipos sau anterior,mai gros la periferia mamelei, se subțiază progresiv spre centrul ei,reducandu-se la o formă foarte subțire sub areola și dispare complet la nivelul papilei unde pielea aderă la corpul mamelei.

În acest strat se găsesc vasele sangvine și limfatice ,precum și nervii corpului mamelei.Țesutul adipos premamar nu formează un strat contiuu,el este compartimentat prin traiecte conjunctive lamelare într-o serie de loji.Prezența acestor trasee conjuctive explică pentru ce un abces poate fi limitat la o celulă adipoasă .Uneori țesutul adipos al unei loje anterioare poate străbate glanda pentru a se continua cu celulele stratului retromamar.Î n acest caz un abces plecat din lija anterioară se extinde și posterior glandei(abces în buton de manșetă).

3.Corpul mamelei după ce a fost curățat de țesutul conjunctivo-adipos care îl învelește se prezintă ca o formațiune alb-galbuie ,aproximativ discoidală,mai groasă în partea centrală subțiată la periferie și un contur neregulat.Are a față anterioară și o circumferință.

Fața anterioară este convexă și foarte neregulată ,stăbătută de creste neregulate anastomozate între ele care delimitează fosete în care se găsesc lojele adipoase premamare.Pe aceste creste ,dintre cele mai dezvoltate urmează direcția ductelor galactifore ,se formează tracturi lamelare conjunctive ,numite ligamente suspensoare ale mamelei.Acestea se desprind de pe fața profundă a dermului pielii mamare ,aderă la creste străbat corpul mamelei și se fixează la fascia pectorală.Ansamblul acestor lame conjunctive,împreună cu fosetele dintre crestele de pe fața anterioară a corpului mamelei,constituie un sistem de cavități alveolare ,ca un fagure ,în care sunt cuprinse lojele adipoase premamare.

Fața posterioară a corpului mamelei este plată ușor concavă, și repauzează prin intermediul țesutului apos retromamar, pe fascia care acoperă mușchii pectoral mare și dințat anterior.

Corpul mamelei în întregul său este constituit din două porțiuni distincte : o porțiune periferică mai moale,vascularizată,firabilă, de culoare ușor roșiatică ,este formată prepoderent din parenchim glandular și o porțiune centrală albicioasă,mai densă, rezistentă care conține puțini acini glandulari,fiind formată în deosebi din ductele excretoare ale glandei înconjurate de stromă.Circumferința corpului mamelei este foarte neregulată ,datorită faptului că de pe marginile ei pot pleca o serie de prelungiri în diferite direcții.Cea mai frecventă și voluminasă aproape constantă este cea axilara.

4.Stratul celulo-adipos retromamar este întotdeauna subțire și conține o cavitate variabilă de grăsime.El se întrerupe între fața posterioară a corpului mamelei și fascia mușchilor pectorali mare și dințat anterior.Grație acestui strat, corpul mamelei alunecă.Dispariția mobilității arată că un cancer al sânului a invadat peretele toracelui și reprezintă un pronostic sumbru (Georgescu,2000).

1.2.STRUCTURA GLANDEI MAMARE

Glanda mamară este de tip tubulo-acinos și este formată din parenchim glandular și stromă.

1.Parenchimul glandular (glanda mamară) se compune dintr-un număr variabil (10-25)de lobi- unitate morfologică și funcțională.Lobii au formă piramidală, cu vârful spre papila mamară și baza la periferia glandei.Lobii sunt separați între ei prin țesut conjuctiv dens ,în care se găsește depozitată o mare cantitate de țesut adipos.La rândul lor lobii sunt subdivizați prin fine septe conjunctive în lobuli.

Fiecare lob este contituit dintr-o singură glandă foarte bogat arborizată . Întreg sistemul canalicular al unui lob este tributar unui canal colector principal sau canal galactofor.Acesta se formează la baza lobului flexuos și are un calibru neregulat.Înainte de a ajunge la baza papilei. mamare ,canalul prezintă o dilatare fusiformă numită sinus-lactifer, în care se va acumula laptele După sinus ,canalul parcurge papila și se deschide la vârful ei printr-un por galactofor.Vârful papilei apare astfel ciuruit de orificiile canalelor .Ductele au direcție radiară ,converg spre papilă și nu se nastomozează între ele.Canalele galactofore se continuă în structura lubului ,divizându-se într-o formă arborescentă ,în ramuri din ce în ce mai fine.Iau naștere în acest fel ,inițial ductele interlobulare ce deservesc mai mulți lobi,și ulterior ultimele ramificații ,ductele intralobulare.Acestea din urmă se termină în fund de sac sau sub forma unor muguri celulari plini numiți muguri de așteptare.

Structura ductelor este următoarea: la exterior se găsește o membrană bazală(la ductele intralobulare),o tunica conjunctivo-elastică(la ductele interlobulare și galactofore) iar pe acestea stau două pături de celule:

-celule externe care sunt elemente mioepiteliale

– celul interne care sunt cilindrice

Celulele mioepiteliale apar la embrionul de 45 mm,la baza mugurilor ectodermici ai liniei mamare.În microscopia optică (fig 1) aceste celule au aspect stelat sau fusiform și constituie o rețea dispusă în apropierea celulelor secretorii.Ochiurile acestei rețele sunt conturate de expansiuni citoplasmatice ale celulelor mioepiteliale.Nucleul este mic,ovoidal sau alungit ,bogat în cromatină (Moraru I,1984).

Fig1 Celule mio-epiteliale (după Craig).

La microcopul electronic ,celula glangulară este cuboidă (fig 2).Microvilii sunt diseminați pe suprafață liberă.Marginile laterale sunt corectate prin complexe joncționare și interdigitale,în timp ce câteva procese viloase apar bazal.Nucleul este situat spre baza celulei și conține un nucleol.În laptele glandei sunt două componente particulare: granule proteice,dense mici și picături lipidice mari.

Fig 2.Celula glandei mamare (după Leger).

Granulele proteice sunt elaborate și descărcate într-o manieră similară cu cea a altor celule care secretă proteine.Aparatul sintetic constă din numeroși robosomi liberi și un sistem extins de reticulul endoplasmic rugos care este în mare parte cel mai proeminent la baza celulei unde cisternele sunt dispuse paralel .Un complex Golgi dezvoltat este localizat deasupra mușchiului.Asociate cu complexul Golgi sunt câteva vacuole care conțin material fibrilar sau particulat ce se condensează în interiorul unui granul central .Unele vacuole sunt mici și conțin un singur granul,dar spre vârf vacuolele devin progresiv mai mari și conțin numeroase granule proteice .Vacuolele fizioneză cu suprafața membranei și eliberează conținutul în interiorul lumenului.

Picăturile de grăsime sunt eliberate în lapte într-o manieră diferită .Se găsesc în toată celula ,dar sunt mai mari în apropirea plasmalemei apicale.Aici ele patrund în lumen și pot ieși din celulă împreună cu puțină citoplasmă care conține organite.Alte structuri citoplasmatice sunt mitocondriile mari cu creste lamelare împachetate strâns ,lizosomi și puțini tubuli și vezicule membranare netede.

La glanda mamară în repaus,dilatațiile saculare și mugurii de așteptare au valoare unor acini rudimentari,potențiali,care în graviditate sau în lactații devin acini sau alveole secretorii.

Fig 3. Structura unei alveole mamare (după Craig).

Stroma corpului mamelei este de natură conjunctivo-adipoasă și la femeia negestantă ea este totdeauna mult mai abudentă decât sistemul canalicular pe care îl înconjoară din toate parțile (lobi,lobuli).

Stroma este străbătută de numeroase vase sangvine și limfatice .nervi precum și de o bogată rețea de capilare .Se disting două tipuri de stromă:

– stroma interlobară în jurul ductelor mari și mijlocii.Este o stromă densă formată din fascicule de fibre conjunctive ,este nefuncțională și nu va fi influențată de stările fiziologice a femeii.

– stroma intralobulară,în jurul canalelor mici , este reprezentată prin țesut conjuctiv lax,mucoid și celular,este funcțională și suferă importante remanieri în sarcină și în lactații (Bologa S și colab 1977).

1.2.1 Vascularizația mamelelor

Vacularizația este realizată de trei surse principale:

-artera mamară internă (toracică internă) , ramura din artera subclaviculară;

-artera mamară externă (toracică laterală), ramura a arterei vasculare;

– ramuri intercostale aortice destinate feței profunde a mamelei.Artera axilară dă ramuri cutanate,care asigură irigarea tegumentului mamar din afara areolei.

1.2.2 Circulația limfatică

Calea cea mai importantă de deseminare a celulelor tumorale este calea limfatică urmată de cea nervoasă.

Sânul prezintă o rețea limfatică superficială care colectează limfa de la nivelul pielii și a țesutului subcutanat ce acoperă glanda mamară și o rețea limfatică profundă.Capsula glandei mamare separa aceste două teritorii limfatice.

Între teritorii există două tipuri de anastomaze limfatice: una la nivelul areolei mamare și cealaltă la periferia glandei. Prin aceste anastomaze se produce invadarea cu celule moplazice a rețelei superficiale.La periferia sânului,plexul superficial se anastomozează larg cu limfatice cutanate și subcutanate ale regiunilor,ceea ce ar explica diseminările cutanate extinse la pielea toracelui sau chiar a abdomenului în unele forme de cancer.

Cea mai mare parte a limfei parenchimul mamar are o direcție centripetă spre plexul superficial (areolar) iar de aici se îndreaptă centrifug spre periferia glandei mamare prin limfaticele circumareolare ,care se anastomozează cu plexul fascial care aparține mușchiului pectoral.La periferia glandei,vasele limfatice se grupează într-un număr de căi aferente care merg spre ganglionii limfatici regionali.Există doua cai principale și mai multe cai accesorii.

1.Calea principală axilară este cel mai important canal de drenare a limfei mamare spre axilă .Această cale este formată din două trunchiuri limfatice mari care iau naștere de la periferia plexului subareolar: unul lateral ,care adună colateralele de la jumătatea superioară a sânului și altul care colectează limfa de la marginea internă și inferioară a plexului subareolar,și care se îndreaptă în jos ,circumscrie areola și merge spre axilă.

Ambele trunchiuri trec pe fața anterioară a mușchiului pectoral mare ,apoi înconjură marginea inferioară acestuia ,nivel care se găsește uneori intercalat un ganglion limfatic (paramamar),străbat fascia axilară și se termină în diversele grupe ganglionare axilare ,de obicei în ganglionii mamari externi care constituie,de cele mai multe ori,primul releu ganglionar.Dat fiind numărul mare de canale colectoare limfatice situate pe marginea inferioară a mușchiului marelui pectoral,se extirpă această margine ,împreună cu fascia sa ,cu țesutul conjunctiv aflat sub marginea marelui pectoral.

2.Calea principală mamară internă ,este formată din vasele colectoare limfatice care drenează limfa.Ele însoțesc vasele sangvine perforate ,traversează dinainte înapoi mușchiul marelui pectoral în partea internă a regiunii mamare și abordează lanțul ganglionar mamar intern.Ganglionii mamari sunt în numar de 4 ,cu un diametru de 2-5 mm și de obicei ,sunt situați câte unul în fiecare din primele trei spații intercostale,cel de-al patrulea găsindu-se la nivelul spațiului intercostal 5 sau 6.Se găsesc totdeauna în contact cu vasele mamare interne la 1- 2 cm parasternal ,uniți între ei prin trunchiuri limfatice ce formează un dublu lanț de-a lungul vaselor mamare.

1.2.3. Căile limfatice accesorii eferente:

1.Calea tranpectorală ,este formată din câteva vase limfatice care pleacă din partea superioară a glandei mamare,perforează mușchiul marele pectoral,însoțesc apoi ramura pectorală a arterei acromio-toracice și se varsă direct în ganglionul subclavicular.

2.Calea retropectorală, este formată din trei trunchiuri limfatice care merg din porțiunea supero-internă a mușchiului marele pectoral și trec prin spațiul interpectoral sau pe sub mușchiul micul pectoral și se varsă direct în grupul ganglionar subclavicular.

3.Calea presternală( axială controlaterală),prin intermediul căreia limfaticele unui sân pot comunica ocazional cu limfaticele sânului și axilei opuse.

4.Calea retrosternală este reprezentată de un lanț limfatic care unește lanțul mamar intern drept cu cel stâng și are anastomoze cu limfaticele diafragmatice și mediastinale

5.Calea accesorie inferioară este formată din trunchiuri limfatice care pleacă din porțiunea infero-internă a sânului,însoțind vasele epigastrice superioare și perforând fascia și mușchiul drept abdominal pentru a se vărsa în ganglionii cardiaci și cei situați în ligamentul falciform ,aceasta explicând însămânțările intrabominale pe acestă cale (Georgescu 2000).

Fig 4. Ganglioni limfatici ai sânului (după Leger)

1.Ganglionii axilari se împart în 5 grupe:

Grupul ganglionilor mamari externi,în număr de 4-8 situați de-a lungul vaselor mamare externe. În acest grup s-a descris existența unor ganglioni mici(paramamari),situați imediat subcutanat ,de-a lungul marginii externe a mușchiului marelui pectoral.

Grupul ganglionilor scapulari,în număr de 1-12 situaîi de-a lungul vaselor subscapulare inferioare pe reretele posterior al axilei.

Grupul ganglionilor centrali ,în număr de 4-6 situați în centrul axilei sunt cei mai mari și pot fi ușor explorați prin palpare cu brațul relaxat.

Grupul ganglionilor valvei axilare sunt în număr de 4-6 situați înaintea și pe fața internă a venei ,de la tendonul mușchiului dorsal la ancorarea valvei toraco-acromiale.

Grupul ganglionilor subclaviculari sunt în numar de 6-12 așezați în vârful axilei în spațiul format se vena subclaviculară și grilajul costal.

În general circulația limfei în azilă urmează un anumit sens,de la ganglioni mamari externi către cei scapulari și centrali,și de aici la ganglionii venei axilare ,atingând în cele din urmă grupul subclavicular .Limfa este vehiculată prin fluent jugulo-clavicular fie în limfaticele bronho-mediastinale,fie în final în ganglionii supraclaviculari.

S-a constatat că în afară de acest mod continuu,din afară înauntru a circulației limfatice în cancer invazia poate fi și discontinuă ,în sensul afectării ganglionilor din grupele superioare sau mijlocii .Pentru facilitarea aprecierii clinice și histopatologice,ganglionii sunt împârțiți în stații, în funcție de poziția pe care o ocupă față de mușchiul micul pectoral, și anume:

Stația I ,cuprinde ganglioni situați în afara marginii externe a mușchiului micul pectoral

Stația II ,cupride ganglioni ce se găsesc în spatele mușchiului

Stația III,cu teritoriul limfo-ganglionar cuprins în spațiul aflat înăuntrul marginii interne a mușchiului

Stația IV,reprezentată de ganglionii interpectorali

2.Ganglionii mamari interni, sunt situați câte unul în fiecare din primele trei spații intercostale sub cartilagiile costale și deasupra fasciei endotoracice de-o parte și de alta a sternului.Al patrulea ganglion se găsește în spațiul intercostal 5 sau 6.

3.Ganglionii supraclaviculari, ocupă trunghiul format din vena jugulară internp,vena subclaviculară și mușchiul trapez.Planșeul acestiu triunghi este constituit de mușchiul scalen anterior.În cadrul acestuia s-a descris așa zisul ganglion ,,santinela,, situat la confluența dintre vena jugulară internă și subclaviculară. (Marcu-Lapadat,2005)

1.2.4 Regiunea axilară

Axila, regiune situată între peretele toracic și partea superioară a brațului are o formă de piramidă patru-unghiulară,orientată de jos în sus căreia i se descriu: o bază, un vârf și patru pereți, ce delimitează o cavitate în care se găsește pachetul vasculo-limfo-nervos axilar și o cantitate de țesut celulo – adipos.

Pereții axilei sunt:

-peretele anterior este format din mușchii marele și micul pectoral și din fascia clavi-coraco-pectoro-axilară

-perete posterior este alcătuit din trei mușchi:superior subscapularul,,iar inferior rotundul mare care este în mare parte acoperit și înconjurat de mușchiul marele dorsal

– peretele extern este format din mușchiul coraco-brahial și capul scurt al bicepsului .

Baza corespunde scobiturii axilare,iar vârful axilei,de forma fante triunghiulare este delimitat:înainte și în sus de clavicula și mușchiul subclavicular , înăuntru spre prima coasta și prima digitație a mușchiului marelui dințat ,iar în afară de marginea superioară a omoplatului și apofiza coracoidă.Prin acest spațiu trece pachetul vasculo-nervos din regiunea supraclaviculară spre axilă.

Pachetul vasculo-nervos axilar ,format din vena șiartera axilară,plexul brahial cu ramurile sale terminale ,vase și ganglioni limfatici,este orientat oblic în jos și apoi afară urmând direcția mușchiului coraco-brahial.

Vena axilară reprezintă elementul anatomice cel mai important deoarce este orientată inferior șși intern față de arteră și în imediata vecinătate a lanțului ganglionar axilar a căror capsulă aderă deseori la adventicea venei .Primind numeroși afluenți (vena cefalică,mamară externă,scapulară inferioară),în porțiunea a axilei ea devine mult mai mare și repauzează pe prima coastă (Fig 5).

Fig5. Pereții axilei (după Craig).

1.2.5 Circulația venoasă

Sânul are regiuni circulatorii diferite,impuse de modificările endocrine din organismul femeii.Cu ocazia fiecărui ciclu menstrual sânul suferă congestii , care sunt expresia creșterii fluxului sanguin trecut prin glanda mamară,și explicat printr-o vasodilatație cu deschiderea de noi sfinctere metaarteriolare ,cu deschidere de noi teritorii vasculare ,ce intră în funcție numai pe perioada menstruală.

În timpul sarcinii și lactației debitul circulator al glandei este intensificat la maximum posibil.

Circulația venoasă este dispusă în două rețele:

-rețeaua superficială este situată subcutan și formează în jurul areolei cercul anastomatic Haller.Se varsă în venele superficiale ale regiunii vecine,îndeosebi către baza gâtului și în final în venele jugulare.

-rețeaua profundă colectează sângele din glanda și peretele toracic,vărsându-se medial în vena mamară internă ,iar lateral în vena mamară externă.

Elementele neoplazice pot ajunge în teritoriul venei cave pe trei căi venoase:

-calea venelor perforate care trec în vena mamară internă, de aici în trunchiul brahio- cefalic și de aici în cava superioară.

– pe calea venei axilare și în continuare a venei subclaviculare și a trunchiului brahio-

cefalic ,iar de aici în cava superioară.

-pe calea venelor intercostale care se anastomozează cu venele vertebrale ,ajung în venele azygos și de aici în vena cavă superioară.

În continuare eventualele celule neoplazice trec din sistemul venei cave în atriu-ul drept și apoi ajung prin ventriculul drept în primul filtru: filtru pulmonar care poate fi scurtcircuitat pe calea venelor vertebrale și a plexului venos Boston,care fiind lipsit de valvule permite celulelor maligne să migreze împotriva curentului și să nideze în oasele bazinului ,coloana vertebrală,craniu,femur,humerus.(Pricov și colab. 1995)

Fig 6.Secțiune la nivelul sânului drept.Căile drenajului venos (după Leger).

1.2.6 Circulația arterială

Arterele mamare provin din artera mamară internă(toracică internă),artera mamară externă (toracică externă laterală) și din ramurile intercostale aortice.

Particularitățile arterei axilare: artera axilară dublă,uneori ambele ramuri ale arterei axilare pot da colaterale,alteori numai o singură ramură de bifurcare dă colaterale.

Artera poate fi ligaturată fără tulburări trofice ale membrului superior dacă colateralele ei au fost păstrate.Dacă însă s-au legat colateralele înainte ,ligatura arterei poate duce la cangrenă sau la tulburări trofice ale brațului.Sânul este irigat de următoarele artere (Fig.7).

Artera mamară internă, care ia naștere pe fața inferioară a arterei subclaviculare,lateral de artera vertebrală.Trece înapoia venei subclaviculare, lareral de artera vertebrală,coboară paralel la o distanță de 8-10 mm de marginea stenului,până la nivelul cartilajului IV sau VII unde se bifurcă în ramurile sale terminale.Este însoțită de venele mamare interne și de lanțul limfo-ganglionar mamar intern.Dintre ramurile colaterale,primele patru participă efectiv la irigarea sânului.Ele traversează peretele totacic lângă marginea marginea sternului,la nivelul spațiilor intercostale corespunzătoare ,trec prin mușchiul marele pectoral și ajung la nivelul marginii interne a mamelei.

Artera mamară externă, pornește din a doua zonă topografică a zonei axiale situată înapoia mușchiului pectoral mic,apoi coboară peste digitațiile mușchiului dințat anterior până la nivelul celui de al-V-lea sau al-VI-lea spațiu intercostal.

Ramurile mamare ale arterelor, intercostale aortice au o importanță minoră și se ramifică pe fața posterioară a mamelei.

Ramurile cutanate ale arterei axilare, irigă pielea regiunii mamare în afara regiunii areolo mamelonare.

Artera taracică superioară ,ramură din artera axilară, este un vas variabil ,merge de la prima porțiune a arterei axilare la peretele toracic deasupra marginii superioare a mușchiului micul pectoral.

Ramura pectorală a arterei toraco-acromiale, coboară între mușchii marele și micul pectoral.

Artera mușchiului micul pectoral, pornește din a doua porțiune a arterei axilare,la 1-2 cm lateral de originea trunchiului toraco-acromial,sau ca ramura acestuia,traversează vena axilară și merge în jos abordând fața profundă a mușchiului.

Artera subscapulară ,este cea mai voluminoasă ramură colaterală a arterei axilare ,ia naștere din a treia porțiune a acesteia ,la nivelul marginii inferioare a mușchiului subscapular.Se îndreaptă oblic în jos și înapoi,dă câteva ramuri pentru mușchiul subscapular și se divide în două ramuri: artera circumflexă a scalpului și toracodorsolă,care îi continuă traiectul între mușchiul marele dorsal și mușchiul dințat anterior.

Vascularizația areolei și mamelonului provine din venele care irigă țesutul mamar (Florica Mailat și colab 1983).

Fig 7.Vedere anteroară a topografiei axilei(după H.Ellis)

Mușchii mamelelor și inervația lor.

Mușchii și nervii mamelelor sunt:

-marele pectoral,inervat de nervul toracic antero-lateral

-micul pectoral,inervat de nervul toracic antero-median

-deltoidul,inervat de nervul axilar

-marele dințat ,inervat de nervul toracic lung

-marele dorsal,inervat de nervul toracodorsal

-subclavicular,inervat de nervul subclavicular

-subcapsular ,inervat de nervul subcapsular

-dreptul abdominal (Marcu-Lapadat,2005).

1.2.7 Influențe hormonale asupra sânului normal

Glandele mamare sunt organe integrate funcției de reproducere ,ca și sistemul genital.Este un țesut receptor pentru hormonii sexuali.Calitatea și cantitatea acestor hormoni variază ciclic expresia acestei variații fiind transformarea ciclică a țesuturilor receptoare .

Se poate vorbi despre un ciclu mamar.Această evoluție ciclică este asigurată de bioritmul sexulal,la care femeia este lunar .Bioritmul sexulal este un proces de adaptare care asigură periodic condițiile ce realizează posibilitatea fertilizării.Mecanismul care asigură elaborarea și reglarea acestiu ritm este neuroendocrin ,controlat de axul hipotalamo-hipofizo-ovarian.Mijloacele de acțiune ale acestui mecanism sunt hormonii.

Efectele hormonilor asupra glandei mamare de-a lungul vieții.

La naștere,sânul constă în câțiva lobuli formați dintr-un panicul adipos și un cadru epitelial,la rândul lui format din două straturi subțiri de celule și reprezintă sistemul canalicular al sânului.

La pubertate,aceste canale proliferează sub influența estrogenilor.În cursul vieții sexuale ,sânul este supus acțiunii hormonilor ovarieni care determină ciclul mamar.În timpul sarcinii ,nivelele înalte de estrogeni și progesteron determină dezvoltatea sistemului alveolar,care este responsabil de secreția de lapte.Insulina stimulează diviziunea celulelor rămase în repaus.

Prolactina induce sinteza de ARN ,și alături de cortizol și insulină induce sinteza proteinelor din lapte.

Sânul -țesut țintă pentru hormonii sexuali

Anumite țesuturi din organism recepționează specific hormonii sexuali circulanți,devenind astfel țesuturi țintă pentru aceștia.

Țesutul țintă captează hormonii prin țesuturi proteice specifice:receptori,reținându-i fie

la nivelul membranei celulare (în cazul hormonilor cu structură polipeptidică cum este procaltina),fie în interiorul celulei (în cazul hormonilor steroizi,cum sunt estrogenii).

Glanda mamară reprezintă țesut țintă pentru hormonii sexuali pentru că celulele sale au capacitatea de a reține mai multe molecule de extradiol decât țesutul din afara sistemului genital.Acest fapt este dovedit de creșterea radioactivității țesuturilor mamare,când se injectează estrogeni marcați radioactiv.

1.2.8.Modul de acțiune al hormonilor la nivelul țesutului țintă

1.Hormonii proteici,sub acțiunea adenil-ciclazei,de la nivelul membranei celulare pe care o activează,determină transformarea ATP în AMPe .Apariția AMPc determină intratea celulei în faza catalitică,respectiv în activitate ,exprimând un anumit efect fiziologic.Într-un anumit țesut spectrul hormonilor care stimulează adenil-ciclaza este mic: astfel, în corticosuprarenala este ACTH ( corticotropina),în ovar,gonadotropinele în glanda mamară prolactina și hormonii de creștere . În inducerea efectului fiziologic hormonul proteic este primul mesager,după care se leagă de un receptor hormonal specific la nivelul membranei și poate astfel acționa asupra adenil-ciclazei,și deci a AMPc care este al doilea mesager declanșator activității celulare.

2.Hormonii steroizi,deci și estrogeni,pătrund prin membrana celulei țintă și sunt reținuți specific de structurile proteice aflate în citosol și care sunt receptorii hormonali cotosolici.

a)Acțiunea estrogenilor asupra celulelor mamare și efectul funcțional asupra ciclului celular.

În afara celulei,extradiolul este sau nu legat de o proteină plasmatică specifică –PP sau SBG (sex hormone binding globuline) și este metabolizat mai ales în ficat.Extradiolul nelegat de proteine pătrunde în celulă prin membrana celulară,probabil prin difuziune.O parte din extradiolul intrat în citosol poate fi metabolizat înainte de a ajunge la receptor iar o altă parte este fixată de un receptor citosolic.Aceasta fixează pe structuri acceptoare cromatice și declansează aparatul transcripțional ,determinând efect funcțional specific.

Estrogenii au un efect proliferativ asupra țesutului țintă.Ei acționează prin stimularea celulelor în faza G1 (prereplicativă) determinând intrarea lor în faza S ( sinteza de ADN) și apoi în faza G2 și mitoză.

b)Acțiunea prolactinei și a altor hormoni la nivelul celulelor mamare și mecanismul de reglare al prolactinei.

Prolactina umană este un hormin format din 200 de aminoacizi.Fiind deci un polipeptid ,se va opri la suprafața celulei legându-se de receptorii specifici din membrana celulară și acționând asupra celulelor prin intermediul celui de al doilea mesager (AMPc) se vor activa astfel procesele intracelulare prolactino-dependente,care vor determina o serie de efecte biochimice.Hormonul samatotrop ,cortizolul și insulina exercită efecte de dezvoltare și secreție a celulelor alveolare.

Prolactina este secretată de celulele acidofile din hipofiza anterioară.Secreția de prolactină sub controlul hipotalamusului care ,la rândul lui este influențat de sistemul nervos ,de estrogeni și de alți factori.Hipotalamusul scționează prin eliberarea unor neurohormoni:

-PIF,factorul de inhibare al prolactinei

-TRH, hormonul de eliberare a tiotropinei (TSH),care are acțiune de stimulare a prolactinei.

Anumite droguri precum fenotiazinele,antidepresivele cresc secreția de prolactină ,altele cum ar fi L-dopa derivații de secară cornută stimulează PIF reducând astfel secreția de prolactină.Creșterea eliberării de prolactină se produce și când este în exces de TRH,TSH sau în urma unei intervenții chirurgicale,stres,hipoglicemie,sarcină,supt.

c)Bioritmul sexual și influența lui asupra glandelor mamare.Axul hipotalamo-hipofizo-ovarian.

Atingerea momentului cronologic,programat genetic, când hipotalamusul începe să funcționeze ca un homeostat al funcției ganadotrope hipofizare ,reprezintă debutul biotrimului sexual.Această etapă este atinsă de femeie la pubertate și coincide cu începutul funcționării mecanismului complex de retroacțiune hipotalamo-hipofizo-ovarian.

Mecanismul neuroendocrin hipotalamo-hipofizo-ovarian funcționează ca un servomecanism .Informatorul acestiu dispozitiv este reprezentat la nivelul estrogenilor circulanți care este comparat cu etajul genetic înscris în etajul integrator al hipotalamusului .Aici ,în corelație cu alte aferente nervoase și endocrine ,se elaborează ordinele care se var materializa sub formă de hormonilor de eliberare a gonadotropinelor ,hormoni care acționează asupra ariilor gonadotropice hipofizare,determinând nivelul de elaborare al al gonadotropinelor.Acestea acționează asupra foliculului ovarian reglând proporțional secreția de estrogeni,care vor influența corespunzător receptorul mamar.

d)Sistemul de reglare endocrin al celulei mamare normale.

Alături de estrogeni și prolactina,trebuie induși androgenii,progesteronul,corticoizii,insulina,

hormonii de creștere .Toți acționează ca niște molecule informaționale asupra celulei.Este posibil ca receptorii celulari ai progesteronului să fie influențați de estrogeni.

Acest sistem endocrin de reglare este necesar creșterii și funcționării celulelor mamare normale și poate fi parțial sau total pierdut de celula mamară care asuferit o transformare malignă (Gavrilescu T și colab 1977).

1.2.9 Mecanisme de lactație

Laptele este sintetizat la nivelul celulelor alveolare pe baza elementelor moleculare sangvine.Transferul precursorilor în celulele alveolare și eliminarea laptelui în lumenul alveolar se realizează pe diverse căi:

1.exocitoza

2.secreția lipidică

3.difuziunea apei și ionilor prin membrana apicală

4.pinocitoza

5. calea paracelulară

1.Exocitoza

Proteinele și glucidele sunt secretate prin exocitoză,proces în care membranele veziculelor secretorii fuzionează cu membrana apicală pentru a elimina conținutul . Proteinele sunt sintetizate în reticulul endoplasmic apoi deplasate în aparatul Golgi,unde împreună cu fosfații

și Ca2+ formează agregatele ce sunt încorporate în veziculele de secreție.

Lactoza este sintetizată la nivelul complexului Golgi prin acțiunea lactoz-sintetazei.Este eliberată în lumen tot prin exocitoză.

2.Secreția lipidelor

Se realizează printr-un proces apocrin în care picăturile lipidice se grupează în vecinătatea membranei apicale ,ulterior fiind expulzate la acest nivel.Acizii grași din laptele uman, au în mare parte lanțuri lungi și provin din alimentație și țesut adipos,iar cei cu lanț scurt sunt sintetizați de glandele mamare.

3. Difuziunea apei și ionilor prin membrana apicală.

Este mecanismul prin care se realizează transportul apei și cationilor monovalenți.Mișcarea apei se face sub influența gradientului osmotic creat de lactoză.Concentrațiile de Na+,K+,Cl- sunt mai reduse în lapte ,comparativ cu citoplasma.Deplasarea acestor elemente prin membrana apicală este limitată prin mecanisme încă necunoscute.

4.Pinocitoza

Transportul imunoglobulinelor se face prin mecanism transcelular mediat de receptori.Cea mai abundentă imunoglobulină din laptele uman este IgA ,în cea mai mare parte sintetizată local.În colostru și lapte se mai găsesc mici cantități de IgE și IgM.

5.Calea paracelulară

Explică prezența numeroaselor celule aflate în lapte.În timpul sarcinii,o parte din legăturile strânse intercelulare se deschid și permit trecerea componentelor plasmatice și a materialului celular.În prima perioadă ,concentrația celulară este 1-2 x 106/mililitru,ponderea deținând-o leucocitele (neutrofile,macrofage,limfocite).Această concentrație se reduce evident în prima lună de lactație .

1.3 Controlul endocrin al funcției glandelor mamare

Glandele mamare au fost numite "oglinda sistemului endocrin".Lactația depinde de balanța sensibilă a interacțiunii unei serii de hormoni.

Pentru inițierea și menținerea lactației,este esențială menținerea intactă a lanțului hipotalamo-hipofizar.Inițierea și menținerea elaborării laptelui depinde de o serie de procese,fiecare controlat de complexe hormonale specifice:

– mamogeneza (dezvoltarea glandei mamare)

– lactogeneza (inițierea secreției lactate)

– galactopoieza (derularea și menținerea secreției)

– galactokineza (eliberarea produselor de secreție)

(Risca M, 1977).

1.3.1.Hormonii mamogeni

Creșterea și diferențierea glandelor mamare sunt influențate de o varietate de hormoni.

Creșterea ductală este controlată de estrogeni,glucocorticoizi și unii factori de creștere.În creșterea lobulo-alveolară intervin estrogenii,prolactina,progesteron,glucocorticoizii.

1.3.2.Hormonii lactogeni

Procesul lactogenic necesită o glandă mamară complet dezvoltată ,prezența prolactinei,glucocorticoizilor,insulinei,hormonilor tiroidieni, ca și căderea estrogenilor și progesteronului.Prolactina determină transcripția genelor proteinelor laptelui la nivel genomic. Genele care codifică alfa-lactalalbumina și cazeinele,au elemente reglatorii care sunt recunoscute prin mesajul prolactinic transmis de la nivelul legării hormonului cu receptorul său membranar.

1.3.3 Hormonii galactopoietici

La femeia care alăptează ,prolactina pare a fi singurul hormon galactopoietic important.Inhibarea selectivă a secreției acestuia cu ajutorul bromocrispinei inhibă lactația. Hormonii metabolici și glucocorticoizi sunt necesari secreției lactate continue.

Cel mai important hormon lactogen și galactopoietic ,prolactina,este secretat în cantități crescute în timpul sarcinii .În timpul nașterii creșterea este mare.În sarcină cantitățile mari de estrogen stimulează sinteza și eliberarea prolactinei.După naștere estrogenii scad.Aceeași scădere se observă și pentru concentrațiile plasmatice de prolactină.Pentru menținerea acestor concentrații intervine actul suptului ,care inițiază atât reflexul golorii glandelor,cât și pe cel al eliberării prolactinei.

Eliberarea prolactinei este controlată de neuronii dopaminergici hipotalamici care mențin eliberarea tonică a dopaminei de la nivelurile eminenței mediane în sistemul port și în plexul capilar al lobului anterior.Dopamina inhibă eliberarea prolactinei în timp ce actul suptului anulează această influență.Efectul suptului este mediat în hipotalamus de neuronii dopaminergici.Fiecare supt se asociază unei creșteri rapide a prolactinei plasmatice ,care atinge un peak în 20-40 de minute și revine la concentrațiile bazale în 3-4 ore.

Secreția lactată continuă depinde de concentrațiile crescute de prolactină și acesta de frecvența alăptărilor.După naștere ,o întârziere de 1-2 zile a începerii alăptării diminuă receptivitatea hipofizară la stimulul eliberării prolactinei.Pentru stabilirea lactației este foarte importantă punerea noului născut la sân cât mai devreme posibil.Acest fapt este important mai ales pentru lăuzele care au născut prin operație de cezariană,la care accentuarea secrețiilor de ocotocină și prolactină,legată de nașterea pe căi naturale ,lipsește.

Pe măsură ce durata lactiției crește,inducerea concentrațiilor plasmatice ale prolactinei prin actul suptului diminuă.Pentru a fi menținute concentrațiile plasmatice ridicate trebuie să se practice șase alăptări zilnic.

1.3.4 Hormonii galactokinetici

Cel mai important hormon galactokinetic este o citocină.Este stabilit faptul că o citocină este stimulul fiziologic ce activează celulele mioepiteliale și permit evacuarea laptelui de la nivelul glandei.Vasopresina posedă numai între 1/50 și 1/100 din potențialul și permite evacuarea laptelui la nivelul glandei.Vasopresina posedă 1/50 și 1/100 din potențialul ocotocinei.

Involuția glandelor mamare este rapidă în cazul femeilor care nu alăptează.În perioada ce urmează alăptarea ,involuția este gradată și se realizează în timp.Acest proces este explicat de anularea secreției prolactinei, la care se adaugă factori mecanici și factori locali (FRENKEL Z și colab, 1977).

1.3.5. Compoziția laptelui

În timpul sarcinii sistemul ductal al sânilor proliferează sub acțiunea estrogenilor și sistemul alveolar se dezvoltă datorită influenței progesteronului ,astfel pregătindu-se sânul pentru lactație.În lumenul alveolar se găsește o secreție precolostru,formată din material celular și exudat plasmic ce conține imunoglobuline,lactoferină,serumalbumine ,Na+,Cl-, și mici cantități de lactoză.După naștere ,acest material devenit colostru este secretat 3-4 zile ,circa 40 ml/zi.

Colostru este fluid subțire ,gălbuie conținând mai multe proteine decât laptele ,dar mai puțini carbohidrați și grăsimi.Declinul postpartum în nivelul estrogenilor activează funcționarea lactogenică a hipofizei anterioare, care eliberează prolactina iar laptele este vehiculat din citoplasma celulelor acinare în interiorul ductelor.Secreția de lapte semnalată prin reținerea dureroasă a sânului .începe dintr-o dată în a patra sau a cincea zi postpartum.Laptele se schimbă, apoi gradat veritabil în timpul următoarelor 2-3 săptamâni.

1.3.6.Suprimarea lactației

Pentru femeile care nu alăprează,sânii trebuia strâns legați după naștere,lactația fiind suprimată prin aplicarea unei pungi cu gheață.Sânii devin dureroși pentru 2-3 zile ,și pentru aceasta se administrează oral slabe analgezice precum aspirina și codeină.

Alternativ,o singută doză de extradiol poate fi administrat în primele șase ore după naștere.

1.3.7.Lactația neadecvată (galactoreea)

Lactația persistă luni chiar și ani după ce alăptarea a încetat,doar în cazul unor disfuncții al hipofizei,ca adenomul cromofob sau acromegalia.Se crede că sindromul Chiarri-Frommel s-ar datora unei leziuni hipotalamice sau hipofizare nedetectabile.Acest sindrom se manifestă prin lactație persistentă,amenoree,nivel mic de FSH ,atrofie uterină.

La femei multipare și la bărbați,lactația neadecvată poate fi consecința:

– neoplasm hipofizar ,de obicei un adenom cromofob

– medicamentelor care depresează funcționarea hipotalamusului

– craniofaringiome

– encefalite

– diabet insipid sau zaharat

– disfuncții adrenocorticale

– leziuni ale peretelui anterior al toracelui

În toate cazurile lactația neadecvată este datorată unei disturbării hipotalamo-hipofizar al hormonilor lactogenici (Risca M și colab ,1977).

CAPITOLUL II

PATOLOGIA TUMORALĂ A GLANDEI MAMARE

2.1.TUMORI BENIGNE

1.Fibroadenomul –reprezintă cea mai frecventă tumoare benignă.Ocupă al treilea loc în patologia mamară ,imediat după manifestările bolii chistice și carcinoame.

Fibroadenoamele se întâlnesc la femeile de 20-40 ani.Sunt în legătură cu o intensă influența estrogenică.Apar la femei tinere,în plină activitate sexuală.Prezintă variații de talie în cursul ciclului menstrual,cresc în timpul gravidității și de obicei nu se formează după menopauză.La bărbat ,se întâlnesc în special după tratamentul cu estrogeni pentru cancerul de prostată.

Clinic ,sunt tumori solide sau multiple,rotunjite sau lobulare,bine delimitate, mobile,pseudocapsulate cu suprafată netedă, nedureroase,rareori fixate la nivelul pielii și peretelui toracal.

Macroscopic ,se constată noduli mici sau multipli,sferici sau polilobați,duri,de dimensiuni varialbile de la un sâmbure de cireașă la o nucă verde.Pe secțiune ,fibroadenomul are o culoare albă-sidefie sau albicioasă-rozată și uneori lasă să se scurgă serozitate.

Microscopic ,fibroadenomul este rezultatul unei duble proliferări:epitelială și conjunctivă,de origine lobulară.Componenta epitelială se prezintă sub forma celulelor cuboidale sau columnare,cu nuclei uniformi,uneori cu hiperplazii de diferite grade.

Componenta mezenchimatică ,cea mai principală este constituită din fibroblaști și fibre colagene, eventual miofibroblaștii izolați sau grupați.Se disting două forme histologice principale ale fibroadenoamelor mamare:

-fibroadenoamele pericanaliculare în care există o creștere concentrică a țesutului fibros , ca manșoane în jurul canalelor în proliferare.Are volun mic și consistența dură.Leziunea primară este fibromul cu creșteri ale canalelor și stromei fibroase și spații glandulare uni sau pluristratificate .membrana bazală intactă.Calcificările sunt mai frecvente.

-fibroadenoamele intracanaliculare în care se produce creșterea în lungul canalelor a unor muguri conjunctivi acoperiți de epiteliul bistratificat.Rezultă ,astfel un aspect caracteristic de țesut fibros ,în care se află canale ramificate în „corn de cerb”.Fantele acestora conțin insule de țesut conjunctiv încercuite de epiteliu.Stroma este deseori de aspect mixomatos.

2.Tumora phyllodes

Se caracterizează printr-o densă celularitate a componentei conjuctive.Este de fapt fibroadenom gigant (1cm până la 30-40cm diametru).Tumorile sunt rotunjite,lobulate,dure,nedureroase.Are aspect de frunză cu nervurile sale,de unde și denumireea tumorii.Formațiunile cu volum redus sunt mobile.Poate adera la fascia marelui pectoral sau la piele,la nivelul căreia poate provoca ulcerații și necroze.Tumorile voluminoase determină subțierea tegumentelor adiacente,colorația albastră-violacee.

În final poate metastaza pe cale exclusiv vasculară.

Stroma,conținând mult țesut lax cu numeroase celule,separă fante tapetate de epiteliu bistratificat.

3.Papilom intraductal

Se caracterizează caracterizează prin scurgeri sanguinolente ,uneori prin prezența unor formațiuni de 0,5 până la câțiva centrimetri,situate în apropierea areolei ,rar bilateral.

Microscopic,ductul are un perete gros.Corespunde unui papilom,cel mai adesea solitar,situat într-unul din canalele principale din vecinătatea mamelonului.Axe papilare ramificate sunt acoperite de epiteliu bistratificat regulat,fără micoze sau atipii.Membrana bazală este intactă, lipsesc alte proliferări tumorale epiteliale în imediata vecinătate.Hemoragiile rezultă din ruperea acestor axe papilare.

4.Adenomul mamelonului

Foarte rar este ușor de confundat clinic cu boala Paget,cu un carcinom incipient și cu papilomul intraductal.Aapectul microscopic este în realitate de adenom sudoripar cu canalele tapetate de epitelii și mioepitelii,deseori deschizându-se la suprafață.

5.Adenom mamar pur

Este foarte rar.Microscopic ,tumora bine încapsulată, este formată din canale similare celor din fibroadenomul paracanalicular,dar cu o cantitate minimă de stromă interpusă.

Poate apărea în cursul sarcinii sau lactației ,uneori prin proliferarea epitelială dintr-un fibroadenom preexistent.

6.Ptoza mamară

Reprezintă o alunecare „în bloc” , pe torace ,a glandei mamelonului sau a șanțului .Cu localizare mamară,se mai pot întâlni foarte rar:

Adenomul sudoripar

Leiomiomul

Lipomul

Mioblastomul

Neurofibromul

(Simu G, 1977).

2.2.TUMORI MALIGNE

Istoria naturală a cancerului mamar

Istoria naturală a cancerului mamar trebuie să reconstituie evoluția sa de la debut pana la etalarea clinică și, în continuare, eventuala metastazare de la distantă, de fapt, cel mai important eveniment al acestui lung proces.

Plecând de la o singură celulă, celulele cărora le dă naștere se divid la intervale egale, rezultând celule fiice, cu un volum egal cu al celulei mama. Astfel volumul tumorii crește în mod excepțional cu timpul, respectiv tumora își dublează volumul la intervale egale de timp. Se consideră că după 30 de dublări, tumora atinge diametrul de 1 cm, diametrul minim la care o tumoră mamară poate fi decelată clinic și mamografic. Astfel, adesea tipul comun de tumoră mamară are o evoluție de cinci ani înainte de a deveni clinic palpabilă. Ca și creșterea locală, invazia țesutului glandular din vecinătate se asociază cu fibroze, producând retracția tegumentelor.

Cordoanele de celule tumorale se dezvoltă de-a lungul limfaticelor, ultima fiind invadată pielea de deasupra. Această invazie este precedată de edem localizat al pielii, pe când cele mai multe căi limfatice sunt blocate și drenajul lichidului interstițial cutanat este împiedicat. In cele din urmă celulele tumorale înlocuiesc pe cele tegumentare și culminează cu formarea unei ulcerații. Tumora primară crește în volum și noi arii cutanate pot apărea invadate, prezentându-se sub formă de mici noduli sateliți adiacenți craterului ulcerat. în timp ce distructiacutanată progresează, vasele sangvine pot fi invadate de celulele tumorale, care pătrund în circulație și, trecând prin vena axilara sau venele intercostale, vor fi diseminate prin circulația pulmonară în plămâni, sau pe calea venelor vertebrale. Când această diseminare este precoce și redusă, majoritatea celulelor nu se grefează și sunt distruse prin mecanismele implicate în interacțiunea tumoră-gazdă.

Migrarea celulelor dintr-un cancer mamar se face concomitent și prin vasele limfatice, indiferent de localizarea tumorii primare, la ganglionii axilari, unde ele se pot fixa și crește. Deși ganglionii axilari se măresc, există o primă etapă când au o consistență relativ moale, apoi devin de consistență fermă, pe măsură ce cresc în volum, structura este înlocuită de țesut tumoral. In cele din urmă ganglionii aderă unii la alții într-o masă conglomerată și tumora rupe capsula ganglionară și masa ganglionilor devine fixă la peretele intern al axilei.

Ganglionii axilari fiind „înecați" de tumoră, celulele trec în lanțul ganglionar supraclavicular, ganglionii care, de asemenea, se măresc în volum. Pacientele care au invadați ganglionii axilari prezintă de trei ori mai mare riscul invaziei ganglionilor interni.

Alteori, celulele canceroase trec pe calea trunchiului limfatic drept sau a canalului toracic în circulația sangvină- inima și plămâni. Diseminarea sistematică este regula și 95% din pacientele care mor prin cancer la sân au metastaze la distanță. în ordinea frecvenței, aceste metastaze se produc în plămân (65%), ficat (56%), oase (56%).

Înainte de metastazare cancerul este o boală loco-regională curabilă prin tratament local (chirurgie sau radioterapie). Ulterior, devenind boala generalizată, tratamentul are un caracter aleatoriu.

În ceea ce privește metastazarea în ganglionii mamari externi, există posibilitatea ca unele grupe axilare „sau chiar toți ganglionii, să fie scurtcircuitate, metastazele făcându-se în ganglionii interpectorali și, de aici, în ganglionii supraclaviculari. Acest considerent a făcut să apară recomandarea îndepărtării ganglionilor interpectorali prin intervenții radicale.

Rata de supraviețuire pană la 3 ani a fost de 40%, la 5 anide 18%. Dintr-un lot de 200 de paciente cu cancere mamare tratate doar simptomatic, 50% au trăit doar 2,7 ani, 18% au supraviețuit 5 ani, 3,6%-10 ani și 0,8%-15 ani.

Factori de risc

Factorii de risc ar putea fi divizați în trei grupe:

– factori în relație cu hormonii sexuali feminini:

* endogeni: pubertate timpurie, menopauză tardivă, prima naștere la vârsta de
peste 30-35 ani, nuli- sau pauciparitate;

* exogeni: contracepție hormonală, terapie estrogenică de substituție

– factori legați de modul de viată: dieta, consum de alcool, fumat:

– istorie familială, patogenie benignă mamară, antecedente de cancer mamar sau
endometrial, expuneri la radiații ionizante, status socio-economic.

Vârsta

Cancerul mamar este relativ neobișnuit înaintea menopauzei. Posibilitatea acestei afecțiuni crește pe toata durata vieții, frecvența cea mai mare fiind înregistrată în perioada postmenopauzală. Există însă diferențe între femeile asiatice și cele care trăiesc în țările vestice.

Repartiția riscului la diverse vârste urmează o linie ascendentă: riscul unei femei de 30 de ani reprezintă 7% din riscul femeii de 60 de ani. La 35 ani acest risc atinge 20%.

Vârsta pubertății

Menarha tardivă, ca și menopauza precoce, diminuă riscul cancerului mamar, risc care scade cu circa 15% pentru fiecare an al întârzierii primului ciclu menstrual. Cu cât ciclurile regulate sunt manifestate mai devreme, cu atât riscul este mai mare. A fost constatată o scădere a riscului cu 23% în cazurile cu menarhă la 15 ani comparativ cu femeile la care primele cicluri apar înaintea vârstei de 12 ani.

Mai important decât vârsta la care apare ciclul menstrual este momentul stabilirii ciclurilor ovulatorii. Riscul relativ față de cancerul mamar în cazul femeilor la care menarha se înregistrează înainte de 13 ani este dublu, comparativ cu cele la care aceasta se produce după vârsta de 13 ani. Dacă ciclurile ovulatorii regulate apar înainte de 13 ani, riscul crește de aproape 4 ori.

Paritatea și vârsta la care evoluează prima sarcină la termen

În general, după 35 de ani, se accepta ca evoluția primei sarcini la termen reprezintă un important factor de risc sau ca femeile care nasc la vârste tinere manifesta o scădere a acestui risc. Femeile care au prima sarcina la termen la vârste sub 20 de ani au aproximativ jumătate din riscul multiparelor, iar multiparele nu au riscul manifestat ca la femeile care nasc pentru prima data la 35 de ani sau după aceasta vârstă.

Vârsta menopauzei

Majoritatea autorilor constata ca menopauza tardiva se asociază cu un risc crescut de îmbolnăvire. S-a constatat ca femeile a căror menopauza naturala survine înaintea vârstei de 45 de ani au doar jumătate din riscul cancerului mamar comparativ cu cele a căror menopauza survine după 55 de ani. Ovarectomia bilaterala sau iradierea pelviana (menopauza artificiala) reduc, de asemenea, riscul. Femeile cu menopauza artificiala indusa înainte de 35 de ani au doar 25% din riscul pe care îl au femeile cu menopauza instalata după 50 de ani. Menopauza precoce reduce riscul prin scăderea cantităților de estrogen și progesteron.

Factorul familial

Istoricul familial (mama, sora, fiica, mătușa) amplifica riscul cu circa 80%. Riscul scade cu cât antecedentul s-a înregistrat la vârste avansate ( de exemplu: daca mama a avut cancer unilateral după vârsta de 60 de ani riscul creste doar cu 40%). S-a constatat ca în cadrul rudeniei de gradul I (mama sau sora) riscul se multiplica cu 2,3 iar în rudenia de gradul II (mătușă sau bunică) acest risc este de 1,5 ori mai mare. Cercetarea interacțiunii intre numărul de persoane rude de gradul I afectate și vârsta la nașterea primului copil a condus, în unele studii, la rezultate care intriga: creșterea vârstei la prima parturiție reduce riscul cancerului mamar la femeile care au doua sau mai multe rude afectate.

Cazurile cu istoric familial vizează semnificativ tinerele. Debutul și diagnosticul la vârste mai tinere și în stadii mai puțin avansate nu sunt semnalate în toate studiile care includ cazuri cu istoric familial comparativ cu loturi fără antecedente de acest gen. în context este cunoscuta doar o singura situație asociata unui defect genetic specific ce consta în mutația sau pierderea genei supresoare p53 de pe cromozomul 17. a fost stabilita o legătură genetică cu regiunea 17q21 (BRCA 1) la 2/3 din familiile unde exista cancer de sân precoce sau asocierea cancer mamar-cancer ovarian. Nu toate familiile cu cazuri de cancer mamar sunt în relație cu locusul 17q21. Principalele anomalii sunt amplificarea și supraexprimareaprotooncogenei c-erbB-2/neu, a unității de amplificare 1 lql3 și deleția brațului lung a cromozomului 7.

Cancerul mamar în antecedentele personale

După diagnosticul și tratarea cancerului mamar, țesutul mutant este supus unui risc crescut de a dezvolta leziunea. în primul an riscul poate fi de 4%. S-a constatat ca pentru fiecare an înregistrat de la tratarea cancerului invaziv controlateral riscul creste cu 0,5-1%. Chimioterapia aplicata primei localizări pare a asigura o protecție împotriva localizării controlaterale, în timp ce radioterapia nu influențează în mod substanțial riscul.

Stadiul primei localizări, folosirea contraceptivelor orale, consumul de alcool sau fumatul nu conferă evidente clare fata de riscul unei recidive. De asemenea, factorii legați de caracterul funcției menstruale și reproducerii nu influențează localizarea controlaterala.

Patologia benigna

Este corelata cu creșterea riscului cancerului în raport cu diversele modificări histopatologice. O relație strânsa a fost stabilita cu hiperplazia atipica.

Folosirea contraceptivelor orale

Studiile efectuate asupra proliferării celulelor mamare la femeile ce folosesc contracepția hormonala sugerează ca totalul acestei proliferări este similar celui observat într-un ciclu menstrual normal. Din acest punct de vedere, riscul cancerului mamar nu pare a fi substanțial afectat de folosirea contracepției hormonale.

Mai multe cercetări epidemiologice subliniază inexistenta unei relații între contraceptivele orale și riscul cancerului mamar. Datele rezultate din meta-analize susțin că utilizarea acestor contraceptive, la toate grupele de vârsta, induce un risc relativ de 1-1,1%.

Nu exista evidente ale creșterii riscului în raport cu creșterea duratei utilizării. Aceasta constatare nu este unitara pentru ca sunt studii care arata o creștere statistica a riscului cu 3,2% cu fiecare an de utilizare a acestora. Se crede ca utilizarea precoce a contraceptivelor orale poate influenta riscul care creste odată cu durata administrării și cu absenta sarcinilor. Alte studii arata ca riscul creste cu durata utilizării contraceptivelor înainte de prima naștere, creștere semnificativa la femeile în premenopauza cu perioade lungi de utilizare a acestora.

Terapia hormonala în postmenopauza

Utilizarea îndelungata a tratamentelor hormonale în postmenopauza a fost pusa în relație cu o creștere a riscului cancerului mamar. După o utilizare de 15 ani s-a observat o creștere a riscului cu 30% dar alte cercetări nu confirma aceste date. S-a avansat ipoteza terapiei combinate (estrogeni și progesteron) în scopul reducerii riscului în postmenopauza, dar, de asemenea, nu s-a confirmat deoarece exista puține date privind efectele terapiei combinate. Asocierea etinil-estradiol-acetat de medroxiprogesteron induce considerabile diviziuni ale celulelor mamare.

Caracteristicile nutriționale, staturo-ponderale și psiho-sociale în cancerul mamar.

O serie de studii constata ca aportul caloric total, indiferent de proveniența legată de o dieta bogata sau săraca în lipide, ar putea fi asociate unei creșteri a incidenței tumorale comparativ cu o rata calorica scăzuta. Totuși, analize combinate au condus la concluzia ca 24% din incidența cancerului mamar în postmenopauza și 16% în premenopauza pot fi atribuite factorilor alimentari.

O greutate corporala ideala și o dieta vegetariana (tipic pentru japoneze) ar putea explica riscul mai scăzut al cancerului mamar. Consumul uleiului de peste, bogat în acizi grași, este asociat cu frecventa scăzuta a cancerului mamar în Groenlanda și Japonia.

Unele studii considera obezitatea ca factor de risc. Conform unor autori, riscul este crescut în postmenopauza. O creștere în greutate cu 20 kg creste riscul cu 80%. In contrast, creșterile în greutate survenite în premenopauza au fost asociate unei ușoare scăderi a riscului.

Se presupune ca riscul cancerului mamar scade în raport cu consumul vitaminei A și a beta-carotenului. Relația consum de alcool- risc de cancer mamar este mult mai consistent argumentată cu dieta caracterizata prin exces de grăsimi. Cele mai plauzibile mecanisme pentru efectele ingestiei de alcool asupra riscului cancerului mamar se exercita la nivelul sistemului endocrin.

Tutunul este un factor de risc care creste la femeile care creste riscul cancerului mamar la femeile care fumează de la vârste tinere, 25 sau mai multe țigări zilnic.

Factorii psiho-sociali

La pacientele cu cancer mamar au fost constatate, frecvent, numeroase evenimente existențiale stresante. Exista și studii care nu constata aceasta relație. Stările depresive pot influenta procesele imunologice și hormonale. Medicamentele antidepresive sunt legate de posibile efecte promoționale tumorale.

Lactatia

A fost creditata cu o reducere de 50% a incidenței cancerului mamar în premenopauza, aceasta protecție manifestându-se în postmenopauza.

Mecanismele patogenice în carcinogeneză: etapele carcinogenezei

În stare normala, celula are doua particularități: să se dividă în celule fiice sau sa evolueze spre maturație și dispariție ulterioara. Daca celula este supusa acțiunii unui inițiator de cancerogeneza ea se poate transforma într-o stare „intermediara" sau „precanceroasa". Celulele intermediare se pot diviza sau diferenția ,înainte de a dispare. Daca procesul de inițiere se repeta, celula evoluează definitiv spre starea canceroasa (Bologa S și colab 1977).

Teoriile carcinogenezei

1.Teoria chimica Warburg

Susține ca elementul primordial îl constituie lezarea respirației celulare care este compensata prin exagerarea glicolizei anaerobe.

Ipoteza suprimării (deletiei) unei proteine (Miller)

Se bazează pe dispariția unor enzime sau proteine structurale în celulele transformate malign, proteine care ar fi esențiale pentru controlul creșterii

Ipoteza adiției de proteine

A fost sugerata de constatarea ca după tratamentul cu unii carcinogeni chimici apar, în celule, proteine noi, cu mobilitate electroforetica diferita de cele naturale. Se presupune ca aceste proteine ar avea un rol de inducție a dezvoltării aberante.

2. Teoria lui Green

Este o variantă a teoriei deleției, conform căreia carcinogenul determină apariția pe suprafața celulelor tumorale a unor complexe cu antigenicitate diferita de cea a celor situate pe suprafața celulelor normale, complexe ce se găsesc în cantitate mai mica decât pe celulele de origine.

3.Teoriile genetice

Sunt singurele teorii care pot explica modificările ireversibile și transmisibile în ereditatea celulara. Conform acestor teorii, alterările primordiale au loc în aparatul genetic celular, alterări însoțite de alterări în structura proteica, deci în metabolismul celular.

a)Teoria mutației somatice

Toate celulele unui organism sunt dotate cu același material genetic deoarece toate deriva din aceeași celula primordiala-oul. Aparatul genetic, care conține peste o suta de mii de loci genici, este supus hazardului mutațiilor spontane sau induse. Mutațiile ce au loc în celulele somatice se pot propaga numai în celulele descendente în linie verticala și nu se pot transmite și la descendenții organismului purtător (deoarece nu afectează celulele germinative) se numesc mutații somatice.

b)Teoria aberațiilor de recombinare intercromozomială.

Toate condițiile patologice ce se însoțesc de alterări cromozomiale au un risc cert de malignizare.

c)Teoria multifactorială.

Cei mai mulți carcinogeni nu sunt capabili sa determine, în cele mai riguroase condiții experimentale, un procentaj riguros de tumori, iar eficacitatea lor este influențată de specie, tipul de alimentație și asocierea altor factori. Asocierea mai multor agenți carcinogeni (virusuri și raze X, iradiere și hormoni stimulenți) crește mult frecventa inducției maligne.

d)Teoria multistadiala. Etapele carcinogenezei sunt: inițierea, promovarea și creșterea malignă. Caracterele maligne ale unei tumori se câștigă treptat, printr-un fenomen progresiv.

e)Teoria originii multicelulare. Susține ca tumora își are originea în mai multe celule transformate malign simultan. Sunt cazuri de neoplasme umane cu celule de tipuri diferite ce fuzionează într-o masa comuna. Aceasta teorie ar putea explica și marea instabilitate a cariotipului în tumori.

f)Teoria origini dizembrioplazice.Pornind de la existenta teratoamelor ( tumori cu țesut embrionar străin organului în care sunt localizate) dizembrioanelor, s-a sugerat ca tumorile maligne sunt produse prin proliferarea unor celule cu caractere embrionare incluse printre elementele adulte și menținute o vreme sub un control riguros al multiplicării. Scăparea de sub control ar determina proliferarea lor rapidă.

Carcinogeneza prin agenți fizici

Tipurile de radiații cancerigene sunt:

– radiații electromagnetice:

radiații UV

radiații X

radiații gamma

– radiații corpusculare:

– beta

– protoni

-neutroni

-particule a

Efectele radiațiilor ionizante

La interacțiunea radiațiilor ionizante cu materia vie se succed în ordine efecte la nivel atomic, celular, histologic și în cele din urma la nivelul organismului.

Efectele la nivel atomic

Reprezintă mecanismul pur fizic și substratul acțiunii radiațiilor ionizante.

Efectele primare sunt:

-excitarea atomica;

-ionizarea;

-producerea de radicali liberi.

Efectele primare care nu sunt produse prin iradiere externa, li se adaugă transmutația elementelor radioactive încorporate în moleculele biologice.

Efectele la nivel molecular

Principalele efecte produse de iradierea externa asupra ADN:

-ruperea uneia sau ambelor catene

-ionizarea bazelor

-formarea dimerilor pirimidinici

Efectele la nivel celular

Carcinogenii produc diferite leziuni celulei, dar acționează și asupra fazelor ciclului celular, momentele cele mai sensibile fiind faza G2 și mitoza. Leziunile care duc la malignizarea celulelor sunt:

producerea de aberații cromozomiale (rupturi, deleții, recombinări aberante)

oprirea ciclului celular în G2 sau în metafaza, care determina reinițierea unui nou ciclu celular fără ca diviziunea sa fi avut loc și provoacă numărul de cromosomi.

Efectele la nivel tisular

Depopularea celulară masivă prin oprirea în metafaza sau moarte celulară stimulează efectul de refacere, prin declanșarea unei unde de mitoze la celulele scăpate de acțiunea letala a iradierii.

Carcinogeneza prin agenți chimici

Hidrocarburi aromatice (metilcolantrenul, dibenzentracenul, benzpropenul), care produc cancere cutanate, hepatocarcinoame.

Heterociclii(benzacridinele, benzocarbozolii) produc carcinoame gastrice,vezicale și hepatice.

Aminele aromatice și coloranții azotici (acetilaminofluorinul, naftilamina,
dimetilaminoazobenzenul, dimetilaminostilbenul) produc hepatocarcinoame.

Agenții alchilanti(nitrozaminele, nitrozureea, ipiritele cu azot și sulf, etileniminele, betapropiola, epoxizii)

Hormonii, hormono-dependența cancerului mamar

Administrarea de estrogeni în doze fiziologice sau de prolactina în cancerul uman mamar provoacă, de obicei, agravarea bolii. Efect similar poate avea o sarcina, datorita nivelelor ridicate de estrogeni și alți hormoni ce o însoțesc.

O serie de medicamente ca reserpina, clorpromazina, stimulează secreția prolactinica, măresc incidența și viteza de creștere a tumorilor maligne la rozătoare.

Alte medicamente ca alcaloizii de secara cornuta sau levo-dopa, scad considerabil nivelele de prolactina serica, și implicit, inhiba sau întârzie formarea tumorilor mamare. Grefele subcutanate ovariene estrogeno-secretoare și cele hipofizare, prolactino-secretoare, măresc incidența și viteza de creștere a tumorilor.

In urma unui tratament cu anticoncepționale are loc scăderea cantității unor metaboliti androginiei din plasma și urina. Incidența este de trei ori mai mare de cancer mamar la femeile multipare aflate sub influența anticoncepționalelor în comparație cu cele cu sarcina înaintea vârstei de 28 de ani.

Mecanisme posibile de acțiune ale carcinogenilor chimici.Modificările produse de interacțiunea cu proteinele trebuie să afecteze una din enzimele implicate în funcționarea aparatului genetic al celulei, în special enzimele de metilare a bazelor, care ar putea determina modificări în acizii nucleici încât să perturbeze ereditatea celulei lezate, în sensul apariției caracterelor de malignitate (Duțu Rodica 1995).

Interacțiunea cu ADNși efectul mutagen

Mecanismele posibile ale interacțiunilor carcinogeni – ADN sunt: alkilarea și intercalarea. Alkilarea este un proces de alterare chimică care determină apariția unor baze modificate (metilgunina, metiladenina, hidroximetilcitozma, hidroxitimma). Modificarea chimică creează posibilități de împerechere greșite în cursul replicării semiconsevative a ADN: metliguanina cu timina sau adenina cu hidroximetilcitozina, iar în cursul replicării ulterioare, eroarea inițială se perpetuează ca orice mutație.

Interacțiunea cu ARN

Efectele alkilante sunt numeroase, mai extinse și mai rapide asupra ARN de transfer decât asupra ADN, iar bazele ARNt sunt, într-o proporție mare, modificate în mod natural, mai ales prin metilare. Metilările și alkil aberante perturbă sinteză de proteine și cresc șansa apariției unor enzime aberante care pot interveni direct sau indirect în metabolismul ADN, determinând transmisibile ale materialului genetic al celulei.

Carciogeneza prin agenți virali

Virusuri ARN

Reprezintă un grup de aproximativ 20 virusuri identificate, cu particularități de gazdă și țesut, dar cu numeroase caractere comune, descrise sub numele de oncornavirusuri (virusuri oncogene cu ARN). Oncornavirusurile sunt particule sferice du diametrul de 100-200 um, în morfologia cărora intră:

– un nucleoid format din ARN și o proteină asociată

o membrană trilaminară formată din glicoproteine și fosfolipide.

Componenta nucleoidului (miezului) este ARN monocatenar care poate fi separat prin ultracentrifugareîn două categorii: „ARN 60-70 S" alcătuit din subunități de 30-40 S agregate și „ARN 4-10 S" care este aproape asemănător cu ARN-ul gazdei.

Componenta proteică grupează mai multe enzime implicate în metabolismul acizilor nucleici, dintre care cea mai importantă este polimeraza ADN – dependentă de ARN (reverstranscriptază, care catalizează o reacție de sinteză nucleică în sens invers circuitului informației ereditare: de la ARN la ADN). Această enzimă este implicată în mecanismul transformării maligne virale.

Mecanismul comun de carcinogeneză prin oncornavirusuri cuprinde următoarele etape:

activarea unui virus parazit lent sau infecția de novo;

sinteza de proteine virale și în special de reverstranscriptază;

– sinteza de tipul ARN viral a unui ADN ce conține genele virale active în transformarea malignă;

– introducerea acestor gene în materialul cromosmial al gazdei cu ajutorul enzimelor
complexului de reparare – recombinare genetică (endonucleoza, ligaza, etc).

Aceste gene devin active și transmit toate caracterele de malignitate ale celulei transformate, iar prin sistemul de biosinteză replicativă al gazdei vor fi transmise la toate celulele descendente.

Virusuri ADN

Sunt alcătuite dintr-o porțiune centrală ce conține genomul viral împachetat într-o capsidă proteică, formată dintr-un număr specific de capsomere. în jurul capsidei poate să existe sau nu o membrană. ADN viral are dimensiuni variabile după tip (3,106Daltoni pentru SV40), este bicatenar și poate exista în trei conformații: liniară, circulară, suprahelicoidală.

Proteinele virale specifice sunt variate atât ca număr, cât și ca structură, iar dintre enzime endonucleaza pare o componentă constantă.

Transformarea malignă prin virusuri ADN constă în integrarea genomului viral în materialul cromozomial al celulei gazdă, integrare care interesează de regulă mai multe copii ale ADN viral.

In ciuda numărului mare de virusuri oncogene cunoscute astăzi, numărul lor real implicat în cancerele umane este redus.

Rolul imunității în apariția cancerului

Celulele transformate malign apar frecvent sub acțiunea agenților oncogeni. Acestea sunt însă depărtate prin acțiunea de supravegherea imunologică a țesutului limfoid. Numai în situațiile în care apar defecte funcționale sau o deprimare a răspunsului imun se creează condițiile ca prin multiplicarea celulelor transformate malign să se poată dezvolta un cancer. Se poate afirma că șansa dezvoltării unei tumori la un individ este condiționată atât intervenția agentului oncogen cât și de activitatea răspunsului imun.

Celulele tumorale se deosebesc de celulele de origine din care au derivat, iar antigenele noi pe care celulele neoplazice le achiziționează le conferă trăsături atât de diferite față de gazdă încât adesea organismul elaborează față de ele reacții de tip imun.

Apărarea imună antitumorală

Mecanismele prin care se distrug celulele tumorale sunt mecanisme de citotoxicitate realizate specific prin:

-anticorpi specifici citotoxici fixatori de complement;

-mecanisme de citotoxicitate celulară anticorpodependentă, în care celulele efectorii sunt celule killer (K) și eventual macrofage;

– mecanisme de citotoxicitate mediată de celule limfocitare T sensibilizate specific față de tumoare, fără intervenția anticorpilor;

– mecanisme de citotoxicitate produse de celule de tip special – celule natural killer
(N.K.) sau nativ ucigașe, care distrug ținta tumorală, cel puțin în vitro, fără a fi
necesară o sensibilizare prealabilă și fără intervenția anticorpilor.

Pentru distrugerea tumorilor solide este necesară intervenția limfocitelor T și a celulelor killer. Spre deosebire de celulele T, celulele K, ca de altfel și monocitele și macrofagele, au receptori Fc de care se pot atașa anticorpi specifici implicați în reacția Ag/Ac. Anticorpii realizează contactul între celula tumorală-țintă și celula efectoare K sau macrofage. S-a arătat ca în vivo există factori blocanți ai imunitărealizează contactul între celula tumorală-țintă și celula efectoare K sau macrofage.

S-a arătat ca în vivo există factori blocanți ai imunității antitumorale, care fac ineficientă imunitate antitumorală. Acești factori protejează tumora împotriva acțiunii litice a celulelor T sensibilizate. Factorii blocanți sunt în special antigenii tumorali liberi și complexele antigen-anticorp, cu antigeni în exces. Acești antigeni liberi pot interacționa cu efectorii imunității (anticorpi și celule), deviindu-le de la acțiunea lor antitumorală.

Cancerul mamar ia naștere într-unul sau mai multe focare primare. Originea focarelor primare poate fi:

– mamelonul, în tumorile canalelor principale și ale suprafeței epidermului (boala
Paget);

o parte localizată a uni canal mare, în carcinomul papilar intraductal;

un canal principal cu toate tributarele și acinii săi; tumora are o formă de piramidă, cu vârful orientat spre mamelon;

canale terminale și acini, în forma comună, periferică, de cancer, mamar

cea mai mare parte a mamelei sau ambii sâni, în formele difuze, foarte grave (Stefănescu D,1996).

Tumora primară

Este, de obicei, diagnosticată după ce a atins dimensiuni de câțiva centimetri diametru, și numai rareori în etapa până la un centimetru diametru. Calcule matematice, urmărind creșterea nodulului tumoral cu dublarea sa, arată că această creștere este la început relativ lentă. Aceasta demonstrează că identificarea cancerului se face într-un stadiu destul de înaintat. Se explică, astfel, existența formelor generalizate, cu tumori primare relativ mici. Relația dintre dimensiunile și dezvoltarea în timp are o importanță foarte mare pentru precizarea fazei de dezvoltare a cancerului mamar.

Topografie

Cancerul mamar, cel mai adesea unilateral, se întâlnește mai ales de partea stângă. Nu există explicație concludentă pentru această localizare. Distribuția carcinoamelor de sân prezintă următoarea topografie: cadranul supero-extern 38,5%, centru 295, cadranul supero-intern 14,2%, cadranul infero-extern 8,8%, cadranul infero-intern 5%, regiunea parasternală inferioară 1,6%, regiunea parasternală superioară, 1,1% și sediu nedeterminabil 1,8%.

Creșterea focarului primar

Local după formarea sa, nodului neoplazic își continuă creșterea infiltrată, care are loc progresiv, prin invazie intraductală, interstițială, limfatică a vaselor, nervilor și tegumentelor.

Proliferarea epitelială invadează structurile glandulare în continuitate, pe calea canaliculară. Rezultă aspecte de carcinom intraductal și intralobular. Insămânțarea neoplazică la distanță, prin grefe de celule izolate, se vede în cancerul acut, survenind în timpul lactației.

Invazia interstițială începe în jurul leziunii inițiale prin ruperea bazalei. Caracterul inegal al invaziei interstițiale determină forma stilată a nodulului canceros.

Invazia planurilor superficiale ale glandei mamare și ale crestelor fibroglandulare care o unesc cu dermul determină „capitonajul pielii".

Invazia limfaticelor, precoce, se recunoaște în acest stadiu ca limfagită canceroasă. Microscopic, se văd canale dilatate, pline cu limfă, conținând celule neoplazice.

Invazia vaselor este mai greu de urmărit fără colorații speciale pentru țesutul elastic. După perforarea peretelui vascular se produce umplerea lumenului cu celule neoplazice.

Invazia nervilor, frecventă, se face de-a lungul endo- și perinervului. Ar putea explica unele metastaze vertebrale.

Invazia pielii se recunoaște prin apariția edemului dermului papilar. Rezultă aspectul de „coaja de portocală" sau „piele de porc". Celulele neoplazice invadează și epidermul, putând determina anomalii de pigmentare. Se formează, apoi, noduli tumorali tegumentari, care se ulcerează.

Metastazele pe cale limfatică

Sunt frecvente și relativ precoce. Se fac mai ales pe embolii celulare. Diseminarea începe în limfoganglionii axilari, mai ales în carcinoamele jumătății externe a sânului. Extensia spre limfoganglionii apicali și supraclaviculari este mai tardivă. Metastazele lanțului ganglionilor mamari interni se întâlnesc mai ales în cancerele jumătății interne a sânului, uneori înaintea metastazelor limfoganglionilor axilari.

Metastaze pe cale limfatică se mai pot produce și în limfaticele sânului opus, limfoganglioniiaxialri controlaterali și spre peritoneu. Invazia limfoganglionara variază după volumul tumorii primare, după vârsta bolnavelor și durata bolii și după reactivitatea sistemului reticulo-histiocitar.

Metastazele pe cale hematogena (Ia distanță)

Sunt frecvente în stadiile mai înaintate ale cancerelor mamare. Se fac, în ordinea frecvenței, în plămâni în2/3 din cazuri, în ficat în jumătate din cazuri, în oase în jumătate din cazuri, ca focare osteolitice și mai rar osteoplazice, și în creier în 205 din cazuri , reprezentând cele mai frecvente metastaze de carcinoame în creier. Alte metastaze viscerale sunt mai rare.

2.3.MORFOLOGIA CARCINOAMELOR MAMARE

Macroscopic

Cancer nodular

Este forma cea mai frecventă. Este o masă dură, de volum variabil, inclusă în mamelă, cu limite neprecise, dând impresia de prelungiri în restul sânului. Deseori, există aderențe sau refracția pielii, care acoperă sânul. Pe secțiuni apare ca un nodul albicios, dur, sau cu porțiuni moi, de volum variabil, continuat cu benzi sidefii în raze.

Schirul atrofic

Se întâlnește la femei mai în vârstă și evoluează relativ lent. Prin intensa reacție fibroasă mamară se șterge relieful sânului și se produce refracția mamelonului. Tumora este extrem de dură la palpare. Pe secțiune se constată un focar stilat, continuat de tractusuri albe-sidefii care se întind la distanță spre peretele toracic. Tardiv, tumora se ulcerează. Când reacția scleroasă este întinsă și cuprinde toate părțile moi ale peretelui, rezultă cancerul în platoșă, o formă devenită rară prin diagnosticul mai precoce.

Cancerul encefaloid

Mai rar, este format dintr-o masă tumorală voluminoasă, moale, de consistența creierului, cu dezvoltare rapidă, de dimensiuni uneori considerabile, cu tendință de formare de mici noduli cutanali și ulcerare.

Cancerul acut (mastita carcinomatoasă)

Mult mai rar, se întâlnește, de obicei. La femei tinere, în perioada sarcinii sau lactației. Tumora este, de cele mai multe ori bilaterală. Sânii apar enormi, cu critem al tegumentelor, hipertermie și durere, orientând diagnosticul clinic spre un proces inflamator acut. Pe secțiune, sânul apare infiltrat difuz, fără dispoziție nodulară. Evoluția este rapidă și extrem de gravă, depășind resursele terapiei actuale.

Carcinomul papilar

Este o tumoare moale, fiabilă, situată aproape imediat sub mamelon, într-o zonă chistică cu conținut hemoragie. Apare rar, la femeile între 40 și 60 de ani, diagnosticul diferențial cu simplul papilom intaductal este posibil numai microscopic.

Carcinomul coloid

Este o tumoră, de obicei bine delimitată, care prezintă pe secțiune o masă gelatinoasă, translucidă, cu lojete delimitate de tracturi conjunctive.

Carcinomul mastitei cronice chistice

Este însoțit de chisturi, care sunt înglobate în nodului tumoral.

Microscopic

Carcinoamele mamare prezintă numeroase forme microscopice, de obicei asociate în proporții variabile. Nu există o corespondență strictă cu formele macroscopice. Se deosebesc:

– forme incipiente reprezentate de carcinomul intraductal și intralobular neinfiltrant
(6% din cazuri);

carcinoame infiltrante (adenocarcinoame și carcinom trabecularschiros), forma cea mai comună, 76-77% din cazuri;

– variante histologice mult mai rare: carcinomul cribiform, apocrin și spinocelular;
carcinomul din boala Paget a mamelonului.

Carcinomul infiltrant

Cel mai frecvent întâlnit, prezintă două aspecte principale. Zonele de adenocarcinom conțin formații glandulare neoplazice, cu lumene mici alcătuite din elemente relativ bine diferențiate, de obicei fără mitoze sau ațipii. Zonele de carcinom trabecularschiros conțin celule în cordoane subțiri sau izolate, separate printr-o stromă bogată în celule și fibre (inclusiv fibre elastice). Infiltrarea se face în stroma mamară și în țesutul adipos. Proliferările neoplazice se întind între celulele adipoase, care treptat se atrofiază și dispar. La microscopul electronic se remarcă tipul diferențiat al elementelor neoplazice, cu reducerea organitelor citoplasmatice și aspecte sugerând relații între asemenea celule neoplazice și celule mio-epiteliale. în stromă se remarcă densificarea conjunctivului necelular, care pare a forma o structură analoagă unei membrane bazale în jurul acestor elemente celulare. Celulele sunt peomorfe și au nuclei proeminenți.

Carcinomul intraductal

Este întâlnit în aproximativ 4% din cancerele mamare. Tumora este limitată la sistemul ductal. La suprafață ductele au pereții groși, sunt dilatate și în unele cazuri prezintă plieri cu material necrotic.

Se remarcă pleomorfism celular cu nuclei hipereromatici și formațiuni mitotice.

Carcinomul medular

Se caracterizează prin importanța proliferării celulare sub formă de placarde mari de celule de dimensiuni destul de uniforme, însă prezintă numeroase mitoze și zone de necroză. în jurul acestor placarde se găsesc abundente infiltrate limfoide, ca și delimitarea tumorii printr-o zonă de țesut conjunctiv.

Carcinomul medular are dimensiuni mari și delimitare netă, aparent încapsulată, consistență moale, aspect hemoragie. Frecvent la femeile sub 50 de ani.

Carcinomul papilar

Corespunde cu tumorile papilare intrachistice sau intraductale. Diagnosticul diferențiat cu papilonul intraductal se face mai ales prin coexistent. Corespunde cu tumorile papilare intrachistice sau intraductale. Diagnosticul diferențiat cu papilonulintraductal se face mai ales rin coexistența unor aspecte tipice de carcinom între canale și chisturi. Este localizat în apropierea mamelonului.

Carcinomul coloid (mucos)

Este întâlnit la femeile peste 60 de ani. Este o tumoare de consistență moale, aparent chistică, prezentând pe secțiune un aspect gelatinos.

Microscopic este format din mici placarde sau lumene de celule tumorale, fără ațipii exprimate, plutind într-o masă abundentă de mucus. Mucusul este dispus extracelular. Materialul coloid corespunde unui produs de secreție banal al glandei mamare, întâlnit și în alte afecțiuni. Celulele epiteliale au citoplasmă bogată în organite. Există invaginații complexe ale membranei plasmatice și numeroase legături desmosomale.

Carcinomul cribiform ( carcinomul adenoid chistic; cilindromul)

Este o forma foarte rară, cu localizare predilectă retromamelonară. Mase de proliferare epitelială umplu canalele dilatate. Intre elementele neoplazice există mici lumene secundare, dând aspectul cribiform.

Carcinomul apocrin conține elemente rare, cu citoplasmă cozinofilă, de aspectul zis „apocrin", elemente considerate derivate mamare.

Carcinomul spinocelular prezintă proliferări epidermiale considerate metaplazice, de obicei întâlnite într-un carcinom de tip histologic mamar.

Carcinomul lobular

Se întâlnește rar, la femei tinere, la nivelul câtorva lobuli din aproprierea areolei, lobuli care apar măriți datorită unei hiperplazii celulare ce umple lumenele, existând mitoze mai numeroase, dar atipiile fiind puțin exprimate. Există și focare de necroză.

Carcinomul pavimentos

Este foarte rar. Prezintă zone de metaplazie pavimentoasă. Tumora pleacă din epiteliul canalelor galactfore sub formă de placarde de celule pavimentoase ce formează perle epiteliale.

Boala Paget a mamelonului

Carcinomul Paget este o variantă clinică a neoplasmului mamar, foarte rar întâlnită. Boala apare la femeile în vârstă de 40-60 de ani, și durata medie a simptomelor este de 3 ani. La bărbat incidența este foarte scăzută.

Se semnalează printr-o leziune descuamativă – ulcerativă a mamelonului, care devine sensibil.

În stadiul precoce de invazie a epiteliului mamelonar de către celulele Paget, nu se observă modificări clinice, deși pacienta poate acuza senzații de prurit sau arsură mamelonară. După o perioadă variabilă apare un critem al suprafeței mamelonare care poate fi atât de discret încât trece neobservat de către însăși bolnavă, dar uneori este evident. Epidermul mamelonar este îngroșat și roșietic, și această fază pre-erozivă poate dura 1-2 ani. Apare apoi o eroziune a suprafeței mamelonare, când pacienta observă o pata brună pe sutien sau pe cămașa de noapte și la inspecția mamelonului constată o crustă mică gri-gălbuie sau o eroziune discretă, roșietică. După ce a fost curățată și tratată cu un unguent oarecare, această eroziune se acoperă cu cruste, dar după mai multe zile sau săptămâni ea va eroda pielea din nou. Procesul de extindere a leziunii este atât de lent, încât pot trece mai multe luni până la invazia unei suprafețe mai mari a mamelonului. Eroziunea mamelonară este de obicei circulară, dar uneori îmbracă forma unei fisuri mamelonare transversale. După ce întreg epidermul mamelonar este infiltrat, celulele Pagetvor invada epidermul areolar și în curând va apare estensia pe tegumentul sânului.

Celulele Paget au dimensiuni mari, cu citoplasmă palidă, nuclei neregulați apărând izolate sau agregate în epidermul mamelonar; nu au punți citoplasmatice. Acestea sunt celule canceroase care au invadat canalele mamelonare subiacente. în stadiul inițial de infiltrație dermică, aceste celule sunt izolate în porțiunea bazală a epidermului și paralel cu intensificarea invaziei epidermale, formează mase celulare și uneori se întâlnesc chiar sub formă de acim. In faza de eroziune mamelonară, epidermul este complet înlocuit cu un strat subțire de fibrină. Când eroziunea se extinde în epidermul areolar, mamelonul în întregime și suprafața areolară pot fi acoperite cu cruste. Eroziunea poate invada în cele din urmă o mare suprafață din tegumentul sânului. Aspectul de bază al carcinomului de tip Paget este caracterul de epidermotrop, predilecția de a se extinde de-a lungul canalelor, înlocuind epiteliul cancalicular normal (Duțu R 1995).

2.4.CLASIFICAREA STADIILOR CLINICE (după sistemul TNM)

T = tumora primitivă

TIS = epiteliomapreinvazivă(in situ) fără infiltrația intracanaliculară, sau malaria Paget a

mamelonului fără tumoră decelabilă

T0 = nu se decelează nici o tumoră în sânul respectiv

T1 = tumoră cu dimensiunea sub 2cm. în cel mai mare diametru al sânului

T1a= fără fixare la fascia pectorală subiacentă sau la mușchi

T1b= cu fixare la fascia pectorală subiacentă sau la mușchi.

T2 = tumora între 2-5 cm, în cel mai mare diametru al sânului.

T2a = fără fixare la fascia pectorala subiacentă sau la mușchiul pectoral.

T2 b = cu fixare la fascia pectorală subiacentă sau la mușchiul pectoral.

T3 = tumoră mai mare de 5 cm. în diametrul său cel mai mare.

T3a = fără fixare la fascia pectorală subiacentă sau la mușchiul pectoral.

T3b = cu fixare la fascia pectorală subiacentă sau la mușchiul pectoral.

T4 = tumoră, indiferent de talia sa, cu extindere directă la peretele toracic sau cu infiltrarea neoplazica a pielii.

T4a = cu fixare la peretele toracic

T4b = cu semne certe de infiltrare canceroasa a tegumentului (edem)

T4c = corespunde existentei unei tumori cu toate caracterele atât ale tumorii T4a cât și ale tumorii T4b.

N = adenopatiile regionale

N1 = nu se palpează adenopatii axiale homolaterale

N1a = ganglionii considerați la examenul clinic ca nefiind invadați canceros

N1b = ganglionii considerați la examenul clinic ca fiind invadați canceros

N2 = adenopatiile axiale homolaterale fixate în bloc sau fixate la alt organ (piele, peretele toracic)

N3 = adenopatii supraclaviculare sau retro-claviculare homolaterale sau edem al brațului

M = metastaze la distanță

M0 = fără semne clinice de metastaze la distanță

M1 = metastaze la distanță sau invadarea pielii în zone ce depășesc regiunea sânului

FACTORI DE PRONOSTIC

Factorii clinici:

vârsta și statusul hormonal

volumul tumoral și starea ganglionilor

ritmul creșterii tumorale

extensia la planurile superficiale sau/și profunde

prezența edemului sau/și semnelor inflamatorii

Factorii histologici:

gradul histologic

prezența emboliilor limfatice

existența focarelor de necroză intratumorală

Factorii biologici:

numărul celulelor în faza S

ploidia

prezența proteazelor (catepsina D)

amplificarea unor oncogene

Vârsta -Pacientele tinere au o rată de supraviețuire semnificativ scăzută și rate ale recurențelor locale sau la distanță mai mare decât pacientele mai vârstnice. Incidența cancerului crește cu vârsta.

Volumul tumoral – Recurența crește proporțional cu volumul tumorii. Pacientele cu tumori mici și ganglioni negativi au un pronostic foarte bun.

STADIILE CLINICE

Stadiul I:

Stadiul II:

Stadiul III:

Stadiul IV: oricare T cu oricare N cu M1

(Chiricuța I,1977).

CAPITOLUL III

ASPECTE MALIGNE ALE GLANDEI MAMARE

3.1. MATERIALE ȘI METODE

Material:Au fost studiate 4 cazuri de carcinome invazive ductale și anume:

carcinom atipic

carcinom glanduliform

carcinom trabecular

carcinom cu celule izolate

carcinom intraductal

PRINCIPII GENERALE DE TEHNICĂ HISTOPATOLOGICĂ

Principiul tehnicii histopatologice impune transformarea unui prelevat dintr-un organ sau țesut dintr-o masa tisulară opacă într-un preparat fin, translucid care permite vizualizarea microscopica a detaliilor structurale tisulare. Pentru a realiza aceasta prelevatul suferă transformări succesive:

1. Fixarea – previne alterarea si autoliza țesutului

2. prelucrarea histopatologică (deshidratare, clarificare și impregnare cu parafină)

3. Includerea in bloc de parafina

4. Secționarea la microtom a prelevatului inclus in parafina

5. Etalarea secțiunilor pe lame (obținerea preparatului histopatologic necolorat)

6. Colorarea lamelor

7. Montarea lamelor – permite protecția si conservarea preparatului histopatologic colorat

Produs final – preparatul histopatologic permanent care permite interpretarea corecta in vederea stabilirii diagnosticului anatomo-patologic.

Protocoalele de lucru histopatologie sunt orientative; pot fi folosiți reactivi diferiți, timpul de acțiune și concentrațiile menționate în rețete sunt orientative și se adaptează în funcție de condițiile locale (temperatură ambientală, duritatea și pH-ul apei de robinet etc). Tehnica folosită este considerată corectă dacă se obțin rezultatele preconizate prin colorația respectivă. La rețetele de colorații recomandate sunt admise variații, în funcție de structura care se dorește evidențiată; de asemenea, pot fi folosite alte colorații speciale pentru evidențierea aceleiași structuri (de exemplu colorație pentru colagen Roșu Sirius, colorație mixtă uzuală și pentru colagen – Hematoxilină eozină safran, mucicarmin pentru mucopolizaharide acide, auramină pentru bacili acid alcoolorezistenți și altele asemenea) sau colorații speciale pentru substanțe care nu pot fi identificate prin procedeele recomandate (de exemplu colorație von Kossa pentru calciu, colorație Scharlach, Sudan III, negru Sudan sau roșu ulei O pentru lipide, colorație cu rodanină pentru depozite de cupru și altele asemenea).

Pentru tehnicile de imunohistochimie timpul de expunere la anticorpi primari și secundari poate fi modificat în funcție de diluția anticorpului; de asemenea metodele de pretratament pot fi modificate față de recomandarea producătorului (de exemplu fierbere în tampon citrat în loc de tratament enzimatic pentru pancitokeratina AE1-AE3) cu condiția obținerii de rezultate concordante cu structurile evidențiate pe lame martor.

PROTOCOL DE LUCRU-Prelucrarea pieselor anatomo-patologice (biopsii ).

1. Verificarea documentelor de insotire a materialului bioptic; se va verifica daca pe fisa de insotire sunt trecute corect numele si prenumele pacientului, varsta, numarul foii de observatie, sectia care solicita examenul histopatologic, diagnosticul clinic prezumptiv, denumirea materialului bioptic trimis, data recoltarii, fixatorul utilizat, semnatura si parafa medicului care solicita diagnosticul histopatologic, numele si semnatura celui care a adus materialul bioptic/citologic

2. Verificarea materialului bioptic. Se va verifica daca materialul bioptic/citologic este in recipient. Se va verifica daca materialul bioptic este adus fixat (in formol sau alta substanta fixatoare) sau este proaspat. Se va verifica daca din punct de vedere calitativ materialul bioptic/citologic nu este corespunzator (dimensiuni foarte mici si/sau cu arii intinse de necroza).se va verifica concordanța ei documentelor de insotire a materialului bioptic – recipient material bioptic

3. Inregistrare – acordarea de numar/caz; unui caz se poate acorda unul sau mai multe numere; dacă unui caz i se acordă un singur număr și în cursul orientării macroscopice se recoltează mai multe fragmente, acestea vor fi etichetate individual cu numere sau litere suplimentare (de exemplu număr caz 1000 din care se prelevează 3 fragmente cu numărul 1000/1, 1000/2 și 1000/3 sau 1000/A, 1000/B și 1000/C); înregistrarea cazului se poate face înainte sau în cursul orientării macroscopice

4. Orientare macroscopică / fasonare – descrierea pieselor, secționarea lor și recoltarea de fragmente pentru prelucrare histopatologică în concordanță cu particularitățile fiecărui caz; orientarea macroscopică se poate face fie pe piese proaspete (nefixate), fie după o fixare prealabilă de 24-72 ore

5. Fixare – în formol 10% tamponat, minimum 24h; timpul de fixare poate fi redus în funcție de timpul de fixare prealabilă (anterioară orientării macroscopice) a fragmentelor tisulare

6. Decalcifiere – dacă se recoltează fragmente osoase sau calcificate

7. Prelucrare histopatologică pe baterie manuală sau procesare automată (histochinetă, histoprocesor, autotehnicon); etapele prelucrării histopatologice diferă în funcție de tipul de țesut prelucrat, reactivii preferați și de aparatura existentă; cel mai frecvent se folosesc agenți de deshidratare (alcool etilic, eventual acetonă, alte substanțe asemenea), agenți de clarificare (alcool izopropilic, alcool amilic, benzen, toluen, xilen sau alte substanțe asemenea), impregnare cu parafină; perioada de procesare variază între 17 ore (procesare automată) și 5 zile lucrătoare (procesare manuală)

8. Includere in parafină; dacă se formează blocuri de parafină, acestea vor fi fasonate și etichetate; dacă se include pe casete, casetele vor fi fasonate și se va verifica etichetarea acestora

9.Sectionarea blocurilor de parafina la microtom.

10. Etalarea secțiunilor pe lame

11. Deparafinarea și rehidratarea lamelor; se va efectua prin treceri prin băi succesive de agent de deparafinare (benzen, toluen, xilen sau alte substanțe asemenea), alcool etilic și apă de robinet; numărul băilor și timpul de expunere variază în funcție de desfășurarea manuală sau automată a procesului (minimum 25 de minute – automat, 1 oră – manual)

16. Colorare după rețeta colorației respective

17.Deshidratare (eventual uscare), clarificare (benzen, toluen, xilen sau alte substanțe asemenea),

18.Montare (cu mediu de montare)

19.Etichetare.

1. COLORATII UZUALE

1.1. Coloratia hematoxilina-eozina

Deparafinare

Hematoxilină Mayer – 2-5 minute

Spălare

Diferențiere rapidă în alcool-acid clorhidric

Spălare

Eozină 10-15 secunde

Deshidratare trei bai de alcool etilic (70°, 96°, absolut)

Clarificare – 3-5 bai toluen

Montare.

Reactivi:

Hematoxilina Mayer: hematoxilina 1.5 g+alaun de potasiu 75g+iodat de sodiu 0.3g+apa distilata 1 litru.

Eozina: eozina galbena 6g+eozina albastra 6g+orange G 0.4g+alcool etilic 70° 700 ml+solutia carbonat de litiu 80 ml+acid acetic glacial 3 ml.

Alcool-acid clorhdric: 99 ml alcool etilic 70°+1 ml acid clorhidric 1N

Rezultate: nucleii-albastru, citoplasma-roșu.

3.2. REZULTATE ȘI DISCUȚII

CARCINOM ATIPIC

Caz l. Carcinom atipic, carcinom cu invazia țesutului adipos peritumoral, 59 ani

Tumoră mamară stângă cu diametru de 4/2,5 cm., relativ încapsulată, consistență medie, culoare alb-cenușie.

Fig1.Carcinom cu invazia țesutului adipos peritumoral, 59 ani (HE,40x) Se observă formațiuni glandulare neoplazice, unele cu pseudolumene; glandele tumorale sunt separate printr-o stromă fibroasă.

Analiza histopatologică a acestui caz relevă infiltrarea stromei mamare dar și a țesutului adipos (Fig1). Celulele tumorale se dispun în structuri glandulare care prezintă lumen sau sub forma de structuri glandulare cu numeroase lumene de dimensiuni mici. Conform literaturii, proliferările neoplazice ce se extind la nivelul țesutului adipos conduce treptat la atrofia acestui țesut și în cele din urmă la dispariția acestuia .(DUȚU R.1995)

CARCINOM INVAZIV DUCTAL

Caz 2. Carcinom invaziv ductal, 67 ani.

Neoplasm mamar stâng, cu invazia țesutului peritumoral.

Tumoră cu diametru de 1/1 cm., bine încapsulată, consistență dură, culoare cenușie.

Fig 2.Carcinom invaziv ductal, 67 ani.(HE 20x). Insule de celule neoplazice, separate de stroma fibroasa redusa cantitativ.

Tumora prezintă zone de adenocarcinom ce conține formațiuni glandulare constituite din celule transformate malign.(Fig2). Aceste celule delimitează lumene mici și, de regulă, sunt bine diferențiate .(DUȚU R.1995)Conform literaturii acest tip de carcinom infiltrează stroma mamară (fig 2) dar, de asemenea, poate invada tesutul adipos.

CARCINOM INVAZIV DUCTAL

Caz 3. Carcinom invaziv ductal; carcinom trabecular,61 ani

Neoplasm mamar stâng.Carcinom trebecular cu invazia țesutului adipos peritumoral.

Tumora are diametrul de 3/2cm., neîncapsulată, consistență dură, culoare albă.

Fig3.Carcinom invaziv ductal; carcinom trabecular, 61 ani(HE,20X) Celule tumorale dispuse in cordoane subțiri și separate prin stroma mamară fibroasă.

Carcinomul trabecular se caracterizează prin dispunerea celulelor tumorale sub forma de cordoane, relativ subțiri, cordoane separate de stroma fibroasă (Fig.3). Celulele tumorale sunt pleiomorfe și au nuclei proeminenti (DUȚU R.1995)

Atât modul de dispunere al celulelor transformate și anume sub formă de cordoane, separate de stroma fibroasă, cât și aspectul pleiomorf cu nuclei evidenți, sunt aspecte caracteristice acestui tip de carcinom mamar și au fost identificate și la cazul analizat (Fig3).

CARCINOM GLANDULIFORM

Caz 4. Carcinom glanduliform, carcinom intraductal, 60 ani

Neoplasm mamar drept, cu invazia țesutului adipos.

Tumoră cu diametru de 4/3 cm., relativ încapsulată, consistență dură, culoare alb-cenușiu.

Fig4. Carcinom intraductal, carcinom glanduliform, 60 ani(HE 20x). Duct cu peretii îngroșati; celulele maligne au aspect pleomorf, conțin nuclei hipercromatici.

Cazul 4 relevă zone cu aspect a adenocarcinomatos ce conțin formațiuni glandulare neoplazice, epiteliul transformat malign, celule tumorale ce au pătruns în lumen (fig4). Datele din literatura de specialitate susțin că în acest tip de carcinom mamar -intraductal – tumora este limitată la sistemul ductal (DUȚU R.1995),

Aspect caracteristic relevat și de analiza histopatologică a cazului studiat. Ductele au pereții îngroșați, sunt dilatate chistic (fig.4) și conform literaturii pot prezenta material necrotic. Celulele tumorale se remarcă prin pleiomorfism accentuat, celule tumorale ce conțin nuclei hipercromatici. (DUȚU R.1995).

Concluzii

Din cele 4 cazuri analizate 3 corespund descrierii hisopatologice a carcinomului ductal invaziv si un caz este o forma de carcinom intraductal – garcinom glanduliform

Două din cele 3 cazuri de carcinom ductal invaziv sunt însoțite de invazia tesutului adipos peritumoral în timp ce cel de-al treilea caz nu relevă infiltrare adipoasă ci doar la nivelul stromei mamare fibroase.

Fiecare din cele trei cazuri de carcinom ductal invaziv corescpunde din punct de vedere histopatologic unui alt tip de carcinom și anume carcinom glanduliform, carcinom trabecular adenocarcinom .

Ultimul caz corespunde descrierii morfologice a carcinomului intraductal, cu diferentierea specifică de carcinom de tip glanduliform.

Screening-ul este cea mai eficientă metoda actuală de depistare precoce

a cancerului de sân, în faza preinvazivă, singura care oferă posibilitatea de

vindecare completă!

Incidența cancerului de sân în Romania este în continuă creștere . Astfel spus, cancerul de sân reprezintă prima cauză de mortalitate din rândul femeilor. Marea majoritate a cazurilor de cancer de sân sunt depistate în mod accidental,atunci când femeia descoperă tumora ân timpul toaletei corporale. Din nefericire acest moment indică un stadiu avansat al bolii (II,IV). S-a constat că persoanele mai în vârstă sunt predispuse la cancer mamar.

BIBLIOGRAFIE

BLAJOVICI R., "Carcinomul intracanalicular", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977.

BLAJOVICI RAMONA , OPRIS I., " Boala Paget a sânului", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj- Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977.

BOLOGA S., "Unele particularități biologice ale cancerului de sân", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitara a Județului Bihor, Nr2, 1977,pag 43-51

BOLOGAS., DAVID ELISABTA., "Leziunile precanceroase ale sânului" în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977.

BOLOGA S., SIMU G., " Elementele de prognostic în cancerul mamar", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977,pag45-49

BURDUI D., CONSTANTINESCU C, Chirurgie, vol. II, Editura Didactică și Pedagogică, București, 1986.

CHIRICUTA L, "Clasificarea pe stadii clinice a tumorilor maligne ale sânului (sistemul TNM)", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977,pag 23-25

DIACONU C, cancerul mamar, vol. I, Editura Didactică și Pedagogica, București, 1982.

DUTU RODICA, diagnosticul morfologic al carcinoamelor, Editura Medicală, București, 1995.

GALATAR N., "Sarcoamele sânului", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr. 2, 1977,pag 60-68

GALATAR NATALIA, GALATAR S., "Conudocarcinomul", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977.

GAVRILESCU T. H., FRENKEL Z., " Influențele hormonale asupra sânului normal", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2,1977.pag 101-105

HOLVEY DAVID N., TALBOTT JOHN H., The Merk Manual of DiagnosisandTherapy, ed. A XII-a, 1972.

LIVOLSI VIRGINIA, MERINO MARJA, NEWMANN R. D., Pathology, Willey Medical Publication, 1984.

McDIVITT R., STEWART F., Tumors of thebreast, Baltimore, Munich, 1988.

MISCALENCU D., FLORICA MAILAT și colab., Anatomia omului, manual pentru studenți străini din anul pregătitor, Editura Didactică și Pedagogică, București, 1983

MISCALENCU D., FLORICA MAILAT, Anatomia comparată a vertebrelor, Editura Didactică și Pedagogică, București, 1982.

MORARU I, Anatomia patologică, vol II, Editura Medicală. București, 1984.pag40-50

PAGE L., ANDERSON TH., Diagnostic hispatology of thebreast, New England J. Med, 1976.

PAGE L., DUPONT W., Intraductalcarcinoma of thebreast, YearBook Medical Publisher, Chicago, 1980.

PAPILIAN V., Anatomia omului, voi II, Splahnologia, Editura Didactică și Pedagogică, București, 1982.

PEERE I. C, Breast cancer: diagnostic andstaging aspect, TavistockPublications, 1980.

PRICOV ZENOVIA ȘI MIHAI, Glanda mamară, Editura Ankarom, Iași, 1995.

RISCA M., "Cancerul circumscris", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2,1977.

RISCA M., " Cancerul mamar asociat cu sarcina și lactația", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitara a Județului Bihor, Nr.2,1977.

SEVIU G., " Tumori benigne rare simulând cancerul mamar". în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2,1977.

STEFANESCU D., Genetica și cancerul, Editura Științifică și Pedagogică, 1996.pag 33-35.

TASCA C, Curs de morfopatologie, Editura AII, București, 1985.

TREVERS N., Inflamatorycarcinoma of thebreast, Oxford University Press, 1965.

30. AJCC. Manual for staging of Cancer, 4th ed., J.B Lippincott,

Philadelphia, 1993.

Berg, J.W., Hutter, R.V.P., Breast cancer. Histology of Cancer. IncidenceandPrognosis, SEER Population – Based Data, 1973-1987, Cancer, 75 : 257 – 269, 1995.

Cutler, S.J., Classification of Extent of Disease in Breast Cancer, Semin. Oncol., 1974; I: 91.

Murphy, Gerald P., MD, Morris, Lois B., Lange, Dianne, InformedDecisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis. TreatmentandRecovery, The American Cancer Society, Viking, 1997.

Capossela, Cappy, Warnock, Sheila, Sharethe Care: HowtoOrganize a Group for Someone Who IsSeriously III, Simon and Schuster, 1995.

Hoffman, Barbara, A Cancer Survivor's Almanac: ChartingYourJourney, JD. National Coalition for Cancer Survivorship, ChronimedPublishing, 1996.

Schover, Leslie R., SexualityandFertilityAfter Cancer, John Wiley&Sons Inc., 1997.

Runowicz, Carolyn D., Petrek, Jeanne A., Gansler, Ted S., Womenand Cancer: A ThoroughandCompassionateResource for PatientsandtheirFamilies, New York, VillardBooks, 1999.

Runowicz, CD., Haupt, D., To Be Alive: A Woman's Guide to a Full Life After Cancer, Henry Hoit & Co, 1996.

American Cancer Society, Cancer FactsandFigure 1998,Atlanta, GA, American Cancer Society, 1998.

Foster, R, Monticciolo, D. L. Follow-upafterbreastconservingsurgery, in Surgery of theBreast: PrinciplesandArt, SpearSL. Lippincott-Raven, Philadelphia , Pa. 1997

Henderson, I.C, Breast cancer, în ClinicalOncology, Murphy, G.P., Lawrence, W., andLenhard, R.E., Jr., Atlanta, The American Cancer Society, 1996,198-219.

Marcu L ,,Anatomia omului " Editura Universității București 2005 pag 144-146.

BIBLIOGRAFIE

BLAJOVICI R., "Carcinomul intracanalicular", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977.

BLAJOVICI RAMONA , OPRIS I., " Boala Paget a sânului", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj- Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977.

BOLOGA S., "Unele particularități biologice ale cancerului de sân", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitara a Județului Bihor, Nr2, 1977,pag 43-51

BOLOGAS., DAVID ELISABTA., "Leziunile precanceroase ale sânului" în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977.

BOLOGA S., SIMU G., " Elementele de prognostic în cancerul mamar", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977,pag45-49

BURDUI D., CONSTANTINESCU C, Chirurgie, vol. II, Editura Didactică și Pedagogică, București, 1986.

CHIRICUTA L, "Clasificarea pe stadii clinice a tumorilor maligne ale sânului (sistemul TNM)", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977,pag 23-25

DIACONU C, cancerul mamar, vol. I, Editura Didactică și Pedagogica, București, 1982.

DUTU RODICA, diagnosticul morfologic al carcinoamelor, Editura Medicală, București, 1995.

GALATAR N., "Sarcoamele sânului", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr. 2, 1977,pag 60-68

GALATAR NATALIA, GALATAR S., "Conudocarcinomul", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2, 1977.

GAVRILESCU T. H., FRENKEL Z., " Influențele hormonale asupra sânului normal", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2,1977.pag 101-105

HOLVEY DAVID N., TALBOTT JOHN H., The Merk Manual of DiagnosisandTherapy, ed. A XII-a, 1972.

LIVOLSI VIRGINIA, MERINO MARJA, NEWMANN R. D., Pathology, Willey Medical Publication, 1984.

McDIVITT R., STEWART F., Tumors of thebreast, Baltimore, Munich, 1988.

MISCALENCU D., FLORICA MAILAT și colab., Anatomia omului, manual pentru studenți străini din anul pregătitor, Editura Didactică și Pedagogică, București, 1983

MISCALENCU D., FLORICA MAILAT, Anatomia comparată a vertebrelor, Editura Didactică și Pedagogică, București, 1982.

MORARU I, Anatomia patologică, vol II, Editura Medicală. București, 1984.pag40-50

PAGE L., ANDERSON TH., Diagnostic hispatology of thebreast, New England J. Med, 1976.

PAGE L., DUPONT W., Intraductalcarcinoma of thebreast, YearBook Medical Publisher, Chicago, 1980.

PAPILIAN V., Anatomia omului, voi II, Splahnologia, Editura Didactică și Pedagogică, București, 1982.

PEERE I. C, Breast cancer: diagnostic andstaging aspect, TavistockPublications, 1980.

PRICOV ZENOVIA ȘI MIHAI, Glanda mamară, Editura Ankarom, Iași, 1995.

RISCA M., "Cancerul circumscris", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2,1977.

RISCA M., " Cancerul mamar asociat cu sarcina și lactația", în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitara a Județului Bihor, Nr.2,1977.

SEVIU G., " Tumori benigne rare simulând cancerul mamar". în Cancerul sânului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, Direcția Sanitară a Județului Bihor, Nr.2,1977.

STEFANESCU D., Genetica și cancerul, Editura Științifică și Pedagogică, 1996.pag 33-35.

TASCA C, Curs de morfopatologie, Editura AII, București, 1985.

TREVERS N., Inflamatorycarcinoma of thebreast, Oxford University Press, 1965.

30. AJCC. Manual for staging of Cancer, 4th ed., J.B Lippincott,

Philadelphia, 1993.

Berg, J.W., Hutter, R.V.P., Breast cancer. Histology of Cancer. IncidenceandPrognosis, SEER Population – Based Data, 1973-1987, Cancer, 75 : 257 – 269, 1995.

Cutler, S.J., Classification of Extent of Disease in Breast Cancer, Semin. Oncol., 1974; I: 91.

Murphy, Gerald P., MD, Morris, Lois B., Lange, Dianne, InformedDecisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis. TreatmentandRecovery, The American Cancer Society, Viking, 1997.

Capossela, Cappy, Warnock, Sheila, Sharethe Care: HowtoOrganize a Group for Someone Who IsSeriously III, Simon and Schuster, 1995.

Hoffman, Barbara, A Cancer Survivor's Almanac: ChartingYourJourney, JD. National Coalition for Cancer Survivorship, ChronimedPublishing, 1996.

Schover, Leslie R., SexualityandFertilityAfter Cancer, John Wiley&Sons Inc., 1997.

Runowicz, Carolyn D., Petrek, Jeanne A., Gansler, Ted S., Womenand Cancer: A ThoroughandCompassionateResource for PatientsandtheirFamilies, New York, VillardBooks, 1999.

Runowicz, CD., Haupt, D., To Be Alive: A Woman's Guide to a Full Life After Cancer, Henry Hoit & Co, 1996.

American Cancer Society, Cancer FactsandFigure 1998,Atlanta, GA, American Cancer Society, 1998.

Foster, R, Monticciolo, D. L. Follow-upafterbreastconservingsurgery, in Surgery of theBreast: PrinciplesandArt, SpearSL. Lippincott-Raven, Philadelphia , Pa. 1997

Henderson, I.C, Breast cancer, în ClinicalOncology, Murphy, G.P., Lawrence, W., andLenhard, R.E., Jr., Atlanta, The American Cancer Society, 1996,198-219.

Marcu L ,,Anatomia omului " Editura Universității București 2005 pag 144-146.