Aspecte Etiopatogenice, Clinice Si Terapeutice In Pemfigusul Vulgar

LUCRARE DE LICENȚĂ

”ASPECTE ETIOPATOGENICE, CLINICE ȘI TERAPEUTICE

ÎN PEMFIGUSUL VULGAR CU PREDOMINANȚĂ LA

NIVELUL EXTREMITĂȚII CEFALICE”

Cuprins

Introducere

I. Partea generală (date generale despre penfigus)

I.1. Definiție și clasificare

I.2. Considerații etiopatogenice în pemfigusul vulgar

I.3. Aspecte clinice în pemfigusul vulgar

I.4. Investigații paraclinice

I.5. Diagnosticul pozitiv în pemfigusul vulgar

I.6. Diagnosticul diferențial în pemfigusul vulgar

I.7. Tratamentul pemfigusului vulgar

I.8. Evoluție și prognostic

II. Partea specială

Concluzii

Bibliografie

Introducere

Pielea este cel mai mare organ al corpului și este compusă din bariere de protecție superficiale, special concepute pentru prevenirea pătrunderii agentilor patogeni din mediu în organism. Pielea conține glande, terminații nervoase și vase de sange, importante pentru funcțiile normale ale corpului.

Bolile de piele sau dermatozele, sunt cele mai intalnite forme de infecții. Diagnosticarea corecta a bolii și administrarea tratamentului specific este de o foartemare importanță. Orice afecțiune a pielii, în cazul în care nu este tratată, se agravează,afectândatât sănătatea fizicăcâtși echilibrul emoțional, relațiile sociale, ceea ce poate duce la apariția depresiei, anxietății.

Adesea, dermatozele apar la nivelul dermei și epidermei și sunt declanșate de factori fizici, chimici, de cauze virale, bacteriene, fungice sau infecțioase. Afecțiunile cutanate pot fi cauzate și de afecțiunile sistemului imunitar.

Pemfigusul vulgar este forma cea mai frecvent intalnita de pemfigusși este o dermatoză buloasa majorăși gravă. Este o boala autoimuna, nevindecabila în prezent.

Termenul de pemfigus provine din cuvântul grecesc ”pemfix” ce înseamnă bulă sau veziculă. Semnul patognomonic al pemfigusului vulgar este reprezentat de o bulă ce poate apărea pe mucoase sau tegumente, fiind situată intraepidermic, datorită unui proces de acantoliză. Acantoliza se traduce prin pierderea filamentelor de unire dintre celulele malpighiene rezultând în interiorul stratului mucos un clivaj și apariția unei cavități intraepidermice unde se acumulează serozitate.

În funcție de localizarea procesului de acantoliză, pemfigusurile se împart în:

Pemfigusuri superficiale:

pemfigusul foliaceu

pemfigusul eritematos

Pemfigusuri profunde:

Pemfigusul vulgar

Pemfigusul vegetant

Dermatoza acantolitică tranzitorie

Pemfigusul benign familial Haley-Haley (1)

Pemfigusul vulgar a devenit subiect de studiu pentru dermatologi și nu numai. Încă de la descrierea primelor cazuri de pemfigus acesta afecțiune a fost considerată o boală a întregului organismdin cauza complicațiilor pe care le produce.

S-au făcut o serie de cercetări în vederea cunoașterii cauzei ce determină această afecțiune, a mecanismului patogenic și a mijloacele terapeutice eficiente. Experiențele pe animale de laborator și pe culturi de țesuturi, studiile de microscopie electronică și imunofluorescență au permis elucidarea mecanismului patogenic – pemfigusul vulgar fiind o boală autoimună, dar aceste studii nu au putut determina procesul prin care se induce această reacție autoimună.

Studierea pemfigusului și utilizarea corticoterapiei au schimbat favorabil prognosticul rezervat al bolii, iar introducerea imunodepresivelor în terapie asociate cu corticoizii a permis amelioraerea mai rapidă a puseelor buloase eruptive și a evitat complicațiile corticoterapiei, crescând media de supraviețuire.

Pemfigusul vulgar, o afecțiune cu evoluție cronică, este răspândit în întreaga lume dar se regasește mai des în anumite grupări etnice, cum ar fi evreii sau cei orgine mediteraneană sau orientul apropiat; afectează ambele sexe, apare de obicei la adulții de vârstă medie 40 – 60 de ani, dar poate debuta la orice vârstă.

Din cauza debutului frecvent la nivelulcavitații bucale, pacienții tind să se prezinte inițial la medicul stomatolog, acestuia revenindu-i sarcina de a-i îndruma să consulte un medic dermatolog pentru a se face diagnosticarea cât mai precoce a bolii și instituirea unui tratament adecvat, în vederea remisiunii lungi a bolii și implicit a preungirii vieții.

Pemfigusul a fost și ramâne în atenția cercetătorilor pentru elucidarea cauzei ce produce reacția autoimună, pentru aflarea celor mai adecvate mijloace terapeutice în vederea obținerii unei remisiuni rapide, pentru stabilirea factorilor declanșatori ai puseelor și pentru a le evita și eventual ale anula.

Această lucrare își propune urmărirea aspectelor principale etiopatogenice și clinice ale pemfigusului vulgar cât și importanța aspectelor terapeutice prin instituirea unui tratament adecvat într-un stadiu cât mai precoce al bolii.

Importanța lucrării constă îin faptul ca aduce în studiu un număr de cazuri clinice, studiu realizat după parcurgerea în prealabil a unei bibliografii consistente, cu concluzii recente asupra acestei dermatoze buloase.

Date generale despre pemfigus

I.1 Definiție și clasificare

Termenul de pemfigus provine din cuvântul greces ”pemphix” ce se traduce prin ”bulă” sau ”veziculă”. Acest cuvânt apare prima dată într-un document aparținând lui Hipocrate care descria febra pemfigoidă (”pemphigodes pyertoi”). În trecut, teremenul de pemfigus cuprindea majoritatea erupțiilor buloase ale pielii dar, o dată cu perfecționarea mijloacelor de diagnostic, dermatozele buloase au fost diferențiate, respectiv reclasificate. (2)

De Sauvages, ]n 1760 descrie pacienți care sufereau de ”pemphigus maior” având febră ridicată și bule cu evoluție de scurtă durată. Acești pacienți nu sufereau în realitate de pemfigus deoarece afecțiunile respective erau de scurtă durată și se vindecau în totalitate.

J. J. Plenck, ]n 1776 a împărțit dermatozele buloase în 14 clase. Clasificarea dermatozelor reprezenta o problemă importantă deoarece până atunci aceasta era făcută pe diverse criterii etiopatogenice, după topografia leziunilor etc. În lucrarea sa apărută la Viena în 1783 și intitulată ”Doctrina de morbis cutaneis, qua hi morbi in suas classes, genera et species rediguntur” descria leziunile cutanate exclusiv pe baza caracteristicilor morfologice, veziculele și bulele fiind incluse în clasele 3 și 4.

Mc Bride ]n 1777 și Wichmann în 1791 descriu primele cazuri adevărate de pemfigus, pacienții prezentând bule și ulcerații la nivelul cavității bucale.

R. Willan publică la Londra în 1798, prima parte din opera sa ”Descriptionand Treatment of Cutaneous Diseases” în care face o clasificare a bolilor cutanate, ultima parte fiind publicată după moartea sa, în 1808. Aceasta lucrare fiind o lucrare de referință în domeniul dermatologiei iar R. Willan fiind considerat fondatorul dermatologiei ca și disciplină medicală.

J. L. Alibert, considerat parintele dermatologiei franceze, publică la Parisîn 1806 ”Descriptions des maladies de la peau observées a l’Hôpital Saint-Louis, et exposition des meilleures méthodes suivies pour leur traitement” unde prezintă clasificarea sa sub formă de ”arbore dermatologic”.

În 1844 pemfigusul foliaceu este recunoscut pentru prima dată de Cazenave ca o formă specială de pemfigus superficial cu răspândire rapidă.

Neumann descrie în 1886 ”pemfigus vegetans” iar Senear și Usher în 1926 descriu penfigusul eritematos combinînd trasaturile celor două maladii: pemfigus și lupus eritematos.

În 1931 la Congresul de dermatologie de la Geneva, Redaelli clasifică afecțiunile buloaseîn două clase: dermatoze pemfigoide (afecțiuni buloase de cauză bine precizată, herpesul gestationis, eritemul polimorf bulos) și pemfigusuri adevărate (boala Duhring-Brocq, pemfigusul vulgar, foliaceu, vegetant).

Civatte în 1943 definește acantoliza (particularitate histologică) ca ruperea legăturilor celulelor malpighiene, descriind acantoliza și formațiunea buloasă intraepidermică în pemfigusul vulgar, pemfigusul vegetant și pemfigusul foliaceu.

Lever descrie afecțiunea buloasă pemfigoidă atât din punct de vedere clinic cât și histopatologic, facănd o distincție clară între aceasta și pemfigusîn 1953.

În 1964 Beutner și Jordon au reușit prin tehnica imunofluorescenței indirecte evidențierea autoanticorpilor în serul pacienților cu pemfigus, acești autoanticorpi fiind capabili să reacționeze cu elemente din substanța intercelulară din tegument și mucoasă.

G. Asboe-Hansen, tinând cont de concepția lui Lever, a împărțit dermatozele buloase în două grupări și anume: pemfigusuri și afecțiuni buloase neînrudite cu pemfigusul.

Pemfigusurile fiind clasificate în:

Pemfigusul vulgar, vegetant, eritematos, foliaceu

Pemfigusul congenital

Pemfigus cronic

Dermatită herpetiformă

Eritem polimorf bubos

Necroză epidermică toxică Lyell

Pemfigus familial benign

Erupții medicamentoase buloase

Lutoviecki face o clasificare a dermatozelor buloase în patru grupe ținând cont de aspectele clinice, histologice, etiologice, genetice și patogenice:

Grupa I:

Pemfigusul vulgar

Pemfigusul eritematos

Pemfigusul foliaceu

Pemfigusul vegetant

Grupa II

Dermatita herpetiformă Duhring-Brocq cu varianta herpes gestationis

Grupa III

Pemfigoidul bulos

Pemfigusul Brusting

Pemfigoidul conjunctival

Grupa IV

Pemfigusul cronic familial

Epidermoliza ereditară

De-a lungul timpului, dermatozele denumite ”pemfigus” dar care nu prezentau acantoliză pe baza elementelor histologice, electrono-optice și de imunofluorescențăau fost eliminate din grupul penfigusurilor, ca de exemplu:

Pemfigusul sifilitic (forma buloasa a pemfigusului congenital)

Pemfigusul congenital sau epidermoliza buloasă

Pemfigusul epidermic al nou-născutului

În funcție de topografia erupției, Duperat a făcut următoarea clasificare:

Dermatoze buloase regionale (luetice, porfirice)

Dermatoze buloase localizate (erizipe bulos, impetigo streptococic, dermatite buloase de contact, gangrena diabetică – forma buloasă)

Dermatoze buloase generalizate cu două subgrupe:

A:

Dermatoze buloase în cadrul unor sindroame

Sindrom Stevens-Johnson

Alergodermii postmedicamentoase

Entități anatomo-clinice

Pemfigus vulgar

Epidermoliza buloasă

Dermatita herpetiformă

B:

Afecțiuni buloase accidentale

Septicemie

Lichen plan

Urticarie(3)

Pemfigusul face parte din grupa dermatozelor buloase cu evoluție cronică, la care bula acantolitică reprezintă elementul eruptiv principal.

Dermatozele buloase sunt acele afecțiuni în care cele mai semnificative elemente eruptive sunt reprezentate de bule, al căror conținut în general seros, uneori hemoragic, poate deveni purulent din cauza unei infecții secundare. (4)

Din punct de vedere etiopatogenic dermatozele buloase au fost împărțite în:

dermatoze buloase prin agenți chimici, fizici, mecanici

dermatoze buloase infecțioase: erizipel, impetigo streptococic, pemfigusul acut al nou-născutului

dermatoze alergice: pemfigoidul bulos, dermatita herpetiformă, urticarie, dermatite buloase postmedicamentoase, eritem polimorf bulos

dermatoze buloase dismetabolice: porfiriile

dermatoze buloase congenitale: epidermoliza buloasă, pemfigusul familial Hailey-Hailey

dermatoze buloase decauzză necunoscută: pemfigusurile

Din punct de vedere al sediului bulei, sunt împărțite în:

maladii buloase intraepidermice: pemfigusurile și unele forme de epidemolize buloase

maladii buloase subepidermice: dermatita herpetiformă Duhring-Brocq, epidemoliza buloasă (forme atrofice și distrofice), pemfigoizii, dermatita cu IgA lineare, herpes gestationes, porfirii cutanate (5)

Din punct de vedere al mecanismului de producere, pemfigusurile au fost clasificate în:

pemfigusuri autoimune (acantoliza este consecința intervenției unor anticorpi care determină distrugerea sistemului de coeziune interkeratinocitar, glicocalixul fiind organ-țintă: pemfigusul vulgar, pemfigusul vegetant, pemfigusul eritematos, pemfigusul foliaceu

pemfigusuri neautoimune (acantoliza se datorează unor defecte înnascute la nivel de desmozomi și membrană keratinocitară): pemfigusul benign familial Hailey-Hailey, dermatoza acantolitică tranzitorie

Din punct de vedere al sediului procesului de acantoliză, pemfigusurile se clasifică în:

pemfigusuri superficiale: pemfigusul foliaceu, pemfigusul eritematos

pemfigusuri profunde: pemfigusul vulgar, pemfigusul vegetant, dermatoza acantolitică tranzitorie, pemfigusul benign familial Hailey-Hailey (1)

Tabel 1 Clasificarea leziunilor veziculo-buloase după localizare (6)

Au fost descrise și forme particulare de pemfigus, cum ar fi:

pemfigusul postmedicamentos – penicilina și captoprilul, fenilbutazona, rifampicina, betablocantele, piroxicamul

pemfigusul paraneoplazic

penfigusul herpetiform

spongioza cu eozinofile (6)!

I.2 Considerații etiopatogenice în pemfigusul vulgar

Pemfigusul vulgareste forma cea mai frecvent întâlnită de pemfigus, și este o maladie buloasă majorăși gravă. Este o boala autoimuna nevindecabilăîn prezent, scopul tratamentului fiind acela de a diminua simptomele.Boala are o evoluție cronică, astfel încât în lipsa tratamentului decesul survine în 6 luni până la 2 ani de la debut.

Pemfigusul vulgar (PV) se caracterizează prin apariția unor bule situate intradermic pe mucoase și tegumente. Bula ia naștere prin acantoliză, acantoliza fiind un proces de alterare a legăturilor dintre celulele malpighiene ce duce la apariția unui clivaj în interiorul stratului mucos precum și la apariția unei cavități intraepidermice în care se acumulează serozitate. Bula, de obicei profundă are un planșeu subțire format în general numai de stratul bazal, acoperșul fiind constituit din epidermul supraiacent. În fluidul bulei se pot identifica celule malpighiene acantolitice, dezlipite prin pierderea tonofibrilelor.

Studiile ultrastructurale ale bulelor s-au axat pe aspectul desmozomilor pentru că aceștia reprezintă cea mai importantă joncțiune de adezivitate intercelulară din stratul scuamos epitelial.

Fig. 1 Desmozomi

Studiile leziunilor pemfigusului vulgar (PV) au demonstrat inițial o disoluție a jonctiunilor intercelulare ale desmozomilor, apoi separația și în final dispariția desmozomilor.În celulele acantolitice s-a observat separația plăcilor desmozomiale opuse lasând jumătăți de desmozomi cu tonofibrile încă inserate în placă. Biopsia țesuturilor prelevate de la pacienții cu PV au arătat ruperea desmozomilor și scăderea numărului acestora. Studiile electrono-microscopice au indicat că cel puțin în anumite stadii ale acantolizei desmozomii sunt distruși.

Studii de laborator par să demonstreze că acantoliza este produsă de fracțiunea IgG din serul de pemfigus care ar sintetiza sau activa o proteinază (enzimă hidrolitică care scindează lanțurile proteinelor la nivelul unei legături peptidice între carbon și azot). Prin dizolvarea matarialului omogen intercelular, inițial apare o lărgire a spațiului care separă keratinocitele unele de altele, apoi desmozomii de pe suprafața membranei celulare care asigură conexiunea între celule dispar iar tonofilamentele legate prin capetele lor de desmozomi se detașează și degenerează. (7)

S-a încercat aducerea la un numitor comun a bolilor la care acantoliza este principala leziune histopatologică prin realizarea unui altgorim ce utilizează criterii majore și minore. Criteriile majore fiind: acantoliza intraepidermică cu fante și bule suprabazale, exocitoza intraepidermică cu celule inflamatorii; criteriile minore fiind: acantoliza și diskeratoza epiteliilor foliculare, infiltrat inflamator polimorf, perivascular, în dermul superficial, incontinența de melanină și melanofagia, regenerarea epidermului mai ales la nivel folicular.

Biopsia la nivelul bulei proaspete arată acantoliza. adesea, stratul bazal și celulele spinoase profunde rămân intacte – efect ”piatră funerară”, celulele bazale fiind spațiate. Celulele care au suferit procesul de acantoliză sunt keratinocite libere ce plutesc în lichidul conținut de bulă și au manifestărica: atipii nucleare, tendința la bazofilie, nuclei voluminoși. În dermul superficial se poate observa un discret infiltrat limfocitar.

Etiopatogeneza pemfigusului este un proces complicat și încă în studiu nefiind complet elucidată până în prezent. (9)

În 1964 Beutner și Jordan, prin aplicarea tehnicii cu imunofluorescență au adus o importantă contribuție la înțelegerea etiopatogeniei pemfigusului. imunofluorescența a fost folosită ulterior la studierea anticorpilor antitiroidieni în afecțiunile buloase.

Prin metoda imunofluorescenței indirecte se pun în evidență, în serul bolnavilor de pemfigus, anticorpii specifici îndreptați împotriva substanței intercelulare epidermice. În majoritatea cazurilor acești anticorpi au un titru direct proporțional cu gravitatea bolii și curba acestuia urmarește îndeaproape evoluția bolii – cu cât titrul este mai înalt cu atât leziunile sunt mai extinse și gravitatea bolii mai mare.

Prin metoda imunofluorescenței directe se pun în evidență anticorpii la nivelul stratului Malpighi în spațiile intercelulare.

La nivelul leziunilor, dar și în pielea aparent sănătoasă pot fi găsiți anticorpi (de obicei IgG) fixați în spațiile care separă celulele spinoase. În schimb, complementul este fixat numai la nivelul substanței intercelulare epidermice a elementelor în curs de evoluție.

Ipoteza că pemfigusul este o boală autoimună în care organismul insuți își produce anticorpii cu acțiune agresivă împotriva propriilor țesuturi este susținută de rezultatele obținute prin studiile de imunofluorescență, precum și de posibilitatea de a se determina apariția de mici cavități intraepidermice acantolitice la unele animale inoculate cu ser de la bolnavi sau de a se provoca cu acest ser leziuni tipice pe culturi de piele de maimuță. Această etiologie autoimună este susținută și de numeroase relatări despre onservații de cazuri de pemfigus asociate cu o altă boală autoimună cum ar fi myasthenia gravis (unde se depistează frecvent autoanticorpi îndreptați împotriva mușchilor striați și anticorpi antinucleari), lupus eritematos diseminat și boala Hodghin care nu pot fi considerate simple coincidențte de coexistență. (7)

Patogenic au fost avansate numeroase teorii, cum ar fi: infecțioasă, endocrină, neoplazică, enzimatică, genetică.

Teoria infecțioasă (bacteriologică) are la bază identificarea în lichidul bulei a unor agenți patogeni ca: stafilococi, streptococi, diplobacili, bacili piocianici. Această teorie nu poate fi valabilă deoarece bulele nou apărute sunt sterile iar diversele specii patogene izolate la nivelul leziunilor se traduc de cele mai multe ori prin existența unei infecții supraadăugate.

Teoria endocrină consideră principala cauză a declanșării bolii insuficiența corticosuprarenală bazându-se pe alterările organice ale suprarenalelor observate paraclinic prin testul Thorn negativ, scăderea 17-corticosteroizilor urinari și pe rezultatele bune obținute prin tratamenul cu corticoizi. Pemfigusul poate să apară în sarcină și să dispară după naștere, fapt ce este cunoscut de mult timp și care a stat la baza acestei teorii. S-a constatat ca alterările endocrine sunt secundare, ca efect al altor factori etiologici, de aceea nici această teorie nu este validă.

Teoria neoplazică se bazează pe așterările celulelor malpighiene observate în lichdul bulei. Dupperat a realizat două frotiuri: unul din ulcerațiile faringiene ale unor bolnavi de pemfigus și unul din ulcerațiile unor epiteliomatoși, acestea neputând fi diferențiate.

Teoria enzimatică afirmă că acantoliza se datorează proteazelor epidermice sau procesului de inactivare a inhibitorilor acestor fermenți. Pe baza observațiilor făcute a rezultat creșterea capacității proteolitice a lichidului din bulă (fenomen însă întâlnit și în eritemul polimorf și dermatita herpetiformă).

Proteaza cercetată prezintă o activitate la temperatura de 20 – 300C și la un pH neutru. Stoughton și Bagatell au arătat natura enzimatică a acantolizei prin aplicarea cantaridinei pe pielea sănătoasă afirmând că fermenții proteolitici acționează asupra grupării sulfhidrice. De asemenea, au observat că acțiunea cantaridinei este inhibată de hirdrocortizon.

Un rol mai puțin precizat în producerea bulelor se atribuie prostglandinelor E și F găsite în lichidul din bula de pemfigus, Prezența acestora în lichidul din bulă poate fi secundară leziunilor cutanate, având un rol de creștere a permeabilității capilare, de vasodilatație, de modulare în aparișia pruritului.

Teoria imunologică și virală sunt cele mai agreate în prezent. Mecanismul patogenic imunologic fiind unanim acceptat.

Teoria virală a fost susținută de câțiva cercetători care considerau toate formele de pemfigus ca varietăți ale aceleiași boli detrminate de un virus sau un grup de viruși biologic apropiați.

Argumentele în sprijinul teoriei sunt următoarele:

în urmainoculării lichidului de bulă sau a serului sanguin provenit de la bolnavii de pemfigus la cobai sau iepure – pe cornee, subcutanat sau intracerebral, s-a obținut la animalele de experiență keratită însoțită de meningoencefalită transmisibilî în serie

existența de anticorpi specifici în serul bolnavilor și dezvoltarea unei stări de imunitate la animalele de experiență care au supraviețuit primei infecții

Werth determină la iepure prin inocularea lichidului de bulă în camera anterioară a ochiului o conjuctivită intensă și purulentă ce poate fi transmisă în serie. O primă inoculare conferă imunitate. Autorul a cultivat agentul cauzal pe membrana corioalantoidină a embrionului de găină și l-a reinoculat la iepure observând existența unor corpusculi extracelulari

prin inocularea lichidului de bulă în sacul vitelin al unui ou de găină cu embrion, Metezer a obținut alterări ale pielii similar cu cele observate în boala umană cât și leziuni degenerative ale celulei nervoase din măduva spinării și ganglionii simpatici

din lichidul de bulă, ser sau bulă a fost izolat un virus cultivabil in vitro pe celule Hela, rinichi de maimuță, culturi de fibroblaști, virus dotat cu mjare putere citotoxică. Același virus este izolat în creierul uni iepure mort duopă inocularea suboccipitală a materialului filtrat obținut de la bolnavi

de remarcat sunt cercetările făcute de prof. Dr. A. Conu în Clinica de Dermatologie de la Spitalul ”N. Gh. Lupu” din București asupra unei bolnave cu pemfigus vulgar care a evoluat cu fenomene de paralizie ascendentă. Inoculările intracerebrale cu lichid de bulă la iepuri au determinat o encefalită transmisibilă în serie iar în creierul bolnavei s-au evidențiat corpusculi elementari

după alți autori, infecția virală cu viruși cu tropism pentru celulele epidermice ar da naștere prin dezintegrări celulare la particule antigenice ce induc formarea de anticorpi, după care virusul dispare, expicând astfel negativitatea unor teste de izolare a virusului și în același timp mecanismul de producere a acantolizei prin reacție antigen-anticorp.

Teoria autoimună este cea mai recentă. Cercetările făcute de Beutner și Jordan în 1964 au fost reluate și rezultatele confirmate de T. Mortelek. În Franța rezultate similare au fost obținute de Beurey, Duheille și M. Moultt. În 1966 J. Trivolet și A. J. Beivin au sintetizat și reconfirmat rezultatele. În 1967 Chorzelski și Jablorska au reluat cercetările în Polonia iar în 1971 Beigine Bureaure reia această temă a patogeniei autoimune.

Studiile imunologice au evidențiat, în majoritatea cazurilor, anticorpi serici fixați la nivelul substanței intercelulare a epiteliului stratificat, cel mai adesea IgG (în leziunile mucoasei IgA).

Fitzpatrick susține teoria autoimună arătând existența anticorpilor tip IgG în ser, anticorpi ce acționează pe substanța intercelulară. Acești anticorpi sunt prezenți în toate formele de pemfigus constituind astfel a doua caracteristică comună a bolilor din grupul pemfigusurilor, prima fiind histologia caracteristică. Reacția anticorpilor este practic în leziunea histopatologică primară. Titrul anticorpilor fiind relevantînprecizarea stagiului bolii și este util în urmarirea evoluției.

La nivel ultrastructural, imunoglobulinele G au fost găsite limitat la glicocalixul celulelor epidermice. De asemenea, au fost observate depuneri de complement (C3, C4, factor B, properdină) în zonele de substanță intercelulară cu acantoliză precoce, sugerând astfel intervenția complementului în medierea fenomenului de acantoliză.

Alți autori, prin studii de imunofluorescență in vitro, nu au putut demonstra că anticorpii din pemfigus fixează complementul. Michel a demonstrat chiar apariția acantolizei în pielea umană pe culturi de organe doar prin acțiunea anticorpilor, fără participarea complementului.

Wolf și Schreiner, Chorzeleski și colaboratorii au arătat și ei localizarea în spațiile intercelulare a autoanticorpilor dar fără a putea preciza dacă acantoliza este rezultatul direct al reacției antigen-anticorp deși imunoglobulinele s-au combinat cu substanța intercelulară.

După Rook, argumentele care pledează pentru etiologia autoimună în pemfigus sunt:

anticorpii sunt strict localizați în structurile epiteliale cu modificări patologice

anticorpii antisubstanță intercelulară se găsesc numai în pemfigus și constituie un semn patognomonic

titrul anticorpilor este direct proporțional cu severitatea bolii în PV și paralel cu extinderea leziunilor în PF (pemfigusul foliaceu)

în cazuri controlate, reapariția anticorpilor precede uneori reapariția leziunilor histologice clinice

imunofluorescența directă pe biopsie de piele a evidențiat in vivo legarea anticorpilor cu complementul la nivelul spațiului intercelular

anticorpii transferați pasiv la iepure și maimuță determină formarea de fisuri intraepiteliale

la studiul in vitro al acantolizei pe piele sănătoasă umană, în culturi de organe, s-a constatat că în prezența serului de bolnav de PV sau PF apar leziunile caracteristice bolii – ruptura suprabazală și acantoliza, chiar dacă serul a fost încălzit (complementul inactivat).

Cercetările nu s-au rezumat doar la evidențierea anticorpilor ci au studiat în continuare proprietățile și dinamica anticorpilor, astfel:

anticorpii din pemfigus sunt anticorpi pentru că sunt găsiți in vivo la nivelul leziunilor subiectului bolnav sau inoculat cu pemfigus, și, chiar la o oarecare distanță, în pielea sănătoasă

autoanticorpii sunt îndreptați împotriva substanței intercelulare de unde și denumirera de autoanticorpi antiSIC

autoanticorpii antiSIC nu prezintă specificitate de specie deoarece reacționează cu toate tipurile de epitelii de specii de animale

localizarea anticorpilor corespunde locului de apariție a primelor modificări histologice )1/3 superioară a stratului malpighian)

frecvența lor este mare – 82 – 90% din cazurile studiate erau purtătoare de autoanticorpi. Titrul acestor anticorpi este proporțional cu evoluția bolii, mergând de la 1/120 până la 1/640. Sunt mai frecvenți în PV și mai puțin frecvenți în pemfigusul eritematos

există un paralelism clinico-imunologic: scăderea titrului anticorpilor coincide cu diminuarea fenomenelor clinice și invers

autoanticorpii sunt fracțiuni imunoglobulinice G din globulinele plasmatice care au o greutate moleculară de 160.000

autoanticorpi antiSIC se pot întâlni uneori în arsuri, miastenia gravis și sindromul Lyell, dar în aceste cazuri titrul lor este foarte scăzut și nu se leagă de SIC epidermică

evidențierea precoce a autoanticorpilor permite diagnosticarea înca din faza de debut a bolii

Tinând cont de aceste date s-a urmărit reproducerea experimentală a bulelor prin imunizarea animalelor. Astfel de experiențe au fost efectuate în 1967 de Grab și Indernmitz prin administrarea la iepuri a unui extract de epiteliu esofagian omolog împreună cu un adjuvant Freund, dar rezultatul a fost negativ.Tot un rezultat negativ a fost obținut și de Albin și Beutner care au utilizat ca antigen un extract de epiteliu esofagian bovin. leziunile au putu fi reproduse numai după aplicarea unui agent traumatizant Na-lauril și apă înghețată.

Ținând cont de cele de mai sus se poate concluziona că doar prezența anticorpilor epiteliali nu este suficientă pentru a provoca acantoliza, fiind necesară și prezența unui agent traumatizant.

Rezultate pozitive s-au obținut prin transfer pasiv de anticorpi la animalele de laborator. Dar și la această metodă s-au obținut și rezultate negative. Astfel, în timp ce Chorzeleski obține leziuni acantolitice prin injectarea la iepure de ser provenit de la un bolnav de pemfigus cu titrul anticorpilor crescut, testele făcute de Duhelte la maimuțe și Minami la cobai au eșuat deși imunoinfluorescența arăta fixarea IgG în spațiile intercelulare malpighiene.

Încercările cu rezultat pozitiv au fost mult mai numeroase, ceea ce întărește ipoteza originii autoimune a pemfigusului, o dovadă în plus fiind și asocierea acestei dermatoze cu alte boli autoimune cum ar fi lupus eritematos, miastenia gravis, poliartrita reumatoidă seropozitivă, timomul, fără a se putea preciza dacă aceste boli sunt factori de inducție ai pemfigusului sau invers. la un bolnav cu miastenia gravis s-au găsit anticorpi aniSIC cu 3 ani înainte de debutul clinic al bolii (acantoliza). S-a sugerat faptul că asocierea pemfigusului cu miastenia gravis, lupus eritematos diseminat s-ar putea baza pe unele disfuncții timice. Timomul ar putea determina o scădere a funcției supresoare a celulelor T ceea ce ar determina proliferarea celulelor inhibate până atunci, fapt ce ar produce o creștere a anticorpilor antiSIC.

Alte studii s-au referit la legătura dintre pemfigus și HLA (human leucocyte antigens), Katz în 1973 găsind la caucazieni prevalența HLA-B13 iar Krain și Hashimoto au descoperit la evrei o creștere a HLA-AW și HLA-B7.

Mecanismul de inducere a reacției autoimune rămâne necunoscut chiar dacă se cunoaște rolul patogen al anticorpilor în pemfigus precum și situsurile antigenice.

În prezent, factorii declanșatori acceptați sunt:

expunerea prelungită la soare (ultraviolete)

arsurile – debutul pemfigusului fiind între 3 luni și 1 an

expunerea la radiașii ionizante – pemfigusul apare într-un interval de 1 lună – 1 an la locul iradierii

infecțiile (9)

Pemfigusul este o boală severă, autoimună cauzată de autoanticorpii împotriva antigenelor de pe suprafața keratinocitelor. S-a demonstrat că autoanticorpii patogenici din pemfigus sunt direcționați către cadherine – tip de adeziune a moleculelor desmogleine 1 și 3.

În prezent există dovezi care susțin ipoteza ca autoanticorpii împotriva altor ținte (ex.:receptorii colinergici) contribuie de asemenea la apariția bulelor pe piele (10).

Desmogleina 1 se găsește în straturile superioare ale epidermului și mai puțin pe mucoasă. Desmogleina 3 se găsește mai profund în epiderm și mai mult în mucosă. Distrugerea sau absența desmogleinei 1 nu duce la leziuni ale mucoasei deoarece desmogleina 3 singură poate asigura suprafațaintactă a mucoasei. Anticorpii pemfiguslui atașați domeniului extracelular al desmogleinei interacționează cu fixarea la domenii similare în alte celule, reducând astfel legaturile celulă-celulă. Concomitent, anticorpii pemfigusului pot activa calea de semnalizare crescând astfel producția de proteinaze declanșând acantoliza. Unii pacienți au anticorpi ce cativează receptorii colinergici care de asemenea au, aparent, un rol în adeziunea celulară. Factorii complementului, plasmogenul activator și alți mediatori inflamatori pot juca un rol în propagarea reacției. Copiii născuți de mame cu PV primesc anticorpii pemfigusului IgG care pot provoca leziuni prin acantoliză ocazională.

Printre medicamentele care pot induce PV se numără: rifampicina, ampicilina, cefalexin, propanolol, piroxicam, fenobarbital, dar cele mai incriminate sunt penicilina și captoprilul. Ambele medicamente conțin grupări sulfhidrice ce pot reacționa cu grupările sulfhidrice din desmogleina 1 și/sau 3. De asemenea, au fost incriminate și unele alimente cu o configurație asemănătoare grupării sulfihidrice – cum ar fi usturoiul.(11)

La pacienții care iau pe termen lung peniciline pentru artrita reumatoidă sau boala Wilson incidența pemfigusului este >5%.

Fig. 2 Pemfigus indus de administrarea de penicilină www.clevelandclinicmeded.com

I.3 Aspecte clinice în pemfigusul vulgar

Pemfigusul vulgareste o maladie cutaneo-mucoasă gravă, mortală fără tratament.

Pemfigusul vulgar debutează insidios, de obicei cu leziuni localizate numai pe tegumente sau la nivelul mucoaselor, rareori simultan pe ambele structuri.

În peste 50% din cazuri pemfigusul vulgar debutează prin leziuni de stomatită erozivă ce poate preceda cu luni de zile manifestările cutanate ceea ce conduce la întârzirea diagnosticării corecte și a începerii tratamentului. (6)

Eroziunile sunt consecințele unor bule cu dimensiuni de la un bob de mazăre la o nucă, cu aspect flasc sau sub tensiune, cu pereții fragili – se sparg foarte ușor lasând pierderi de substanță. Bula poate avea un conținut citrin, hemoragic sau purulent și apare pe o piele aparent sănătoasă.(13)

Manifestările mucoase sunt situate pe fața internă a obrajilor, pe palat și/sau pe gingii exprimate printr-un enantem bucal: eroziuni rotunde, izolate sau coalescente, dând naștere la suprafețe roșii-vii acoperite de lambouri albicioase sau de un depozit difteroid – leziunile foarte dureroase împiedică hrănirea normală. Extinderea enantemului la mucoasa faringelui și/sau a esofagului explică disfagia unor bolnavi, după cum răgușeala cronică a altora se datoreaza leziunilor laringelui. (14)

Fig. 3 Ulcerație și eroziune la nivelulpalatului (15) www.healthool.com

Fig. 4 Eroziunile pot fi întâlnite orinde la nivelul cavității bucale (16) www.medicalpicturesinfo.com

Uneori se pot observa leziuni la nivelul ocular – cum ar fi conjuctiva catarală sau purulentă, localizarea la nivelul regiunii genitale poate înlocui sau însoți eroziunile bucale.

Mai rar, debutul poate fi brusc, putând fi observată erupția cutanată buloasă care în timp scurt poate căpăta un aspect polimorf.

Erupția buloasă generalizată și asimptomatică este localizată la nivelul feței, capului, gâtului, axilei, plicilor și în special la nivelul regiunilor expuse la presiuni repetate: fesele, umerii, călcâiele.

Elemente buloase se poate constata frecvent și în regiunea periungială, dar localizarea la nivelul palmelor sau regiunii plantare este rareori observabilă.(7)

Fig. 5 PV bule subunguale www.dermatologyinfo.net

Bulele apar în pielea aparent sănătoasă fără să fie precedate de simptome subiective, cum ar fi: arsuri, pruritși au dimensiuni variabile – de la câțiva mm la 2-3 cm. După un anumit timp, care poate fi mai scurt sau mai lung, se poate observa un halou inflamator roșu în jurul bulelor, din cauza infectării secundare a elementelor al căror conținut inițial transparent devine purulent.

Fig. 6 PV bulele cu lichid clarwww.drcamisasblog.com

Fig. 7 Pemfigus vulgar – bule infectate www.dermatologyinfo.net

Bulele se caracterizează prin lipsa lor de tensiune, flacciditate și fragilitatea tavanului carre se poate rupe cu ușurință dezgolind suprafețe erodate, sângerânde, dureroase, care se extind prin periferia lor. Când survine, epitelizarea se face lent, fără cicatrice. Uneori flictenele se usucă apărând astfel niște cruste care după eliminare lasă niște macule roșii-cafenii. (7)

Fig. 8 PV leziuni acoperite cu cruste (12) www.nhs.uk

Fragilitatea tegumentară particulară caracteristică bolnavilor de pemfigus în puseu, când bulele apar în valuri succesive iar juxtapunerea la un moment dat a diverselor faze evolutive ale leziunilor primitive împrumută ansamblului eruptiv cutanat un aspect pseudopolimorf, poate fi evidențiată prin semnul Nicolsky – la presiunea sau la frecareategumentelor care acoperă un plan osos se decolează o membrană translucidă asemenea unei foițe de țigară – semnul dispare odată cu remisiunea terapeutică.

Fig. 9 Semnul Nicolsky www.dermatologyinfo.net

Pemfigusul, clinic, se mai caracterizează printr-o alterare progresivă a stării generale:

astenia devine din ce în ce mai profundă odată cu înaintarea bolii

febra se instalează pe parcurs, chiar dacă inițial nu apare, fiind un semn al unei infecții secundare sau al unui nou val de erupții

tulburările digestive precum greața, vărsăturile, diareea apar în etapele mai avansate ale bolii ca o consecință firească a enantemului digestiv, a tulburărilor hidroelectrice, a azotemiei extrarenale

menifestările neuropsihice, proteiforme pot fi datorate leziunilor anatomice ale nevraxului observabile la examenele necropsice cât și prin tulburările metabolice induse de boală și/sau terapie.(14)

Pemfigusul vegetant este o formă benignă, morfoclinică particulară de pemfigus vulgar cu leziuni papilomatoase ce evoluează spre placarde de aspect vegetant la nivelul pliurilor, reprezentând până la 2% din toate cazurile de pemfigus (9).

Evoluția pemfigusului vegetant este întreruptă de remisiuni și care permite o supraviețuire mai îndelungată. Debutul bolii se aseamănă cu cel al pemfigusul vulgar, este relativ scurt și leziunile sunt localizate la nivelul mucoasei bucale și anogenitale. Localizarea leziunilor fiind la nivelul zonelor în care două suprafețe cutanate intră în contact, cum ar fi: plicile inghino-scrotale, plicile submamare, axilele, șanțul interfesier.

Fig. 10 Pemfigus vegetant localizat axilar www.enzyklopaedie-dermatologie.de

Flictenele pot apare și pe membre pe pielea aparent sănătoasă și sunt de asemenea flaște, se rup ușor și lasă suprafețe excoriate netede, roșii vii, ce devin în scurt timp proeminente, se acoperă de excrescențe papilomatoase secretând o serozitate fetidă (7).

Fig. 11 – Pemfigus vegetantwww.huidziekten.nl

Mai rar, leziunile din pemfigusul vegetant pot fi localizate în regiunea ombilicală și periunghială. Formațiunile papilomatoase-vegetante progresiv extensive și acoperite de secreții sero-purulente mirositoare au contururi și relief neregulate.(18)

Pemfigusul vegetant poate evolua sub două forme clinice:forma Neuman, mai severă,debutează prin flictene localizate la nivelul plicilor mari pe care ulterior se dezvoltă formațiuni vegetante și forma Hallopeau(mai puțin severă) unde vegetațiile nu sunt precedate de bule ci succed unor pustule și eroziuni care au ocupat spații intertriginoase.

Forma Neumann începe și se termină ca un pemfigus vulgar (19). Uneori, în forma Neumann pemvigusul vegetant poate debuta după corticoterapie. Bulele flaște dehiscente și coalescente cu lichid clar sunt înlocuite rapid cu placarde vegetante crustoase, mirositoare, cu extensie serpiginoasă și cu o margine rezultată din lambourile bulelor. Leziunile se pot usca dezvoltând astfel hiperkeratoză verucoasă cu fisuri dureroase.

Localizările tipice intertriginoase includ: zona axilară, regiunea perianală, vulvară, inginală, zonele genitale feminine, și, de asemenea, șanțurile nazo-labiale și comisurile bucale unde macerația și colonizarea candidozică și microbiană favorizează leziunile inflamatorii hipertrofice. Histologic se observă bule acantolitice suprabazale însoțite de acantoză și papilomatoză, de asemenea, se observă frecvent microabcese intraepidermice cu eozinofile ce sunt considerate un marker al pemfigusului vegetant.

Forma Hallopeau este relativ benignă și are leziuni primare pustule nu bule. Această formă se prezintă fără leziunievidente de pemfigus vulgar. Pustula se rupe și apoi se dezvoltă hiperplazia papilomatoasă, țesut de granulație și noi pustule la periferie. Localizările tipice sunt tot la nivelul zonelor intertruginoase dar pot aparea și la nivelul scalpului sau în alte zone. Leziunile sunt dureroase, urât mirositoare și deseori, suprainfectate. Histologic acest tip este identic cu tipul Neumann. Ocazional această formă poate evolua în pemfigus vulgar. De cele mai multe ori forma Hallopeau apare ca urmare a corticoterapiei. (11)

Pemfigusul foliaceu se aseamănă cu pemfigusul vulgar însă acantoliza nu se mai produce suprabazal ci mai superficial, în straturile spinos și granulos, acoperișul fiind foarte subțire și se rupe ușor. Este o formă mai rar întâlnită decât pemfigusul vulgar, apare mai des la copii, dar se poate întâlni și la bătrâni. Au fost descrise două tipuri: brazilian și european, cu aspect clinic asemănător dar cu o mortalitate mai ridicată în cazul primului tip.

Varietatea europeană se întâlnește rar și deputează prin apariția unor bule flaște localizate în principal în zona superioară a corpului: față, scalp, torace, dar erupția se poate generaliza. Bulele sunt foarte superficiale, se erodează rapid spontan, sau datorită unor traumatisme nesemnificative, confluează, apar arii zemuinde ce se acoperă cu scuamocruste stratificate dând în scurt timp un aspect specific de ”foi de carte”. Leziunile cu aspect de eritrodermie exfoliativă degajă un miros fetid asemănător urinii de șoarece. Leziunile se tot multiplică ducând la caderea părului, a genelor și sprâncenelor, sau căderea ungiilor.(9)

Semnul Nicolsky ste intens pozitiv, tabloul general fiind al unei eritrodermii decuamative unde mucoasele nu sunt interesate, starea generală se menține mult timp nealterată. Se constată însă atingerea fanerelor de alopecie, onicoliză, perionixis, iar pacientul acuză uneori un prurit intens la nivelul tegumentelor afectate. (14)

Varietatea braziliană se mai numește pemfigus endemic (endemic în jurul orașului brazilian Sao Paulo – anual survin cca 1000 cazuri, mai ales la copii și femei, dar se gasește și în alte sud-americane – Argentina, Paraguay, Bolivia, Peru, Venezuela). Mortalitatea este ridicată (1 din 5 cazuri).

Acest tip afectează mai ales persoanele cu grupa HLA DR1, DW 20, cu un maxim în decada de vârstă a treia și a patra. Cazurile familiale reprezentă un sfert din totalul cazurilor.

Histologic, imunologic, clinic, tipul brazilian nu diferă de cel european ci doar prin senzația de arsură descrisă de majoritatea celor afectați de varietatea braziliană (fogo salvagem). La un număr variat de pacienți s-a observat asocierea acestui tip de pemfigus cu boli metabolice (diabet), endocrine (tiroidiene) și unele afecțiuni osteoarticulare. Incidența crescută și endemicitatea sugerează rolul posibil al unui agent infecțios transmis prin înțepăturile de artropode (Simulium pruinosum). (9)

Fig. 12 – pemfigus endemic (brazilian) www.nature.com (16)

Pemfigusul eritematos se mai numește și pemfigus seboreic sau boala Senear-Usher.

Histologic și clinic este considerat o variantă localizată a pemfigusului foliaceu asociat cu lupus eritematos, din punct de vedere nosologic este discutabil.

Leziunile de la nivelul feței având acest aspect, sunt sensibile la soare și se asociază cu modificări paraclinice caracteristice bolii lupice (19).

Pemfigusul eritematos (seboreic) afectează adulții de vârstă medie și este caracterizat prin localizarea leziunilor la nivelul zonelor seboreice (mediofacial, pe scalp, interscapular și presternal), erupțiile eritemato-scuamoase de la nivelul feței având aspect ”în fluture”. Acest tip de pemfigus combina caracteristicile pemfigusului vulgar cu cel eritematos. (15)

Fig. 13 Pemfigus eritematos Рleziuni faciale Ӕn fluture

www.meddic.jp, www.dermaamin.com

Boala poate debuta cu bule flasce sau infraclinice care sunt rapid înlocuite de eritem și scuamo-cruste gălbui de consistență grasă, de aspectul eczematidelor seboreice datorită intricării exudatului seros între straturile de Scuame. Crustele sunt onctuoase și ușor de îndepărtat, lasând în urmă eroziuni roz, semuinde. Starea generală se menține bună pe un timp îndelungat și pacienții nu au simptoame. Mucoasa orală nu este afectată iar semnul Nicolsky este pozitiv. (1)

I.4 Investigații paraclinice

Investigația paraclinică a bolnavului de pemfigus urmărește confirmarea diagnosticului, decelarea răsunetului biologic al bolii și aprecierea posibilităților terapeutice. Confirmarea diagnosticului necesită o serie de investigații uzuale (VSH, electroliții plasmatici, hemoglobina) și o serie de investigații de laborator (citodiagnosticul Tzank, examen histopatologic, imunofluorescența). (1)

Investigații uzuale:

hemoleucograma (anemie cu leucocitoză)

proteinograma (poate apărea hipoproteinemie cu hipoalbuminemie)

electroforeza – apare o creștere a γ globulinelor

bilirubinemia

fierul sanguin

calcemia, natremia, kalemia (electroliții plasmatici pot fi scăzuți)

VSH

uree

VDRL

test HIV

sumar de urina, uroporfirine

dozarea complementului

examenul citologic al lichidului din bulă

examenul bacteriologic și antibiograma leziunilor pustuloase (13)

Investigații de laborator specifice:

citodiagnosticul Tzanck a fost introdus în 1947 de autorul cu același nume, este o metodă complemetară examenului histologic. Pe frotiul obținut prin raclaj al planșeului bulei și după colorația May-Grünwald-Giemsa se identifică celule acantolitice (keratinocite disociate, bazofile) numite și celule Tzanck. Câmpulmicroscopic al unei bule de pemfigus este dominat de prezența celulelor malpighiene segregate și distrofice. Aceste celule sunt mari, rotundesau poligonale, lipsite de tonofilamente cu o bazofilie intensă a citoplasmei, cu nucleu voluminos cu o formă bizară și cu numeroși nucleoli.

Fig. 14Pemfigus vulgar – testul Tzanck

arată o mulțime de celule acantolitice (vezi săgeata) – www.ijdvl.com

Fig.15Celule acantolitice Tzanck

Celuleleacantolitice se găsescînlichidulbuleișiprezintă nuclei mariînconjurați de un haloudeschis la culoare al citoplasmeiși un conturmaiînchis la culoare www.ozident.com

Chiar dacă testul Tzanck nu oferă o certitudine absolută este deosebit de util în diagnosticarea leziunilor de mucoase ce sunt mai greu abordabile biopsic.

Examenul histopatologic constituie principala metodă în practica dermatologică de confirmare a diagnosticului de pemfigus în cazul unei dermatite buloase.

În microscopia electronică modificarea cea mai timpurie constă în dizolvarea gliocalixului, a glicolemiei, însoțită de distrugerea desmozomilor și tonofilamentelor.

În pemfigus vulgar, biopsia leziunilor cutaneo-mucoase evidențiază:

prezența clivajului acantolitic – trăsătură histopatologică fundamentală a leziunii de pemfigus. La microscop se observa intraepidermic în stratul malpighian profund fante și bule al căror planșeu este format de un lambou epitelial care aderă la nivelul membranei bazale, cavitatea conținând celule malpighiene degenerate, distrofice, alături de neutrofile; tavanul fiind restul stratului spinos, având o margine festonată. (14). Dispariția coerenței intercelulare conduce la separarea celulelor ce plutesc în lichidul bulei.

www.openi.nlm.nih.gov

Fig. 16

În fig. 16 biopsia leziunii arată acantoliza produsă atât la nivelul stratului bazal cât și la nivelul straturilor superioare ale epidermei

În cazul leziunilor mai vechi biopsia nu mai este la fel de relevantă în diagnosticare deoarece acestea prezintă infiltrat inflamator interlezional, keratinocite necrozate și cruste.

Fig 17

În figura 17 se observă acantoliza keratinocitelor suprabazale lasând un singur strat de keratinocite bazale atașate la nivelul stratului bazal (tip ”piatră funerară”) care formează stratul inferior al unei bule intraepidermice. Tavanul bulei este alcătuit din straturi epidermice superfiale relativ intacte cu strat cornos. Un infiltrat inflamator limfocitar și eozinofilic se găsește în stratul superior al dermei.

Imunofluorescența cutaneo- mucoasă permite o diferențiere precisă, pe criterii imunologice a pemfigusului vulgar de celelalte dermatoze buloase majore, precum și de celelalte pemfigusuri.

Prin această metoda spațiile intercelulare epidermice devin fluorescente, celulele însele rămânând intunecate.

Imunofluorescnța poate fi efectuată prin metoda directă sau cea indirectă.

Imunofluorescența directă constă în examinarea unor secțiuni fine din pielea lezată la microscopul cu UV după o prealabilă incubare cu ser antigammaglobulinic uman conjugat cu fluorsceinăși prin această tehnică au fost observate la nivelul substanței intercelulare epidermice depozite de IgG și uneori de IgA, IgM, sau C3 sub forma unui reticul fluorescent (aspect de ”fagure de miere”).

Fig. 18 Pemfigus vulgar – IF directă se observă depozite de IgG www.ozident.com

Imunofluorescența directă constă în examinarea cu microscopul cu UV a unei diluții succesive a serului bolnavilor de pemfigus conținând anticorpi antiSIC, incubat cu un epiteliu animal (esofag de maimuță) tratat cu ser antigammaglobulinic uman conjugat cu fluorsceină, obținându-se astfel titrul anticorpilor antiSIC circulanți, titru proporțional cu evoluția bolii. Anticorpii antiSIC circulanți se găsesc și în cazul altor dermatoze, dar titrul lor este scăzut.

Fig 19 – IF indirectă

În fig. 19 se observă depozitele de IgG în spațiul intercelular al epidermei sub forma de rețea.Un depozit mai mare se afla în straturile superioare epidermice.

Imunoprecipitarea și imunobloting sunt tehnici moderne care permit identificarea antigenelor”țintă” din bolile imunologice. Aceste tehnici de imunoprecipitare și imunotransfer au permis identificarea desmogleinei 3 (o proteină specifică cu greutate moleculară de 130 kDa) asociată cu plakoglobulina ce constituie așa numitul ”antigen al pemfigusului vulgar”. Datorită costului și complexității acestor metode ele nu sunt utilizate decât în laboratoarele de cercetare. (8)

În tabelul de mai jos se menționează antigenele țintă în diferite pemfigusuri.

Tabel 2 Țintele antigenice ale autoanticorpilor de pemfigus (6)

Pe lângă toate aceste investigații uzuale și de laborator se mai pot efectua și examene endocrinologice, radioscopii, ecografii, examene micologice din scuame, în funcție de bolile asociate (de ex. în miastenie se vor cerceta în plus testele de citoliză, creatinuria, fosfokreatinkinaza, cronaxia musculară, biopsia musculară) (9).

I.5 Diagnosticul pozitiv în pemfigusul vulgar

Diagnosticul pemfigusului vulgar se bazează pe:

examenul clinic obiectiv – se observă leziuni eruptive buloase cu evoluție tip pseudopolimorf în pielea sănătoasă, asimptomatice și însoțite de deteriorarea progresivă a stării generale

elemente cito-histologice – relevarea celulelor malpighiene distrofice la citodiagnosticul Tzanck

clivajul acantolitic pe cupele biopsice

elemente imunologice – evidențierea la imunoflorescența directă (IFD) a unui reticul intradermic fluorescent

semnul Nikolsky pozitiv

absența pruritului (14)

Datorită debutului frecvent în zona mucoasei bucale, pemfigusul poate ridica probleme de diagnostic cu alte afecțiuni erozive sau ulceroase cu aceeați localizare. În astfel de cazuri, pentru a verifica o suspiciune de pemfigus, un mijloc de investigație simplu și practic este testul Tzanck (realizarea unui frotiu prin raclarea leziunilor erozive și colorarea May-Grünwald-Giemsa și apoi examinarea la microscop, ceea ce permite depistarea de celule acantolitice (mari, cu o bazofilie intensă a citoplasmei, cu nucleu voluminos cu o formă bizară – în cazul PV).

Pemfigusul vegetant fiind o formă particulară a pemfigusului vulgar se depistează prin aceleași metode ca și pemfigusul vulgar. (6)

În cazul pemfigusului foliaceu diagnosticul pozitiv se pune pe baza aspectului clinic al leziunilor și rezultatele investigațiilor paraclinice (examen histopatologic, imunofluorescența) și corelarea celor două.

În cazul pemfigusului eritematos, ca și în celelalte forme de pemfigus, diagnosticul pozitiv se pune pe baza aspectului clinic și investigațiile de laborator.

I.6 Diagnosticul diferențial al pemfigusului vulgar

Diagnosticul diferențial trebuie făcut în cazul pemfigusului vulgar cu:

dermatita Dühring – Brocq în care manifestările eruptive cutanate sunt precedate și însoțite de prurit și algii,

Bibliografie

Diaconu J., Nica D., Popescu M., Fratea C.,: Dermato-venerologie pentru studenții facultăților de medicină generală, medici rezidenți și medici de familie, Ed. Didactică și Pedagogică, București, 1999.

http.//www.medscape.com

Hall John C.: Sauer’s manual of skin deseases, Ed. Lippincott Wiliams & Wilkins, 8-th ed., 2000

Colțoiu A, Conu A., Nicolaescu F.: Atlas de dermato-venerologie, Ed. Medicală, București, 1980

Diaconu J., Coman Andreea O., Benea V.: Tratat de terapeutică dermato-venerologică, Ed. Viața Medicală Românească, 2002