Aspecte Endoscopice In Infectia cu Helicobacter Pylori

Cuprins

Introducere

I. PARTEA GENERALĂ

Capitolul 1 Date generale despre Helicobacter pylori

1.1 Definitie.Incadrare.

1.2 Caractere generale

1.2.1 Habitat

1.2.2 Caractere morfotinctoriale

1.2.3 Caractere de cultura

1.2.4 Caractere biochimice

1.3 Structura antigenica

1.3.1 Raspuns imun

1.3.2 Caractere de patogenitate

1.4 Patogenie si patologie specifica. Principalele afectiuni produse

1.5 Epidemiologie

1.6 Din istori

Capitolul 2: Infecția cu Helicobacter pylori ȋn patologia gastrointestinală

2.1 Modalitati de transmitere si factori de risc.

2.2 Aspecte histologice

2.3 Fiziopatologie

2.4 Semne si simptome

2.5 Diagnostic

2.5.1 Teste neinvazive

2.5.2 Teste invazive

2.6 Diagnostic diferential

2.7 Complicatii

2.8 Stadializare

2.9 Preventie

2.10 Tratament

2.11 Prognostic

2.12 Mortalitate/ Morbiditate

Introducere

Am ales această temă pentru lucrarea de diplomă deoarece infecția cu H. pylori reprezintă cea mai frecventă infecție ȋntalnită la om, ȋn plus fiind și o boală infecțioasă cronică transmisibilă ȋn care manifestările clinice sunt precedate de o lungă perioadă asimptomatică. Majoritatea persoanelor infectate cu H. pylori coabitează cu bacteria fără a dezvolta simptome datorate H. pylori.

Infecția cauzată de  H. pylori apare ca urmare a colonizării bacteriene a stomacului și porțiunii inițiale a intestinului subțire. Pacienții infectați cu H. pylori pot dezvolta gastrită, ulcer, cancer gastric sau limfom MALT. Infecția cu H.pylori este definită de OMS ca fiind carcinogen de tipul I, rolul său ȋn producerea cancerului gastric fiind susținut de cercetători renumiți.

Factorii care determină evoluția infecției cu H. pylori sunt incomplet cunoscuți; o combinație ȋntre factori de mediu, factori specifici gazdei și virulența bacteriană determină evoluția individuală a infecției.

Helicobacter pylori este un organism ubicuitar prezent la aproximativ 50% din populația globală, iar infecția cronică cu H. pylori cauzează atrofie sau chiar modificări metaplastice ȋn stomac, și se cunoaște deja o asociere cu boala peptică ulceroasă.

H. pylori reprezintă un subiect ce a fost intens investigat de cȃnd a fost obținută prima cultură ȋn 1982. De la ȋnceput, această bacterie gram-negativă a provocat interesul microbiologilor, gastroenterologilor, al specialiștilor ȋn boli infecțioase, epidemiologilor, anatomopatologilor și al cercetătorilor farmaceutici. Posibilitatea că o bacterie ar putea cauza gastrită, ulcer peptic, și de-a lungul timpului cancer, a fost un concept dificil de promovat. Pentru a-și convinge colegii și publicul, Barry Marshall a băut o suspensie a bacteriei și a demonstrat postulatul lui Koch pentru gastrită și a făcut ca ideea cum că H. pylori este agentul etiologic al multor afecțiuni gastrice mult mai ușor de acceptat.

Datorită caracteristicilor unice ale H.pylori, cum ar fi microaerofilia, metabolismul nitrogenic, și nișa ecologică, ȋnțelegerea mecanismelor fiziologice și genetice a acesteia a stȃrnit interesul microbiologiei fundamentale și aplicate, taxonomiei, biologiei moleculare, ecologiei microbiene, și microbiologiei medicale și veterinare. Interesul răspȃndit a atȃtor discipline a avut ca rezultat creșterea numărului de cercetări asupra bacteriei. Pentru a cuantifica nivelul acestui interes, este suficient să ne uităm la numărul citărilor asupra subiectului. Trebuie ȋnsă să reținem că microorganismul a fost inițial numit Campylobacter pyloridis, apoi Campilobacter pylori , ȋnainte de a primi denumirea actuală de H. pylori ȋn 1989. Literatura deține probe al interesului asupra H. pylori din frecvența articolelor de cercetare ce au apărut ȋn literatura de specialitate (Figura 1).

Figura 1. Imagine preluată din “H. pylori Pshysiology ang Genetics” de  Harry LT Mobley, George L Mendz, si Stuart L Hazell. Articole Helicobacter-relaționate citate ȋn Medline de cȃnd s-a realizat cultura Helicobacter. S-a căutat ȋn baza de date Medline ȋn funcție de an și de cuvintele "Helicobacter" sau "Campylobacter pylori" sau "Campylobacter pyloridis." Numărul total de articole citate pentru toate cele 3 categorii sunt descrise pe ani. Ȋn 1999, ultimul an pentru care există o bază de date completă, au apărut 2091 articole pe acest subiect.

Numărul de articole recuperate de pe Medline repartizate pe an folosind cuvintele cheie mai sus menționate arată că a fost o creștere susținută a interesului asupra H. pylori, de la descoperirea sa pȃnă ȋn prezent. Din 1997 pȃnă ȋn 2000, au fost publicate mai multe articole cu H.pylori comparativ cu articolele despre Salmonella si Bacillus, și numărul de studii publicate a fost comparabil cu cele ale Stafilocului si Micobacteriei, care erau subclasate doar de E.coli, cea mai citată specie bacteriană.

Privind retrospectiv, este interesant de notat că au existat multe referințe legate de prezența H.pylori ȋn mucoasa gastrică inainte să fie cultivată de Marshall și Warren ȋn 1982. Bacterii spiralate au fost notate de multe ori ȋn literatură, dar prezența lor nu a fost corect corelată cu boala gastro-intestinală. După realizarea cu succes a culturii H.pylori , numeroși cercetători au studiat epidemiologia transmiterii organismului. Cu toate că nu au fost identificați toți factorii, este sigur să spunem că achiziția lui are loc cu precădere la o vȃrstă fragedă și are loc mai frecvent ȋn țări ȋn curs de dezvoltare ȋn opoziție cu țările dezvoltate.

Bacteriologia acestei bacterii spiralate microaerofilice e fascinantă. H. pylori este un membru al unui gen care crește rapid. Noi specii sunt izolate cu o rată rapidă de la multe gazde vertebrate. De asemenea, alte specii Helicobacter sunt izolate din situsuri non-gastrice umane și pot fi implicate ȋn boli care anterior nu au avut alocat nici un agent etiologic. H. pylori este mobil datorită unui manunchi de flageli localizat la unul din poli; aceste structuri de asemenea dețin un bulb terminal, care e posibil să ȋl facă mai adaptat să patrundă prin mucus. De asemenea, la suprafață, lipopolizaharidele au proprietăți unice biologice și genele care contribuie la adăugarea de lanțuri ȋn poziția orto pot varia ȋn funcție de fază, reprezentȃnd un mecanism de evitare a răspunsului gazdei. Ȋn plus, are o structură unică de peptidoglicani care diferă de alte bacterii gram negative. Microorganismul de asemenea secretă o citotoxină vacuolizantă autotransportată care exprimă un fenotip neobișnuit de vacuolizare ȋn celula gazdă.

Ȋnainte de secvențierea și adnotarea genomului tulpinilor 26695 și J99 ale H. pylori, un număr mare de studii au elucidat căile metabolice centrale, sistemele de asimilare și reglare, răspunsul la variate forme de stress, și factori de virulență. Cu toate acestea, publicarea genomurilor a avut un impact marcant asupra cunostinței noastre ȋn ceea ce privește bacteria, și datele derivate din aceste concordanțe au servit la confirmarea reultatelor experimentale, pentru a asigura o bună cunoaștere a biologiei bacteriei, pentru a ne aprofunda ințelegerea diversității sale, și pentru a sugera noi arii de investigare.

Această bacterie natural competentă, transformabilă, a fost prima specie pentru care s-au descoperit două genomuri complete. Genomul de dimesiunea de ~1.7 Mb a dezvăluit profilul unui organism care era bine pus la punct pentru nișa sa ȋn mucoasa gastrică, lipsindu-i ȋnsă multe din caracteristicile reglatorii descoperite la genomul mult mai mare al E.coli. Ȋntr-adevăr, forme mult mai inteligente de reglare ȋi permit microorganismului să prezinte mai multe aspecte gazdei ȋn ceea ce privește exprimarea proteinelor de pe membrana externă și a altor structuri de suprafață. Numeroase sisteme de modificare-restricție sunt prezente la aceste specii, dar ele diferă ȋntre cele două genomuri analizate. Interesant este faptul că microorganismul dezvăluie un grad ȋnalt de heterogenitate respectȃnd secvența nucleotidică. Aceste diferențe ce se datorează abilității de a se recombina liber, tulpini specifice. Ȋntr-adevăr, populația poate fi descrisă ca și aproape aclonală.

H. pylori poate coloniza gazda umană pe viață. Este așadar, foarte bine adaptată pentru traiul ȋn stomac. Ȋn timp ce oricare tulpină de H. pylori provoacă cel puțin cȃteva semne de inflamație ȋn organism, microorganismul trebuie să determine un balans pentru a nu declanșa un răspuns imun suficient de viguros care să-l elimine. Așadar, bacteria a dezvoltat strategii variate incluzȃnd mimarea moleculară și un grup de adezine pentru a evita neutralizarea de către sistemul imun. De cȃnd se știe că gazda nu curăță de obicei complet organismul, s-au făcut eforturi considerabile pentru a descoperi un vaccin oral pentru a eradica o infecție deja instalată sau cel puțin pentru a preveni infecția. Un beneficiu adăugat acestor eforturi a fost reprezentat de ȋnțelegerea răspunsului imun al stomacului, un domeniu care a atras foarte puțin atenția ȋn trecut.

Ȋmpreună cu ȋnțelegerea noastră a microorganismului, s-au ȋnvațat multe cu privire la răspunsul gazdei la H. pylori. Ȋntr-adevăr specialiștii de anatomie patologică au fost printre primele grupuri de cercetători care și-au reevaluat datele ȋn contextul unui agent etiologic bacterian nou descoperit. Inflamația cronică declanșată de bacterie a dezvăluit veriga lipsă din progresia către carcinomul gastric; ȋn acord cu aceasta, H.pylori a fost numit carcinogen de clasa I de WHO. Acest fapt a condus la tratarea rațională a tuturor celor infectați cu H. pylori. Regimurile de antibiotic au avut un mare scces, dar anumiți agenți cum ar fi Metronidazolul și Claritromicina au fost considerate ineficiente ȋn unele tari și arii geografice, datorate rezistenței tulpinilor de H. pylori la acești compuși.

De la ȋnceput, modele animale ale infecției au fost utile pentru determinarea factorilor de virulență, cum ar fi flagelii și ureaza. Alte specii de Helicobacter, de exemplu H. felis si H. mustelae, au fost considerate ca și reprezentanți ai H.pylori la șoarece și, respectiv dihor. Izolarea tulpinii Sydney a H.pylori (SS1), care ar putea ȋn mod reproductiv infecta șoarecii, a fost de foarte mare ajutor ȋn studiul vaccinurilor și al factorilor adiționali de virulență.

Ca să rezumăm, am atins 20 de ani de cercetare asupra acestei bacterii care s-a demonstrat a fi cauza gastritei și indisputabil corelată cu dezvotarea ulcerelor peptice și progresia către cancer .

Scopul acestei lucrări a fost acela de a determina tipurile de aspecte endoscopice ce apar in infectia cu Helicobacter pylori si corelarea rezultatelor cu datele din literatura.

La finalizarea acestei lucrări de diplomă, doresc să menționez că lucrarea de față nu ar fi putut fi dusă la bun sfârsit fără îndrumarea competentă și susținută a doamnei Dr. Bucurica Sandica, căreia îi adresez sincere mulțumiri.

PARTEA GENERALĂ

Capitolul 1 Date generale despre Helicobacter pylori

1.1.Definitie. Incadrare.

Microorganismele din genul Campylobacter erau anterior grupate ȋmpreună cu vibrionii și erau cunoscute ca patogeni ai unor variate specii animale la care produceau septicemii, avorturi sau enterite (1963, vibrioni microaerofili). Ulterior s-a indentificat specia Campylobacter jejuni ca agent etiologic al diareei umane iar acești “vibrioni” au fost ȋncadrați, avȃnd la bază secvențierea ARNr 16S, ȋn genurile Campylobacter (18 specii și subspecii), Arcobacter, Helicobacter și Wollinella.

1.2.Caractere generale

1.2.1.Habitat

Helicobacter pylori colonizează stomacul ȋn 60-70% din dispepsiile fără ulcer și mult mai frecvent ȋn ulcerul peptic. Este identificat la polul luminal al celulelor epiteliului gastric, fără a invada mucoasa gastrică, ȋn special ȋn zona antrală. Ureea reprezintă un important element nutritiv , iar amoniacul produs de urează ȋi asigură pH-ul optim necesar multiplicării.

Prima cultură de H. pylori a fost obținută ȋn 1982. Germenii izolați de la pacienții cu gastrite și ulcer duoden erau cunoscute ca patogeni ai unor variate specii animale la care produceau septicemii, avorturi sau enterite (1963, vibrioni microaerofili). Ulterior s-a indentificat specia Campylobacter jejuni ca agent etiologic al diareei umane iar acești “vibrioni” au fost ȋncadrați, avȃnd la bază secvențierea ARNr 16S, ȋn genurile Campylobacter (18 specii și subspecii), Arcobacter, Helicobacter și Wollinella.

1.2.Caractere generale

1.2.1.Habitat

Helicobacter pylori colonizează stomacul ȋn 60-70% din dispepsiile fără ulcer și mult mai frecvent ȋn ulcerul peptic. Este identificat la polul luminal al celulelor epiteliului gastric, fără a invada mucoasa gastrică, ȋn special ȋn zona antrală. Ureea reprezintă un important element nutritiv , iar amoniacul produs de urează ȋi asigură pH-ul optim necesar multiplicării.

Prima cultură de H. pylori a fost obținută ȋn 1982. Germenii izolați de la pacienții cu gastrite și ulcer duodenal au primit inițial numele de Campylobacter like, apoi Campylobacter pyloridis, Campylobacter pylori, iar din 1989 fac parte din noul gen, genul Helicobacter cu specia tip H. pylori.

1.2.2.Caractere morfotinctoriale

Helicobacter pylori are aspect de vibrion Gram-negativ, cu o lungime de 2,5µ și o grosime de 0.5µ, cu unul sau mai mulți flageli polari, mobil, cu mișcari caracteristice, uneori cu forma de spiril, necapsulat, nesporulat. Poate prezenta și cili laterali.

Aspectul microscopic al H.pylori. Imagine preluata de pe http://www.thinkbeyond.us/notscience.html

1.2.3.Caractere de cultură

Se dezvoltă ȋn 2-7 zile pe medii de cultură neselective (agar-chocolate, medii cu infuzie creier-inimă sau agar-Brucella suplimentat cu 5-7% sȃnge de cal) sau pe medii selective ȋn care se adaugă de exemplu Amfotericin B si Polymixina sau Cefsulodina, ȋn condiții de umiditate relativ ridicată și un procent de 5-10% CO2.

1.2.4.Caractere biochimice

H. pylori nu reduce nitrații, nu desface hipuratul de sodiu; unele tulpini produc H2S pe mediul TSI, elaborează urează și catalază.

H. pylori este foarte susceptibil la deshidratare; rezistă relativ puțin ȋn mediul extern. Este dotat cu capacitatea de a supraviețui și de a se multiplica la nivelul mucoasei gastrice.

1.3 Structura antigenica

Componentele morfologice ale H. pylori conturează și structura antigenică, respectiv un antigen somatic O (termorezistent), antigenul H flagelar (termolabil) și un antigen de colonizare (aderare).

1.3.1.Răspuns imun

Pacienții infectați cu H. pylori prezintă un răspuns imun ce constă ȋn producerea de IgM specifici. Sunt produși de asemenea anticorpi de tip IgG și IgA, aceștia persistȃnd sistemic și la nivelul mucoasei gastrice, cu un titru mai ridicat ȋn cazul infecțiilor cronice.

1.3.2.Caractere de patogenitate

H. pylori prezintă structuri cu rol ȋn patogenitate, respectiv antigenul de suprafață (de colonizare, aderare), antigenul somatic O (endotoxina), toxina citotoxică care inițiază inflamația locală acționȃnd asupra celulelor și epiteliului gastric și duodenal și toxina care inhibă secreția acidului clorhidic la nivelul celulelor parietale gastrice. Se pare că un rol destul de important ȋn patogenitate ȋl are ureaza, ca și prezența cililor.

1.4.Patogenie si patologie specifica. Principalele afectiuni produse.

Rolul important ȋn debutul procesului infecțios ȋl are antigenul de suprafață (de colonizare, aderare) care permite fixarea H. pylori la nivelului epiteliului gastric, urmată de multiplicarea și formarea de colonii; ureaza, prin eliberarea amoniacului din uree, neuralizează aciditatea mediului gastric. Lipopolizaharidul (antigenul O, endotoxina) are rol direct și indirect ȋn patogenie. A fost dovedită implicarea H. pylori ca agent etiologic al gastritelor, ulcerului peptic; infecția cu H. pylori reprezintă un factor de risc pentru cancerul gastric.

Infecția acută cu H.pylori a fost rareori detectată la om, fiind observată la subiecții care au ingerat culturi de H.pylori ȋn scop experimental sau la subiecți care au participat la studii ale secreției gastrice acide efectuate cu sonde incorect dezinfectate. Gastrita cronică H.pylori-asociată este precedată ȋntotdeauna de o scurtă fază (zile sau săptămȃni) de gastrită acută. Pacienții cu infecție acută cu H.pylori dezvoltă o gastrită severă cu infiltrat inflamator neutrofilic și hipoclorhidrie tranzitorie. Clinic subiecții pot prezenta dureri epigastrice, greață și vărsături.

Peste 80% din pacienții cu infecție acută dezvoltă gastrită cronică cu H.pylori. O dată apărută, gastrita cronică H.pylori-asociată reprezintă un proces ireversibil. Vindecarea spontană este un fenomen excepțional (0,3% pe an) și se ȋntȃlnește numai ȋn cazul gastritei cronice non-atrofice. Gastrita cronică H.pylori-asociată poate progresa ȋn severitate și extensie (ȋn ani sau decade) sau, de cele mai multe ori, rămȃne nemodificată. Aproximativ 30% dintre pacienții cu gastrită cronică H.pylori-pozitivă dezvoltă, ȋn ani sau decade, gastrită atrofică. Majoritatea subiecților cu gastrită cronică H.pylori-pozitivă rămȃn asimptomatici ȋn cursul vieții. Numai aproximativ 1 din 6 subiecți dezvoltă ulcer, iar 1 din 100 subiecți dezvoltă cancer gastric.

Se descriu două modele diferite ale gastritei cronice H.pylori-asociate ȋn raport cu localizarea/extensia, severitatea atrofiei gastrice și a metaplaziei intestinale. Gastrita cronică asociată cu ulcerul duodenal este ȋntotdeauna o gastrită predominant antrală. Atrofia și metaplazia intestinală pot fi ȋntalnite la 10-20% dintre cazuri, au caracter focal și localizare antrală; atrofia și metaplazia intestinală la nivelul corpului gastric sunt absente. Gastrita cronică asociată cu ulcerul gastric este o gastrită a corpului gastric sau pangastrită cu atrofie și metaplazie intestinală extinsă. Atrofia și metaplazia gastrică severă și extinsă a corpului și antrului reprezintă factori de risc cunoscuți pentru cancerul gastric.

1.5.Epidemiologie

H. pylori se găsește ȋn mucoasa gastrică la mai puțin de 20 % dintre persoanele sub 30 de ani, dar prevalența crește pană la 40-60% ȋn cazul persoanelor care au atins vȃrsta de 60 de ani, inclusiv la persoane asimptomatice. Ȋn țările ȋn curs de dezvoltare, prevalența infecției la adulți poate atinge circa 80%. Infecția cu H. pylori este considerată o trăsatură a mediilor socio-economice defavorizate. Modul de transmitere e stabilit definitiv, și se pare ca H. pylori se transmite pe cale fecal-orală și oral-orală. Transmiterea prin contact direct este favorizată ȋn mediul familial.

Asociația epidemiologică ȋntre gastritele cronice, infecția cu H. pylori și ulcerația peptică este evidentă. H. pylori poate fi detectat la aproximativ 90% din pacienții cu boală peptică ulceroasă, totuși, mai puțin de 15% din cei infectați fac boala.

Variația geografică a prevalenței infecției cu H.pylori reflectă variația ȋn gradul de industrializare al regiunii/țării de origine a subiecților. Astfel, rata infecției cu H.pylori este mai mare ȋn țările slab dezvoltate față de țările industrializate; această diferență poate fi explicată prin condițiile socio-economice și de sanitație diferite la care sunt expuși subiecții, ȋndeosebi ȋn copilărie. Ȋn țările slab dezvoltate, prevalența infecției cu H. pylori este mai mare la copii și adolescenți (peste 50%), indicȃnd achiziția H. pylori timpuriu ȋn cursul vieții, și atinge 100% la peste 50 de ani. Un șablon diferit de achiziție al H.pylori este ȋntȃlnit in țările industrializate, la rasa albă, prevalența infecției cu H. pylori este mai mică la adultul tȃnăr (aproximativ 10% ȋn jurul vȃrstei de 20 de ani), crescȃnd progesiv pȃnă la 50% ȋn decada a cincea de viață.

Acest model al infecției cu H.pylori poate fi explicat prin două teorii. Prima teorie postulează existența unei rate anuale constante de infectare cu H.pylori de aproximativ 1% ȋn decursul vieții. Deoarece majoritatea persoanelor infectate rămȃn infectate tot cursul vieții, un procent constant de noi infectați se adaugă anual numărului persoanelor infectate, prevalența infecției cu H.pylori crescȃnd astfel cu vȃrsta. Cea de a doua teorie care explică creșterea prevalenței infecției cu H.pylori ȋn raport cu vȃrsta este reprezentată de “fenomenul de cohortă”. Conform acestei teorii, fiecare cohortă (generație) are o rată specifică a prevalenței infecției cu H.pylori care rămȃne neschimbată de-a lungul vieții; ea se datorează ratei de achiziție a H.pylori ȋn copilarie și adolescență și reflectă condițiile de sanitație și statusul socio-economic corespunzător generației respective. Ȋn acest sens, prevalența infecției cu H.pylori este mai mare la generațiile născute ȋn prima jumătate a acestui secol față de generațiile născute ȋn utimele 3 decade, reflectȃnd ȋmbunătățirea constantă a condițiilor de viață (igieno-sanitare și socio-economice). Conform acestei teorii, prevalența infecției cu H.pylori se află ȋn declin ȋn țările industrializate ale lumii, prevalența crescută ȋntalnită la subiecții ȋn vȃrstă reflectȃnd condițiile de viață existente ȋn copilăria acestor subiecți. Ȋn țările ȋn care nivelul de trai a crescut exploziv ȋn ultimele decade (Japonia și unele țări asiatice), se remarcă un declin al prevalenței infecției cu H.pylori la tinerele generații. Ȋn țările slab dezvoltate, prevalența infecției cu H.pylori rămȃne mare și constantă la toate grupele de vȃrstă.

1.6. Din istorie…

Deși stomacul a fost considerat un mediu “prea acid” pentru a fi colonizat de bacterii, microorganisme spiralate au fost observate ȋn stomacul uman ȋncă din 1874. La ȋnceputul anilor’80 (1983), cercetările au fost reluate de doi cercetători australieni, Warren (biolog) și Marshall (clinician) de la Royal Perth Hospital, care au raportat izolarea unor bacterii spiralate din biopsiile gastrice provenind de la pacienți cu gastrită cronică activă și ulcer, avansȃnd ideea rolului cauzal al acestor microorganisme. Ei au fost primii care au demonstrat că multe din bolile gastrice (gastrite și ulcere) sunt cauzate de această bacterie și nu de stres sau alimentație. Ȋn 1982, Goodwin a cultivat bacteriile spiralate microaerofilice din mucoasa gastrică. Comunitatea gastroenterologică internațională a primit cu scepticism ipoteza că ulcerul este o boală infecțioasă, considerȃnd inițial H.pylori un agent oportunist a cărui colonizare este favorizată de modificările mucoasei gastrice determinate de inflamație și ulcerație. A fost nevoie de ani de cercetare și acumularea a mii de studii pentru a demonstra că H. pylori reprezintă un agent patogen major, determinȃnd gastrita H.pylori-pozitivă, și că ȋntre gastrita H.pylori, ulcer, cancer gastric și limfomul gastric de tip B există o relație cauzală.

Comunitatea a fost foarte reticentă la această descoperire, considerȃndu-se că nici o bacterie nu poate rezista mediului acid al stomacului. Ca să demonstreze descoperirea lor, se spune că Marshal a ingerat o cultură de H.pylori dezvoltȃnd gastrită, iar apoi a izolat bacteria din propriul său lichid de spălătura gastrică. Pentru această descoperire, au primit premiul Nobel pentru Medicină și Fiziologie ȋn 2005.

Capitolul 2 Infecția cu Helicobacter pylori ȋn patologia gastrointestinală

H. pylori este un bacil specific uman, Gram negativ, spiralat, flagelat la unul din capete, cu mobilitate crescută, microaerofilic și puternic producător de urează, localizat la nivelul mucoasei gastrice. Majoritatea subiecților infectați cu H.pylori sunt asimptomatici (~70%). Pacienții infectați cu H.pylori pot dezvolta gastrită (100%), ulcer (15%), cancer gastric (1%) sau limfom MALT.

Dintr-o perspectivă ecologică, H. pylori este un microorganism neconvențional cu proprietăți remarcabile, fiind capabil să supraviețuiască ȋn stomacul gazdei atȃt timp cat aceasta traiește, rezistȃnd atat mediului ostil acido-pepic, intolerabil pentru alte bacterii, cȃt și răspunsului imun viguros al gazdei.

2.1. Modalitati de transmitere si factori de risc

H. pylori se transmite strict de la persoană la persoană, singurul rezervor demonstrat al bacteriei fiind omul. Oricare modalitate prin care H.pylori ajunge ȋn stomac poate constitui un mijloc de transmitere. Modul de transmitere al infecției cu H.pylori este incomplet elucidată, modalitățile fiind reprezentate de transmiterea oral-orală, gastro-orală si fecal-orală. Parinții și frații par a avea un rol primar ȋn transmiterea infecției.

Ruta fecal-orală reprezintă modalitatea principală de transmitere a infeției cu H.pylori ȋn țările slab dezvoltate, prin intermediul apei contaminate sau al mȃinilor murdare. Ȋn țările dezvoltate prevalența infecției cu H.pylori este crescută la persoanele cu un status socio-economic și igienă personală precară (absența apei curente, număr mare de persoane locuind ȋn aceeași cameră) sau la persoanele instituționalizate. Ruta oral-orală reprezintă o a doua modalitate de transmitere, H.pylori fiind detectat ȋn placa dentara și salivă prin cultură sau prin reacție de polimerizare ȋn lanț (polymerase chain reaction-PCR). Cea de-a treia modalitate de transmitere este reprezentată de ruta gastro-orală; ea a fost descrisă ȋn epidemii cu H.pylori la persoanele care au participat la studii ale secreției acide gastrice cu sonde incomplet dezinfectate sau de la o persoană la alta prin intermediul endoscoapelor incorect dezinfectate. Această rută de transmitere explică și prevalența crescută a infecției cu H.pylori la gastroenterologi și personalul din laboratoarele de endoscopie digestivă.

Factorii de risc pentru infectarea cu Helicobacter pylori sunt legați de condițiile de viață, precum:
– Viața ȋn medii aglomerate. Riscul de a contracta infecția este mai crescut dacă persoana respectivă trăiește ȋn medii aglomerate;
– Lipsa unei surse de apă potabilă. Existența unei surse de apă potabilă ȋngreuneaza ȋn mare parte infectarea cu H. Pylori. O sursă de apă incomplet tratată ȋmpotriva bacteriilor poate constitui un focar de infecție;
– Viața ȋn țările ȋn curs de dezvoltare. Ȋn aceste țări, ca urmare a aglomerațiilor umane și a condițiilor de igienă precară infecția este mai ușor de contractat;
– Viața alături de o persoană infectată. Bacteria se transmite de obicei și persoanelor care locuiesc ȋmpreună cu individul infectat cu bacteria Helicobacter pylori.

2.2.Aspecte histologice

H. pylori este o bacterie Gram-negativă ce produce urează și are o conformație asemănătoare unei spirale, este microaerofilă și mobilă datorită flagelului. Flagelul și ureaza sunt foarte importante pentru colonizarea mucoasei gastrice. Ureaza neutralizează aciditatea gastrică, convertind ureea gastrică ȋn ioni de amoniu, iar flagelul ajută bacteria să treacă din mediul acid al lumenului gastric ȋn stratul mucosal. Două dintre cele mai importante gene ale H. pylori sunt VACA și CAGA. Genele VACA codifică citotoxina Vac-A, o toxină vacuolizantă, iar genele CAGA codifică proteina Cag-A, care pare că stimulează producerea de factori chemotactici pentru neutrofile din epiteliul gastric al gazdei.

Specimenele bioptice prelevate la endoscopia digestivă superioară (EDS), colorate Giemsa, de obicei ne arată un număr variabil de microorganisme H. pylori ce aderă la epiteliul gastric, ambele ȋmbracȃnd peretele gastric și căptușind glandele gastrice. Stratul mucos este subțiat. Este prezent un bogat infiltrat inflamator alcătuit din limfocite, neutrofile, și un număr variabil de mastocite care par a avea un rol foarte important ȋn patogenia leziunilor gastrice la persoane infectate cu H. pylori. Alte colorații folosite sunt: Genta, argint Warthin-Starry și Hematoxilin-eozina. Un test rapid la urează poate demonstra prezența H. pylori ȋn mucoasa gastrică prin rezultate histochimice. Cultura bacteriană este foarte dficil de realizat. Nu se folosește pentru diagnostic, ci numai ȋn scopuri experimentale.

.

2.3.Fiziopatologie

La o gazdă susceptibilă, H. pylori determină gastrită cronică activă ce poate conduce ȋn schimb la dezvoltarea unei boli ulceroase gastrice sau duodenale, cancer gastric sau limfom MALT. Infecția cu H. pylori determină gastrită cronică activă caracterizată printr-un infiltrat bogat ȋn neutrofile, limfocite T și B, macrofage și mastocite al epiteliului gastric și al laminei propria subiacente. Mastocitele, de obicei responsabile cu menținerea unui echilibru al răspunsului imun, poate fi un element important ȋn patogeneza gastritei. Totusi, H. pylori nu pare să invadeze mucoasa gastrică, cu toate că dovezile sugerează că mucusul creeaza o nișă unde germenele este protejat de secrețiile gastrice.

Actiunea H.pylori asupra celulelor G secretoare de gastrina. Imgine preluata de pe

http://science.kukuchew.com/2008/03/26/g-cells/

De fapt, cu toate că boala ulceroasă a fost cea mai studiată in legatură cu infecția cu H. pylori, această bacterie este aparent implicată ȋn patogeneza cȃtorva afecțiuni extragastrice cum ar fi: limfoame MALT, coronarita, boala de reflux gastro-esofagian (BRGE) , anemia prin deficit de fier, boli de piele și afecțiuni reumatologice. Totuși, ȋn prezent, multe dintre aceste asocieri ramȃn larg nedefinite, și dezbaterile pentru a confirma sau respinge cauzalitatea sunt ȋncă deschise.

Asocierea infecției cronice cu H. pylori cu alterări ale proliferarii celulelor gastrice mucosale este recunoscută mondial. Ȋn plus, H.pylori poate produce și elibera cȃtiva factori bioactivi care pot afecta direct celulele parietale gastrice, ce produc acid clorhidric (HCl), și celulele enterocromafin-like (celulele G și D), ce produc gastrină respectiv somatostatină. Dovezile sugerează că H. pylori inhibă celulele D și stimulează celulele G. H. pylori are un mecanism de control capabil să modifice transcripția unor anumite gene (on/off) atunci cȃnd este necesar.

O asociere strȃnsa a fost raportată ȋntre infecția cu H. pylori și limfomul gastric sau adecarcinomul corpului și antrului gastric. Cȃțiva cofactori pot avea un rol cheie ȋn determinarea acestor boli. Ramȃne ȋnsă incert dacă eradicarea H. pylori scade riscul de a dezvolta cancer.

Infecția cu H. pylori apare mai frecvent ȋn țările ȋn curs de industrializare decȃt ȋn cele bogat industrializate. Tulpinile de H. pylori diferă ȋn funcție de potențialul lor de a cauza boala. Cu toate că oricine poate dezvolta o gastrită microscopică, numai o mică parte din persoanele infectate dezvoltă ulcer sau alte boli.

Cȃteva organisme Helicobacter-like (HLOs) au fost detectate de testul reacției lanțului specific polimerazic. Primele organisme de acst tip au fost descrise la dihori și au fost denumite Helicobacter mustelae. Helicobacter hepaticus a fost descris la hamsteri din Siria. Aceste HLOs sunt folositoare pentru cercetarea modalităților de infectare cu H. pylori

Caracteristica principală a H.pylori este reprezentată de forma sa spiralată, observată numai la bacteriile viabile, mobile. Microorganismul posedă la extremitatea distală un manunchi de 4-7 flageli. Este un bacil Gram-negativ curb, scurt (0,5-3 micrometri). Morfologia cocoida a H.pylori este rar ȋntȃlnită, fiind considerate o formă de rezistență a bacteriei ȋn condiții de mediu nefavorabile.

H. pylori este relativ ușor de cultivat. Cultivarea necesiăa un mediu de cultură ȋmbogațit cu sȃnge sau ser (agar chocolate) și adăugarea de antibiotic (pentru a preveni contaminarea cu alte bacterii). Coloniile H.pylori se dezvoltă ȋn 3-5 zile, ȋn condiții microaerofilice (5% oxigen ȋn mediul de cultură), la 37oC. Energia necesară metabolismului bacterian este obținută prin catabolismul enzymatic al proteinelor, lipidelor și hdrocarbonatelor; ȋn afara enzimelor catabolice, H.pylori posedă și alte enzime importante: oxidaza, catalaza, superoxid dismutaza, fosfolipaze, mucinaze, protease și hemolizine. Enzima cu cele mai importante implicații ȋn virulența microorganismului și imunopatologia infecției cu H.pylori este ureaza.

Habitatul natural al H.pylori este reprezentat de mucoasa gastrică umană; H. pylori a fost, de asemenea, detectat ȋn placa dentară. Proprietatea H.pylori de a se atașa specific de epiteliul gastric poartă numele de tropism tisular. Ȋn afara stomacului, H.pylori poate fi ȋntȃlnit ȋn ariile de metaplazie epitelială gastrică de la nivelul duodenului, esofagului Barret și diverticulului Meckel. H.pylori poate coloniza diferite regiuni ale stomacului, antrul gastric fiind regiunea preferată.

Ȋn 1997, Tomb și colegii au secvențiat complet genomul H. pylori, și au fost detectate diferențe ȋntre factorii de codificare a genelor care probabil interacționează cu gazda, ca și proteinele de suprafață. Două dintre cele mai importante gene ale H. pylori sunt VACA și CAGA. Genele VACA codifică citotoxina Vac-A, o toxină de vacuolizare. Multe dintre tulpinile H. pylori (60%), din cauze inexplicabile, nu produc această proteină. Genele CAGA codifică proteina Cag-A, care pare să stimuleze producerea de factori chemotactici pentru neutrofile de către epiteliul gastric al gazdei. Un anumit grup de tulpini H. pylori (40%), din cauze inexplicabile, nu produc această proteină.

Patogenia infecției cu H.pylori este guvernată de virulența microorganismului, pe de o parte, și raspunsul inflamator-imunologic al gazdei, pe de altă parte.

Diagrama schematica ce ilustreaza factorii de virulenta ai H.pylori. Imagine preluata de pe http://commons.wikimedia.org/wiki/File:H_pylori_virulence_factors_en.png

Numeroși factori și proprietăți bacteriene sunt implicate ȋn virulența infecției cu H.pylori. Ei pot fi clasificați ȋn trei categorii:

Factori care favorizează colonizarea mucoasei gastrice;

Factori care determină injuria tisulară;

Factori care favorizează persitența infecției cu H.pylori;

Factorii care favorizează colonizarea mucoasei gastrice permit H.pylori să supraviețuiască ȋn mediul gastric acid, neospitalier oricarui alt microorganism.

Mobilitatea H.pylori reprezintă un factor important de virulență. Ea se datorează combinației dintre morfologia spiralată a bacteriei și prezența flagelilor și permite deplasarea rapidă a bacteriei, prin mișcări helicoidale, de la pH-ul acid din lumenul gastric, printr-un mediu vȃscos (stratul de mucus), către interfața dintre stratul de mucus și epiteliul gastric, cu un pH cvasineutru, ȋn care bacteria se dezvoltă optim. Tulpinile mutante (lipsite de moblitate) nu colonizează modelele experimentale, ȋn timp ce tulpinile cele mai mobile s-au dovedit a fi și cele mai virulente.

Colonizarea cu H.pylori a mucoasei gastrice este favorizată de proprietațile microaerofilice ale bacteriei ce permit stabilirea și persistența microorganismului ȋn stratul de mucus semipermeabil.

Aderența ȋmpiedică eliminarea microorganismului prin turnover-ul celular, secreția de mucus sau peristaltismul gastric. Tropismul tisular al H.pylori poate fi explicat prin existența pe suprafața bacteriei a unor molecule specifice numite adezine, care se leagă specific de receptori ai gazdei. Majoritatea bacteriilor infectante se găsesc libere ȋn stratul de mucus; numai 1 din 4 bacterii aderă la celulele epiteliale gastrice, iar cȃteva sunt ȋntȃlnite la nivelul joncțiunilor intercelulare. Aderarea H.pylori la celula epitelială se realizează prin intermediul unor adezine fibrilare (N-acetilneuraminil-lactose-binding fibrillar hemagglutinin) care se atasează specific de un receptor epitelial glicolipidic dȃnd naștere unei structuri specifice ȋn formă de „cupă”, numită „piedestal de aderare” (adherence pedestal), care induce polimerizarea actinei și distrugerea citoscheletului. Au fost descrise numeroase adezine unele dintre acestea cu rol ȋn colonizarea inițială a mucoasei gastrice, altele implicate ȋn persistența infecției.

H.pylori este microorganismul considerat cel mai puternic producător de urează. Această enzimă hidrolizează ureea ȋn amoniu și apă. Spre deosebire de alte ureaze bacteriene, ureaza H.pylori are două proprietați caracteristice: 1) activitatea ureazică are loc atȃt la suprafața bacteriei cȃt și intracelular; 2) enzima are un pH optim de acțiune ȋn mediu acid. Amoniul generat prin hidroliza ureei formează un „nor alcalin” ȋn jurul bacteriei, protejȃnd-o ȋmpotriva atacului acid. Activitatea ureazică intracelulara reprezintă o importantă sursă de azot necesar pentru sinteza proteinelor bacteriene. Ȋn afara rolului protector și metabolic, ureaza are și efect toxic direct asupra celulei gastrice și mucusului. Activitatea ureazică a H.pylori este esențială pentru colonizare, tulpinile mutante (fără activitate ureazică) pierzandu-și această proprietate.

Ȋn cursul infecției acute cu H.pylori, colonizarea este favorizată printr-o hipoclorhidrie tranzitorie al cărei mecanism de producere este incomplet cunoscut. Ȋn cȃteva săptămȃni de la infecția acută, majoritatea pacienților revin la valorile acidității gastrice anterioare infecției cu H.pylori. Un subgrup limitat de pacienți infectați cu H.pylori dezvoltă hipoclorhidrie cronică. Acești pacienți se caracterizează prin colonizare H.pylori și gastrită localizate predominant la nivelul corpului gastric, creșterea prevalenței atrofiei și metaplaziei intestinale la nivelul corpului gastric și un risc crescut de dezvoltare a cancerului gastric. Hipoclorhidria cronică are efect nociv nu numai asupra gazdei, ci și asupra H.pylori, mecanismele bacteriene de rezistență ȋn condiții de pH alcalin fiind mai puțin eficiente decȃt cele care ȋi asigură supraviețuirea ȋn mediul acid.

H.pylori posedă o ATP-ază care catalizează schimbul NH4+/H-, protejȃnd astfel microorganismul de alcalinizarea excesivă datorată amoniului rezultat din hidroliza ureazică a ureei.

Factorii care determină injuria tisulară.

Lipopolizaharidele bacteriene (LPZ), numite și endotoxine, reprezintă o familie de glicoproteine fosforilate situate ȋn membrana celulară a bacteriilor Gram-negative, inclusiv H.pylori, esențiale pentru integritatea fizică și metabolismul bacterian. LPZ variatelor specii bacteriene este alcătuit dintr-un polizaharid hidrofilic (polizaharidul O) legat de o componentă lipidică (lipidul A). Lipopolizaharidul eliberat de H.pylori are o serie de proprietăți biologice caracteristice. LPZ inhibă activarea complementului și activitatea fagocitară, jucȃnd astfel un rol important ȋn virulența bacteriană. Imunogenitatea redusă contribuie la persistența infecției cu H.pylori. LPZ interacționează cu laminina din structura membranei bazale gastrice, interferȃnd cu interacțiunea dintre laminină și integrină, prin care celula epitelială se atașează de membrana bazală, și afectȃnd integritatea mucoasei gastrice. De asemenea, LPZ inhibă sinteza mucinelor sulfatate și stimulează eliberarea de citokine și secreția gastrică de pepsinogen (pepsina gastrică exercită o puternică acțiune proteolitică și mucolitică), afectȃnd calitatea mucusului gastric.

H.pylori eliberează o serie de proteine cu proprietați chemotactice și activatoare: proteina activatoare a neutrofilelor (codificată de gena napA) și porinele; acestea determină migrarea monocitelor și neutrofilelor ȋn lamina propria și activarea celulelor inflamatorii.

C. Unii dintre factorii care favorizează persistența infecției cu H.pylori intervin și ȋn colonizare (adezinele) sau injuria tisulara (LPZ), alții reprezintă exclusiv factori de persistență.

Lipopolizaharidul specific H.pylori, indeosebi lipidul A dincomponenta LPZ este ȋnzestrat cu o activitate imunostimulatoare slabă, consecință a adaptării bacteriei la nișa ecologică gastrică determinȃnd astfel un răspuns local inflamator minim ce contribuie la persistența infecției. Lipopolizaharidul eliberat de H.pylori inhibă activitatea complementului și activitatea fagocitelor, proprietate care determină evaziunea bacteriei de mijloacele de cleareance imun ale organismului. Similitudinea structurală dintre polizaharidul O și antigenele de grup sangvin Lewis prezente pe celula epitelială gastrică determină un „camuflaj” al bacteriei in nișa ecologică gastrică, favorizȃnd persistența infecției.

Unele adezine bacteriene sunt implicate ȋn persistența infecției cu H.pylori prin atașarea la membrana bazală ȋn stadii tardive ale infecției, cȃnd aceasta este expusă H.pylori prin injuria epitelială și progresia infecției.

Formele cocoide, non-cultivabile ale H.pylori, avȃnd membrana celulară intactă și rezerve energetice de polifosfat, sunt privite ca forme dormante, de adaptare a bacteriei la condiții de mediu nefavorabile. Ele pot explica recidiva infecției după tratament.

Localizat ȋn stratul de mucus de la suprafața celulelor epiteliale, H.pylori eliberează factori imunogenici, afectează integritatea epiteliului gastric prin invadarea joncțiunilor intercelulare și eliberează citotoxine, deteminȃnd un răspuns inflamator-imunologic specific.

Răspunsul inflamator la infecția cu H.pylori este indus direct, prin factori bacterieni (ureaza, LPZ, proteina activatoare a neutrofilelor, porinele, factorul de activare plachetară), și indirect, prin intermediul citokinelor eliberate de celulele imunocompetente (macrofage) și celulele epiteliale gastrice. Principalele citokine chemotactice, pro-inflamatorii și imunomodulatorii eliberate ca răspuns la infecția cu H.pylori sunt: interleukina 8 (IL-8), factorul de necroză tumorală (TNF-α) și interleukinele IL-1 si IL-6. Ele sunt factori chemotactici puternici și activatori ai neutrofilelor. Atrase la locul inflamației și activate, neutrofilele sunt ele ȋnsele sursă de citokine pro-inflamatorii (IL-1, TNF-α si IL-8) amplificȃnd astfel răspunsul inflamator-imunologic la infecția cu H.pylori. Neutrofilele activate determină, de asemenea, eliberarea de radicali liberi de oxigen, enzime proteolitice, alterarea permeabilității vasculare și degranularea mastocitelor ce participă la injuria mucosală.

Eliberarea de către gazdă a citokinelor după contactul direct al bacteriei cu epiteliul gastric determină chemotaxia celulelor inflamatorii ȋn zona infectată. Un studiu demonstrează că epiteliul gastric, atunci cȃnd este invadat de neutrofile și macrofage ȋn lamina propria, exprimă cu o intensitate crescută doi factori chemotactici neutrofilici: gro-alfa și inteleukina-8. Ȋn plus, proteina inductoare a interferonului gamma (IF-y )-10 (IP-10) și monokina indusă de IF-y (MIG), doi factori chemotactici selectivi pentru LT , sunt exprimate de către endoteliu și celulele mononucleare ale mucoasei gastrice la pacienți cu gastriăa H. pylori pozitivă. Conform aceluiași studiu, gro-alfa și IL-8 e posibil să aibă un rol central ȋn pasajul neutrofilelor din vas ȋn mucoasa gastrică, ȋn timp ce IP-10 si MIG recrutează LT .

Expunerea persistentă a mucoasei gastrice la H.pylori determină apariția unui raspuns imunologic specific, mediat printr-o bogată mixtură de citokine. Acest răspuns al sistemului imun gastric la un microorganism non-invaziv este posibil prin expunerea sistemului imun din lamina propria la antigene bacteriene, ca urmare a afectării integrității barierei epiteliale. IL-12 reprezintă o citokină produsă ȋndeosebi de fagocite (neutrofile, monocite, macrofage) ca răspuns la bacterii și/sau factori bacterieni. Ea stimulează producerea de interferon y, favorizează activitatea citotoxică a celulelor NK (natural killer) și diferențierea limfocitelor T helper din subsetul Th1. Limfocitele din subsetul Th1 eliberează IL-2 și interferon y determinȃnd un răspuns pro-inflamator. Raspunsul imun de tip Th1 domină ȋn infecția cronică cu H.pylori.

Infecție cu H.pylori. Putem vedea lamina propria a stomacului cu 2 celule mastoidiene ce se suprapun una peste cealaltă. Se observă ȋn partea de sus procesul de degranulare cu eliberarea granulelor cu mediatori ai inflamației (colorație Giemsa, 250X). Imagine preluată de la Pantaleo Bufo, Universitatea din Foggia, Italia.

Infecție cu H.pylori. Ȋn imagine vedem o secțiune a laminei propria gastrice. Ȋn partea de jos, este prezentata o glandă antrală cu H.pylori ȋn lumen (săgeata roșu-albastră). Ȋn partea superioară, o celula mastoidiană (săgeata galbenă este prezentă (colorație Giemsa, 250X). Imagine preluată de la Pantaleo Bufo, Universitatea din Foggia, Italia.

O altă ipoteză enunță faptul că H. pylori atrage molecule inflamatorii de la distanță din cauza moleculelor proprii, cum ar fi ureea și lipopolizaharidele (LPZ). Permeabilitatea membranei externe este o fucție determinată de LPZ. Ȋn ciuda prezenței LPZ bacteriene ȋn cantități biologic active ȋn mucoasa gastrică, mecanismul prin care sunt atrase celulele inflamatorii este ȋnca necunoscut. Conform unei ipoteze H. pylori poate induce apariția unor anticorpi ȋmpotriva ȋnvelișului gastric.

LPZ bacteriene prezintă cȃteva antigene sangvine: Leb, Lex, Ley, și H-tipul I. Se crede că asemenea antigene reprezintă un factor important de virulență implicat ȋn procesul de adeziune al germenelui. Leb reprezintă o adezină, si diferența constă ȋn compozția de Le la bacteriile aderente și non-aderente. Aceasta poate fi considerată ca o legatură ȋntre expresia Le și adeziune.

Ȋn plus, orice antigen Le exprimă variații de fază ce duc la comutări on/off spontane și aleatoare ale expresiei acestor antigene. De exemplu, antigenul H-tip I pare să fie rezultatul unei ștergeri sau inseții reversibile ale unei singure nucleotide ȋn lanțul unei gene ce codifică glicozil- transferaza. LPZ H. pylori par să influențeze și proliferarea celulelor enterocromafin-like (ECL cells), stimuland căile intracelulare ale biosintezei poliaminelor și activitatea ornitin-decarboxilazei prin activarea unui receptor CD14 pe celulele ECL.

După expunerea la tulpini H. pylori CAGA-pozitive, a fost raportată o creștere a catalazei, glutation peroxidazei, a activității superoxid dismutazei. Această creștere este asociată cu cȃteva adducții AND și reducerea susceptibilității celulelor gastrice la leziunile ireversibile determinate de speciile reactive de oxigen (SRO) comparată cu expunerea la tulpini H. pylori CAGA-negative. Aceste alterări ale enzimelor de epurare a SRO poate explica parțial creșterea riscului de apariție a cancerului gastric la indivizi infectați cu H. pylori.

O legatură a fost raportată ȋntre alelele CAGA/Cag-A, VACA/Vac-A și subtipul Le al tulpinilor H. pylori, cum ar fi faptul că exista o legătura ȋntre acestea și statusul redox al mucoasei gastrice. De exemplu, H. pylori e capabil să induca apoptoza ȋn celuelele epiteliale și limfocitele T. Tulpinile CAGA-pozitive par să fie capabile să creasca expresia FASL pe LT ( up-regulation a FASL pe asemenea celule este redox- senzitivă), care facilitează distrugerea selectivă a limfocitelor T. Acest mecanism molecular poate avea un rol cheie ȋn persistența tulpinilor CAGA-pozitive.

Ȋn plus, H. pylori reglează ȋn sens pozitiv caspazele 3, 6, 8 si 9. Caspazele 3 si 9 sunt fundamentale pentru inducerea apoptozei ȋn celulele epiteliale. Expresia unor anumite gene bacteriene este acid-reglata, cum sunt raportate pentru gena FILA (responsabil pentru motilitatea H. pylori) ce codifică un factor sigma necesar pentru transcripția genei flagelinei FLAA. Flagelina și ureaza sunt foarte importante pentru colonizarea mucoasei gastrice de către H. pylori.

Infecția cu H. pylori poate cauza modificări atrofice sau metaplastice la nivelul stomacului.

Adeziunea bacteriană pare a conduce către fosforilarea tirozinei și este specifică pentru celulele gastrice. Adeziunea H. pylori la celulele gastrice cauzează o scădere directă a glutationului de la nivelul mucoasei, o moleculă fundamentală pentru menținerea statusului redox celular și ȋn reglarea moleculară a răspunsului imun al gazdei. Ȋnsă, LPZ H.pylori pot induce producția de autoanticorpi care sunt capabili să agraveze atrofia mucoasei și cauzează o creștere concomitentă a anticorpilor celulelor parietale. Aceste evenimente sunt ȋnsoțite de o scădere a titrului de imunoglobine anti-H. pylori. Acest proces duce către un tablou de atrofie severă fara o colonizare bacteriană combinată cu nivele crescute de anticorpi ȋndreptați ȋmpotriva celulelor parietale gastrice.

Schema generală a activității H.pylori asupra mucoasei gastrice.

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-01082006000700006

Un număr de rapoarte arată asocierea strȃnsă ȋntre infecția cu H. pylori și limfoamele MALT gastrice cu grad scăzut.

Giannakis și colegii au demonstrat că H. pylori se poate adapta celulelor stem gastrice, influențȃndu-le biologia și contribuind la tumorigeneza stomacului.

2.4.Semne si simptome

Ȋn general, pacienții infectați cu H. pylori sunt asimptomatici, și nu s-au descris semne clinice specifice. Pacienții pot acuza dispepsie sau discomfort abdominal ca ȋn timpul unei gastrite, sau durere epigastrică (ulcer duodenal). Ȋn unele cazuri pacienții pot avea o senzație accentuată de foame ȋn special dimineața și pot avea halitoză. Cȃnd semne și/sau simptome sunt prezente , pot include urmatoarele: greață, vărsături, dureri abdominale, pirozis, diaree, foame dimineața, halitoza.

Ȋn opinia autorilor nu există diferențe semnificative ȋntre prezența și frecvența simptomelor, cum ar fi greața, vărsăturile, durerea, pirozisul sau diareea, ce apar la persoane infectate sau nu cu H.pylori. Nu există nici o dovadă certă care să demonstreze o legătura clară ȋntre simptomele gastritei asociate infecției cu H. pylori și durerea abdominală sau simptomele dispeptice din cadrul altor afecțiuni. Dintre pacienți, 30-35% nu au nici un simptom.

Răspunsul imun ȋn infecția cu H. pylori diferă de la adulți la copii. Se datorează probabil unei densități mai scăzute fiziologic a neutrofilelor și LT ȋn timpul copilăriei, ȋn special la copii sub 8 ani.

Deși infecția cu H. pylori nu are o legătura semnificativă cu durerea abdominală recurentă, dureri saptămȃnale sunt raportate la copii infectați cu H. pylori comparabil cu cei neinfectați.

2.5.Diagnosticul infecției cu H. pylori poate fi stabilit prin teste invazive și non-invazive.

Studiile imagistice nu ne oferă prea multe informații pentru determinarea diagnosticului ȋn infecția cu H. pylori. Pe de altă parte, pot fi totuși utile la pacienți cu boală complicată (boala ulceroasă, cancer gastric, limfoame MALT).

2.5.1.Teste non-invazive

Testul antigenului fecal H. pylori:

Acest nou test rapid se bazează pe imunocromatografia monoclonală a anticorpilor din mostrele de scaun. Acest test a fost raportat ca fiind specific 98% și sensibil 94%.

Rezultatele sunt pozitive ȋn stadiile inițiale ale infecției și testul poate fi folosit pentru determinarea eradicării după tratament.

Testul respirator cu uree marcată C13 (UBT-ureea breath test)

Principiul testului respirator cu uree este fundamentat pe activitatea ureazei bacteriene.O cantitate de uree marcată radioactiv cu C13sau C14 este administrată per os; ȋn prezența ureazei H.pylori ȋn stomac, ureea este hidrolizată ȋn amoniu și dioxid de carbon radioactiv care se absoarbe ȋn circulație și se elimină ȋn aerul expirat..Ȋn practică testul respirator cu uree reprezintă metoda optimă pentru evaluarea eradicării H.pylori prin terapie antimicrobiană.

Utilitatea metodei este limitată de costul ridicat, ȋnsa testul ȋncepe să devină din ce ȋn ce mai disponibil.

Acuratețea testului respirator este limitată de numărul microorganismelor care colonizează mucoasa gastrică (un număr redus de bacterii produce o cantitate redusă de urează) și de infectarea cu forme cocoide ale H. pylori care nu produc atȃt de multă urează sau nu captează atȃt de mult antibiotice, bismut, blocanți H2 sau inhibitori de pompă de protoni determinȃnd rezultate fals negative.

Testul respirator cu uree marcată reprezintă metoda optimă pentru evaluarea eradicarii H.pylori prin terapie antimicrobiană. De asemenea, Consensul Maastricht 2 recomandă utilizarea testului non-invaziv cu uree marcată ca test inițial de diagnostic al infecției cu H.pylori ȋn medicina primară.

Serologia H. pylori are o mare sensibilitate și specificitate.

Infecția cronică cu H.pylori detemină un răspuns immunologic local (predominant de tip IgA) și sistemic (predominant de tip IgG).

Anticorpii de tip IgM pot fi detectați ȋn ser la scurt timp de la expunerea/infecția acută cu H.pylori, au durată de viață scurtă și nu sunt ȋntȃlniți ȋn cursul infecției cronice. Deși reprezintă răspunsul imunologic local predominant la infecția cu H.pylori, anticorpii de tip IgA sunt, de regulă, absenți ȋn ser. Nivelul crestut al IgA indică, de regulă, forme severe de gastrită H.pylori – asociată. De aceea, determinarea serologică a IgA și IgM are valoare diagnostică limitată.

Detecția IgG anti- H.pylori prin ELISA reprezintă tehnica serologică preferată de diagnostic datorită simplității, acureteței și rapidității obținerii rezultatelor. Testele serologice pentru detecția infecției cu H.pylori au acuratețe comparabilă cu examenul histologic, sunt rapide (rezultatele se obțin ȋn aproximativ 24 de ore), relativ ieftine și larg accesibile.Numeroase teste ELISA pentru detecția IgG anti H.pylori sunt actualmente disponibile comercial, adaptate pentru utilizarea facilă și obținerea rapidă a rezultatelor: Pyloriset, Pyloristat, FlexSure, GAP test, Biometra, Premier H.pylori, Cobas-Core, Helico-G etc.

Testele serologice reprezintă metoda inițială de screening a infecției cu H.pylori la pacientții cu manifestări dispeptice; deoarece IgG anti H.pylori pot avea numai semnificația unei infecții cu H.pylori ȋn antecedente, numai o scădere de 50% ȋn titrul acestor anticorpi ȋn 3-6 luni are semnificația eradicării H.pylori.

Testul serologic este util pentru determinarea pacienților nou infectați, dar nu este util pentru menținerea sub observație a pacienților tratați deoarece rezultatele nu indică infecția actuală cu H. pylori. Titrul de anticorpi poate rămȃne crescut un timp după eradicarea H. pylori. Numărul de rezultate fals-pozitive este ȋn legătura cu vȃrsta, acesta crescȃnd pe masură ce se ȋnainteaza ȋn vȃrstă.

Antibiograma

Ȋn ariile geografice cu o rată mare de rezistență la Metronidazol și Claritromicină, cultura pentru susceptibilitatea la antibiotice (antibiograma) este necesară. Alternativ, Metronidazolul și Claritromicina nu ar trebui să fie administrate ca medicamente de primă intenție ȋn aceste zone

Cultivarea H.pylori este o metodă neesențială pentru diagnosticul de rutină al infecției cu H.pylori, principala indicație a acesteia fiind testarea rezistenței bacteriene la antibiotice, ȋndeosebi ȋn cazul eșecului terapeutic la regimul inițial. Cultura este preferată examenului histologic ȋn condițiile pre-tratamentului cu antibiotice (care reduc densitatea H.pylori ȋn fragmentele bioptice) și la pacienții provenind din ariile geografice cu rezistență bacteriană crescută la antibiotice.

Tehnici moleculare

Variate tehnici moleculare pot fi utilizate pentru detecția ADN-ului H.pylori ȋn diverse materiale biologice.Testele moleculare sunt utile ȋndeosebi pentru confirmarea cazurilor echivoce prin alte metode, identificarea tulpinilor H.pylori izolate de la același pacient (ȋn scopul diagnosticului recidivei, reinfecției sau infecției mixte) sau de la pacienți diferiți (ȋn scopul studiului epidemiologic al infecției) și evaluarea post tratament. Reacția de polimerizare ȋn lanț (PCR) utilizează primeri destinați detecției unor gene specifice H.pylori (locusul care identifică ureaza sau flagelina). PCR poate fi utilizată ȋn fragmentele bioptice, salivă, suc gastric sau fecale. Dezavantajul major al testelor moleculare constă ȋn faptul că testul pozitiv nu semnifică prezența bacteriilor viabile, patogene. Chiar sterilizată, pensa de biopsie poate fi contaminată cu ADN de la un alt pacient, determinȃnd rezultate fals pozitive. Ȋn practică, testele moleculare se dovedesc a fi prea sensibile pentru detecția infecției cu H.pylori, putȃnd determina numeroase rezultate fals pozitive.

Ȋn practică se recomandă utilizarea testelor serologice pentru screeningul inițial al infecției cu H.pylori, urmate de examenul histologic sau cultura bacteriană pentru confirmarea infecției, anterior deciziei terapeutice. Testul respirator cu uree sau testul pentru antigenul fecal au fost recent recomanadate de consensul Maastricht 2 (septembrie 2000) pentru diagnosticarea infecției cu H.pylori ȋn practica primară, datorită caracterului non-invaziv și acurateței superioare. Datorită dezvoltării rapide a rezistenței la antibiotice, cultivarea H.pylori are o importanță crescȃndă pentru testarea sensibilității la antibiotice ȋnainte de ȋnceperea tratamentului, ȋndeosebi ȋn anumite arii georgrafice. Pentru a confirma eradicarea terapeutică a H.pylori, testul respirator cu uree marcată reprezintă metoda optimă non-invazivă.

2.5.2.Testele invazive utilizează fragmente de mucoasă gastrică, ȋndeosebi antrală, prelevate ȋn cursul endoscopiei digestive superioare, după dezinfecția corespunzătoare a endoscopului și pensei de biopsie. Ȋn aceste fragmente, H. pylori poate fi detectat prin examen microscopic, test rapid la urează sau cultivare pe medii adecvate.

Examenul histologic al fragmentului de biopsie pentru prezența H. pylori și/sau gastrită asociată reprezintă o metodă valoroasă de diagnostic a infecției cu H. pylori. Se recomandă prelevarea a cel puțin trei fragmente bioptice de talie mare, de la nivelul antrului gastric prepiloric (2-3 cm de pilor), unghiului gastric (mica curbură) și corpului gastric (marea curbură). Colorația standard cu Hematoxilină-eozină este optimă pentru evidențierea inflamației cronice H.pylori-asociate (gastrita cronică), punȃnd ȋn evidență bacteria numai dacă densitatea H.pylori este mare. Colorațiile argentice (Warthin-Starry) au o valoare excepțională ȋn evidențierea H.pylori, dar nu permit evaluarea histologică a mucoasei gastrice. Atributele ambelor tipuri de colorații se regăsesc ȋn colorația mixtă Genta care combină colorația Hematoxilină-eozină cu o colorație argentică și cu albastru alcian; colorația Genta permite vizualizarea simultană a H.pylori și a histologiei gastrice, inclusiv a ariilor de metaplazie intestinală. Datorită costului ridicat, utilizarea colorațiilor specifice pentru H.pylori (Giemsa modificat, Warthin-Starry Genta) este recomandată numai ȋn cazul ȋn care colorația standard cu Hematoxilină-eozină evidențiază inflamație cronică activă, fără a putea pune ȋn evidență H.pylori.

O glandă antrală a stomacului ȋncărcată cu o cantitate crescută de bacterii H. pylori colorate Giemsa ȋn lumen (săgeata) la o putere de mărire 250X. Imagine preluată de la Pantaleo Bufo, Universitatea din Foggia, Italia.

O glandă antrală a stomacului ȋncărcată cu o cantitate crescută de bacterii H. pylori ȋn lumen (colorație Giemsa, 425X). Imagine preluată de la Pantaleo Bufo, Universitatea din Foggia, Italia.

Tehnicile imunohistochimice utilizȃnd anticorpi monoclonali, deși rezervate cercetării, sunt utile ȋn practică pentru detecția formelor cocoide ale H.pylori.

Datorită numarului mare de bacterii care colonizează, de obicei, mucoasa gastrică la persoanele infectate cu H.pylori, precum și morfologiei caracteristice a bacteriilor viabile, examenul microscopic direct efectuat pe fragmentul bioptic proaspăt, colorat Gram, poate constitui o metodă rapidă de diagnostic a infecției cu H.pylori.

Microscopia ȋn contrast de fază permite diagnosticul rapid (1-2 minute), pe fragmentul bioptic proaspăt, fără a necesita fixare sau colorare.

Testul rapid la urează reprezintă o metodă calitativă de detecție a ureazei bacteriene ȋntr-un fragment de mucoasă gastrică prelevat bioptic; testul este larg utilizat ȋn practică pentru detecția infecției cu H.pylori deorece este simplu, rapid, cu o bună sensibilitate și specificitate.

Ȋn nișa ecologică gastrică, activitatea ureazică a H.pylori este exclusivă, mediul acid ostil protejȃndu-l de competiția cu alte bacterii. Principiul acestor teste constă ȋn detecția activității ureazice a H.pylori prin modificarea de culoare a unui mediu bogat ȋn uree, ȋn prezența unui indicator de culoare (roșu fenol), de la galben la roz/roșu; această modificare de culoare este determinată de creșterea pH-ului datorită producerii ionilor de amoniu din uree.

Mediul original Christensen conținȃnd 2% uree a fost modificat ȋn scopul creșterii sensibilității, specificității și rapidității obținerii rezultatelor. Trei teste comerciale sunt disponibile actualmente: CLOtestR (Delta West Ltd, Bentley, Australia), HpfastR (GI Supply, Philadelphia, USA) și PyloriTekR (Serin Research Corporation, Elkhart, India); rezultatele acestor teste sunt comparabile, cu o sensibilitate variind ȋntre 86-98% și o specificitate de aproximativ 95%. Rezultatele testului PyloriTek se obțin rapid (in aproximativ 2 ore), ȋn timp ce rezulatele celorlalte două teste, ȋndeosebi ȋn condițiile unei densitati bacteriene reduse, se obțin ȋntr-un interval de pȃnă la 24 de ore.

Testul rapid la urează are o sensibilitate limitată ȋn detecția infecției cu H.pylori la pacienții care au fost tratați cu antibiotic sau inhibitori de pompă de protoni deoarece acești compuși inhibă activitatea ureazică bacteriană și facilitează poluarea bacteriană gastrică.

Izolarea H.pylori prin cultivare pe medii adecvate reprezintă cea mai specifică metodă de detectie a infecției cu H.pylori. Cultivarea H.pylori este mai eficientă chiar ȋn condițiile unei densități bacteriene reduse ȋn fragmentul bioptic. Ea permite identificarea H.pylori, testarea ȋn vitro a susceptibilității sau rezistenței la antibiotic, studiul factorilor de virulență sau aplicarea tehnicilor moleculare de tipare a tulpinii bacteriene ce permit diferențierea dintre recurență, reinfecție și infecția mixta.

Fragmentele bioptice destinate culturii se prelevează atȃt de la nivelul antrului, cȃt și de la nivelul corpului și fornixului gastric. Pentru obținerea unor rezultate optime, se impune transportul fragmentului bioptic ȋn condiții adecvate, către laboratorul de microbiologie (ȋn mediu salin, la 4-7oC, ȋn condiții anaerobe); transferul pe mediul de cultură trebuie să se realizeze ȋn maximum cȃteva ore de la prelevare. Cultivarea fragmentelor bioptice poate fi făcută ȋn mediu lichid sau solid (agar) suplimentat cu sȃnge/produse de sȃnge și antibiotic; coloniile H.pylori se dezvoltă ȋn 3-5 zile la 37oC.

Deși au o specificitate de aproximativ 100%, tehnicile de cultură sunt limitate la centrele cu acces la un laborator de microbiologie performant; sensibilitatea acestor tehnici este de aproximativ 90%, find influențată de condițiile de izolare și transport.

Ȋn practică, selecția testelor de diagnostic se face ȋn context clinic, luȃnd ȋn considerare vȃrsta, manifestarile clinice și scopul (screening/diagnostic, testarea sensibilității/rezistenței la terapia antimicrobiană, evaluarea eradicării).

Ȋn cazul pacienților la care endoscopia digestivă superioară este indicată pentru suspiciunea de ulcer, este logică prelevarea de fragmente bioptice pentru testul rapid la urează și examen histologic ȋn cursul endoscopiei.

Consensul european privind strategia de diagnostic ȋn cazul pacienților cu manifestări dispeptice, stabilit la Maastricht ȋn 1996 (Maanstricht 1) și reconfirmat ȋn 2000 (Maastricht 2), stabilește atitudini diferențiate ȋn raport cu vȃrsta și severitatea simptomelor. Ȋn cazul pacienților sub 45 de ani și fără simptome alarmante se recomandă efectuarea testelor serologice și tratament anti- H.pylori indicat empiric, fără a fi necesară efectuarea endoscopiei digestive superioare.

La pacienții peste 45 de ani, cu manifestări clinice alarmante, endoscopia digestivă superioară este obligatorie.

2.6.Diagnostic diferential

Ulcer duodenal

Cancer gastric

Ulcer gastric

Gastrinom

Gastrita acuta

Gastrita atrofica

Gastrita cronica

Gastrita indusa de stress

Boala de reflux gastro-esofagian

Limfom non-Hodkin

2.7 Complicatii

Adenocarcinomul gastric este cea mai severă consecință a infecției cu H. pylori.

Limfomul MALT gastric poate fi tratat cu terapia de eradicare a H. pylori și are un prognostic mai bun decat adenocarcinomul gastric. Există totuși o diferență semnificativă ȋntre răspunsul terapeutic al limfoamelor MALT limitate la mucoasă și cele cu leziuni mai infiltrative. Singurul factor predictiv pentru regresia bolii pare să fie absența implicării nodale.

H. pylori poate juca un rol important ȋn purpura trombocitopenică idiopatică. Aceasta se datorează anticorpilor anti Cag-A care dau o reacție incrucișată cu antigenele plachetare.

Conform unor rapoarte, eradicarea H. pylori poate cauza esofagită peptică, probabil din cauza unei acțiuni de protecție a bacteriei ȋn zona cardiei.

2.8.Stadializare

Nu există nici un sistem de stadializare pentru infecția cu H. pylori, ȋnsă sunt descrise cȃteva etape ale bolii. Prima etapă o reprezintă gastrita cronică, urmată după un timp de a doua etapă, gastrita atrofică. A treia etapă este reprezentată de metaplazia intestinală, care poate evolua către displazie. Ultima etapă ȋn acest proces este reprezentată de adenocarcinomul gastric. Acest proces este foarte lent și se poate opri ȋn orice etapă deoarece cancerul gastric necesită indubitabil cȃțiva alți factori pentru a se dezvolta ,nu numai o infecție cu H. pylori. Cum a fost raportat mai sus, EDS și ultrasunetele ar trebui luate ȋn considerare cȃnd vorbim de pacienți cu limfoame MALT gastrice pentru a permite o mai bună stadializare a bolii.

2.9 Preventie

Riscul este crescut pentru pacienții care au o infecție cu H. pylori și a caror rude de gradul I au un istoric de cancer gastric, chiar dacă sunt asimptomatici.

Persoanele care emigrează din zone geografice cu o incidență crescută a cancerului gastric au un risc crescut.

Trebuie avut ȋn vedere orice pacient cu leziuni precanceroase ale stomacului (ex: metaplazia intestinală) și tratat pentru infecția cu H. pylori.

2.10 Tratament

Eradicarea H.pylori este un obiectiv dificil de atins. Eradicarea necesită combinarea a unul sau doua antibiotice cu unul sau doua medicamente non-antibiotice. Monoterapia anti- H.pylori este ineficientă.

Terapia de eradicare necesită utilizarea a minimum doi agenți anti- H.pylori; terapia de eradicare rapidă (cu durată de 7-14 zile) necesită combinarea a trei sau patru medicamente. Regimurile terapeutice cele mai eficiente sunt regimurile care includ Claritromicina și/sau Metronidazol, dacă tulpina H.pylori nu este rezistentă la unul dintre acestea.

Durata terapiei de eradicare este de 7, 10 sau 14 zile, cu mențiunea că regimul de 14 zile este mai eficient decȃt cel de 10 zile, iar cel de 10 zile este mai eficient decȃt cel de 7 zile. Este recomandabil ca schema terapeutică utilizată sa aibă o rată de eradicare, dovedită ȋn trialurile anterioare, de >80%, o rată de eradicare de 90% fiind de dorit.

Complianța pacientului la regimul terapeutic indicat este esențială pentru eficiența acestuia; efectele adverse ale medicamentelor utilizate, frecvența administrărilor și durata tratamentului influențează complianța la tratament.

Eradicarea infecției H.pylori este definită ca absența H.pylori la 4 săptamani de la terminarea tratamentului. Grupul European pentru Studiul H.pylori recomandă testarea eradicării prin minimum două teste diferite. Deoarece inhibitorii pompei de protoni pot inhiba infecția cu H.pylori, se recomandă ca tratamentul cu acești compuși să fie intrerupt cu minimum 7 zile anterior evaluării eradicării.

Recidiva (recurența) infecției H.pylori se definește ca re-pozitivarea testelor pentru H.pylori (biopsie, test respirator), după o prealabila eradicare. Recurența se poate datora recrudescenței sau reinfecției cu H.pylori.

Recrudescența infecției cu H.pylori se definește ca re-colonizarea mucoasei gastrice cu tulpina H.pylori anerior eradicată, ce a fost numai inhibată ȋn cursul terapiei.

Reinfecția cu H.pylori reprezintă re-colonizarea mucoasei gastrice cu o altă tulpină decȃt cea anterior eradicată.

Terapia se poate face cu preparate de bismut, cu medicamente ce blochează receptorii H2 histaminergici (Cimetidina, Famotidina, etc), Omeprazol sau Lansoprazol (care au și acțiune bactericidă față de Helicobacter pylori), la care se adaugă antibiotice precum Metronidazolul (după scheme bine stabilite).

Tripla terapie vindecă 90% din infecțiile cu H.pylori rezistent la tratament. Ȋntr-un studiu prospectiv pe 256 pacienti cu infecție persistentă cu H. pylori ȋn ciuda administrării unuia sau mai multor tratamente anterior cu antimicrobiene și cu rezistență documentată la cel puțin un antibiotic, investigatorii au raportat că aplicarea unei triple terapii bazată pe culturi ȋn care s-a selectat Levofloxacin sau Rifabutin ȋn combinație cu Amoxicilina sau Esomaprozol, a avut un rezultat ȋn care s-a indentificat o rată de vindecare de 90% și respectiv 88,6%. Ȋn acest studiu pacienții au primit fie 10 zile de Levofloxacin (250 mg de 2 ori pe zi) sau 12 zile de Rifabutin (150 mg o dată pe zi), ȋn combinație cu Amoxicilina (1 g de 2 ori pe zi) și Esomeprazol (40 mg de 2 ori pe zi).

Ingrijire medicală.

Se tratează doar pacienții cu rezultat pozitiv pentru infecția cu H. pylori. Pacienții trebuie educați cu atenție ȋn ceea ce privește importanța efectuării tratamentului complet și trebuie informați cu privire la potențialele reacții adverse ce pot apărea. Este important de luat ȋn considerare rezistența la tratament atunci cȃnd tratamentul este instituit.

FDA a aprobat cȃteva regimuri de tratament, acum acceptate internațional, pentru tratamentul infecției cu H. pylori la pacienți cu boală peptică ulceroasă gastrica si duodenală. Aceste regimuri de altfel cunoscute ca și triple terapii au obținut rate de vindecare de 85-90%.

Tripla terapie se administrează pentru 10-14 zile. Regimurile de tratament sunt constituite din Omeprazol, Amoxicilina și Claritromicina (OAC) pentru 10 zile; Subsalicilat de bismut, Metronidazol și Tetraciclina (BMT) pentru 14 zile; si Lansoprazol, Amoxicilina și Claritromicina (LAC), care a fost aprobat și pentru 10 și pentru 14 zile.

Un studiu realizat prin administrarea unei terapii empirice pentru infecția cu H. pylori ȋn 7 localități latino-americane a descoperit o rată mai mare a eradicării la 14 zile de administrare standard a triplei terapii (LAC) decȃt ȋn administrarea a 4 medicamente ȋntr-un termen mai scurt. Nici 5 zile de administrare concomitentă de LAC și Metronidazol, nici 10 zile de tratament secvențial (5 zile de LA, apoi 5 zile de LCM ) nu a fost mai eficientȃ decat terapia standard ȋn nici una din localități..

Ratele eradicării H. pylori au fost mai mari ȋn cazul unui regim de tratament de 7 zile cu antibiotic (LAC) cand au fost folosite ca tratament de primă intenție comparat cu Levofloxacin, Amoxicilina și Lansoprazol (LAL). Ȋn plus, LAC nu a obținut o rată mai mare de vindecare decȃt LAL ca terapie de linia a-2-a; așadar, atenția cu privire la secvența de administrare a terapiei cu antibiotice pentru H. pylori este importantă.

Un studiu realizat de Yoon și colaboratorii săi a investigat eficacitatea unei triple terapii ce conține Moxifloxacin ca terapie de linia a 2-a pentru infecția cu H. pylori precum și efectul duratei tratamentului și rezistenței la antibiotic asupra ratei de vindecare. Ȋn 2004, 41 de pacienti cu infecție cu H. pylori persistentă li s-a aplicat o cură de 7 zile ȋn care li s-a administrat 400 mg de Moxifloxacin, 2000mg Amoxicilin și 20 mg Esomeprazol; rata intenției de a trata a fost de 75,6% cu o rată de vindecare per protocol de 83,8% și o rată de rezistență la Moxifloxacin de 5,6%. De-a lungul anilor 2005-2006, 139 de pacienți au fost tratați cu o cură de 10 zile din acest regim, cu o rată a intenției de a trata de 71,9%, rata de vindecare per protocol de 82,6% și o rată de rezistență la Moxifloxacin de 12%. Ȋn 2007-2008 la 181 de persoane s-a administrat o cură de 14 zile de triplă terapie și s-a otinut rata intenției de a trata de 68%, rata de vindecare per protocol 79,9% și rata rezistenței la Moxifloxacin de 28,2%.

Ȋn ciuda creșterii duratei tratamentului cu fiecare grup succesiv de pacienți, nu a fost nici o diferență semnificativă statistic ȋn cadrul celor 3 grupuri tratate. Investigatorii au atribuit rata scăzută de vindecare ȋn ciuda creșterii perioadei de tratament unei coincidențe, creșterea marcată a rezistenței la Moxifloxacin și au concluzionat faptul că atunci cȃnd se desfășoară un fenomen rapid de rezistență la tratament, tratamentul adaptat pe baza testării susceptibilității la antibiotic poate realiza rate de vindecare mai mari.

Rezistența la macrolide la pacienții infectați cu H. pylori reprezintă o problemă importantă. Deși mecanismul molecular al rezistenței la Nitroimidazol este foarte complex și ȋncă neclar, s-a demonstrat că rezistența poate să se datoreze unei mutații singulare (de obicei pe gena RDXA, deși pot fi implicate și alte gene, de exemplu FRDXA) ȋn poziția 1 din 4 a secvenței 23S a ADNr bacterian. Asemenea mutații determină și rezistentța incrucișată la alte macrolide.

O problemă ce devine din ce ȋn ce mai pregnantă ȋn țările vestice este reprezentată de rezistența la Claritromicina a unor tulpini de H. pylori ȋn infecțiile ce apar la copii. Cauzele sunt ȋnca necunocute.

Toate tratamentele de vindecare au o mare incidență de apariție a unor efecte adverse (greață, gust metalic). Dacă apare eritem, vărsături sau diaree, se ȋntrerupe tratamentul.

Conexiunile iȋntre H. pylori și dispepsia nonulceroasă sunt ȋncă dezbătute; ȋnsa, unii pacienți cu dispepsie nonulceroasă beneficiază de tratament de eradicare. Eradicarea H.pylori la pacienți fără boală peptică ulceroasă a rezolvat dispepsia doar ȋn cȃteva cazuri.

Obiectivele farmacoterapiei sunt reprezentate de eradicarea microorganismului, evitarea complicațiilor și scăderea morbidității. Se utilizează tripla terapie. La nivel mondial regimurile de tratament acceptate sunt BMT, LAC si OAC. BMT se bazează pe administarea de Subsalicilat de bismut, Metronidazol și Tetraciclină la care se adaugă și un antagonist de receptor H2 ȋnca 4 săptămȃni. OAC este alcătuit din Omeprazol, Amoxicilină și Claritromicină iar LAC din Lansoprazol, Amoxicilină și Claritromicină.

Creșterea rezistenței la antibiotice a făcut necesară administrarea unor tratamente alternative. Ȋn faza 3 a unui studiu realizat de Malfertheiner și colaboratori, cvadrupla terapie (Omeprazol plus o singură capsulă 3 in 1 cu BMT) a fost testată ȋmpotriva terapiei clasice la adulți cu infecție H. pylori inregistrată. Acest studiu sugerează faptul că cvadrupla terapie asigură o rată mai mare de vindecare cu siguranță și torelabilitate asemănătoare terapiei clasice.

Antidiareice

Antidiareicul aprobat pentru această infecție este Subsalicilatul de bismut cu activitate antisecretorie și antimicrobiană.

Subsalicilatul de bismut are un efect citoprotector asupra mucoasei tractului gastro-intestinal, probabil datorită stimulării producerii de prostaglandină și modulării răspunsului imun. Ȋn plus, s-a demonstrat că unele depozite (probabil sărurile de bismut) apar pe ambele suprafețe ale peretelui celular bacterian ȋn mai puțin de 1 oraă. Aceste depozite induc denaturarea și vacuolizarea celulei bacteriene și pierderea aderenței H. pylori față de epiteliul antral. Preparatele de bismut sunt agenți antimicrobieni cu acțiune locală directă pe peretele bacterian. Sunt disponibile sub formă de subsalicilat (Pepto-Bismol) sau subcitrat coloidal (De Nol) de bismut. Efectele adverse sunt minime, dar ȋnnegrirea scaunului se impune semnalată.

Antibiotice

Metronidazolul este redus intracelular la forma sa activă numai de către organisme anaerobe, apoi rupe structura helicoidală a AND-ului și inhibă sinteza acizilor nucleici bacterieni. Ȋn mod normal, H.pylori este foarte sensibil la Metronidazol. O problema majoră a utilizării Metronidazolului ca agent anti- H.pylori este reprezentată de rata mare a rezistenței primare (54% din tulpinile H.pylori testate, ȋntr-un studiu din 1996). Rata crescută a rezistenței primare la Metronidazol nu reprezintă o problemă atunci cand regimul terapeutic include un alt antibiotic activ (de exemplu, Claritromicina). Efectele adverse la Metronidazol sunt reprezentate de gust metalic, greață, inapetență.

Tetraciclina inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin legarea de subunitatea 30S sau posibil și 50S ribozomală. Este activă chiar ȋn condiții de pH acid, iar rezistența la Tetraciclină nu a fost raportată. Este eficientă ȋn cadrul triplei terapii cu preparate de bismut și Metronidazol.

Claritromicina inhibă creșterea bacteriană, posibil prin blocarea disociației peptidil-ARNt din ribozomi, oprind sinteza proteinelor ARN dependente. Claritromicina este un macrolid cu spectru antibacterian similar Eritromicinei, stabil ȋn mediul acid, bine absorbit și foarte activ anti- H.pylori. Monoterapia cu Claritromicina 2g/zi determină o rată de eradicare H.pylori de aproximativ 50%. Utilizarea ȋn monoterapie facilitează dezvoltarea rezistenței bacteriene. Rezistența primară la Claritromicina este intalnită mai rar decȃt ȋn cazul Metronidazolului.

Amoxicilina inhibă stadiul final al sintezei peretelui celular bacterian prin legarea de partea internă a peretelui bacterian, determinȃnd astfel liza celulară bacteriană. Monoterapia cu Amoxicilină are eficiență anti- H.pylori limitată, antibioticul fiind relativ inactiv ȋn mediu acid; de aceea medicamentele anti-secretorii cresc eficiența regimurilor conținȃnd Amoxicilină. Rezistența la Amoxicilină este rar ȋntalnită. Cele mai frecvente reacții adverse sunt: diaree, rash cutanat, candidiază.

Inhibitori de pompa de protoni

IPP se leagaă de pompa de protoni a celulei parietale, inhibȃnd secreția ionilor de hidrogen ȋn lumenul gastric. Calmează durerea și vindecă ulcerul peptic mai rapid decat antagoniștii H2.

Lansoprazolul acționează prin inhibarea sistemului enzimatic H+/K+-ATPaza al celulelor parietale gastrice.

Omeprazolul este reprezentantul inițial al acestei clase terapeutice. Aceasta clasă de medicamente acționează direct asupra H.pylori , inhibȃnd dezvoltarea microorganismului. Mecanismul de acțiune anti-H.pylori este incomplet elucidat. Acțiunea anti-ureazică reprezintă numai o componentă a acestui mecanism, deoarece IPP acționeaza și asupra tulpinilor ureazo-negative. Deși eficient ȋn monoterapie, Omeprazolul și-a dovedit ȋn mod special utilitatea ȋn regimurile combinate cu antibiotice anti- H.pylori. Una dintre acțiunile majore ale IPP este reprezentată de creșterea pH-ului intragastric ce potențează răspunsul imun local și activitatea antibioticelor. Omeprazolul reduce secreția acidă gastrică prin inhibarea pompei H+/K+-ATP din celula parietală gastrică.

Blocanții receptorului H2

Clasă de medicamente larg utilizate ȋn tratamentul ulcerului, blocanții H2-receptorilor nu au efect direct anti- H.pylori. Au fost utilizate ȋn unele studii, ȋn combinație cu antibioticele, ca ȋnlocuitori ai IPP.

Blocanții receptorului H2 sunt blocanți competitivi reversibili ai receptorilor de histamină H2, cu precădere a celor din celula parietală gastrică, unde inhibă secreția acidă. Anagoniștii H2 sunt ȋnalt selectivi, nu afectează receptorii H1 și nu sunt agenți anticolinergici. Se preferă de obicei IPP.

Ranitidina reduce secreția acidă gastrică bazală și nocturnă prin inhibiția competitivă a legării histaminei de receptori (H2) din celulele parietale gastrice. Cu toate că nu sunt eficace ca și agenți singulari ȋn tratarea infecției cu H. pylori, prezența lor pare să crească absorbția sistemică a Subsalicilatului de bismut.

Ranitidina bismut citrat (RBC) reprezintă un nou preparat terapeutic care combină proprietățile antisecretorii ale Ranitidinei cu proprietățile antimicrobiene ale compușilor de bismut. Ȋn monoterapie nu conduce la eradicarea infecției cu H.pylori, dar are efect antimicrobian potent ȋn combinație cu Claritromicina.

Famotidina inhibă competitiv receptorii pentru histamină H2 din celulele parietale gastrice, rezultȃnd scăderea secreției acide gastrice, a volumului gastric și a concentrației ionilor de hidrogen.

Regimurile terapeutice de eradicare a H.pylori pot fi subclasificate ȋn raport cu numărul antibioticelor și preparatelor asociate utilizate.

Dubla terapie de eradicare a H.pylori combină un antibiotic cu un medicament non-antibiotic (IPP sau RBC). Cele doua regimuri de dublă terapie aprobate de FDA (US Food and Drug Administration) pentru eradicarea infecției cu H.pylori sunt Claritromicina 500mg x 3/zi plus Omeprazol 40mg/zi sau Claritromicina 500mg x3/zi plus RBC 400mg x 2/zi, timp de 14 zile. Rata de eradicare a infecției cu H.pylori cu aceste regimuri terapeutice este de 75-80%, sub obiectivul enunțat ca principiu de tratament.

Tripla terapie de eradicare a infecției cu H.pylori combină două antibiotice cu un medicament non-antibiotic. Consensul Maastricht 2 recomandă ca tratament de primă linie pentru minimum 7 zile o combinație de IPP ȋn două prize (sau Ranitidina bismut citrat), Claritromicina 500mg x 2/zi sau Metronidazol 500mg x 2/zi.

Cvadrupla terapie combină două antibiotice și două medicamente non-antibiotice. Consensul Maastricht 2 recomandă cvadrupla terapie ca terapie de a doua linie anti- H.pylori; ea se efectuează cu un IPP ȋn două prize zilnice, bismut subcitrat coloidal 120mg x4/zi; Metronidazol 500mg x 3/zi și Tetraciclina 500mg x 4/zi.

Grupul European pentru Studiul H.pylori (EHPSG) ȋntrunit la Maastricht ȋn septembrie 2000 a stabilit recomandări consensuale privind indicațiile de tratament și regimurile terapeutice ȋn infecția cu H.pylori. Recomandările consensuale europene constituie un limbaj comun cu privire la cȃnd? și cum? tratăm infecția cu H.pylori.

Eradicarea H.pylori este recomandată la:

toți pacienții cu ulcer gastric sau duodenal, inclusiv la pacienții cu ulcer complicat;

pacienții cu limfom MALT;

pacienții cu gastrită atrofică;

după rezecția cancerului gastric;

pacienții cu rude de gradul I cu cancer gastric;

la dorința pacientului.

Terapia de eradicare este avizată, dar nu obligatorie la:

pacienții cu dispepsie funcțională;

pacienții cu boală de reflux gastroesofagian;

pacienții care necesită terapie indelungată cu anti-inflamatoare non-steroidiene (AINS)

Terapia anti- H.pylori este scumpă, complexă, asociată cu efecte secundare și cu eficiență limitată ȋn ariile geografice ȋn care rata reinfecției este mare ( ȋn țările slab dezvoltate rata reinfecției este de 20-30%). Soluția optimă a combaterii infecției cu H.pylori și afecțiunilor H.pylori-asociate constă ȋn prevenirea infecției H.pylori prin vaccinare specifică.

Studiile efectuate pe animale de laborator, utilizȃnd diferite antigene H.pylori (urează, vacA, proteina de șoc termic), oferă o perspectivă promițătoare.

Tratament chirurgical

Tratamentul chirurgical nu este indicat ȋn cazul pacienților infectați cu H. pylori, dar poate fi luat ȋn considerare la pacienți cu complicații severe cum ar fi cancerul gastric.

Regim alimentar și de viață.

Uzual nu sunt necesare restricții legate de dietă sau ȋn ceea ce privește activitatea fizică dacă pacienții nu prezintă complicații.

Ȋngrijirea pacientului pe termen lung

Trebuie să luăm ȋn vedere realizarea testului respirator cu uree marcată la 4-12 săptămȃni după finalizarea tratamentului. EDS cu biopsie și un test la urează poate fi util, dar, foarte important, trebuie să ținem minte că acest test are o rată semnificativă de rezultate fals-negative.

2.11 Prognostic

Prognosticul este de obicei bun, chiar și la pacienții cu complicații, cum ar fi limfomul MALT gastric. Totuși prognosticul devine sărac pentru pacienții care dezvoltă cancer esofagian cu celule scuamoase sau carcinom gastric.

Rata reinfecției este foarte scazută (1-2%); ȋnsă, copii și femeile au o rată mai crescută a reinfecției (5-8%).

Educarea pacienților cu risc crescut pentru apariția cancerului gastric despre metodele clinice de control și, daca sunt Helicobacter pylori-pozitivi, să ȋnceapă terapia de eradicare. Totuși, pacienții trebuie să fie informați despre efectele adverse ale terapiei ȋn scopul de a-i sensibiliza asupra importanței ducerii tratamentului la bun sfȃrșit și pentru a preveni rezistența la antibiotic și recidiva.

2.12 Mortalitate/Morbiditate

Rata mortalității legată de infecția cu H. pylori nu se cunoaște cu exactitate, dar se pare că este foarte mică (aproximativ 2-4% din populația infectată). Mortalitatea se datorează complicațiilor infecției, cum ar fi perforația ulcerului gastric, limfoamele MALT ale tractului gastrointestinal. De altfel, morbiditatea infecției cu H. pylori poate fi foarte ridicată.

Rolul patogenic al bacteriei poate diferi ȋn funcție de zona geografică și de rasă. Persoanele din rasa albă sunt mai puțin frecvent infectate decȃt persoanele din alte grupuri rasiale. Rata de prevalentață este de aproximativ 20% la albi, 54% la afro-americani și 60% la hispanici.

Nu se cunoasște o predilecție ȋn funcție de sex; Totuși, femeile au incidența mai mare pentru reinfecție (5-8%) decȃt bărbații.

Infecția cu H. pylori poate fi dobȃndită la orice vȃrstă. Conform unor studii epidemiologice, această infecție este achiziționată mai frecvent ȋn copilărie. Copii și femeile au o rată mai crescută a reinfecției decȃt bărbații.

.

.