Aspecte Anatomo Clinice Si Terapeutice In Cancerele Pancreatice

Aspecte anatomo clinice si terapeutice in cancerele pancreatice

Cuprins

Partea generala

Capitolul 1. Anatomia

Raporturile pancreasului

Raporturile capului

Raporturile istmului

Raporturile corpului

Raporturile cozii

Vascularizatia

Vascularizatia Arteriala

Vascularizatia regiunii cefalice

Vascularizatia regiunii corporeo-caudale

Vascularizatia Venoasa

Vascularizatia regiunii cefalice

Vascularizatia regiunii corporeo-caudale

Sistemul Ductal

Inervatia

Inervatia simpatica

Inervatia parasimpatica

Sistemul limfatic

Capitolul 2. Fiziologia

2.1 PAncreasul endocrin

2.2 PAncreasul exocrin

2.2.1 Fiziologia secretiei celulelor acinare

2.2.2 Fiziologia secretiei celulelor ductale

2.3 reglarea secretiei ductale de bicarbonat

2.3.1 Stimularea secretiei ductale

2.3.2 inhibitia secretiei ductale

2.4 Relatia pancreas endocrin-pancreas exocrin

Capitolul 3. Etiopatologia cancerelor pancreatice

Capitolul 4. Biologia moleculara a cancerelor pancreatice

4.1 Caile de semnalizare implicate in aparitia cancerului pancreatic

4.1.1 Kras

Calea de semnalizare Ras/Raf/MAPKF

Calea de semnalizare PI3K-AKT-PTEN

Calea de semnalizare RalGEF/RalGDS

Receptorii tirozin kinazici si relatia cu oncogenele K-Ras.

P16INK4A/p14ARF

TP53

TGFβ

Reactivarea cailor de semnalizare embrionare

Reactivarea caii Hedgehog

Capitolul 5. Anatomie patologica

Capitolul 6 tabloul clinic

6.1 sindroame paraneoplazice asociate tumorilor pancreatice exocrine

Manifestari sistemice:

Manifestari cutanate

Manifestari neurologice

Manifestari hematologice:

Manifestari endocrinologice

Capitolul 7 Diagnostic paraclinic

Capitolul 8 Diagnostic diferential

Capitolul 9 stadializarea cancerului pabncreatic

Capitolul 10 tratament

10.1 tratament oncologic in cancerele pancreatice

10.1.1 tratament adjuvant

10.1.2 tratament neoadjuvant

10.2 tratamentul chirurgical in cancerele pancreatice

10.2.1 Pancreatoduodenectomia Kausch-Whipple cu prezervarea pilorului

10.2.2 Pancreatectomia distala

10.2.3 Chirurgia paliativa

10.3 Tratamentul endoscopic

Anatomia

“Pancreasul este o glanda anexa mixta, a tubului digestiv abdominal, cu o componenta exocrina formata din acinii glandulari si canalele de excretie a sucului pancreatic si o componenta endocrina, reprezentata de insulele pancreatice (Langerhans)” Ranga [1]

Cu exceptia cozii care este intraperitoneala pancreasul este un organ retroperitoneal secundar, sagital acesta se proiecteaza la nivel primei vertebre lombare procesul uncinat putand insa ajunge pana la cea de-a 3 vertebra lombara. Transversal se proiecteaza la nivelul epigastrului ajungand pana in hipocondrul stang.

La adulti acesta poate avea o lungime cuprinsa intre 15 si 20 cm cu o inaltime la nivelul capului de 4-5 cm, o grosime de ~2 cm si o greutate medie de 80g

Structural pancreasul prezinta 5 parti:

1) cap

2) col(istm)

3) corp

4) coada

5) proces uncinat

Raporturile pancreasului

1.1.1 Raporturile capului pancreatic

Capul reprezinta cea mai voluminoasa parte a pancreasului si este situat la dreapta liniei mediane, anterior si la dreapta coloanei vertebrale . acesta prezinta doua fete, anterioara si posterioara, si un sant in care duodenul sta precum cauciucul pe janta. Inferior capul pancreasului prezinta o prelungire in forma de carlig numita procesul uncinat, acesta va fi cuprins impreuna cu duodenul 3 si vena renala stanga in pensa aorto mezenterica. Intre procesul uncinat si capul pancreasului vasele mezenterice superioare vor forma un sant adanc numit incizura pancreasului.

Fata anterioara

Radacina mezocolonului transvers va intersecta transversal fata anterioara a capului si o va imparti intr-o:

portiune supramezocolica ce va avea raport prin intermediul bursei omentale cu fata posterioara a stomacului in regiunea pilorica. La polul superior, subperitoneal va trece descendent artera gastroduodenala insotita de ramurile terminale.

portiune inframezocolica in care va avea raport cu ansele intestinale dar si cu artera colica medie ce merge subperitoneal si patrunde in radacina mezocolonului transvers.

Fata posterioara are raporturile impartite in doua categorii:

Raporturi pana in fascia de coalescenta retroduodenopancreatica Treitz cu organe retroperitoneale secundare: arcada posterioara a capului pancreasului, artera retroduodenala, vena porta, ganglionii limfatici pancreaticoduodenali posteriori si canalul coledoc cu directie oblica descendenta spre peretele posteromedial al duodenului mergand printr-un sant sau un canal sapat in parenchimul glandular.

Raporturi dincolo de fascia de coalescenta retroduodenopancreatica cu organe retroperitoneale primare: vena renala dreapta , partea terminal a venei renale stangi, vena cava inferioara, pilierul diafragmatic stang. Procesul uncinat merge pana la flancul drept al aortei abdominale.

Raporturile istmului

Colul (istmul) pancreasului este o zona mai ingusta lata de ~2 cm[2] ce face legatura intre capul si corpul pancreatic. Acesta prezinta superior si inferior cate o incizura, incizura superioara, unde se gaseste cotul arterei hepatice comune din care se va desprinde artera gastroduodenala, respectiv incizura inferioara ce contine artera mezenterica superioara.

Anterior colul vine in raport cu fata posterioara a regiunii pilorice a stomacului inferior de orificiul epiploic Winslow [2]. Pe fata anterioara a colului la limita dintre capul si corpul pancreasului merge artera gastroduodenala si ramura sa anterioara, artera pancreaticoduodenala antero-superioara.

Posterior colul vine in raport cu trunchiul splenomezenteric ce se va uni la acest nivel cu vena mezenterica superioara si vor forma vena porta ce va avea traiect ascendant catre pediculul hepatic.

Raporturile corpului

Corpul pancreasului reprezinta portiunea cea mai lunga a glandei si se proiecteaza la nivelul vertebrei L1. Pe sectiune are forma triunghiulara si prezinta 3 fete: anterioara, posterioara si inferioara si 3 margini: superioara, anterioara si inferioara.

Fata anterioara este acoperita de foita superioara a mezocolonului transvers ce se rasfrange la acest nivel constituind peritoneul parietal posterior al bursei omentale prin intermediul careia fata anterioara a pancreasului va avea raport cu fata posterioara a stomacului.

Fata inferioara este acoperita de foita inferioara a mezocolonului transvers ce se continua de la acest nivel cu peritoneul parietal posterior al spatiului inframezocolic prin intermediul caruia, fata inferioara a pancreasului va veni in raport cu flexura duodeno jejunala, ansele jejunale superioare, colonului transvers.

Fata posterioara este neacoperita de peritoneu si are raport cu aorta si originea arterei mezenterice superioare, pilierul diafragmatic stang, limfoganglionii pancreatico-splenici, partea inferioara a glandei suprarenale stangi si jumatatea superioara a fetei anterioare a rinichiului stang precum si cu vena renala stanga aflata cel mai anterior la nivelul hilului renal, artera lienala ce are un traiect sinuos si merge in apropierea marginii superioare, vena lienala situata inferior de artera si merge intr-un sant sapat in parenchimul glandular.

Marginea superioara prezinta tangent la aceasta trunchiul celiac si artera lienala. Tot la nivelul marginii superioare putem observa tuberculul epiploic. (cit) Marginea anterioara corespunde locului insertiei mezocolonului transvers. Marginea posterioara separa fata inferioara de cea posterioara.

Raporturile cozii

Coada pancreasului reprezinta cea mai ingusta portiune a glandei, are dimensiuni cuprinse intre 1.5 si 3.5 cm [2] este cuprinsa intre foitele ligamentului splenorenal si este partea cea mai mobila a pancreasului. Poate ajunge retrohilar in contact cu partea inferioara a splinei sau poate pastra o distanta de 1-3 cm [1] fata de aceasta.

Procesul uncinat reprezinta o lama de tesut ce porneste de la marginea inferolaterala a capului pancreatic. Acesta va avea raport anterior cu artera mezenterica superioara, posterior cu artera aorta si inferior cu marginea superioara a portiunii orizontale a duodenului Vezi Fig

Fig. 1 Pancreasul in situ Netter, F.H., Atlas of human anatomy. 5th ed. 2010, Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier.[3]

Vascularizatia

1.2.1 Vascularizatia Arteriala

Putem imparti vascularizatia pancreasului in doua regiuni cu surse arteriale diferite, regiunea capului vascularizat de doua arcade arteriale, una anterioara si una posterioara si regiunea corpului si cozii pancreasului cu vascularizatie asigurata de artera pancreatica dorsala, artera pancreatica inferioara, artera pancreatica mare si artera cozii pancreasului Vezi Fig 2.

Fig. 2 Vascularizatia arteriala a pancreasului. , F.H., Atlas of human anatomy. 5th ed. 2010, Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier.[3]

1.2.1.1 Vascularizatia regiunii cefalice a pancreasului:

-Partea antero superioara a capului pancreasului are ca surse arteriale arcada prepancreatica (kirk) , ramura dreapta a arterei pancreatice dorsale.

– Partea antero inferioara a capului pancreasului are ca surse arteriale artera pancreatico-duodenala antero-superioara si artera pancreatico-duodenala antero-inferioara

– Partea postero superioara a capului pancreatic are ca surse arteriale artera pancreatico-duodenala postero-superioara si arcada pancreatica posterioara

– Partea postero inferioara a capului pancreatic are ca surse arteriale artera pancreatico-duodenala postero-inferioara si arcada pancreatica posterioara.

– Procesul uncinat este vascularizat de artera pancreatico-duodenala postero-inferioara si artera pancreatico-duodenala antero-inferioara.[4]

Artera pancreatico-duodenala postero-superioara este ramura din artera gastroduodenala se desprinde din aceasta la 1-2 cm[5] distal de originea acesteia din artera hepatica comuna. De la origine artera pancreaticoduodenala postero superioara va merge intre capul pancreasului situat anterior si canalul coledoc situat posterior si pe care il va incrucisa de doua ori in traiectul sau apoi va merge inferior pe fata posterioara a capului pancreatic pentru a se anastomoza cu artera pancreatico-duodenala postero-inferioara formand astfel arcada posterioara a capului pancreasului. Proximal artera pancreatico-duodenala postero-superioara poate da o ramura ce merge pe marginea superioara a colului pancreatic si se anastomozeaza cu artera gastroduodenala formand arcada postpancreatica[5]

Artera pancreatico-duodenala antero-superioara se desprinde din artera gastroduodenala la 2-6 cm distal de originea acesteia din artera hepatica comuna. De la origine artera pancreatico-duodenala antero-superioara are un traiect descendent pe fata anterioara a capului pancreatic, in apropierea santului pancreaticoduodenal, pentru a se anastomoza la nivelul portiunii orizontale a duodenului cu artera pancreatico-duodenala antero-inferioara pentru a forma arcada anterioara a capului pancreasului. In 93.3% din cazuri artera pancreatica dorsala da o ramura dreapta ce se va anastomoza cu artera pancreaticoduodenala antero inferioara si va forma o arcada prepancreatica descrisa de Kirk.[1, 5]

Arterele pancreaticoduodenale inferioare, anterioara si posterioara, se pot desprinde separat sau in trunchi comun din artera mezenterica superioara si au un traiect ascendent si la dreapta pentru a se anastomoza cu arterele pancreatico-duodenale superioare.

De la nivelul arcadelor pornesc mici ramuri arteriale atat pentru capul pancreasului cat si pentru portiunea descendenta a duodenului.

1.2.1.2 Vascularizatia regiunii corporeo-caudale:

– Corpul pancreasului, atat jumatatea superioara cat si jumatatea inferioara vor fi vascularizate de artera pancreatica dorsala, si artera pancreatica mare.

– Coada pancreasului va fi vascularizata in jumatatea superioara de artera cozii pancreasului iar in jumatatea inferioara de artera pancreatica inferioara si artera pancreatica mare.[4]

Artera pancreatica dorsala are originea cel mcanalul coledoc situat posterior si pe care il va incrucisa de doua ori in traiectul sau apoi va merge inferior pe fata posterioara a capului pancreatic pentru a se anastomoza cu artera pancreatico-duodenala postero-inferioara formand astfel arcada posterioara a capului pancreasului. Proximal artera pancreatico-duodenala postero-superioara poate da o ramura ce merge pe marginea superioara a colului pancreatic si se anastomozeaza cu artera gastroduodenala formand arcada postpancreatica[5]

Artera pancreatico-duodenala antero-superioara se desprinde din artera gastroduodenala la 2-6 cm distal de originea acesteia din artera hepatica comuna. De la origine artera pancreatico-duodenala antero-superioara are un traiect descendent pe fata anterioara a capului pancreatic, in apropierea santului pancreaticoduodenal, pentru a se anastomoza la nivelul portiunii orizontale a duodenului cu artera pancreatico-duodenala antero-inferioara pentru a forma arcada anterioara a capului pancreasului. In 93.3% din cazuri artera pancreatica dorsala da o ramura dreapta ce se va anastomoza cu artera pancreaticoduodenala antero inferioara si va forma o arcada prepancreatica descrisa de Kirk.[1, 5]

Arterele pancreaticoduodenale inferioare, anterioara si posterioara, se pot desprinde separat sau in trunchi comun din artera mezenterica superioara si au un traiect ascendent si la dreapta pentru a se anastomoza cu arterele pancreatico-duodenale superioare.

De la nivelul arcadelor pornesc mici ramuri arteriale atat pentru capul pancreasului cat si pentru portiunea descendenta a duodenului.

1.2.1.2 Vascularizatia regiunii corporeo-caudale:

– Corpul pancreasului, atat jumatatea superioara cat si jumatatea inferioara vor fi vascularizate de artera pancreatica dorsala, si artera pancreatica mare.

– Coada pancreasului va fi vascularizata in jumatatea superioara de artera cozii pancreasului iar in jumatatea inferioara de artera pancreatica inferioara si artera pancreatica mare.[4]

Artera pancreatica dorsala are originea cel mai frecvent din prima portiune a arterei splenice insa ea mai poate proveni din artera hepatica comuna, trunchiul celiac, artera mezenterica superioara. Artera pancreatica dorsala are traiect descendent pe fata posterioara a colului si da doua ramuri, o ramura dreapta ce se anastomoza cu artera pancreaticoduodenala antero-superioara si va forma arcada prepancreatica kirk si o ramura stanga, artera pancreatica inferioara.

Artera pancreatica inferioara (Testut) merge de-a lungul marginii inferioare a corpului pancreatic pana la nivelul cozii unde se va anastomoza cu artera cozii pancreasului. In traiectul sau artera pancreatica inferioara se va anastomoza si cu artera pancreatica mare.

Artera pancreatica mare se desprinde din a doua portiune a arterei splenice, merge pe fata posterioara a corpului pancreatic, iar la jumatatea distantei dintre marginea superioara si cea inferioara va da trei ramuri ce se vor anastomoza cu artera pancreatica inferioara

Artera cozii pancreasului are originea intr-una din ramurile terminale ale arterei splenice de la nivelul hilului splenic, are un traiect recurent de-a lungul cozii pancreasului si se va anastomoza cu ramura terminala a arterei pancreatice inferioare.

Vascularizatia venoasa

Asemanator vascularizatiei arteriale sistemul venos al pancreasului poate fi impartit in sistemul venos al capului pancreatic si sistemul venos al corpului si cozii pancreasului Sistemul venos al extremitatii cefalice pancreatice formeaza asemanator arterelor doua arcade, una anterioara si una posterioara Vezi Fig 3.

Vascularizatia regiunii cefalice

Arcada anterioara va drena superior sangele de la pancreas in vena gastroepiploica dreapta ce va forma impreuna cu vena colica dreapta trunchiul venos gastro-colic Henle ce se varsa apoi in vena mezenterica superioara. Inferior arcada venoasa anterioara va drena in vena pancreatico-duodenala inferioara si de aici in vena mezenterica superioara.

Arcada posterioara dreneaza superior sangele direct in vena porta si inferior in vena pancreatico-duodenala inferioara si de aici in vena mezenterica superioara realizand astfel o colaterala venoasa intre vena porta si vena mezenterica superioara.

Vascularizatia regiunii corporeo-caudale

Sistemul venos al corpului si extremitatii caudale a pancreasului este format din numeroase vene de calibru mic ce preiau sangele de la nivelul pancreasului si il dreneaza la nivelul venei splenice. Uneori acestea se pot anastomoza si formeaza o arcada marginala superioara. In partea inferioara a corpului se poate decela in 34% [1] din cazuri existenta unei vene pancreatice inferioare ce merge in paralel cu artera omonima si se poate varsa in vena mezenterica inferioara sau pe flancul stang al venei mezenterice superioare.

Fig. 3 Sistemul venos al pancreasului. F.H., Atlas of human anatomy. 5th ed. 2010, Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier.[3]

Sistemul ductal

Pancreasul prezinta classic doua ducte prin care isi varsa secretia exocrina la nivelul portiunii desecendente a duodenului pe peretele posteromedial, Un duct principal Wirsung si unul accesor Santorini.

Ductul pancreatic principal Wirsung se formeaza din partea distala a ductului pancreatic dorsal si ductul pancreatic ventral in intregime, fapt ce explica din punct de vedere embriologic deschiderea sa in duoden comuna cu coledocul in ampula hepatopancreatica la nivelul papilei duodenale mari. Ductul pancreatic principal va strabate intraparenchimatos mai aproape de fata posterioara pancreasul de la extremitatea corporeo-caudala spre extremitatea cefalica Ductul pancreatic accesor Santorini colecteaza in mod normal secretia pancreatica de la nivelul portiunii antero-superioare a capului si se va deschide la nivelul papilei duodenale mici.

Variatiile anatomice ale ductelor pot fi de traiect astfel ductul principal poate descrie in 50% din cazuri un traiect descendent, sigmoid, vertical. Exista si variatii de configuratie cea mai frecventa (60%) fiind cea bifida cu dominanta pe Wirsung. Ductul accesor Santorini poate lipsi in 30% din cazuri sau poate esua in a se uni cu ductul principal in 1% din cazuri.[6]

Inervatia pancreasului

Pancreasul prezinta prin fibre aferente si eferente atat inervatie simpatica cat si inervatie parsimpatica.

1.4.1 Inervatia simpatica

Inervatia aferenta simpatica este realizata prin fibre aferente viscerale ce transverseaza plexul celiac urmad apoi calea nervilor splanhnici mari ajung in maduva dorsala; Aferentele parasimpatice vor ajunge prin intermediul nervilor vagi in nucleul tractului solitar.

Inervatia eferenta simpatica provine de la nivelul neuronilor din cordoanele intermedio laterale ale maduvei T5-T9 apoi prin intermediul nervilor splanhnici mari ajung la nivelul plexului celiac unde vor face sinapsa cu fibrele postganglionare ce apoi prin intermediul plexurilor periarteriale hepatice, mezenterice superioare si lienale ajung la pancreas realizand mai ales inervatia vasomotorie.

Inervatia Parasimpatica

Inervatia eferenta parasimpatica provine de la nivelul nucleului dorsal al vagului de unde prin intermediul nervului vag vor ajunge la pancreas strabatand plexul celiac si facand sinapsa cu fibrele postganglionare scurte situate la nivelul parenchimului pancreatic distribuindu-se apoi insulelor Langerhans si acinilor glandulari[7].

Sistemul limfatic

Datorita pozitiei pe care o ocupa, pancreasul prezinta legaturi cu numeroase statii limfatice. Vasele retelei limfatice perilobulare se vor anastomoza formand vase limfatice de calibru crescand ce vor drena centrifug limfa de la nivelul parenchimului catre ggl. Limfatici peripancreatici. Sistemul JPS (vezi Fig.4) de stadializare a cancerului pancreatic imparte ggl. limfatici in trei grupuri, primele doua se refera la ggl limfatici regionali astfel Grupul 1 reprezinta ggl proximali ce vor fi indepartati in cadrul pancreaticoduodenectomiei sau a pancreatectomiei distale, Grupul 2 reprezinta statiile ggl distale acestea facand obiectul limfadenectomiei curative. Grupul 3 reprezinta statii ggl la distanta precum ggl paragastrici si paraaortici[8].

Fig.4 Statiile ganglionare conform clasificarii JPS. Cu rosu grupul 1, cu verde grupul 2, cu albastru grupul 3. (Adaptat dupa Neoptolemos, J., Pancreatic cancer. 2010, New York: Springer.[8] si Campbell, F.a. and C.S.a. Verbeke, Pathology of the pancreas : a practical approach.[9])

Fiziologie

Pancreasul este o glanda amficrina, asemanatoare cu glandele salivare, fiind supranumit si “glanda salivara abdominala” Acesta prezinta atat secretie exocrina cat si secretie endocrina.

La nivelul pancreasului partea exocrina reprezinta 86% din volumul glandei fiind reprezentata de acinii pancreatici si sistemul canalicular iar partea endocrina in proportie de 2% din volumul glandular, reprezentata de insulele lui Langerhans, raspandite difuz in tesutul exocrin. Restul reprezentand vase de sange 4%, si matrice extracelulara 8% [7].

Pancreasul endocrin

Insulele Langerhans sunt raspandite difuz la nivelul pancreasului remarcandu-se insa o densitate crescuta a acestora la nivelul cozii. [10] Structural sunt alcatuite din cordoane de celule ce prezinta intre ele capilare. La periferie sunt inconjurate de o retea reticulo-capilara. Exista 4 tipuri distincte de celule la nivelul acestor insule, fiecare avand propria secretie astfel:

Celulele α, situate predominant la periferia insulelor Langerhans secreta glucagonul, hormon ce stimuleaza gluconeogeneza si glicogenoliza.

Celulele β, situate predominant in centrul insulelor Langerhans mai ales la nivelul cozii pancreasului[10], secreta insulina, proinsulina, Peptidul C si amylina, numita si “islet amyloid polypeptide” (IAPP)

Celulele δ secreta somatostatina ce inhiba secretia a numerosi hormoni printre care insulina, glucagon, gastrina, VIP, TSH. Datorita actiunii sale analogi sintetici de somatostatina (octreotide) se folosesc in tratamentul unor tumori neuroendocrine (acromegalie, insulinom, carcinoid)[11]

Celulele F (numite si celulele PP) secreta polipeptidul pancreatic.

Pancreasul exocrin

2.2.1 Fiziologia secretiei celulelor acinare.

Rolul principal al celulelor acinare este de a produce si de a elibera prin exocitoza enzimele si proenzimele depozitate in granulele de zymogen la nivel apical atunci cand celula este stimulata prin intermediul Ach si CCK ca raspuns la ingestia de alimente.

Pe langa secretia de enzime celulele acinare mai produc si secretie apoasa isotona, asemanatoare cu plasma, bogata in NaCl si apa (reprezinta 25% din totalul secretiei pancreatice [11])cu rolul de a hidrata secretia proteica produsa de aceste celule.

Eliberarea granulelor de zymogen de la nivelul celulelor apicale se realizeaza printr-un proces de exocitoza activat de crestera nivelului citosolic de Ca2+. Spre deosebire de secretia celulelor ductale cea acinara este dependenta de prezenta Ca2+ extracelular.

Studiile pe culturi de celule acinare in vitro au aratat ca prin stimularea cu Ach si CCK exocitoza este initial independenta de Ca2+ extracelular folosindu-se cel din depozitele intracelulare, datorita stimularii cu doze mari de Ach si CCK depozitele se golesc exocitoza devenind dependenta de prezenta extracelulara a Ca2+ ducand astfel la activarea unor canale de Ca2+ speciale ce permit intrarea acestuia din mediul extracelular. In vivo insa in starea nestimulata celula prezinta oscilatii cu frecventa mica ale nivelului intracelular de Ca2+ iar in urma stimularii va rezulta cresterea frecventei oscilatiilor producandu-se exocitoza.

Celula acinara este compartimentata privind distributia intracelulara a Ca2+ fapt ce explica stimularea mai intensa a zonei apicale a celulei fata de cea bazala. Aceasta compartimentare este realizata prin intermediul unei dispozitii particulare a mitocondriilor ce creaza o bariera de difuziune pentru Ca2+ atat la nivel apical, in jurul granulelor de zymogen aflate la polul apical cat si in jurul nucleului celular aflat spre polul bazal.

Depozitele intracelulare de Ca2+ se gasesc atat la nivelul reticulului endoplasmatic cat si la nivelul granulelor de zymogen, lizozomilor si endozomilor.

Stimularea de catre Ach a receptorilor muscarinici M3 de pe suprafata bazala a celulelor acinare va duce la activarea fosfolipazei C rezultand clivarea PIP2 in DAG si inozitol 1,4,5 trifosfat (IP3 ) capabil sa elibereze din depozite Ca2+ prin actiune asupra receptorilor IP3Rs tip 2 si 3 de la nivelul reticulului endoplasmatic.

Stimularea de catre CCK a receptorilor CCK1 de pe suprafata bazala a celulelor acinare va duce la eliberarea Ca2+ din depozite prin intermediul a doi mesageri secunzi, NAADP (nicotinic acide adenine dinucleotide phosphate) si cADPR (cyclic ADP-ribose). NAADP si cADPR actioneaza asupra depozitelor de Ca2+ prin receptori diferiti, NAADP actioneaza pe receptorii TPCs (Two-pore channels) iar cADPR la nivelul receptorilor RyR (ryanodine receptor). Conform Zhao, Graeff [12] in cadrul stimularii cu CCK , NAADP actioneaza primul initiind eliberarea de Ca2+ ce va fi apoi amplificata prin intermediul cailor cADPR si IP3, stimularea cu Ach a celulei acinare va duce la producerea de cADPR si IP3 fara sinteza de NAADP, realizand astfel direct cresterea [Ca2+]i .

O cantitate excesiva de Ca2+ intracelular duce la moartea celulara de aceea este necesar ca celula sa poata elimina acest ion, lucru realizat de o pompa de Ca2+ ATP dependenta, situata mai ales la nivel apical fapt explicat de cantitatea crescuta de Ca2+ de la acest nivel.

La nivelul Reticulului endoplasmatic exista proteine STIM ce actioneaza ca senzor al nivelului de Ca2+ astfel dupa o stimulare prelungita ce duce la epuizarea depozitelor aceste proteine vor activa canale de Ca2+ din familia SOCs (store operated calcium channels) de la nivel bazolateral.

Rolul calciului in reglarea secretiei fluide a celulelor acinare

Fiziologic secretia fluida a celulelor acinare pancreatice este asemanatoare cu cea a celulelor acinare de la nivelul glandelor salivare existand insa diferente in ceea ce priveste volumul si rata de secretie. O explicatie posibila poate fi prezenta unor isoforme diferite ale aquaporinelor dar si de propietatile receptorilor celulari ce duc la aparitia intracelulara a semnalelor de Ca2+.

Secretia este initiata de cresterea Ca2+ intracelular ce duce la nivel apical la activarea canalelor de Cl- dependente de Ca2+ (TMEM16a/Ano1) ducand la efluxul de Cl- intraluminal iar la nivel bazal duce la activarea canalelor de K+ dependente de Ca2+ (Kcnn4/Kcnma1) de duc la efluxul de K+ la nivel interstitial.

Efluxul de Cl- duce la cresterea negativitatii intraluminale atragand Na+ la acest nivel, in mare parte pe cai paracelulare. Datorita gradientului osmotic realizat de NaCl apa va trece intraluminal atat pe cai paracelulare cat si pe la nivelul aquaporinelor activate si ele de cresterea [Ca2+]i . Efluxul de Cl-, K+ si H2O duce la micsorarea celulei acest lucru avand doua consecinte, faciliteaza reducerea nivelului de [Ca2+]i la valorile bazale (urmarea fiind oprirea canalelor de Cl- si K+ dependente de Ca2+, oprind astfel efluxul de ioni si apa.) si activarea unei SPAK kinaze dependente de volum ce va fosforila NKCC1 activand-o[13].

NKCC1 este un cotransportor aflat la nivel bazolateral ce asigura influxul de Na+, K+, si Cl- cu un raport stoichiometric 1Na+:1K+:2Cl- vezi Fig 1. Studii pe soareci knockout pentru gena SLC12A2 ce codifica Nkcc1 au aratat reducerea secretiei celulelor acinare cu 70%[14] restul de 30% fiind realizat prin intermediul pompelor AE2 si NHE1 de la nivel bazolateral. Aceste pompe au rol in mentinerea pH-ului intracelular la nivel optim astfel AE2 schimba Cl- extracelular cu HCO3- intracelular fiind activata de pH-ul intracelular alcalin; NHE1 pe de alta parte este activata de pH-ul intracelular acid si schimba Na+ extracelular cu H+ intracelular.

Influxul de Cl-, K+, Na+ si H2O va restabili volumul celular pregatind astfel celula pentru un nou ciclu secretor declansat de cresterea [Ca2+]i[15].

Fig. 1: Mecanismul secretiei apoase la nivelul celulei acinare (Lee, M.G., et al., Molecular mechanism of pancreatic and salivary gland fluid and HCO3 secretion. Physiol Rev, 2012. 92(1): p. 39-74)

Fiziologia secretiei celulelor ductale

Sistemul ductal pancreatic nu reprezinta numai o cale de transport pentru enzimele digestive ci are si o functie secretorie prin producerea de apa si HCO3- . Datorita concentratiei crescute de bicarbonat (140mEq) va neutraliza atat aciditatea chimului gastric la nivelul duodenului cat si aciditatea secretiei acinare [15].

Seretia ductala reprezinta 75% din totalul secretiei pancreatice, celulele ductale schimba Cl- din secretia acinara cu HCO3- realizand astfel un produs ce contine ~20mM Cl- si ~140 mM HCO3-[11]. (NB! Cantitatea de Cl- scade datorita dilutiei sucului pancreatic.)

Pentru realizarea secretiei celulele ductale trebuie sa indeplineasca mai multe conditii prima fiind ca mecanismele de pe membrana bazolaterala ce realizeaza influxul de HCO3- (ex: Cotransportorul Na+-HCO3- NBC1-B) sa fie capabile sa il concentreze in citosol; A doua conditie necesara secretiei este ca mecanismele de pe membrana apicala ce realizeaza efluxul de HCO3- sa il concentreze intraluminal. Practic mecanismele ce realizeaza influxul de HCO3- bazolateral trebuie sa depaseasca capacitatea mecanismelor ce produc efluxul bazolateral de HCO3- (pompa Cl-/HCO3- AE2) rezultand concentrarea acestuia intracelular. Vezi Fig 2. La nivel apical mecanismele de eflux trebuie sa functioneze cu un raport stoichiometric HCO3-/Cl- >1[15].

Fig 2. Mecanismele secretiei ductale (Lee, M.G., et al., Molecular mechanism of pancreatic and salivary gland fluid and HCO3 secretion. Physiol Rev, 2012. 92(1): p. 39-74.)

Studiile mai recente privind mecanismele secretiei ductale pancreatice au aratat ca aceasta presupune doua etape Vezi Fig. 3 [15, 16].

In prima etapa, desfasurata proximal IRBIT antagonizeaza efectele caii WNK/SPAK stimuland astfel secretia; la nivel bazolateral activand transportorul NBCe1B duce la concentrarea intracitoplasmatica de HCO3- ce va trece apoi intraluminal in mare parte prin actiunea la nivel apical a SLC26a6 (pompa Cl-/HCO3- cu un raport stoichiometric 1Cl-:2HCO3- ). Tot la nivel apical CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) permite Cl- intracelular sa iasa din celula la nivelul lumenului ductal realizand astfel un proces de reciclare a clorului. Intraluminal pe langa HCO3- ajunge la acest nivel si Na+, in mare parte pe cai paracelulare. Datorita osmolaritatii va avea loc eflux de apa ce va ajunge intraluminal prin intermediul aquaporinelor (Aqp1). In aceasta etapa concentratia ductala de HCO3- poate atinge ~100mM[15].

In a doua etapa va scadea atat cantitatea de Cl- de la nivel ductal, datorita dilutiei, cat si cea citoplasmatica datorita actiunii CFTR ajungand la <10mM. Scaderea cantitatii de Cl- citoplasmatic va duce la activarea WAK1 ce va fosforila SPAK/OSR1 ce va realiza inhibitia functiei SLC26a6 prevenind astfel reabsorbtia HCO3- . Activarea caii WNK/SPAK va duce si la schimbarea selectivitatii Cl-/HCO3- in favoarea HCO3- a CFTR. In aceasta etapa concentratia ductala a HCO3- va ajunge la 140mM in special datorita actiunii CFTR[15].

Fig. 3 Etapele secretiei ductale (Lee, M.G., et al., Molecular mechanism of pancreatic and salivary gland fluid and HCO3 secretion. Physiol Rev, 2012. 92(1): p. 39-74.)

Rolul sistemelor IRBIT/PP1 si WNK/SPAK in reglarea echilibrului fluido-electrolitic, ca raspuns la cerintele fiziologice de la nivelul celulelor ductale pancreatice.

WNK (With-No-Lysine) si STE20 reprezinta doua familii de proteinkinaze cu rol de senzori osmotici ce moduleaza activitatea a numerosi transportori ionici. Familia WNK are patru membri dintre care WNK1, WNK3, WNK4 actioneaza asupra kinazelor SPAK si OSR1 pe care le fosforileaza activandu-le ducand astfel la scaderea numarului de canale ionice la suprafata celulei prin endocitoza acestora. WNK actioneaza indirect prin intermediul SPAK kinazelor asupra canalelor de K+ , Cl- si Na+ (NKCC1, NKCC2, NCCT, KCCT, CFTR, SLC26a6)[15, 17, 18]

Sistemul WNK/SPAK are rol in mentinerea celulelor ductale intr-o stare bazala cu secretie ductala minima realizata prin scaderea expresiei transportorilor implicati Vezi Fig. 4.

IRBIT (IP3R-binding protein released with IP3) se gaseste in toate celulele; prezinta doua isoforme, una lunga si una scurta diferenta constand intr-o extensie NH2 terminala a formei lungi. IRBIT are capacitatea de a interactiona cu toate cele trei forme ala receptorului pentru IP3 si de a modula activitatea acestora. Faciliteaza secretia ductala indirect prin antagonizarea caii WNK/SPAK dar si direct prin activarea transportorilor de K+ , Cl- si Na+[15, 17].

Fig. 4 Sistemele IRBIT/PP1 si WNK/SPAK (Lee, M.G., et al., Molecular mechanism of pancreatic and salivary gland fluid and HCO3 secretion. Physiol Rev, 2012. 92(1): p. 39-74.)

Reglarea secretiei ductale de bicarbonat

Controlul secretiei ductale reprezinta un proces complex ce presupune atat un control neural cat si hormonal.

2.3.1 Stimularea secretiei ductale

Secretina actioneaza la nivel bazolateral si reprezinta cel mai important mecanism de reglare a secretiei ductale acesta actioneaza prin cresterea cAMP si activarea PKA ce va fosforila CFTR crescandu-i astfel activitatea. Alte substante ce actioneaza prin cresterea cAMP sunt VIP (vasoactive intestinal peptide) si agonistii β-adrenergici totusi au un efect modest fata de secretina.[19]

Stimularea secretiei ductale se mai poate face si prin cresterea cGMP si activarea protein kinazei II dependente de cGMP ce poate fosforila CFTR. Substantele ce duc la cresterea cGMP sunt Guanylina si Uroguanylina, peptide mici ce se gasesc intraluminal si actioneaza la nivelul GC-C (Guanylate cyclase-C receptor)[19].

Ach stimuleaza secretia ductala actionand pe receptorii M3 de la nivel bazolateral ducand la cresterea [Ca2+]i , densitatea receptorilor muscarinici la nivelul celulelor ductale este mult mai mare fata de cea a celulelor acinare. Cresterea [Ca2+] duce la activarea CaCC de la nivel apical declansand astfel secretia.

Celulele ductale prezinta pe suprafata lor P2Y(apical si bazal) si P2X (doar apical), receptori purinici pe care actioneaza ATP si adenozina. Desi actioneaza prin cresterea [Ca2+]i stimularea cu ATP la nivel luminal va duce la cresterea secretiei paradoxal laterobazal va duce la scaderea secretiei. Stimularea receptorilor P2Y2 va avea ca efect activarea CFTR prin intermediul fosfolipazei C. La nivel acinar si ductal sunt prezente ectoATP-aze (CD39 si CD73) ce vor descompune ATP-un in adenozina ce actioneaza pe receptorii A2A de la nivel apical ce activeaza CFTR crescand secretia[19].

Ionii de Ca2+ de la nivel luminal, proveniti din secretia acinara, in cantitate milimolara actioneaza pe receptori apicali specifici, CaR cuplati cu proteinele G ducand la cresterea [Ca2+]i stimuland secretia.

Angiotensina II actioneaza atat luminal cat si bazolateral si determina cresterea atat a [Ca2+]i cat si a cAMP. Aceasta actioneaza predominant la nivelul receptorilor A1

O alta substanta ce actioneaza prin cresterea [Ca2+]i dar si prin activarea canalelor de Cl- si K+ dependente de Ca2+ este Histamina, aceasta actioneaza pe receptorii H1

CCK actioneaza prin cresterea [Ca2+]i , efectul fiind modest totusi s-a observat ca potenteaza efectele secretinei probabil datorita unui sinergism intre caile de semnalizare intracelulara prin Ca2+ si cAMP[15, 19]

Inhibitia secretiei ductale

Inhibitia secretiei ductale se poate face fie prin mecanisme ce moduleaza controlul neural/hormonal fie printr-un efect direct prin hormoni sau neurotransmitatori la nivelul celulei ductale.

Substanta P actioneaza bazolateral prin intermediul PKC reducand secretia ductala de HCO3- prin inhibarea activitatii SLC26A6

5-Hidroxitriptamina produsa de celulele enterocromafine inhiba secretia ductala bazala dar si cea stimulata de secretina si Ach, actioneaza pe receptorul 5-HT3 de la nivel bazolateral ce va duce la cresterea intracelulara de Na+ reducand acumularea intracelulara de HCO3- prin inhibarea NBC1-B si NHE1.

AVP (Arginine Vasopressin) este un puternic vasoconstrictor ce actioneaza bazolateral atat prin reducerea fluxului sanguin la nivelul ductelor pancreatice cat si direct asupra celulelor prin eliberarea Ca2+ din depozite si efluxul acestuia pe la nivelul membranei celulare[19].

Relatia pancreas endocrin – pancreas exocrin

Secretia pancreasului endocrin se afla atat sub control neural cat si control hormonal, o parte din controlul hormonal este realizat de catre hormonii secretati de insulele Langerhans ce ajung direct la nivel acinar prin intermediul sistemului portal insulo-acinar; Arterele interlobulare dau ramuri catre insule sub forma unui vas aferent, intrainsular formeaza un glomerul apoi va parasi insulele sub forma unui vas eferent ce va participa la vascularizatia pancreasului exocrin, prin intermediul acestui vas, ce constituie sistemul port insulo-acinar vor fi transportate mari cantitati de hormoni ce vor modula secretia pancreasului exocrin. Se poate observa ca acinii peri-insulari prezinta celule mai mari si cu mai multe granule de zymogen fata de celulele acinare tele-insulare fapt datorat efectului trofic al insulinei.

Insulina. Studiile facute pe animale au demonstrat ca atat insulina exogena cat si cea endogena, stimulata prin perfuzia cu glucoza, a dus la cresterea secretiei amilazei pancreatice ca raspuns la actiunea CCK. Ca mod de actiune se crede ca insulina actioneaza pe propiul receptor la nivelul celulei acinare si creste productia de amilaza pancreatica prin maimulte mecanisme : modularea transcriptiei genei ce codifica amilaza, stimularea sintezei de ADN, ARN, proteine dar si cresterea absorbtiei glucozei.[7, 20]

Glucagonul intravenos duce la inhibitia functiei pancreatice in vivo dar nu are niciun efect in vitro; se crede ca in vivo glucagonul creste secretia indirect prin stimularea eliberarii de somatostatina. S-a observat ca secretia de amilaza stimulata de CCK nu a fost afectata de glucagonul exogen dar a fost inhibata de catre glucagonul endogen eliberat prin stimularea cu arginina.[7]

Somastatina si polipeptidul pancreatic inhiba secretia pancreatica atat prin efect paracrin cat si prin inhibitia eliberarii de secretina si CCK. Se pare ca actiunea PP asupra secretiei de amilaza pancreatica este indirect prin inhibitia secretiei de insulina.[7, 20]

Amilina este cosecretata ce celulele β impreuna cu insulina si are rol in modularea aportului alimentar cat si a functiei gastrice incetinind evacuarea chimului. Se pare ca are un efect inhibitor indirect asupra secretiei exocrine stimulata de CCK.

Pancreastatina inhiba in vivo secretia pancreatica exocrina, secretia de insulina, secretina. Aceasta actioneaza prin modularea eliberarii presinaptice de ACh. Conform Beger [7] Pancreastatina inhiba eliberarea de glucagon insa Barreto, Carati [20] ofera date contradictorii afirmand ca stimuleaza eliberarea de glucagon.

Alti hormoni ce inhiba secretia exogena pancreatica sunt adrenomedulina prin actiunea directa asupra celulelor acinare reducand sensibilitatea acestora la Ca2+ ; peptidul YY inhiba secretia exocrina stimulata de secretina si CCK prin actiune directa pe receptorii Y2 de la nivelul celulei acinare; Ghrelin inhiba secretia amilazei pancreatice indirect prin actiune asupra neuronilor intrapancreatici [7, 20].

Etiopatologia cancerelor pancreatice

Cancerul pancreatic reprezinta una dintre cele mai agresive forme de cancer, desi nu este o forma foarte frecventa, la nivel mondial din numarul total de decese in urma cancerelor, acesta ocupa pozitia a 7-a fiind responsabil de 265000 de decese dintr-un numar de 280000 cazuri noi descoperite in 2008 [21]

Se poate observa o frecventa mai mare a cencerului pancreatic in tarile bine dezvoltate fata de cele slab dezvoltate. Intre 1950-1980 in tarile dezvoltate remarcandu-se o crestere a incidentei acestei forme de cancer apoi urmand o perioada de stationare relativa sau chiar descrestere mai ales in cazul barbatilor.

In Uniunea Europeana, la barbati, s-a observat o crestere a mortalitatii pana la sfarsitul anilor ’80 urmata apoi de o perioada de stationare si chiar descrestere pana la 7.5/100000; pentru sexul feminin insa s-a observat o crestere mica dar constanta pana la inceputul lui 2000 mortalitatea ajungand astfel pana la 5/100000 vezi Fig 1. [22].

Privind supravietuirea in cadrul cancerului pancreatic la 5 ani de la diagnostic intre 1974-1976 supravieturea era de 2,6% imbunatatindu-se intre timp si ajungand pentru pacientii diagnosticati intre 1995-2000 la 4%[23].

Varsta reprezinta un factor foarte important in aparitia cancerelor pancreatice, acestea apar dupa a 3-a decada de viata, desi s-au inregistrat cazuri si la varste mult mai mici[24]; dupa varsta de 30 de ani riscul de cancer pancreatic creste constant pacientii cu varsta mai mare de 80 de ani avand un risc de aproape 40 de ori mai mare de a face aceasta boala fata de populatia generala in jurul varstei de 40 de ani. In graficele din Fig 2. se poate observa cresterea mortalitatii cancerului pancreatic in corelatie cu varsta pentru pacientii din Ungaria, Suedia, Statele Unite si Hong Kong, atat pentru femei (A) cat si pentru barbati (B)[23].

Fig 1. Rata de mortalitate a cancerului pancreatic intre 2005-2007 in lume.

” Bosetti, C., et al., Pancreatic cancer: Overview of descriptive epidemiology. Molecular Carcinogenesis, 2012. 51(1): p. 3-13.“ [22]

Fig 2. (A) Mortalitatea pe grupe de varsta in cancerul pancreatic pentru sexul feminin

“Bosetti, C., et al., Pancreatic cancer: Overview of descriptive epidemiology. Molecular Carcinogenesis, 2012. 51(1): p. 3-13”.[22]

Fig 2. (B) Mortalitatea pe grupe de varsta in cancerul pancreatic pentru sexul masculin

“Bosetti, C., et al., Pancreatic cancer: Overview of descriptive epidemiology. Molecular Carcinogenesis, 2012. 51(1): p. 3-13”.[22]

Sexul reprezinta un factor deosebit de important in predictia mortalitatii cancerului pancreatic, s-a observat de-a lungul timpului un raport aproape constant intre mortalitatea cancerului pancreatic in randul sexului feminin fata de cel masculin ce prezinta un risc cu aproape 50% mai mare de a dezvolta neoplasm la nivel pancreatic. In SUA raportul intre sexe a variat in corelatie cu varsta astfel, la 20-54 ani raportul B:F era de 1.54:1.0 iar la varste peste 75 de ani era de 1.13:1.0[23]

Privind statutul socio-economic in tarile dezvoltate nu s-a putut face o corelatie intre mortalitatea cancerului pancreatic in populatia cu venituri mari fata de populatia cu venituri mici deoarece in urma a numeroase studii rezultatele au fost contradictorii, s-a remarcat totusi ca patura sociala de mijloc prezinta o mortalitate fata de cancerul pancreatic usor mai scazuta fata de extreme, cei cu venituri foarte mari cat si cei cu venituri foarte mici[23].

Privind rasa s-a observat ca afro-americanii si populatia Maori din Noua Zeelanda au un risc mai mare de a face aceasta boala decat caucazienii. Cauze posibile pot fi atat legate de susceptibilitatea genetica cat si de unele obiceiuri de ordin socio-cultural, de exemplu fumatul[25].

Din punct de vedere genetic s-a putut observa o frecventa mai mare a cencerelor pancreatice la persoanele care aveau prezenta gena BRCA2, gena corelata si cu un risc crescut de a face cancer de san, ovare, prostata. 10% din numarul total de cazuri de pancreas prezinta factori favorizanti de ordin genetic. Vezi Fig 3

Fig 3. Factori genetici asociati cu un risc crescut de a face cancer pancreatic

“Lowenfels, A.B. and P. Maisonneuve, Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2006. 20(2): p. 197-209.“ [25]

Pancreatita cronica are mai multe cauze dar in tarile vestice cea mai frecventa etiologie este cea alcoolica. Mai multe studii de tip caz-control au aratat o asociere intre pancreatita cronica si cancerul pancreatic, desi studiile de tip caz-control pot fi supuse erorilor de tip II rezultatele acestor studii au fost confirmate prin studii de cohorta care au aratat ca intradevar pancreatita cronica este un factor de risc pentru neoplasmele pancreatice totusi mecanismele prin care se intampla acest lucru nu au fost inca elucidate.[25]

Diabetul zaharat, o boala frecventa ce afecteaza 5-10% din populatie este considerat un factor de risc pentru cancerul pancreatic, exista numeroase studii care sustin acest lucru precum [26] insa o problema cu aproape toate studiile facute pe acest subiect este aceea legata de cauzalitatea inversa, diabetul reprezinta un factor de risc pentru aparitia cancerului pancreatic dar in unele cazuri cancerul pancreatic poate debuta cu aparitia unui diabet tip II.[25, 27]

Bolile infectioase au fost studiate pentru a vedea daca pot creste riscul de a face cancer pancreatic, Exista mai multe studii cu privire la efectul carcinogen al Helicobacter Pylori rezultatele acestora fiind ilustrate in Fig 4.

Fig 4. H. Pylori si riscul de a face cancer pancreatic “Lowenfels, A.B. and P. Maisonneuve, Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2006. 20(2): p. 197-209.”[25]

Dieta si obiceiurile alimentare ar putea explica diferentele foarte mari privind incidenta cancerelor pancreatice la nivel mondial totusi studiile care incercau sa afle ce alimente actioneaza ca factori de protectie sau factori de risc asupra cancerului pancreatic au avut rezultate modeste. Exista studii totusi care arata ca un BMI >25 creste semnificativ riscul de a dezvolta cancer pancreatic.[28]

Cafeaua si alcoolul, desi in unele studii mai vechi erau considerate factori de risc studiile recente nu au putut stabili o corelatie intre acestea si cresterea incidentei cancerului pancreatic.[25]

Fumatul reprezinta unul dintre cei mai importanti factori de risc legat de aparitia cancerului pancreatic, legatura descoperita inca de la primele studii in urma cu mai bine de 30 de ani. S-a observat ca fumatorii au un risc cu 25% mai mare de a face cancer pancreatic fata de nefumatori, s-a observat o stransa relatie intre scaderea incidentei neoplasmului pancreatic in tarile in care au fost adoptate programe anti-fumat si scaderea numarului de fumatori fapt ce confirma fumatul ca cel mai important factor de risc pentru aparitia acestui neoplasm. In randul fumatorilor pasivi s-a observat o usoara crestere a incidentei cancerului pancreatic dar posibil fara semnificatie statistica. Produsele din tutun care cresc cel mai mult riscul sunt tigaretele urmate de tutunul mestecabil ce este asociat cu o crestere moderata a riscului, pipa in schimb s-a observat ca nu duce la o crestere semnificativa a riscului de a dezvolta cancer pancreatic.[25]

Alergiile s-a observat ca persoanele ce prezinta alergii au un risc cu 20-30% mai mic de a face cancer pancreatic conform unor studii[23] altele studii insa desi confirma ca pot fi un factor de protectie, raporteaza o reducere a riscului ceva mai modesta [25]

Biologia moleculara a cancerelor pancreatice

Exista mai multe modele ce incearca sa explice aparitia cancerelor pancreatice dintre acestea se remarca doua:

Teoria clasica este legata de prezenta leziunilor precanceroase cu potential de transformare maligna, PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasia). La pacientii cu cancere pancreatice s-a observat prezenta unui numar crescut de structuri ductale anormale fata de cei cu pancreas non-tumoral. In functie de caracteristicile morfologice acestea au fost clasificate in leziuni incipiente ce corespund stadiilor PanIN-1A si PanIN-1B pana la PanIN-2, si leziuni tardive ce corespund stadiilor avansate PanIN-3 (carcinom in situ). Leziunile PanIN prezinta atat atipii celulare (pierderea polaritatii celulei, marirea nucleilor, hipercromatism, pseudostratificare) cat si modificari genetice ,ale cailor de semnalizare intracelulare. In cazul leziunilor incipiene stadiul PAnIN-1(A+B) se observa cel mai frecvent activarea oncogenelor K-ras, cresterea expresiei genelor Her-2(ErbB2), scurtarea telomerelor, pierderea sau scaderea activitatii genelor de supresie tumorala p21(WAF1). In cazul leziunilor PanIN-2 se observa pierderea aditionala a genelor de supresie tumorala p16 si PTEN (phosphatase and tensin homolog). Leziunile avansate PanIN-3 prezinta frecvent cresterea expresiei receptorilor EGFr si HGFr (c-Met) si scaderea expresiei receptorilor TGF-βr, pierderea Smad4 (DPC4), inactivarea p53 si BRCA2.[7, 29] (vezi Fig 1)

Fig. 1 Cele mai frecvente modificari in cadrul leziunilor PanIN [29]

A doua teorie stipuleaza prezenta unor celule stem canceroase (CSCs) asemanatoare cu celulele stem normale, teoria nu este noua dar abia in ultimul deceniu a putut fi demonstrata prin identificarea acestor celule in mai multe tipuri de cancere printre care si adenocarcinomul pancreatic[30]. In cazul acestuia prin studii ale markerilor de suparafata s-a observat ca exista o populatie celulara <5% (CD44+ CD24+ ESA+) ce prezinta o mare capacitate de proliferare fata de restul celulelor ce au capacitate de proliferare limitata. Aceste celule prezinta si caracteristici stem-like, sunt capabile de diviziune asimetrica prin care se reinoiste stocul de celule stem cat si de diviziune simetrica ducand la formarea de progenitori cu un grad mai inalt de diferentiere, reusesc sa supravietuiasca o perioada foarte lunga de timp si au o rezistenta crescuta la actiunea factorilor agresanti. S-a mai observat ca aceste celule prezinta si reactivarea cailor prezente in mod normal in cursul dezvoltarii organismului (Notch, Wnt, sonic Hedgehog)[8, 31]. Originea CSCs nu este clara existand mai multe teorii, aceste pot proveni din celule stem normale care in timp pot acumula erori genetice ducand intr-un final la aparitia unui fenotip malign sau pot proveni din progenitori ai celulelor stem normale ce acumuleaza mutatii si sufera un proces de dediferentiere ducand la aparitia unui fenotip malign stem-like. CSC prezinta o rezistenta crescuta la chimioterapie si radioterapie fapt ce explica rata mare a recidivelor deoarece aceste terapii se adreseaza in special progenitorilor celulelor stem canceroase ce reprezinta >95% din masa tumorala; Astfel o schema eficienta de tratament ar trebui sa se adreseze atat progenitorilor cat si asupra CSCs.[32] Exista mai multe terapii adresate CSCs, inhibitori ai caii Hedgehog (cyclopamine), inhibitori ai Notch, mTOR (rapamycine * s-a observat ca in cazul cancerului pancreatic CSCs sunt rezistente la monoterapia cu rapamycina dar devine eficienta daca se administreaza impreuna cu cyclopamina, un inhibitor al caii shh), surprinzator a fost efectul metforminului, un antidiabetic oral, ce inhiba cresterea CSCs prin modularea miARN[33, 34].

Mecanismele implicate in aparitia cancerelor pancreatice

Toate celulele vii au capacitatea de crestere, diviziune, migrare si apoptoza, aceste mecanisme sunt mentinute sub un control strict atat de factori ce promoveaza aceste procese, si sunt codificati de proto-oncogene cat si de factori inhibitori codificati de gene de supresie tumorala; Modificarile la nivelul proto-oncogenelor pot duce la transformarea in oncogene si formarea de proteine anormale, permanent activate, ce pot induce proliferarea necontrolata a celulei, mutatiile oncogenice au caracter dominant fiind necesara modificarea unei singure alele. Oncogenele implicate cel mai frecvent in aparitia cancerului pancreatic sunt KRAS, CTNNB1 (β-catenin), PIK3CA, AKT1[35]. Modificarile la nivelul genelor de supresie tumorala au un caracter recesiv fiind necesara afectarea ambelor alele, de obicei prin modelul “double-hit” in care o alela este mutant iar cealalta fie este mutant fie este pierduta. O alta metoda de inactivare a acestor gene este prin hipermetilare. In cadrul cancerului pancreatic cele mai afectate sunt TP53, APC, SMAD4, TP16[35].

4.1. Caile de semnalizare implicate in aparitia cancerelor pancreatice.

K-Ras

Proto-oncogenele K-Ras codifica proteine capabile sa lege GDP/GTP (GTP-aze) ce actioneaza ca transductori ai semnalului intracelular pentru mai multi receptori ai factorilor de crestere moduland procesele celulare de proliferare, diferentiere si apoptoza. Mutatii la nivelul proto-oncogenelor K-Ras, de obicei prin substitutia unui aminoacid in pozitia G12 (98%) G13, Q61[36] duce la formarea unei proteine anormale, ce impiedica inactivarea sa prin actiunea GAP (GTPase activating protein) ramanand astfel blocata in forma activata, K-Ras-GTP; Mutatiile K-Ras reprezinta mutatii ce apar devreme, fiind identificate inca din stadiul PanIN-1A, pe masura ce leziunile avanseaza frecventa mutatiilor K-Ras creste astfel incat acestea sunt prezente in aproape 100% din adenocarcinoamele pancreatice[29]. Studiul pe soareci ce prezentau o gena mutant K-RasG12D a demonstrat aparitia unor leziuni asemanatoare PanIN la oameni totusi doar o mica parte din specimene au dezvoltat adenocarcinom, atunci cand mutatiile K-ras au fost asociate cu pierderea p16 a dus la cresterea frecventei de aparitie a adenocarcinoamelor pancreatice; aceste date sugerand ca oncogenele K-ras au in special rol de initiator al mutatiei totusi exista si dovezi ce sugereaza implicarea K-ras in progresia tumorala[7, 29].

In amonte cascada semnalizarii mediata de K-Ras este initiata de numerosi activatori ai factorilor de crestere acest lucru fiind mediat de o mare diversitate de receptori (proteine G-heterotrimerice, integrine, receptori ai citokinelor) dintre care cei mai bine caracterizati fiind receptorii tirozin kinazici transmembranari. In aval K-Ras activeaza o cascada a semnalizarii prin intermediul a numeroase cai de semnalizare dintre care PI3K, RAF-MAPK si RalGEF fiind considerate primare[29].

Calea de semnalizare Ras/Raf/MAPKF

Sistemul Ras/Raf/MAPK este unul dintre cele mai bine studiate acesta avand, in cadrul carcinogenezei, un rol important fiind implicat in procesele de crestere, diviziune celulara, diferentiere, migrare si angiogeneza[35]. Forma activa, K-Ras-GTP duce la fosforilarea si astfel activarea protein kinazei Raf (MAPKK kinase/MEKK) ce va fosforila la randul sau MEK (MAPK-kinase) aceasta activeaza ERK ce va induce transcriptia unor gene cheie pentru proliferarea celulara prin activarea factorilor transcriptionali nucleari Vezi Fig. 2[37] .

Fig. 2. Efectorii Ras. Caile RAF/ERK, PI3K si RalGDS. Hezel, A.F., et al., Genetics and biology of pancreatic ductal adenocarcinoma. Genes Dev, 2006. 20(10): p. 1218-49.

Calea de semnalizare PI3K-AKT-PTEN

PI3K reprezinta o familie de lipid kinaze organizata in 3 clase dintre care IA PI3K este o proteina heterodimerica cu doua subunitati, p85 si p110, ce fosforileaza PIP2 la PIP3; IA PI3K poate fi activata prin actiunea resturilor tirozin kinazice de la nivelul RTK sau prin actiunea directa a K-Ras-GTP asupra subunitatii catalitice p110. Semnalul activator este transmis mai departe prin intermediul AKT (PKB) Vezi Fig. 3[7]; Sistemul PI3K-AKT prin intermediul AKT este responsabil de numeroase functii celulare precum diferentiere si proliferare celulara, prin intermediul factorilor (NT)kB este implicat in rezistenta la chimioterapie iar prin fosforilarea de catre AKT a proteinelor pro-apoptotice BAD si caspase9 impiedica apoptoza celulara. In 60% din cancerele pancreatice s-a observat nivele crescute ale AKT2[7]. Un alt efector important al AKT este reprezentat de mTOR (mammalian target of rapamycin), in studii pe modele animale ce prezinta tumori induse de gene mutante K-Ras, inhibarea caii mTOR a dus la scaderea progresiei tumorale. Activitatea sistemului PI3K-AKT este modulata de o protein tirozin fosfataza cu rol de supresor tumoral prin defosforilarea PIP3 la PIP2 inhiband astfel activarea AKT. S-a observat ca in cazul cancerelor pancreatice expresia PTEN scade datorita metilarii promoterului, inhibarea translatiei si transcriptiei genei si rar prin mutatii punctiforme la acest nivel[7, 29].

Fig. 3. Calea de semnalizare PI3K-AKT-PTEN si interactiunea cu sistemul K-Ras.[7] (Beger, H.G., The pancreas : an integrated textbook of basic science, medicine, and surgery. 2nd ed. ed. 2008, Malden, Ma. ; Oxford: Blackwell.)

Calea de semnalizare RalGEF/RalGDS

Familia RalGEF (Ral guanine nucleotide-exchange factors) are cel putin trei membrii, RalGDS, Rgl2/Rlf, Rgl, acestia au capacitatea de a interactiona cu proteinele Ras. RalGEF au rolul de a modula functia proteinelor G, prin activarea RalA si RalB, transformand GDP la GTP. Din punct de vedere structural RalA si RalB sunt asemanatoare avand insa roluri diferite astfel ca RalA este important in initierea transformarii tumorale indusa de oncogenele Ras iar RalB are rol in invazia si metastazarea tumorala [29, 38].

Receptorii tirozin kinazici si relatia cu oncogenele K-Ras.

RTK reprezinta una din caile principale de activare a proteinelor Ras. In cadrul tumorogenezei cencerelor pancreatice activarea oncogenelor K-Ras va duce la o crestere a densitatii receptorilor factorilor de crestere, in special receptorii Her-2 (ErbB2/neu) apartinand familiei EGFR (epidermal growth factor receptor); Numarul celorlalti membrii ai familiei, Her-1, Her-3 si Her-4, este de asemenea crescut dar intr-o masura mult mai mica. Prin aceasta crestere celula va deveni mai sensibila la actiunea liganzilor acestor receptori care prin activare vor induce si activarea proteinelor Ras realizand astfel o bucla de feedback pozitiv intre EGFR si calea de semnalizare Ras, lucru este deosebit de important pentru tumorogeneza deoarece nivelul proteinelor Ras, in absenta activarii prin EGFR, este insuficient pentru a induce o activare robusta a caii Ras/Raf/MAPKF necesara pentru transformarea tumorala[29, 39, 40]

P16INK4A/p14ARF

Gena CDKN2A, situata pe cromozomul 9p21 codifica doua proteine, p16INK4A si p14ARF, desi ambele proteine sunt implicate in controlul ciclului celular acestea actioneaza in moduri diferite astfel ca p16INK4A actioneaza prin blocarea formarii complexului cyclin D-CDK4/CDK6 impiedicand astfel fosforilarea complexului RB-E2F si eliberarea E2F ceea ce duce la blocarea ciclului celular in G1. Proteinele p14ARF duc la blocarea ciclului celular in G1 prin doua cai, una dependenta de p53 prin blocarea actiunii MDM2 asupra p53 prevenind degradarea acestuia si o cale independenta de p53, prin actiunea directa asupra activatorilor transcriptiei E2F-1, 2 si 3 realizand astfel blocarea sintezei proteinelor necesare trecerii din faza G1 in S. Pierderea functiei p16INK4A apare in 80% pana la 95% din cancerele pancreatice totusi aceste mutatii apar tardiv, in stadiile PanIN-2 PanIN-3, nefiind implicate alaturi de K-ras in initierea procesului tumoral ci mai degraba in mentinerea, progresia si aparitia unui fenotip malign cu celule slab diferentiate.

TP53

P53 este un factor de transcriptie, codificat de gena de supresie tumorala TP53, capabil sa induca apoptoza sau sa opreasca ciclul celular in G1 sau G2 ca raspuns al celulei la actiunea factorilor agresori sau activarea oncogenelor. Pierderea functiei p53 este un proces tardiv ce apare in stadiile PanIN3 fiind prezent in 50-75% din cancerele pancreatice, este considerat un factor de progresie tumorala ducand la crestere celulara aberanta si imortalizarea celulelor prin pierderea functiei apoptotice. Studiile pe soareci au aratat ca pierderea functiei p53 asociata cu o gena mutant KrasG12D este corelata cu aparitia tumorilor pancreatice metastatice ce prezinta un grad inalt de instabilitate genomica[7, 29].

TGFβ

TGFβ este o proteina implicata in modularea a numeroase procese biologice precum cresterea si diferentierea celulara, angiogeneza, apoptoza. Prezinta 3 isoforme, TGFβ1, TGFβ2 si TGFβ3 ce actioneaza pe receptori specifici TβR (TβRI, TβRII, TβRIII, acesta din urma nefiind implicat direct in transductia semnalelor TGFβ.) astfel TGFβ se va lega de TβRII formand impreuna cu TβRI un complex heteromeric ce va activa grupa de proteine R SMAD (SMAD2 si SMAD3) acestea apoi se vor lega de Co SMAD (SMAD4) ducand la fosforilarea si translocarea nucleara a complexului format ce va actiona ca factor de transcriptie. Acest proces este regulat de actiunea inhibitorie a I SMAD (SMAD 6 si SMAD7) ce se vor lega de R SMAD impiedicand activarea acestora si in consecinta activarea SMAD 4.

In cadrul oncogenezei TGFβ poate avea atat rol de supresor tumoral, prin efectul inhibitor al cresterii asupra celulelor epiteliale rezultat in urma blocarea ciclului celular in G1-S sau prin inducerea apoptozei dar si de factor pro-oncogenic prin cresterea potentialului tumoral de invazie si metastazare. In cazul tumorilor pancreatice, desi se pierde rolul de supresor tumoral se observat o crestere a expresiei atat a TGFβ cat si a receptorilor TβRII fapt posibil explicat prin pierderea sensibilitatii celulelor la inhibitia mediata de TGFβ. O explicatie pentru aceasta rezistenta poate fi pusa pe seama pierderii SMAD4/DPC4, aceasta pierzandu-si in 90% din cancerele pancreatice heterozigozitatea si in 50% fiind pierdute ambele alele totusi s-a observat in vitro ca nu toate celulele prezinta o corelatie intre pierderea sensibilitatii la actiunea TGFβ si pierderea SMAD4; O alta explicatie pentru acest fenomen este pierderea receptorului TβRI in unele cancere pancreatice, s-a observat ca prin transfectia receptorului TβRI la nivelul celulelor acestea si-au recapatat sensibilitatea la actiunea TGFβ. Cresterea expresiei TGFβ, TβRII, I SMAD (Smad6 si Smad7) dar si pierderea Smad4 este corelata cu invazivitate crescuta, metastazare rapida si un prognostic prost[7, 8, 29, 41].

Reactivarea cailor de semnalizare embrionare

Reactivarea caii Hedgehog

Calea HH prezinta trei liganzi, sonic hedgehog (Shh), indian hedgehog (Ihh) si desert hedgehog (Dhh) ce au un rol important in reglarea cresterii si dezvoltarii organismului, liganzii actioneaza pe acelasi receptor, Patched (Ptch). Acesta actioneaza ca un inhibitor al caii prin blocarea proteinelor Smoothened (Smo) insa prin legarea liganzilor are loc deblocarea Smo ce va actiona asupra factorilor de transcriptie Gli activandu-i. In mod normal in pancreasul adult calea hedgehog este activata doar intr-un subset de celule incluzand celulele endocrine de la nivelul insulelor Langerhans, totusi se poate observa o activare tranzitorie ca raspuns la o injurie celulara avand rol in procesul de regenerare acinara. Activarea caii hedgehog se poate realiza fie printr-o mutatie la un anumit nivel al caii fie prin cresterea expresiei liganzilor, acestia avand actiune autocrina si paracrina. S-a observat ca in cadrul leziunilor PanIN si adenocarcinomului o expresie crescuta a Shh totusi doar activarea caii HH nu este capabila sa induca aparitia unui fenotip corespunzator leziunilor precursoare pentru acest lucru fiind nevoie de actiune sinergica cu oncogenele Kras. Pe langa inducerea tumorogenezei calea HH are rol si in procesul de invazivitate tumorala stimuland angiogeneza si promovand metastazarea; inhibarea caii HH a dus la abolirea formarii metastazelor in cadrul xerografelor ortotopice[8, 29].

Anatomie patologica

Tumorile pancreasului pot fi atat de natura benigna cat si de natura maligna, Cele mai frecvente tumori benigne pancreatice sunt chistadenoamele seroase, exista si tumori benigne cu potential premalign acestea sunt chistadenomul mucinos ce deriva din epiteliul ductelor mari si neoplasmul papilar mucinos intraductal. Tumorile maligne exocrine sunt reprezentate in special de adenocarcinomul pancreatic. In tabelul 1 sunt reprezentate cele mai frecvente tumori maligne pancreatice exocrine impreuna cu prevalenta aproximativa a fiecarui tip[9]

Tabelul 1. Cele mai frecvente tipuri de cancere pancreatice exocrine

Adenocarcinomul ductal

Reprezinta 85-90% din cancerele pancreatice, are originea la nivelul celulelor ce alcatuiesc sistemul ductal al pancreasului[7, 8].

Macroscopic adenocarcinomul ductal se prezinta ca o masa tumorala infiltrativa prost delimitata, de forma sferica cu margini reregulate, de consistenta crescuta avand o culoare alb-cenusie (Fig. 1A) cu dimensiune medie cuprinsa intre 2-4 cm dar poate ajunge pana la 10 cm, tumorile localizate corporeo-caudal au de obicei dimenisuni mai mari fata de cele cu localizare cefalica, Sunt tumori solide dar pot prezenta si o componenta chistica reprezentata de zone de necroza intratumorala (Fig. 1B) , peritumoral prezinta o zona de fibroza ce poate fi asociata cu atrofia parenchimului pancreatic inconjurator[7, 9].

Fig 1. A. tumora pancreatica infiltrativa prost delimitata; B. adenocarcinom ductal ce prezinta mici zone chistice datorita necrozei tumorale. [9] Campbell, F.a. and C.S.a. Verbeke, Pathology of the pancreas : a practical approach.

Microscopic adenocarcinomul ductal format din celule epiteliale neoplazice cu un puternic caracter infiltrativ, acestea formeaza glande distribuite anarhic ce nu tin cont de microarhitectura pancreasului. Microscopic exista mai multe tipuri de adenocarcinom ductal:

Tipul pancreatobiliar, intalnit cel mai frecvent este caracterizat de prezenta unor glande de dimensiuni mici-medii, simple sau ramificate, cu lumen liber, neregulat, angular, ce pare uneori incomplet Vezi Fig 2 . Celulele pot produce mucina, atunci cand este depozitata intracelular in cantitati mari poate schimba raportul nucleu-citoplasma, extracelular este depozitata intraluminal. Celulele tumorale sunt cuboidale sau columnare, in cazul tumorilor slab diferentiate existand si celule cu forme iregulate, nucleul este pleomorf, citoplasma poate fi slab eozinofilica pana la slab bazofilica. Datorita invazivitatii crescute adenocarcinomul pancreatic se poate extinde la distanta considerabila fata de masa tumorala in interiorul tesutului pancreatic normal, sau in interiorul tesutului adipos paripancreatic mai ales pe cale perineurala sau perivascular[7, 9]. Vezi Fig 3 A si B.

Tumora este insotita si de o stroma desmoplazica alcatuita din fibroblasti, fibre de colagen, limfocite si histiocite Stroma dezmoplazica este responsabila de culoarea cenusiu-albicioasa si consistenta crescuta, se poate extinde inaintea tumorii si poate ingloba acini si tesut pancreatic normal. NB! Celulele tumorale se pot extinde in tesut pancreatic normal si fara sa fie insotite de reactie desmoplazica ceea ce duce la subestimarea marimii si a invaziei tumorale. Vezi Fig. 4

Fig 2 Adenocarcinom ductal tip pancreatobiliar. [9] Campbell, F.a. and C.S.a. Verbeke, Pathology of the pancreas : a practical approach.

Fig. 3 A) Infiltrare tumorala de-a lungul septurilor interlobulare B) Invazie tumorala perineurala [9] Campbell, F.a. and C.S.a. Verbeke, Pathology of the pancreas : a practical approach.

Fig. 4 Invazia tumorala a tesutului adipos peripancreatic fara reactie stromala[9] Campbell, F.a. and C.S.a. Verbeke, Pathology of the pancreas : a practical approach.

Tipul Intestinal reprezinta 5-10% din adenocarcinoamele ductale, morfologia acestuia este asemanatoare cu cea a cancerului intestinal; Glandele tipului intestinal sunt mai mari si mai bine definite comparativ cu glandele tipului pancreatobiliar, intraluminal pot prezenta colectii de mucus, neutrofile si detritus celular. Celulele sunt de tip epitelial columnar inalt cu nuclei alungiti orientati perpendicular fata de membrana bazala[9].

Heterogenitatea tumorala poate fi prezenta in cadrul adenocarcinomului ductal, mai ales in tipul pancreatobiliar unde se observa o tendinta catre o morfologie de tip intestinal in ariile tumorale ce intereseaza duodenul.Vezi Fig. 5

Fig. 5 Heterogenitate intratumorala in cadrul adenocarcinomului ductal pancreatic[9] Campbell, F.a. and C.S.a. Verbeke, Pathology of the pancreas : a practical approach.

Stadializarea histologica a adenocarcinomului pancreatic se bazeaza pe gradul de diferentiere glandulara, productia de mucina, atipiile nucleare si activitatea mitotica Vezi tabelul 1. NB! In cadrul aceleiasi tumori pot fi prezente mai multe grade histopatologice tinandu-se cont de cel mai avansat[9].

Tabelul 1. Stadializarea histologica a adenocarcinomului ductal pancreatic dupa clasificarea WHO 2010[42].

Imunohistochimic majoritatea adenocarcinoamelor ductale sunt pozitive la MUC1 (Vezi fig. ) si MUC5, 20-25% MUC6, <10% MUC2, 50% CA125, 49-71% mezotelina, 50-75% p53, CEA, CA19-9. Adenocarcinoamele ductale sunt de obicei imunohistochimic negative pentru tripsina, chimotripsina, amilaza si lipaza dar si pentru SMAD4 (DPC4) absenta la aproximativ 55% din cancerele pancreatice[9].

Fig. Adenocarcinom ductal pancreatic MUC1 pozitiv[9] Campbell, F.a. and C.S.a. Verbeke, Pathology of the pancreas : a practical approach.

Tablou Clinic

Peste 95% din tumorile pancreatice sunt tumori ale pancreasului exocrin; cea mai frecventa forma fiind adenocarcinomul ductal, tumora caracterizata de o rata mare de mortalitate mai ales datorita aparitiei tardive a simptomatologiei si diagnosticului in stadii avansate de boala. In momentul diagnosticului mai putin de 20% din pacienti sunt candidati pentru rezectie pancreatica, singurul tratament potential curativ, iar in cadrul celor operati supravietuirea la 5 ani este de pana la 30% in randul celor fara afectare ganglionara si de 10% in randul celor cu metastaze ganglionare locale.

Cel mai frecvent cancerul pancreatic debuteaza cu durere, icter colestatic sau scadere ponderala fara o cauza aparenta, simptomatologia este inflentata de localizarea procesului tumoral, 60-70% din tumori avand localizare cefalica, 20-25% interesand segmentul corporeocaudal Porta, Fabregat [43]. Conform aceluiasi studiu realizat pe un lot de 185 pacienti in decursul a 3 ani . icterul a fost prezent la 73% din cei 114 pacienti cu tumori cefalice fata de 11% din cei 19 pacienti cu tumora localizata corporeal iar din cei 11 pacienti cu tumora la nivel caudal niciunul nu a dezvoltat icter. In Tabelul 1. Sunt prezentate cele mai frecvente semne si simptome prezente la momentul diagnosticului conform Porta, Fabregat [43]

Tabelul 1. Cele mai frecvente semne si simptome prezente la momentul diagnosticului – Adaptat dupa Porta, M., et al., Exocrine pancreatic cancer: symptoms at presentation and their relation to tumour site and stage. Clin Transl Oncol, 2005. 7(5): p. 189-97[43]

Durerea apare frecvent fiind prezenta la 79% din pacientii studiului mai sus mentionat, aceasta debuteaza in medie cu 1-2 luni inaintea prezentarii la medic, are caracter visceral, constant, localizata epigastric dar poate iradia posterior, de obicei consecinta a infiltrarii tumorale a plexurilor nervoase retroperitoneale, mai ales in cadrul localizarii tmorale corporeocaudale sau ca sindrom paraneoplazic. Poate fi accentuata de alimentatie sau in decubit dorsal fiind mai intensa noaptea [8, 43].

Icterul este considerat un semn ce apare timpuriu in evolutia bolii atunci cand procesul tumoral este localizat la nivel cefalic spre deosebire de pacientii ce prezinta icter secundar unei tumori localizate la nivel corporeo-caudal, fiind considerat in acest caz un semn tardiv, in acest caz pacientii avand un prognostic mai prost. Instalarea sindromului icteric se realizeaza de obicei progresiv icterul fiind de tip colestatic predominant prin cresterea fractiei conjugate a bilirubinei. Icterul poate fi insotit de prurit, urina hipercroma si scaune decolorate.

Sindroame paraneoplazice asociate tumorilor pancreatice exocrine.

Sindromul paraneoplazic este definit ca totalitatea semnelor si simptomelor prezente la distanta fata de tumora primara sau metastaze ce apar ca urmare a influentei factorilor humorali sau hormonali asociati procesului proliferativ [8].

Manifestarile sindroamelor paraneoplazice pot fi atat sistemice cat si specifice unui anumit organ Vezi tabelul 1.

Tabelul 1. Sindroamele paraneoplazice asocitate tumorilor pancreatice exocrine. Adaptat dupa “Neoptolemos, J., Pancreatic cancer. 2010, New York: Springer” [8]

6.1.1 Manifestari sistemice:

Sindromul anorexie-casexie intalnit in cancere reprezinta o importanta tinta terapeutica tinand cont ca acesta apare in aproape 80% din pacientii diagnosticati cu cancer pancreatic. Acest sindrom este caracterizat prin prezenta anorexiei, malnutritiei, scaderii ponderale, anomalii de gust/miros cu aversiune fata de alimente bogate proteic in special carne.

Febra de cauza neoplazica apare in aproximativ 10% din pacienti, mecanismul patofiziologic include eliberarea de citokine de catre celulele tumorale sau eliberarea IL1 de catre monocite ca urmare a prezentei tumorale.

Manifestari cutanate:

Cele mai frecvente manifestari cutanate ce pot aparea ca sindrom paraneoplazic in cadrul cancerelor pancreatice sunt Eritemul nodos, caracterizat prin prezenta la nivelul membrelor inferioare mai ales pretibial a numerosi noduli subcutanati fermi, rosu-violacei durerosi Vezi Fig. 1; Acanthosis nigricans, caracterizata prin zone locale de hiperpigmentare cutanata, cu localizare simetrica la nivelul axilelor, gatului, pliurilor mari cutanate, santului submamar, ombilicului, fata dorsala a mainilor. Sindromul Leser-Trelaut (keratoza seboreica eruptiva) este caracterizat de aparitia a numeroase leziuni seboreice frecvent asociate cu acanthosis nigricans.

Fig. 1 Eritem Nodos. “Neoptolemos, J., Pancreatic cancer. 2010, New York: Springer”[8]

Manifestari neurologice:

Sindroamele paraneoplazice neurologice se instaleaza subacut in decursul a cateva saptamani sau zile avand un bogat tablou clinic. Cancerele pancreatice sunt de obicei rar insotite de sindroame paraneoplazice neurologice totusi atunci cand acestea apar sunt de tip neuromuscular precum myastenia gravis, pseudomiastenia sau polineuropatic[8].

Manifestari hematologice:

La 5% din pacientii cu carcinoame s-a observat disfuncti atat la nivelul celor trei linii hematopoietice cat si la nivelul cascadei coagularii, cauzele cele mai frecvente fiind infiltrarea neoplazica a maduvei hematogene, infectii sau complicatii toxice. Anemia insoteste frecvent procesele neoplazice aparand mai ales in stadiile avansate de boala, aceasta apare fie secundar unei sangerari gastrointestnale fie datorita distructiei crescute a hematiilor asa cum se intampla in cadrul adenocarcinoamelor producatoare de mucin ce pot induce anemie hemolitica microangiopatica. Asemanator altor tumori maligne cancerele pancreatice pot fi asociate cu leucocitoza, in general asimptomatica dar au fost inregistrate si reactii leucemoide, Eozinofilie, sindrom Sweet (dermatoza acuta febrila asociata cu artralgii, mialgii, infiltrat pulmonar si glomerulonefrita), Trombocitoza. Pacientii cu tumori pancreatice, in special cei cu adenocarcinoame secretoare de mucin pot prezenta hipercoagulabilitate. Cancerul pancreatic nu se asociaza cu policitemie, leucocitopenie sau trombocitopenie[8].

Manifestari endocrinologice:

Tumorile pancreatice atat exocrine cat si endocrine prezinta o prevalenta crescuta a diabetului zaharat ca sindrom paraneoplazic exista insa si o conexiune inversa diabetul zaharat putand fi considerat factor de risc important in aparitia tumorilor pancreatice exocrine in special adenocarcinomul ductal. Insulina stimuleaza in mod direct, pe calea MAP kinazelor, cresterea celulelor canceroase pancreatice dar si cresterea densitatii transportorilor de glucoza la nivelul acestor celule.

Diagnostic paraclinic

Datorita invazivitatii crescute, aparitiei tardive a simptomatologiei clinice si lipsa unei metode de screening eficienta diagnosticul cancerului pancreatic este unul dificil. In continuare voi face referire la ghidurile JPS bazate pe dovezi medicale pentru managementul cancerului pancreatic[44].

Pacientii ce prezinta un tablou clinic sugestiv pentru neoplasm pancreatic, Durere abdominala/de spate, icter, scaderea ponderala fara o cauza aparenta, diabet zaharat instalat brusc in ultimii 3 ani, se recomanda efectuarea urmatoarelor analize si a urmatorului algoritm pentru diagnostic Vezi Fig. 1 :

Fig. 1. Algoritm pentru diagnosticul cancerului pancreatic. Yamaguchi, K. and M. Tanaka, EBM-based Clinical Guidelines for Pancreatic Cancer 2009 From the Japan Pancreas Society: A Synopsis. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2011. 41(7): p. 836-840. [44]

Dozarea enzimelor pancreatice in plasma, este recomandata desi nu este specifica pentru cancerul pancreatic.

Dozarea markerilor tumorali (CA 19-9, CEA) are o sensibilitate de 68-92% fiind in stransa legatura cu dimensiunea tumorii, este recomandata pentru diagnosticul si mai ales pentru masurarea eficientei raspunsului terapeutic insa nu este utila pentru stadiile timpurii de boala[45].

Ecografia abdominala este recomandata ca test de screening pentru cancerul pancreatic avand o sensibilitate de 95% pentru tumori >3cm in plus ecografia abdominala este excelenta pentru masurarea semnelor indirecte asociate cancerului pancreatic precum dilatarea ductului pancreatic principal sau a caii biliare principale[45].

CT-ul este recomandat in diagnosticul tumorilor pancreatice acesta avand o sensibilitate de 100% pentru tumori >2cm si 77% pentru tumori <2cm[45].

Atunci cand diagnosticul nu este cert se recomanda urmatoaree investigatii suplimentare:

ERCP (colecistopancreatografie endoscopica retrograda) , metoda cu care se poate vizualiza cu mare acuratete sistemul biliar si ductele pancreatice, are o sensibilitate de 92% si o specificitate de 96% pentru diagnosticul tumorilor pancreatice. Un avantaj deosebit al ERCP este posibilitatea de a preleva biopsii sau chiar de a actiona terapeutic prin montarea stenturilor[45].

MRCP este o metoda neinvaziva cu un grad de sensibilitate asemanator ERCP-ului, este recomandata atunci cand pacientul prezinta contraindicatii pentru ERCP precum stenoza duodenala, derivatii digestive gen Billroth II etc, alergie la substanta de contrast etc.

Atunci cand inca exista dubii in privinta diagnosticului se recomanda biopsie si examenul histologic, Biopsia se poate realiza prin aspiratie cu ac fin percutan sub control ecografic sau CT. O alta metoda de a realiza biopsia poate fi realizata sub control ecoendoscopic (EUS-FNA), aceasta metoda are o sensibilitate de aproximativ 90% si o specificitate de 96% pentru diagnosticul cancerului pancreatic.

Diagnostic diferential

Semnele si simptomele asociate cancerului pancreatic sunt nespecifice de aceea paleta de diagnostice diferentiale este foarte mare, semnele comune precum icterul, durerea si scaderea in greutate au valoare predictiva scazuta. In cazul icterului diagnosticul diferential cuprinde cauzele ce pot duce la sindrom icteric cu cresterea fractiei conjugate a bilirubinei astfel se face diagnostic diferential cu coledocolitiaza, obstructia caii biliare cu alte tipuri de tumori benigne sau maligne (chiste pancreatice localizate cefalic, colangiocarcinoame) etc. Vezi tabelul 1.

Tabelul 1. Cele mai frecvente cauze de sindrom icteric cu bilirubina conjugata. (cit up to date)

Durerea epigastrica la pacientii cu cancer pancreatic la momentul prezentarii la doctor a fost prezenta pentru mai mult de 3 zile dar mai putin de cateva luni astfel incadrandu-se in cadrul durerii de tip subacut astfel diagnosticul diferential se va face cu afectiunile ce dau atat durere acuta cat si durere cronica.

Diagnosticul diferential al scaderii in greutate trebuie sa includa malignitati, endocrinopatii, afectiuni psihiatrice, sindroame de malabsorbtie.

Diagnosticul diferential al formatiunilor decelate imagistic se face separat pentru formatiuni chistice si formatiuni solide astfel pentru formatiunile chistice acesta trebuie sa cuprinda formatiuni chistice non neoplazice, neoplasme chistice (tumori chistice seroase, IPMN), neoplasme chistice mucinoase. Pentru formatiunile solide acesta trebuie sa cuprinda cancerele pancreatice exocrine, limfomul, metastazele pancreatice (rar), tumori neuroendocrine pancreatice, pancreatita cronica focala, pancreatita autoimuna.

Stadializarea cancerului pancreatic

Stadializarea cancerului pancreatic se poate face folosind doua sisteme de stadializare, UICC (international union against cancer) si JPS (japan pancreas society) , ambele folosind clasificarea TNM. Sistemul UICC este postivit pentru caracterizarea atat a loturilor de pacienti candidati pentru rezectie cat si a celor cu cancere nerezecabile, conform acestei clasificari rezecabile sunt tumorile in stadiu IA pana la stadiul IIB. Sistemul JPS este adecvat pentru analiza pacientilor cu tumori rezecabile, conform acestui sistem sunt rezecabile tumorile in stadiu I pana in stadiul IVa Vezi tabelul 1.

Metodele ce pot fi folosite pentru stadializare includ CT multidetector helical ce are o senzitivitate de 89-97% pentru tumori mai mari de 2cm, Ecografia endoscopica este potrivita pentru stadializarea tumorilor mici, MRI are senzitivitate ceva mai mare fata de CT in decelarea metastazelor hepatice, Laparoscopia exploratorie poate oferi informatii despre metastazele subcentimetrice de la nivel peritoneal si suprafata ficatului, greu decelabile prin CT, MRI, PET[45].

Tabelul 1. Stadializarea conform sistemului Japan Pancreas Society “ Neoptolemos, J., Pancreatic cancer. 2010, New York: Springer” [8]

Tratament

10.1 Tratamentul oncologic in cancerele pancreatice

10.1.1 Tratamentul adjuvant

Este recomandat pentru pacientii cu rezectie pancreatica in scop curativ. De regula terapia se incepe la 1-2 luni dupa operatie, se recomanda ca inainte de inceperea terapiei adjuvante sa se faca examen CT si dozarea CA-19-9, acestea putand fi folosite pentru a verifica raspunsul terapeutic. Studiile GITSG, RTOG-9740, CONKO-001 cat si studii retrospective au demonstrat beneficiile terapiei adjuvante in tratamentul cancerelor pancreatice[46].

Studiul GITSG demonsteraza superioritatea chimioradioterapiei bazata pe fluorouracil fata de lotul de pacienti martor in care s-a putut observa evolutia naturala a bolii, totusi nu exista dovezi care sa confirme existenta unui beneficiu major in cazul chimioradioterapiei spre deosebire de chimioterapia adjuvanta simpla conform studiului ESPAC-1. Studiul RTOG-9704 a comparat beneficiile terapiei cu Gemcitabina fata de fluorouracil inainte si dupa chimioradioterapia bazata pe fluorouracil. Rezultatele nu au aratat diferente majore in ceea ce priveste supravietuirea intre cele doua terapii fapt confirmat si de studiul ESPAC-3 (terapia adjuvanta cu gemitabina vs terapia adjuvanta cu fluorouracil.) Studiul CONKO-001 a aratat ca terapia adjuvanta cu gemcitabina aduce un beneficiu in ceea ce priveste supravietuirea (o medie de 22.8 luni vs 20.2 luni) fata de lotul de pacienti martor fara tratament adjuvant. Datorita acestor studii in multe centre din Europa se prefera chimioterapia adjuvanta fara radioterapie spre deosebire de SUA unde in multe centre se prefera chimioradioterapia sub premiza ca pentru unii pacienti ar putea fi folositoare.

Pacientii ce beneficiaza cel mai mult de pe urma chimioterapiei adjuvante sunt cei ce au suferit rezectie R0 (rezectie completa, fara urme reziduale microscopice) Pacientii ce au suferit rezectie R1 au o rata de supravietuire ceva mai mica fata de cei cu R0 (8-18 luni vs 20-25)[46]. Recurentele sistemice dupa rezectia pancreatica apar la cca 70% din pacienti iar recurentele locale la cca 20%. Se prefera inceperea radioterapiei dupa efectuarea unei cure de chimioterapie astfel vor primi radioterapie adjuvanta doar acei pacienti fara semne de boala la 4-6 luni dupa tratamentul sistemic. Desi intarzierea radioterapiei poate fi folositoare pentru pacientii cu rezectie R0 la cei cu rezectie R1 este necesara inceperea timpurie a radioterapiei adjuvante datorita riscului mare de recurenta locala.

Alte studii privind noi terapii adjuvante includ cele ce studiaza rolul erlotinib-ului, combinatia de gemicitabina , docetaxel si capecitabina. Combinatia de interferon alfa-2b, cisplatin si infuzia continua cu fluorouracil combinata cu EBRT (external-beam radiotherapy) s-a demonstrat a avea efecte toxice inacceptabil de mari[46].

10.1.2 Terapia neoadjuvanta

Nu exista niciun avantaj al terapiei neoadjuvante fata de terapia adjuvanta la pacientii cu tumori rezecabile, mai mult raspunsul la terapia neoadjuvanta nu este mare astfel ca o intarziere a rezectiei chirurgicale poate permite evolutia bolii de aceea pacientii rezecabili ce primesc terapie neoadjuvanta ar trebui restadializati inaintea operatiei.

Terapia neoadjuvanta este insa extrem de folositoare in cancerele in care rezecabilitatea este incearta sau cancerele nerezecabile realizandu-se in unele cazuri conversia catre tumori rezecabile. Tratamentul neoadjuvant poate de asemenea sa detecteze pacientii cu boala rapid progresiva ce nu ar beneficia in urma unei rezectii chirurgicale. Un avantaj al tratamentului neoadjuvant spre deosebire de cel adjuvant este acela ca nu este conditionat de statusul si complicatiile postoperatorii[46].

10.2 Tratamentul chirurgical in cancerele pancreatice

Rezectia chirurgicala reprezinta singura terapie cu potential curativ pentru cancerul pancreatic totusi datorita diagnosticului in stadii avansate numai un mic numar de pacienti sunt candidati pentru o rezectie pancreatica restul fiind candidati pentru operatii paleative (derivatii biliare, digestive) care sa amelioreze simptomatologia si sa imbunatateasca calitatea vietii. O metoda foarte buna de a aprecia rezecabilitatea cancerului pancreatic este folosirea CT abdominal cu contrast, principalul motiv de nerezecabilitate a cancerelor pancreatice o reprezinta invazia vasculara, mai ales a arterei mezenterice superioare. Desi exista diferente privind ceea ce inseamna o tumora rezecabila sau borderline rezecabila intre diverse centre majoritatea chirurgilor considera o tumora pancreatica rezecabila daca:

Nu exista metastaze;

Exista o interfata neta a procesului tumoral cu artera mezenterica superioara, artera hepatica comuna, trunchiul celiac, vena cava inferioara;

Nu exista semne radiologice de invazie in vena porta si vena mezenterica superioara.

O tumora este considerata borderline rezecabila daca:

Nu exista metastaze

Exista implicare vasculara a VMS sau VP caracterizata prin obstruarea sau ingustarea lumenului pastrandu-se insa integritatea vasului att proximal de tumora cat si distal astfel incat sa permita rezectia si reconstructia.

Mansonarea AMS, Trunchiului celiac fara a depasi 180 de grade din circumferinta vasului[45].

In functie de clasificarea folosita pentru stadializare sunt rezecabile tumorile pancreatice stadiul III dupa clasificarea AJCC si tumorile pana in stadiul IVa dupa clasificarea JPS.

10.2.1 Pancreatoduodenectomia Kausch-Whipple cu prezervarea pilorului

Pentru tumorile rezecabile localizate cefalic operatia de electie este pancreatoduodenectomia partiala Kausch-Whipple. Aceasta presupune excizia in bloc a procesului tumoral impreuna cu capul pancreasului, duodenul, colecistul, pilorul gastric dar si a statiilor ganglionare limfatice din apropierea regiunii cefalice pancreatice. In practica curenta se foloseste mai mult pancreatoduodenectomia partiala Kausch-Whipple cu prezervarea pilorului[8].

Operatia are trei parti: Explorarea cavitatii abdominale, rezectia propiu-zisa si refacerea continuitatii intestinale.

Se patrunde in cavitatea abdominala printr-o incizie subcostala bilaterala (incizie Chevron) sau printr-o incizie mediana xifosupraombilicala. La patrunderea in cavitatea peritoneala se realizaeaza cu atentie inspectia si palparea in special a ficatului, peritoneului si pelvisului pentru a depista eventualele metastaze ce au scapat examenului CT, prezenta acestora facand tumora nerezecabila. Descoperirea arterei mezenterice superioare. Se realizeaza mobilizarea colonului ascendent si a flexurii hepatice folosind manevra Cattell-Brasch pentru a expune duodenul in portiuile III si IV. Bursa omentala este apoi deschisa aici se descopera vena colica medie ce se ligatureaza facilitand expunerea VMS. Vena gastroepiploica este frecvent in trunchi comun cu vena colica medie putand fi ligaturata impreuna cu aceasta. Se realizeaza o manevra Kocher intinsa ce va permite vizualizarea aortei abdominale incrucisata de vena renala stanga si a arterei mezenterice superioare[8].

Colecistectomia si disectia VP

Se localizeaza trunchiul celiac si artera gastrica dreapta ce va fi prezervata; ggl limfatici de la nivelul arterei hepatice comune sunt excizati iar apoi se va realiza disectia arterei hepatice comune proximal si distal de locul de emergenta a arterei gastroduodenale ce va fi ligaturata. Colecistectomia este realizata prin ligaturarea si excizia ductului hepatic comun inainte de emergenta canalului cistic apoi se va realiza expunerea prin retractia mediala a arterei hepatice comune a venei porte ce va fi urmarita in traiectul sau evitandu-se lezarea venei pancreaticoduodenale dorsale[47].

Rezectia duodenala

Neoplasmele capului pancreatic ce afecteaza portiunile I si II a duodenului, infiltrarea ggl limfatici de la acest nivel impiedica prezervarea pilorului, in cazul in care aceasta este realizabila atunci rezectia duodenala se va realiza la 2-3 cm distal de pilor pentru a permite apoi realizarea unei anastomoze duodenojejunale. La nivel jejunal se va realiza excizia la cel putin 10 cm distal de ligamentul lui Treitz, insotita si de rezectia mezenterului acestor formatiuni[8].

Rezectia Pancreasului

Se realizeaza la aproximativ 2 cm distal de pilor, la nivelul VP, astfel expunandu-se locul de unire a VP cu VMS; daca la acest nivel exista infiltrat tumoral atunci rezectia pancreatica se va realiza mai distal pentru a putea permite reconstructia structurilor venoase. Se va realiza disectia formatiunii tumorale fata de structurile venoase subiacente apoi se va reflecta superior pentru a putea fi separat de marginea stanga a AMS. Este important sa se faca rezectia completa a procesului uncinat pentru a se realiza o rezectie R0[7]; AMS este expusa si tractionata catre trunchiul venos porto-mezenteric apoi se va diseca pentru a expune artera pancreaticoduodenala inferioara ce se va ligatura.

Anastomoza pncreaticojejunala

Se va realiza anastomoza latero-terminala intre capatul jejunal liber si bontul pancreatic. Tehnic anastomoza se va realiza prin sutura cu PDS 4-0 in doua straturi,Vezi Fig. La nivelul bontului pancreatic se va localiza deschiderea canalului Wirsung in care se va monta un stent ce va fi insa exteriorizat in lumenul ansei jejunale pe o distanta de 1-2 cm. NB! Este posibila si realizarea anastomozei bontului pancreatic cu stomacul, rezultatele fiind comparabile[8].

B.

Fig. A. Anastomoza pancreaticojejunala Termino-Laterala in dublu strat. B. Anastomoza pancreaticogastrica. [8]

Anastomoza coledoco-jejunala

Se va realiza o anastomoza termino-laterala, cu un singur strat de sutura intre canalul coledoc si ansa jejunala folosita pentru anastomoza cu bontul pancreatic insa la o distanta de 20-25 cm pentru a preveni poluarea cu bila a unei eventuale fistule pancreatice realizand astfel o fistula pancreatico-biliara.

Anastomoza Enterala

Se va realiza distal de anastomoza coledoco-jejunala prin aducerea ansei jejunale precolic pentru a fi anastomozata cu bontul duodenal ramas in prelungirea pilorului. Anastomoza va fi de tip termino-lateral realizata cu fire separate primul strat apoi surjet al seroasei. Dupa finalizarea anastomozelor se vor monta tuburi de dren in vecinatatea anastomozelor apoi se va realiza parietorafie in straturi anatomice pentru inchiderea cavitatii abdominale si sutura tegumentara, pansament betadinat[47].

Complicatii peri si post operatorii ale pancreatoduodenectomiei Kausch-Whipple cu prezervarea pilorului:

Complicatiile perioperatorii includ intarzierea evacuarii gastrice, fistule la nivelul anastomozei pancreatico-jejunale, complicatii vasculare la nivelul bontului arterei gastroduodenale (pseudoanevrism, fistula enterica, desfacerea ligaturii arteriale), ileus prelungit, obstructie la nivelul intestinului subtire, volvulus intestinal[47].

Complicatiile postoperatorii includ recidiva locala a procesului tumoral, insuficienta pancreatica (exocrina cat si endocrina), stenoza anastomozei pancreatico-jejunale ce poate duce la pancreatita recurenta, Stenoza si fistule la nivelul anastomozelor, obstructie la nivelul intestinului subtire, volvulus intestinal[8].

10.2.2 Pancreatectomia distala

Este operatia de electie in cazul cancerelor pancreatice localizate la nivelul corpului si cozii pancreasului, la fel ca in cazul tumorilor cu localizare cefalica este recomandata verificarea rezecabilitatii inaintea operatiei cu ajutorul examenului CT sau mai bine, in cazul tumorilor corporeo-caudale, cu ajutorul laparoscopiei exploratorie. Datorita pozitiei anatomice a corpului si cozii pancreasului rezectiile R0 vor fi insotite si de splenectomie, uneori si de rezectia in bloc alaturi de una sau mai multe din suprarenala stanga, rinichi stang, colon transvers, o parte sau tot stomacul, portiunea distala a duodenului si prozimala a jejunului.

La patrunderea in cavitatea peritoneala se va realiza inspectia si palparea organelor si a cavitatii abdominale deoarece prezenta metastazelor constituie un criteriu de nerezecabilitate. Se patrunde in bursa omentala apoi se realizeaza mobilizarea extremitatii proximale a colonului descendent si a flexurii splenice. Se va realiza ligatura vaselor gastrice scurte si a vaselor gastroepiploice cuprinse in ligamentul gastrosplenic, in apropierea marii curburi gastrice. Se decoleaza peritoneul de la nivelul corpului si cozii pancreasului, se va evidentia istmul pancreatic si se va aprecia daca exista invazie tumorala la nivelul AMS si VMS. Se va evidentia artera splenica ce va fi ligaturata, in cazurile dificile in care aceasta nu poate fi evidentiata se recomanda folosirea unui stapler liniar pentru ablatia pancreasului si a arterei splenice scazand astfel riscul de sangerare si facilitand hemostaza. Schwartz and Brunicardi [48] au aratat intr-un studiu retrospectiv ca in cazul pancreatectomiei distale cu prezervarea splinei rata de supravietuire a fost ceva mai crescuta ( 17.8 luni vs 12.2 luni) fata de pancreatectomia distala insotita de splenectomie; in ciuda acestui studiu in practica curenta nu se recomanda pancreatectomia distala cu prezervarea splinei.

10.2.3 Chirurgia paliativa

Datorita simptomatologiei ce apare tardiv in cazul cancerelor pancreatice 80% din pacientii diagnosticati nu sunt candidati pentru tratament cu intentie curativa si vor avea nevoie de tratament paliativ. Cele mai frecvente simptome ce necesita operatii paliative sunt icterul, staza gastrica datorita ocluziei duodenale si durerea[8].

Pentru tratamentul icterului obstructiv se poate realiza o derivatie biliara; Istoric mentionam drenajul biliar extern pe tub Kehr rar folosit in prezent fiind insotit frecvent de pierderea apetitului si diselectrolitemii, in prezent se foloseste drenajul biliar intern prin colecistojejunoanastomoza, coledocojejunoanastomoza sau coledocoduodenoanastomoza. In trecut dintre aceste tehnici se prefera cholecistojejunoanastomoza datorita gradului mic de dificultate totusi se pare ca rata de succes a coledocojejunoanastomozei este superioara colecistojejunoanastomoze. Din punct de vedere al recurentei icterului coledocojejunoanastomoza este superioara. Coledocoduodenoanastomoza nu este recomandata in general datorita posibilitatii recurentei sindromului icteric prin stenoza duodenala secundara cresterii si invaziei tumorale.

Staza gastrica poate aparea fie prin infiltrare tumorala la nivelul plexului nervos celiac ce poate duce la gastropareza fie prin fenomene mecanice, obstructia duodenului prin infiltrarea tumorala la acest nivel sau compresia duodenului datorita procesului tumoral

Pentru tratamentul stazei gastrice prin fenomene mecanice se poate realiza gastrojejunoanastomoza. Exista studii in care se dezbate realizarea profilactica a gastrojejunoanastomozei la pacientii operati pentru realizarea derivatiei biliare tinand cont ca 20% din acesti pacienti vor dezvolta in cursul bolii fenomene de obstructie duodenala[8]. Din punct de vedere al complicatiilor postoperatorii efectuarea profilactica a gastrojejunoanastomozei nu a crescut mortalitatea legata de operatie si nici nu a prelungit perioada internarii. Niciunul din pacientii cu dublu bypass nu au suferit fenomene de staza gastrica fata de pacientii doar cu derivatie biliara ce au suferit staza gastrica in proportie de pana la 19%. Din punct de vedere al supravietuirii nu au existat diferente semnificative intre cele doua grupuri[8].

10.3 Tratamentul endoscopic

Poate fi folosit atat in scop diagnostic dar mai ales in scop terapeutic, ca alternativa la operatiile paliative, mai ales in cazul obstructiei biliare la pacientii la care nu se poate interveni chirurgical.

Primele stenturi folosite au fost cele de polietilena la sfarsitul anilor 1980, comparativ cu derivatiile biliare realizate chirurgical stenturile prezinta avantaje in ceea ce priveste costul, durata de spitalizare, complicatiile postinterventionale totusi prezinta si dezavantaje mai ales in ceea ce priveste ocluzia stentului (21% din pacienti la 5 luni) si colangita (8% din pacienti)[8].

In ceea ce priveste diamentrul stenturilor se pare ca exista diferente semnificative intre stenturile de 8 French vs cele de 10 French, cele din urma avand o rata mai mica a complicatiilor si recidivelor; Comparativ, stenturile cu diametrul mai mare de 10 French nu prezinta diferente semnificative privind complicatiile si recidivele[8].

O alternativa la stenturile din plastic o reprezinta stenturile metalice autoexpandabile (SEMS) acestea avand o durata de functionare mai mare fata de stenturile de plastic (6-9 luni vs 3-4 luni) fiind necesare mai putine reinterventii[8].

Dezavantajele SEMS sunt legate de costurile ridicate comparativ cu cele de plastic (900$ vs 20$) totusi datorita reinterventiilor necesare in cazul stenturilor de plastic pe termen lung SEMS sunt mai avantajoase; un alt dezavantaj al SEMS o constituie imposibilitatea de a fi indepartat odata montat astfel ca in cazul ocluziei este necesara montarea unui nou stent in interiorul celui deja existent.

La alegerea tipului de stent folosit trebuie sa avem in vedere statusul pacientului astfel ca pentru pacientii cu boala avansata si speranta de viata mai mica de 6 luni sunt recomandate stenturile de plastic, pentru pacientii cu speranta de viata mai mare de 6 luni sau cu acces limitat la serviciile medicale sunt recomandate stenturile metalice[8].

Bibliografie

1. Ranga, V., Anatomia omului, Tubul digestiv abdominal si glandele anexe. Splina. Biblioteca Studentului Medicinist. Vol. 3. 2002, Bucuresti. 187.

2. Gray, H., et al., Gray's anatomy : the anatomical basis of clinical practice. 39th ed. 2005, Edinburgh ; New York: Elsevier Churchill Livingstone. xx, 1627 p.

3. Netter, F.H., Atlas of human anatomy. 5th ed. 2010, Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier.

4. Okahara, M., et al., Arterial supply to the pancreas; variations and cross-sectional anatomy. Abdom Imaging, 2010. 35(2): p. 134-42.

5. Ibukuro, K., Vascular anatomy of the pancreas and clinical applications. Int J Gastrointest Cancer, 2001. 30(1-2): p. 87-104.

6. Turkvatan, A., et al., Congenital variants and anomalies of the pancreas and pancreatic duct: imaging by magnetic resonance cholangiopancreaticography and multidetector computed tomography. Korean J Radiol, 2013. 14(6): p. 905-13.

7. Beger, H.G., The pancreas : an integrated textbook of basic science, medicine, and surgery. 2nd ed. ed. 2008, Malden, Ma. ; Oxford: Blackwell.

8. Neoptolemos, J., Pancreatic cancer. 2010, New York: Springer.

9. Campbell, F.a. and C.S.a. Verbeke, Pathology of the pancreas : a practical approach.

10. Wang, X., et al., Regional Differences in Islet Distribution in the Human Pancreas – Preferential Beta-Cell Loss in the Head Region in Patients with Type 2 Diabetes. PLoS ONE, 2013. 8(6): p. e67454.

11. Boron, W.F. and E.L. Boulpaep, Medical physiology : a cellular and molecular approach. Updated second edition. ed. xiii, 1337 pages.

12. Zhao, Y., R. Graeff, and H.C. Lee, Roles of cADPR and NAADP in pancreatic cells. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2012. 44(9): p. 719-729.

13. Hannemann, A. and P.W. Flatman, Phosphorylation and Transport in the Na-K-2Cl Cotransporters, NKCC1 and NKCC2A, Compared in HEK-293 Cells. PLoS ONE, 2011. 6(3): p. e17992.

14. Evans, R.L., et al., Severe impairment of salivation in Na+/K+/2Cl- cotransporter (NKCC1)-deficient mice. J Biol Chem, 2000. 275(35): p. 26720-6.

15. Lee, M.G., et al., Molecular mechanism of pancreatic and salivary gland fluid and HCO3 secretion. Physiol Rev, 2012. 92(1): p. 39-74.

16. Ishiguro, H., et al., Physiology and pathophysiology of bicarbonate secretion by pancreatic duct epithelium. Nagoya J Med Sci, 2012. 74(1-2): p. 1-18.

17. Park, S., et al., The WNK/SPAK and IRBIT/PP1 pathways in epithelial fluid and electrolyte transport. Physiology (Bethesda), 2012. 27(5): p. 291-9.

18. Delpire, E. and K.B. Gagnon, SPAK and OSR1, key kinases involved in the regulation of chloride transport. Acta Physiol (Oxf), 2006. 187(1-2): p. 103-13.

19. Argent, B.E., et al., Chapter 51 – Cell Physiology of Pancreatic Ducts, in Physiology of the Gastrointestinal Tract (Fifth Edition), L.R. Johnson, et al., Editors. 2012, Academic Press: Boston. p. 1399-1423.

20. Barreto, S.G., et al., The islet-acinar axis of the pancreas: more than just insulin. American Journal of Physiology – Gastrointestinal and Liver Physiology, 2010. 299(1): p. G10-G22.

21. Ferlay, J., et al., Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer, 2010. 127(12): p. 2893-917.

22. Bosetti, C., et al., Pancreatic cancer: Overview of descriptive epidemiology. Molecular Carcinogenesis, 2012. 51(1): p. 3-13.

23. Schottenfeld, D. and J.F. Fraumeni, Cancer epidemiology and prevention. 3rd ed. 2006, Oxford ; New York: Oxford University Press. xviii, 1392 p.

24. Lüttges, J., et al., Rare ductal adenocarcinoma of the pancreas in patients younger than age 40 years. Cancer, 2004. 100(1): p. 173-182.

25. Lowenfels, A.B. and P. Maisonneuve, Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2006. 20(2): p. 197-209.

26. Li, D., et al., Diabetes and risk of pancreatic cancer: a pooled analysis of three large case–control studies. Cancer Causes & Control, 2011. 22(2): p. 189-197.

27. Ben, Q., et al., The relationship between new-onset diabetes mellitus and pancreatic cancer risk: A case–control study. European Journal of Cancer, 2011. 47(2): p. 248-254.

28. Tang, H., et al., Body Mass Index and Obesity- and Diabetes-Associated Genotypes and Risk for Pancreatic Cancer. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2011. 20(5): p. 779-792.

29. Lowy, A.M., S.D. Leach, and P.A. Philip, Pancreatic cancer. M D Anderson solid tumor oncology series. 2008, New York ; London: Springer. xviii, 744 p.

30. Li, C., et al., Identification of Pancreatic Cancer Stem Cells. Cancer Research, 2007. 67(3): p. 1030-1037.

31. Li, C., C.J. Lee, and D. Simeone, Identification of Human Pancreatic Cancer Stem Cells, in Cancer Stem Cells, J.S. Yu, Editor. 2009, Humana Press. p. 161-173.

32. Hidalgo, M., Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, 2010. 362(17): p. 1605-1617.

33. Li, Y., et al., Pancreatic cancer stem cells: Emerging target for designing novel therapy. Cancer Letters, 2013. 338(1): p. 94-100.

34. Xia, J., et al., Targeting pancreatic cancer stem cells for cancer therapy. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Reviews on Cancer, 2012. 1826(2): p. 385-399.

35. Zavoral, M., et al., Molecular biology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol, 2011. 17(24): p. 2897-908.

36. Eser, S., et al., Oncogenic KRAS signalling in pancreatic cancer. Br J Cancer, 2014.

37. Hezel, A.F., et al., Genetics and biology of pancreatic ductal adenocarcinoma. Genes Dev, 2006. 20(10): p. 1218-49.

38. Lim, K.-H., et al., Divergent Roles for RalA and RalB in Malignant Growth of Human Pancreatic Carcinoma Cells. Current Biology, 2006. 16(24): p. 2385-2394.

39. Ardito, C.M., et al., EGF receptor is required for KRAS-induced pancreatic tumorigenesis. Cancer Cell, 2012. 22(3): p. 304-17.

40. Navas, C., et al., EGF receptor signaling is essential for k-ras oncogene-driven pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell, 2012. 22(3): p. 318-30.

41. Ozawa, F., et al., Growth factors and their receptors in pancreatic cancer. Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis, 2001. 21(1): p. 27-44.

42. Bosman, F.T., World Health Organization., and International Agency for Research on Cancer., WHO classification of tumours of the digestive system. 4th ed. World Health Organization classification of tumours. 2010, Lyon: International Agency for Research on Cancer. 417 p.

43. Porta, M., et al., Exocrine pancreatic cancer: symptoms at presentation and their relation to tumour site and stage. Clin Transl Oncol, 2005. 7(5): p. 189-97.

44. Yamaguchi, K. and M. Tanaka, EBM-based Clinical Guidelines for Pancreatic Cancer 2009 From the Japan Pancreas Society: A Synopsis. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2011. 41(7): p. 836-840.

45. Carlos Fernandez-del Castillo, M., Kenneth K Tanabe, MD and M. Douglas A Howell, FASGE, FACG. Clinical manifestations, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer. 2014 Mar 14, 2014 Aug 2, 2014]; Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.umf.ro/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-staging-of-exocrine-pancreatic-cancer?source=search_result&search=diagnosis+of+pancreatic+cancer&selectedTitle=1~150.

46. Vincent, A., et al., Pancreatic cancer. The Lancet. 378(9791): p. 607-620.

47. Roshni L Venugopal, M., MS; Chief Editor: Kurt E Roberts, MD. Pylorus-Preserving Pancreaticoduodenectomy (Whipple Procedure). 2012 Mar 5, 2012; Available from: http://emedicine.medscape.com/article/1893199-overview#a15.

48. Schwartz, S.I. and F.C. Brunicardi, Schwartz's manual of surgery. 8th ed. ed. 2006, New York ; London: McGraw-Hill.

Bibliografie

1. Ranga, V., Anatomia omului, Tubul digestiv abdominal si glandele anexe. Splina. Biblioteca Studentului Medicinist. Vol. 3. 2002, Bucuresti. 187.

2. Gray, H., et al., Gray's anatomy : the anatomical basis of clinical practice. 39th ed. 2005, Edinburgh ; New York: Elsevier Churchill Livingstone. xx, 1627 p.

3. Netter, F.H., Atlas of human anatomy. 5th ed. 2010, Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier.

4. Okahara, M., et al., Arterial supply to the pancreas; variations and cross-sectional anatomy. Abdom Imaging, 2010. 35(2): p. 134-42.

5. Ibukuro, K., Vascular anatomy of the pancreas and clinical applications. Int J Gastrointest Cancer, 2001. 30(1-2): p. 87-104.

6. Turkvatan, A., et al., Congenital variants and anomalies of the pancreas and pancreatic duct: imaging by magnetic resonance cholangiopancreaticography and multidetector computed tomography. Korean J Radiol, 2013. 14(6): p. 905-13.

7. Beger, H.G., The pancreas : an integrated textbook of basic science, medicine, and surgery. 2nd ed. ed. 2008, Malden, Ma. ; Oxford: Blackwell.

8. Neoptolemos, J., Pancreatic cancer. 2010, New York: Springer.

9. Campbell, F.a. and C.S.a. Verbeke, Pathology of the pancreas : a practical approach.

10. Wang, X., et al., Regional Differences in Islet Distribution in the Human Pancreas – Preferential Beta-Cell Loss in the Head Region in Patients with Type 2 Diabetes. PLoS ONE, 2013. 8(6): p. e67454.

11. Boron, W.F. and E.L. Boulpaep, Medical physiology : a cellular and molecular approach. Updated second edition. ed. xiii, 1337 pages.

12. Zhao, Y., R. Graeff, and H.C. Lee, Roles of cADPR and NAADP in pancreatic cells. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2012. 44(9): p. 719-729.

13. Hannemann, A. and P.W. Flatman, Phosphorylation and Transport in the Na-K-2Cl Cotransporters, NKCC1 and NKCC2A, Compared in HEK-293 Cells. PLoS ONE, 2011. 6(3): p. e17992.

14. Evans, R.L., et al., Severe impairment of salivation in Na+/K+/2Cl- cotransporter (NKCC1)-deficient mice. J Biol Chem, 2000. 275(35): p. 26720-6.

15. Lee, M.G., et al., Molecular mechanism of pancreatic and salivary gland fluid and HCO3 secretion. Physiol Rev, 2012. 92(1): p. 39-74.

16. Ishiguro, H., et al., Physiology and pathophysiology of bicarbonate secretion by pancreatic duct epithelium. Nagoya J Med Sci, 2012. 74(1-2): p. 1-18.

17. Park, S., et al., The WNK/SPAK and IRBIT/PP1 pathways in epithelial fluid and electrolyte transport. Physiology (Bethesda), 2012. 27(5): p. 291-9.

18. Delpire, E. and K.B. Gagnon, SPAK and OSR1, key kinases involved in the regulation of chloride transport. Acta Physiol (Oxf), 2006. 187(1-2): p. 103-13.

19. Argent, B.E., et al., Chapter 51 – Cell Physiology of Pancreatic Ducts, in Physiology of the Gastrointestinal Tract (Fifth Edition), L.R. Johnson, et al., Editors. 2012, Academic Press: Boston. p. 1399-1423.

20. Barreto, S.G., et al., The islet-acinar axis of the pancreas: more than just insulin. American Journal of Physiology – Gastrointestinal and Liver Physiology, 2010. 299(1): p. G10-G22.

21. Ferlay, J., et al., Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer, 2010. 127(12): p. 2893-917.

22. Bosetti, C., et al., Pancreatic cancer: Overview of descriptive epidemiology. Molecular Carcinogenesis, 2012. 51(1): p. 3-13.

23. Schottenfeld, D. and J.F. Fraumeni, Cancer epidemiology and prevention. 3rd ed. 2006, Oxford ; New York: Oxford University Press. xviii, 1392 p.

24. Lüttges, J., et al., Rare ductal adenocarcinoma of the pancreas in patients younger than age 40 years. Cancer, 2004. 100(1): p. 173-182.

25. Lowenfels, A.B. and P. Maisonneuve, Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2006. 20(2): p. 197-209.

26. Li, D., et al., Diabetes and risk of pancreatic cancer: a pooled analysis of three large case–control studies. Cancer Causes & Control, 2011. 22(2): p. 189-197.

27. Ben, Q., et al., The relationship between new-onset diabetes mellitus and pancreatic cancer risk: A case–control study. European Journal of Cancer, 2011. 47(2): p. 248-254.

28. Tang, H., et al., Body Mass Index and Obesity- and Diabetes-Associated Genotypes and Risk for Pancreatic Cancer. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2011. 20(5): p. 779-792.

29. Lowy, A.M., S.D. Leach, and P.A. Philip, Pancreatic cancer. M D Anderson solid tumor oncology series. 2008, New York ; London: Springer. xviii, 744 p.

30. Li, C., et al., Identification of Pancreatic Cancer Stem Cells. Cancer Research, 2007. 67(3): p. 1030-1037.

31. Li, C., C.J. Lee, and D. Simeone, Identification of Human Pancreatic Cancer Stem Cells, in Cancer Stem Cells, J.S. Yu, Editor. 2009, Humana Press. p. 161-173.

32. Hidalgo, M., Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, 2010. 362(17): p. 1605-1617.

33. Li, Y., et al., Pancreatic cancer stem cells: Emerging target for designing novel therapy. Cancer Letters, 2013. 338(1): p. 94-100.

34. Xia, J., et al., Targeting pancreatic cancer stem cells for cancer therapy. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Reviews on Cancer, 2012. 1826(2): p. 385-399.

35. Zavoral, M., et al., Molecular biology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol, 2011. 17(24): p. 2897-908.

36. Eser, S., et al., Oncogenic KRAS signalling in pancreatic cancer. Br J Cancer, 2014.

37. Hezel, A.F., et al., Genetics and biology of pancreatic ductal adenocarcinoma. Genes Dev, 2006. 20(10): p. 1218-49.

38. Lim, K.-H., et al., Divergent Roles for RalA and RalB in Malignant Growth of Human Pancreatic Carcinoma Cells. Current Biology, 2006. 16(24): p. 2385-2394.

39. Ardito, C.M., et al., EGF receptor is required for KRAS-induced pancreatic tumorigenesis. Cancer Cell, 2012. 22(3): p. 304-17.

40. Navas, C., et al., EGF receptor signaling is essential for k-ras oncogene-driven pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell, 2012. 22(3): p. 318-30.

41. Ozawa, F., et al., Growth factors and their receptors in pancreatic cancer. Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis, 2001. 21(1): p. 27-44.

42. Bosman, F.T., World Health Organization., and International Agency for Research on Cancer., WHO classification of tumours of the digestive system. 4th ed. World Health Organization classification of tumours. 2010, Lyon: International Agency for Research on Cancer. 417 p.

43. Porta, M., et al., Exocrine pancreatic cancer: symptoms at presentation and their relation to tumour site and stage. Clin Transl Oncol, 2005. 7(5): p. 189-97.

44. Yamaguchi, K. and M. Tanaka, EBM-based Clinical Guidelines for Pancreatic Cancer 2009 From the Japan Pancreas Society: A Synopsis. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2011. 41(7): p. 836-840.

45. Carlos Fernandez-del Castillo, M., Kenneth K Tanabe, MD and M. Douglas A Howell, FASGE, FACG. Clinical manifestations, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer. 2014 Mar 14, 2014 Aug 2, 2014]; Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.umf.ro/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-staging-of-exocrine-pancreatic-cancer?source=search_result&search=diagnosis+of+pancreatic+cancer&selectedTitle=1~150.

46. Vincent, A., et al., Pancreatic cancer. The Lancet. 378(9791): p. 607-620.

47. Roshni L Venugopal, M., MS; Chief Editor: Kurt E Roberts, MD. Pylorus-Preserving Pancreaticoduodenectomy (Whipple Procedure). 2012 Mar 5, 2012; Available from: http://emedicine.medscape.com/article/1893199-overview#a15.

48. Schwartz, S.I. and F.C. Brunicardi, Schwartz's manual of surgery. 8th ed. ed. 2006, New York ; London: McGraw-Hill.