Aspecte Actuale ale Terapiei Tumorilor Stromale Gastrointestinale

Aspecte Actuale ale Terapiei Tumorilor Stromale Gastrointestinale

Cuprins

INTRODUCERE

Partea Generală

Capitolul I. Generalități. Istoric

Epidemiologie

Patologie

Factori de Risc

Capitolul II. Anatomie

a. Anatomia Esofagului

b. Anatomia Stomacului

c. Anatomia Intestinului Subțire

i. Anatomia Duodenului

ii. Anatomia Jejunului și Ileonului

d. Anatomia Intestinului Gros

i. Anatomia Cecului

ii. Anatomia Colonului

iii. Anatomia Rectului

Capitolul III. Histologie

a. Histologia Esofagului

b. Histologia Stomacului

c. Histologia Intestinului Subțire

d. Histologia Intestinului Gros

Capitolul IV. Tablou Clinic

Algoritm de Diagnostic

a. Examen Obiectiv

b. Investigații Biologice

c. Investigații Imagistice

d. Markeri Tumorali

e. Histopatologie

f. Imunohistochimie

g. Criterii de Malignitate. Evaluarea Riscului

h. Stadializare

i. Factori Prognostici

j. Diagnostic Diferențial

Complicații

Capitolul V. Principii de Tratament

a. Principii. Obiective

b. Tratament Chirurgical

c. Tratament Chimioterapic

d. Tratamentul Paliativ

e. Tratamentul Neoadjuvant

f. Managementul Diseminărilor Secundare

Capitolul VI. Evaluare Postoperatorie

a. Evaluarea Răspunsului la Tratament. Monitorizarea

b. Recidivele

c. Supraviețuirea

Partea Specială

Introducere

Tehnicile Chirurgicale și Schemele de Tratament Chimioterapic

Scop și Obiective

Material și Metodă

Rezultate și Discuții

Concluzii

Bibliografie

INTRODUCERE

Tumorile stromale gastrointestinale, cunoscute ca și GIST (din englezescul "gastrointestinal stromal tumors") sunt formațiuni tumorale ce apar cu o frecvență foarte scăzută, ele reprezentând doar 1% din totalul tumorilor de sistem digestiv, însă 80% dintre tumorile de tip mezenchimal de la acest nivel. Aceste tumori au fost studiate încă din anii 1940, dar termenul de GIST a fost implementat pentru prima dată în 1983 de către Mazur și Clark.

Inițial, tumorile s-au clasat în cadrul tumorilor de țesut muscular neted, grup din care făceau parte și leiomioamele, leioblastoamele și sarcoamele. Odată cu descoperirea tehnicilor histologice mai avansate și a celor imunohistochimice, s-a putut vedea adevărata ultrastructură a GIST-ului, ducând astfel la recunoașterea lor ca și o categorie aparte de formațiuni tumorale. Potrivit studiilor Americane, incidența acestui tip tumoral este de aproximativ 6.000 de cazuri pe an, ceea ce înseamnă că apar apriximativ 1.9 cazuri la 100.000 locuitori, anual.

Chiar și după cinci decenii de studiu, GIST-ul este una dintre cele mai interesante tipuri de tumori, căreia i se acordă mult interes în cadrul cercetărilor cu privire la tratamentul și diagnosticul acestei parologii. La momentul actual, endoscopia digestivă superioară și examinările imagistice precum CT și RMN rămân cele mai bune metode diagnostice, urmate de examenul histopatologic și imunohistochimic pentru obținerea diagnosticului de certitudine. Ca și tratament, de elecție rămâne cel chirurgical, în functie de localizarea și extinderea tumorală, și cel chimioterapic ca și metodă adjuvantă sau neoadjuvantă. Tratamentul medicamentos chimioterapic este specific, folosind un inhibitor de tirozin-kinază, și anume imatinib, însă din păcate, din ce în ce mai multe cazuri de rezistență la imatinib au necesitat studii cu privire la alți compuși similari.

Progresele privind terapia tumorilor stromale gastrointestinale au îmbunătățit în mare măsură prognosticul pacienților cu acest tip tumoral, mai ales odată cu introducerea imatinibului în schema generală de tratament. Studiile au arătat faptul că acest inhibitor de tirozin-kinază a stabilizat boala pacienților, precum și a redus rata de multiplicare tumorală și s-a dovedit a fi un adjuvant foarte util. Totuși, pentru cazurile destul de numeroase de rezistență la imatinib, s-au dezvoltat alte substanțe active din seria inhibitorilor de tirozin-kinază, multe dintre care fiind încă în primele stadii ale studiilor medicamentoase.

Partea Generală

Capitolul I. Generalități. Istoric

Tumorile stromale gastrointestinale sunt cele mai frecvente tumori de tip mezenchimal ce se găsesc la nivelul tractului digestiv, ocupând un procent de aproximativ 80% dintre acestea. Cu toate acestea, tumorile stromale gastrointestinale sau GIST (prescurtarea denumirii lor în limba engleză, Gastrointestinal Stromal Tumors) reprezintă doar 1% din totalul tumorilor ce se pot dezvolta la nivelul sistemului digestiv. GIST-ul se dezvoltă în orice zonă începând de la esofag și până la rect, dar cele mai frecvente sunt la nivelul stomacului și intestinului. Originea celulelor neoplazice din structura GIST-ului este la nivelul celulelor interstițiale Cajal, procesul neoplazic apărând prin intermediul unui receptor de tirozin kinază KIT și a unor mutații pe genele KIT, cel mai frecvent la nivelul exonului 11 ce codifică regiunea intracelulară juxtamembranoasă.

Inițial, tumorile stromale gastrointestinale nu au putut fi clasificate în acest mod și au fost așezate în categoria tumorilor de țesut muscular neted, alături de leiomioame, leioblastoame și sarcoame, după cum Stout a descoperit în anul 1940. Această noțiune a fost valabilă până în anii 1970 și 1980 când, cu ajutorul microscopului electronic și respectiv al imunohistochimiei, s-a arătat structura GIST-ului și că, de fapt, prezentau antigene specifice celulelor din crestele neurale. Această descoperire i-a determinat pe Mazur și Clark în 1983 să numească aceste tipuri de tumori "stromale" iar în 1984, Herrera o denumea tumori autonome nervoase gastrointestinale (GANT – gastrointestinal autonomic nerve tumors).

In 1998, Hirota a descoperit faptul că aceste tumori stromale gastrointestinale au o mutație specifică la nivelul protooncogenei c-KIT care este aproape patognomonică acestei patologii. La inceputul anilor 1990, studiile imunohistochimice au arătat că atât celulele de tip fusiform cât și cele de tip epiteloid erau CD34 imunopozitive, acesta fiind un antigen ubicuitar. Mai târziu s-a considerat că antigenul CD34 poate fi folosit ca marker pentru GIST deoarece in jur de 60-70% dintre tumori au rezultat pozitiv la această analiză. În prezent se consideră că imunoreactivitatea KIT, aspectele clinice și aspectul macroscopic și microscopic al celulelor tumorale GIST indrumă toate teoriile spre originea celulelor neoplazice în celulele interstițiale Cajal.

Epidemiologie

Fiind o patologie recent definită, epidemiologia tumorilor stromale gastrointestinale nu este precizată clar mai devreme de anii 1990. Tumorile stromale gastrointestinale apar cel mai frecvent la persoane cu varsta cuprinsă între 40 și 60 de ani, dar au fost diagnosticate și în clinici de pediatrie, în cazuri extrem de rare. În urma studiilor efectuate în Statele Unite ale Americii, incidența anuală a GIST se ridică la 6.000 de cazuri. Mai mult, într-un studiu efectuat de SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) s-a aflat că incidența acestor tumori este de 0.32 la 100.000 de locuitori pe an, iar prevalența este de 1.62 la 100.000 locuitori pe an, studiu ce a durat 15 ani. Un alt studiu efectuat de Organizația Europeană de Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC) a analizat informații adunate din 14 țări diferite ale lumii, iar rezultatele au arătat o incidență de 4-5 cazuri la un milion de oameni, pe an.

Analizele epidemiologice au arătat că prevalența GIST este aproximativ egală între femei și bărbați. Un studiu polonez a arătat că 48% din pacienții cu GIST erau femei iar 52% bărbați, ceea ce oferă doar o mică diferența între cele două sexe. Totuși, metastazele determinate de tumorile stromale gastrointestinale apar mult mai frecvent la bărbați decât la femei. Un studiu efectuat în Romania pe pacienții internați și diagnosticați cu GIST într-o secție de oncologie din Iași a relevat faptul că există o ușoară predilecție de sex cu predominență masculină, dar afectarea nu are nici o legatură cu etnia, rasa, ocupația sau domiciliul pacienților. Când vine vorba de localizarea tumorilor stromale gastrointestinale, raportat la studiul efectuat in Statele Unite, 51% erau la nivelul stomacului, 36% la nivelul intestinului subțire, 7% la nivelul colonului, 5% la nivelul rectului și doar 1% la nivel esofagian.

Patologie

Celulele Cajal din care își au originea GIST au rol in autonomia nervoasă a intestinului și în asigurarea motilității acestuia, iar pe suprafața lor se exprimă proteina KIT. Această proteină KIT este cea care a revoluționat întreaga cercetare legată de GIST, ea fiind un receptor transmembranar pentru tirozin kinaza de care se poate lega factorul celulei stem. Deși aproximativ 70-80% din GIST sunt pozitive pentru protooncogena c-KIT (CD117), studiile recente au arătat o altă modificare neoplazică la nivelul celulelor prezente în această tumoră, ce afectează factorul de creștere derivat plachetar α (PDGFα).

Pe scurt, CD117 este o proteină cu rol de receptor de suprafață ce se găsește pe celulele tumorale GIST. La nivel gaastrointestinal, acest receptor se găsește pe celulele interstițiale Cajal. Având în vedere numeroasele observații ce s-au făcut cu privire la originea GIST în celulele Cajal, există destule argumente care să confirme această teorie. Celulele Cajal sunt cele ce formează la nivelul tubului digestiv o rețea celulară foarte complexă cu rol de pacemaker în motilitatea intestinală. Prin compararea imunohistochimică a celulelor componente GIST și a celor Cajal s-au observat multe asemănari, ambele fiind KIT pozitive. După cum a fost spus, celulele tumorale din GIST sunt imunoreactive pentru CD117, c-KIT, cu un procent de 90 -100%, pe când pentru CD34 doar 60-70%.

Proteina KIT (CD117) ce joacă rolul de receptor pentru factorul de creștere al celulelor stem din tractul intestinal este cea incriminată în 80% din cazuri pentru apariția tumorilor stromale gastrointestinale. Mai mult, mutațiile ce apar pe gena acestei proteine determină o diviziune necontroloată a acestora ceea ce ajută formațiunea tumorală să crească. În mod normal acest proces are loc doar în momentele în care este nevoie de noi celule, dar în majoritatea proceselor neoplazice de tip GIST, mutația din gena KIT determină cuplarea anormală a receptorilor cu factorii de creștere și trimiterea de semnale anormale către nucleu, ceea ce duce la o diviziune exagerată și defectuoasă.

Mutațiile de pe gena KIT nu sunt singura cauză de apariție a tumorilor stromale gastrointestinale. Gena pentru proteina PDGFα este cea de-a doua care suferă mutații și determină creșterea haotică de celule ce formează tumora. În ordine descrescatoare a frecvenței, mutațiile pe gena PDGFα sunt la nivelul exonului 18, 12 si 14. Deși inițial se credea ca mutațiile genei PDGFα sunt responsabile pentru 35% din cazurile de GIST, acum această valoare a scăzut la 20%, ceea ce este foarte important din punctul de vedere al terapiei deoarece această mutație este rezistentă la tratamentul cu imatimib.

Factori de Risc

Referitor la factorii ce predispun la apariția unui GIST, discuțiile sunt împărțite. Un articol publicat în Săptămâna Medicală din anul 2010 susține că nu există factori de risc cunoscuți ce determină apariția tumorilor stromale gastrointestinale. În urma studiului efectuat în America, cel ce a arătat că anual s-au diagnosticat circa 5.000 de cazuri noi de GIST, s-a tras concluzia că rasa neagră este un factor de risc. Experții de la Pfizer au analizat acest subiect și au declarat că există cazuri rare în care GIST a fost diagnosticat la mai mulți membrii ai unei familii. Încă un factor de risc ce a fost clar demonstrat atât de aceștia cât și de alți cercetători este vârsta înaintată, peste 50 ani. Societatea Americană pentru Cancer a declarat că nu se cunosc decât foarte puțini factori de risc pentru GIST printre care se numară vârsta înaintată și sindroamele genetice.

Capitolul II. Anatomie

Anatomia Esofagului

Esofagul este a treia porțiune a tubului digestiv, aflându-se în conă de celule ce formează tumora. În ordine descrescatoare a frecvenței, mutațiile pe gena PDGFα sunt la nivelul exonului 18, 12 si 14. Deși inițial se credea ca mutațiile genei PDGFα sunt responsabile pentru 35% din cazurile de GIST, acum această valoare a scăzut la 20%, ceea ce este foarte important din punctul de vedere al terapiei deoarece această mutație este rezistentă la tratamentul cu imatimib.

Factori de Risc

Referitor la factorii ce predispun la apariția unui GIST, discuțiile sunt împărțite. Un articol publicat în Săptămâna Medicală din anul 2010 susține că nu există factori de risc cunoscuți ce determină apariția tumorilor stromale gastrointestinale. În urma studiului efectuat în America, cel ce a arătat că anual s-au diagnosticat circa 5.000 de cazuri noi de GIST, s-a tras concluzia că rasa neagră este un factor de risc. Experții de la Pfizer au analizat acest subiect și au declarat că există cazuri rare în care GIST a fost diagnosticat la mai mulți membrii ai unei familii. Încă un factor de risc ce a fost clar demonstrat atât de aceștia cât și de alți cercetători este vârsta înaintată, peste 50 ani. Societatea Americană pentru Cancer a declarat că nu se cunosc decât foarte puțini factori de risc pentru GIST printre care se numară vârsta înaintată și sindroamele genetice.

Capitolul II. Anatomie

Anatomia Esofagului

Esofagul este a treia porțiune a tubului digestiv, aflându-se în continuarea cavități orofaringiene. Acesta are o lungime de aproximativ 25 cm și se extinde de la marginea inferioară a cartilajului cricoid laringian, în dreptul celei de-a șasea vertebre cervicale, și până la nivelul orificiului cardial al stomacului. Prima curbură de latero-deviere spre stânga va face posibilă cervicotomia stângă pentru abordul formațiunilor tumorale de esofag cervical, pe când esofagul toracic superior și mediu se poate aborda prin toracotomie dreaptă, datorită deplasării acestuia în dreapta coloanei toracale. De asemenea, pentru a aborda esofagul toracic inferior, din cauza acestui traiect, va fi necesar un abord toraco-abdominal.

Raporturile esofagului depind de fiecare porțiune a acestui organ. Astfel, esofagul cervical este localizat central în zona gâtului, și are raport în posterior cu coloana vertebrală cervicală, în anterior cu traheea și glanda tiroidă, și pe ambele părți laterale cu nervii laringei recurenți și arterele carotide comune, și cu artera subclavie de partea stângă. Esofagul toracic trece prin mediastinul superior și apoi prin cel inferior pentru a ajunge la nivelul diafragmei, efectuând curbura menționată anterior, de la stânga la dreapta. Înspre anterior, esofagul toracic are raport cu traheea, bronhia stângă, pericardul și diafragmul, pe când în posterior este în raport cu ductul toracic, vena azygos, aorta descendentă și coloana vertebrală toracică. În lateral, stânga, esofagul toracic vine în raport cu partea terminală a arcului aortic, nervul laringeu recurent, ductul toracic și pleura, iar pe partea dreaptă cu pleura și cu vena azygos. În cele din urmă, esofagul abdominal are raport cu logul stâng hepatic și domul diafragmatic în dreapta.

Vascularizația arterială a esofagului este asigurată de mai multe artere, în funcție de fiecare porțiune a acestuia. Treimea superioară a esofagului e vascularizată de artera tiroidiană inferioară, treimea medie de ramuri din aorta descendentă toracică iar treimea inferioară de ramuri din artera gastrică stângă..

Anatomia Stomacului

Stomacul este partea cea mai dilatată a intregului tub digestiv și este situată la nivelul etajului supramezocolic al cavității abdominale, în spațiul delimitat la stânga de splină iar la dreapta de ficat. Stomacul este cuprins între cardie la extremitatea cefalică și orificiul piloric la cea caudală. Mobilitatea stomacului la nivelul etajului abdominal superior este apreciabilă și depinde de mijloacele sale de fixare. Aceste mijloace de fixare se formează prin reflectarea foițelor peritoneale de pe mica și marea curbura pe organele vecine, formând astfel ligamente. Bursa omentală este spațiul ce se formează în spatele stomacului și este planul ce asigură mobilitatea deplină a acestuia față de structurile aflate retrogastric.

Din punct de vedere al părților componente, stomacul este constituit din fornix, corp, antru piloric și pilor. Fundul stomacului are forma de dom și se proiectează spre superior și la stânga orificiului cardial și al esofagului abdominal. Superior, fornixul stomacului vine în raport direct cu domul diafragmatic stâng.

Atât pentru funcțiile fiziologice ale stomacului cât și pentru cazul în care este necesară intervenția chirurgicală pe stomac sau pe organele învecinate, este importantă cunoașterea mijloacelor de fixare ale stomacului. Stomacul își poate menține poziția datorită presei abdominale, a continuității sale cu esofagul și duodenul, și nu în ultimul rând a ligamentelor sale. Sistemul ligamentar al stomacului se formează din mezogastrul ventral și cel dorsal și crează legături rezistente cu organele și mușchii din jurul său.

Aportul de sânge la nivelul stomacului este făcut prin anastomozarea a patru mari artere, la care se adaugă și sângele adus de o serie de artere scurte. Artera gastrică stângă pornește de la nivelul trunchiului celiac, coboară la nivelul micii curburi a stomacului, unde se anastomozează cu artera gastrică dreaptă, care la rândul său este ramura din artera hepatică (ce își are originea în trunchiul celiac). Astfel se va forma arcul arterial al micii curburi, ce asigură aportul sanguin la nivelul părții drepte a stomacului și a celor două treimi inferioare ale esofagului abdominal.

De la nivelul hilului splinei emerg o serie de artere gastrice scurte ce ajung la fundul gastric. Artera gastroepiploică stângă pornește din artera splenică, urmează traiectul marii curburi unde se anastomozează cu artera gastroepiploică dreaptă, ramură din artera hepatică, și formează arcul arterial al marii curburi.

Sursele de sânge de la nivelul stomacului sunt extrem de importante când este luată în considerare o intervenție chirurgicală cu intenție de radicalitate în cadrul terapiei tumorilor stromale gastrointestinale localizate la nivel gastric. Unul din cele mai importante aspecte chirurgicale ale stomacului este faptul că pe fața anterioară a corpului gastric, datorită teritoriilor de irigație a celor două arcade vasculare, se gasește o bandă avasculară denumită plastic "aria gastrotomiei." Încă un aspect important este faptul că datorită multiplelor anastomoze atât ale arterelor mari cât și ale arteriolelor de la nivel mucos, decizia de exereză chirurgicală a unei porțiuni de stomac alături de o parte din sursele de vascularizație nu este un pericol pentru restul de organ ce va rămâne pe loc.

Figura 4. Vascularizația arterială a stomacului (Faiz, Moffat, 2002)

Anatomia Intestinului Subțire

Intestinul subțire este partea tubului digestiv ce continuă stomacul de la nivelul joncțiunii gastroduodenale, fiind cuprins între stomac și intestinul gros. Intestinul subțire are o lungime de aproximatix 6 m și este alcătuit din trei părți: duoden, jejun și ileon. Duodenul este prima parte a intestinului subțire, este situat în întregime retroperitoneal, ceea ce îl face să fie fix în raport cu celelalte organe, și are aproximativ 25 cm. Jejunul este a doua parte a intestinului subțire și are aproximativ 2.5 m, el formând împreună cu a treia parte a intestinului subțire, ileonul, de 3.5 m, porțiunea mobilă a intestinului subțire. Atât ileonul cât și jejunul sunt suspendate intraperitoneal prin intermediul mezenterului.

Anatomia Duodenului

Duodenul este prima parte a intestinului subțire și se întinde de la nivelul pilorului și până la nivelul flexurii duodeno-jejunale, unde se continuă cu jejunul. Această parte a intestinului are forma unei potcoave îndreptată cu concavitatea spre stânga, în interiorul căreia se află capul pancreasului. Cel mai frecvent, întreg duodenul se află retroperitoneal iar la joncțiunea duodeno-jejunală, peritoneul formează ligamentul suspensor al duodenului supranumit și ligamentul Treitz.

Prima parte a duodenului, cea superioară, vine în raport anterior cu lobul pătrat hepatic și cu vezicula biliară, în raport posterior cu omentul mic, artera gastroduodenală, canalul coledoc, vena portă și vena cavă inferioară, în raport superior cu orificiul de intrare în bursa omentală și în raport inferior cu capul pancreasului. A doua parte a duodenului, cea descendentă, are raport anterior cu fundul veziculei biliare, lobul drept hepatic, colonul transvers și ansele intestinului subțire, posterior cu hilul rinichiului drept și ureterul drept, lateral cu colonul ascendent, flexura colică dreaptă și lobul drept hepatic și medial cu capul pancreasului, canalul coledoc și ductul pancreatic Wirsung.

A treia parte a duodenului, cea inferioară, vine în raport anterior cu rădăcina mezenterului intestinului subțire, vasele mezenterice superioare, ansele jejunale, posterior cu ureterul drept, muschiul psoas drept, vena cavă inferioară și aorta, superior cu capul pancreasului și inferior cu ansele jejunului. În fine, ultima parte a duodenului, cea ascendentă, are raport cu originea rădăcinii mezenterice și ansele jejunale în anterior și cu aorta și muschiul psoas stâng în posterior.

În cursul dezvoltării embriologice a duodenului, procesul de coalescență a foițelor peritoneale suferă defecte, ceea ce duce la formarea de recesuri duodenale. Aceste spații se formează și datorită prezenței unor plici ce apar în urma vaselor, care ridică în calea lor de migrare foițele peritoneale. Aceste recese duodenale sunt în numar de cinci și au mare importanță chirurgicală și patologică. Recesul duodenojejunal este prezent la unul din patru oameni și apare în cazul în care flexura duodeno-jejunală se formează la un nivel înalt, astfel apărând un spațiu între aceasta și rădăcina mezocolonului transvers. Anterior de el se află o plică peritoneală ce adăpostește vena mezenterică inferioară.

Al doilea reces al duodenului este cel duodenal superior prezent la 50% din cazuri și este situat în stânga celei de-a patra părți a duodenului. Anterior de acestă este plica duodenală superioară (plica vasculară ce conține vena mezenterică inferioară) ce pornește de la flexura duodeno-jejunală și se continuă la nivelul rinichiului stâng cu foițele peritoneale. Al treilea reces este cel retroduodenal, mult mai rar întâlnit și este format prin defectul de coalescență între foițele peritoneale viscerale de pe fețele posterioare ale duodenului orizontal și cel ascendent. Posterior, acest reces are aorta abdominală și este limitat în trei părți de muschiul Treitz (fascicul de fibre musculare netede cu rolul de a suspenda flexura duodeno-jejunală la pilierul stâng diafragmatic), pancreas și flexura duodeno-jejunală.

Figura 6. Recesele duodenale (Gray's Anatomy, 2005)

Recesul duodenal inferior este cel mai frecvent reces și este, de asemenea, un defect de coalescență al mezocolonului descendent. La drepta recesului se află partea inferioară a duodenului ascendent iar anterior de reces se află o plică peritoneală ce este în mod normal avasculară dar dacă este vasculară adăpostește artera colică stângă. Spre deosebire de celelalte recesuri ale căror orificii de deschidere sunt inferior, acest reces are orificiul de deschidere spre superior. Cel de-al cincilea reces este cel paraduodenal și apare la stânga duodenului ascendent datorită plicii paraduodenale vasculare în interiorul căreia trec vena mezenterică inferioară și ramura ascendentă a arterei colice stângi.

Vascularizația arterială a duodenului este asigurată de două artere: artera superioară pancreaticoduodenală ce își are originea în artera gastroduodenală și artera pancreaticoduodenală inferioară ce provine din artera mezenterică superioară. La nivelul papilei duodenale cele două artere se anastomozează, marcând locul unde partea de intestin vascularizată de trunchiul celiac și cea vascularizată de artera mezenterică superioară se întâlnesc.

Anatomia Jejunului și Ileonului

Jejuno-ileonul este a doua parte a intestinului subțire ce se întinde de la unghiul duodeno-jejunal și până la valvula ileo-cecală. Jejunul și ileonul au împreună aproximativ 4-7 m, putându-se ajunge și la lungimi de 10 m. Diametrul intestinului subțire scade progresiv de la joncțiunea cu duodenul unde măsoară 3-4cm și până la valvula ileo-cecală unde va măsura 2-3cm. Pe traiectul său, jejuno-ileonul descrie 15-16 bucle denumite anse intestinale ce au forma literei "U". Orientarea anselor diferă, jejunul având anse predominant orizontale iar ileonul predominant verticale.

Raporturile jejuno-ileonului cu restul organelor intra și extraperitoneale sunt foarte importante în cadrul patologiei tumorilor stromale gastrointestinale deoarece proximitatea formațiunii cu un anumit organ poate determina o serie de complicații. Superior, ansele jejuno-ileale au raport cu colonul și mezocolonul transvers iar prin intermediul acestuia cu organele din etajul abdominal supramezocolic. Posterior ansele au raport cu peritoneul parietal posterior ce se interpune între intestinul subțire și duodenul ascendent, aorta abdominală, stâlpul diafragmatic stâng, mușchiul psoas stâng, ureterul stâng, vasele gonadale stângi, arcul vascular Treitz, colonul descendent și rinichiul stâng în partea stângă, iar în dreapta se găsesc capul pancreasului, duodenul descendent și orizontal, vasele colice drepte, rinichiul și ureterul drept, vena cava inferioară, mușchiul psoas drept și vasele gonadale drepte.

În lateral, jejuno-ileonul vine în raport cu cecul și colonul ascendent în dreapta și peretele abdominal în stânga. Anterior se găsește omentul mare, și apoi peretele abdominal anterior iar în final, inferior, ansele intestinale vin în raport cu mușchiul iliac, colonul sigmoid și mezosigmoidul cât și viscerele pelvine (vezica urinară, uter și anexe la femeie).

Aportul sanguin la nivelul jejuno-ileonului se face prin intermediul arterei mezenterice superioare, iar colectarea sângelui venos prin vena mezenterică superioară.

Anatomia Intestinului Gros

Intestinul gros este ultima parte a tubului digestiv și se află în continuarea intestinului subțire, întinzându-se de la joncțiunea ileo-cecală și până la nivelul orificiului anal. Acesta are o lungime medie de 1.60m și un diametru de 7cm la nivelul cecului, ajungând până la 3-3,5 cm la nivelul rectului. Valvula ileo-cecală denumită și valvula lui Bauhin, se formează prin invaginearea unei porțiuni de aproximativ 1cm de ansă ileală în interiorul intestinului gros. Această valvulă are o deosebită importanță în cadrul tranzitului intestinal, cât și în cadrul patologiei oncologice datorită schimbării structurii histologice la acest nivel și riscului crescut de a dezvolta procese neoplazice.

Figura 9. Configurația externă și internă a intestinului gros (Indalo Health)

Anatomia Cecului

Cecul este prima porțiune a intestinului gros și se comportă ca o zonă dilatată de intestin poziționată sub valva ileocecală, această orientare ajutând la trecerea conținutului intestinal din ileon în cec, sub acțiunea forței gravitaționale cât și a presiunii din amonte. Cecul are o dimensiune de 6cm și este acoperit în întregime de peritoneu. După modul în care îl invelește, peritoneul formează în jurul cecului trei recesuri: ileocecal superior, ileocecal inferior și retrocecal. La nivelul părții inferioare a marginii mediale a cecului există un organ rudimentar, diverticular, ce se deschide pe fața postero-medială a cecului, denumit apendice vermiform. Acesta are în general 8cm și conține un țesut limfatic abundent ceea ce il face relativ rezistent împotriva infecțiilor.

Raporturile cecului sunt anterior cu peretele abdominal anterior, în spatele cărora se pot interpune anse de intestin subțire sau marele epiploon, posterior cu mușchiul iliac și mușchiul psoas, printre ei trecând nervul femural și inferior cu unghiul format între mușchiul iliac și peretele antero-lateral abdominal. Medial de cec se găsesc apendicele vermiform, ureterul drept, vasele gonadale drepte și iliace externe, ansele ileonului și muschiul psoas. În fine, în lateral, cecul se învecinează cu unghiul dintre mușchiul iliac și peretele antero-lateral al abdomenului ce corespunde jumătății laterale a ligamentului inghinal.

Aportul sanguin la nivelul cecului se face prin două artere cecale, anterioară și posterioară, ce își au originea la nivelul arterei ileocolice, supranumită și artera bicecoapendiculară, la rândul său ramură din artera mezenterică superioară.

Anatomia Colonului

A doua porțiune a intestinului gros este colonul și este format din patru părți: ascendent, transvers, descendent și sigmoid. Colonul ascendent are o lungime medie de 15 cm și un diametru de 6-7cm, și este despărțit de peretele abdominal doar printr-o fascie de peritoneu denumită fascia de coalescență Toldt I, formată prin înconjurarea colonului de către peritoneu, ceea ce îl face să fie un organ secundar retroperitoneal. Anterior de colonul ascendent se găsesc lobul drept hepatic, ansele intestinale, marele epiploon și peretele abdominal.

Posterior de colonul ascendent sunt mușchii iliac și pătrat lombar cât și rinichiul drept. În medial, colonul ascendent are raport cu ansele intestinale, marele epiploon, mușchiul psoas, duodenul descendent, vasele colice drepte, arcada vasculară Drummond, ureterul și vasele gonadale drepte. Inferior de colonul ascendent se găsește cecul iar lateral de colon, șanțul parieto-colic drept ce se interpune între acesta și peretele abdominal. Flexura colică dreaptă are rapoturi anterior cu cartilajul coastei X, lobul drept hepatic și vezicula biliară, iar posterior cu rinichiul drept și duodenul descendent.

Colonul transvers este o porțiune a intestinului gros ce are în medie 45-50cm, 6-7 cm în diametru și un traiect cu convexitatea inferior. Acesta este un segment complet intraperitoneal, mobil, ce se menține în poziție datorită mezocolonului său și a ligamentelor ce îl fixează de structurile învecinate: ligamentul gastro-colic și cel duodeno-colic. Anterior de colonul transvers se găsesc ficatul, marele epiploon și peretele abdominal anterior. Superior de acesta, flexura colică stângă are raport cu ficatul, vezicula biliară, stomacul și splina, iar inferior cu ansele intestinale.

Colonul descendent are caracteristici asemănătoare cu cel ascendent, fiind un organ secundar retroperitoneal, peritoneul învelind doar porțiunea sa posterioară și reflctându-se pentru a forma fascia de coalescență Toldt II. Lungimea colonului descendent este de aproximativ 25 cm iar diametrul începe să scadă ajungând la 4cm. Raporturile colonului descendent în posterior sunt cu mușchii diafragmului, pătrat lombar și iliac și cu rinichiul stâng. Anterior de colon se află ansele intestinale, marele epiploon și peretele abdominal anterior, lateral peretele abdominal față de care este despărțit de șanțul parieto-colic stâng și fascia de coalescență Toldt II, iar medial colonul descendent are raporturi cu ansele intestinale, marele epiploon, arcada vasculara Drummond, arcul vascular Treitz, muschiul psoas, vasele gonadale stângi și ureterul stâng.

Colonul sigmoid este ultima porțiune a cadrului colic și are o lungime de aproximativ 40cm, cu mari variații, și un diametru de 3cm. Ansa de colon sigmoid are un traiect aparte, coborând întâi pe peretele lateral stâng în micul bazin, apoi traversând fundul de sac Douglas trece transversal spre peretele drept al micului bazin. Aici el se îndreaptă spre medial și posterior și ajunge în dreptul vertebrei sacrate S3 de unde se continuă cu rectul. Raporturile colonului sigmoid au o mare importanță oncologică datorită frecvenței ridicate de diseminare locală a celulelor neoplazice. În partea sa iliacă, colonul sigmoid are în anterior anse de intestin subțire și peretele abdominal anterior și în posterior mușchiul iliopsoas stâng, vasele iliace externe și nervul femural. În porțiunea sa pelvină, are raporturi anterior cu uterul la femeie și vezica urinară și canalele deferente la barbat, posterior cu ampula rectală, vasele iliace interne, ureterul stâng, peretele postero-lateral pelvin, superior cu ansele intestinale și lateral cu vasele iliace externe, nervul obturaror, vasele ovariene, ovarul, trompa uterină la femeie sau ductul deferent la bărbat.

Vascularizația cadrului colic este asigurată de două surse majore: artera mezenterică superioară și artera mezenterică inferioară. Artera mezenterică superioară are originea la nivelul aortei abdominale iar din ea emerg arterele ileocolică, colică dreaptă și colică medie. Artera colică dreaptă se desparte în ramura ascendentă și ramura descendentă, care se anatomzează cu artera colică medie și respectiv cu artera ileocolică și asigură vascularizația colonului ascendent. Artera colică medie se desparte în ramura stângă și ramura dreaptă, cea stângă anastomozându-se cu ramura ascendentă a arterei colice stângi, iar cea dreaptă cu ramura ascendentă a arterei colice drepte. Din artera mezenterică inferioară emerg artera colică stângă, arterele sigmoidiene și artera rectală superioară. Artera colică stângă se bifurcă în ramura ascendentă și ramura descendentă, care se anastomozează cu ramura stângă a arterei colice medii respectiv cu una dintre arterele sigmoidiene. Fiecare din arterele sigmoidiene se despart în ramuri ascendente și descendente.

Figura 10. Vascularizația colonului (Chung, Chung, 2012)

După ce se bifurcă, toate arterele menționate se anastomozează și formează arcade vasculare. Cea mai importantă arcadă de la nivelul cadrului colic este arcada vasculară marginală Drummond ce face legatură între toate cele patru surse de vascularizație a colonului. De la nivelul anastomozelor pornesc vase scurte, perpendiculare pe peretele intestinal, ce îl penetrează și îl vascularizează. Întoarcerea venoasă de la nivelul cadrului colic are loc prin vene corespunzătoare arterelor ce se varsă ulterior în venele mezenterică superioară și inferioară, ce se continuă spre vena portă și respectiv vena splenică.

Anatomia Rectului

Ultima porțiune a intestinului gros măsoară 20 cm și este reprezentată de rect. Din acest organ, ultimii 2-3 cm formează canalul anal, ce se continuă la exterior cu orificiul anal. Rectul este incomplet acoperit de peritoneu, astfel: la nivelul treimii superioare rectale, peritoneul acoperă rectul anterior și lateral; la nivelul treimii medii, peritoneul acoperă doar peretele anterior rectal, iar rectul inferior este complet subperitoneal. În structura peritoneului din jurul rectului se găsesc și lamele fibrovasculare care sunt dispuse în mai multe planuri, compartimentalizând spațiul pelvisubperitoneal în două spații latero-rectale, un spațiu retropubian Retzius și un spațiu retro-rectal.

Raporturile rectului în posterior sunt cu sacrul și coccisul, mușchii ridicători anali și trunchiurile de nervi simpatici. Anterior, la bărbați, rectul se afla în raport cu colonul sigmoid și anse ileale în partea superioară, iar în partea inferioară cu vezica urinară, ductele deferente, veziculele seminale și prostata. Între peretele anterior al rectului și cel posterior al vezicii urinare, peritoneul se insinuează și formează fundul de sac Douglas. La femeie, raporturile anterioare ale rectului sunt colonul sigmoid și ansele ileale în partea superioară și vaginul în partea inferioară. În acest caz, fundul de sac Douglas se formează prin insinuarea peritoneului între peretele posterior al vaginului și cel anterior al rectului.

Figura 11. Vascularizația rectului (Ellis, Mahadevan, ed. 12)

Vascularizația rectului este asigurată de trei mari surse: artera rectală superioară ce provine din artera mezenterică inferioară, artera rectală medie ce provine din artera iliacă internă, și artera rectală inferioară, cu originea în artera rușinoasă internă..

Capitolul III. Histologie

Tractul digestiv are o structură histologică aparte, având numeroase roluri ce includ pasajul alimentelor, formarea bolului alimentar, procesarea alimentelor, separarea substanțelor nutritive, absorbția substanțelor nutritive și a apei, formarea bolului fecal. Principala funcție a sistemului digestiv este aceea de a extrage substanțele nutritive din alimente și de a le transporta în circulație, lăsând produsele inutile în interiorul lumenului. Pentru a implini aceasta funcție, în tractul digestiv se secretă o serie de substanțe chimice ce ajută la digestia alimentelor și transportarea substanțelor nutritive spre calea sanguină. Având în vedere toate acestea, este extrem de important de cunoscut histologia aparatului digestiv.

Figura 12. Structura peretelui tubului digestiv (Mescher)

Ca și regulă generală, peretele tubului digestiv este format din patru straturi: seroasă, musculară, submucoasă și mucoasă. Întregul tub digestiv este acoperit la exterior de adventice sau seroasă, un țesut format din fibre de colagen, vascularizat și inervat. Tunica musculară este formată din fibre musculare netede dispuse în așa fel încât să favorizeze peristaltica și evacuarea intestinală. Submucoasa este un strat gros de țesut conjunctiv ce conține o serie de elemente extrem de importante pentru tubul digestiv: celule imune, vase limfatice, vase sanguine și glande submucoase. În continuare, la baza mucoasei se găsește muscularis mucosae, un alt strat ce celule musculare netede, care este menit să dirijeze mișcările mucoasei. Mucoasa este de asemenea alcătuită din lamina propria, o zona de țesut conjunctiv lax ce servește ca și suport de susținere pentru celulele epiteliale. Aceasta conține, ca și submucoasa, celule imune, vase de sânge și capilare limfatice.

Histologia Esofagului

Principala funcție a esofagului este aceea de a transporta alimentele de la cavitatea bucală la stomac, și de aceea structura sa histologică nu este la fel de complexă precum cea din continuarea tubului digestiv. Totuși, peretele esofagian prezintă clasicele patru straturi, mucoasa, submucoasa, musculara și adventicea. Unul dintre cele mai importante aspecte ale sturcturii histologice esofagiene este epiteliul cu care se acopera acest organ. Acesta e de tip pavimentos stratificat nekeratinizat în zona proximală a esofagului, pe când distal, unde se găsește linia Z de tranziție, epiteliul este de tip cilindric unistratificat.

Figura 13. Aspect microscopic al trimii medii esofagiene, cu vizualizarea tuturor structurilor peretelui la acest nivel (Sorenson,2008)

Glandele submucoase din esofag au rolul de a secreta mucus pentru a facilita pasajul bolului alimentar spre stomac. De asemenea, secreția acestor glande are rolul de a proteja epiteliul si mucoasa, totodată conferind un plus de stabilitate schimbului brusc de tip epitelial de la nivelul joncțiunii eso-gastrice. In esofagul abdominal, glandele esofagiene secretoare de mucus nu se mai găsesc în submucoasă, ci în lamina propria, și se numesc glande esofagiale cardiale.

Figura 14. Aspect miscroscopic al glandelor esofagiene din submucoasă (Sorenson, 2008)

Histologia Stomacului

Stomacul este un organ cavitar, cu funcție mixtă endocrină și exocrină, reprezentat de o porțiune mai dilatată și una tubulară. Din punct de vedere histologic, fundul și corpul gastric au structură identică. Totuși, în interiorul stomacului există trei tipuri complet diferite de structura microscopică: cea a cardiei, cea a fundului și corpului gastric și cea a pilorului.

Din exterior spre interior, structurile peretelui gastric au anumite particularități. Seroasa nu are caracteristici deosebite față de cele prezentate la histologia aparatului digestiv în general, stomacul fiind aproape în întregime acoperit de peritoneu, cu excepția unei mici zone de la nivelul fornixului. Ea este un strat de țesut conjunctiv acoperit de un strat de țesut epitelial simplu scuamos. În schimb tunica musculară prezintă o particularitate ce nu se mai întâlnește în altă parte a tubului digestiv: este alcătuită din trei straturi musculare. La interior se găsește un strat de celule musculare dispuse oblic, la mijloc unul de celule dispuse circular, iar la exterior se găsește stratul celulelor dispuse longitudinal. Stratul oblic intern este bine definit doar la nivelul cardiei, unde are rol în prevenția refluxului gastro-esofagian. Stratul circular mijlociu este foarte evident în toate regiunile stomacului, dar este mult mai pronunțat în zona pilorică, unde va forma sfincterul piloric. Stratul longitudinal extern este mult mai bine definit în zona cardică și a corpului gastric, iar la nivelul pilorului este mult mai slab reprezentat. De reținut prezența plexului mienteric Auerbach între straturile musculare mijlociu și extern. De asemenea, în cadrul stratului muscular al stomacului apar interpuse numeroase rețele de celule interstițiale Cajal, atât în stratul circular cât și în cel longitudinal.

Celulele interstițiale Cajal au fost studiate și se pare că acestea sunt ca originea celulelor oncogene din cadrul tumorilor stromale gastrointestinale. La nivelul plexului mienteric Auerbach, celulele Cajal sunt multipolare și au între trei și cinci procese citoplasmatice cu care formează o rețea împreună cu celelalte celule din jurul lor. Celulele Cajal formează astfel o rețea celulară în jurul plexului mienteric și ocupă întregul spațiu dintre straturile musculare longitudinal și circular. Caracteristica rețelei de la acest nivel este faptul că nodurile dintre celule sunt mai laxe la nivelul corpului gastric și al colonului, spre deosebire de aspectul lor în intestinul subițre.

Din punctul de vedere al celor trei tipuri histologice găsite în stomac, cardia, fornixul gastric și pilorul vor fi analizate în funcție de localizarea lor și aspectul mucoasei și a glandelor. Epiteliul stomacului este unul de tip simplu columnar iar împreună cu sumbucoasa acesta formează pliuri pe suprafața internă a organului. În plus, epiteliul formează numeroase cripte gastrice ce arată ca niște invaginări tubulare în interiorul cărora se deschid glandele gastrice. Glandele cardiale sunt tubulare, ramificate sau simple, iar secreția lor este una mucoasă, având în componența lor celule parietale. Fornixul și corpul gastric au glande tubulare ce au trei regiuni: treimea superioară se numește istm și își varsă conținutul în criptele gastrice; treimea medie se numește gât și treimea inferioară se numește bază. În aceste glande se întâlnesc cinci tipuri celulare.

Istmul conține celule mucoase diferențiate, rare celule stem nediferențiate și rare celule parietale (oxintice). Gâtul glandelor conține celule stem nediferențiate, celule mucoase ale gâtului care diferă prin secreție de cele ale istmului, și celule parietale. Baza glandelor de la nivelul fornixului și corpului gastric conține celule parietale și celule zimogenice. Cu toată diversitatea celulară din componența glandelor gastrice, se mai găsesc interpuse și celule enteroendocrine la nivelul gâtului și bazei glandelor.

Figura 15. Glandele cardiale (Kuehnel, 2002) Figura 16. Glandele corpului gastric (Kuehnel,2002)

Figura 17. Glandele fundice (Kuehnel, 2002) Figura 18. Glandele pilorice (Kuehnel, 2002)

Histologia Intestinului Subțire

Mucoasa intestinului subțire este alcatuită din falduri ce au în structura lor atât submucoasă cât și mucoasă, au forma semilunară, spiralată sau circulară și se mai numesc valve Kerckring. Aceste plici circulare sunt cel mai bine reprezentate la nivelul jejunului, dar se întalnesc și în restul intestinului subțire. Mucoasa formează formațiuni de 0.5-1.5 mm ce au forma unor degete de mănușa și se numesc vilozități.

Fiecare vilozitate este acoperită cu țesut epitelial de tip columnar simplu a cărui nutriție și vascularizație sunt asigurate de un capilar sanguin și un vas limfatic. Mai mult, fiecare celulă din epiteliul ce acoperă vilozitățile are la polul superior numeroase extensii citoplasmatice numite microvili, ce sunt menite să mărească și mai mult suprafața de contact dintre alimente și mucoasa intestinală. Conform studiilor, valvele Kerckring, vilozitățile și microvilii determină împreună mărirea de 600 de ori a suprafeței mucoasei intestinale, ajungând astfel ca aceasta să aibă aproximativ 200m2 .

Figura 19. Structura peretelui intestinului subțire în funcție de structură (Sorenson, 2008)

Ca și la nivelul stomacului, intestinul subțire are în lumenul său o serie de invaginații numite cripte intestinale, a căror bază se sprijină pe lamina propria a mucoasei. Aceste cripte sunt în esență glande intestinale ce conțin o varietate de celule, fiecare cu rolul și funcția sa. Astfel, în glandele intestinului subțire se găsesc celulele simple columnare ale țesutului epitelial, celulele caliciforme, celulele Paneth, celulele stem și celulele M. În afară de celulele cu funcție exocrină menționate mai sus, glandele intestinale conțin și celule cu rol endocrin ce aparțin sistemului neuroendocrin difuz. Aceste celule sunt de două tipuri, "deschis" și "închis". Cele de tip "deschis" au polul superior acoperit de microvili care formează așa numita "margine în perie". Cele de tip "închis" au polul superior acoperit de celule epiteliale de alt tip și nu au contact direct cu lumenul intestinal așa cum au cele de tip "deschis".

Submucoasa intestinului subțire este un strat gros de țesut conjunctiv ce conține fibre de elastină și de colagen, celule imune, capilare limfatice și sanguine, arteriole, venule și nervi. La nivelul duodenului, submucoasa conține și glande Brunner, care sunt patognomonice din punct de vedere histologic pentru această parte a tubului digestiv. În submucoasă este adăpostit și plexul submucos Meissner ce inervează fibrele musculare netede și ajută la formarea mișcărilor peristaltice intestinale. La nivelul ileonului se găsesc aproximativ 30 de plăci Payer care sunt agregate de foliculi limfoizi. Fiecare placă Payer conține în jur de 10-200 de foliculi, plăcile făcând parte din GALT, tesutul limfoid asociat tubului intestinal.

Tunica musculară de la nivelul intestinului subțire este formată din două straturi, circular intern și longitudinal extern. Aceasta este responsabilă pentru peristaltică intestinală și între cele două straturi se găsește plexul nervos Auerbach. Vilozitățile intestinale sunt de fapt protruzii ale peretelui intestinal și se formează în principal de la nivelul tunicii mucoase. De aceea se știe că acestea sunt formate din epiteliu de suprafață, lamina propria a mucoasei, submucoasă și musculară. Ultima tunică a peretelui intestinal este seroasa, care acoperă în întregime intestinul subțire, cu excepția celei de-a doua și de-a treia părți a duodenului care au adventice.

În interiorul stratului muscular, dar și în plexurile Meissner și Auerbach se formează rețele de celule interstițiale Cajal. Celulele din musculară apar ca și celule cu mici ramificații citoplasmatice la nivelul intestinului subțire, spre deosebire de cele de la nivelul stomacului. De asemenea, față de stomac, la acest nivel celulele Cajal tind să formeze grupuri de celule și nu rețele complexe. În subseroasa intestinului subțire au fost găsite celule interstițiale Cajal după colorarea cu albastru de metil și după imunohistochimie, două metode specfice de a descoperi prezența acestor celule ce sunt învinuite de apariția GIST.

Histologia Intestinului Gros

Peretele intestinului gros are aceeași structură ca și în restul tubului digestiv, cu o serie de mici diferențe structurale. În primul rând, intestinul gros nu are vilozități, dar are un număr mai mare de celule caliciforme în stratul mucos. În al doilea rând, stratul extern longitudinal al tunicii musculare formează trei benzi musculare denumite tenii, care sunt distincte și se continuă pe tot traiectul intestinului gros. A treia diferență este că peretele intestinului gros suferă modificări sacciforme ce formează haustre pe toată lungimea sa. În ultimul rând, pe exteriorul intestinului gros se formează numeroși ciucuri epiploici atașati la nivelul teniilor. În continuare fiecare strat al peretelui intestinului gros va fi descris în detaliu iar diferențele structurale vor fi explicate.

Mucoasa colonului este acoperită de țesut epitelial simplu columnar iar împreună cu submucoasa formează criptele Lieberkuhn intestinale. Aceste cripte conțin de fapt glande intestinale ce sunt tubulare și mai adânci decât în restul tubului digestiv. Pe langă celulele columnare, în glande se găsesc și celule caliciforme, celule enteroendocrine, celule regenerative stem și foarte rar, celule Paneth. Tunica submucoasă este un strat de țesut conjunctiv ce conține arteriole, celule imune, nervi și vase limfatice. La nivelul submucoasei, ca și în restul tubului digestiv, se pot găsi plexurile nervoase Meissner și Auerbach.

Figura 25. Plexurile nervoase mienterice Meissner și Auerbach de la nivelul submucoasei intestinului gros (Sorenson, 2008)

În final, seroasa este formată din peritoneu iar pe suprafața antimezenterică a colonului, aceasta prezintă dilatații de țesut adipos numite apendice epiploice. Un aspect ce ar putea explica faptul că tumorile stromale gastrointestinale apar mult mai frecvent la nivelul stomacului și intestinului subțire față de colon este prezența unui număr considerabil mai mic de celule interstițiale Cajal în peretele intestinului gros față de restul tubului digestiv. În mod evident, în tunicile submucoasă și musculară din cadrul peretelui intestinului gros se găsesc grupuri mici de celule Cajal, însă numărul și dimensiunile lor reduc riscul de apariție a unei astfel de tumori.

Capitolul IV. Tablou Clinic

Datorită faptului că tumorile stromale gastrointestinale se pot localiza la orice nivel de la esofag și până la rect, tabloul clinic ce apare o dată cu formațiunea este extrem de nuanțat. Acesta depinde de doi factori principali: localizarea și agresivitatea tumorii. De asemenea, GIST-ul poate fi descoperit ca și incidentalom, la un examen radiologic sau ecografic, fără ca bolnavul să acuze simptome caracteristice unei boli comsumptive. Din cauză că tabloul clinic este atât de nespecific și de variat, diagnosticul nu se poate pune doar având în vedere aceste aspecte, ci sunt necesare și probe imagistice (radiografie tranzit baritat, computer tomograf, ecografie), un examen endoscopic cu prelevare de biopsii cât și probe biologice de sânge.

În mod uzual, și anume 70% din cazurile de GIST, tumorile stromale gastrointestinale au o expresie clinică nespecifică, îngreunând astfel stabilirea diagnosticului. Cele mai frecvente simptome ce au fost acuzate de catre pacienții ce sufereau de GIST au fost sângerarea în 40% din cazuri, existența unei mase abdominale palpabile în 40% din cazuri și durere abdominală difuză în 20% din cazuri. Mult mai nespecifice, dar cu importanță terapeutică și de prognostic, s-au raportat și simptome generale ca greață, vărsături, scădere în greutate și anorexie. Mai mult, în 25 până la 40% din cazuri, pacienții au suferit ocluzii intestinale ce s-au complicat în unele ocazii cu perforații. Având în vedere că este o formațiune înlocuitoare de spațiu, GIST determină și simptome ca sațietate precoce, meteorism, disconfort abdominal, disfagie, subfebrilitate și fatigabilitate (ca și simptome paraneoplazice), icter obstructiv (prin compresia externă a căilor biliare extrahepatice sau a capului pancreasului), anemie (determinată de sângerare) și chiar aritmii cardiace.

GIST esofagian este de cele mai multe ori complet asimptomatic și se descoperă întamplător la examinările de rutină, dar în mod contrar, principalele simptome sunt disfagia și discomfortul abdominal, La nivel gastric, GIST-ul poate fi o tumoră benignă sau se poate maligniza. Principalul simptom poate fi sângerarea, exprimată prin melenă sau hematemeză (sângerarea apare în urma erodării stratului de mucoasă de la suprafața formațiunii). Din toate localizarile GIST, cea de pe intestinul subțire este cea mai favorabilă pentru formațiunea tumorală deoarece aceasta are destul spațiu de creștere fără a adera de sau a invada alte organe. La nivelul intestinului gros, GIST se pot manifesta cu sângerare, durere, ocluzie intestinală sau iritație peritoneală determinată de perforția colonică. În fine, tumorile rectale pot determina durere în timpul defecației, rectoragii și ocluzii, dar dacă sunt de dimensiuni mici și asimptomatice, se pot descoperi în timpul unui tușeu rectal de rutină ce se efectuează pentru patologia prostatică. Pentru că în intestinul gros GIST se dezvoltă cel mai frecvent extralumenal, simptomele apar tardiv în evoluția sa, chiar dacă tumora este de natură malignă. De asemenea, la acest nivel tumorile sunt mai predispuse spre necroză, hemoragie intraperitoneală și abdomen acut deoarece acestea cresc atat de mult încât își depășesc capacitatea de a fi vascularizate.

Algoritm de Diagnostic

Examen Obiectiv

Examenul obiectiv al tumorilor stromale gastrointestinale este, după cum a mai fost spus, extrem de nesugestiv. O parte din GIST pot fi asimptomatice, ceea ce face ca examenul obiectiv să fie complet neconcludent, iar cand sunt simptomatice se poate observa paloare sau stare de șoc, în cazul apariției complicației hemoragice, scăderea în greutate, masă tumorală palpabiă sau fatigabilitatea. Totuși, orientarea diagnostică în cazul GIST nu se face cu ajutorul examenului obiectiv.

Investigații Biologice

Testele de laborator uzuale nu relevă modificări importante și nu pot confirma existența GIST. Probele biologice se fac în general în cazul în care pacientul se prezintă cu simptome nespecifice de genul discomfort abdominal, durere difuză abdominală, sau când ajunge de urgență acuzând una din complicațiile acestor tumori: hemoragie, ocluzie, perforație sau icter. În mod normal se prelevă sânge și se prelucrează hemoleucograma completă, coagularea, ureea și creatinina, amilazele și lipazele, probele de funcționare hepatică, proteinele totale și albumina serică. În acest caz hemoglobina poate fi modificată în hemoragii, transaminazele, bilirubina și amilaza în cazul invaziei sau al obstrucției căilor biliare. Totuși, aceste probe biologice nu sunt de mare ajutor în diagnosticul GIST.

Investigații Imagistice

Imagistica ocupă un loc foarte important în diagnosticul, stadilizarea și orientarea terapeutică a tumorilor stromale gastrointestinale. Fără ajutorul investigațiilor imagistice, chirurgul nu ar putea ști limitele și raporturile formațiunii tumorale, stadializarea acesteia, localizarea și extinderea sa. Mai mult, unele investigații imagistice au un rol vital pentru următorii pași în diagnostic și anume prelevarea de biopsii și examinarea lor histopatologică și imunohistochimică. Există mai multe moduri de a investiga imagistic tumorile stromale gastrointestinale, iar acestea vor fi expuse în cele ce urmează alături de indicațiile și beneficiile fiecareia.

Ca și investigații imagistice de rutină, ecografia, radiografia cardiopulmonară și tranzitul baritat au relevanță redusă în aceasta patologie. Ecografia este într-adevăr cea mai simplă și ieftină examinare, cu avantajul că este inofensivă și non-invazivă, dar capacitatea acesteia de a repera un GIST este scazută. Radiografia cardiopulmonară se efectuează de rutină și este utilă în cazul metastazelor pulmonare iar tranzitul baritat ar putea depista o formațiune vegentată în lumenul organului, doar dacă aceasta este prinsă în planul în care se efectuează radiografia.

Endoscopia este o metoda de diagnostic extrem de utilizată și foarte bună pentru GIST situate la nivel esofagian, gastric, duodenal, colonic sau rectal, aceasta fiind capabilă atât să repereze tumora cât și să îi analizeze suprafața endolumenală și să preleveze probe de biopsie pentru a fi trimise la examenul histopatologic și imunohistochimic. La nivel gastric, majoritatea GIST asimptomatice se găsesc la un examen endoscopic de rutina și apar ca și protruzii intraluminale ale mucoasei.

Următorul pas în cadrul investigațiilor imagistice este endoscopia cu ultrasunete (EUS) însoțită de biopsia prin aspirație cu ac fin (FNA). Cu ajutorul EUS se pot evidenția tumorile situate în submucoasă ce apar ca niște mase hipoecogene cu originea la nivelul celui de-al patrulea strat al peretelui digestiv, locul de unde pornesc majoritatea GIST. Pentru a putea fi reperate la EUS, GIST ar trebui să aibă minim 30mm. Tumorile apar neomogene, putând avea zone chistice sau focare ecogene înăuntrul lor, cu margini neregulate și adenopatii adiacente (ceea ce sugerează gradul mărit de malignitate). În continuare se pot preleva probe de biopsie cu ajutorul aspirației printr-un ac fin (FNA), ceea ce aduce beneficii în plus pentru aceasta tehnică.

Tomografia computerizată joacă un rol foarte important atât în diagnosticarea tumorii cât și în stadializarea sa, în decizia terapeutică și în urmarirea postoperatorie a bolnavului. O examinare CT a abdomenului este necesară pentru a evalua starea tubului digestiv și pentru a depista eventualele metastaze. Deși, după cum a fost stabilit, endoscopia este foarte importantă, examenul CT dă mult mai multe detalii și este mai folositor în cazul în care tumora este una de natură exofitică și nu crește înspre lumenul organului. Pe lângă descrierea aspectului tumorii, a localizării și extinderii sale, examenul CT poate depista și metastazele de la nivelul ficatului sau cele intraperitoneale. Un studiu a arătat că precizia examenului CT este relativ mare având în vedere că imaginile au fost în concordanță cu ceea ce s-a găsit intraoperator într-o proporție de 86.6%. Majoritatea tumorilor ce apar pe computer tomograf sunt ori mici, omogene și bine definite, pretând pentru diagnosticul de GIST benign, sau mari, cu leziuni, slab delimitate și cu aspect neomogen, sugerând un GIST malign.

Figura 30. Aspect computer tomograf al GIST gastric, în două cazuri diferite (Chourmouzi, 2009)

Figura 31. Aspect computer tomograf al GIST de intestin subțire (Chourmouzi, 2009)

Deși are beneficii asemănătoare computerului tomograf, rezonanță magnetică nucleară (RMN) are importanța sa când vine vorba de investigațiile imagistice pentru GIST. Acest tip de examinare poate depista zone de necroză sau de hemoragie. RMN-ul funcționează folosind două tipuri de intensitate T1 și T2, fiecare fiind specifice pentru componentele solide respectiv cele lichide ale tumorii. Având în vedere că examenul CT nu vede zonele de vascularizație, efectuarea unui examen RMN cu gadoliniu este foarte important pentru a determina focarele de hipervascularizație ale metastazelor hepatice. Pe de altă parte, metastazele mezenterice apar mult mai bine determinate pe CT, ceea ce face aceste două investigații la fel de importante.

O examinare mult mai detaliată și mai exactă este tomografia cu emisie de pozitroni (PET scan), dar marele său dezavantaj este prețul foarte ridicat și disponibilitatea destul de scăzută. Aceasta se folosește doar pentru urmarireă postoperatorie a pacienților după ce li s-a instituit și tratament medicamentos, pentru a urmări evoluția bolii. Această examinare este menită să "vadă" zonele în care proliferarea celulară este crescută iar acest fapt este extrem de important în cazul unor recidive. Se pare că datorită preciziei sale, PET împreună cu o examinare computer tomograf ar putea deveni gold standard pentru evaluarea funcțională a tumorilor stromale gastrointestinale.

Figura 32. Aspect de PET scan (stânga) și CT a unui GIST cu localizare peritoneală (King, 2005)

Markeri Tumorali

Din păcate, tumorile stromale gastrointestinale nu eliberează în sânge produși ce pot fi utilizați ca și markeri tumorali pentru depistarea acestui tip de tumoră. Totuși, pe baza studiilor imunohistochimice s-a dovedit faptul că proteinele KIT și PDGFRA alături de CD117 și CD34 pot fi folosiți ca și mijloace de orientare spre diagnostic, ele fiind specifice pentru GIST. Importanța și utilitatea acestor informații va fi detaliată în următorul subcapitol, o dată cu procedeele imunohistochimice și eficacitatea lor.

Histopatologie

Din punct de vedere macroscopic, tumorile stromale gastrointestinale au o varietate destul de mare, putând avea dimensiuni de 1 până la 20 de cm. Tumorile sunt de multe ori bine delimitate și înconjurate de o pseudo-capsulă. Totuși, detaliile macroscopice nu sunt suficiente atunci când vine vorba de studierea GIST, de aceea trebuie efectuate și studii microscopice și imunohistochimice ale histopatologiei tumorale.

Tumorile stromale gastrointestinale pot fi împărțite în mai multe categorii, în funcție de tipul de celule implicate în dezvoltarea formațiunii. Astfel, GIST pot fi formate din celule fusiforme, celule epiteloide sau ambele tipuri de celule. Indiferent de compoziția celulară, aceste tumori sunt formate din celule ce se dispun într-o stromă foarte bine vascularizată ce favorizează procesul proliferativ.

Figura 33. Aspecte histopatologice de GIST, subtipuri celulare: (A) GIST cu celule fusiforme; (B) GIST cu celule în "inel cu pecete"; (C) GIST cu celule fusiforme si fibre schiroide extracelulare; (D) GIST cu celule epiteloide (Chin Foo, 2012)

Alte studii au semnalat prezența unor GIST cu alte structuri celulare și anume celule în "inel cu pecete" și celule pleomorfe. Ambele apar mai frecvent la femei și au câteva caracteristici ce le diferențiază de restul. GIST cu celule în "inel cu pecete" sunt formate din celule mari, rotund-ovalare, cu conținut clar și nucleu împins spre periferie, a căror studiu imunohistochimic a arătat pozitivarea intensă pentru vimentină, CD34, S100 și actină.

GIST cu celule pleomofe este extrem de rar și are ca și caracteristică celule cu grad înalt de pleomorfism, cu rată mare de multiplicare, ce conțin nuclei multiplii, de dimensiuni mari, cu multi nucleoli de asemenea mari. Este foarte important de menționat că imunohistochimia acestor GIST este nesemnificativă de cele mai multe ori deoarece singurul agent ce poate fi recunoscut este CD117 iar aceste tumori pot pierde reactivitatea pentru această proteină.

După cum s-a mai spus, majoritatea GIST (în jur de 70% din cazuri) sunt formate din celule fusiforme ce au citoplasma eozinofilă, nucleu ovoidal și vacuole paranucleare. În spațiul extracelular se pot vedea depozite de colagen ce înconjoară grupurile de celule organizate în fascicule sau spirale. În cazul GIST compus din celule epiteloide (aproximatix 20%) organizarea celulară este ușor diferită, constând în celule cu citoplasma clară și eozinofilă, cu nuclei rotunzi, dispuse în cuiburi sau cordoane. În fine, mult mai rar (cam 10% din cazuri) GIST este format atât din celule fusiforme cât și epiteloide. Indiferent de structura celulelor, acestea se află într-o stroma de colagen sau mixoidă.

De reținut că pleomorfismul nuclear nu este caracteristic pentru tumorile stromale gastrointestinale. De asemenea, dificultatea diagnosticului histopatologic este determinată de faptul că cele 70% procente de GIST formate din celule fusiforme au aspect microscopic de celule musculare netede, de unde și teoria infirmată în trecut referitoare la originea acestor tumori. Mai mult, GIST sunt extrem de bine vascularizate iar hialinizarea excesivă duce la zone de degenerescență, formând fibre schiroide ce se întâlnesc mai ales în intestinul subțire. Apariția de zone de inflamație sau de leziuni fibromatoase e caracteristică tumorilor cu potențial de malignitate scăzut și prognostic bun, iar calcificări pot aparea în tumori mari ce conțin zone ce au suferit necroză, fibroză și depunere de calciu.

Figura 34. Aspecte histopatologice ale GIST, în funcție de celularitate: (A) celule fusiforme sclerozante; (B) celule fusiforme vacuolare, în palisadă; (C) celule fusiforme, aspect hipercelular; (D) celule fusiforme sarcomaoase; (E) celule epidetoide sclerozante; (F) celule epiteloide discohesive; (G) celule epiteloide, aspect hipercelular; (H) celule epiteloide sarcomaoase (Sornmayura, 2009)

Deși structurile tumorilor stromale gastrointestinale sunt cele prezentate anterior, fiecare organ afectat de acestea are anumite particularități ce merită enumerate. La nivelul stomacului, Miettinen subclasifică cele două tipuri de celule în opt subtipuri în funcție de comportamentul acestora. Celulele fusiforme sclerozante au puțin colagen si o rata de multiplicare scăzută. Celulele fusiforme vacuolate sunt cel mai frecvent întâlnite și au nuclei în palisadă, vacuole perinucleare multiple și rată de multiplicare scazută.

GIST cu hipercelularitate celulară sunt formate din grupări dense de celule fusiforme fără atipii și cu număr de mitoze foarte scăzut. În final, celulele fusiforme sarcomatoase formează GIST cu prognostic prost având număr de mitoze crescut, atipii difuze și semnificative, cu nuclei măriți și pleomorfi. Celulele epiteliale sclerozante sunt găsite într-o stromă sclerotică și au limite celulare greu de diferențiat. Acestea au multiple atipii focale și un număr mare de nuclei, în ciuda faptului că suferă o rată de multiplicare scazută. Celulele epiteliale au pleomorfism nuclear iar rata lor de multiplicare este variabilă. GISTul hipercelular sau cel cu celule sarcomatoase sunt destul de rare iar ratele de multiplicare sunt joase respectiv foarte înalte.

Intestinul subțire suferă de cele mai multe ori apariția de GIST cu grad înalt de malignitate, fiind de cele mai multe ori format din celule fusiforme, cu multiple fibre schiroide și organizare de tip organic. Celulele fusiforme sarcomatoase apar rar iar când sunt prezente sunt foarte pleomorfe și au rată crescută de multiplicare. Atunci când apar celule epiteloide la acest nivel sunt aproape întotdeauna un semn de malignitate, marcând progresia cancerului și nu un tip celular de sine stătător. La nivelul intestinului gros apar cel mai frecvent GIST cu celule fusiforme și fibre schiroide. Rectul poate dezvolta GIST ce prezintă calcificări sau celule epiteloide, iar tumorile de apendice au aceleași caracteristici ca și cele de intestin subțire.

Imunohistochimie

Pentru stabilitrea diagnosticului de tumoră stromală gastrointestinală este foarte importantă analiza anatomopatologică, dar aceasta trebuie completată de imunohistochimie. Această tehnică ajută la orientarea diagnosticului deoarece elementul cheie este pozitivarea probei de biopsie din GIST pentru proteina KIT. De departe cea mai bună metodă de diagnostic pentru această patologie, pozitivarea KIT a fost folosită și pentru a demonstra originea histologică a acestor tumori de la nivelul celulelor Cajal sau al celulelor stem ce le produc pe acestea.

În afară de KIT, tumorile stromale gastrointestinale sunt testate și pentru CD34, nestină, actină specifică celulelor musculare netede (SMA), proteina S100 și proteina specifică glială (GFAP). Tabelul I descrie rezultatele imunohistochimice ale GIST pentru aceste antigene cât și cele ale altor tumori ce se pot găsi la nivelul tractului digestiv.

Tabel I. Diagnosticul diferențial al tumorilor mezenchimale de la nivelul tractului digestiv în funcție de analiza imunohistochimică. ( +/- = pozitiv sau negativ; -/+ = cel mai frecvent negativ; -/(+) = negativ, foarte rar pozitiv; +/(-) = pozitiv, foarte rar negativ) (Miettinen. GIST definition. P. 3-24.)

În mod normal (și cel mai frecvent), examinarea imunohistochimică a unei biopsii de GIST relevă pozitivarea KIT, dar există cazuri în care acest lucru nu se întamplă. De aceea sunt foarte importanți ceilalți markeri ce servesc ca și adjuvanți în stabilirea diagnosticului pozitiv. Proteina S100 și actina specifică fibrelor musculare netede pot fi pozitivate în GIST prin întrepătrunderea de celule musculare netede între cele tumorale, ceea ce ridică probleme de diagnostic în cazul unei probe KIT-negativă.

Desmina este un tip de filament muscular și pozitivarea acesteia poate apărea în cazul în care structura celulară a GIST este formată din celule epiteliale. Nestina este un tip special de filament proteic ce apare în celulele stem de la nivel nervos și muscular și poate să se pozitiveze în probele de tumoră gastrointestinală stromală indiferent de localizarea acestora. În fine, proteina fibrilară glială GFAP este imunoreactivă doar în schwannoame și este foarte utilă în diagnosticul diferențial în cazul în care KIT și CD34 sunt negative iar nestina este pozitivă.

Figura 35. Aspect histopatologic după pozitivarea KIT (stânga) și DOG1 (dreapta) (Dei Tos, 2011)

KIT și PDGFRA sunt doi markeri ai căror gene au legatură cu receptorii de tirozin kinază. În cazul GIST, mutațiile ce apar pe aceste gene determină apariția perturbării procesului proliferativ celular și creșterea tumorii. KIT este un marker extrem de sensibil în depistarea tumorilor stromale gastrointestinale, acesta fiind prezent în 90% din cazuri. De curând s-a descoperit GIST1 sau DOG1, antigen ce are imunoreactivitate în aproximativ 30% din cazurile de GIST KIT negativ.

Figura 36. Aspect histopatologic după pozitivarea CD117: (1) țesut tumoral cu răspuns pozitiv la CD117; (2) celule mastocitare c-KIT pozitive (normale în peretele intestinal) (stânga); aspect de GIST malign cu activitate mitotică ridicată (dreapta) (Fülöp, 2009)

Criterii de Malignitate. Evaluarea Riscului

Conform informațiilor comunicate la Conferința de Consens a Managementului GIST din 2001, riscul de malignizare cât și criteriile sale sunt indicate de dimensiunile tumorii și de indicele mitotic. Se pare că făcând o corelație între acești doi factori poate ajuta la includerea pacienților în grupe cu "risc înalt", ce au prognostic rezervat, și grupe cu "risc foarte scăzut" și "risc scăzut", care au un prognostic mult mai bun. Grupa de "risc intermediar" nu s-a dovedit a fi utilă pentru prognostic dar este utilă pentru departajarea celorlalte grupe de risc.

Se presupune că tumorile cu diametru mai mic de 2 cm și doar 5/50 mitoze pe câmp vizual au un risc foarte mic de malignizare, pe când cele cu diametru de peste 10 cm sau cu mai mult de 10/50 mitoze pe câmp vizual au un risc mare de malignizare (tabelul III). S-a arătat că există tumori mici cu risc crescut de malignizare datorită multiplicarii intensive, cât și tumori mari cu un risc mai scăzut.

Tabel II. Evaluarea riscului de malignizare în funcție de mărimea tumorii și numărul de mitoze. (Fletcher, 2002, p. 464)

După unele studii, s-a demonstrat că riscul de malignizare depinde foarte mult și de localizarea tumorii. Astfel, GIST de stomac se dezvoltă în mare parte ca o tumoră cu caracter benign și evoluție favorabilă, pe când GIST de intestin subțire, cu aceleași dimensiuni ca și cel de stomac, are o evoluție mai puțin bună și un risc mai mare de a se maligniza. Din aceste date s-a stabilit că tumorile stromale gastrointestinale au o șansă mai mare de malignizare cu cât acestea sunt situate mai distal pe tubul digestiv.

Tabel III. Criterii de risc ale GIST. Dacă sunt întrunite mai puțin de 4 criterii minore, GIST are risc de malignitate scăzut. Dacă sunt întrunite 4-5 criterii minore sau unul major, atunci GIST are risc mare de malignitate. (Bucher, 2004, p. 148)

De departe cel mai important indicator al riscului și malignității în cadrul evaluării GIST este numărul de mitoze. Totuși, există și alti factori ce pot fi luați în considerare și care corelează prognosticul cu supraviețuirea și calitatea vieții: localizarea, necroza tumorală, caracterul de invazivitate, simpomatologia, tipul histologic, profilul imunohistochimic, prezența de adenopatii, prezența de metastaze și existența celulelor proliferative. În ciuda tuturor criteriilor de malignitate și a evaluărilor de risc, multe centre de tratament din lume se abțin de la a folosi termenul benign atunci când discută despre GIST deoarece, din experiență, acest termen nu descrie comportamentul acestor tumori. În afară de GIST cu dimensiuni foarte mici, de sub 1cm, se pare că orice GIST cu prognostic inițial bun ajunge să prezinte potențial malignizant important la vizitele următoare. Mai mult, aproape jumatate din pacienții cu GIST ajung să prezinte recidive la 5 ani după diagnosticul inițial.

Stadializare

Când vine vorba de stadializarea tumorilor stromale gastrointestinale, trebuie ținut cont de mai mulți factori. Stadializarea TNM este de departe cea cu acuratețea cea mai mare și este recomandată de AJCC (American Joint Committee on Cancer) și UICC (Uniunea Internationala Contra Cancer). AJCC propune două clasificări diferite pentru GIST gastric și GIST intestinal datorită comportamentului diferit al tumorii la acest nivel. Fiecare parametru în parte are o serie de etape evolutive. Considerând aceste etape, fiecare parametru este împărțit după cum urmează:

Tumora (T)

T0 – nu există o tumoră vizibilă

Tis – carcinom “in situ” – formațiune limitată la mucoasă, ce nu depășește muscularis mucosae

T1 – tumoră ce cuprinde toată mucoasa, inclusiv lamina proprie și poate ajunge și în submucoasă

T2 – tumoră ce infiltrează până în musculară sau subseroasă dar nu infiltrează seroasa

T3 – tumoră ce infiltrează și seroasa

T4 – tumoră ce se extinde la structurile anatomice din jur

Ganglionii (N)

N0 – nu există metastaze ganglionare

N1 – afectarea ganglionilor din stația I (în cazul stomacului) sau în ganglionii imediat adiacenți în restul tubului digestiv

N2 – afectarea ganglionilor din stația II (în cazul stomacului) sau în următoarea stație ganglionară în restul tubului digestiv

N3 – afectarea ganglionilor din stația III (în cazul stomacului) sau în următoarea stație ganglionară în restul tubului digestiv

Metastaze (M)

M0 – fără metastaze

M1 – metastaze prezente

Stadializarea TNM a tumorilor stromale gastrointestinale se bazează pe o serie de reguli. Stadiul I cuprinde tumorile in situ, fără diseminare limfatică și adenopatii, faără metastaze și cu rată de multiplicare joasă. Stadiul II cuprinde tumori cu invazie mai profundă, până la nivelul seroasei, fără a o depăși, fără adenopatii sau metastaze și cu rată de multiplicare înaltă sau joasă. Stadiul III sunt tumori fără adenopatii sau metastaze dar care ajung să infiltreze seroasa. În fine, de stadiul IV aparțin tumorile de orice dimensiune, rată de multiplicare și extindere dar care au metastaze.

Tabel IV. Stadializarea GIST gastric. (Rubin et al, protocol GIST, iunie 2012)

Tabel V. Stadializarea GIST intestin subțire. (Rubin et al, protocol GIST, iunie 2012)

Factori Prognostici

Deși o mare parte din tumorile stromale gastrointestinale s-au dovedit a fi de natura benignă, acestea au un potențial mare de malignizare, ajungând ca aproximativ 20-50% din ele să metastazeze în alte organe. Acest procent nu se referă la GIST de dimensiuni mari și simptomatice, ci la cele de dimensiuni mici care nu determină bolnavul să meargă la medic în timp util pentru a se evita diseminarea. Conform unor studii, simptomele apar în aproximativ 4-6 luni iar malignizarea și apariția metastazelor în maxim 2 ani. Prognosticul GIST se calculează în funcție de rata de multiplicare celulară, dimensiunea tumorii, marginile de rezecție chirurgicală, localizarea tumorii și starea sa de integritate. Dintre aceștia, ca și în cazul calculării riscului, numărul de mitoze și dimensiunea sunt considerați cei mai importanti.

Diagnostic Diferențial

Tumorile stromale gastrointestinale sunt, după cum s-a stabilit prin studii histopatologice și imunohistochimice, tumori mezenchimale cu localizare la nivelul tractului intestinal. Totuși, la acest nivel se mai pot dezvolta și alte tipuri de tumori iar pentru a se asigura eficiența terapiei, trebuie făcut diagnosticul diferențial. Cel mai important factor al diagnosticului diferențial este imunohistochimia deoarece aceasta poate face diferența între GIST și majoritatea celorlalte tipuri de formațiuni ce mimează forma, structura sau aspectul tumorilor stromale și care sunt negative la proteina KIT.

Există o serie de formațiuni tumorale cu care trebuie făcut diagnosticul diferențial și acestea sunt: leiomiomul, leiomiosarcomul, schwannomul, polipul fibroid inflamator, mezoteliomul, lipomul. Leiomiomul și leiosarcomul, au rezultate CD117 și CD34 negativ, iar testele pentru actină și desmină pozitive. Schwannomul pozitivează în prezența proteinelor S100 și a acidului fibrilar glialic, ceea ce nu apare în GIST. Polipul fibroid a arătat, ca și leiomiomul, un examen negativ pentru CD117 și CD34, cât și pentru desmină, și un examen pozitiv pentru actină. Examinarea mezoteliomului pune în evidență pozitivarea unei serii de proteine ce nu se găsesc în GIST și anume KL1, EMA și MEZOT. În fine, lipomul colonic necesită doar un simplu examen histopatologic pentru evidențierea celulelor grăsoase pentru a se efectua diagnosticul diferențial.

Totuși, există unele tumori KIT-pozitive ce creează probleme în diagnosticul diferențial. Aceste tumori sunt mastocitomul, seminomul, cancerul pulmonar cu celule mici, sarcomul granulocitar și manifestarea tisulară a leucemiei mieloide acute. Din fericire, tabloul clinic și investigațiile paraclinice ale acestor patologii sunt atât de diferite de cele ale GISTului încât sunt foarte greu de confundat. La nivelul tractului intestinal există sarcomul Ewing, neuroblastomul, angiosarcomul și sarcomul cu celule clare, toate fiind formațiuni ce apar KIT-pozitive la examenul histopatologic. Acestea sunt cele care pun într-adevăr probleme, dar raritatea lor, cât și celelalte aspecte din cadrul patologiei lor dau indicii spre orientarea diagnosticului. În final, celulele fusiforme din zonele de fibromatoză sunt negative pentru CD34.

Complicații

Deși fac parte dintr-o patologie al cărui tablou clinic este extrem de nespecific, crescând astfel dificultatea stabilirii unui diagnostic, tumorile stromale gastrointestinale au o serie de complicații cu mare răsunet pe starea bolnavului. Astfel, un GIST poate avea ca prim simptom o complicație, hemoragia. Hemoragia este o complicație extrem de importantă a tumorilor de acest fel pentru ca are potențial letal. Aceasta poate să apară prin perforația tumorii, cu sângerarea în cavitatea peritoneală și apariția hemoperitoneului, sau prin erodarea mucoasei și expunerea unei artere la aciditatea gastrică, determinând o hemoragie digestivă superioară. Alte complicații sunt ocluzia intestinală ce apare prin obstruarea lumenului de către formațiunea tumorală, icterul obstructiv, complicație ce apare de regulă în cazul GIST duodenal prin comprimarea capului pancreatic, și diseminarea intraabdominală a celulelor tumorale în urma perforației.

Deși complicațiile enunțate anterior pot precede această patologie, abdomenul acut este probabil una dintre cele mai grave complicații ale GIST. Un studiu de caz a analizat un asemenea pacient în vârstă de 66 de ani ce se prezintă la camera de gardă prezentând dureri abdominale, vărsături, distensie abdominală și temperatură de 37,6 0C. După investigații ce au relevat un sindrom inflamator (leucocitoză), radiografie cardiopulmonară și ecografie abdominală normale, diagnosticul de abdomen acut s-a confirmat clinic și prin prisma faptului că acest pacient suferise două episoade de hemoragie digestivă superioară în ultimul an. Intervenția chirugicală a relevat o peritonită difuză cu originea la nivelul unei tumori stromale gastrointestinale a intestinului subțire ce perforase în cavitatea peritoneală.

Capitolul V. Principii de Tratament

Principii. Obiective

Tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale este unul complex, deoarece include tratamentul chirurgical (ce poate la rândul său să fie de mai multe tipuri în funcție de mai mulți factori, printre care și extensia tumorală) și chimioterapic. Atunci când investigațiile biologice și imagistice demonstrează existența unui GIST, se recurge în general la tratament chirurgical radical oncologic, ce poate fi efectuat laparoscopic sau prin chirurgie deschisă. Această decizie trebuie luată într-o echipă pluridisciplinară care să includă chirurgul, gastroenterologul, oncologul și morfopatologul.

Principalul obiectiv al tratamentului GIST este de a realiza rezecția chirurgicală completă din punct de vedere macroscopic, urmată de un tratament chimioterapic cu agresivitate dependentă de invazivitatea și mărimea tumorii. Dacă formațiunea tumorală este mai mică de 8cm iar după excizie și examen histopatologic marginile microscopice sunt negative (nu au țesut tumoral), atunci tratamentul chimioterapic este destul de ușor, cu scopul de a minimiza șansele de recidivă. În schimb, tumorile gastrointestinale stromale de dimensiuni mari, ce pot prezenta și complicații, trebuiesc tratate agresiv, cu excizie extinsă și limfadenectomie locală în cazurile cu dubiu de diagnostic și cu tratament chimioterapic extensiv.

Tratament Chirurgical

Intervenția chirurgicală cu intenție oncologică rămâne ”gold standard” în tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale rezecabile. La momentul actual, aceasta este singura metodă prin care se poate asigura o șansă de vindecare acelor pacienți ce suferă de această boală. Pentru pacienții la care s-au diagnosticat tumori cu risc intermediar sau scăzut, tratamentul chirurgical are rezultat foarte bun, dar în cazul tumorilor cu risc crescut, rata de recidivă este relativ mare. S-a convenit faptul că în cazul GIST de stomac, o margine de siguranță de 1-2 cm de țesut sănătos este adecvată, însă această margine va fi ulterior analizată de un anatomopatolog pentru a se stabili că nu există celule tumorale la acest nivel. Totuși, pentru GIST de intestin subțire, limita de siguranță este de 10cm iar pentru cel de intestin gros, în funcție de localizarea tumorii și de mobilitatea segmentului, între 2 și 10cm.

Figura 36. Aspect intraoperator al unui GIST gastric exofitic (stânga) și piesa de excizie obținută în urma unei rezecții gastrice de tip "wedge" (Naguib, 2008)

Rezecția unui GIST urmărește patru principii de bază: sa fie completă, "en bloc", să se evite ruptura tumorii (și deci și diseminarea), să se evite limfadenectomia și să se efectueze o peritonectomie largă, deoarece cele mai frecvente diseminari sunt în vecinatate, la nivelul peritoneului. Cea mai practicată metodă chirurgicală în cazul GIST de stomac este rezecția porțiunii afectate urmată de anastomoza între marginile de rezecție sau anastomoza cu ansă Y ”à la Roux”, decizie ce se ia în funcție de localizarea tumorii. În cazul GIST de intestin subțire sau gros se va pactica excizia unei porțiuni de intestin și anastomoza termino-terminală a marginilor. Deoarece tumorile stromale gastrointestinale nu metastazează pe cale limfatica, trebuiesc respectate marginile de rezecție și este inutilă limfadenectomia extinsă.

Tratament Chimioterapic

Deși intervenția chirurgicală este de primă intenție în cadrul terapiei tumorilor stromale gastrointestinale, există cazuri în care această metodă nu este posibilă. Aceste cazuri, precum tumorile nerezecabile, formele avansate sau metastazele, se pretează pentru tratamentul cu chimioterapice, dintre care cel mai folosit este imatinibul mesilat, un inhibitor al tirozin-kinazelor ce s-au dovedit a exista la nivelul GIST. Totuși, în cazul în care cazul este rezistent la imatinib, există și alte variante de tratament și anume: SR1 (anticorpi monoclinali anti-proteină KIT), sunitinib, masitinib și alți inhibitori ai tirozinkinazei.

Imatinibul, cunoscut sub numele comercial ca și Gleevec/Glivec (produs de compania Novartis), este un agent inhibitor ce acționează pe proteina KIT, pe PDGFR și pe tirozin-kinaze. Eficiența clinică a acestui compus a fost dovedită, fiind un bun agent terapeutic care poate să altereze celulele neoplazice. Mecanismul imatinibului este acela de inhibiție a tirozin-kinazelor, dar nu are efect pe alte serin/treonin-kinaze. În plus, acesta intră în competiție cu ATP pentru locul de legare al kinazei, ceea ce previne transferul fosfatului de pe ATP pe restul de tirozină din substrat. Acest mecanism va deplasa echilibrul celulei spre apoptoză și deci ajută la micșorarea volumului tumorii.

În prezent, imatinibul face parte din tratamentul standard al cazurilor inoperabile de GIST. Indicațiile terapeutice ale tratamentului cu Glivec includ tumorile stromale gastrointestinale inoperabile sau recidivante, protuberanțele dermatofibrosarcomatoase inoperabile, leucemia granulocitară cronică, leucemia limfoblastică acută, recidivantă sau refractară, bolile mielodisplazice sau mieloproliferative, sindromul hipereozinofilic avansat și leucemia eozinofilică cronică. De reținut că în cazul tratamentului cu imatinib, efectele advese ce apar frecvent includ astenia musculară, diareea, rash-ul, durerile abdominale, edemul periorbitar, hemoragiile gastro-intestinale intermitente și crampele musculare intermitente.

Un studiu efectuat de Bakshi pe 11 pacienți cu GIST de stomac, duoden și jejun ce au primit tratament cu imatinib, postoperator, timp de 7 până la 30 de luni, arată răspuns variabil la această terapie, de la parțial la complet. Acest studiu a aratat că patru din pacienți au răspuns complet la tratament, șase au avut un răspuns partial iar unul nu a răspuns, boala rămânând pe loc. Aceste date au fost prelevate la trei luni de la începutul tratamentului, moment în care răspunsul a putut fi deja analizat. Un alt studiu a arătat că în jur de 65-70% din pacienți au avut un răspuns parțial la tratament, pe când 15-20% au rămas la un stadiu stabil al bolii. Media de răspuns la tratamentul cu imatinib este de 12-15 săptămâni, deși o mare parte din pacienți simt efecte benefice după doar câteva zile de tratament.

Din păcate, una dintre cele mai mari probleme ale tratamentului cu imatinib este fenomenul de rezistență, motiv pentru care s-au dezvoltat și alti compuși. Spre exemplu, sunitinib maleat este unul din aceste produse și este un inhibitor de tirozin-kinază ce acționează pe mai multe ținte. Sunitinibul este eficient asupra tumorilor rezistente la imatinib însă se afla încă în stadiul de trial. Se pare că în jur de 8% din pacienții cu rezistență la imatinib au răspuns la tratamentul cu sunitinib, iar boala a fost stagnată în 37% din cazuri. Totuși, sunitinibul nu are efect inhibitor în cazul pacienților cu recidivă GIST.

Cercetătorii au dezvoltat o întreaga gama de inhibitorii de protein KIT ce fac parte din agenții de ultimă generație. Nilotinib este prima astfel de substanță, similară cu imatinib și sunitinib, dar aceaasta se află încă în faza a treia a studiilor. Masitinib este o a doua cale de terapie de nouă generație, a cărei eficiență pare să fie mai crescuta decât a imatinib în urma cercetărilor din prima fază a studiilor. În fine, dasatinib este o moleculă care, spre deosebire de alte inhibitoare, se așează pe zona activă și nu pe cea inactivă a proteinei KIT. Alți inhibitori ce se află în stadii mai puțin avansate ale studiilor sunt sorafenib, vatalanib, motesanib și bavacizumab.

Tratamentul Paliativ

Tratamentul paliativ se referă la acele procedee terapeutice ce nu au ca scop radicalitatea oncologică, ci încearcă să influențeze în mod pozitiv calitatea vieții pacienților. Tratamentul chirurgical paliativ se pretează în cazul GIST cu metastaze sau în cazul tumorilor inabordabile. De asemenea, în cazul GIST sensibil la radioterapie, un astfel de tratament se poate face în regim paliativ pentru metastazele hepatice. În cazul GIST esofagian se practică și dilatarea esofagiană pentru combaterea disfagiei sau protezarea esofagiană în cazul obstrucției ce nu poate fi rezolvată prin dilatare. Dilatarea este foarte eficientă dar are un efect temporar, de mai puțin de o lună, si reintervențiile pot avea efecte secundare. Protezarea se face cu proteze expandabile ce pot fi introduse sub ghidaj endoscopic și au o rată de eficacitate de 80-100%, dar răspunsul se instalează destul de greu, în 5-6 luni.

Tratamentul Neoadjuvant

Principala problemă a instituirii tratamentului neoadjuvant rămâne stabilirea în preoperator a diagnosticului de GIST. Deși se pare că nu există studii randomizate care să ateste eficiența terapiei neoadjuvante, acest mod de tratament al tumorilor stomale gastrointestinale nerezecabile pare să dea rezultate. Lamba a citat că din 2003 și până în 2012, câteva studii cu privire la administrarea de imatinib în cazul tumorilor borderline rezecabile, a celor nerezecabile și a celor metastatice reușeșc să aducă dimensiunile tumorii la limita rezecabilității. Tot Lamba citează un studiu efectuat de RTOG și ACRIN (Radiation Therapy Oncology Group și American College of Radiology Imagining Network) în care s-a încercat administrarea de 600 mg/zi imatinib unor pacienți cu GIST metastatic de mai mult de 2cm și GIST inoperabil primar. Acest tratament a avut loc cu 2 luni preoperator și a continuat încă 2 ani după intervenția chirurgicală. În cadrul controlului la 2 ani postoperator s-a demonstrat că tratamentul neoadjuvant cu imatinib este într-adevar benefic atât pentru ca face posibilă rezecția tumorii dar și pentru că acesta a crescut supraviețuirea pacienților cu metastaze GIST de la 1 an la 2 ani.

Deși unele studii dovedesc beneficiile aduse de terapia neoadjuvantă, există și experți ce își mențin scepticismul în ceea ce privește acest tratament. Pîrscoveanu susține că atât tratamentul adjuvant cu radioterapie și chimioterapie cât și cel neoadjuvant cu imatinib mesilat sunt ineficiente. Nu toate tumorile nerezecabile sau la limita rezecabilității ar trebui luate în considerare pentru tratamentul neoadjuvant. În mod uzual, un bilanț beneficii-riscuri este întocmit iar în funcție de acesta, pacienții pot beneficia de acest tip de tratament. În cazul GIST de stomac, tumorile extinse locoregional se pretează pentru tratament pre și postoperator cu imatinib, dar în cazul intestinului subțire se ridică mai multe probleme de decizie, având în vedere modul în care tumora se dezvoltă și caracterele sale la acest nivel.

Managementul Diseminărilor Secundare

Evoluția postoperatorie a tumorilor stromale gastrointestinale este destul de imprevizibilă, chiar dacă acestea au putut fi in întregime rezecate intraoperator. Totuși, în funcție de momentul în care se pune diagnosticul de GIST, tratamentul etapei de evoluție respective trebuie sa fie personalizat. În mod logic, un GIST ce a dezvoltat deja metastaze este o tumoră cu grad ridicat de inoperabilitate, a cărei terapie vizează întâi îmbunătățirea calității vieții și apoi rezecția tumorii și eventual a diseminărilor secundare.

Cele mai frecvente localizări ale diseminărilor secundare se află la nivelul peritoneului, ficatului și al marelui epiploon. Pentru diseminările în peritoneu se recomandă o intervenție chirurgicală citoreductivă și tratament chimioterapic intraperitoneal cu cispalatin și doxorubicină sau mitoxantrone. Pentru metastazele hepatice, rezecțiile hepatice cu eliminarea părții afectate de parenchim hepatic reprezintă cea mai bună soluție de tratament, însă dacă acestea sunt nerezecabile, se recurge la un tip de tratament paliativ ce implică embolizarea intraarterială pentru reducerea fluxului sanguin de la nivel tumoral.

În cazul GIST cu diseminări secundare sau al recidivelor violente în care pot apare astfel de metastaze, tratamentul paliativ este cea mai bună metodă, însă nu asigură vindecarea. Aplicarea unei terapii chimioterapice înaintea încercării abordului chirurgical a arătat faptul că rata de supraviețuire a crescut de la 20 de luni la 57 de luni. Tratamentul chimioterapic implică o doză zilnică de 400mg imatinib în cazul pacientului cu GIST recurent sau infiltrativ local sau în cazul metastazelor, însă unele studii au demonstrat o eficacitate mai crescută în cazul unei doze duble pe zi,. În urma acestui tratament, pacienții cu diseminări secundare vor fi reevaluați din punct de vedere chirurgical și se va lua în considerare fezabilitatea unei intervenții radicale sau paliative.

Capitolul VI. Evaluare Postoperatorie

Evaluarea Răspunsului la Tratament. Monitorizarea

Ghidurile NCCN (National Comprehensive Cancer Network) menționează faptul că în urma tratamentului chirurgical și chimioterapic, pacienții cu GIST trebuie să se prezinte la control la fiecare 3-6 luni în primii 5 ani. Un articol redactat în 2012 privind terapiile moderne pentru GIST și monitorizarea postoperatorie adaugă faptul că un examen RMN cu substanță de contrast efectuată cu ocazia acestor controale ar fi indicată, având în vedere că examenul CT îi va expune pe pacienți la radiații excesive și va crește riscul de insuficiență renală din cauza substanței de contrast. Totuși, luând în considerare prețul crescut al RMN-ului, se pot efectua vizualizări seriate CT alternând cu cele RMN. Același articol susține că ar fi indicat ca la un an postoperator să se efectueze o endoscopie de control pentru a vizualiza atât locul de rezecție cât și pentru a exclude orice recidivă la nivelul anastomozei. În cazul tumorilor cu dimensiuni mai mici de 2 cm se recomandă monitorizarea în episoade mai rare.

Alte studii au dezbătut problema folosirii unui PET-CT pentru a evalua raspunsul la tratament și pentru a monitoriza pacienții, însă această metodă este foarte scumpă și, ca și RMN-ul, nu oferă mult mai multe informații în plus față de CT. Choi și asociații săi au propus evaluarea răspunsului la tratament în funcție de o bază de criterii numită RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) și care are o corelație foarte bună între tipul de tumoră și timpul scurs de la intervenția chirugicală. Aceste criterii de raspuns tumoral includ dimensiunea, densitatea tumorala și modificările persistente identificate pe CT și RMN.

Recidivele

În condițiile unui GIST, riscul la recidivă a fost clasificat în funcție de potențialul malign al formațiunii tumorale. Acest potențial este determinat de mărimea tumorii, rata de multiplicare a celulelor ce o alcătuiesc și locul în care tumora se dezvoltă. Utilizând acești parametrii, experții au putut prezice rata de recidivă a GIST cât si evoluția acestora. Astfel s-a arătat faptul că tumorile ce își au originea la nivelul intestinului subțire, colonului, rectului și mezenterului sunt asociate cu prognostic mai sumbru decât cele ce pornesc de la nivelul stomacului. Din acest motiv este recomandată monitorizarea pacienților pentru a depista orice semn precoce de recidivă. Studiile au arătat că în 80-90% din cazurile în care s-a practicat rezecția completă a tumori, cu stabilirea marginilor negative histopatologic, în primii 2 ani apar recidive în cazul tumorilor cu index mitotic ridicat, iar în 10 ani pentru cele cu rata de multiplicare scazută.

Supraviețuirea

Fiind o patologie relativ recentă, date despre supraviețuirea pacientilor tratați atât chimioterapic cât și chirurgical sunt destul de modeste. Totuși, un studiu randomizat efectuat pe pacienți cu GIST cărora li s-a administrat imatinib a dovedit faptul ca acesta a prelungit supraviețuirea lor în cazul în care tumora fusese mai mare de 3cm și complet rezecată. Un alt studiu a dovedit faptul că prin mărirea dozei de Imatinib de la 400mg/zi la 800mg/zi în cazul bolii extensive reușește să prelungească supraviețuirea fără extensia bolii.

Trebuie menționat faptul că tumorile stromale gastrointestinale aflate în stadiul rezecabil au o perioada de supraviețuire lungă postoperator. Din păcate, formele nerezecabile sau cele ce prezintă deja metastaze au prognostic sumbru, cu o supraviețuire medie de aproximativ 1 an, în ciuda tratamentului chimioterapic. Deși în cele mai multe cazuri, GIST se dovedește a fi o tumoră de tip benign, aceasta va fi tratată din primul moment ca și potențial malignă pentru a evita conplicațiile ulterioare. Supraviețuirea pe termen lung depinde în mod cert de tipul de tumoră, extensia sa, numărul de diviziuni celulare și momentul diagnosticării.

Partea Specială

Introducere

Tumorile stromale gastrointestinale sunt formațiuni tumorale studiate si analizate intens în ultimele decenii, deoarece acestea au fost definite clar in anul 1983 de către Mazur și Clark, care le-au dat și numele de GIST în urma descoperirii structurii lor celulare. Datorită faptului că acest tip de tumoră este unul rare, studiile epidemiologice sunt destul de rare. În urma studiilor din America, incidența anuală GIST este de aproximativ 6.000 cazuri, iar studii poloneze au aflat ca 48% din pacienți sunt femei iar 52% bărbați. Din păcate, puține state au reușit să creeze studii pentru prevalența, diagnosticarea și tratarea GIST. Din cauza rarității acestei patologii, metodele de tratament sunt încă un subiect important de dezbatere si studiu.

Partea specială a aceastei lucrări de diplomă se bazează pe un studiu retrospecitv realizat în Secția de Chirurgie a Spitalului de Urgență Elias. Acest studiu urmărește un lot de pacienți diagnosticați cu tumori stromale gastrointestinale cu diferite localizări, cât și modul de tratament al acestor pacienți și rezultatul terapeutic.

Tehnicile Chirurgicale și Schemele de Tratament Chimioterapic

Esofagectomie

În cazul tumorilor stromale gastrointestinale aflate la nivel esofagian, în funcție de localizarea și de întinderea acestora se recurge la anumite intervenții chirurgicale precum esofagectomia transhiatală, esofagectomia stângă și esofagectomia dreaptă. Pentru esofagectomia transhiatală, pacientul este așezat pe masa operatorie în decubit dorsal, este anesteziat, intubat, iar înainte de începerea operației se dezinfectează câmpul operator. Anestezistul trebuie să introducă în esofag un tub Faucher cu diametru mare, care poate ajunge până în stomac, și care va fi de ajutor în timpul intervenției. Această intervenție are trei etape: faza abdominală, faza cervicală și disecția mediastinală. Prima etapă începe cu o incizie xifo-ombilicală pe linie mediană, urmată de secționarea ligamentului triunghiular hepatic și tracționarea spre dreapta a lobului hepatic drept, cu evidențierea joncțiunii eso-gastrice. Înainte de orice altă manevră, se vor decola duodenul și pancreasul, după care se pensează și ligaturează pediculii splenic și gastric stâng, astfel eliberându-se pilorul gastric și esofagul abdominal.

Figura 38. Tehnica esofagectomiei transhiatale, cu mobilizarea stomacului și crearea unei anastomoze între esofagul cervical și cardie (Sabiston, 2004)

Etapa cervicală începe printr-o incizie cervicală oblic stângă, efectuată paralel cu marginea anterioară a mușchiului sternocleidomastoidian. Cu ajutorul a două depărtătoare Farabeuf, se deschide câmpul operator prin depărtarea vaselor și a nervilor gâtului, a laringelui și a traheei spre medial, după care se disecă fascia prevertebrală pentru a pătrunde în mediastinul superior. Se continuă disecția esofagului cu ajutorul unei pense, până la nivelul carinei, atât anterior cât și posterior, cu păstrarea atașurilor laterale ale esofagului, pentru ca acestea să fie disecate și ligaturate la final. Esofagul se secționează la nivelul cardiei și se extrage prin cervicotomie, după care se secționează la nivel cervical, cât mai jos posibil. După aceasta urmează anastomoza cervicală esofago-gastrică prin tracționarea stomacului cu 4-5 cm deasupra claviculei, și unirea termino-laterală a acestor organe, după efectuarea unei gastrotomii anterioare de 1.5-2cm și prin suturare cu fire separate, anterior și posterior, trecute extramucos la nivelul stomacului și total prin pretele esofagian. În final, la nivelul primei anse jejunale, se instalează o sondă de jejunostomă pentru a se asigura hrănirea enterală a pacientului, postoperator, pentru minim 10-12 zile, astfel încât anastomoza să se consolideze.

În cazul esofagectomiei stângi sau drepte, pacientul este așezat în decubit lateral, pe partea sa dreaptă respectiv stângă, cu mâna adusă în poziție de abducție și sprijinită de un suport special. De ambele părți, incizia va fi cea efectuată pentru toracotomie, la nivelul celui de-al cincilea spațiu intercostal. După incizia și secționarea straturilor parietale se plasează retractoarele și se pătrunde în cavitatea pleurală mediastinală de partea operată. Se continuă incizia la nivelul hilului pulmonar și al venei cave superioare, se disecă și se ligaturează vena azygos, se disecă nervul vag, până la emergența nervului laringeu recurent, și venele intercostale, urmând să se disece marile organe mediastinale, esofagul, aorta și trahea. Astfel se secționează esofagul și se efecturează o anastomoză similară cu cea din esofagectomia transhiatală.

Figura 39. Tehnica esofagectomiei stângi (stânga) respectiv drepte (dreapta). Se pot observa (A) linia de incizie, (B) mobilizarea stomacului, (C) anastomoza între esofagul cervical și stomac și (D), (E) aspectul final al anastomozei (Sabiston, 2004)

Rezecția gastrică prin chirurgie deschisă

Operația de rezecție gastrică se efectuează prin mai multe principii, însă în cazul tumorilor stromale gastrointestinale, această intervenție chirurgicală are ca și scop excizia tumorii sau a porțiunii din stomac ce e afectată de această proliferare celulară, dar și prevenirea recidivelor, în masura în care acest lucru este posibil. În funcție de localizarea tumorii și de extinderea acesteia, se poate prefera o tehnică operatorie diferită, după cum urmează: rezecția 2/3 tip Pean-Billroth I, rezecția 2/3 tip Pean-Billroth II sau tehnica de anastomoză en Roux, cu ansă în Y, după rezecție.

Rezecția 2/3 tip Pean-Billroth I se va începe printr-o incizie xifo-ombilicală urmată de disecția straturilor și explorarea peritoneului. Primul timp al acestei intervenții chirurgicale este ridicarea stomacului, cu pătrunderea în cavitatea retrogastrică și ligaturarea vaselor din arcada marii curburi gastrice, astfel eliberând-o. Urmează eliberarea micii curburi gastrice și a marginii superioare a primei părți a duodenului, prin ligaturarea arcadei micii curburi, a vaselor pilorice și a vaselor gastroduodenale. Al treilea pas este pregătirea și secționarea duodenului, prin aplicarea a două fire tractoare ce vor fi folosite drept reper pentru acest pas. Se aplică o pensă coprostatică pe stomac iar duodenul se secționează perpendicular pe axul său, salvând zona vascularizată pentru anastomoza gastro-duodenală. Bontul duodenal este apoi acoperit cu comprese și se trece la următorul pas.

Figura 40. Eliberarea marii (stânga) și micii curburi gastrice (Târcoveanu, 2003)

Al patrulea pas este reprezentat de prepararea tranșei gastrice prin aplicarea a două fire de reper pe ambele curburi, pe partea verticală a celei mici și sub ligamentul gastro-splenic pe cea mare. Se începe secționarea seroasei peretelui anterior, cu asigurarea simultană a hemostazei, și se continuă cu secționarea seroasei peretelui posterior după răsturnarea bontului gastric pe rebordul costal stâng. Se aplică o pensă de coprostază în poziție aproape verticală între cele două fire de reper, și se secționează tot peretele gastric. Apoi se închide restul gastric începând de la mica curbură și continuând până se ajunge la o dimensiune a lumenului identică cu diametrul duodenului restant. Tehnica de închidere a tranșei gastrice este cea în dublu plan, prin sutura surjet inițial urmată de sutura în fire separate. Apoi se va face anastomoza gastro-duodenală termino-terminală în plan unic, prin sutură cu fire separate, începând din peretele posteior spre cel anterior. Este important ca firele de sutură să fie trecute extramucos și să fie înnodate în afara lumenului.

Figura 41. Anastomoza gastro-duodenală, planul posterior (stânga) și anterior (dreapta) (Târcoveanu, 2003)

Rezecția 2/3 tip Pean-Billroth II este alcatuită din aceiași pași până la momentul închiderii bontului duodenal și al anastomozei. Deosebirea între Billroth I și II este aceea ca restul duodenal se va coase prin trecerea unui fir în sutură continuă, seromuscular, și prin înfundarea în bursă a duodenului, urmată de repetarea acestei mișcări. Apoi se va prelua prima ansă jejunală și se va deschide mezocolonul transvers pentru a putea interpune această ansă în dreptul tranșei gastrice rămase, unde se va fixa de mica sa curbură printr-o sutură continuă în plan seros-seros posterior. Se va secționa jejunul pe o lungime identică cu cea a tranșei gastrice și se va continua sutura în partea anterioară, astfel formându-se anastomoza gastro-jejunală termino-laterală. Procedeul de anastomoză en Roux va realiza o anastomoză gastro-jejunală termino-terminală, însă aceasta se va face după secționarea primei anse jejunale la 20cm de unghiul Treitz și prin suturarea capătului proximal al jejunului la 40cm de anastomoza gastro-jejunală.

Figura 42. Închiderea bontului duodenal cu fir transfixiant și crearea unei burse (Târcoveanu, 2003)

Figura 42. Gastrectomie totală cu anastomoză en Roux (A) și gastrectomie subtotală cu anastomoză tip Bilroth II (B) (Sabiston, 2004)

În cazul în care tumora afectează polul inferior al stomacului, se indica o intervenție de tip gastrectomie radicală subtotală care se va realiza prin ablația marelui epiploon, a stațiilor limfatice 1-8 și a unei porțiuni mari din corpul gastric. Se vor ligatura vasele gastrice stângi și vasele gastro-epiploice stângi (la originea vaselor splenice) iar linia de secțiune va fi de la zona subcardială a micii curburi până la zona de inserție a ligamentului gastro-splenic. Această intervenție este una foarte complexă și constă în decolarea colo-epiplooică, separarea epiploonului de mezocolonul transvers, ligaturarea vaselor stângi și drepte și evidarea ganglionilor limfatici aferenți. După excizia gastrică și duodenală, se va practica o anastomoză gastro-jejunală precum cea din Bilroth I.

Rezecția gastrică prin laparoscopie

Deși intervenția chirurgicală deschisă este de preferat în cazul rezecțiilor gastrice din cauza complexității acestor intervenții, tehnicile chirurgicale avansate au facut posibilă abordarea laparoscopică a stomacului și practicarea unei rezecții tip Bilroth II cu ajutorul acestui echipament. Mai mult, dezvoltarea numeroaselor instrumente de lucru laparoscopic, a staplerelor și a electrocauterelor, face ca acest tip de intervenție să fie preferat în detrimentul chirurgiei deschise datorită rapidității sale și a ratelor scăzute de morbiditate și de spitalizare. Studiile au arătat că există avantaje cu privire la efectuarea unei intervenții chirurgicale laparoscopice pentru GIST, deoarece recuperarea postoperatorie este considerabil mai rapidă. De asemenea, rata de morbiditate în cazul pacienților operați pe cale laparoscopică a fost de mai puțin de 10%.

Figura 43. Tipuri de intervenții chirurgicale pentru GIST gastric. Stânga, tratament chirurgical cu intenție de radicalitate. Deapta, tratament paliativ cu crearea unei gastrojejunostome (Grace, Borley, 2002)

Pentru acest tip de intervenție, bolnavul este pregătit în blocul operator și așezat în decubit dorsal, cu capul ușor ridicat și cu membrele inferioare depărtate, pentru a crea spațiu de lucru chirurgului. Odată anesteziat și conectat la aparate, echipa operatorie va utiliza 5 trocare, unul fiind necesar camerei optice iar celelalte patru instrumentelor. Trocarul pentru camera se va insera la nivelul hipocondrului stâng, iar restul în flancurile drept și stâng, în hipocondrul drept și supraomblical. Intervenția începe prin insuflarea de dioxid de carbon în interiorul abdomenului pacientului prin acul Veress inserat printr-o incizie de 1cm efectuată supraombilical, care apoi va fi folosită drept orificiu pentru unul dintre trocare.

Primul timp al operației este disecția și mobilizarea marii curburi a stomacului, cu ajutorul unor pense atraumatice, urmată de ligaturarea arcadei gastro-epiploice stângi. Al doilea timp este disecția primei părți a duodenului și ligaturarea vaselor acesteia, apoi secționarea duodenului cu ajutorul unui stapler de tip Endo-GIA care va securiza marginile duodenale și va intercepta în mod automat orice vas de calibru mic. Urmează să se secționeze stomacul după pătrunderea în spațiul avascular retrogastric, și rezecția a 1/3 din corpul gastric cu ajutorul Endo-GIA. Astfel, piesa de rezecție este plasată sub-hepatic pentru a fi extrasă la finalul intervenției. În continuare trebuie reperată prima ansă jejunală și pregatită pentru crearea anastomozei.

Figura 44. Secționarea duodenului (stânga) și a stomacului (dreapta) cu ajutorul staplerului Endo-GIA (Târcoveanu, 2003)

Camera este repoziționată în unul dintre trocarele subcostale și se caută unghiul duodeno-jejunal, iar după găsirea acestuia, se calculează aproximativ 20cm de la acesta pentru a se fixa locul anastomozei. În acest moment se efectuează gastro-jejuno-anastomoza cu staplerul Endo-GIA sau cu sutură manuală, refăcând astfel continuitatea tubului digestiv.

Dacă se optează pentru folosirea staplerului, se vor efectua două orificii prin diatermocoagulare, în stomac și jejun, care se vor sutura cu ajutorul Endo-GIA, formând o anastomoză de aproximativ 6cm. În caz contrar, sutura manuală se va face în plan dublu, total respectiv sero-muscular, iar la final se verifică prin endoscopie sau cu ajutorul unei soluții diluate de Betadine pe sonda nazogastrică daca sutura este etanșă. Ultima etapă a acestei intervenții este extragerea stomacului rezecat prin introducerea sa într-o pungă specială și scoaterea din peritoneu prin trocarul cel mai mare, sau mărind incizia parietală până la maxim 25mm.

Figura 45. Gastro-jejuno-anastomoză cu staplerul Endo-GIA și închiderea orificiilor pentru stapler (Târcoveanu, 2003)

Enterectomia prin chirurgie deschisă

Enterectomia și anastomoza termino-terminală este indicată în cazul tumorilor stromale gastrointestinale ale intestinului subțire, și este o intervenție relativ simplă, care depinde foarte mult de rata de invazie tumorală în vecinătate. Pacientul este așezat în decubit dorsal, iar după anestezie, intubare și dezinfecția câmpului operator se începe intervenția printr-o incizie pe linie mediană, supra și subombilical, și se explorează cavitatea peritoneală pentru a repera leziunea.

Zona de rezecție va fi izolată pentru a se începe timpul vascular, cu pensarea și ligaturarea zonei mezenterice ce corespunde intestinului afectat. Se clampează intestinul cu pense ce nu lezează peretele și se crează două orificii în mezenter, în imediata vecinătate a intestinului, la locurile unde se va expune seroasa intestinului și vasul mezenteric ce vascularizează porțiunea de excizat. După secționarea intestinului, cele două capete de excizie se pun în contact și se anastomozează termino-terminal prin suturi seromusculare, după care se verifică siguranța suturilor.

Figura 46. Tehnica enterectomiei, timpul vascular (stânga) și crearea unui diametru identic pentru ambele margini ale anastomozei termino-terminale (Târcoveanu, 2003)

Figura 47. Tehnica efectuării anastomozei termino-terminale în urma enterectomiei. (A) plasarea firelor tractoare, (B) suturarea planului total posterior, (C) suturarea planului total anterior, (D) suturarea planului sero-seros anterior, (E) suturarea planului sero-seros posterior și (F) controlarea suturii (Târcoveanu, 2003)

Enterectomia prin laparoscopie

Pentru tumorile stromale gastrointestinale, dacă formațiunea este limitată la peretele intestinal și nu prezintă nici o complicație, se va preta efectuarea unei enterectomii prin laparoscopie, care are avantajele sale, având în vedere că se evită inciziile largi pe linia mediană a abdomenului și se scade considerabil perioada de spitalizare postoperatorie. Ca și în cazul celorlalte intervenții laparoscopice, se începe prin insuflarea de dioxid de carbon prin acul Veress inserat într-o incizie de 1cm efectuată la nivel supraombilical, unde urmează sa fie introdus trocarul optic. Celelalte instrumente se vor introduce în cavitatea peritoneală prin trei alte trocare, inserate la nivelul flancurilor. Se începe cu explorarea cavității peritoneale și stabilirea diagnosticului laparoscopic, disecția mezenterului și aplicarea de clipuri pe vasele mezenterice ce vor fi pensate pentru excizia porțiunii de intestin. După secționarea cu staplerul, se poate efectua anastomoza termino-terminală, în două moduri: intraperitoneal sau extraperitoneal. Metoda intraperitoneală este mult mai puțin sigură decât cea extraperitoneală, care se preferă în majoritatea cazurilor. După timpul vascular efectuat laparoscopic, porțiunea din intestin se exteriorizează și se efectuează anastomoza prin suturi, după care se reintroduce intestinul în cavitatea peritoneală, se spală, se montează tuburi de dren și se suturează peretele.

Colectomia Segmentară

Figura 48. Tipuri de intervenții chirurgicale pentru GIST de intestin gros (Grace, Borley, 2002) (Doherty, 2009)

Hemicolectomia dreaptă prin chirurgie deschisă

Hemicolectomia dreaptă se recomandă în cazul tumorilor stromale gastrointestinale la nivelul intestinului gros, porțiunea de cec, colon ascendent și prima treime a colonului transvers. Pentru această operație pacientul este așezat în decubit dorsal, iar după pregătirile preoperatorii se începe intervenția printr-o incizie mediană supra și subombilicală. După efectuarea primei incizii, se pătrunde în cavitatea peritoneală și se explorează, cu scopul de a repera formațiunea tumorală și mijloacele de fixare ale hemicolonului drept. Următorul pas este reprezentat de secționarea fasciei Toldt cu ajutorul electrocauterului și mobilizarea flexurii hepatice, cu eventuala ligaturare a ramurilor arteriale ce pătrund în intestin la acel nivel. Mobilizarea colonului drept se continuă cu disecția sa de pe structurile cu care se află în raport retroperitoneal, și anume vasele gonadale și ureterele, dar și prin incizia structurilor peritoneale de susținere a acestuia.

Figura 49. Pași în tehnica hemicolectomiei drepte prin operație deschisă: (A) secționare epiploonului gastro-colic, (B) secționarea ligamentului suspensor la unghiului hepatic, (C) secționarea ileonului și a colonului transvers, (D), (E), (F), izolarea și secționarea ileonului terminal, (G) ridicarea piesei operatorii și (H) anastomoza ileo-colică (Târcoveanu, 2003)

După ligaturarea vaselor ileocolice, marginale și ramurei dreapte a arterei colice medii, se poate începe secționarea hemicolonului drept. Astfel se va mobiliza atât cecul cât și ultima ansă ileală, care urmează să fie secționată la 10cm proximal de valvula ileo-cecală, iar colonul se va secționa distal de flexura hepatică. Anastomoza ileo-colică se poate face cu ajutorul unui stapler sau manual, însă în ambele situații este necesar ca ultima porțiune a ileonului să fie redimensionată prin efectuarea unei incizii longitudinale și mărirea diametrului acesteia. Anastomoza poate fi termino-terminală, latero-laterală sau termino-laterală, depinde de fiecare caz în parte. După cum se poate vedea în figura 50, tehnica anastomozei constă în suturarea în dublu strat, continuu la interior și întrerupt la exterior, al pereților celor două porțiuni de tub digestiv, cel exterior pătrunzând până în musculară iar cel interior până în submucoasă.

Figura 50. Tehnica anastomozei manuale termino-laterală: (A) sutura peretelui posterior cu fire separate, (B) sutura peretelui posterior cu fir continuu, (C) sutura peretelui anterior cu fir continuu, (D) sutura peretelui anterior cu fire separate (Fischer, 2007)

Hemicolectomia dreaptă prin laparoscopie

Ca și în cazul altor patologii tumorale la nivelul tubului digestiv, chirurgia cu invazivitate scăzută are avantajele sale și este de preferat în numeroase cazuri. Hemicolectomia dreaptă prin laparoscopie se recomandă în tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale de dimensiuni mici, fără complicații, deoarece au mai puține riscuri postoperatorii. Pentru această intervenție se folosesc cinci trocare, dintre care unul supraombilical pentru cameră, două în porțiunea inferioară a flancurilor și două în fiecare hipocondru. Pacientul este poziționat în decubit dorsal, iar după intubare, anestezie și dezinfecție se obține accesul în interiorul cavității peritoneale printr-o incizie supraombilicală, pe unde se introduce acul Veress și se insuflă dioxidul de carbon. Apoi se introduce camera și celelalte trocare, după care se explorează abdomenul, se reperează tumora și se începe intervenția propriu-zisă.

Figura 51. Poziționarea trocarelor (A) după Rosenthal și (B) după Melotti (Târcoveanu, 2003)

Întâi se ridică colonul trasvers, se identifică duodenul și se ligaturează vasele ce irigă hemicolonul drept: vasele ileocolice, ramura dreaptă a vaselor colice medii și vasele colice drepte. După mobilizarea colonului prin secționarea fasciei Toldt și disecția ureterelor și a vaselor gonadale. În acest moment se poate efectua rezecția hemicolonului drept cu ajutorul staplerului Endo-GIA, iar piesa se poate așeza în unghiul subhepatic, pentru a fi preluată la sfârșitul intervenției, într-o pungă sterilă. Anstomoza ileotransversă se poate efectua termino-terminal sau termino-lateral, în patru straturi, sau cu ajutorul staplerului.

Figura 52. Tehnica hemicolectomiei drepte laparoscopică: secționarea fasciei Toldt, a epiploonului gastro-colic și ligatura pediculilor vasculari pentru a elibera și mobiliza colonul drept (Târcoveanu, 2003)

Operația Hartmann prin chirurgie deschisă

Pentru tumorile stromale gastrointestinale de la nivelul colonului, se recomandă efectuarea operației Hartmann atunci când hemicolectomia nu poate fi efectuată din motive invazive, sau în cazul în care au apărut complicații ce compromit viabilitatea intestinului gros. Operația Hartmann se efectuează de cele mai multe ori în urgență deoarece este cea mai sigură și, după trecerea momentului critic, se poate recurge la restabilirea continuității tractului digestiv. Această intervenție se referă la rezecția colonului sigmoid și partea superioară a rectului, crearea unei colostome în fosa iliacă stângă și închiderea în bursă a bontului rectal. După ce pacientul a fost așezat în decubit dorsal, anesteziat general și intubat, iar abdomenul a fost dezinfectat de la linia bimamelonară până la treimea superioară a coapsei și până la marginea flancurilor, se poate începe intervenția, prin deschiderea abdomenului pe linia mediană, subombilical, cu prelungire supraombilicală la nevoie. După incizia peretelui și pătrunderea în cavitatea peritoneală, se folosește un depărtător abdominal autostatic pentru a se putea explora cavitatea și pentru a se repera leziunea.

Se incizează fasciile colonului sigmoid și se mobilizează această parte a tubului digestiv, după care se reprează ureterul și vasele gonadale stângi. Se menține un plan de disecție cât mai apropiat de marginea mezenterică a intestinului, fără a fi necesară limfadenectomia, și se coboară până la nivelul rectului, cu deschiderea sacului Douglas. După identificarea marginii superioare și inferioare de rezecție a sigmoidului, cu asigurarea unei limite de rezecție cu intenție de radicalitate oncologică, se poate secționa intestinul, cu o prealabilă dezinfecție si protecție a colonului și a cavității peritoneale. Se extrage piesa de rezecție chirurgicală, se curăță cavitatea peritoneală încă o dată și se pregătește peretele abdominal pentru următorul pas.

Figura 53. Etapele operatorii ale tehnicii operației Hartmann: se începe cu secționarea intestinului după ligaturarea vaselor, incizia pielii, a fasciei și retracția mușchiului, exteriorizarea segmentului intestinal și se termină cu suturarea sa (Townsend, 2010)

Prin incizia pielii și a fasciei musculare, urmată de retracția mușchilor, se poate introduce o pensă atraumatică în cavitatea peritoneală pentru a se aduce la piele capătul proximal al colonului descendent, suturarea sa la piele și formarea colostomei ileale. Rectul inferior este închis într-o bursă prin aplicarea unei suturi continue, în dublu strat, prin seromucoasa, urmată de strângerea bursei. După aceste două etape, se montează tuburi de dren în fundul de sac Douglas și în spațiul subperitoneal presacrat. În al doilea timp, cu ajutorul unui stapler cirucular, si cu pacientul așezat în poziție ginecologică, se poate restabili continuitatea tubului digestiv prin desființarea colostomei și repermeabilizarea bontului rectal, urmată de crearea anastomozei circulare mecanice (figura 54).

Figura 54. Repunerea în tranzit după operația Hartmann: (A) introducerea capătului curb transanal și perforarea bontului rectal și introducerea nicovalei la capătul colic obținut după suprimarea colostomei, (B) unirea celor două capete ale staplerului și (C) realizarea suturii mecanice și deci a anastomozei circulare (Târcoveanu, 2003)

Operația Hartmann prin laparoscopie

Varianta laparoscopică a operației Hartmann este asemănătoare celei clasice, diferite fiind indicațiile, avantajele, abordul și instrumentarul folosit. Diametrele trocarelor folosite vor fi de dimensiuni între 10 si 12mm, iar trocarele vor fi plasate supraombilical, pentru cameră, două trocare în cadranele superioare și două trocare în cadranele înferioare, toate patru fiind pregătite pentru instrumente. Pacientul trebuie așezat în poziție de litotomie modificată, cu membrele inferioare în extensie, în cazul în care se dorește anastomozarea colo-rectală în același timp operator sau efectuarea unei colonoscopii intraoperatorii. După incizia supraombilicală și obținerea pneumoperitoneului cu presiune de 15 mmHg, se inseră trocarul optic urmat de trocarele instrumentare. După explorarea cavității peritoneale, se mobilizează colonul sigmoid, se clipează vasele sanguine, și se secționează colonul cu staplerul Endo-GIA.

Se va crea apoi o incizie circulară de 2cm în fosa inghinală stângă, care va servi pentru colostomă. După incizia fasciilor anterioară și posterioară și depărtarea mușchilor, se aduce intestinul la piele, ca și în cazul operației pe cale deschisă. Se verifică hemostaza, se spală peritoneul, se elimină dioxidul de carbon și se extrage segmentul intestinal ce urmează să fie rezecat. Rezecția acestuia se face extracorporeal, după care se formează stoma, se montează tuburile de dren și se suturează. Și în acest caz se recurge la timpul al doilea în care se restabilește continuitatea tractului digestiv, ce se poate face tot pe cale laparoscopică, începând cu disecția stomei, montarea nicovalei la capătul proximal al colonului, introducerea sa în abdomen, și conectarea acestuia la capătul curb transanal.

Figura 55. Plasarea trocarelor și instrumentele utilizate pentru operația Hartmann pe cale laparoscopică (Târcoveanu, 2003)

Hemicolectomia stângă

Pentru această întervenție chirurgicală, pacientul este așezat în decubit dorsal, cu un sul așezat sub coloana lombară, pentru a crea o hiperextensie a abdomenului și o mai bună expunere a regiunii submezocolice. După anestezie, intubare și dezinfecția câmpului operator, se practică o incizie mediană, supra și subombilicală, cu deschiderea abdomenului și explorarea cavității peritoneale, cu reperarea formațiunii tumorale și a extinderii sale. După acest pas, se mișcă masa pentru a fi în poziție Trendelenburg, pentru ca ansele intestinale să coboare cu ajutorul forței gravitaționale și colonul stâng să poată fi mai abordabil. Se eliberează sigmoidul și mezoul său și decolează fascia Toldt. Pentru a elibera hemicolonul stâng, este necesară ligatura venei mezenterice inferioare și arterei mezenterice inferioare, cu mobilizarea colonului stâng. La polul superior al colonului stâng se găsește epiploonul gastro-colic și ligamentul suspensor al unghiului stâng, care se secționează pentru a elibera și unghiul stâng al colonului.

Figura 56. Tehnica hemicolectomiei stângi. (A) păstrarea sigmoidului și arterei mezenterice inferioare, (B) ligaturarea arterei mezenterice inferioare la originea sa, (C) hemicolectomie prelungită, cu excizia rectului (Târcoveanu, 2003)

Figura 57. Etape din cadrul hemicolectomiei stângi: (A) secționarea epiploonului gastro-colic și (B) a ligamentului suspensor la unghiului colic stâng (Târcoveanu, 2003)

În acest moment, se poate practica hemicolectomia stângă, deoarece întreg colonul stâng (descendent și sigmoid +/- rect) sunt eliberate. Se secționează hemicolonul după fixarea reperelor, de la nivelul jocnțiunii recto-sigmoidiene și până la unirea între treimea medie și cea stângă a colonului transvers. Restabilirea continuității tractului digestiv se face prin anastomoză colo-rectală, însă mai întâi este necesară coborârea colonului transvers în zona pelvină, prin rotația colonului drept, prin interpunerea unei porțiuni de ileon (foarte rar) sau prin coborârea transmezenterică a colonului.

Figura 58. Tehnica de anastomoză între colonul transvers și rect: (A) după rotirea colonului drept, (B) după coborârea colonului transvers prin mezenter sau (C) după interpunerea unei porțiuni de ileon (Târcoveanu, 2003)

Schema de chimioterapie postoperatorie

După intervenția chirurgicală, pacienților li se recomandă începerea tratamentului cu imatinib, în doză de 400mg/zi pentru tumorile stromale gastrointestinale cu risc scăzut sau moderat, și cu 800mg/zi pentru cele cu risc crescut sau cu diseminări secundare prezente. Se propune administrarea acestei doze cu scop adjuvant postoperator, pentru că s-a dovedit faptul că aceasta reduce rata recurențelor, și crește rata supraviețuirii la 5 ani până la 42-54%. În funcție de localizare și rezecabilitate, se poate opta pentru începerea tratamentului neo-adjuvant, cu scopul de a reduce rata de multiplicare a tumorii și volumul acesteia, și pentru a o aduce la limita rezecabilității.

Deși tratamentul cu imatinib este foarte eficient, o parte din pacienți dezvoltă rezistență la această substanță, moment în care se recomandă folosirea unui alt inhibitor la tirozin kinazei, precum sunitinib, în aceleași doze ca și cele de imatinib. Se recomandă monitorizarea tratamentului și evoluției acestuia în mod regulat, în funcție de agresivitatea tumorală.

Figura 59. Schemă de abord terapeutic în cazul unui pacient diagnosticat cu tumoră stromală gastrointestinală (preluat din Schwartzs, ed a 9a, 2010)

Scop și Obiective

Scopul acestei lucrări de diplomă este de a analiza evoluția pacienților diagnosticați cu GIST și a managementului terapeutic, în funcție de localizarea, severitatea și metoda de tratament aleasă.

Obiective generale:

Determinarea prevalenței GIST în funcție de localizare și simptome în cadrul lotului ales și compararea cu informații din literatura de speicialitate.

Determinarea metodelor de diagnostic folosite pentru confirmarea suspiciunii de GIST.

Determinarea metodelor terapeutice în funcție de localizarea și severitatea tumorii.

Material și Metodă

Lucrarea de diplomă se bazează pe un studiu retrospectiv descriptiv, pentru care s-au folosit informații din baza de date a Secției de Chirurgie a Spitalului de Urgență Elias, din perioada ianuarie 2010 – decembrie 2013. Din aceste informații au fost selectați un lot de 30 de pacienți diagnosticați și tratați pentru tumori stromale gastrointestinale. Acest diagnostic s-a confimat cu ajutorul analizelor anatomopatologice si imunohistochimice. Sursele de informare pentru aceast studiu au fost: foile de observație, protocoalele operatorii, baza de documente video-imagistice ale Secției de Chirurgie a Spitalului de Urgență Elias și registrele de analiză anatomopatologică.

Pentru fiecare pacient în parte s-au urmărit o serie de parametrii ce au fost folosiți pentru întocmirea studiului din partea specială. Acești parametrii sunt:

Vârsta

Sexul

Localizarea tumorii GIST

Simptomele la internare

Modalitățile de investigare

Tipul de tratament

Rezultatul anatomopatologic

Rezultatul imunohistochimic

Evoluția postoperatorie

Evoluția post-terapeutică

Datele culese cu ajutorul acestor informații au fost apoi prelucrate și comparate cu ceea ce s-a raportat în literatura de specialitate. Mai mult, cu ajutorul unor grafice de tip coloane și sectoriale, s-au putut extrage o serie de concluzii legate de tumorile stromale gastrointestinale, modul în care diverși factori influențează atitudinea terapeutică și rata de succes a acestei terapii. Analizele statistice și editarea datelor s-a realizat cu ajutorul programului Microsoft Office Excel 2007, iar redactarea lucrării cu ajutorul Microsoft Office Word 2007.

Rezultate și Discuții

În perioada ianuarie 2010 – decembrie 2013, în Secția de Chirurgie a Spitalului de Urgență Elias s-au internat 30 de pacienți tumori stromale gastrointestinale. În urma anamnezei, examenului clinic, a investigațiilor biologice, a explorărilor imagistice și paraclinice s-a ridicat suspiciunea de GIST și s-a decis intervenția chirurgicală. Diagnosticul de certitudine de tumoră stromală gastrointestinală s-a putut confirma ulterior, odată cu obținerea rezultatelor de la analizele anatomopatologice și imunohistochimice.

Distribuția în funcție de sex

Distribuția pe sexe a pacienților din lotul de studiu este de 19 femei (63%) și 11 bărbați (37%). Raportul între sexe este de aproximativ 1,81 în favoarea cazurilor raportate la femei. Această valoare nu este consecventă cu cea din literatură, însă această diferență poate fi pusă pe seama lotului relativ restrâns numeric. Un studiu efectuat pe un lot de 200 de pacienți a arătat o oarecare dominanță a cazurilor de GIST la bărbați, cu un procent de 56%, față de 44% în rândul femeilor. Totuși, studii europene au arătat că prevalența GIST în rândul femeilor și bărbaților este aproximativ egală, cu valori de 48% femei și 52% bărbați, potrivit unui studiu polonez.

Distribuția pe grupe de vârstă

Pacienții au avut vârste cuprinse între 25 și 82 de ani. Aceștia sunt distribuiți în mod aproape uniform pe grupele de vârsta după repartiția numărului de cazuri, însă există o dominanță evidentă în cadrul grupei de vârstă 61-70 ani, în cadrul căreia s-au diagnosticat 12 cazuri (40%). După cum se poate observa și in grafic, un al doilea maxim este reprezentat de grupa de vârstă de peste 70 ani, cu 7 cazuri de GIST (23,3%), urmată de grupa de 41-50 ani, cu 5 cazuri de GIST (16,5%). În cele din urmă, între 51 și 60 de ani s-au diagnosticat 4 cazuri de GIST (13,3%), iar sub 40 ani doar 2 (6,6%), dintre care 25 ani este cea mai mică vârstă raportată în cadrul acestui studiu. Potrivit unui studiu efectuat în anul 2012, media de vârsta a pacienților diagnosticați cu GIST este de 54-67 de ani, valoare ce se regăsește într-o oarecare măsură și în cadrul acestui studiu.

Distribuția în funcție de localizarea GIST

În ceea ce privește repartizarea lotului de pacienți în funcție de localizarea GIST, s-a constatat că cea mai mare prevalență o are GIST de stomac, acesta fiind prezent în 17 cazuri (56,6%). În proporții mai mici au fost diagnosticate GIST de intestin subțire în 5 cazuri (16,6%), GIST de colon în 4 cazuri (13,3%) și GIST de duoden și esofag, câte un caz fiecare (3,3%). În afară de cele 28 de cazuri în care au fost diagnosticate GIST primare (93,3%), au existat 2 cazuri (6,6%) care au fost diagnosticate cu recidivă de GIST gastric la nivelul epiploonului și ficatului, respectiv recidivă GIST gastric cu invazie hepatică și carcinomatoză peritoneală. Același studiu amintit anterior a arătat faptul că tumorile primare cele mai frecvente au fost cele de stomac și intestin subțire, pe când recidivele și determinările secundare au apărut la nivel hepatic și peritoneal.

În urma studiilor retrospective efectuate în ultimii 10 ani, incidența GIST în Europa este de 6.6 în Italia (Mucciarini et al, 2007), 14.7 în Elveția (Mazzola et al, 2008), 9 în Franța (Ducimetière et al, 2011) și în Spania (Rubió et al, 2007), toate raportate la un milion de locuitori.

Conform SEER (Surveillence, Epidemiology, and End Results), incidența GIST a fost de 0.32 la 100,000 locuitori ai Americii, iar prevalența a fost de 1.62 la 100,000 locuitori. Rezultatele studiului SEER au estimat faptul că în fiecare an, aproximativ 3000-4000 de persoane sunt diagnosticate cu GIST, iar vârsta acestora este cuprinsă între 40 și 80 ani, cu o medie de 60 de ani. Mai mult, acest studiu a arătat că rata de supraviețiure la 3 ani, pentru un pacient diagnosticat cu GIST și tratat corespunzător, este de 73%.

Distribuția în funcție de simptome

Atunci când s-au prezentat la medic, pacienții din acest studiu au acuzat anumite simptome care au orientat spre diagnosticul unei patologii gastrointestinale. Totuși, precum se poate vedea și în grafic, nu toți pacienții au avut aceste simptome, deoarece 7 dintre ei (23,3%) au fost asimptomatici iar GIST a fost descoperit întâmplător. Dintre pacienții simptomatici, cele mai multe acuze au fost de fatigabilitate (50%), tulburări dispeptice (43,3%), tulburări de tranzit și hemoragie digestivă superioară (40%). Pe ultimele locuri în rândul simptomelor relatate de acești pacienți sunt scăderea în greutate (33,3%) și durerea abdominală (6,6%).

Studiile arată că un procent de 69% dintre GIST sunt diagnosticate datorită simptomatologiei, 21% se găsesc în urma examenului piesei de rezecție chirurgicală, iar 10% au fost descoperite la autopsie. Aceste rezultate subliniază ceea ce se poate regăsi și în studiul de față, și anume că un procent relativ mare de GIST nu determină simptome, și se descoperă în urma unor investigații de rutină.

Distribuția în funcție de metoda de diagnosticare

După ce pacienții au fost consultați și internați, li s-au efectuat o serie de analize de laborator și investigații imagistice. Metoda de investigare a GIST folosită cel mai des pentru orientarea diagnostică, în acest studiu, a fost CT, care s-a efectuat la 26 de pacienți (86,6%), urmată de ecografie (66,6%) și endoscopie digestivă superioară (56,5%).

Aceste trei metode imagistice de investigare sunt cele mai concludente pentru orientarea diagnosticului de GIST și de aceea ele au fost propuse pentru pacienții evaluați. Potrivit patologiei lor și a posibilităților financiare a pacienților, s-au efectuat si două alte tipuri de investigații și anume RMN (13,3%) și colonoscopie (6,6%).

Conform literaturii de specialitate, metode de examinare imagistică preferată în cazul tumorilor stromale gastrointestinale rămâne computerul tomograf. Cu ajutorul acestui mijloc de investigare se poate obține atât diagnosticarea tumorii cât și stadializarea sa, iar prin studiul atent al imaginilor se poate lua cea mai bună decizie terapeutică. În plus, o examinare CT a abdomenului este extrem de utilă pentru depistarea întinderii tumorale și a eventualelor diseminări secundare de la nivel hepatic sau intraperitoneal.

Orientarea spre diagnostic

Deși diagnosticul pozitiv de GIST se poate pune doar pe baza examenului histopatologic și al celui imunohistochimic, în urma anamnezei, a probelor paraclinice și imagistice, s-a ridicat suspiciunea de GIST în 25 de cazuri (83%), pe când în celelalte 5 cazuri (17%), diagnosticul de GIST s-a demonstrat postoperator.

Distribuția în funcție de tipul de abord chirurgical

În cazul paciențitlor analizați în acest studiu, s-a putut opta pentru efectuarea intervenției chirurgicale pe cale laparoscopică în 10 cazuri (33%), dintre care 7 excizii tumorale, 2 gastrectomii parțiale și o excizie tumorală însoțită de omentectomie.

Decizia terapeutică de a interveni prin chirurgie laparoscopică sau prin chirurgie deschisă a fost dezbătută încă de când s-a descoperit existența acestui tip tumoral. Studii din numeroase țări precum Japonia, SUA, Anglia, Italia, Austria, China, Belgia și Taiwan au arătat că în funcție de dimensiunea tumorală și de caracteristicile funcționale ale pacientului, se preferă chirurgia laparoscopică fiindcă timpul operator este mai scurt, cantitatea de sânge pierdută de pacient este mai mică iar complicațiile post-operatorii sunt mai rare. Totodată, pe termen lung, nu au existat diferențe majore între evoluția pacienților operați deschis și a celor operați prin laparoscopie.

Un alt studiu sugerează că pe lângă avantajele deja amintite ale laparoscopiei, această abordare terapeutică ar fi mult mai benefică pentru pacient deoarece s-a observat o apariție mai frecventă a recidivelor tumorale în rândul celor ce au suferit o intervenție pe cale deschisă. Luând în considerare acest aspect și prognosticul pe termen lung al pacientului, operația laparoscopică pentru GIST ar reprezenta cea mai bună metodă terapeutică.

Cu toate că aceste studii arată utilitatea intervenției laparoscopice, în cele 20 de cazuri din lotul de pacienți studiați în care s-a preferat intervenția prin abord deschis au existat motive întemeiate pentru care s-a ales această metodă. Principalul motiv a fost necesitatea intervenției în urgență pentru 4 dintre pacienții studiați (13%), fiindcă aceștia s-au prezentat cu simptome precum hemoragia digestivă superioară, dureri abdominale și semne de abdomen acut.

Distribuția în funcție de tratamentul chirurgical

Următorul pas în îngrijrea pacienților internați a fost luarea deciziei adevate cu privire la intervenția chirurgicală de efectuat. Această decizie a fost luată în funcție de localizarea tumorii, extensia sa și existența determinărilor secundare. Cea mai frecventă intervenție chirurgicală efectuată în lotul de pacienți studiați este excizia tumorală (30%), limitată strict la formațiune, cu o limită de siguranță de 2-3 cm față de marginea macroscopică. O situație specială în cazul terapiei chirurgicale a unuia dintre pacienți a fost excizia tumorală cu omentectomie (3%) datorită faptului că formațiunea fusese exofitică, extinsă la marele epiploon.

În cazul GIST gastric, cel mai frecvent s-a practicat gastrectomia parțială (23%), iar în câte un caz s-a practicat gastrectomia parțială cu omentectomie (3%), gastrectomia parțială cu splenectomie (3%) și respectiv gastrectomia parțială cu splenectomie și sutura diafragmei (3%). Pe al treilea loc în rândul intervențiilor chirurgicale se plasează colectomia segmentară (14%) și enterectomia (14%), ambele practicate pentru GIST colonic. Esogastrectomia (3%) s-a practicat pe un singur pacient cu GIST esofagian, iar în cazul pacientului cu recidivă GIST gastric., s-a practicat omentectomie cu excizie de metastaze hepatice (3%). Mai multe detalii legate de intervențiile chirurgicale suferite de către pacienții din lotul studiat se pot găsi în paragrafele ce urmează.

Distribuția în funcție de rezultatul anatomopatologic și imunohistochimic

În urma intervenției chirurgicale și a exerezei formațiunii tumorale, piesele operatorii au fost trimise la examen histopatologic și imunohistochimic. Imunohistochimia a avut rolul de a pune diagnosticul de certitudine de GIST, după pozitivarea c-KIT sau a CD117. Rezultatul histopatologic a relevat structura celulară a piesei operatorii, iar în urma acestuia s-au obținut 20 de rezultate de tumoră malignă (67%) și 9 rezultate de tumoră benignă (30%). Din păcate, evoluția unuia dintre pacienți nu a fost favorabilă și în urma decesului post-operator, rezultatul anatomopatologic nu a mai fost necesar, fiind vorba de o recidivă GIST si diseminare peritoneală și hepatică masivă.

Din lotul de 30 de pacienți, doar 18 (60%) au beneficiat de examen imunohistochimic împreună cu cel anatomopatologic, iar restul de 12 (40%) au primit confirmarea de GIST după examenul histopatologic.

Evaluarea riscului de malignizare după numărul de mitoze

Având în vedere faptul că tumorile stromale gastrointestinale au un comportament oarecum atipic, este absolut necesară examinarea numărului de mitoze, pentru a putea evalua riscul de malignizare a acestora. Astfel, în cazul pacienților din cadrul acestui studiu, 9 (31%) pacienți au primit un rezultat cu mai puțin de 5/50 mitoze pe câmp, ceea ce înseamnă ca aceștia se înscriu în clasa de risc scăzut, și anume tumori benigne. Următoarea categorie de pacienți este cea cu un rezultat de 5-10/50 mitoze pe câmp (5 pacienți, adică 17%), și anume tumorile borderline, iar ultima categorie cuprinde 15 pacienți (52%), cu mențiunea că aceștia au fost înscriși în categoria tumorilor maligne.

Distribuția în funcție de dispensarizare oncologică

Complicațiile postoperatorii

În urma intervenției chirurgicale, 28 dintre pacienți (93,3%) nu au arătat semne de recidivă tumorală, fiind declarați vindecați chirurgical. Dintre complicațiile postoperatorii, 4 pacienți au dezvoltat granulom de fir, 2 pacienți au dezvoltat supurația plăgii iar un singur pacient a fost reinternat pentru dublă recidivă. De aici reiese o rată de morbiditate de 20%, o rată de mortalitate de 3,33% și p rată de recidivă de 3,33%.

În lotul studiat a existat și un caz de deces, și anume o pacientă cu multiple tare asociate, operată în antecedente pentru o tumoră de colon sigmoid căreia i se descoperă imagistic o carcinomatoză peritoneală masivă cu invazie de perete posterior gastric și parenchim hepatic. Se decide efectuarea unei gastrectomii subtotale de paleație, cu omentectomie și anastomoză gastro-jejunală pe ansă în Y. În următoarele zile postoperator, pacienta necesită tratament cu administrare de masă eritrocitară și echilibrare hidroelectrolitică și începerea nutriției parenterale. Evoluția este dificilă, fără apariția tranzitului intestinal, cu diminuarea progresivă a diurezei, instalarea acidozei metabolice și apariția unui stop cardiac prin asistola, ce nu răspunde la manevrele de resuscitare, masaj cardiac extern, atropină, adrenalină și ventilație. În ciuda acestor complicații, 29 de pacienți (97%) au fost declarați vindecați chirurgical la externare, iar un singur pacient (3%) a decedat în timpul studiului.

Supraviețiurea pacienților diagnosticați cu GIST depinde în primul rând de momentul diagosticării și de agresivitatea tumorii. Astfel, după cum se poate vedea în figura 60, pe un lot de 1195 de pacienți, dintre care 51,6% sunt de sex masculin, numărul de decese a fost de 312, dintre care 62,5% au fost bărbați. Rata medie de supraviețuire pentru lotul studiat în acel studiu a fost de 11,7 ani, iar femeile au avut o rată de supraviețiure ușor crescută, cu 4,2 ani mai mult decât bărbații. Deci, conform acestui studiu, rata medie de supraviețuire a pacienților de sex masculin a fost de 10,3 ani, iar a celor de sex feminin de 14,5 ani.

Figura 60. Rata de supraviețiure a pacienților diagnosticați cu GIST, în funcție de sex. (Call et al, 2012)

Tabel VI. Evaluarea lotului de pacienți din studiu în funcție de următorii parametrii: număr de zile de spitalizare, apariția tranzitului intestinal, suprimarea tuburilor de dren și apariția de complicații postoperatorii

După cum se poate vedea în tabelul VI, numărul de zile de spitalizare pentru pacienții internați și diagnosticați cu GIST variază între 5 și 25 de zile, cu o medie de 8,56 zile. Un alt parametru studiat a fost apariția tranzitului pentru gaze și materii fecale, iar valorile acestui parametru variază între 3 și 12 zile, cu o medie de 6,55. În final s-a studiat ziua în care a fost suprimat tubul de dren, valorile variind între 3 și 6 zile, cu o medie de 4,16 zile.

Caz clinic nr. 1

Pacienta L.M., în vârstă de 47 de ani, se internează în data de 19 noiembrie 2013 pe Secția de Chirurgie a Spitalului de Urgență Elias pentru descoperirea imagistică prin CT abdominal a unei formațiuni tumorale gastrice. Această suspiciune a fost confirmată prin endoscopie cu prelevare de biopsie, care a evidențiat o formațiune tumorală gastrică la nivelul peretelui infero-lateral al marii curburi. Pacienta este cunoscută cu boală de reflux gastro-esofagian, astm cu predominanță alergică, rinită cronică, faringită cronică și pneumonie virală. Toate aceste antecedente patologice personale sunt relevante pentru a se cunoaște prezența unui teren atipic și pentru sporirea atenției în administrarea de medicamente si anestezice.

La internare, pacienta este stabilă hemodinamic și respirator, orientată temporo-spațial, cooperantă, cu stare generală bună și afebrilă. La examenul clinic, abdomenul este suplu la palpare, simetric, cu panicul adipos bine reprezentat, nedureros spontan și la palpare, fără evidențierea palpatorie a unor mase tumorale sau a formațiunii în cauză, fără semne de iritație peritoneală, cu toleranță digestivă bună și tranzit intestinal prezent, fiziologic. Aceste caracteristici vin sa întărească faptul că o mare parte din GIST, în special cele gastrice, sunt asimptomatice, iar depistarea lor se face în mod întamplător printr-o explorare imagistică de rutină. De menționat faptul că cu 10 zile înainte de a se interna pe Secția de Chirurgie a Spitalului de Urgență Elias, pacienta a fost interată pe Secția de Medicină Internă a Spitalului Clinic Județean de Urgență Ilfov, unde acuza tuse iritativă, dispnee de efort și dureri în etajul abdominal superior, toate debutate după un episod de infecție acută a căilor aeriene superioare. Cu toate acestea, nu se poate spune exact dacă acest episod infecțios este cauza durerii epigastrice sau apariția GIST este motivul pentru care pacienta acuza acest simptom.

Examenul computer tomograf nativ cât și cu administrare de substanță de contrast au decelat o masă tumorală abdominală retrogastrică protruzivă în interiorul stomacului, pe peretele infero-lateral al marii curburi. Această masa tumorală era slab iodofilă, cu contur bine delimitat, cu diametre de aproximativ 38/34/42 mm, având contact la polul inferior cu primele anse jejunale. Endoscopia digestivă superioară a decelat un esofag cu aspect normal, un orificiu cardial permeabil, iar imediat subcardial, pe fața posterioară a marii curburi, formațiunea tumorală de tip submucos, acoperită de epiteliu normal, cu mucoasă neinfiltrată. Pilorul gastric si bulbul duodenal de aspect normal, ca și a doua porțiune a duodenului.

Figura 61. Aspect CT al formațiunii tumorale subcardiale, cu contur bine delimitat, cu aspect hiperecogen (Imagine pusă la dispoziție de Secția de Chirurgie a Spitalului de Urgență Elias)

La data de 21 noiembrie s-a intervenit chirurgical, prin chirurgie deschisă, fiind propusă laparotomia exploratorie și rezecția tumorală. Intraoperator s-a efectuat o incizie mediană xifo-ombilicală și s-a deschis cavitatea peritoneală. Se constată prezența tumorii gastrice aflată pe fața posterioara a marii cuburi și pe poțiunea sa verticală și se începe mobilizarea stomacului. După secționarea ligamentului gastro-colic, a ligamentului anterior și a celui gastro-splenic, se continuă cu disecția planurilor. Datorită faptului că formațiunea tumorală se afla în stâns contact cu vena splenică, fiind intim aderentă la aceasta, cu tendință de efracție la încercarea de separare, se decide si efectuarea unei splenectomii tactice. După cum era de așteptat, nu au existat adenopatii celiace iar după splenectomia de necesitate s-a practicat excizia tumorală cu rezecție gastrică parcelară și trimiterea piesei operatorii la examen histopatologic extemporaneu.

Examenul histopatologic a relevat o tumoră de 4/4/3cm, cu structură multi-lobată și culoare alb-găllbuie, a cărui țesut fibros este înalt sugestiv pentru GIST. Se practică includerea la parafină pentru diagnosticul de certitudine, iar examinarea lamei histologice a arătat prezența de fragmente tumorale gastrice dens celulare, mezenchimale, alcătuite din celule fusiforme cu numeroase mitoze și atipii nucleare. Acest aspect este caracteristic GIST, însă se recomanda si o certificare imunohistochimică pentru a se analiza pozitivarea la c-KIT și C117. Examenul anatomopatologic al splinei nu a prezentat modificări.

Evoluția postoperatorie a fost una favorabilă. Post-operator, pacienta a fost îngrijită pentru trei zile pe seția de terapie intensivă și i s-au administrat medicamente necesare pentru revenirea din șocul operator, dar și un regim adecvat intervenției suferite. În a patra zi post-operator, pacienta a fost externată, fiind vindecată chirurgical. Recomandările la externare includ menținerea unui regim igieno-dietetic corect, evitarea efortului fizic înca 90 zile post-operator, consultul oncologic dupa obținerea rezultatelor finale anatomopatologice și imunohistochimice, și revenirea la control. În funție de rezultatul anatomopatologic si de raspunsul la intervenție, se va incepe terapia adjuvantă cu imatinib, pe o perioada hotărâtă de catre medicul oncolog.

Caz clinic nr. 2

Pacient N.V., în vârstă de 77 de ani, se internează în data de 8 ianuarie 2013 pe Secția de Chirurgie a Spitalului de Urgență Elias pentru descoperirea, în urma controlului oncologic și a examenului computer tomograf, a unor imagini sugestive pentru formațiuni tumorale intraabdominale. Cunoscând antecedentele chirurgicale ale pacientului, s-a ridicat suspiciunea unor tumori recidivate multiple la nivel peritoneal și al marelui epiploon.

În mai 2012, pacientul este internat de urgență pe secție, cu simptome de abdomen acut chirurgical, cu iritație peritoneală. Se intervine chirurgical în urgență, iar intraoperator se decelează o formațiune tumorală pe prima ansă jejunală, exitnsă la nivelul mezenterului, chistică, cu efracție tumorală în marea cavitate peritoneală, ceea ce a determinat simptomatologia de peritonită. Se practică în urgență o rezecție ileală segmentară extinsă la cca 10cm de marginea macroscopică tumorală și la nivelul mezenterului, cu excizia intregii formațiuni tumorale, lavaj peritoneal abundent și cu toaletă minuțială. Postoperator s-a început tratamentul cu Glivec 400mg/zi, și se recomandă efectuarea sistematică a unui control oncologic.

Examenul anatomopatologic efectuat pe piesa de excizie chirurgicală (tumora intestinală perforată) a relevat o piesa de 230/200/150 mm reprezentată de o porțiune de colon hemoragic și de o formațiune tumorală de 130/100/40 mm. Aceasta prezintă o zonă de necroză centrală ce invadează peretele intestinal și țesutul adipos, putându-se observa zona de perforație. Datorită aspectului piesei de excizie, s-a determinat faptul că tumora se află la aproximativ 50mm de cea mai apropiată zonă cu țesut sănătos, ceea ce înseamnă că s-a respectat limita de rezecție tumorală. Examenul histopatologic al piesei de rezecție a arătat un fragment de intestin subțire prezentând proliferare tumorală cu celule fusiforme, moderat pleomorfe, dispuse în stroma mixoidă. Acest aspect este înalt sugestiv pentru o tumoră stromală gastrointestinală. Tumora invadează în mucoasa intestinală, era ulcerată și prezenta arii extinse de necroză și hemoragie. În structura tumorii apar și arii laxe mixoide stromale și arii cu celularitate mai scăzută. Precum era de asteptat, nu se poate observa diseminarea limfovasculară, având în vedere că GIST nu se comportă în acest fel. Activitatea mitotică a țesutului tumoral este de 3 mitoze/50 HPF, însă având în vedere și dimensiunea tumorii, pacientul este inclus în clasa de risc de malignizare înalt, cu risc de progresie de 52%, conform Miettinen și OMS 2010.

La momentul actual, pacientul revine la control după 8-9 luni, când se constată, cu ajutorul investigațiilor imagistice, existența unor determinări secundare intraperitoneale aderente la marele epiploon și mezenter, în ciuda faptului că pacientul a fost asimptomatic. La internare, pacientul avea starea generală bună, orientat temporo-spațial, cu stare de conștiență pastrată, stabil hemodinamic și respirator, afebril. La examenul clinic, abdomenul este suplu la palpare, simetric, mobil cu mișcările respiratorii, cu panicul adipos normal reprezentat, nedureros spontan și la palpare, fără semne de iritație peritoneală dar cu palparea unei zone ușor împăstate în flancul și fosa iliacă stângă. Se poate evidenția cicatricea postchirurgicală mediană supra și subombilicală, suplă cu eventrație mediană periombilicală postoperatorie, cu defect parietal de 7/5cm.

Examenul computer tomograf abdomino-pelvin nativ a decelat multiple mase tumorale intraperitoneale, în flancul stâng și fosa iliacă stângă, în mezogastru și în fosa iliacă dreaptă, între ansele intestinului subțire și colon, având raporturi semnificative cu pereții acestor segmente de tub digestiv, cu peretele anterior abdominal și cu peretele vezicii urinare. Aceste formațiuni aveau dimensiuni cuprinse între 16 și 82 mm, cu structură neomogenă. În urma acestei investigații imagistice se indică chirurgie deschisă exploratorie cu omentectomie și tumorectomie multiplă.

Figura 62. Aspect macroscopic intraoperator a formațiunii tumoare gastrice, observându-se aspectul lobulat al tumorii cât și caracterul său invaziv (stânga). Multiple piese operatorii reprezentând GIST-ul gastric (Imagini puse la dispoziție de Secția de Chirurgie a Spitalului de Urgență Elias)

Figura 63. Aspectul macroscopic al pieselor de rezecție, cu vizualizarea formațiunii tumorale gastrice și a multiplelor fragmente de GIST (Imagini puse la dispoziție de Secția de Chirurgie a Spitalului de Urgență Elias)

Pe data de 10 ianuarie 2013 se intervine chirurgical, prin chirurgie deschisă. Intraoperator se practică o incizie întinsă mediană xifopubiană, cu excizia vechii cicatrici. După deschiderea cavității peritoneale se evidențiază multiplele formațiuni tumorale intraabdominale ce se puteau vedea pe computer tomograf, cu dimensiuni cuprinse între 0,5 și 15-16 cm, dispuse între ansele intestinului subțire, în fosa iliacă dreaptă, în zona inghinală stângă și pe mezocolonul transvers și rădăcina mezenterului. Se practică omentectomie totală cu tumorectomie multiplă, urmată de lavaj, drenaj și cura alloplastică a eventrației postoperatorii, cu o plasă de polipropilenă montată desupra aponevrozei.

Postoperator, evoluția pacientului este una favorabilă, acesta fiind îngrijit în secția de terapie intensivă pentru două zile, unde i s-au administrat medicamentele necesare pentru revenirea din șocul operator, dar și un regim adecvat intervenției suferite. În a treia zi postoperator, pacientul este transferat pe secție, unde evoluția continuă să fie favorabilă, pentru a urma să fie externat după șase zile, fiind vindecat chirurgical. Recomandările la externare includ menținerea unui regim igieno-dietetic corect, evitarea efortului fizic intens, consultul oncologic dupa obținerea rezultatelor finale anatomopatologice și imunohistochimice, și revenirea la control oncologic. Astfel, pacientul reincepe tratamentul cu Glivec pentru 1 an.

Controlul oncologic după un an (în 2014) decelează tomografic multiple formațiuni cu aspect de determinare secundară la nivel parietal abdominal, intestinal și mezenteric. Se decide continuarea tratamentului cu Glivec, cu dublarea dozei (800mg/zi), pentru a se încerca o abordare neoadjuvantă a determinărilor secundare.

Concluzii

Incidența tumorilor stromale gastrointestinale este de aproximativ 1% din totalitatea tumorilor de tub digestiv.

Din punct de vedere topografic, tumorile stromale gastrointestinale pot apărea de la nivelul esofagului și până la nivel rectal, cu o prevalență mai mare la nivel gastric, urmată de intestinul subțire.

Față de studiile din trecut, studiile recente demonstrează o creștere a cazurilor de tumori stromale gastrointestinale, cel mai probabil pe baza creșterii adresabilității la medic și a perfecționării mijloacelor imagistice de diagnostic.

Modurile de diagnostic al tumorilor stromale gastrointestinale nu s-au modificat semnificativ în ultimii 10 ani.

Cea mai eficientă metodă paraclinică de diagnostic a tumorilor stromale gastrointestinale este tomografia computerizată

Principala metodă de tratament al tumorilor stromale gastrointestinale este chirurgia, însoțită de chimioterapie adjuvantă pentru tumorile cu risc crescut.

Tratamentul adjuvant cu imatinib are multiple avantaje pentru evoluția pacientului cu tumoră stromală gastrointestinală, însă rata de rezistență a început să crească în ultima perioadă, iar necesitatea tratării cu substanțe similare (sunitinib, nilotinib, masitinib dasatinib, etc.), este tot mai mare.

Intervențiile chirurgicale pentru de tumori stromale gastrointestinale localizat sunt relativ simple și nu determină complicații postoperatorii majore.

Se preferă abordul laparoscopic al tumorilor stromale gastrointestinale, datorită numeroaselor sale avantaje: timpul operator mai scurt, cantitatea de sânge pierdută de pacient mai mică, complicațiile post-operatorii mai rare și o rată de apariție a recidivelor tumorale mai scăzută decât în cazul operațiilor deschise.

Bibliografie

American Cancer Society – Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) – Fact Sheet. 2014; 5-6

Angelescu N – Tratat patologie chirurgicală. Editura Medicală: București,: 2003. Pp 1415, 1420, 1531

Bakshi CA, Jain RA, Sastry PSRK, et al – Imatinib in Gastrointestinal Stromal Tumors. JAPI 52: 403-09, 2004

Bădulescu A, Bădulescu F, Constantinoiu S et al – Tumorile Stromale Gastrointestinale (GIST) – Un Nou Concept Diagnostic și Terapeutic. Chirurgia 101 (1): 87-99, 2007

Beers MH, Porter RS, Jones TV, et al – Manualul Merck de Diagnosic și Tratament. Ediția a 13-a. Editura ALL: București: 2009. P.172.

Bocancia G – Să Înțelegem Tumorile Stromale Gastrointestinale. Săptămâna Medicală 120: 4, 24 noiembrie – 7 decembrie 2010

Brătucu E – Manual de Chirurgie pentru Studenți. Volumul I. Editura Universitară "Carol Davila": București: 2009. Pp. 311, 383, 455, 315, 456-57

Bucher P, Villiger P, Egger JF, et al – Management of Gastrointestinal Stromal Tumors: from Diagnosis to Treatment. Swiss Med Wkly 135: 145-53, 2004

Call J, Walentas CD, Eickhoff JC, et al – Survival of Gastrointestinal Stromal Tumor Patients in the Imatinib Era: Life Raft Group Observational Registry. BMC Cancer 12 (90): 2012

Casali PG, Jost L, Reichardt P, et al – Tumorile Stromale Gastrointestinale – Recomandarile ESMO pentru Diagnosticare, Tratament si Monitorizare. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv64-iv67, 2009

Chandu de Silva MV, Reid R – Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST): C-kit Mutations, CD117 Expression, Differential Diagnosis and Targeted Cancer Therapy with Imatinib. Pathology Oncology Research 9 (1): 13-19, 2003

Chandu de Silva MV, Reid R – Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST). Orphanet Encyclopedia, February 2005. [online]. [accesat la data de 12 februarie 2014] Adresa: URL: http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-GIST.pdf

Chen QL, Pan Y, Cai JQ, et al – Laparoscopic versus Open Resection for Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors: an Updated Systematic Review and Meta-analysis. World Journal of Surgical Oncology 12: 206, 2014

Chin Foo W, Liegl-Arzwanger B, Lazăr, A – Pathology of Gastrointestinal Tumors. Clinical Medicine Insights: Pathology 5: 23-33, 2012

Chourmouzi D, Sinakos E, Papalavrentios L, et al – Gastrointestinal Stromal Tumors: a Pictorial Review. J Gastrointestin and Liver Dis 18 (3): 379-83, 2009

Chung KW, Chung H – BRS Gross Anatomy. Ediția a 7-a. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia: 2012. P. 210

Cichoż‑Lach H, Kasztelan‑Szczerbińska B, Słomka M – Gastrointestinal Stromal Tumors: Epidemiology, Clinical Picture, Diagnosis, Prognosis and Treatment. Pol Arch Med Wewn 118 (4): 216-21, 2008

Constantin G – Tumori Gastro-intestinale Stromale – Considerațiuni Anatomo-clinice. Rezumat teză de doctorat, Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila,, București. 2010, Pp 2, 9

De Graaff V – Human Anatomy. Ediția a 6-a. The McGraw-Hill Companies: New York: 2001. Pp 656, 657, 658-59

Dei Tos AP, Laurino L, Bearzi I, et al – Gastrointestinal Stromal Tumors: The Histology Report. Digestive and Liver Disease 43S: S304-09, 2011

DeMatteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, et al – Clinical Management of Gastrointestinal Stromal Tumors: Before and After STI-571. Human Pathology 33 (5): 466-77, 2002

DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, et al – Two Hundred Gastrointestinal Stromal Tumors. Recurrence Patterns and Prognostic Factors for Survival. Annals of Surgery 231 (1): 51-58, 2000

Doherty GM, Lowney JK, Mason JE, et al – The Washington Manual of Surgery. Ediția a 3-a. Lippincott Williams and Wilkins: Missouri: 2002. Pp 88, 91

Efremidou EI, Liratzopoulos N, Papageorgiou MS, et al – Perforated GIST of the Small Intestine as a Rare Cause of Acute Abdomen: Surgical Treatment and Adjuvant Therapy. Case Report. J of Gastrointestin Liver Dis 15 (3): 297-99, 2006

Ellis H – Clinical Anatomy – Applied Anatomy for Students and Junior Doctors. Ediția a 11-a. Blackwell Publishing: Massachusetts: 2006. Pp 42, 43, 71, 72-73, 77

Ellis H, Mahadevan V – Clinical Anatomy for Students and Junior Doctors. Ediția a 12-a. Blackwell Publishing: 2000-2009. Flashcard 68. [online]. [accesat la data de 18 iunie 2014] Adresa: URL: http://www.blackwellpublishing.com/clinicalanatomy/flashcard_68.asp

Faiz O, Moffat D – Anatomy at a Glance. Blackwell Science: Massachusetts: 2002. P. 31

Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C, et al – Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Consensus Approach. Human pathology 33 (5): 459- 65, 2002

Fülöp E, Marcu S, Milutin D, et al – Gastrointestinal Stromal Tumors: Review on Morphology, Diagnosis and Management. Romanian Journal of Morphology and Embryology 50 (3): 319-26, 2009

Gartner LP, Hiatt JL – Color Textbook of Histology. Ediția a 3-a. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia: 2007. Pp. 396, 403

Gray H – Gray's Anatomy – Masterclass Edition. Ediția a 15-a. Bounty Books: London: 2012. P 875

Ghidirim G, Mișin I, Costantinică O, et al – Tumorile Stromale Gastrointestinale. Centrul Național Științifico-Practic de Medicină Urgentă. Chișinău. Pp. 7, 9-10, 8

GIST Support International. [online]. [2006-2013] [accesat la data de 10 august 2014] Adresa: URL: http://www.gistsupport.org/about-gist/what-is-gist.php

Glivec. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. [online]. [accesat la data de 28 decembrie 2013] Adresa: URL: http://www.ema.europa.eu/

Hansen J – Netter' Clinical Anatomy. Ediția a 2-a. Saunders Elsevier Inc.; Philadelphia: 2010. P 138

Hornick J, Lazăr A – Understanding Your GIST Pathology Report. GIST Support International: 2010. Pp 4-6

Indalo Health & Wellbeing – About Colon Hydrotherapy [online]. [accesat la data de 7 iulie 2014] http://indalohealth.com/more-about-colon-hydrotherapy/

Ismaili N – Management of Gastric Cancer. [online]. [2011] CC-BY-NC-SA 3.0 license, Chapter 6. [accesat la data de 7 iulie 2014] http://www.intechopen.com/books/management-of-gastric-cancer/lymph-node-dissection-in-gastric-carcinoma

Joensuu H. Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST). Annals of Oncology 17 (Supplement 10): 280-86, 2006

Junqueira L, Carneiro J – Histolgie – Tratat și Atlas. Ediția a 11-a. Editura Medicală Callisto: București: 2008. Pp 298, 299, 300, 309, 313

King M – The Radiology of Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST). Cancer Imaging 5: 2005

Kim E, Zalupski M – Systemic Therapy for Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Beyong Imatinib. Journal of Surgical Oncology 104: 901-06, 2011

Koh JS, Trent J, Chen L, et al – Gastrointestinal Stromal Tumors: Overview of Pathologic Features, Molecular Biology, and Therapy with Imatinib Mesylate. Histol Histopathol 19: 565-74, 2004

Komuro T – Structure and Organization of Interstitial Cells of Cajal in the Gastrointestinal Tract. J Physiol 576 (3): 653-58, 2006

Kuehnel W – Color Atlas of Cytology, Histology and Microscopic Anatomy. Ediția a 4-a. Thieme: Stuttgart, Germany; 2003. Pp. 308, 304

Lamba G, Gupta R, Lee B, et al – Current Management and Prognostic Features for Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST). Experimental Hematology and Oncology 1: 1-2 2012

Lupescu I, Grasu M, Boros M, et al – GastroIntestinal Stromal Tumors: Retrospective Analysis of the Computer-Tomographic Aspects. J Gastrointestin Liver Dis 16 (2): 147-151, 2007

Mahmood A, Luchtefeld M, Senagore A, et al – Gastrointestinal Stromal Tumor: the Promise of Gene Therapy Coupled with Traditional Surgical Resection, in a Single Individual. Clinical Reviews and Opinions 1(1): 1-7, 2009

Mescher A – Junquiera's Basic Histology Text & Atlas. Ediția a 12-a. McGraw-Hill Companies. Pp. 326, 327, 332

Miettinen M, Lasota J – Gastrointestinal Stromal Tumors – Definition, Clinical, Histological, Immunohistochemical, and Molecular Generic Features and Differential Diagnosis. Virchows Arch 438: 1-12, 2001

Miettinen M, Lasota J – Gastrointestinal Stromal Tumors: Review on Morphology, Molecular Pathology, Prognosis and Differential Diagnosis. Arch Pathol Lab Med 130: 1466-1478, 2006

Miron L, Marincă M – Terapia Oncologică – Opțiuni Bazate pe Evidențe – Cancerele Digestive. Pp. 206, 173, 201-210, 209, 200

Miron L, Marincă M, Clement D – Tumorile Gastro-Intestinle Stromale: Date Actuale. Jurnalul de Chirurgie Iași 2 (2) : 156-162, 2006

Moran D, Rowley JC – Visual Histology Atlas e-Book. [online]. [accesat la data de 22 martie 2014] www.visualhistology.com. Pp. 148, 156, 162.

Naguib SF, Zaghloul AS, El Marakby H – Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) of the Stomach: Retrospective Experience with Surgical Resection at the National Cancer Institute. Journal of Egyptian Nat. Cancer Inst. 20 (1): 80-89, 2008

Niculescu C – Anatomie Funcțională a Aparatului Digestiv Subdiafragmatic. Editura Tehnoplast Company SRL: București: 2001. Pp. 113, 282, 114, 115, 129, 130, 143, 285, 159, 155, 164, 165, 168, 169, 171, 181-182

Nilsson B, Bümming P, Meis-Kingblom JM, et al – Gastrointestinal stromal tumors: the Incidence, Prevalence, Clinical Course and Prognostication in the Preimatinib Mesylate Era. American Cancer Society 103 (4): 821-29, 2005

Papilian V – Anatomia Omului – Volumul II: Splanhnologia. Ediția a 10-a. Editura BIC ALL: București: 2001. Pp. 78, 84, 95, 96

Pfizer Oncology. Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) – Fact Sheet. September 2012.

Pîrscoveanu M, Munteanu M, Mănescu P, et al – Tumoră Stromală Gastrointestinală (GIST) cu Localizare Cecală – Cauză Rară de Invaginație Ileo-Ceco-Colică. Chirurgia 105: 403-407, 2010

Popovici A – Chirurgia Colonului, Rectului și Canalului Anal, Vol. 1. Editura Medicală: București. Pp. 19, 20, 22, 28-30, 31.

Robinson TL, Sircar K, Hewlett BR, et al – Short Communication: Gastrointestinal Stromal Tumors May Originate from a Subset of CD34-Positive Interstitial Cells of Cajal. American Journal of Pathology 156 (4): 1157-1163, 2000

Roggin K, Posner M, Patti MG – Modern Treatment of Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors. World J of Gastroenterol 18 (46): 6720-6728, 2012

Rubin J, Sanon M, Douglas CAT, et al – Epidemiology, Survival, and Costs of Localized Gastrointestinal Stromal Tumors. International Journal of General Medicine 4: 121-130, 2011

Skandalakis JE – Skandalakis' Surgical Anatomy: The Embryologic and Anatomic Basis of Modern Surgery. Chapter 16. Paschalidis Medical Publications Ltd.: 2004.

Snell RS – Clinical Anatomy by Regions. Ediția a 9-a. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia: 2012. Pp. 100, 171, 172, 175-177, 179, 180, 182, 183-184, 263, 265.

Sorenson RL – Atlas of Human Histology – A Guide to Microscopic Structure of Cells, Tissues and Organs. 2008. Pp. 224, 225.

Sornmayura P – Gastrointstinal Stromal Tumors (GISTs): A Pathology View Point. J Med Assoc Thai 92 (1): 124-135, 2009

Streutker CJ, Huizinga JD, Driman Dk, et al – Interstitial Cells of Cajal in Health and Disease. Part II: ICC and Gatrointestinal Stromal Tumors. Histopathology 50Ș: 190-202, 2007

Tate P – Seeley's Principles of Anatomy & Physiology. Ediția a 2-a. McGraw-Hill Companies: New York: 2012. Pp. 655, 661.

Townsend CM Jr., Beauchamp DR, Mattox KL, et al. Sabiston Textbook of Sugery. 18th edition. Elsevier Saunders: Philadelphia: 2007

Ulusan Ș, Koç Z – Radiologic Findings in Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors. Diagn Interv Radiol 15: 121-126, 2009

University of North Dakota, School of Medicine and Health Sciences. Advanced Cadaver Procedures for General Surgery Residents. Chapter 5. [online]. [accesat la data de 15 Mai, 2014] http://www.med.und.edu/surgicalanatomy/curriculum/chapter5.cfm

Voiosu T, Voiosu A, Rimbaș M, et al – Endoscopy: Possibilities and Limitations in the Management of GIST of the Upper GI Tract. Rom J Intern Med 50: 7-11, 2012

Wong CS, Chan T, Chu YC, et al – Oesophageal Gastro-Intestinal Stromal Tumor Presenting with Rupture into Pleural Cavity. Honk Kong Med J 13 (6): 478-481, 2007

Zhao X, Yue C – Gastrointestinal Stromal Tumor. J Gastrointest Oncol 3 (3): 189-208, 2012

Zheng L,  Ding W, Zhou D, et al – Laparoscopic versus Open Resection for Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors: a Meta-analysis. The American Surgeon 80 (1): 48-56(9), 2014

Zinner MJ, Ashley SW – Maingot's Abdominal Operations. Ediția a 11-a. The McGraw-Hill Companies: New York: 2007

Bibliografie

American Cancer Society – Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) – Fact Sheet. 2014; 5-6

Angelescu N – Tratat patologie chirurgicală. Editura Medicală: București,: 2003. Pp 1415, 1420, 1531

Bakshi CA, Jain RA, Sastry PSRK, et al – Imatinib in Gastrointestinal Stromal Tumors. JAPI 52: 403-09, 2004

Bădulescu A, Bădulescu F, Constantinoiu S et al – Tumorile Stromale Gastrointestinale (GIST) – Un Nou Concept Diagnostic și Terapeutic. Chirurgia 101 (1): 87-99, 2007

Beers MH, Porter RS, Jones TV, et al – Manualul Merck de Diagnosic și Tratament. Ediția a 13-a. Editura ALL: București: 2009. P.172.

Bocancia G – Să Înțelegem Tumorile Stromale Gastrointestinale. Săptămâna Medicală 120: 4, 24 noiembrie – 7 decembrie 2010

Brătucu E – Manual de Chirurgie pentru Studenți. Volumul I. Editura Universitară "Carol Davila": București: 2009. Pp. 311, 383, 455, 315, 456-57

Bucher P, Villiger P, Egger JF, et al – Management of Gastrointestinal Stromal Tumors: from Diagnosis to Treatment. Swiss Med Wkly 135: 145-53, 2004

Call J, Walentas CD, Eickhoff JC, et al – Survival of Gastrointestinal Stromal Tumor Patients in the Imatinib Era: Life Raft Group Observational Registry. BMC Cancer 12 (90): 2012

Casali PG, Jost L, Reichardt P, et al – Tumorile Stromale Gastrointestinale – Recomandarile ESMO pentru Diagnosticare, Tratament si Monitorizare. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv64-iv67, 2009

Chandu de Silva MV, Reid R – Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST): C-kit Mutations, CD117 Expression, Differential Diagnosis and Targeted Cancer Therapy with Imatinib. Pathology Oncology Research 9 (1): 13-19, 2003

Chandu de Silva MV, Reid R – Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST). Orphanet Encyclopedia, February 2005. [online]. [accesat la data de 12 februarie 2014] Adresa: URL: http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-GIST.pdf

Chen QL, Pan Y, Cai JQ, et al – Laparoscopic versus Open Resection for Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors: an Updated Systematic Review and Meta-analysis. World Journal of Surgical Oncology 12: 206, 2014

Chin Foo W, Liegl-Arzwanger B, Lazăr, A – Pathology of Gastrointestinal Tumors. Clinical Medicine Insights: Pathology 5: 23-33, 2012

Chourmouzi D, Sinakos E, Papalavrentios L, et al – Gastrointestinal Stromal Tumors: a Pictorial Review. J Gastrointestin and Liver Dis 18 (3): 379-83, 2009

Chung KW, Chung H – BRS Gross Anatomy. Ediția a 7-a. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia: 2012. P. 210

Cichoż‑Lach H, Kasztelan‑Szczerbińska B, Słomka M – Gastrointestinal Stromal Tumors: Epidemiology, Clinical Picture, Diagnosis, Prognosis and Treatment. Pol Arch Med Wewn 118 (4): 216-21, 2008

Constantin G – Tumori Gastro-intestinale Stromale – Considerațiuni Anatomo-clinice. Rezumat teză de doctorat, Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila,, București. 2010, Pp 2, 9

De Graaff V – Human Anatomy. Ediția a 6-a. The McGraw-Hill Companies: New York: 2001. Pp 656, 657, 658-59

Dei Tos AP, Laurino L, Bearzi I, et al – Gastrointestinal Stromal Tumors: The Histology Report. Digestive and Liver Disease 43S: S304-09, 2011

DeMatteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, et al – Clinical Management of Gastrointestinal Stromal Tumors: Before and After STI-571. Human Pathology 33 (5): 466-77, 2002

DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, et al – Two Hundred Gastrointestinal Stromal Tumors. Recurrence Patterns and Prognostic Factors for Survival. Annals of Surgery 231 (1): 51-58, 2000

Doherty GM, Lowney JK, Mason JE, et al – The Washington Manual of Surgery. Ediția a 3-a. Lippincott Williams and Wilkins: Missouri: 2002. Pp 88, 91

Efremidou EI, Liratzopoulos N, Papageorgiou MS, et al – Perforated GIST of the Small Intestine as a Rare Cause of Acute Abdomen: Surgical Treatment and Adjuvant Therapy. Case Report. J of Gastrointestin Liver Dis 15 (3): 297-99, 2006

Ellis H – Clinical Anatomy – Applied Anatomy for Students and Junior Doctors. Ediția a 11-a. Blackwell Publishing: Massachusetts: 2006. Pp 42, 43, 71, 72-73, 77

Ellis H, Mahadevan V – Clinical Anatomy for Students and Junior Doctors. Ediția a 12-a. Blackwell Publishing: 2000-2009. Flashcard 68. [online]. [accesat la data de 18 iunie 2014] Adresa: URL: http://www.blackwellpublishing.com/clinicalanatomy/flashcard_68.asp

Faiz O, Moffat D – Anatomy at a Glance. Blackwell Science: Massachusetts: 2002. P. 31

Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C, et al – Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Consensus Approach. Human pathology 33 (5): 459- 65, 2002

Fülöp E, Marcu S, Milutin D, et al – Gastrointestinal Stromal Tumors: Review on Morphology, Diagnosis and Management. Romanian Journal of Morphology and Embryology 50 (3): 319-26, 2009

Gartner LP, Hiatt JL – Color Textbook of Histology. Ediția a 3-a. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia: 2007. Pp. 396, 403

Gray H – Gray's Anatomy – Masterclass Edition. Ediția a 15-a. Bounty Books: London: 2012. P 875

Ghidirim G, Mișin I, Costantinică O, et al – Tumorile Stromale Gastrointestinale. Centrul Național Științifico-Practic de Medicină Urgentă. Chișinău. Pp. 7, 9-10, 8

GIST Support International. [online]. [2006-2013] [accesat la data de 10 august 2014] Adresa: URL: http://www.gistsupport.org/about-gist/what-is-gist.php

Glivec. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. [online]. [accesat la data de 28 decembrie 2013] Adresa: URL: http://www.ema.europa.eu/

Hansen J – Netter' Clinical Anatomy. Ediția a 2-a. Saunders Elsevier Inc.; Philadelphia: 2010. P 138

Hornick J, Lazăr A – Understanding Your GIST Pathology Report. GIST Support International: 2010. Pp 4-6

Indalo Health & Wellbeing – About Colon Hydrotherapy [online]. [accesat la data de 7 iulie 2014] http://indalohealth.com/more-about-colon-hydrotherapy/

Ismaili N – Management of Gastric Cancer. [online]. [2011] CC-BY-NC-SA 3.0 license, Chapter 6. [accesat la data de 7 iulie 2014] http://www.intechopen.com/books/management-of-gastric-cancer/lymph-node-dissection-in-gastric-carcinoma

Joensuu H. Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST). Annals of Oncology 17 (Supplement 10): 280-86, 2006

Junqueira L, Carneiro J – Histolgie – Tratat și Atlas. Ediția a 11-a. Editura Medicală Callisto: București: 2008. Pp 298, 299, 300, 309, 313

King M – The Radiology of Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST). Cancer Imaging 5: 2005

Kim E, Zalupski M – Systemic Therapy for Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Beyong Imatinib. Journal of Surgical Oncology 104: 901-06, 2011

Koh JS, Trent J, Chen L, et al – Gastrointestinal Stromal Tumors: Overview of Pathologic Features, Molecular Biology, and Therapy with Imatinib Mesylate. Histol Histopathol 19: 565-74, 2004

Komuro T – Structure and Organization of Interstitial Cells of Cajal in the Gastrointestinal Tract. J Physiol 576 (3): 653-58, 2006

Kuehnel W – Color Atlas of Cytology, Histology and Microscopic Anatomy. Ediția a 4-a. Thieme: Stuttgart, Germany; 2003. Pp. 308, 304

Lamba G, Gupta R, Lee B, et al – Current Management and Prognostic Features for Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST). Experimental Hematology and Oncology 1: 1-2 2012

Lupescu I, Grasu M, Boros M, et al – GastroIntestinal Stromal Tumors: Retrospective Analysis of the Computer-Tomographic Aspects. J Gastrointestin Liver Dis 16 (2): 147-151, 2007

Mahmood A, Luchtefeld M, Senagore A, et al – Gastrointestinal Stromal Tumor: the Promise of Gene Therapy Coupled with Traditional Surgical Resection, in a Single Individual. Clinical Reviews and Opinions 1(1): 1-7, 2009

Mescher A – Junquiera's Basic Histology Text & Atlas. Ediția a 12-a. McGraw-Hill Companies. Pp. 326, 327, 332

Miettinen M, Lasota J – Gastrointestinal Stromal Tumors – Definition, Clinical, Histological, Immunohistochemical, and Molecular Generic Features and Differential Diagnosis. Virchows Arch 438: 1-12, 2001

Miettinen M, Lasota J – Gastrointestinal Stromal Tumors: Review on Morphology, Molecular Pathology, Prognosis and Differential Diagnosis. Arch Pathol Lab Med 130: 1466-1478, 2006

Miron L, Marincă M – Terapia Oncologică – Opțiuni Bazate pe Evidențe – Cancerele Digestive. Pp. 206, 173, 201-210, 209, 200

Miron L, Marincă M, Clement D – Tumorile Gastro-Intestinle Stromale: Date Actuale. Jurnalul de Chirurgie Iași 2 (2) : 156-162, 2006

Moran D, Rowley JC – Visual Histology Atlas e-Book. [online]. [accesat la data de 22 martie 2014] www.visualhistology.com. Pp. 148, 156, 162.

Naguib SF, Zaghloul AS, El Marakby H – Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) of the Stomach: Retrospective Experience with Surgical Resection at the National Cancer Institute. Journal of Egyptian Nat. Cancer Inst. 20 (1): 80-89, 2008

Niculescu C – Anatomie Funcțională a Aparatului Digestiv Subdiafragmatic. Editura Tehnoplast Company SRL: București: 2001. Pp. 113, 282, 114, 115, 129, 130, 143, 285, 159, 155, 164, 165, 168, 169, 171, 181-182

Nilsson B, Bümming P, Meis-Kingblom JM, et al – Gastrointestinal stromal tumors: the Incidence, Prevalence, Clinical Course and Prognostication in the Preimatinib Mesylate Era. American Cancer Society 103 (4): 821-29, 2005

Papilian V – Anatomia Omului – Volumul II: Splanhnologia. Ediția a 10-a. Editura BIC ALL: București: 2001. Pp. 78, 84, 95, 96

Pfizer Oncology. Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) – Fact Sheet. September 2012.

Pîrscoveanu M, Munteanu M, Mănescu P, et al – Tumoră Stromală Gastrointestinală (GIST) cu Localizare Cecală – Cauză Rară de Invaginație Ileo-Ceco-Colică. Chirurgia 105: 403-407, 2010

Popovici A – Chirurgia Colonului, Rectului și Canalului Anal, Vol. 1. Editura Medicală: București. Pp. 19, 20, 22, 28-30, 31.

Robinson TL, Sircar K, Hewlett BR, et al – Short Communication: Gastrointestinal Stromal Tumors May Originate from a Subset of CD34-Positive Interstitial Cells of Cajal. American Journal of Pathology 156 (4): 1157-1163, 2000

Roggin K, Posner M, Patti MG – Modern Treatment of Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors. World J of Gastroenterol 18 (46): 6720-6728, 2012

Rubin J, Sanon M, Douglas CAT, et al – Epidemiology, Survival, and Costs of Localized Gastrointestinal Stromal Tumors. International Journal of General Medicine 4: 121-130, 2011

Skandalakis JE – Skandalakis' Surgical Anatomy: The Embryologic and Anatomic Basis of Modern Surgery. Chapter 16. Paschalidis Medical Publications Ltd.: 2004.

Snell RS – Clinical Anatomy by Regions. Ediția a 9-a. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia: 2012. Pp. 100, 171, 172, 175-177, 179, 180, 182, 183-184, 263, 265.

Sorenson RL – Atlas of Human Histology – A Guide to Microscopic Structure of Cells, Tissues and Organs. 2008. Pp. 224, 225.

Sornmayura P – Gastrointstinal Stromal Tumors (GISTs): A Pathology View Point. J Med Assoc Thai 92 (1): 124-135, 2009

Streutker CJ, Huizinga JD, Driman Dk, et al – Interstitial Cells of Cajal in Health and Disease. Part II: ICC and Gatrointestinal Stromal Tumors. Histopathology 50Ș: 190-202, 2007

Tate P – Seeley's Principles of Anatomy & Physiology. Ediția a 2-a. McGraw-Hill Companies: New York: 2012. Pp. 655, 661.

Townsend CM Jr., Beauchamp DR, Mattox KL, et al. Sabiston Textbook of Sugery. 18th edition. Elsevier Saunders: Philadelphia: 2007

Ulusan Ș, Koç Z – Radiologic Findings in Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors. Diagn Interv Radiol 15: 121-126, 2009

University of North Dakota, School of Medicine and Health Sciences. Advanced Cadaver Procedures for General Surgery Residents. Chapter 5. [online]. [accesat la data de 15 Mai, 2014] http://www.med.und.edu/surgicalanatomy/curriculum/chapter5.cfm

Voiosu T, Voiosu A, Rimbaș M, et al – Endoscopy: Possibilities and Limitations in the Management of GIST of the Upper GI Tract. Rom J Intern Med 50: 7-11, 2012

Wong CS, Chan T, Chu YC, et al – Oesophageal Gastro-Intestinal Stromal Tumor Presenting with Rupture into Pleural Cavity. Honk Kong Med J 13 (6): 478-481, 2007

Zhao X, Yue C – Gastrointestinal Stromal Tumor. J Gastrointest Oncol 3 (3): 189-208, 2012

Zheng L,  Ding W, Zhou D, et al – Laparoscopic versus Open Resection for Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors: a Meta-analysis. The American Surgeon 80 (1): 48-56(9), 2014

Zinner MJ, Ashley SW – Maingot's Abdominal Operations. Ediția a 11-a. The McGraw-Hill Companies: New York: 2007