Asocierea Dintre Insulino Rezistenta Si Nefropatia Diabetica In Diabetul Zaharat Tip 1

Asocierea dintre insulino-rezistență și nefropatia diabetică în diabetul zaharat tip 1

Abstract

Obiective. Scopul acestui articol este cuantificarea insulino-rezistenței în diabetul zaharat tip 1 în funcție de prezența sau absența afectării renale. Alt obiectiv a fost studierea asocierii dintre insulino-rezistență și nefropatia diabetică.

Metoda. Design-ul studiului este cross-secțional. Analiza a inclus 167 pacienți cu diabet zaharat tip 1. Calcularea insulino-rezistenței s-a făcut folosind ecuația eGDR (estimated glucose disposal rate). Asocierea dintre eGDR și nefropatia diabetică a fost evaluată în modele uni și multivariate (regresie logistică cu analiza stepwise a variabilelor). Valoarea discriminativă a eGDR a fost apreciată prin analiza curbei ROC.

Rezultate. Valoarea eGDR a diferit semnifiacativ între lotul cu nefropatie și cel fară nefropatie: 7.3 vs 5 (p<0.001). În analiza univariată eGDR s-a asociat semnificativ cu nefropatia diabetică (p<0.001). eGDR a fost variabila reținută în modelul final al regresiei logistice stepwise (p < 0.001) și a prezentat cea mai puternică asociere cu nefropatia diabetică (Wald=30.4). Analiza curbei ROC a arătat că eGDR este un bun discriminator pentru nefropatia diabetică (AUC= 0.744).

Concluzii. La pacienții cu diabet zaharat tip 1 insulino-rezistența a reprezentat cel mai important factor asociat cu nefropatia diabetică.

Cuvinte cheie

Diabet zaharat tip 1 , insulino-rezistența, estimated glucose disposal rate, nefropatie diabetică

Introducere

La nivel mondial nefropatia diabetică reprezintă una dintre cele mai importante cauze de boală renală terminală . În ciuda progreselor făcute în domeniu, rata mortalității anuale pentru pacienții aflați în programele de substituție renală este de 20% . În acest context identificarea pacienților aflați la risc de afectare renală este mandatorie.

Apariția bolii renale diabetice este asociată cu factori de risc precum hiperglicemia, hipertensiunea, dislipidemia și obezitatea abdominală. Această agregare de factori de risc, cunoscută sub numele de sindrom metabolic, predispune la insulino-rezistență. Rolul insulino-rezistenței în diabetul zaharat tip 2 (DZ tip 2) este bine stabilit, însă aceasta pare a fi implicată și în diabetul zaharat tip 1. În DZ tip 1 insulino-rezistența pare să fie asociată cu nefropatia diabetică dar și cu alte complicații cronice ,,,,.

Scopul acestui articol este cuantificarea insulino-rezistenței în diabetul zaharat tip 1 folosind eGDR la pacienții cu și fară afectare renală. Un alt obiectiv a fost studierea asocierii dintre insulino-rezistență și nefropatia diabetică.

Material și metodă

Design-ul studiului este cross-secțional. Analiza a inclus 167 pacienți cu diabet zaharat tip 1, înrolați în perioada: ianuarie-decembrie 2012 din IDNBM “N. C. Paulescu”.

Criteriile de includere. Diabetul zaharat tip 1 a fost definit ca: diabet cu debut înaintea vârstei de 35 ani, cu tratament insulinic permanent, inițiat în primul an de la diagnosticare. Diagnosticul a fost confirmat prin determinarea peptidului C (<0.3 nmol/l).

Pacienții cu DZ tip 1 au fost grupați în 2 loturi, în funcție de prezența sau absența afectării renale. Pacienții au fost incluși în lotul cu afecatare renală dacă prezentau macroalbuminurie (rata de excreție urinară a albuminei – AER ≥ 300 mg/24h) sau ESDR (boala renală în stadiul final- predializă/dializă/transplant renal). Au fost considerați ca lipsiți de afectare renală cei cu AER < 30 mg/24h și o vechime a DZ tip 1 de cel puțin 15 ani.

Criteriile de excudere. Orice dubiu cu privire la dignosticul de DZ tip 1 sau boală renală cronică de altă cauză decât diabetul au constituit criterii de excudere din analiză.

Datele clinice. Folosind chestionare standardizate au fost înregistrate: date legate de diabet (durata bolii, vârsta la debut), indici antropometrici (greutate, înălțime, indice de masă corporală-IMC, raport talie șold- RTS), tensiunea arterială, gradul de activiate fizică, statutul de fumător, antecedentele heredocolaterale, date cu privire la complicațiile diabetului. Tensiunea arterială a fost masurată la ambele brațe în clinostatism după 10 minute de repaus. Am folosit media aritmetică a valorilor obtinuțe. Hipertensiunea arterială a fost definită ca TA>140/90 mm Hg și/sau folosirea tratamentului antihipertensiv.

Datele paraclinice. Probele pentru analizele uzuale au fost recoltate à jeun și au fost măsurate prin metode de rutină. Hemoglobina glicată (HbA1c) a fost masurată prin metoda HPLC (high-performance liquid chromatography). Funcția renală a fost apreciată prin determinarea AER/24 h și a creatininei serice. Rata filtrării glomerulare a fost estimată folosind formula EPI-CKD (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Determinarea nivelurilor peptidului C s-a realizat prin tehnica ELISA.

Masurarea insulinorezistenței. Calcularea insulinorezistenței s-a facut folosind ecuația eGDR. Formula a fost validată anterior în urma studiilor de clamp . eGDR are la bază 3 parametri clinici și se calculează după formula: eGDR = 24,31 – (12,22 x RTS) – (3,29 X TA) – (0,57 X HbA1C), unde RTS – raportul talie șold, TA – hipertensiune în antecedente (da=1; nu=0), HbA1C – valoarea hemoglobinei glicozilate A1C.

Analiza statistică

Datele fiecărui pacient au fost introduse într-un program statistic (SPSS 20.0). Variabilele sunt datele demografice ale fiecarui pacient și ceilalți factori de risc pentru boala renală diabetică. Variabilele distribuite normal sunt prezentate ca medie ± SD. Variabilele distribuite anormal sunt prezentate ca mediană și interquartile range. Variabilele categorice sunt prezentate ca frecvențe (%). Diferențele dintre grupuri au fost apreciate cu testul Student T pentru variabilele distribuite normal, cu testul Mann-Whitney U pentru cele cu distribuție nonparamentrică iar pentru variabilele categorice s-a folosit testul χ2.

Inițial, am analizat asocierea dintre eGDR și nefropatia diabetică în modele de regresie logistică univariate și apoi regresia a fost ajustată pentru durata diabetului și sex. Ulterior, cu scopul de a determina cei mai importanți factori de risc pentru nefropatia diabetică, am realizat analiza stepwise a variabilelor folosind modelele de regresie logistică multiparametrice. Am luat în considerație urmatoarele variabile: sexul, durata diabetului, IMC, eGDR, HDLc, LDLc, trigliceridele, fumatul, prezența retinopatiei, a neuropatiei sau a bolii cardio-vasculare. Am considerat semnificativă o valoare a p < 0.05. Variabilele care nu au îndeplinit această condiție au fost eliminate din model.

Abilitatea eGDR de a identifica prezența nefropatiei a fost evaluată folosind curbele ROC (receiver operating characteristic) cu calcularea ariei de sub curbă (AUC).

Considerații etice

Înrolarea pacienților s-a făcut în conformitate cu declarația de la Helsinki, obținând în prealabil consimțământul informat al acestora.

Rezultate

Caracteristicile generale ale pacienților

Studiul a inclus 167 pacienți cu diabet zaharat tip 1 (108 bărbați și 59 femei). Vârsta medie a fost 46 ani, durata medie a diabetului a fost 24 ani, valoarea medie a HbA1c 8.78 %, valoarea medie a eGDR a fost de 6.69 mg/kg/min. Prevalența hipertensiunii a fost de 58.6%, iar cea a dislipidemiei de 61.6%. Caracteristicile generale ale subiecților sunt enumerate în tabelul 1.

Caracteristicile pacienților în funcție de prezența nefropatiei diabetice

În lotul analizat 48% din pacienți nu au prezenat afectare renală, 28.7% au fost macroalbuminurici și 23.3% prezentau ESRD. Prevalența hipertensiunii arteriale a fost semnificativ mai mare în lotul cu afectare renală (73.5% vs 26.5%; p<0.001).

Pacienții cu nefropatie diabetică au prezentat diferențe semnificative pentru valorile IMC (p=0.049), colesterolulului total (p<0.001), HDLc (p=0.002), însa nu și pentru cele ale trigliceridelor sau LDLc. Deși valorile tensiunii arteriale (p<0.001) și cele ale RTS (p=0.035) au diferit semnificativ între loturi, nu am găsit diferențe în ceea ce privește HbA1c (p=0.44). Valoarea eGDR (mg/kg/min) a diferit semifiacativ între cele doua loturi: 7.3 vs 5 (p<0.001). Caracteristicile pacienților cu nefropatie diabetică sunt prezentate în talelul 2.

eGDR: analiza univariată și multivariată

În analiza univariată eGDR-ul s-a asociat semnificativ cu nefropatia diabetică (OR=0.62; p<0.001). Asocierea s-a păstrat semnificativă și după ajustarea pentru sex și durata diabetului (OR=0.62; p<0.001).

eGDR a reprezentat una din variabilele reținute în modelul final al regresiei logistice stepwise (OR=0.55; p<0.001) și a fost parametrul care s-a asociat cel mai puternic cu nefropatia diabetică (Wald=30.4).

Alături de eGDR, în modelul final de regresie, au fost reținute urmatoarele variabile: IMC (OR=0.79; p<0.001) și sexul (OR=0.45; p=0.047). Variabilele rejectate din model au fost (p>0.05): durata diabetului, LDLc, HDLc, trigliceridele și statutul de fumător.

Analiza curbei ROC a arătat că eGDR este un bun discriminator pentru nefropatia diabetică (AUC=0.744; p<0.001).

Discuții

Principala constatare a studiului este că insulino-rezistența, apreciată cu ajutorul eGDR, reprezintă o caracteristică a pacienților cu nefropatie diabetică. O valoare scăzută a eGDR, sugestivă pentru insulino-rezistență crescută, se asociază independent cu nefropatia diabetică (OR=0.55; p<0.001). eGDR a constituit un bun discriminator pentru nefropatia diabetică și a fost cel mai important factor asociat aceasteia (Wald=30.4).

Ecuația ce estimează insulino-rezistența se bazează pe trei factori de risc binecunoscuți și acceptați pentru nefropatia diabetică: valoarea HbA1c ,, , (13),, statutul de hipertensiv și raportul talie-șold . eGDR reprezintă un calcul statistic strâns corelat cu GDR măsurat (r=0.76) .

Existența unei legături între insulino-rezistență și nefroapatia diabetică a fost analizată și în studii anteriore. Studiul Pittsburg Epidemiology of Diabetes Complications a arătat că insulino-rezistența (eGDR) și numărul leucocitelor reprezintă principalii factori de risc pentru apariția macroalbuminuriei . În studiul DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) o valoare scăzută a eGDR la vizita inițială a prezis apariția nefropatiei independent de controlul glicemic. Într-o analiză cross-secțională a studiului FinnDiane s-a demonstrat că valoarea eGDR-ului scade semnificativ cu creșterea albuminuriei și cu declinul funcției renale . Aceste studii sugerează că valorile crescute ale eGDR-ului se asociază cu insulino-sensibilitate și risc mai mic de afectare renală.

Rezultatele analizei noastre sunt în conformitate cu observațiile anterioare. În plus, o altă constatare ar fi că insulino-rezistența, cuantificată cu ajutorul eGDR, ar reprezenta cel mai important factor de risc pentru nefropatia diabetică.

IMC a fost una dintre variabilele reținute în modelul final de regresie (Wald=13.9; OR=0.79; p<0.001), însă asocierea cu boala renală diabetică a fost negativă. Aceasta sugerează faptul că, la pacienții macroalbuminurici și la cei cu ESRD, cașexia renală s-ar asocia cu nefropatia diabetică independent de ceilalți factori de risc analizați. Aceste observații sunt în acord cu cele din literatură. Astfel, la pacienții hemodializați adiponectina serică a fost semnifiactiv crescută la pacienții malnutriți și s-a asociat negativ cu IMC . În studiile pe animale nivelele serice crescute ale adiponectinei serice s-au asociat cu o balanță energetică negativă și scădere ponderală . La pacienții macroalbuminurici valoarea scazută a IMC a reprezentat un determinant semnificativ pentru adiponectina urinară. Aceste observații reprezintă constatări indirecte ale analizei și nu au reprezentat obiectivul studiului.

Sexul este altă variabilă reținută în modelul final de regresie stepwise (Wald= 3.9; OR= 0.45; p=0.047). Am găsit că sexul masculin reprezintă factor de risc independent pentru nefropatia diabetică. Datele din literatură sugerează că barbații sunt la risc mai mare de a dezvolta nefropatie și asociază acest risc cu dispoziția viscerală a țesutului adipos, însă nu sunt disponibile date cu privire la hormonii sexuali .

Variabile precum: elementele profilului lipidic, durata diabetului sau fumatul au fost excluse din modelele finale după selecția stepwise a celor mai importanți factori de risc pentru nefropatie. O posibilă explicație a acestor observații ar fi un lot cu un numar insuficient de pacienți pentru a atinge semnificația statistică. Altă explicație ar fi un control favorabil al factorilor de risc modificabili (tratamentul hipolipemiant, controlul eficient al fumatului) în lotul analizat. O a treia posibilitate ar fi că, insulino-rezistența (cuantificată cu ajutorul eGDR) ar reprezenta cel mai important factor de risc, independent de profilul lipidic, durata diabetului sau fumat.

Principalele modalități menite să crească insulino-sensibilitatea sunt: dieta, exercițiul fizic, iar ca terapii adjuvante la insulină, metforminul și tioazolidindionele. Cu excepția unei analize prospective recente a studiului FinnDiane care a demonstrat că activitatea fizică moderat-intensă scade semnificativ riscul de apariție și progresie a nefropatiei dibetice, nu am găsit date care să analizeze relația dintre terapia adjuvantă la insulină și nefropatia diabetică. S-a sugerat totuși, că metforminul adăugat la insulină, ar reduce HbA1c, necesarul insulinic , greutatea.

Limitele studiului

O limită a studiului ar fi legată de design-ul cross-secțional. În consecință putem afirma că eGDR se asociază cu nefropatia diabetică, fară a ne pronunța cu privire la cauzalitate.

O altă limită ar fi legată de modalitaea de estimare a insulino-rezistenței. Deși ecuația eGDR prezintă o corelație strânsă cu GDR-ul măsurat (r=0.76) , reprezintă un calcul statistic ce folosește parametri clinici.

Eligibilitatea pentru includerea în studiu s-a bazat pe diagnosticul clinic al DZ tip 1, iar confirmarea, prin determinarea peptidului C, a fost disponibilă numai pentru subsetul de pacienți la care au existat dubii de diagnostic.

Concluzii

În diabetul zaharat tip 1 insulino-rezistența a reprezentat cel mai important factor asociat cu nefropatia diabetică. Relevanța practică a acestei observații rezidă în identificarea pacienților aflați la risc de a dezvolta nefropatie diabetică ce pot benefiacia de strategii timpurii și agresive.

TABELE

Tabelul 1- Caracteristicile populației studiate

Variabilele distribuite normal: medie ± DS; * Variabilele distribuite anormal: mediana ± interquartile range; Variabilele categorice: procente.

IMC- Indice de masă corporală; RTS- raport talie-șold; TAS- tensiunea arterială sistolică; TAD- tensiunea arterială diastolică; HbA1c- hemoglobina glicată; eGDR- estimated glucose disposal rate; AHC diabet zaharat- antecedente heredocolaterale de diabet zaharat; LDLc – low density lipoprotein cholesterol; HDLc- high density lipoprotein cholesterol; AER- rata de excreție urinară a albuminei; eGFR- estimated glomerular filtration rate.

Tabelul 2- Caracteristicile pacienților în funcție de nefropatia diabetică

Variabilele distribuite normal: medie ± DS; * Variabilele distribuite anormal: mediana ± interquartile range; Variabilele categorice: procente.

IMC- Indice de masă corporală; RTS- raport talie-șold; TAS- tensiunea arterială sistolică; TAD- tensiunea arterială diastolică; HbA1c- hemoglobina glicată; eGDR- estimated glucose disposal rate; AHC diabet zaharat- antecedente heredocolaterale de diabet zaharat; LDLc – low density lipoprotein cholesterol; HDLc- high density lipoprotein cholesterol.

Tabel 3- Asocierea între eGDR și nefropatia diabetică

** Analiza regresiei logistice stepwise pentru eGDR și nefropatia diabetică. Variabilele care au fost rejectate din model au fost: durata diabetului, trigliceridele serice, LDLc, HDLc și statutul de fumător.