Antidiabetice Orale

Introducere

La nivel mondial există aproape 285 de milioane de pacienți care suferă de diabet zaharat, potrivit unor date din 2010. Dintre aceștia, 55,2 milioane sunt europeni. În România, datele arată că în anul 2010 au fost tratați un număr de 564.896 de pacienți diagnosticați cu diabet zaharat, iar în 2011 estimările depășesc 590.000.

Conform medicului, diabetul este cea mai frecventă boală netransmisibilă, care datorită complicațiilor impune costuri pentru societate. În plus, duce la reducerea duratei de viață. Statisticile arată că Americii îi revin 198 de miliarde de dolari pentru tratarea pacienților, în timp ce India are alocați doar 2,8 miliarde de dolari.

În Europa, mortalitatea diferă în funcție de sex. Astfel, femeile după 40 de ani au mortalitate mult mai mare decât ceilalți pacienți, concluzia fiind aceea că afecțiunea le vulnerabilizează mai mult pe acestea decât pe bărbați. În mod paradoxal, decesele sunt mai frecvente în cazul bărbaților.

Educarea terapeutică a pacientului face parte integrantă din managementul diabetului zaharat. Se face la momentul diagnosticării, anual sau la cerere. De fapt, acest proces educațional se desfășoară continuu, sub diferite forme și este absolut necesar pentru obținerea unui bun control metabolic și ameliorarea calității vieții. Scopul acestui efort este acela de a ajuta persoana cu diabet să se adapteze cât mai bine la noua sa condiție de viață și de a împiedica apariția complicațiillor. Educația poate fi individuală sau în grup și este susținută de persoane special instruite (diabetologul, asistente medicale educatoare, dieteticiană, cadrul medical antrenat în îngrijirea piciorului, eventual psihologul). Trebuie să ne asigurăm că educația terapeutică este accesibilă tuturor pacienților cu diabet zaharat, ținând cont de apartenența culturală, etnică, psihosocială și de diferite deficiențe.

Cunoașterea bolii este esențială pentru definirea unui tratament adecvat, de aceea această lucrare își propune să prezinte această boală și tratamentul medicamentos al acesteia, respectiv antidiabeticele orale.

Capitolul I. Diabetul zaharat

I.1. Clasificare

Diabetul zaharat (DZ) este un sindrom heterogen, caracterizat printr-o tulburare complexă în reglarea metabolismului energetic al organismului, care afectează deopotrivă utilizarea glucidelor, lipidelor și proteinelor, precum și celelalte metabolisme. Aceste alterări decurg dintr-un defect insulinosecretor asociat unei insulinorezistențe periferice variabile. Modificările biochimice pe care aceste două tulburări le antrenează, conduc la modificări celulare funcționale urmate de leziuni anatomice ireversibile în numeroase țesuturi și organe.

Clasificarea diabetului zaharat conform Organizației Mondiale de Sănătate (1998) este următoarea:

DZ tip 1 – autoimun

– idiopatic

DZ tip 2

Alte tipuri specifice: – defecte genetice ale celulelor β

– defecte genetice ale acțiunii insulinei

– boli ale pancreasului exocrin

– endocrinopatii

– medicamente și substanțe chimice

– infecții

– forme rare de diabet imun

– sindroame genetice rare

Diabetul gestațional.

DZ tip 1, denumit anterior DZ insulinodependent, cuprinde 5-10% din totalul pacienților cu DZ. Administrarea insulinei exogene este indispensabilă pentru supraviețuire; în lipsa sa pacienții decedează în scurt timp. În cadrul său se disting două subtipuri:

Autoimun (1A) – distrugerea celulelor β pancreatice este realizată prin mecanisme autoimune, markerii procesului autoimun fiind reprezentați de autoanticorpi: anticelule insulare, antiinsulină, antidecarboxilază a acidului glutamic (GAD65), antitirozinfosfatază IA-2 și IA-2β;

Idiopatic (1B) – mecanismele care realizează distrucția celulelor β pancreatice nu sunt cunoscute.

DZ tip 2, denumit anterior DZ neinsulinodependent, include 90-95% dintre toți pacienții cu DZ.

Din punct de vedere terapeutic, DZ tip 2 cuprinde pacienți:

a) tratați numai cu regim alimentar (majoritatea);

b) tratați cu regim alimentar și medicație antidiabetică orală;

c) tratați cu insulină (DZ tip 2 insulinonecesitant sau cu insulino-dependență secundară), administrarea acesteia fiind necesară (dar nu indispensabilă ca în DZ tip 1) pentru echilibrare metabolică și, implicit, pentru reducerea riscului complicațiilor cronice. Diabetul zaharat insulino-necesitant cuprinde, probabil, și cazuri de DZ tip 1, posibil la orice vârstă, cu evoluție lentă către momentul în care administrarea insulinei devine obligatorie și indispensabilă supraviețuirii, formă denumită diabet autoimun latent al adultului (LADA).

DZ tip 2 are diverse forme de severitate, de la cazuri ușoare, cu glicemii à jeun puțin crescute (<140-150 mg%), la cele moderate și, respectiv, severe (cu glicemii >300 mg%), la care se impune a fi folosită insulinoterapia.

De remarcat este, de asemenea, că DZ tip 2 se agravează pe parcursul evoluției prin scădere progresivă a insulinosecreției, ceea ce face ca, după 10-15 ani de durată a bolii, insulinoterapia să fie necesară la aproape 70- 80% dintre cazuri.

Alte tipuri specifice de diabet cuprind DZ asociat cu unele stări patologice și sindroame, și era denumit, nu cu mulți ani în urmă, DZ secundar (unor cauze bine conturate), spre deosebire de DZ primar, esențial, idiopatic în care cauzele și mecanismele nu erau evidente.

Diabetul gestațional este definit ca orice grad de perturbare a metabolismului glucidic (intoleranță la glucoză) care se manifestă sau este recunoscută prima dată în cursul sarcinii. În unele situații, poate fi vorba și despre un diabet preexistent, dar necunoscut, nediagnosticat până atunci. Din aceste motive, femeia considerată a avea diabet gestațional trebuie dispensarizată și supravegheată ani de zile după sarcină. Diabetul gestațional complică 1-5% dintre sarcini. DZ cunoscut, preexistent sarcinii nu va fi etichetat ca diabet gestațional.

Prediabetul, termen care s-a impus în ultimii ani, cuprinde stări patologice caracterizate prin niveluri ale glicemiei (à jeun și/sau la 2 ore în cursul TTGO) peste cele considerate normale, dar sub cele necesare diagnosticului de DZ. Din cadrul prediabetului fac parte:

Modificarea glicemiei bazale (MGB) definită prin glicemie à jeun de 110-125 mg%. Asociația Americană de Diabet (ADA) și Federația Inernațională de Diabet (IDF) au propus, în 2004, modificarea criteriilor de diagnostic a MGB la 100-125 mg%, propunere ce nu a fost adoptată, încă, de OMS;

Scăderea toleranței la glucoză (STG) definită printr-o glicemie la 2 ore în timpul testului de toleranță la glucoză oral (TTGO) de 140-199 mg%.

Persoanele cu MGB și/sau STG au risc crescut de a dezvolta DZ, riscul lor cardiovascular fiind crescut, asemănător cu al celor cu DZ.

I.2. Etiopatogenie

Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1 cuprinde următoarele:

Predispoziție genetică

Factor de mediu (viral, toxic, alimentar)

Activare autoimună insulită

Scăderea capacității β-secretoare; afectarea fazei secretorii inițiale, dar insulinemia plasmatică este normală

Diabet clinic manifest; insulinemie plasmatică scăzută, hiperglicemie, apar simptomele

Apariția complicațiilor

Patogenia DZ tip 1 este dată de trei etape distincte.

Prima etapa este reprezentată de o susceptibilitate genetică, identificată prin prezența unor mutații în structura mai multor gene dintre care cele mai cunoscute sunt cele aparținând sistemului HLA, de care depinde răspunsul imun al organismului. În complexul major de histocompatibilitate există alele, ce conferă protecție împotriva apariției DZ de tipI. Acestea includ HLA-DR2, HLA-DQB1. Aceste alele au dominanță asupra alelelor de susceptibilitate.

A doua etapa a bolii presupune intervenția unor factori de mediu (virali, toxici, alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compoziția celulei B-pancretice, astfel încât acestea pot deveni antigenice. În consecință, împotriva lor vor fi produși anticorpi, capabili să distrugă progresiv celule pancreatice B-secretoare.

A treia etapa patogenetică este reprezentată de răspunsul inflamator de origine imună al insulelor Langerhans, manifestat prin procesul de insulită (reprezentat de monocite/macrofage și limfocite T activate). În această perioadă pot fi puși în evidență, în ser, marcherii imunologici: AC antiinsulari citoplasmatici, AC anti-GAD (glutamic acid decarboxilaza ș.a.).

În procesul autoimun distructiv vor fi antrenate limfocitele, celule naturale killer, macrofagele și mastocitele. Citokinele produse de aceste celule sunt răspunzătoare de agresiunea asupra celu-lelor B-pancreatice. Dintre citokinele menționăm interleukina 1, factorul a de necroză tisulară și interferonul J. Citokinele par a acționa prin generarea radicalilor liberi (radicali de oxigen ori cei a oxidului nitric); celulele B-pancreatice sunt sărace în echipamentele enzimatice implicate în înlăturarea acestor radicali toxici.

Primele două, și în oarecare măsură și cea de a treia etapă evolutivă, reprezintă fazele “pre-hiperglicemice” ale diabetului. Glicemia a jeun rămâne normală și stabilă cu aproximativ 1,5 ani înaintea instalării simptomelor clinice ale bolii. Când glicemia a jeun atinge valoarea de 110 mg/dl, diabetul clinic manifest se va instala în mai puțin de un an de zile.

Etiopatogenia diabetul zaharat tip 2 este dată de:

Factori genetici – transmitere poligenică. Deși ereditatea este mai bine exprimată în tipul 2 de DZ (concordanța pentru gemenii monozigoți constituie 100%), baza sa genetică este mai puțin cunoscută decât în tipul 1 de DZ. Deși agregarea familială a DZ este evidentă, nici genele implicate, nici modul de transmitere a defectelor nu este încă precizat.

Rezistență crescută la acțiunea insulinei.

Hiperinsulinism funcțional.

Deficiență în secreția insulinică hiperglicemie persistentă.

Tulburări insulinosecretorii

– scăderea caracterului pulsator al insulinei

– dispariția “fazei precoce” a răspunsului insulinic

– întârzierea secreției de insulină

Scăderea absolută a secreției insulinice determină DZ 2 insulinonecesitant.

Sedentarismul este un factor diabetogen important. Se știe că activitatea fizică crește sensibilitatea țesuturilor periferice la insulină, crescând toleranța la glucoză. Evident, sedentarismul are un efect invers, scăzând toleranța la glucoză.

Factorul nutrițional. Este modificat profund stilul de alimentație, cu preferințele alimentare către produsele rafinate, cu densitate calorică mare și sărace în fibre alimentare. Aceste modificări alimentare s-au cumulat în timp, acționând în sensul realizării excesului ponderal, suprasolicitării funcâiei pancreatice și scăderii sensibilității periferice la acțiunea insulinei. Toate acestea contribuie la scăderea metabolismului periferic al glucozei și apariția hiperglicemiei.

Factorul chimic și farmacologic diabetogen în această categorie sunt incluse substanțele chimice utilizate în agricultură (pesticide), în conservarea și prelucrarea industrială a alimentelor. Mai multe clase medicamentoase sunt cunoscute pentru efectul lor diabetogen: cortizonicele, diureticele, unele AINS, beta-blocantele, preparatele hormonale ș.a.

Stresul fac parte dintre factorii de mediu care pot contribui la apariția DZ pe fondul susceptibilității genetice. Stresul este mediat de excesul hormonilor de contrareglare, care acționează asupra ficatului, crescând glicogenoliza, neoglucogeneză, și asupra țesuturilor periferice, scăzând captarea celulară a glucozei.

În patogenia DZ de tip 2, contribuie în mod variabil 2 factori: insulino-rezistența și insulino-deficiența. În momentul diagnosticării DZ, nu se știe care dintre cei doi factori predomină fiziopatologic, și nici care aeranța la glucoză.

Factorul nutrițional. Este modificat profund stilul de alimentație, cu preferințele alimentare către produsele rafinate, cu densitate calorică mare și sărace în fibre alimentare. Aceste modificări alimentare s-au cumulat în timp, acționând în sensul realizării excesului ponderal, suprasolicitării funcâiei pancreatice și scăderii sensibilității periferice la acțiunea insulinei. Toate acestea contribuie la scăderea metabolismului periferic al glucozei și apariția hiperglicemiei.

Factorul chimic și farmacologic diabetogen în această categorie sunt incluse substanțele chimice utilizate în agricultură (pesticide), în conservarea și prelucrarea industrială a alimentelor. Mai multe clase medicamentoase sunt cunoscute pentru efectul lor diabetogen: cortizonicele, diureticele, unele AINS, beta-blocantele, preparatele hormonale ș.a.

Stresul fac parte dintre factorii de mediu care pot contribui la apariția DZ pe fondul susceptibilității genetice. Stresul este mediat de excesul hormonilor de contrareglare, care acționează asupra ficatului, crescând glicogenoliza, neoglucogeneză, și asupra țesuturilor periferice, scăzând captarea celulară a glucozei.

În patogenia DZ de tip 2, contribuie în mod variabil 2 factori: insulino-rezistența și insulino-deficiența. În momentul diagnosticării DZ, nu se știe care dintre cei doi factori predomină fiziopatologic, și nici care a apărut primul.

În fazele precoce ale DZ de tip 2, insulinemia plasmatică este mai mare decât cea înregistrată la persoanele normale. Eficiența sa scăzută în menținerea glicemiei în limite normale se datorește insulinorezistenței periferice. Deficiența în secreția insulinică apare treptat, după mai mulți ani și coincide cu apariția hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest). În primul rînd are loc dispariția caracterului pulsator al secreției insulinice și scăderea răspunsului insulinic în prima fază (faza precoce) în DZ de tip 2.

I.3. Diagnostic pozitiv

Tabloul clinic este tipic în aproximativ 50% dintre cazuri, în rest fiind puțin exprimat sau absent. Principalele semne sunt:

Poliuria (diureză 2000 ml/24 ore) produsă prin mecanism osmotic;

Polidipsia;

Scăderea ponderală (rezultat al exagerării catabolismului proteic și lipidic și al deshidratării). În general, este mai frecventă în DZ tip 1 și poate să fie moderată sau foarte exprimată (10-20 kg în câteva săptămâni sau luni);

Astenia, scăderea forței fizice și intelectuale;

Polifagia însoțește unele cazuri de DZ tip 1 la debut.

Semnele complicațiilor infecțioase și degenerative (balanopostită, vulvovaginită, gangrenă etc.).

Poliuria, polidipsia și scăderea inexplicabilă în greutate sunt considerate semnele clasice, hippocratice ale DZ.

Examenele de laborator conferă certitudinea existenței DZ.

Glicemia din plasmă, recoltată întâmplător (în orice moment al zile, indiferent de intervalul de timp față de ultima masă):

Glicemie <140 mg% = normal

Glicemie ≥200 mg% = DZ

Glicemia din plasmă, recoltată à jeun (fasting – pe nemâncate, la cel puțin 8 ore de ultima masă):

Glicemie <110 mg% = normal

Glicemie 110-125 mg% = modificarea glicemiei bazale (MGB)

Glicemie ≥126 mg% = DZ

Testul de toleranță la glucoză pe cale orală (TTGO) – se indică în următoarele situații: când laboratorul arată valori ale glicemiei à jeun între 100 și 125 mg%; la persoane cu risc diabetogen crescut, indiferent de valoarea glicemiei à jeun (ereditate diabetică certă, obezitate, femei care au născut copii cu greutatea peste 4000 g); pentru diagnosticul DZ gestațional și în orice altă situație ce ridică suspiciunea de DZ.

TTGO se efectuează și se interpretează după criterii OMS: cu trei zile înainte de testare se indică o alimentație cu cel puțin 150 g de glucide (deci nu post sau cură de slăbire); în ziua TTGO, se recoltează sânge venos pe anticoagulant pentru dozarea glicemiei à jeun din plasma rezultată; imediat după aceasta subiectul va trebui să ingere o soluție din 75 g de glucoză pulvis dizolvată în 300 ml de apă (concentrație 25%) în decurs de 5 minute. După două ore se repetă prelevarea de sânge în același mod. Dozarea glicemiei se face prin metoda enzimatică, cu glucozoxidază.

Interpretarea rezultatelor se face în funcție de valoarea glicemiei la 2 ore:

Glicemie <140 mg% = normal

Glicemie 140-199 mg% = scăderea toleranței la glucoză (STG)

Glicemie ≥200 mg% = DZ

În prezent, se consideră că efectuarea TTGO nu aduce beneficii notabile față de glicemia à jeun. Totuși, se consideră că este util la:

1. Orice individ în vârstă de peste 45 de ani (cu repetare din 3 în 3 ani).

2. Subiecți cu risc crescut pentru DZ:

Persoane cu ereditate sigură la rude de gradul I;

Supraponderali și obezi;

Femei care au născut copii macrosomi (4000 g la termenul de 9 luni) sau au fost diagnosticate cu diabet gestațional;

Hipertensivi (140/90 mmHg);

Subiecți cu HDL 35 mg% și/sau trigliceride 250 mg%;

Pacienți cu STG sau MGB diagnosticați în prealabil.

Tabel nr 1. Caracteristicile generale ale DZ 1 și 2

Criterii de diagnostic:

Prezența simptomelor și o glicemie întâmplătoare (în orice moment al zilei) ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

sau

Cel puțin două glicemii a jeun ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)

sau

O glicemie ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) la 2 ore după administrarea a 75 g glucoză (TTGO)

I.4. Complicații

Cetoacidoza diabetică (CAD) este cea mai frecventă complicație acută metabolică în DZ. Pentru definirea ei este obligatorie prezența a doi factori: hiperglicemia și cetoza (creșterea producției și concentrației corpilor cetonici în sânge). La aceștia se adaugă de multe ori și un al treilea: acidoza.

Hiperglicemia este cauzată atât de scăderea utilizării periferice a glucozei, cât și de creșterea producției sale (prin glicogenoliză și prin gluconeogeneză pe seama glicerolului și a aminoacizilor glucoformatori). Ea determină restul perturbărilor metabolice din CAD.

Creșterea concentrației corpilor cetonici (acidul acetoacetic, acidul betahidroxibutiric și acetona) în sânge cu apariția lor în urină este rezultatul sintezei din acizi grași liberi, proveniți prin lipoliza intensă, secundară deficitului de insulină. Primii doi sunt nevolatili; acetona este volatilă și conferă halena caracteristică din CAD. Acidoza este consecința creșterii concentrației corpilor cetonici. Ea poate lipsi în formele ușoare (cetoză).

CAD se caracterizează și prin existența unor tulburări hidro-electrolitice, care pot fi extrem de severe. Când glicemia depășește “pragul renal” (180 mg%), apare glicozuria, cu atât mai marcată cu cât valorile glicemice sunt mai mari. Prin mecanism osmotic, glicozuria induce poliurie și, în lipsa aportului hidric corespunzător, deshidratare celulară și extracelulară, cu hipovolemie. Se explică, astfel, senzația de sete intensă a pacienților cu CAD, precum și uscăciunea tegumentelor și mucoaselor prezentă în formele severe.

Prin diureză abundentă se pierd și electroliți în cantități mari. Dintre aceștia, deficitul de K+ are un rol important: pacienții cu CAD au întotdeauna un capital potasic scăzut, lucru de care trebuie ținut cont atunci când se conduce terapia. Hipovolemia determină hipoperfuzie renală și insuficiență renală, care agravează, la rândul său, acidoza.

Factorii favorizanți sau precipitanți ai CAD sunt: întreruperea tratamentului insulinic în DZ tip 1, infecțiile acute severe, infarctul miocardic acut, pancreatitele acute, stresul chirurgical sau traumatic etc. Alteori, cetoacidoza se instalează la un diabetic încă necunoscut, diagnosticul fiind stabilit cu această ocazie (cetoacidoza inaugurală).

Tabel nr.2. Stadializarea cetoacidozei diabetice

Diagnosticul CAD se bazează pe semnele clinice și, mai ales, de laborator.

1. Cetoza poate să nu prezinte semne clinice sau acestea sunt reprezentate de poliurie accentuată, polidipsie, astenie, eventual deshidratare ușoară și halenă de acetonă. Glicemia este cuprinsă, de obicei, între 250 și 300 mg%, este prezentă glicozuria, pH-ul este 7,31 și CO2 total normal sau moderat scăzut.

2. Precoma diabetică determină întotdeauna simptome și semne:

Aspect general modificat, cu facies palid sau, din contră, vultuos, uneori cu extremități reci;

Semne de deshidratare: limbă uscată, prăjită, cu depozite alb-gălbui, tegumente uscate cu pliu persistent, globi oculari hipotoni, tahicardie, tendință la hipotensiune arterială, oligurie;

Respirație Kussmaul ca semn de acidoză;

Semne digestive: grețuri, vărsături (prin pareză gastrică), dureri abdominale intense și chiar apărare musculară (“pseudoabdomen acut”, ce poate duce la confuzia cu abdomenul acut chirurgical și la laparotomii inutile, mai ales în cetoacidozele inaugurale);

Semne neurologice: astenie accentuată, scădere a tonusului muscular, reducere până la abolire a reflexelor osteotendinoase, dezorientare și somnolență (aceste manifestări sunt cauzate de deshidratare, acidoză și creșterea osmolarității serului). Biologic, în CAD avansată se întâlnesc: hiperglicemie, de regulă peste 500 mg% (400-700 mg%), glicozurie, cetonurie extrem de intensă, pH între 7,30 și 7,21, CO2 total între 15 și 11 mmol/L și tulburări electrolitice ca în coma diabetică.

3. Coma diabetică cetoacidozică este o stare extrem de gravă, ce pune în pericol viața bolnavului în absența unui tratament competent. Profunzimea tulburărilor metabolice este atât de mare, încât această comă este considerată o adevărată “furtună metabolică”. De aceea, reprezintă o mare urgență medicală, al cărei tratament trebuie să înceapă la locul diagnosticului (domiciliul bolnavului, cabinetul medicului de familie, unitatea de primire a urgențelor etc.).

Semnele clinice sunt asemănătoare cu cele din precoma diabetică, dar mult mai intense. Deshidratarea este maximă, dispneea Kussmaul devine impresionantă prin frecvența și amplitudinea respirațiilor, simptomatologia digestivă este severă. Bolnavul este inert, flasc, cu sau fără pierdere de conștiență. Trebuie menționat faptul că termenul de comă, în acest caz, nu are semnificația clasică, aceea de pierdere a conștienței. Aceasta este abolită numai în foarte puține cazuri (sub 10%).

Definiția comei este eminamente biologică: pH 7,20, CO2 total 10 mmol/L. Laboratorul mai arată hiperglicemie peste 700-800 mg%, glicozurie și cetonurie intense, precum și tulburări hidroelectrolitice. În precomă și comă, capitalul total al K+ este întotdeauna foarte scăzut. Potasemia, în schimb, poate fi normală sau chiar crescută, deoarece acidoza determină extragerea acestui ion din celule. Deși nu există un paralelism riguros între capitalul K+ și potasemie, se poate spune astfel: dacă potasemia este ușor crescută, capitalul total este puțin scăzut; când potasemia este în limite normale (3,5-5,3 mmol/L), capitalul de K+ este redus moderat; dacă potasemia este scăzută, capitalul este foarte diminuat. Aprecierea potasemiei prin dozări repetate este extrem de importantă pentru conducerea tratamentului, iar hipopotasemia trebuie corectată prompt, din cauza riscului mare al aritmiilor ventriculare. Sodiul total este scăzut, dar natremia este fie normală, fie diminuată (mai rar crescută). Reducerea natremiei este cauzată de hemodiluția indusă de hiperglicemie: 1 g/l (sau 100 mg%) de glucoză în plus în spațiul extracelular reduce concentrația Na+ cu 2 mEq/l, prin diluție cu lichidul extras din celule. Osmolaritatea plasmei (normală între 280 și 310 mOsm/L) crește prin deshidratare, hiperglicemie și hipercetonemie.

Alte teste de laborator modificate: leucocitoza (10.000-20.000/mm3, prin hemoconcentrație, valori mai mari semnificând, de obicei, o infecție asociată); creșterea ureei sanguine (deshidratare); creatinina fals crescută la diabetici cu funcție renală normală (prin interferența de culoare a acetoacetatului cu acidul picric, folosit de metoda de dozare); amilazele moderat, dar fals, crescute (componentă parotidiană și interferență cu corpii cetonici), însă și reale și cu valori deosebit de mari în pancreatitele acute adevărate.

Coma diabetică hiperosmolară

Se definește prin următoarele elemente:

Glicemie 600 mg%;

Osmolaritate a serului 350 mOsm/L;

Bicarbonat seric >15 mmol/L;

pH >7,30;

Cetonurie absentă;

Deprimare moderată sau severă a conștienței (comă clinică).

În mod tipic, coma diabetică hiperosmolară apare la pacienți în vârstă, adesea cu DZ tip 2 necunoscut până atunci, cu factori precipitanți ca infecții diverse sau infarct miocardic acut. Pacienții prezintă tabloul unei deshidratări importante fără acidoză (respirația Kussmaul lipsește) și fără corpi cetonici în urină.

Coma mixtă (diabetică cu acidoză lactică)

Este o complicație metabolică acută foarte rară, dar extrem de gravă, fiind un exemplu tipic de acidoză de proveniență dublă, produsă prin asocierea celei induse de hiperglicemie cu cea determinată de acidul lactic.

Criteriile de diagnostic al acidozei lactice sunt:

Concentrația sanguină a lactatului (normal: 0,7-1,2 mmol/L) peste 5 mmol/L; intervalul 2-5 mmol/L este interpretabil în funcție de contextul clinic;

pH arterial 7,35.

Cauzele acidozei lactice sunt: șocul de diverse cauze, anemiile severe, hipoxiile severe, intoxicația cu monoxid de carbon, diverse carcinoame, unele afecțiuni hepatice, unele medicamente (biguanide, acetaminofen, salicilați), etanolul, metanolul și unele defecte metabolice congenitale.

Din punct de vedere clinic, acidoza lactică asociată diabetului debutează brutal (în câteva ore), cu astenie rapid progresivă, urmată de crampe musculare și abdominale, polipnee și comă profundă cu tendință la șoc, oligurie și hipotermie. Diagnosticul de certitudine se stabilește prin dozarea lactatului, dar este sugerat de existența unei acidoze severe, disproporționată față de valoarea hiperglicemiei, ca și de prezența cauzelor citate anterior. Mortalitatea este extrem de ridicată.

Complicațiile cronice ale DZ sunt:

Microangiopatice

Macroangiopatice

Neuropatice

Gangrena diabetică

Alte complicații: – hepatopatia dismetabolică

– cardiomiopatia diabetică

– parodontopatia

– complicații osteo-tendino-articulare

– osteoartropatia diabetică (piciorul Charcot)

– afectarea cutanată

Neuropatia diabetică reprezintă disfuncții sau modificări patologice ale sistemului nervos central, periferic și autonom, afectând mai ales sistemul nervos vegetativ, activitatea motorie și membrele inferioare. Disfuncția sexuală este întâlnită la aproximativ 50% dintre bărbații diabetici și la aproximativ 30% dintre femeile diabetice.

La baza neuropatiei diabetice stau tulburările metabolice ale țesutului nervos, cu alterarea funcțională și morfologică a fibrelor sistemului nervos.

Tipurile de neuropatie diabetică:

Neuropatia diabetică periferică afectează sistemului nervos periferic, ducând la scăderea sensibilității dureroase, tactile, termice și vibratorii în anumite părți ale corpului, afectarea capacității de mișcare și forța musculară. Cel mai frecvent afectează picioarele (laba piciorului și gambele) și poate contribui la aparitia de ulcere, infecții sau deformări osoase și articulare. Este cea mai frecventă formă de neuropatie diabetică;

Neuropatia diabetică autonomă (vegetativă) este rezultatul afectării sistemului nervos autonom implicat în controlul funcțiilor involuntare ale corpului precum bătăile inimii, tensiunea arterială, transpirația, digestia, funcția renală și funcția sexual;

Neuropatia diabetică focală afectează un singur nerv, cel mai frecvent la nivelul încheieturii mâinii, coapsei sau piciorului, dar poate afecta nervii de la nivelul spatelui și toracelui anterior și pe cei care controlează musculatura oculară. Această formă de neuropatie diabetică apare brusc și este cea mai rară forma de neuropatie diabetică.

Nefropatia diabetică se definește prin proteinurie persistentă la un bolnav diabetic cu retinopatie, HTA și reducere progresivă a funcției renale în absența infecției tractului urinar, nefropatiilor non-diabetice sau insuficienței cardiace.

Infarctul miocardic acut la diabetici are o frecvență mai mare, caracterizându-se la circa 80% dintre cazuri prin absența simptomatologiei dureroase și printr-o mortalitate mai mare la o extensie egala a zonei infarctizate, din cauza frecvenței crescute a tulburărilor de ritm si a insuficienței cardiace congestive (ICC), complicații secundare miocardiopatiei diabetice dismetabolice și neuropatiei diabetice.

Suferința cordului în DZ este secundară următoarelor fenomene:

Macroangiopatia (ateroscleroza cornonarelor și a vaselor mari);

Microangiopatia (afectarea arterelor cu diametrul sub 10 mm);

Neuropatia diabetică vegetativă (afectarea sistemului nervos simpatic și parasimpatic);

Miocardiopatia dismetabolică.

Macroangiopatia diabetică nu are nici o particularitate anatomică, față de afectarea aterosclerotică a nediabeticilor. Se constată însă la diabetici o incidență mai mare a tuturor manifestărilor macroangiopatice: cardiace, cerebrale, renale și vasculare periferice. În timp ce infarctul cerebral este mai frecvent înregistrat la sexul feminin, restul manifestărilor (cardiace și vasculare periferice) au o predominanță masculină.

Neuropatia vegetativă cardiovasculară – se manifestă prin:

Creșterea pargului dureros și creșterea, implicit, a frecvenței crizelor anginoase atipice, a infarctului miocardic nedureros și a crizelor de ischemie silențioasă;

Tahicardie slab influențată de stimuli fiziologici sau medicamentoși;

Hipotensiune ortostatică.

Cardiomiopatia diabetică – apare la persoane fără o boală coronară semnificativă, HTA sau alte cauze de boală miocardică:

Insuficiența cardiacă: disfuncția miocardică apare datorită leziunilor tipice de microangiopatie de la nivelul miocardului și a fibrozei interstițiale extinse. Femeile au o incidență mai mare a insuficienței cardiace decât barbații.

Cardiomiopatia diabetică poate fi asimptomatică (la persoanele diabetice nehipertensive și fără alte cauze de descreștere a complianței ventriculului stâng) sau simptomatică în cardiomiopatia avansată (simptome de insuficiență cardiacă congestivă).

Capitolul II. Antidiabetice orale

Selectarea rațională a antidiabeticelor orale în tratamentul diabetului zaharat tip 2 este determinată de influența asupra verigelor patogenetice, combaterea insulinorezistenței și insuficienței secreției insulinei. Cu acest svop se pot utiliza: sulfonilureicele (glibenclamida, glipizida, glimepirida etc.), biguanidele (metformina), meglitinidele (repaglinida, nateglinida), tiazolidindionele (pioglitazon, roziglitazon), tetrazaharidele (acarboza), agoniștii GLP-1 (exenatid, liraglutid), antagoniștii sau blocantele DPP-IV (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina), antagoniștii GB1-receptorilor canabinoizi (rimonobant), analogii amilinei (pramliptid), insulina inhalatoare (exiubera).

Concepția actuală a patogenezei diabetului zaharat (DZ) tip 2 se bazează pe dezvoltarea concomitentă a două procese: micșorarea sensibilității țesuturilor periferice la insulină (insulinorezistența) și secreția insuficientă a insulinei de către pancreas. Pentru combaterea hiperglicemiei cronice va fi necesar de a influența asupra ambelor procese patogenetice. Astfel, pemtru combaterea insulinorezistenței se utilizează biguanidele (metformina) și tiazolodindionele (pioglitazon, roziglitazon), iar pentru a crește secreția insulinei – sulfonilureicele (glibenclamida, glipizida etc.) sau meglitinidele (repaglinida, nateglinida). Odată cu acumularea unor date noi referitoare la patogeneza DZ tip 2 s-au modificat și scopurile farmacoterapeutice.

Astfel, dacă inițial se considera ca scop principal preîntâmpinarea simptomelor cauzate de hiperglicemie, actualmente eforturile sunt îndreptate spre profilaxia dezvoltării complicațiilor fatale sau cel puțin a progresării maladiei. Din aceste considerente majoritatea asociațiilor naționale și internaționale de diabet au determinat parametrii ce permit un control adecvat al evoluției DZ tip 2. În acest context hemoglobina glicozilată (HbA1c) se consideră un indice integral al stării metabolismului glucidic pe o perioadă durabilă de timp. Se consideră optimal ca HbA1c să fie sub 7%, iar în unele situații chiar și sub 6%. În dependență de nivelul HbA1c se determină și scopurile terapiei.

Actualmente în mai multe studii clinice și epidemiologice s-au obținut date că după HbA1c se poate determina riscul complicațiilor vasculare și letalității din cauza maladiilor cardiovasculare. Ultimele date demonstrează, că hiperglicemia postprandială este și ea un factor independent ce corelează cu dezvoltarea patologiei cardiovasculare și care indică la necesitatea controlului glicemiei, și în primul rând cauzat de administrarea hranei. Aceste fapte au o importanță majoră, îndeosebi prin faptul, că doar la circa 25% din bolnavi cu DZ tip 2 se poate atinge un nivel al HbA1c sub 7%.

Analiza mecanismelor patogenetice de reglare a glicemiei la bolnavii cu DZ tip 2 a demonstrat, că de rând cu pancreasul un rol important îi revine tubului digestiv. Drept confirmare servesc datele ce ne relevă, că la administrarea internă a glucozei se obține o secreție mai mare a insulinei decât la injectarea ei intravenoasă, deși nivelul glicemiei era identic. Acest efect a fost numit „efectul incretinic”, ce ne denotă că tractul gastro-intestinal participă la reglarea hormonală a homeostazei glucozei. Aceste substanțe endogene au fost numite incretine. Ele asigură circa 70% din secreția postprandială a insulinei la persoanele sănătoase, dar care este redusă la bolnavii cu DZ tip 2 și cu dereglarea testului de toleranță la glucoză. Doi din cei mai importanți hormoni incretini se consideră: peptida insulinotropă glucozo-dependentă (GIP) și peptida asemănătoare glucagonului (GLP-1). GIP este secretată de celulele K, care au cea mai mare densitate în duoden, dar sunt determinate și în mucoasa întregului intestin subțire. Secreția acestei peptide este majorată de 10-20 ori ca răspuns la administrarea hranei și este stimulată de glucidele și lipidele absorbite.

La persoanele sănătoase GLP-1 este unul din cei mai puternici stimulatori ai secreției insulineui. Peptida este produsă de celulelel L, situate preponderent în segmentele distale ale tractului gastro-intestinal. GLP-1 are o perioadă scurtă de semiviață (60-90 sec.) deoarece este rapid inactivată de dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV). Secreția GLP-1 este controlată de influențele nervoase și endocrine, inclusiv de hrana ajunsă în sectoarele proximale ale tubului digestiv (I fază – 15-30 min.), cât și de acțiunea directă a nutrienților asupra celulelor L (II fază – 30-60 min.).

De rând cu „efectul incretinelor” s-a constatat că pancreasul secretă amilină, un hormon ce reglează secreția glucagonului, evacuarea stomacului și senzația de sațietate. De asemenea, s-a stabilit cu certitudine rolul receptorilor canabinoizi (CB1) în controlul nivelului glucozei, trigliceridelor și lipoproteinelor ce densitate mare (HDL) în sânge.

În baza celor relatate am putea evidenția următoarele grupe de preparate utilizate în tratamentul DZ tip 2: sulfonilureicele, biguanidele, meglitinidele, tiazolidindionele, tetrazaharidele (acarboza), agoniștii GLP-1 (exenatid, liraglutid), antagoniștii sau blocantele DPP-IV (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina), antagoniștii GB1-receptorilor canabinoizi (rimonobant), analogii amilinei (pramliptid), insulina inhalatoare (exiubera).

Tratamentul rațional al bolnavilor cu DZ tip 2 rămâne o problemă actuală și dificilă. Cel mai frecvent tratamentul se începe cu derivații sulfonilureici, care permite comparativ de a atinge un control glicemic adecvat, dar utilizarea lor are un șir de momente negative. În primul rând, stimularea de durată a celulelor-beta poate contribui la epuizarea rezervelor secretorii. În al doilea rând, creșterea producerii de insulină va contribui la majorarea apetitului, masei corporale cu acumularea țesutului adipos, inclusiv de tip visceral. În al treilea rând, hiperinsulinemia poatwe activiza mecanismele hipertensiei arteriale și aterosclerozei. În ultimul rând, există pericolul stărilor de hipoglicemie, îndeosebi la omiterea sau întârzierea meselor, care sunt periculoase și reduce calitatea vieții. Un moment foarte important este, că la folosirea de durată efectul acetor preparate se micșorează (cu circa 5% anual), ce va necesita asocierea insulinei sau trecerea la tratamentul insulinic.

La pacienții cu DZ tip 2 supraponderali sau cu obezitate se recomandă de prescris metformina, care reduce formarea glucozei de către ficat și crește sensibilitatea țesuturilor periferice și ficatului la insulină. Dar și metformina, de rând cu eficacitatea ei, are un șir de dezavantaje. Astfel, restricții pentru utilizarea preparatului sunt la vârstnici, la pacienții cu afecțiuni renale, iar la unii bolnavi pe parcursul tratamentului pot surveni dereglări digestive ce reduc complianța la tratament.

II.1. Sulfonilureicele

În funcție de structură, acțiune și efecte principalii derivați de sulfoniluree utilizații în diabetul de tip 2 se clasifică în:

Sulfamide antidiabetice de generația I (efect hipoglicemiant redus – doză mare): Tolbutamid, Clorpropamid;

Sulfamide antidiabetice de generația II (efect hipoglicemiant crescut – doză redusă): Glibenclamid (gliburid), glibenclamid micronizat; Gliclazid; Glipizid, Glipizid GITS; Gliquidona;

Sulfamide antidiabetice de generația III (efect hipoglicemiant crescut – doză redusă): Glimepirid.

Generațiile II și III sunt compuși de 20 – 50 de ori mai potenți, au durată mai lungă de acțiune, reacții adverse mai reduse, legare de proteinele plasmatice mai reduse și interacțiuni medicamentoase mai reduse.

Mecanism de acțiune

Acțiunea sulfonilureelor asupra celulelor B pancreatice și a secreției de insulină

Acționează pe un receptor specific al sulfonilureelor (SUR 1) localizat pe canalele de potasiu ATP sensibile de pe celulele B pancreatice cu inhibarea efluxului de potasiu și depolarizarea membranei. Depolarizarea determină deschiderea canalelor calciului voltaj dependente cu influxul calciului. Calciul în exces se leagă de calmodulină și activează proteinkinaze specifice, comandând exocitoza granulelor de insulină.

Experimental s-a demonstrat că există o foarte bună corelare între blocarea canalelor potasice ATP-dependente, afintatea compușilor pentru locurile de fixare și răspunsul farmacologic (eliberarea de insulină). Ineficacitatea, care apare la o parte dintre diabetici, este atribuită unei desensibilizări de tip “down regulation” a receptorilor care se dezvoltă în condițiile expunerii continue la acțiunea sulfamidelor. Oprirea tratamentului reface reactivitatea celulelor B pancreatice.

Sulfonilureele sunt capabile să se fixeze și pe alte canale ATP-dependente, cum sunt cele din mușchiul cardiac și musculatura striată, acționând ca inhibitori selectivi ai acestor canale.

În plus, sulfamidele antidiabetice deoarece se leagă peste 90% de proteine sunt localizate în membranele intracelulare, inclusiv granule secretorii. Ele potențează exocitoza granulelor cu insulină prin acțiune directă pe aceste proteine. Sinteza de insulină nu este stimulată și chiar poate fi redusă.

În administrarea acută sulfonilureicele stimulează eliberarea de insulină atât în absența glucozei cât și secreția mediată de glucoză, influențând ambele faze.

În administrarea cronică s-a observat că nivelele insulinemiei revin la valorile de dinainte de inițierea tratamentului (excepție glipizid). Se pare că se produce o creștere a eficienței cu care insulina este secretată și utilizată.

Sulfamidele antidiabetice administrate cronic în diabetul zaharat de tip 2 reduc nivelul seric de glucagon, cu efect hipoglicemiant. Se pare că este un efect indirect dat de eliberarea crescută de insulină și somatostatină, care inhibă secreția celulelor A. Sau găsit receptori ai sulfonilureicelor pe canalele de potasiu din membranele celulelor de tip A. Probabil se închid canalele de potasiu cu depolarizarea celulei, influxul de calciu și eliberarea de glucagon. Prezența celulelor B în insulele pancreatice intacte previne acest răspuns pentrucă sulfamidele antidiabetice eliberează insulină în cantitate crescută care produce inhibiția celulelor A.

Acțiunea extrapancreatică a sulfamidelor antidiabetice

În corelație probabilă cu acțiunea antidiabetică:

Potențarea acțiunii insulinei asupra preluării glucozei la nivelul musculaturii striate și a țesutului adipos;

Potențarea acțiunii insulinei asupra transportorilor de glucoză la nivel celular;

Potențarea acțiunii asupra activării glicogensintetazei hepatice și a sintezei de glicogen;

Potențarea acțiunii insulinei asupra lipogenezei hepatice.

Prima generație

Integritatea grupării Ar-SO2-NH-CO-NH- este absolut necesară pentru activitate, stabilindu-se că este foarte importantă prezența hidrogenului de azotul vecin grupării sulfonil. Prin gruparea NH se realizează o primă legătură cu substratul în locul A. Gruparea R1 aflată întotdeauna în poziția para a nucleului aromatic poate fi o grupare simplă și anume metil, clor, amino. Radicalul R2 este o grupare lipofilă (alchil sau cicloalil) și un heterociclul cu azot. El este perhidroazepinil în tolazamid și glisopexid.

Tolbutamida

Se absoarbe repede din intestin. Se metabolizează hepatic. Prudență în insuficiența hepatică. Efect de durată relativ scurtă (6 – 12 ore). Este bine suportată de bătrâni. Dozele 0,5 – 2 g/zi în 1,2 sau 3 prize/zi înainte de mese. Ca reacții adverse, în plus, s-au observat microgranuloame în diferite țesuturi, inclusiv în miocard.

Clorpropamida

Are T1/2 de cca 32 ore, cu efect de lungă durată. Metabolizare lentă, cu mari variații individuale; unii metaboliți sunt activi. Se elimină urinar 6 – 60% nemodificată și ca metaboliți activi. Prudență în insuficiența hepatică și renală. Poate provoca hipoglicemie prelungită, mai ales la bătrâni. Poate da tranzitoriu leucopenie, trombocitopenie. Poate produce hiponatremie, indiferent de doză, datorită secreției necorespunzătoare de ADH, icter colestatic. Doza 250 mg/zi dimineața.

Efect antidiuretic prin stimularea secreției de vasopresină și sensibilizarea rinichiului la acțiunea hormonului. Efectul este util în unele cazuri de diabet insipid. Acest efect este nelegat de porțiunea sulfonilureică din structura chimică deoarece alte 3 sulfonilureice (acetohexamida, tolazamida și gliburida) au efect diuretic la om.

Tolazamida

Are potență similară clorpropamidei, dar durată de acțiune mai scurtă, similară cu acetohexamida.Se absoarbe digestiv mai lent și efectul asupra glicemiei apare după câteva ore. Se metabolizează hepatic, iar unii metaboliți sunt activi.

Generația a doua

Pentru compușii din generația a doua, în care apare și o grupare carboxamidă se consideră că există un al doilea punct de legare, locul de legare B, la care participă gruparea NH din această grupă funcțională. Gruparea R1 aflată în poziția para a nucleului aromatic poate fi un rest mai complex la compușii din generația a doua. Ciclul –CO-NH-CH2-CH2- poate fi szubstituit cu fenil în glibenclamid, pirazină în glipizid, prolidin-onă în glimepirid, dioxo-izochinolină în gliquidonă, izoxazol în glisopexid. Catena amido-etilenică va duce la îmbunătățirea activității, evidențiată și prin doze uzuale care scad până la 5 mg și mai mult. Radicalul R2 este azabiciclo-octil în gliclazid.

Gliclazida

Reface peak-ul precoce al secreției de insulină;

Mărește sensibilitatea la glucoză a celulelor B;

Acțiune specifică pe receptorii beta-celulari (SUR1), fără efect pe receptorii miocardici (SUR2A);

Îmbunătățește acțiunea insulinei la nivelul mușchilor și la nivelul ficatului;

Acțiune non-metabolică vasoprotectoare:

Normalizează funcția plachetară, fibrinoliza parietală, combate microtrombozele;

Inhibă dezvoltarea leziunilor preateromatoase, reduce riscul aterogen prin evitarea hiperinsulinemiei;

Reduce peroxidarea lipidelor, crește activitatea superoxidismutazei;

Reduce progresia retinopatiei diabetice.

Se metabolizează hepatic, se elimină urinar ca metaboliți și 20% nemodificată. Doze 80 – 160 mg/zi fracționat dimineața și seara.

Glipizida

Are efect de scurtă durată – 6 – 12 ore. Se metabolizează hepatic 90%, eliminare renală 80% și 20% biliar. Datorită acțiunii scurte cu administrare fracționată s-a produs glipizida GITS (Gastro Intestinal Therapeutic System) care asigură o eliberare prelungită și controlată a substanței active la nivel intestinal, cu concentrație plasmatică constantă timp de 24 ore. Acest preparat se administrează o singură dată pe zi. Nu afectează greutatea și profilul lipidic. Doză 5 – 20 mg odată pe zi. Poate da disconfort gastrointestinal și afectare hepatică.

Glibenclamida

Are o potență mare, efect până la 24 ore. Incidență mai mare a hipoglicemiilor.

Este metabolizată hepatic și eliminată renal și biliar.

Doze 2,5 – 15 mg/zi în 1 – 2 prize. Glibenclamida micronizată determină o mai bună biodisponibilitate. Efectul este mai rapid, puternic și prelungit. Se poate reduce doza.

Gliburida

Se metabolizează hepatic. Deși T1/2 plasmatic este scurt, efectele biologice persistă 24 ore după administrareaunei singure doze dimineața.

Generația a 3-a

Glimepirida

Acțiune specifică pe receptorii pancreatici prin legare de o subunitate diferită față de alte sulfonilureice (SURX);

Viteză crescută de asociere – disociere de receptori;

Produce un răspuns fiziologic al secreției de insulină, stimulează puțin secreția de glucagon;

Efecte extrapancreatice mai exprimate:

Stimularea transportului glucozei prin defosforilarea GLUT4 și deplasarea acestora din microsomii intracelulari spre membrana citoplasmatică;

Activarea enzimelor cheie implicate în metabolismul non-oxidativ al glucozei la nivelul mușchiului și țesutului adipos;

Activarea substratului receptorului de insulină pe calea fosfatidilinozitol 3 kinazei;

Efecte cardiovasculare reduse datorită afinității de 30 ori mai scăzute față de receptorii vasculari și miocardici cu înfluențarea redusă a canalelor de K+;

Efect antiplachetar;

Previne eliberarea de insulină post-effort, evitând hipoglicemia.

O doză de 1 mg odată pe zi dimineața este eficientă (max. 8 mg pe zi). Ca efecte adverse: cefalee, amețeli, hiponatremie, leucopenie, trombocitopenie și anemie.

Toxicologie

Erupții cutanate. Jenă epigastrică, hiporexie, diaree. Leucopenie, agranulocitoză. Icter de stază.

Coma hipoglicemică: prelungită cu persistența glicemiei scăzute, mai multe zile se poate complica cu accidente vasculare cerebrale, letale; este mai frecventă peste 60 de ani la cei tratați cu sulfomiluree, cu acțiune lungă, la cei cu insuficiență renală și diminuarea excreției sulfomilureei la care se poate adăuga o insuficiență hepatică cu tulburarea biotransformării; în unele cazuri de acest fel semiviața tolbutanidei a ajuns la 70 de ore. Toleranța: se instalează uneori după prima lună de adminitrare; în acest caz este necesară administrarea unei alte sulfoniluree sau a unei biguanide.

Farmacoepidemiologie

Interacțiuni: accentuează efectul hipoglicemiant: fenilbutanaza, oxifenbutanaza, salicilați, sulfamide antibacteriene, insulina, biguanidine, anabolizante, autocoagulante orale, clafibrat, simpatomimetice. Sulfaniruleele accentuează și prelungesc efectul deprimant asupra SNC al barbituricelor, altor hipnotice și sedative.

Sulfamidele hipoglicemiante atât din generația 1 cât și din generația a doua sunt generați din acid-sulfanilureic cu următoarea structură chimică:

inel benzenic + grup sulfanil + uree

După natura radicalului R din stânga nucleului benzenic care conferă proprietățile sale hipoglicemiante se cunosc astăzi un mare număr de clase de sulfamide hipoglicemiante.

Exemple:

Glibenolamid (glibenolamiduree)

Producător: Sicomed

Compoziție: Comprimate conținând glibenolamidă 5 mg.

Acțiune terapeutică: Sulfamidă antidiabetică care favorizează aliminarea insulinei din celulele b-pancreatice și crește sensibilitatea receptorilor periferici de insulină.

Indicații: Diabet la adulții non-insulinodependenți care nu poate fi echilibrat numai prind dietă.

Contraindicații:

Diabet insulinodependent;

Diabet juvenil;

Diabet acidocetonic;

Precomă și comă diabetică;

Diabet cu insuficiență hepatică;

Insuficiență renală sau insuficiență renală severă;

Diabet cu obezitate ce nu poate fi înlăturat prin dietă;

Alergie la sulfamide și antecedente.

În intervențiile chirurgicale, infecțiile intervenite obligă la creșterea dozei sau în cazurile severe la instituirea tratamentului cu insulină. Alcoolul, acidul acetilsalicilic cresc riscul hipoglicemiei prin intervențiile de ordin farmaceutic, propanolul, acidul nicotinic, insulina favorizează scăderea glicemiei prin acțiuni sângerice, barbituricele micșorează efectul hipoglicemic al glibenolamidei prin inducție enzimatică, diureticele, furosemidul, glucocorticozii astrogenii și contraceptivele orale acționează antagonic; aceste asociații pot face necesară modificarea dozei de glibenolamidă și controlul glicemiei.

Sarcină și alăptare: Glibenolamidul nu se administrează în cursul sarcinii și alăptării.

Reacții adverse: În general vine suportat, provoacă rareori grețuri, senzații de greutate epigastrică, constipație sau diaree, urticarie, erupții maculopapuloase. Excepțional, hipotiroidism, leucopenie, trombocitopenie reversibilă, creșterea fosfatazelor, posibil icter colestatic. Supradozarea absoultă sau relativă provoacă hipoglicemie.

Mod de administrare:

Tratamentul se începe cu o jumătate de comprimat (2,5 mg) pe zi la micul dejun, crescând la nevoie la 1½-2 comprimate pe zi, mai puțin la bătrâni (în două reprize dimineața și seara înainte de masă).

Tratamentul trebuie monitorizat prin control periodic al glicemiei, al numărului globulelor sanguine și al hemoglobinei glicozinate.

Tolbutamid (tolbutamiduree)

Producător: Sirtofarm SA

Prezentare: Comprimate conținând tolbutamidă 5 mg.

Acțiune farmacoterapeutică: Sulfamidă antidiabetică și hipoglicemiantă, acționează predominant prin stimularea secreției pancreatice de insulină; efectul se menține 8-10 ore.

Indicații: Diabet pancreatic non-insulinodependent moderat (care necesită doze de insulină sub 35 u.i.) dar nu poate fi controlat numai prin dietă hipoglucidică stabilită la adultul cu greutate normală.

Contraindicații: Alergie la tolbutamidă, diabet juvenil, diabet instabil, diabet cu acidoză, cetoză sau comă, diabet în prezența febrei, traumatismelor grave sau infecțiilor, insuficiență hepatică sau tiroidiană grave, sarcină, insuficiențe renale și hepatice, malnutriție și în prezența artero-sclerozei cerebrale. Atenție la asocierea cu diuretice, barbiturice, acid nicotinic, hormoni tiroidieni, simpatomimetice și clorpromasmă care antagonizează scăderea glicemiei, asocierea cu insulină, metformină, unele sulfamide antibacteriene, salicilați, ciclofosfamida favorizează reacții alergice, reacțiile hipoglicemice.

Aceste asociații pot face necesară modificarea dozei de tolbutamidă sau sunt contraindicate, după caz; se va evita consumul băuturilor alcoolice.

Reacții adverse: Reacții hipoglicemice când doza este prea mare, bolile hepatice și renale, vârsta înaintată, băuturile alcoolice, diaree, anoredie, cefalee, erupții cutanate alergice foarte rar disfuncție hepatică, icter colestatic, anemie hemolitică, anemie aplastică.

Mod de administrare: Tratamentul se începe cu două comprimate pe zi apoi doza se individualizează în funcție de glicemie. Doza utilă obișnuită este de 1-3 comprimate pe zi, fără a depăși 4 comprimate pe zi. În priză unică sau fragmentată se administrează imediat sau în timpul mesei.

Clorpropamid (chlorpropamid, chloronose, diabetoral, diabineze)

Prezentare: Comprimate conținând clorpropamidă 250 mg.

Acțiune: Sulfamidă antidiabetică ce efect rapid, intens și prelungit. Începe de la administrare, este maxim la 3-6 ore, și se menține cel mult 24 de ore; acționează prin stimularea secreției pancreatice de insulină. Stimulează secreția de vasopresină și crește acțiunea aceteia la nivelul rinichiului.

Indicații: Diabet pancreatic moderat (care necesită doze sub 35 u.i. dar nu poate fi controlat numai prin dieta hipoglucidică), stabil, la adultul cu greutate normală; diabet insipid central.

Administrare: În diabetul zaharat se administrează obișnuit 250-500 mg/zi (1-2 comprimate), o dată pe zi, înaintea micului dejun; tratamentul începe cu doze mici (125 mg), care cresc progresiv în funcție de glicemie; dozarea trebuie individualizată (doza eficace este cuprinsă între 125 mg și 1 g); în diabetul insipid 100-500 mg pe zi.

Reacții adverse: Reacții hipoglicemice când doza este prea mare (bolile hepatice și renale, malnutriția, debilitatea, vârsta înaintată, băuturile alcoolice, insuficiența suprarenală și hipofizară sunt factori favorizanți); greață, neplăcere epigastrică (doza zilnică se fracționează), diaree, anorexie, cefalee, erupții cutanate alergice; foarte rar disfincție hepatică, icter colestatic, lucopenie, agramlocitoză, anemie hematolitică. Poate fi cauzată de hipoglicemie prelungită, uneori hiponatriemii și detenție de apă.

Contraindicații: Alergie la sulfamide, diabet juvenil, diabet instabil, diabet cu acidoză, cetoză sau comă, diabet în prezența febrei, traumatismelor grave sau a infecțiilor (este necesară insulina), insuficiența hepatică sau tiroidiană gravă, parfimii hepatice, sarcină; prudență la renali și hepatici, debiliați, malnutriți.

Atenție la asocierea cu diuretice tiazidice și la alte saluretice, glucocorticoizi, asociații estroprogestative, barbiturice, acid nicotinic, hormoni tiroidieni, simptomimetice și clorpromazină care antagonizează scăderea glicemiei. Asocierea cu insulina, metformina (Meguan), unele sulfamide antibacteriene, cloramfenicolul, tetraciclina, fenilbutazona, aminofenazona și alți firazoli; se va evita consumul de băuturi alcoolice. Trebuie evitat la bolnavii cu insuficiență renală (acumulare de cantități toxice); pericol de hipoglicemie, mai ales la bătrâni, la bolnavi cu scleroză avansată, la cei care nu cooperează.

Gliciclamid

Sinonime: Glycyclamideem, Cicloral, flacon cu 30 comprimate, de 0,25 g.

Se administrează oral, în 2-3 prize zilnice.

Doza zilnică este de 0,5-1g.

Minidiab (glifizideem)

Producător: Sindan

Acțiune terapeutică: Minidiab este un antidiabetic oral, de generație nouă, care prezintă o bună activitate hipoglicemiantă și o toxicitate extrem de redusă.

Farmacologie: Principiul activ – glifizida – constituie o etapă importantă în tratamentul oral al diabetului zaharat și este rezultatul unor numeroase studii efectuate la Institutul de Cercetări Farmitolia Carlo Erba.

Studii farmacologice la animal: Studii farmacologice aprofundate au demonstrat că glifizida reduce glicemia la animalele normoglicemice și antagonizează hiperglicemia provocată prin diferite metode experimentale. Teste farmacologice efectuate in vitro și in vivo au evidențiat faptul că medicamentul acționează prin stimularea celulelor b-pancreatice. Studii toxicologice de lungă durată efectuate pe diverse specii de animale au confirmat toxicitatea neglijabilă a Minidiab-ului.

Farmacologie clinică: Minidiabul se absoarbe rapid și în totalitate la nivelul tractului intestinal, asigurând o acțiune rapidă și constantă: o scădere evidențiată a glicemiei se observă în prima jumătate de oră de la administrarea orală. Eliberarea Minidiab-ului din organism este rapidă, realizându-se prin excreția urinară de metaboliți practic inactivi. Minidiab-ul administrat înainte de fiecare masă principală reprezintă o măsură utilă de control a hiperglicemiei postprandiale, fără riscul apariției episoadelor de hipoglicemie datorate fenomenului de acumulare. În studii efectuate în mai multe țări, s-a evidențiat eficacitatea și siguranța Minidiab-ului în controlul diabetului zaharat de maturitate. Minidiabul prezintă aceeași eficiență terapeutică și toleranță chiar după mulți ani de tratament.

Indicații: Diabetul zaharat de maturitate care nu se poate trata numai prin dietă.

Cotraindicații: Ca și alte sulfoniluree, Minidiab este contraindicat în următoarele cazuri: diabet zaharat insulino-dependent, cetoacidoza diabetică, comă și precomă diabetică, sarcină, alterări grave ale fuincției renale sau hepatice, insuficiență adrenală, cazuri confirmate de hipersensibilitate la medicament. Utilizarea sulfonilureelor în diabetul latent și în stările prediabetice nu este recomandată.

Posologie și mod de administrare: Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, pe baza controalelor periodice ale glicozuriei și ale glicemiei. În general normalizarea glicemiei este obținută cu doze variind între 2,5 și 20 mg Minidiab (½ – 4 comprimate pe zi). La pacienții tratați pentru prima dată se începe cu ½ – 1 comprimat pe zi și se crește până la normalizarea glicemiei. La pacienții tratați deja cu hipoglicemiante orale, doza depinde de statusul clinico-metabolic al fiecărui pacient și de tratamentul hipoglicemiant anterior; în această situație este recomandabil să se înceapă cu doze mici, care apoi cresc treptat până la normalizarea glicemiei. Acești pacienți necesită o supraveghere atentă, uneori este recomandabil a se păstra o perioadă de timp tratamentul anterior și începutul tratamentului cu Minidiab.

Reacții adverse: Utilizarea hipoglicemiantelor orale aparținând grupei sulfonilureelor trebuie limitată numai la pacienți prezentând diabet zaharat de maturitate simptomatic, fără cetoacidoză, atunci când acesta nu poate fi tratat numai prin dietă și când administrarea de insulină nu este indicată. În cazul apariției hipoglicemiei se vor administra hidrați de carbon (zahăr); în cazuri mai grave, care pot fi însoțite de pierderea cunoștinței se va administra i.v. o perfuzie lentă de soluție de glucoză.

Instituirea unui tratament insulinic temporar pentru a menține un control metabolic adecvat poate fi necesară în următoarele cazuri: traumatisme, intervenții chirurgicale, boli infecțioase și afecțiuni febrile. La pacienții aflați sub tratament cu sulfoniluree, trebuie avută în vedere posibilitatea apariției reacțiilor de tip antabuz după ingestia de bnăuturi alcoolice. Acțiunea hipoglicemiantă a sulfonilureelor poate fi crescută de dicumarol și derivați, IMAO, sulfonamide, fenildutazonă și derivați, cloramfenicol, ciclofosfamidă, probenecid, feniramol și salicilați. Efectul hipoglicemiant poate fi redus prin administrarea concomitentă de adrenalină, corticosteroizi, contraceptive orale și diuretice tiazidice.Administrarea concomitentă a β-blocantelor trebuie făcută cu prudență. Nu lăsați medicamentul la îndemâna copiilor.

Precauții: Pacienții trebuie să respecte riguros prescripția medicului referitoare la regimul dietetic, doza și orarul de administrare a medicamentului; ei trebuie învățați să recunoască prompt primele simptome ale hipoglicemiei (cefalee, iritabilitate, tulburări de somn, tremur, transpirații profuze) pentru a putea contacta medicul în timp util.

Efecte secundare: Deși au o frecvență scăzută, episoadele de hipoglicemie pot apărea în cursul tratamentului de sulfoniluree la pacienții în vârstă sau cu diverse tare, în caz de efort fizic, alimentație neregulată, indigestie de băuturi alcoolice sau în cazul alterării funcției hepatice sau/și renale. Frecvența tulburărilor gastrointestinale (greață, senzații de plenitudine epigastrică) și a cefaleei este rară. Aceste tulburări sunt legate de doză și ele dispar când doza se reduce. Pacienții tratați cu sulfoniluree au prezentat ocazional manifestări alergice cutanate tranzitorii, care au dispărut în cursul tratamentului. Foarte rar au fost raportate alterări ale sistemului hematopoietic, în general reversibile.

Efecte cardiovasculare ale sulfonilureicelor

Influența sulfonilureicelor (SU) asupra parametrilor lipidici este una modestă și se datorează, probabil, corectării nivelului glicemic. A fost demonstrat că SU reduc nivelul bazal și postprandial al trigliceridelor, pe când influența asupra altor indicatori ai profilului lipidic este inconsistentă, unele studii indicând reducerea HDL-colesterolului, iar altele – un efect neutru. Impactul SU asupra valorilor TA este puțin reflectat în literatura de specialitate, datele relatate de câteva studii mici, variind între lipsa de efect, creșterea tensiunii și a unei reduceri neimportante a TA sistolice și diastolice. Se consideră că agenții din clasa respectivă nu posedă proprietăți antiinflamatorii și antiaterogenice. Totodată, există date că gliclazidul a demonstrat un efect antioxidant și o acțiune benefică asupra endoteliului vascular.

Datele studiului UGDP (The University Group Diabetes Program), inițiat în 1960, care a raportat impactul nefavorabil al SU (tolbutamida, agent din prima generație) asupra mortalității CV la bolnavii diabetici, nu pot fi atribuite tuturor reprezentanților clasei respective. Totodată, meta-analizele DARTS și MEMO (Medicines Monitoring Unit), publicate recent, au pus în evidență faptul că pacienții care au administrat SU în cadrul monoterapiei sau în asociere cu metformina, au prezentat morbiditate/mortalitate CV și mortalitate generală, semnificativ mai sporită față de subiecții care au administrat doar metformină. Unii autori au relatat o mortalitate intraspitalicească cu 13% mai înaltă la diabeticii cu infarct miocardic acut, supuși coronaroangioplastiei în grupul subiecților care au administrat SU, față de cei care nu au luat acest medicament.

Gradul diferit de afinitate față de receptorii SUR1 și SUR2, caracteristic agenților SU din ultimele generații, determină o selectivitate antidiabetică mai înaltă a acestora, diminuarea efectelor cardiovasculare și atenuarea influenței nefaste asupra prognosticului cardiovascular. Astfel, în analiza retrospectivă a prognosticului cardiovascular, la un an după infarctul miocardic acut suportat, Jorgenson C. și colab. au stabilit pe o cohortă de 9 876 de pacienți diabetici un risc de mortalitate/infarct miocardic non-fatal de 1,31, 1,19 și 1,03 pentru glibenclamid, glimepirid și gliclazid, respectiv, comparativ cu metformina. Datele Registrului național din Danemarca, care a inclus 107 806 bolnavi cu DZ tip 2, urmăriți timp de 9 ani, indică faptul că monoterapia cu glibenclamidă, glimepiridă și glipizidă a influențat negativ asupra mortalității și riscului CV la acești subiecți, iar repaglinida și gliclazida au avut un efect asemănător cu metformina.

II.2. Meglitinidele

Analogii de meglitinide sunt insulinosecretagoge rapide, diferite de sulfamidele antidiabetice, care determină o secreție de insulină similară cu cea fiziologică. Sunt reprezentați de repaglinid (derivat de acid benzoic) și nateglinid (derivat de D-fenilalanină).

Mecanism de acțiune

Meglitinidele stimulează secreția pancreatică de insulină printr-un mecanism dependent de nivelul glucozei. Se leagă de receptorii de sulfoniluree (SUR1), prezenți pe celulele beta-pancreatice, dar situsul de legare este diferit. Ca și sulfamidele antidiabetice închid canalele de K+ dependente de ATP, producând depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente cu creșterea influxului de calciu intracelular, urmată de eliberarea insulinei. Secreția de insulină indusă de repaglinidă apare precoce după administrarea medicamentului și revine la nivelul bazal înainte de următoarea administrarea. Sunt eficiente când există o funcție beta-pancreatice reziduală. Datorită structurii lor, aceste substanțe prezintă selectivitate mare pentru canalele de potasiu din pancreas, în timp afinitatea pentru același tip de canale situate în miocard și mușchii striați este foarte mică.

Farmacocinetică

Repaglinida și netaglinida sunt rapid absorbite după administrarea orală, Cmax este atinsă la o oră; biodisponibilitatea pentru repaglinid este de 56% și pentru nateglinid este de 72%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de peste 98%. Metabolizare hepatică se face prin oxidare (citocrom P-450 3A4) și conjugare, metaboliții fiind inactivi.

T1/2 este de aproximativ 1 oră. El poate crește prin asociere cu inhibitori enzimatici sau scade la asocierea cu inductori enzimatici.

Efectele la repaglinidă apar în 30 –50 secunde, în cazul netaglinidei în 1 – 3 secunde și durează 30 secunde.

Eliminarea metaboliților repaglinidei se face prin fecale (90%), 0,1% se elimină nemodificată prin urină și 2% prin fecale. Nateglinida este metabolizată rapid, iar calea majoră de eliminare este cea renală

Indicații și mod de administrare

Diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin dietă și exercițiu fizic, cu hiperglicemie postprandială în exces față de cea a jeun.

Tratamentul începe cu 0,5 mg repaglinidă (pacienți fără tratament anterior) – 1 mg înaintea meselor principale (de 2, 3 sau 4 ori pe zi). Ajustarea dozelor se face după 10 – 14 zile (maximum 4 mg pe doză, sau 16 mg pe zi). Nu se administrează în afara meselor.

În studii controlate placebo s-a observat scăderea glicemiei postprandiale. In tramentul cu repaglindină profilul lipidic nu s-a modificat.

Efecte adverse:

Hipoglicemie rar;

Creștere în greutate;

Greață, diaree sau constipație;

Artralgii, cefalee;

Infecții ale tractului respirator superior.

Contraindicații:

Diabet zaharat tip 1;

Cetoacidoză diabetică;

Hipersensibilitate la repanglină sau la ingredienții inactivi din preparatul comercial;

Insuficiențe hepatice și renale severe.

Precauții:

Insuficiență hepatică moderată spre severă – ajustarea dozelor se face la intervale mai mari și/sau doze mai mici;

Nu se recomandă în sarcină sau alăptare

Eficacitatea și siguranța terapeutică pentru repanglindină nu este stabilită.

Terapia asociată

Repaglinida se poate asocia cu metformin sau cu o priză de insulină intermediară la culcare când nu se obține echilibru glicemic prin monoterapie.

Interacțiuni medicamentoase

Ketoconazolul, miconazolul, eritromicina inhibă metabolismul repaglindinei,

Troglitazona, rifampicina, barbiturice, carbamazepina scad nivelul seric al repaglindinei prin inducție enzimatică,

Antiinflamatoare nesteroidiene, salicilații, sulfonamide, troglitazona, cumarinice potențează efectul hipoglicemiant prin legarea intensă de proteinele plasmatice.

GLP-1

Este un hormon intestinal ce stimulează eliberarea de insulină din celulele beta, în timpul mesei, prin creșterea adenilatciclazei și creșterea AMPc la acest nivel. Pe lângă acest mecanism, suprimă eliberarea glucagonului și prezintă efecte insulinomimetice pe glucogeneza hepatică și musculară, pe lipogeneza din țesutul adipos. In plus, prin întârzierea golirii stomacului, poate reduce nivelul glicemiei postprandiale. Se administrează parenteral, iar durata de acțiune este scurtă, fiind degradat în sânge sub acțiunea dipeptidil-dipeptidazei IV (DPP-IV), ceea ce limitează utilizarea acestui compus în tratamentul de rutină al diabetului de tip 2.

Analogi ai GLP-1, rezistenți la degradare, se administrează parenteral, un exemplu fiind EXENATIDA. Agoniști ai receptorilor GLP-1, Extendin 9-39, cu administrare orală, și inhibitori ai enzimei de degradare a GLP-1, DDP-IV, cum este NVP-DPP728.

Amilina este o polipeptidă secretată de celulele beta- ale pancreasului odată cu insulina. In diabet scade și secreția de amilină. Mecanismul său constă în creșterea timpului de golire al stomacului și inhibarea secreției de glucagon postprandială. Analogi ai amilinei ca pramlintidul care deși nu produce o reducere importantă a HgbA1c, reduce greutatea corporală la ambele tipuri de pacienți diabetici.

Efecte cardiovasculare ale meglitinidelor

Meglitinidele constituie o clasă de insulinsecretogoge, care stimulează secreția de insulină prin mecanisme similare SU, dar se deosebesc de acestea din punct de vedere structural și farmacologic, fiind reprezentate de repaglinidă, derivat de acid benzoic, și nateglinidă, derivat de fenilalanină. Acești agenți acționează prin receptorii betacelulari SU, dar au un situs diferit de legare și sunt înalt selectivi pentru receptorii pancreatici, având o afinitate scăzută la nivel cardiac și musculatură scheletică. Efectul asupra secreției insulinei se aseamănă cu mecanismul fiziologic, este dependent de nivelul glicemiei și apare precoce după administrarea medicamentului cu o probabilitate scăzută de provocare a hipoglicemiei.

Datele literaturii de specialitate atestă lipsa acțiunii glinidelor asupra metabolismului lipidic și asupra valorilor TA.

Repaglinida a demonstrat un efect de ameliorare a funcției endoteliale și a redus progresarea îngroșării intima-media, în comparație cu glibenclamida, sugerând ideea că regularea glicemiei postprandiale ar avea un efect vasculoprotector la pacienții cu DZ tip 2. Au fost remarcate reducerea PAI-1 și t-PA (activatorul tisular al plasminogenului), micșorarea trigliceridelor și supresia eliberării acizilor grași liberi în perioada postprandială, ca urmare a reglării fazei precoce de secreție a insulinei sub acțiunea glinidelor. Repaglinida a demonstrat efect favorabil asupra markerilor inflamației CV prin reducerea nivelului interleukinei-6 (IL6), proteinei C reactive hs (hs-CRP), moleculelor de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) și ameliorarea funcției endoteliale.

Siguranța CV în tratamentul de durată cu acești agenți rămâne încă incertă. Având în vedere impactul hiperglicemiei postprandiale asupra riscului CV, glinidele, ca și reglatori prandiali ai glicemiei, ar putea avea efecte benefice asupra riscului de evenimente CV. Autorii unui studiu au relatat o morbiditate sporită, în special, prin evenimente ischemice acute în grupul cu repaglinidă față de cel cu glibenclamidă la un an de tratament. Analiza retrospectivă a datelor a dovedit, însă, că subiecții din grupul care a administrat repaglinidă au atestat o afectare coronariană mai severă din start, astfel ajustarea rezultatelor conform mai multor parametri a diminuat riscul relativ pentru acest medicament.

Rezultatele studiului NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) publicate recent au arătat că la o supraveghere de 5 ani nateglinida nu a redus riscul cardiovascular (deces de cauză CV, infarct miocardic non-fatal, stroke, spitalizări din cauza exacerbării insuficienței cardiace), comparativ cu placebo și s-a asociat cu un risc sporit de hipoglicemie.

II.3. Biguanidele

Nu stimulează pancreasul fiind active și în absența acestuia și în diabetul aloxanic precum și după hipofizectomie și suprarenalectomie. Inhibă absorbția glucozei din intestin. Inhibă neoglucogeneza și glicogenoliza hepatică și stimulează glicoliza anaerobă. (Shen, Bressler, 1977). La animale normale acțiunea apare numai după doze mari.

La om efectul hipoglicemiant apare în doze terapeutice numai la diabetici cu hiperglicemie. Acțiunea este cu atât mai slabă cu cât diabetul este mai echilibrat.

Biguanidele favorizează consumul intracelular de glucoză, reactivează, la nivelul mușchilor, insulina inactivată prin legarea de proteine.la om acțiunea începe după 2-3 zile și este maximă după 15-30 zile. Au efect cetogen precum și anorexigen, antilipidogen, fibrinolitic, hipotiroidian.

Baze farmacotoxicologice

Hiporexie, grețuri, gust metalic, uscăciunea gurii, constipație sau diaree. Anestezie, cefalee. Un efect advers particular, cunoscut de mult timp, este acidoza lactică, fenomen cu incidență rară dar grav, uneori letal. Concentrația lactatului este proporțională cu doza administrată. Efectul este consecința creșterii glicolizei anaerobe. Acest efect advers este mai frecvent la finformin (Phenforminum—D.C.I., Dibotin R , D.B.I.R , InsoralR). Datorită acestui efect, produsele care conțin fenformin, au fost supuse restricțiilor sau retrase din terapeutică în unele țări (ex. R.F.G., Canada, Norvegia, S.U.A.).

În alte țări s-a considerat că se poate menține în uz substanța respectivă, dar se insistă pt. respectarea anumitor indicații, valabile pt. toate biguanidele care reduc la minimum riscul de acidoză lactică.

Baze farmacoterapice și farmacoepidemiologice

Pentru a obține efecte terapeutice optime și a evita reacțiile adverse, îndeosebi acidoza lactică trebuie să se aibă în vedere mai multe aspecte. Prescrierea biguanidelor se va face numai la diabetici adulți, neinsulinodependenți, fără tendință la cetoză, fie în asociere cu o sulfoniluree, fie când tratamentul dietetic sau scăderea ponderală sunt insuficiente sau când sulfonilureele nu pot fi folosite.

Pe cât posibil, se vor evita, pentru formin, doze mai mari de 100 mg/zi, preparatele retard, care evită atingerea de concentrații mari, ar fi preferabile.

Se va da atenție deosebită cazurilor de contraindicații, reprezentate de situații patologice care favorizează acidoza lactică, de ex. Insuficiența renală (cu creatinemie peste 1,2 mg%, SI=110 mmol/l), insuficiență hepatică, alcoolici, insuficiență cardiacă, infarct miocardic, stări care favorizează hipoxia (șoc cardiogen sau toxiinfecțios, hemoragii, embolie pulmonară, gangrenă, tulburări ale circulației arteriale periferice), diete hipocalorice severe și îndeosebi stările de inaniție, administrarea de diuretice și antihipertensive care pot afecta funcția renală, urografie.

Bolnavii la care se administrează buguanide vor fi examinați periodic, pentru a decela factorii și condițiile care pot favoriza acidoza lactică; va avea în vedere că persoanele care au depășit vârsta de 60 de ani sunt mai susceptibile la acest efect advers.

Bolnavii tratați și cei care îi îngrijesc vor fi instruiți asupra semnelor de acidoză lactică (anorexie, grețuri, vome, creșterea amplitudinii și frecvenței mișcărilor respiratorii, dureri abdominale, diaree, pierderea cunoștinței).

Exemple de biguanide

Diabetin (buforminum)

Producător: Sicomed

Compoziție: Comprimate retard conținând 100 mg buformină clorhidrică.

Acțiune terapeutică: Antidiabetic oral de sinteză, activ numai în prezența insulinei endogene sau exogene.

Indicații: Diabetul zaharat de tip II când regimul dietetic nu poate restabili echilibrul metabolic.

Contraindicații: Coma și precoma diabetică, acidoză, insuficiența renală și hepatică sau cardiovasculară gravă, sarcină, diabetul zaharat de tip I netratat corect cu insulină.

Reacții adverse: După 1-2 luni de tratament pot apărea: astenie, scăderea în greutate.

Mod administrare: Tratamentul va fi strict individualizat, tatonându-se doza eficientă. În general sunt necesare 2-3 comprimate la pacienții cu glicemia de 200 mg %. Doza zilnică este de două prize (dimineața și seara), după mese. Doza de întreținere este de 1-2 comprimate pe zi, asociate la nevoie cu alte antidiabetice orale.

Diabetin – Retard (buformine, buformin-retard, silubin-retard)

Prezentare: Comprimate de 170 mg de buformină tosilat sub formă retard.

Acțiune terapeutică: Biguanidă antidiabetică cu efect prelungit.

Indicațiile și contraindicațiile sunt aceleași cu ale medicamentului Meguan.

Administrare: Două prize, dimineața și seara. Poate fi suficient un singur comprimat, dimineața.

Reacții adverse: Anorexie, gust metalic sau amar, greață, vomă, diaree, foarte rar acidoză lactică (risc letal, se oprește medicația imediat și se instituie tratamentul adecvat). Mai bine suportat decât meguanul.

Meguan (metforminum)

Producător: Sicomed

Compoziție: Comprimate conținând 0,500 g clorhidrat de metformină.

Acțiune farmacoterapeutică: Agent hipoglicemiant din grupa biguamidelor, ce favorizează consumul intracelular de glucoză și reactivează la nivel muscular insulina inactivată prin legarea de proteine. Timpul de înjumătățire este aproximativ 3 ore; nu se leagă de proteinele plasmatice; se excretă prin urină sub formă nemodificată.

Indicații: În asociere cu regimul alimentar în tratamentul diabetului noninsulinodependent de tip II, diabet la obezi, diabet pletoric, diabetul adultului supraponderal, diabetul adultului normoponderal. În completarea tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip I, diabet instabil, diabet insulinodependent.

Contraindicații: Insuficiență renală organică sau funcțională; infecție urinară, deshidratare, vomă, febră, stări infecțioase, insuficiență hepatocelulară, intoxicație alcoolică acută, decompensare acidocetozică, precomă diabetică, sarcină.

Reacții adverse: Tulburări gastrointestinale la începutul tratamentului ce se redresează spontan.

Mod de administrare: În diabetul noninsulinodependent: 2-3 comprimate pe zi în timpul meselor sau după (posologie adoptată în funcție de testele biologice); în diabetul insulinodependent, în completarea tratamentului cu insulină, 2-3 tablete/zi.

Condiții de păstrare: La adăpost de lumină, umiditate și căldură.

Metformin BMS – antidiabetic oral (metforminum)

Prezentare: Conține clorhidrat de metformin BP ca substanță activă; conține 500 mg metformin: comprimate filmate albe, rotunde, convexe.

Proprietăți: Reducerea glucozei în sânge în prezența insulinei endogene sau exogene. Nu cauzează crize hipoglicemice. Efect de scădere ponderală la diabetici. Absorbția este relativ lentă, comparativ cu eliminarea rapidă sub formă nemodificată.

Indicații: Diabet zaharat stabil la maturitate, necomplicat cu cetoze, în special la supraponderali. Este necesară combinarea cu sulfoniluree în cazurile dificile.

Metformin poate fi utilizat în diabete labile ca supliment al tratamentului cu insulină pentru a evita criza hipoglicemică.

Dozaj și administrare: Individualizat, inițial 500 mg de două ori pe zi, la masă, ce se poate crește gradat la maxim 1 g de trei ori pe zi. Dozajul de menținere este 1,7 g zilnic în doză unică dimineața sau divizată în două doze.

Contraindicații: Metformin este contraindicat în cetoacidoză sau comă diabetică, insuficiența severă renală sau hepatică, cardiacă sau infarct miocardic recent.

Nu este recomandată administrarea în sarcină. Alăptare: nu există informații suficiente.

Efecte adverse: Este bine tolerat, dar se pot produce tulburări gastrointestinale care dispar cu reducerea dozajului. Se va începe cu doze mici care cresc treptat. Rar, reacții alergice ușoare.

Precauții: Nu se produce hipoglicemie prin monoterapie cu Metformin. Totuși, ea se poate produce când se administrează Metformin împreună cu sulfoniluree, insulină sau alcool. La doze excesive, se poate declanșa acidoza. Semne și simptome sugestive sunt: greață, diaree, durere abdominală, dispnee.

Tratament: Este recomandată terapia intensă de susținere care trebuie condusă spre corectare pierderii de lichid și a tullburărilor metabolice.

Biguanidele sunt cunoscute pe piața farmaceutică de aproape 60 de ani, iar Metformina este la moment unicul reprezentant disponibil al acestei clase în majoritatea țărilor.

Metformina își exercită efectul de reducere a glicemiei prin supresia gluconeogenezei, combaterea insulinorezistenței și ameliorarea sensibilității țesuturilor (musculatura scheletică, țesutul adipos) la acțiunea periferică a insulinei. Monoterapia exercitată, administrând acest agent, contribuie la scăderea HbA1C și nu produce hipoglicemie.

Spre deosebire de alte remedii antidiabetice tratamentul cu metformină nu este însoțit de o creștere ponderală, ci poate duce la o scădere moderată în greutate. Meta-analiza unui șir de trialuri a relatat tendința reducerii tensiunii arteriale (TA) în cadrul terapiei cu metformină, explicată prin diminuarea insulinorezistenței, reducerea ponderală, ameliorarea disfuncției endoteliale.

Conform datelor literaturii de specialitate, pe lângă efectul hipoglicemic, metformina reduce statistic semnificativ, comparativ cu grupul de control, nivelul bazal și cel postprandial al trigliceridelor, LDL-colesterolului și crește nesemnificativ HDL-colesterolul în lipsa relației cu doza medicamentului și indicele masei corpului. Este remarcată relația metforminei cu micșorarea riscului trombotic, exprimat prin inhibiția agregării plachetare, reducerea nivelului de fibrinogen, al factorului VII și al inhibitorului activatorului plasminogenului 1 (PAI 1) precum și accelerarea lizării trombusului, explicată prin influența biguanidei asupra structurii cheagului de sânge.

Datele referitoare la efectul asupra markerilor inflamației variază, totodată, a fost remarcată ameliorarea funcției endoteliale la aplicarea acestui preparat. Efectele CV benefice ale metforminei au fost reflectate în rezultatele studiului UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). În cadrul studiului, care a evaluat subiecți obezi cu DZ tip 2, urmăriți timp de 10 ani, s-a relatat despre o reducere semnificativă pe termen lung a complicațiilor macrovasculare, inclusiv a infarctului de miocard cu 39%, a decesului de cauză CV – cu 50% și a accidentului vascular cerebral – cu 41% la pacienții care au administrat metformină.

Complicațiile microvaculare au fost reduse cu 29% față de 16% în grupul tratat cu sulfonilureice (SU) sau insulină. Rezultatele relatate de UKPDS au fost confirmate ulterior de alte studii. Analiza retrospectivă de date Saskatchewan Health Administrativ, însumând 12 000 de persoane cu DZ tip 2, a demonstrat că metformina reduce riscul de mortalitate CV și este asociat cu cea mai redusă rată de spitalizare din cauză CV nonfatală.

Jonson JA și colab. au constatat o morbiditate mai mică la diabeticii cu insuficiență cardiacă tratați cu metformină, comparativ cu cei tratați cu SU. Studiul PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes) a relatat o reducere de 28% (p = 0,005) a evenimentelor majore adverse (deces și infarct miocardic) în grupul de pacienți cu DZ tip 2 și boală CV, care au administrat metformină, fiind supuși coronaroplastiei. Influența pozitivă asupra riscului CV (mortalitate generală și cardiovasculară, spitalizări de cauză CV) a metforminei față de SU a fost documentată și de studiul DARTS (The Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland). Autorii din Danemarca, pe o populație de 107 806 de subiecți, care au administrat metformină sau alte preparate din clasa SU, au stabilit acțiunea benefică prioritară a biguanidei în ceea ce privește mortalitatea generală, cea CV și cea din cauze multiple (infarct miocardic, stroke, deces de cauză CV).

Datele unor meta-analize au pus în evidență influența nefastă asupra prognosticului CV al tratamentului combinat cu metformină și glibenclamidă.

Din interacțiunile medicamentoase s-a observat că asocierea cu nifedipină sau furosemidă crește nivelul plasmatic al metforminei, iar digoxina, quinidina, triamterenul se pot influența reciproc cu metformina în competiția pentru sistemul de transport prin tubulii renali proximali.

II.4. Glitazonele

Această clasă de medicamente insulinosensibilizatoare, cunoscută ca și tiozolidindione (TZD), a apărut în anul 1997 și include 3 agenți: troglitazona (retrasă de pe piață datorită hepatotoxicității), pioglitazona și rosiglitazona. Ținta moleculară a TZD o reprezintă receptorii activați de proliferarea peroxizomului (PPAR), care sunt factori nucleari de transcripție și există în trei subtipuri (PPARα, PPARβ, PPARγ) cu distribuție tisulară diferită și efecte metabolice specifice.

Sunt o clasă nouă de antihiperglicemiante utilizate în tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Acțiunea se datorează creșterii insulinosensibilității la nivelul organelor țintă: țesut adipos, musculatura scheletică, ficat. In literatura de specialitate de limbă engleză se mai numesc și “insulinesensitisers”.

Rosiglitazona, pioglitazona sunt produșii comerciali folosiți în prezent; alte substanțe ca ciglitazona, englitazona și troglitazona sunt hepatotoxice. Alt compus darglitazona.

Mecanism de acțiune

Ținta moleculară a tiazolidindionelor o reprezintă receptorii activați de proliferarea peroxizomului (PPAR = peroxizome proliferator – activated receptor), în timp ce țintele celulare par a fi adipocitul, miocitul, hepatocitul, celula B pancreatică, celula endotelială. PPAR aparțin unei superfamilii de receptori nucleari hormonali de tip steroidian, ceilalți fiind receptorul acidului retinoic – RXR, receptorul hormonului tiroidian, receptorul vitaminei D.

PPAR joacă rol de factor de transcripție în modularea homeostaziei energetice, acțiunii insulinei, metabolismelor glucidic, lipidic, controlului proceselor inflamatoare. PPAR sunt activați de liganzi naturali (acizi grași, derivați de acizi grași) și de sinteză.

După activare PPAR se cuplează cu receptorul acidului retinoic – RXR iar heterodimerul format se leagă de zone specifice genice și se declanșează efectul transcripțional – stimularea sau reprimarea lui la nivelul acestor gene:

Gena GLUT1 și GLUT4 (crește expresia);

Gena glucokinazei (crește expresia);

Gena fosfoenolpiruvatcarboxikinazei (crește expresia);

Gena fosfodiesterazei (scade expresia);

Gena lipoproteinlipazei (creșterea expresiei);

Gena TNF-alfa (scăderea expresiei);

Gena leptinei (scăderea expresiei);

Gena substratului receptor al insulinei;

Gena proteinei AP2 care leagă acizii grași (crește expresia).

Rosiglitazona și pioglitazona sunt agoniști direcți ai receptorilor cu o selectivitate crescută pentru izoforma a PPAR, în plus pioglitazona prezintă reactivitate încrucișată (selectivitate relativă) pentru izoforma, cu diferențe între cele două substanțe pe metabolismul lipidic. PPAR sunt localizați preponderent la nivel hepatic, dar în cantități reduse și în rinichi, cord, intestin, musculatura scheletală. Activarea lor induce catabolismul acizilor grași, stimulează transportul invers al colesterolului, crește clearance-ul lipoproteinelor bogate în trigliceride. PPAR sunt exprimați în țesutul adipos, dar și musculatura scheletică, țesut osos, pancreas, sistem imunitar.

Acțiunea majoră a acestor medicamente este de diminuare a rezistenței la insulină prin creșterea captării glucozei și a metabolismului în țesutul muscular, adipos și hepatic. Ele restrâng gluconeogeneza hepatică și exercită efecte adiționale pe metabolismul lipidic, steroidogeneza ovariană, presiunea sanguină, sistemul fibrinolitic.

Produc o remodelare a țesutului adipos prin redistribuirea grăsimii din zona viscerelor spre periferie.

Sunt considerate “euglicemice” pentru că normalizează glicemia. Scad nivelul trigliceridelor și cresc ușor nivelele HDL și LDL colesterolului.

Troglitazona are efect antiTNF, o acțiune de oxidare a LDL și proprietăți antioxidante explicate prin prezența restului de tocoferol în structura sa.

Pot reduce presiunea arterială, iar pioglitazona are și un efect antiproliferativ asupra musculaturii netede vasculare.

Se metabolizează prin citocrom P450 și pot produce inducție enzimatică. Pioglitazona are T1/2 de 3 – 7 ore, se elimină cametaboliți prin urină și scaun.Rosiglitazona are un T1/2 lung de cca 130 ore, se elimină ca metaboliți prin urină și ¼ prin scaun.

Pot produce anemie moderată, edeme periferice, creștere ponderală, modificarea testelor funcționale hepatice. Pot reinstaura ovulația la femeile la pre-menopauză.

Rosiglitazona și pioglitazona se utilizează în diabetul zaharat de tip 2.

Folosirea tiazolidindionelor a ridicat unele probleme de toxicitate și carcinogeneză. Datorită toxicității hepatice troglitazona a fost scoasă de pe piață.

Ketoconazolul inhibă metabolismul pioglitazonei, cu potențarea efectului farmacologic. Efectul contraceptivelor orale scade prin scăderea nivelurilor de etinilestradiol/noretindron.

TZD cresc insulinosensibilitatea țesuturilor prin influența asupra expresiei unor gene, implicate în transportarea glucozei în țesuturi și metabolismul acesteia alături de inhibiția gluconeogenezei hepatice.

În cadrul studiilor clinice cu TZD s-a observat creșterea greutății corporale cu 2-3 kg pentru fiecare reducere cu 1% a HbA1C, efect care se produce prin ameliorarea controlului glicemic și retenția de fluide, ambele fiind efecte dependente de doză. Deși există diferență între reprezentanții clasei, tiozolidindionele cresc nivelul HDL-colesterolului, reduc trigliceridele și scad modest valorile TA.

A fost raportată creșterea LDL-colesterolului cu 10-15% sub acțiunea rosiglitazonei, însoțită, totodată, de mărirea dimensiunii particulelor ceea ce diminuează proprietățile proaterogene. Tratamentul cu pioglitazonă s-a asociat cu reducerea LDL-colesterolului. Asocierea rosiglitazonei la metformină sau SU, timp de 12 luni, a avut nu numai efect hipoglicemiant, dar a rezultat și în reducerea tensiunii arteriale, spre deosebire de terapia combinată cu metformină și SU. Un grup de autori au relatat regresia importantă a grosimii intima-media a arterelor carotide și micșorarea semnificativă a nivelului seric al markerilor inflamației sub influența pioglitazonei. Printre efectele nonglicemice ale TZD în literatura de specialitate sunt menționate acțiunea pozitivă asupra statutului procoagulant, îmbunătățirea funcției endoteliale, inhibiția proliferării celulelor musculare netede din peretele vascular, reducerea ratei de restenoză și reocluzie postangioplastie coronariană.

Tratamentul cu TZD este însoțit cu retenție de lichid și, în consecință, fiind prezente dezvoltarea edemelor periferice, creșterea masei corporale și avansarea insuficienței cardiace.

Incidența edemelor periferice a variat între 3-5% în monoterapie cu TZD și a fost mai crescută în cazul asocierii acestora cu alte antidiabetice orale (6-7,5%) sau insulină (13-15%). În mecanismul de apariție a edemelor sunt incriminate retenția renală de sodiu și vasodilatația arterială periferică. Glitazona este contraindicată la subiecții cu insuficiență cardiacă congestivă, clasa NYHA III și IV și se recomandă respectarea prudenței la administrare subiecților cu această boală, respectiv, clasa I, II.

Meta-analiza a 42 de trialuri clinice, publicată în anul 2007 de Nissen S. și Wolski K., a raportat o creștere semnificativă a riscului de infarct miocardic și deces de cauză CV și o majorare (la limita semnificației) a mortalității generale în cazul tratamentului cu rosiglitazonă. Au urmat un șir de alte meta-analize (inclusiv efectuate de aceiași autori), care au confirmat impactul nefavorabil al rosiglitazonei asupra incidenței infarctului miocardic. În 2010 rosiglitazona a fost sustrasă de pe piața Europei și este utilizată cu restricții considerabile în SUA, problema efectelor adverse cardiovasculare rămânând deschisă.

Meta-analizele similare asupra rezultatelor studiilor cu pioglitazonă, un alt reprezentant al clasei TZD, nu au reușit să demonstreze creșterea riscului CV în cadrul tratamentului cu acest agent. Trialul PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovacular Events) pe un lot de 5 238 de subiecți cu DZ tip 2 și risc înalt de evenimente CV, a demonstrat că tratamentul cu pioglitazonă s-a asociat cu reducere semnificativă a punctului final secundar (deces, infarct miocardic non-fatal, stroke) la 3 ani de supraveghere. Analiza sublotului de bolnavi cu antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral a evidențiat efectul protector al pioglitazonei asupra prognosticului. În mai multe meta-analize publicate au lipsit datele despre creșterea riscului CV în urma tratamentului cu pioglitazonă.

Astfel, dacă riscul de insuficiență cardiacă este un efect de clasă al TZD, atunci riscul de evenimente CV ischemice este atribuit în special rosiglitazonei. Unele efecte particulare asupra metabolismului ar putea explica impactul nesimilar al celor doi reperezentanți ai TZD referitor la prognostic: spre exemplu, pioglitazona reduce LDL-colesterolul, pe când rosiglitazona îl crește. Așadar, glitazonele prezintă un spectru larg de efecte clinice, printre acestea unele fiind în favoarea și altele în detrimentul sistemului CV.

II.5. Inhibitorii alfa-glucozidazei

Numai monozaharidele, ca glucoza și fructoza pot fi transportate din lumenul intestinal în sânge. Glucidele complexe, oligo- și dizaharidele, se transformă prin alfa-amilaza pancreatică și alfa-glucozidazele marginii în perie a celulelor intestinale în molecule de monozaharide înainte de absorbția lor din duoden și prima porțiune a jejunului.

Acarboza, miglitolul și recent voglibase sunt inhibitori competitivi ai alfa-glucozidazelor intestinale (sucraza, maltaza, glucozamilaza, dextranaza, izomaltaza – numai miglitolul) și modulează digestia intestinală și absorbția glucidelor. Au efect mai mic pe alfa-amilază (numai acarboza) și beta-glucozidază (numai miglitolul). Inhibă și sucraza din sucul pancreatic, miglitolul de 6 ori mai mult.

Inhibitorii de alfa-glucozidază scad peak-ul postprandial al glicemiei. Ameliorează controlul glicemiei în diabetul zaharat de tip 2 sub tratament cu antidiabetice orale sau insulină, dar scăderea hemoglobinei glicozilate este redusă. Nu se elimină pe cale renală, ceea ce permite administrarea chiar în condiții de creștere a creatininei serice.

Efecte adverse: gastrointestinale (flatulență, diaree, dureri abdominale). Rar, în tratament cronic acarboza poate da lezare hepatică, reducerea absorbției fierului cu anemie moderată, eritem multiform alergic.

Farmacocinetică

După administrarea orală acarboza se absoarbe în procent mic, concentrația maximă plasmatică se atinge într-o oră. Metaboliții formați prin bacteriile și enzimele intestinale se absorb mai lent. Numai unul din metaboliți este activ. Se elimină renal.

Miglitolul este absorbit din intestin prin mecanism activ. Se elimină nemodificat prin urină și parțial prin scaun.

Se utilizează în diabetul zaharat de tip 2 în doze de 25 – 100 mg de 3 ori pe zi, imediat după prima înghițitură de aliment.

Efecte adverse

Tulburări digestive: flatulență, meteorism, diaree care se ameliorează cu timpul;

Creșterea transaminazelor la doze mari.

Contraindicații

Cetoacidoză diabetică

Afecțiuni intestinale

Ciroză hepatică, insuficiență renală

Sarcină și alăptare.

Interacțiuni medicamentoase

Efect ușor hipoglicemic aditiv la asocierea cu sulfamidele antidiabetice sau insulină;

Preparatele adsorbante (cărbune) și enzimele digestive micșorează eficacitatea.

Această clasă de medicamente antihiperglicemiante (reprezentată de trei substanțe: acarboza, vogliboza, miglitolul) acționează prin legarea reversibilă de enzimele alfa glucozidazice din „marginea în perie” a celulelor enterocitare, astfel că digestia și absorbția carbohidraților simpli se produce cu întârziere, lent la nivelul intestinului subțire (în loc să fie absorbiți rapid în duoden și porțiunea inițială a jejunului). Recent a fost descrisă încă o cale metabolică de acțiune a acestor agenți: cresc secreția de GLP-1 și reduc nivelul seric al DPP-4.

Capacitatea hipoglicemică a inhibitorilor de alfa-glucozidază este mai redusă în comparație cu cea a biguanidelor sau a SU și ei nu induc hipoglicemie. Cele mai frecvente efecte secundare cunoscute sunt discomfortul abdominal, flatulența, diareea.

Efectele nonglicemice ale tratamentului cu acești agenți sunt exprimate printr-o ușoară scădere a nivelului a jeun sau postprandial al trigliceridelor și o modestă creștere a nivelului HDL-colesterolului, modificări nesemnificative ale TA. A fost documentată o reducere cu 50% a progresiei anuale a grosimii intima-media a arterelor carotide cu acarboză, fiind supravegheați timp de 3,9 ani.

Efectele acarbozei pe prognostic au fost evaluate în trialul dublu-orb, randomizat STOP-NIDDM (Study To Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) pe un lot de 1419 subiecți cu prediabet și diabet non depistat, fiind raportate rezultate favorabile în reducerea riscului relativ de dezvoltare a DZ tip 2 cu 25%, scăderea riscului de apariție a noi cazuri de hipertensiune arterială – cu 34%, diminuarea riscului de oricare eveniment CV cu 49%, inclusiv a celui de infarct miocardic acut – cu 91%. Rezultate similare a demonstrat și o meta-analiză pe 7 trialuri de lungă durată „The Meta-Analysis of Risc Improvement with Acarbose” (MeRIA), care a raportat o reducere de 35% a riscului pentru primul eveniment CV cu acarboză față de placebo la pacienții cu DZ tip 2 declarat (prevenție cardiovasculară primară).

Datele literaturii de specialitate indică că acarboza nu interacționează cu digoxina, nifedipina, propanololul, warfarina.

II.6. Incretinele

Incretinele sunt o clasă mai nouă de medicamente antihiperglicemiante, care include analogii de GLP-1 și inhibitorii dipeptidil-peptidazei-4. Mecanismul care stă la baza efectului incretinic este reprezentat de eliberarea imediată a hormonilor intestinali (GLP1 – glucogon-like peptide 1 și GIP – polipeptidul insulinotropic glucozo-dependent) din celulele L intestinale ca răspuns la ingestia alimentară.

Principala acțiunea GLP-1 este de a stimula secreția de insulină dependentă de glucoză, care se realizează prin interacțiunea cu receptorii specifici de la nivelul membranei celulare β pancreatice. Datorită prezenței receptorilor similari și la nivelul altor organe (endoteliu, cord, rinichi, plămâni, intestin, sistem nervos central și periferic) GLP-1 exercită o serie de efecte non-glicemice. GLP-1 are o durată de acțiune scurtă (2 minute), fiind inactivat de enzima DPP-4 (dipeptidil-peptidaza-4).

Încercările de a exploata efectele GLP-1 în scopul obținerii unui control glicemic mai bun s-au materializat în dezvoltarea a două clase de agenți: 1) analogi sintetici de GLP-1 (incretin mimeticele), rezistenți la inactivare enzimatică a DPP-4 (exenatida, liraglutida) și 2) inhibitorii DPP-4 care, blocând enzima respectivă, prelungesc timpul de acțiune al GLP-1, acționând fiziologic asupra secreției glucozo-dependente de insulină și glucogon (sitagliptina, vildagliptina).

Datele literaturii de specialitate în experiment și studiile clinice, indică că incretin-mimeticele și inhibitorii DPP-4 posedă proprietăți cardioprotectoare. GLP-1 are un efect benefic asupra miocardului hibernant, reduce dimensiunea focarului de necroză miocardică, îmbunătățește contractilitatea parietală regională în cordul ischemiat, ameliorează utilizarea glucozei de miocite, intensifică funcția ventriculului stâng și debitul cardiac, diminuează rezistența periferică sistemică. Efectul protector în injuria de reperfuzie a miocardului, micșorarea ariei infarctului miocardic, îmbunătățirea performanței cordului a fost demonstrată pentru agoniștii GLP-1 și inhibitorii DPP-4 atât în experiment cât și în studii clinice.

Un grup de autori au relatat îmbunătățirea funcției de contracție a VS și a scorului de motilitate parietală regională la pacienții cu infarct miocardic acut la administrarea GLP-1. A fost raportat efectul benefic pe miocard al infuziei de GLP-1 în cadrul angioplastiei coronariene și în by-pass-ul aorto-coronarian. Prin testul de stres ecocardiografic cu dobutamină pe un grup de pacienți cu diabet și boală coronariană a fost demonstrată ameliorarea funcției VS și a perfuziei coronariene, fiind aplicată terapia cu sitagliptină. La bolnavii cu insuficiență cardiacă tratamentul cronic cu incretine a dus la ameliorarea funcției VS, îmbunătățirea capacității de efort și a calității vieții.

În studiile clinice GLP-1 s-a demonstrat un efect benefic pe vasodilatația dependentă de endoteliu, ameliorarea disfuncției endoteliale și stabilizarea leziunilor aterosclerotice prin reducerea acumulării de monocite/macrofage în peretele arterial.

Tratamentul cu agoniști ai receptorilor GLP-1 a fost însoțit de o reducere substanțială, progresivă, susținută a masei corporale, dependentă de doza medicamentului. Impactul inhibitorilor DPP-4 asupra masei corpului este considerat unul neutru. Influența asupra tensiunii arteriale nu este destul de clară: unii autori au indicat lipsa modificărilor, alții au relatat o reducere ușoară a nivelului tensiunii sistolice și diastolice.

Datele literaturii de specialitate indică o acțiune neutră sau ușor benefică a GLP-1 și a DPP-4 pe metabolismul lipidic cu o tendință de reducere al LDL-colesterolului și al trigliceridelor bazale și de creștere a HDL-colesterolului. Autorii au remarcat că ameliorarea tensiunii arteriale și a indicilor lipidici au survenit precoce, după inițierea tratamentului, sugerând efectul nemijlocit al incretinelor și nu rezultatul reducerii ponderale. În același timp Klonoff și colab. Au constatat ameliorarea evidentă a profilului lipidic bazal, care s-a dezvoltat în paralel cu reducerea ponderală, urmărită pe parcursul tratamentului cu exenatidă, timp de 3 ani. O altă explicație pentru diminuarea semnificativă a nivelului postprandial al lipidelor (trigliceridele, acizii grași liberi) sub influența incretinelor a fost întârzierea golirii stomacului sau înbunătățirea inhibiției lipolizei insulin dependente.

Câteva studii au urmărit ameliorarea nivelului biomarkerilor de risc cardiovascular, inclusiv al PCR, adiponectinei, PAI-1, peptidei natrii-uretice în raport cu incretinele.

Pornind de la riscul cardiovascular considerabil crescut la subiecții diabetici, aceste modificări ar putea avea relevanță clinică. Efectele asupra morbidității și mortalității CV pe termen lung nu au fost suficient studiate și sunt puțin reflectate în literatura de specialitate. Studiile viitoare vor investiga dacă influența benefică a incretinelor pe factorii de risc au impact pozitiv pe prognostic și conduc la ameliorarea morbidității și mortalității CV.

S-a constatat, că la persoanele sănătoase efectul incretinic insulinotrop asigură 70% din secreția postprandială de insulină. În DZ tip 2 e micșorată considerabil secreția GLP-1, pe când activitatea insulinotropă practic nu este dereglată și se restabilește complet la administrarea peptidei în concentrații de 4-5 ori mai mari ca cele fiziologice. S-a demonstrat, că în condițiile testului hiperglicemic GLP-1 complet normaliza răspunsul insulinic la glucoză și supresia glucozodepepndentă a secreției glucagonului. De rând cu restabilirea I faze a secreției insulinei, majorarea sebnsibilității la insulină și ameliorarea parametrilor metabolismului glucidic (micșorarea nivelului glucozei și HbA1c) GLP-1 reducea cu circa 2 kg masa corporală după 6 săptămâni de utilizare. Astfel, deficitul GLP-1 are un rol important în patogeneza DZ tip 2, iar tratamentul de substituție cu pptida respectivă deschide mari perspective. Însă hormonul nativ nu poate fi folosit în tratamentul DZ tip 2 deoarece: doar 10-20% ajunge în circulație sub formă biologic activă din cauza inactivării rapide de DPP-IV; GLP-1 și metaboliții ei se elimină rapid prin rinichi. Cercetările în acest domeniu au adus la obținerea mimeticelor incretinelor, care pe de o parte imit efectele benefice ale GLP-1 asupra celulelor-beta pancreatice, iar pe de alta sunt rezistente la DPP-IV. Unul din reprezentanții acestei grupe este exenatidul, un analog sintetic al proteinei obținute din saliva de Gila Monster, care permite de a evita devierile importante ale glucozei și a menține nivelul ei stabil. Preparatul este constituit din 39 reziduri de aminoacizi, care după structură la 53% corespunde cu GLP-1 natvă și manifestă efecte similare cu peptida endogenă.

Exanetidul se cuplează cu receptorul GLP-1 în celulele-beta pancreatice și stimulează secreția insulinei la persoanele sănătoase și la bolnavii cu DZ tip 2. S-a constatat, că preparatul crește atât faza 1 (0-10 min.), cât și faza 2 (10-120 min.) de secreție a insulinei. Această stimuleare este dozodependentă și se menține până când este hiperglicemie, iar odată cu normalizarea conținutului glucozei concentrația insulinei revine la nivelul bazal. Astfel, acțiunea insulinotropă a exenatidului este strict glucozodependentă, deci se realizează numai în caz de hiperglicemie.

În cazul DZ tip 2 se constată o stare paradoxală de hiperglucogonemie cu menținerea unei hiperglicemii constante datorită creșterii producerii de ficat aglucozei. S-a demonstrat, că exenatidul la bolnavii cu DZ tip 2 inhibă secreția glucagonului atât pe nemâncate, cât și după masă. În aceași timp preparatul nu influențează asupra mecanismului fiziologic de reglare a glucozei în condiții de hipoglicemie. Astfel, exenatidul nu modifică nivelul glucagonului și altor hormoni contrinsulari și timpul necesar normalizării conținutului glucozei pe fondalul hipoglicemiei.

Exenatidul de rând cu efectele pancreatice exercită și un șir de acțiuni extrapancreatice. Preparatul întârzie evacuarea hranei din stomac contribuind la micșorarea picurilor postprandiale ale glicemiei. La voluntari exenatidul micșora apetitul și utilizarea hranei cu 19%.

În studiile in vitro și experimentale s-a constatat capacitatea preparatului de a stimula proliferarea și neogeneza celulelor-beta, precum și de a inhiba apoptoza lor. În unele studii clinice s-a relevatcapacitatea exenatidului de a ameliora funcția secretorie a celulelor-beta și de a micșora masa corpului.

La asocierea exenatidului cu metformina și derivații sulfonilureici nu s-au constatat modificări ale eficacității preparatului cu excepția masei corporale și nivelului glicemiei a jejun, care se micșorau mai evident la combinarea incretinomimeticului cu biguanidele și sulfonilureicele. Reducerea masei corporale s-a depistat chiar și la pacienții la care es era majorată de administrarea derivaților sulfonilureici. E necesar de menționat, că întoate grupele se micșora HbA1c, iar la asocierea exenatidului cu metformina și a nivelului colesterolului total, trigliceridelor, lipoproteinelor de densitate mică (LDL) și majorarea celor cu densitate mare (HDL).

II.7. Inhibitorii DPP-IV

Din inhibitorii DPP-IV recomandate de FDA (SUA) și Asociația Europeană de Diabet pentru tratamentul DZ tip 2 sunt sitagliptina (ianuvia) și viltagliptina (galvus) atât sub formă de monoterapie, cât și în asociere cu metformina și tiazolidindionele. DPP-IV este o propriloligopeptidază care inactivează peptidele cu un număr sub 80 de aminoacizi, precum GIP și GLP-1. Astfel, prin blocarea DPP-IV, prezentă în majoritatea țesuturilor (forma membranară) și lichidele (salivă, sânge, urină, lichidul sinovial – forma solubilă circulantă), crește durata de acțiune a incretinelor endogene cumobilizarea rezervelor organisului în diminuarea hiperglicemiei.

În studiile pe voluntari s-a constatat, că administrarea sitagliptinei timp de 10 zile a contribuit la micșorarea cu 80% a DPP-IV și majorarea nivelului GLP-1 de 2 ori. În același timp prescrierea preparatului la pacienții cu obezitate fără dereglări ale metabolismului glucidic s-a soldat cu diminuarea DPP-IV cu 90% și creșterea GLP-1 de 2,7 ori.

Date similare au fost obținute și la utilizarea viltagliptinei în doze nictemerale de 50-100 mg, inclusiv și în cazul tratamentului combinat cu metformina, sulfonilureicele și tiazolidindionele. Ambele preparate s-au dovedit efective la pacienșii cu DZ tip 2 de diferită vârstă, inclusiv care nu aveau un control adecvat în cazul tratamentului cu alte antidiabetice orale. E necesar de menționat, că cea mai rațională s-a manifestat asocierea cu metformina, care permite influența asupra tuturor verigelor patogenetice ale DZ tip 2 – insulinorezistența, insuficiența secreției insulinei și hiperproducția glucozei de către ficat.

Inhibitorii DPP-IV cresc concentrația plasmatică a GIP și GLP-1, incretine fiziologice, are prin influența asupra receptorilor membranari contribuie la formarea AMPc cu majorarea sintezei insulinei și secreției ei de celulele-beta pancreatice la majorarea nivelului glicemiei cauzat de administrarea hranei. Astfel, inhibitorii DPP-IV intensifică secreția glucozodependentă a insulinei și o blocehează pe cea a glucagonului, ce contribuie la micșorarea glucozei a jejun și după mese, precum și a HbA1c.

Inhibitorii DPP-IV sunt accesibili la administrarea internă, ce crește complianța pacientului la tratament. Preparatele prezintă prorpietăți farmacocinetice favorabile cu o biodisponibilitate de peste 80% și o concentrație maximă peste 1-4 ore. Sitagliptina practic nu se supune metabolismului și se elimină prin secreție tubulară prin urină cu o perioadă de înjumătățire de 12,4 ore. Inhibitorii DPP-IV sunt recomandați în calitate de monoterapie ca supliment la dietă și efortul fizic, iar în tratamentul combinat în asociere cu metformina și tiazolodindionele, dacă utilizarea acestora ca monoterapie nu asigură un control adecvat al glicemiei.

Concluzii

Toate medicamentele antidiabetice reduc nivelul glicemiei, deși în măsură diferită, totodată efectul pe factorii de risc CV variază foarte larg între agenți.

Tratamentul cu SU, insulină, TZD este însoțit de o creștere ponderală, iar incretin-mimeticele (mai puțin inhibitorii alfa-glucozidazei) se asociază cu o reducere semnificativă a acesteia, pe când metformina se declară neutră sau poate contribui la o reducere ușoară a greutății corporale.

TZD, metformina și incretinele au demonstrat un efect destul de robust asupra metabolismului lipidic la pacienții cu DZ tip 2. Ceilalți agenți au o acțiune neutră sau nesemnificativă pe nivelul seric al lipidelor.

Majoritatea medicamentelor antidiabetice au dovedit un impact modest sau lipsa acestuia asupra valorilor tensiunii arteriale în afara agoniștilor receptorilor GLP-1, care au demonstrat un efect sigur de reducere a tensiunii arteriale sistolice și diastolice.

Deși unele studii au raportat efecte benefice pe prognosticul CV, încă mai lipsesc dovezi convingătoare privind reducerea incidenței evenimentelor cardiovasculare și ameliorarea morbidității și mortalității CV.

La selectarea regimului antidiabetic individualizat pentru subiecții cu DZ tip 2 se vor lua în considerație toate efectele cunoscute ale medicamentelor antihiperglicemiante, ținând cont de riscul cardiovascular sporit la această categorie de bolnavi.

Tratamentul DZ tip 2 de regulă se începe cu monoterapia, iar în caz de control insuficient se suplimentează un alt antidiabetic pral sau insulina.

Actualmente o atenție deosebită se acordă tratamentului combinat cu asocierea a două medicamente din clase diferite ce este argumentat în primul rând din punct de vedere patogenetic și în al doilea rând pentru reducerea reacțiilor adverse, datorită micșorării dozelor preparatelor.

Astfel, se consideră recomandate următoarele asocieri de antidiabetice orale: sulfonilureice + biguanide; sulfonilureice + tiazolidindione; sulfonilureice + exenatid; sulfonilureice + biguanide + exenatid; biguanide + exenatid; biguanide + tiazolodindione; biguanide + meglitinide; meglitinide + tiazolidindione; acarboza + orice antidiabetic oral. Concomitent sunt contraindicate combinațiile dintre sulfonilureice+meglitinide și asocierea dintre oricare sulfonilureice.

Actualmente în afară de preparatele expuse mai sus sunt noi strategii în tratamentul DZ tip 2 printre care: terapia de substituție cu leptină și analogii ei; antagoniștii rezistinei; antagoniștii facturolui tumoral de necroză (TNF-alfa); antagoniștii glucagonului sau blocantele receptorilor lui; inhibitorii proteinfosfatazei 1b; antagoniștii neuropeptidei Y; inhibitorii glicozilării etc.

Bibliografie

1. Inzucchi SE, Sherwin RS. The prevention of type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34:199-219.

2. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356:2457-2471.

3. Jørgensen C, Gislason GH, Andersson C, et al. Effects of oral glucoselowering drugs on long term outcomes in patients with diabetes mellitus following myocardial infarction not treated with emergent percutaneous coronary intervention – a retrospective nationwide cohort study. Cardiovascular Diabetology. 2010;9:54-61.

4. Schramm T, Gislason G, Vaag A, et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J. 2011;32:1900-08.

5. Hîncu N, Roman G, Vereșiu I. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj- Napoca: Echinox, 2008;670.

6. Kurukulasuriya L, Sowers J. Therapies for type 2 diabetes: lowering HbA1c and associated cardiovascular risk factors. Cardiovascular Diabetology. 2010;9:45.

7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854-65.

8. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:2244-48.

9. Fisman E, Tenenbaum A. A cardiologic approach to non-insulin antidiabetic pharmacotherapy in patients with heart disease. Cardiovascular Diabetology. 2009;8:38.

10. Ban K, Sonya Hui, Drucker D, et al. Cardiovascular consequences of drugs used for the treatment of diabetes: potential promise of incretinbased therapies. J Am Soc Hypertension. 2009;3:245-59.

11. Klepzig H, Kober G, Matter C, et al. Sulfonylureas and ischemic preconditioning. A double-blind, placebocontrolled evaluation of glimepiride and glibenclamide. Eur Heart J. 1999;20:439-46.

12. Ajjan R, Grant P. Cardiovascular disease prevention in patients with type 2 diabetes: the role of oral anti-diabetic agents. Diabetes and Vascular Disease Research. 2006;3:147-58.

13. The NAVIGATOR Study Group. Effect of Nateglinide on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events. N Engl J Med. 2010;362:1463-76.

14. Kaul S, Bolger A, Herrington D, et al. Thiazolidinedione Drugs and Cardiovascular Risks. A Science Advisory From the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Card. 2010;55:1885-94.

15. Mannucci E, Monami M, Lamanna C, et al. Pioglitazone and cardiovascular risk. A comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2008;10:1221-38.

16. Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone Revisited: An Updated Meta-analysis of Risk for Myocardial Infarction and Cardiovascular Mortality. Arch Intern Med. 2010;170:1191-1201.

17. Cernea S, Raz I. Therapy in the Early Stage: Incretins. Diabetes Care. 2011;34(Suppl. 2):S264-71.

18. Mudaliar S, Henry RR. Incretin therapies: effects beyond glycemic control. Eur J Intern Med. 2009;20(suppl 2):S319-28.

19. Peters A. Incretin-based therapies: review of current clinical trial data. Am J Med. 2010;123(Suppl.):S28–S37.

20. Fisman E, Tenenbaum A, Motro M, et al. Antihyperglycemic treatment in Type 2 diabetics with coronary artery disease: facts and questions. Heart and Metabolism. 2001;11:15-20.

21. Malmberg K. Prospective randomized study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction). Study Group. BMJ. 1997;314:1512-15.

22. Mellbin L, Malmberg K, Norhammar A, et al. The impact of glucose lowering treatment on long-term prognosis in patients with type 2 diabetes and myocardial infarction: a report from the DIGAMI 2 trial. Eur Heart J. 2008;29:166-76.

23. Anselmino M, Ohrvik J, Malmberg K, et al. Glucose lowering treatment in patients with coronary artery disease is prognostically important not only in established but also in newly detected diabetes mellitus: a report from Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart. Eur Heart J. 2008;29:177-84.

24. Gore MO, McGuire DK. The 10-year post-trial follow-up of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS):cardiovascular observations in context. Diab Vasc Dis Res. 2009;6:53-55.

25. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52:2288-98.

26. Antoniades C, Tousoulis D, Marinou K, et al. Effects of insulin dependence on inflammatory process, thrombotic mechanisms and endothelial function in patients with type 2 diabetes and coronary atherosclerosis. Clin. Caridiol. 2007;30:295-300.

27. David M. și coaut., Managementul clinic al hiperglicemiei în diabetul zahart tip 2: un algoritm consensual pentru inițierea și ajustarea terapiei. Diabetes Care, 31:1-11, 2008

28. Harris R; Donahue K;. Rathore S S; Frame P;. Woolf S H; Lohr K N,Screening Adults for Type 2 Diabetes: A Review of the Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force Annals of Internal Medicine; February 2003; vol 138: 215-229.