Antibiotice, Generalitati, Reprezentanti Si Indicatii Terapeutice

ANTIBIOTICE, GENERALITĂȚI, REPREZENTANȚI ȘI INDICAȚII TERAPEUTICE

INTRODUCERE

Antibioticile sunt substanțe chimice organice produse de microorganisme sau obținute prin sinteză sau semisinteză care în doze foarte mici, inhibă dezvoltarea microorganismelor patogene.

Descoperirea antibioticelor este una dintre cele mai mari realizări ale secolului XX, ea reprezentând unul dintre cele mai remarcabile progrese ale medicinei care a modificat radical evoluția și prognosticul bolilor infecțioase.

Antibioticele (AB) reprezintă grupa de medicamente care se caracterizează prin cel mai mare beneficiu terapeutic, cea mai frecventă utilizare (aprox. 20% din totalul prescripțiilor medicale), dar și cel mai mare risc terapeutic.

După descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat că unele specii microbiene se apară de alte specii prin elaborarea unor substanțe chimice nocive.

Acest fenomen este numit antibioză, iar substanțele chimice rezultate din metabolismul celular vii poartă numele de antibiotic.

Primul care a semnalat, în 1885, acțiunea inhibantă a substanțelor elaborate de microorganisme a fost savantul român Victor Babes; tot el a sugerat că aceste substanțe ar putea fi utilizate în scop terapeutic pentru distrugerea agenților patogeni.

Aceste fapte constituie o anticipație genială a savantului român care, cu 50 de ani înaintea descoperiri epocale a lui Fleming (obținerea penicilinei), a intuit efectele practice ce le-ar putea avea pentru terapeutica antagonismul microbian.

Introducerea, în 1941, în practica medicală a antibioticelor de biosinteză caracterizate prin aspectul larg de acțiune, eficacitate ridicată și toxicitate redusă, constituie cea de-a doua etapă extrem de importantă în dezvoltarea chimioterapiei.

Succesele excepționale obținute în tratarea maladiilor infecțioase cu ajutorul penicilinei G au declansat cercetări foarte minuțioase pentru a găsi noi antibiotice de biosinteză.

Așa se explică faptul că într-un interval extrem de scurt sunt descoperite și introduse în terapeutică penicilina V, tetraciclinele, streptomicina, grizeofulvina, eritromicina, oleandomicina, iar mai tarziu cefalosporinele și rifampicina.

Obiectivele farmacoterapiei cu antibiotice trebuie sa fie eficacitatea si siguranta tratamentului pacientului care sufera de o anumita infectie. De asemenea, este important a se avea in vedere si faptul ca eficacitatea antibioticului administrat se extinde dincolo de pacientul individual si de patogenul tinta si ca antibioticul afecteaza ecologia bacteriana generala a pacientului .

Initierea terapiei cu antibiotice si chimioterpice ar trebui sa fie facuta cu respectarea unor reguli si principii stabilite in ghidurile medicale de specialitate.

Un aspect grav si tot mai frecvent intâlnit, este reprezentat de automedicatia cu antibiotice, care poate conduce la aparitia unor reactii adverse grave, interactiuni cu alte medicamente sau alimente, punând astfel in pericol sanatatea pacientilor.

Abuzul și utilizarea nerațională a antibioticelor datorită auto-administrării pot avea consecințe foarte grave, generând complicații mult mai grave decât afecțiunea pentru care au fost administrate. Rezistența microbiană la antibiotice constituie o problemă complexă la nivel mondial, trans-frontalieră și inter-generații, care necesită intervenții în timp util având în vedere impactul potențial enorm asupra sănătății umane.

Deci, putem afirma, fără exagerare, că antibioticele sunt medicamente foarte importante ele reprezentând vârful de săgeată al terapiei antiinfecțioase .

CUPRINS:

ANTIBIOTICE

GENERALITĂȚI

Antibioticile sunt substanțe chimice organice produse de microorganisme sau obținute prin sinteză sau semisinteză care în doze foarte mici, inhibă dezvoltarea microorganismelor patogene.

După descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat că unele specii microbiene se apară de alte specii prin elaborarea unor substanțe chimice nocive. Acest fenomen este numit antibioză, iar substanțele chimice rezultate din metabolismul celular vii poartă numele de antibiotic.

Primul care a semnalat, în 1885, acțiunea inhibantă a substanțelor elaborate de microorganisme a fost savantul român Victor Babes; tot el a sugerat că aceste substante ar putea fi utilizate în scop terapeutic pentru distrugerea agentilor patogeni. Aceste fapte constituie o anticipatie genială a savantului român care, cu 50 de ani înaintea descoperiri epocale a lui Fleming (obținerea penicilinei), a intuit efectele practice ce le-ar putea avea pentru terapeutica antagonismul microbian.

Numărul antibioticelor este foarte mare și în continuă creștere. Deseori, pentru un antibiotic se folosesc mai multe denumiri. Pentru ca un antibiotic să poată fi recunoscut se folosește denumirea comună internațională (D.C.I.), care este mai usor de reținut decât denumirea chimică.

Chimioterapicele (CT) sunt substanțe naturale, sintetice sau semisintetice cu efecte inhibitoare selective contra agenților biologici patogeni pentru om și animale și contra celulelor atipice (neoplazice).

Antibioticele sunt substanțe antimicrobiene depuse de diferite microorganisme (bacterii, ciuperci).

Agenții biologici patogeni pentru om sunt microorganismele și metazoare (viermi paraziți) microorganismele patogene produc infecții cu localizări preferențiale și complicații caracteristice.

Proprietățile farmacocinetice ale antibioticelor și CT constituie împreună cu aspectul de activitate, aspecte esențiale pentru fundamentarea farmacoterapiei. Cunoașterea acestor proprietăți este indispensabilă pentru folosirea științifică a substanțelor și pentru obținerea eficienței optime.

Absorbția (sinteză, procente absorbite) este diferită pentru fiecare substanță și cote de administrare.

Transportul sub formă liberă și legală de proteine plasmatice este util de cunoscut deoarece numai forma liberă imprimă proprietățile farmacocinetice și farmacodinamice.

Concentrațiile serice (nikele, timpul de menținere a balanțelor, eficiente) sunt influențate de absorbție de repartiție și fixare în țesuturi de biotransformări și de eliminare.

Difuziunea în diferite țesuturi și în lichide biologice este caracteristică pentru fiecare substanță. Pentru activitatea terapeutică sunt foarte importante, de cunoscut și de realizat, concentrațiile optime la locul infecției și în timpul de menținere a acestora.

Eliminarea este importantă de cunoscut din cel puțin patru puncte de vedere:

căile de eliminare, fie pentru a aprecia sinteza eliminării CT și antibioticelor dependentă de nivelul funcțional al organului excretor, fie pentru acțiune antiinfecțioasă la locul de eliminare.

forma de eliminare (activă antiifecțios sau inactivă).

sinteza eliminării (pentru reglarea intervalelor dintre doze).

pH-ul lichidelor excrectate, cunoscând activitatea antiinfecțioasă a diferitelor CT și antibiotice este mult influențată de acest parametru.

Acțiunea antibioticelor și CT asupra agenților patogeni se caracterizează prin specificitate și selectivitate, exercitându-se asupra unui număr definit de specii.

De aceea pentru cunoașterea acestor subsțante este necesar a se preciza spectrul de activitate, adică tipurile de microorganisme asupra cărora au efecte inhibatoare.

Spectrul de activitate este caracteristica fiecărei subsțante și este limitat pentru unele și larg pentru altele.

În general, bacteriile gram pozitive sunt mai sensibile la acțiunea antibioticelor și CT sau antibiotic se exprimă prin concentrația minimă inhibatoare și concentrația minimă bactericidă. CT și antibioticele nu acționează taxelor microorganismelor.

CT și antibioticele pot acționa bacterostatic și/sau bactericid. Acțiunea bacteriostatică se poate manifesta zile și săptămâni fără ca microorganismele să moară, fiind posibilă reluarea funcțiilor celular după încetarea antibioticelor.

Modul de acțiune mai depinde și de microorganisme PH, timpul de contact etc.

În funcție de modul de acțiune se disting 4 grupe de antibiotice.

Grupul 1 – bactericide parțial și în fază de repaus:

Streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, paranomicina, sisamicina, metilmicina, tobromicina, debekacina, amikacina, pentisamicina, polimicine.

Grupul 2 – bactericide numai în fază de multiplicare:

Peniciline, cefalosparine, tienamicina, bacitracina, vanomicina, restocetina, rifampicina.

Grupul 3 – bactericistatice în concentrații mari bactericide:

cloramfenicol,triamfenicol,tetracicline,eritromicina,olcandomicina,spiramicina, rosaramicina, lindomicina, clindamicina, novobiocina.

Grupul 4 – exclusiv bacteriostatice: cilosenina, copreomicina, viomicina.

CT si anitbioticele pot acționa:

la nivelul peretelui celulei bacteriene inhibînd biosinteza substanțelor din structura peretelui. Astfel acționează: penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, ciclosenina, vancomicina care sunt active numai în fază de multiplicare;

la nivelul membranei citoplasmatice producând inhibiție funcțiilor ei. Astfel acționează polimizina, nitrofuranii, colistina, inudazolici ei sunt mai activi în fază de multiplicare dar acționează și în cea de repaus.

asupra proceselor metabolice nitracitoplasmatice pun două mecanisme ca inhibarea sintezei proteice (antibioticele cu spectru larg aminoglucoze, critrominina care sunt mai active în fază de multiplicare dar au efecte și în fază de repaus) și antaganism, competitiv inhibând sinteza acizilor nucleici (sulfamide, acid nalidixic, novobiocină care sunt active numai în fază de multiplicare a germenilor).

Rezistența la antibiotice și CT exprimă capacitatea microorganismelor de a se menține în stare activă și de a se multiplica în prezența concentrațiilor de substanțe realizate în sânge sau țesuturi.

Mecanismele instalării rezistenței în timp:

producerea de enzime care modifică substanța antimicrobiană (B lactamaza).

modificarea permeabilității microorganismului pentru medicament (ex. pentru tetracicline, aminoglicozide).

dezvoltarea unei structuri țintă alterată pentru medicament (ex. receptor alterat pe ribozomul bacterian la microorganismele rezistente la eritromicină);

dezvoltarea unei căi metabolice care ocoleste reacția inhibată de medicament (ex. sulfamide);

dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul bacteriei dar mai puțin sensibilă la medicament (ex. sulfamide).

Originea rezistenței poate fi genetică și negenetică. Cea negenetică cuprinde starea metabolică inactivă și pierderea țintă pentru medicament la unele generații de microorganisme.

Originea genetică a rezistenței se întâlnește frecvent. Ea poate fi cromozomială și extracromozomială. Prima apare prin mutație spontană, o modificare de structură a receptorului pentru medicament (ex. pentru streptomicină).

Rezistența extracromozomială este legată de plasmide, elemente genetice extracromozomiale. Factorii R sunt o clasă de plasmide, purtătoare de gene pentru rezistența la substanțe antimicrobiene. Aceste gene controlează formarea enzimelor care distrug antibioticele. Plasmidele pot fi transferate (includerea unui virus care le transformă în altă bacterie) prin trecerea de la o celula bacteriană la alta, prin conjugare bacteriană prin translocare.

Rezistența încrucișată constă în scăderea sensibilității unor microorganisme la acțiunea unui CT și antibiotic cu care nu au venit în contact dar care înrudit cu o altă substanță cu care germenii respectivi au devenit rezistenți.

Instalarea rezistenței este influențată de factorii dependent de:

substanța (instalare rapidă la streptomicină, kanamicină, gentamicină, neomicină, rifampicină, ac. nalidixic,; lentă la peniciline, cefalosporine, bacitrocine, sulfamide; medie la nitrofenani, cloramfenicol, tetraciclină);

microorganisme – tot mai multe tulpini de stafilococ, gonococ, streptococ viridans devin rezistente, în timp streptocoul hemolitic, meningococul, bacilul ciclic nu și-au modificat sensibilitatea;

localizarea focarului

Pentru prevenirea instalării rezistenței se iau măsuri ca:

prescrierea CT și antibioticelor numai cu indicații precise

alegerea când este posibil pe baza antibiogramei;

evitarea antibioticelor la care rezistența se instalează repede;

doze de atac eficiente la nivelul focarului infecțios;

doze de întreținere suficiente pentru menținerea concentrațiilor eficace;

administrarea la intervale de timp bine calculate;

durata tratamentului bine orientată;

ori de câte ori este necesar și posibil se va realiza potențarea efectelor CT și antibioticelor prin asocieri între substanțe sau asocierea lor cu alte tipuri de medicamente.

Utilizarea excesivă a penicilinei G a generat însă fenomenul de penicilino-rezistență, fenomen manifestat prin pierderea eficacități terapeutice.

Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a penicilinei în mediul acid și la acțiunea penicilinei, a determinat extinderea cercetărilor privind obținerea de noi antibiotice prin semisinteză și sinteză.

Numărul antibioticelor este foarte mare și în continuă creștere. Deseori, pentru un antibiotic se folosesc mai multe denumiri. Pentru ca un antibiotic să poată fi recunoscut se folosește denumirea comună internațională (D.C.I.), care este mai ușor de reținut decât denumirea chimică.

Spectrul de activitate reprezintă totalitatea tipurilor de germeni care pot fi influențați de un anumit antibiotic în concentrații ușor de realizat în clinică.

Se deosebesc antibiotice cu spectru îngust, cum sunt Penicilina și Streptomicina, și antibiotice cu spectru larg, ca Tetraciclina și Cloramfenicolul.

Antibioticele cu spectru îngust sunt avantajoase pentru că permit o terapie bine țintită, fără riscul producerii unor dezechilibre microbiene importante (dismicrobisme).

Antibioticele cu spectru larg sunt utile în infecțiile polimicrobiene și în situații de urgență, dar au dezavantajul de a favoriza apariția rezistenței bacteriene și a dismicrobismelor.

Sensibilitatea microorganismelor la un anumit antibiotic se exprimă prin concentrație minimă inhibitorie (CMI) sau concentrația minimă bactericidă (CMB) stabilite ,,în vitro".

Acțiunea antimicrobiană poate fi de tip bactericid sau bacteriostatic. Substanțele bactericide produc distrugerea germenilor și sunt indicate în infecții grave sau când mecanismele naturale de apărare ale organismului sunt reduse (nou-născuti, bătrâni) sau deprimate prin radioterapie. corticoterapie, citotoxice.

Principalele antibiotice bactericide sunt penicilinele, cefalosporinele aminoglicozidele, Rifampicina, polimixinele, iar cele mai importante ab. bacteriostatice sunt Tetraciclina, Cloramfenicolul, Eritromicina, sulfamidele.

Efectul bactericid sau bacteriostatic depinde de antibiotic, de concentrația sa la locul infecției, de felul infecției și de tipul de germen. Administrate în doză mică, în infecții cu germeni puțin sensibili, antibioticele bactericide pot produce doar bacteriostază și invers, în situații favorabile, un antibiotic bacteriostatic poate realiza efecte bactericide (de exemplu când se concentrează în urină).

Antibioticele și chimioterapicele acționează asupra germenilor prin diferite mecanisme.

Penicilinele și cefalosporinele acționează împiedicând sinteza peretelui bacterian, de aceea ele nu sunt active decât asupra germenilor în fază de multiplicare, când celulele fiice rezultate din diviziune își sintetizează din nou perete.

Polimixinele acționează la nivelul membranei citoplasmatice a celulelor bacteriene producând modificări structurale grave. Alte antibiotice – Aminoglicozidele, Eritromicina, Tetraciclina, Cloramfenicolul – împiedică prin diferite mecanisme sinteza proteică bacteriană, fiind astfel active atât în fază de multiplicare cât și în cea de repaus a germenilor.

Rezistența este insensibilitatea germenilor la un anumit antibiotic. Ea poate fi naturală, sau dobândită de germeni care au fost inițial sensibili, dar și-au pierdut această caracteristică după un numar de contacte cu antibioticul.

Ea este favorizată de concentrații scăzute de antibiotic și de tratamente de scurtă durată (de probă).

Rezistența se datorează elaborării de către germeni a unor enzime – ca penicilina- care inactivează antibioticul, sau alterării permeabilității peretelui microbian față de antibiotice.

Rezistența microbiană reprezintă cea mai importantă problemă ridicată de utilizarea antibioticelor. Rezolvarea ei prin înmulțirea numarului de antibiotice și introducerea în terapeutică a unor compuși noi nu reprezintă decât o soluție temporară, deoarece microorganismele rezistente la un antibiotic sunt de regulă rezistente la toate substanțele înrudite chimic cu acesta.

Pentru prevenirea instalării rezistenței se recomandă prescrierea antibioticelor (AB) și chimioterapicelor (CT) numai cu indicații precise, și alegerea lor pe baza antibiogramei. De asemenea, este indicată evitarea acelor AB la care rezistența se instalează repede. Modul de administrare și posologia folosită joacă un rol foarte important. Se recomandă folosirea unor doze de atac mari care să realizeze niveluri eficiente în focarul infecțios; dozele de menținere trebuie să fie suficient de mari și administrate la intervale de timp în funcție de parametrii farmacocinetici ai respectivei substanțe, pentru a asigura menținerea unor niveluri superioare CMI la locul infecției.

Cu toată toxicitatea lor redusă față de organismul gazdă, numarul mare de tratamente cu AB face ca și incidența efectelor adverse să fie crescută în comparație cu alte medicamente.

Nomenclatura

Fiecare antibiotic are o denumire comună internatională și o denumire comercială care se notează în paranteză.

Denumirea antibioticelor se face în funcție de:

1.numele microorganismului producător – de la microorganismul penicillium rezultă peniciline, de microorganismul streptomyces rezultă streptomicina

2.particularitățile de structură – de exemplu, tetraciclinele au în structura lor 4 cicluri ; cloramfenicolul conține ciclul fenil și clor.

1.2 CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR ȘI CHIMIOTERAPICELOR

Se cunosc astăzi foarte multe antibiotice și de aceea o clasificare a lor este dificil de efectuat. Cele mai uzuale criterii de clasificare sunt de natură fizico-chimică, chimică și biologică.

Ținând cont de structura lor chimică, antibioticele pot fi clasificate în următoarele grupe:

cu structură beta-lactamică (peniciline, cefalosporine);

aminoglicozide (streptomicine, kanamicine, gentarnicine, neomicine, etc,);

macrolide (eritromicina, spiramicina, etc.);

polipeptide (polimixine, bacitracina);

tetracicline;

cloramfenicoli.

– funcție de natura microorganismului producător sunt antibiotice produse de :

bacterii (Gramicidina, Bacitracina, Polimixinele etc.)

actinomicete ( Streptomicina, Neomicina, Kanamicina etc.)

fungii ( Penicilina, Grizeofulvina etc.)

– funcție de structura chimică sunt compusi cu structură alifatică, aromatică, heterociclică.

– funcție de biogeneză pot fi produse derivate din aminoacizi (Penicilinele), din unități acetat (Grizeofulvina), din glucide (Streptomicina) etc.

– funcție de acțiunea farmacologică antibioticele se clasifică în antibacteriene, antifungice, antivirotice, antituberculoase etc.

– polieterii

– alte antibiotice (amphotericin, anticancer (inclusiv bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, and mitomycin), blasticidin, clindamycin, cycloserine, flavomycin, griseofulvina, novobiocin, nystatin, pimaricin, pleuromutilin, pyrrolnitrin, rifampicina, spectinomycina, vancomycin, viomycin si virginiamycin) se produc în cantitate de 1-2 kt/an.

Chimioterapicele se clasiflcă în :

sulfamide antibacteriene

diaminopinimidine (timetoprin)

chinolane

derivați de nitrofuran

derivați de chiholin

derivați de imidazol

derivați de formaldehidă

alte structuri ( acid mandelic, terizidane, mesalazină)

INDICAȚII, CONTRAINDICAȚII ȘI REACȚII ADVERSE ALE ANTIBIOTICELOR ȘI CHIMIOTERAPICELOR

Observație – nici un medicament nu este lipsit de efecte adverse este valabilă și la CT și la antibiotice. De aceea în toate cazurile trebuie să se facă un bilanț între beneficiul terapeutic și riscul efectelor adverse. Cea mai mare parte din acestea sunt alergice și toxice și se manifestă la nivelul tubului digestiv, ficatului, rinichilor, sistemului nervos și sângelui.

Sângerările imputabile a antibioticelor și CT pot avea 3 cauze:

Interferența cu vitamina K (cloramfenicol, tetracicline, neomicina) mai ales la bolnavi subalimentați sau cu alimentație parenterală.

Influența asupra plachetelor (cloramfenicol, carboxipeniciline);

Interacțiunea cu anticoagulante orale (metronidazol). În insuficiența renală dacă nu se ajustează dozele, incidența efectelor adverse este crescută.

Se pot înregistra efecte oto- și nefrotoxine cu aminoglicozide și vancomicină; efecte nemotoxice cu benzilpenicilină (doze mari), polixina E, nitroferani, nefrotoxicitate cu sulfamide, tetracicline, estolat de eritromicină, oleandomicină, efecte toxice hematice cu cloramfenicol, sulfamide.

În unele infecții acute și cronice pentru alegerea antibioticelor sau CT este utilă, uneori obligatorie efectuarea identificării agentului patogen prin cultură și/sau testarea sensibilității. În unele infecții acute cu evoluție gravă (meningite, septicemii, pneumonie) adesea nu se poate aștepta rezultatul testărilor de laborator. În aceste cazuri antibioterapia se institue pe baza câtorva indicații:date furnizate de încercare de identificare a agentului patogen sau de colorarea gram efectuată de spută, urină, exudat din plagi, tabloul clinic; cunoașterea privind sensibilizarea la antibiotice sau CT a agenților patogeni curent întilniți în mediul unde a apărut infecția respectivă; date de literatură privind frecvența localizării infecțiilor acute produse de diferiți agenți (de primă alegere). În cazurile care nu beneficiază de astfel de medicamente sau care nu le suportă, se recurge la medicamente de înlocuire(alternative).

În prescrierea unui tratament antimicrobian se va face alegerea între substanțe bactericide și cele bacteriostatice.

Bactericidele se indică în:

Infecții cu evolutie subacută, când mecanismele de apărare fiziologice nu au timpul necesar intrării în acțiune; și patologică a bolnavului tratat. În cazul administrării intravenoase a antibioticelor în infecții obișnuite sau în perfuzii, se va acorda atenție deosebită incompatibilităților care pot apărea la asocierea în aceeași seringă sau în flaconul de perfuzie, cu alte medicamente.

În stabilirea duratei tratamentului cu substanțe antimicrobiene trebuie avut în vedere ca tratamentele prea scurte pot fi urmate de reluarea infecției, iar cele prea lungi pot determina reacții adverse, suprainfecții, dezvoltarea rezistenței agenului patogen. În principiu, tratamentul trebuie să dureze până la dispariția semnelor infecției pentru câteva zile.

În perioda de lactație se vor evita tetraciclinele, streptomicina, ciclosenina, trimetroprim, pirimetomia, metroniclozol.

La nou născuti și prematuri se recomandă în mod curent: bezilpenicilina, fenoximetilpenicilina, oxacilina, ampicilina, carbenicilina, cefalosporine, eritromicina, lincomicina, clindonicima. Cu precauții și numai în indicații deosebite, se mai recomandă bezilpenicilina, gentamicina, kanamicina, nistatima, polimikinele, streptomicina. La nou-născuți și prematuri sunt contraindicate: izoniazida, ac.nalidixic, novobiocina, PAS, sulfamide.

În unele infecții grave se pot recurge la asocieri se pot recurge la asocieri de AB și CT pentru a realiza lărgirea spectrului de activitate(infecții mixte) întârzierea instalării rezistenței, potențarea efectelor antimicrobiene. Pentru asigurarea eficienței asocierilor, dozele vor fi aceleași ca și în cazul monoterapiei, se aleg substanțe cu aceleași paticularități farmacocinetice, se luptă substanțe care prezintă rezistență încrucișată.

Substanțele din grupele 1, 2, 4 asociate între ele nu dezvoltă antagonism. Asocierea AB din grupul 1 cu grupurile 1, 2, 4 produc rar antagonism. De obicei predomină substanța bactericidă asocierea AB, din grupul 2 cu grupul 3, determină dominanța acțiunii bactericide este posibil în antagonism. Asocierea grupului 3 cu 4 determină rar antagonism.

Pentru practica farmaceutică pot fi utile unele asocieri de antibiotice recomandate de Long.

În antibioterapia locală se folosesc substanțe care se prescriu rar sau nu se administrează de loc pe cale orală sau parentală, au capacitate alergizantă redusă, sunt bine suportate de țesuturi, actionează bactericid, dezvoltă rar rezistentă, au spectru de acțiune cât mai larg, nu se absorb în circulația generală, sunt stabilite pe plăgi. Se prescrie curent bacitracina, asociată de obicei cu neomicina și polimixina, tiotricina, pritinomicina.

Antibioterapia locală se recomandă în:

Infecții cutanate superficiale, dermatoze infecțiose, piodermite, răni infectate, arsuri.

ca aerosoli în infecțiile bacteriene ale căilor respiratotii superiore, bronșite.

Inhalații locale, spălatură prin derm în asteomielita, spălatură continuă a vezicii prin catete.

Utilizarea profilactică AB și CT este mult mai puțin recomandabilă pe criterii stiințifice în comparație cu cea curativă.

În prescrierea AB și CT ca profilactice trebuie respectate anumite principii ca:

profilaxia trebuie să vizeze un singur agent patogen resposabil de producerea unei infecții bine definite.

se folosesc antimicrobiene cu spectru cât mai limitat, activ contra agentului patogen incriminat. Se evită AB cu spectru larg și se prescriu asocieri în cazuri foarte grave.

profilaxia cu AB vizează de obicei agenți patogeni la care rezistența se instalează lent sau deloc.

administrarea profilactică a AB de regulă se face pentru scurt timp, dar poate fi de mai lungă durată numai la bolnavi cu reumatism poliarticular acut, în cazul tuberculozei și al maladiei

profilaxia se efectuează individualizat.

la bolnavi cu viroze respiratorie , administrarea profilactica a AB si CT se va face numai în situații bine definite (sugari , vârstnici ,cardiaci, pulmonari cronici, cirotici, diabetici).

profilaxia cu AB nu se practică în cursul anticoterapiei de scurtă durată sau cu doze mici, echivalente secreției fiziologice.

în chirurgie , profilaxia cu AB nu se folosește în intervențiile aseptice. Este indicată numai în cazurile grave , când nu se poate face un drenaj bun , în intervenții septice.

profilaxia cu AB și CT nu exclude și nu înlocuiește măsurile de asepsie și antisepsie nu previne infecțiile intraspitalicești. Pentru activitatea practică pe lângă respectarea principiilor de mai sus sunt utile în cutiile din tabelele 11 și 12 , reproduse după Angelescu ( 1976 referitoare la infecțiile specifice și nespecifice).

AB sunt recomandate frecvent, în scop profilactic în diferite vamuri chirurgiale pentru prevenirea infecției plagii operatorii și a bacteriemiei. Exista unele indicații chiar în chirurgia " curată" de ex. în chirurgia cardiovasculară și în ortopedie. Alte indicații cuprind intervențiile pe țesuturi ' contaminate" de ex.: pe intestin, aparatul biliar, histerectomia vaginală. Al treilea grup de indicații îl constituie intervențiile în condițiile deosebite, de ex:. rupturi de viscere, plăgi traumatice. Timpul optim de începere a administrării profilactice a AB este cu 1 / 2 1 ora înainte de operatie, pentru a se realiza concentrații active tisulare în timpul intervenției. În cele mai multe cazuri se consideră suficientă, administrarea profilactică pentru durata de 24 ore ( 2-3 prize). În chirurgia cardiovasculară AB pot cotribui la diminuarea riscului endocarditei cu stafilococus aureua, staphilococusepidermidis în cazul implantării de valve. Se folosește oxacilina 1 g la 4 ore sau cefalosporina 14 i.m ambele la 24 ore. Pentru profilaxia endocarditei cu bacili gram negativi se folosește gentamicina 1,5 mg /hg i .m , la 8 ore. În chirurgia vasculară se folosește o cefalisporină.

Greșelile în antibioterapie pot fi privite din trei puncte de vedere bacteriologic ,,clinic" farmacologic:

din punct de vedere bacteriologic pot exista greșeli în recoltarea materialelor pentru analize, efectuarea de examene incomplete, apariția rezistenței agenților patogeni , apariția de forme persistente, modificarea infecției, suprainfecției, infecție virotică;

din punct de vedere clinic se pot semnala greșeli de diagnostic existența de focare infecțioase

închise (ex. abces) prezența unei insuficiențe circulatorii ( ex . colaps ), scăderea capacității de apărare, apariția de efecte secundare, toxemie , reacții hipergice obstacole pe căi excretoare prezența de corpi străini (calculi), sechestre diverse, alte
particularități ( prematur, nou – născut, vârstnic, sarcină, tulburări metabolice cronice, tulburări sanguine, hepatice). Plăgile trebuie tratate riguros. Colecțiile purulente trebuie evacuate chirurgical AB și CT nu pot produce sterilizarea sechestrelor osoase și al calculilor biliari infectați. Obstacolele pe căile de evacuare fiziologice trebuie îndepărtate chirurgical.

din punct de vedere farmacologic pot interveni indicații greșite în alegerea AB nepotrivite , dozarea insuficientă sau exagerată, tratament tardiv durată scurtă de administrare, ignorarea particularitaților farmacocimetice al AB ales, asocieri cu efecte antagoniste, apariția de efecte adverse, depașirea termenului de valabilitate pentru AB recomandate forme farmaceutice, preparate greșit.

Greșelile menționate pot fi evitate cel puțin parțial dacă se ține seamă de cele 7 păcate capitale în grafica antibioterapiei: lipsa diagnosticului clinic nefolosirea sau interceptarea greșită a datelor de laborator nejustificate, alegerea greșită a antibioticului nu a asocierilor, greșeli în conducerea tratamentului, utilizarea abuziva a AB în scop profilactic, greșeli în tehnica de administrare.

În principiu, AB și CT se administrează cu prudență la bolnavii cu insuficiență hepatică sau renali, la gravide, nou născuți și prematuri.

La bolnavii cu insuficiența renală se va ține seamă de cele trei grupe de AB și CT preconizate de Long (1973):

AB care pot fi administrate în doze obișnuite sau puțin reduse ca: penicilina, cefalotina, doxicilina, minocilina, eritromicina, lincomicina, cloramfenicol.

AB pentru care se reduc dozele sau se măresc intervalele dintre prize ca: streptomicina, kanamicina, gentamicina, cefaloridina,vancomicina, tetraciclina, polimixina E, unele sulfamide.

AB care se elimină exclusiv prin urină și nu se administrează în insuficiența renală: nitroferanil, ac.nalidixic, polimixina B, sulfamide cu acțiune acută.

În insuficiența renală se preferă penicilina , cefaloxina, eritromicina, oxacilina, doxicilina, minociclina. Unele AB sunt bine tolerate de cei cu ficatul normal dar pot produce efecte toxice la doze mari și la persoane cu suficiențe hepatice preexistente. Printre acestea sunt tetraciclina i.u, griseofulvina, sulfamide, etionamida, pirozinamida, PAS. La bolnavii cu icter nu se vor administra cloranfenicol, novobiocina, ac .nalidixic, sulfamide.

În insuficiență hepatică nu se administrează: eritromicina, rifanpicina, triacetiloleandomicina, lincomicina. În general este contraindicată asocierea AB și CT care produc aceleași tipuri de efecte aduse pentru a evita potențarea lor.

Exemple clasice furnizează asocierea aminoglucozelor între ele și asocierea diferitelor substanțe nefratoxice (aminoglicozide, peniciline în doze mari,cefalosporine). Aceste asocieri sunt mai periculoase îndeosebi la vârstnici, în insuficiență renală latentă, nefroscleroză, în insuficiență cardiacă congestivă, la cei cu leziuni renale în septicemii bacteriene sau micotice. La apariția lor se opreste medicația inițială și se înlocuiește cu alte substanțe active.

Efectele adverse legate de utilizarea agenților antimicrobieni pot fi împărțite în patru categorii: reacții alergice, toxice, idiosincrazice și tulburări de ordin biologic, după cum urmează:

Reacțiile alergice comune pentru majoritatea AB (mai frecvente pentru peniciline) sunt favorizate de contactul repetat, prelungit, cu concentrații mari, pe suprafețe întinse, ca și de terenul alergic. Sunt de obicei încrucișate în cadrul aceluiași grup de substanțe.

Manifestările clinice îmbracă forme diferite, de la simple erupții cutanate până la șoc anafilactic.

2. Reacțiile toxice interesează de regulă numai un organ sau țesut: aminoglicozidele sunt oto- și nefrotoxice, Tetraciclina și Eritromicina sunt hepatotoxice, Cloramfenicolul este toxic pentru maduva hematopoietică etc.

3. Unele efecte adverse se datoresc unor enzimopatii genetice: astfel, sulfamidele pot produce hemoliza acută la pacienții cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PDH) iar dozele uzuale de Izoniazida determină polinevrită la acetilatorii lenți.

4. Reacțiile adverse de ordin biologic depind de acțiunea antimicrobiană și rezultă fie printr-o distrugere masivă de germeni, fie prin modificarea sensibilității germenilor la AB, fie prin perturbarea echilibrului biologic al germenilor din organism.

Reacțiile de exacerbare apar de obicei în cursul tratamentului sifilisului cu Penicilină sau al febrei tifoide cu Cloramfenicol și se datoresc distrugerii masive de germeni cu eliberarea de endotoxine microbiene care pot produce agravări ale simptomatologiei bolii.

Modificarea sensibilității germenilor la AB, adică apariția rezistenței microbiene, reprezintă principalul dezavantaj al antibioterapiei.

Fenomenele de dismicrobism apar în urma selectării, sub influența antibioticului, a membrilor rezistenți ai florei microbiene, care pot fi sau pot deveni patogeni, producând suprainfecții, uneori foarte grave (septicemii cu Candida, stafilococii grave etc.). Aceste fenomene de dismicrobism sunt mai frecvente după antibioticele cu spectrul larg ca Tetraciclina, Cloramfenicolul și după tratamente prelungite, la copiii mici și la bătrâni.

Pentru a face un tratament corect și cât mai eficient trebuie să se țină seamă de caracteristicile farmacocinetice ale agenților antimicrobieni.

Un agent antimicrobian, pentru a fi eficient, trebuie să realizeze concentrații active la locul de acțiune care să se mențină un timp suficient ca să intoxice microorganismele.

Obținerea unei concentrații adecvate în țesuturi depinde de mai mulți factori: absorbția din tubul digestiv sau de la locul injectarii, mărimea moleculei, gradul de liposolubilitate, legarea de albuminele plasmatice, nivelul seric, timpul de înjumătățire, prezentă sau absentă inflamației. Interferențele cu alte medicamente în procesele de legare proteică sau de epurare pot influența atât intensitatea efectului terapeutic cât și unele efecte adverse.

Insuficiența renală și insuficiența hepatică ridică probleme deosebite în utilizarea unor AB și CT. Cele care se elimină renal vor avea tendința să se acumuleze la bolnavii cu insuficiența renală, producând efecte toxice, ceea ce impune evitarea lor sau utilizarea lor cu prudența, în doze reduse și la intervale mai mari de timp, în funcție de gradul insuficienței renale.

Prudența este cu atat mai necesară cu cat unele din aceste AB (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina), au un potențial nefrotoxic propriu.

În cazul insuficienței hepatice la copii mici, nou-născuti și mai ales la prematuri la care există o imaturitate funcțională hepatică, trebuie evitate Cloramfenicolul care se metabolizează hepatic și Eritromicina sau Rifampicina care se elimină în proporție mare prin bilă.

În timpul sarcinii nu se administrează AB din grupa aminoglicozidelor, Cloramfenicol, Tetraciclina, polimixine, datorită imposibilității producerii unor accidente la făt.

Aplicarea topică a AB trebuie limitată cât mai mult, datorită riscului mare de sensibilitate sau de dezvoltare a unor tulpini rezistente. Se folosesc de obicei substanțe care nu se administrează pe cale generală datorită toxicității prea mari, cum sunt Neomicina, Bacitracina, Polimixina B.

Profilaxia prin AB are indicații restrânse și riscuri multe (sensibilizare, rezistență, suprainfecții). Administrarea AB este necesară pentru profilaxia reumatismului articular acut, a endocarditei bacteriene, ca și înaintea intervențiilor ginecologice sau colorectale.

Asocierile de AB sunt indicate în infecțiile grave cu germeni neidentificați și în tratamentul TBC pentru a preveni instalarea rezistenței.

Pentru ca asocierile de AB să fie eficiente, trebuie realizate mai multe condiții:

utilizarea unor doze egale cu cele din monoterapie;

alegerea unor AB cu particularitați farmacocinetice asemănătoare, care să realizeze concentrații active la nivelul organului afectat;

rezistența sa nu fie încrucișată între cele două substanțe; să nu aibă efecte adverse asemănătoare care să se sumeze;

mecanismul de acțiune să nu condiționeze apariția unor efecte antagonice (de ex. asocierea Penicilinei, activă numai în fază de multiplicare a germenilor, cu Tetraciclină, care este un AB bacteriostatic, va duce la anularea efectului Penicilinei).

Principalele greșeli și cauze de insucces în antibioterapie se rezumă în felul următor: utilizarea în tratamentul unor infecții virale necomplicate; alegerea unui AB ineficient sau administrarea unor doze prea mici sau prea mari; utilizarea unor AB la care s-a instalat rezistența microbiana; utilizarea AB în prezența unor efecte adverse serioase toxice sau alergice; utilizarea unor asocieri greșite și administrarea AB în situații în care intervențiile chirurgicale ar reprezenta indicația corectă (ex. drenajul infecțiilor localizate).

Clasificarea principalelor AB antimicrobiene se face în funcție de structura lor chimică.

Se disting urmatoarele grupuri:

beta-lactamine (peniciline și cefalosporine);

macrolide (Eritromicina);

aminoglicozide (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Neomicina s.a.);

polipeptide (polimixine);

tetracicline;

fenicoli (Cloramfenicolul)

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

Sunt un grup de substanțe de natură organică care rezultă din metabolismul celulelor sau pot fi obținute prin sinteză și semisinteză care în concentrații foarte mici au proprietăți de a opri dezvoltarea și chiar de a distruge unele organisme.

Această definiție nu este unanim admisă și este considerată provizorie restrângând natura termenului de AB la substanța capabilă să distrugă segmentul patogen, să inhibe creșterea de celule vii sau obținute prin sinteză (cloramfenicol).

Ele nu sunt incluse în definiție chiar dacă sunt obținute prin sinteză pentru că sunt produse de celule vii:

Antibiotice-antibioză = imposibilitatea existenței și dezvoltării simultane și asociate a doua sau a mai multor organisme în aceleași condiții.

Unele organisme, pot secreta substanțe toxice pentru altele (antibiotice)AB au fost descoperite de Alexandru – Fleming care este considerat părintele erei antibioticelor.

Se pot clasifica după două criterii :

după structură

după activitate

* După structură sunt:

1. În funcție de elementele constitutive

AB care conțin COH

AB care conțin C, O, H, N

AB care conțin C, O, H, N și alte elemente

2. În funcție de structura de bază :

AB cu structură aciclică

AB cu structură ciclină

AB cu structură cromatică

AB cu structură heterociclică

AB cu structură dinamică

AB cu structură peptidică

AB cu structură neelucidate

*După activitate sunt:

AB cu spectru larg

AB cu spectru specific

AB cu spectru relativ larg

În 1929 Alexandru Fleming a observat pe o placă conținând medii de cultură însămânțate cu stafilococi, contaminând accidental la mucegai, ca în jurul coloniilor de mucegai, coloniile de stafilococ au fost legate. Fleming a presupus că aceasta este urmarea unei substanțe produse de colonia de mucegai. Izolat și cultivat acest mucegai la identificat ulterior ca fiind o tulpină de penicillinum notatum și a pus în evidență faptul că lichidul de cultură are efect antibacterian față de o mare varietate de bacili gram pozitivi. Utilizarea ei a fost mai târzie în 1941.

S-a constatat că și alte specii de penicillinum sunt producătoare de penicilină:

cultura de penicillinum citogenum

cultura de oenicillinum citozozeum

culturi de penicillinum rubrum

Precum și alte specii de Aspercillinus :

Aspetgillius gigantes

Aspergillius gloucus

Structura lor a fost pusă în evidentă în 1945 cu ajutorul cristalografiei cu raze X.

OBȚINEREA ANTIBIOTICELOR BETA-LACTAMICE

Se obțin pe trei căi:

biosinteză

semisinteză

sinteză

OBȚINEREA PRIN BIOSINTEZĂ

Tehnologia obținerii Penicilinei G, comună în mare parte tuturor antibioticelor de biosinteză, cuprinde următoarele faze:

Pregătirea mediilor de cultură și sterilizarea lor

Fermentația biochimică

Filtrarea soluțiilor nutritive

Separarea și purificarea penicilinelor

Pregatirea și sterilizarea mediilor

Mediile de cultură utilizate pentru creșterea microorganismelor producătoare de antibiotic trebuie să conțină hidrați de carbon, săruri minerale, surse de azot organic și anorganic, precursori și apă, toate într-o proporție bine echilibrată, conform reacției.

Deoarece sterilizarea mediului de cultură se face cu abur direct, cantitatea de apă ce se adaugă la prepararea mediului este mai mică cu o cantitate egală cu cea a aburului ce condensează în timpul sterilizării.

Pregatirea mediilor de cultură se face în aparate destinate acestui scop, prevăzute cu agitatoare, conducte pentru apă, serpentine de încălzire respective de răcire.

Fermentația biochimică. Este etapa următoare în fluxul tehnologic ce se realizează în trei etape:

Fermentația în inoculator

Fermentația în intermediar

Fermentația în regim, care corespund anumitor studii de dezvoltare a microorganismelor.

Astfel, în inoculator se realizează aclimatizarea microorganismelor la noile condiții de dezvoltare, în intermediar are loc acumularea de masă celulară, iar în regim se desăvârșește procesul de creștere a masei celulare și de elaborare a penicilinei. Această etapă este puțin ideală deoarece elaborarea de penicilină începe din intermediar, ca rezultat al distribuției vârstelor microorganismelor.

Separarea și purificarea penicilinelor.

Pentru realizarea extracției penicilinelor din soluție apoasă au fost studiate diferite tipuri de extractoare dintre care s-au detașat extractoarele centrifugale orizontale și cele verticale.

Avantajele constructive și performante în extracție de extractoare orizontale au fost factorii decisivi care au determinat alegerea acestora pentru activitatea industrială.

În aceste condiții echilibrul de bază la extracția penicilinei cu acetat de butil depinde numai de temperatură și de pH.

2.1 PENICILINELE

Sunt un grup de AB bactericide produse de mai multe specii de mucegaiuri; cea mai importantă este benzil-penicilina (Penicilina G). Toate celelalte peniciline sunt semisintetice, obținute prin substituirea diferitelor lanțuri laterale pe nucleul penicilanic.

Deși fiecare din penicilinele de semisinteză prezintă unele avantaje, benzilpenicilina rămâne AB preferat pentru majoritatea infecțiilor cu germeni sensibili.

Antibiotice bactericide, puțin toxice și cu bună toleranță sunt antibiotice naturale obținute prin extracție sau prin semisinteză. Nucleul lor de bază este acidul 6-aminopenicilanic, de care se leagă un radical diferit pt. fiecare tip de penicilină.

Sunt un grup de AB bactericide produse de mai multe specii de mucegaiuri; cea mai importantă este benzil-penicilina (Penicilina G). Toate celelalte peniciline sunt semisintetice, obținute prin substituirea diferitelor lanțuri laterale pe nucleul penicilanic.

Deși fiecare din penicilinele de semisinteză prezintă unele avantaje, benzilpenicilina rămâne AB preferat pentru majoritatea infecțiilor cu germeni sensibili.

După spectrul activității antibacteriene, penicilinele se clasifică în următoarele grupe:

Penicilina G, benzatin penicilina G (Moldamin), fenoximetil- penicilina (Penicilina V) și alte peniciline cu spectru îngust;

Penicilinele rezistente la penicilinaza (Oxacilina, Cloxacilina s.a.) active față de stafilococi;

Peniciline cu spectru larg (Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina) active și pe bacilii gram-negativi.

STRUCTURA GENERALĂ A PENICILINELOR

Penicilinile de biosinteză fac parte din categoria antibioticelor β-lactamice.

Penicilinele de biosinteză sunt substanțe chimice produse de diferite specii de micoorganisme din clasa Penicillium și Aspergillus printre care: P. cryragenum, P. notatum, A. niger.

Penicilinile conțin în structura lor un sistem biciclic tiazolidin-β-lactatic și corespund următoarei structuri generale:

Structura generală a penicilinei

Din lichidul de cultură a microorganismelor producătoare de penicilină s-au separat și identificat mai multe tipuri de peniciline care diferă prin natura radicalului R.

În practica terapeutică a fost introdusă Penicilina G sub formă de sare de Na, K, săruri cu amine, și Penicilina V sub formă de acid liber sau sare de Na și K.

Toate penicilinile sunt extrem de sensibile la atacul agenților nucleofili, electrofili și oxidanti, iar ca produse finale ale degradării nucleofile și electrofile sunt penicilina și fenilaldehidele, rezultă că penicilinele au în structura lor ca părți componente penicilina cu β, β-dimetilcisteina și acid penaldic.

Confirmarea acestei concluzii s-a facut prin sinteze parțiale precum și prin realizarea integrală a sintezei Penicilinei G și Peniciline V.

Randamentul total al procesului de obținere a Penicilinei G fiind sub 1%, procesul are numai importanță teoretică, confirmând structura chimică a penicilinelor.

O sinteză mai practică a fost realizată în 1957, de către Sheehan și Henery-Logan, care au obținut Penicilina V conform reacțiilor prezentate.

Studiile privind stabilirea structurii penicilinelor prin sinteză si de sinteză au stabilit că ciclul β-lactamic asigură activitatea antibacteriană, iar restul acil (R), din catena laterală poate avea diverse structuri, făra a influiența hotărâtor activitatea produsului.

Penicilinele au o structură biciclică, tiazolidin-β-lactamică. Funcție de radicalul amidic se deosebesc diferitele tipuri, cei mai cunoscuți reprezentanți fiind Penicilina G (benzil-penicilina), respectiv Penicilina V (fenoximetil-penicilina).

Derivați ai penicilinei G

– datorită eliminării rapide din organism a penicilinei G, menținerea concentrației terapeutice în organism (de 0,03 U.l./ml) nu se poate realiza decât prin administrarea ritmică, la intervale de timp. Acest lucru a impus obținerea unor derivati ai penicilinei G cu remanență mare în organism, care asigură cu o singură doza o concentrație terapeutică utilă pentru 7–14 zile. Produsele au fost denumite peniciline retard; – dintre acestea cele mai importante sunt:

PROCAINPENICILINA: seara Penicilinei G. cu procaină cristalizată cu 1 H2O.

Penicilinele retard, fiind imiscibile (insolubile) în apă, se administrează sub formă de suspensii injectabile– acest lucru impune ca procedeul de cristalizare să fie astfel dirijat

încât să se obțină cristale foarte fine – cu dimensiuni cuprinse între 5–150 µ, de preferință 40–60µ.

La d > 150 µ se formează suspensii neinjectabile iar la d > 5 µ se formează soluții foarte vâscoase care nu pot fi trase în seringi.

Microcristalizarea se poate face cu jet de aer sub presiune prin agitarea energică, sau recristalizarea din solvenți la anumite temperaturi.

Procedeele de microcristalizare constituie secretul fabricării penicilinelor retard.

2.1.2 PROPRIETĂȚILE PENICILINELOR

Benzilpenicilina (Penicilina G)

Este o substanță cristalină, cu punct de topire 80ºC, solubilă în apă și solvenți organici, având trei atomi de carbon asimetrici (C3, C5, C7). Produsul este utilizat sub formă de săruri de sodium (Na) sau potasiu (K), fiind active bacteriostatic și bactericid față de bacilli și coci gram-pozitivi.

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)

Este o substanță albă, utilizată sub formă de acid liber, având punct de topire 118-120ºC, insolubilă în apă, solubil în solvenți. În mediul bazic viteza de inactivare a Penicilinei V este de 22 ori mai mare decât viteza de inactivare a Peniciliei G. Aceste date sunt luate în considerație atunci când se tratează problema sepărării penicilinelor apoase obținute de la fermentație.

Conțin în structura lor cel puțin o grupare carboxil ceea ce le conferă caracter de acizi. Tăria acestor acizi variind față de nucleii existenți pe nucleul penon.

2.1.3 PENICILINE DE SEMISINTEZĂ

Deoarece majoritatea penicilinelor de biosinteză sunt inactivate usor de penicilinază, au labilitate termică mare și nu acționează asupra microorganismelor gram-negative, s-a pus problema obținerii unor produse ce nu prezintă aceste dezavantaje. Penicilinele ideale ar trebui să prezinte:

– spectru antibacterian larg

– stabilitate în mediu acid

– stabilitate la penicilinază.

Produse ideale nu s-au obținut, dar după obținerea ac. 6–aminopenicilanic (6 AP) au fost obținute peniciline de semisinteză, care satisfac două din condițiile impuse. Numarul mare de Peniciline de seminteză, cunoscute până în prezent, a impus clasificarea lor care se poate face:

a) după structura chimică

– metil monosubstituite

– metil disubstituite

– metil trisubstituite

– α, β – nesaturate

– aril, – heterociclic –, cicloalchilpeniciline

b) după rezistența în mediu acid și la penicilinază penicilinele de semisinteză se clasifică în patru grupe:

– rezistente la acizi

– rezistente la penicilinază

– rezistente la ac. și penicilinază

– cu spectru larg

Caracteristicile principalelor peniciline de semisinteză

2.1.4 BENZILPENICILINA (PENICILINA G)

Deși este primul AB introdus în terapeutică, pastrează și astăzi, cu toate progresele antibioterapiei, o importanță deosebită. Caracteristicile care conferă Penicilinei G un loc aparte între AB sunt urmatoarele: acțiune bactericidă, spectru îngust, cuprinzând germenii întâlniți în infecțiile curente, toxicitate redusă, permițând administrarea unor doze foarte mari.

Penicilina este AB de elecție în infecțiile provocate de pneumococi, meningococi, streptococi, gonococi, ca și în tratamentul sifilisului, antra-xului, actinomicozei.

Rezistența la penicilină se produce prin selecționarea unor mutanti care inactivează AB secretând o enzimă – penicilinaza – care desface inelul responsabil de activitatea antimicrobiană. Rezistența la penicilină se instalează lent, este foarte frecventă pentru stafilococ și foarte rară -practic absentă – în cazul streptococului și al treponemei. Apariția rezistenței este favorizată de dozele scăzute de AB și este de obicei încrucișată între diferitele peniciline.

Principalele efecte adverse sunt reacțiile alergice și fenomenele de intoleranță locală (dureri la locul injectării).

Manifestările alergice reprezintă principalul inconvenient al penicilinei. Datorită utilizării foarte largi, numărul sensibilizărilor este relativ mare (0,5-2%).

Sensibilizarea se poate produce ca urmare a contactului anterior fie cu molecula penicilinei, fie cu produși de degradare ai moleculei, inactivi din punct de vedere al efectului antibacterian. Urmele de produși de degradare rămase pe ace sau seringi pot contribui în mare măsură la producerea sensibilizării. Pentru a reduce incidența reacțiilor alergice este necesar ca preparatele industriale să fie cât mai puțin impurificate cu produși de degradare, soluțiile de penicilină să nu fie conservate mai mult de 24H, chiar la temperatură scazută, iar pH-ul soluțiilor să nu fie inferior valorii de 6,5. Manifestările alergice sunt mai probabile în cazul pacienților cu teren predispus, antecedente alergice variate (astm, dermatite etc.), sau în cazul utilizării locale a diferitelor preparate din grupul penicilinelor.

Sensibilizarea se poate produce în urma unui contact survenit cu mult timp în urmă (luni, ani) sau în cursul tratamentului, de obicei după 1-2 săptămâni de la debut.

Manifestările alergice pot fi de tip imediat (minute, ore) sau tardive (câteva zile), pot fi usoare (erupții cutanate) sau grave (bronhospasm, colaps). Dacă în cursul tratamentului cu penicilină apare o urticarie, se recomandă întreruperea tratamentului, pentru că exista riscul apariției unor manifestări mult mai grave.

Manifestările foarte grave – de tipul șocului anafilactic – sunt rare, dar pot fi letale într-un procent de aproximativ 10% din cazuri. Sunt mai frecvente în cazul administrării i.v. de doze mari. În astfel de situații este necesară instruirea unei terapii de urgență cu adrenalină și hemisuccinat de hidrocortizon.

Depistarea terenului alergic la penicilină este foarte dificilă. Se pot folosi diferite teste cutanate dar există riscul declansării, în afară reacțiilor locale, a unor manifestări foarte grave (bronhospasm, edem glotic, colaps) și a sensibilizării.

La astmatici aceste teste sunt contraindicate.

Testele de laborator au avantajul că nu sensibilizează și nu pot produce accidente, dar sunt mai greu de executat. Pentru a preveni accidentele alergice, în afară de evitarea factorilor alergizanți menționați, se va face o atentă anamneză pentru depistarea unor eventuale manifestări alergice anterioare.

Penicilina nu se administrează oral deoarece este inactivată de pH-ul gastric acid și de bacteriile intestinale.

Se administrează obișnuit i.m., realizând niveluri active la 15-30 min. de la injectare. Difuzează bine în țesuturi, mai puțin în SNC, globii oculari, pleură, seroase. În caz de inflamație, difuziunea prin seroase este crescută. În meningite realizează concentrații active în lichidul cefalorahidian după injectarea i.m. sau i.v.; străbate usor placenta. Se elimină renal sub formă activă.

Eliminarea rapidă necesită administrarea la intervale scurte (4 ore). Rata de eliminare este scazută în insuficiență renală, la nou-născut și prematur, ceea ce impune mărirea intervalului dintre administrări.

Durata nivelurilor plasmatice active poate fi prelungită prin administrarea de doze mari i.m. sau prin perfuzie i.v.

Penicilina G sub formă de sare potasică sau sodică se prezintă ca o pulbere albă cristalină în flacoane de 400.000, 1.000.000 și 5.000.000 u.i. Soluțiile injectabile se prepară cu ser fiziologic, concentrațiile uzuale pentru administrare i.m. fiind de 50.000-100.000 u.i./ml, maximum 200.000 u.i./ml. Soluțiile mai concentrate sunt iritante. Intrarahidian se poate administra în concentrație de 1.000 u.i./ml.

Penicilina G nu este stabilă în soluție, de aceea soluțiile se prepară în momentul administrării și nu se păstrează. În mod excepțional, se pot păstra la frigider maximum 12-24 h. Este important să se stie că prin conservarea soluției se produc compuși de degradare ai penicilinei care au potențial alergizant mai mare decât penicilina. În mediu acid (pH mai mic de 5) apare principalul compus de degradare cu acțiune alergizantă, acidul benzil-peniciloic. Alcoolul de asemenea inactivează penicilina, de aceea se recomandă ca după dezinfecția cu alcool a tegumentului să se aștepte evaporarea acestuia înainte de injectare.

Pentru administrare i.v. nu se introduce AB în soluții cu pH acid (glucoză, heparină) care-l inactiveazp rapid.

Se preferă o perfuzie de menținere a permeabilității venei (sol. fiziologică sau glucozată 5%), penicilina administrându-se la intervale regulate în diluții mari prin cateter sub formă de injecție lentă. Se evită astfel inactivarea sau diferite incompatibilități în soluția de perfuzie și se realizează niveluri înalte care permit o difuziune tisulară mai bună.

În ceea ce privește posologia utilizată, aceasta este diferită în funcție de gravitatea afecțiunii și poate varia în limite foarte largi, dată fiind toxicitatea extrem de redusă a penicilinei.

2.1.5 PENICILINELE DE DEPOZIT

Au spectru de activitate identic cu al penicilinei dar, datorită solubilității reduse, realizează niveluri serice scăzute și prelungite. Se administrează exclusiv i.m. profund. Principalele preparate sunt Efitard (flacoane conținând procainpenicilina G 300.000 u.i. + Penicilină potasică 100.000 u.i. '

Efitardul este indicat în infecții usoare, injectat seara la culcare, pentru că asigură niveluri active pentru 12-24 h. Prin asocierea procainei riscul de alergizare create.

Moldaminul este indicat în infecții cu germeni foarte sensibili (infecții streptococice, angină, scarlatină, sifilis), ca și în profilaxia reumatismului articular acut. Se prezintă în flacoane de 600.000 și 1.200.000 u.i.

Suspensia se prepară cu apă distilată, în concentrația de 200.000 u.i./ ml și se injectează i.m. profund într-o masă musculară bine dezvoltată, folosind un ac gros și aspirând inițial în seringă pentru a avea certitudinea că nu se injectează intramuscular. Administrarea se face în funcție de indicație în ritmul de 1 flacon la 7 sau 14 zile.

Este contraindicată administrarea la copii sub 3 ani, sau chiar și peste această vârstă dacă masa musculară este redusă, în infecții grave care necesită niveluri înalte de penicilină și la cei cu alergie la penicilină sau cu teren de alergie.

Are proprietatea de a se absorbi lent la locul infecției intramusculare, obținându-se concentrații relativ mici, dar cu acțiune prelungită (4 zile).

Se folosește după vindecarea bolnavului prin tratamente cu antibiotice.

Procainpenicilina

Conține soluție de penicilină G, sare de potasiu și clorhidrat de procaină având la o singură doza o concentrație terapeutică pentru 7 – 14 zile.

Penicilina V (fenoximetilpenicilina) se prezintă sub forma de comprimate a 400.000 u.i. pentru administrare orală.

Este indicată în infecții usoare cu germeni sensibili (angine streptococice, erizipel, otite) sau pentru profilaxia reumatismului articular acut.

Se administrează 2-4 comprimate la fiecare 6 ore, de preferință pe stomacul gol. Profilactic se administrează 1 comprimat la 12 ore.

Proprietăți :

pulbere albă cristalizată, fără miros, cu gust amar

este insolubilă în apă, solubilă în alcool și soluții alkaline

este singura penicilină care poate fi folosită în mediu acid și se administrează sub formă de comprimate de 200.000 UI

Obținere :

Se obține prin fermentație din tulpina de penicillium chrysogenum Q 176 , adăugându-se în fază de fermentație ca precursor, acid fenoxiacetic. Separarea penicilinei V din masa de reacție se face prin extracție cu acetat de butil în două etape datorită solubilității mari a penicilinei V.

Penicilinele rezistente la penicilinază

Sunt un grup de peniciline sintetice indicate în infecții cu stafilococi penicilinazo-secretorii.

Asupra germenilor sensibili la Penicilina G au activitate mai redusă decât aceasta. Principalele substanțe sunt Oxacilina și Cloxacilina, care se pot administra atât oral cât și parenteral, în funcție de gravitatea infecției.

Penicilinele cu spectru larg

Sunt active fața de unii bacili gram-negativi care nu sunt sensibili la Penicilina G.

Cea mai cunoscută substanța este Ampicilina, activă în infecții respiratorii urinare, biliare. Este important de reținut că spectrul de activitate al Ampicilinei nu include Stafilococii penicilinazo-secretori.

Se administrează oral sau injectabil, în funcție de sensibilitatea germenilor și gravitatea infecției. Produce aceleași efecte adverse ca și Penicilina G, cu mențiunea că manifestarile alergice date de Ampicilină sunt mai frecvente, dar mai puțin grave decât cele produse de Penicilina G. Poate apărea alergie încrucișată cu alte peniciline.

Amoxicilina este asemănătoare Ampicilinei, dar are o absorbție digestivă superioară.

Carbenicilina este o penicilină cu spectru larg, activă la concentrații mari și față de b. piocianic, care reprezintă principala indicație terapeutică.Carbenicilina (Pyopen), penicilina semisintetică pt. administrare parenterală ( este inactivată de acizi ) nu este rezistentă la penicilinază, dar are spectrul larg. Este folosită pt. tratamentul infecțiilor severe ( meningite, infecții urinare ), dar contraindicată la bolnavii sensibilizați la alte peniciline. Produce dureri după administrarea intramusculară.

2.2 CEFALOSPORINE SAU CEFEME

Cefalosporinele (CS) reprezintă o grupă de antibiotice betalactamice, cu acțiune bactericidă, modificând structura peretelui bacterian. Spectrul antibacterian de acțiune este ,,ultralarg", variabil cu generația aparținătoare.

Prezintă o sensibilizare de grup și uneori și cu penicilinele.

Ele se clasifică în ,,generații" pe criteriul proprietăților antibacteriene, farmacocinetice, precum și a ordinii cronologice a descoperirii lor.

Cefalosporinele de generația I, au un spectru de acțiune limitat la cocci Gram-pozitivi, în special stafilococci meti-S, și la cațiva bacili Gram-negativi. Ele pătrund rău sau deloc în l.c.r. Au ca principale indicații; infecțiile O.R.L., respiratorii, urinare, cutanate sau recidivante. Câteva exemple de C.S. cu administrare orală; Cefaclor, Cefadroxil (Oracef). Câteva sunt produse pentru administrare parenterală (i.m., i.v.) Cephalexin, Cefalotin (Keflin), Cefapirin (Cefaloject).

Cefalosporinele de generația a II-a, cuprind în spectru și enterobacterii (cefamandol este activ față de Proteus – indol pozitiv, cefoxitima față de Bacteroides fragilis). Sunt prescrise în infecții cu germeni rezistenți la Cefalosporinele de generația I (infecții ORL, bronhopulmonare, urinare înalte, septicemii), fie singure fie în asociere. Câteva dintre produsele aparținând acestei grupe: Cefamandol, Cefoxitim, Cefuroxim – se administrează parenteral (i.v., i.m.) – ultimul Cefuroxim fiind prezentat și sub formă de comprimate de administrare orală sub denumirea de Zinnat. Cu excepția ultimului exemplu, celelalte sunt de folosință spitalicească. Pătrunderea meningeană este slabă pentru întreaga grupă.

Cefalosporinele de generația a III-a, se caracterizează printr-un spectru mai extins de acțiune, în special pe germeni multirezistenți, pe multi bacili Gram-negativi; B. Piocianic. Difuzează bine în meninge. Se prescriu în infecții severe, localizate sau generalizate cu germeni rezistenți la alte betalactamine (în special în infecțiile intraspitalicești).

Majoritatea medicamentelor din această grupă se administrează parenteral Ex.: Ceftriaxon (Rocephin), Cefoperazon, Cefotaxim (Claforan), Ceftazidin (Fortum), Catamoxef (Moxalactam). Per os se administrează Cefixim (Oroken). Cel mai des, produsele din această grupă se administrează în perfuzii intravenoase cu durată de 30-60 min.

Cefalosporinele de generația a IV-a nu sunt încă puse în comerț. Li se recunoaște o sporită activitate asupra Enterococului și a B. Pseudo-tnonas. Dintre efectele nedorite ale întregii clase, menționăm alergia încruciș atât a penicilinelor cu cefalosporinele în 10-15% din cazuri:

dureri la locul de inoculare;

tromboflebite pe traseul perfuziilor (motivând recomandarea de folosire în perfuzii de scurtă durată: 30-60 min.;

tulburări de coagulare cu hemoragii prevenite prin administrarea de vitamina K de 1-2 ori pe saptămână în injecții intravenoase.

2.3 MACROLIDE

Eritromicina

Este un AB cu spectru de activitate asemănător penicilinei G. Spre deosebire de penicilina, are acțiune bacteriostatică și este rezistentă la aciditatea gastrică, putând fi administrate oral. Este indicată în infecții cu germeni sensibili sau în locul Penicilinei G, la bolnavi cu alergie la aceasta.

Josamicina are aceleași indicații ca și eritromicina și este mai bine tolerată digestiv.

2.4 AMINOGLICOZIDELE

Sunt un grup de AB bactericide, active atât în perioada de multiplicare cât și în cea de repaus a germenilor. Principalii reprezentanți ai grupului sunt Streptomicina, Kanamicina, Neomicina, Gentamicina s.a. Au structură chimică asemănătoare, ceea ce explică proprietățile farmacocinetice comune tuturor membrilor grupului.

Nici un AB din această grupă nu se absoarbe după administrarea orală, nu patrunde cu ușurința în LCR, toate sunt excretate prin urină și au un potențial toxic ridicat, cu tropism particular față de cea de a VHI-a pereche de nervi cranieni și față de rinichi.

Spectrul de activitate este relativ larg și include enterobacteriaceele (E. coli, Proteus etc.), stafilococii și Mycobacterium tuberculosis.

Rezistența germenilor se instalează rapid prin elaborarea unor enzime care inactivează AB. Instalarea rezistenței poate fi întârziată prin asocierea cu alte AB si CT, obligatorie în tratamentul tuberculozei.

Reacțiile adverse sunt similare din punct de vedere calitativ, dar diferă din punct de vedere cantitativ. Frecvența și gravitatea reacțiilor adverse limitează utilizarea lor terapeutică.

Riscul principal legat de utilizarea aminoglicozidelor îl constituie toxicitatea acustico-vestibulară (hipoacuzie, surditate, tulburări de echilibru) și nefrotoxicitatea.

În general, efectele toxice sunt în funcție de nivelul seric, care depinde la rândul lui de doza administrată și calitatea funcției renale. Tratamentele prelungite, asocierea cu substanțe cu potențial toxic, asemănător (Furosemid, Ac. etacrinic, Cefalosporine în doze mari), leziunile preexistente ale funcțiilor renale sau acustico-vestibulare reprezintă factori agravanți.

Datorită riscului reacțiilor adverse, aminoglicozidele sunt indicate numai în tratamentul unor infecții grave, rezistente la alte AB mai puțin toxice.

Streptomicina

Se folosește în tratamentul TBC în asociație obligatorie cu alte AB antituberculoase, în doze de 1 g/zi la începutul tratamentului, apoi 1 g/zi de 2 ori pe săptămână.

Neomicina

Are o toxicitate atât de ridicată încât utilizarea ei sistemică nu este posibilă.

Se administrează oral (deoarece nu se absoarbe) în infecții digestive sau pentru sterilizarea preoperatorie a tubului digestiv. Neomicina se utilizează de asemenea local într-un număr mare de preparate. Administrarea prelungită pe suprafețe mari poate produce manifestări toxice.

Kanamicima

Are spectru de activitate asemănător celorlalte AB aminoglicozidice și toxicitate mare. Se administrează i.m. fracționat la 8 sau 12 ore interval, fără a depăși o doză maximă de 1,5 g/zi; durata tratamentului nu trebuie să depăsească 7-10 zile. Se poate administra oral în infecții digestive sau local în arsuri infectate.

Gentamicina

Este AB aminoglicozidic cel mai utilizat datorită activității anti-microbiene intense și toxicității ceva mai reduse decât a Kanamicinei.

Este indicată în infecții grave – infecții respiratorii, urinare, hepato-biliare, osoase, arsuri infectate, în special cu piocianic și stafilococ, infecții cu proteus, coli etc.

Asocierea cu peniciline și cefalosporine este avantajoasă. Diferențele mici între nivelurile serice terapeutice și cele toxice impun individualizarea dozelor în funcție de vârstă, greutate și starea funcțională renală.

Se administrează obișnuit 1 fiolă de 80 mg, injectată i.m. la 8 sau 12 ore.

Amikacina mai recent introdusă în terapeutică, poate fi utilă în situații în care germenii sunt rezistenți la celelalte aminoglicozide. Are aceleași reacții adverse și presupune aceleași precauții ca toate antibioticele din această grupă.

2.5 TETRACICLINELE

Sunt un grup de AB înrudite structural și având activitatea antimicrobiană asemănătoare. Diferențele dintre compușii grupului privesc caracteristicile farmacocinetice și intensitatea efectelor adverse. Tetraciclinele sunt AB bacteriostatice cu spectru foarte larg care include, pe lângă germenii gram-negativi și gram-pozitivi, unele protozoare (tricho-monas, amoeba) și virusuri mari. Nu sunt active față de stafilococi, piocianic, proteus. Rezistența se instalează lent, este încrucișată în cadrul grupului și, pentru unii bacili gram-negativi, și cu Cloramfenicolul. Datorită utilizării abuzive, în prezent multe tulpini au devenit rezistente, mai ales germeni ,,de spital".

Antibioticele din clasa tetraciclinelor se obțin prin fermentarea în profunzime a tulpinilor de streptomyces aureofacines.

Tetraciclina

Este principalul reprezentant al grupului, cu cea mai largă utilizare terapeutică.

Absorbția digestivă este bună dar poate fi mult redusă prin formarea unor compuși neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, fier sau aluminiu din preparatele antiacide, medicamentele cu fier sau alimentele lactate.

Cantitatea de AB rămasă în intestin este activă din punct de vedere al efectului antibacterian și se elimină prin fecale modificând flora bacteriană locală. Tetraciclina difuzează bine în țesuturi, cu excepția SNC, globului ocular LCR. Se concentrează în ficat, se elimină prin bila și reintră parțial în circuitul entero-hepatic. Străbate bariera placentară și trece în laptele matern, se depozitează în oase și dinți prin complexele pe care le formează cu calciul.

Se elimină renal; în insuficiență renală se acumulează, crește concentrația plasmatică, și ca urmare pot apărea efecte toxice, mai ales hepatice.

Ca efecte adverse, Tetraciclina produce frecvent tulburări digestive (anorexie, grețuri, vărsături) prin acțiune iritativă directă asupra tubului digestiv și prin dismicrobisme. Tetraciclina modifică flora intestinală, crescând numărul microorganismelor rezistente (levuri, stafilococi, proteus, piocianic), putând produce suprainfecții uneori foarte grave. Aceste dismicrobisme apar și în cazul administrării injectabile, datorită eliminării biliare sub formă activă.

Tulburarile hepatice apar mai ales în caz de supradozare, administrare i.v., insuficiență renală sau afecțiuni hepatice preexistente.

Accidentele alergice sunt rare și în general lipsite de gravitate; sunt favorizate de aplicarea locală și terenul alergic. Tetraciclinele produc efecte adverse caracteristice în perioada de dezvoltare. Administrarea lor la gravide și la copii până la 7 ani este contraindicată deoarece produce colorarea în galben a dinților, ireversibilă, însoțită de hipoplazii dentare cu tendință la carii. În doze mari pot întârzia creșterea, mai ales la prematuri și sugari.

Asocierea Tetraciclinei cu penicilinele este contraindicată, din cauza antagonizării acțiunii bactericide a Penicilinei prin împiedicarea înmulțirii germenilor.

Tetraciclina este indicată în pneumonia atipică, infecțiile biliare, tifos exantematic, holeră, bruceloză, tularemie, trahom.

Se administrează oral 2-4 g/zi, fracțional la 4 sau 6 ore.

Se atrage atenția bolnavului ca minimum 2 ore și după administrarea Tetraciclinei să nu mănânce alimente lactate sau să ia medicamente conținând fier, calciu, aluminiu sau magneziu, deoarece combinarea cu acești ioni reduce mult absorbția Tetraciclinei și crește riscul dismicrobismelor.

laurtul, necesar pentru refacerea florei bacteriene normale, se va administra în intervalele dintre prize, cu aproximativ 2 ore înainte sau după Tetraciclină.

Doxicilina (Vibramicina)

Are un efect prelungit (24 ore) și absorbția sa digestivă nu este influențată de alimente. Se elimină în cea mai mare parte prin scaun sub formă inactivă, influentând foarte puțin flora intestinală. Este de ales în perioadele acute ale bronșitelor cronice. Se administrează oral, sub formă de capsule de 100 mg, 2 capsule în prima zi, apoi câte 1 capsulă pe zi.

2.6 CLORAMFENICOLUL

Structură și denumire :

Este un AB bacteriostatic cu spectru larg, prezentând multe aspecte utile terapeutic, dar considerat un AB de rezervă datorită toxicității sale mari.

Clorarnfenicolul este activ pe majoritatea germenilor care produc infecțiile întâlnite frecvent în clinică, și are caracteristici farmacocinetice foarte avantajoase. Efectele adverse, de o gravitate extremă, restrâng însa mult utilizarea sa.

Manifestarea cea mai gravă este inhibarea hematopoiezei, care poate fi de natură toxică, apărând în cursul tratamentului și fiind de obicei reversibilă la oprirea administrării, sau prin mecanism imunoalergic, care apare la câteva săptămâni sau luni de la oprirea tratamentului și care poate îmbrăca diferite forme: anemie aplastica, leucopenie, trombo-citopenie sau pancitopenie. Ca factori favorizanți intervin tratamentele prelungite și repetate cu doze mari, sau asocierea cu alte substanțe medulotoxice.

Tulburările digestive constau mai ales în greață, vărsături, colici, diaree; mai grave sunt tulburările digestive produse prin dismicrobism -enterocolită stafilococică sau candidoză localizată sau generalizată.

La nou-născuți și mai ales la prematuri se produce un accident grav, denumit ,,sindromul cenușiu". El se datorează insuficienței funcționale hepatice, care duce la acumularea unor metaboliți toxici ai Cloramfenicolului și se manifestă prin tulburări digestive, respiratorii, circulatorii care pot fi letale dacă tratamentul nu se întrerupe imediat.

Cloramfenicolul este indicat în meningitele purulente cu bacili gram-negativi, septicemii, salmoneloze sistemice, febră tifoidă și în alte infecții grave cu germeni rezistenți la alte AB și sensibili la Cloramfenicol.

Este contraindicat la nou-născuți și prematuri, în insuficiență hepatică, discrazii sangvine, în asociere cu substanțe medulo- sau hepatotoxice.

Se administrează în mod obișnuit oral, în doză de 1-4 g/zi, fracționat la 6 ore.

2.7 SULFAMIDELE

Sulfamidele sunt chimioterapice cu acțiune bacteriostatică și cu spectru larg de acțiune. Absorbția lor digestivă este bună, cu excepția celor neresorbabile ( formol ). Difuzează bine în țesuturi, concentrându-se în ficat și rinichi. Difuzează bine în lichidul cefalorahidian. Sulfamidele solubile se elimină prin urină. Sunt active față de : coci gram-pozitivi, gram-negativi, bacili gram-negativi. Sunt bine tolerate pe cale digestivă. Pot produce fenomene adverse ca: grețuri, vărsături, hemoliza. Principala indicație a sulfamidelor o constituie infecțiile urinare acute. Nu sunt administrate bolnavilor sensibilizați la sulfamide, infecții cu germeni rezistenți, insuficiența hepatică și renală acută, sau la gravide.

Neoxazolol (Sulfafurazol), prezentat în comprimate de 0,5g, este o sulfamidă solubilă în urină și puțin toxică. Se folosește pentru tratamentul infecțiilor urinare, după alcalinizarea urinei. Doza zilnică pentru adult este de 3-6g, apoi 2-3g/zi ca doză de întreținere.

Cotrimoxazolul ( Biseptol, Septrin) este o substanță bactericidă, datorită acțiunii sinergice a sulfametoxazolului și a trimetoprimului. Este prezentat sub formă de comprimate, care se absorb bine pe cale orală. Patrunde bine în țesuturi și în lichidul cefalorahidian. Se elimină pe cale urinară, lent, realizând concentrații foarte mari în urină. Este activ față de germenii gram-pozitivi și gram-negativi. Nu va fi administrat la bolnavii sensibili la sulfaminde. Doza zilnică la adult este de 2g (1g la 12h), timp de 7-10-14 zile.

Sulfametinul, prezentat în comprimate de 0,5g, este o sulfamidă de depozit, cu absorbție digestivă bună, dar cu eliminare lentă. Este indicat pentru tratamentul infecțiilor urinare: 1,5g în primă zi, 1g (2 comprimate) a doua zi, apoi 0,5g (un comprimat timp de 10-14 zile).

DENUMIRI COMERCILE ȘI FORME FARMACEUITICE ALE ANTIBIOTICELOR

Categorii :

Tetracicline; Cloramfenicol; Peniciline cu spectru larg; Alte antibiotice betalactamice; Sulfonamide și trimetoprim; Macrolide și lincozamide; Aminoglicozide; Chinolone; Alte antibacteriene.

Tetracicline:

DOXYDAR, capsule

TENUTAN, capsule 100 mg

TETRACICLINĂ, capsule

TETRACICLINĂ, capsule

TETRACICLINĂ, capsule

TETRACICLINĂ, capsule

VIBRAMYCIN, capsule

TETRACILINĂ CLORHIDRAT, unguent 3%, 12 g

Cloramfenicol:

CLORAMFENICOL, capsule

CLORAMFENICOL ȘI FLUOCINOLON, soluție otică extern

Peniciline cu spectru extins:

AMOKSIKLAV, comprimate

AMOKSIKLAV, flacon injectabil

AMOXICILINĂ ȘI CLAVULANAT DE POTASIU, pulbere suspensie

AMOKSIKLAV pulbere suspensie

AMOXICILINA – EPHAMOX, capsule

AMOXIL, flacoane injectabile, capsule, sirop, picături

AMPICILINĂ , capsule,pulbere,soluție injectabila

AMPICILINĂ 500 mg , capsule

AMPICILINĂ, capsule, pulbere suspendabila

AMPICILINĂ; EPHICILIN, capsule

AMPICLOX, capsule

AMPIDAR, capsule

AUGMENTIN INTRAVENOS, pulbere sterila

AZLOCILLINE, flacon injectabil

CARBENICILINA, flacoane injectabile

DUOMOX tablete (solubile)

E-MOX, capsule, suspensie orala

EPICOCILLIN, flacoane pulbere pentru soluție injectabilă 500 mg; capsule a 250 mg

FARCONCIL, granule suspensie orală,picături

MOXILEN, capsule,comprimate,suspensie orala

NOVAMOXIN , pulbere pentru suspensie orala

NOVO-AMPICILLIN , pulbere pentru suspensie orala

OSPAMOX, capsule,comprimate filmate,granule suspensie orala

PAMECIL 250 mg, 500 mg, 1 g, soluție injectabila

PIPRIL 2 g injectabil; PIPRIL 4 g perfuzabil, pulbere sterila

STANDACILLIN, capsule,suspensie orala,fiole

Peniciline sensibile la betalactamaza:

CLIACIL, comprimate filmate

EFITARD, flacon injectabil

MOLDAMIN, flacoane a 1 200 000 UI

MONAZOLE 7, crema vaginala 2%

OSPEN, comprimate filmate

PENHEXAL, sirop

PENICILINA G POTASICĂ, flacon injectabil

PENICILINA V, comprimate

RETARPEN, flacon injectabil

Peniciline rezistente la betalactmaza:

OXACILINĂ 500 mg, capsule operculate

OXACILINĂ, capsule

OXACILINĂ, capsule

OXALIN, capsule

PROSTAPHLIN ,soluție injectabila

Peniciline în combinații inclusiv inhibitori de betalactamază:

AMOKSIKLAV, tablete, suspensie orala, flacoane injectabile

AMOXICILINĂ ȘI CLAVULANAT DE POTASIU

AUGMENTIN BIS ORAL, comprimate, suspensie orala

AUGMENTIN INTRAVENOS, pulbere sterila

BIOCLAVID, pulbere pentru suspensie de uz intern 156,25 mg/5 ml, 312,5 mg/5 ml și comprimate filmate a 625 mg

TAZOCIN injectabil, pudră sterilă, liofilizata

TIMENTIN, flacon injectabil

TIMENTIN, pulbere sterila

UNASYN, comprimate, pulbere pentru suspensie orala

UNASYN, soluție sterilă i.m./i.v.

Cefalosporine

BIODROXIL, capsule,comprimate,suspensie orala

CEC forte, granule suspensie orala

CECLODYNE, capsule, pulbere suspendabila

CECLOR, capsule ,pulbere suspendabila

CEDAX , capsule, pulbere pentru suspensie orala

CEFALEXIN, capsule ,pulbere suspendabila

CEFALEXINĂ 250 mg si 500 mg, capsule

CEFALOTINĂ SODICĂ, flacon injectabil

CEFAZOLIN "BIOCHEMIE", flacon injectabil

CEFOBID, flacon injectabil

CEFOTAX, pulbere pentru solutie injectabila, 0,5 g, 1 g

CEFOTAXIM, pulbere injectabila

CEFOTAXIME, pulbere pentru solutie injectabila

CEFOZON, pulbere pentru soluție injectabilă 0,5 g, 1 g

CEFTRIAXON, flacon injectabil

CEFUROXIM, capsule

CEPHALEXIN; CEPHALIN, capsule

CEXYL, capsule, pulbere suspendabila

CLAFORAN 1,0 flacon injectabil

CLORACEF, suspensie, capsule

DURACEF, capsule, tablete dispersabile, suspensie orala

FORTUM, injectabil

GLOBOCEF, comprimate filmate,pulbere suspendabila

KEFADIM, solutie injectabila

KEFLEX, capsule,suspensie orala,picaturi

KEFUROX, flacon injectabil

KEFZOL, flacon injectabil

LENDACIN, pulbere pentru solutie injectabila

LORABID, capsule,pulbere suspendabila

MANDOL, flacon injectabil

MEDOCEF, pulbere injectabila

MEFOXIN, flacon injectabil

OSPEXIN, capsule,comprimate,suspensie orala

ROCEPHIN, pulbere injectabila

SANTATRICIN, capsule

SPIROSINE, flacon injectabil

VEKFAZOLIN, flacon injectabil

ZILISTEN, flacon injectabil

ZINACEF, injecții

ZINNAT, suspensie

Monobactame

AZACTAM, flacon inhjectabil

Carbapeneme

MERONEM, pentru administrare intravenoasa

TIENAM, pulbere injectabila

Sulfamide cu durată de acțiune scurtă

NEOXAZOL, comprimate, soluție injectabila

Combinații de sulfamide cu trimetoprim inclusiv derivați

BACTRIM, comprimate,comprimate forte, sirop ,fiole injectabile, fiole prefuzabile

BERLOCID 240, comprimate

BERLOCID 960, comprimate

BERLOCID , suspensie uz oral

BISEPTOL, comprimate,suspensie

BISEPTOL, suspensie

BLEXON, comprimate

EPITRIM, suspensie

LIDAPRIM, comprimate

LIDAPRIM, comprimate forte filmate

LIDAPRIM, soluție perfuzabila

LIDAPRIM, suspensie orală pentru copii

SEPTRIN, forme farmaceutice orale

SUMETROLIM, comprimate,sirop

TAGREMIN (Co-trimoxazole 480), comprimate

TRIMIDAR M, comprimate,suspensie

Macrolide

DYNABAC, comprimate filmate

ERITRO 200, pulbere suspendabilă, comprimate

ERITROMICINA 250 mg, comprimate

ERITROMICINĂ ETILSUCCINAT, pulbere suspendabila

ERITROMICINĂ PROPIONIL, comprimate

ERYTHRODAR, comprimate

FROMILID, comprimate filmate

KLACID, tablete

NOVO-RYTHRO ETHYLSUCCINATE, pulbere pentru suspensie orala

PORPHYROCIN, comprimate

ROVAMYCINE, comprimate

SUMAMED, capsule,tablete,pulbere suspendabila

WILPRAFEN, suspensie

Lincomicine

LINCOCIN, capsule,sirop,fiole

LINCODAR, capsule

NELOREN, fiole, capsule, sirop

Alte aminoglicozide

AMIKIN, fiole

AMIKOZIT, flacoane injectabile

BRULAMYCIN, colir, soluție oftalmologica

GENTAMED, soluție injectabila

GENTAMICIN, fiole

Gentamicin, solutie injectabila

NEBCIN, fiole

PIERAMI, soluție injectabila

SEPTOPAL, perle

Fluorochinolone

ABAKTAL, tablete, fiole

ARISTIN-C, fiole,comprimate filmate

CICHINOL 250, 500, comprimate filmate

CIPRINOL, drajeuri,fiole

CIPRINOL, soluție perfuzabila

CIPROBAY 100, solutie perfuzabila

CIPROFLOXACIN 500 mg, comprimate filmate

CIPROLET i.v.,solutie perfuzabila

EPINOR, comprimate

FLUSEMINAL, comprimate filmate

LOMADAY, comprimate filmate

MEDOCIPRIN, comprimate

NORFLOXACIN, comprimate filmate

OFLOXACIN, comprimate

PEFLACINE, comprimate filmate,fiole

SIFLOKS, comprimate filmate

TARIVID, comprimate filmate,soluție perfuzabila

CONCLUZII

Antibioticele au reprezentat cea mai mare victorie înregistrată vreodată în lupta contra infecțiilor. Ele sunt responsabile de schimbări profunde în întreaga patologie infecțioasă. Utilizarea lor a dus, însă, uneori la apariția unor accidente, boli și situații noi ale căror urmări nefavorabile sunt greu de prevăzut. Din aceste motive este bine să se recurgă la tratamente raționale făcute de persoane competențe și cu simț de răspundere.

Introducerea, în 1941, în practică medicală a antibioticelor de biosinteză caracterizate prin aspectul larg de acțiune, eficacitate ridicată și toxicitate redusă, constituie cea de-a doua etapă extrem de importantă în dezvoltarea chimioterapiei. Succesele excepționale obținute în tratarea maladiilor infecțioase cu ajutorul penicilinei G au declanșat cercetări foarte minuțioase pentru a găsi noi antibiotice de biosinteză. Așa se explică faptul că într-un interval extreme de scurt sunt descoperite și introduse în terapeutică penicilina V, tetraciclinele, streptomicina,eritromicina, oleandomicina, iar mai târziu cefalosporinele și rifampicina.

Înainte de prescierea unui tratament cu antibiotice se vor recolta produse biologice(sânge, urină, secreții, spută) pentru analize și se va pune un diagnostic prezumtiv. Antibioticul va fi administrat cât mai precoce, la începutul afecțiunii și într-o doză de atac suficientă față de gravitatea bolii și repartizată rațional în 24 de ore

Antibioticul are acțiune bactricidă sau bacteriostatică și acționează la un loc bine cunoscut: peretele germenului, sinteza proteinelor, sinteza ADN-ului. Acțiunea antibiotică are loc numai dacă germenul respectiv este sensibil. De aceea antibioticul trebuie ales cu grijă nu la întâmplare. Sensibilitatea la beta -lactamice, la peniciline mai ales, poate duce la accidente mortale.De aceea înainte de administrare se va insista pe fenomenele de intoleranță a bolnavului la medicamente în general și la Penicilină în special.

Penicilinele sunt antibiotice beta-lactamice eficiente, de certă valoare în terapeutică, prezintă siguranța în utilizare și sunt caracterizate de activitatea remarcabilă pe un număr mare de germeni patogeni.

Un alt important grup de antibiotice îl reprezintă cefalosporinele folosite din ce în ce mai mult în practica farmaceutică. Astăzi, în terapia antibacteriană, sunt utilizate peste 50 de cefalosporine de semisinteză clasificate în patru generații și se estimează că numarul lor pe piața produselor farmaceutice este în continuă creștere.

Cloramfenicolul care poate produce accidente hematologice va trebui rezervat numai pentru febră tifoidă și paratifoidă, meningite cu germeni rezistenți la Ampicilină, infecții în care nu se poate întrebuința alt antibiotic din cauza rezistenței germenilor sau a intoleranței la alte antibiotice.Antibioticele cu spectru larg strică echilibrul florei bacteriene normale a organismului.

Cantitatea de antibiotice prescrise va fi în raport cu capacitatea de eliminare renală a bolavului. Dozele normale la bolnavii cu insuficiență renală produc efecte toxice în ordinea claselor de antibiotice: aminoglicozide, polimixine, cefalosporine,vancomicină. Asocierea trebuie să realizeze un efect sinergic bactericid.

Se pot asocia bactericide de tipul ampicilinei cu bactericide din grupa aminoglicozidelor. Cea mai cunoscută asociere este cea a penicilinei cu streptomicina. Condiția asocierii este ca germenii să fie sensibili la ambele antibiotice. Nu se asociază antibiotice din aceiași clasă, bactericide cu bactriostatice. Nu se prescriu asocieri cu efect antagonist.

Asocierile de antibiotice sunt indicate în cazurile următoarele: la începutul unei boli grave( septicemii, meningite), până când germenul a fost izolat și testat..Pentru fiecare antibiotic în parte indicațiile și contraindicațiile sunt în funcție de felul bolii, de agentul lui cauzal și de localizarea sa în organism.

Deci, putem afirma, fără exagerare, că antibioticele pot fi considerate ca reprezentând vârful de săgeată al terapiei antiinfecțioase.

BIBLIOGRAFIE

1. C.Marcean, V.M. Mihăilescu – Ghid de Farmacologie pentru Asistenți Medicali și Asistenți de Farmacie, Editura ALL, 2011

2. Anghelescu M. – Folosirea Ratională a Medicamentelor, Ed. Medicală, București 2004

3. D. Dobrescu – Farmacoterapie practică ,Vol. I, Editura Medicală

4. D. Oteleanu, V. Stanescu – Prepararea medicamentelor în farmacie, Editura Medicală București, 1960

5. V. Oniscu – Tehnologia fabricării medicamentelor, Editura Didactică și Pedagogică București,1988

6. M. Constantinidi; L. Panoiu; Z. Marinescu – Farmacologie, editura Carol Davila – 2005

7. Constantin, Voiculescu ; Nicolae, Radu – Antibioticele și imunitatea,Ed.Medicală, București, 1987

8. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, sub redacția, Ed. Medicală, București, 2005;

9. Farmacopeea Română, ediția aX a, Ed. Medicală, București 2008,

10. Agenda Medicală, Ed.Medicală, București 2009,

11. Memomed 2015 – Ed. 21, Dumitru Dobrescu, Ed. Universitara ,2015

12. Agenda medicala,2013.

13. www.medicamente.ro

14. www.farmaline.ro

BIBLIOGRAFIE

1. C.Marcean, V.M. Mihăilescu – Ghid de Farmacologie pentru Asistenți Medicali și Asistenți de Farmacie, Editura ALL, 2011

2. Anghelescu M. – Folosirea Ratională a Medicamentelor, Ed. Medicală, București 2004

3. D. Dobrescu – Farmacoterapie practică ,Vol. I, Editura Medicală

4. D. Oteleanu, V. Stanescu – Prepararea medicamentelor în farmacie, Editura Medicală București, 1960

5. V. Oniscu – Tehnologia fabricării medicamentelor, Editura Didactică și Pedagogică București,1988

6. M. Constantinidi; L. Panoiu; Z. Marinescu – Farmacologie, editura Carol Davila – 2005

7. Constantin, Voiculescu ; Nicolae, Radu – Antibioticele și imunitatea,Ed.Medicală, București, 1987

8. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, sub redacția, Ed. Medicală, București, 2005;

9. Farmacopeea Română, ediția aX a, Ed. Medicală, București 2008,

10. Agenda Medicală, Ed.Medicală, București 2009,

11. Memomed 2015 – Ed. 21, Dumitru Dobrescu, Ed. Universitara ,2015

12. Agenda medicala,2013.

13. www.medicamente.ro

14. www.farmaline.ro