Chimioterapice Antimicrobiene Sulfonamide

CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE

Cap. I INTRODUCERE

Inlaturarea suferintelor si mentinerea sanatatii au constituit preocupari fundamentale ale omenirii in toata evolutia ei. De la remediile empirice ale omului primitive; apa ,caldura ,pamantul, iodurile, si pana la toate progresele realizate sunt rezultatul factorilor depuse de-a lungul timpurilor pentru gasirea unor mijloace cat mai eficente de prevenire, de usurare sau de inlaturare a diverselor afectiuni.

Chimioterapicele sunt considerate in general substante de natura chimica folosite in terapia antiinfectioasa care au actiune toxica electiva, fata de unele microorganisme parazitare, fara a afecta procesele fiziologice normale ale organismelor.

Se intalnesc frecvent medici si bolnavi care sunt convinsi ca un anumit medicament este de neinlocuit. Adesea aceasta parere este eronata. Farmacologia moderna cunoaste circa 100 de tipuri de actiuni si pentru fiecare din acestea un numar variabil de de substante medicamentoase. In unele cazuri substantele cu acelasi tip de actiune farmacodinamica prezinta deosebiri putin importante din cele 3 puncte de vedere principale, farmacocinetic, farmacodinamic, farmacotoxocologic. Rezulta ca pentru a asigura o terapie rationala este util a avea la dispozitie medicamentele corespunzatoare tuturor tipurilor de actiuni farmacodinamice.

Pentru fiecare bolnav este necesar a se intocmi un plan terapeutic individualizat. In alcatuirea acestuia trebuie avute in vedere obiectivele: ‘primum non nocere’ eficacitate maxima; usor de supravegheat de medic, economic pentru bolnav si pentru societate. Terapeutul trebuie sa aiba in vedere, ca in orice suferinta, organismul reactioneaza prin mecanismele de reglare foarte complexe de care dispune, tinzand sa inlature tulburarile functionale sau organice, sa readuca la parametrii normali functiile tulburate. Medicamentele administrate trebuie pe cat posibil sa favorizeze capacitatea fiziologica de aparare si de refacere a organismului.

In principiu dupa scopul urmarit, farmacoterapia poate fi utilizata curativ, poliatic (individual si in masa) si pentru diagnostic. Separat de aceste directii, in cadrul tratamentului curativ prin medicamentele aplicate sa se urmareasca si prevenirea complicatiilor. Chimioterapicele (CT) sunt substante naturale, semisintetice sau sintetice cu efecte inhibitoare selective contra agentilor biologici patogeni pentru om si animale si contra celulelor atipice neoplazice. Antibioticele (AB) sunt substante antimicrobiene produse de diferite microorganismme (bacterii, ciuperci, actinomicete)

Spectrul de activitate

Actiunea CT si AB asupra agentilor patogeni se caracterizeaza prin specifitate si selectivitate exercitandu-se asupra unui numar definit de specii. De aceeea in descrierea acestor substante este necesar a se preciza spectrul de activitate, adica tipurile de microorganisme asupra carora au efecte inhibitoare. Spectrul de activitate este caracteristic fiecarei substante si este limitant pentru unele, larg pentru altele. In general bacteriile gram pozitive sunt mai sensibile la actiunea CT si AB decat cele gram negative, bacilul tuberculos, ciupercile, virusurile, protozoarele sunt sensibile la un numar mic de substante. Microorganismele cu un echipament enzimatic redus sau fara enzime proprii sunt mai putin susceptibile, la actiunea CT sau AB. Sensibilitatea unui microorganism la un CT sau AB se exprima prin concentratia minima bactericida inhibitoare (CMI) si concentratia minima bactericita nu actioneaza asupra toxineleor microorganismelor.

Mod de actiune-CT si AB pot actiona

Bacteriostatic (inhiba multiplicarea bacteriilor) de ex: sulfamidele antibacteriene, trimetoprim, cloramfinifcol, tetracicline. Actiunea bacteriostatica se poate manifesta zile si saptamani fara ca microorganismele sa moara, fiind posibil reluarea functiilor celulare dupa incetarea efectului AB.

Bactericid (omoara bacteriile) practice toate celelalte AB, peniciline, cefalosporine, streptomicina.

Efectul in vivo al CT si AB, administrate in doze bacteriostatice, este de multe ori mai mare decat cel observat in vitro pentru concentratii corespunzatoare. Acesta se datoreaza interventiei mecanismelor de aparare ale organismului. Unele substante sunt bacteriostatice la concentratii mai mari. Modul de actiune mai depinde insa si de microorganism, ph, timpul de contact.

Mecanism de actiune CT si AB pot actiona

La nivelul peretelui celulei bacteriene (care are rol in protectia fata de variatiile osmotice in mediu si in multiplicare) inhiband biosinteza substantelor din structura peretelui. Astfel actioneaza penicilimele, cefalosporinele, bacitracina. Ele sunt active numai in faza de multiplicare a germenilor.

La nivelul membranei citoplasmatice (care intervin in reglarea permeabilitatii celulei si in sinteza proteinelor) producand tulburari ale acesteia.

Asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice, prin 2 mecanisme:

inhibarea sintezei protetice. Exemplu AB cu spectrul larg, aminoglucozide, eritromicina, rifampicina. Sunt active in faza de multiplicare dar au efecte si in faza de repaus.

Antagonism compatitiv. Exemple: sulfamide, trimetropimul. Sunt active numai in faza de multiplicare a germenilor.

Rezistenta la CT si AB

Notiunea exprima capacitatea microorganismelor de a se mentine in stare activa si de a se multiplica in prezenta concentratiilor de substante realizate in sange sau tesuturi.

Rezistenta poate fi:

naturala (spontana), la specii sau tulpini bacteriene care nu au fost niciodata si sunt afectate de un anumit AB;

dobandita, la specii care au fost sensibile la AB dar si-au pierdut aceasta proprietate dupa un anumit numar de contacte. Apare la specii bacteriene cu mare variabilitate antigenica (stafilococ, colibacili, proteu, piocianic. Este favorizata de; concentratii insuficiente de AB; timp de expunere prea scurt; medii cu un numar mare de germeni.

Alegerea medicamentelor

In unele infectii acute si cornice, pentru alegerea AB sau CT, este utila, uneori obligatorie, efectuarea identificarii agentului patogen prin cultura si/sau testarea sensibilitatii.

In unele infectii acute cu evolutie grava (meningite, septicemii, pneumonie) adesea nu se poate astepta rezultatul testarilor de laborator. Antibioterapia se instituie pe baza catorva indicatii: date furnizate de incercarea de identificare a agentului patogen sau de de colorarea gram efectuata pe sputa, urina exudat din placi l.c.r: tablou clinic: cunostinte privind sensibilitatea la AB sau CT a agentilor patogeni current intalniti in mediu unde a aparut infectia respectiva (spital)etc; date din literatura privind frecventa localizarilor infectiilor acute produse de diferiti agenti patogeni. Aceste date au valoare orientativa cunoscand ca frecventa respective poate diferi in functie de loc si timp.

In principiu, in tratamentul unei infectii se obtin rezultate optime cu un AB sau CT, sau cu o asociere. Acestea sunt denumite in mod curent medicamente de electie.

In cazurile care nu beneficiaza de astfel de medicanente sau care nu le suporta, se recurge la medicamente de inlocuire.

In prescrirea unui tratament antimicrobian se va face alegerea intre substantele bactericite si cele bacteriostatice. Bactericitele se indica in urmatoarele cazuri:

infectii cu evolutie subcutanata, cand mecanismele de aparare fiziologice nu au timpul necesar intrarii in actiune:

infectii cu evolutie deosebita( exemple: endocardita lenta) sau asimptomatice, la organisme deficitare in privinta capacitatii de aparare.

Clasificare :

– antibiotice

– chimioterapia de sinteza

Chimioterapicele de sinteza sunt molecule imaginate de om si obtinute prin sinteza. In aceasta grupa cuprinse :

sulfamidele

trimetoprimul

chinolonele

antifungice

antiprotozoaice

nitrofurantoina

antituberculostatice

II. FARMACOLOGIA SI CLASIFICAREA SULFAMIDELOR

SULFAMIDELE ANTIMICROBIENE

Difuzarea sulfamideolor in organism este destul de rapida, ele repartizandu-se in concentratii sensibil egale in sange si in diverse tesuturi, cu exceptia oaselor, tesutului adipos si tesuturilor nervoase.

Transformarile pe care le sufera sulfamidele in organism au fost mult studiate: in general, la nivelul ficatului se produce acetilarea functiei aminice ceea ce duce la compusi inactivi si de multe ori mai toxici.

Majoritatea sulfamidelor se absorb foarte bine pe cale digestive si se elimina prin urina, eliminarea pe cale intestinale fiind neinsemanta. Eliminandu-se in mare parte sub forma acetilata, de multe ori mai greu solubila, unel au tendinta de depunere pe caile urinare producand asa-numita “cristalurie”, ceea ce duce la tulburari renale mai mult sau mai putin grave. De obicei pentru a se preveni aceste neajunsuri, se administreaza bolnavilor, cantitati mari de lichide, care sa mentina o puternica diureza si hydrogen carbonat de sodium, care sa asigure un mediu alcalin si eliminarea sulfamidei sub forma de sare de sodium, mai solubila. Din aceasta cauza, in general sulfamidele sunt greu suportate de bolnavii de rinichi si de ficat si administrarea lor la aceste personae trbiue facuta cu precautie.

In ceea ce priveste toxicitatea, s-a putut constata ca factotorul individual poarta un mare rol: unele personae nu pot suporta nici un fel de sulfamida, altele au o sensibilitate specifica numai fata de unele dintre ele.

Mentionam ca incidente minore: cefaleea, ametelile, greata si uneori voma, urticaria, etc. Pentru a se evita fenomenele toxice, ca si aparitia sulfamidorezistentei microbiene, in trecut se recurgea la “polisulfamidoterapie”, adica la administrarea de asocieri de cate trei sau patru sulfamide diferite.

In mod obisnuit sulfamidele sunt administrate pe cale orala, sub forma de comprimate, care contin de cele mai multe ori 0.50g substanta active. La copii dozele se calculeaza in raport cu varsta, de obicei administrandu-se 0.10-0.40g/kg corp pe zi.

Sulfamidele mai pot fi folosite sub forma de ovule si foarte des sub forma de unguente si pulberi aplicate local.

Sulfamidele sunt chimioterapice cu actiune bacteriostatica, care se manifesta prin inhibitia acidului paraaminobenzoic si a acidului folic – factor indispensabil cresterii bacteriilor. Au un spectru de actiune larg : coci gram- pozitivi (sreptococ, pneumococ), coci gram- negativ (meningococ, gonococ), bacili gram- negativ (dizenterici, salmolene, coli). Exista rezistenta incrucisata intre diferitele sulfamide, dar nu si fata de alte antibiotice. Toleranta digestiva si i.m. este mediocra dar cea i.v. este relativ buna. Administrarea intrarahidiana este inutila si contraindicata. Absorbtia digestiva este buna, cu exceptia sulfamidelor neresorbabile (sulfaguanidina, formosulfatiazol). Ca reactii adverse pot aparea : tulburari gastro-intestinale (greturi, varsaturi), renale (prin precipitarein tubii renali, cand diureza este redusa si pH- ul urinar acid), tulburari hematologice (hemoliza, anemie aplastica, agranulocitoza, purpura) manifestari alergice. Sunt indicate in infectii urinare, respiratorii, digestive, meningite. Sulfamidele se pot asocia cu antibioticele (penicilina). Sunt contraindicate in insuficientele acute hepatica sau renala, leucopenie, in cazul sensibilizarii la sulfamide. In cursul tratamentului cu sulfamide se alcalinizeaza obligatoriu urina cu bicarbonat de sodiu (oral) si se administreaza lichide in cantitate mare.

Baze fizico-chimice

Sulfamidele antimicrobiene sunt substante obtinute prin sinteza, derivate ale amidei acidului sulfanilic (sulfanilimida sau “sulfamida-mama”).

Prin diferite substituiri, in aceasta formula, se pot obtine trei tipuri de derivati:

N1 derivati, obtinuti prin substituiri la Ca reactii adverse pot aparea : tulburari gastro-intestinale (greturi, varsaturi), renale (prin precipitarein tubii renali, cand diureza este redusa si pH- ul urinar acid), tulburari hematologice (hemoliza, anemie aplastica, agranulocitoza, purpura) manifestari alergice. Sunt indicate in infectii urinare, respiratorii, digestive, meningite. Sulfamidele se pot asocia cu antibioticele (penicilina). Sunt contraindicate in insuficientele acute hepatica sau renala, leucopenie, in cazul sensibilizarii la sulfamide. In cursul tratamentului cu sulfamide se alcalinizeaza obligatoriu urina cu bicarbonat de sodiu (oral) si se administreaza lichide in cantitate mare.

Baze fizico-chimice

Sulfamidele antimicrobiene sunt substante obtinute prin sinteza, derivate ale amidei acidului sulfanilic (sulfanilimida sau “sulfamida-mama”).

Prin diferite substituiri, in aceasta formula, se pot obtine trei tipuri de derivati:

N1 derivati, obtinuti prin substituiri la gruparea amidica. Substantele se denumesc cu prefixul “sulfat”, urmat de numele radicalului R1 (ex. Sulfatiazol). Sulfamidele din aceasta grupa formeaza saruri de sodium, solubile in apa, unele solutii avand ph intens alcalin (10-11) si fiind iritante pt tesuturi. In aceasta grupa intra sulfamidele sistemice si cele cu aplicatii locale (sulfacetamina).

N4 derivati, obtinuti prin substituiri la gruparea aminica. Se denumesc prin radicalul legat de azot, urmat de “sulfamida” (acetilsulfamida).

N1 si N4 derivati, obtinuti prin dubla subtituire, la gruparea aminica si la cea amidica. Denumirea lor se face prin indicarea radicalului legat de N4, urmat de cuvantul “sulfa” si de numele radicalului legat de N1. Sulfamidele din aceasta grupa au solubilitate redusa, ceea ce determina o absortie slaba din tubul digestiv si eficacitate in infectii digestive, de aceea se numesc “sulfamide intestinale’

Alaturi de sulfamide, se foloseste si un omolog al acestora,mafenid.

Baze farmacodinamice

Sulfamidele nu difera intre ele din punct de vedere farmacodinamic.

Spectrul de activitate. Actiunea antibacteriana a sulfamidelor este diminuata de puroi si de tesuturi lezate. Alte efecte: diuretic, hipotiridian, hipoglicemiant.

Mod de actiune. Sulfamidele au efect bacteriostatic. Distrugerea microorganismelor se realizeaza prin fortele fiziologice de aparare ale organismului. De aceea, efectul substantelotr este slab cand organismul nu dispune de suficiente resurse de aparare.

Mecanismul de actiune. Sulfamidele, avand structura apropiata de a acidului paraaminobenzonic (APAB), actioneaza ca antagonisti competitivi ai acestuia. APAB este un factor de crestere pentru microorganisme actionand prin doua mecanisme:

este coenzima necesara sintezei substantelor plastice microbiene; inhibitia cresterii bacterilor prin lipsa APAB nu poate fi inlaturata prin acid folic.

APAB intra in constitutia acidului folic, factori de crestere care intervine in sinteza acizilor nucleici.

Rezistenta la sulfamide se instaleaza lent. Este frecventa la stafilococ, gonococ. Este ireversibila sau foarte greu reversibila.

Clasificare :

Sulfamide sistemice:

cu actiune de scurta durata: sulfafurazol, sulfadiazina, sulfadimidina, sulfamerazina, sulfametizol, sulfapiridina, sulfatiazol.

cu actiune de durata medie (sulfamide semiretard): sulfafenazol, sulfametoxazol.

Cu actiune de lunga durata (sulfamide retard sau de depozit): sulfametoxidiazina, sulfadoxina, sulfalen (sulfametopirazina), sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina.

Sulfamide intestinale: ftalisulfatiazol, salazosulfapiridina

Sulfamide pentru aplicatii locale: sulfacetamida, mafenid.

D. Avand in absorbtia si eliminarea din organism, sulfamidele bacteriostatice se pot clasifica in:

sulfamide cu actiune de scurta durata, care se absorb usor si dupa 4–6 ore sunt eliminate;

sulfamide cu actiune de durata medie (semiretard) care se absorb usor si se elimina dupa 12 ore;

sulfamide cu actiune de lunga durata (retard), care se absorb usor, dar se elimina lent (24 ore) asigurand o sulfanidemie ridicata si prelungita;

sulfamide cu o actiune de o foarte lunga durata (se administreaza o data pe saptamana);

sulfamide putin absorbite la nivelul intestinului, unde se realizeaza concentratii mari, care determina o actiune locala puternica asupra germenilor sulfamido-sensibili (sulfamise intestinale), sunt folosite in tratamentul toxiinfectiilor alimentare.

In functie de absorbtia pe cale digestiva se disting:

Sulfamidele resorbabile, cu actiune generala (majoritatea sulfamidelor) si

Sulfamide de tip intestinal, practic neresorbabile: Formosulfatiazol (1%) Ftalilsulfatiazol (5%) Succinil sulfatiazol (5%), sulfaguanidina (10%)

Dupa viteza de eliminare se impart in 3 categorii:

Sulfamide cu eliminare rapida: Sulfatiazol, Neoxazol, Gantrizin, Sulfametazina. Doza este de 4-6 g in prize la 6 ore. Nu se mai foloseste

Sulfamide cu eliminare mijlocie: Sulfacetamida, Sulfametoxazol (gantanol) Sulfamoxol (sulfono) Sulfafenazol (orisul) Sulfadiazina si Sulfamerazina. Se administreaza in doze de 2 g in prima zi, si cate 1g in zilele urmatoare (in doua prize la 12 ore).

Sulfamide cu eliminare si actiune lenta de tip retard: madribon, sulfametoxidiazina (sulfametin, durenat). Doza este de 1g in prima zi si 0,5 g in zilele urmatoare.

Sulfamide cu eliminare foarte lenta (ultraretard): Fanacil. Se administreza 2 g pe zi ceea ce permite o concentratie bactericida o saptamana;

2. Baze farmacocinetice

Exista deosebiri evidente intre sulfamide, din punct de vedere farmacocinetic, foarte importante pentru fatmacografie.

1.Sulfamidele sistemice cu actiune scurta

Absortie buna digestiva. Concentratii sanguine maxime dupa 1-2 ore (sulfafurazol, sulfatiazol, sulfacetamida) sau 6 ore (sulfadiazina). Transport in sange, legate cu proteine plasmatice (50% sulfadiazine).

Difuziune in toate tesuturile normale, realizand concentratii plasmatice de 3-8mg%, iar in ficat si in rinichi, concentratii cu 10-40% mai mari decat cele sanguine si in lichidul cefalo-rahidian 30-80% din nivelul plasmatic. Difuziune dificila in focare supurative incapsulate. Sulfamidele traverseaza placenta, trecand in circulatia fetala.

Biotransformare prin acetilare in ficat,metabolitii fiind inactivi farmacodinamic si cu solubilitate in apa diminuata. Acetilare in proportii diferite (25-30% sulfatiazol, 28-35% sulfafurazol, 15-40% sulfadiazina).

Eliminare renala (realizand concentratii de 100-300 mg%) si biliara (cu concentratii de 5-15 mg%) fiind reabsorbite partial din intestin. Proportiile de antaboliti acetilati in urina sunt diferite, in jur a 24 ore. In fecale sulfamidele realizeaza concentratii de 3-5mg%. timpul de injumatatire este indicat in tabelul urmator:

I.Sulfamidele antibacteriene. Timp de injumatatire la om.(ore)

II.Sulfamide sistemice semiretard

Sulfametoxazolul se leaga de proteinele plasmatice 60-70% si are T1/2 10 ore. Este acetilat in proportii ridicate.

III.Sulfamide sistemice retard

Absortia buna si rapida din tubul digestive. Transport in in sange legate de proteine in proportii mari (98%). Acetilare in proportii reduse (10%). Eliminare renala lenta, realizand in urina concentratii reletiv mici (10-20 mg%). Timp de injumatatire mare.

IV. Sulfamide intestinale

Absortie redusa digestiva. Concentratii sanguine reduse (1-2 mg%), insuficiente pt actiune antibacteriana sistemica. Eliminare predominanta prin fecale, redusa prin urina (5 % din doza ingerata)

3. Baze farmacotoxicologice

Efectele adverse sunt relative frecvente. Sulfamidele retard si cele intestinale sunt mai bine suportate. Incidenta efectelor adverse este crescuta la doze mari si administrarea prelungita.

Sistemul nervos central: astenie, ameteli, cefalee, nervite.

Aparat digestiv (apar la 1-2 % din bolnavii tratati). Greturi, inapetenta, varsaturi. Rareori disbacterie intestinala mai ales dupa tratamente prelungite cu sulfamide neabsorbabile.

Sange. Cianoza ( met si sulfhemoglobinemie), tulburari de cuagulare ( prin hipovitaminoza k, consecinta disbacteriei). Anemia hemolitica apare la cei cu deficit in glucoza-6-fosfatdehidrogenoza sau poate fi de natura alergica. Cel mai adesea anemia hemolitica apare in prima saptamana de tratament. Leucopenie si agranulocitoza apar deobicei dupa 3,4 saptamani de administrare a sulfamidelor.

Aparat excretor. Cristalurie (la unele sulfamide de scurta durata) cu albuminurie, hematurie, blocaj renal. Metabolismul acetilat al sulfafurazolului are solubilitate in urina mai mare decat alte sulfamide, de aceea hematuria si cristaluria apar rar ( 0,2-0,3 % ). Totusi este necesara administrarea unor cantitati suficinte de lichide. Cristaluria poate aparea si la sulfametaxozol, intrucat este acetilat in proportii ridicate, derivatul respectiv fiind putin solubil.

Tulburari alergice (se inregistreaza la 5% din bolnavii tratati cu sulfamide). In mod current se observa eruptii cutanate si freba, rareori boala serului, soc anafilactic, dermatita exfoliativa.

Tulburarile alergice sunt mai frecvente dupa aplicarea locala, manifestate prin purpura, fenomene de fotosensibilizare. Pentru a preveni sensibilizarea se va evita pe cat posibil, aplicarea sulfamidelor pe tegumente, iar administrarea pe mucoase se va face numai pentru perioade scurte de timp.

Farmacoterapie

In principiu sulfamidele se precriu in infectii ale caror localizare si forma clinica sugereaza inplicarea unor germeni sensibili la aceste substante. In infectii cu Shigeela, meningococ, gonococ, este oblicatorie determinarea sensibilitatiila sulfamide, intrucat multe tulpini sunt rezistente. Tratamentul cu sulfamide se face sub supraveghere medicala, instruiind bolnavii sa raporteze imediat ce observa reactii adverse sau orice fenomene neobisnuite.

Sulfamidele sistemice se folosesc pentru tratament curative in infectii cu germeni sensibili si localizare diferita. In infectiile urinare acute (pielonefrita acuta, cistita acuta) cu E.coli Proteus Mirabilis. In infectiile urinare cronice sunt inplicati adesea germeni din genul Aerobacter, Klebsiella, Proteus, enterococul. In aceste situatii poate fi incercat un tratament, cu sulfamide daca nu exista o obstructie a cailor urinare.

Sulfamidele sunt utile, curativ si profilactic, in meningita cu menin gococ sensibil.

In dezenteria bacilara sulfamidele se administreaza in cazurile in care nu sunt sensibile la antibiotice (ampicilina, tetraciclina, cloramfenicol).

Faringitele produse de Streptococcus pyogenes, grupa A nu sunt bine influentate de sulfamide care nu previn complicatiile ulterioare (reumatice, renale). Este recomandata penicilina care realizeaza sterilizarea organismului infectat cu Streptococcus pyogenes grupa A. Este necesar un tratament de 10 zile.

In oftarmologie se foloseste colirul cu sulfacetamida, in conjunctivita catarala, conjunctivita cu bacil Morax-Axenfeld si Weeks, conjunctivita gonococica la nou-nascuti.

Sulfamidele reprezinta tratamentul de lectie in trahom, administrandu-se combinat, oral si local.

In arsuri de gradul II si III se foloseste local crema de mafenid (Sulfa mylon), impreuna cu terapia sistemica adecvata.

Insuccesul unui tratament cu sulfamide poate avea diferite cauze: greseala de diagnostic; rezistenta germenilor; capacitate scazuta de aparare antibacteriana a organismului tratat; oprirea administrarii sulfamidelor prea timpuriu; infectii mixte.

Farmacoepidemiologice

Contraindicatii. Sensibilizarea la sulfamide reprezinta o contraindicatie absoluta. Aceasta stare este indicate de existenta in antecedente, a onor reactii adverse, ca leucopenie, agranulocitoza, anemie hemolitica, purpura hemoragica, febra, icter, dermatita. Contraindicatii relative : insuficienta hepatica., renala. Sulfamidele nu se asociaza cu matamina, producand cristalurie.

Precautie. In tratamente prelungite se va efectua periodic un control; hematologic.

Interactiuni. Sulfamidele cresc efectul anticuagulantelor orale prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. Ele accentueaza actiunea hipoglicemiata a sulfonilureelor si toxicitatea mrtotrexatului. Fenilbutazona si oxifenbutazona cresc actiunea sulfamidelor. Probenecidul creste concentratia plasmatica a sulfamidelor.

CAP III Mecanism de actiune, relatii de structura chimica,

Actiune farmacologica

Asupra modului de actiune a sulfamidelor s-au emis mai multe teorii, dar la inceput trebuie spus ca nici una dintre ele nu poate fi admisa in totalitate. Una dintre aceste teorii, cunoscuta sub numele de “Teoria metabolismului essential”, incearca sa explice activitatea sulfamidelor, pe baza unei asemanari structurale evidente, o veritabila actiune de competitie a acestor compusi cu acidul p. aminobenzoic, care este considerat substanta indispensabila procesului normal de crestere si de inmultire a celulelor vii sau ai unor substante cu structura chimica apropiata de cea a acidului p. aminobenzoic.

Datorita acestei asemanari structurale, sulfamidele pot inlocui acidul p. aminobenzoic in unele reactii enzimatice si in special pot inhiba formarea acidului folic, care este considerat un factor principal de crestere pentru majoritatea microorganismelor, deoarece intervine in reactiile de formare al acizilor nucleici, indispensabil oricarei cellule.

O alta teorie “Teoria ionizarii”, cauta sa explice activitatea acestor compusi, prin relatia directa dintre gradul lor de ionizare la ph=7 si actiune bacteriostatica. Forma active a sulfamidelor este intotdeauna cea ionizata si la concentratii minime bacteriostatice, concentratia de ioni a tuturor sulfamidelor este aproximativ de accelasi ordin de marime.

In general toate sulfamidele bacteriostetice sunt considerate ca derivati cu p-aminobenzensulfanamidei, denumita sulfanilamida, rezultati prin substituiri fie la atomul de azot al grupei amino, care fiind grefata la C³ pe ciclul aromatic a fost notat N³, fie la atomul de azot al grupei sulfanoil (SO2NH2) care a fost notat cu N².

Urmatoarelor grupe li se atribuie denumirile sulfasibil – si sulfanilamide-.

In urma studiilor facute asupra unui numar mare de sulfamide in ceea ce priveste relatiile dintre structura chimica si activitatea bacteriostatica s-au putut deprinde unele concluzii si anume:

inlocuirea nucleului benzenic in structura sulfamidei printr-un alt nucleu aromatic sau printr-un lant alifatic, nu duce la compusi cu activitate apreciabila;

pozitia para intre cei doi substituienti este indispensabila si s-a demonstrate ca produsii cu aceleasi grupe in pozitia orto sau meta sunt inactivi;

daca pe nucleul benzenic se mai introduce si alti substituienti indiferent in ce pozitii, acestia determina scaderea activitatii;

prezenta grupei amino este de mare importanta: prin inlocuirea ei cu grupa nitro se obtin compusi mai putin active si mai toxici, care devin activi numai in masura in care aceasta grupa este redusa in organism in grupa aminica;

prin substituiri la grupa amino din pozitia 4 se obtin derivati activi numai in cazul in care acesti substituienti se pot scinda in organism pentru a reface amina libera;

compusii cei mai interesanti se obtin prin substituiri la azotul amidic din pozitia 1.

Din punct de vedere structural, sulfamidele bacteriostatice fiind considerate ca derivati ai sulfanilamidei, socotita compus de baza, se pot imparti in trei mari grupe, dupa locul unde s-a efectuat substituirea si anume

sulfamide N³ – substituite dintre care se inscriu primii compusi folositi in chimioterapie dar care astazi sunt mult depasite si numai au decat un interes istoric;

sulfamidele N² – substituite dintre care cele mai imporrtante sunt acele cu substituienti heterocicli;

sulfamidele N² si N³ – disubstituite.

Cap IV. SULFAMIDE CU ACTIUNE BIOLOGICA

Ι Sulfamide cu actiune de scurta durata

Sulfofurazolul (D.C.I.), Neoxazol, Sulfizoxazol

Compus cristalin, alb sau alb-galbui, cu gust usor amar, sensibil la lumina, punctual de topire = 192-195°C, foarte greu solubil in apa, putin solubil in alcool la rece usor solubil in alcool fierbinte, in acizi minerali diluati si in solutii alkaline.

Sulfafurazolul constituie medicamentul de electie al infectiilor urinare, este de asemenea foarte activ in meningita meningococica, pneumonii, furunculoze, otite, amigdalite, etc.

Se administreaza oral 4-6 g/zi, dar in infectii grave se pot administra pana la 10-12 g/zi. Se elimina repede din organism, in primele 8 ore 30% din doza ingerata si 90% in 48 ore.Prezinta multe avantaje fata de alte sulfamide: se absoarbe repede si difuzeaza usor in tesuturile si umorile organismului, inclusive in lichidul cefalorahidian.

Nu produce leziuni renale, chiar daca este administrat timp mai indelungat, in doze mari. In timpul tratamentului nu este necesar sa se administreze substante alkaline si nici lichide in exces.

Este contraindicat in insuficienta renala si hepatita, leucopenie, granulocitopenie.

Sarea pe care sulfofurazolul o da cu dietanolamina este foarte solubila in apa, formand solutii neutre, nedureroase la injectare, care pot fi folosite si in oftalmologie.

Produs farmaceutic : Neoxazol

Sulfafurazol

Sinonime. Sulfafurazolum, Neoxazol, Sulfisoxazol, Amidoxal, Gantrisin, Soxomide, Sulfalar, Sulfasol, Sulfoxol.

Particularitati fizico-chimice. Pulbere cristalina alba sau alb-galbuie, fara miros, cu gust slab amar. Se coloreaza la lumina. Solubil in 50 p. alcool , foarte greu solubil in apa. Se dizolva in acizi minerali diluati si in solutii de hidroxi alcalini

Particularitati farmacocinetice. Se absoarbe bine din tubul digestiv, atingand concentratii sanguine maxime dupa circa 1-2 ore. Eliminare urinara, 95% in 24 ore.

Farmacoterapie

In pielita si pielonefrita acuta, fara suferinte urinare obstructive in cistita acuta, produse current de E. coli, este adesea util sulfafurazolul. In infectiile meningococite se recurge la sulfamide, in cazul cand exista indicii asupra sensibilitatii agentului patogen la aceste medicamente. Se foloseste sulfafurazolul. Daca nu se obtine ameliorare in 24-36 ore se trece la antibiotice(penicilina, ampicilina, cloramfenicol.)

Alte indicatii: infectii cu pneumococ (pneumonie, bronhopneumonie), amigdalita acuta, atita medie. In trahom si alta conjunctivite infectioase, in aplicatii locale si systemic.

Farmacoepidemiologice

Cotraindicatii. Nou-nascuti (primele saptamani). Gravide, cu o saptamana inainte de termen. Insuficienta hepatica grava, insuficienta renala evidenta.

Prudenta. Sugari pana la 2-3 luni.

Farmacografie

Produse industriale. Neoxazol: flacon cu 20 de comprimate de 500mg sulfafurazol; fiole de 5 ml cu solutie apoasa injectabila 40% ( 2 g/ fiola); flacon cu 100 de ml suspensie orala 10 % pentru uz pediatric.

Formule magisrale . Rp. Sulfafurazol 1,5 g solutie clorurata fiziologica 10 ml. DS. Colir. Cate 1-2 picaturi de 2-3 ori pe zi.

Mod de administrare, posologice. Oral, adulti initial 2-4 g, ultelior cate 1 g la 4-6 ore. Copii, 150mg/kg/24 ore, divizata in prize la 4-6 ore (maximum 6g/24 ore). Inj. im. sau i.v in cazuri grave mai ales in meningite purulente. Adulti, initial 2 fiole, doza de intretinere o fiola la 6 ore. Copii initial ¼ fiola la 10 kg corp. La copii sub 5 ani solutia se dilueaza 1:8 ( se injecteaza solutie 5%. Suspensia pentru uz pediatric, oral, initial o ligurita la 10 gk corp, doza de intretinere ½ -1 lingurita la 6 ore. Tratament local (plueura, vezica urinara, plagi infectate) cu solutie obtinuta intr-o fioa+15 ml apa distilata.

Farmacoepidemiologie

Contraindicatii: stabilizarea la sulfamide reprezinta o contraindicatie absoluta. Aceasta stare este indicate de exixtenta, in antecedente, a unor reactii adverse ca leucopenie, agranulocitoza, anemie hemolitica, purpura hemoragica, febra, icter, dermatita

Contraindicatii relative: insuficienta hepatica, renala.

Sulfamudele nu se asociaza cu metenamina, producand cristalurie.

Precautii. In tratamente prelungite se va efectua periodic un control stomatologic.

Interactiuni

Sulfamidele accentueaza efectele medicamentelor anticoagulante orale, sulfaniluree, hipoglicemiate, metotrexat (toxicitate) fenitoina. Efectele sulfamidelor pot fi crescute de antiinflamatoare nesteroidiene si scazute de anestezice locale. Alte interactiuni posibile cu contraceptive orale.

Influenta testelor de laborator

Sange. Pot creste euzinofilele (T, sensibilizare), numarul leucocitelor. Pot scadea hematocitele, numarul eritrocitelor, hemoglobina.

Plasma. Poate creste hemoglobina

Ser. Pot creste azotul neproteic.

Urina. Pot creste acidul uric, fosfataze, alcalina, glucoza.

Fecale. Pot creste coproporfirina, protoporfirina.

Lichidul cefalorahidian. Pot creste proteinele.

Sulfatiazolul (D.C.I.), Cibazol, Eleudron

Compus cristalin, incolor sau slab galbui, fara miros, sensibil la lunina, punctual de topire =200-204°C, foarte greu solubil in apa, solubil 0.5% in alcool, solubil 2% in acetone; se dizolva in acizi minerali si in solutii alkaline.

Sulfatiazolul este una dintre sulfamidele cele mai active in infectiile cu stafilococi, streptococci, pneumonococi, gonococci, meningococi, bazilici dizenterici; este indicat in meningite acute, pneumonii, gonoree, otite, amigdalite, etc.. Se mai foloseste si asociat cu antibiotice (tetracicline, peniciline, streptomicina) in tratamentul pneumoniilor, meningitelor, dizenterie, etc..

Se administreaza 4-8 g/zi, in doze de 0.50 g la interval de 3-4 ore. Dozele se administreaza la intervale atat de scurte, deoarece este o sulfamida cu eliminare rapida (70% dupa 24 ore de la administrare). Se elimina din organism in mare parte sub forma acetilata, greu solubila, de aceea pentru a evita cristaluria se administreaza concomitent hidrogen carbonat de sodium si ceaiuri diuretice.

Sulfatiazolul intra in componenta preparatului “Ovestrol” (indicat in vaginite, vulvite etc.) unde are rolul de a impiedica dezvoltarea diferitilor germeni patogeni frecvent intalniti in inflamatiile cervicovaginale.

Sarea de sodiu a sulfotiazolului, este usor solubila, este intrebuintata sub forma de solutie care se administreaza parenteral (intravenous sau intramuscular). Deoarece are ph-ul in jur de 10, provoaca necroze in contact cu mucoasele si nu poate fi administrate intrarahidian, de asemenea nu poate fi intrebuintata in oftalmologie.

Sulfatiazolul este contraindicat in insuficienta hepatica, in oligurie, leucopenie etc.

Sulfamerazina (D.C.I.) Metilsulfadiazina, 2-sulfanilamida-4-metilpirinidina. Substanta microcristalina, alba sau putin galbuie sensibila la lumina, cu gust amar , punct de topire = 234-236°, foarte putin solubila in apa,greu solubila in alcool si in acetona.

Sulfamerazina prezinta unele avantaje: absortie mai rapida, sulfmidenie mai ridicata, eliminare mai lenta, dar si inconvenientul cresterii efectelor toxice. Este foarte activa in pneumoni si in meningitele meningococice.

Se administreaza oral, 3-4 g pe zi ( doza de atac), apoi cate 1g la fiecare 8 ore.

Sare de sodiu a sulfamerazinei este o pulbere hidroscopica, alba sau alb-galbuie, cu gust amar. La aer si umiditate absoarbe dioxidul de carbon din admosfera si pune in libertate sulfamerazina.

Sulfadimidina (D.C.I.), Sulfametazina, Sulfadimetazina, 2-sulfaniladina-4,6-dimetilpirinidina. Pulbere microcristalina, alba sau slab galbuie, punctual de topire= 199°; greu solubila in apa si in alcool, solubila in acizii diluati si in solutii alkaline. Componenta heterociclica necesara in sinteza sulfadinidinei (2-amino-4,6 – dimetilpiridina) se obtine prin condensarea guanitidinei cu acetilacetona.

Sulfamidina are actiune bacteriostatica asemanatoare sulfadiazinei. Administrate oral se absoarbe repede realizandu-se in scurt timp o comcentratie sanguina inalta. Esta indicata in special in infectiile pneunococice si in infectiile cailor urinare. Se administreza 5g in prima zi si apoi cate 1g la fiecare 6-8 ore (doza de intretinere).

Produs farmaceutic : Sulfatiazina argentica cu D.C Dermazin crema 1%.

II. Sulfamide cu actiune de dutata medie (semiretard)

Sulfafenazolul ( D.C.I.) , Orisul, 1-fenil- sulfanilamidapirazol. Compus cristalin alb sau galbui , sensibil la lumina, punctual de topire = 179-183° (etanol) foarte greu solubil in apa , mai solubil in alcool, solubil in hidroxizi alcalini si in acizi minerali diluati.

Sulfafenazolul are un spectru de activitate larg si face trecerea intre sulfamidele clasice cu eliminare rapida si cele cu eliminare intarziata si actiune prelungita. Este folosit in tratamentul si profilaxia infectiilor genitourinare, in meningite, afectiuni respiratorii , angine, otite, enterocolite etc. in infectiile usoare se administreza cate 1g la 12 ore in primele 2-3 zile ( doza de atac), apoi cate 0,50g la 12 ore in urmatoarele 4-6 zile ( doza de intretinere), in infectiile mai grave se dubleaza.

Fenomenele secundare sunt un general mai atenuate si apar mai rar decat dupa alte sulfamide, dar daca se constata tulburari ale sistemului hematopactic, administrare trebuie intrerupta imediat.

In afara de incompatibilitatile obisnuite ale sulfamidelor, sulfafenazolul nu se asociaza cu metamina sau cu alte medicamente din aceeasi grupa, care la hidroliza pun in libertate formaldehida.

Sulfametoxazolul (D.C.I.) Gantalol, 3-sulfanilamida-5-metilizoxazol. Compus alb sau alb galbui- sensibil la lumina, punctual de topire= 167°, greu solubil in apa, solubil in acetona, in acizi minerali diluati si in solutii alcaline.

Este o sulfamida cu actiune de durata medie (semiretard, mult potentate prin asociere cu 2,4-diamina-5-pirimidina.

Trimetoprin (D.C.I.) un antibacterian foarte activ, cu un spectru asemanator sulfamidelor, dar cu structura chimica apropiata ca a unor medicamente antimalarice.

Are actiune antibacteriana asemanatoare sulfamidelor, dar potenta este superoiara. Este utilizat in infectii cu bacili gram neganitivi (piocianicul este rezistent). Este bacteriostatic si se administreaza oral, 200 mg, de doua ori pe zi, 5 zile, iar profilactic o 100mg de doua ori pe zi. Este bine suportat in tratamentul si profilaxia infectiilor uinare. Se asociaza deseori cu o sulfamida si, uneori cu Rifampicina.

Co-trimoxazol (D.C.I.). Cea mai cunoscuta asociatie dintre trimetoprim-sulfametoxazol (Bactrim, Biseptol, Septrim, Sumetrolim, Tagremin), actioneaza bactericid in infectii urinare, si rinichilor incluzand si profilaxia infectiilor recurente, infectii ale organelor genitale, inclusiv prostatitele si unele boli venerice (nu este activ in sifilis); infectii ale cailor respiratorii, (incluzand pneumonia cu Pnemocystis carinii); uretrita gonococica, ulcus molle, granulomatoza veneriana;infectii ale tractului digestiv: o activitate deosebita are in febra tifoida, comparabila cu a cloramfenicolului (antibiotic), fata de care insa are avantajul unei toxicitati mult mai mici.

Se administreaza oral cate 2 comprimate (fiecare comprimat contine 400 mg sulfamida si 80 mg trimetropim) de 2 ori pe zi.

III. Sulfamide cu actiune de lunga durata (retard)

Sulfametoxipiridazina ( D.C.I. ) Kinex, 3-sulfanilamida-6-metoxipiridazina. Pulbere cristalina, alba sau galbuie, sensibila la lumina, cu gust amar, punctual de topire = 182-183°, putin solubila in solutii alkaline si in acizi minerali diluati.

Pentru identificarea sulfametoxipiridazinei este folosita reactia de formare a sari cuprice si a derivatului bromurat.

Sulfametoxipiridazina are puternica actiune antibacteriana in special asupra streptococilor , stafilococilor, pneunococilor. Administrata oral este absorbita in totalitate prin tractul gastrointestinal conducand rapid la o sulfanilademie ridicata si prelungita. Eliminarea se face lent: atat produsul ca atare, cat si derivatul acetilat fiind solubil in urina, pericol de cristalurie este practic nul si activitatea in infectiile urinare este remarcabil.

Are actiune puternica in infectiile cailor respiratorii, infectii rinofaringiene, sinuzite, otite, furunculoze, dezinterie bacilara si infectii urinare. Spre deosebire de alte sulfamide este active in lepra si in trahon.

Se administreaza deobicei 1g prima zi ( doza de atac) si apoi este 0,50g in zilele urmatoare ( doza de intretinere). In cazuri grave dozele pot fi dublate,.este foarte bine suportata mai cu seama daca se ingereaza concomitant cu cantitati mari de lichide pentru a se mari diureza; este bine suportata de copii.

Sulfadimetoxina ( D.C.I) , Madribon, 6- sulfanilamide- 2,4- dimetoxipirinidina. Pulbere microcristalina albasau alb galbuie, sensibila la lumina, punctual de topire = 201-204°, greu solubila in alcol si in acetone, insolubila in apa.

Sulfadimetoxina are un spectru larg de activitate si actiune prelungita , determinata de prezenta celor doua grupe metoxil grefate pe componenta heterociclica. Este indicata in tratamentul tuturor infectiilor cailor biliare si urinare cu germeni sulfamido-sensibili si pentru profilaxia afectiunilor cailor respiratorii, cum sunt bronsitele cornice etc.

Se administreza 1-1,5 g pe zi ca doze de atac, apoi cate 0,50 g pe zi ca doza de intretinere. Concentratia avtiva in sange se atinge rapid, este maxima dupa 3-8 ore si persista intre 72-96 ore.

Sulfadimetoxina se elimina din organism, in proportie de 80% sub forma combinatie cu acidul gluauronic. Dozele terapeutice fiind mici si administrandu-se concomitent hidrogencarbonar de sodiu si ceaiuri diuretice, pericolul de cristalurie este minim.

Sarea de sodium a sulfadimetoxinei este foarte solubila.

IV. Sulfamide cu actiune de foarte lunga durata

Sulfadoxina (D.C.I.) Fanasil, 6-sulfanilamido- 4,5- dimetoxipirimidina. Izomera cu sulfadimetoxina, sulfadoxina, a fost propusa initiala in tratamentul meningitei cerebrospinale.

Este indicate in trahom si in profilaxia holerei. Se administreaza oral 1-2 g pe saptamana.

Sulfalenul (D.C.I.) Kelfizina, Sulfametoxipirazina, 2-sulfanilamindo-3-metoxipirazina. Punctual de topire egal 176°. Sulfamida cu mare difuzibilitate in organism, foarte active in infectiile cu pneumococ, streptococi, stafilococi, salmonele. Are eliminare lenta si toxicitate redusa.

Spre deosebire de celelalte sulfamide aceasta poate fi administrata in doza unica de 2,5 g o data pe saptamana ; este prima sulfamida la care s-a observat importanta prezentei grupe metoxil pe nucleul heterociclic, care determina, in mare parte, actiunea de foarte lunga durata.

V. Sulfamide cu actiune locala

Ftalilsulfatiazolul ( D.C.I.) Ftalazol 2-( N 4 Ftaloilsulfanil- amido) – tiazol. Compus cristalin, cu gust amar, sensibil la lumina, punctul de topire= 272-277° insolubil in apa, insolubil in eter, foarte greu solubil in alcool.

Se obtine prin incalzirea sulfatiazolului cu anhidrida ftalica, in mediu alcoolic.

Datorita moleculei mari si insolubilitatii sale, ftalilsulfatiazolul se absoarbe in cantitate redusa la nivelul tubului digestiv, prin hidroliza elibereaza in intestinal gros sulfatiazolul care ramane in continutul intestinal, unde se realizeaza concentratii mari cu actiune locala puternica asupra germenilor sulfamido-sensibili. Numai aproximativ 5 % din doza ingerata se elimina prin rinichi, restul eliminandu-se pe cale rectala.

Ftalilsulfatiazolul este una dintre cele mai active sulfamine in infectiile tubului digestive. Este indicat in toxiinfectii alimentare, dizenterie microbiana enterocolita acuta etc. Este de asemenea folosit preventiv, pre si postoperator, in interventiile chirurgicale pe tubul digestiv.

Se administreaza 3-4 g pe zi (cate un gram la 3-4 ore), fiind bine suportat chiar de copii. La administrarea prelungita pot sa apara tulburari in sintetizarea vitaminei K de catre bacteriile intestinale. In aceste cazuri se asociaza cu vitamina K si cu vitaminele din complexul B.

Este contraindicat in insuficienta hepatica, insuficienta renala, nefrita.

Salazosulfapiridina ( D.C.I.) , Salazopirina acid 5- [- 4- (2-piridil-sulfanoil-fenilazo] -2-hidroxibenzoic. Pulbere cristalina, bruna-portocalie, punctul de topire 240-245°, foarte putin solubila in apa si in solventi organici obisnuiti , solubila in mediu alcalin formand solutii colorate intens in rosu.

Salazosulfapiridina cunstituie un exemplu de sulfamida azoica folosita in terapeutica. Ea are o afinitate specifica pentru tesutul conjuctiv si este foarte activa in colita ulcero-hemoragica, colita neamibiana, enterocolita.

Se administreaza oral , 4-6 g pe zi; in cazuri grave se pot administra pana la 12g pe zi, fractionate in mai multe doze.

Sulfacetamida ( D.C.I. ), derivatul N¹ – acetilat al sulfanilamidei, Albucid, desi una dintre primele sulfamide introduse in chimioterapie, este folosita si astazi.

Este cristalina, incolora sau slab galbuie, sensibila la lumina, au gust mai intai slab acru, apoi usor dulce, punctul de topire= 179-182°, putin solubila in apa , solubila in alcool, foarte solubila in acetona, insolubila in eter si in cloroform. Se dizolva in acizi minerali diluati si in solutii alcaline.

Sarea de sodiu a sulfamidei se intrebuinteaza mai ales in oftalmologie. Intra in componenta preparatului „Colir cu sulfacetamida”, indicat in infectiile inflamatorii ale conjuctivitei (instilatii sau badijonaj). Se foloseste de asemenea si sub forma de unguent 10 % .

VI. Alte Sulfamide

Mafenidul (D.C.I.) Marfanil, Homosulfanilamida, p- ( aminometil) benzensulfanamida. Compus cristalin, puntul de topire= 153°, greu solubil in apa, mai usor in alcool. Se foloseste sub forma de clorhidrat, foarte solubil in apa, greu solubil in alcool, acetona, insolubil in eter.

Homosulfanilamida are o activitate diminuata fata de streptocici dar mult marita fata de genococi si fata de germenii anaerobi ai gangrenei gazoase; a fost intrebuintata mult in timpul razboiului pentru dezinfectia ranilor. Se foloseste numai extern asociata in proportie de 10% cu alte sulfamide.

In tratamentul arsurilor de gradul II si III se foloseste acetatul homosulfanilamidei, sulfamiilon – crema; contine 85 mg/g mafenid baza.

CAP V. Concluzii

Dupa trecerea in revista a principalelor sulfamide folosite in terapeutica, trebuie sa mentionam ca pentru a obtine un efect maxim prin sulfamido terapie sunt necesare o serie de precautii si anume:

sa se identifice agentul care cauzeaza infectia, pentru a fi siguri ca este vorba de un germene sulfamido sensibil:

sa se insttituie tratamentul cat mai repede posibil dupa constatarea infectiei:

sa se administreze din abundenta lichide, care sa mentina o diureza ridicata;

sa se evite pe cat posibil o alta terapeutica concomitenta, care poate ea insasi produce manifestari de intoleranta:

sa se opreasca medicatia prea devreme, inainte ca germenul sa fie complet inhibat.

Aparitia antibioticelor in terapeutica a determinat pana nu de mult timp pe unii clinicieni sa comsidere sulfamidele bacteriostatice ca medicamente depasite si devenite inutile.

Incontestabil, actiunea bacteriostatica a antibioticelor este mai puternica, dar perfectiunea lor este iluzorie. S-au putut constata modificari alarmante ale florei saprofite a aparatului respirator a tubului digestiv si a cailor urinare, care au determinat reconsiderarea sulfamidelor. De asemenea, aparitia in ultimii ani a unor sulfamide foarte active, cu toxicitate redusa si cu actiune prelungita, a determinat folosirea lor pe scara larga, in special pentru tratamentul infectiilor in care activitatea lor o egaleza pe cea a antibioticelor: meningococii, infectii pulmonare, urinare, intestinale etc.

In unele afectiuni veneriene sulfamidele prezinta o calitate in plus si anume nu mascheaza un sifilis posibil, asa cum se poate intampla la un tratament cu penicilina.

Pentru a completa indicatiile terapeutice deja mentionate, trebuie sa adaugam unele afectiuni care se preteaza la un tratament cu sulfamide, cum sunt lepra si trahomul, pentru care in special sulfametoxipiridozina este intrebuintata cu succes.

Din toate aceste motive reactualizarea acestei clase de medicamente in terapeutica este justifucata.

Prin utilizarea extensiva a sulfamidelor in terapeutica timp de mai multe decenii, a crescut considerabil numarul tulpinilor rezistente, un speta majoritatea bacililor gram-negativi, a stafilococilor, enterococilor, gonococilor, spectru lor antibacterian era larg, incluzand bacterii gram pozitivi si gram negativ, chlamydii, micoplasme, actinomocete, nocardia, unele protozoare-tocsoplasme, Pneumocystis, plasmodii. Sunt indicate in special in principal in infectiile uriare acute, atunci cand acestea nu au fost tratate in prelabil, in trahom, in infectii genitale si pulmonare chlamidiene, in nocardioza. Pot fi utile in infectii biliare (in special sulfamidele cu durata medie de actiune), respiratorii, sinuzite, dizenterie bacilara, dermatita herpetiforma. Se asociaza cu trimetoprimul sau cu pirimetamina pentru marirea eficacitatii antibacteriene.

Datorita ingustarii importante a spectrului antibacterian, cat si a reactiilor adverse, toxice si alergice, foarte frecvente, sulfamidele sunt din ce in ce mai rar folosite astazi.

Majoritatea sulfamidelor (cu exceptia succinilsulfatiazolului si a ftalilsulfatiazolului, care sunt mai putin solubile) se absorb bine pe cale digestiva, se leaga in proportie mare de albuminele plasmatice (mai ales produsi cu durata lunga de actiune) si se distribuie larg in majoritatea tesuturilor si seroaselor. Se metabolizeaza prin acetilare hepatica, produsii acetilatii fiind inactivi fata de bacterii, dar toxici si uneori greu solubili, putand cristaliza in urina. Eliminarea se face predominant prin filtrare glomerulara si este favorizata de alcalinizarea urinii, care le creste gradul de ionizare. Sulfamidele cu durata scurta de actiune realizeaza concentratii urinare mai mari decat cele cu durata lunga de actiune, fiind indicate in terapia infectiilor urinare.

Sulfamidele provoaca relativ frecvent reactii adverse. Astfel pot determina fenomene de imtoleranta digestiva cu greturi si varsaturi, reactii alergice care se pot manifesta de la simple eruptii cutanate, sindroame de tip boala serului, fotosensibilizari, pana la sindromul Stevens-Johnson sau sindromul Lyell, care sunt manifestari foarte grave, uneori mortale.

Alte fenomene nedorite care apar mai rar, sunt anemia hemolitica (imuna sau idiosincrazica la bolnavii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza) agranulocitoza, trombocitopenia, anemia aplastica, necroza tubulara, hepatita. Sulfamidele putin solubile pot provoca cristalurie, hematurie, chiar obstructie tubulara cu anurie, prin depunere de agregate cristaline in rinichi si in caile urinare. Este necesara ingestia unei mari cantitati (peste 2 l) de apa, alcalinizarea urinii, asocierea mai multor sulfamide (scade concentratia urinara a fiecarui compus in parte).

In prezent se folosesc sulfamide bine solubile (sulfizoxazol, sulfacarbamida). La nou-nascuti in special la prematuri, sulfamidele cresc nivelul bilirubine, cu risc de icter nuclear, datorita insuficientei procesului de conjugare, pentru care intra in competitie sulfamidele si bilirubina.

Sulfamidele in general nu se aplica pe tegumente si mucoase datorita slabei lor activitati antibacteriene si a riscului crescut de sensibilizare. Totusi exista trei exceptii : sulfacetamida-utilizata local sub forma de solutie sau unguent, in conjuctivite si infectii oculare superficiale; – sulfadiazina argentica,sub forma de crema 1% si mafenidul,sub forma de solutie sau crema, utilizati indeosebi pentru profilaxia infectarii arsurilor.

Bibliografie

Farmacoterapie Vol I. Prof.Dr.Doc.Dumitru Dobrescu

Editura Medicala Bucuresti 1981

Chimie Farmaceutica Prof.Dr.Doc.V.Zotta

Editura Medicala Bucuresti 1985

Farmacologie Dr. Mihaela Constantividi

Dr. Laurentia Panoiu

Farmacist Zoe Marinescu

Editura Universul Bucuresti

Memomed Dr. Dumitru Dobrescu

Farmacist Victoria Subtirica

Medic primar Liliana Dobrescu

Profesor Doctor Emanoil Manolescu

5. Farmacopeea Romana

Cuprins

CAP I. Introcucere………………………………………………..pag 1

CAP II. Farmacologia si Clasificarea Sulfamidelor …..pag 5

Cap. III. Farmacologia si clasificarea sulfamidelor……..pag 14

CAP IV. Sulfamide cu actiune biologica……………………pag 16

Sulfamide de scurta durata

Sulfamide dcu actiune de durata medie

Sulfamide cu actiune de lunga durata

Sulfamide cu actiune de foarte lunga durata

Sulfamide cu actiune locala

Alte sulfamide

CAP V. Concluzii……………………………………………………pag 27