Cancerul Col Uterin

DATE EPIDEMIOLOGICE PRIVIND CANCERUL DE COL UTERIN

HISTOLOGIA COLULUI UTERIN

DIAGNOSTICUL POZITIV

ETIOPATOGENIA

FACTORI DE RISC IN CANCERUL DE COL

METODE DE INVESTIGARE A COLULUI UTERIN

CONDUITA LA UN PAP-TEST ANORMAL

TRATAMENTUL

SCREENING – UL IN CANCERUL DE COL UTERIN

SARCINA si LEZIUNIILE PREINVAZIVE

Bibliografia

Pagini 59

=== Cancerul Col Uterin ===

DATE EPIDEMIOLOGICE PRIVIND CANCERUL DE COL UTERIN

Conform datelor Agentiei Internationale de Cercetare a Cancerului, (IARC), din cele 5,1 milioane de cazuri de cancer anual la sexul feminin, aproximativ 19% sunt cancere genitale. Cancerul cervical reprezinta al doilea tip de cancer la femeie ca frecventa, in lume. Se estimeaza 493000 noi cazuri anual. 85% din numarul mortilor datorate cancerului cervical sunt in tarile in curs de dezvoltare. Fiind cel mai frecvent dintre cancerele ginecologice in tarile in curs de dezvoltare, reprezinta o problema majora de sanatate publica. Cea mai ridicata incidenta se inregistreaza in Africa Subsahariana, Ameriac Latina, si Caraibe, Asia Centrala si de Sud

.

Romania are o rata inalta a incidentei cancerului de col uterin (24/100 000 de locuitori), mortalitatea fiind de 13.88% cea mai mare din Europa. Riscul relativ sacazut din tarile dezvoltate se datoreste programelor de screening eficiente. (2,3,4,9) Inainte de introducerea screeningului pt cancerul cervical incidenta era relativ asemanatoare in cele mai multe zone geografice.

Cancerul invaziv al cervixului este considerat o afectiune pentru care exista posibilitatea unei profilaxii eficiente datorita faptului ca acest tip de cancer prezinta un stadiu preinvaziv cu durata indelungata, precum si datorita programelor de screening pentru citologia vaginala si eficientei tratamentului pentru leziunile preinvazive. Desi cancerul cervical nu a fost eliminat, incidenta formei invazive este in declin, (5) iar diagnosticul se stabileste in stadii mai precoce, ameliorand astfel substantial rata de supravietuire. Aceasta este valabil pentru tarile dezvoltate. In tarile in curs de dezvoltare se constata mai mult forma invaziva si avansata a cancerului de col. Aceasta din causa unui sistem de sanatate publica slab dezvoltat si subfinantiat.

Varsta medie in momentul stabilirii diagnosticului este de 52,2 ani iar distributia pe varste are doua varfuri, primul la 35-39 ani, al doile 60-64 ani.

HISTOLOGIA COLULUI UTERIN

Se disting 2 zone cu structuri histologice și embriogeneză diferite:

Exocolul: format din epiteliu pavimentos, stratificat, necheratinizant, de origine ectodermică din sinusul urogenital. Celule sunt organizate in 3 straturi:

Stratul bazal / parabazal = germinativ

Stratul interediar = spongios , spinos

Stratul superficial = cornos (Papanicolaou)

Este un epiteliu care sufera modificari unduse de hormoni. Receptorii estrogenici au fost puși în evidență în nucleii celulelor bazale, parabazale și intermediare. Administrarea estrogenilor accelerează la 3 zile turnover-ul. In faza foliculară receptorii estrogenici sînt ușor crescuți.

Epiteliul atrofic are o expresie redusă a receptorilor estrogenici, conține doar celule bazale și parabazale, fără glicogen intracitoplasmatic, fără activitate mitotică de regenerare, nu poate proteja vascularizația subepitelială de traume. Consecința este sîngerare și inflamații

Receptorii progesteronici sunt detectați în stratul parabazal în faza luteală și în sarcină.

Endocolul: format din epiteliu glandular, unistratificat, cilindric, mucosecretor cu glande (cripte) de origine mülleriană. Este constituit din 5 tipuri de celule

Celule cilindrice, cu diametrul 20-30 microni, citoplasmă abundentă, fin granulară, ce secretă mucină, nuclei mici dispuși bazal, mitoze

Celule ciliate

Celule caliciforme

Celule de rezervă

Celule neuro-endocrine

Glandele (cripte) reprezintă protuzii ale epiteliului endocervical în stroma subiacentă.

Influentele hormonale sunt minime. In rest cele biochimice sunt importante.

In faza proliferativă vîscozitatea scade și mucusul se alcalinizeaza

In faza luteală vîscozitatea crește, aciditatea crește

Epiteliul endocervical are localizare diferită de-a lungul vieții:

la naștere la nivelul exocervixului,

la 1 an se deplasează în canalul endocervical,

la pubertate se deplasează la nivelul exocervixului

Zona de transformare este zona de transformare a epiteliului endocervical în epiteliu pavimentos (scuamos) = zona de joncțiune scuamocilindrică (columnară) = JSC
 Există 2 zone de JSC:

JSC originală = la naștere = bine delimitată

JSC funcțională = în timpul vieții reproductive

In pre-menopauză JSC se deplasează spre orificiul extern; în menopauză se localizează în canalul endocervical.

Mecanismele de transformare a epiteliului endocervical în epiteliu scuamos:

Epitelizare scuamoasă : se dezvoltă direct celule mature ce apar între membrana bazală și celulele endocervicale; inițial la nivelul orificiilor glandelor → interesează criptele → obturează orificiile → se acumulează mucus → se dilată → apar chisturile Naboth.

Se constată doar infiltrat inflamator cronic.

Nu se constată: pleomorfism, anaplazie, mitoze, țesut de granulație.

Metaplazia scuamoasă: meta=modificare de poziție sau formă, plasein= a modela.
Inițial proliferează celulele de rezervă endocervicale care ulterior se diferențiază în celule scuamoase. Originea celulelor de rezervă este controversată: endocervicală (?), celule bazale (?), celule stromale (?), resturi embrionare de origine urogenitală(?)
Metaplazia scuamoasă se poate produce secundar următoarelor situații:

Inflamații cronice

Scăderea Ph-ului vaginal

Influențe hormonale

Traumatisme locale (terapia cu laser, electrocauterizare)

Metaplazia scuamoasă prezintă 2 variante:

Metaplazie scuamoasă matură: celulele de rezervă proliferează, se stratifică, citoplasma conține glicogen, sînt identice cu cele din exocol.

Metaplazie scuamoasă imatură: celulele nu conțin glicogen, au citoplasmă redusă, nuclei uniformi, nucleoli distincți, mitoze puține, epiteliul este acoperit de un strat de celule endocervicale.

Metaplazie scuamoasă imatură trebuie diagnosticată diferențial cu metaplazia imatură atipică și metaplazia tranzițională din post-menopauză.

Evoluție: odată produsă, metaplazia scuamoasă este permanentă și nu se transformă în epiteliu glandular.

Stroma cervicala conține țesut fibros, țesut elastic, țesut muscular, vase limfatice și sanguine la joncțiunea epiteliu-stromă, filete nervoase, resturi mezonefrice, limfocite B (secretoare de imunoglobuline) si limfocite T.

DIAGNOSTICUL POZITIV

Simptoamele:

Sangerea vaginala este cel mai frecvent semn al bolii. In femeile active sexual aceasta singerare este de obicei postcoitala, dar poate sa fie si intermenstruala si postmenopauzala. La femeile care nu sint active sexual, singerarea este un semn destul de tardiv.

Scurgerea vaginala urat mirositoare se poate constata la tumorile largi si suprainfectate, precedand uneori singerarea vaginala. Nu este un semn specific.

Durerea pelvina apare in stadiile avansate.

In stadiile avansate pot apare si simptoame legate de compresia sau invazia tumorala a organelor ivecinate ( vezica urinara, rectum, vagin ).

Examenul fizic

Examenul cu valve/speculum nu mereu este concludent ( in functie de stad si de localizare).

In stadiul subclinic se poate constata si un col gros, aparent normal – bulkin tumor ( mai ales cand leziunea este endocervicala ). Cand boala evolueaza leziunile devin vizibile la examenul cu valve/speculum.

In cancerul infiltrativ colul este ingrosat, iregular si ferm. Fermi se prezinta si parametrele. Crestera in volum a tumori poate sa fie endofitica, sau exofitica.

In forma exofitica , masa tumorala este friabila, singeranda, in forma de conopida sau/si ulcerata.

Forma ulcerativa apare devreme si este superficiala; se poate confunda cu un ectropión sau cervicita crónica. Cu evolutia procesului neoplazic ulcerul devine adanc ,necrotic, singerand cu margini indúrate si friabile. Si fornixul vaginal adiacent poate fi inflitrat.

Tuseu vaginal / rectal.

Cu expansiunea per continuitatem a procesului tumoral, si parametrele sunt invadate ( ingrosarea nodulara a ligamentelor uterosacrate, cardinale ) ducand astfel la fixarea si imobilizarea colului uterin. Toate aceste semne se pot constata prin tuseul vaginal, si tuseul rectal. Trebuie retinut importanta tuseului rectal in stadializarea clinica ( prin aprecierea extensia procesului tumoral la parametre, rect si eventual in excavatie) si in alegerea conduitei terapeutice potrivita.

ETIOPATOGENIA

Papiloma virusul uman.

Este deja dovedita din ani ’80-90 faptul ca infectia cu HPV indeplineste criterile pentru a fi definita ca factor etiologic in patología cervicala neoplazica (6,7,8) . HPV este detectat prin tehnologie moleculara in tóate leziunile neoplazice intraepiteliale (SIL) si in cancerul invaziv ( mai ales cel scuamos ) a coulului uterin. (11,12,13,14,15) Studile pe animale si in biología moleculara au confirmat posibilitatea transformarii maligne a leziunilor induse de HPV. (16)

Leziunile neoplazice intraepiteliale sint caracteristice pentru femeile tinere, iar cancerul invaziv cervical la femeile cu 10-15 ani mai in varsta, indicand evolutia lenta spre cáncer. (10)

Pina acum sint identificati pina la 100 tipuri de HPV. Acest virus este strict epiteliotrop ; poate infecta tegumentele mainilor, picioarelor si mucoasele ( orale, anale, genitale ). Denumirea papiloma virus vine din faptul ca únele tulpini induc tumori benigne de gen condiloame sau papiloame. Aproximativ 30 din aceste tulpini se trasmit prin cale sexuala..

Infectia HPV se produce in mod preferential in femeile active sexual. Majoritatea infectiilor cu HPV se rezolv spontan in interval de cateva luni pina la cativa ani, si numai o parte mic, dar importanta evolueaza spre cáncer.

Infectia HPV produce o alterare a ecilibrului intre proliferarea si apoptoza celulara. Deci HPV este indispensabil in transformarea neoplazica intraepiteliala, mai sint necesari si alti co-factori in procesul de carcinogeneza.

HPV face parte din familia Papovaviridae ( familie virala cu potential tumorigen).

Clasificarea HPV se bazeaza pe modul de alcatuire a genomului ( pe gradul de omologie a ADN-ului dintre diferite tipuri virale). HPV este o grupa virala heterogena care contin un genom circular cu o catena dubla de AND, avand aproximativ 8000 deperechi de baze. Este necapsulat si are io capsida icisaedrica ( cu 20 de fete ) alcatuita de 72 capsomere Genomul HPV din punct de vedere functional este impartit in

Regiunea precoce ( genele E1, E2, E3, E4, E6, E7) este responsabila de replicarea,tranScriptia ADN-ului viral si in transformarea celulara.

Regiunea tardiva ( genele L1, L2) care codifica proteinele capsidului si ajuta intrarea AND-ului viral in celula.

In functie de asocierea lor cu cancerul cervical HPV se divid in 3 categori:

HPV cu risc oncogen inalt ( 16,18,31 33,35,39,51,52,58,59 si 45 ). Se constat in aproximativ 95% din cazurile cu cáncer cervical.

HPV cu risc oncogen scazut ( 6,11 si alte tulpini ) se constat aproape exlusiv in leziunile intraepiteliale de grad scazut si foarte rar in cancérele invazive.

Sechelele posibile ale infectiei cu HPV

Infectia incepe dupa ce HPV patrunde in keratocitele stratului bazal in zona de transformare. Dupa patrunderea HPV in celula pot sa apara 2 situatii:

Infectia latenta ( neproductiva ) . Aceasta este forma cea mai frecventa. Virusul se prezinta ca un epizom intranuclear in celulele bazale, dar nu se produc virioni infectanti. Replicarea AND-ului viral se face numai in strinsa legatura cu replicarea AND-ului celulei gazda bazalae. Aceasta forma nu poate fi identificata clinic. Dar pacienta rezulta HPV pozitiva la testarea AND-ului viral.

Infectia activa, productiva, cu aparitia condiloamelor si leziunilor scuamoase intraepiteliale de grad scazut SIL. ADN viral (intranuclear, neintegrat in genomul celulei gazda ) se replica in celulele intermediare / superficiale ale epitelului stratificat, independent de sinteza ADN-ului cromozomial al celulei gazda. Odata cu maturarea spre suprafata a celulelor epiteliale infectate, la nivelul acestora se produc factori transcriptionali specifici care stimuleaza productia proteinelor ale capsidei virale. Astfel se produc in cantitati mari virioni si apar afectele citopatice ale HPV-ului care se constata la citologia frotiului : acantoza, vacuolizarea citoplazmei, koilocitoza si atipia celulara.

Aceste sunt leziuni epiteliale de grad scazut care pot fi associate teoretic cu orice tip de HPV si reprezinta un process benign auto-limitat.

In functie de nivelul de proliferare a vaselor sanghine la nivelul stromal infectia poate sa fie vizibila clinic ( papiloame exofitice ) sau nu. La examinarea colposcopica toate aceste leziuni se prezinta aceto-alb si cu desene vasculare.

Progresia de la forma epizomala la replicarea virala productiva depinde de tipul de HPV, permisivitatea celulara si imunitatea gazdei.

Transformarea maligna si carcinogeneza (17,18,19)

HPV are nevoie de diferentierea keratinocitelor pentru a prolifera. Expresia genelor E6, E7 incepe cand celula bazala incepe sa se diferentieze. In faza acuta ADN-ul viral se gaseste ca un epizom in celula gazda. Replicarea HPV, reglata de proteinele E6, E7 si controlata de E2, nu cauzeaza cancer.

Carcinogeneza incepe cand ADN-ul viral se integreaza in genomul keratinocitului. HPV-uri cu risc oncogen scazut dupa infectare persista decat ca un epizom extracromozomial, in timp ce HPV cu risc oncogen inalt se integreaza in genomul celulei gazda

Pentru a fi integrate , catena dubla a AND-uli viral se rupe in diferite locuri ( E2, E4, E5, L1 sau L2 ). Cand este integrata in regiunile genului E2, se pierde controlul transcriptional a genelor E6 si E7 ( a caror activitate este in mod normal suprimata atunci cand activitatea din regiunea E de codificare nu este intrerupta). Integrarea si pierderea altor regiuni ( exemplu L1 ) poate duce la rezultate fals negative la metode de identificare a HPV-ului ( care amplifica aceasta regiune L1).

ADN-ul viral isi exprima proprietatile tumorigene prin interferenta cu cele doua mechanisme celulare esentiale :

calea p53 care protejeaza genomul celular. Gena p53 codifica o proteina tumoro-supresoara, ce protejeaza AND-ul cellular de mutatii In mod normal cand apar modiicari la nivelul ADN-ului , p53 intrerupe ciclul celular si acorda celkulei timp pentru a realiza o reparare a acestui ADN inainte de replicare. Atunci cand modificarea a ADN-ului este imposibil de reparat, p53 induce apoptoza ( moartea ) celulara care elimina celulele cu cromozomi aleterati. Deci calea p53 impiedica transmiterea unor informatii genetice modificate de la o generatie la alta.

calea retinoblastoma ( pRb ) care regleaza tranzitia G1/S a ciclului celular.

Proteinele E6 si E7 ( codificate de genele E6 si E7 a ADN-ului viral sunt responsabile de potentialul oncogen al HPV-ului. E6 va lega si inactiva calea p53 si E7 inactiveaza pRb. Apare ca rezultat o instabilitate cromosomiala, mutatiile se acumuleaza ( mutatii frecvent asociate cu un statut de aneuploidie ) si celula nu este capabila de a repara ADN-ul.

Pierderea efectului geneleor oncosupresoare ( p53 ) si acumularea erorilor de transcriptie duce la imortalizarea celulei; se nasc astfel clone de celule maligne. Celulele maligne stimuleaza crestera de noi vase sanghine perntu a se dezvolta. Apar astfel leziunile intraepiteliale de grad inalt. HSIL.

Proteinele E6, E7 sunt exprimate in toate celulele tumorale din cancerele cu etiologie HPV.

HPV si sisemul imun.

Un sistem imun intact pare sa fie protector fata de infectia HPV.

Studile au confirmat prezenta precoce ( SIL ) a mastocitelor la nivelul mucoasei , dar activitatea lor in producerea anticorpilor se pierde in etapele neoplazice ale afectiuni cervicale.

Limfocitele T CD4+ sunt abundente in stroma cervicala de sub zona de displazie.

Limfocitele T CD8+ sunt abundente la nivelul epiteliului displazic si in cancerele invazive.

S-a constatat ca in femeile HPV sero-pozitive cu CIN , activitatea limfocitelor T CD8+ este mai putin exprimata in comparatie cu femeile HPV seropozitive fara CIN.

Nivelul de anticorpi din sangele periferic este crescut in timpul infectiei persistente cu HPV, si femeile cu infectie persistenta a virusului HPV, au un risc mai mare de a dezvolta un CIN de grad inalt sau un cancer invaziv.

Aceste anomalii ale sistemului imun inca sunt neclare. Sistemul imun nu recunoaste intodeauna celulele tumorale pentru a le distruge . Pe keratinocitele infectate cu HPV un se constat nici o expresie a HLA-DR; deci aceste celule un sunt capabile de a prezenta antigenul HPV direct celulelor T pentru a stimula raspunsul imun.

Evolutia naturala a leziunilor preneoplazice cervicale (dupa Östörr,1993)

FACTORI DE RISC IN CANCERUL DE COL

Infectia cu HPV este necesara dar un suficienta in patologia preinvaziva si invaziva a colului uterin. Aceasta afirmatie iese din faptul ca sub 1% din femeile infectate cu HPV vor dezvolta cancer cervical.

In afara de infectia de HPV , patologia depinde si de raspunsul imun a gazdei si prezenta aditionala a cofactorilor.

Factori de risc in infectia cu HPV:

Tipul viral

Activitatea sexuala neprotejata este factorul cel mai important factor de risc pentru infectia cu HPV. Transmiterea pe cale sexuala este modalitatea principala de infectare. Locul de elkectie a infectiilor cervicale cu HPV de risc inalt oncogen este zona de trasformare , unde HPV ia contact direct cu celula bazala a epiteliului scuamos aflat in diferirte etape de transformare.

Mai jos sunt prezentate cateva conditii care prin contactul sexual cresc posibilitatea transmisie HPV.

Varsta precoce la primul contact sexual.

Numarul de parteneri. Barbatii sunt rezervorul si vectorul pentru HPV. Cu atat mai mare acest numar , cu atat mai mare este si posibilitatea de a fi expusa la HPV.

Numarul contactelor sexuale anterioare ale partenerului barbat influenteaza in mod pozitiv posibilitatea de infectare cu HPV.

Varsta. Riscul mai mare de infectie cu HPV este in femeile active sexual.

Lipsa programelor nationale de screening

Co-factori de risc in etiopatogenia cancerului de col

Fumatul.

Se considera ca prin fectul mutagen direct asupra epiteliului cervical sau modifiocarea raspunsului imun local , nicotina creste riscul pentru cancer de col (efect dependent de doza ) (22)

Imunosupresia

Toate starile de imunosupresie ( sarcina , transplantul, cancerul, infectia HIV etc) prezinta un efect permisiv pentru infectia HPV (20,21,22)

Infectia Herpes Simplex Virus., Trichomonas Vaginalis. (dupa unui studiu finlandez).

Deficientele nutrinionale in vitamina A si folati este inca discutabil.

Hormonoterapia ( contraceptivele orale, MPA ).

Administrarea contraceptivelor orale creste riscul relativ pentru cancer scuamos si adenocarcinom cervical. De asemenea si administrarea medroxi-progesteronului (MPA) a dat rezultate similare. Dar in toatele cazurile ;egatura este slaba si reversibila. 24

Nu se poate confirma acest efect din partea hormonilor endogeni.

METODE DE INVESTIGARE A COLULUI UTERIN

CITOLOGIA – Examenul citologic (Pap test)

Consta in prelevarea celulelor scuamoase care se descuama din cervix si din vagin, si examinarea lor histologica, identificand aspectele normale si fiziologice celulare si modificarile celulare ce stau la baza leziunilor si tumorilor si reprezinta primul pas dintr-o succesiune de schimbari vizibile cu ajutorul microscopului: modificari benigne, preinvazive si invazive.

Inventatori sunt romanul Aurel Babes ( 1927 ) si greco-americanul Papanicolaou ( 1929 ). In 1927 Aurel Babes prezinta in ianuarie si apoi in aprilie, in Societatea de Ginecologie impreuna cu Prof. Constantin Daniel, observatii privitoare la posibilitatea diagnosticarii cancerului de col pe frotiuri citologice iar in 1928 publica in jurnalul francez Presse Medicale articolul: “Diagnostic du Cancer du Col Uterin par les Frottis” in care descrie cu acuratete celulele din carcinomul scuamos. Din pacate testul a intrat in istorie ca testul Papanicolaou.

Dupa ce colul este expus prin ajutorur valevelor, se recolteaza prin ajutorul unei cito-brush ( miscarai de rotatie ) materialul citologic necesar ce este aplicat apoi pe lame care se trimit ( dupa fixarea imediata la alcool 90% sa la un amestec alcoool eter ) la medicul anatomo-patolog pentru colorare si examinarea HP.

Zona de transformare scuamo-cilindrica ( origina proceselor neoplazice crvicale ) trebuie sa fie expusa examenului citologic in mod obligatoriu (25). Absenta celulelor cilindrice si/ sau metaplazice face trotiul nesemnificativ deoarece arata ca zona de trazitie un a fost interesata.

In menopauza este recomandat ca Pap-testul sa fie recoltat dupa tratamentul estrogenic local ( 3 zile cu ovule ex.Ovestin). Prelevarea de la nivelul fundului de sac posterior al vaginului sau a peretului vaginal lateral , utila in evaluarea statusului hormonal nu este necesara inainte de menopauza decat in pacientele sub contraceptive.

Metoda de recoltare nu s-a schimbat in ultimele 50 de ani ( cu spatula Ayre se preleveaza material din exocol, si JSC, si cu citobrush din endocol ). Dar prelucrarea materialului (acum se prefera citologia pe strat subtire in mediu lichid; mai preciza si cu mai putine rezultate ASC-US) si interpretara rezultatelor s-au schimbat .

Se executa in afara menstruatiilor. Este recomandat absinenta sexuala in ultimele 48 de ore inainte de prelevare; la fel si administrarea de ovule.

Importanta citologiei in depistarea cancerului de col este deja conscrata prin faptul ca in tarile care au adoptat citologia in scrreningul lor national impotriva cancerului de col, incidenta bolii a scazut in mod important ( frecventa cancerului de col s-a redus de 10 ori), in timp ce in tarile slab dezvoltate si fara programme de scrrening nu s-a constatat acest fenomen.

Desi in ultima vreme, au aparut critici si alte alternative (colposcopia, triajul viral) fata de screeningul prin examinarea frotiurilor cervicale, Pap-testul ramane totusi inca singurul examen care indeplineste conditile unui test de screening : ieftin, usor de efectuat, nedureros, fara efecte adverse.

Logica utilizari citologiei in depistarea procesului pre / invaziv la nivelul cervixului se bazeaza in faptul ca HPV produce la nivelul celular remanieri vizibile, lent progresive, identificabile prin examenul microscopic. Tinta procesului de screening sunt celulele cu atipii la care se poate suspecta infectia cu HPV.

Un frotiu citologic normal cuprinde:

Citologia este mai de graba un examen de screening decat un examen de diagnostic. Deoarece evalueaza decat celulele superficiale ( frotiurile contin decat celule din straturile superficiale ale epiteliului si nu permit deci analizarea celor profunde ). Aici ultimul cuvant este rezervat la biopsia si examenul HP.

Clasificarea si interpretarea rezultatelor acestui examen s-a schimbat in ultimele 70 de ani.

Clasificarea Papanicolaou: (1943 ) .

Era o clasificare descriptiva ; acum este de domeniul istoric. Nu stabileste nici o corelatie intre imaginile citologice si cele histologice. Punctele slabe ale clasificarii Papanicolaou sunt :

C II – cuprinde adesea si modificari ingloband anomalii de vindecare, remanieri fiziologioce dar si anomalii induse de HPV

CIII – declara ca atipii modificari nucleare care au aspect inflamator ex.TV,GV,etc. deci alerteaza inutil femeile “amestecind “ leziuni benigne cu leziuni maligne.

Clasificarea OMS 1952:

Are meritul ca a introdus termenul de carcinom in situ pentru leziunile clare citologice si histologice asociate cu o neoplazie adevarata si termenul de displazie pentru modificarile mai bine diferentiate. Sistemul dualist de diagnostic: displazie / CIN este bine implementat și relativ greu de schimbat. Termenul de displazie s-a înrădăcinat

în literatura de specialitate îndeosebi la autorii europeni de limbă latină.

Displazia = anomalie = construcție perturbată de: arhitectură și morfologie celulară, cu modificări cantitative și calitative, vizînd stratificarea, diferențierea, maturația. (Reagan -1956):

Carcinom in situ ( adevarat precursor al cancerului invaziv ) cuprinde toate criteriile de malignitate citologică:

– anomalii de arhitectură și structură care nu depășesc membrana bazală,

– anomalii celulare vizînd citoplasma, nucleul și mitozele

(Gricouroff 1952, Paris )

(1961: Comitetul de definiții de la Viena)

In aceasta clasificare corelatia intre citologie si histologie era mai buna. Limite acestei clasificarii sunt :

Prognosticul bazat pe aceste caracteristici nu este fiabil iar evaluarea are un caracter subiectiv pretind la interpretari diferite ale aceleiasi leziuni

Clasificarea Richart ( CIN)

Richart introduce termenul de CIN (neoplazie intraepitelială cervicală=Cervical Intraepithelial Neoplasia), incluzind toate leziunile intraepiteliale si insistind asupra potentialului lor invaziv si a caracterului lor evolutiv.

In ciuda faptului ca descrie nuami modificari histologice, aceasta terminologie a fost folosita si in citologie.

In 1990 Richart modifica clasificarea lui in CIN de grad scazut si CIN de grad inal. toate lumea, fiind inca practicata in unele tari.

Clasificarea Bethesda (1988,1991, 2001).

Sistemul Bethesda este acceptat acum in aproape toate tarile din lume. Introdus in 1988 si modificat in 1991 siu 2001, acum se considera ca o clasificare standart si obligatorie pentru toate laboratoarele. El stabileste o colaborare profesionala mai eficienta intre citopatolog si clinician . Bethesda 2001 introduce si termenul de recoltare a citologiei in mediu lichid , ca fiind o metoda mai rezultativa.

Sistemul Bethesda propune dihotomia grad scazut / grad inalt pentru modificarile scuamoase. Impartirea dihotomica a leziunilor scuamoase se bazeaza pe dovezi substantiale virologice, moleculare si clinice conform carora L-SIL este in general o infectie tranzitoriecu HPV, in timp ce H-SIL se asoocieaza mai frecvent cu infectia persistenta i cu un risc mai mare de progresiune(27).

Plasand CIN II / displazia moderata , CIN III / dsplazia severa si Carcinomul in situ intr-o singura categorie ( H-SIL ) discordanta intre rezultatele citologice si cele histologice se reduce mai mult.

Diagnosticul citologic dupa Bethesda 2001 poate sa fie unul dintre rezultatele de mai jos :

ASC (celule scuamoase atipice) cu variantele ASC-US si ASC-H

L-SIL (leziune intraepiteliala de grad scazut)

H-SIL (leziune intraepiteliala de grad inalt)

H-SIL ce nu exclude invazia

CI (carcinom invaziv scuamos)

AGC (cel glandulare atipice) cu variantele: endocervicale, endometriale, NOS.

AIS (adenocarcinom in situ)

AK (adenocarcinom): endocervical, endometrial, NOS

ASC-US – Celule scuamoase atipice de semnificatie nederminata. Include modificari celulare despre care se poate spune in mod cert ca sunt reactive , dar in aceiasi timp un indipleneau nici criterile calitative sicantitative necesare pentru formularea unui diagnostic definit de leziune intraepiteliala. Aceste criterii cuprind pierderea raportului normal nucleo-plazmatic asociata cu o crestere a volumului nuclear, cu detalii nucleare adesea slab definite si nucleu uneori hipercromatic.

Aceasta categorie prezinta zona “ i dont know” in sistemul Bethesda 1989-1991. Coceptia de atunci era ca orice leziune intraepiteliala poate sa evolueze spre cancer invaziv. Aceasta a condus la trimiterea la colposcopie, sau la repetarea frotiului pentru orice pacienta cu frotiu ASCUS, crescand astefel costurile screeningului , incertitudinea si stresul.

Intre timp au aparut dovezi ca leziunile de grad scazut , mai ales la personele tinere reprezinta o infectie HPV , care se auto-limiteaza si regreseaza spontan, in timp ce precursorul imediat mai stabil al cancerului invaziv este reprezentat de leziunile intrapeiteliale de grad scazut.

Bethesda 2001 in afara de grupul ASC-US (Celule Scuamoase Atipice de semnificatie nedeterminata ) introduce si termenul ASC – H ( Celule Scuamoase Atipice fara a se pute axlude o leziune H-SIL ), dedicata acelor modificari celulare despre care un se poate afirma cu siguranta ca provin dintr-o leziune de grad inalt sau din ceva care mimeaza o astfel de leziune.. Se mentine inca un anumit grad de incertitudine deoarece un numar considerabil de paciente cu leziuni intraepiteliale au fost diagnoste tocmai pornind de la o astfel de citologie considerata echivoca.Bethesda 2001 , considera categoria ASC sugestiva pentru leziuni intrapeiteliale si o clasifica in

ASC-US – uneori poate ascunde un substrat de CIN II & III.

ASC-H – ( celule scuamoase atipice fara a se putea exclude o leziune intraepiteliala de grad inalt) . asocierea dintre un substrat histo-patologic de CIN II & III si ASC –H este mai mica decat asocierea acesui substrat cu H—SIL, dar suficient de mare decat pentru ASC-US ca sa justifice o abordare clinica diferita a lele doua categorii de ASC.

Morfologia ASC-H cuprinde : fragmente tisulare groase, metaplazie atipica, reparatie atipica, rare celule izolate cu raport ridicat nucleo/plazmatic, neregularitati nucleare si hipercromazie.

Diagnosticul diferential trebuie sa se faca cu leziunile intraepitelialede grad inalt H-SIL.

L-SIL: Leziunile epiteliale de grad scazut cuprind modificariile celulare asociate cu efectul citopatic al HPV (koilocitoza) si displazia usoara CIN I. Reprezinta in mare parte infectii tranzitorii cu HPV care pot provoca anumite modificari celulare, dar care in majoritatea cazurilor dispar spontan.

Prezenta koilocitelor in frotiu un este suficienta pentru a prezuma natura benigna / preinvaziva a unei leziuni cervicale; uneori si o leziune la nivelul stratului bazal epitelial (CIN) poate sa prezinta koilocite la suprafata..

Deci in prezenta de koilocite in frotiu, termenul L-SIL ofera clinicianului ambele diagnostice posibile ( CIN I, kondilom ) . Diferentierea intre aceste subgrupari va fi realizata in timpul examenului histo-patologic.

Se estimeaza ca 15-30% din cazurile etichetate citologic L-SIL au ca substrat histologic un CINII sau CIN III.

Leziunile epiteliale de grad inalt (corespunzătoare cu CIN II și CIN III). In acest caz frotiurile contin atat koilocite cat si celule parabazale sau bazale cu nucleii intens hipercromi, cu raport N/C mult crescut, cu cromatina dispusa neomogen si margini nucleare neregulate, cu putina citoplasma in jur, grupare sau izolate

Diagnosticul definitin CIN II sau CIN III va fi stabilit la examinarea histo-patologica, in funcie de epiteliu implicat.

In cazurile can invazia nu poate fi stabilita citologic, leziunea H-SIL se clasifica ca H-SIL in care invazia nu poate fi excusa.

Leziunile intraepiteliale de grad inalt H-SIL trebuie diagnosticate si tratate correspunzator, evitand astfel posibilitatea evolutiei catre o boala invazive

Deci, Sistemul Bethesda da accentul asupra diagnosticari si tratamentului

H-SIL.

Cracinomul scuamos invaziv are aracteristici citologice asemanatoare cu cele din H-SIL dar hipercromazia cromatinei este mai evidenta, variatiile ale formei nucleului sunt mai mari (pleomorfism). In rest se constata prezenta macronucleolilor si a nucleolilor multipli mitoze atipice, forme celulare bizare: elongate, caudate, neregulate, colorarea citoplasmei orange in cancerele keratinizante si albastru in cancerele non-keratinizante. Prezenta a tumor diathesis (detritusuri celulare) reprezinta raspunsul gazdei la prezenta celulelor maligne.

AGC – Celule atipice glandulare cu specificarea endometriala, endocervicala sua fara alte semnificatii ( AGC NOS= not otherwise specified). Existenta celulelor AGC este foarte importanta clinic, deoarece procentul cazurilor asociate cu un substrat lezional mai grav este apreciat intre 10-39%, adica cu mult mai mare decat in cazurile celulelor atipice scuamoase. (28).

AGC- H (in favorea unei neoplazii) In modificarile celulelor glandulare a fost inclus si o subcategorie AGC-H pentru leziunile in favorea unei neoplazii ( in mod aemanator cu ASC-H). Este vorba de frotiurile care contin aspecte sugestrive , dar insuficiente pentru a fi clasificate carcinom in situ.

Faptul ca terminologia Bethesda 2001 separa AGC NOS de AGC-H ( in favorea unei neoplazii) se datoreaza faptului ca se considera ca aceste doua vategorii reprezinta riscuri diferite pentru un su7bstrat de boala semnificativa ( ep[iteliala sau glandulara ). Studiile arata ca AGC-H au un risc mai mare si un procent mai mare de leziuni scuamoase de grad inalt si AIS (adenocarcinom in situ) decat cele cu AGC NOS.

Celule endometriale citologic benigne in meopauza.

Depistarea lor in premenopauza se asocieaza rar cu patologia endometriala, si un are o semnificatie clinica.

Uneori aparitia celulelor endometriale benigne peste 40 de ani ( in afara de menstruatii sau la femeia care primeste hormoni) are valoare predictiva pentru neoplazia endometriala incipienta. Ca urmare , fiind ca nu mereu este cunoscut statusul hormonal si istoricul menstruatiilor la femeile de peste 40 de ani, existenta celulelor endometriale este raportata.

Totusi , terminologia Bethesda remarca faptul ca citologia cervicla este inadecvata diagnosticului patologiei endometriale.

AIS – Adenocarcinomul in situ prezinta o categorie separata , ca urmare a faptului ca valoarea predictiva si reproductivitatea criteriilor citologice utilizate in interpretarea AIS au fost demostrate prin diferite studii. In caz de acest rezultat diagnosticul diferential trebuie sa facut cu adenoicarcinomul cervical invaziv bine diferentiat pentru ca multe cazuri de AIS ( citologic) au sost identificate ca invazive la examinarea biopsica.

Colposcopia

Aceasta metoda , inventata in 1924 ( Hans Hinselmann ) a fost perceputa la inceput pentru a evidentia formele precoce ale cancerului cervical intr-un stadiu aspimptomatic si invizibil cu ociul liber.

Colposcopia este un examen care cu ajutorul unui instrument optic ; colposcopul, si cateva reagenti chimici ( acid ecetic si solutia de Lugol ) realizeaza o marire a suprafetei exocolului si a vaginului . 

Obiectivul este examinarea mucoasei malpighiană și glandulara și prin ea, vascularizația țesutului conjunctiv subiacent., si confirmarea existentei imaginiilor atipice, localizarea lor si extensia.

Scopurile Colposcopiei

recunoaște zona de transformare atipică, evaluează gravitatea leziunilor și precizează contururile lor.

diagnosticul CIN în stadiu incipient.

prelevarea biopsii dirijate din zonele cele mai caracteristice.

recunoașterea infecția genitală cu Papilloma Virus: leziunile sunt plurifocale sau multicentrice:

-leziuni clinice (condiloame acuminate, exofitice)

-leziuni infraclinice (condiloame plane, displazii) vizibile doar la testul cu acid acetic și cu lugol

terapeutic, permițând efectuarea în același timp cu diagnosticarea leziunilor a tratamentului acestora prin metode distructive sau excizii (“see and treat”).

permite urmărirea pacientelor tratate: controlul eficace al cicatrizării, evidențierea sechelelor distrofice, persistența sau recontaminarea virală, recurența unei transformări atipice.

Cunoscand faptul ca leziunile intraepiteliale preinvazive se dezvolta in apropierea junctiuni scuamo-cilindrica este de extrema importanta evidenterea si evaluarea acestei zone. Acest element este si criteriul unei colposcopii satisfacatorie. Uneori ( femeile in menopauza, nuliparele ) junctiunea scuamo-cilindrica nu este vizibile. In acest caz junctiunea se vizualizeaza dupa administrarea de estrogeni.

Fiecare imagine colposcopica este suma a 3 factori majori:

arhitectura epiteliului si variatiile in grosime si formare

compozitia stromei subiacente

configuratia suprafetei tesutului

Epiteliul pavimentos normal incarcat cu glicogen este multistratificat, gros, filtrand efectiv lumina si conferindu-i o culoare de la roz la rosu

Epiteliul columnar endocervical este subtire si transparent, ducand la un aspect colposcopic rosu intens

La nivelul zonei de transformare, noul epiteliu format, variabil ca maturatie si grosime, apare rosiatic

Epiteliul normal incolor actioneaza ca un filtru, prin care se vizualizeaza tesutul conjunctiv subiacent colorat de vasele sanguine. Culoarea rosie a stromei este transmisa inapoi la ochiul observator ca modificata de toate caracteristicile normale / anormale prin care trece lumina. 2 modificari vasculare stromale sunt importante:

punctatia, unde capilarele straluceasc prin epiteliu, aparand ca pete rosii pe un fundal alb sau opac

mozaicul, cand capilarele se ramifica prin papilele stromale, subdivizand suprafata epiteliului in campuri de marimi diferite

In cazul oricarei anomalii de grosime si alterare arhitecturala, va rezulta un aspect opac al epiteliului dupa aplicarea de acid acetic. Epiteliul anormal (incluzand infectiile HPV si variate grade de CIN), avand o celularitate si un continut de nuclei mai ridicate, duce la imagine colposcopica opaca, descrisa ca un fundal rosu amestecat cu gri murdar sau decolorare albicioasa

Modul de executare.

Observarea colposcopica directa.

Colul este expus prin ajutorul speculului / valvelor. In aceasta faza se observa caracteristicele macroscopice ale cervixului si in particular forma orificiului cervical extern. Se observa la sfarsit prezenta secretiilor vaginale care pot sa orienteze spre o vaginita micotica sau bacteriala.

Observarea colposcopica dupa aplicarea de acid acetic 3%.

Cu un porttampon, se aplica pe col solutie de acid acetic 3% .

Cantitatea de proteine in epiteliul pavimentos normal este forte mica , iar efectul coagulant al acidului acetic asupra acestei cantitati mici de proteine este imperceptibil vizual , incat epiteliul ramane tranlucid si tesutul conjunctiv subiacent vizibil.. epiteliul patologic este bogat in proteine pe care acedul acetic le coaguleaza reversibil, dand o reactie aceto-alba care mascheaza tesutul conjunctiv subiacent.

Dupa aproximativ 20 de secunde, daca in cervix sunt zone anormale se constata albirea acestora : zone albe uniforme sau punctatii si/sau mozaic( arii cu densitatea nucleară crescută ).

Observarea colposcopica dupa aplicarea de solutie iodo-iodurata de Lugol (Testul Shiller).

Dupa aplicarea Lugolului celulele superficiale si intermediare ale epiteliului pavimentos normal se coloreaza maroniu inchis. In cazul leziunilor ontraepiteliale, testul Schiller se foloseste pentru evaluarea continutului in glicogen , respectiv a gradului de maturitate epiteliala si a severitati lezionale.

Un epiteliu lezional deci prezinta o reactie jod negativa la testul Schliller.

Un epiteliu aceto alb congestiv, care se coloreaza partal cu Lugol reprezinta mai degraba o leziune de grad scazut decat una de grad inalt. Iar leziunea de grad inalt este iod negativa ; galbuie.

Testul Schiller este de asemenea negativ atunci cand epiteliul scuamos este distrofic, imatur ( nu se produce glicogen )

Aspecte Colposcopice

Aspecte Colposcopice normale :

Epiteliu scuamos originar :pluristratificat ( pavimentos, scuamos ) neted, roz si situat de la inceput pe col si vagin. Acest epiteliu este translucid la aplicarea de acid acetic si iod pozitiv la testul Schiller.

Epiteliu cilindric (1,2) este un epiteliu unistratificat , muco secretor . Este situat de regula in endocol, dar poate sa fie sin in exocol ( ectopie ) si rareori pe vagin. Este un peiteliu iod negativ.

Zona de transformare (4) : Este suprafata intre epiteliul scuamos originar si epiteliul clindric. JSC (3) se vizualizează colposcopic pe exocervix cu următoarele caractere: netedă, translucidă, albicioasă . La nivelul zonei de transformare se poate observa grade diferiite de maturitate epiteliala. In anumite etape de maturare , epiteliul cilindric poate avea o reactie slab aceto-alba si slab iod pozitiva. Mai sint vizibile si insule de epiteliu cilindric iconjurate epiteliu metaplazic, orificii glandulare si Chisturi Naboth.

Aspecte colposcopice anormale

Punctația esteo leziune colposcopică, focală, cu sistem vascular cauzat de lumenele capilare din stromă. Modificările vasculare sunt clar delimitate față de epiteliul normal. In practică sunt 2 tipuri de punctații:

-punctații fine:

-la examenul fără preparare: zonă circumscrisă alb-cenușie sau roșietică.

-la acid acetic când epiteliul e keratinizat, punctele pot apărea albe, dar ele sunt deobicei roșii și rămân în același plan cu suprafața epiteliului.

-testul la Lugol este negativ

-punctațiile fine sunt adesea combinate cu mozaic fin.

punctații fine focalizate pot fi date de inflamații, caz în care marginile zonei inflamate sunt imprecise după aplicația de Lugol.

–

-punctații groase :

-peteșiile sunt mai pronunțate și au spații mai mari între ele, în cazuri extreme fiind sub formă de papile.

-cu o mărire de imagine în papile pot fi văzute capilare”în tirbușon”.

-după aplicația de acid acetic, punctațiile grosolane apar supradenivelate față de epiteliul înconjurător. Ele se pot combina cu mozaic gros. Cele două semne se pot suprapune, intercalând puncte și șanțuri.

Mozaicul : este o leziune colposcopică focală anormală în care epiteliul are aspectul unui mozaic. Câmpurile mozaicului sînt separate de margini roșiatice. Vasele strălucitoare formează linii sau despărțituri între zone de epiteliu acetoalb, cel mai adesea de mărime și formă regulată poliedrica. O parte din trăsăturile punctațiilor sunt atribuite și mozaicului în:

Mozaicul fin apare: -la examenul fără preparare ca arii net demarcate în același plan cu suprafața epitelială. După aplicarea de acid acetic zona devine alb-cenușie cu margini nete, vasele de sânge devin mai puțin evidente, toată zona rămâne în același plan, plăcile mozaicului fiind delimitate de o rețea fină de linii roz pal, suprafața este netedă și uniformă, pentru că epiteliul nu e suprapus peste papile stromale. alungite. Se asociază cu CIN I, CIN II.

Mozaicul gros se caracterizează prin neregularități mai mari ale mozaicului fin. Rețeaua de șanțuiri e mai pronunțată și mai roșie, brazdele sunt mai spațiate iar pietrele d pavaj dintre ele sunt mai distanțate și variate ca mărime. După aplicarea de acid acetic se poate observa metamorfoza zonei și apariția treptat a mozaicului din ce în ce mai grosolan, în decurs de un minut.

După aplicația de Lugol zonele de mozaic rămân gălbui.

Eroziunea. Se referă la zone de col cu epiteliu decapat.

Ulcerația : atunci când eroziunea este mai profundă și stroma este vizibilă. In colposcopie noțiunea de eroziune se referă la eroziunea neoplazică a carcinoamelor endofitice, ce constă într-o zonă roșie sau roz-gălbuie, subdenivelată, cu margini reliefate, bine delimitată, în apropierea orificiului extern. Suprafața este neregulată, cu zone de necroză, de consistență crescută, friabilă

Vascularizatia atipica

Vascularizatia cervicala se vede cel mai bine fără preparare și cu ajutorul filtrului verde. În zona de transformare normală vasele sunt deobicei invizibile. Vasele atipice ce apar în interiorul zonei de transformare se asociază cu boala invazivă. Vasele sunt considerate ca fiind atipice când ramurile lor nu sunt arborescente, adică nu descresc în grosime. Ele au grosimi diferite,schimbare bruscă de calibru și directie, forme de ac de păr, tirbușon, virgulă, distanța intercapilară crescută. Prezența lor pe o leziune albă, netedă, poate sugera un carcinom microinvaziv.

Vase atipice sunt considerate și anomaliile vasculare descrise la punctație și mozaic, ce vor prezenta variații mari în calibru și direcții, având o distribuție neregulată și sugerând aspectul tipic de carcinom.

Colposcopic se pot vizualiza proeminențele micropapilare care apar în zonele acetoalbe din cadrul zonei de transformare și în interiorul zonei infectate cu H.P.V., ce poate căpăta un aspect microexofitic. Aceste excrescențe mici vizualizate tot mai clar pe imaginea mărită pot avea semnificația unei afecțiuni invazive precoce.

Carcinom invaziv suspect colposcopic

Diagnostic este dificil deoarece nu exista semne specifice colposcopice. Prezența unei leziuni glandulare poate fi sugerată de:

reacția franc acetoalbă a vililor individuali sau grupați în aria glandulară, ocazional lâgă o leziune sugestivă de CIN sau izolată în epiteliul glandular,

anomalii vasculare în epiteliul glandular,

zone de transformare atipică similare cu cele din CIN,

arii roșii alternând cu arii albe pe o leziune delimitată.

Necesită explorarea canalulului endocervical. AIS trebuie diferențiat de metaplazie, ceea ce este dificil, AIS fiind rar în timp ce metaplazia este frecventă.

Colposcopie nesatisfăcătoare este cand:

JSC este invizibilă

Exista inflamație severă sau atrofie severă ( JSC nu se vede)

Col invizibil

Descrieri diverse

HPV produce 2 tipuri de leziuni importante la nivelul colului uterin:

Condiloamele acuminate sunt formațiuni papilare de origine pavimentoasă. Se văd fără preparare sub formă de bobițe neregulate, mai mult sau mai puțin fibrile izolate sau în buchete implantate pe exocol, vagin, vulvă. Unitatea anatomo-clinică este papila, ridicată în “deget de mănușă“ de epiteliul stratificat, cu stromă cu ax vascular cu punct roșu în centrul extremității distale efilate. La aplicația de acid acetic aspect de albuș de ou coagulat (hiperplazie epitelială). Colorație cu Lugol este neregulată.Testul Schiller este util pentru diferențierea unui condilom acuminat de cancer, (aspect encefaloid) colorat parțial și focal de soluția Lugol în primul caz, respectiv iod-negativ pentru cancer exofitic).

În funcție de mărimea reliefului papilar, sunt papilare, micropapilare, spiculare. Examenul HP arată papilomatoză, acantoză a straturilor epiteliale bazale, fără atipii celulare, cu multe koilocite în suprafață

Condiloamele plane (evidenta doar dupa aplicare de acid acetic)sunt manifestări discrete și nespecifice cu margini neregulate, aspect penat. Pot fi satelite în afara ZT si sub formă de punctații și mozaicfin

Atrofie

Eroziune, Ulceratie

Inflamație

BIOPSIA & EXAMENUL HISTO-PATOLOGIC

Leziunile cervicale suspecte trebuie biopsiate imediat. Numai examenul histo-patologic in urma biopsiei poate stabili diagnosticul final

Biopsia exocervicala trebuie sa fie o biosie tintita si ghidata colposcopic. Biopsia exocervicala nu provoaca dureri sau singerarii locale.

Evaluarea endocolului

Evaluarea endocolului se face prin cytobrush ( rasucire), curetaj endocervical, microcolposcopie si endocervicoscopie

Biopsia cu ansa diatermica

Ansa diatermica poate sa fie de mare ajutor cand metodele obisnuite de diagnostic nu sunt nu dau rezultate.

Colposcopie nesatisfacatoare

discordanta persistenta cito-isto-colposcopica;

suspiciune de microinvazie ( pentru stadializare si alegerea conduitei)

Terminologia folosita in histologie este terminologia CIN ( dupa recomandariile Bethesda 2001), Aceasta terminologie se coorreleazafoarte bine cu terminologia Bethesda 2001 pentru citologia frotiurilor.

TESTAREA HPV-ADN

Isi gaseste logica si indicatia in legatura deja arhicunoscuta intre HPV, lezuinile preinvazive si cancerul de col. Testarea HPV poate sa fie folosita ca :

Test primar de screening, mai ales in tariile in dezvoltare unde citologia un este bine dezvoltata.

Triaj viral in anomaliile minore citologice (ASC-US).. S-a constatat ca triajul viral in ASC-US este mai eficient in depistarea leziunilor High Grade devat citologia traditionala.

CONDUITA LA UN PAP-TEST ANORMAL

ASC-US

In occident , o pacienta cu un frotiu ASC-US este supus la triajul pentru HPV de risc inalt (HPV TEST). Aceasta conduita se explica prin faptul ca o a doua citologie este mai scumpa decat costul triajului viral, si ca o colposcopie poate sa aduca uneori supradiagnostic, supratratament si un impact psihologic negativ asupra pacientei. Altfel este situatia in Romania unde triajul viral este costisitor si se prefera colposcopia pentru completarea investigatiilor in caz de frotiu ASC-US ( complianta mai mare a pacienteleor fata de colposcopie in comparatie cu o a doua citologie)

L-SIL:

In cazul frotiurilor cu rezultat L-SIL ambele optiuni in urmarirea pacentelor sunt obiective repetarea citologiei sau colposcopia imediata. De preferat in ultima vreme este coploscoipia imediata a leziunilor L-SIL deoarece :

10-30% din leziunile L-SIL se dovedesc H-SIL la biopsie

ciolposcopia are complianta mai mare

Testarea HPV in acest caz nu este recomandata (deja dovedit ca toate aceste leziuni sunt cauzate de HPV si virusul se gaseste in toate aceste leziuni).

H-SIL: Sansa unei paciente cu froptiu H-SIL de a avea un CIN II / III este de 70-75% , iar sansa ecesteia de a avea cancer invaziv este 1-2% (29).

De aceea toate leziunile H-SIL se vor trimite la colposcopie. In 75 % cazuri colposcopia identifica leziunile CIN 2,3 pe exocol sau vagin. Colposcopia cu prelevare endocervicala este recomandata la toate femeile cu HSIL si duce de obicei in identificarea leziuni.

Exista insa situati in care dupa coploscopie nu se identifica leziune de grad inalt 

Discordanta cito-colpo-histologica :

Ctilogie de tip H-SIL

Colposcopie satisfacatoare dar negativa

Biopsie negativa sau cel mult CIN I

Acest grup de paciente are un risc de pina la 35% pentru a avea intr-adevar un CIN II / III. In acste caz este necesar revederea frotiului citologi si a preparatului histologic si sa se refaca colposcopia. Daca rezultatul se mentine tot H-SIL, se recurge la procedeul eccizional.

Exista insa diferente de la la aceasta recomandare la pacientele tinere care isi asuma riscul si recurg la supravegherea coploscopica asociata cu evaluarea exocolului si dublata de repetarea citologiei la 4-6 luni. Daca se constat o leziune care progreseaza colposcopic spre o leziune de tip inalt, sau daca citologia s emntine H-SIL se recomanda dignosticul eccizional.

Discordanta cito-colposcopica in care avem :

Citologie H-SIL

Colposcopie nestatisfacatoare care nu identifica leziunea

Biopsia negativa sau cel mult CIN I.

Si in acest caz reevaluarea rezultatelor citologiei, histologiei si colposcopiei este recomandata. Daca la reevaluarea frotiului se mentine rezultatul H-SIL se recurge la dignosticul eccizional. La femeile cu H-SIL, la care colposcopia sugereaza o leziune de grad inalt, evaluarea initiala print-un procedeu diagnostic excizional este de asemenea acceptabila (see and treat). Repetarea citologiei sau testarea HPV sunt inacceptabile.

Pacienta insarcinata si cu HSIL

Curetajul endocervical este contraindicat. Colposcopia in caz de HSIL trebuie facuta de un colposcopist experimentat cu modificarile de sarcina. Biopsia leziunilor HSIL sau suspecte de cancer este acceptabila. Colposcopia poate fi repetata la 6-12 saptamani

In caz de evolutie a leziunilor se recomanda biopsie. Prima reevalure colposcopica in postpartum se recomanda dupa 6 saptamani.

AGC si AIS.

Conduita in leziunile celulelor glandulare este total diferita. Pacientele cu AGC au nevoie de evaluare imediata mai agresiva deoarece 50% din ele au leziuni de grad inalt scuamoase sau glandulare. Testarea HPV nu are aceiasi relevanta ca in cazul leziunilor ASC-US ,pentru ca modificariile tesutului glandular progreseaza in mod diferit.

Prima investigatie la un frotiu AGC sai AIS este coploscopia cu prelevare din endocol . Dar din pacate, colposcopia in acest caz nu este foarte fiabila. Din acest motiv, pacientele cu frotiu AGC la care nu s-a depistat o leziune cervicala

trebuie considerata in continuare cu risc crescut.

Categoriile AGC NOS si AGC-H prezinta grade diferite de risc pentru o boala invaziva si de aceea conduita este diferita.

TRATAMENTUL

Tratamentul ideal la CIN este cel conservativ. Acest tratament trebuie  :

Sa excizeaza complet leziunea;

Sa fie executat rapid;

sa aiba morbiditate scazuta

sa conserve fertilitatea;

sa aiba cost scazut financiar

sa conserve functiea sexuala

Tratamentul este efectuat prin aceste metode:

Metode destructive

Metodele destructive sunt diatermocoagularea, crioterapia,

termocoagularea, laser vaporizarea. Aceste metode se folosesc numai in leziuniile strict exoocervicale. JSC invizibila si leziunea endocervicala sunt contraindicatii absolute la aceste metode.

Metode excizionale

Aceste metode isi gasesc indicatia in orice situatie sub ghidul colposcopic. Metodele excizionale sunt obligatorii pentru leziuniile endocervicale si exocervicale, in timp ce sunt facultative la leziuniile strict exocervicale.

Tratamentul excizional se poate efectua si in ambulator, sub anestezie locala cu un vazoconstrictor evntual sau sub anestezie generala in spital.

Conizatia este o metoda care consista in excizia unui con din tesutul cervical ce cuprinde canalul cervical ( in diferite masuri dupa nevoie) . inaltimea conului este stabilita in functie de extensia endocervicala a leziuniii. La femeiile in care JSC se afla la niveluylu orificiului extern cervical nu este necesar un con inalt. Fragmentul tisular dupa conizatie se trimite imediat (dupa fixarea) la examenul HP. Este recomandat ca dupa excizie piesa conizata sa fie marcata ( exemplau la ora 12) cu un fir ce serveste ca un punct de reper pentru medicul anatomo-patolog. Conizatia este in aceisi moment diagnostica si terapeutica. Poate sa fie executata cu bisturiu, lazer, cu ansa sau cu ac cu radiofrecventa.

Conizatia cu bisturiu

Conizatia clasica cu bisturiu in trecut cerea internarea poacientei si anestezie generala. Conizatia dupa tehnica Burghardt ce nu prevede suturii ci puncte de electrocoagulare la nivelul patului excizional poate fie efectuata in regim de One Day Surgery sub anestezie locala.

Conizarea cu ansa diatermica

Excizia se efctueaza prin sectiunea si coagularea in punctele unde electroda este in contact cu tesutul. Dauna termica la nivelul marginilor piesei este minima ( foarte importanta pentru anatomp-patolog este calitatea acestor margini) .

Se poate efectua pentru lezuniile exocervicale si pentru cele exo-endocervicale

Conizatia cu lazer

Conizatia cu lazer CO2 sub ghidaj colposcopic poate sa fie efectuata si ea in regim de One Day Surgery sub anestezie locala

Histerectomia

Nu prezinta tratament de prima alegere! Se recurge la ea numain in cazul in care pacienta nu isi mai doreste conservarea fertlitatii.

Alegerea histerectomiei se face dupa chirurgia excizionala in caz ca biopsia arata cancer invaziv sau in follow up patologia persista

L-SIL:

Daca JSC este total vizibila sunt posibile 3 optiuni terapeutice.

· Follow up con striscio e colposcopia dopo 6 mesi

· Distruzione della lesione con vaporizzatore laser o crioterapia

· Escissione o ablazione della lesione

Daca JSC nu este total vizibila se prefera

exciziafara confirmare histologica este inacceptabila.

Se considera conizatia

H-SIL:

Daca JSC este total vizibila sunt posibile 2 optiuni terapeutice.

Escizie sau ablatie

Distructia leziunii cu vaporizare lazer / crioterapie daca femeia isi doreste o sarcina.

Daca JSC nu este total vizibila singura optiune este conizatia.

CIN I in general regreseaza spontan si de aceea se recomanda decat urmarirea atenta a bolnavelor pina cand citologia si colposwcopia se normalizeaza.

CIN II sau CIN III au un risc mai mare de progresinune catre invazie. De aceea in acest caz este recomandata terapia excizionala. Daca leziunea este in exocol si / sau pacienta nu isi doreste sa afecteze fertlitatea , se recurge la LEEP.

In caz ca leziunea se extinde in endocol, alegera potrivita este conizatia.

Carcinom

Carcinom in situ. In acest caz conizatia este la fel de eficienta ca histerectomia in eradicarea lezinuii, mai ales daca marginiile piesei excizate sunt sanatoase.

Stadiu IA1: conizatie cu marginii sanatoase

Carcinom in alte stadii ( I + II ) : sono possibili in alternativa

histerectomia radicala

radioterapia

Adenocarcinomul in Situ.

AIS isi originea in celulele glandulare. Acest cancer este mai agresiv decat carcinomul scuamos. De multe ori este multifocal.

Histerectomia este in general recomandata ca prima alegere.

Femeiile care isi doresc conservarea fertilitatii trebuie sa alege conizatia. Trebuie sublineat faputl ca si aceasta tehnica poate cauza uneori sterilitate si mai rau…nu poate sa excizeaza toate leziunea in situ.

Complicatiile terapiei excizionale

In complicatiile pe termen scurt mentionam hemoragia in postoperator. De aceea este recomandat cauterizare atenta cervicala dupa excizia piesei.

In complicatiile pe termen lung mentionam stenoza cerviocala, incopetenca cervico-istmica, infertilitatea, iminentele de avort si de nastere prematura in viitorul obstetrical al pacientei.

FOLLOW-UP.

Daca marginiile piesei excizate sunt sanatoase , pacienta trebuie urmarita in continuare pentru alte leziuni pot sa apare.

Daca marginiile piesie excizate nu sunt sanatoase, se recurge din nou terapie excizionala ( daca marginile ecto cervicale nu sunt sanatoase) sau la histyerectomie.

Vindecarea pe o perioada de 5 ani, este de 98% daca marginiile exciziei sunt sanatoase si 70% daca marginiile piesei nu sunt sanatoase. ( Ahlgren et al.)

Vaccinul HPV

Elaborarea vaccinului HPV in ultimii ani prezinta un mare progres in profilaxia neoplazmului de col uterin. Riscul dupa vaccinare scade foarte mult. Un vaccin HPV ofera protectie la anumiti tipuri de HPV.:

Vacinul „Gardasil®“ impiedica infectarea cu tipurile HPV 16 si 18 ( carcinogeni) si ci tipurile 6 si 11 ( caze de condiloame)

Vaccinul „Cervarix®“ impiedica infectarea cu tipurile HPV 16 si 18

Vaccinul HPV nu ofera protectie fata de cancerul cervical , ci de infectia HPV (16,18).

Trebuie sublineat faptul ca riscul teoretic nu dispare deoarece vaccinul nu ofera protectie impotriva alti tipuri de HPV carcinogeni. Dar partea lor in carcinogeneza este cu mult mai mica decat partea jucata de HPV 16,18.

Vaccinul trebuie administrat la femeiile cu varsta intre9-25 de ani. Sunt autorii care recomanda si vaccinarea baietiilor. Studiile recente arata ca vaccinarea numai a populatiei feminina reduce riscul infectiei cu HPV cu numai 60-75%, in timp ce rezultatele sunt mai bune daca se vaccineaza si populatia masculina(26)

Se estimeaza ca vaccinarea ofera protectie cel putin 10 ani. Dar datele sunt inca neconcludente in aceasta vedere.

Teoretic acest vaccin trebuie introdus in programele de sanatate publica, dar costul lui o sa fie o mare problema, mai ales pentru tariile in curs de dezvoltare.

SCREENING – UL IN CANCERUL DE COL UTERIN

Programele antionale si internationale de screening sunt asemanatoare. Eficienta lor in scaderea incidentei cancerului de col a fost mentionata main. In Romania programul de screening se bazeaza pe efectuarea Pap-testului periodic intr-o schema asemnatoare cu ceea din ACOG 1993.

American College of Gynaecologysts ACOG (1993)

Screening-ul citologic ( Pap Test) incepe la 18 ani , sau cand femeia devine activa sexual.

Dupa acest moment se repeta annual frotiurile.

American Cancer Society (1980)

Screening-ul citologic ( Pap Test) incepe la 20 ani , sau cand femeia devine activa sexual

Varsta 18-35 ani : Anual pina la 2 teste negative , api se continua la fiecare 3 ani.

Dupa 35 de ani: cel putin la fiecare 3 ani. Mai frecvent la pacientele cu risc. Examinarea pelvica trebuie facuta anual. Dupa 40 de ani.

SARCINA si LEZIUNIILE PREINVAZIVE

Un rezultat anormal in sarcina este mai greu de evaluat din cauza modificariilor cervicale induse de sarcina : edemul, reactia deciduala: vascularitatea crescuta, prezenta fetusului. Evaluarea in acest caz este recomandata sa fie facuta de colposcopisti cu experienta.

CIN nu este tratat in sarcina. Conizatia este contraindicata. Terapia este amanata pana la nastere. Obiectivul principal este excluderea carcinomului invaziv.

Terapia excizionala si fertilitatea

In ceea ce priveste conizatiei si efectul asupra fertilitatii datele sunt contradictorii. Sunt studii care nu recunosc nici o influenta negativa a conizatiei. Exista si studii care raporteaza o frecventa mai mare la incontineta cervico-istmica, iminenta de avort si de nastere prematura.

In caz de LEEP, studiile nu raporteaza o influenta negativa asupra fertlitatii.

Se pare ca fertlitatea este mai mult afectata numai ca conizatiile inalte.

Bibliografia

Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global Cancer Statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49: 33- 64A

Johannesson G, Giersson G, Day N. The effect of mass screening in Iceland, 1965-74, on the incidence and mortality of cervical carcinoma. Int J of Cancer 1978; 21:418-425.

Hakama M, Magnus K, Petterssson F, Storm H, Tulinius H. Effect of organized screening on the risk of cervical cancer in the Nordic countries. In: Miller AB, Chamberlain J, Day NE, Hakama M, Prorock PC (Eds.) Cancer Screening. UICC Project on Evaluation of

Screening for Cancer. Cambridge, UK: International Union Against Cancer; 1999; 153-62.

Greenlee RT, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer Statistics, 2000, CA Cancer J Clin.2000; 50:7-33.

Walboomers JM et al.  Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide.  J Pathol 1999;189:1-3.

Lorincz A, Reid R. Association of human papillomavirus with gynecologic cancer. Curr Opin Oncol 1989;1:123–132.

Lorincz AT, Temple GF, Kurman RJ, Jensen AB, Lancaster WD. Oncogenic association of specific human papillomavirus types with cervical neoplasia. J Natl Cancer Inst 1987;79:671–677

Screening for cervical cancer: recommendations and rationale.  U.S. Preventive Services Task Force.  American Family Physician, 4/15/2003, vol 67, no 8, p. 1759-66.

Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J, Ferreira S, Santos M, Miyamura RA, Duarte-Franco E, Rohan TE, Ferenczy A, Villa LL, Franco EL. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA 2001; 286: 3106-3114.

zur Hausen, H. Human pathogenic papillomaviruses. Curr Top Microbiol Immunol, 1994.

Duggan, M A. Human papillomaviruses in gynecological cancer . Curr Opin Obstet Gynecol, 1996.

Herrington C S. Human papillomaviruses and cervical neoplasia II : interactions with other factors. J Clin Pathol, 1995.

HPV: – WHO, 1996,

NIH Consensus Conference, 1996

Gissman L. Papillomaviruses and their association with cancer in animals and in man. Cancer Surv 1984;3:161–181.

Stoler MH. A brief synopsis of the role of human papillomaviruses in cervical carcinogenesis. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:1091-8.

Richart RM, Masood S, Syrjanen KJ, Vassilakos P, Kaufman RH, Meisels A, Olszewski WT, Sakamoto A, Stoler MH, Vooijs GP, Wilbur DC. Human Papillomavirus; IAC Task Force Summary. Acta Cytol 1998; 42:50-58.

Stoler MH. Human papillomavirus and cervical neoplasia: a model for carcinogenesis

Maiman M. Cervical neoplasia in women with HIV infection. Oncol 1994; 83-87.

Palefsky JM, Minckoff H, Kalish LA, Levine A, Sacks HS, Garcia P, Young M, Melnick S, Miotti P, Burk R. Cervicovaginal human papillomavirus infection in immunodeficiency virus –1(HIV)-positive and high-risk HIV-negative women. J Natl Cancer Inst 1999;91:226-236

Schneider V, Kay S, Lee HM. Immunosuppression as a high-risk factor in the development of condyloma accuminatum and squamous neoplasia of the cervix. Ac Cytol 1983; 27:220-4.

Ho GY, Kadish, AS, Burk RD, Basu J, Palan PR, Milehail M, Romney SL. HPV 16 and cigarette smoking as risk factors for high grade cervical intraepithelial neoplasia. Int J Ca 1998; 8:281-285.

Brinton LA, Huggins GR, Lehman HF, Mallin K, Savitz DA, Trapido E, Rosenthal J, Hoover R. Long term use of oral contraceptives and risk of invasive cervical cancer. Int J Cancer 1986; 38:339-44.

NCCLS. Papanicolaou Technique; Approved Guideline. NCCLS Document 15-A (ISBN 1-56238-238-1) Villanova, Pennsylvania: NCCLS; 1994; 14: no. 8.

"Should HPV vaccines be mandatory for all adolescents?" – The Lancet, 2006 Oct 7; 368; 1212

einstein MH, Burk RD- persistent HPV infection; definitions and clinical implications. Papillomavirus report 2001:12:119-123

Eddy / Stumpf et al: Biopsi findings in 531 patients with ASC-US. Am J. Ob-Gyn 1987; 177; 1188-1895

JONES ba, Davey DD- quality managemnent in gynaecologic citologiy using interlaboratory comparasions, Arch Pathol Lab Mad 2000; 124; 672-681