Boala Crohn – Metode DE Tratament

Pagini 67

=== Boala Crohn ===

CUPRINS

DEFINIȚIA SEVERITĂȚII BOLII CROHN

Au fost propuse următoarele definiții pentru evaluarea severității Bolii Crohn (BC) [62]:

BC ușoară pâna la moderată – pacienți în ambulator capabili de a tolera dieta orală fără deshidratare, toxicitate, moliciune, masă sau obstrucție abdominală;

BC moderată până la severă – pacienți care nu au mai răspuns la forma de tratament de mai sus sau pacienți cu simptome predominante, cum sunt febra, scăderea ponderală, durere și moliciune abdominală, greață și vomă intermitente, sau anemie;

BC severă-fulminantă – pacienți cu simptome persistente în ciuda tratamentului cu steroizi sau pacienți care prezintă febră, vomă persistentă, obstrucție intestinală, moliciune, rebound, cașexie au un abces;

Remisie – pacienți care sunt asimptomatici, fie spontan, fie după tratamentul medical sau chirurgical. Pacienții care necesită steroizi pentru a rămânea asimptomatici nu sunt considerați a fi în stadiul de remisie.

Datorită heterogenității bolii și opțiunilor terapiei combinate, este puțin probabil ca trialurile controlate să devină vreodată ghid pentru tratamentul uneia dintre circumstanțele clinice. În plus, costul terapiei, complianța pacientului și susceptibilitatea individuală la toxicitatea medicamentelor, sunt factori, în mod egal relevanți, pentru luarea deciziilor la patul bolnavului.

II. PRINCIPII DE TRATAMENT AL PACIENTULUI CU BOALA CROHN

Întrucât etiopatogenia BC nu este pe deplin elucidată, se consideră că scopul principal al tratamentului îl constituie controlul bolii, cu următoarele obiective:

Ameliorarea simptomelor și inducerea remisiunii;

Menținerea unei stări de nutriție corespunzătoare;

Diminuarea leziunilor inflamatorii intestinale;

Prevenirea recidivelor și complicațiilor.

Tratamentul rațional trebuie să urmeze secvența factorilor patogenici, care se succedă în evoluția afecțiunii (Fig. 1.).

Ierarhizarea diferitelor metode de tratament este oarecum diferită în funcție de principalele entități clinice și de diversitatea formelor clinico-evolutive [50] (Fig.1).

FACTORI INIȚIATORI

Infecții, toxine Profilaxie?!

AINS

FACTORI DE PERPETUARE

Bacterii din lumen – Antibiotice: orale, parenterale, nonabsorbabile

Ph-PS, f MLP, LPS – Repaos intestinal: dieta, nutriție parenterală

Superantigeni – Spălătura intestinală

Antigeni alimentari – Fixarea sau degradarea Pg-PS, fMPL, LPS

– “Transplant fecal”

ANOMALII DE IMUNOREGLARE

Susceptibilitate genetică

Creșterea IL-1

Th1 vs Th2; HLA-DR

Prezentarea Ag

INFLAMAȚIE

Polimorfonucleare – Azulfidina, derivați salicilici moderni

Macrofage, Tx, LT – Corticoterapie: parenteral, local

PAF, O2, NO – Imunosupresie

IFN-γ, THF-α – Inhibitori de lipooxigenază: ulei de pește, Zileuton

– Antioxidante

– Imunomodulatoare

SIMPTOMATOLOGIE

Diaree, sângerare, durere – Terapie nutritională

Scădere ponderală – Antidiareice

Fig. 1. Mecanisme etiopatogenice și tratamentul rațional

III. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS

1. DERIVAȚII ACIDULUI SALICILIC

Tratamentul primar al afecțiunilor inflamatorii cronice a început cu un compus salicilic, salazopirina (SZP) sau azulfidina [50]. Din momentul în care s-a dovedit că partea activă a SZP este acidul 5-aminosalicilic (5-AS), cu denumirea comună internațională mesalamina sau mesalazina, s-au descoperit numeroși derivați “salicilici” noi, grupați în trei categorii: derivați salicilați cu legătura diazo, în care 5-AS este legat prin acest tip de legatură cu o moleculă transportor, preparate de mesalamină cu eliberare întârziată, și preparate de mesalamina cu eliberare continuă (Fig. 2.).

Fig. 2. Locul acțiunii 5-ASA

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Salazopirina (Azulfidin) este primul compus salicilic care a fost folosit în tratamentul afecțiunilor inflamatorii intestinale. Flora bacteriană colonică prin azoreductaza desface legătura diazo și eliberează sulfapiridina și acidul 5-aminosalicilic. Sulfapiridina se absoarbe prin epiteliul colonic și este conjugată și reactivată în colon prin acetilare și sulfatare. Rata de acetilare depinde la fiecare subiect de fenotipul de acetilen. Fenotipul lent va detemina o acetilare redusă, ceea ce va avea drept consecință o acumulare de sulfapiridină în ser și apariția unor efecte adverse. S-a recunoscut faptul că sulfapiridina reprezintă numai transportul mesalazinei (5-AS), care este adevăratul component activ. După azoreducere 1 g SZP eliberează 400 g 5-AS și 600 mg sulfapiridină. Din 5-AS eliberat aproximativ 20% este absorbit de către colonocite și acetilat în ficat și eliberat prin urină. Restul de 80% rămâne în colon și aproximativ 50% se elimină prin fecale sub forma acetilată.

Modul de acțiune farmacologică este extrem de complex și încă insuficient de clarificat (Tabel 1).

Tabelul 1. Mecanismele de acțiune ale aminosalicilaților

Efectul antibacterian față de Clostridium dificile și E. coli este neconcludent.

Efectul antiinflamator se exercită prin inhibarea leucotrienei B4 (LTB4) și prin acțiunea asupra radicalilor liberi de oxigen. SZP și 5-AS au o acțiune de inhibare a producerii radicalilor de oxigen și de îndepartare a celor eliberați.

Efectul imunologic se exercită prin inhibarea de către SZP și 5-AS a secreției de IgA, Ig și IgM. Acțiunea asupra producerii citokinelor se manifestă prin inhibarea sintezei de IL-1 și IL-2. Inhibarea producerii de IL-2 se face, atât de SZP, căt și de 5-AS. Mesalazina, și nu SZP, inhibă producerea de IL-2. Etalarea antigenului HLA-DR de către colonocite și enterocite se face sub acțiunea interferonului γ și face posibile mecanismele citolitice imun mediate. S-a arătat că 5-AS inhibă parțial sinteza IFNγ.

Inhibiția limfocitelor NK se face de către SZP și olsalazină, dar nu de 5-AS.

Acțiunea inhibitorie importantă pentru diminuarea întreținerii inflamației este cea a SZP și 5-AS, de inhibare a agenților chemotactici de recrutare a polimorfonuclearelor și a sintezei factorului de agregare plachetară. Factorul de necroză tumorală (TNF-α) este inhibat în SZP și 5-AS, iar SZP blochează fixarea TNF- α pe receptorii săi.

Există însă căteva acțiuni care nu sunt benefice pentru atenuarea sau oprirea procesului inflamator. Astfel, SZP, dar nu 5-AS, inhibă absorbția acidului folic. Spre deosebire de SZP, mesalazina inhibă utilizarea acidului butiric, care reprezintă mai mult de 85% din metabolismul energetic al colonocitelor.

Efecte nedorite. Se pare că 85% din populație nu prezintă reacții adverse la SZP. Accidentele hematologice și anume agranulocitoza și hemoliza se produc relativ rar (riscul de agranulocitoză este de 1/1 750 pacienți pe an).

Efectele cutanate constau în erupții maculo-papulare și rashuri. Diareea apare ocazional.

Posologie: SZP se administrează în doze de 4-6 g/24 ore și 1-2 g/24 ore, ca tratament de întreținere.

Olsalazina (Dipentum) este formată din două molecule a 5-AS legate prin legatura diazo. În colon diazoreductaza eliberează cele două molecule de 5-AS. Se administrează în doze echivalente cu salazopirina. S-a stabilit ca 1,5 g olsalazina este echivalentă cu 3 g de SZP.

Olsalazina induce, ca reacție adversă, diaree datorită inhibării absorbției apei și electroliților. Aproximativ 80% dintre pacienții care nu suportă SZP nu prezintă reacții adverse la olsalazina.

Celelalte preparate de 5-AS, care folosesc diferiți transportori, nu au intrat încă într-o utilizare curentă.

Mesalazina reprezintă numele generic pentru 5-AS. Întrucât acțiunea sa farmacologică se suprapune, în parte, cu acțiunea SZP, ea a fost tratată mai sus arătându-se acțiunile farmacologice specifice.

Formele farmaceutice ale mesalazinei sunt multiple, și administrate în tablete obișnuite se absorb în stomac și intestinul subțire superior. Pentru a se obține eliberarea sa în intestinul subțire distal și în colon s-au produs numeroase forme galenice (Tabel 2.).

S-au folosit diferite învelișuri de tipul Eudragit S, Eudragit I sau etilceluloza pentru microgranule care sunt rezistente la un pH sub 6 și care eliberează substanța activă la pH-uri alcaline.

Mesalazina este acetilată, în principal, în mucoasa intestinală și secundar în ficat.

Capsulele cu eliberare lentă sunt rezistente la pH-ul acidui gastric. Rata cumulativă de eliberare a 5-AS în intestinul subțire este de 3% în duoden, 17% în jejun și 30% în ileon. În colon urmează să fie eliberat restul de 60% din 5-AS ingerat în forma galenică de eliberare lentă, la care se adaugă aproximativ 15% 5-AS eliberat în ileon și 15% sub forma 5-AS acetilat. La administrarea preparatului Salofalk ajunge în cec 90% din 5-AS ingerată. In 90 min. se excretă prin fecale 46-50%, din care 5-AS liber numai 15-20%.

Doza echivalentă de 5-AS față de SZP este de 1 g 5-AS pentru 2,5 g SZP.

Toleranța la diferitele preparate de 5-AS este foarte bună și, în comparație cu SZP, nu s-au înregistrat efecte adverse renale similare cu cele ale drogurilor antiinflamatorii nonsteroidiene.

Mesalazina se mai găsește în forme farmaceutice cu acțiune locală, cum sunt supozitoarele și soluțiile pentru clismă.

Administrată sub această forma 5-AS acționează numai la nivelul colonului. Supozitoarele eliberează 5-AS, care va acționa, în special, la nivelul rectului și sigmoidului, unde absorbția este mult limitată.

Soluțiile pentru clismă conțin 1-2 g și se folosesc, în special, pentru a asigura stagnarea administrării medicamentelor în timpul nopții. Doza totală poate fi de 2 pana la 4 g.

Tabelul 2. Preparate de acid 5-aminosalicilic (5-AS)

* se găsesc și sub formă de supozitoare și soluție pentru clismă

Acidul 4-aminosalicilic se deosebește din punct de vedere al mecanismului de acțiune, deoarece are gruparea amino la carbonul 4. De fapt, este acidul paraaminosalicilic folosit în tratamentul tuberculozei cu rezultate bune. Preparatele orale sunt făcute cu învelișuri enterosolubile la fel ca la 5-AS și se dizolvă la pH peste 6,8. Preparatele topice locale sunt sub formă de clismă. Doza este de 4 g pe zi. Acidul 4-AS poate constitui o alternativă la tratamentul pacienților cu reacții adverse la SZP.

Recomandări. Sulfasalazina este indicată în terapia inițială a BC ușoare spre moderate. Este un preparat eficace și nu este scump în comparație cu alți compuși 5-ASA (Tabelul 2).

Doza inițială de 500 mg x 2/zi, în timpul meselor trebuie crescută la 2 g/zi în decursul a 3-4 zile. Comprimatele acoperite enteric trebuie substituite în cazul apariției dispepsiei.

In decursul a câteva zile poate fi observat un răspuns clinic cu ușoare crampe și diaree, deși efectul terapeutic întreg s-ar putea să nu se instaleze înainte de 3-4 săptămâni. Dacă nu este nici un beneficiu clinic după una-două săptămâni de tratament cu 2 g/zi, doza ar trebui crescută la 3 și apoi la 4 g/zi pentru o perioadă de 3 până la 5 zile (dacă este tolerat). Doza poate fi crescută la 5-6 g/zi la unii pacienți fără efecte adverse, în cazul în care aceștia nu răspund la doze mai scăzute.

Dacă pacientul se deteriorează clinic în timpul creșterii dozelor, trebuie considerat alt tratament.

Pacienții cu ileită Crohn, care nu au și implicare colonică, trebuie tratați cu compuși 5-ASA, din moment ce sulfasalazina este mai puțin eficace pentru boala ileală. Sunt preferați Asacol, Pentasa sau Salofalk. Aceste preparate nu sunt indicate la pacienții care nu tolerează sulfasalazina.

2. CORTICOSTEROIZII (CS)

Folosirea corticosteroizilor în tratamentul BC are la bază acțiunile imunosupresive și antiinflamatorii multiple precum și promovarea absorbției apei și sodiului (Tabel 3.). Efectele adverse ale corticosteroizilor sunt acceptabile întrucât rezultatele obținute sunt de regulă bune și foarte bune [50]. Se folosesc corticosteroizi cu acțiune sistemică și corticosteroizi cu acțiune nonsistemică, locală (Fig. 3.).

Tabelul 3. Acțiunea antiinflamatorie a corticosteroizilor

Corticosteroizii cu acțiune sistemică se administrează oral și parenteral.

Prednisonul și prednisolonul se folosesc în doze de 40-60 mg/zi în perioada de activitate majoră sau severă. Administrarea este de scurtă durată, nedepășind 2-3 săptămâni. Nu se folosesc ca tratament de întreținere. Scăderea dozei se face progresiv, cu 5 mg la fiecare 6-7 zile.

Administrarea parenterală a preparatelor de cortizon se indică în formele fulminante. Durata de administrare trebuie să fie foarte scurtă numai până la obținerea ameliorării stării generale și simptomatologiei coprologice. Posologia administrării intravenoase este de 200-300 mg/zi hidrocortizon sau echivalentul diferitelor preparate.

ACTH-ul sau derivații sintetici, Cortrosin, dau rezultate similare.

Corticoizii cu acțiune nonsistemică au apărut mai recent, pentru a se evita efectele adverse, realizându-se, însă, acțiunea locală. CS de acest tip au acțiune antiinflamatorie similară cu a CS cu acțiune sistemică, dar sunt lipsiți de reacțiile adverse ale acestora din urmă. Lipsa reacțiilor adverse a CS, care se administrează local, se datorează metabolismului, în particular. Toate aceste preparate sunt metabolizate integral, sau aproape integral, la prima lor trecere prin ficat, astfel încât metaboliții rezultați nu au practic nici o activitate biologică.

Preparatele administrate intrarectal, de tipul hidrocortizonului, prednisolon-21-fosfat și betametasonului, se absorb semnificativ și dau reacții adverse. În prezent au apărut preparate le steroidice pentru tratament topic, care au o activitate antiiflamatorie puternică, sunt absorbite rapid în organul țintă și sunt rapid inactivate.

Fig. 3. Locul acțiunii steroizilor

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Tixocortol pivalat (TP) derivat clinic al cortisolului, are numai acțiune antiinflamatorie, dar mai puternică decât a hidrocortizonului. Cantitatea de 250 mg/100 ml TP este echivalentă cu 100 mg/60 ml hidrocortizon.

Fluticoson propionat (FP) este un CS cu eliminare rapidă și cu acțiune similară cu pivalatul de tixocortol, folosindu-se în doza de 250 mg/100 ml de 2 ori pe zi.

Beclometason dipropionat (BD) este un CS cu activitate topică, având acțiune antiinflamatorie evidentă la o doza de 0,5 mg/100 ml.

Budesonide este un glucocorticoid (vezi mai sus) cu o înaltă afinitate pentru receptorul glucocorticoid, dar cu activitate sistemică redusă, datorită unei înalte rate de metabolizare la trecerea prin primul pasaj hepatic [22, 33]. Utilizarea sa a fost demonstrată într-o varietate de afecțiuni cu responsivitate la steroizi, cu o toxicitate mai scăzută și impact mai redus asupra axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal. Studiile cu budesonide la pacienții cu BC au sugerat că, în afară de a avea mai puține reacții adverse de ordin steroidian, este:

eficace în inducerea remisiei bolii ileale sau ileo-cecale;

probabil ineficace în menținerea remisiei induse de preparate steroidiene.

Inducerea remisiei. Diferite studii au examinat rolul budesonide-ului în inducerea remisiei ileale și ileocecale a BC [23, 54, 142].

Următoarele concluzii au reieșit dintr-un studiu focalizat pe opt trialuri controlate în care budesonide a fost comparat cu corticosteroizii convenținali, sau cu 5-ASA, sau cu placebo [101]:

budesonide a fost superior placebo în inducerea remisiei (OR 2,85, 95% CI 1,67-4,87), concluzie bazată pe două trialuri;

budesonide a fost mai eficace în inducerea remisiei în comparație cu 4 g/zi de mesalamină, într-un trial (62 versus 36%) [10];

budesonide a fost inferior corticosteroizilor convenționali (OR 0,69, 95% CI 0,51-0,95), bazat pe 5 trialuri.

Concluzii similare au fost trase și în două meta-analize anterioare [101, 69]. Următoarele observații ilustrează o serie de constatări în unele dintre cele mai mari studii. Nu toate studiile au folosit aceeași formă a budesonide-ului; unele [22, 54] au folosit un preparat cu eliberare pH-dependentă [10, 56]. Aceste diferențe sunt importante atunci când se compară rezultatele dintre diferite trialuri.

Într-un studiu, 176 pacienți cu BC activă ileală sau ileocecală au fost randomizați pentru budesonide (9 mg/zi timp de 8 săptămâni și 6 mg/zi timp de 2 săptămâni) sau prednisolon (40 mg/zi timp de 2 săptămâni după care a fost redus la 5 mg/zi) [115]. După 10 săptămâni rata remisiilor clinice a fost similară în cele două grupuri (53 și 66%). Prednisolonul a redus scorul de activitate al BC mai mult decât budesonide, dar a fost asociat cu mai multe reacții adverse.

Un alt raport a cuprins 258 pacienți cu BC activă la nivelul ileonului sau colonului proximal, care au fost randomizați pentru budesonide (3, 9 sau 15 mg/zi) sau placebo [54]. După 8 săptămâni de tratament, remisia a apărut la 33, 51 și 43% în grupurile anterior amintite, în comparație cu 20% la pacienții cu placebo [54].

Un al treilea trial controlat randomizat, cu 201 pacoenți cu BC la nivelul ileonului terminal sau colon, a constatat că budesonide (9 mg o dată pe zi, timp de 8 săptămâni) a fost la fel de eficace ca și prednisone (40 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni, cu scăderea graduală a dozei) în ceea ce privește inducerea remisiei (51 versus 53%) [10]. De două ori mai mulți pacienți au răspuns la tratamentul cu budesonide fără reacții adverse, în comparație cu prednisone (30 versus 14%).

Budesonide plus antibiotice. Antibioticele (cum sunt ciprofloxacinul și metronidazolul) sunt frevent utilizate la pacienții cu BC. Acestea nu par a oferi un beneficiu atunci când sunt administrate împreună cu budesonide la pacienții cu boala ileală activă, deși ar putea avea un avantaj la pacienții cu boală ileocolonică.

Acest fapt a fost evidențiat într-un trial controlat, în care 134 pacienți cu BC activă au fost randomizați pentru o combinație de ciprofloxacin oral plus metronidazol sau placebo, alături de budesonide (9 mg/zi) [131]. În săptămâna 8, o proporție similară de pacienți din ambele grupuri au fost în remisie (33 versus 38%, în grupul cu antibiotic, versus placebo). În analiza subgrupului, a fost observat un beneficiu al terapiei combinate la pacienții cu boala ilecolonică activă (rate de remisie la 8 săptămâni de 53% (9 din 17) versus 25% (4 din 16). Intreruperea tratamentului, datorită efectelor adverse, a fost observată în mod semnificativ mai frecvent la pacienții ce au primit antibiotice, in comparație cu cei ce au primit placebo (20 versus 0%).

Menținerea remisiei. Corticosteroizii convenționali sunt ineficace în menținerea remisiei BC pe durată lungă, sugerând faptul că budesonide nu pare a fi eficace din acest punct de vedere. Studiile, examinând eficacitatea budesonide-ului în menținerea remisiei, au produs rezultate separate [56, 86, 65]. În timp ce unele sugerează că recăderea poate apărea cu întârziere [86], altele au găsit că remisia la un an pare a fi similară cu placebo [56, 57, 47].

Două meta-analize separate, fiecare focalizându-se pe 6 trialuri, au constatat faptul că budesonide nu a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderii în remisia indusă medicamentos și recurența endoscopică în remisia indusă chirurgical [102, 69]. O a treia meta-analiză a patru trialuri a conchis că budesonide a fost eficace în prelungirea timpului de recădere și reducerea ratelor de recădere la 3 și 6 luni, dar nu și la 12 luni, la pacienții cu remisie indusă medicamentos [121]. Budesonide a primit aprobarea FDA pentru menținerea remisiei clinice în BC ușoară înspre moderată, ce implică ileonul și/sau colonul ascendent pe o perioadă de până la 3 luni.

Efectele asupra densității minerale osoase. Există câteva studii ce se adresează efectului budesonide-ului oral asupra metabolismului osos. Datele existente sugerează că s-ar putea să nu evite pierderea osoasă indusă de steroizi.

Un studiu inițial a comparat markerii biochimici ai turnover-ului osos la 29 pacienți cu BC tratați cu metilprednisolon (32 mg) sau budesonide (9 mg) pentru 10 săptămâni [38]. Tratamentul cu metilprednisolon a asociat o supresie semnificativă a osteocalcinului seric (o unitate de măsură a densității osoase), în timp ce grupul tratat cu budesonide nu a demosntrat pierdere osoasă.

Au fost trase diferite concluzii în urma unui studiu prospectiv non-randomizat, ce a cuprins 138 pacienți cu BC staționară, care a comparat efectele budesonide-ului (doza zilnică medie de 8,5 mg), prednison (doza zilnică medie de 10,5 mg) și tratamentul cu agenți non-steroidieni de-a lungul a doi ani de urmărire [27].

Între momentul începerii și un an, densitatea minerală osoasă în colul femural a scăzut semnificativ mai mult în grupul ce a primit budesonide, față de grupul cu prednison. Diferențele au continuat în următorii doi ani. Proporția pacienților cu pierdere osoasă mai mult de 2% pe an ,la nivelul spinei lombare și colului femural, a fost semnificativ mai mare în grupul cu budesonide, în comparație cu cel cu prednison, sau în grupul cu preparate non-steroidiene. Autorii au concluzionat că budesonide nu conferă un avantaj asupra dozelor scăzute de prednison pentru prezervarea densității osoase.

Un trial subsecvent controlat, cuprinzând 272 pacienți cu BC la nivelul ileonului și/sau colonului ascendent, au fost introduși randomizat în studiu cu budesonide sau prednisolon pentru 2 ani, la doze adaptate conform activității bolii [126]. Nu au fost observate diferențe semnificative ale densității minerale osoase între grupul care a primit budesonide, cel cu prednisolon, sau în cel fără corticosteroizi. În orice caz, reducerea densității osoase a fost semnificativ mai mică la pacienții care nu au primit niciodată înainte corticosteroizi, și au fost tratați cu budesonide, în comparație cu cei care au primit prednisolon. Eficacitatea a fost similară în ambele grupuri. Autorii au conchis că tratamentul cu budesonide a fost asociat cu o mai bună prezervare a densității minerale osoase, numai la pacienții care nu au mai făcut tratament cu corticosteroizi înainte, și care au prezentat BC ileocecală. Au fost înregistrate numai câteva fracturi în timpul perioadei de urmărire, care au apărut, atât în grupul cu budesonide, cât și în cel cu prednison; din această cauză, nu poate fi demonstrat beneficiul budesonide-ului asupra reducerii fracturilor osoase.

Datele cu privire la siguranța budesonide-ului asupra metabolismului mineral osos sunt neconcludente. Până când vor fi valabile alte rezultate, pacienții ce necesită utilizarea pe lungă durată trebuie să fie monitorizați anual pentru densitatea minerală osoasă. Pacienții, de asemenea, ar trebui să primească vitamina D (400-800 unități/zi) și suplimente de calciu (1000-1500 mg/zi).

Supresia suprarenală. Budesonide poate reduce răspunsul axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian la stress, dar într-o mai mică măsură decât corticosteroizii convenționali [115, 54]. Drept urmare, substituția cu glucocorticoizi cu efecte sistemice marcate la budesonide trebuie realizată cu precauție. În plus, suplimentarea cu glucocorticoizi sistemici poate fi necesară la pacienții ce vor fi supuși intervenției chirurgicale sau alte situații de stress.

3. ANTIBIOTICELE

Antibioticele au un rol bine stabilit în tratamentul complicațiilor septice ale bolilor inflamatorii intestinale (IBD), cum sunt abcesele și infecțiile plăgilor. Spre deosebire de aceasta, beneficiul lor în ceea ce privește tratamentul procesului patologic primar propriu-zis, nu a fost dovedit încă în trialurile clinice, deși sunt folosite în mod curent [124]. Raționamentul se bazează pe o largă evidență ce demonstrează faptul că bacteriile luminale au un rol important în patogenia IBD.

Tratamentul cu antibiotice are puterea de a influența evoluția IBD prin diferite mecanisme:

descreșterea concentrației bacteriene în lumenul intestinal;

alterarea compoziției microflorei intestinale în favoarea bacteriilor benefice;

diminuarea invaziei bacteriene tisulare și tratarea microabceselor;

diminuarea translocării bacteriene în dezvoltarea BC.

Unele dintre antibioticele care au fost utilizate în tratamentul IBD pot, de asemenea, acționa ca și imunomodulatori, din care cauză își exercită beneficiul prin mecanisme altele decât afectele antimicrobiene. În plus, unele tratamente antibiotice au fost concepute pentru a trata infecția micobacteriană, care s-a presuspus a avea un rol în dezvoltarea BC.

Manipularea florei intestinale cu intenții terapeutice poate fi îndeplinită cu alte strategii, incluzând utilizarea prebioticelor (de exemplu, componentele dietetice care promovează creșterea bacteriilor benefice) și probioticelor (de exemplu, bacteriile benefice). Cum ar trebui folosite aceste strategii în tratamentul IBD rămâne o problemă încă de investigat.

Antibioticele în BC activă. Au fost publicate diferite trialuri controlate și studii observaționale ale tratamentului activ al BC, majoritatea au fost mici (25-135 subiecți), pe termen scurt (4-24 săptămâni) și au avut importante limitări metodologice [143, 79]. Mai mult, studiile au folosit diferite criterii de intrare, au permis utilizarea diferitelor terapii concomitente, focalizându-se pe diferite obiective, motiv pentru care comparațiile între ele sunt limitate.

In ceea ce privește tratamentul cu antibiotice datele publicate au sugerat un beneficiu modest al metronidazolului (10 sau 20 mg/kg corp/zi) pentru tratamentul primar sau adjunct al BC colonice, dar nu și pentru boala intestinală izolată. Alte regimuri antibiotice singulare sau combinate par a fi, de asemenea, eficace, desi există o experiență oarecum limitată. Rămân, însă numeroase incertitudini, ce includ amplitudinea și durata beneficiului, doza optimă și durata tratamentului, și strategiile de a reduce reacțiile adverse. Metronidazolul, în special, poate fi asociat cu efecte adverse neurologice permanente, atunci când este folosit pe perioade îndelungate, în special în doze ridicate.

În plus, spectrul activității antimicrobiene care este cerut pentru atingerea beneficiului clinic este neclar. Majoritatea antibioticelor alterează bacteriile intraluminale numai în mod trecător, din moment ce determină proliferarea tulpinilor rezistente. Metronidazolul poate fi o excepție. Un studiu a demosntrat că utilizarea cronică a metronidazolului a eliminat Bacteroides species la pacienții cu BC pentru cel puțin 6 luni [74]. Mai mult, clearence-ul a fost asociat cu remisia bolii, sugerând că tratamentul BC are o acoperire bacteriană slabă. De aceea, relația între țintele bacteriene ale agenților antimicrobieni și eficacitatea terapeutică rămâne neclară. Nu se șție încă măsura în care rezultatele observate cu anumiți agenți antimicrobieni pot fi generalizate la mai mulți.

În cele ce urmează sunt prezentate câteva studii mari, elocvente:

Un număr de 134 pacienți a fost introdus randomizat în tratamentul combinat cu ciprofloxacină (500 mg de două ori pe zi) plus metronidazole (500 mg de două ori pe zi) sau placebo, timp de 8 săptămâni [131]. Toți pacienții au primit budesonide p. o. 9 mg o dată pe zi. La finalul studiului nu s-au observat diferențe semnficative în ceea ce privește rata remisiilor în grupul cu antibiotic față de cel placebo (33 versus 38%). Un număr mai mare de pacienți cu boala la nivelul colonului au prezentat remisie după tratamentul cu antibiotic, însă (53 versus 25%), deși rezultatele nu au atins relevanța statistică semnificativă.

Întreruperea tratamentului datorită reacțiilor adverse a avut loc mai frecvent în grupul cu antibiotic (20 versus 0%). Autorii au concluzionat că adăugarea antibioticelor la budesonide a fost ineficace pentru tratarea BC active ileale, dar că tratamentul poate fi benefic atunci când este afectat colonul.

Un număr de 105 pacienți au fost introduși randomizat în terapia cu metronidazol (20 mg/kg corp sau 10 mg/kg corp) sau placebo timp de 16 săptămâni [135]. Numai 56 pacienți au terminat studiul (rata de renunțare a fost de 47%). Ieșirea din studiu s-a datorat deteriorării simptomelor, reacțiilor adverse sau violării protocolului. Printre cei care au terminat studiul, nu s-au înregistrat diferențe în ratele de remisie, între cei care au primit metronidazole sau placebo, deși răspunsul la doza de 20 mg/kg corp a fost mai mare decât la 10 mg/kg corp. Rata înaltă de renunțare a acestui studiu face ca, în realitate, rezultatele să fie neinterpretabile în mod esențial, deși pacienții cu implicare colonică au reacționat mai bine decât cei cu afectarea izolată a ileonului.

Un număr de 47 de pacienți cu boală activă moderată, rezistentă, au fost incluși randomizat în monoterapia cu ciprofloxacină (500 mg de 2 ori pe zi) sau placebo pe o perioadă de 6 luni [7]. La sfârșitul acestui studiu, activitatea BC a fost semnificativ mai joasă decât în grupul cu antibiotic.

40 de pacienți cu BC ușoară spre moderată, în stadiul de acutizare, au fost introduși randomizat la ciprofloxacină (1 g/zi) sau pentasa (4 g/zi) timp de 6 săptămâni [30]. La sfârșitul studiului, a fost observată remisia completă la o proporție similară de pacienți (55 versus 56%).

Aceste constatări nu indică neapărat, că cele două medicamente sunt echivalente, din moment ce studiul nu a fost conceput în acest scop. Mai mult, deoarece nu a fost nici o parte placebo, este dificil de știut dacă îmbunătățirea într-unul dintre “brațe” s-a datorat sau nu istoricului propriu-zis al bolii.

41 pacienți au fost incluși într-o terapie combinată cu ciprofloxacin (500 mg de 2 ori pe zi) plus metronidazol (250 mg de 4 ori pe zi) sau metilprednisolon (0,7-1 mg/kg pe zi urmat de o reducere) timp de 12 săptămâni [106]. La sfârșitul studiului, a fost observată remisia clinică într-o proporție mai mare la pacienții din grupul cu steroizi (63 versus 46%), deși rezultatul nu a atins semnificația clinică.

Un studiu deschis a inclus 72 pacienți care au fost tratați cu ciprofloxacin (500 mg de două ori pe zi) plus metronidazole (250 mg de trei ori pe zi) timp de 10 săptămâni [55]. Un răspuns clinic a fost observat la 67% dintre pacienții care nu au luat prednisone concurent și la 90% dintre pacienții care au luat prednisone. Răspunsul este, de asemenea, mai mare la cei cu boala colonică cu sau fără implicare ileală în comparație cu cei care au prezentat numai boala ileală (86 versus 64%). Cinci dintre pacienți au întrerupt antibioticele în urma reacțiilor adverse.

Un studiu deschis a inclus 25 pacienți cu boala activă care au fost tratați cu claritromicină (250 mg de două ori pe zi) timp de 4 săptămâni, cu continuarea tratamentului până la 12 săptămâni în cazul celor care au manifestat un răspuns [79]. Răspunsul a fost observat la 64% dintre pacienți, în timp ce 48% au atins remisia clinică. Tratamentul a fost continuat la 11 pacienți pentru o medie de 28 săptămâni, timp în care 73% au rămas în stadiul de remisie.

Boala fistulizantă. Au fost publicate câteva studii care s-au focalizat în mod primordial asupra BC fistulizante. Majoritatea au fost serii de pacienți cu boală perineală. În ciuda evidențelor relativ slabe, aceste studii au determinat rolul important al antibioticelor în tratamentul unor astfel de pacienți. Ratele de responsivitate care au depășit 50% au fost descrise la doze înalte de metronidazol (20 mg/kg corp/zi în doze divizate). Aproximativ o jumătate dintre pacienți au dezvoltat efecte adverse de ordin neurologic, ce au determinat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Dozele mai scăzute au fost eficace și au redus riscul reacțiilor adverse.

Au fost folosite, în general, antibiotice [metronidazol (10 mg/kg/zi), ciprofloxacină (500 mg x 2/zi), o combinație a acestor agenți sau tetraciclină (500 mg x 2/zi] ca și primă linie de tratament a fistulei perianale necomplicate, ce a urmat drenajului abceselor asociate. Antibioticele au continuat a fi administrate pe un interval de 3 luni în majoritatea cazurilor. Se utilizează antibiotice în combinație cu 6-MP sau infliximab (a se vedea mai jos) în cazurile mai complexe sau refractare.

Recurențele postoperatorii. Strategiile optime pentru prevenirea recurentelor postoperatorii ale BC sunt în continuă dezvoltare. Un potențial rol al antibioticelor este susținut de către observarea faptului că boala recurentă apare numai atunci când mucoasa este reexpusă la conținutul luminal, sugerând că bacteriile dețin un anumit rol în declansarea recurențelor bolii [39, 108].

Au fost cel puțin două trialuri controlate cu antibiotice pentru prevenirea recurențelor postoperatorii. Un raport a inclus 60 pacienți supuși rezecției ileale curative și anastomozei primare, introduși randomizat la trei luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo [114], începând de la o săptămână după rezecția chirurgicală. Au fost observate următoarele beneficii ale tratamentului cu metronidazol:

la trei luni, o rată mai scăzută a recurenței endoscopice totale (52 versus 75%) și severe (13 versus 43%) la nivelul ileonului terminal;

rată mai scăzută a recurenței clinice la un an (4 versus 25%) și la trei ani (30 versus 50%). Numai o diferență de 3 ani a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

Un al doilea studiu a inclus un număr de 80 de pacienți care au fost supuși rezecției ileale sau ileocolonice, incluși ransomizat la ornidazol sau placebo pentru o perioadă de un an [116]. Rata de recurență clinică a fost semnificativ mai scăzută la grupul cu ornidazol la 12 luni (8 versus 38%).

Aceste date sugerează un beneficiu modest al antibioticelor în prevenirea recurențelor postoperatorii la pacienții cu boala ileală sau ileocolonică. În orice caz, rolul este incert considerând necesitatea lor pe termen lung și potențialul reacțiilor adverse. Mai mult, strategiile alternative pentru prevenirea recurenței postoperatorii pot fi considerate și în cazul introducerii agenților de tip 5-ASA și 6-MP sau azatioprina. Nici una dintre aceste abordări un este eficace în mod universal, iar eficacitatea lor relativă un a fost stabilită în mod clar. Combinarea acestor metode cu un potențial benefic la anumite subgrupuri de pacienți, este, iarăși, incertă.

4. IMUNOSUPRESIVELE

Rațiunea tratamentului cu imunosupresive în afecțiunile inflamatorii intestinale nespecifice constă în blocarea proliferării limfocitelor și a activării lor [50].

Azatioprina este un prototip care eliberează 6-mercaptopurina. Se folosesc ambele medicamente. Doza este de 1-1,5 g azatioprina (Imuran) pe zi, urmărindu-se efectele nedorite.

Ciclosporina se folosește în doze de 5-7,5 mg/kg/zi cu efecte care apar în cateva zile, spre deosebire de azatioprină sau 6-MP, la care efectele benefice apar după administrarea de lungă durată. Se administrează oral, parenteral sau în clisme.

FK-500-Tacrolimus este un macrolid cu o acțiune imunosupresivă potentă și mai specifică pe sistemul imun mucosal intestinal. Se studiază eficiența ei în afecțiunile inflamatorii cronice nespecifice.

Indicațiile tratamentului cu imunosupresive cuprind două grupe de pacienți:

Pacienții la care tratamentul cu CS și compuși de 5-AS nu controlează afecțiunea, dar care nu au indicație chirurgicală.

Pacienții care prezintă reacții adverse majore la CS în ciuda răspunsului clinic bun.

Indicația majoră a ciclosporinei este la pacienții care nu răspund la doze mari de CS, administrate parenteral, timp de 5-7 zile și la care colectomia nu este posibilă.

5. INHIBITORI AI EICOSANOIDELOR

Mecanismele de formare a leucotrienei B4, mediator proinflamator puternic pot fi inhibate nu numai prin derivați salicilici și CS, dar si prin alte mijloace terapeutice, respectiv acizii grași omega 3 și inhibitorii lipooxigenazei.

Acizii grași omega 3 sunt acizi cu 15 atomi de carbon (acid eicosapentanoic – AEP), metabolizați de 5’-lipo-oxigenaza cu formarea leucotrienei B5 și prostaglandinei E3.. LB5 deplasează LB4 împiedicând astfel acțiunea proinflamatorie a LB4. Din cauza gustului neplăcut al unturii de pește se folosesc în prezent capsule cu acizi grași omega 3.

Inhibitori ai 5’-lipooxigenazei. A apărut posibilitatea terapeutică de inhibare a 5’-lipooxigenazei.

Zileuton se administrează în doze de 800 mg de două ori pe zi pentru a induce scăderea sintezei de LTB4.

Anticorpii antilipooxigenază și antagoniștii proteinei care activează 5’- lipooxigenaza sunt încă în faza de studiu [50].

6. ACIZI GRAȘI CU LANȚ SCURT

Acizii grași cu lanț scurt, în special acidul butiric, reprezintă substratul energetic major al colonocitelor.

Acidul butiric în concentrație de 100 mmol/litru, administrat în clisme, ameliorează starea de nutriție a colonocitelor, împiedicând pătrunderea alergenilor microbieni din lumen și stimularea de către aceștia a imunocitelor proinflamatorii [50].

7. MEDICAȚIA ANTIMICOBACTERIANĂ

Pornind de la posibilul rol al M. paratuberculosis în BC s-au făcut unele încercări de tratare a BC cu medicamente antituberculoase.

Medicamentele antituberculoase folosite au fost etambutolul (20mg/kg corp) si rifabutin (5 mg/kg corp) pe perioade între 6 și 12 luni. Rezultatele au fost neconcludente [50].

8. TERAPIA IMUNOMODULATOARE (TIM)

TIM s-a dezvoltat în ultimii ani și va avea o importanță majoră în tratamentul BC deoarece are drept scop corectarea mecanismelor imune dereglate, care intervin în patologia acestor afecțiuni. În prezent, terapia imunomodulatoare constituie o alternativă terapeutică opțională în tratamentul formelor clinice refractare la CS și derivați salicilici.

Noile terapii imunomodulatoare sunt redate in Tabelul 4.

Tabelul 4. Terapiile imunomodulatoare actuale*

*După Choi M.P., Tarjan R.S., Imunomodulator therapy; rationale and results. In Rachmielowitz D: Inflamatory Bowel Diseases, 1994, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1994: 215-226.

Antagonișii receptorilor IL-1 sunt încă puțin utilizați, la fel cum sunt receptorii IL-1 solubili.

Anticorpii antifactorul de necroza tumorala- au fost folosiți în BC rezistentă la tratamentul cu CS, cu rezultate bune.

Interferon- a fost încercat tot în BC, obținându-se remisiunile la 49% dintre pacienți, după o administrare de 3 luni (câte 3 megaunități de 3 ori pe săptămână).

Anticorpii anti-CD 4 în doze de 10, 30 și 100 mg la pacienți cu BC netratabilă au dus la ameliorarea indexului de activitate și aspectului endoscopic la 75% dintre bolnavi. Scăderea numerică a CD4 a creat, însă, o situație asemănătoare cu ADS, ceea ce a scăzut entuziasmul inițial.

Aferaza celulelor T constă în reducerea globală a limfocitelor T circulante. A dat rezultate bune la 88% dintre pacienții cu BC refractară.

Infliximab (Remicade®) este un anticorp monoclonal IgG2, ce conține 75% secvențe umane si 25% secvențe murinice, cu înaltă specificitate și afinitate pentru TNF-α. Infliximab este disponobil pentru tratamentul pacienților cu BC activă, în forma moderată spre severă, și pentru pacienții cu BC fistulizantă, care au un răspuns inadecvat la tratamentul convențional.

TNF-α are diferite activități biologice, care pot fi direct relaționate cu patogenia IBD. Evidența în creștere indică un rol central al TNF-α în BC [104]. Nivelurile TNF-α sunt crescute în scaunele pacienților cu BC [19]. Infliximab neutralizează activitatea biologică a TNF-α prin inhibarea legării de receptori, dar mecanismul de acțiune al infliximab implică, cel mai probabil, distrugerea celulelor efectoare activate prin apoptoză sau mecanismele mediate de complement [125]. Tratamentul pacienților cu infliximab scade în mod marcat activitatea BC observată endoscopic și histologic [144, 97]. Când este administrat sub formă i. v. de 5 mg/kg corp, timpul de înjumătățire este de 10 zile. Infliximab nu se acumulează atunci când este administrat în 3 doze la interval de zero, două și opt săptămâni, sau în doze repetate la intervale de opt săptămâni.

Inducerea remisiei la pacienții cu BC activă. Multiple studii au evaluat eficacitatea infliximab la pacienții cu BC activă, non-fistulizantă. Diferite centre au publicat, de asemenea, experiența lor clinică cu infliximab, care furnizează un abord mai în profunzimea eficacității preparatului, în afara trialurilor clinice.

Consimțământul s-a bazat pe rezultatele a două trialuri randomizate controlate (un trial unde s-a administrat o doză unică și altul, în care s-a administrat o doză multiplă), ce au implicat un număr de 653 pacienți cu BC moderată spre severă (CDAI ≥ 220 și ≤ 440),care au răspuns inadecvat la terapia convențională [137, 59].

Trialul în care s-a administrat o singură doză a inclus 108 pacienți cu BC moderată înspre severă și s-a stabilit infuzia intravenoasă pe un interval de două ore a placebo sau infliximab [137]. Doza unică cea mai eficace a fost stabilită în urma comparării dozelor de 5, 10 și 20 mg/kg corp cu placebo. La patru săptămâni, 22 dintre 27 pacienți (81%), care au primit infliximab la doza de 5 mg/kg corp, 14 din 28 (50%) care au primit 10 mg/kg corp, și 18 din 28 (64%), care au primit 20 mg/ kg corp au avut un răspuns clinic, în comparație cu 4 din 24 (17%) dintre cei cu placebo. Remisia a avut loc în mod semnificativ mai frecvent la cei care au primit infliximab (33% față de 4% din grupul placebo). Răspunsul clinic a persistat la mulți pacienți timp de 12 săptămâni de urmărire (41 versus 12%). Analizele statistice nu au demonstrat nici un efect al medicației concomitente sau al localizării bolii, în ceea ce privește rata de răspuns sau de remisie. Nu a fost nici o diferență statistic semnificativă între cele trei doze de infliximab utilizate, deși doza de 5 mg/kg corp a condus, în mod evident, la rata cea mai înaltă de răspuns și de remisie.

Rezultatele trialului cu doze multiple (“A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New-Long Term Treatment Regimen [ACCENT I]) sunt discutate mai jos.

Inducerea remisiei în boala fistulizantă. Infliximab a fost aprobat pentru utilizare în BC fistulizantă pe baza unor rezultate obținute în urma a două trialuri randomizate controlate [107, 2].

Un studiu a inclus 94 pacienți, care nu au manifestat răspuns la cel puțin trei luni de tratament convențional și s-a stabilit ca aceștia să primească trei doze de infliximab (5 sau 10 mg/kg corp) sau placebo la zero, două și șase săptămâni [107]. După o urmărire de 26 săptămâni, la pacienții care au primit infliximab, a avut loc în mod semnificativ o reducere a numărului de fistule drenante, fără a fi necesară o altă medicație (68 și 56% cu 5 și 10 mg/kg corp, față de 26% cu placebo). Inchiderea tuturor fistulelor s-a observat la 55 și 38% dintre pacienții cu 5 și 10 mg/kg corp, în comparație cu 13% dintre cei care au primit placebo. Timpul mediu de răspuns a fost de două săptămâni, și durata medie a răspunsului a fost de 12 săptămâni. Efectele observate cu infliximab asupra fistulelor nu au fost dependente de doză. A fost, astfel, demonstrat răspunsul rapid pe care îl poate determina infliximab atunci când este administrat la pacienții cu BC fistulizantă. Acest studiu, însă, nu se adresează ratelor de recădere după un success inițial sau a beneficiului potențial al combinării infliximab cu imunomodulatoare sau antibiotice.

Un al doilea trial ACCENT II este discutat în cele ce urmează.

Menținerea răspunsului și a remisiei. Rezultatele ce se acumulează sugerează, că tratamentul planificat și de menținere cu infliximab a avut beneficii clinice substanțiale (în comparație cu tratamentul episodic) la pacienții care au atins remisia cu tratamentul inițial de inducere cu infliximab [59, 110, 111]. O astfel de terapie:

este asociată cu o mai mare probabilitate de obținere și menținere a remisiei;

îmbunătățește calitatea vieții;

diminuă necesitatea corticosteroizilor;

reduce probabilitatea dezvoltării anticorpilor la infliximab;

determină un număr redus de spitalizări.

Pacienții fără boală fistulizantă. Cel mai mare și mai cuprinzător studiu de menținere a terapiei (ACCENT I) a fost un trial internațional multicentric dublu-orb randomizat, ce a studiat reluarea tratamentului și menținerea remisiei la pacienții cu BC tratați cu infliximab [59, 111]. Scopul trialului ACCENT I a inclus un număr de obiective:

evaluarea, la fiecare opt săptămâni, a menținerii terapiei, în comparație cu doza unică de infliximab;

determinarea răspunsului (scăderea CDAI > 70 și scăderea cu 25% față de linia de bază), remisiei (CDAI < 150) și calității vieții;

evaluarea timpului de pierdere a răspunsului;

evaluarea efectului de economie steroidiană a infliximab;

determinarea eficacității tratamentului cu infliximab asupra vindecării mucosale în săptămâna a 10-a și a 54-a.

evaluarea siguranței reluării tratamentului cu infliximab pe termen lung.

Studiul a inclus pacienți cu BC moderată înspre severă non-fistulizantă (CDAI 220-400) pentru cel puțin trei luni. Pacienții tratați cu agenți 5-ASA, corticosteroizi, azatioprină sau 6-MP au fost eligibili.

Studiul a fost complex, în parte pentru a permite compararea diferitelor subgrupuri de pacienți și, de asemenea, pentru a permite tratamentul adițional la pacienți care nu au fost în stare clinică bună. În săptămâna zero, toți pacienții au primit doză unică de infliximab 5 mg/kg corp intravenos. Ulterior au fost împărțiți în funcție de răspunsul lor și, apoi, repartizați în mod randomizat la unul din cele trei grupuri:

Grupul 1 – infuzii placebo în săptămâna a 2-a, a 6-a și la fiecare 8 săptămâni ulterior, până în săptămâna a 46-a.

Grupul 2 – infliximab 5 mg/kg corp în săptămânile 2 și 6, urmat de 5 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni;

Grupul 3 – infliximab 5 mg/kg corp în săptămânile 2 și 6, urmat de 10 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni ulterior.

În săptămâna 14 și ulterior, pacienții care au răspuns întotdeauna la tratamentul cu infliximab, dar starea lor s-a înrăutățit din punct de vedere clinic, au fost eligibili a trece la tratamentul activ, episodic cu infliximab (5, 10, 15 mg/kg corp pentru pacienții repartizați inițial în grupul 1, 2, respectiv 3).

Răspunsul clinic inițial. Un total de 473 din 573 (83%) pacienți au răspuns în final la tratament [59]. Dintre cei 573 pacienți incluși în studiu, 335 (58%) au prezentat răspuns clinic la infliximab la două săptămâni. Dintre cei 473, care au răspuns la tratament, 325 (69%) au răspuns în săptămâna a 2-a, și alți 127 (27%) în săptămâna a 10-a.

După 10 săptămâni, a fost o semnificativă îmbunătățire statistică a răspunsului și remisie la cele două grupuri, care au primit terapie de întreținere programată (de exemplu, grupurile 2 și 3). 65% dintre pacienți au avut răspuns clinic (incluzând 40% dintre cei care au ajuns la remisie), în timp ce 31% au demonstrat vindecare mucozală. Spre deosebire, numai 28% dintre pacienții care au primit o doză unică inițială au intrat în remisie.

Menținerea. Răspunsul clinic inițial s-a menținut semnificativ mai des în cele două grupuri care au primit terapie de menținere programată (43 și 53 versus 17% cu 5 mg/kg corp, 10 mg/kg corp versus grupurile cu doză unică). Alte observații:

După 54 săptămâni, durata medie a răspunsului a fost de numai 19 săptămâni pentru pacienții din grupul cu doza unică, în comparație cu 38 săptămâni la cei cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni, și mai mare de 54 săptămâni pentru pacienții care au primit infliximab 10 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni.

La pacienții, care inițial au avut remisie clinică, menținerea remisiei a apărut la numai 14% dintre pacienții din grupul cu doză unică, în comparație cu 28% dintre cei menținuți cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni și 38% dintre cei cu infliximab 10 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni [59].

Scorurile CDAI au fost semnificativ mai bune la grupul de menținere cu 10 mg/kg corp din săptămâna a 10-a până în a 54-a, în timp ce ratele de remisie au fost semnificativ mai înalte între săptămânile 10-30 în grupurile de menținere programată.

Anticorpii împotriva infliximab s-au dezvoltat într-o proporție mai scăzută la pacienții din grupul de menținere programată (9 și 10 versus 28% cu 5 și 10 mg/ kg corp, versus grupurile cu doza unică).

Pacienții care au primit tratament programat au avut semnificativ mai puține spitalizări determinate de BC (23 versus 38%) și intervenții chirurgicale (3 versus 7).

Între 31 și 38% dintre pacienți nu au răspuns la tratament, în ciuda dozelor înalte de infliximab. Escalarea dozelor a fost necesară la 49% dintre cei din grupul cu o singură doză, la 30% dintre cei cu 5 mg/kg corp, și la 31% dintre cei cu 10 mg/kg corp.

Steroizii. După 54 săptămâni de remisie clinică, înlăturarea cu succes a tratamentului steroidian a fost mai semnificativă la cele două grupuri cu menținerea programată (28 și 32 față de 9% la grupurile cu 5 și 10 mg/kg corp versus grupul cu infuzie unică). De o importanță aparte este faptul că mai mulți pacienți dintre cei care au primit infliximab programat au intrerupt corticosteroizii și au fost, de asemenea, în remisie clinică cu CDAI < 150 (31 si 36,8 versus 10,7% pentru 5 mg/kg corp și 10 mg/kg corp versus placebo).

Calitatea vieții. Pacienții incluși în grupurile de menținere programată au avut o îmbunătățire semnificativă a calității vieții, după cum a fost măsurat cu ajutorul unei metode validate (IBDQ) [46]. Mai mult, pacienții care au putut fi menținuți în remisie au avut o încadrare crescută în serviciu și mai puține spitalizări și intervenții chirurgicale [82].

Toxicitate. Reacțiile la infuzie au fost mai frecvente în grupurile programate (o reacție a apărut la 6% din fiecare infuzie de 5 mg/kg corp programată, în comparație cu 3% din fiecare infuzie episodică). Altfel, toxicitatea a fost, în general, similară între cele două grupuri. Infecții severe au apărut la 3-4% din toate grupurile. Au fost șase afecțiuni maligne (1% din total), toate distribuite randomizat între grupuri. Au fost trei decese (unul datorat sepsisului).

Limitări. Există limitări potențial importante la constatările trialului ACCENT I [124].

Numai 27 până la 35% dintre pacienți au luat agenți imunosupresori concomitent, cum ar fi 6-MP, azatioprină sau metotrexat, care inhibă formarea de anticorpi atunci când este administrat infliximab, în același timp, ajutând la menținerea remisiei. Studiul nu compară evoluția pacienților ce au primit aceste preparate față de cei cărora nu li s-au administrat. Din acest motiv, este posibil ca beneficiul terapiei de menținere programată să nu fie la fel de evident la astfel de pacienți.

Un beneficiu statistic semnificativ al punctelor terminale clinice s-a observat numai în timpul unor repere temporale care au fost evaluate. Infuzia de 10 mg/kg corp a fost semnificativ mai bună la menținerea remisiei decât la grupul episodic în numai 2 din 8 perioade de timp evaluate. În mod similar, un răspuns clinic statistic îmbunătățit (de exemplu CDAI ≥ 70) a fost observat în numai trei perioade de timp.

Numai o minoritate dintre pacienții din grupul programat cu 5 mg/kg corp au terminat studiul după cum acesta a fost conceput (26% au intrerupt fără trecerea în alt grup, în timp ce 30% au trecut la terapia de risc cu 10 mg/kg corp). De aceea, este posibil ca strategia programată cu 5 mg/kg corp să nu fie altceva decât o strategie episodică.

Pacienții cu BC fistulizantă. După cum se observă mai sus, ACCENT I a exclus pacienții cu boala fistulizantă. Astfel de pacienți au reprezentat obiectivul major al trialului ACCENT II, care a inclus 306 adulți cu una sau mai multe fistule abdominale sau perianale drenante de cel puțin trei luni [122]. Medicația anterioară a inclus azatioprină sau 6-MP la 92 și 96% dintre pacienți, sugerând faptul că acesta a fost un grup cu adevarat refractar la tratament. Obiectivele și conceptul trialului ACCENT II au fost simulate cu cele ale ACCENT I.

Toți pacienții au primit inițial serii de infliximab (5 mg/kg corp) la zero, două și șase săptămâni. La 14 săptămâni, cei care au răspuns la tratament (definit prin reducerea cu cel puțin 50% a numărului de fistule drenante) au fost introduși, în mod randomizat, fie la terapia de menținere placebo, fie cu infliximab (5 mg/kg corp) la 14, 22, 30, 38 și 46 săptămâni, și apoi la 54 săptămâni. Pacienții, care au prezentat pierderea efectului, au fost eligibili pentru doza de 10 mg/kg corp (pentru cei ce au primit 5 mg/kg corp) sau 5 mg/kg corp (pentru cei placebo). Cei fără răspuns au fost, de asemenea, introduși în mod randomizat, în regimul de menținere cu infliximab (5 mg/kg corp încrucișat cu 10 mg/kg corp, dacă nu a fost răspuns) sau placebo (încrucișat cu 5 mg/kg corp, dacă nu a fost răspuns).

Pentru analiză a fost disponibil un total de 282 pacienți (24 au fost excluși din diferite motive). Dintre aceștia, un număr de 195 pacienți a avut răspuns în decurs de o săptămână (64%). În cele ce urmează sunt prezentate principalele constatări:

Timpul de pierdere a răspunsului a fost semnificativ mai lung pentru pacienții incluși în tratamentul de menținere cu infliximab (mai mult de 40 de săptămâni față de 14 săptămâni);

În săptămâna 54, semnificativ mai mulți pacienți incluși în terapia de întreținere au demonstrat absența completă a fistulelor drenante (36 versus 19%);

Nu au fost diferențe semnificative în ratele de răspuns printre non-responsivii care au fost incluși în tratamentul continuu versus placebo;

Printre 41 pacienți, care au răspuns, dar ulterior, au pierdut responsivitatea (și, de aceea, au trecut de la placebo la tratamentul activ), 25 dintre aceștia (61%) au restabilit răspunsul. În mod similar, 12 dintre 21 (57%), care au pierdut responsivitatea la doza de 5 mg/kg corp, au răspuns la 10 mg/kg corp;

Ratele de răspuns au fost similare printre pacienții cu și fără anticorpi la infliximab, deși primii au avut mai degrabă reacții la infuzie;

Efecte adverse au apărut la 92% dintre pacienții din grupul de menținere placebo și 89% dintre cei din grupul cu infliximab. Cele mai frecvente evenimente, apărute în cadrul grupului de menținere cu infliximab, au fost reacții la infuzie, dezvoltarea anticorpilor antinucleari și dezvoltarea anticorpilor împotriva ADN-ului dublu spiralat. Au fost raportate două decese în timpul urmăririi pe durată lungă. În plus, au fost două cazuri de cancer rectal (unul la un pacient în vârstă de 42 ani și altul la un pacient de 36 ani). Infecții ce au necesitat terapie antimicrobiană s-au dezvoltat la aproxomativ 1/3 dintre pacienți, incluzând 5% infecții serioase. Infecțiile oportunistice au constat într-un caz de infecție cu citomegalovirus (la 39 zile după a treia infuzie de inducție) și într-un caz de infecție cutanată cu nocardia (la 8 zile după prima infuzie). Un pacient a dezvoltat scleroză multiplă.

Într-un raport de urmărire a 192 pacienți care au fost clasificați ca și responsivi și randomizat cu infliximab de întreținere (5 mg/kg corp la fiecare 8 săptămâni) sau placebo, cei care au primit infliximab au avut semnificativ mai puține zile de spitalizare (0,5 versus 2,5), intervenții chirurgicale sau alte proceduri în ambulator (65 versus 126), intervenții chirurgicale sau alte proceduri ce au necesitat internare (7 versus 41) și intervenții chirurgicale majore (2 versus 11) [15].

Fistulele rectovaginale. Un raport separat al studiului ACCENT II a descris rezultatele la 25 femei care au prezentat un total de 27 fistule rectovaginale drenante [123]. În săptămâna 10 și 14, 61, respectiv 45% dintre fistule erau închise. Printre responsivi, 13 din 18 fistule nu au mai drenat în săptămâna 14. Durata închiderii nu a fost mai lungă în grupul de menținere cu infliximab 5 mg/kg corp față de grupul placebo (în medie 46 față de 33 săptămâni).

Manifestările extraintestinale. Terapia de menținere cu infliximab poate fi utilă în rezolvarea manifestărilor extraintestinale ale BC, în mod special artrita și artralgiile [61]. În plus, irita/uveita, pioderma gangrenoasă și febra, pot fi, de asemenea, ameliorate.

Predictori ai răpsunsului. Statusul de fumător și utilizarea concomitentă a preparatelor imunosupresive par a avea o influență importantă asupra răspunsului inițial și durabilității sale la pacienții cu boală inflamatorie. Un studiu efectuat în Cleveland a inclus 100 pacienți cu BC inflamatorie sau fistulizantă, care au fost urmăriți timp de cel puțin trei luni după tratament [102]. La cei cu boală inflamatorie, un răspuns inițial a fost mai probabil la nefumători (73 versus 22%) și la cei cu medicație imunosupresivă concurentă (74 versus 39%). Un răspuns prelungit (mai lung de două luni) a fost, de asemenea, mai probabil la nefumători (59 versus 6%) și la cei cu medicație imunosupresivă concomitentă (65 fațăde 18%). Pentru cei cu boală fistulizantă, ratele de răspuns general nu au fost diferite între fumători și nefumători, dar nefumătorii au manifestat o durată mai lungă a răspunsului. Utilizarea concomitentă a medicației imunosupresive nu a avut nici un efect asupra ratei sau duratei răspunsului. Gradul în care pacienții au dezvoltat anticorpi împotriva infliximab este un determinant important al duratei răspunsului și riscului de reacții la infuzie, și poate explica, probabil, răspunsul mai lung observat la pacienții cu medicație imunosupresivă. Utilizarea concomitentă a terapiei imunosupresive este un predictor împotriva titrurilor scăzute ale anticorpilor antiinfliximab și a concentrațiilor mai înalte de infliximab la patru săptămâni după infuzie. Aceste date sunt interesante și din punct de vedere fiziopatologic.

Doza. Doza de infliximab recomandată în mod curent pentru tratamentul pacienților cu BC activă moderată înspre severă, care au manifestat un răspuns inadecvat la tratamentul convețional, este de 5 mg/kg corp în infuzie intravenoasă unică [137]. La pacienții cu boală fistulizantă, doza inițială de 5 mg/kg corp este urmată de doze de 5 mg/kg corp la două și șase săptămâni de la prima infuzie [107]. Este clar că regimul de inducție la zero, două și șase săptămâni este superior dozei unice pentru toți pacienții cu BC. Este, de asemenea, clar, că doza de 10 mg/kg corp ,la fiecare 8 săptămâni, are efecte superioare celei de 5 mg/kg corp, în ceea ce privește tratamenul de întreținere. Acei pacienți, care răspund la tratamentul inițial, vor avea nevoie de repetarea infuziilor atunci când simptomatologia reapare, ceea ce are loc, în general, între săptămâna a patra și a opta [59]. Drept urmare, majoritatea pacienților au nevoie de reinfuzie la fiecare patru-opt săptămâni, de 5 mg/ kg corp sau 10 mg/kg corp, în funcție de rapiditatea apariției acutizărilor.

Utilizarea în stricturile intestinale. Pacienții cu stricturi intestinale datorate BC au o mai mică probabilitate de răspuns la tratamentul cu infliximab, și, de asemenea, prezintă un risc crescut de a dezvolta obstrucție intestinală. Rata cea mai joasă de răspuns a fost sugerată într-un raport preliminar care a inclus 31 de pacienți, dintre care 15 cu stricturi intestinale [81]. Autorii au observat că pacienții cu stricturi intestinale (altele decât stricturi rectale) și dilatație intestinală proximală au avut un răspuns mai slab în comparație cu cei fără stricturi [81]. Această observație este conformă cu ipoteza că o strictură fribrostenotică este puțin probabil să fie alterată de administrarea de infliximab.

O altă preocupare a tratamentului cu infliximab este aceea de dezvoltare a stricturii fibroase, în cazul în care procesul de vindecare determină o depozitare crescută de colagen și cicatrizare. Acest fapt a fost ilustrat într-un studiu care a inclus patru pacienți cu stricturi intestinale cu evoluție către obstrucție intestinală completă ce a necesitat intervenția chirurgicală la aproximativ 5 săptămâni după infuzie [141]. O strictură poate fi, de asemenea, asociată cu o fistulă, care servește pentru decompresia segmentului obstrucționat. De aceea, vindecarea fistulei cu infliximab poate fi însoțită de apariția simptomelor obstructive [141]. Frecvența cu care aceasta are loc este neclară, din moment ce acest studiu nu a fost controlat și retrospectiv. Un studiu preliminar, care a evaluat pacienții din ACCENT I, a demonstrat că indivizii, care au primit infliximab în mod repetat, comparați cu cei care au primit doză unică, au avut o scădere statistic semnificativă a ratei formării stricturilor simptomatice, când au fost evaluați la 54 săptămâni [133].

Datorită faptului că riscul dezvoltării obstrucției nu poate fi prezis cu anticipație, pacienții cu stricturi semnificative ar trebui informați asupra posibilității unei obstrucții complete în urma tratamentului [81, 141]. În plus, ei trebuie văzuți de către un chirurg înainte ca infuzia de infliximab să fie administrată, astfel încât să se discute posibilitatea unei intervenții chirurgicale, și să se planifice intervenția în cazul apariției obstrucției.

Experiența pediatrică. Experiența utilizării infliximab la copii este în continuă creștere. Datele inițiale sugerează un beneficiu similar celui observat la adulți [75, 35].

Sarcina. Infliximab nu este recomandat la femeile însărcinate datorită datelor insuficiente. La ora actuală preparatul este catalogat ca și clasă B în ceea ce privește medicația în sarcină. Un raport a identificat 131 de sarcini în care femeile au fost în mod direct expuse la infliximab pentru tratamentul BC sau a artritei reumatoide [70]. Datele evolutive au fost validate pentru 96 dintre aceste paciente. Rata nașterilor vii, a pierderilor de sarcină și avorturilor medicale au fost similare au cele ale populației generale de femei însărcinate (din SUA) cu BC, care nu au primit infliximab. În ciuda acestor observații încurajatoare, vor fi necesare date adiționale pentru evaluarea mai exactă a riscului terapiei cu infliximab înainte de concepție și în timpul sarcinii.

Reacții adverse. Au fost descrise un număr de reacții adverse în urma tratamentului cu infliximab. Siguranța pe termen lung cu infliximab a fost prezentată într-un raport ce a totalizat 912 pacienți (cu BC, artrită reumatoidă și alte afecțiuni inflamatorii) dintr-un trial clinic publicat [58]. 1,9% dintre pacienții care au primit infliximab au întrerupt tratamentul în urma efectelor adverse ale medicației în comparație cu 0% din grupul de control.

Două rapoarte au evidențiat reacțiile adverse în timpul tratamentului la pacienți și au semnalat potențialele efecte severe ce pot apărea în timpul tratamentului [31, 84].

Un raport suedez a inclus 217 pacienți (191 cu BC, 22 cu RCUH și 4 cu colită nedeterminată) tratați în medie cu 2,6 infuzii de infliximab [31]. 42 reacții adverse severe au fost înregistrate la 41 pacienți. Trei pacienți au dezvoltat limfom (dintre care la doi dintre ei a fost fatal), doi au dezvoltat infecții oportuniste (dintre care una a fost fatală), și doi au dezvoltat sepsis (un pacient a decedat).

Un raport al clinicii Mayo a descris 500 pacienți care au primit în medie trei infuzii și au fost urmăriți pe o perioadă de 17 luni [84]. Au fost considerate treizeci de reacții adverse ca fiind datorate infliximab-ului. Reacțiile infuziei acute au apărut la 19 pacienți (3,8%), în timp ce boala serum-like atribuită preparatului a apărut la 14 pacienți (2,8%). Trei dintre bolnavi au dezvoltat lupus indus medicamentos. Un pacient a prezentat o nouă afecțiune demielinizantă. 48 pacienți au avut evenimente infecțioase, dintre care 41 au fost atribuite infliximab-ului. 20 pacienți au prezentat o infecție severă (două cazuri cu sepsis fatal, opt cu pneumonie, două cazuri fatale, șase infecții virale, două abcese abdominale, unul cu celulită la nivelul brațului, altul cu histoplasmoză). Un număr de nouă pacienți a prezentat afecțiune malignă, trei dintre care au fost relaționați, posibil, cu infliximab. Au fost observate un total de 10 decese dintre care 5 (1% dintre pacienții tratați) au fost relaționate cu infliximab.

Reacțiile la infuzie. Au fost descrise reacții în urma infuziei acute de infliximab [29, 58]. Acestea se caracterizează prin simptome nespecifice, cum sunt stop respirator, hipotensiune, urticarie, febră și/sau frisoane. Medicațiile pentru tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate acute, cum este acetaminofen, antihistaminice, epinefrina și corticosteorizii trebuie să fie disponibile pentru uzul imediat.

Reacțiile de tip hipersensibilitate întârziată au fost, de asemenea, semnalate, în mod special în urma intervalelor lungi între dozele de infliximab. Dintre 40 pacienți reinfuzați în urma unui hiatus lung, 10 au dezvoltat manifestări ale reacției de tip întârziat, necestând corticosteroizi [58]. Aceste manifestări au inclus mialgia (9 din 10), rash (7 din 10), febră (6 din 10), poliartralgie (5 din 10), prurit (4 din 10), edem (2 din 10), urticarie (2 sin 10), disfagie (2 din 10) și cefalee (1 din 10). Reacțiile de hiperesensibilitate întârziată au apărut de la 3 la 12 zile în urma primei (8 din 10) sau celei de-a doua (2 din 10) reinfuzii. Șase pacienți au fost internați și au primit antihistaminice și/sau corticosteroizi. Un pacient a primit, de asemenea, epinefrină. Toți pacienții au prezentat ameliorarea stării la una-patru zile, fără sechele permanente.

După cum s-a afirmat anterior, pacienții ce primesc terapie imunosupresivă concomitentă au o probabilitate mai scăzută de a dezvolta reacții la infuzia de infliximab [8]. Pacienții care au primit infliximab la cerere au o probabilitate mai mare de a beneficia în urma imunomodulatoarelor în comparație cu cei care sunt programați pentru tratamentul de întreținrere cu infliximab [8, 63].

Prevenirea recurenței. Pacienții care au dezvoltat anafilaxie (de exemplu, reacții anafilactice mediate de IgE) în urma infliximab, nu ar trebui să repete tratamentul. În mod contrar, tratamentul poate fi din nou încercat la cei care au prezentat reacție de hipersensibilitate întârziată sau reacții de tip lupus (cele care nu pun viața în pericol). Există câteva măsuri ce reduc posibilitatea reacțiilor la acești pacienți:

infliximab trebuie administrat în săptămânile 0, 2, 6 și apoi la fiecare 8 săptămâni, față de infuzia episodică;

infuzia trebuie administrată la rata recomandată (mai mult de două ore) și, dacă este necesar, încetinită ulterior;

utilizarea imunomodulatoarelor concurente (de exemplu, 6-MP) poate reduce rata reacțiilor la infuzii;

pacienții pot primi premedicație cu hidrocortizon intravenos [43].

În general, se utilizează combinația difenhidramină și acetaminofen la pacienții predispuși a dezvolta reacții la infuzie. Dar, utilitatea acestei abordări nu a fost încă analizată din punct de vedere prostectiv.

Dezvoltarea anticorpilor antihimerici. Infliximab este un compus himeric (este compus atât din domenii de la șoareci, cât și de la om). Drept urmare, aproximativ 13% dintre pacienții tratați dezvoltă anticorpi antihimerici (HACA), ce pot crește riscul la reacțiile în urma infuziei [8, 58, 63]. Dezvoltarea anticorpilor nu pare a diminua răspunsul la tratamentul subsecvent, cu excepția pacienților ce primesc terapie intermitentă (față de tratamentul de întreținere programat) [63, 43].

Diferiți factori sunt relaționați cu posibilitatea dezvoltării anticorpilor. Anticorpii se dezvoltă mai puțin probabil la cei care primesc regimul de inducție urmat de tratament de întreținere, în comparație cu cei cu o singură doză urmată de un tratament episodic [8, 63]. Ei se dezvoltă cu o mai mică probabilitate la pacienții care primesc concomitent terapie cu 6-MP, AZA sau corticosteroizi, posibil relaționat cu răspunsul umoral deteriorat indus de imunosupresie [8, 63]. Un trial placebo controlat, ce a implicat 80 de pacienți, a sugerat faptul că hidrocortizonul intravenos (200 mg) administrat imediat înainte de prima infuzie de infliximab, și cea subsecventă, a redus semnificativ formarea acestor anticorpi (26 față de 42%) [43]. Administrarea unei a doua doze de infliximab, în decursul celor opt săptămâni de la prima administrare, a părut a avea, de asemenea, un efect protector.

Dezvoltarea autoanticorpilor. Unii pacienți dezvoltă anticorpi antinucleari (ANA) în urma tratamentului, a cărui semnificație clinică este incertă. În trialurile clinice, un total de 9,1% dintre indivizii care au primit infliximab au dezvoltat anticorpi anti-ADN dublu spiralat în comparație cu 0% din grupul de control [58]. În mod similar cu ANA, dezvoltarea anti-ADN dublu spiralat a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu imunsupresive, cum sunt corticosteroizii, AZA sau 6-MP (3 versus 21%).

Infecțiile. Infecțiile existente reprezintă o contraindicație absolută pentru administrarea infliximab. Pacienții suspectați de abces trebuie mai întâi evaluați și supuși unui drenaj adecvat înainte de tratament. Infliximab trebuie întrerupt la pacienții care dezvoltă infecții severe, inclusiv sepsis. Este recomandat cu tărie ca toți pacienții ce sunt planificați pentru infliximab să fie urmăriți pentru tuberculoza activă sau latentă cu testarea cutanată la PPD și radiografie toracică. Orice pacient care este găsit pozitiv trebuie tratat adecvat înainte de inițierea tratamentului cu infliximab. Caracteristicile clinice (inclusiv expunerea la TBC, călătoria, sau simptomele) trebuie bine cântărite, din moment ce 70% dintre pacienții cu IBD considerați pentru infliximab sunt anergici la testarea cutanată [99].

Trebuie evidențiat potențialul organismelor oportuniste, care este crescut atunci când pacienții cu BC sunt tratați cu multiple imunomodulatoare. Un studiu a raportat 12 pacienți cu listerioză, 9 cu pneumonie în urma Pneumocystis carinii, 7 pacienți cu histoplasmoză, 6 cu aspergiloză, și 7 cu infecție severă cu candida [71]. Food And Drug Administration a descris 15 cazuri de infecție cu Lysteria monocytogenes asociată cu infliximab și etanecerpt [129]. Drept urmare acești pacienți au fost sfătuiți să evite alimentele ce sunt potențiale surse ale acestor bacterii (de exemplu, brânza moale, laptele nepasteurizat) [128].

Malignitatea. O preocupare în ceea ce privește infliximab este aceea a riscului crescut de afecțiuni limfoproliferative și alte boli maligne. Un nou avertisment (din octombrie 2004) descrie un risc de 6 ori mai mare de limfom în comparație cu o rată prevăzută la populația generală, atunci când se iau în considerare pacienții care au primit infliximab pentru BC sau artrita reumatoidă. Au fost, de asemenea, descrise un număr de 13 afecțiuni maligne, altele decât limfomul (în general cancer de sân, colorectal, melanom), dar legătura cu tratamentul este neclară.

Afecțiunile neurologice. Au fost descrise în studii cu infliximab afecțiuni precum scleroza multiplă, nevrita optică sau mielita și vasculita sistemică. Infliximab trebuie, prin urmare, utilizat cu atenție la toți pacienții afectați de cele anterior amintite, iar tratamentul trebuie întrerupt la apariția de reacții adverse la nivelul sistemului nervos central.

Reacțiile hematologice. Au fost evidențiate cazuri de leucopenie, neutropenie, trombocitopenie și pancitopenie, dintre care unele fatale. Este recomandată, deci, prudență la pacienții cu un istoric hematologic semnificativ, și întreruperea tratamentului atunci când apar dereglări hematologice.

Hepatotoxicitatea. Au fost semnalate reacții hepatice în urma administrării preparatului, la două săptămâni de la începerea tratamentului, până la un an. Unele cazuri au fost fatale, sau au necesitat transplant hepatic. FDA recomandă întreruperea administrării la apariția icterului și/sau a creșterii nivelului enzimelor hepatice (definit ca ≥ 5 x față de limita normală). În plus, pacienții cunoscuți ca fiind purtători ai hepatitei B trebuie monitorizați, datorită riscului de reactivare.

9. TRATAMENTUL MEDICAL

AL FORMELOR CLINICO-EVOLUTIVE

Tabelul 5. Criterii de severitate ale BC.

1. Formele severe de ileită, ileocolită și colita Crohn

Aceste forme ridică probleme deosebite de tratament. În special formele enterale și ileale sunt însoțite de denutriție [50].

Măsuri generale. Cel mai important obiectiv îl constituie terapia nutrițională. Se constituie nutriție parenterală totală sau dietă alimentară în cazurile foarte severe. Combaterea deficitelor nutriționale se face prin tratament de substituție cu fier, calciu, magneziu, vitamine lipo- și hidrosolubile.

Antibioterapia este mai importantă în BC folosindu-se metronidazol, metronidazol plus ciprofloxacină sau metronidazol plus claritromicină.

Corticosteroizii reprezintă tratamentul de bază în BC. Tratamentul se face cu echivalentul de 60 mg Prednisolon pe zi, administrat parenteral în prima săptămână. Dacă rezultatul este pozitiv se continuă cu 60 mg prednisolon per os în urmatoarea săptămână (Fig. 4.).

Fig. 4. Algoritmul terapeutic standard al colitei ulceroase

În cazul în care răspunsul nu este pozitiv se începe nutriția parenterală și se continuă tratamentul parenteral cu CS.

După obținerea răspunsului pozitiv, se începe tratamentul per os cu prednisolon după schema enunțată mai sus.

Tratamentul de întreținere se face cu 10 mg Prednisolon timp de 6 luni, urmărindu-se apoi evaluarea periodică, după algoritmul expus mai jos. Lipsa de răspuns la nutriția parenterală și la CS administrat i.v. indică problema tratamentului chirurgical.

2. Formele moderate și ușoare de BC

În aceste forme se începe tratamentul de 60 mg Prednisolon oral și se scade doza până la 10 mg/zi în decurs de 6 săptămâni. Tratamentul de întreținere durează 6 luni cu doza de 10 mg/zi. Dacă după întreruperea medicației apare recidiva se începe tratamentul oral cu Prenisolon asociat eventual cu Azatioprină 1 mg/kg corp. Tratamentul continuu poate să mențină pacientul asimptomatic [50].

III. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

1. CÂND SE IMPUNE ABORDUL CHIRURGICAL?

Tratamentul medical avansat a redus necesitatea uregențelor chirurgicale datorate complicațiilor catastrofice, cum ar fi hemoragia masivă, perforația, colita fulminantă și obstrucția colonică acută [50]. Pe de altă parte, dezvoltarea procedurilor ce prezervă continența, cum este anastomoza canalului anal cu pouch-ul ileal, au făcut din chirurgie o opțiune mai atractivă pentru pacienții la care tratamentul medicamentos nu mai are efecte sau este nedorit.

Indicația cea mai obișnuită pentru chirurgie este activitatea bolii care a fost intractabilă la terapia medicamentosă. În orice caz, termenul de “intractabil” este greu de definit. Anumiți autori consideră că boala trebuie considerată intractabilă, atunci când aceasta, sau tratamentul său medicamentos, sunt asociate cu înrăutățirea calității vieții [26, 94]. Dar, acești parametri sunt greu de măsurat și sunt variabili de la individ la individ.

Majoritatea pacienților (70-80%) necesită, în final, cel puțin o intervenție chirurgicală de-a lungul evoluției bolii.

Indicațiile chirurgicale includ:

simptome persistente în ciuda terapiei corticosteroide cu doze înalte;

dependența de steroizi pentru menținerea remisiei;

progresia bolii și înrăutățirea simptomelor, sau un nou debut al complicațiilor, în timpul tratamentului medicamentos maxim;

complicații semnificative legate de tratament, cum ar fi efectele adverse severe la preparatele steroidiene;

detectarea displaziei neechivoce la pacienți cu colita de lungă durată în timpul urmăririi endoscopice.

suspiciunea de stricuri sau fistule maligne.

Realizarea tratamentului chirurgical s-ar putea să fie diminuată de un număr de alți factori, cum sunt: prezența anemiei sau hipoproteinemiei, și stagnarea creșterii la copii. Pe de altă parte, recurgerea la chirurgie poate fi accelerată de afecțiuni comorbide severe, sau cele la care rezecția intestinală anterioară reprezintă un risc pentru dezvoltarea sindromului de intestin scurt.

Manfestările extraintestinale. Legătura dintre manifestările extraintestinale ale BC și necesitatea intervenției chirurgicale nu este încă bine definită. Complicațiile extraintestinale în sine, arareori necesită operație, dar deseori contribuie la decizia acesteia. În orice caz, vindecarea piodermei gangrenoase după rezecția intestinală este incertă, spondilita anchilozantă și artrita pot să nu regreseze după chirurgie, iar progresia colangitei sclerozante pare a nu avea nici o relație cu prezența sau absența procesului inflamator al colonului. O indicație extracolonică rară pentru colectomie și splenectomie este anemia hemolitică masivă, care nu este responsivă la tratamentul medical [26, 66]. Complicațiile tromboembolice ce amenință viața, eritemul nodos, artralgia articulațiilor mici și mari, par a beneficia cel mai mult în urma proctocolectomiei [53]. Cancerul colorectal este o complicație mai puțin obișnuită, dar importantă la pacienții care au fost supuși unui transplant hepatic pentru colangita sclerozantă primară. Astfel de pacienți necesită urmărire continuă.

Opțiuni chirurgicale pentru BC. BC poate implica întregul tract gastrointestinal și este o boală cronică, difuză, recurentă, ce nu este curabilă prin tratament chirurgical. Drept urmare, aceasta este, de obicei, rezervată pentru pacienții la care complicația se dezvoltă sau care au simptome refractare la terapia medicală. Indicațiile majore pentru chirurgie sunt obstrucția și perforația intestinului subțire, disfuncția și insuficiența cronică în răspunsul la terapia medicamentoasă la cei cu implicare colonică. În unele cazuri, chirurgia poate fi mijlocul cel mai eficace de a restabili sănătatea și de a îmbunătăți calitatea vieții, în mod special la pacienții cu strictura sau boala fistulizantă pe segment scurt [76, 36]. Calitatea vieții pacienților tratați medicamentos pentru afecțiunea ileală a segmentului distal trebuie să fie comparată cu rezecția chirurgicală.

Abordarea chirurgicală trebuie să se focalizeze pe ariile simptomatice ce cauzează complicații, cum sunt obstrucția, sângerarea sau perforația. Rezecția este realizată atunci când segmentele intestinale sunt inflamate sau perforate activ sau subacut, sau atunci când este un abces sau fistulă la un organ adiacent. Marginile neafectate de boală sunt stabilite printr-o inspecție minuțioasă. Prezența câtorva ulcere aftoase nu determină o rezecție viitoare, iar marginile rezecției extensive nu sunt neapărat necesare, din moment ce boala microscopică a marginilor nu este asociată cu o rată crescută a recurenței [45]. Unii chirurgi recomandă crearea anastomozelor “side-to-side”, după rezecția ileocolonică, deoarece lățimea mare poate împiedica dezvoltarea recurențelor simptomatice. Dar alte studii nu au confirmat acest lucru [128]. Abordul laparoscopic a fost folosit din ce în ce mai mult la pacienți bine selectați, chiar și la cei cu recurența bolii [24, 64]. Ei au demonstrat o morbiditate mai scăzută, recuperare rapidă, și costuri mai reduse, o dată cu descreșterea incidenței obstrucției intestinului subțire [13, 153]. Selectarea optimă a pacienților și evoluțiilor abordurilor laparoscopice continuă să fie studiate. Un raport a găsit că necesitatea conversiei la o procedură deschisă este determinată de severitatea bolii; predictori independenți ai conversiei includ episoade de recurență medicală a BC și prezența abceselor intraabdominale sau fistulelor în momentul laparascopiei [3].

2. METODE DE TRATAMENT CHIRURGICAL

În boala duodenală. BC duodenală rareori necesită chirurgie. Indicațiile majore sunt obstrucția și mai puțin perforarea sau formarea fistulelor. În mod caracteristic se realizează gastrojejunostomie, mai degrabă decât rezecție. Sunt, de asemenea, descrise, stricturoplastia, duodenojejunostomia și dilatarea cu balon endoscopic [148].

Fistulele. După rezecția și anastomoza segmentului afectat, fistulele la organele adiacente (stomac, duoden, vezica urinară, vezicula biliară, colonul sigmoid) pot fi închise prin suturarea locului de intrare. Rezecția segmentului adiacent este necesară numai dacă este implicare primară a BC. Bypass-urile trebuie evitate datorită persistenței bolii în segmentele bypass-ate, care poate determina formarea abceselor, sângerare, perforare, supradezvoltarea bacteriană și malignitate. Managementul optim al fistulelor perianale depinde de anatomia lor (Fig. 5.).

Fig. 5. Drenajul unei fistule perianale și a abcesului

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Stricturile intestinale pot fi îndepărtate prin rezecție; rezecția intestinului subțire sincronă la pacienți cu stricturi multiple este comună [132]. Stricturoplastia sau dilatarea cu balon pot reprezenta alternative potrivite pentru pacienții selectați.

Stricturoplastia poate îndepărta simptomele și este deseori realizată împreună cu rezecția sincronă a intestinului subțire [131, 139] (Fig. 6.). Poate fi, de asemenea, realizată fără excizia intestinului [77, 78]. Stricturoplastia implică crearea inciziei longitudinale prin aria îngustată, în timpul închiderii transversale, ceea ce lărgește intestinul. Stricturoplastia se potrivește în mod particular pacienților care prezintă arii scurte, localizate, de stenoze cronice, și care prezintă un risc crescut de sindrom de intestin scurt, în urma rezecției intestinale anterioare [152]. Nu trebuie realizată intervenția în timpul inflamației acute a intestinului. Pentru structuri extensive sau care apar secvențial de-a lungul segmentelor intestinale, stricturoplastiile isoperstaltice “side-to-side” sau alte tipuri neconvenționale, sunt sigure și eficace.

Stricturoplastia a fost asociată cu rezultate excelente, ce includ îndepărtarea obstrucției, capacitatea de a renunța la steroizi, ameliorarea simptomelor [152, 40, 140]. Riscul fistulei sau formarea stricturii recurente sunt diminuate și comparabile cu rezecția. Nu se cunoaște încă dacă prezervarea intestinului afectat crește riscul malignității. Următoarele observații (ale diferitelor rapoarte) au fost făcute de un studiu retrospectiv, care a inclus un număr de 314 pacienți (care au fost supuși la 1 124 striscturoplastii) [41]:

Rezecție intestinală sincronă a fost realizată la 66% dintre pacienți.

Morbiditatea totală a fost de 18% (complicațiile septice au apărut la 5% dintre pacienți).

Factori de risc semnificativi ai morbidității au fost pierderea ponderală preoperatorie și vârste înaintate.

Rata de recurență chirurgicală a fost de 34% în timpul urmăririi, în medie, de 7,5 ani.

Vârstele tinere au avut un factor predictor al recurenței.

Fig. 6. A., B. obstrucție ileală; C. – E. Stricturoplastie

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Dilatarea cu balon. O altă metodă de dilatare a stricturilor intestinale este balonul hidrostatic [28]. Experiența este relativ limitată în comparație cu stricturoplastia sau rezecția, iar eficacitatea pe termen lung și siguranța sunt, prin urmare, mai puțin bine stabilite. Un raport a inclus 55 de pacienți cu 59 de stricturi ileocolonice, care au fost supuși la 78 proceduri de dilatare [32]. Aceste proceduri au fost realizate endoscopic la pacienți sub anestezie generală. Un număr de 70 de proceduri (90%) au avut succes din punct de vedere tehnic. Perforația a apărut la 6 pacienți (11%), dintre care doi au necesitat chirurgie, iar patru s-au recuperat cu tratament medicamentos. Simptomele obstructive au dispărut la 62% într-un interval de până la 11 luni de la procedură. Dilatarea cu balon poate fi utilă în situații în care este de dorit amânarea intervenției chirurgicale. Dar, trebuie, totuși, avute în vedere riscurile semnificative de perforare, care cresc substanțial morbiditatea.

Stenting-ul. A fost descrisă amplasarea unui stent metalic expansiv în cadrul stricturilor, dar experiența este limitată, iar siguranța acestei metode este incertă [89].

Boala colorectală. Sunt disponibile diferite alternative pentru pacienții ce necesită chirurgie electivă pentru BC colorectală, de la ileostomia temporară, până la rezecția segmentelor colonului afectat, sau chiar a întregului colon sau rectului. Deși controversat, se pare că principiile conservatoare aplicate bolii, ce implică intestinul subțire, trebuie, de asemenea, considerate în managementul chirurgical al colitei Crohn. Pacienții care au un rect prezervat trebuie să fie urmăriți în mod regulat postoperator, datorită unui risc diminuat de malignizare [151].

Procedurile optime depind, în parte, de extinderea bolii și de aspectul clinic:

Colectomia segmentară poate fi adecvată pentru ariile izolate ale implicării colonice [105]. O anastomoză ileorectală poate fi realizată dacă rectul este prezervat. Însă aproximativ o jumătate dintre pacienți necesită proctectomie subsecventă [68] (Fig. 7.);

Fig. 7. A. Rezecția cecului și colonului; B. Anastomoză ileorectală

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Proctocolectomia totală este indicată la pacienții cu boală colorectală difuză, extensivă (Fig. 8.);

Fig. 8. Proctocolectomie și ileostomie tip Brooke

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Colectomia subtotală cu ileostomie este, de obicei, realizată în situații de urgență;

Rezecția abdominoperineală cu colostomie terminală permanentă este adecvată în cazul pacienților cu BC severă la nivelul anorectului. Proctectomia intersfincteriană este recomandată pentru minimalizarea riscului rănilor ce nu se vindecă și disfuncției sexuale sau urinare [8, 78]. Într-o serie în care s-a utilizat această tehnnică, ejacularea postoperatorie retrogradă și impotența au apărut la numai 4% dintre pacienți [78]. Procedura Hartmann joasă ar trebui considerată în prezența bolii anorectale severe și apariției sepsisului; aceasta poate fi urmată de proctectomia perineală la o dată mai târzie [129].

Prezența bolii perianale grave nu este neapărat o indicație chirurgicală, fiind foarte des asimptomatică.

Când este nevoie de intervenție chirurgicală trebuie avute în vedere următoarele principii:

Rezecția trebuie să se limiteze la extirparea părții intestinale mai grav afectată și trebuie realizate anastomoze termino-terminale, chiar și atunci când există un proces inflamator în țesuturile anastomozei.

Procedeele cu derivație (ca de exemplu, colostomia ileotransversă pentru o ileocolită) trebuie să fie evitate, deoarece se asociază cu un risc ridicat de recidivă.

În prezența fistulelor, tratamentul chirurgical trebuie să fie făcut în etape. De exemplu, primul procedeu poate consta într-o ileostomie supraiacentă tuturor fistulelor. Aceasta permite ca boala activă să fie stopată, iar pacientul să ia în greutate și să se normalizeze din punct de vedere nutrițional. Apoi, poate avea loc o a doua intervenție cu scopul de a rezeca intestinul afectat și fistulele. În cazul unei colite Crohn extensive poate fi necesară o proctocolectomie și este probabil ca această operație să fie preferată unei anastomoze ileorectale, care asociază un risc crescut de recidivă.

La Oxford, colita Crohn, care nu răspunde tratamentului medical, este tratată printr-o ileostomie divizată. Se administrează apoi corticosteroizi, în perfuzie, zilnic, în interiorul colonului izolat. Apoi, de-a lungul a 1-2 ani, majoritatea pacienților se vindecă și este posibilă restaurarea continuității anatomice. Acest procedeu este cel mai des urmat de o remisie prelungită, deși nu toate centrele chirurgicale recunosc această experiență.

Toate procedeele chirurgicale trebuie să fie însoțite de administrarea de corticosteroizi, cu scopul de a minimaliza riscul unei exacerbări importante postoperator.

Tratamentul chirurgical al BC este sistematizat in tabelul 6.

Tabelul 6. Tratamentul chirurgical în BC

Recurența. Rata recurenței postoperatorii la pacienții supuși rezecției și anastomozei este înaltă. Recurența endoscopică atinge 80% la un an, în timp ce rata recurenței clinice este de 10-15% pe an [113, 91]. În majoritatea seriilor, până la 20% dintre pacienți nu vor avea recurență clinică nici chiar la 15 ani postoperator. Cei cu constatări endoscopice și radiologice severe prezintă un risc crescut de a dezvolta simptome (72 versus 42% la cei cu afecțiune minimă dintr-o serie) [113].

Rata de recurență este mai joasă la pacienții cu colita Crohn care au fost supuși unei colectomii totale și ileostomii în comparație cu cei cu boala ce implică alte segmente ale tractului digestiv. Astfel de pacienți prezintă numai 10% rată de recurență la nivelul intestinului subțire la interval de 10 ani [50]. Un număr de opțiuni medicale sunt disponibile pentru a reduce riscul recurenței.

V. PROFILAXIA MEDICAMENTOASA A BOLII CROHN POSTOPERATORII

Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie intestinală ce rezultă într-o morbiditate semnificativă și o povară economică [87, 147]. În ciuda tratamentului medical avansat, aproximativ 50% dintre pacienți vor avea nevoie de rezecție în decurs de 10 ani, în timp ce 80%, în decurs de 20 de ani [92]. Cele mai comune indicații pentru chirurgie, după cum s-a menționat mai sus, sunt reprezentate de eșecul terapiei medicale și obstrucția intestinală.

Ratele de recurență și definiții. Recurența postoperatorie poate fi definită drept constatări endoscopice, simptome sau necesități ale rezecției subsecvente.

Recurența endoscopică o precede pe cea clinică. Apare mai des pe partea anastomozei chirurgicale și se caracterizează inițial prin ulcerații aftoase și serpinginoase [112]. Aceste constatări endoscopice au fost prezente la 73 și 85% pacienți în decurs de un an și trei ani postoperator, într-o cohortă de 89 pacienți care au fost supuși rezecției ileale [112, 100]. Constatări asemenătoare au fost descrise și de un alt raport, în care 72% dintre pacienți au avut constări endoscopice după un an, fără o prea mare creștere la pacienții examinați la un interval de 1 până la 3 ani (77%) [112]. Rata recurenței poate fi mult mai scăzută la pacienții cu colita Crohn, ce sunt supuși unei colectomii totale și ileostomii. Astfel de pacienți au numai 10% rata de recurență în intestinul mic la 10 ani, de obicei la nivelul intestinului imediat deasupra stomei [50, 18].

Explicația acestei largi variații în rata de recurență între cei care au rezecție și anastomoză, anastomoză versus colectomie și ileostomie pot fi legate de contactul cu conținuturile intestinale în ileonul neoterminal [39, 108].

Este incertă legătura dintre severitatea observațiilor endoscopice și evoluția clinică. În timp ce unele studii au găsit faptul că datele radiologice și endoscopice (cum ar fi structura, ulcerația porfundă, imaginea în piatră de pavaj sau fistulizarea) au prezis recurența simptomatică [112, 39], altele au arătat o corelație slabă între recurența simptomatică, endoscopică și cea chirurgicală [90, 34].

Recurența clinică este mai obiectivă. Indexul BC (CDAI) a fost deseori folosit pentru a determina o măsurătoare obiectivă a activitățîi clinice.

Necesitatea chirurgiei repetate după rezecția ileocolonică și anastomoză se întâlnește la aproximativ 50% din cazuri în decurs de 10 ani [72, 5].

Predictori ai recurenței. Factorii de risc ai recurenței postoperatorii rămân slab definiți în ciuda multiplelor studii. Se consideră următorii factori ca fiind de risc pentru recurența precoce, deși calitatea și consistența datelor sunt mai puțin decât ideale.

Durata scurtă a bolii preoperatorii [118].

Fumatul – diferite studii mici au sugerat faptul că fumatul crește riscul recurenței clinice, endosccopice și chirurgicale [108, 97], deși nici un studiu amplu prospectiv nu a sprijinit această concluzie [98].

Perforația intestinală. Date conflictuale există și în ceea ce privește creșterea riscului de recurență în cazul prezentării cu perforație intestinală [67, 77]. Un raport a sugerat că riscul recurenței cu o altă perforare a fost crescut, deși riscul total al recurenței nu a existat [149]. Ca și regulă generală, pacienții cu un istoric al perforațiilor au avut un prognostic mai rău [18].

Boala răspândită – prezența bolii răspândite a fost asociată cu recurența clinică sau endoscopică [93, 15].

Evidența pentru profilaxia medicală. Rata înaltă a recurentei postoperatorii a stimulat multiple studii de terapie profilactică. Nu au fost încă definite abordări optime.

Sulfasalazina. Cel puțin trei trialuri randomizate controlate au comparat sulfasalazina cu placebo, dar au arătat rezultate discordante [134, 42]. Cel mai mare studiu a găsit o reducere semnificativă a riscului recurenței la un an, dar beneficiul nu a fost mai lung de trei ani [42]. De aceea, rolul sulfasalazinei în prevenția BC postoperatorii este neclar.

analiza unui subset al unui trial mare controlat ce implică pacienți cu BC activă și fixă a inclus 48 pacienți asimptomatici, care au fost introduși randomizat la sulfalazină, prednison, azatioprină sau placebo și au fost urmăriți postperator [134]. Nici un preparat medicamentos nu a fost superior placebo în prevenirea reacurenței clinice la un an.

Un al doilea studiu a 66 pacienți randomizați la sulfasalazină (3 g/zi) sau placebo nu a arătat nici un beneficiu la 12 luni [146]. Continuarea urmăririi a 26 pacienți timp de 18 luni a evidențiat o reducere a ratei de recurență (13 versus 45%) care nu a atins semnificația statistică [146].

Un trial randomizat controlat pe o perioadă de trei ani, ce a implicat 232 pacienți, a evaluat combinarea recurențelor endoscopică, radiologică și clinică [42]. La un an, ratele de recurență au fost semnificativ mai joase în grupul tratat (16 versus 28%). Din păcate, beneficiul nu a mai fost evident și la trei ani.

Mesalazina. S-a dovedit că profilaxia cu mesalazină este asociată numai cu un beneficiu modest în prevenirea recăderii. Deși există incertitudini cu privire la eficacitatea ei, mesalazina este, în general, sigură și bine tolerată, de aceea, reprezintă o opțiune rezonabilă cel puțin la câțiva pacienți.

Următoarele ilustrează constatările a două studii mari:

Cel mai mare studiu a cuprins 318 pacienți care au fost randomizat tratați cu Pentasa (4 g/zi) sau placebo, timp de 18 luni [85]. Pentasa nu a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderii clinice după 18 luni (rate cumulative de recăderi de 25 versus 31%). O reducere semnificativă a ratei de recurență a fost observată numai la un subgrup de pacienți cu boală intestinală izolată.

Un studiu anterior a evaluat recurența clinică la 163 pacienți care au fost randomizat tratați cu mesalasină (3 g/zi) sau placebo [90]. Deși trialul a favorizat mesalazina (rata de risc de 0,628 în grupul tratat), beneficiul se poate datora, în parte, excluderii pacienților cu rezecții nonanastomotice [1]. Alte studii, însă, au găsit efectul terapeutic cel mai bun, în boala colonică izolată [90].

Corticosteroizii. Nici un steroid convențional, nici budesonide, nu a arătat vreun beneficiu în tratamentul de întreținere postoperator [14]. De aceea, corticosteroizii nu au nici un rol în prevenirea recăderii chirurgicale.

Antibioticele. Observația potrivit căreia boala recurentă se dezvoltă numai când mucoasa este reexpusă la conținutul intestinal sugerează faptul că bacteriile pot avea un rol în promovarea bolii recurente și furnizează un motiv pentru trialurile controlate ale profilaxiei cu antibiotice [39, 108].

Au fost făcute cel puțin două trialuri controlate pentru prevenirea recurenței postoperatorii. Unul dintre aceste rapoarte a inclus un număr de 60 pacienți care au fost supuși rezecției ileale curative și anastomozei primare; ulterior, aceștia au fost incluși randomizat la trei luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo [114], începând cu o săptămână după rezecția chirurgicală. Au fost observate următoarele beneficii ale tratamentului cu metronidazol:

la trei luni, o rată mai joasă a recurențelor endoscopice totale (52 versus 75%) și severe (13 versus 43%) în ileonul neoterminal.

rată de recurență clinică mai scăzută la un an (4 versus 25%) și la trei ani (30 versus 50%). Numai diferența la un an a fost statitistic semnificativă.

Datele sugerează un beneficiu modest al antibioticelor nitroimidazolice în prevenirea recurenței postoperatorii în timpul primului an după rezecție la pacienții cu boală ileală și ileocolonică. Rolul lor este, în orice caz, incert, în mod particular dacă se consideră necesitatea tratamentului de lungă durată și potențialul efectelor adverse.

Azatioprina și 6-MP. Majoritatea experiențelor cu azatioprină (AZA) sau 6-mercaptopurină (6-MP) după rezecția chirurgicală au fost realizate la pacienți cu BC care au fost supuși rezecției intestinului implicat în mod predominant. La astfel de pacienți este preferabil a nu se rezeca o altă arie a tractului intestinal decât cea care este implicată, și în care complicațiile nu au apărut. În aceste circumstanțe AZA sau 6-MP pot fi eficace pentru menținerea remisiei în ariile minim implcate, și întârzierea recurentei în ariile de rezecție.

În ciuda experienței clinice ridicate cu AZA și 6-MP pentru această indicație, există numai câteva trialuri controlate. Considerate împreună, datele disponibile nu arată nici un beneficiu uniechivoc al AZA sau 6-MP în prevenirea recăderii postoperatoriii. În cel mai bun caz, pot fi aproximativ 10% mai eficace decât utilizând mesalazină. Sunt necesare alte studii pentru clarificarea magnitudinii beneficiului și identificarea subsetului de pacienți care pot beneficia mai mult. Între timp, aceste preparate continuă a fi utilizate la pacienți selectați, considerați a avea un risc mai mare al recăderii [120]. Pacienții care au avut o a doua recurență ce necesită chirurgie și care, prin urmare, au demonstrat, că ei au un risc mai semnificativ pentru recădere după chirurgie, pot beneficia mai mult de imunosupresive, cum sunt AZA și 6-MP.

O singură preocupare este semnalată, și anume că utilizarea 6-MP sau AZA pot crește riscul complicațiilor postoperatorii, în mod special infecții. În orice caz, astfel de asocieri nu au fost observate în studiile retrospective.

Durata optimă a tratamentului cu imunomodulatoare este necunoscută.

Probioticele. Există o evidență neclară care să poată susține utilzarea probioticelor pentru menținerea postoperatorie, deși cel puțin două trialuri controlate au sugerat un rol potențial.

Un raport a inclus 40 de pacienți care au fost incluși în mod randomizat la trei luni de rifaximin oral (un antibiotic nonabsorbabil) urmat de un cocktail probiotic VSL#3 timp de nouă luni sau mesalazină (4 g/zi) timp de 12 luni [22]. Nu a fost nici o reducere semnificativă a recurenței endoscopice în grupul antibiotic/VSL#3 la un an (20 versus 40%). Este încă neclar dacă acest beneficiu se datorează antibioticelor mai degrabă decât probioticelor.

Un al doilea studiu a comparat Lactobacillus rhamnosus GG versus placebo și nu a arătat nici un beneficiu în recurența endoscopică la un an [106].

Recomandări. Nu s-a ajuns la nici un consens în ceea ce privește strategia optimă pentru prevenirea BC recurente postoperator. Se pot lua în considerare, însă, următoarele:

Renunțarea la fumat.

Anumite forme de tratament profilactic medical la toți pacienții.

Mesalazină (3-4 g/zi în formula ce acționează asupra ariei intestinale afectate) la pacienții care par a fi beneficiat de mesalazină preoperator, cei cu risc scăzut de recădere sau cei care nu doresc să primească alți agenți cu reacții adverse mai puternice. Deși datele au fost mixate, toate sprijină un beneficiu modest (aproximativ 6-14% în comparație cu placebo) care a combinat siguranța excelentă, fapt ce le situează ca și tratament de elecție la astfel de pacienți. Este necunoscută relația cost eficacitate a acestei abordări.

6-MP sau AZA la pacienții care au un risc crescut de recurență sau o evoluție precară în urma recăderii. Acestea includ pacienții cu boală jejunală sau ileo-colonică extinsă; pacienții a căror prezentare inițială a BC necesită chirurgie; pacienții cu perforare spontană; cei ce necesită o a doua rezecție; pacienții a căror tratament medical a eșuat; pacienții care nu au renunțat la fumat. Trebuie folosite doze de AZA 2,5 mg/kg corp/zi sau 6-MP 1,5 mg/kg corp/zi,întrucât aceastea s-au dovedit a fi eficace în tratamentul de întreținere a rezultatului non-chirurgical. Este sugerat ca acești pacienți să fie preparați pentru un tratament indefinit.

Antibioticele imidazolice au efecte clinice mai consistente decât mesalazina în tratamentul de scurtă durată, dar utilizarea lor pe termen lung este limitată de efecte adverse, iar doza optimă necunoscută. Metronidazolul (500 mg oral de 3 ori pe zi) timp de 3 luni postoperator reprezintă o strategie rezonabilă la pacienții ce nu doresc terapie pe termen lung.

Eficacitatea probioticelor este nedovedită, motiv pentru care nu pot fi, încă, recomandate în stabilizarea evoluției postoperatorii.

VI. BIBLIOGRAFIE

Achkar, JP, Hanauer, SB. Medical Therapy to Reduce Postoperative Crohn's Disease Recurrence. Am J Gastroenterol 2000; 95:1139.

Achkar, JP, Shen, B. Medical management of postoperative complications of inflammatory bowel disease: pouchitis and Crohn's disease recurrence. Curr Gastroenterol Rep 2001; 3:484.

Alves, A, Panis, Y, Bouhnik, Y, et al. Factors that predict conversion in 69 consecutive patients undergoing laparoscopic ileocecal resection for Crohn's disease: A prospective study. Dis Colon Rectum 2005; 48:2302.

Alves, A, Panis, Y, Joly, F, et al. Could Immunosuppressive Drugs Reduce Recurrence Rate After Second Resection for Crohn Disease?. Inflamm Bowel Dis 2004; 10:491.

Andrews, HA, Lewis, P, Allan, RN. Prognosis after surgery for colonic Crohn's disease. Br J Surg 1989; 76:1184.

Ardizzone, S, Maconi, G, Sampietro, GM, et al. Azathioprine and mesalamine for prevention of relapse after conservative surgery for Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 127:730.

Arnold, GL, Beaves, MR, Pryjdun, VO, Mook, WJ. Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:10.

Baert, F, Noman, M, Vermeire, S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med 2003; 348:601.

Baldassano, R, Braegger, CP, Escher, JC, DeWoody, K. Infliximab (REMICADE) therapy in the treatment of pediatric Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2003; 98:833.

Bar-Meir, S, Chowers, Y, Lavy, A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:835.

Bauer, JJ, Gelernt, IM, Salk, BA, Kreel, I. Proctectomy for inflammatory bowel disease. Am J Surg 1986; 151:157.

Bauer, JJ, Harris, MT, Grumbach, NM, Gorfine, SR. Laparoscopic-assisted intestinal resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1995; 38:712.

Bergamaschi, R, Pessaux, P, Arnaud, JP. Comparison of conventional and laparoscopic ileocolic resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2003; 46:1129.

Bergman, L, Krause, U. Postoperative treatment with corticosteroids and salazosulphapyridine (Salazopyrin) after radical resection for Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1976; 11:651.

Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Recurrence after colectomy in Crohn's colitis. Dis Colon Rectum 2001; 44:647.

Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Risk factors for surgery and postoperative recurrence in Crohn's disease. Ann Surg 2000; 231:38.

Bodzin, JH, Klein, SN, Priest, SG. Ileoproctostomy is preferred over ileoanal pull-through in patients with indeterminate colitis. Am Surg 1995; 61:590.

Borley, NR, Mortensen, NJ, Chaudry, MA, et al. Recurrence after abdominal surgery for Crohn's disease: relationship to disease site and surgical procedure. Dis Colon Rectum 2002; 45:377.

Braegger, CP, Nichola, S, Murch, SH, et al. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation. Lancet 1992; 339:89.

Brattsand, R. Overview of newer glucocorticosteroid preparations for inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol 1990; 4:407.

Camma, C, Giunta, M, Rosselli, M, Cottone, M. Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology 1997; 113:1465.

Campieri, M, Ferguson, A, Doe, W, et al. Oral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohn's disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997; 41:209.

Campieri, M, Rizzello, F, Venturi, A, et al. Combination of antibiotic and probiotic treatment is efficacious in prophylaxis of post-operative recurrence of Crohn's disease: a randomized controlled study vs mesalamine (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A781.

Canin-Endres, J, Salky, B, Gattorno, F, Edye, M. Laparoscopically assisted intestinal resection in 88 patients with Crohn's disease. Surg Endosc 1999; 13:595.

Cheifetz, A, Smedley, M, Martin, S, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98:1315.

Cima, RR, Pemberton, JH. Medical and surgincal management of chronic ulcerative colitis. Arch Surg 2005; 140:300.

Cino, M, Greenberg, GR. Bone mineral density in Crohn's disease: a longitudinal study of budesonide, prednisone, and nonsteroid therapy. Am J Gastroenterol 2002; 97:915.

Coffey, MJ, Wright, RA. Efficacy and safety of hydrostatic balloon dilatation of ileocolonic Crohn's studies: A prospective longterm analysis. Gastrointest Endosc 1996; 43:89.

Cohen, RD, Tsang, JF, Hanauer, SB. Infliximab in Crohn's disease: First anniversary clinical experience. Am J Gastroenterol 2000; 95:3469.

Colombel, JF, Lemann, M, Cassagnou, M, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalamine for the treatment of active Crohn's disease. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Am J Gastroenterol 1999; 94:674.

Colombel, JF, Loftus, EV Jr, Tremaine, WJ, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn's disease: the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004; 126:19.

Couckuyt, H, Gevers, AM, Coremans, G, et al. Efficacy and safety of hydrostatic balloon dilatation of ileocolonic Crohn's strictures: A prospective longterm analysis. Gut 1995; 36:577.

Dahlstrom, K, Edsbacker, S, et al. Rectal pharmacokinetics of budesonide. Eur J Clin Pharmacol 1996; 49:293.

de Jong, E, van Dullemen, HM, Slors, JF, et al. Correlation between early recurrence and reoperation after ileocolonic resection in Crohn's disease: a prospective study. J Am Coll Surg 1996; 182:503.

de Ridder, L, Escher, JC, Bouquet, J, et al. Infliximab therapy in 30 patients with refractory pediatric crohn disease with and without fistulas in The Netherlands. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39:46.

Delaney, CP, Kiran, RP, Senagore, AJ, O'Brien-Ermlich, B. Quality of life improves within 30 days of surgery for Crohn's disease. J Am Coll Surg 2003; 196:714.

D'haens, G, Deventer, SV, Hogezand, RV, et al. Endoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: A European Multicenter Trial. Gastroenterology 1999; 116:1029.

D'Haens, G, Verstraete, A, Cheyns, K, et al. Bone turnover during short-term therapy with methylprednisolone or budesonide in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:419.

D'Haens, GR, Geboes, K, Peeters, M, et al. Early lesions of recurrent Crohn's disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology 1998; 114:262.

Dietz, DW, Fazio, VW, Laureti, S, et al. Strictureplasty in diffuse Crohn's jejunoileitis: safe and durable. Dis Colon Rectum 2002; 45:764.

Dietz, DW, Laureti, S, Strong, SA, et al. Safety and longterm efficacy of strictureplasty in 314 patients with obstructing small bowel Crohn's disease. J Am Coll Surg 2001; 192:330.

Ewe, K, Herfarth, C, Malchow, H, Jesdinsky, HJ. Postoperative recurrence of Crohn's disease in relation to radicality of operation and sulfasalazine prophylaxis: a multicenter trial. Digestion 1989; 42:224.

Farrell, RJ, Alsahli, M, Jeen, YT, et al. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn's disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2003; 124:917.

Farrell, RJ, Shah, SA, Lodhavia, PJ, et al. Clinical experience with infliximab therapy in 100 patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2000; 95:3490.

Fazio, VW, Marchetti, F, Church, M, et al. Effect of resection margins on the recurrence of Crohn's disease in the small bowel. A randomized controlled trial. Ann Surg 1996; 224:563.

Feagan, BG, Yan, S, Bala, M, et al. The effects of infliximab maintenance therapy on health-related quality of life. Am J Gastroenterol 2003; 98:2232.

Ferguson, A, Campieri, M, Doe, W, et al. Oral budesonide as maintenance therapy in Crohn's disease–results of a 12-month study. Global Budesonide Study Group. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:175.

Fiasse, R, Fontaine, F, Vanheuverzwyn, R. Prevention of Crohn's disease recurrences after intestinal resection with Eudragid-L-coated 5-aminosalicylic acid. Preliminary results of a one year double-blind placebo controlled study. Gastroenterology 1991;100:A208.

Florent, C, Cortot, A, Quandale, P, et al. Placebo-controlled clinical trial of mesalazine in the prevention of early endoscopic recurrences after resection for Crohn's disease. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:229.

Gherasim, L. Afecțiuni inflamatorii de etiologie nedeterminată (Boala Crohn și colita ulcero-hemoragică). Medicina internă, vol. 3, Ed. Medicală, București 1999: 503-543.

Goligher, JC. The long-term results of excisional surgery for primary and recurrent Crohn's disease of the large intestine. Dis Colon Rectum 1985; 28:51.

Goudet, P, Dozois, RR, Kelly, KA, et al. Changing referral patterns for surgical treatment of ulcerative colitis. Mayo Clin Proc 1996; 71:743.

Goudet, P, Dozois, RR, Kelly, KA, et al. Characteristics and evolution of extraintestinal manifestations associated with ulcerative colitis after proctocolectomy. Dig Surg 2001; 18:51.

Greenberg, GR, Feagan, BG, Martin, F, et al. Oral budesonide for active Crohn's disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 331:836.

Greenbloom, SL, Steinhart, AH, Greenberg, GR. Combination ciprofloxacin and metronidazole for active Crohn's disease. Can J Gastroenterol 1998; 12:53.

Gross, V, Andus, T, Ecker, KW, et al. Low dose oral pH modified release budesonide for maintenance of steroid induced remission in Crohn's disease. The Budesonide Study Group. Gut 1998; 42:493.

Hanauer, S, Sandborn, WJ, Persson, A, Persson, T. Budesonide as maintenance treatment in Crohn's disease: a placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:363.

Hanauer, S, Schaible, T, DeWoody, K, et al. Long term follow up of patients treated with Infliximab (Anti-TNF Alpha Antibody) in clinical trials (abstract). Gastroenterology 2000; 18:A566.

Hanauer, SB, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: The ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359:1541.

Hanauer, SB, Korelitz, BI, Rutgeerts, P, et al. Postoperative maintenance of Crohn's disease remission with 6-mercaptopurine, mesalamine, or placebo: a 2-year trial. Gastroenterology 2004; 127:723.

Hanauer, SB, Lichtenstein, GR, Mayer, L, et al. Extraintestinal manifestations of Crohn's disease: Response to infliximab (Remicade) in the ACCENT I trial through 30 weeks (abstract). Am J Gastroenterol 2001; 96:A26.

Hanauer, SB, Meyers, S. Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol 1997; 92:559.

Hanauer, SB, Wagner, CL, Bala, M, et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:542.

Hasegawa, H, Watanabe, M, Nishibori, H, et al. Laparoscopic surgery for recurrent Crohn's disease. Br J Surg 2003; 90:970.

Hellers, G, Cortot, A, Jewell, D, et al. Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 116:294.

Heyries, L, Bernard, JP, Perrier, H, et al. Hemorrhagic rectocolitis and autoimmune hemolytic anemia (letter). Gastroenterol Clin Biol 1998; 22:741.

Holzheimer, RG, Molloy, RG, Wittmann, DH. Postoperative complications predict recurrence of Crohn's disease. Eur J Surg 1995; 161:129.

Horgan, AF, Dozois, RR. Management of colonic Crohn's disease. Problems in General Surgery 1999; 16:68.

Kane, SV, Schoenfeld, P, Sandborn, WJ, et al. Systematic review: The effectiveness of budesonide therapy for Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1509.

Katz, JA, Antoni, C, Keenan, GF, et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn's disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004; 99:2385.

Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098.

Kim, NK, Senagore, AJ, Luchtefeld, MA, et al. Long-term outcome after ileocecal resection for Crohn's disease. Am Surg 1997; 63:627.

Kotanagi, H, Kramer, K, Fazio, VW, Petras, RE. Do microscopic abnormalities at resection margins correlate with increased anastomotic recurrence in Crohn's disease? Retrospective analysis of 100 cases. Dis Colon Rectum 1991; 34:909.

Krook, A, Lindstrom, B, Kjellander, J, et al. Relation between concentrations of metronidazole and Bacteroides spp in faeces of patients with Crohn's disease and healthy individuals. J Clin Pathol 1981; 34:645.

Kugathasan, S, Werlan, SL, Aktay, N, et al. Prolonged duration of response to infliximab in early pediatric Crohn's disease (CD): One year follow up (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A566.

Laine, L, Hanauer, SB. Considerations in the management of steroid-dependent Crohn's disease. Gastroenterology 2003; 125:906.

Lautenbach, E, Berlin, JA, Lichtenstein, GR. Risk factors for early postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:259.

Leicester, RJ, Ritchie, JK, Wadsworth, J, et al. Sexual function and perineal wound healing after intersphincteric excision of the rectum for inflammatory bowel disease. Dis Colon Rectum 1984; 27:244.

Leiper, K, Morris, AI, Rhodes, JM. Open label trial of oral clarithromycin in active Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:801.

Lichtenstein, GR, Keenan, G, Vreeland, MG, Chen, DM. Infliximab tolerability in Crohn's disease patients (abstract). Am J Gastroenterol 2001; 96:A25.

Lichtenstein, GR, Stein, R, Lewis, JD, Deren, J. The presence of intestinal strictures is associated with poorer responses for active or fistulizing Crohn's disease (abstract). Am J Gastroenterol 1999; 94:2676.

Lichtenstein, GR, Yan, S, Bala, M, et al. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn's disease. Gastroenterology 2005; 128:862.

Lichtenstein, GR, Yan, S, Bala, M, Hanauer, S. Remission in Patients with Crohn's Disease is Associated with Improvement in Employment and Quality of Life and a Decrease in Hospitalizations and Surgeries. Am J Gastroenterol 2004; 99:91.

Ljung, T, Karlen, P, Schmidt, D, et al. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County. Gut 2004; 53:849.

Lochs, H, Mayer, M, Fleig, WE, et al. Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn's disease with mesalamine: European Cooperative Crohn's Disease Study VI. Gastroenterology 2000; 118:264.

Lofberg, R, Rutgeerts, P, Malchow, H, et al. Budesonide prolongs time to relapse in ileal and ileocecal Crohn's disease: A placebo controlled one year study. Gut 1996; 39:82.

Longobardi, T, Jacobs, P, Bernstein, CN. Work losses related to inflammatory bowel disease in the United States: results from the National Health Interview Survey. Am J Gastroenterol 2003; 98:1064.

Martel, P, Betton, PO, Gallot, D, Malafosse, M. Crohn's colitis: Experience with segmental resections; results in a series of 84 patients. J Am Coll Surg 2002; 194:448.

Matsuhashi, N, Nakajima, A, Suzuki, A, et al. Long-term outcome of non-surgical strictureplasty using metallic stents for intestinal strictures in Crohn's disease. Gastrointest Endosc 2000; 51:343.

McLeod, RS, Wolff, BG, Steinhart, AH, et al. Prophylactic mesalamine treatment decreases postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1995; 109:404.

McLeod, RS, Wolff, BG, Steinhart, H, et al. Risk and significance of endoscopic/radiologic evidence of recurrent Crohn's disease. Gastroenterology 1997; 113:1823.

Mekhjian, HS, Switz, DM, Watts, HD, et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: factors determining recurrence of Crohn's disease after surgery. Gastroenterology 1979; 77:907.

Michelassi, F, Balestracci, T, Chappell, R et al. Primary and recurrent Crohn's disease. Experience with 1379 patients. Ann Surg 1991; 214:230.

Michelassi, F, Upadhyay, GA. Side-to-side isoperistaltic strictureplasty in the treatment of extensive Crohn's disease. J Surg Res 2004; 117:71.

Michelassi, F. Indications for surgical treatment in ulcerative colitis and Crohn's disease. In: Operative Strategies in Inflammatory Bowel Disease. Michelassi, F, Milson, JW (Eds), Springer 1997. p.151.

Milsom, JW, Lavery, IC, Bohm, B, Fazio, VW. Laparoscopically assisted ileocolectomy in Crohn's disease. Surg Laparosc Endosc 1993; 3:77.

Moskovitz, D, McLeod, RS, Greenberg, GR, Cohen, Z. Operative and environmental risk factors for recurrence of Crohn's disease. Int J Colorectal Dis 1999; 14:224.

Moum, B, Ekbom, A, Vatn, MH, et al. Clinical course during the 1st year after diagnosis in ulcerative colitis and Crohn's disease. Results of a large, prospective population-based study in southeastern Norway, 1990-93. Scand J Gastroenterol 1997; 32:1005.

Mow, WS, Abreu-Martin, MT, Papadakis, KA, et al. High incidence of anergy in inflammatory bowel disease patients limits the usefulness of PPD screening before infliximab therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:309.

Olaison, G, Smedh, K, Sjodahl, R. Natural course of Crohn's disease after ileocolic resection: endoscopically visualised ileal ulcers preceding symptoms. Gut 1992; 33:331.

Otley, A, Steinhart, A. Budesonide for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 19:CD004649.

Papi, C, Luchetti, R, Gili, L, et al. Budesonide in the treatment of Crohn's disease: A meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1419.

Parsi, MA, Achkar, JP, Richardson, S, Katz, J. Predictors of response to infliximab in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 123:707.

Plevy, SE, Landers, CS, Prehn, J, et al. A role for TNF alpha and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn's disease. J Immunol 1997; 159:6276.

Prabhakar, LP, Laramee, C, Nelson, H, Dozois, RR. Avoiding a stoma: Role for segmental or abdominal colectomy in Crohn's colitis. Dis Colon Rectum 1997; 40:71.

Prantera, C, Scribano, ML, Falasco, G, et al. Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after curative resection for Crohn's disease: a randomised controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 2002; 51:405.

Prantera, C, Zannoni, F, Scribano, ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91:328.

Present, DH, Rutgeerts, P, Targan, S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340:1398.

Rutgeerts, P, Beboes, K, Peeters, M, et al. Effect of faecal stream diversion on recurrence of Crohn's disease in the neoterminal ileum. Lancet 1991; 338:771.

Rutgeerts, P, D'Haens, G, Targan, S, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117:761.

Rutgeerts, P, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126:402.

Rutgeerts, P, Geboes, K, Vantrappen, G et al. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 1990;99:956.

Rutgeerts, P, Geboes, K, Vantrappen, G, et al. Natural history of recurrent Crohn's disease at the ileocolonic anastomosis after curative surgery. Gut 1984; 25:665.

Rutgeerts, P, Hiele, M, Geboes, K, et al. Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn's recurrence after ileal resection. Gastroenterology 1995; 108:1617.

Rutgeerts, P, Lofberg, R, Malchow, H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn's disease. N Engl J Med 1994; 331:842.

Rutgeerts, P, Van Assche, G, Vermeire, S, et al. Ornidazole for prophylaxis of postoperative Crohn's disease recurrence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2005; 128:856.

Ryan, WR, Allan, RN, Yamamoto, T, Keighley, MR. Crohn's disease patients who quit smoking have a reduced risk of reoperation for recurrence. Am J Surg 2004; 187:219.

Sachar, DB, Wolfson, DM, Greenstein, AJ, et al. Risk factors for postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1983; 85:917.

Sampietro, GM, Cristaldi, M, Maconi, G, et al. A prospective, longitudinal study of nonconventional strictureplasty in Crohn's disease. J Am Coll Surg 2004; 199:8.

Sandborn, WJ, Feagan, BG. The efficacy of azathioprine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in patients with Crohn's disease remains uncertain. Gastroenterology 2004; 127:990.

Sandborn, WJ, Lofberg, R, Feagan, BG, et al. Budesonide for maintenance of remission in patients with Crohn's disease in medically induced remission: a predetermined pooled analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Am J Gastroenterol 2005; 100:1780.

Sands, BE, Anderson, FH, Bernstein, CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350:876.

Sands, BE, Blank, MA, Patel, K, Van Deventer, SJ. Long-term treatment of rectovaginal fistulas in Crohn's disease: Response to infliximab in the ACCENT II Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:912.

Sartor, RB. Episodic retreatment versus scheduled maintenance therapy of crohn's disease with infliximab: Not so far apart. Gastroenterology 2004; 126:598.

Scallon, BJ, Moore, MA, Trinh, H, et al. Chimeric anti-TNFa and activates immune effector functions. Cytokine 1995; 7:251.

Schoon, EJ, Bollani, S, Mills, PR, et al. Bone mineral density in relation to efficacy and side effects of budesonide and prednisolone in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:113.

Scott, NA, Sue-Ling, HM, Hughes, LE. Anastomotic configuration does not affect recurrence of Crohn's disease after ileocolonic resection published erratum appears in Int J Colorectal Dis 1995;10(4):250]. Int J Colorectal Dis 1995; 10:67.

Sher, ME, Bauer, JJ, Gorphine, S, Gelernt, I. Low Hartmann's procedure for severe anorectal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1992; 35:975.

Singh, S, Rau, N, Harris, H, et al. Cutaneous nocardiosis complicating Crohn's disease management with infliximab. Program and abstracts of the American College of Gastroenterology 66th Annual Scientific Meeting; October 22-24, 2001; Las Vegas, Nevada. [P254].

Slifman, NR, Gershon, SK, Lee, JH, et al. Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with tumor necrosis factor alpha-neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003; 48:319.

Spencer, MP, Nelson, H, Wolff, BG, Dozois, RR. Strictureplasty for obstructive Crohn's disease: The Mayo experience. Mayo Clin Proc 1994; 69:33.

Steinhart, AH, Feagan, BG, Wong, CJ, et al. Combined budesonide and antibiotic therapy for active Crohn's disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2002; 123:33.

Su, C, Salzberg, BA, Lewis, JD, et al. Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002; 97:2577.

Summers, RW, Switz, DM, Sessions, JT Jr., et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77:847.

Sutherland, L, Singleton, J, Sessions, J, et al. Double blind, placebo controlled trial of metronidazole in Crohn's disease. Gut 1991; 32:1071.

Sutherland, LR. Mesalamine for the prevention of postoperative recurrence: Is nearly there the same as being there? [editorial; comment]. Gastroenterology 2000; 118:436.

Targan, SR, Hanauer, SB, van Deventer, SJ, et al. A short term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. N Engl J Med 1997; 337:1029.

Thomsen, OO, Cortot, A, Jewell, D, et al. A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohn's disease. N Engl J Med 1998; 339:371.

Tjandra, JJ, Fazio, VW, Lavery, IC. Results of multiple strictureplasties in diffuse Crohn's disease of the small bowel. Aust N Z J Surg 1993; 63:95.

Tonelli, F, Fedi, M, Paroli, GM, Fazi, M. Indications and results of side-to-side isoperistaltic strictureplasty in Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2004; 47:494.

Toy, LS, Abittan, C, Kornbluth, A, et al. Complete bowel obstruction following initial response to Infliximab therapy for Crohn's disease: A series of a newly described complication (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A569.

Tremaine, WJ, Hanauer, SB, Katz, S, et al. Budesonide CIR capsules (once or twice daily divided-dose) in active Crohn's disease: a randomized placebo-controlled study in the United States. Am J Gastroenterol 2002; 97:1748.

Ursing, B, Alm, T, Barany, F, et al. A comparative study of metronidazole and sulfasalazine for active Crohn's disease: the cooperative Crohn's disease study in Sweden. II. Result. Gastroenterology 1982; 83:550.

van Dullemen, HM, Van Deventer, SJ, Hommas, DW, et al. Treatment of Crohn's Disease with Anti-Tumor Necrosis Factor Chimeric Monoclonal Antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 109:129.

Vermeire, S, Noman, M, Van Assche, G, Baert, F. Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease: A prospective cohort study. Gastroenterology 2003; 125:32.

Wenckert, A, Kristensen, M, Eklund, AE, et al. The long-term prophylactic effect of salazosulphapyridine (Salazopyrin) in primarily resected patients with Crohn's disease. A controlled double-blind trial. Scand J Gastroenterol 1978; 13:161.

Wolters, FL, Russel, MG, Stockbrugger, RW. Systematic review: has disease outcome in Crohn's disease changed during the last four decades?. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:483.

Worsey, MJ, Hull, T, Ryland, L, Fazio, V. Strictureplasty is an effective option in the operative management of duodenal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:596.

Yamamoto, T, Allan, RN, Keighley, MR. Perforating ileocecal Crohn's disease does not carry a high risk of recurrence but usually re-presents as perforating disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:519.

Yamamoto, T, Bain, IM, Allan, RN, Keighley, MR. An audit of strictureplasty for small-bowel Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:797.

Yamamoto, T, Keighley, MR. Long-term outcome of total colectomy and ileostomy for Crohn disease. Scand J Gastroenterol 1999; 34:280.

Yamamoto, T, Keighley, MR. Long-term results of strictureplasty without synchronous resection for jejunoileal Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1999; 34:180.

Young-Fadok, TM, HallLong, K, McConnell, EJ, et al. Advantages of laparoscopic resection for ileocolic Crohn's disease. Improved outcomes and reduced costs. Surg Endosc 2001; 15:450.

www.uptodate.com

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus