Eficienta Blocantelor Canalelor de Calciu In Tratamentul Hipertensiunii Arteriale Esentiale

INTRODUCERE

Lercanidipina un nou blocant al canalelor de calciu din clasa dihidropiridinelor , cu propietăți lipofilice si vasculare selective , este un nou antihipertensiv eficient la doze de 10 mg administrat o data pe zi la majoritatea pacienților cu hipertensiune arteriala esențială ușoară sau moderată , mergând până la 20 mg o data pe zi.

Are o durată lungă de acțiune , si selectivitate vasculară mare. Se distribuiețial în membrana celulelor musculare netede , având o cinetică controlată care îi conferă o lungă durată de acțiune.

Studiile clinice au arătat că in doză de 10 -20 mg pe zi prezintă un efect antihipertensiv timp de 24 ore , acțiunea se instalează treptat , nu influențeazaă frecvența cardiacă , tahicardia reflexă reprezentând un eveniment rar și tranzitor.

În ce privește siguranța administrării de la lansarea ei in 1977 și până în prezent nu au fost constatate efecte adverse importante , acest lucru fiind susținut de analiza datelor din 20 de studii clinice dublu-orb controlate în care incidența efectelor adverse a fost similară cu placebo.

În ultimii ani s-a ridicat problema unui posibil efect negativ al dihidropiridinelor cu acțiune de scurtă durată , pe mortalitatea cardio-vasculară , datorat faptului că scăderea tensiunii arteriale ar determina o activare simpatică reflexă , cu tahicardie , creșterea necesarului de oxigen și consecutiv ischemie miocardica și/sau aritmii ventriculare , acest lucru nefiind confirmat in cazul dihidropiridinelor cu acțiune de lungă durată.

CAPITOLUL I

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

Hipertensiunea arterială este afecțiunea cardiovasculară cea mai răspândită si totodată una din problemele majore de sănătate publica . Incidența ei este in continua creștere datorita modificării criteriilor de diagnostic si creșterii populației cu risc hipertensiv in special populației de vârsta a treia.

Criteriile de clasificare ale hipertensiunii arteriale

I criteriul etiologic

esențială – fără o cauză cunoscută

secundară – de cauză cunoscută

II criteriul patogenetic

hipertensiune arterială cu debit crescut

hipertensiune arterială de rezistență

III criteriul evolutiv

hipertensiunea arterială benignă – caracterizată printr-o evoluție îndelungată cu trecerea treptată dintr-un stadiu evolutiv in altul, cu interesarea progresivă a organelor țintă

tensiunea arterială malignă caracterizată printr-o evoluție rapidă, interesarea orghiperanelor țintă fiind de asemenea rapidă evoluează frecvent spre uremie tensiunea arterială diastolică depășind 140 mm Hg (31)

IV criteriul clinic

hipertensiunea arterială sistolică

hipertensiunea arterială diastolică

hipertensiunea arterială sistolo-distolică

V criteriul cantitativ

clasifică hipertensiunea arterială în funcție de severitatea sa. Al V-lea raport al JNC din 1993 propune o clasificare a hipertensiunii arteriale bazată si pe impactul tensiunii arteriale si pe organele țintă. (31, 37)

în practică se folosește frecvent o clasificare bazată pe valorile tensiunii arteriale diastolice. (31, 37)

Stadializarea evoluției HTA

Potrivit datelor OMS din 1993, HTA evoluează stadial

stadiul I- nu apare nici un semn obiectiv de afectare a organelor țintă. Există variații spontane ale tensiunii arteriale dar acestea apar în decurs de ore sau zile.

stadiul II – prezența semnelor de hipertrofie ventriculară stîngă decelabile prin examen EKG si ecocardiografic

-examenul fundului de ochi de grad I sau II

-eventual protenurie minimă

stadiul III- insuficiență ventriculară stîngă sau cardiacă globală

-fund de ochi de gradul III

-encefalopatie hipertensivă

-proteinurie ,microhematulie, insuficiență renală (37)

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ESENȚIALĂ

Ocupă ca frecvență 75-90 % din totalul HTA. Nu are etiologie clară, în determinismul ei intervenind o multitudine de factori.

FACTORI ETIOLOGICI

– ereditate

-vârsta – obezitatea

– sexul

– consumul de alcool

– fumatul

– cafeaua

– sedentarismul

– asocierea cu diabetul zaharat

– policitemia vera (32)

PATOGENIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE ESENȚIALE

Intervin o multitudine de factori dintre care cei mai importanți sunt:

1.rezistența vasculară condiționată de factori funcționali sau organici, reversibili sau ireversibili

sistemul nervos simpatic

sistemul renina – angiotensină – aldosteron

mecanisme de autoreglare locală

modificări structurale ale pereților vaselor de rezistență

2. sistemul nervos simpatic acționează prin intermediul norepinefrinei , hipereactivitatea ducând la tahicardie, transpirații, debit cardiac crescut , creșterea concentrației plasmatice de catecolamine

3. sistemul renină – angiotensină – aldosteronangiotensina sintetizată sub forma unui precursor în ficat sub acțiunea reninei se transformă în plasmă în angiotensină I, care sub influența enzimei de conversie se transformă în angiotesină II

angiotensina II determină :

– contraclor musculare netede arteriolare

stimularea secreției de aldosteron cu reabsorbție crescută de Na și apă

stimulează hipertrofia miocitală

stimulează receptorii simpatici centrali

stimulează secreția de calciu

antagonizează efectul factorului natriuretic atrial

ß2 receptori ß1 receptori

α receptori

Efectele sistemului nervos simpatic asupra aparatului CV

4. rolul ionului de Ca : la nivelul celulei există un sistem de transport Na-Ca . Alterarea acestui sistem determină o cumulare a ionilor de Na cu scăderea eliminării ionilor de Ca. Scăderea efluxului de Ca cu creșterea concentrației sale intracelulare la contractilitatea fibrei musculare si la modificări a metabolismului nucleotidelor ciclice cu creșteri ale GMP și AMP ciclice. (32)

5. reactivitatea vasculară : hiperreactivitatea vasculară poate precede instalarea hipertensiunii arteriale și poate fii independentă de nivelulu hipertensiunii arteriale. Există mecanisme celulare care modelează răspunsul la stimuli presori. Răspunsul normal al vaselor la agenții presori depinde de integritatea funcțională a membranei celulare de interacțiune Ca și sistem contracție – relaxare, distribuția intracelulară a nucleotidelor ciclice și interacțiunea dintre agoniști și receptorii vasculari. (31)

6. sistemele vasodepresoare

a). prostaglandine : în funcție de natura lor pot avea acțiune vasodilatatoare (PGI 2, PGE 2, PGF 2) sau vasoconstrictoare (tromboxan A2 )

b). sistemul chinină – kalicreină (31, 32)

7. rolul rinichiului prin :

– excreție de Na

– secreție de renină

– secreție de prostaglandină E2 (31)

CAPITOLUL II

BLOCANTELE CANALELLOR DE CALCIU

Concept introdus de Fleckenstein și Godfraind la sfârșitul anilor 60, inițial s-au folosit in tratamentul anginei pectorale și al aritmiilor supraventriculare . (31)

Clasificare

Exista o specificitate de organ a blocantelor canalelor de Ca :

verapamilul, diltiazemul au un spectru farmacodinamic asemănător acționând predominant asupra inimii

nifendipina provoacă predominant vasodilatație sistemică și coronariană

lercanendipina, amlodipina, lacidipina, felodipina au efect pe musculatura netedă vasculară , efectul fiind de aproximativ 100 de ori mai mare pe vase sistemice decât pe miocard în special în cazul felodipinei. (30)

Mecanism de acțiune

Blocantele canalelor de Ca acționează prin :

inhibarea canalelor de Ca voltaj dependente de la nivelul celulei musculare netede vasculare

inhibarea canalelor receptor dependente

La nivelul mușchiului neted vascular efectul este vasodilatator iar la nivelul inimii scade inotropismul cardiac, viteza de conducere si bradicardizare (32)

Miocard Țesut nodal Artere

Răspuns inotrop Bradicardie Dilatație Dilatație

Negativ coronară periferică

Debit Cardiac Tahicardie

reflexă

Reducerea

consumului de O2

+

Economie de Creșterea ofertei

O2 de O2

Efectele fiziologice ale blocanților de Ca (30)

CANALELE DE CALCIU

În ultimii ani s-au izolat 6 tipuri de canale de Ca de tip L, N, P, Q, R, T pentru sistemul cardiovascular fiind importante tipurile L și T.

Canalele de Ca au o structură comună în proporție de 60% corespunzătoare porțiunilor ce străbat membrana celulară, partea citoplasmatică fiind diferită.

Partea comună este formată din 4 subunități α1, α2, β și γ. Subunitățile α1 și γ sunt hidrofobe fiind inserate în membrană. Subunitățile β și α2 sunt hidrofile situate în afara membranei.

Subunitatea α1 are funcție receptoare cuprinde 4 motive fiecare fiind format din 6 helixuri, sediul de legare a blocantelor canalelor de calciu fiind motivele 3 și 4 pentru nifedipină iar sediul de legare al fenilalkilaminelor fiind probabil motivul 4.

Helixurile 5 și 6 de pe cele 4 motive formează peretele poros al canalului fiind responsabil de trecerea ionilor de calciu.

Subunitatea 1 este codată de aceleași gene pentru miocard și vase si gene diferite pentru musculatura striată.

Mușchii netezi vasculari au un potențial de repaus de 30-40 mv ., iar miocardul de 70-90 mv. Această diferență dintre potențialele de repaus face ca musculatura netedă vasculară să fie mai sensibilă la administrarea de dihidropiridină decât miocardul, excepție făcând miocardul bolnav în cazul căruia sensibilitatea va crește. (28, 30, 35)

Canalele de tip L:

– sunt cele mai importante canale din inimă și musculatura netedă vasculară

răspund și la stimulare β adrenergică

pătrunderea Ca prin canalelor de tip L are ca efect depolarizarea membranei urmată de contracție celulară

sunt voltaj dependente și se inactivează încet

la nivel miocardic mediază excitația și contracția, menține platoul potențial de acțiune ajutând la prevenirea aritmiilor prin reintrare

contribuie la activitatea de peace – maker a modulului sinoatrial și reglează conducerea atrioventriculară

sensibile la acțiunea dihidropiridinelor, fenilalkilaminelor, benzotiazepinelor . (28, 30)

Canale de tip T:

localizate în inimă și musculatura netedă vasculară, cea mai mare densitate fiind în țesutul nodal . Mică în miocitele cardiace, mare în musculatura netedă vasculară

activate prin depolarizare ușoară

se inactivează mai rapid decât canalele de tip L ( 36)

promovează creșterea si proliferarea celulară (densitatea este mare în cordul fetal, scade la adult iar apoi rămâne constantă). Studiile efectuate au demonstrat o creștere a densității canalelor de tip T la cordul hipertrofic, sub acțiunea hormonului de creștere, endotelinei 1

blocate selectiv de mibefrandili (28, 34, 36)

Efecte generale ale blocanților canalelor de calciu

1. produc vasodilatație. Vasodilatatția intereseaza domeniul arterial nu acționează pe cel venos. Pentru dihidropiridine scăderea tensiunii arteriale apare datorită diminuării existenței periferice dependente de tonusul și structura peretelui vascular. Tonusul este generat de contracția spontană in strânsă relație cu concentrația ionilor de Ca.

Dihidropiridinele interfereaza cu intrarea Ca in celulă si contracția celulară , indiferent de mecanismul presor inițial : SN.Sy, sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Fenilalkilaminele si benzotiazepinele de primă generație deprimă contractilitate miocardică și scad frecvența cardiacă contribuind la efectul anihipertensiv prin scăderea debitului cardiadomeniul arterial nu acționează pe cel venos. Pentru dihidropiridine scăderea tensiunii arteriale apare datorită diminuării existenței periferice dependente de tonusul și structura peretelui vascular. Tonusul este generat de contracția spontană in strânsă relație cu concentrația ionilor de Ca.

Dihidropiridinele interfereaza cu intrarea Ca in celulă si contracția celulară , indiferent de mecanismul presor inițial : SN.Sy, sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Fenilalkilaminele si benzotiazepinele de primă generație deprimă contractilitate miocardică și scad frecvența cardiacă contribuind la efectul anihipertensiv prin scăderea debitului cardiac. (31)

Blocantele canalelor de Ca produc deasemenea si creșterea complianței arterelor mari cu consecințe favorabile asupra performanțelor cardiace si de protecție față de lezarea vaselor.

Circulația renală este influențată favorabil, creșterea presiunii intraglomerulare este limitată, producând o creștere slabă a diurezei. (30,32)

2. efect antianginos prin reducerea consumului de oxigen si ameliorarea circulației coronariene. Acest efect este diferit in functie de clasele de blocante. (10)

Dihidropiridinele produc vasodilatație arteriolară sistemică, măresc fluxul coronarian atât in efort cât și in repaus. Verapamilul acționeaza prin deprimarea miocardică și scăderea frecvenței cardiace. In angina vasospastică realizează profilaxia crizelor, impiedică spasmul coronarian prin blocarea canalelor de Ca. In angina cronică stabilă au efecte avantajoase atunci cand exista o componenta vasospastică impor- tantă. De asemenea scad consumul de nitroglicerină , scad frecvența crize- lor anginoase, a episoadelor ischemice, intârzie aparitia durerii la efort.

Consecințele farmacologice si clinice ale blocarii canalelor de Ca (30)

3. efect antiaterogen prin inhibarea proceselor implicate in formarea

plăcii de aterom: – acumularea de Ca

– acumularea lipidelor in peretele arterial

– migrarea si proliferara miocitelor

Studile clinice au demonstrat incetinirea evoluției leziunilor artero-sclerotice coronariene chiar scăderea procesului obstructiv observate prin angiografie. (11)

4. efect antiaritmic prin acțiune la nivelul nodulului SA si AV si prin impiedicarea influxului ionilor de Ca la nivelul celulei miocardice. Celulele miocardice au in repaus un potențial transmembranar negativ de 80-90 mV, datorita distribuirii inegale a ionilor intra si extracelular, gradioentul fiind mentinut de pompa Na-K (faza 4).

In această fază se produce o deporalizare lentă datorită creșterii permeabilități progresive pentru Na sau Ca concomitent cu micșorarea efluxului de K. Un stimul ce actioneaza când deporalizarea diastolică depășeste pragul critic va determina deschiderea mai multor canale de Na cu depolarizare rapidă (faza 0) care inițiază potențialul de acțiune.

Ulterior canalele de Na trec rapid in stare inactivă. In cazul nodulului SA si AV depolarizarea se face mai lent datorită influxului de Ca prin canale lente de tip L. Totodata influxul de Na determină si deschiderea canalelor de K cu consecinte repolarizante (faza 1).

In faza 2 sau de repolarizare se deschid canalele de Ca apărând o tendință de depolarizare , compensată printr-un eflux rectificator intârziat de K. Urmeaza faza 3 in care canalele de Ca sunt inactive.

Blocantele actioneaza asupra canalelor de Ca atât in forma activă cât si inactivă : faza 0, 1, 2. Incetinesc transmiterea impulsului de la nodulul SA la fascicolul Hiss, aceasta incetinire fiind mai marcată pentru frecventele mari ale impulsului . În miocardul bolnav, generarea potențialului de acțiune poate deveni dependent la nivelul fibrelor Purkinje de influxul de Ca, efectul deprimant al blocantelor având un efect benefic. (30,31,32,35)

5. Realizeaza controlul hipertensiunii arteriale timp de 24 ore in special dihidropiridinele de generatia a-III-a. (36)

6.Efecte neutre asupra factorilor de risc metabolic sau proceselor biochimice(în geral).

7. Toleranța bună. (32)

8. In timp efect protector asupra organelor țintă. (36)

9. la folosirea preparatelor cu acțiune scurtă durată apare un efect vasodilatator rapid urmat de scăderea bruscă a tensiunii arteriale, cu activarea reflexă a unor mecanisme de contrareglare:

– creșterea activitații simpatice

– creșterea activitații neurohormonale:

a) crește concentrația plasmatică a nor-adrenalinei

b) crește concentrția plasmatică a an-giotensinei (24,30)

Indicațiile principale ale diferitelor blocante ale canalelor de Ca (30)

Asocierea blocantelor canalelor de Ca cu alte antihipertensive

Notă: + = recomandat

± = posibil dar de evitat

* = atenție la verapamil

DIHIDROPIRIDINE DE GENERAȚIA A III-A

Lercanidipina este o dihidropiridină de generație a III-a vasoselectivă care cauzează vasodilatație sistemică prin blocarea influxului ionilor de calciu prin canalele de tip L ,din membrana celulara.

Este puternic lipofilică având o acțiune de lungă durată decât alți antagoniști de Ca. (8)

Studiile preclinice sugerează ca are proprietăți antiaterogene și de asemenea protejează afectarea organelor țintă. Administrarea o dată pe zi a unei doze de 10-20 mg reduce eficient presiunea arterială, fără să afecteze frecvența cardiacă , rata de răspuns fiind cuprinsă intre 50-60% la o doză de 10 mg pe zi până la 86% la o doză de 20 de mg pe zi, fiind eficace în tratamentul pacienților cu vârstă cuprinsă intre 60-85 de ani cu o hipertensiune arterilală mică sau moderată și în cazurile izolate de hipertensiune arterialala sistolică. (4,5,6)

Monoterapia cu doză de 20-40 mg pe zi a arătat de asemenea eficacitate la pacienți cu hipertensiune arteriala severă , sau adaugată la paicenți cu hipertensiune arterială severă care nu răspundeau bine la administrarea de beta-blocante, diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie.

Lercanidipina reduce tensiunea arterială la pacienți cu diabet zaharat de tip II (non-insulino dependent) , fără să afecteze concentrația de glucoză din sânge. (13)

PROPIETĂȚI FARMACODINAMICE

Are o structură chimică asemănătoare cu celelalte dihidropiridine si este caracterizată prin prezența grupării difenil-propil-amino-alchil, care îi conferă proprietăți foarte lipofilice.

Are o greutate moleculară de 648.205 daltoni.

Este inodoră.

Solubilă in etanol și greu solubilă în acetonă, insolubilă in apă.

Disociază la 37 grade celsius.

Cele două grupări de esteri prezente in pozițiile 3 si 5 ale inelului de dihidropiridină duce la existența a doi enantiomeri, medicamentul fiind administrat ca o mixtură de enantiomeri de tip R si S. (1,2,13)

PROPRIETĂȚI FARMACOCINETICE

Concentrația maximă in plasmă a fost atinsă dupa 2-3 ore de la administrarea orală de 10 sau 20 mg lercanidipină, nefiind proporțională cu doză.

Prezența mâncării mărește absorbția deci se recomandă să fie administrat inainte de masă. Odată absorbită se acumuleaza rapid in dubla membrană lipidică celulară din pereții arteriali.

Se leagă de proteine plasmatice in proporție de 98% după care trece in etapa de metabolizare realizată de citocromul P450 3A4 ajungând la metaboliți inactivi, 50% fiind eliminați prin fecale iar 44% prin urină , deși unele studii indică că ar avea un profil de eliminare bifazic cu primul timp de injumătățire la 2,8-3,7 ore (prima fază) iar al doilea la 10,5 ore (a doua fază). (3,8,19)

Biodisponibilitatea nu pare a fi afectată de prezența cirozei, ci de disfuncțiile renale, in acest caz fiind recomandată reducerea dozelor.

Atunci când lercanidipina s-a administrat concomitent cu metoprololul, un blocant beta-adrenergic, biodisponibilitatea metropololui nu a fost modificată in timp ce a lercanidipinei a fost redusă cu 50% , acest efect se poate datora scăderii fluxului sanguin hepatic de către blocant și poate să apară și în prezența altor medicamente din aceeași clasă ( in cazul asocierii fiind necesară ajustarea dozelor ). (8,17)

În cazul administrării orale concomitente cu midazolam, absorbția lercanidipinei a crescut, concentrația plasmatică de midazolam nefiind modificată. Administrarea concomitentă la pacienți tratați cronic cu digitalice nu a evidențiat interacțiuni farmacocinetice. De asemenea administrarea concomitentă de lercanidipină si cimetidină nu determină modificări semnificative ale concentrației plasmatice de lercanidipină dar se recomandă prudență la doze mari deoarece timpul de injumătățire și efectul hipotensor pot fi crescute.

O atenție deosebită trebuie avută in vedere la asocierea lercanidipinei cu inhibitori ai citocromlui P450 3A4 ( ketoconazol, eritromocină), cu inductori citocromului P450 3A4 cum sunt anticonvusionantele (carbamazepină) si rifampicină.

De asemenea se recomandă prudență cu medicamente metabolizate de enzimele citocromlui P450 3A4 cum sunt ciclosporină antiaritmice de clasa 3 ( amiodaronă), chinidină. (13, 19)

SELECTIVITATE:

Studiile efectuate pe diferite tipuri de receptori au arătat afinitțti neglijabile (chiar nule), pentru mai mulți receptori neurotransmițători incluzând receptori α1, α2 adrenergici si o foarte mare afinitate pentru receptorii canalelor de tip L.

O confirmare in vivo a fost obținută in urma experimentelor pe cobai unde lercanidipina a dovedit un puternic efect vasodilatator când a fost testat impotriva angeotensinei II ce inducea vasoconstricție mediată de influx de calciu și o acțiune neglijabilă impotriva vasoconstricției produsă de stimularea α1 si α2. (7, 9)

Dintre toți antagoniștii de Ca are cea mai mare vasolectivitate vasculară.

730

Valoarea raportului

IC50 cord/vase

193

95

3 6

nitrendipina felodipina amlodipina lacidipina lercanidipina

IC50 = concentrația (nano Moli) ce induce relaxarea cu 50% a fibrei musculare netede precontractată cu KCI

EFECT ANTIHIPERTENSIV EFICIENT

Apare datorita scăderii rezistenței vasculare periferice prin blocarea intrării ionilor de Ca in celula musculară netedă arteriolară .

Eficiența terapeutică a fost comparată prin diferite trialuri clinice cu alte hipertensive: atenolol, captopril, enalapril, hidroclortiazide, ibesartan.

In doză de 10 mg pe zi timp de 4 săptămâni are efecte terapeutice echivalate cu 50 mg atenolol , 50 mg captopril, 20 mg enalapril,12.5 mg hidroclortiazide, 150 mg ibesartan/zi. (8,13,14,16)

2 1- lercanidipină

1 3 4 2- atenolol

3- captopril

4- nifedipină

Modificarile tensiunii arteriale diastolice

2 1- lercanidipină

1 3 4 2- atenolol

3- captopril

4- nifedipină

Modificarile tensiunii arteriale sistolice

Studii multicentrice comparative dublu-orb cu o durată de 3 luni pe 498 de pacienți dintre care 243 au primit lercanidipină 10-20 mg pe zi doză unică.

Lercanidipina reduce eficient și constant tensiunea arterială sistolică si diastolică fără a influența frecvența cardiacă. (8,13,14,15,16)

90

80

70

Studiu efectuat pe 295 de pacienți ce au primit lercanidipină 10 mg pe zi doză unică, timp de 12 luni (13)

PROPIETĂȚI ANTIISCHEMICE

Lercanidipina determină scăderea rezistenței arteriale periferice , scăderea rezistenței coronariene si consecutiv o creștere a debitului coronarian. Aceste 2 mecanisme îmbunătățesc raportul dintre cantitatea de oxigen livrată si cantitatea de oxigen consumată miocardic.

Acest efect antianginos a fost studiat pe cobai normotensivi după administrarea de metacolină in bolus care cauzează constricție si ischemie pe arterele coronare , pe EKG observându-se elevare de segment ST

Lercanidipina a inhibat elevarea de segment ST pe EKG indus de metacolină in funcție de doza administrată. Acest efect a fost mai pronunțat si mai lung decat cel produs de nifedipină, verapamil si nicardipină.

Explorarile paraclinice au arătat ca lercanidipina reduce efectele negative miocardice normalizând diferiți parametri:

consumul de oxigen

capacitatea de generare de ATP

supraîncărcarea celulară cu Ca

normalizeaza eliberarea de CPK

previne peroxidarea lipidelor in mitocondrie , crește capacitatea mitocondriei de a utiliza oxigenul pentru fosforilarea oxidativă. (9, 10, 11, 12, 18)

In Italia s-a efectuat un studiu multicentric , pe un lot randomizat de pacienți,la care s-a administrat lercanidipină , amlodipină , lacidipină , in raport de 2 : 1 : 1.Criteriile de admitere in studiu au fost :

Vârstă mai mare de 60 ani

Hipertensiune arterială esențială

Presiunea arterială diastolică 96-115 mm Hg sau

Presiunea arterială sistolică intre 161-210 mm Hg

Pacienții cu alte boli cardiovasculare au fost exclusi. Administrarea acestor medicamente s-a efectuat după intreruperea timp de 2 săptămâni a oricarui tratament antihipertensiv.

S-a adoptat metoda chestionarului pentru că s-a constatat o diferență între tolerabilitatea presupusă de medic si cea acceptată de pacient. Durata studiului a fos de 6 luni.

Studiul a avut ca obiective :

Compararea schimbărilor efective de TA.

Procentajul de pacienți care au răspuns la tratament.

Procentajul de pacienți la care s-a normalizat TA.

Procentajul de pacienți care au necesitat un tratament

suplimentar.

S-au scos in evidenta următoarele aspecte :

Cel mai important efect advers a fost apariția edemelor.Edemul datorat acestor dihidropiridine este asociat cu o creștere a extravagării lichidului din componenta vasculară spre interstițiu consecutiv creșterii presiunii hidrostatice intracapilare cauzată mai probabil de o inhibiție mai pronunțată a tonusului vascular in vasele de rezistentă precapilară față de cele postcapilare . Mecanismul responsabil pentru incidența mai scăzuta a edemului la pacienții tratați cu lercanidipină sau lacidipină este datorat unei activări Sy mai scăzute si consecutiv o vasoconstricție mai mică față de amlodipină. Această activitate a fost arătată prin comparație intre lercanidipină si felodipină.Intre lercanedipina sau lacidipina si amlodipină nu s-a facut nici o comparație, dar despre amlodipină se știe că induce o activare simpatică mai mare față decât alte dihidropiridine chiar dacă frecvența cardiacă rămâne neschimbată. Nu pot fi excluse nici diferitele acțiuni asupra permeabilității vasculare și consecutiv asupra extravagării fluidelor. (20, 22)

alte simptome ale blocanților canalelor de calciu: flushing, cefalee, astenie, palpitații, amețeli au fost egale pentru cele trei medicamente.

Nu s-a observat o diferență între această scădere și prezența sau absența edemelor.

nici tratamentul combinat nu a influențat prezența sau absența edemelor in cele trei grupe de pacienți; proporția celor care au necesitat tratament asociat a fost egală intre cele trei grupe.

nici unul nu a dat tahicardie confirmând faptul că tratamentul cronic de durată lungă nu determină efecte negative cardiace.

s-a observat o îmbunătățire a calității vieții .

cele trei medicamente nu au indus hipotensiune arterială posturală.

lercanidipina si lacidipina au o tolerabilitate mai bună decât amlodipina la un efect identic pe hiprtensiune

doza de lercanedipină cu efect terapeutic se situează intre 10-20 mg per zi administrată o singură dată. (20)

2 3

1-lercanidipina

2-lacidipina

3-amlodipina

1

n=1128 n=220 n=1775

Spre deosebire de alți antagoniști de calciu edemele apar cu totul izolat. (38)

CAPITOLUL III

Lercanidipina, un nou blocant al canalelor de calciu din clasa dihidro- piridinelor , cu proprietăți lipofile și vasoselective , este un nou antihipertensiv eficient la doze de 10 mg administrat o data pe zi la majoritatea pacienților cu hipertensiune arteriala esențială ușoară sau moderată , mergând până la 20 mg o data pe zi.

Are o durată lungă de acțiune și selectivitate vasculară mare, se

distribuie preferențial în membrana celulelor musculare netede având o cinetică controlată prin membrane care ii conferă o durată lungă de acțiune.

Astfel, studiile clinice au arătat că administrarea Lercanidipinei în doză de 10 -20 mg pe zi prezintă un efect antihipertensiv timp de 24 ore , acțiunea se instalează treptat , nu influențeazaă frecvența cardiacă , tahicardia reflexă reprezentând un eveniment rar și tranzitor.

In ce privește siguranța administrării de la lansarea ei in 1997 și până în prezent nu au fost constatate efecte adverse importante , acest lucru fiind susținut de analiza datelor din 20 de studii clinice dublu-orb controlate în care incidența efectelor adverse a fost similară cu placebo.

OBIECTIVELE LUCRĂRII

Obiectivele lucrării au constat in evaluarea terapiei cu LERIDIP(clorhidrat de LERCANIDIPINĂ), siguranța acesteia după patru luni de tratament la pacienții cu HTA esențială formă ușoară și medie in Cabinetul de Cardiologie de la Centrul de Diagnostic si Tratament Cluj-Napoca.

MATERIAL ȘI METODĂ

Studiul s-a efectuat pe un lot format din 20 de pacienti cu virsta cuprinsa intre 35-77 ani, cu hipertensiune arterială esențială ușoară și moderată aflați in evidenta Centrului de Diagnostic si Tratament Cluj-Napoca pe o perioadă de 12 săptămâni (1 I 2003 – 1 V 2003).

Criteriile de includere au fost :

1. pacienți din ambulator cooperanți de ambele sexe cu hipertensiune arteriala esențială ușoară sau moderată diagnosticată la prima vizită sau anterior.

2. Tensiunea arterială diastolică-valori cuprinse între 90-114 mmHg.

3. Tensiunea arterială sistolică în clinostatism- valori cuprinse între

140-179 mmHg.

Criteriile de excludere au fost :

1. Hipersensibilitate cunoscută la blocanții de calciu

2. Insuficiență hepatică și renală severă

3. Sarcina și lăuzia

4. Hipersensibilitate cunoscută la dihidropiridine

METODĂ DE LUCRU

A inclus examenul clinic complet precum și o serie de investigații paraclinice: EKG, examen radiologic, examen ecocardiografic standard 2D și Doppler pulsatil, examinări de laborator.

Înainte și după tratamentul cu Leridip au fost determinați următorii parametrii:

TAS în clinostatism

TAD în clinostatism

Frecvența cardiacă (în repaus și la efort)

TAS și TAD la efort

Examene de laborator: lipide totale, colesterol, trigliceride, HDL-

colesterol, LDL-colesterol, glicemia, acid uric, uree, creatinină.

Tensiunea arterială a fost măsurată la toate vizitele, folosindu-se un sfingomanometru cu mercur, înainte de măsurare pacientul fiind în repaus 5-10 minute în clinostatism. Măsurarea a fost efectuată de 2 ori, la interval de 3 minute, iar din cele două valori s-a calculat media lor.

Pacienții cuprinși în studiu au primit Leridip 10 mg per os în doză unică dimineața. La pacienții hipertensivi la care TAD în clinostatism s-a normalizat după 2 săptămâni, au continuat terapia cu aceeași doză (10 mg) timp de 10 săptămâni.

Pacienții a căror tensiune arterială diastolică a fost mai mare de 90 mmHg după cele 2 săptămâni au beneficiat de opțiunea dublării dozei de Leridip 20 mg per os într-o singură priză pentru următoarele săptămâni.

Designul studiului

Leridip (10 mg/zi)

2 săptămâni 3 luni

Leridip (10 mg/zi) 20 mg / zi

2 săptămâni 10 săptămâni 3 luni

Placebo (2 tb/zi)

2 săptămâni 3 luni

Eficacitatea tratamentului cu Leridip a fost evaluată prin scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice față de valoarea inițială. Eficacitatea generală a tratamentului a fost evaluată pe o scală cu 4 trepte:

1. Excelentă: reducerea TAD la 90 mmHg sau mai puțin

2. Bună: reducerea cu 50 % sau mai mult din creșterea față de normal a valorii TAD (90 mmHg)

3. Suficientă : reducerea cu 25-49% a creșterii față de normal a creșterii a valorii TAD

4. Scăzută: reducere mică (sub 25%), sau deloc a creșterii față de normal a valorii TAD.

Pe tot parcursul studiului la fiecare vizită au fost înregistrate reacțiile adverse, tipul reacției, intensitatea și legătura cu tratamentul din studiu.

In acest lot ponderea factorilor de risc a fost următoarea:

9 persoane – dislipidemie

5 persoane –obezitate

2 persoane – diabet zaharat

10 persoane – fumat

10 persoane – factori asociați

Hipertensiune arteriala esențială usoară :

6 persoane – 4 de sex feminin

– 2 de sex masculin

Hipertensiune arteriala esenăială moderată :

14 persoane – 11 de sex feminin

– 3 de sex masculin

Pentru calculele statistice am folosit testul t STUDENT

Din graficul de mai sus se observă un număr mai mare de cazuri (8 pacienți), la pacienții cu vârste cuprinse între 30-50 de ani față de pacienții cu vârste cuprinse între 50-77 ani (12 pacienți) .

PONDEREA HTAE UȘOARE ȘI HTAE MODERATE ÎN LOTUL STUDIAT

Din graficul de mai sus se observă că un număr mai mare de pacienți au prezentat hipertensiune arterială esențială moderată (14 pacienți) și doar 6 pacienți au prezentat hipertensiune arterială esențială ușoară.

REPARTIȚIA PE SEXE ÎN CADRUL HTAE UȘOARE

Din rândul pacienților cu hipertensiune arterială ușoară se observă un număr mai crescut de cazuri la pacienții de sex feminin (4 cazuri) decât pacienții de sex masculin (2 cazuri).

REPARTIȚIA PE SEXE ÎN CADRUL HTAE MODERATE

Se observă un număr mai mare de cazuri cu hipertensiune arterială moderată la pacienții de sex feminin (11 cazuri) față de pacienții de sex masculin (3 cazuri).

INCIDENȚA FACTORILOR DE RISC ÎN CADRUL LOTULUI STUDIAT

Prevalența factorilorde risc la pacienții studiați a fost :

45 % au avut ca factori de risc dislipidemia (9);

25 % obezitate (5);

10 % diabet zaharat (2);

50 % sunt fumători (10);

De asemenea 50% din pacienți (10) au prezentat factori de risc asociat.

MODIFICĂRILE TAS ȘI TAD LA 2 SĂPTĂMĂNI DUPĂ ADMINISTRAREA A 10 Mg. LERCANIDIPINĂ

Tensiunea arterială medie sistolică a scăzut ușor după două săptămâni cu 7.3 mm Hg , iar cea diastolică cu 5.5 mm Hg.

MODIFICĂRILE TAS ȘI TAD LA 4 SĂPTĂMĂNI DUPĂ ADMINISTRAREA A 10 Mg. LERCANIDIPINĂ

La o lună după tratament tensiunea arterială medie sistolică a atins valoarea 154.7 mm Hg, prezentând o scădere cu 6.8 mm Hg, față de cea înregistrată la 2 săptămâni de tratament. TAD a scăzut până la 99.8 mm Hg având o scădere cu 4.5 mm Hg față de cea înregistrată în urmă cu 2 săpt.

MODIFICĂRILE TAS ȘI TAD LA 6 SĂPTĂMĂNI DUPĂ ADMINISTRAREA A 10 Mg. LERCANIDIPINĂ

Din graficul de mai sus se observă o scădere cu 4.8 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice și o scădere de 6.5 mm Hg a tensiunii arteriale diastolice.

MODIFICĂRILE TAS ȘI TAD LA 8 SĂPTĂMĂNI DUPĂ ADMINISTRAREA A 10 Mg. LERCANIDIPINĂ

La 2 luni de la inceperea tratamentului tensiunea arterială medie sistolică a atins valoarea de 142.4 mm Hg iar cea diastolică 89.9 mm Hg .

MODIFICĂRILE TAS ȘI TAD LA 10 SĂPTĂMĂNI DUPĂ ADMINISTRAREA A 10 Mg. LERCANIDIPINĂ

La 10 săptămâni de la începerea tratamentului tensiunea arterială sistolică medie a scăzut până la 138.7 mm Hg iar cea diastolică la 85.2 mm Hg .

MODIFICĂRILE FRECVENȚEI CARDIACE ÎN DECURSUL CELOR ZECE SĂPTĂMÂNI DE TRATAMENT

Din graficul de mai sus se observă că frecvența cardiacă nu a fost influențată pe parcursul celor zece săptămâni de tratamentul cu lercanidipină.

MODIFICARILE TAS , TAD , FC IN DECURSUL CELOR 10 SAPTAMANI DE TRATAMENT

PROFILUL DE SIGURANȚĂ ÎN TRATAMENTUL CU LERIDIP

90% din pacienți (18) au răspuns favorabil la tratament , doar

10% din pacienți (2) au prezentat efecte adverse(edem, cefalee,

astenie)

EFICACITATEA GENERALA A TRATAMENTULUI

1) REDUCEREA TAD SUB 90 mmHg SAU CU MAI MULT DE 50% A TAD FAȚĂ DE VALOAREA INIȚIALĂ.

2) REDUCEREA TAD SUB 25-49% FAȚĂ DE VALOAREA INIȚIALĂ

3) REDUCEREA TAD SUB 25% FAȚĂ DE VALOAREA INIȚIALĂ.

REZULTATE

Repartiția bolnavilor pe grupe de vârstă evidențiază un număr mai mare de cazuri între 35-50 de ani față de cei între 50-77 de ani cu incidență mai mare la sexul feminin . Incidența factoilor de risc a fost următoarea .

Prevalența factorilorde risc la pacienții studiați a fost :

45 % au avut ca factori de risc dislipidemia ;

25 % obezitate ;

10 % diabet zaharat;

50 % sunt fumători

De asemenea 50% din pacienți au prezentat factori de risc asociat.

Lercanidipina în doză de 10 mg pe zi a redus tensiunea arterială medie sistolică și diastolică pe parcursul celor 10 săptămâni de tratament cu aproximativ 31 mm Hg iar cea medie diastolică 24 mm Hg .

Profilul de siguranță a fost bun în tratamentul cu lercanidipnă (LERIDIP) doar 10% din pacienți au prezentat reacții adverse (edeme gambiere, cefalee, astenie).

La 60% din pacienți tensiunea arterială diastolică a scăzut sub 90 mm Hg, și doar 15% din pacienți nu au răspuns favorabil (tensiunea arterială diastolică a scăzut cu mai puțin de 20% față de valoarea normală a tensiunii arteriale diastolice).

DISCUȚII

Eficiența Lercanidipinei în tratamentul HTA esențiale a fost evaluată în multe studii clinice multicentrice efectuate în Italia. Administrarea Lercanidipinei 10 mg timp de 4 luni a fost cel puțin la fel de eficientă cu cea a Amlodipinei în doză de 10 mg și mai eficientă decât Felodipina (10 mg) sau Verapamil (240 mg). (39)

Comparativ cu Diltiazem 180-240 mg/zi (studiu pe 69 de pacienți) și Atenolol 50 mg pe zi (studiu pe 84 pacienți), tratamentul cu Lercanidipină 10 mg timp de 8 săptămâni determină o reducere similară a frecvenței modificărilor ischemice în cursul probei de efort la pacienții cu angină de efort stabilă (40).

Într-un studiu clinic pe 115 pacienți tratați cu Dihidropiridine clasice convertiți pe tratamentul cu Lercanidipină 10-20 de mg timp de 4 săptămâni s-a constat că Lercanidipina este cea mai bine tolerată.

În ultimii ani mai multe metaanalize au indicat un posibil efect negativ al dihidropiridinelor cu acțiune de scurtă durată și anume că reducerea tensiunii arteriale produsă de acestea ar determina activarea simpatică reflaxă cu tahicardie creșterea necesarului de oxigen și consecutiv ischemie miocardică și/sau aritmii ventriculare.

De asemenea există numeroase discuții generate de datele care indică un posibil efect negativ al dihidropiridinelor pe mortalitatea cardiovasculară. Aceste discuții continuă după obținerea rezultatelor din “Glasgow Hypertension Study” care arată că antagoniștii canalelor de calciu ar fi asociați cu o mortalitate mai mare comparativ cu inhibitorii enzimei de conversie. Însă aceste rezultate se bazează pe analize retrospective și ele ar putea fi influențate negativ de utilizarea antagoniștilor canalelor de calciu numai la pacienții cu risc cardiovascular mare.

Studiile recente au arătat însă, că dihidropiridinele cu acțiune de lungă durată nu produc activitate simpatică reflexă și că pot fi administrate în condiții de siguranță.

Pe ansamblu rezultatele studiilor clinice au indicat că Lercanidipina este o opțiune eficientă pentru monoterapia inițială a hipertensiunii arteriale esențiale și moderate sau ca o alternativă eficientă pentru 40-50% din pacienții hipertensivi care nu răspuns la tratamentele precedente. Se poate spune că rezultatele studiului nostru indică un control bun al tensiunii arteriale ușoare și moderate cu Lercanidipină asigurând o protecție împotriva complicațiilor renale, cardiace și cerebrale, prelungirea supraviețuirii și menținerea calității vieții pacienților hipertensivi.

CONCLUZII

1. LERCANIDIPINA PREZINTĂ LIPOSOLUBILITATE ÎNALTĂ .

2. CEA MAI MARE VASOSELECTIVITATE DIN GRUPA DIHIDROPIRIDINELOR

3. TIMP DE ÎNJUMĂTĂȚIRE PLASMATICĂ SCURT

4. DURATĂ LUNGĂ DE ACȚIUNE

5. INSTALARE LENTĂ A EFECTULUI

6. NU INFLUENȚEAZĂ ÎN TIMP FRECVENȚA CARDIACĂ

7. PROFIL DE SIGURANȚĂ BUN

8. ÎN DOZĂ DE 10-20 Mg PE ZI ÎNTR-O SINGURĂ DOZĂ ARE UN EFECT ANTIHIPERTENSIV SUSȚINUT TIMP DE 24 DE ORE

9. EFECTUL ANTIHIPERTENSIV SE INSTALEAZĂ GRADAT

BIBLIOGRAFIE

1) Leonardi A : In vitro calcium antagonist activity of lercanidipine and its enantiomers.

2) Guarneri L : Pharmacol studies of the new 1,4-dihydropiridine calcium lercanidipine.

3) Dolfini E : Clinical pharmacokinetics of lercanidipine.

4) Rornis L : Activity of lercanidipine in double-blind comparison with nitrendepine in combination treatment of pacients with resistent essential hypertension.

5) Paterna S : Lercanidipine in two diferent dosage regimens as a sole treatment foe severe essential hypertension.

6) Cafiero M : long-term treatment with lercanidipine in patients with mild to moderate hypertension .

7) Guarneri L : In vitro and in vivo vascular selectivity of lercanidipine and its enantiomers.

8) Leonardi A : Lercanidipine-short plasma half life , long duration of action.

9) Rossoni G : Lercanidipine protects the heart from low-flow ischaemia damage and antagonizes the vasopressor activity of endothelin-1.

10) Sironi G : Coronaric and antianginal acrivity of Rec 15/2375 in anaesthetized dogs and rats

11) Kauder WF : Antioxidant properties of dihidropyridines in isolalated rat heart.

12) Unterberg C : Comparative protective effect of radical scavengers and calciu antagonists.

13) Peter A. Meredith : Lercanidipine-a novel lipophilic dihydropyridine calcium antagonist of action and high vascular selectivity.

14) Policicchio D : Efficacy and tolerability of lercanidipine in patients with mild to moderate hypertension.

15) Rengo F : Activity of lercanidipine in double-blind comparison with nitrendepine in combination treatment of patients with resistant essential hypertension.

16) Morisco C : Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparison to and in combination with atenolol in patients with mild to moderate hypertension in double-blind controlled study.

17) Barchielli M : Clinical pharmacokinetics of lercanidipine.

18) Barchielli M : Lercanidipine plasma levels monitoring in patients-dose finding study with lercanidipine in angina pectoris.

19) Farina P : Efect of lercanidipine on CYP2D6 and CYP3A4 activities .

20) American journal of hypertension number 11 , october 2002

21) Zanchetti A : Current position of calcium antagonists in hypertension.

22) Gustafsson D : Microvascular mechanisms involved in calcium antagonist edema formation.

23) Lacolley P : Different effects of calcium antagonist on fluid filtration of large arteries and albumin permeability in spontaneously hypertensive rats.

24) Grrasi G : Different behaviour of the sympathetic responses to acute and chronic blood pressure reductions induced by antihypertensive patientes.

25)Depelchin P : Secondary prevention after myocardial infarction-effects of beta-bloking agents and calcium antagonists.

26)Fozzard H.A. : Calcium antagonist in heart and smooth muscles.

27)Gerstein F : Safety of acute calcium antagonists withdrawal.

28)Katz A.M : Molecular basis of calcium chanel bloke.

29)Akhtar S : Use of calcium antagonists in the treatment of cardiac arrhythmias.

30)Stroescu V : Bazele farmacologice ale practicii medicale.

31)Gherasim L : Tratat de medicină internă.

32)Harrison : Principiile medicinei interne.

33)Frishman W : Comparative pharmacocinetic of arterial hypertensipon with calcium antagonists.

34)Abernethy D : Pharmacology and pharmacokinetic profil of mibefrandil.

35)Katz A : Calcium channel diversity in the cardiovascular system.

36)Gherasim L , E. Apetrei : Actualități în cardiologie.

37)Joint National Commnree on Detection, Evaluation and treatment of high blood presure : The fifth report

38)Leoneti G: The safety profile of antihypertensive drugs as the key factor for the achievement of blood presure control

39)Macchiarulo C, Pieri R: Antihypertensive effects of six calcium antagonist

40)Specchia G, Saccaggi SP : Cardiovascular safety of Lercanidipin in pacient with clinical trials

41)McClellan JK, Jarvis B : Lercanidipine, A review of its use in hipertension

42)BorghiC, Prandin MG : The use of lercanidipine can improve can improve the individual tolerabilitz in Hypertension pacients