Consecintele Fiziopatologice ale Remodelarii Cardiace

Capitolul I

DEFINITII

I. CONCEPTUL DE REMODELARE CARDIACA

GENERALITATI

Notiunea de remodelare se refera la o modificare a volumului si/sau a peretilor (grosime, contur) cavitatilor cardiace (de regula ventriculul stang), precum si/sau la modificari ale functionalitatii cardiace impuse inclusiv de restructurari fiziologice si morfologice de la nivel celular. Trebuie excluse insa din definitie modificarile care survin in urma unei cresteri bruste a presiunii de umplere ventriculare, deci a unei cresteri acute a tensiunii parietale telediastolice.

Clasic remodelarea ventriculara era asimilata cu “reforma” arfitecturala post-infarct miocardic. Procesul, initiat si apoi condus de mecanisme complexe, presupune pierdere de masa miocitara, inlocuire cu tesut cicatricial, fibrotic, dar si activarea compensatorie a fenomenului de crestere in randul celulelor viabile restante. Primele etape ale complexului proces, avand loc la nivele moleculare si, mai apoi, celulare, nu sunt inca precis descrise in literatura, desi tot mai multe descoperiri se ivesc in acest domeniu supus unei intense si continue cercetari, mai ales in anii contemporani.

Plecand de la aceasta notiune clasica, termenul de remodelare ventriculara (sau remodelare cardiaca, tocmai pentru a arata tendintele de extindere a definitiei acestui proces) reprezinta astazi mai degraba nevoia unei priviri de ansamblu asupra unui fenomen, in intentie adaptativ, de transformare a morfologiei si fiziologiei cardiace determinata de situatii patologice in contextul carora fuctioneaza aparatul cardio-vascular. O serie de afectiuni, cardiace dar si extracardiace, impun cordului conditii hemodinamice si/sau metabolice de lucru care nu sunt compatibile cu morfo-fiziologia lui normala si atunci se induc procese de adaptare, care modifica cordul, remodeland-ul.

In masura in care procesele patologice de fond persista cronic, aceste modificari continua o evolutie ce duce la punctul in care transformarile survenite decompenseaza pompa cardiaca. Iar o data instituita insuficienta cardiaca se accepta astazi constituirea unui cerc vicios in cadrul caruia nivelul insuficient al functiei cardiace induce per se procese de remodelare. Ceea ce debuteaza ca un mecanism adaptativ si compensator, persistand in timp, se transforma intr-un proces care altereaza parametrii functionali ai cordului, ducand la decompensarea acestuia si apoi la progresia, mai lenta sau mai rapida, a starii fiziopatologice de insuficienta circulatorie.

Se accepta ideea ca mai multe afectiuni distincte induc, in timp, fenomene de remodelare cardiaca. Clasic s-a evidentiat o astfel de relatie in cadrul infarctului miocardic acut. Dar astazi se cerceteaza si fenomenele de remodelare induse de ischemia miocardica cronica, cu variantele ei: stabila sau instabila. Deasemenea se vorbeste de remodelarea cardiaca indusa de afectiunile aparatului valvular sau de hipertensiunea arteriala cronica.

Cea mai studiata si cu implicatii fiziopatologice evidente si didactice este remodalare cardiaca postischemica si ea va face obiectul principal al acestui studiu.

Statistic, insuficienta cardiaca cunoaste ca prima etiologie, in ordinea frecventei, cardiomiopatiile (cu diferitele lor forme). In unele dintre aceste situatii este vorba de boli primare miocardice care, prin ele insele, presupun abateri de la modelele normale de morfologie si fiziologie ale miocardului si nu despre procese de remodelare adaptativa pe care le sufera miocardul normal ca urmare a existentei altor patologii (precum cele amintit mai sus). Astfel, potrivit temei acestei lucrari, intereseaza acele stari la care s-a ajuns in timp, prin progresia fenomenelor de remodelare cardiaca, induse de situatii patologice extramiocardice ( in speta inschemia miocardica acuta sau cronica).

II. Fiziopatologic INSUFICIENTA CARDIACA reprezinta starea in care inima este incapabila sa asigure o circulatie a sangelui corespunzatoare ratei metabolismelor de la nivel tisular sau reuseste aceasta performanta doar functionand la presiuni de umplete (telediastolice) crescute peste limitele considerate normale.

De obicei starea fiziopatologica mai sus definita este cauzata de deficienta contractilitatii miocardice, fiind vorba deci de o insuficienta miocardica. Totusi exista cazuri in care, desi manifestarile clinice sunt asemanatoare celor din insuficienta cardiaca, nu se poate pune in evidenta nici o tulburare a functionalitatii miocardice. In multe dintre aceste cazuri insuficienta cardiaca este cauzata de conditii hemodinamice “extreme” in cadrul carora cordul (chiar normal) este supus unor solicitari ce ii depasesc capacitatile adaptative momentate sau exista situatii in care umplerea ventriculara este restrictionata. (deficit de umplere diastolica)

Ca principiu terminologic insuficienta cardiaca trebuie distinsa de insuficienta circulatorie in care decompensarea poate fi prezenta la oricare nivel al sistemului circulator: cord, volum sangvin efectiv, pat vascular, dar si oxihemoglobina din sangele arterial. Cu alte cuvinte termenii de insuficienta miocardica, insuficienta cardiaca si insuficienta circulatorie nu sunt intr-u totul sinomimi, ci se refera la entitati progresiv incluse etiopatogenic una in cealalta. (vezi schema 1)

Schema 1 Cele 3 notiuni se includ succesiv, definind entitati progresiv mai largi intr-un sens etiopatogenic (vezi explicatiile din text)

Tinand cont de considerentale de mai sus, conditiile patologice definite generic drept insuficienta cardiaca se clasifica in:

Insuficienta cardiaca stanga – cu congestie a patului pulmonar si incarcare pulmonara (pana la EPA)

Insuficienta cardiaca dreapta – cordul drept este insuficient. Congestia retrograda este sistemica.

Din punctul de vedere al manifestarilor primordiale in tabloul clinic si a mecanismului fiziopatologic de decompensare exista:

Insuficienta cardiaca sistolica – prin incapacitatea sustinerii unui debit cardiac adecvat. Manifestarile clinice caracteristice sunt cele de debit cardiac scazut (situatie denumita clasic si insuficienta cardiaca anterograda). Edemele sunt explicate prin proasta perfuzie renala ce conduce la scaderea filtratului glomerular si cresterea reabsortiei tubulare proximale, la care se adauga si exacerbaera absortiei tubulare distale prin activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (care in multe cazuri are, de fapt, un rol central in fiziopatologia afectiunii)

Insuficienta cardiaca diastolica – prin umplere ventriculara nesatisfacatoare, cu presiuni telediastolice mari. Manifestarile clinice aici sunt cele de congestie in amontele ventriculului insuficient. Termenul de insuficienta cardiaca congestica (ICC) defineste acea decompensare cardiaca la care clinic predomina semnele disfuctiei diastolice. (se mai uziteaza termenul de insuficienta cardiaca retrograda) Aici sunt definitorii presunile telediastolice cardiace si venoase centrale ridicate, cu producere de edeme prin extravazare de la nivelul capilarelor retrograd congestionate.

Din punctul de verede al debitului cardiac mentinut se deosebesc:

Insuficienta cardiaca cu debit cardiac scazut – este caracteristica insuficientelor miocardice, dar si bolilor cardiace sau extracadiace care limiteaza performanta cordului (pericardite restrictive, endocardite, valvulopatii, aritmii extreme etc)

Insuficienta cardiaca cu debit cardiac crescut – intalnita in anumite situatii fizio-patologice caracterizate printr-o stare hiperkinetica la nivelul aparatului circulator: sarcina, tireotoxicoza, anemie, boala beri-beri, sunturi arterio-venoase, boala Paget s. a.

Dupa modul de instalare si evolutie se disting:

Insuficienta cardiaca acuta – de cele mai multe ori, dar nu exclusiv, de tip sistolic. Semnele retrograde ale decompensarii cardiace bruste (sau relativ bruste) sunt aparte: de exemplu edemele periferice nu au timp sa se constituie.

Insuficienta cardiaca cronica – aparand ca si complicatie principala a evolutiei indelungate a unei conditii patologice cu afectare cardiaca cronica. Aici sunt tipice edemele cardiace periferice in tabloul clinic.

Exista, bineinteles, o serie de conditii patologice ce conduc in evolutia lor la insuficinta cardiaca si dintre care unele recunosc mecanisme si efecte intricate, mixte, decompensand si cordul crept si cordul stang si/sau atat functia sistolica cat si cea diastolica s.a.m.d.

In acest scurt capitol introductiv s-a dorit definirea si exemplificarea conditiilor generale, clasice, de insuficienta de pompa, tinand cont de faptul ca procesul de remodelare (care face obiectul lucrarii) poate conduce, in final, la atingerea acestui tip de insuficienta de organ.

Capitolul II

NOTIUNI DE MORFOLOGIE CARDIACA

Introducere

Avand in vedere faptul ca procesul de remodelare cardiaca presupune pana la urma modificari microscopice si macroscopice ale arhitecturii cardiace, cu repercusiuni functionale proprii, evidente si importante, este nevoie sa se prezinte, succint, arhitectonica structurala si ultrastructurala a inimii.

Figura 2.1. Reconstructie tridimensionala (grafica computerizata) color a peretilor ventriculului stang. (copyright FH-Hagenberg, “The Cardiac Project” @forte.fh-hagenberg.at/Project-Homepages/CARDI) Vezi explicatiile in text.

In imaginea de mai sus este expusa o reconstructie grafica computerizata a formei tridimensionale a cavitatii ventriculare stangi, extrasa din contextul spatial al intregului cord si privita dinspre anterior, in momentul presistolic al ciclului cardiac. Matrita de pe suprafata peretilor ventriculari reprezinta liniile pe care se face preferential scurtarea dimensiunilor muschiului in timpul contractiei. Culorile diferite codifica tensiunea dezvoltata in interiorul peretelui, cu predilectie orientata de-alungul liniilor de pe suprafata. (albastru = tensiunea minima; verde = intermediar; galben si mai ales rosu = tensiunea maxima) Se observa cum peretele anterior ventricular (cel mai bine reprezentat) suporta tensiuni presistolice mari, in timp ce regiunea de ejectie este “in asteptarea” volumului expulzat si nu se tensioneaza la fel de tare din primele momente ale contractiei.

Arhitectura miocardica dinamica pe durata ciclului cardiac este importanta pentru a asigura hemodinamica normala. Dar mai intai vom trece in revista descriarea sa “statica”, asa cum este ea cunoscuta pe preparatul anatomic, in lipsa functionarii sale.

Arfitectura miocardului atrial si ventricular

Miocardul este principalul constituent al peretilor atriali si ventriculari si are o arhitectura perfect adaptata functionarii lor.

Ventricului stang (VS) poate fi considerat elementul anatomic fundamental, in jurul caruia sunt dispuse celelalte cavitati ale cordului. El este o structura musculara unica, solida, ce delimiteaza in interiorul sau o cavitate cilindrica in partea superioara, care devine conoida in partea inferioara.

Ventricului drept (VD), mult mai gracil, cu peretii mai subtiri, este practic fixat de partea anterioara si laterala a celui stang. Portiunea convexa a peretelui ventriculului stang in relatie cu ventriculul drept (deci septul interventricular) proemina in interiorul cavitatii ventriculare drepte, astfel incat VD are aspectul unei “pungi” (sau “pernita” cu lichid) ce inconjoara anterior si lateral VS.

Cele doua atrii sunt dispuse deasupra bazelor ventriculilor corespunzatori, atriul drept (AD) ocupand astfel o portiune mai anterioara decat cel stang (AS).

Desi anatomic cei doi ventriculi sunt separati, functional, ei au in cea mai mare parte o musculatura comuna, cu o dispozitie particulara. Se stie, din lucrari clasice de anatomie a cordului, ca miocardul ventricular este compun din fascicule de fibre musculare continue, dispuse in straturi suprapuse:

doua superficiale, bulbospiral (cu o dispozitie spiralata orizontala, circumferentiala fata de cavitatea ventriculara) si sinospiral (cu o dispozitie in diagonala fata de axul lung al cavitatii, oblica)

si doua profunde, deasemenea bulbo- sirit definirea si exemplificarea conditiilor generale, clasice, de insuficienta de pompa, tinand cont de faptul ca procesul de remodelare (care face obiectul lucrarii) poate conduce, in final, la atingerea acestui tip de insuficienta de organ.

Capitolul II

NOTIUNI DE MORFOLOGIE CARDIACA

Introducere

Avand in vedere faptul ca procesul de remodelare cardiaca presupune pana la urma modificari microscopice si macroscopice ale arhitecturii cardiace, cu repercusiuni functionale proprii, evidente si importante, este nevoie sa se prezinte, succint, arhitectonica structurala si ultrastructurala a inimii.

Figura 2.1. Reconstructie tridimensionala (grafica computerizata) color a peretilor ventriculului stang. (copyright FH-Hagenberg, “The Cardiac Project” @forte.fh-hagenberg.at/Project-Homepages/CARDI) Vezi explicatiile in text.

In imaginea de mai sus este expusa o reconstructie grafica computerizata a formei tridimensionale a cavitatii ventriculare stangi, extrasa din contextul spatial al intregului cord si privita dinspre anterior, in momentul presistolic al ciclului cardiac. Matrita de pe suprafata peretilor ventriculari reprezinta liniile pe care se face preferential scurtarea dimensiunilor muschiului in timpul contractiei. Culorile diferite codifica tensiunea dezvoltata in interiorul peretelui, cu predilectie orientata de-alungul liniilor de pe suprafata. (albastru = tensiunea minima; verde = intermediar; galben si mai ales rosu = tensiunea maxima) Se observa cum peretele anterior ventricular (cel mai bine reprezentat) suporta tensiuni presistolice mari, in timp ce regiunea de ejectie este “in asteptarea” volumului expulzat si nu se tensioneaza la fel de tare din primele momente ale contractiei.

Arhitectura miocardica dinamica pe durata ciclului cardiac este importanta pentru a asigura hemodinamica normala. Dar mai intai vom trece in revista descriarea sa “statica”, asa cum este ea cunoscuta pe preparatul anatomic, in lipsa functionarii sale.

Arfitectura miocardului atrial si ventricular

Miocardul este principalul constituent al peretilor atriali si ventriculari si are o arhitectura perfect adaptata functionarii lor.

Ventricului stang (VS) poate fi considerat elementul anatomic fundamental, in jurul caruia sunt dispuse celelalte cavitati ale cordului. El este o structura musculara unica, solida, ce delimiteaza in interiorul sau o cavitate cilindrica in partea superioara, care devine conoida in partea inferioara.

Ventricului drept (VD), mult mai gracil, cu peretii mai subtiri, este practic fixat de partea anterioara si laterala a celui stang. Portiunea convexa a peretelui ventriculului stang in relatie cu ventriculul drept (deci septul interventricular) proemina in interiorul cavitatii ventriculare drepte, astfel incat VD are aspectul unei “pungi” (sau “pernita” cu lichid) ce inconjoara anterior si lateral VS.

Cele doua atrii sunt dispuse deasupra bazelor ventriculilor corespunzatori, atriul drept (AD) ocupand astfel o portiune mai anterioara decat cel stang (AS).

Desi anatomic cei doi ventriculi sunt separati, functional, ei au in cea mai mare parte o musculatura comuna, cu o dispozitie particulara. Se stie, din lucrari clasice de anatomie a cordului, ca miocardul ventricular este compun din fascicule de fibre musculare continue, dispuse in straturi suprapuse:

doua superficiale, bulbospiral (cu o dispozitie spiralata orizontala, circumferentiala fata de cavitatea ventriculara) si sinospiral (cu o dispozitie in diagonala fata de axul lung al cavitatii, oblica)

si doua profunde, deasemenea bulbo- si sinospirale.

Proportia si dispozitia fibrelor bulbospirale si sinospirale difera de la un ventricul la celalalt, dar si de la o zona ventriculara la alta. VS contine o proportie mai mare de fibre profunde bulbospirale constrictoare, situate in zana sa centrala, in timp ce in VD si in zona apicala (conica) a celui stang predomina fibrele sinospirale.

Arhitectura aceasta reflecta fidel tipul travaliului hemodinamic pe care trebuie sa-l efectueze fiecare ventricul. VD, bogat in fibre sinospirale care delimiteaza o cavitate ingusta si alungita, se va contracta micsorand diametrul longitudinal al cordului si va evacua in mica circulatie (sistem de presiune joasa) o cantitate mare de sange.

VS, silit sa pompeze sange intr-un sistem de presiune inalta (circulatia sistemica), realizeaza in timpul sistolei o geometrie aproape sferica, prin contractia fibrelor profunde constrictoare si a celor apicale, transversale, care “tractioneaza” apexul.

In figura 2.2 sunt prezentate, in paralel, prin suprapunere grafica, formele ventriculului stang la doua momente importante ale revolutiei cardiace: momentul presistolic (descries mai pe larg in figura 2.1 si textul aferent de mai sus) si cel telesistolic, cand dimensiunile ventriculare sunt minime.

Miocardul atrial este mai redus, alcatuit din fascicule fine de fibre musculare care pleaca radiar din inelul atrioventricular, imbratisant cavitatile AS si AD. Se deosebesc doua categorii in randul acestor fibre:

fibre superficiale comune ambelor atrii dispuse mai ales in jurul orificiilor venelor ce se varsa in atrii si avand, probabil, rol de a impiedica refluxul de sange care aceste vene in timpul sistolei atriale;

fibre proprii fiecarui atriu.

Fiecare atriu are cate o expansiune mica a cavitatii sale, numita apendice atrial sau auricul, si a carei functie este practic necunoscuta.

Figura 2.2 Prezentarea schematica a arhitectonicii ventriculului stang imediat inainte (forma verde) si dupa (forma in rosu) contractia sistolica. Se observa forma aprox. sferica a ventriculului contractat, cu diminuarea axului longitudinal prin contractia fibrelor oblice, precum si a circumferintei, prin contractia celor circulare. (copyright FH-Hagenberg, “The Cardiac Project” @forte.fh-hagenberg.at/Project-Homepages/CARDI)

Ultrastructura miocardului de lucru

Miocardul de lucru (sau musculatura cardiaca capabila sa produca lucru mecanic) este compus din fibre musculare cu diametrul de 10 – 20 microni, care, spre deosebire de cele ale muschiului striat scheletic, au unele particularitati:

– nucleul este dispun mai central, au un numar sporit de mitocondrii si un diametru redus al fibrei musculare.

In figura 2.3 este prezentata o imagine de microscopie optica (la putere medie de marire) in care se pot observa celulele miocardice dispuse aproximativ in paralel si fiind intretaiate, din loc in loc, de niste linii transversale intunecate, numite discurile interscalare. De obicei acestea sunt membrace celulare ce separa doua miocardocite dispuse “in serie” cap – la – cap. La acest nivem membralene celor doua celule fuzioneaza una cu cealalta intr-un asemenea mod incat se mentin jonctiuni permeabile (gap jonctions) prin care conductanta electrica este de 400 de ori mai mare decat a membranei sarcolemale normale.

Figura 2.3 Imagine de microscopie optica (marire medie) a muschilui cardiac (explicatii in text) (copyright @ www.cytochemistry.net)

Functional muschiul cardiac reprezinta un sincitiu format din mai multe celule cu limitele dintre ele mai putin precise decat intr-un tesut obisnuit (in cazul de fata datorita respectivelor discuri intercalare) si astfel interconectate incat atunci cand una dintre celule dezvolta un potential de actiune propagabil excitatia se raspandeste in intreaga masa sincitiala prin existenta jonctiunilor permeabile.

Notiunea de sincitiu presupune si existenta unor conexiuni transversale intercelulare realizate prin unirea, mediata deasemenea de discurile interscalare permeabile la propagarea facila a potentialului de actiune, unor ramificatii specifice fibrei musculare cardiace de lucru. In figura 2.4 este reprezentata scematic aceasta conceptie asupra arhitectonicii sincitiului miocardic.

Figura 2.4 Schema unui sincitiu precum muschiul cardiac in care celulele sunt unite permeabil electric atat una in continuarea alteia (prin discurile interscalare) cat si transversal, prin ramificatii celulare. Astfel excitatia se propaga atat longitudinal de la o fibla la urmatoarea cat si lateral, cuprinzand rapid intreaga masa musculara. (copyright @ www.learninglab.co.ukheadstart)

Fiecare celula din miocardul de lucru este alcatuita, in mare, din sarcolema, sarcoplasma, miofibrile, mitocondrii si reticul sarcoplasmatic.

Sarcolema este membrala celulara, greu indentificabila la microscopul optic si care la cel electonic isi dezvaluie doua structuri distincte: plasmalema (la interior) si glicocalixul (la exterior). La nivelul sau se gasesc o serie de receptori pt hormoni/hormoni-like, enzime de membrana (cum este Na-K-ATP-aza si adenilatciclaza) si unele proteine cu greutate moleculara mica, cu rol in modelarea procesului de contractie musculara. Importanta capitala si studii recente intense dedicate au si anumita structuri de membrana cu rol de receptori pentru diverse droguri sau structurile “canal” pentru diferitii ioni, cu rol in procesele de contractie – relaxare musculara (actiune (PA) si repaus (PR), din punct de vedere electrofiziologic).

Locul de intalnire “cap-la-cap” a doua celule miocardice vecine, realizeaza prin apozitia celor doua sarcoleme, o structura complexa, numita disc intercalar (vezi detaliile la explicatiile figurilor de mai sus), cu rol in propagarea rapida a influxului electric de la o celula la urmatoarea.

Sarcoplasma este bine reprezentata in celula musculara. Ea contine un numar mare de enzime ale glicolizei anaerobe (caracteristica a muschiului striat obisnuit, dar lipsind la miocardul atat de dependent de oxigen) si ale altor procese metabolice mai putin definite deocamdata (mai ales unele dintre ele).

Mitocondriile (sau sarcozomii) sunt raspandite in abundenta in proximitatea miofibrilelor. In total ele reprezinta 30 – 50% din volumul celular. Contin enzimele fosforilarii oxidative si reprezinta “generatorul” de energie la nivel celular. Se pare ca mitocondriile participa direct (alaturi de, mai bine cunoscutul pentru aceasta fucntie, reticul endoplasmatic) la dinamica intracelulara a calciului, ce are loc in timpul procesului de excitatie/contractie – relaxare.

Reticului sarcoplasmatic (“endoplasmatic” in denumirea generica) este un sistem canalicular extins intracitoplasmatic. Are doua componente:

– sistemul tubular transversal (sau sistemul T) provenit din invaginatiile profunde ale sarcolemei;

– sistemul tubular longitudinal care este format dintr-o retea de canale intim dispuse in jurul miofibrilelor. Exista stranse legaturi functionale intre cele doua sisteme canaliculare, dar si o unitate structurala a lor (locul de unire intre elementele transversale si cele longitudinale se numeste jonctiune). Altfel sistemul tubular longitudinal nu are legatura cu sarcolema, fiint strict intracelular.

Reticului sarcoplasmatic regleaza cantitatea de calciu ionic liber intrasarcoplasmatic, in cursul contractiei si relaxarii musculare. Membrana sa endoplasmatica (adica cea care delimiteaza tubulii) prezinta o pompa de calciu (actionata enzimatic de Ca-ATP-aza). Tot la nivelul membranei reticulare au fost rescrise doua proteine capabile sa lege calciul, care actioneaza ca translocator de Ca in lumenul reticulului endoplasmic (intre ele, fosfolambanul cu rol in reglarea activitatii Ca-ATP-azei cardiace).

Miofibrilele reprezinta sistemul contractil. Aici se utilizeaza energia metabolica generata de mitocondrii si se transforma in travaliu mecanic. Fiecare celula contine intre 360 si 600 de miofibrile dispuse ordonat, imprimand muschiului un aspect striat, longitudinal si transversal. (striatiile transversale se datoreaza alternarii in structura miofibrilelor a banzilor intunecoase, dense (benzi A) cu cele luminoase, mai putin dense (benzile I).

Intre doua linii Z (dinspuse fiecare transversal prin mijlocul unei benzi luminoase I) se delimiteaza un sarcomer. Acesta este unitatea morfofunctionala a unei miofibrile.

Miofibrilele sunt compuse din miofilamente alcatuite la randul lor din complexe macromoleculare (miofilamente) contractile de actina si miozina. Fiecare miofibrila este compusa din 1500 de filamente groase de miozina si 3000 de filamente subtiri de actina, ambele structuri proteice inalt polimerizate si responsabile de contractia musculara. Benzile luminoase I sunt alcatuite din miofilamente de actina si sunt strabatute pe la mijlocul lor de liniile Z (niste structuri membranare de ancorare a actinei). Benzile intunecate A sunt alcatuite in principal (spre extremitatile lor) din miofilamante de miozina intercalandu-se cu miofilamentele de actina din benzile I vecine, iar la mijlocul lor (zonele luminoase H ) doar din miofilamente de miozina.

In figura 2.5 este expusa intreaga structura a sarcomerului, asa cum este amintita si mai sus, vazuta la microscopul electronic.

In momentul in care muschiul este relaxat configuratia structurala este cea de mai sus si lungimea sarcomerului este de aprox 2 microni. In momentul contractiei miofilamentele de actina patrund mai adanc printre cele de miozina, zona luminoasa H scade in dimensiuni, la fel ca si benzile I. Relatia dintre miofilamentele de actina si cele de miozina si glisarea lor in contractie/relaxare este asigurata de o proteina filamentoasa numita titina care are o greutate moleculara de aprox. 3000000 daltoni, fiind una dintre cele mai mari molecule proteice din organismul uman.

Dar muschiul isi pastreaza o “rezerva” functionala in ceea ce priveste forta contractiei dezvoltata. Este vorba desigur de mecanismul adaptativ Frank-Starling descris la capitolul de fiziologie cardiaca. La alungiri in repaus peste dimensiunea normala a muschiului si structurilor sale fine (adica aceea ce confera sarcomerului cei aprox. 2 microni) aranjarea filamentelor de actina fata de cele de miozina este de o natura mai apropiata chiar de cea optima decat intr-o situatie lipsita de suprasolicitarea necesara alungirii suplimentare. Astfel forta dezvoltata la contractia viitoare va fi sporita, randamentul utilizarii energiei mitocondriale fiind si el imbunatatit.

Limitarea sistemului adaptativ tine de lungimea sarcomerului maxima pana la care forta de contractie creste, care este de aprox. 2,2 – 2,4 microni. La alungiri in repaus mai mari decat acestea forta dezvoltata nu numai ca nu mai screste suplimentar, dar ea scade si o face chiar intr-un ritm accelerat, direct proportional cu alungirea.

Figura 2.5 Ultrastructura miofibrilei. Sarcomerul in sectiune longitudinala (imagine de microscopie electronica) Vezi explicatii si in text. (copyright: Purves et al., Life: The Science of Biology, 4th Edition, by Sinauer Associates (www.sinauer.com) and WH Freeman (www.whfreeman.com))

Procesul transpus la nivelul intregului cord presupune dilatatia cardiaca care, prin cresterea dimensiunilor cavitatilor si a suprafetelor peretilor, face ca lungimea sarcomerelor din structura fina a miocardului sa creasca si, prin mecanismul Frank-Starling, forta de contractie sa creasca corespunzator. La randul sau, dilatatia apara ca urmare a tensiunii parietale crescute cronic care necesita un consum de oxigen sporit si o forta de contractie superioara, pentru mentinerea acelorasi parametrii hemodinamici.

Insa, asemenea situatiei expuse la livelul miofibrilar, si la nivel macroscopic o alungire exagerata, data de dilatatia cardiaca extrema (caracteristica de regula stadiilor de insufucienta cardiaca manifesta clinic), duce la pierderea abrupta a functiei contractile miocardice (scazand forta de contractie), pierzandu-se din volumul ejectat, prin diminuarea fractiei de ejectie.

Bineinteles, mecanismul este, in parte, contrabalansat de cresterea debitului bataie adusa de insasi sporirea volumelor ventriculare din dilatatia cardiaca. Insa la o pierdere semnificativa a functiei contractile ventriculul nu mai este capabil sa mentina un debit cardiac adaptat nevoilor hemodinamice ale organismului si apar manifestarile clinice consecutive (initial la efort, apoi si in repaus), cu sau fara mentinerea tensiunii arteriale sistolice in limite normale.

Circulatia coronariana

Exista doua mari trunchiuri arteriale coronariene, desprinse de la baza aortei, formand unghi drept cu traiectul acesteia, adiacent insertiei marelui vas la baza cordului: artera coronariana stanga (cu artera circumplexa stanga si artera descententa anterioara / interventriculara anterioara) si artera coronara dreapta (a carei principala ramura este artera descendenta posterioara / interventriculara posterioara).

Figura 2.6 aduce o privire de ansamblu asupra dispozitiei si directiei acestor principale artere si ale altor ramuri ale lor si asupra ariilor lor de distributie. Artera coronara dreapta este colorata in alb, iar pe diagramele alaturate, aratand distributia perfuziei considerata la trei niveluri anatomice (BAZAL, MISLOCIU si APICAL), tot in alb apar zolele tributare acestei artere.

Artera coronara stanga si ramurile ei apar colorate intr-o nuanta de gri mai inchis; la fel si ariile miocardice tributare lor pe diagramele din dreapta imaginii, privite tot la cele trei niveluri anatomice. Acea portiune miocardica colorata intermediar face obiectul unor variante anatomice, putand fi irigata, inconstant, atat de ramuri coronariene drepte – “sistem arterial predominant drept” – cat si de ramuri coronariene stangi – “sistem arterial predominant stang”.

Figura 2.6. Distributia coronariana. (D: ramura diagonala din artera descendenta anterioara; LAD: artera descendenta anterioara; LCX: artera circumflexa (stanga); LMA: trunchiul arterei coronare stangi; OM: ramura marginala “obtuza” a arterei circumflexe; PD: artera descendenta posterioara; RCA: artera coronara dreapta; RM: ramura marginala dreapta) Explicatii aditionale in text.

(copyright: Hurst’s The Heart 10th Edition / Figure 2-60, Plate 23)

Capitolul III

NOTIUNI DE FIZIOLOGIE

A FUNCTIEI CARDIACE

1. Date fundamentale de fizica a activitatii cardiace

Intelegerea corecta a proceselor fiziologice si patologice ce definesc functia de pompa cardiaca presupune cunoasterea unor noriuni de mecanica a fluidelor. Sangele reprezinta un lichid relativ vascos ce circula, pompat de cord, printr-un sistem de conducte cu diametre si caracteristici parietale diferite. De-alungul acestui traseu circulatia sangelui respecta anumite legi fizice dintre care cea mai importanta este legea lui Laplace.

Aceasta stabileste legatura fundamentala dintre trei parametrii implicati in procesul curgerii lichidului intr-un sistem inchis:

calitatile “vasului” continator al fluidului (adica raza sa (R) si grosimea peretilor sai (h));

tensiunea parietala (T) care reprezinta forta aplicata de-a lungul unei linii a paretelui vasului pe unitatea de lungime (se masoara in dyne/cm)

presiunea (P) lichidului din vas care reprezinta forta exarcitata de acesta asupra unitatii de suprafata (se masoara in dyne/cm2 sau torri, dar mai uzual in cmH2O sau mmHg)

Expresia matematica a relatiei dintre cei trei factori este de forma:

T = P x R/2h

Deci pentru mentinerea unei presiuni data tensiunea parietala variaza direct proportional cu raza cavitatii si invers proportional cu grosimea peretelui. Aplicand aceasta relatie la cord constatam ca pentru a se mentine o presiune de ejectie, de exemplu, data (respectiv cel putin egala cu maxima TA) tensiunea dezvoltata in miocard trebuie sa creasca odata cu alungirea razei ventriculului (deci la dilatatia cardiaca) sau ea poate sa scada in cazul unei eventuale ingrosari parietale (corespunzatoare hipertrofiei ventriculare). Jocul dintre aceste doua procese conduce, de regula, la stabilirea unui echilibru intre fenomenele de dilatatie si de hipertrofie cardiaca corespuzator mentinerii unor presiuni normale a lichidului in cavitatile cordului, la o rata de consum a oxigenului acceptabila. (stiind ca tensiunea parietala dezvoltata de miocard este principalul factor ce influenteaza consumul de oxigen)

2. Principii de reglare a activitatii cardiace

Principala expresie a functiei de pompa cardiaca este debitul cardiac. Acesta depinde de frecventa cardiaca si de debitul bataie, care la randul lui depinde de presarcina, postsarcina si contractilitate miocardica. (schema 3.1)

Schema 3.1. Determinantii fiziologici ai debitului cardiac si modul in care isi exarcita influenta.

Cresterea frecventei cardiace reprezinta mecanismul la care se poate apela cel mai rapid pentru cresterea debitului cardiac. Ea este folosita la subiectii normali, mai ales cei neantrenati, in conditii de efort, dar si in multe circumstante patologice. Utilitatea ei este insa mult restrictionata de faptul ca nu se poate face decat pe seama unui consum de oxigen mult crescut. La cordul normal, umplerea diastolica ventriculara are loc cu precadere in protodiastola (umplerea ventriculara rapida) cand se produce si fenomenul activ (tot consumator de oxigen) de relaxare miocardica si mai putin in telediastola (cand intervine sistola atriala) si chiar si mai putin in mezodiastola (fenomenul de umplere foarte lenta si practic pasiva, numit diastazis). In ambele aceste ultime doua perioade ale diastolei cresterea volumului ventricular nu se mai face prin relaxare miocardica activa, ci in virtutea proprietatilor vasco-elastice ale cavitatilor cardiace (reprezentate, in principiu, de complianta). Cresterea frecventei cardiace se face in primul rand pe seama scurtarii mezodiastolei (cel mai pasiv timp al ciclului cardiac) si deci nu afecteaza important fenomenul de umplere ventriculara. In doua situatii se poate ca acest mecanism “protectiv” din tahicardizare sa fie depasit:

frecventa cardiaca extrema (de regula peste 180/min pt codrul normal) cand durata globala a diastolei este prea mult scurtata;

importanta crescuta a fenomenului de diastaza in conditii patologice de reducere (mecanica de exemplu) a umplerii ventriculare rapide sau de suprimare a sistolei atriale.

In ambele aceste situatii cresterea frecventei cardiace nu mai duce la cresterea debitului cardiac, ci dimpotriva, la scaderea lui.

Frecventa cardiala este sub un direct control nervos, componenta cea mai importanta fiind cea simpatica. Astfel tahicardia este un mecanism ce actioneaza foarte rapid pentru cresterea debitului in conditii fiziologice (precum efortul) sau patologice acute.

Presarcina reprezinta incarcarea ventriculara de la sfarsitul diastolei, deci cea de la care porneste efortul sistolic. Concret ea este exprimata prin tensiunea parietala telediastolica si decide primordial lungimea sarcomerului de la inceputul contractiei. Mecanismul Frank-Starling defineste relatia dintre alungirea sarcomerului inainte de contractie si forta pe care acesta o va genera in timpul contractiei. Astfel la o presarcina mai mare, alungirea sarcomerelor din intreaba structura a miocardului va fi mai mare si forta contractiei ulterioare va fi, deasemenea, mai mare. Fenomenul se numeste si reglare heterometrica. Totul pana la o alungire optima a sarcomerelor (considerata a fi aprox. 2,3 microni), corespunzatoare unei forte maxime, dupa care orice suprasolicitare suplimentara conduce la o descrestere (chiar accelerata) a fortei de contractie.

In conditiile in vivo presarcina este determinata de volumul telediastolic (deci de umplerea ventriculara maxima dinainte de debutul sistolei). Acest volum telediastolic depinde de complianta ventriculara (care este o caracteristica a “comportamentului” vasco-elastic ventricular, deci o proprietate intrinseca a peretelui cardiac). Presiunea telediastolica intraventriculara este o alta marime de care depinde umplerea ventriculara (deci si presarcina). Aceasta presiune este partial determita si ea tot de complianta ventriculara din diastola, dar nu in intregime. Ea mai depinde si de volumul sangvin circulant si de debitul intoarcerii venoase, deci de tonusul venos. La randul lui, volumul circulant este reglat mai ales umoral (mai cu seama de sistemul renina-angiotensina-aldosteron (R.A.A.), vasopresina (ADH) si peptidele natriuretice), iar tonusul venos este reglat principal nervos, simpatic mai ales.

Ca o concluzie a acestor mecanisme putem afirma ca o scadere a compliantei ventriculare sau o crestere a tonusului venos sau o crestere a volumului circulant efectiv vor conduce la o sporire a presarcinii si prin aceasta (gratie reglarii heterometrice – mecanism Frank-Starling) la o crestere a debitului cardiac (prin cresterea contractilitatii).

Postsarcina reprezinta tensiunea parietala sistolica dezvoltata in timpul contractiei ventriculare si este o expresie a rezistentei intampinate la ejectie. Ea nu este egala de-alungul sistolei, ci variaza in functie de dimensiunile ventriculare care scad in sistola, in conformitate cu legea lui Laplace. Postsarcina depinde de unele caracteristici ale peretelui ventricular (la peretele mai gros, tensiunea parietala este mai redusa), de vascozitatea, dar si volumul, sangelui circulant si de factori vasculari arteriali (complianta vaselor mari (adica distensibilitaeta acestora) si rezistenta vaselor mici). Toti acesti parametrii sunt controlati cu precadere umoral, respectiv mai ale vagetativ simpatic pt rezistenta arteriolara.

O scadere a postsarcinii usureaza ejectia ventriculara, scade consumul de oxigen miocardic si imbunatateste performanta cardiaca, in ultima instanta crescand debitul cardiac. Postsarcina mare are efectele inverse.

Contractilitatea este o proprietate intrinseca a fibrei musculare care se poate exprima experimental ca fiind viteza de scurtare a preparatului muscular ion sarcina nula. Depinde de o serie de factori, precum tonusul simpatic, substantele inotrope sau cantitatea de calciu intracelular. Variatiile contractilitatii duc la variatii ale debitului cardiac prin asa zisa reglare homeometrica, adica independenta de alungirea miofibrilei dinaintea momentului contractiei.

3. Mecanismele de compensare ale deficitului functional cardiac

Au la baza principiile adaptative prin care cordul isi regleaza debitul cardiac (respectiv performanta cardiaca) – asa cum am fost ele descrise mai sus, dar la acestea se adauga si alte mijloace de adaptate, precoce sau tardive, ce implica si sistemul vascular, dar si cel renal sau neurohormonal. In tabelul urmator sunt listate aceste mecanisme de compensare a disfunctiei cardiace.

Tabelul 3.1. Mecanismele de compensare a scaderii debitului cardiac

Dintre mecanismele imediate tahicardizarea si redistributia debitului cardiac (de fapt o redistributie a volumului circulant catre organele vitale) au ca substrat principal cresterea tonusului simpatic. (dar nu numai… de exemplu cresterea frecventei cardiace are loc si ca urmare a distensiei atriale drepte, prin intoarcere venoasa crescuta si/sau prin cresterea volumului sangvin). Exista forme de insuficienta cardiaca asociata cu bradiaritmii (de exemplu prin blocuri sinoatriale sau atrioventriculare) la care compensarea prin tahicardizare nu se poate produce deloc.

Dilatatia cardiaca este expresia folosirii mecanismului Frank-Starling de reglare heterometrica a debitului cardiac, in conditiile disfunctiei de pompa, cu performanta cardiaca scazuta. Prin cresterea dimensiunilor cavitatilor cardiace se asigura o alungire mai mare a fibrelor musculare si, deci, o forta de contractie superioara. Bineinteles este nevoie de o tensiune parietala mai mare pt a obtine aceeasi performanta a pompei cardiace, comparativ cu cavitatea nedilatata. Fenomenul de dilatatie este privit drept un proces de remodelare (relativ rapida) a cordului in situatii de solicitare functionala anormala si la fi discutat mai pe larg in capitole urmatoare.

Dintre mecanismele tardive hipertrofia cardiaca este tot un proces de remodelare (mai intarziata insa) ce permite cordului sa aiba o performanta mecanica mai buna si sa reduca stressul parietal (important mai ales pentru cordul deja dilatat), dar aducand o si mai mare nevoie de oxigen la nivel miocardic. Hipertrofia va fi deasemenea tratata pe larg, fiind o manifestare a remodelarii cardiace.

Retentia de apa si sare isi explica apartenenta printre mecanismele adaptative in fata unei insuficiente de pompa prin aceea ca, intr-un anumit sens, organismul percepe in periferie (la nivel renal de exemplu) scaderea debitului cardiac ca pe o relativa scadere a volemiei. Astfel se declanseaza o serie de mecanisme prin care se sporeste retentia de apa si sare si se tinde in acest fel spre o refacere a volumului circulant “virtual” scazut. De fapt se produce o acumulare de lichide in organism, cu cresterea volumului circulant (ceea ce contribuie intr-adevar la ridicarea performantelor cardiace prin tahicardizare si dilatare – vezi mai sus), dar si cu constituirea edemelor cu mecanism adesem mixt, cardiac si renal, atunci cand acumularea este excesiva si circulatia devine congestionata.

Debitul cardiac insuficient, echivalent cu o scadere a volemiei “eficace”, augmentate si de redistributia circulatiei sistemice caracteristica unor astfel de imprejurari (vezi mai sus), fac ca la nivel renal sa existe o stare de hipoperfuzie glomerulara. Aceasta duce per se la scaderea filtrarii glomerulare si, deci, la obtinerea unei urini concentrate, in cantitate mica pe 24 de ore. Concentrarea urinei se datoreaza suplimantar si unui proces de redistributie a circulatiei la nivel local, intrarenal, mediat mai degraba paracrin decat nervos-simpatic (prin secretia prostaglandinei I si E2, la nivel renal, sub actiunea inchemiei si a angiotensinei II) prin care se iriga preferential nefronii juxtamedulari (cu ansa Henle lunga si cu capacitate mare de concentrare). Hipoperfuzia glomerulara insa inseamna si o ischemie a intregii regiuni juxtaglomerulare. Acolo se afla aparatul juxtaglomerular, structura histologica sensibila la aceste modificari reologice si secretoare de renina. Se activeaza astfel sistemul renina-angiotensina-aldosteron care are ca efect final (aldosteronic) retentia de sodiu la nivel tubular. Hipernatremia dezvoltata va conduce in cele din urma la cresterea osmolaritatii plasmatice si prin aceasta la hipersecretia neurohipofizara de ADH (vasopresina) care conduce si la retentie hidrica tot in sectorul tubular. Prin toate aceste mecanisme conjugate se realizeaza retentia de apa si sare si cresterea volumului de lichide din organism.

Unele dintre mecanismele retentiei hidro-saline (sistemul renina-angiotensina-aldosteron si, uneori, chiar hipersecretia de hormon antidiuretic) au si efecte vasoconstrictoare directe, cu implicatii fiziopatologice proprii.

4. Concepte despre activarea neuroendocrina declansata de deficitul circulator.

Toate mecanismele compensatorii, periferice si centrale, descrise au o actiune initial adaptativa, utila in conditiile speciale ale unei performante cardiace scazute, dar care devine ulterior nociva, inducand prin actiune cronica asupra cordului modificari acestuia ce compromit o data in plus capaciateta sa functionala. Aceste procese sunt declansate si apoi coordonate ca urmare a activarii unui complex sistem re reactii neuroendocrine.

Dintre mecanismele neuroendocrine activate, unele au efecte vasoconstrictoare (stimularea simpatica, sistemul R.A.A., secretia de vasopresina, endotelinele), iar altele au efecte vasodilatatoare (sistemul peptidelor natriuretice, EDRF-ul (oxidul nitric secretat endotelial), prostaglandinele)

Trigger-ul pentru activarea neuroendocrina este reprezentat, in primul rand, de modificarile de presiune din sistemul circulator, prin grade diferite de distensie a vaselor si cavitatilor inimii pe care aceste variatii presionale le produc si care sunt sesizate de baroreceptorii din diferite regiuni ale sistemului circulator, iar, in plus, mai sunt detectate, direct de catre celulele secretoare neuroendocrine, modificarile metabolice tisulare induse de diferitele regimuri de perfuzie la nivel capilar. O scadere a performantei pompei cardiace, deci si a debitului cardiac, va fi, pe semne, interpretata ca o scadere a volumului eficace circulant (similara cu cea din situatiile hipovolemice adevarate) si va declansa mecanisme de adaptare cu precadere vasoconstrictoare. Se poate afirma ca acest tip de raspuns este o adaptare a mecanismelor de aparare naturale ale animalelor salbatice, mult mai frecvent confruntate cu traumatisme si pierderi de volum circulant, la procesul evolutiv suferit de fiinta umana, ferita in prezent de desimea accidentelor din salbaticie, dar supusa unor conditii patologice noi, specifice stilului de viata particular.

A. Stimularea simpatica. Declansata in primul rand de stimulii de la baroreceptorii vasculari, dar probabil si de alti factori, printre care hipoxia tisulara, ea duce la eliberarea de noradrenalina de la nivel nervos si de adrenalina de la nivel suprarenal. Secundar, determina cresterea nivelului de angiotensina si de vasopresina.

La nivelul miocadrului intensitatea efectului stimulator simpatic nu corespunde intru totul celei sistemice, fiind mai redusa, mai ales dupa un timp. Nivelul de noradrenalina in miocard este relativ scazut (probabil prin insuficienta sintezei locale datorate unei mai slabe expresii fenotipice a tirozin-hidroxilazei, coroborate cu o depletie a rezervelor, in timp, si cu o insuficienta fixare tisulara). Deasemenea densitatea beta-receptorilor adrenergici miocardici este mica, mai ales dupa stimulare prelungita, prin existenta unui mecanism de down-regulation.

Stimularea simpatica determina:

La nivel central: – tahicardie

– cresterea contractilitatii

– cresterea vitezei de relaxare (deci umplerea diastolica)

2) La nivel periferic: – vasoconstrictie, cu redirectionarea debitului din periferie

– scaderea vasodilatatiei musculare de efort

– distribuirea fluxului plasmatic renal catre zona juxtamedulara

3) La nivel endocrin: – stimularea secretiei de renina, vasopresina si, posibil, a altor mediatori.

B. Sistemul renina-angiotensina-aldosteron. Acest sistem este activat de scaderea presiunii de perfuzie in arteriola aferenta glomerulara, de scaderea concentratiei de sodiu la nivelul maculei densa si de stimularea simpatica.

Eliberata in circulatie, renina transforma angiotensinogenul, de origine hepatica, in angiotensina I. Aceasta este ulterior transformata de carte enzima de conversie (ECA) in angiotensina II, care are o activitate vasoconstrictoare puternica, dar si alte efecte: stimuleaza eliberarea de aldosteron si sinteza de catecolamine la nivel suprarenal, stimuleaza eliberarea de noradrenalina din terminatiile nervoase.

Schema 3.2. Activarea si efectele sistemului renina-angiotensina-aldosteron.

In afara de sistemul R.A.A clasic, “sistemic”, s-a descris recent capacitatea de eliberare locala de renina (sau oricum mediatori “renina-like”), observata la unele tesuturi precum miocardul, media arteriolelor sau tesutul cerebral, cu efect direct vasoconstrictor local, sau indirect lasovilatator! (prin eliberare secundara de prostaglandine)

C. Sistemul arginin-vasopresinei (ADH-ul). Secretia de hormon antidiuretic este activata de osmolaritatea plasmatica crescuta (dar in conditiile hemodinamice ale deficitului de pompa cardiaca aceasta se intalneste rar; eventual hiperaldosteronismul obtinut prin sistemul R.A.A., care retine renal mai mult sodiul, poate creste presiunea osmotica plasmatica), dar se cunoaste si o activare data de stimulii de la baroreceptori (deci dependenta de volumul relativ din sistemul circulator) si de efectul direct al angiotensinei II. (deci tot secundar activarii sistemului R.A.A.)

Totusi concluzia este ca nivelul crescut al vasopresinei, asociat unei tulburari circulatorii secundare deficitului de pompa cardiaca, este inconstant. Atunci cand cresterea este insa inregistrata ea contribuie la retentia ridro-salina si la vasoconstrictie.

D. Prostaglandinele. In timp ce la nivel sistemic predomina activitatea mecanismelor vasoconstrictoare (asa cum s-a aratat mai sus), exista teritorii in care circulatia locala sufera fenomene vasodilatatorii. Stimulul vasodilatator principal aici este reprezentat de unele prostaglandine (I (sau prostaciclina) si E2) care sunt secretate local sub actiunea angiotensinei II sau a efectelor ischemiei (asa cum se intampla la nivel renal, cu o dilatatie a arteriolelor aferente glomerulilor juxtamedulari)

E. Factorul (peptidul) natriuretic atrial. Cresterea presiunii de umplere atriale, cu dilatare atriala , determina secretia acestui hormon cardiac.

Efectele sale sunt multiple:

vasodilatatia

cresterea diurezei si a eliminarii de sodiu

reducerea secretiei de renina (deci si a nivelului de angiotensina si aldosteron)

reducerea secretiei de noradrenalina

Astfel acest sistem tinde sa scada volemia, presarcina si postsarcina.

Concluzie

Activarea neurohormonala descrisa duce la: 1) vasoconstrictie sistemica, cu cresterea rezistentei periferice (deci si a postsarcinii); 2) redistributia circulatorie; 3) retentie hidro-salina (si marirea volumului lichidian extracelular); 4) tahicardie; 5) grad de venoconstrictie (cu cresterea presarcinii);

6) efecte locale cardiace care conduc la accentuarea ischemiei (in special subendocardice), favorizarea fibrozei si a remodelarii cardiace si alterarea, in ultima instanta, a celulelor miocardice. (Aceste fenomene de la nivel cardiac, pentru care mediatia bioumorala nu este inca chiar bine cunoscuta, dar oricum mult mai complicata decat cele descrise mai sus – de exemplul rolul local al oxidului nitric!) reprezinta esenta procesului treptat de remodelare a inimii si vor fi discutate in capitolele urmatoare.)

Capitolul IV

NOTIUNI DESPRE BOALA

CARDIACA ISCHEMICA

BOALA ATEROSCLEROTICA

Intrucat aceasta lucrare isi propune o discutie in primul rand asupra remodelarii cardiace post-ischemice si asupra consecintelor sale, trebuie amintite si notiunile generale despre boala aterosclerotica, subiectul acestui capitol.

Epidemiologie

Ateroscleroza, impreuna cu complicatiile sale, reprezinta principala cauza de mortalitate si morbiditate in tarile lumii dezvoltate socio-economic. Spre example in Statele Unite (o tara “etalon” a notiunii de dezvoltare socio-economica) se apreciaza o cifra de 60 de milioane de adulti suferind in mod curent de maladie cardiovasculara. 42% dintre mortile anuale se datoreaza acestei patologii. Situatia este statistic similara in celelalte state dezvoltate. In tarile mai putin dezvoltate se poate aprecia ca evolutia procesului aterosclerotic la nivel populational se gaseste la un nivel inferior, corespunzator gradului de dezvoltare generala a natiunilor respective.

Originea actualei “epidemii” de boli cardiovasculare poate fi urmarita inapoi in timp pana prin vremurile industrializarii timpurii din anii 1700. Se considera ca trei factori participa, incepand inca de atunci, la dezvoltarea procesului morbid la scara mondiala: 1. consumul in crestere al produselor pe baza de tutun; 2. reducerea graduala a activitatii fizice in stilul de viata “modernizat”; 3. adoptarea tot mai larga a unei diete grasimi, calorii si colesterol.

Morfopatologia vasului aterosclerotic

In primul rand ateroscleroza este un proces patologic afectand initial stratul intimal al arterelor elastice. Interesant, din motive ramase inca in mare parte neelucidate, unele sectoare arteriale sunt mai sever afectate decat altele. Este vorba despre paturile arteriale coronariene, carotide/cerebrale, renale si, deasemenea, artera aorta intra in acest grup. Pe un loc doi ca vulnerabilitate in fata procesului sclerotic se afla arterele membrului inferior. La un pol opus se afla artera mamara interna, care este aproape intotdeauna ferita de procesul patologic, fiind astfel atat de valoroasa pentru operatii de by-pass coronarian.

Figura 4.1. Stadiile timpurii ale aterosclezei coronariene. Exista proliferare intimala (intre cele doua sageti), insa media si adventicia raman normale. (copyright “Topol – Texbook of Cardiovascular Medicine” 2002)

Leziunile aterosclerotice se dezvolta pe parcursul a multi ani si trec prin mai multe stadii. Histologic, cel mai timpuriu stadiu este acela al acumularilor subendoteliale de celule spumoase, macrofage incarcate lipidic, si a limfocitelor T asociate acestora (constituind asa zisul fatty streak = “fasie grasoasa”) Aceste fasii celulare sunt asimptomatice si nonstenotice. Ele au fost evidentiate prin examinari postmortem ca fiind prezente in peretele aortic de la sfarsitul decadei 1 de viata, iar la nivel coronarian de la sfarsitul celei de-a doua decade (si, respectiv, de la sfarsitul decadei 3 in ceea ce priveste arterele cerebrale)

Cu timpul insa, leziunile progreseaza si miezul viitoare placi aterosclerotice devine necrotic, continand si celule inflamatorii, colesterol cristalizat si, in continuare, acele celule spumoase. Acesm miez necrotic devine acoperit pe partea sa juxtaluminala de un “capac” fibros endotelizat pe suprafata sa (deci anomalia se mentine subendotelial) Celulele inflamotorii se regasesc deopotriva si in acest invelis fibros, tinzand sa se acumuleze aici limfocite T, mastocite si, in spacial, macrofage.

Leziunile cele mai avansate pot deveni inca si mai complexe, aparand procese locale de calcificare, ulcerare/hemoragie, neovascularizatie si ruptura sau eroziune. Astfel compozitia placilor aterosclerotice este variabila si complexa, iar interactiunea dintre diferitele tipuri celulare din interiorul leziunii este cea care determina evolutia, complicatiile si prognosticul final al bolii.

Figura 4.2. Stadiile avansate ale aterosclerozei coronariene. Exista ingrosare intimala marcata, de natura fibrotica (intre cele doua sageti galbene) si mici zone de calcificare intimala (sagetile albe) (copyright: “Topol – Textbook of Cardiovascular Medicine” 2002)

Teorii ale aterogenezei

De-alungul anilor mai multe teorii au fost avansate pentru a explica acest proces de ateroscleroza.

Teoria lipidelor. Aceasta ipoteza, avansata initial in 1930 de catre Anitschkow, estimeaza ca dezvoltarea aterosclerozei este rezultatul acumularii graduale de material lipidin in peretele arterial, iar prezenta acestui aterial intratisular la acel nivel ar fi responsabila de modificarile caracteristice aterosclerozei, descrise mai sus. In modelele animale, hiperlipidemia, fie datorata unor diete necorespunzatoare, fie datorata alterarilor genetice, duce in mod semnificativ statistic la dezvoltarea leziunilor aterosclerotice la multe specii.

Teoria trombogenica. Aceasta presupune ca leziunile aterosclerotice se dezvolta prin graduala incorporare a unui trombus intraluminal in structura peretelui arterial. Fibrina si proteine plachetare au fost gasite atat in placile in dezvoltare cat si in cele mature. Insa teoria in sine aste greu de probat, din moment ce neoangiogeneza in placa de aterom este comuna, gasindu-se astfel la nivelul ei o multitudine de vase de sange imature de neoformatie, hemoragiile si trombuzele in situ fiind frecvente astfel si putand sa explice descoperirile enuntate. Astfel trombusul ar putea fi foarte bine un rezultat al aterogenezei si nu o cauza a ei.

Teoria raspunsului la agresiune. Ipoteza mai veche, emisa de Virchow in 1856, care presupune ca modificarile degenerative asociate cu ateroscleroza sunt datorate procesului de vindecare al intimei arteriale, secundar unor injurii mecanice.

Teoria raspunsului modificat la agresiune. In 1973 Russle Ross si John Glomset au evidentiat similitudini histologice intre placile aterosclerotice avansate, native, de evolutie naturala, si cele creeate in urma lezarii endoteliului aortic, la maimute, cu o sonda cu balon. Ei au sugerat ca ateromul este cauzat de o proliferare celulara excesiva declansata de injuria endoteliala. Versiuni ulterioare ale teoriei, revizuite, exprimau ca o leziune endoteliala de orice natura, nu neaparat mecanica, este un proces crucial pt dezvoltarea aterosclerozei. Iar agentii lezionali ai endoteliului ar fi ceea ce astazi numim factori de risc pentru boala aterosclerotica si includem aici hipertensiunea, fumatul, hiperlipidemia.

Teoria inflamatorie. Acesta este cea mai recenta revizuire a patogenezei aterosclerozei. Ea continua sa puna accent pe importanta disfunctiei endoteliale ca origine a aterosclerozei (la fel ca in teoria precedenta – deci conceptul raspunsului “exagerat”, aberant), dar deasemenea subliniaza rolul jucat de inflamatie de-a lungul fiecarui pas al patogenezei. Inflamatia despre care este vorba aici este sustinuta de celule endoteliale, celule specific inflamatorii si celule musculare netede.

Placa de aterom si lumenul vascular

Indiferent de acuratetea uneia sau alteia dintre aceste teorii, doua evenimente se pot intampla in evolutia relativ tarzie a unei placi de aterom: ruptura capului fibros si eroziunea endoteliala.

Desi o placa ateromatoasa matura si stabila poate atrage simptomatologie prin stenozarea marcata a arterei respective datorita dimensiunilor sale mari, ea nu devine sever amenintatoare decat atunci cand induce trombogeneza. Aceasta se poate intampla fie prin puptura partii exterioare (luminale) a placii – “capul fibros”, de acoperire, al acesteia – si atunci se expune intreg materialul trombogen fibros din constitutia placii catre factorii coagularii plasmatici si catre plachetele sangvine, fie se poate produce o eroziune a tratului endotelial care in mod normal isi pastreaza continuitatea si peste leziunea ateromatoasa; endoteliul intrerupt conduce, de regula, la agregare si activare trombocitara locala crescuta, ajungandu-se astfel tot la trombogeneza. Aceasta ultima eventualitate este mai rara, probabil doar 30 % dintre evenimentele coronariene acute comportand acest eveniment “trigger” si pare sa se intample mai frecvent la femei.

Totusi nu este obligatoriu ca o placa ateromatoasa care sufera unul dintre aceste doua evenimente trombogenetice acute sa devina complet ocluziva. Sunt situatii cand, de exemplu, un flux sangvin normal (si nu diminuat) prin artera respectiva poate sa previna acumularea unor coaguli de prea mari dimensiuni, salvand astfel perfuzia teritoriului respectiv. Dar chiar si asa placa lezionata sufera apoi procese de reparare, conduse ca actori principali de celulele musculare netede vasculare, si ajunge, prin aceasta remodelare postacuta, sa aiba dimensiuni mai mari decat cele precedente.

Asadar o placa de aterom poate deveni mai mare in timp, tinzand pana la urma la ocluzia semnificativa a vasului, prin doua cai. Prima este o crestere graduala a dimensiunilor placii prin acumularea continua a unui miez necrotic-lipidic continand celule spumoase apoptotice, inflamatie si fibroza. A doua o reprezinta succesiunea de evenimente “acute”, dar lipsite de expresie clinica, de ruptura a placii sau eroziune endoteliala, urmate de reparatii tisulare ce micsoreaza “in pasi succesivi” lumenul arterial.

HIPOXIE SI ISCHEMIE

Ischemia este caracterizata printr-un dezechilibru intre nevoia miocardica de oxigen si cantitatea de oxigen asigurata de perfuzia miocardica. In unele situatii dezechilibrul este cauzat de reducerea severa a fluxului sangvin coronarian, secundar unor procese cum ar fi vasoconstrictia severa, agregare plachetara intravasculara sau trombogeneza locala. Aceste conditii, numite de unii inchemia de aport sau ischemia cu flux scazut, sunt responsabile pentru infactcul miocardic sau cele mai multe dintre episoadele de angina instabila.

In alte situatii, de regula in prezenta unei obstructii coronariene cronice, dar “subcritice”, efortul fizic, tahicardia sau stressul emotional ridicat cer o crestere a fluxului sangvin coronarian ce insa nu poate fi asigurata in totalitate de patul vascular suferind; apare asa zisa ischemie cu flux crescut. Ea este responsabila pentru multe dintre episoadele de angina cronica stabila. Desigur intr-o mare parte a episoadelor ischemice intalnim atat o crestere tranzitorie a nevoilor de oxigen cat si o diminuare (cel putin relaticva) a fluxului coronarian local.

Hipoxia reprezinta starea in care aportul de oxigen este redus in ciuda unei perfuzii sangvine normale. Ea apare in stati de asficie, intoxicatie cu CO, boli cardiace congenitale cianogene sau bali asociate cu cord pulmonar.

O diferenta imediata este aceea ca in cazul ischemiei cu flux scazut, fata de ischemia cu flux crescut sau fata de hipoxie, miocardul nu doar sufera de lipsa cantitatii necesare de oxigen, ci si de o inadecvata drenare locala a compusilor metabolici, perfuzia locala fiind scazuta. Acumularea locala a diversilor metaboliti, in special a fosfatilor, reduce sensibilitatea miofilamentelor la prezenta calciului, astfel diminuand contractilitatea. Pe de cealalta parte, fluxul sangvin si presiunea de perfuzie coronariana cresc performanta sistolica ventriculara stanga (efect Gregg) si reduc distensibilitatea ventriculara diastolica (efect Salisbury) (Brawnwald), iar acesti doi parametrii circulatori locali sunt diminuati intr-o situatie ischemica tipica.

Prin urmare, la pacientii cu ischemie cu flux scazut exista o alterare a functiei sistolice ventriculare si o distensibilitate diastolica superioare celor intalnice in ischemia cu flux crescut (care, de regula, nici nu conduce clinic decat la episoadele obisnuite de angina stabila “de efort”)

TIPURI DE SINDROAME ISCHEMICE

BOALA CARDIACA ISCHEMICA. Reprezinta un termen larg, ce acopera mai multe entitati clinice, dar avand toate in comun statusul ischemic miocardic, de regula cronic, si de regula presupunand afectarea aterosclerotica coronariana. De fapt mecanismul este de regula combinat in aceste afectiuni, fiind vorba atat de o reducere a fluxului sangvin, datorata afectarii coronariene, cat si de o situatie de crestere a consumului, a necesarului de oxigen, actionand drept trigger al simptomatologiei.

Asa se intampla mai ales in ANGINA STABILA unde este tipic un fond ischemic subclinic, dar evidentiabil prin teste specifice (cum ar fi testul de efort, insa posibil si o elecrocardiograma standard de repaus), peste care survin recurentele anginoase (crizele de angina pectorala) atunci canmd consumul de oxigen creste, din varii motive (de exemplu efortul), peste putinta de perfuzie maximala a patului arterial coronarian.

ANGINA INSTABILA este numita afectiunea in care recurenta anginoasa, posibil mai grava clinic decat o criza de angina stabila la efort, survine pentru prima data in istoricul pacientului respectiv, necunoscut cu o afectare ischemica cardiaca cronica, sau, la cardiacul cunoscut, survine o criza de repaus sau nocturna. Toate aceste situatii indica un eveniment acut petrecut la nivel miocardic; starea de perfuzie este critica, fluxul coronarian fiind diminuat sub nevoile metabolice de repaus. De regula aici deja se petrece in patul coronarian obstructia acuta, insa subtotala. Exista flux sangvin rezidual ce nu permite instalarea necrozei ischemice inca.

De fapt acest termine de angina instabila este astazi cuprins intre asa zisele SINDROAME CORONARIENE ACUTE care se bazeaza pe obstructii coronariene acute si aduc modificari miocardice la granita de preleziune necrotica. Daca intr-o anumita situatie clinica corespunzatoare acestor sindroame acute apare si supradenivelarea ST specifica leziunii si, bineinteles, niveluri crescute ale enzimelor cardiace in ser, atunci deja este vorba despre infarct. Pe de alta parte daca aceste elemente de laborator si paraclinice lipsesc, evenimentul se inscrie in randul anginelor instabile. Exista si o clasa de misloc; sindromul acompaniat doar de usoare cresteri ale enzimelor cardiace (de exemplu troponine detectabile, dar sub intervalul obisnuit pentru infarct), insa fara semne EKG tipice de leziune. Atunci se pune problema unui INFARCT SUBENDOCARDIC / NONTRANSMURAL (care in mod normal nu duce la aparitia sechelelor EKG de tipul unda Q). El, alaturi de restul anginelor instabile, intra in definitia sindroamelor coronariene acute. Si tot aici mai este integrata, cel putin semiologic, si ANGINA VARIANTA (PRINTZMETAL) care se datoreaza unui episod recurent de spasm coronarian important, inducand ischemie acuta.

INFARCTUL MIOCARDIC ACUT este considerat separat intrucat el este cel care presupune ca definitorie leziunea miocardica necrotica, de origine ischemica acuta. INFARCTUL TRANSMURAL este cel care se obtine printr-o ocluzie coronariana completa, fara flux rezidual in patul arterial deservit. O astfel de afectare se tradeaza prin supradenivelarea ST tipica si lasa, de regula, sechele EKG de tipul undei Q de necroza. Pentru aparitia IMA in aproape toate cazurile este initiatoare lezarea unei placi de aterom coronariene, care nu este neaparat critica si producatoare de angina recurenta prin diminuarea cronica a fluxului sangvin local, dar este suficient de instabila pentru a suferi un eveniment acut si trombogenetic (cum ar fi fisurarea, hemoragia in placa etc.) Fie trombusul astfel format in situ, fie embolizarea lui mai distal, vor da ocluzia arteriala completa necesara pentru instalarea infarctului. Sunt rare situatiile in care IMA are alte explicatii, cum ar fi spasmul coronarian extrem de sever si prelungit, embolii coronarieni de alta provenienta, nu cea locala, afectari coronariene neaterosclerotice mult limitatoare de flux (afectari congenitale, consum de droguri etc.)

Capitolul V

REMODELAREA CARDIACA

POSTISCHEMICA

I. INTRODUCERE

Initial trebuie abordata o discutie preliminara (vezi si capitolul introductiv)

Asa cum s-a mai enuntat, notiunea de remodelare cardiaca (sau, adesea, ventriculara) reprezinta un proces de transformare pe care cordul il suporta, sub presiunea unor conditii de desfasurare a activitati de pompa deosebite si anormale, constituite intr-unul dintre felurile de suprasolicitare hemodinamica. Asadar remodelarea cuprinde modificari induse de procese patologice care au o intentie adaptativa de multe ori, tinzand initial la refacerea functionalitatii cardiace.

Un proces de remodelare ventriculara a fost initial descris in cazul pacientilor care suferisera de infarct miocardic. Astfel, au fost descrise modificari suferite postinfarct si generate de leziunea in sine (de pierderea functiei si proprietatilor mecanice ale unei mase miocardice) si de necesitatile indeplinirii functiei de pompa in aceste noi conditii. Insa un rol important si, in parte, inteles abia ulterior in acest proces remodelant il are si starea perfuziei in restul miocardului restant, asadar ischemia reziduala sau pe fondul careia a survenit infarctul. Exista, deci, diferente intre situatia generata de boala coronariana multivasculara cu leziune acuta intr-un anumit teritoriu si situatia obstructiei solitare, monovasculare, cu infarct si miocard restand normal perfuzat.

Mai mult, se poate lua in discutie o remodelare cardiaca “adevarat ischemica”, in cazul careia procesul patologic inductor este ischemia cronica a miocardului, fara o arie de leziune acuta si necroza. Deci un proces distinc de cel al remodelarii postinfarct. Bineinteles ca in acest caz modificarile decelabile la nivel cardiac sunt mai subtile, aparand initial aproape exclusiv la un nivel functional, dar putand evolua spre alterari tot mai ample, culminand cu asa zisa cardiopatie ischemica.

Actualmente tendinta este de a extinde aria de acoperire a notiunii de remodelare cardiaca si asupra altor situatii in care cordul raspunde adaptativ unor conditii patologice. Pe scurt se poate sintetiza acest aspect prin considerarea existentei unor stari, de etiologie variata, cu supraincarcare a functiei de pompa cardiaca. Acesta supraincarcare poate fi, clasic vorbind, une de volum (volume sangvine vehiculate de camerele cardiace peste cele normale; mai cu seama, dar nu exclusiv, cresterea volumelor telediastolice) sau une de presiune (presiuni crescute anormal in regimul de lucru al pompei ventriculare)

Supraincarcarea, fie ea de volum sau de presiune, poate afecta preponderent una dintre cele doua circulatii (respectiv cordul drept sau cordul stang) sau poate afecta global inima. Uneori situatii patologice speciale, afectand un nivel destul de intim al structurii cardiace, pot dicta manifestari remodelante localizate la anumite structuri anatomice cardiace (sept, apex etc.)

Cauzele remodelante, in aceasta acceptiune larga a notiunii, sunt variate. Pot tine de hemodinamica interna, intracardiaca, si aici se pot numara defectele septale sau defectele valculare (stenoze, insuficiente si leziunile combinate – “bolile” valculare), fie ele congenitale sau, intr-un fel sau altul, dobandite. Starea hemodinamica circulatorie generala anormala deasemenea are influente remodelante asupra cordului. Hipertensiunea arteriala cronica, de exemplu. Sau alte stari cronice afectand circulatia periferica si inducand rezistenta crescuta sau, dimpotriva, scazuta, cauzand stari circulatorii hiperdinamice. Etiologiile implicate in atingerea acestui ultim grup de afectiuni cu hemodinamica alterata sunt la randul lor variate si includ patologii vasculare (sunturi arterio-venoase, de exemplu) sau endocrine, neurologice si altele.

Oricare ar fi cauza inductoare a procesului remodelant acesta este, prin definitie, unul desfasurat lent, sau relativ lent, in timp. Desigur ca i se pot distinge etape, unele survenind chiar odata cu starea patologica inductoare, iar altele dezvoltandu-se ulterior, dar intotdeauna este nevoie de timp pentru a se atinge completa remodelare. Procesul este unul cronic, implicand modificari macro- si micro-structurale.

Desi se pot distinge multe “boli” care sa “remodeleze” cordul obiectul studiului se refera la remodelarea postischemica si atunci aceasta va fi privita mai in detaliu.

II. HIPERTROFIA PATOLOGICA SI DILATATIA

Hipertrofia patologica (spre deosebire de cea fiziologica intalnita in anumite etape de dezvoltare cardiaca fetala si postnatala, precum si cresterea cardiaca intalnita in legatura cu senescenta si la atletii antrenati) este un important raspuns adaptativ la suprasolicitari globale sau regionale.

Initial cresterea masei miocardice serveste la reducerea stressului parietal asociat cu suprasolicitarea respectiva si, astfel, permite normalizarea functiei cardiace in repaus si in timpul efortului. Aceasta este hipertrofia compensata. Insa daca stimulul declansator al hipertrofiei este suficient de intens sau de prelungit se ajunge la hipertrofia decompensata, legatura directa catre insuficienta cardiaca.

Supraincarcarea de presiune confera un stress parietal crescut (tensiunea parietala din legea inimii a lui Laplace) si induce hipertrofie concentrica (raportul grosime parietala – raza cavitara este pastrat)

Pe de alta parte, supraincarcarea de volum, precum cea care apare in regurgitarile cronice mitrale sau aortice si in fistulele arteriovenoase, deasemenea induce modificari cardiace adaptative, dar de aceasta data este o hipertrofie excentrica (raportul dintre grosimea peretelui si raza cavitatii este scazut; inima se si dilata in acelasi timp) De fapt oridecate ori exista o suprasolicitare combinata, si de presiune, dar si de volum, hipertrofia care rezulta are caracteristicile celei excentrice (este insotita de dilatatie cardiaca) Aceasta este o idee interesanta care vine sa grupeze hipertrofia si dilatatia cardiaca sub umbrela unui proces adaptativ, de remodelare, unitar.

Hipertrofia regionala care apare la miocardul viabil adiacent sau mai indepartat de aria de infarct are caracteristicile de excentricitate.

O hipertrofie remodelanta trebuie sa fie diferentiata de situatii in care hipertrofia patologica nu se datoreaza unor suprasolicitari; asa se intampla in cardiomiopatia hipertofica, de exemplu, in care cresterea masei musculare este datorata unor mutatii punctiforme ale genelor proteinelor sarcomerice (in special lantului greu al b-miozinei)

Mecanismele producerii hipertrofiei

Mecanotransductia. Acesta este un proces prin care stimuli de natura mecanica (stress parietal static sau dinamic) activeaza cai intracelulare ce duc la hipertrofiere musculara. Exista astazi evidente (Hurt’s The Heart 10th Edition) ca acest proces poate fi activat la nivel miocitar de ca catre componente sarcolemale “sensibile” la stressul mecanic (mai exact la intindere). Printre acestea: anumite canale ionice, receptori cuplati cu proteine G, cotransporteri antiporti Na/H, receptori cu tirozin-kinaza si/sau cai de activare celulara legate de matricea extracelulara cu integrina. Acesti “mecanotransduceri” de pe suprafata celulara activeaza apoi semnale citoplasmatice ce induc transcriptie si transductie genetica suplimentare, constituindu-se astfel cantitati crescute de proteine celulare. Astfel de “mesageri secunzi” intracelulari, legati astazi evident de gradul intinderii sarcolemale “sesizat” si tranzmis lor ce mecanotransductorii mentionati mai sus, sunt: protein-kinaza C, protein-kinazele de activare mitogenica (MAP-K), protein-kinazele activate de stress si, posibil, protein-kinaza dependenta de cAMP (cAMP-K). In cultura, cardiomiocitele neonatale supuse la stressul mecanic sufera o activare protein G-indusa a fosfolipazei C membranare, care apoi declanseaza ciclul clasic descris al hidrolizei PIP3 (fosfatidil-inositol bifosfat) din care se obtine IP3 si DAG (diacil-glicerol) DAG apoi activeaza PKC si astfel se induce sporirea sintezei proteice. Acesta este numai un mecanism bine documentat si reproductibil in labolator, pe culturi celulare.

Un alt mecanism recunoscut astazi drept important presupune participarea MAP-K ca mesager secund intracelular. S-a observat ca factori de transcriptie majori, precum c-jun, c-myc, p62TCF, sunt substraturi pe care actioneaza MAP-K. Astfel, recent (Hurt’s The Heart 10th Edition), introducerea, prin “chirurgie genetica”, a unui nucleotid antisens (secventa genica inversata) pt MAP-K in genomul cardiomiocitelor de cultura a prevenit hipertrofierea acestor celule, chiar daca ele au fost supuse ulterior unei suprasolicitari de natura mecanica.

Stimulii non-mecanici. In urma diverselor cercetari (rapoarte similare ale mai multor centre) evenimente precum ischemia miocardica, hipoxia, stressul oxidativ, neurohormoni (hormonii tiroidieni, T3, T4, hormonul de crestere, GH) si citokine (TNF, factori de crestere: NGF, PDGF, IGF-1, EGF), pot activa sistemele semnal intracelulare si astfel actiunile intranucleare transcriptionale care stau la baze sintezei proteice, sporindu-le. Rezultatul acestor cascade poate fi hipertrofia miocitara si hiperplazia fibroblastica (tendinta aceasta spre fibroza este probata si de dovezi de ordin biochimic, descrise in continuare)

Modificari biochimice asociate hipertrofiei

Prin alalize de laborator imunobiochimice s-a putut evidentia faptul ca diversele proteine-enzime celulare miocardice prezinta adesea una sau mai multe izoforme. In mod normal exista preponderenta una dintre variatele izoforme si ea este responsabila de rolul enzimatic respectiv. Insa in situatia unei modificari adaptative miocardice raportul dintre expresivitatea diferitelor izoforme se poate altera. In tabelul urmator sunt listate modificarile izoformelor catorva proteine cardiace importante, modificari observate in stadiile de hipertrofie compensata.

Tabelul 5.1. Modificarile unor izoforme cardiace in hipertrofia compensatorie

(continuarea tabelului pe pagina urmatoare)

Asa cum reiese din analiza datelor din tabel, in cazul muschiului cardiac hipertrofiat activitatea enzimelor citoplasmatice este crescuta, definind un metabolism celular sporit. Dar mult mai interesante sunt celelalte descoperiri.

In masa miocardica hipertrofiata matricea extracelulara este mai bogata in colagen de tip III; are loc si o activare (hiperplazie) fibroblastica, astfel incat o oarecare activitate de fibroza poate fi considerata ca avand loc odata cu cresterea masei musculare. Corelat acest proces cu factorul timp consecintele pot fi augmentate.

Unitatile contractile miofibrilare isi schimba constitutia. Raportul dintre lantul greu α (care scade in concentratie) si lantul greu β (care creste) de miozina se altereaza. Asemanator, in cazul actinei, lantul usor din constitutia acestei proteine este inlocuit din forma sa “ventriculara” sau matura (care ajunge chiar la un prag nedetectabil), cu o forma embrionara (atriala – pt ca la nivel atrial ea inca persista si la varsta adulta) Deci sarcomerele acestor celule au din abundenta miozina cu lanturi grele βsi actina cu lanturi usoare embrionare. Configuratia nu confera aceeasi eficacitate in contractie; forta dezvoltata este diminuata comparativ cu consumul de oxigen necesar asigurarii suportului metabolic, dar mai ales functia de relaxare este greoaie in aceste molecule.

Unele modificari de la nivelul reticulului sarcoplasmic (RE) ii fac pe numiti autori sa considere ca starea de hipertrofie este compatibila cu o stare de deficienta a anumitor constituienti intracelulari, cum ar fi fosfolambanul cardiac. De aici s-ar putea ridica ipoteza ca acest deficit sa fie in fapt un factor cauzator al hipertrofiei, ceea ce ramane de cercetat.

III. FORMELE REMODELARII POSTISCHEMICE

Cum s-a afirmat deja, remodelarea postischemica cuprinde totalitatea modificarilor topografice ale peretilor ventriculilor si ale geometriei ventriculare, ca rezultat al perturbarilor ischemice, cele mai accentuate anomalii putandu-se avidentia dupa infarctul miocardic acut.

Remodelarea post-IMA

In umra unui infarct miocardic se instituie procese adaptative ventriculare, diferite de necroza ischemica si, apoi, reparatia fibroasa a zonei implicate in infarct. Aceste procese remodelante se adreseaza, topografic, celor doua regiuni ventriculare diferentiate odata cu instituirea infarctului:

– zona irigata de artera ocluzionata (zona de leziune si perilezionala imediata)

– restul miocardului, ramas viabil, neafectat de procesul infarctului.

In ceea ce priveste regiunea implicata in infarct se observa ca proces remodelant o expansiune a regiunii afectate.

Expansiunea infarctului, care reprezinta necroza miocardica aditionala celei contitionate direct de abstructia arteriala. Morfologic, este vorba despre o dilatatie si o subtiere a ariei initial afectate de necroza ischemica.

Expansiunea infarctului incepe rapid dupa debutul ocluziel coronariene si este un proces reversibil in conditiile in care fluxul sangvin este restabilit prompt (revascularizare rapida). Totusi, in ca zul in care fluxul sangvin nu este restabilit sau reperfuzia se face cu intarziere, procesul de expansiune va evolua intr-o maniera dependenta de timp catre nivele de ireversibilitate.

In aparenta, procesul de expansiune pare sa fie cauzat de mai multi factori:

un proces de “alunecare” intre miocitele restante in aria infarctizata (slippage), astfel reducandu-se numarul de celule al zonei implicate in necroza;

ruptura celulara;

pierdere de tesut in zona de necroza.

Aceste procese ar sugera afectari la nivel molecular, cu precadere al sistemelor membranare celulare, care, afectate de ischemie, desigur, si de componentele necrotice specifice mediului necrotic, sufera alterari ale rezistentei mecanice si ale adezivitatii intercelulare. In plus, a fost demonstrata afectarea matricei intercelulare de colagen. Astfel sunt posibile alunecari intercelulare, cu pierderea arhitectonicii tisulare si chiar rupturi celulare france. Toate acestea conduc la pierderi de masa celulara suplimentara in patul de necroza respectiv.

Printre factorii determinanti ai intensitatii procesuluid e expansiune se numara, in primul rand, dimensiunea infarctului. Infarctele mari sufera expansiune mult mai frecvent si la valori mai mari decat cele mici. Deasemenea pare sa conteze si localizarea infarctului. Infarctele anterioare si cele de apex au riscul cel mai mare de expansiune, probabil datorita subtirimii peterelui ventricular si a razei de curbura crescute in regiunea apexului (aceste conformatii geometrice locale induc stress mecanic in peretele ventricular, in conformitate cu legea inimii a lui Laplace). Infarctele inferioare, posterioare si laterale, fara componenta de necroza apexiana, sufera expansiune mai putin frecvent. Tipul infarctului este si el important in dictarea procesului de expansiune. Infarctul transmural este tipic acompaniat de expansiune unlerioara, iti timp ce infarctul care pastreaza o lama subtire miocitara subepicardica prezinta expansiune mult limitata.

Atunci cand ea se produce si mai ales corelat cu intensitatea ei, expansiunea infarctului se asociaza atat cu o rata mai mare a mortalitatii post-IMA, cat si cu o rata mai mare a complicatiilor non-fatale dintr-un infarct (cum ar fi insuficienta cardiaca sau anevrismul ventricular) Procesul de expansiune a fost observat la mai mult de trei sferturi dintre pacientii care au decedat prin IMA si la o treime, pana la o jumatate, dintre cei suferinzi de un infarct anterior cu unda Q.

Expansiunea infarctului este cel mai bine recunoscuta paraclinic prin echocardiografie, fiind observabila o elongatie a ariei necontractile ventriculare. Daca e suficient de sevara pentru a produce simptome, expansiunea induce o deteriorare a functiei sistolice ventriculare, cu aparitia unui nou zgomot de galop sau intarirea unuia preexistent si aparitia sau agravarea congestiei pulmonare. Ruptura de perete ventricular asociata IMA poate fi considerata ca o consecinta a expansiunii extreme a infarctului.

Pentru restul peretelui ventricular se consemneaza alte procese remodelante, insa nu independete de ceea ce s-a descris mai sus.

Dilatarea ventriculara este un fenomen de remodelare la nivelul miocardului viabil care incepe imediat dupa infarct si progreseaza pe durate de luni si chiar ani de zile.

Desi expansiunea infarctului are un rol important in remodelarea ventriculara imediata dupa IMA (inclusiv in dilatarea initiala), procesul de remodelare globala se datoreaza si acestei dilatari ventriculare. Dilatatia este acompaniata de o deplasare la dreapta a curbei normale presiune-volum pentru ventriculul stang, rezultand astfel un volum ventricular crescut pentru aceeasi presiune diastolica de umplere (diferenta majora intre dilatatie vs. distensie)

Aceasta dilatatie globala a zonelor neinfarctate poate fi privita ca o masura compensatorie pentru mentinerea volumului bataie, mai ales in conditiile unui infarct mare, prin functionarea acestei pompe ventriculare modificate, lucrand cu volume mari, dar cu randament scazut. Dilatatia ventriculara este asociata cu fenomene de repolarizare neuniforma a miocardului implicat predispunand astfel pacientul la aritmii posibil amenintatoare de viata.

Hipertrofia ventriculara apara ca o consecinta a existentei unei suprasarcini actionand asupra miocardului rezidual functional (care preia intreaga povara de a mentine debitul bataie). Asadar este vorba de o hipertrofie compensatorie care poate ajuta (alaturi de dilatatie) la suplinirea lipsei functionalitatii ariei infarctizate. La unii pacienti ea poate ameliora hemodinamica in cateva luni post-IMA (avand o durata de instituire ea nu apare imediat dupa necroza ca celelalte mecanisme remodelante)

Importanta hipertrofiei ventriculare, care actioneaza compensator impreuna cu dilatatia cavitatii, sub forma unei hipertrofii excentrice este considerata mare si va mai fi discutata (vezi si consideratiile deja prezentate anterior)

In final, factorii de care depinde remodelarea cardiaca post-IMA (amploarea ei) si tipul relatiei de proportionalitate intre remodelare si acesti factori pot fi rezumati astfel:

marimea ariei infarctului / proportionalitate directa;

repermeabilizarea arterei implicate la scurt timp dupa obstructie / proportionalitate inversa;

presiunea de umplere ventriculara crescuta / proportionalitate directa;

formarea cicatricei post-IMA / proportionalitate inversa! Deci factori farmacologici care se opun procesului de cicatrizare mediat inflamator (glucocorticoizi, antiinflamatoare nesteroidiene) faciliteaza expansiunea!, iar medicamentele care au fost demonstrate avand efecte “modulatoare” ale cicatrizarii (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei) atenueaza dilatarea ventriculara.

Remodelarea din BCI cronica

Ischemia miocardica, cauzata de boala coronariana, despre care s-a discutat in capitotul precedent, induce o serie de modificari miocardiocitare, impunand celulelor cardiace conditii metabolice speciale de lucru. Lipsa oxigenului intr-o cantitate suficienta la nivel tisular influenteaza procesele biochimice celulare cu atat mai mult cu cat ele sunt consumatoare de energie. Asadar functia principala a cardiomiocitului de lucru, care este contractia sistolica, va fi afectata. Dar si procesul de relaxare este un proces activ, desfasurat in urma unui consum energetic, astfel incat si el este afectat. La nivele relativ avansate ale ischemiei aceasta influenta nefasta asupra functiei globale diastolice ventriculare poate avea un rasunet fiziopatologic circulator si clinic chiar predominat.

Circulatia coronariana are unele particularitati fata de alte circulatii periferice, de exemplu inexistenta per primam a variantelor colaterale de irigatie a unui anumit teritoriu, dar posibilitatea dezvoltarii lor ulterioare, sub impulsul stimulului ischemic cronic, insa doar la un nivel micro- si, eventual, mediu-circulator si nu si la nivel subepicardic. La fel exista si o natura specifica a metabolismului energetic miocardic (lipsa posibilitatilor de glicoliza anaeroba, dar, pe de alta parte, putinta folosirii lactatului drept substrat energetic oxidativ). Aceste aspecte fac, pe de o parte, posibila adaptarea cardiaca la conditiile ischemice cronice (preconditionare), dar duc, pe de alta parte, si la abolirea destul de abrupta a functiilor tisulare specifice in momentul privatiunii de oxigenul necesar si la aparitia durerii anginoase.

Cateva aspecte ale miocardului ischemic sunt descrise si bine intelese astazi.

Siderarea miocardica a fost descrisa de Braunwald si Kolner.

Ea presupune o disfunctie miocardica persistenta si dupa reperfuzia teritoriului initial afectat de o ischemie critica acuta, dar prezenta in lipsa instituirii leziunilor ireversibile necrotice celulare. Posibilitatea restaurarii contractilitatii in aria siderata, dupa o prealabila reluare aproape de normal a fluxului coronarian local, este totusi ridicata.

Siderarea afecteaza atat functia sistolica cat si pe cea diastolica a teritoriului respectiv.

Se considera ca siderarea este intalnita in teritoriile cele mai grav afectate ischemic in timpul crizelor de angina instabila sau de angina de efort neglijata sau cu recuperare intarziata, dar si in infarctul miocardic acut, avand aici o dispozitie perilezionala (o “coroana” de miocard siderat in jurul celui necrozat).

Intre posibilele cauze ale acestei siderari miocardice doua s-au impus. Este vorba despre cresterea concentratiei calciului intracelular si de producerea radicalilor liberi post-reperfuzie.

1. Cresterea concentratiei calciului ionic citosolic poate avea mai multe explicatii, procese eventual prezente intr-o cascada cauzala sau altele simultan in masa miocardului siderat:

– refacerea energetica dupa reperfuzie duce la un exces de oscilatii ale potentialului transmembranar;

– deschiderea canalului de calciu voltaj-dependent poate urma acestor oscilatii;

– eliberarea calciului din reticulul endoplasmatic sub posibila actiune a radicalilor liberi (si aceasta ar putea fi o legatura intre cele doua ipoteze referitoare la cresterea concentratiei inrtacelulare de Ca);

– calciul intra in celulele reperfuzate si prin schimbul Na/Ca consecutiv schimbului Na/H (in timpul ischemiei severe apare acidoza intracelulara care odata cu reluarea perfuziei este corectata prin eliminarea surplusului de protoni la schimb cu Na din spatiul extracelular; apoi, pH-ul fiind normalizat, excesul ionilor de sodiu din celule este eliminat si prin intermediul unui antiport Na/Ca, caci mecanismul normal pt aceasta echilibrare (antiportul Na/K) nu poate face fata cantinatii mari de sodiu intracelular);

– este luata in consideratie si posibilitatea actiunii unor agenti stimulatori ai ciclului fosfatidilinozitolului, cu acumularea inozitoltrifosfatului (astfel de agenti ar fi angiotensina II, endotelina, stimularea adrenergica).

Cresterea tranzitorie a Ca intracelular este responsabila si de aritmiile de reperfuzie, alte entitati cunoscute si relativ bine documentate astazi, dar pare implicata si la generarea starii de siderare miocardica.

2. Producerea radicalilor liberi de oxigen [O] are loc in urma stressului oxidativ. In cazul implicarii lor in siderarea miocardica mecanismul precis al aparitiei lor in celulele miocardice este necunoscut. Este posibila o accelerare a eliberarii celulare crescute de glutation oxidat care sa lase mediul intracelular neprotejat si predispus la aparitia radicalilor liberi [O].

Caracteristica functionala definitorie a siderarii miocardice este “dezechilibrul flux coronarian – functie miocardica” (flow-function mismatch) Asadar este vorba despre o zona miocardica lipsita de functie (atat sistolica cat si diastolica, cum s-a amintit), dar prezentand un flux de irigatie sangvina restabilit.

Astfel evidentierea zonei siderate se poate face prin tehnici imagistice care enumera echocardiografia bidimensionala, ventriculografia cu contrast, angiografia cu radionuclid, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau, astazi de exemplu, cu ajutorul microsferelor radioactive sau sonomicrometric.

Se considera ca siderarea miocardica are o durata de ore. Dar, uneori, recuperarea functiei regiunii implicate se face mult mai greu, chiar si in decurs de zile. Aceasta poate fi semnul asa zisei siderari miocardice cronice , datorate modificarilor persistente ale concentratiei Ca citosolic, cu alterarea matricei proteice celulare (refacerea functionala este anevoioasa, fiind nevoie de sinteza proteica in prealabil).

Hibernarea miocardica a fost introdusa ca si concept in cardiologie de catre Rahimtoala.

Ea presupune scaderea functiei miocardice la un nivel foarte redus (steady state), un fel de stare de “echilibru la nivel minim”.

Aceste celule functionand la un nivem metabolic de steady-state prezinta un nivel minim de extractie a substratului energetic (glucoza) din sangele coronarian si, astfel, pot fi evidentiate prin echografia de stress la dobutamina sau prin PET (scanarea emisiei de pozitroni).

Functia de pompa a miocardului hibernal poate fi ameliorata prin tehnicile de revascularizare. Altfel ea este, practic, nula, acest miocard neparticipand la hemodinamica, celulele din constituienta sa canalizandu-si resursele metabolice spre un echilibru minim care sa le asigure supravietuirea pe termen nedefinit.

Se traseaza o diferentiere intre miocardul hibernal si cel siderat. Astfel, hibernarea (asimilabila cu suspendarea functiilor) survine in conditii de perfuzie miocardica minima, ea aparand ca un raspuns necesar supravietuirii in aceste conditii precare. Siderarea insa presupune o asemenatoare lipsa a functionalitatii, dar intalnica in conteztul unei perfuzii coronariene satisfacatoare, chiar daca aproape constant suboptimale. Mecanismele care explica aceasta siderare (tipic stare tranzitorie de relativ scurta durata) au fost explicate mai sus.

Exista insa si cazuri de miocard hibernal, indentificat prin tehnicile de detectie enuntate anterior, la care regimul de perfuzie este aproape normal. Pentru aceste cazuri se presupune ca episoade recurente de ischemie critica, inducand siderare miocardica tranzitorie repetata, pot conduce la hibernare chiar in conditii de flux coronarian consistent (deci efectul comulativ al siderarilor miocardice repetate poate fi o hibernare miocardica)

Preconditionarea ischemica

Aceasta se refera la schimbari adaptative de la nivel biomolecular ce s-au putut observa in perioade de ischemie suficient de scurte pentru a nu se institui necroza celulara. Se produce o activare a receptorilor adenozinici si, subsidiar, o cascada tipica de evenimente moleculare la nivel intracelular ce culmina cu fosforilarea unei proteine membranare cu efect citoprotector.

Aceasta proteina membranara este canalul de K-ATP-dependent a carui activare (prin procesul de fosforilare respectiv, adenozin-dependent) duce la cresterea duratei potentialului transmembranar de actiune (PA) si la o scadere a influxului de calciu despre care s-a vorbit deja ca are efecte nefavorabile.

Efectul direct al scaderii influxului de calciu este o scadere a fortei de contractie, dar in acelasi timp celula astfel “transformata” reuseste o economie de energie, deci o crutare a cantitatii de oxigen consumate, care intr-o situatie ischemica este de dorit, coronarele nefiind apte in a asigura un flux sangvin necesar si suficient pentru dezvoltarea fortei de contractie normale.

Canalul de K-ATP-dependent poate fi stimulat si pe cai farmacologice, obtinandu-se acelasi efect citoprotector, cu substante active de tipul nicorandilului sau bimakalinului.

O alta directie a preconditionarii ischemice o reprezinta scaderea ratei glicolizei si prin aceasta scaderea tendintei la acidoza intracelulara (stare citotoxica si inhibitoarie prin a carei inlaturare ulterioara se tinde, asa cum s-a aratat mai sus, la o intoxicare celulara calcica ce contribuie la aparitia siderarii miocardice). In schimbul acestei reduceri a sintezei de lactat se favorizeaza inducerea unui status “mai oxidativ” al celulei (stimularea ciclurilor oxido-recudatoare).

Preconditionare ischemica aduice astfel si modificari de scutesc consumul de oxigen, dar si modificari care elimina variantele energogene neoxidative, paguboase, stimuland lanturile REDOX. Rezultatul final este insa o mai buna rezistenta la ischemie a miocardului, cu suportarea mai buna a insuficientei oxigenului transportat coronarian, dar cu dimunuarea performantelor contractile (un pret de altfel de neevitat, intru-cat cantitatea insuficienta de oxigen disponibila miocardului ischemic oricum nu ar fi putut sustine contractia normala si s-ar fi ajuns, fara preconditionare, mai usor si mai repede la necroza)

Tabelul urmator listeaza diferentele importante intre cele trei stari in care miocardul poate fi adus de ischemie si a caror diagnostic diferential este important, avand implicatii terapeutice si, mai ales, prognostice foarte mari.

Tabelul 5.2 Diferente importante intre siderare, hibernare si ischemie miocardica “critica”

Toate procesele remodelante, si cele induse de ischemia miocardica si cele urmand infarctului, presupun transformari adaptative care abat structura cardiaca, si la nivel macroscopic si la nivel tisular si molecular, de la alcatuirea ei normala. Aceasta presupune si o abatere a functiei de la parametrii obisnuiti. Desi totul are o intentie adaptativa si reuseste, pentru inceput, sa readuca o stare de echilibru in miocard si sa asigure supravietuirea celulara si chiar un anumit grad de functionalitate. Insa, in timp, alterarile morfologice avanseaza, cele functionale le urmeaza asemenea, si se ajunge la o disfunctie la inceput asimptomatica, apoi la insuficienta cardiaca “franca”.

Schema urmatoare reaminteste principalele modele de remodelare post-ischemica, precum si aceasta directie de evolutie progresiva a lor.

FG

Schema 5.1. Diferitele tipuri de remodelare si conditiile lor de aparitie, in relatie cu procesul lor evolutiv catre disfunctie miocardica globala si insuficienta cardiaca.

IV. MECANISME MOLECULARE SI CELULARE GENERALE IMPLICATE IN REMODELAREA CARDIACA

Prin cercetari mai vechi sau mai recente, efectuate in centre diferite si obtinand dezultate comparabile, s-au putut demonstra o serie de mecanisme intime, de ordin celular si molecular, care slujesc la initierea si desfasurarea proceselor de remodelare induse de conditiile ischemice la care este supus miocardul.

In continuare sunt grupate, pe scurt, in trei categorii definite prin componenta tisulara pe care o implica, cele mai importante procese cunoscute.

Modificari miocitare

Doua elemente sunt detectabile imediat dupa initierea unui infarct de miocard:

alunecarea miocitelor restante (slippage) in zona infarctului (detalii in discutiile anterioare);

hipertrofia compensatorie a miocitelor viabile prinm stimulare crescuta cu factori de crestere.

Suprasolicitarea ventriculului de situatia hemodinamica post-necroza duce la existenta permanenta a unei tensiuni parietale crescute. Aceasta, la randul ei, duce la o replicare a sarcomerelor in serie deci la alungire miocitara si, privind global procesul, la dilatatia cavitatii (vezi si discutiile anterioare).

Suprasolicitarea de presiune, de exemplu cea intalnica in concomitenta patologiei hipertensive cronice alaturi de boala ischemica, este stimulata replicarea in paralel a sarcomerelor si, prin aceasta, hipertrofierea celulara si ventriculara.

[ Influentele pe care regimul de suprasolicitare de presiune crescuta il are asupra procesului de remodelare cardiaca, cu sau fara antecedente ischemice sau de infarct miocardic, vor fi prezentate mai pe larg, asa cum reies ele din doua studii relativ recente, in subcapitolul urmator. ]

Modificari intracelulare

Exista mai multe procese evidentiate constant la nivel intracelular in cazul miocitelor supuse inschemiei si care desfasoara mecanisme de remodelare:

remodelarea reticulului endoplasmatic (sarcoplasmic) cu pastrarea pompei de Ca++ (vezi si tabelul 5.1.);

remodelarea proteinelor contractile (vezi tabelul 5.1.);

remodelarea membranei celulare, cu pastrarea pompei de calciu, a receptorilor membranari si a mecanismelor de tranzmitere a semnalelor inter-celulare;

remodelarea mitocondriilor, de aceasta data cu alterarea sistemelor energetice de transport a Ca++;

Tardiv, dupa o perioada mai lunga de ischemie si o progresie apreciabila a procesului remodelant, se instaleaza asa zisa stare de epuizare celulare, care consta in:

liza miofibrilelor;

dezorganizarea reticulului sarcoplasmic;

cresterea numarului de lizozomi per celula;

scaderea densitatii membranare a punctelor de legatura cu sistemele tubulare de transport intracelular (sistemul “tubular T”);

in final, inlocuirea celulelor cardiace cu tesut fibros.

Modificarile componentei nemiocitare

Activarea neuro-endocrina cauzata de deficientele functionale cardiace (explicata pe larg in capitolul de fiziologie/fiziopatologie) modifica si componenta nemiocitara a miocardului, formata din fibroblasti, mastocite, celule musculare netede, celule endocardice, macrofage)

Activarea fibroblastilor duce la o acumulare de fibre de colagen I si III in interstitiul miocardic si in adventicia arterelor coronariene intramiocardice (cele de calibru mai mic). Aceasta transformare adventiciala arteriala duce si la stimularea secundara a fibrelor musculare netede arteriale, inclusiv cu tranzitia acestora catre fenotipul secretor (acela implicat in fiziopatologia aterosclerozei).

Afectarea componentei nemiocitare presupune si o inflamatie (infiltrat interstitial). Aceasta este, de fapt, latura preponderenta a modificarilor interstitiale in cazul hipertrofiei “patologice”. Deasemenea inflamatia este implicata in scaderea suplimentara a compliantei miocardice, prin cresterea rigiditatii, si in cresterea rezistentei coronariene la flux, cu scaderea rezervei coronare (atunci cand fenomenul se extinde de la interstitiu si la patul arterial intramiocardic, de regula aceasta intamplandu-se rapid).

Fibroza miocardica este de doua feluri.

Fibroza reactica, perivasculara si interstitiala, este rezultata in urma actiunii factorilor de crestere.

Fibroza reparativa, adica cea implicata in procesul de cicatrizare post-IMA, care are loc in impiedicarea procesului de dilatare ventriculara ulterioara (afara deci de dilatarea initiala si de expansiunea imediata), fiind astfel un eveniment oarecum benefic si preventiv al rupturii de perete cardiac.

Apoptoza si necroza…

Pierderea celulara (tisulara) in ischemie si IMA, mai ales, reprezinta un factor decisiv in subtierea si dilatatia de perete ventricular.

Exista aceste doua mecanisme prin care se poate face pierderea de masa tisulara: apoptoza celulara si necroza (ischemica).

Necroza apare la oprirea brusca a fluxului sangvin care dureaza cel putin 20 de minute. Modificarile devin total ireversibile cand se distrug mitocondriile, miofibrilele si se dezorganizeaza cromatina nucleara, fiind necesare cele aprox. 20 minute pentru toate acestea.

Apoptoza insa, reprezinta un suicid celular, conditionat (preprogramat) genetic si activat de ischemie, reperfuzie si suprasarcina. Aceste trei evenimente declanseaza fenomene de fragmentare a ADN-ului celular, initial cu pastrarea functiilor membranare celulare si a organitelor citoplasmatice, dar in final cu moartea “lenta” a celulei, fara declansarea unui raspuns inflamator local.

In vitro s-a evidentiat ca TNF stimuleaza apoptoza, avand sfingozina ca mesager secund intracelular. Dar apoptoza este influentata si de doua protooncogene (BLC2 si BAX) a caror derepresare initiaza procesul.

Apoptoza trebuie considerata ca o adaptare, in ischemie ca si in reperfuzie, sacrificand celule afectate grav si pasibile oricum la eventuala moarte, supunandu-le acestui proces “controlat” de pierdere celulara, preferabil necrozei, care este mai inflamatorie si mai aritmogena!

V. REMODELAREA CARDIACA SI INFLUENTELE SUPRASOLICITARII DE PRESIUNE

(prezentarea rezultatelor a doua studii recente)

1. Insuficienta cardiaca in hipertrofia prin suprasolititare de presiune. Rolul relativ al remodelarii ventriculare in disfunctia miocardica.

Studiul a fost publicat in anul 2002 in revista Colegiului American de Cardiologie (“J Am Coll Cardiol. 2002; 39(4):664-71 (ISSN: 0735-1097)”). Colectivul care a participat la realizarea sa (Norton GR; Woodiwiss AJ; Gaasch WH; Mela T; Chung ES; Aurigemma GP; Meyer TE) reprezinta “Laboratorul de Fiziopatologie Cardiovasculara” al “Departamentului de Fiziologie” din “Universitatea Witwatersrand”, Johannesburg, Africa de Sud.

Studiul exploreaza contributia relativa a remodelarii ventriculare si a disfunctiei miocardice la insuficienta cardiaca din hipertrofia prin suprasolicitare de presiune. s-a folosit un lot de sobolani la care s-a practicat bandarea aortica suprarelaniana si care, dupa 20 de saptamani, a fost impartit in doua grupuri: unul cu sobolanii ce prezentau semne de insuficienta cardiaca, altul cu cei fara aceasta patologie (animalele din ambele grupuri prezentand insa hipertrofie ventriculara).

Masa ventriculului stand a fost similara, la 20 de saptamani, in ambele grupuri. Remodelarea cardiaca la grupul ce prezenta si insuficienta de pompa a fost caracterizata prin dilatatia cavitatii ventriculare, cu pastrarea aproape de normal a raportului raza cavitara – grosime parietala; este vorba, deci, de o hipertrofie excentrica. In opozitia, la grupul fara insuficienta cardiaca dimensiunile ventriculare erau apropiate de normal, fiind vorba doar despre o crestere a grosimii peretilor VS, deci de o hipertrofie concentrica. Functia sistolica a VS a fost determinata prima data in vivo prin raportul presiune – diametru ventricular in telesistola si ex vivo tot prin relatia acestor doi parametrii, asa cum au fost ei gasiti la necropsie. Rezultatul a fost o functie sistolica alterata la grupul cu insuficienta cardiaca, comparatic cu cel avand doar hipertrofie, fara dilatatie. A doua oara functia sistolica a fost determinata prin relatia dintre stressul parietal si fractia de scurtare sistolica (in vivo) si prin relatia dintre stressul parietal si forta dezvoltata in sistola (ex vivo). Aceste ultime determinari au gasit performante miocardice sistolice asemenatoare la ambele grupuri. Complianta diastolica a fost scazuta la grupul cu insuficienta cardiaca, dar tonicitatea miocardului a fost similara la ambele grupuri.

Concluziile sunt ca cele doua grupuri cu hipertrofie prin suprasolicitare de presiune difera in primul rand prin tipul de remodelare instalata. Aceste tipuri de remodelare cardiaca diferite au permis fie statutul de compensare cronica a functiei cardiace, la unul din grupuri, fie au adus insuficienta cardiaca, la celalalt grup.

Astfel manifestarile de insuficienta cardiaca in suprasolicitarea de presiune sunt, mai degraba, induse de remodelarea “aberanta”, excentrica a ventriculului, decat de scaderea functiei miocardice.

2. Interactiunea dintre HTA preexistenta si remodelarea ventriculara post-IMA.

Studiul a fost publicat in anul 2004 in Osaka City Medical Journal (“Osaka City Med J. 2004; 50(2):53-9 (ISSN: 0030-6096)”). Colectivul de realizatori (Kamimori K; Yoshiyama M; Shimada Y; Iida H; Nakamura Y; Uchida E; Yoshida K; Jissho S; Fukuda S; Takeuchi K; Yoshikawa J) face parte din “Departamentul de Medicina Interna si Cardiologie” al “Scolii Superioare de Medicina” din cadrul Osaka City University, Japonia (www.msic.med.osaka-cu.ac.jp)

Autorii au pornit de la ideea ca remodelarea ventriculara este un factor predictiv independent al functiei ventricul;are stangi la pacientii cu IMA. Remodelarea ventriculara accelerata este, probabil, un factor ce contribuie la mortalitatea crescuta post-IMA observata la pacientii hipertensivi. Asadar trebuie evaluata relatia dintre antecedentul hipertensiv si procesul de remodelare post-IMA.

In studiu au fost admisi 79 de pacienti la primul infarct d emiocard, trombolizat, obtinandu-se gradul 3 de reperfuzie la 12 ore de la debut simptomelor. Toti pacinetii au fost supusi ventriculografiei imediat dupa reperfuzie si, apoi, la 6 luni dupa eveniment. Lotul a fost divizat de la inceput in doua grupuri: grupul de hipertensivi si grupul de normotensivi. Compararea intre cele doua grupuri s-a facut pe baza volumelor ventriculare telediascolice si telesistolice, precum si pe baza fractiei de ejectie, atat cele masurate in faza acuta, cat si cele de la 6 luni post-IMA.

Rezultatele au fost acelea ca grupul de hipertensivi suferise o crestere semnificativa atat a volumului telediastolic, cat si a celui telesistolic, la 6 luni dupa IMA, in timp ce grupul de normotensivi nu a aratat aceleasi modificari. In plus, nu s-a inregistrat nici o crestere a fractiei de ejectie la sfarsitul celor 6 luni, pentru grupul hipertensivilor, in timp ce la pacientii normotensivi fractia de ejectie a fost evident imbunatatita in acest interval, printr-o recuperare functionala post-infarct.

Procentual exista o diferenta semnificativa statistic intre cele doua grupuri, privind parametrii amintiti, astfel incat concluzia autorilor a fost ca antecedentele hipertensive interactioneaza cu remodelarea ventriculara post-IMA, augmentand efectele ei de deteriorare a functiei cardiace.

Capitolul VI

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC SI EVALUARE

A REMODELARII CARDIACE

Ca in orice alt proces patologic, si in cazul cuprins in subiectul acestei lucrari trebuie sa fie puse la punct metode prin care sa se evidentieza modificarile anormale caracteristice procesului, sa se sumeze si sa se contureze o modalitate cat mai sigura si mai simpla, sau aplicabila, de a diagnostica prezenta evenimentelor patologice respective la un individ dat si de a investiga amploarea fenemonelor. Numai beneficiind de conturarea unei astfel de imagini asupra conditiei cardiace se poate institui tratamentul corespunzator si se poate trasa un prognostic, intuindu-se evolutia ulterioara.

In patologia cuprinsa in discutia acestei lucrari se pleaca, desigur, de la existenta conditiei de ischemie miocardica, in forma ei de boala cardiaca ischemica sau de infarct acut de miocard. Aceste entitati au propriile lor metode si principii diagnostice. Dar odata stabilit diagnosticul pozitiv al acestor boli si evaluarii gradului severitatii lor si al evolutiei lor prezente, investigatiile se fac mai departe pentru a estima raspunsul cardiac la conditia ischemica, pentru a surprinde si cuantifica remodelarea despre care s-a vorbit in capitolul trecut.

Cunoscand faptul ca remodelarea cardiaca are multe forme sub care se poate desfasura si ca tendinta ei naturala este spre progresie cronica ea poate ajunge in stadii in care afecteaza performanta cardiaca, alterand functiile miocardice si, astfel, hemodinamica. Este important deci sa se faca o astfel de evaluare, cu implicatii terapeutice, prognostice si stiintifice evidente.

Ischemia miocardica poate sa fie tipica, cu sa fara antecedente trecute sau prezente de infarct miocardic acut, si care duce, in timp, prin alterarile succesive ale masei miocardice, la cardiopatia ischemica o boala cu evolutie cronica spre insuficienta cardiaca tipica: congestie circulatorie si sindrom de debit mic.

Dar exista si ischemia silentioasa, fara expresie clinica si, adesea, inclusiv cu o evidentiere dificila folosind metodele paraclinice de rutina ale cabinetului cardiologic, si aceasta evolueaza “ascuns” dar fara a feri cordul de transformari care il aduc, in cele din urma, intr-un stadiu de boala asemanatoare cardiomiopatiei dilatative (“CMD-like”), deasemenea cu manifestari de insuficienta cardiaca atunci cand se produce decompensarea.

Acest stadiu decompensat (gradat si el de mai multe etape succesive de severitate) prezinta elemente de diagnostic clinic, subiective si obiective, oarecum superpozabile peste tabloul de insuficienta cardiaca. Si, apoi, exista elementele de diagnostic paraclinic, mai multe si mai precise.

Scaderea fluxului sangvin sistemic determina suferinta de organ care se caracterizeaza prinretentie azotata si tulburari electrolitice (hipoNa, hipoMg, hiper- sau hipoK). Toate acestea reflecta scaderea irigatiei renale, rinichiul nefiind intre organele “vitale” protejate de reactia de redirectionare circulatorie din situatiile de perfuzie tisulara diminuata, desprisa in capitolul trei.

Congestia hepatica cronica, din staza venoasa sistemica, duce la alterarea functiei fepatice (“ficatul de staza”, cu o morfopatologie specifica) care se poate traduce in cresterea moderata (“subhepatitica”) a aminotransferazelor serice.

O alta modificare constatata este cresterea nivelelor serice de hormoni adrenergici noradrenalina, adrenalina si dopamina. Cresterea este sesizata initial doar la stimulare fizico-emotionala, dar apoi si in repaus. Dintre cei trei hormoni valoare prognostica s-a observat a avea noradrenalina (nivelurile ridicate se coreleaza negativ cu supravietuirea pe termen lung).

O alta constatare tipica si importanta (de aceea discutata separat in capitolul trei) este activarea sistemului renina – angiotensina – aldosteron. Rezultatele acestuia imediate sunt cresterea presiunii arteriale (si a presiunii de perfuzie) si sporirea efectului antidiuretic al aldosteronului (tulburari electrolitice si retentie volemica).

Deasemenea sunt stimulate eliberarile plasmatice de hormon antidiuretic (vasopresina) si de factor natriuretic atrial (PNA). Efectele acestor doua se inscriu intr-un circuit care adesea este greu de echilibrat si retentia hidro-salina totusi se produce.

Creste si nivelul de endotelina detectabil in sange si, cercetarile recente axate tot mai mult pe valoarea hormonilor locali, a citokinelor si a altor tipuri de mesageri primari, au aratat o valoare prognostica a ei mai insemnata chiar decat cea a noradrenalinei, a fractiei de ejectie determinata invaziv sau calculate si a dozarii reninei, asta doar pentru enumerarea unora dintre parametrii considerati deasemenea foarte importanti. Din pacate insa dozarea endotelinei nu este ceva facil de realizat si deloc accesibila financiar astfel incat ea este destul de departe de folosinta in clinica.

Dar pentru a putea determina daca exista sau nu influente ale procesului ischemic (sau ale oricarei alte afectiuni cardiace de fapt) asupra activitatii de pompa, deci asupra functiei cardiace, trebuie evaluata performanta cardiaca. Astfel se poate evidentia in ce masura un proces patologic interfera cu functia cardiaca si se pot emite consideratii prognostice despre evolutia ulterioara a acestei compromiteri functionale. Desigur si implicatiile terapeutice nu vor intarzia sa apara, caci adesea este nevoie de instituirea unui tratament suportiv sau corectiv al deficientei functionale cardiace odata ce ea se face manifesta clinic sau paraclinic.

Pentru a se putea obtine o imagine de ansamblu asupra capacitatii functionale cardiace prezente si asupra rezervei functionale eventuale se face o evaluare ampla a performantei cardiace, iar pentru aceasta se apeleaza la o serie de explorari paraclinice generale si speciale. O descriere a lor si a contriburiei pe care o aduc in problematica remodelarii cardiace este prezentata in continuare.

Evaluarea

performantei cardiace

I. Radiografia cord-pulmon (complet denumita radiografie toraco-cardio-pleuro-pulmonara) poate fi interesanta, strict in discutia acestei lucrari despre remodelarea cardiaca, in masura in care poate pune in evidenta o cardiomegalie globala, la un indice cardio-toracic (raportul dintre diametrul transversal cardiac si cel al cavitatii toracice) mai mare de valoarea 0,55. Acest raport crescut, semnul cardiomegaliei, este echivalent cu dilatatia cardiaca.

Mai mult, sunt situatii cand o radiografie corect executata poate evidentia cu certitudine dilatatii alea unora dintre cavitatile cardiace (VD, VS, AD, chiar si AS in indicenta antero-posterioara, mai sigur insa in indicenta de profil) si despre rapoartele si doametrele anormale ale unor vase mari (crosa aortica, artera pulmonara, artere si vene pulmonare intraparenchimatoase mai mari, cele hilare si parahilare).

II. Electrocardiograma contribuie destul de substantial in definirea starii de ischemie miocardica si in incercarea de cuantificare e gradului ei de severitate. Desi se stiu destule acum referitoare la inexactitatea acestei metode de explorare paraclinica in ceea ce priveste determinarea calitatii perfuziei tisulare miocardice, mai ales daca problemele au o dispozitie parcelara si nu una globala, totusi metoda isi pastreaza importanta foarte mare si trebuie aplicata de rutina la toate cazurile.

Pentru indicarea starii ischemice miocardice EKG-ul aduce o serie de semne:

modificarile fazei terminale (unda T si segment ST);

sechelele de IMA (unde Q cu distributie teritoriala, modificari ale unedei R in derivatiile precordiale drepte etc.);

aritmii recunoscute drept foarte posibil induse de ischemie, precum fibrilatia atriala, extrasistolele ventriculare, tahicardia ventriculara;

tulburari de conducere dobandite in evolutia bolii ischemice cardiace (bloc de ramura, bloc atrioventricular).

III. Monitorizarea EKG Holter, metoda ce presupune inregistrarea traseului electric continuu pe o durata de timp mai mare (12 – 24 de ore, de regula), este mult mai utila decat efectuarea electrocardiogramei standard in aprecierea riscului aritmogen determinat potential de orice stare de ischemie.

Deasemenea, prin monitorizarea Holter se poate efectua si studierea variabilitatii frecventei cardiace (variabilitatea in timp a intervalelor RR). S-a constatat ca o scadere a variabilitatii frecventei se coreleaza cu un dezechilibru al reglarii nervoase cardiace, cu predominanta sistemului autonom simpatic si diminuarea influentelor parasimpatice. Aceasta stare de dezechilibru, mai cu seama cresterea stimularii cardiace simpatice, este implicata statistic in cresterea riscului de infarct miocardic acut si de moarte subita cardiaca, cu atat mai mult cu cat exista si o afectare ischemica evidenta.

IV. Potentiale ventriculare tardive. Depistarea acestora este considerata semn al conducerii electrice decrementiale ventriculare, ceea ce se constituie intr-o conditie favorizanta a aparitiei circuitelor de macroreintrare si, astfel, a aritmiilor ventriculare si, in primul rand, a tahicardiei ventriculare.

Absenta potentialelor ventriculare tardive are o capacitate de predictie negativa buna in ceea ce priveste episoadele viitoare de tahicardie ventriculara, in timp ce prezenta potentialelor tardive indica un risc aritmogen crescut, ce ar trebui investigat direct prin stimulare ventriculara programata.

V. Echocardiografia

In ultima instanta aceasta reprezinta metoda paraclinica cea mai utilizata, cea mai sensibila si specifica din cardiologia moderna. Are aventaje nenumarate. Asa cum am amintit deja, sensibilitatea si specificitatea acestei investigatii sunt, intr-adevar mari. Astfel, in cele mai multe situatii, se poate spune ca ofera o “siguranta” satisfacatoare diagnosticianului. Problema ar fi aceea ca subiectivitatea metodei, profund legata de capacitatea si experienta celui care realizeaza investigatia aduc un factor de variabbilitate asupra parametrilor de specificitate si sensibilitate. Dar chiar si asa echocardiografia ramane o metoda care permite obtinerea detaliilor privind morfologia si functia cardiaca. Aceasta coloborat si cu faptul ca efectele adverse eventuale, pe termen lung mai ales, dar si pe termen scurt, intarzie sa se arata, face ca medicina de astazi sa fie aproape de neconceput fara explorarile echografice in cele mai variate forme ale lor.

In ceea ce priveste evaluarea functiei cardiace echografia contribuie din plin, si cu modurile vechi (M) si cu sinteza de imagini (2D, 3D recent), dar si cu aplicatia Doppler. Se pot evalua separat, atat functia sistolica, cat si functia diastolica miocardice, iar apoi se poate exacuta o echografie de stress pentru a preciza si eventualele probleme care implica gradul de perfuzie si posibilele sale defecte.

Pentru aprecierea functiei sistolice se cauta punerea in evidenta a modului in care se desfasoara contractilitatea globala si regionala a ventriculului explorat.

Tipurile de miscare specifica, care trebuie evidentiate la o echocardiografie si care pot fi legate strans de conditia ischemica sunt:

hipokinezia / akinezia (scaderea sau chiar abolirea contractilitatii, deci a scurtarii sistolice, a regiunii respective);

diskinezia (lipsa contractilitatii asociata cu o miscare inversa, paradoxala, de expansiune sistolica a regiunii);

anevrismul ventricular (care combina existenta local a unei dilatatii spre exterior permanente a peretelui cavitatii cardiace, plus miscarea paradoxala de elongatie sistolica).

Aceste tulburari de contractilitate pot fi, cum s-a spus, fie globale, ale intregului ventricul de exemplu, atunci cand este vorba de o boala multi (tri-) vasculara coronariana, sau pot fi regionale, indicand astfel artera coronara implicata (stenozata).

In plus, pentru determinarea mai exacta a functiei contractile globalea miocardului se folosesc anumiti indicatori masurabili si comparabili cu cei considerati normali. Intre acestia se determina in mod frecvent:

fractia de ejectie, parametru nu foarte sensibil, ceva mai exact determinat prin tehnica Simpton in echocord 2D decat aprecierea ei prin echocord mod M, se coreleaza totusi satisfacator cu prognosticul insuficientei cardiace de origine ischemica;

fractia de scurtare a diferitelor zone cu o miscare sistolica relativ liniara;

viteza medie si maxima de scurtare;

La examenul Doppler, se pot determina alti parametrii legati direct de calitatea contractilitatii sistolice:

1)velocitatea maxima aortica;

2) integrala functiei velocitate – timp;

3) debitul sistolic (debit bataie).

Pentru aprecierea functiei diastolice se apeleaza la tehnici speciale de investigatie, ce folosesc principiul echografiei Doppler. Prin determinarea particularitatilor fluxului transmitral din timpul diastolei, deci a umplerii ventriculare, se poate estima tipul de relaxare miocardica.

Fluxul mitral diastolic, deci cel responsabil de umplerea ventriculara, are doua componente: E = “early”, timpuriu – adica in prima parte a diastolei ventriculare, inainte de contractia atriala; aici curgerea atrio-ventriculara se face pasiv, in functie de diferenta de presiune transmitrala, dependenta, intre altele, de complianta ventriculara /

A = “atrial” – desemneaza fluxul transmitral creat de contractia sistolica atriala; dependenta acestuia este multipla, tinad si de forta atriala si de complianta ventriculara finala).

De regula, la cei ce se pot pune in evidenta disfunctii acestea sunt combinate, sistolice si diastolice. Dar cam la 30 – 40 % dintre pacientii cu disfunctionalitati miocardice se poate evidentia doar o tulburare de relaxare diastolica, asadar cautarea acestor probleme este importanta.

La explorerea echografica Doppler se pot evidentia urmatoarele tipuri de tulburari in relaxarea diastolica:

tip de relaxare intarziata (grad I) (E/A<1). Simptomele sunt acum, tipic, aproape absente in repaus, insa dispnea apare la eforturi medii sau mari;

tip de pseudonormalizare a fluxului mitral (grad II) (E/A>1). Dispneea apare la efertul mic si/sau mediu. Presiunea telediastolica de umplere a ventriculului stang (PTDVS) este crescuta si in repaus;

tipul restrictiv (grad III) (E/A>2). Simptomele sunt prezente la eforturi minime sau chiar in repaus, iar presiunea de umplere telediastolica a VS este mult crescuta.

Echografia de stress

Principiul este acela al exacutiei unei echocardiografii sub influenta miocardo-stimulanta, puternica, a dobutaminei (amina simpatomimetica cu actiuni cardiostimulatoare preponderente si folosita, dina cest motiv, in starile de insuficienta circulatorie, mai ales cele de origine cardiaca, acute).

Aceasta metoda, standardizata acum si desfasurata in siguranta, permite aprecierea destul de fidela, din nou satisfacatoare, a viabilitatii miocardului posibil supus ischemiei (de exemplu cel din zonele hipo-/akinetice).

Aprecierea viabilitatii miocardice. Zonele siderate, akinetice la explorarea obisnuita, prezinta un grad de ingrosare sistolica (ceea ce inseamna cel putin o partiala reluare a functiei contractile) sub perfuzia cu Dobutamina in doze mici – 5 – 10 mg/kgc/min. Aceste rezultate sunt concordante cu cele gasite la investigatia PET-scann. Ariile ce nu prezinta perfuzie la PET (nu se semnaleaza emisie, nefiind metabolism local) nu se vor stimula contractil nici la echografia cu perfuzie de dobutamina (zone probabil necrozate).

La miocardul hibernant perfuzia detectabila la PET-scann este redusa, iar recuperarea la dobutamina este prezenta, dar partiala fata de cea observata in caz de siderare; deasemenea revenirea functionala a la long in acest caz este mediocra.

Aprecierea miocardului lezat. Pentru depistarea cat mai precisa a regiunilor de leziune ischemica, deci necroza, unde celulele au suferit modificari degenerative acute ireversibile si nu mai merita o atentie pentru o eventuala recuperare prin tehnici de revascularizare din partea terapeutului, se face o investigatie echocardiografica sub stimul;are farmacologica cu dobutamina ce comporta doua faze: o faza cu perfuzie Dobutamina in doze mici (5 – 10 mg/kgc/min) si o ulterioara faza cu perfuzie Dobutamina in doze mari (20 – 40 mg/kgc/min) plus o injectare de Atropiva i.v. 0,25 – 1 mg.

Rezultatele posibile in urma acestor doua etape sunt rezumate astfel:

activitatea kinetica creste la ambele doze de stimulant = zona este viabila, fara stenoza coronariana critica;

activitate stimulata la doza mica, dar neinfluentata de doza mare de drog = miocardul local prezinta asazisa stare de scadere a rezervei coronariene, adica stenoza coronarei aferente este critica si nu se poate institui o adaptare functionala adecvata la conditiile mai solicitante;

alterarea progresiva a contractilitatii la ambele regimuri de perfuzare a dobutaminei (de exemplu akinezie bazala, fara stimulare, cu hipokinezie la perfuzarea de dobutamina) = IMA incomplet / nontransmural;

lipsa modificarilor de contractilitate la ambele doze de medicament (se pastreaza akinezia totala) = IMA trasnmural.

Stimulare pozitiva in cazul ambelor doze atrage dupa sine o sensibilitate de 74% si o specificitate de 73% in aprecierea pacientilor cu o capacitate de recuperare a functiei miocardice cam de 90% si de recuperare biologica globala de 60% dupa evenimentul acut, comparativ cu sensibilitatea, in acelasi sens, al tomografiei cu emisie de pozitroni (PET-scann) care este de aprox. 89%.

Exista si alte metode de a efectua teste de stimulare imbinand echocardiografia. Dintre ele mai pot fi folosite, fiind relativ asemanator de valoroase din punct de vedere al acuratetii determinarilor, urmatoarele:

Testul de efort plus echocardiografia efectuala si pre- si postefort, in perioada de recuperare precoce (sensibilitatea este de 78 – 97%)

Echogarafia si stimularea cu Dipiridamol (sensibilitate de 90% si specificitate de 70% pentru determinarea ischemiei)

Echografia si stimulare cu Adenozina (IDEM)

Echografia si stimulare cu Arbutamina (fata de Dobutamina aceasta permite recunoasterea ischemiei doar prin folosirea dozelor mici de drog si se foloseste in cercetare)

Echografia si administrarea de Enoximona (s-a obtinut succes in indentificarea miocardului viabil la 5 zile post IMA trombolizat)

In fine, alte tehnici echocardiografice de specialitate inalta sunt insa utilizabile numai in centrele cu posibilitati logistice diferite de clinicile obisnuite. Ele vin sa completeze o excelenta explorare a starii de perfuzie miocardica si sa evalueze astfel gradul de ischemie si alterare a miocardului. Acestea sunt:

Echografia cu substanta de contrast (pana la urma cea mai accesibila dintre cele doua) care obtine imagini de perfuzie tisulara asemanatoare cu cele ale scintigrafiei de perfuzie (tehnica radioizotopica)

Echografia intracoronariana exacutata prin cateterism coronarian care permite evaluarea directa a structurii peretelui arterial.

VI. Tehnici de medicina nucleara

Sunt folosite o serie de tehnici imagistice si in cardiologie si in alte ramuri medicale care beneficiaza, de obicei, de sensibilitati mari si, uneori, si de specificitati excelente. Deasemenea rezolutia imaginilor poate fi satisfacatoare, mai ales prin procedee de digitalizare a informatiilor achizitionate si generarea grafica pe computer. Insa toate aceste tehnici sunt, pe de alta parte, grevate de o relativa invazivitate data de nocivitatea substantelor radioactive folosite. Chiar daca astazi exista posibilitati tehnice care permit doze minime de radiatii (senzori-detectori foarte sensibili, echipamentele de generare grafica “nepretentioase” in ceea ce priveste intensitatea capturilor primare etc.) totusi este in continuare o chestiune de etica medicala care limiteaza folosirea de rutina a unor procedee iradiante pentru pacient.

Pentru patologia ischemica este de cea mai mare importanta imageria de perfuzie miocardica. Distribitia regionala a perfuziei miocardice coronariene poate fi vizializata folosindu-se substante radiofarmaceutice care se acumuleaza intratisular proportional cu fluxul sangvin local. Ischemie miocardica indusa de efort a fost prima data indentificata de Zaret si colaboratorii lui, in 1964, folosind potasiu-43. Taliu-201, un analog de potasiu, a devenit utilizabil incepand cu anul 1974 si, de atunci, e folosit cu succes de mai bine de 25 de ani. Pe la inceputul anilor 90’ s-au introdus noi componente radiofarmaceutice pe baza de technetiu-99m, acestea avand capacitati mai bune de creare a imaginilor si noi proprietati biologice.

Oricare dintre acesti agenti poate fi folosit pentru a obtine o imagine relativa (aproximativa) a gradului de perfuzie miocardica. Pentru cuantificarea absoluta a fluxului coronarian intramiocardic nu se poate inca folosi vreo tehnica cu radioizotopi emitatori de unic foton (SPECT = “single photon emiting computer tomograpfy”) si trebuie, inca, sa se apeleze la tomografia cu emisie de pozitroni (PET = “positron emission tomography”).

Totusi tehnicile ultra-moderne de imagerie miocardica bazate pe componente cu Tc-99m executa o achizitie de date sincronizata cu inregistrarea EKG si astfel produc informatii atat despre perfuzia miocardului cat si despre functia acestuia.

Imagisticienii nuclearisti au cazut, in cea mai mare parte, de acord cu privire la diverse protocoale de insestigare prin teste de stress. Asemanator cu echografia de stress si aici se pot executa explorari scintigrafice dupa stimularea cardiaca (tot farmacologica, de exemplu). Acestea aduc date in dinamica privind fluxul coronarian si perfuzia miocardica atat in repaus cat si in conditii de sarcina, dar si despre modul cum se face aceasta adaptare la sarcina crescuta si apoi revenirea la conditia de repaus. Valoarea prognostica a acestor metode este deasupra multor altor tehnici de imagistica din cardiologie.

Intre compusii radiofarmaceutici folositi astazi performanta cea mai scazuta (definita in termeni de specificitate/sensibilitate si calitatea imagilor) o are thaliu 201. Mai bun este Technetiu 99m-SESTA MIBI si, “varful de lance” incepand din anul 1995, Technetiu-Tetrophosphmin sau Technetiu-Teboroxime.

In ceea ce priveste interpretarea imaginilor de scintigrafie de perfuzie, aceasta este o apreciere calitativa, prin analiza vizuala a lor, dar uneori ajutata de o cuntificare digitala exacutata de calculator. Cateva “grupe diagnostice” in care poate fi incadrata o imagine anume sunt:

1… NORMAL / Captura radiotrasorului este omogena in intreg miocardul.

2… DEFECT / Acesta este o arie localizata in miocard care capteaza relativ mai putin radiotrasor decat ar fi normal (si decat o fac ariile vecine). Aceste defecte pot varia in intensitate de la o minora diminuare a emisiei locale pana la aproape completa lipsa a capturii.

3… DEFECT REVERSIBIL / Un defect initial prezent pe imaginile obtinute in timp de stress (fizic sau farmacologic), dar apoi absent in achizitiile din contitie de repaus. Este un indiciu al ischemiei miocardice.

4… DEFECT FIX / Un defect care este neschimbat, prezent constant si pe imaginile de stimulare si pe cele de repaus; indica de regula infarctul si tesutul cicatricial.

5… CAPTURA PULMONARA / In mod normal doar foarte putin sau chiar deloc trasorul poate fi evidentiat in ariile pulmonare in imaginile post-stress (post efort fizic). Gradul de captura pulmonara poate fi cuantificat sub forma unui raport de intensitate plaman/inima, care este normal mai mic de 0,5 pentru Thaliu 201 si mai mic de 0,45 pentru Technetiu 99m –sestamibi. Cand raportul este mai mare (captura pulmonara anormal crescuta) imaginea indica, de regula, disfunctie ventriculara stanga indusa de efort si boala coronariana severa, ceea ce se constituie intr-un factor predictiv negativ puternic.

Beneficiind si de aceste tehnici de investigatie apartinand medicinei nucleare se poate astazi evalua satisfacator de bine starea miocardului ischemic, repercusiunile functionale acestei stati morbide, precum si stadiul modificarilor adaptative, remodelante, survenite.

Capitolul VII

CONSECINTELE FUNCTIONALE

ALE REMODELARII CARDIACE

Procesele de remodelare cardiaca incep odata cu nevoia miocardului de a se adapta conditiei ischemice. De multe ori in natura au putut fi observate mecanisme compensatorii care veneau sa adapteze diferite functii la situatii anormale si care ajungeau, in cele din urma, sa altereze prin ele insele, procesele desfasurate de organismul respectiv. In cazul remodelarii cardiace nu este asa de la inceput, insa odata cu trecerea timpului si cu progresia cronica a modificarilor din structura miocardului se induc schimbari functionale care conduc la decompensare in cele din urma.

Tranzitia aceasta este lenta in cele mai multe situatii. Pentru ischemia cronica din boala coronariala fara evenimente critice acute exista un proces de lunga si foarte lunga durata pana se poate ajunge la o decompensare cardiaca, cu dilatatie si congestie. Este vorba de ani sau zeci de ani de zile in cazul unei angine obisnuite. In cazul IMA, de exemplu, se poate pune in discutie un pol opus; aici modificarile miocardice sunt oarecum brutale si incep imediat dupa constituirea infarctului, astfel putand progresa mult mai repede spre insuficienta functionala (alta decat insuficienta cardiaca survenita ca o complicatia a IMA, deci nemislocit cauzata de pierderea de tesut contractil sau alterari ale aparatului valvular prin necroza ischemica). Dar chiar si in acest caz, al evolutiei post infarct, tot se considera un proces de remodelare care, desi inceput imediat dupa necroza ischemica, continua pe durata a luni si ani de zile inainte de a conduce la decompensarea cardiaca.

Se contureaza o neta diferenta intre insuficienta cardiaca datorata cronicei suprasolicitari si progresiunii mecanismelor remodelarii post-IMA si cea care apara ca o complicatie acuta a infarctului (IMA complicat cu insuficienta de pompa). In acest ultim caz decompensarea functiei cardiace este brusca si se instaleaza acut, odata cu necroza ischemica si direct secundar acesteia. Fie o disfunctie de muschi papilar, afectat de ischemie, fie pur si simplu lipsa aportului contractil al regiunii infarctizate fac ca ventriculul in ansamblul lui sa devina insuficient. Aceasta se petrece mai devreme decat procesele remodelante post-IMA si, ca atare, nu poate fi considerata in relatie de cauzatitate cu remodelarea cardiaca, ci cu necroza insasi. Remodelare este un fenomen larg, care asociaza modificari si ale ariei infarctului, dar si ale miocardului viabil restant, schimband arhitectonica si geometria ventriculara in ansamblul ei, favorizand astfel conditiile unei viitoare decompensari functionale spre care se evolueaza adesea lent, dar cronic.

FUNCTIA CORDULUI HIPERTROFIAT

Consecintele fenotipice ale cresterii masei miocardice si ale alterarii compozitiei proteice miocitare sunt multiple si considerabile, dintr-un punct de vedere functional. Luand impreuna datele din trialuri clinice si studii de laborator pe animale, concluziile sugereaza ca alterarile functionale evolueaza continuu, de la statutul de arhitectonica cavitara si functie miocitara normale la cel in care arhitectonica ventriculara este modificata, dar functiile celulare pastrate si, apoi, in final, la situatia cu ambii parametrii alterati (si arhitectonica macroscopica, dar si fiziologia de la nivel celular).

Proprietatile electrice

Cea mai tipica modificare electrica a functionarii miocardului hipertrofiat este prelungirea duratei potentialului de actiune (PA). Studiile recente au inceput sa elucideze mecanismele ionice care stau la baza acestui fenomen. In hipertrofia initiala cresterile calciului citosolic si ale curentilor legati de calciu, inclusiv schimbatorul (antiportul) Ca/ Na, par sa fie cele mai importante. In hipertrofia severa insa prelungirea PA este determinata si de reducerea curentilor de potasiu (Ik si Ito). In prezent insa relatiile dintre aceste schimbari ale curentilor membranari si ale proprietatilor membranare si modificarile atrase de acestea in functia celulara si, apoi la nivel global, in functia cardiaca nu sunt bine intelese.

Miocardul hipertrofiat este predispus la aritmogeneza. Mecanismele aritmogenezei induse de hipertrofie sunt multifactoriale si, in orice caz, prezente la un nivel tisular si celular. Perioade refractare nesincronizate si intens dispersate in masa miocardica, precum si conducerea lenta sunt rezultatele pierderilor celulare si fibrozei. Pe de alta parte, alungirea PA creste probabilitatea declansarii postpotentialelor care pot declansa aritmii. Contributia ischemiei, prin scaderea fluxului si a rezervei coronariene este una directa la aritmogeneza, fiind descrise aritmiile induse de ischemie.

Proprietatile mecanice

Functia mecanica a miocardului hipertrofiat a fost studiata la toate nivelurile: celular, muscular/tisular, ventricular si circulator general. Rezultatele acestor studii arata alterari variabile in rata atat a contractiei cat si a relaxarii muschiului afectat, in forta dezvoltata si in raspunsul diastolic de distensie ventriculara. La nivelul circulatiei generale, sistemice, performanta cardiaca scazuta se datoreaza unor evenimente de la nivel celulare/subcelulare, al matricei extracelulare si al geometriei cavitare. In plus contribuie pierderea sincronismului ventriculo-vascular si efectele nervoase si hormonale.

Cele mai timpurii modificari de performanta mecanica vizibile in timpul contractiei izometrice a muschilor papilari proveniti de la o inima hipertrofiata sunt prelungiri ale timpului dintre momentul tensiunii maxime dezvoltate si debutul relaxarii musculare.

Cercetari amanuntite legate de ratele si indicii de contractie si de relaxare, precum si de forta maximala dezvoltata si tara de scurtare a fibrelor in cazul miocitelor cu hipertrofie timpurie indica faptul ca exista o reducere a ratei in care se stabilesc legaturile transversale acto-miozinice, dar ca numarul efectiv de astfel de posibile legaturi nu este influentat la inceput. In cazul decompensarii hipertrofiei reducerea absoluta a fortei dezvoltate in contractie si a contractilitatii in general in cele din urma apare.

Suplimentar alterarilor cuplarii excitatie-contractie si ale relaxarii, masa cardiaca crescuta si modificarile geometriei ventriculare semnificative, asociate hipertrofiei, aduc un aport in alterarea si a proprietatilor musculare si cavitare pasive. De exemplu hipertrofia concentrica este in mod particular asociata cu o crestere marcata a tonicitatii muschiului relaxat si, prin aceasta, a intregii cavitati ventriculare in diastola. Aceasta duce la cresterea presiunii venoase pulmonare pentru orice volum ventricular dat. Astfel se produce congestia pulmonara chiar si in conditii de repaus, cu simptome clinice dintre cele mai zgomotoase, care poate apara la pacientii cu hipertrofie cardiaca chiar daca au o fractie de ejectie normala sau marita. Hipertrofia pur indusa doar de supraincarcarea de volum este tipic lipsita de o crestere a tonicitatii miocardice de repaus. Astfel pacientii cu supraincarcare ventriculara telediastolica raman o perioada mai lunga de timp simptomatici, cel putin din punctul de vedere al congestiei pulmonare.

Circulatia coronariana

Din clinica se stie de mult despre starea de ischemie indusa de hipertrofia insasi, de la pacientii cu hipertrofie care prezentau angina, probe EKG cu alterari sugestive ischemice induse de efort sau evidente anatomopatologice de fibroza subendocardica, cu toate ca arterele lor coronare lor subepicardice erau normale angiografic.

Din experientele acumulate pe modele animale si umane de inimi suprasolicitate presional se stie ca raportul dintre numarul de capilare si cel de miocite ramane neschimbat. Si tinand cont ca in caz de hipertrofie creste diametrul sectional transversal al masei miocitare, rezulta a distantei de difuziune dintre vas si toate celulele deservite. Intr-o prima faza acest aspect este combatut prin vasodilatatia coronariana, insa si aceasta inseamna pierderea rezervei coronariele dilatatorii pentru cazurile de stimulare miocardica suplimentara.

Fluxul sangvin coronarian si rata de consum de oxigen sunt in echilibru inca in hipertrofia compensata, adica aceea in care stressul mecanic parietal este mentinut in limite normale de catre cresterea grosimii parietale. Dar si in acest ca ischemia se va face simtita in situatiile in care creste cererea tisulara de oxigen, de exemplu efort sau aritmii.

Din pacate studii mai putine se refera la modificarile perfuziei coronariene intalnite in supraincarcarea de volum. Totusi cele mai multe cercetari raporteaza fluxuri sangvine normale per unitate de masa tisulara, in conditii de repaus. Asadar in contrast cu situatia intalnita in cazul suprasarcinii de presiune, la supraincarcarea de volum exista o normala sau minim crescuta rezistenta coronariana, iar rezerva coronariana pare sa se mentina pastrata.

MECANISMELE TRANZITIEI

DE LA REMODELAREA CARDIACA COMPENSATA

LA INSUFICIENTA CARDIACA

In contrast cu reatia intalnita la muschii striati scheletici, sarcina de lucru crestuca cronic in cazul miocardului duce la scaderea functiilor contractile si de relaxare diastolica, observate in cazul hipertrofiei cardiace.

Starea de hipertrofie compensata, caracterizata printr-o functie de pompa ventriculara anormala, dar cu conservarea functiei musculare la un nivel miocitar, evolueaza, cu timpul, spre o stare decompensata, in care se constata functiile atat “camerale” cat si musculare si miocitare alterate. Incercarile de a elucida mecanismele subsidiare acestei tranzitii au cuprins studii multidisciplinare ale fazelor clinice finale din insuficienta cardiaca, studii longitudinale pe animale de laborator (cum ar fi caracterizarea functiei cardiovasculare la soarecii modificati genetic) si incercari de reproducere animala a afectarii constatate la om.

Informatiile curente sugereaza ca hipertrofia in stadiul decompensat poate rezulta printr-un numar de mecanisme, atat intrinseci cat si extrinseci cardiomiocitelor. Aceste mecanisme includ necroza, apoptoza, crestere celulara alterata, secundara alterarii cailor de semnalizare in procesele de transductie genica, alterari in cardiomiocitele “de lucru” (contractile), precum si la nivelul proteinelor structurale, regratorii si cele implicate in circuitele calciului. Deasemenea sufera modificari matricea extracelulara. Datorita acestei multitudini de alterari posibile si a numeroaselor cumbinatii intalnite intre ele, atat in modelele de insuficienta umana descrise la om, cat si in modelele experimentale animale, se pune astazi accentul pe studii genetice, pe suse de soareci modificati in sensul supra-expresiei sau, dimpotriva, represiei anumitor proteine a coror efect se suspicioneaza a fi important in remodelare si progresia ei spre decompensare.

Astfel, supra-expresia unei subunitati a proteinei G care realizeaza cuplaj cu receptorul β-adrenergic produce dilatare cardiaca cu fibroza extensiva miocardica si, bineinteles, functie cardiocirculatorie alterata. La fel, supra-expresia, dar si represia, de data aceasta a genelor implicate in sinteza proteinelor ciclului calciului in celulele cardiace au fost asociate cu functie cardiaca anormala si schimburi ionice implicand Ca atipice.

Este interesant insa si faptul ca, cu cateva exceptii se pare, fenotipul cardiac insuficient rezultata la animal in urma acestor studii nu reuseste sa mimeze intr-u totul conditia umana de insufucienta cardiaca sau remodelare (dilatatie, hipertrofie) decompensata. Interpretam acest fapt ca fiind inca o dovada a faptului ca procesul de evolutie a unei stari cardiovasculare compensate intr-una decompensata este unul deosebit de complex, coordonat de o multime de factori circulatori, dar si extracirculatori, inclusiv de catre fondul genetic personal al pacientului.

Cum reiese si din cele enuntate mai sus, o descoperire proeminenta a tuturor studiilor, clinice sau experimentale, legate de hipertrofie sau de insuficienta cardiaca este aceea a deranjamentelor ciclurilor calciului ionic in celulele miocardice. Studieri ale cardiomiocitelor umane extrase de la pacientii cu boala cardiaca in stadiu final au aratat niveluri crescute ale calciului intracelular la momentul diastolic, impreuna cu, fie o scarede, fie o nemodificare a gradientului transmembranar al acestui ion. Deasemenea studii pe modele animale au evidentiat scaderi ale nivelului bazal al ARN-ului mesager si scaderi ale concentratiilor ATP-azei reticulului sarcoplasmatic si fosfolambanului, in cordurile decompensate prin suprasolicitare de presiune. Mai mult, toate aceste anomalii au putut fi corelate cu o depresie a functiei de contractie in conditii izovolumetrice. Supre-exprimarea (transgenica) a inhibitorului ATP-azei reticulului sarcoplasmatic (fosfolambanul) a dus la depresia functiilor cardiomiocitare si a ciclurilor calciului, in timp ce ablatia tintita a aceleiasi proteine produce efecte opuse. In situatia naturala insa, boala cardiovasculara la om, nu se stie inca daca aceste alterari ale proteinelor importante in functia celulei si in reglarea ciclurilor calciului survin la un nivel transcriptional, translational sau post-translational.

Suplimentar alterarii homeostaziei calciului exista acum dovezi tot mai numeroase a le unei transductii anormale a moleculelor semnal-intercelular implicate in dezvoltarea afectarii cardiace catre stadiul decompensat. In vitro, studii pe miocite embrionare au demonstrat ca fenilefrina, endotelina si angiotensina II cauzeaza hipertrofiere celulara. Aceste molecule vasoactive au receptori recunoscuti ca utilizand semnalizare intracelulara prin intermediul proteinei G(q). Astfel si supra-expresia intramiocardica a proteinei G(q) induce hipertrofie, apoptoza si depresia contractilitatii la soarecii de laborator. In contrast, supra-expunerea proteinei-inhibitor a G(q) induce efecte protectoare antihipertrofice in conditii de suprasolicitare de presiune.

Supraexprimare experimentala, post-natala, cardiac-specifica a PCK-B (fosfocreatinkinaza, izoforma B) produce insuficienta si hipertrofie cardiaca. Partial, deprimarea functiei contractile observata in excesul de PCK-B este explicata de fosforilarea troponinei I, cu reducerea sensibilitatii la calciu a miofilamentelor musculare. In modelele naturale ale bolii, umane sau animale, PCK-B poate fi stimulata de nivele patologice de intindere musculara (volume cavitare crescute), de ischemie sau reperfuzie si, direct, sub actiunea stressului oxidativ. Privind globat toatea ceste aspecte se trage concluzia ca semnalizarea intracelulara mediata PCK are un rol major in dezvoltarea starii decompensate in afectarea cardiaca postischemica, impreuna cu modificarile treptate suferite de ciclurile intracelulare ale calciului.

Alte studii, deasemenea efectuate si pe tesut cardiac uman, prelevat de la cordul insuficient (stadii finale), si pe animale de laborator suferind de modele aproximative ale suferintei umane (induse genetic sau nu), sugereaza ca apoptoza joaca un rol important in construirea fenotipului cardiac decompensat. Ceea ce ramane inca incert este doar in ce masura, cantitativ vorbind, participa si apoptoza celulara de degradarea continua a functiei cardiace. Determinare acestui parametru cantitativ este, intr-adevar, ingreunata de faptul ca o serie de molecule semnal (cum ar fi TNFα sau Gaq) induc atat apoptoza cat si direct hipertrofierea miocardului. La suprasolicitarea de presiune continua, de exemplu, apare relativ prompt o dilatare cardiaca semnificativa si rapid progresiva care este asociata cu apoptoza celulara masiva.

Aplicarea cat mai larga a acestor tehnici de experimentare si studiu bazate pe genetica moleculara si bilogie celulara in cercetarea mecanismelor responsabile de hipertrofie si dilatatie miocardica, insuficienta cardiaca, aritmogeneza si disfunctie ischemica va permite imbunatatirea liniilor diagnostice si terapeutice in diversa patologie cardiovasculara.

PARTEA SPECIALA

OBIECTIVELE LUCRARII

Lucrarea de fata isi propune de studieze tipurile de remodelare cardiaca aparute in contextual bolii ischemice, fie ea acuta (sindroame coronariene acute, infarct acut de miocard) sau cronica (boala cardiaca ischemica cronica). Deasemenea, se urmareste impactul pe care remodelarea cardiaca il are la nivel functional cardiac si cardiocirculator, asadar consecintele fiziopatologice ale remodelarii.

Patologia ischemica miocardica isi continua si astazi “traditia” de a se constitui intr-un subiect principal al cardiologiei si fiziopatologiei cardiace. Cu toate cercetarile intense adresate acestui domeniu, care si-au adus, intr-adevar, roade inseminate in ceea ce priveste posibilitatile diagnostice, terapeutice, dar si profilactice, bolile cardiovasculare inca detin locul intai in ceea ce priveste morbiditatea si mortalitatea generale.

MATERIAL SI METODA

Pentru realizarea lucrarii s-a utilizat un studiu retrospective, descriptiv, aplicat unui numar de 60 de pacienti, internati in perioada mai – iunie 2006, in Clinica Medicala III a Spitalului Universitar de Urgenta Bucuresti.

Criteriile de includere a subiectilor in lotul studiat au fost reprezentate de diagnosticele pozitive ale acestora pentru cel putin una dintre formele urmarite de boala cardiaca ischemica, incluzand patologia acuta si/sau cronica din aceasta sfera. Bineinteles, pentru a creste rigurozitatea si exactitatea concluziilor obtinute, din lotul ales nu au facut parte cei ce sufereau de alte afectiuni cardiace decat cele ischemice (cum ar fi valculopatii, alte cardiomiopatii, boli pericardice si asa mai departe)

Datele referitoare la parametrii urmariti sunt preluate din foile de observatie ale pacientilor selectati, respectandu-se confidentialitatea identitatii acestora.

PARAMETRII URMARITI

Pentru fiecare dintre cei 60 de pacienti inclusi in studiu, au fost inregistrati urmatorii parametrii:

Varsta;

Sexul;

Conditii de viata si de munca: activitatea fizica depusa de rutina;

Conditiile patologice asociate: in primul rand existenta fondului HTA;

Tipul afectarii ischemice miocardice (IMA sau boala ischemica fara leziune);

Durata evolutiei de la debutul afectarii ischemice pana la momentul studierii;

Caracteristicele EKG: faza terminala, aritmii, hipertrofie;

Caracteristicele echocardiografice: diametrele cavitatilor cardiace, grosimea peretelui liber al VS, grosimea SIV, functia sistolica (aprecierea contractilitatii si dinamicii ventriculare, FE), functia diastolica (tipul de relaxare ventriculara exprimat dupa tipul de flux transmitral);

Tabloul clinic: prezenta sau absenta tabloului de insuficienta circulatory retrograde si/sau anterograda.

REZULTATE SI DISCUTII

Distributia pe sexe a lotului studiat este indicata in graficul 1. Din cei 60 de pacienti, 36 au fost barbati, reprezentand 60%, si 24 au fost femei, reprezentand 40%.

Varsta medie a celor cuprinsi in studiu este de 65 de ani, extremele fiind de 89 si, respective 37 de ani. Media varstelor pentru barbati este de 63 de ani, iar pentru femei de 70 de ani.

Distributia pe grupe de varsta a membrilor lotului respectiv este indicata de tabelul 1.

Tabelul 1. Distributia pe grupe de varsta a intregului lot, precum si a barbatilor si femeilor considerati separat.

Dintre pacientii studiati, inclusi in lot pe baza diagnosticului lor pozitiv de ischemie miocardica, indiferent de forma clinica sub care aceasta s-a prezentat, un numar de 42 de pacienti prezentau in antecedente un infarct acut de miocard, iar alti 18 pacienti nu aveau astfel de antecedente, dar erau diagnosticati pozitiv cu boala cardiaca ischemica.

In continuare am decis impartirea lotului studiat in doua grupuri, unul cuprinzandu-i pe cei cu antecedente de IMA si altul fara astfel de antecedente (suferind doar de BCI) – graficul 2. Astfel se poate distinge intre modalitatile si efectele remodelarii cardiace aparute in ambele situatii.

Grupul celor cu IMA in antecedente = 42 de pacienti

Grupul celor fara IMA = 18 pacienti

STUDIUL PACIENTILOR CU IMA

Dintre cei 42 de pacienti cu antecedente de infarct miocardic acut un numar de 30 sunt barbati, iar 12 sunt femei.

Varsta medie este de 64 de ani, cu extreme de 37 si 89 de ani.

Graficele 3 si 4 indica, respectiv, raportul sexelor si distributia pe grupe de varsta in cadrul grupului pacientilor cu IMA in antecedente. Se observa ca majoritatea sunt barbati (raport barbati/femei = 2.5/1) si ca decadele de varsta cele mai bine reprezentate sunt a 5-a si a 6-a. Inainte de aceste varste prevalenta IMA este mica si ea tinde sa scada usor si dupa varsta de 70 de ani.

Pacientii cu IMA sunt impartiti, in functie de durata evolutiei lor post-infarct, in trei categorii, dupa cum urmeaza:

pacientii cu antecedentul de IMA in urma cu mai putin de o luna;

pacientii cu antecedentul de IMA in urma cu mai putin de o jumatate de ani (cateva luni de zile);

pacinetii cu antecedentul IMA in urma cu aproximativ un an sau mai mult de un an de zile.

Graficul 5 ilustreaza aceasta distributie, indicand si numarul pacinetilor din fiecare categorie.

Deasemenea, pacientii cu IMA sunt clasati in doua categorii, dupa cum suferinta lor acuta a survenit ca un prim eveniment ischemic sau, dimpotriva, pe fondul unei boli cardiace ischemice cronice. Din acest punct de vedere un numar de 28 pacienti prezinta fondul ischemic peste care survine, la un moment dat, infarctul acut de miocard, iar un numar de 14 pacienti nu prezinta astfel de antecedente.

Graficul 6 ilustreaza aceste date statistice (vezi in continuare).

Se observa ca un procent semnificativ mai mare (67%) dintre cei studiati prezinta antecedentul IMA survenit pe fondul unei boli coronariene cunoscute si manifeste clinic sub forma unei variante de BCI. Numai un mai mic procent dintre subiecti (33%) au suferit de IMA ca prima manifestare a bolii lor ischemice.

Pentru evaluarea remodelarii cardiace ce s-a dezvoltat la acesti pacienti, in perioada urmatoare accidentului ischemic acut, au fost urmariti mai multi parametrii de cuantificare a morfologiei si a functiei miocardice.

Astfel s-au inregistrat aspectele traseelor electrice EKG (faza terminala, semnele de leziune, ritmul si semnele de hipertrofie ventriculara) precum si parametrii echocardiografici statici si dinamici (cautand existenta sau nu a dilatatiilor camerale si/sau a hipertrofiilor parietale si calitatea functiilor contractila, regionala si globala, si de relaxare miocardica diastolica).

Graficele urmatoare exprima rezultatele acestor cercetari statistice.

ANALIZA TRASEELOR EKG

Din analiza celor patru grafice de mai sus se pot trage mai multe concluzii.

Un procent mare de pacienti (81%) prezinta (graficul 7) post-infarct semne EKG implicand faza terminala a ciclului cardiac sugestive pentru ischemie restanta in masa miocardului viabil. Doar 19% dintre ei nu par, conform EKG standard de sufrafata sa mai sufere de ischemie.

Cei mai multi dintre patienti (71%) prezinta semnele EKG clasice de necreoza miocardica (unda Q). Totusi 29% dintre pacienti (vezi graficul 8) nu prezinta unda Q, deci nu au sechele electrice de necroza; aceasta conditie, numita curent “infarct miocardic non-Q” desemneaza cel mai adesea existenta unui infarct non-transmural, a carui zona de necroza nu inglobeaza intreaba grosime a peretelui miocardic, spre deosebire de infarctul subepicardic (transmural), care tipic arata o unda Q la ore – zile dupa desfasurarea procesului necrotic ischemic.

In ceea ce priveste tulburarile de ritm si de conducere, graficul 9 realizeaza o impartire a grupului de pacienti in trei categorii:

cei care nu prezinta astfel de tulburari in evolutia post-IMA (76%, de departe majoritari);

cei care prezinta astfel de tulburari aparute in evolutia lor post-IMA, persistand pana la momentul efectuarii studiului (14%);

minoritatea de 10% dintre pacienti care au tulburari de ritm si/sau conducere vechi, prezente dinainte si fara legatura cu incidentul IMA.

In ultima instanta (graficul 10), dintre toti cei cu antecedente de infarct de miocard, numai 29% sufera de o hipertrofie ventriculara stanga decelabila EKG (in primul rand prin calcularea scorului Sokolov-Lion), in timp ce 71% dintre subiecti nu prezinta semne EKG de ingrosare miocardica ventriculara.

Aceste date, mai ales cele legate de modificarile morfologice ale cordului post-infarct, trebuie insa interpretate si in corelatie cu cele obtinute prin echocardiografie, metoda mult mai sensibila si mai exacta in decelarea amomaliilor cavitare si parietale.

Graficele care urmeaza se refera la aceste evaluari echocardiografice.

ANALIZA DATELOR ECHOCARDIOGRAFICE

Graficul 11 ilustreaza distributia procentuala a grupului de pacienti cu antecedente de IMA in functie de prezenta dilatatiei ventriculare stangi, diametrul acestei cavitati fiind apreciat telediastolic, prin echocardiografie in modul 2D. Au fost considerate trei categorii de pacienti: cei cu dilatare ventriculara “certa” (valori ale diametrului VS peste limitele maxime admise pentru caucazienii de varsta adulta, adica aproximativ 57mm), cei cu dilatare ventriculara “relativa” (unde au fost admisi purtatorii unor diametre ale VS sub limita maxima admisa, dar peste valoarea medie de 47mm) si cei fara nici un semn de dilatare ventriculara (adica cu diametrul cavitatii sub, sau egal, cu valoare medie mormala de 47mm).

Se observa ca o parte importanta a pacientilor (47%) au valori ale diametrelor VS peste media populationala, dat totusi sub limita maxima admisa. Numai 24% dintre subiecti prezinta o dilatatie ventriculara majora, peste limita maxima admisa, in timp ce 29% dintre pacienti au valori cvasinormale ale diametrului VS.

Asadar post infarct aproape jumatate dintre pacientii investigati au tendinta de a dezvolta cavitati ventriculare cu diametre marite fata de media populationala, iar un sfert dintre ei chiar prezinta dilatatie ventriculara patologica.

Pentru o riguroasa intelegere a dinamicii procesului de dilatare ventriculara post-IMA graficul 12 reprezinta pentru fiecare tip de modificare a diametrului VS, masurat echografic, procentul sau in lotul de pacienti corespunzator duratei de evolutie de la data instalarii infarctului pana la momentul preluarii datelor.

Se observa cum la cateva saptamani de evolutie post-IMA (< 1 luna de zile) (cilindrele de culoare albastra pe grafic) dilatatia patologica a VS (diametre peste valoarea maxima normala de 57mm) este prezenta numai la 12,5% dintre pacienti, probabil la unii dintre ei fiind vorba de o conditie preexistenta a cordului lor, dinainte de aparitia accidentului ischemic. Dimpotriva, la acest grup de pacienti domina diametrele ventriculare peste media populationala de 47mm, dar sub maxima de 57mm, ceea ce am numit dilatatie ventriculara “relativa”. Aceasta este prezenta la 62,50% dintre pacientii aflati la saptamani post-IMA, ceea ce reprezinta o valoare puternic semnificativa statistic. Conformatia ventriculilor acestor pacienti este in mod cert afectata de procesul de expansiune a infarctului si, probabil, de presiunile telediastolice de umplere crescute datorita scaderii performantei pompei miocardice in primele saptamani post infarct. 25% dintre pacienti au diametre ventriculare normale, chiar sub media populationala, la cateva saptamani de evolutie post-IMA.

In ceea ce priveste grupul pacientilor aflati la cateva luni de evolutie post-IMA (un interval cuprins aproximativ intre 3 si 8 luni) – cilindrele colorate in rosu – notam procentul mic al celor cu dimensiune a VS sub media populationala (9,10%). Restul se inscriu fie in limitele peste medie, dar inca in intervalul considerat normal (60,6%) si acestia reprezinta majoritatrea subiectilor, fie depasesc maxima admisa pentru valoarea diametrului VS de 57mm (30.3%). Deci aproximativ o treime dintre pacientii aflati la cateva luni post-IMA prezinta dilatare ventriculara stanga certa, cu o diferenta de aproape 20 de procente fata de numarul celor aflati la cateva saptamani post-IMA. Procentul celor aflati intr-o stare de “relativa” dilatare a VS (aproape 61%) este, desemenea, mai mare (aproape dublu) decat cel corespunzator dilatarii “relative” in lotul aflat la saptamani post infarct. Este demonstrata statistic o tendinta de crestere a procentului celor suferind de dilatatie a VS ca urmare a remodelarii post IMA.

In fine, grupul pacientilor aflati la cel putin un an de evolutie post-IMA (cilindrele colorate in galben) se imparte in 30% pacienti cu dilatare certa ventriculara, tot aprox. 30% pacienti cu diametre “relativ” crescute pt VS si, restul, de aproape 40% fiind pacientii fara dilatare a VS. Analizand aceste cifre se constata ca procentul subiectilor cu valori mari ale dimensiunilor ventriculare se pastreaza similar celui din grupul aflat la luni de evolutie post-IMA, in timp ce procentul celor cu diametrul VS peste medie scade cu aprox. 30%, diferenta adaugandu-se la procentul pacientilor fara semne de dilatare cardiaca, care evine 40%. Explicatia care poate fi acordata acestor constatari statistice trebuie sa fie in legatura cu procesele adaptative pe care le sufera pompa cardiaca post-IMA si care ajung la o stare de stabilizare la un interval mai mare de un an post infarct. Deci pacientii care vor dezvolta dilatare ventriculara patologica post-IMA s-ar selecta deja dupa un interval mediu de aproximativ 6 luni dupa accident (si reprezinta cam o treime din cei afectati de accidentul coronarian), in timp ce restul pacientilor sufera mai degraba o stabilizare a functiei de pompa si a procesului de dilatatie ventriculara la trecerea a mai mult de un an post-IMA, bineinteles in conditiile in care nu se supraadauga o alta conditie patologica asupra cordului lor.

In continuare, graficele 13 – 14 – 15 reprezinta procentele modificarilor echocardiografice (mod 2D) ale diametrelor celorlante cavitati cardiace (atriul stang, apoi ventriculul si atriul drepte) gasite la grupul de pacienti ce au suferit in antecedente un infarct miocardic acut.

In cazul atriului stang valoarea medie a diametrului este de 29mm si ce a depasit aceasta s-a numit dilatatie ”relativa”. Valorile care au depasit maxima de 40mm definesc dilatatia “certa”.

Aceleasi valori numerice sunt implementate si pentru selectia cazurilor distribuite in graficul 15, corespunzator atriului drept.

In cazul ventriculului drept media populationala a diametrului considerata este de 17mm, iar valoarea maxima a intervalului normal este de 26mm. Functie de aceste valori s-au definit cele trei grupuri indicate mai sus.

Alti parametrii urmariti echocardiografic, caracterizand tot morfologia si arhitectonica ventriculului stang, au fost grosimea peretelui ventricular liber si a septului interventricular muscular (inferior). Masuratorile s-au facut tot pe imagini echo 2D. Valorile utilizate in calcul au fost 9mm, ca medie a grosimii acestor structuri, si 11mm, limita maxima normala. In functie de acestia s-a definit hipertrofia “relativa” si cea “certa”, dupa modelul considerat in cazut diametrelor cavitare, mai sus.

Din totalul pacientilor (coloana martor din stanga = 100%) aproape jumatate (aprox. 47%) prezinta semne echografice de hipertrofie ventriculara stanga (grosime perete peste 11mm). Dintre restul pacientilor aproximativ 38% au valori ale razei parietale peste valorea medie admisa de 9mm, iar aprox. 14 – 15% au valoarea aceasta sub medie, deci despre ei (un total de aprox. 53%) nu se poate afirma ca prezinta HVS.

Daca ne intoarcem la procentele HVS indicate de electrocardiograma de suprafata (vezi graficul 10) putem constata ca aceasta investigatie gaseste doar aprox. 30% pacienti cu HVS fata de 47% descoperiti echografic. Asadar avem o dovata asupra inexactitatii primei metode.

In continuare este prezentata situatia unor parametrii descriptivi ai functionalitatii ventriculare, cuantificabili tot apeland la echocardiografie.

Este vorba despre proprietatile contractile ale miocardului ischemiat, care poate prezenta hipo-, a-, sau dis-kinezie induse de ischemie, precum si zona anevrismala pe locul fostului infarct. Toate acestea fac parte din procesele de remodelare ventriculara si au repercusiuni asupra performantelor cardiace.

Din totalul de pacienti cu antecedente de IMA mai mult de jumatate (52,38%) prezinta anomalii kinetice compleze, insemnand combinatii dintre zone de akinezie sau diskinezie cu posibil anevrism post-necrotic.

Totusi un procent oarecum important din pacienti (aprox. 23%) nu prezinta nici o anomalie de kinetica parietala la echografie, deci infarctul lor din antecedente ramane “mut” echografic.

Procentele pacientilor care prezinta doar o singulara anomalie parietala de kinetica sunt mici: 9,52% hipokinezie, deasemenea 9,52 akinezie, chiar 0% diskinezie izolata si 4,76% anevrism izolat.

Urmator, s-a evaluat distributia pacientilor din grupul celor cu antecedente de IMA in functie de fractia de ejectie a VS, calculata tot in modul 2D al echocardiografiei prin aprecierea variatiei ariei VS in ciclul cardiac. S-au considerat patru intervale de distributie pentru valorile FE, <30%, intre 30 si 40%, intre 40 si 50% si FE > 50 %. Rezultatele sunt exprimate in graficul 18.

Se observa ca jumatate dintre pacienti (aprox. 52%) au FE a VS cuprinsa intre 30 si 40 %, ceea ce inseamna o reducere a performantei pompei ventriculare post-IMA. Un procent mic, de aproape 10%, prezinta FE chiar redusa sub 30 %, iar restul pacientilor, cate 19% in fievare situatie, au valori ale FE a VS intre 40 si 50% si, respectiv, mai mari de 50%.

In ceea ce priveste functia diastolica de relaxare a VS graficul 19 indica procentele in care au fost gasite anomalii, prin cercetarea in modul echo-doppler a fluxului diastolic transmitral.

Aproape jumatate dintre pacienti , 47,61% , prezinta o relaxare ventriculara de tip 1, sau relaxare intarziata si doar 9,52% dintre pacienti sunt in stadiul de pseudonormalizare a relaxarii ventriculare. 42 – 43% dintre pacienti nu au afectarea functiei diastolice a VS. Cu toate acestea cifrele sunt semnificative pentru inducerea unei scaderi a compliantei ventriculului stang post-infarct in fata fluxului trans-mitral de umplere diastolica.

Asadar atat functia sistolica contractila, cat si cea diastolica de relaxare sunt afectate tardiv post-IMA.

STUDIUL PACIENTILOR FARA IMA

Este vorba despre grupul de 18 pacienti, fara antecedente de IMA, dar inclusi in studiu pe baza diagnosticului pozitiv de BCI (boala cardiaca ischemica), cu intentia de a evalua aceiasi parametrii privind posibilele modificari de remodelare ventriculara, post-ischemica, ca si in cazul primului grup. In rest s-au respectat aceleasi criterii de selectie ca si in cazut grupului cu antecedente de infarct.

Dintre cei 18 pacienti cu antecedente de boala cardiaca ischemica un numar de 6 sunt barbati, iar 12 sunt femei.

Varsta medie este de 69 de ani, cu extreme de 51 si 88 de ani.

Graficele 20 si 21 indica raportul pe sexe si distributia pe grupe de varsta a acestor pacienti.

ANALIZA TRASEELOR EKG

Din graficul 22 reiese ca doar 11% dintre pacientii diagnosticati, clinic si prin alte metode paraclinice, cu BCI nu au modificari ale fazei terminale a traseelor EKG standard de suprafata semnificative pentru procesul ischemic cronic, restul prezentand astfel de indicii.

Tot un procent de 11% (graficul 23) dintre pacinetii suferinzi de BCI au suferit la momentul inregistrarii datelor din foile lor de observatie de un proces aritmic corelat cu boala lor ischemica (in special este vorba despre fibrilatie atriala, dar si extrasistolie ventriculara “benigna”). Alti 11% dinte pacienti au avut tulburari de ritm sau de conducere cronice, vechi in evolutia lor si greu de corelat etiologic cu actuala conditie ischemica.

In graficul 24 se estimeaza un procent majoritar, de 56%, al pacientilor cu boala cardiaca ischemica care prezinta semne electrice de HVS (in primul rand prin calcularea scorului Sokolov-Lion). 11% (nota: adica 2 pacienti) au avut semne de hipertrofie dreapta. Restul de 33% nu prezinta anomalii electrice asemenatoare hipertrofiei.

Membrii grupului cu boala cardiaca ischemica au o evolutie a acestei afectiuni variabila ca durata, inscrisa intre un an si mai mult de 5 ani. Exista doar doi pacienti care fac exceptie si au debutul bolii ischemice la mai putin de un an (unul dintre ei chiar de o luna) fata de momentul examinarii datelor. S-ar fi putut pune si aici problema impartirii grulupui pe categorii de evolutie a BCI din punctul de vedere a duratei de la debutul simptomelor sau a stabilirii diagnosticului pana in prezent, dar datorita numarului destul de mic de pacienti respectivele subgrupuri ar fi devenit nesemnificative statistic.

Astfel s-a procedat la analiza globala a acestor pacienti du BCI, fara antecedente de IMA, respectand aceiasi parametrii urmariti ca la grupul celor cu infarct. Oricum cu totii au o evolutie a bolii ischemice pe o durata semnificativa (afara de acele doua exceptii), mai mare de un an de zile, astfel incat lotul isi pastreaza o omogenitate rezonabila, iar concluzii generalese pot trage si prin analiza sa globala.

ANALIZA DATELOR ECHOCARDIOGRAFICE

In ceea ce priveste cavitatea VS (graficul 25) se observa ca doar o minoritate de 11% dintre pacientii cu BCI au diametre peste limita maxima de 57mm. Proportii aproape egale, de 45 si, respectiv, 44%, au valoarea diametrului VS fie peste, fie sub media de 47mm.

In cazul atriului stang insa (graficul 26) situatia este mult diferita. 45% dintre pacienti au diametrul cavitatii peste limita maxima normala de 40mm, iar 44% dintre ei au AS peste media populationala de 19mm. Astfel doar 11% dintre subiecti au AS sub medie, ca diametru. Tendinta generala de crestere in dimensiuni a AS trebuie sa fie legata de un regim de suprasolicitare la care lucreaza aceasta cavitate, probabil in legatura inclusiv cu alterarea preponderenta a functiei diastolice a ventriculului stang in ischemie cronica, deci scaderea compliantei acestuia. Alti factori pot fi aritmii cronice precum FiA sau disfunctii valculare mitrale induse de ischemia cronica a muschior papilari.

Cordul drept sufera, deopotriva in etajul atrial si in cel ventricular, dilatatie a cavitatilor la aproximativ jumatate dintre pacineti, iar procente de inca 22% au valori inregistrate peste media normalului (graficele 27 si 28). Si in acest caz se constata tendinta spre crestere a acestor cavitati cardiace. Cordul drept, cu grosimi mai mici ale peretilor si reglat pentru conditii hemodinamice de joasa presiune este capabil sa raspunda destul de rapid la alterarea circulatiei intracardiace dintr-o boala de inima cum este si cea ischemica cronica si arhitectonica sa se schimba frecvent.

Graficul 29 ilustreaza distributia grosimilor parietale ventriculare stangi la pacientii cu BCI.

O majoritate a pacientilor (putin peste 55%) prezinta valori peste maxima normala de 11mm a grosimii peretelui VS, deci cei mai multi dintre cei cu BCI au si hipertrofie. Aproximativ 44% din subiecti au valoarea grosimii parietale a VS peste media intervalului normal (adica peste 9mm) si, practic, la 0% exista valori sub medie. In etiologia conditiei ischemice miocardice se stipuleaza in mod clasic situatia ischemiei “relative”, date de aportul unei cantitati de oxigen aproape normale, fata de un miocard deasemenea normal, care este insa insuficienta pentru masa hipertrofica musculara a cordului patologic. Aceasta cu siguranta se regaseste ca o partiala explicatie a situatiei reflectate de graficul urmator (nr. 29). O alta explicatie partiala tine de etiologia cea mai importanta a ischemiei miocardice: ateroscleroza. Afectiunea afecteaza si coronarele, dar de cele mai multe ori si alte artere periferice, fiind prezenta de fapt in toate teritoriile, astfel incat rezistenta in circulatia sistemica a astfel de pacienti e de asteptat sa fie intr-un grad anume mai ridicata decat la populatia fara patologie vasculara de acest tip.

In continuare, graficul 30 reprezinta distributia procentuala a modificarilor functiei contractile sistolice a micardului supus conditiei ischemice subcritice cronice, caracterizand boala cardiaca anginoasa (BCI).

Se observa ca doar aproximativ 11% dintre pacientii studiati prezinta o contratilitate miocardica normala. Alti 11% prezinta diskinezie parcelara, in zonele ischemice, dar aceasta ar fi o proprietate mai degraba a suferintei critice ischemice. Corespunzator acestui considerent se observa si in studiul de fata cum marea majoritate a pacientilor (77 – 78%) sufera de hipokinezie musculara miocardica, in ariile supuse hipoperfuziei, o anomalie mai usoara. Acest tip de modificare a contactilitatii este consistent cu datele din literatura.

In ceea ce priveste fractia de ejectie a ventriculului stang, graficul 31 (vezi mai jos) arata modificarile suferite de valoarea acesteia, intalnite la pacientii cu BCI.

Cei mai multi dintre pacienti, 31% si, respectiv, 30% prezinta FE a VS intr-un interval valoric mai mare de 50% sau, respectiv, cuprins intre 40 si 50%. Numai 17% dintre pacienti au FE cuprinsa intre 30 si 40% si, totusi, 22% dintre cei studiati au valoare FE a VS mai mica de 30%, ceea ce reprezinta o alterare grava a functiei de pompa ventriculare. In ansamblu, functia globala contractila a ventriculului stang nu este asa de afectata la cei cu ischemie fata de cei care au suferit un IMA si prezinta o portiune necrozata din peretele ventricular.

In fine, graficul 32 (vezi mai jos) indica modificarile suferite de functia diastolica, de relaxare, a ventriculului stang la pacientii cu ischemie cronica.

Astfel, ceva mai putin de jumatate dintre pacienti (45%) prezinta o functie diastolica normala a VS. Fluxul transmitral de umplere ventriculara este normal. Dar 27% dintre subiectii studiului, prezentand BCI, au o umplere ventriculara intarziata si alti 28% se gasesc in tipul doi, de pseudonormalizare, a fluxului transmitral la examinarea echo-doppler (E/A >1). Acest ultim procent este mai mult decat dublul celui gasit la pacientii suferind de IMA sechelar, astfel restrictia la umplere diastolica si scaderea compliantei ventriculare sunt mai accentuate la pacientii cu ischemie miocardica cronica. Aceasta contrinuie si la explicarea partiala a procesului insemnat de dilatare a atriului stang, suprasolicitat la acesti pacienti.

HIPERTENSIUNEA SI REMODELAREA VS

In continuare, acest studiu isi propune o sumara analiza a intregului lot de pacienti, cu sau fara antecedente de IMA, dar suferind de o forma sau alta de ischemie miocardica, in ceea ce priveste remodelarea ventriculara in prezenta fondului hipertensiv.

Pentru a defini pacientii grupului de hipertensivi s-au folosit valorile TA recomandate de OMS pentru diagnosticul de HTA, adica 140 mmHg pentru tensiunea sistolica si 90 mmHg pentru tensiunea diastolica. Deasemenea, o alta conditie a fost reprezentata de cronicitatea acestor valori tensionale crescute la pacientii respectivi.

Din totalul de 60 de pacienti la care s-au preluat datele din foile de observatie, jumatate prezentau HTA si jumatate nu.

Comparativ, intre cele doua grupuri, s-au urmarit parametrii care sa denote modificarile induse arhitectonicii, adica diametrul ventricular si raza parietala (masurate echografic).

Graficele urmatoare reprezinta analiza datelor statistice obtinute.

Din datele prezentate in graficele de mai sus (33 – 36) se observa influenta evidenta pe care hipertensiunea arteriala o are asupra proceselor de remodelare (dilatatie si hipertrofie ventriculara) prezenta in cazul pacientilor suferind de ischemie miocardica, fata de grupul care are valori tensionala normale, alaturi de aceeasi conditie ischemica miocardica.

EVALUAREA STATUSULUI CLINIC HEMODINAMIC

LA PACIENTII CU REMODELARE POST-ISCHEMIE

In ultima sectiune a acestui studiu, se incearca o evaluare a situatiei hemodinamice la nivel clinic, atat a intregului lot de pacienti, cat si comparativ pentru cele doua grupuri considerate initial (cei cu si, respectiv, cei fara antecedente de IMA).

Se urmareste existenta sau absenta semnelor si simptomelor de insuficienta functionala cardiaca, respectiv cele cuprinse in sindromul congestiv, al insuficientei retrograde, si cele cuprinse in sindromul de debit mic, al insuficientei anterograde. S-a luat in calcul si varianta pacientilor ce prezinta ambele seturi de semne si simptome.

Asa cum arata si graficul 37 aproape jumatate (43%) din pacientii cu conditie ischemica generala a miocardului, indiferent de natura sau severitatea ei, nu prezinta simptomatologie de insuficienta cardiaca.

Dar restul pacientilor au semne si simptome de decompensare cardiaca, in diferite stadii de evolutivitate/gravitate, dupa cum urmeaza: 33% sindrom congestiv, 7% semne si simptome de debit mic in circulatia sistemica, 17% o combinatie intre aceste ultime doua sindroame.

Remodelarea cardiaca post-ischemica isi spune cuvantul asupra functiei circulatorii, modificand structura si performantele inimii.

Graficul 38 arata aproape aceeasi distributie si in cazut pacientilor cu antecedente de IMA, functie de simptomele prezentate. Este ceva mai mic procentul celor cu sindrom congestiv (numai 24%), iar aceasta scadere se regaseste aproape integral in cresterea procentelor celor cu sindrom de debit mic (10%) si cu dubla simptomatologie (19%)

Graficul 39 indica situatia celor fara antecedente de IMA, suferind de ischemie miocardica cronica (BCI). Se observa ca majoritatea pacientilor prezinta sindrom congestiv (56%) si nici un pacient nu are debit mic sistemic, fara congestie adaugata. Ambele simptomatologii sunt prezente, insa, la 11% dintre subiecti. 33% nu prezinta semne clinice de IC.

In concluzie congestia circulatorie retrograda apare mult mai frecvent in cazul ischemiei difuze, cronice, iar in cazul unei ischemii regionala critice, cu dezvoltarea locala a IMA atat sindromul congestiv cat si cel anterograd, de debit mic se instaleaza in evolutie. Functia sistolica e afectata mai mult de remodelarea post-IMA decat de boala cardiaca ischemica cronica, care insa afecteaza cu predilectie functia diastolica a pompei cardiace.

CONCLUZII

Patologia ischemica miocardica reprezinta o importanta cauza de morbiditate severa, cu precadere la grupul populational de peste 50 de ani, desi tot mai multe cazuri aparute la adultii sub 45 de ani pot fi descrise in ultimii ani.

Din lotul de pacienti internati intr-o clinica medicala cu profil cardiologic pentru patologie cardiaca ischemica, un procent de 75% au prezentat antecedente de IMA, iar 25% numai boala cardiaca ischemica. Dintre pacientii cu IMA, 33% au suferit accidentul miocardic acut ca fiind unica manifestare a patologiei ischemice, in timp ce 67% au suferit infarctul miocardic alaturi de BCI. Tuturor acestor pacienti le-au fost descoperite alterari morfologice si functionale cardiace variate, datorate evolutiei unei remodelari cardiace pe fondul ischemic miocardic, dupa cum se prezinta mai jos.

Dintre pacientii cu antecedente de IMA, 25% prezinta la examenul echocardiografic dilatatie a VS, fara a se putea evidentia o alta patologie cardiaca asociata. Pe categorii de durata a evolutiei post-IMA, la pacientii aflati la mai putin de o luna de la infarct dilatatia VS este prezenta la 12% dintre ei, in timp ce, la pacientii aflati la mai multe luni de evolutie post-IMA procentul creste la 30%.

Deasemenea, 47,6% dintre pacientii cu antecedente de IMA prezinta echocardiografic hipertrofierea peretelui ventricular viabil, iar aceasta modificare, impreuna cu cea descrisa mai sus, constituie baza remodelarii post-IMA.

Ca si consecinte ale acestor modificari, 52,3% dintre sechelarii de IMA prezinta anomalii kinetice complexe la nivelul VS, acelasi procent majoritar avand FE cuprinsa in intervalul 30 – 40%, iar 47% dintre acesti pacienti prezinta un model de relaxare diastolica ventriculara de tip intarziat. Ca rasunet clinic, 24% dintre pacienti prezinta sindrom congestiv de IC, 10% sindrom de debit mic si 19% sindrom mixt.

Pe de alta parte, doar 11% dintre pacientii cronici cu BCI prezinta dilatarea VS, un procent mai mare (45%) avand afectat in acest sens AS. Deasemenea, la acesti pacienti cu ischemie miocardica hipertrofia patologica este semnalata in proportie de 55%.

Consecintele functionale, in ceea ce priveste pacientii cronici cu BCI, sunt indicate de procentul de 78% care prezinta hipokinezie parietala a VS, iar 27% au un model de relaxare diastolica de tip intarziat si 28% chiar prezinta o umplere ventriculara cu partial aspect restrictiv. Ca rasunet clinic, 56% dintre pacientii cu boala cardiaca ischemica sufera de sindrom congestiv circulator.

Prezenta hipertensiunii arteriale in timpul procesului de remodelare post-ischemica amplifica frecventa dilatatiei VS cu un factor de 4 : 1 si frecventa aparitiei hipertrofiei cu un factor de 2 : 1, aceasta constituindu-se intr-un element favorizant cert al proceselor de remodelare morbida.