Coinfectia Hiv Hepatita Cronica C la Adult
Coinfecția HIV-hepatită cronică C la adult
I.1. Introducere : Coinfecția HIV – VHC
– Caracteristici generale –
Infecția cu Virusul Imunodeficienței Umane și infecția cu Virusul Hepatitic C sunt în prezent două dintre cele mai severe și mai frecvente infecții virale, cu morbiditate și mortalitate crescute, în întreaga lume. În SUA aproximativ 800.000 – 900.000 de indivizi sunt infectați cu HIV, dintre care, 1/3 prezintă simultan infecții cu VHC; în țara noastră numărul acestor cazuri nu este pe deplin cunoscut. Deoarece ambele virusuri se transmit parenteral, procentul coinfecției este mai mare pentru persoanele ce folosesc droguri injectabile intravenos.
Coinfecția HIV – VHC a devenit o problemă semnificativă de sănătate publică. Deși utilizarea terapiei antiretrovirale a redus mult morbiditatea și mortalitatea asociată cu SIDA, concomitent, noi comorbidități precum infecția cronică cu virusul hepatitic C, au un impact major asupra evoluției clinice și ratei de supraviețuire a pacienților cu infecție HIV, cu atât mai mult cu cât, prin alterarea istoriei naturale a bolii și manifestărilor clinice, infecția cu VHC este mai dificil de diagnosticat și de tratat în prezența HIV. În cazul prezenței simultane a acestor două virusuri, evoluția clinică este complexă fiind legată atât de factori ce țin de organismul infectat (vârsta, sexul, răspunsul imun al gazdei), cât și de factori virali. Prognosticul de lungă durată este greu de stabilit și este influențat de posibilitatea terapiei cu antiretrovirale și interferon și de răspunsul la tratament.
Cantitatea mare de informații acumulate în ultimii ani despre aceste două virusuri cu privire la caracteristicile lor biologice, comportamentul epidemiologic și clinic, ca și realizarea unor teste eficiente de diagnostic sunt de un real folos dar nu au ușurat definitiv misiunea medicilor confruntați cu o largă răspândire a acestor infecții și o morbiditate relevantă.
În prezent, în întreaga lume sunt depuse eforturi mari privind reducerea incidenței acestor infecții atât prin trierea donatorilor de sânge cât și prin o mai bună informare și educare a populației. Dar cele mai multe speranțe sunt puse în realizarea unor vaccinuri eficiente care să devină reale mijloace profilactice.
I. 2. Etiologie și structură
Agenții etiologici ai celor două infecții luate în discuție în această lucrare sunt similari din mai multe puncte de vedere. Ambele virusuri au genom ARN, cu modalități similare de transmitere.
Infecția cu Virusul Imunodeficienței Umane (HIV) a fost identificată clinic pentru prima dată în SUA, în anul 1981, la un grup de homosexuali care prezentau sarcom Kaposi și, concomitent, variate infecții cu germeni oportuniști, evoluând pe un teren de imunodeficiență dobândită severă. În 1982, acest tablou clinic cu evoluție severă, a primit denumirea de „Acquired Immune Deficiency Syndrome” (AIDS sau SIDA).
Virusul responsabil de acest sindrom a fost izolat în 1983 de către echipa condusă de profesorul Luc Montagnier (Institutul Pasteur – Paris), apoi în anul 1984 de echipa americană condusă de Robert Gallo (National Institute of Health).
Două tipuri de virus sunt incriminate în inducerea sindromului de imunodeficiență la om : HIV1 și HIV2. Primul a fost descris mai ales la pacienții proveniți din Africa Centrală, iar al doilea la cei proveniți din Africa de Vest. Desigur, la ora actuală, aceste tipuri pot apărea la orice pacient, indiferent de proveniența sa sau de modalitatea de infectare.
S-a estimat că infecția cu HIV este cel mai mare rezervor de virus care a existat în istoria omenirii până în prezent. Afirmația se bazează pe caracteristicile infecției HIV, dintre care menționez :
susceptibilitatea generată la infecția HIV, rezistența naturală față de acest virus fiind îndoielnică sau extrem de variabilă;
modificarea neîntreruptă a HIV în organismele infectate pe toată durata de viață a acestora;
deteriorarea lentă dar progresivă a sistemului imun uman determinată de acest virus;
căile de transmitere a HIV sunt dificil sau chiar imposibil de controlat.
HIV aparține familiei Retrovirusurilor umane, subfamilia Lentivirusuri. Cele patru retrovirusuri umane recunoscute fac parte din două grupe distincte : virusurile umane T limfotrope (HTLV I și HTLV II) care sunt retrovirusuri de transformare și virusurile imunodeficienței umane (HIV1 și HIV2) care sunt virusuri citopatice. Cea mai comună cauză de infecție HIV în lume este HIV1 care prezintă câteva subtipuri cu distribuție geografică diferită. HIV2 a fost identificat prima dată la pacienții vest-africani, dar ulterior s-au identificat cazuri și în Europa, America de Sud, Canada și SUA.
Există două tipuri de HIV1 : grupul M care este responsabil pentru majoritatea infecțiilor, și grupul O, mult mai rar întâlnit. Grupul M are cel puțin 8 subtipuri (A – H), tipul predominant în Europa și America fiind subtipul B, iar în Africa fiind mai frecvente subtipurile A, C și D. În România predomină subtipul B.
HIV este un virus ARN a cărui particularitate este revers – transcripția propriului ARN genomic în ADN prin intermediul enzimei revers-transcriptază.
Microscopia electronică arată că virusul HIV are o structură icosaedrică conținând numeroși spiculi externi formați din 2 proteine virale majore : proteina externă gp120 și proteina transmembranară gp41. În interior se găsește o nucleocapsidă proteică ce adăpostește numeroase enzime (revers-transcriptaza, integraze, proteaze) și genomul viral care conține informația genetică necesară sintezei proteinelor structurale : gag (codifică proteine ce formează miezul virionului), pol (codifică enzimele responsabile pentru revers-transcripție și integrare) și env (codifică glicoproteinele de înveliș). Totuși, HIV1 este mai complex decât alte retrovirusuri, prezentând cel puțin alte șase gene (tat, rev, nef, vif, vpr, vpu) care codifică proteine implicate în reglarea expresiei genice. Flancând aceste gene, se găsesc LTR (secvențe repetitive terminale lungi) care conțin elemente reglatoare implicate în expresia genică.
Ca și HIV, agentul etiologic al hepatitei C este un virus cu genom ARN. VHC aparține genului Hepacivirus, familia Flaviviridae, iar ponderea sa în structura morbidității prin hepatitele virale variază de la 11,6 % (D.P.Trancis, 1934) până la 26 % (H. Hofmann 1990).
Au fost identificate șase genotipuri distincte ale VHC, fiecare cu mai multe subtipuri (clasificarea SIMMONDS), fiind caracterizate prin :
variabilitate geografică : tipul 1, 2 și 3 sunt cel mai frecvent întâlnite, tipul 5 numai în Australia și tipul 6 în Hong-Kong;
imunogenicitate diferită, cu implicații asupra posibilității serodiagnosticului infecției;
severitatea bolii hepatice pare a fi mai mare pentru tipul 1 decât pentru tipurile 2, 3, 4;
răspunsul bolii la Interferon este mai slab pentru tipul 1b și mai bun pentru tipul 2a.
Genomul VHC conține un singur cadru deschis de citire (genă) care codează o poliproteină virală de aproximativ 3.000 aminoacizi. Capătul 5’ al genomului este alcătuit dintr-o regiune netradusă adiacentă genelor pentru proteinele structurale, miezul nucleocapsidic proteic și două glicoproteine de înveliș E1 și E2/NS1. Regiunea netradusă de la capătul 5’ și gena pentru miez sunt foarte bine conservate în genotipuri, dar proteinele de înveliș sunt codate de regiunea hipervariabilă care variază de la un izolat la altul, permițând virusului să evite mecanismele imunologice ale gazdelor îndreptate împotriva proteinelor accesibile din învelișul viral. Capătul 3’ al genomului conține genele pentru proteinele nonstructurale (NS).
Spre deosebire de HIV, VHC nu se replică printr-un intermediar ADN (VHC nu se integrează în genomul gazdei).
I. 3. Epidemiologie
Infecția cu HIV și cea cu VHC sunt larg răspândite, fiind raportate cazuri în întreaga lume. Totuși, numărul cazurilor raportate la nivel mondial este mult subestimat față de prevalența reală, în special datorită mecanismelor de raportare deficitare în unele țări în curs de dezvoltare. În țările dezvoltate incidența acestor boli a atins deja un vârf și momentan se află în faza de platou, așteptându-se ca ea să scadă.
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) estimează că aproximativ 2,6 milioane de copii infectați HIV s-au născut de la începutul acestei pandemii și aproximativ jumătate din aceștia au dezvoltat SIDA și au murit. Proiecția totală a numărului de indivizi infectați HIV la nivelul anului 2000 indică un număr de aproximativ 40 milioane cazuri. Din punct de vedere al distribuției pe vârste, SIDA afectează persoanele tinere, femeile fiind mai tinere decât bărbații în momentul diagnosticului. 45 % din cei infectați sunt persoane între 30 –39 ani și 88 % între 20 – 49 ani. La vârstnici SIDA reprezintă 10 % din toate cazurile. În contrast cu acestea, infecția cu VHC este mult mai frecventă la persoanele de peste 40 de ani și neobișnuită la copii. În cadrul infecției concomitente HIV – VHC se remarcă intervalul de vârstă 20 – 40 ani, incidența crescută la această grupă de vârstă fiind asociată frecvent cu utilizarea drogurilor intravenoase. În privința distribuției pe sexe, la adult nu există o diferență majoră, afectarea celor două sexe fiind aproximativ egală.
Atât pentru HIV câ și pentru VHC, sursa de infecție este reprezentată de individul infectat cu infecție clinic manifestă sau asimptomatică, iar căile majore de transmitere sunt : sexuală, prin sânge și derivate de sânge și de la mamă la făt.
Pentru HIV, transmiterea sexuală este majoritară în întreaga lume, virusul fiind prezent în titru infectant în secreția vaginală și cea spermatică. Orice formă de contact sexual neprotejat (heterosexual, homosexual, oral, anal) poate transmite boala. Condițiile favorizante de infecție cu HIV sunt bolile transmise sexual : sifilis, herpes, infecția cu Chlamydia Trocomatis, Neisseria Gonorrhoeae sau prezența leziunilor ulcerative concomitente.
Spre deosebire de HIV, transmiterea sexuală a VHC nu este încă deplin documentată. Deși există date certe ce atestă această modalitate de transmitere, ea este responsabilă doar pentru aproximativ 10 % din infecțiile cu VHC. Riscul de contactare a infecției pe cale sexuală se pare că este proporțional cu numărul partenerilor și cu durata relației sexuale și de asemenea pare a fi mai mare în cazul transmiterii de la femeie la bărbat deoarece s-a găsit o incidență mai mare în cazul soților (38 %) ale căror soții erau seropozitive, decât la femeile (12 %) ale căror soți erau seropozitivi.
Pentru VHC, principala cale de transmitere este contactul cu sângele infectat (sânge integral sau derivate ale acestuia). Deși metodele actuale de testare a sângelui reușesc identificarea în procent de aproape 100 % a donatorilor infectați, iar metodele fizice de prelucrare sunt suficiente pentru a distruge virusul din derivatele de sânge, se menține totuși un risc minim în cazul utilizării unor cantități mari. Această modalitate de transmitere este valabilă și pentru HIV, însă riscul de contaminare a scăzut mult în ultima perioadă (1 : 450.000 – 600.000) datorită screeningului pentru antigenul p24 și anticorpii anti-HIV și datorită eliminării persoanelor cu risc comportamental din grupul donatorilor de sânge. Riscul contaminării se menține totuși, deoarece pot exista persoane HIV+ în fereastră serologică la momentul donării sau datorită erorilor de laborator.
Sângele infectat reprezintă o sursă de contaminare pentru ambele infecții și în cazul tatuării artizanale, neutilizării acelor de unică folosință, efectuării intervențiilor stomatologice cu instrumente incomplet sterilizate, hemodializei sau plasmaferezei, utilizării la comun a seringilor în cazul utilizatorilor de droguri intravenoase.
Pentru VHC, infectarea pe cale verticală, de la mamă la făt, este destul de rară, fiind însă mai frecventă la copiii născuți din mame infectate concomitent cu HIV.
Transmiterea HIV de la mamă la făt se poate realiza prenatal (intrauterin), perilor infectați, iar metodele fizice de prelucrare sunt suficiente pentru a distruge virusul din derivatele de sânge, se menține totuși un risc minim în cazul utilizării unor cantități mari. Această modalitate de transmitere este valabilă și pentru HIV, însă riscul de contaminare a scăzut mult în ultima perioadă (1 : 450.000 – 600.000) datorită screeningului pentru antigenul p24 și anticorpii anti-HIV și datorită eliminării persoanelor cu risc comportamental din grupul donatorilor de sânge. Riscul contaminării se menține totuși, deoarece pot exista persoane HIV+ în fereastră serologică la momentul donării sau datorită erorilor de laborator.
Sângele infectat reprezintă o sursă de contaminare pentru ambele infecții și în cazul tatuării artizanale, neutilizării acelor de unică folosință, efectuării intervențiilor stomatologice cu instrumente incomplet sterilizate, hemodializei sau plasmaferezei, utilizării la comun a seringilor în cazul utilizatorilor de droguri intravenoase.
Pentru VHC, infectarea pe cale verticală, de la mamă la făt, este destul de rară, fiind însă mai frecventă la copiii născuți din mame infectate concomitent cu HIV.
Transmiterea HIV de la mamă la făt se poate realiza prenatal (intrauterin), perinatal (în cursul travaliului) sau postnatal, prin alăptare. Cel mai frecvent, infecția se transmite perinatal, pentru aceasta pledând PCR negativ la naștere și pozitivat ulterior. Folosirea zidovudinei în tratamentul femeilor însărcinate infectate HIV de la începutul trimestrului II până la naștere și în tratamentul copiilor timp de 6 săptămâni după naștere a redus dramatic rata transmiterii HIV intrapartum și perinatal de la 22,6 % la 7,6 %. Transmiterea postnatală a HIV de la mamă la copil a fost clar documentată implicând colostrul și laptele matern ca vehicule ale infecției. Riscul de transmitere a infecției crește proporțional cu perioada alăptării și este asociat cu numărul scăzut de celule CD4 ( 200 celule/mm3). S-a demonstrat de asemenea, eficacitatea tratamentului antiretroviral în reducerea infectării postnatale a fătului.
Atât pentru HIV cât și pentru VHC receptivitatea este generală, persoanele cu risc crescut fiind politransfuzații, hemodializații, hemofilicii și toxicomanii. O categorie cu risc special de contaminare este reprezentată de personalul medical, dacă nu se respectă normele de protecție necasare. Se consideră că riscul infectării consecutiv unei singure înțepături cu un ac infectat cu sânge ARN – VHC pozitiv este de 10 %, iar în cazul infecției HIV riscul este estimat la 1%.
I. 4. Patogenie
Principalele caracteristici ale infecției HIV derivă din structura genetică complexă a acestui virus și constau în :
infecția limfocitelor T4 și distrugerea lor progresivă
infecția monocitelor și macrofagelor
infecția sistemului nervos central
Consecințele acestor activități sunt reprezentate de :
afectarea sistemului imun, expunând organismul la variate infecții oportuniste severe și dificil de controlat
afectarea sistemului nervos central (encefalomielită, atrofie cerebrală, demență progresivă)
favorizarea tumorogenezei
O altă particularitate a evoluției infecției cu HIV constă în inducerea unei imunități umorale ineficiente, răspunsul în anticorpi al organismului fiind incapabil de a opri evoluția infecției.
După contactul infectant, virusul se atașează la molecula CD4, receptorul său specific, prin intermediul glicoproteinei de înveliș gp120. Receptorul CD4 se află pe suprafața limfocitelor T helper și macrofagelor. Situsul de fixare la molecula CD4 se află în regiunea constantă C3 a gp120. Fixarea este urmată de un clivaj proteolitic al buclei V3 a gp120 de către proteazele celulare, care determină o modificare conformațională a celor două glicoproteine de înveliș ale virusului. Această modificare conformațională are două scopuri :
de a permite recunoașterea altor proteine membranare – coreceptorii (CCR5 și CXCR4);
de a antrena extremitatea NH2 terminală a gp41 care ajunge în contact cu membrana celulară, gp41 fiind astfel responsabilă de fuziunea dintre membranele virală și celulară și de pătrunderea nucleocapsidei virale în citoplasma celulară.
Integrarea virusului în genomul celulei gazdă este realizată de către enzimele virale, iar în interiorul celulei, ARN-ul viral, asociat încă proteinelor de capsidă este transcris de către revers-transcriptază, în ADN care pătrunde în nucleul celulei gazdă și se integrează în genomul acesteia prin intermediul integrazei.
După integrarea ADN-ului proviral în ADN-ul celular are loc transcrierea genomului viral în ARN mesager (ARNm) sub acțiunea ARN polimerazei II celulară. Inițial este transcris ARNm ce codifică genele regulatoare tat, rev și nef. Proteina tat activează replicarea virală prin interacțiunile sale cu ARNm din imediata apropiere a situsului de demaraj al transcripției. În absența unei gene tat funcționale, transcrierea nef este un factor reglator negativ al replicării virale care interacționează cu secvențele reglatoare. Rev permite transportul ARNm care codifică proteinele structurale și favorizează astfel trecerea la a doua etapă a replicării virale.
ARNm care codifică proteinele Gag și Pol este tradus într-o poliproteină care este ulterior clivată de către proteaza virală în momentul înmuguririi virusului la suprafața celulei, iar ARNm corespunzând genei env este tradus într-o proteină de 160 KDa care este glicozilată și apoi clivată de către o protează celulară în gp120 și gp41.
La sfârșitul replicării, virusurile ies din celulă prin înmugurire, sub formă imatură. Maturarea extracelulară este legată de acțiunea proteazei virale.
Starea de activare a limfocitelor CD4 sau starea de diferențiere a monocitelor influențează replicarea virusului. În limfocitele activate, factorii transcripționali de activare ca proteinele NF – KB și citokinele sunt capabile de a declanșa replicarea virală prin intermediul secvențelor cu care interacționează în LTR. De asemenea, in vitro a fost demonstrat că proteinele virale ale citomegalovirusului, herpesvirusului uman 6, virusului Epstein – Barr și HTLV I pot activa replicarea HIV.
Infectarea monocitelor și macrofagelor se realizează într-o proporție mai mică decât limfocitele CD4, efectul citopatic asupra lor fiind mai redus. Monocitele astfel infectate devin un rezervor de virus pe care îl vehiculează în tot organismul, inclusiv în sistemul nervos central, prin traversarea barierei hematoencefalice. Sunt infectate astfel astrocitele, celulele gliale și probabil neuronii, determinând : encefalită subacută, mielopatie vacuolară, meningită cronică și polinevrită.
Mecanismul lezional include o reacție inflamatorie nespecifică sau poate fi explicat chiar prin acțiunea directă a virusului. Infecția SNC poate să nu aibă o expresie clinică evidentă și trebuie investigată atent, eventual prin cercetarea prezenței anticorpilor în LCR. În stadiul SIDA, 60 % dintre bolnavi prezintă manifestări neurologice evidente evoluând spre atrofie cerebrală cu demență.
O altă particularitate a infecției cu HIV o reprezintă favorizarea apariției tumorilor, îndeosebi sarcom Kaposi și limfoame, mecanismul de apariție al acestora fiind explicat într-o oarecare măsură prin afectarea sistemului imun.
În cursul infecției HIV și în particular în stadiul SIDA, se produc și alte anomalii. Astfel, crește secreția de interleukină 1 și factorul necrozei tumorale (cașectina). Acestea determină febra și sunt catabolice puternice, ceea ce explică slăbirea continuă până la aspectul de așa zisă cașexie africană (slim disease : formă enteropatică de SIDA, cu diaree continuă).
Spre deosebire de HIV care infectează predominant limfocitele T4, monocitele, macrofagele și celulele sistemului nervos central, ținta VHC este reprezentată de hepatocite, leziunile fiind determinate în principal prin două mecanisme : citopatogenitate directă și imunologic mediată.
Efectul citopatic direct are ca rezultat acțiuni toxice ale agenților virali asupra celulelor infectate. Astfel virusul poate interfera cu sinteza proteinelor hepatocitare, crescând permeabilitatea lizozomilor și alterând membranele celulare. Citopatogenitatea directă este în general recunoscută prin alterări morfologice ale arhitecturii celulare : rotunjirea, refringența celulelor, nucleu picnotic. La nivel ultramicroscopic se pot observa modificări la nivelul mitocondriilor și reticulului endoplasmic, formarea de incluzii celulare și rarefierea citoplasmei. Absența infiltratelor inflamatorii în zonele cu necroză celulară intensă și dispunerea necrozei celulare într-un model „pătat” (spotty necrosis) sunt argumente în favoarea efectului citopatic direct al virusului. Răspunsul bun la interferon pare că se datorează limitării efectului citopatic prin distrugerea hepatocitelor infectate și limitarea astfel a agresiunii virale directe.
Pe de altă parte, mecanismele mediate imunologic realizează liza celulelor infectate cu virus fie direct, prin limfocite citotoxice, fie prin intermediul anticorpilor sau prin autoimunitate indusă viral (anticorpi anti-nucleari, anti LKM1). Caracteristică hepatitei cronice C este prezența în ficat a foliculilor limfoizi alcătuiți din limfocite B, înconjurate la periferie de limfocite T helper și citotoxice. Limfocitele T citotoxice se găsesc mai ales în zonele de apoptoză și sunt sensibilizate la antigene de miez și înveliș. Dată fiind implicarea limfocitelor T helper (CD4+) în cadrul acestui mecanism, mecanismele patogenice ale VHC sunt influențate de prezența simultană a HIV ce distruge limfocitele CD4+. Astfel, declinul progresiv al celulelor T CD4 asociat cu prezența HIV, poate fi o cauză potențială de alterare a imunității specifice împotriva lui VHC, alterarea funcției celulelor T intrahepatice determinând astfel o creștere a numărului hepatocitelor infectate, cu disfuncție hepatică progresivă și scăderea răspunsului la terapia antivirală.
I. 5. Manifestări clinice
Din punct de vedere clinic, infecția acută cu HIV, cât și cea cu VHC progresează spre cea cronică după o perioadă lungă de latență. În infecția HIV, de-a lungul perioadei de latență, replicarea virală persistentă determină un declin progresiv al limfocitelor TCD4+, cu apariția infecțiilor oportuniste. În infecția cu VHC replicarea virală determină inflamație și fibroză hepatică cu evoluție spre ciroză, insuficiență hepatică sau carcinom hepatocelular.
Istoria naturală a infecției HIV se caracterizează printr-o variabilitate crescută a manifestărilor clinice și biologice datorită caracteristicilor de retro- și lentivirus ale HIV, variabilității virusului, stadiului imun în momentul infecției, vârstei pacientului, căii de transmitere, agenților infecțioși oportuniști la care este expus pacientul.
Evoluția infecției HIV are următoarele caracteristici :
evoluție subclinică și clinică îndelungată cu persistența infecției până la deces;
evoluție progresivă de la stadiul de infecție acută până la stadiul final de SIDA;
aspecte clinice complexe determinate de virusul însuși dar și de agenții oportuniști.
Dat fiind diversitatea mare a formelor clinice și biologice, s-a impus realizarea unor clasificări pentru încadrarea pacienților în grupe de prognostic și tratament. Există două sisteme majore de clasificare pentru stadializarea bolii produse de HIV : sistemul CDC (Centers for Disease Control) cu referințe mai ales la condiția clinică și sistemul Centrului Medical Walter Reed, evaluând mai mult statusul imunologic (celulele T CD4+) și prezența sau absența hipersensibilității cutanate întârziate.
Clasificarea CDC a infecției HIV – Atlanta 1987 :
Grup I – Infecția acută
Grup II – Infecția asimptomatică
Grup III – Limfadenopatia persistentă generalizată
Grup IV – Alte afecțiuni
A – Bola constituțională
B – Boli neurologice
C – Boli infecțioase secundare
D – Neoplasme secundare
E – Alte manifestări
În 1993 clasificarea CDC adaugă la manifestările clinice și numărul celulelor CD4+ stadializate astfel :
500 celule CD4+/mm3
200 – 499 celule CD4+/mm3
200 celule CD4+/mm3
Numărul de celule CD4+ reprezintă un important factor de prognostic al bolii, un număr 200 celule/mm3 asociindu-se cu un risc crescut al prezenței infecțiilor oportuniste. Pacienții cu mai puțin de 50 celule CD4+/mm3 sunt considerați a avea infecție HIV avansată, cu risc crescut de deces și de dezvoltare a infecțiilor oportuniste severe precum infecția cu CMV sau infecția cu Mycobacterium avium. În cazul prezenței simultane a unei infecții cu VHC, declinul progresiv al celulelor T CDV4+ alterează imunitatea specifică împotriva VHC cu alterarea funcției celulelor T intrahepatice, creșterea numărului de hepatocite infectate, cu disfuncție hepatică progresivă.
Spectrul clinic al infecției HIV include :
Sindromul HIV acut (infecția primară)
Infecția asimptomatică
Infecția simptomatică timpurie
Imunodeficiența severă cu infecții oportuniste
Sindromul HIV acut
Se estimează că 50-70% dintre indivizii cu infecție HIV prezintă un sindrom clinic acut la 3-6 săptămâni după infecție primară.
Manifestările clinice sunt nespecifice și variabile, apar concordant cu încărcarea viremică plasmatică și antigenemia p24, persistă de la una la câteva săptămâni și se ameliorează prin dezvoltarea răspunsului imun anti – HIV și scăderea viremiei plasmatice.
Simptomele prezente în acest stadiu al bolii pot fi reprezentate de : cefalee, febră, mialgii, artralgii, somnolență, dureri faringiene la deglutiție, stare generală alterată. Examenul fizic poate evidenția : adenopatii cervicale, axilare sau occipitale, erupții cutanate, hepatosplenomegalie. Suspiciunea clinică este cu atât mai pertinentă când pacientul aparține unei grupe de risc și când se corelează cu datele de laborator : numărul total de limfocite, raport CD4+/CD8, transaminaze, fosfataza alcalină. Antigenul p24 poate fi detectat în serul pacienților în 75% din cazuri, la 2 săptămâni după expunere și persistă câteva săptămâni sau luni. Cel mai fidel marker pentru infecția acută este însă ARN-ul HIV.
Multe din manifestările acute ale infecției HIV se pot întâlni și în forma acută a infecției cu VHC, precum : alterarea stării generale, astenie, febră, greață. Acestea pot fi însoțite de icter și de dureri în hipocondrul drept. Cel mai frecvent însă, episodul acut al hepatitei C este total lipsit de simptome și ignorat de bolnav. Studiile au arătat că 75% din infecțiile acute sunt anicterice, cu risc crescut de a fi nediagnosticate fără cercetarea nivelului aminotransferazelor sau detectarea anticorpilor anti VHC. De asemenea manifestările extrahepatice sunt rare în acest stadiu.
Infecția acută cu VHC are tendința de a se autolimita într-o proporție redusă (15-20%). În aceste cazuri, la 6-12 luni de la episodul acut dispar anticorpii anti VHC precum și ARN – VHC. Restul pacienților infectați cu VHC vor dezvolta viremie persistentă, și vor evolua spre hepatită cronică ce poate fi mult timp asimptomatică.
Un stadiu asimptomatic al bolii caracterizează și infecția cu HIV. Această perioadă este variabilă ca durată, cu o medie de aproximativ 10 ani, timp în care boala progresează. În timpul acestei perioade asimptomatice nivelul celulelor T CD4+ scade progresiv cu o rată de aproximativ 50 celule/mm3/an, iar când ajunge sub 200/mm3, statusul imunodeficient este destul de sever pentru a plasa pacientul la risc înalt pentru infecții oportuniste și neoplasme și astfel pentru boala manifestă clinic.
Simptomele constituționale sunt frecvent întâlnite la pacienții HIV, aceștia putând acuza : fatigabilitate, transpirații nocturne, stare subfebrilă, scăderea în greutate cu peste 10% din greutatea corpului într-un interval scurt de timp și în condiții de apetit normal.
O altă manifestare frecvent întâlnită la pacienții cu infecții HIV este dată de afectarea sistemului nervos determinată de :
infecții oportuniste : toxoplasmoză, criptococcoză, infecția cu CMV, sifilis, infecția cu Mycobacterium tuberculosis;
neoplasme : limfoame primare ale SNC, sarcom Kaposi;
rezultate ale infecției HIV : meningită aseptică, encefalopatia HIV, mielopatii, neuropatii periferice.
Problemele neurologice pot apare pe tot parcursul bolii și pot fi de natură inflamatorie, demielinizantă sau degenerativă. Definitorie pentru SIDA este considerată encefalopatia HIV caracterizată prin : scăderea capacității de concentrare, scăderea memoriei, dificultăți la citit și la realizarea sarcinilor complexe.
Multiple suferințe neoplazice și premaligne apar cu o frecvență crescută la cei cu infecție HIV și anume : sarcomul Kaposi, limfoamele, displaziile intraepiteliale de cervix și anus.
Infecțiile oportuniste sunt complicații tardive ale infecției HIV, fiind întâlnite frecvent la pacienți cu mai puțin de 200 celule CD4/mm3. Ele sunt determinate adesea de microorganisme oportuniste precum Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium și alte organisme care nu determină boala în absența unui sistem imun compromis dar sunt produse și de bacterii comune. Infecțiile oportuniste sunt cauza principală de morbiditate și mortalitate la infectații HIV.
Infecțiile cu protozoare sunt reprezentate de : Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Isospora belli, Cryptosporidium, Entamoeba histolytica și Giardia lamblia.
Infecțiile bacteriene sunt principala cauză de deces la pacienții infectați HIV, cea mai frecventă fiind infecția generalizată cu micobacterii, în special complexul Mycobacterium Avium. Alți germeni frecvent întâlniți sunt : Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphilococcus aureus, Salmonella, Shigella, Campylobacter.
Infecțiile fungice sunt frecvent determinate de Candida, cu multiple localizări (bucală, esofagiană, vaginală, bronșică, pulmonară), Criptococcus neoformans, Histoplasma, Aspergilus.
Printre infecțiile virale cele mai frecvente, se numără cea cu Citomegalovirus, întâlnită la peste 95% din pacienți, de obicei tardiv, când CD4+ 50 celule/mm3, manifestarea cea mai supărătoare fiind retinita cu pierderea ireversibilă a vederii. Alte infecții virale frecvente sunt cele determinate de virusul Herpes simplex, virusul varicelo-zosterian, virusul Epstein – Barr.
Infecția cu virusurile hepatitice este întâlnită la un procent crescut de pacienți cu infecție HIV. Deși cel mai frecvent este întâlnită hepatita B, infecția cu virusurile C și D este și ea frecventă. Infecția HIV are numeroase efecte asupra infecției cu virusurile hepatitice, fiind asociată cu o creștere de cca 3 ori a dezvoltării antigenemiei de suprafață persistente pentru hepatita B. Totuși, pacienții cu infecție hepatitică B, în prezența HIV, prezintă reducerea semnelor de inflamație hepatică, probabil datorită efectului HIV asupra sistemului imun. Infecția cu virus hepatitic D este mai frecventă la pacienții cu infecței HIV, se asociază cu niveluri mai ridicate de replicare a virusului B și cu boală hepatică cu evoluție ceva mai severă, cu nivele ridicate ale transaminazelor. Pacienții infectați cu HIV au răspuns mai slab la tratamentul hepatitei B cu interferon decât cei HIV negativi.
De asemenea, evoluția hepatitei C în prezența HIV se asociază cu nivele ridicate de replicare a virusului C, formele acute evoluând aproape în totalitate spre cronicizare, cu suferință hepatică mai severă și dezvoltare frecventă a cirozei și carcinomului hepatocelular.
Factorii de risc ai cronicizării hepatitei C sunt considerați următorii :
contaminarea parenterală (mai ales prin transfuzii);
formele severe de boală acută (clinic și /sau titru ALAT);
evoluția polifazică a titrului transaminazelor;
sexul masculin;
unele particularități ale VHC : a) marea varietate genomică a virusului
b) capacitatea mutagenă deosebită
coinfecțiile virale : HIV, virus hepatitic B;
asocierea cu alcoolismul;
răspuns imun imperfect determinat de producerea insuficientă de interferon.
Evoluția infecției cronice se distinge prin caracterul ei torpid, ondulant și foarte lung. Tendința la remisiune spontană este foarte redusă (cca 2%), ea fiind nulă în cazul infecției simultane cu HIV.
Simptomatologia este redusă, fiind dominată de fatigabilitate, tulburări dispeptice și dureri în hipocondrul drept. Nivelul seric al aminotransferazelor este variabil, independent de simptomatologie, iar nivelul ARN – VHC rămâne de obicei constant. Gradul de inflamație detectat la biopsia hepatică este de asemenea variabil. Unii indivizi dezvoltă fibroză hepatică, inițial în spațiile portale și ulterior distrugând arhitectura hepatică și progresând spre ciroză. 10-20% din pacienții cu ciroză se decompensează clinic în aproximativ 5 ani, fapt evidențiat prin apariția varicelor esofagiene, ascitei, coagulopatiilor, encefalopatiei sau carcinomului hepatocelular.
Cel mai bun indicator al stadiului bolii rămâne examenul histologic al fragmentelor obținute prin biopsie hepatică, acesta fiind și mai util când se cunoaște durata infecției.
La fel ca și alte virusuri hepatitice, VHC poate induce autoanticorpi. Cel mai frecvent apar autoanticorpii aparent specifici pentru VHC îndreptați împotriva antigenelor nucleare prezente în celulele hepatice normale, desemnate GOR și întâlniti în 80% din cazuri. Alți anticorpi cum ar fi : antinucleari, anti mușchi neted, anti LKM1 pot fi decelați în 25% din cazuri.În general acești autoanticorpi nu au semnificație clinică, exceptându-i pe cei care contribuie la realizarea diagnosticului diferențial cu hepatita cronică autoimună.
Carcinomul hepatocelular este de obicei o complicație tardivă a hepatitei cronice, frecvent dezvoltându-se la pacienți cu ciroză. Din punct de vedere clinic se caracterizează prin accentuarea bruscă a semnelor și simptomelor cirozei (oboseală, ascită), de obicei în asociere cu durere intensă în hipocondrul drept. Diagnosticul paraclinic include determinarea nivelului -fetoproteinei serice care de obicei este foarte ridicat, evidențierea la examenul ecografic abdominal sau tomografie computerizată a unei mase intrahepatice și biopsia hepatică.
Manifestările extrahepatice ale infecției cu VHC
Crioglobulinemia este prezentă în până la 40% din cazuri, fiind de tip II (IgG policlonal și IgM monoclonal) sau III (IgG policlonal și IgM policlonal). Ea poate fi asimptomatică (evidențiată doar prin prezența crioglobulinelor în ser) sau simptomatică (însoțită de vasculită cutanată ce apare mai ales la extremități, artrită nedeformantă, glomerulonefrită). În precipitatul de crioglobuline se pot evidenția ARN – VHC și factorul reumatoid.
Glomerulonefrita membranoasă sau membrano-proliferativă poate fi manifestată clinic chiar și în condițiile unei boli hepatice minime. Leziunile glomerulare sunt determinate de complexele imune depuse din circulație sau formate local și care conțin antigene virale, imunoglobuline, complement și eventual crioglobuline.
Sindromul Sjögren poate fi prezent cu sau fără crioglobulinemie, în aproximativ 50% din infecțiile cu VHC.
Porfiria cutanea tarda se manifestă la indivizii susceptibili genetic, mai frecvent în condițiile unei infecții cornice cu VHC.
Manifestările neurologice întâlnite sunt: polineuropatii periferice, pareze de nervi cranieni, mononevrita multiplex.
Tiroidita autoimună însoțită de hipotiroidie este prezentă frecvent în cursul infecției cu VHC, mai ales la femei.
Anemia aplastică se poate asocia cu prezența VHC dar rolul patogen al acestuia este incert.
Anomalii hepatice în cadrul coinfecției HIV – VHC
Injuria hepatică este frecventă printre pacienții cu infecție HIV și se asociază de obicei cu un nivel crescut al aminotransferazelor serice și al fosfatazei alcaline. Boala hepatică poate fi datorată hepatitei virale acute sau cronice, infecțiilor oportuniste asociate cu HIV dar și agresiunilor noninfecțioase precum : toxicitatea medicamentelor, consumul de alcool, neoplaziilor.
Majoritatea pacienților cu infecție simultană HIV și VHC dezvoltă fibroză hepatică severă cu evoluție mai rapidă spre ciroză (în aproximativ 3 ani), cu decompensare hepatică sau hepatocarcinom. Pacienții aflați în stadii avansate sunt profund simptomatici prezentând ascită, varice esofagiene, splenomegalie, scăderea funcției de sinteză hepatică (hipoalbuminemie, coagulopatii) și encefalopatie hepatică. De asemenea, manifestările extrahepatice ale infecției cu VHC pot apare în orice stadiu.
Studiile privind evoluția hepatitei C la persoanele HIV pozitive au demonstrat o replicare virală mai intensă decât în cazul monoinfecției cu VHC și progresia mai rapidă a bolii hepatice, probabil în asociere cu imunodepresia. S-a menționat că există o creștere a mortalității prin boli hepatice de 6 ori pentru hemofilicii cu infecție simultană HIV – VHC comparativ cu cei fără infecție HIV și de 94 de ori comparativ cu populația generală. Pe de altă parte infecția cronică cu VHC nu pare a accelera din punct de vedere clinic sau imunologic progresia infecției cu HIV.
Altă cauză de suferință hepatică în cazul coinfecției HIV – VHC este reprezentată de neoplazii. Cel mai frecvent se întâlnește sarcomul Kaposi cu localizare la acest nivel, determinând hepatomegalie și durere abdominală și putând fi evidențiat prin tomografie computerizată și confirmat prin biopsie hepatică. Limfomul non – Hodgkin poate implica ficatul, de obicei în asociere cu afectarea ganglionară, deși au fost raportate și cazuri de limfom hepatic primar. Pacienții pot prezenta pierdere ponderală, febră, transpirații nocturne, dureri abdominale sau icter determinat de obstrucția ductelor biliare intra și extrahepatice. Imaginea radiologică evidențiază o leziune hepatică unică sau multiplă și implicarea ganglionilor limfatici abdominali. Biopsia hepatică sau ganglionară confirmă diagnosticul de limfom. Carcinomul hepatocelular a fost de asemenea evidențiat la pacienții cu ciroză sau legat de hepatita virală cronică. Aceștia prezintă simptome de afectare hepatică severă, nivel seric crescut al -fetoproteinei, iar tomografia computerizată evidențiază masa tumorală intrahepatică.
O lată cauză frecventă de suferință hepatică la acești pacienți este toxicitatea medicamentoasă ce poate fi dată atât de antibioticele utilizate pentru tratamentul infecțiilor oportuniste precum macrolidele și tuberculostaticele, cât și de medicația antiretrovirală specifică. Utilizarea Zidovudinei se asociază frecvent cu hepatomegalie, steatoză hepatică și acidoză lactică. De asemenea, inhibitorii de protează și în special Ritonavirul pot determina hepatotoxicitate severă după inițierea terapiei, accentuată de o eventuală infecție simultană cu virus B sau C. Pacienților cu coinfecție HIV – VHC nu le este strict contraindicată o anumită clasă de medicamente antiretrovirale, dar ei trebuie monitorizați cu atenție prin măsurarea nivelului seric al aminotransferazelor.
I. 6. Diagnostic de laborator și monitorizare
Diagnosticul coinfecției HIV – VHC se sprijină pe date clinice, epidemiologice și de laborator și cuprinde mai multe etape :
suspiciunea infecțiilor cu HIV, respectiv VHC;
confirmarea etiologică (prin diagnosticul de laborator);
diagnosticul de etapă evolutivă.
Diagnosticul infecției hepatitice C este în general dificil în cazul prezenței HIV deoarece, datorită imunosupresiei, testele pentru detectarea anticorpilor anti VHC pot fi fals negative. De aceea, în aceste cazuri sunt indispensabile testele pentru decelarea ARN – VHC, iar biopsia hepatică este utilă pentru excluderea altor cauze de suferință hepatică precum toxicitatea medicamentoasă sau infecțiile oportuniste produse de alte virusuri (CMV, Epstein – Barr, Herpes simplex), bacterii ( M.avium sau M.tuberculosis) sau fungi ce pot produce granuloame hepatice.
Epidemiologic, pot sugera infecția cu HIV, următoarele :
la copii : – proveniența din colectivități instituționalizate
– existența infecției la părinți
la adulți : – utilizarea drogurilor injectabile intravenos
– viață sexuală dezordonată și neprotejată, homosexualitatea,
coexistența altor infecții cu transmitere sexuală
– diagnosticarea infecției la unul dintre foștii parteneri sexuali
– existența în antecedente a unor transfuzii în perioada când a
fost pus în circulație sânge necontrolat serologic.
Clinic, sugestive sunt manifestările specifice pentru fiecare etapă evolutivă.
Infecția cu VHC poate fi sugerată de următoarele :
existența în antecedente a unor transfuzii de sânge necontrolat serologic
utilizarea drogurilor intravenoase
detectarea infecției la unul dintre partenerii sexuali
manifestări clinice precum : fatigabilitate, dureri în hipocondrul drept, tulburări dispeptice
nivel crescut al aminotransferazelor la o determinare de rutină
Diagnosticul de laborator al infecției HIV cuprinde :
1. Teste hematologice orientative :
– leucopenie 4000/mm3
– limfopenie 1500/mm3
– neutropenie
– anemie
– trombocitopenie
– anomalii morfologice ale elementelor circulante
2. Teste ce pun în evidență perturbări ale sistemului imun :
– 2 microglobulina serică 3 mg/l
– limfopenie CD4 500/mm3
– raport limfocitar CD4+/CD8+ 1 (normal = 1 – 2)
3. Teste de diagnostic specific, reprezentate de :
A. Teste de detectare în ser a anticorpilor specifici :
testul ELISA (Enzyme – Linked – Immunosorbent – Assay) folosit ca test de screening. Rezultatele sunt calitative, sensibilitatea este de 93-100%, iar specificitatea este mult mai mică. Rezultatele fals pozitive pot fi determinate de : imperfecțiuni tehnice, autoanticorpi, boli hepatice, vaccinare antigripală recentă.
testul WESTERN – BLOTT folosit ca test de confirmare și având avantajul că separă pe benzi specifice, anticorpi împotriva antigenelor HIV, în funcție de greutatea lor moleculară. Conform CDC, testul Western – Blott este considerat pozitiv când există anticorpi față de cel puțin două din proteinele p24, gp41, gp120/160.
B. Metode de detectare în sânge a antigenelor virale sau genomului viral :
Testul de captare a Ag p24 print-o metodă ELISA ce folosește anticorpi împotriva Ag p24;
PCR (Polimerase Chain Reaction), utilizată sub două forme :
– pentru diagnosticul infecției HIV se folosește PCR – DNA, prin amplificarea ADN-ului previral
– PCR – RNA utilizat pentru monitorizarea modificărilor la nivelul genomului HIV prezent în plasmă dar și pentru diagnosticul timpuriu al infecției HIV
Cultivarea HIV din sânge, plasmă, mononucleare ce este finalizată cu apariția după 28 de zile de sinciții, celule gigante, iar în supernatant se detectează Ag p24. Tehnica nu este de uz curent, fiind folosită pentru diagnosticul la nou-născuți sau evaluarea tratamentului.
Algoritmul de diagnostic al infecției HIV
negativ ELISA pozitiv
dacă se menține
suspiciunea, se
repetă la 3 luni WESTERN BLOTT
nedeterminat
negativ
repetă ELISA
sau
WESTERN BLOTT repetă testul
peste 1-2 luni
pozitiv
INFECȚIE HIV CERTĂ
Diagnosticul de laborator al infecției cronice cu VHC urmărește în principal trei aspecte :
markerii infecției cronice cu VHC
titrul aminotransferazelor
asocierea cu prezența autoanticorpilor
1) Infecția cronică cu VHC este demonstrată prin teste serologice și examen histologic. În mod obișnuit infecția cu VHC se demonstrează prin testarea prezenței anticorpilor anti VHC, nefiind disponibile teste pentru detectarea antigenelor VHC.
Inițial anticorpii se decelează prin teste ELISA (Enyzme-Linked-Immunosorbent-Assay). Testele ELISA sunt foarte sensibile, dar cu specificitate redusă, putând da multe reacții fals pozitive. Sunt disponibile trei generații de teste ELISA :
testele de generația I detectează anticorpii față de antigenul C100 (corespunzător regiunii NS3-NS4). Dezavantajele sunt reprezentate de faptul că anticorpii anti – C100 pot fi detectați în circulație la aproximativ 1an de la momentul infecției și de obținerea unui număr mare de rezultate fals pozitive.
Testele de generația a II-a sunt mai sensibile și detectează și anticorpi pentru alte antigene virale : C22 (antigen din regiunea C) și C33 (NS3). Anticorpii pentru aceste antigene apar mai frecvent și mai precoce decât anticorpii pentru C100.
Testele de generația a III-a detectează anticorpi pentru antigene din regiunile C, NS3, NS4, NS5. Sunt cele mai sensibile.
Testele de control sunt reprezentate de testele RIBA (recombinant immunoblot assay) care se bazează pe punerea în contact a serului de testat cu un suport de nitroceluloză impregnat cu benzi de antigene ale VHC. Testele RIBA sunt mai puțin sensibile dar specificitatea lor este mare, fiind excluse reacțiile fals pozitive. Există trei generații de teste RIBA, iar testele de generația a treia pot detecta anticorpii anti C22/C, anti C100/NS3/NS4 și anti NS5, având cea mai mare sensibilitate și specificitate.
Testele de detectare ARN – VHC sunt, în condițiile lipsei testelor serologice pentru antigenele virale, cea mai bună metodă pentru demonstrarea viremiei. De asemenea, demonstrarea prezenței ARN – VHC în ser sau în ficat reprezintă cea mai bună metodă de diagnostic a infecției hepatitei C.
Examenul histologic este indispensabil pentru diagnosticul infecției cronice cu VHC, fiind caracteristice trei aspecte :
inflamația canaliculelor biliare care sunt parțial distruse și înconjurate de infiltrat inflamator (leziunea POULSEN)
steatoza macroveziculară, diferențiată de cea alcoolică prin lipsa corpilor Mallory
prezența de agregate limfoide și foliculi limfoizi portali
2. Titrul aminotransferazelor este fluctuent, putând avea valori normale în ciuda infecției virale active și a evoluției spre hepatită cronică sau carcinom hepatocelular.
Alaninaminotransferaza (ALT, ALAT) se găsește mai ales în ficat și în cantități mult mai mici în cord, rinichi, mușchi, pancreas și eritrocite, fiind considerată relativ specifică pentru ficat. Ea catalizează transaminarea de la alanină la acidul -cetoglutaric, cu apariția acidului piruvic și a acidului glutamic (transaminaza glutamic – piruvică – GPT).
Aspartataminotransferaza (AST, ASAT) este distribuită în ficat, cord și mușchi și mai puțin în creier, rinichi, pancreas, plămân și eritrocite. Ea catalizează reacția de transaminare de la acidul aspartic la acidul -cetoglutaric cu formare de acid oxaloacetic și acid glutamic (transaminaza glutamic – oxaloacetică – GOT). Creșteri semnificative ale titrului ei pot apărea și în leziuni ale cordului și mușchilor, dar interpretarea ei corectă se face în contextul clinic.
Dacă determinările anti VHC și ARN – VHC sunt pozitive și titrul ALAT este normal la determinări repetate, individul este considerat „purtător sănătos”, iar dacă acest titru este crescut, persoana are hepatită cronică. Această diferențiere este încă neconcludentă pentru că „purtătorii sănătoși” pot avea leziuni hepatice demonstrate prin biopsia hepatică.
Prezența numai a anticorpilor anti – VHC, cu ARN – VHC negativ și titru ALAT normal este interpretată ca stare de convalescență după infecția acută cu VHC. La persoanele cu imunodepresie precum cele cu infecție HIV simultană, este frecventă situația în care se demonstrează prezența ARN – VHC fără a se putea evidenția anticorpi anti – VHC.
3. Asocierea cu autoanticorpii caracteristici pentru hepatita autoimună este o particularitate a infecției cronice cu VHC, deși explicația fenomenului nu este complet cunoscută. Acești autoanticorpi pot fi anti – GOR sau anti – LKM1 sau, mai rar, antinucleari sau ANCA.
Monitorizarea de laborator a pacienților cu coinfecție HIV – VHC este extrem de importantă, principalele elemente utile pentru determinarea prognosticului și monitorizarea răspunsului la terapie fiind :
numărul celulelor T CD4+
nivelul ARN – HIV în ser sau în plasmă
nivelul aminotransferazelor
nivelul ARN – VHC
Determinarea nivelului celulelor T CD4+ este unanim acceptată ca indicator al competenței imunologice a acestor pacienți și s-a dovedit a se corela foarte bine cu progresia clinică, astfel :
un număr scăzut al celulelor CD4+ se asociază cu alterarea imunității specifice anti VHC, creșterea numărului de hepatocite infectate și deci o evoluție mai agresivă a infecției hepatitice;
CD4 < 200/mm3 semnifică risc de infecție cu Pneumocystis carinii și indică necesitatea profilaxiei;
CD4 < 100/mm3 indică risc de infecție cu virusul citomegalic, micobacterii atipice și alți agenți patogeni ce pot agrava agresiunea hepatică.
CD4 se numără din 6 în 6 luni sau mai frecvent când se observă o tendință descrescătoare.
Măsurarea directă a ARN – HIV prin PCR oferă indicii despre progresia bolii, rata turn-overului viral, relația dintre activarea sistemului imun și replicarea virală, dezvoltarea rezistenței la terapie. Măsurarea nivelului ARN – HIV trebuie făcută la fiecare 6 luni. Se consideră că un nivel mai mare de 20.000 copii/ml reprezintă o indicație pentru terapia antiretrovirală indiferent de numărul celulelor T CD4+. De asemenea măsurarea ARN – HIV este utilă, știut fiind faptul că răspunsul la terapia cu interferon a hepatitei C este superior în condițiile unui nivel scăzut sau nedetectabil al ARN – HIV.
Nivelul aminotransferazelor este util în monitorizarea acestor pacienți, corelându-se atât cu evoluția hepatitei virale cât și cu agresiunea hepatică determinată de unele infecții oportuniste sau de toxicitatea medicamentelor antiretrovirale.
Mai sunt utile pentru monitorizarea acestor pacienți, dar mult mai puțin folosite : nivelul β2 microglobulinei (valorile cresc prin activarea limfocitelor sau distrugerea lor, un nivel > 3,8 μg/ml având rol predictiv pentru SIDA) și nivelul neopterinului, produs de monocitele activate, valorile crescute indicând de asemenea progresia către SIDA.
I. 7. Principii de tratament
Infecțiile cu HIV și VHC fiind două probleme severe de sănătate publică, cu morbiditate și mortalitate crescute, tratamentul acestor pacienți este complex și are mai multe obiective :
tratamentul etiologic al infecției HIV
prevenirea și tratarea infecției oportuniste
inhibarea replicării VHC
îmbunătățirea calității vieții
În cazul coinfecției HIV – VHC, terapia antiretrovirală și-a demonstrat eficiența prin scăderea nivelului ARN – HIV plasmatic și creșterea numărului celulelor CD4+, dar se pare că este ineficientă asupra nivelului ARN – VHC sau aminotransferazelor serice. Sunt încă necesare numeroase studii referitoare la beneficiile și dezavantajele terapiei antiretrovirale în cazul coinfecției HIV – VHC.
Terapia antiretrovirală cuprinde mai multe clase de medicamente :
A) Analogi nucleozidici de revers transcriptază (INRT) care pot fi împărțiți în două grupe :
analogi timidinici : Zidovudina (AZT) și Stavudina (d4T), preferințial activi în celulele CD4 activate;
analogi nontimidinici : Didanozina (ddI), Zalcitabina (ddc) și Lamivudina (3Tc) care acționează asupra celulelor CD4+ activate sau în repaus.
B) Inhibitorii non-nucleozidici de revers-transcriptază sunt compuși care interferă cu funcția revers-transcriptazei prin cuplarea cu alte regiuni decât situsul activ și care cauzează astfel de modificări conformaționale care fac enzima inactivă. Sunt activi numai asupra HIV1 grup 0 sau HIV2. Din acest grup se folosesc frecvent Nevirapina și Delavirdina.
C) Inhibitorii proteazei acționează în stadiile tardive ale replicării virale, împiedicând eliberarea virusului din celulele infectate. În prezența acestor compuși, particulele virale nou create sunt defective și deci incapabile de a infecta noi celule. Deoarece în monoterapie determină apariția rezistenței, se recomandă să fie folosiți în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Din această clasă fac parte : Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir și Amprenavir.
Momentul inițierii terapiei și combinația terapeutică optimă este un subiect destul de controversat referitor la pacienții cu conifecție HIV – VHC. Decizia inițierii terapiei trebuie să fie individualizată, după o apreciere comparativă a riscurilor și a beneficiilor terapeutice. Abordarea conservatoare presupune introducerea terapiei când numărul de celule T CD4+ scade sub 500/mm3, iar abordarea agresivă implică folosirea terapiei combinate din momentul diagnosticului.
O problemă importantă în cadrul strategiei terapeutice o constituie cunoașterea efectelor adverse ale medicamentelor antiretrovirale și în special a toxicității hepatice. Astfel, nu sunt recomandate în tratamentul pacienților cu hepatită cronică C, următoarele medicamente :
Didanozină (Videx, ddc) – determină citoliză hepatică
Zalcitabină (Hivid, ddc) – determină hepatomegalie cu steatoză
Delavirdină și Nevirapină (Viramune) care se însoțesc de citoliză hepatică
ZIDUVUDINA (AZT) a fost primul medicament aprobat pentru tratamentul infecției HIV și este prototipul clasei din care face parte. Studiile efectuate au demonstrat clar reducerea numărului de decese și a incidenței infecțiilor oportuniste la pacienții tratați cu AZT. De asemenea s-a observat creșterea numărului limfocitelor T CD4+, scăderea nivelurilor circulante de Ag p24 și un efect benefic la pacienții cu suferință neurologică. Date recente au arătat că Zidovudina este mai eficientă dacă este folosită în regimuri combinate. O atenție deosebită trebuie acordată toxicității Zidovudinei asupra măduvei spinării, în special la pacienții ce beneficiază simultan de terapie antivirală pentru hepatita C, cunoscându-se efectul mielosupresor al interferonului. De asemenea, o atenție deosebită trebuie acordată posibilității Zidovudinei de a induce hepatomegalie cu steatoză.
Medicamentele antiretrovirale considerate a avea toxicitatea hepatică cea mai redusă și recomandate a fi utilizate la pacienții ce prezintă simultan infecție cu VHC sunt:
Stavudină (Zerit, d4T)
Lamivudină (Epivir, 3TC)
Saquinavir (Invirase)
Ritonavir (Norvir)
Indinavir (Crixivan)
Nelfinavir (Viracept)
Lamivudina (3TC) utilizată ca monoterapie are efecte favorabile tranzitorii dar utilizată împreună cu Zidovudina formează o combinație foarte potentă. Cei mai mulți experți consideră că este cea mai potentă combinație de nucleozide și că ar trebui folosită ca primă linie de tratament, singură sau în asociere cu un inhibitor de protează în schema inițială de terapie antiretrovirală. Deși principalele efecte adverse ale Lamivudinei sunt neuropatia periferică și pancreatita, totuși ea este printre cele mai bine tolerate din clasa analogilor nucleozidici.
Saquinavirul a primit aprobarea de a fi administrat în combinație cu analogi nucleozidici pentru tratamentul bolii HIV avansate. La aproximativ 45% din pacienți a fost observată rezistență genotipică și/sau fenotipică la acest medicament. Este de notat faptul că tulpinile HIV rezistente la Saquinavir, nu au, în general, rezistență la Ritonavir sau Indinavir, sugerând că terapia combinată cu diverși inhibitori proteazici poate avea valoare considerabilă. Această posibilitate trebuie luată în calcul cu precauție, deoarece Saquinavirul este metabolizat prin sistemul citocromului p450, sistem inhibat de Ritonavir. Astfel, atunci când ambele medicamente sunt adminstrate împreună, nivelurile de Saquinavir pot crește neprecizat. Saquinavirul este în general bine tolerat, singurul efect secundar observat fiind greața.
Ritonavirul este aprobat pentru tratamentul infecției HIV fie ca monoterapie fie în combinație cu analogi nucleozidici. Tulpinile HIV1 rezistente la Ritonavir prezintă rezistență și la Indinavir. Efectele adverse principale ale Ritonavirului sunt : greața, diareea, durerile abdominale și paresteziile periorale. Ritonavirul are o înaltă afinitate pentru unele izoforme ale citocromului p450 și astfel poate produce o creștere a concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate pe această cale, precum : saquinavir, macrolidele, warfarina, majoritatea blocanților de calciu, glucocorticoizii și unii agenți terapeutici folosiți în tratarea sarcomului Kaposi. De aceea trebuie avută multă grijă în prescrierea medicamentelor adiționale pacienților ce iau Ritonavir. Ritonavirul este mai potent decât Saquinavirul dar, în general, mai prost tolerat din cauza reacțiilor adverse gastrointestinale.
Indinavirul este cel mai utilizat inhibitor de protează pe plan mondial. Cele mai bune rezultate au fost observate în schemele de terapie care conțin Zidovudină și Lamivudină. Izolatele HIV – 1 rezistente la Indinavir prezintă rezistență încrucișată la Ritonavir și grade variabile de rezistență încrucișată la Saquinavir. Principalele efecte adverse sunt nefrolitiaza și hiperbilirubinemia indirectă asimptomatică (observată la 10% din pacienți). Indinavirul este metabolizat în special la nivelul ficatului; doza sa trebuie diminuată la pacienții cu ciroză.
Nelfinavirul a primit aprobarea pentru utilizare în martie 1997. Prezintă o bună biodisponibilitate și potență. Absorbția sa este semnificativ îmbunătățită în condițiile în care este administrat împreună cu mâncarea. Un studiu efectuat în cazul a 300 de pacienți ce nu primiseră anterior terapie antiretrovirală, o combinație de zidovudină, lamivudină și nelfinavir a dus la o scădere medie de cel puțin 98% a încărcării virale și o creștere a nivelului celulelor T CD4+ cu 150/μl. Diareea ușoară, observată la aproximativ 20% dintre pacienți, este principalul efect advers.
Asociat trapiei antiretrovirale, se vor trata etiologic infecțiile secundare asociate infecției HIV și atunci când este recomandat se va face profilaxia acestora.
La pacienții HIV pozitivi, obiectivele principale ale tratamentului infecției cronice cu VHC sunt reprezentate de inhibarea replicării virusului C și îmbunătățirea calității vieții. Tratamentul cu interferon se pare că atinge ambele scopuri dar are un cost ridicat, reacții adverse semnificative și este eficient doar la o parte din pacienți. Ulterior s-a demonstrat că terapia combinată, interferon cu ribavirină, este mai eficientă decât monoterapia cu interferon, atât pentru terapia inițiată cât și pentru tratamentul recăderilor.
Indicațiile terapiei cu interferon la pacienții cu coinfecție HIV – VHC sunt reprezentate de :
titru crescut al ALAT și aspect de inflamație cronică la biopsia hepatică
ARN – VHC prezent
numărul limfocitelor T CD4+ > 350/mm3
viremie HIV nedetectabilă
Interferonul supresează replicarea virală și are efect antiproliferativ. De asemenea, are acțiune imunomodulatoare, crescând gradul de expresie a antigenelor de histocompatibilitate pe suprafața hepatocitelor.
Studiile au demonstrat că utilizarea a 3 milioane de unități de interferon, de 3 ori pe săptămână timp de 6 luni a determinat normalizarea nivelurilor ALAT la sfârșitul tratamentului în aproximativ 50% din cazuri. Totuși recăderile au fost frecvente și doar 20% dintre acești pacienți aveau încă un nivel normal al ALAT la 6 luni de la întreruperea tratamentului. Extinderea duratei tratamentului la 12-18 luni a determinat un răspuns biochimic și virusologic susținut la un procent mai mare de pacienți. De asemenea s-a observat o îmbunătățire a aspectului histologic la biopsia hepatică. Majoritatea răspunsurilor favorabile se obțin în primele 3 luni de terapie. De asemenea s-a demonstrat corelarea unui răspuns bun la interferon cu următoarele condiții :
infecția cu evoluție de scurtă durată
vârsta tânără
sexul feminin
biopsie hepatică cu fibroză redusă
genotipul 2 sau 3
În cazul pacienților cu infecție HIV simultană, un rol cert în cadrul răspunsului la terapia cu interferon îl are statusul imunologic. Astfel un număr de celule T CD4 < 350/mm3 se corelează atât cu un răspuns slab la terapia cu interferon cât și cu o frecvență crescută a recăderilor, în rarele cazuri când se obține un efect inițial favorabil. De asemenea beneficiul este absent în cazul prezenței bolii hepatice decompensate sau eșecului la o cură anterioară cu interferon.
Administrarea zilnică de interferon sau schemele de inducție cu 10 milioane unități pe zi par a avea rezultate mai bune și mai rapide dar se asociază cu un risc mai mare al reacțiilor adverse, printre care : simptome pseudogripale, astenie, depresie, supresie medulară tranzitorie manifestată prin anemie, trombocitopenie și neutropenie.
Terapia combinată cu Interferon și Ribovirină s-a demonstrat a crește semnificativ rata de răspuns susținut, comparativ cu monoterapia cu interferon. În plus, ribavirina determină o creștere a numărului de trombocite, efect benefic având în vedere posibila trombocitopenie indusă de interferon. Terapia combinată este recomandată în special pacienților cu genotip 1 și cantitate mare de virus apreciată prin determinarea ARN – VHC și pacienților la care nu s-a obținut răspuns după monoterapia cu interferon timp de 3 luni.
Tratamentul cu interferon pegilat α și ribavirină la pacienții cu infecție HIV simultană trebuie inițiat sub supraveghere strictă datorită posibilității interferonului de a induce mielosupresie ce poate determina scăderea suplimentară a numărului celulelor T CD4+ și creșterea riscului infecțiilor oportuniste. Același efect secundar trebuie urmărit cu atenție în prezența tratamentului antiretroviral cu zidovudină care de asemenea are efect mielosupresor. De asemenea, trebuie urmărite cu atenție tulburările psihice ce pot fi induse de interferon, acesta putând accentua depresia, deja prezentă la majoritatea pacienților cu infecție HIV.
I. 8. Profilaxie și prognostic
Profilaxia infecțiilor cu HIV și VHC are importanță majoră având în vedere severitatea evoluției lor. Datorită faptului că nu există încă un vaccin eficient pentru nici una din aceste infecții, mijloacele profilactice cele mai eficiente sunt adresate căii de transmitere, un rol major având o mai bună educație sanitară a populației, modificarea comportamentului precum și răspândirea largă a testărilor voluntare a indivizilor cu stil de viață riscant și consilierea indivizilor infectați.
Practicarea sexului protejat este cel mai eficient mijloc de a preîntâmpina contaminarea cu HIV, iar pentru indivizii infectați, de a preveni răspândirea infecției. Se recomandă folosirea prezervativelor, preferabil în paralel cu spermicide HIV inhibitoare. Acest mijloc de protecție este recomandat și pentru profilaxia hepatitei C, cunoscută fiind transmiterea sexuală a acesui virus.
Sărutul este considerat sigur, deși rămâne posibilitatea teoretică de transmitere prin saliva contaminată cu virus. Concentrația foarte scăzută de virus în salivă, precum și existența proteinelor inhibitorii – HIV la acest nivel, reduce extrem de mult posibilitatea transmiterii HIV prin salivă.
Transmiterea HIV și VHC prin sângele transfuzat sau derivate de sânge a scăzut impresionant datorită screeningului pentru anticorpii anti HIV și anti VHC efectuat la toți donatorii de sânge precum și datorită tratării termice a derivatelor de sânge. De importanță majoră rămâne utilizarea acelor de unică folosință și sterilizarea instrumentarului medical. Cel mai eficient mod de prevenire a transmiterii acestor infecții printre toxicomani este oprirea folosirii drogurilor injectabile sau, dacă nu este posibil, utilizarea acelor de unică folosință.
O altă metodă importantă de profilaxie a infecției HIV o reprezintă interzicerea alimentării la sân a copiilor, atunci când mama este seropozitivă.
Deoarece insă, comportamentul uman și mai ales cel sexual, este dificil de schimbat, cea mai bună soluție pentru prevenirea răspândirii acestor infecții rămâne apariția unui vaccin sigur și eficient.
În ciuda eforturilor depuse, nu există încă un vaccin anti – HIV. Deși ideal este obținerea unui vaccin care să prevină infecția, util poate fi și un vaccin care, folosit la persoanele infectate, să îmbunătățească evoluția clinică și să reducă infectivitatea. Studiile preclinice în domeniul dezvoltării vaccinului au fost mult facilitate de folosirea modelelor animale pentru infecțiile lentivirale. În timp ce se așteaptă semnale clare de la cercetările preclinice pe animale, studiile clinice ale vaccinurilor au început deja la oameni. În această idee s-a demonstrat că atât proteinele capsulei recombinate, cât și virusurile vaccinale recombinate, ce exprimă un număr de proteine HIV sunt sigure și imunogenice la voluntarii sănătoși neinfectați. Diferitele strategii de vaccinare au dus la diferite răspunsuri imune. În prezent, se poate spune, cu un anumit grad de certitudine, că oamenii pot fi imunizați, în siguranță la mai multe antigene HIV și e doar o chestiune de timp până când unul sau mai multe vaccinuri candidate vor fi testate în studii, în ceea ce privește eficiența lor ca „vaccin anti-HIV”.
Și pentru prevenirea infecției cu VHC prin vaccinare se fac cercetări intense, însă acestea sunt obstrucționate de heterogenitatea genomului VHC, prezența multiplelor genotipuri la același individ, absența unei imunități solide după infecție. Au existat mai multe încercări pentru obținerea vaccinului printre care un vaccin recombinat cu subunitatea gp E1/E2 a VHC sau un vaccin anti – VHC bazat pe celulele T. Administrarea de imunoglobuline s-a dovedit și ea ineficace în prevenirea hepatitei C și nu mai este recomandată pentru profilaxia postexpunere perinatală, după înțepături cu ace contaminate sau după expunere sexuală.
În absența acestor vaccinuri ca reale mijloace profilactice, coinfecția HIV – VHC rămâne o problemă majoră de sănătate publică. Deși, în prezent, terapia antiretrovirală și tratamentul antimicrobian și profilactic al infecțiilor oportuniste au crescut mult rata de supraviețuire și calitatea vieții pacienților cu infecție HIV, prezența infecției cronice cu VHC rămâne un factor de prognostic negativ. Deși infecția cu VHC nu influențează semnificativ evoluția infecției HIV, aceasta din urmă este în mod cert un factor de agravare a progresiei hepatitei C, prin scăderea imunității specifice anti VHC. Astfel, este demonstrat că prezența infecției HIV la pacienții cu hepatită cronică agravează mult prognosticul acestor bolnavi, și se asociază cu creșterea incidenței cirozei hepatice și a carcinomului hepatocelular, creșterea gradului de fibroză hepatică și scăderea calității vieții bolnavului. Astfel, frecvent, decesul acestor pacienți este determinat de complicațiile hepatice, mai mult decât de infecția HIV. De aceea trebuie subliniată importanța terapiei cu interferon la acești pacienți, ce poate determina creșterea speranței de viață.
II. PARTEA SPECIALĂ
II.1. OBIECTIVELE CERCETĂRII
Prezenta lucrare și-a propus să scoată în evidență particularitățile evoluției infecției concomitente cu virusul imunodeficienței umane și virusul hepatitic C. Au fost urmărite caracteristicile epidemiologice, clinice și biologice ale bolii în acest context, precum și impactul infecției HIV asupra progresiei hepatitei cronice cu VHC cât și influența infecției cu VHC asupra evoluției și prognosticului infecției HIV.
II.2. MATERIAL ȘI METODĂ
2.1. Pacienți
Studiul a fost efectuat pe 31 de pacienți internați în Clinica de Boli Infecțioase și Tropicale „Dr. Victor Babeș” București și diagnosticați cu infecție HIV și hepatită cronică C în perioada anilor 1994 – 2004. Persoanele testate au avut vârsta la diagnostic cuprinsă între 18 și 56 ani, 19 de sex masculin și 12 de sex feminin. Toți pacienții au fost testați pentru decelarea AgHBS, rezultatele fiind în totalitate negative.
2.2. Recoltarea, conservarea și pregătirea probelor pentru testare
Tehnica de recoltare și conservare a serurilor ce urmează a fi testate trebuie să îndeplinească o serie de cerințe legate de păstrarea materialului biologic în condiții care să împiedice denaturarea sa, evitarea posibilei contaminări a persoanei care face recoltarea precum și evitarea contaminării accidentale a probei cu microorganisme din mediu. Nu este necesară o pregătire specială a persoanei de la care se face recoltarea. Sângele se recoltează într-un recipient steril, pe anticoagulant. Probele pot fi conservate cel mult 7 zile la o temperatură cuprinsă între 2-6oC și se manipulează cu precauțiile necesare ca pentru orice alt tip de produs posibil infectat.
2.3. Tehnici folosite
La pacienții luați în studiu în această lucrare, diagnosticul infecției HIV s-a bazat pe demonstrarea prezenței anticorpilor anti-HIV prin două teste ELISA pozitive confirmate ulterior printr-un test WESTERN-BLOTT. Majorității pacienților li s-a cercetat încărcătura virală prin tehnica PCR.
Diagnosticul infecției cu virusul hepatitic C a fost confirmat prin demonstrarea prezenței anticorpilor anti-VHC printr-un test ELISA de generația a III-a, test imunoenzimatic calitativ ce folosește microgodeuri peliculizate cu antigene recombinate codificate de VHC, provenind din regiunile C, NS3, NS4, NS5. Proteina recombinată C22-3 este derivată dintr-o regiune structurală a genomului viral, care codifică nucleocapsida proteică ce leagă ARN-ul viral. Proteina recombinantă C200 este codificată de regiunile NS3 și NS4. Ea este derivată din regiunile nestructurale ale genomului, conținând proteinele C33 și C100-3 cuplate. Proteina recombinantă NS5 este derivată dintr-o regiune nestructurală a precursorului polipeptidic, regiune din care este scindată polimeraza virală ce intervine în replicarea VHC.
Principiul metodei este același, ca și la alte metode serologice. Antigenele C22-3, C200 și NS5 peliculizate pe pereții godeului sunt recunoscute de anticorpii specifici din ser pe care îi fixează, iar prezența anticorpilor fixați este pusă în evidență printr-o reacție de culoare. Anticorpii specifici anti-VHC sunt recunoscuți de anticorpii anti-IgG umani conjugați cu peroxidază, iar prezența peroxidazei este evidențiată prin adăugarea de ortofenildiamină care generează reacția de culoare.
Unui număr de 11 pacienți din cei 31 luați în studiu li s-a efectuat puncție biopsie hepatică, metodă ce oferă informații diagnostice de valoare cu un risc scăzut și în condițiile unui disconfort minim al pacientului.
Efectuarea biopsiei s-a efectuat cu anestezie locală, procedeul constând în aspirarea de țesut hepatic folosind un dispozitiv cu ac de tip Menghini. Acul a fost introdus în spațiul intercostal anterior, pe linia axilară medie, pacientul fiind întins nemișcat în expir. S-a aspirat țesut hepatic cu un diametru de 1 mm și o lungime de 2 cm.
Limitele tehnicii :
– presupune îndemânare deosebită din partea medicului care efectuează puncția;
– eroare de recoltare;
– erori ocazionale sau incertitudine în caz de colestază marcată;
Contraindicațiile puncției hepatice :
– tendință de sângerare clinică sau tulburări de coagulare
– trombocitopenie severă (< 50.000/mm3)
– anemie severă
– peritonită
– ascită importantă
– obstrucție biliară marcată
– infecție pleurală dreaptă sau subfrenică.
Acestor investigații li s-au adăugat explorările biochimice uzuale și ale funcției hepatice în dinamică. Au fost de asemenea cercetate și alte etiologii ale hepatitelor și s-au realizat analize privind diagnosticul altor infecții : CMV, EBV, toxoplasma gondii.
II.3. REZULTATE ȘI DISCUȚII
Pacienții luați în studiu au fost 19 bărbați (61,29%) și 12 femei (38,71%). Diagnosticul celor două infecții a fost simultan într-un număr de 21 de cazuri (68%). La 9 pacienți (29%) infecția HIV a fost diagnosticată anterior cu 1-11 ani față de infecția cu VHC și într-un singur caz (3%) infecția HIV a fost diagnosticată ulterior hepatitei cronice cu virus C. Diagnosticul tardiv al infecției cu VHC se datorează și condițiilor tehnice – truse de diagnostic pentru VHC apărute mai ales în ultimii ani în clinică.
Pacienții au fost repartizați în 4 grupe de vârstă : 18-30 ani, 31-40 ani, 41-50 ani și peste 50 de ani, în funcție de vârsta acestora la diagnostic.
Tabel 3.1. Repartiția pacienților pe grupe de vârstă și sex,la momentul diagnosticului
Se observă că, în cazul vârstei la diagnosticul infecției HIV, 24 (77,42%) dintre pacienți au mai puțin de 40 de ani, cu o pondere egală a celor între 18-30 ani și 31-40 ani, pe când doar 7 (22,58%) dintre cazuri sunt diagnosticate la pacienți de peste 40 de ani. De asemenea, ponderea bărbaților cu o vârstă sub 40 de ani este dublă față de cea a femeilor cu aceeași vârstă, pe când în grupele de vârstă de peste 40 de ani, ponderea femeilor și a bărbaților este relativ echilibrată.
Referitor la vârsta la diagnosticul hepatitei cronice C, de asemenea, majoritatea cazurilor (77,42%) sunt diagnosticate la persoane cu mai puțin de 40 de ani, cu o pondere mai mare (45,16%) a pacienților din grupul de vârstă 31-40 ani față de cei între 18-30 ani (32,25%). De asemenea, există o predominanță a bărbaților pentru vârstele mai mici, pe când pentru pacienții de peste 40 de ani, repartiția pe sexe este relativ echilibrată.
Privind per ansamblu, pentru ambele infecții, majoritatea pacienților aveau la diagnostic mai puțin de 40 de ani, cu o repartiție relativ echilibrată pentru grupele de vârstă 18-30 de ani și 31-40 de ani.
Tabel 3.2. Numărul de cazuri diagnosticate în funcție de anii calendaristici
Se observă că, în funcție de anii calendaristici majoritatea cazurilor au fost diagnosticate în perioada 2000 – 2004, atât pentru infecția HIV (67,75%), cât și pentru infecția cu VHC (77,42%). Interpretarea datelor în această situație este dificilă, acest fapt putând semnifica atât creșterea incidenței acestor infecții datorită răspândirii largi a utilizării drogurilor injectabile intravenos și a relațiilor sexuale neprotejate cât și îmbunătățirea tehnicilor de diagnostic în ultimii ani. Având însă în vedere perioada asimptomatică lungă a ambelor infecții, această creștere a numărului de cazuri diagnosticate în ultimii ani poate fi interpretată ca o consecință a educației sanitare deficitare a populației în urmă cu mai mulți ani și a libertății câștigate după 1990, care de fapt s-a transformat în „libertinaj”.
Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență
În ceea ce privește mediul de proveniență, datele au arătat că 26 (83,87%) dintre pacienți au provenit din mediul urban în timp ce doar 5 (16,13%) provin din mediul rural.Acest fapt poate fi interpretat prin prisma stilului de viată diferit,cu accesibilitate mai mare la droguri intravenoase in mediul urban si probabil cu tendința la o viață sexuală mai dezordonată.
Referitor la încadrarea în muncă a pacienților studiați, se remarcă faptul că 15 (48,38%) dintre aceștia sunt fără ocupație, ei locuind atât în mediu urban, cât și rural. Din totalul pacienților doar 5 (16,13%) au studii medii, marea majoritate (83,87%) fiind fără studii sau cu studii minime. Toți cei cu un grad mai înalt de educație provin din mediul urban.
Tabel 3.3. Repartiția pacienților în funcție de calea de transmitere
Datele anamnestice ale celor 31 de pacienți luați în studiu au arătat că 5 (16,13%) dintre ei sunt consumatori de droguri intravenoase, 5 (16,13%) au primit transfuzii de sânge sau produse de sânge cu ocazia unor intervenții chirurgicale efectuate în urmă cu 6-9 ani, 2 (6,45%) sunt hemofilici cu transfuzii repetate timp de 21-29 ani, iar 15 (48,38%) s-au contaminat probabil pe cale sexuală, ei prezentând istoric de boli cu transmitere sexuală, sau contacte sexuale neprotejate cu parteneri ocazionali. În 4 cazuri (12,90%) calea de transmitere a rămas nedeterminată, pacienții negând transfuziile de sânge și viața sexuală dezordonată. În această situație intră în discuție intervenții stomatologice sau chirurgicale cu instrumente nesterilizate, tatuări artizanale, posibile contacte sexuale cu persoane necunoscute a fi infectate, dar și posibile tratamente parenterale cu ace și seringi insuficient sterilizate.
În cazul utilizatorilor de droguri intravenoase, toți au fost fără ocupație, majoritatea locuind în mediul urban, iar din afirmațiile subiecților a reieșit că au folosit droguri pe o perioadă de 2-7 ani înainte de momentul diagnosticului.
Referitor la pacienții la care infecția HIV a fost transmisă pe cale sexuală se pune întrebarea dacă și virusul hepatitic C a fost transmis pe aceeași cale sau au existat alte condiții favorizante pentru această infecție.
Repartiția pacienților în funcție de simptomatologia la diagnostic
În privința simptomelor la momentul diagnosticului, se remarcă faptul că, majoritatea pacienților au fost diagnosticați într-un stadiu relativ tardiv de evoluție a infecție HIV. Astfel, doar 2 (6,45%) din cei 31 de pacienți erau asimptomatici la diagnostic, ceilalți prezentând fie un nivel de imunodepresie moderată (limfocite TCD4+ între 200-499/mm3) și simptome constituționale sau diferite infecții trenante (67,75%), fie imunodepresie severă (limfocite TCD4+ <200/mm3) și variate infecții oportuniste (25,80%).
Dintre manifestările frecvent întâlnite la acești pacienți s-au remarcat : pneumonii severe (10 cazuri), sindroame diareice trenante (15 cazuri), infecții herpetice recidivante (5 cazuri). Stomatita micotică a fost constant observată. 12 (38,70%) dintre pacienți au prezentat la momentul diagnosticului sau au dezvoltat pe parcursul evoluției bolii tuberculoză pulmonară, observându-se în aceste cazuri o rată lentă de răspuns la terapia antituberculoasă precum și o rezistență crescută la unele medicamente. Toxoplasmoza cerebrală a fost întâlnită la 2 dintre pacienți.
Funcția hepatică a fost urmărită prin determinarea nivelului seric al transaminazelor, bilirubinei, fosfatazei alcaline și electroforeza proteinelor serice.
Indicatorul cel mai fidel al procesului de citoliză hepatică este reprezentat de nivelul seric al transaminazelor. Din păcate, în studiul efectuat s-a luat în considerare numai nivelul seric al GPT, nivelul GOT neputând fii determinat decât în puține cazuri. Este cunoscut faptul că în hepatita cronică cu virus C, nivelul transaminazelor fluctuează în limite foarte largi, lucru observat și în cazul pacienților urmăriți în acest studiu. Astfel, la 10 din cei 31 de pacienți, nivelul GPT a fost normal în momentul diagnosticului, testarea pentru prezența anticorpilor anti-VHC fiind impusă în aceste situații de prezența factorilor de risc. În cazul celorlalți 21 de pacienți, nivelul GPT la diagnostic a fost cuprins între 75 și 1244 UI/l. Toți pacienții, inclusiv cei care aveau nivel seric normal al GPT la momentul diagnosticului au prezentat valori crescute ale transaminazelor în diferite momente de evoluție, cu o medie a acestor valori variind între 78 și 512 UI/l.
Incidența anomaliilor biochimice pe parcursul evoluției
De asemenea, în momentul diagnosticului, 6 dintre pacienți prezentau valori crescute ale fosfatazei alcaline serice, cuprinse între 160 și 839 UI/l, majoritatea pacienților prezentând ulterior valori anormale, cu o medie a valorilor individuale cuprinsă între 165 și 530 UI/l.
Valori crescute ale bilirubinei serice totale și directe au fost înregistrate la o mare parte a pacienților, atât la diagnostic cât și pe parcursul evoluției bolii.
Incidența anomaliilor electroforezei pe parcursul evoluției
Electroforeza proteinelor serice s-a efectuat în mod repetat la totalitatea pacienților. Scăderea funcției de sinteză hepatică reflectată prin hipoalbuminemie a fost constatată la momentul diagnosticului la 12 (38,7%) dintre pacienți, majoritatea acestora prezentând o degradare progresivă pe parcursul bolii. De-a lungul evoluției hipoalbuminemia a fost constatată la 15 (48,38%) dintre pacienți, iar hipergamaglobulinemia la 23 (74,19%) dintre pacienți.
Ecografia abdominală a fost efectuată la toți pacienții, reflectând modificări moderate ale parenchimului hepatic. Steatoza hepatică a fost descrisă la 3 pacienți, toți prezentând și niveluri crescute ale colesterolului seric și recunoscând consumul cronic de etanol. De altfel, consumul de etanol, factor de risc al progresiei bolii hepatice a fost recunoscut de 24 din cei 31 de pacienți, iar la ceilalți a fost suspectat.
Alături de efectul toxic binecunoscut al alcoolului asupra ficatului, acesta reprezintă un factor de risc suplimentar la pacienții cu coinfecție HIV – VHC și prin efectul asupra sistemului hematopoietic, alcoolul putând induce deficit imun important și pancitopenie prin : supresia măduvei hematopoietice, deficit de folați, vitamina B12 și fier, sângerări cronice, hipersplenism.
Evoluția testelor hepatice la pacienții care au urmat tratament antiretroviral
Din cei 31 de pacienți considerați în acest studiu, 17 (55%) au urmat tratament antiretroviral. Cunoscându-se hepatotoxicitatea multora dintre aceste medicamente, unul dintre obiectivele acestui studiu a fost urmărirea funcției hepatice la pacienții cu tratament antiretroviral. Pacienții au urmat 1-5 scheme de tratament și au fost monitorizați în vederea observării precoce a instalării rezistenței la anumite antiretrovirale. S-a încercat pe cât posibil administrarea medicamentelor cu toxicitatea hepatică cea mai mică : STAVUDINĂ (ZERIT), LAMIVUDINĂ (EPIVIR), SAQUINAVIR (INVIRASE), RITONAVIR (NORVIR), INDINAVIR (CRIXIVAN), NELFINAVIR (VIRACEPT).
În cazul a 12 (71%) dintre cei 17 pacienți aflați sub tratament antiretroviral s-a observat o creștere a numărului de celule TCD4+, cazurile cu declin al numărului de celule TCD4+ sub tratament fiind asociate frecvent cu o complianță redusă a pacienților la terapie și întreruperea din proprie inițiativă a schemelor terapeutice indicate. Din păcate determinarea încărcăturii virale nu a putut fi efectuată la intervale regulate la toți pacienții, dar în cazurile în care a fost determinată s-a observat o diminuare a acesteia la pacienții cu o complianță bună la tratamentul antiretroviral.
În cazul a 10 dintre cei 17 pacienți aflați sub tratament antiretroviral s-a observat o alterare a funcției hepatice exprimată prin creșterea transaminazelor serice și alterarea electroforezei proteinelor serice cu hipoalbuminemie și hipergamaglobulinemie. 5 pacienți au prezentat o funcție hepatică stabilă, iar la ceilalți 2 s-a observat o relativă îmbunătățire a nivelului transaminazelor serice.
Puncția biopsie hepatică s-a efectuat la 11 din cei 31 de pacienți urmăriți în acest studiu, interpretarea rezultatelor fiind efectuată în laboratorul de anatomie patologică din Clinica de Boli Infecțioase și Tropicale „Dr. Victor Babeș”.
Tabel 3.4. Rezultatele biopsiei hepatice corelate cu valorile enzimelor hepatice și limfocitelor TCD4
Rezultatele biopsiei hepatice au fost evaluate conform scorurilor ISHAK, METAVIR, KNODELL, valorile obținute fiind următoarele :
– scor Ishak : activitate necroinflamatorie : 7-11 (valoare maximă 18)
fibroză : 1-3 (valoare maximă 6)
– scor Metavir : activitate necroinflamatorie : 1-2 (valoare maximă 3)
– scor Knodell : 6-10 (valoare maximă 22)
Astfel, evaluarea histologică a celor 11 pacienți a evidențiat hepatita cronică cu activitate ușoară/moderată și cu fibroză minimă/absentă.
Se remarcă o concordanță relativ redusă între scorurile puncției și valorile transaminazelor. Astfel, pacienții ce aveau niveluri relativ normale ale GPT au prezentat totuși o activitate moderată a hepatitei cornice, iar pacienții cu valorile cele mai mari ale GPT au avut valori mai mici ale scorurilor puncției hepatice.
O mai bună concordanță este observată între nivelul viremiei VHC și scorul puncției hepatice, pacienții cu ARN VHC > 700.000 copii/ml având un grad de activitate necroinflamatorie relativ crescut. Însă nici această corelație nu este perfectă, scorurile cele mai ridicate obținându-se la pacienții cu nivel moderat al viremiei.
Se impune astfel necesitatea efectuării puncției hepatice la acești pacienți, fiind cel mai fidel mod de apreciere a severității hepatitei cronice a cărei activitate se corelează în parte cu nivelul viremiei VHC și mult mai puțin cu nivelul seric al transaminazelor.
S-a constat că majoritatea pacienților au prezentat valori scăzute ale imunității celulare, 9 din cei 11 pacienți având un nivel mediu al celulelor TCD4<500/mm3.
Tuturor pacienților li s-a efectuat anterior puncției hepatice, ecografia abdominală. Aceasta a evidențiat în majoritatea cazurilor o structură hepatică relativ omogenă, cu ecogenitate ușor crescută, fără lichid în cavitatea peritoneală. În cazul a 2 pacienți, ecografic s-a evidențiat steatoză hepatică, aceștia obținând scoruri Knodell de 8 și respectiv 10 la puncția hepatică.
Trebuie menționat faptul că 8 din cei 11 pacienți se aflau sub tratament antiretroviral. Cei 3 care nu primeau terapie antiretrovirală au prezentat scoruri mai mici la puncția hepatică. Majoritatea celorlalți 8 au prezentat scoruri cu atât mai mari cu cât durata tratamentului antiretroviral a fost mai lungă.
Având în vedere datele clinice și rezultatele testelor de laborator efectuate pentru evaluarea funcției hepatice precum și rezultatele puncției biopsie hepatică la pacienții la care aceasta s-a efectuat, se poate stabili gradul de activitate al hepatitei cronice la acești pacienți.
Stadiul evolutiv al infecției cronice cu VHC
Astfel, infecția asimptomatică cu virusul hepatitic C a fost întâlnită într-un număr de 7 cazuri. Hepatita cronică, cu leziuni minime la puncția hepatică și valori moderate ale transaminazelor serice a fost întâlnită la 7 pacienți. 12 pacienți au prezentat hepatită activă, cu valori crescute persistente ale transaminazelor serice și hepatită moderată la puncția hepatică, iar 5 pacienți se aflau în stadiul de ciroză.
Scopul principal al efectuării puncției hepatice a fost evaluarea gradului de activitate al hepatitei cronice în vederea instituirii tratamentului cu Interferon și Ribavirină, util pentru eliminarea virusului, prevenirea dezvoltării unei ciroze hepatice și a carcinomului hepatocelular. Este cunoscut însă faptul că succesul aplicării diverselor scheme de tratament nu este mai mare de 40%, rezultatele pozitive fiind în principal determinate de genotipul VHC și de nivelul viremiei (ARN – VHC). Succesul terapiei cu Interferon este previzibil în general la persoanele mai tinere de 45 de ani, cu o durată a bolii sub 5 ani, cu leziuni de fibroză minime, concentrație scăzută de fier în țesutul hepatic și cu o variabilitate a VHC foarte redusă (absența cvasispeciilor).
În cazul coinfecției HIV – VHC sunt necesare câteva condiții suplimentare pentru a obține rezultate pozitive consecutiv tratamentului cu Interferon. Succesele terapiei s-a demonstrat a fi posibile mai ales dacă se instituie anterior instituirii tratamentului antiretroviral. De asemenea, având în vedere efectele secundare ale Interferonului (anemie, leucopenie, trombocitopenie), este obligatoriu ca parametrii hematologici să fie în limite normale. De asemenea, este recomandat ca statusul imunologic al pacientului să nu fie profund alterat și valorile limfocitelor CD4 să fie mai mari de 350 celule/mm3.
Analizând toți acești parametri, s-a constatat că doar o mică parte din pacienți îndeplineau aceste condiții și că majoritatea începuseră tratamentul antiretroviral. În viitor, îmbunătățirea statusului imun va putea oferi suportul unui tratament etiologic adecvat al infecției hepatitice cu virus C.
Tratamentul cu Interferon și Ribavirină a fost posibil doar în cazul unei paciente, dintre toți cei 31 considerați în acest studiu.
Pacienta, în vârstă de 50 de ani, a fost diagnosticată cu infecție cu VHC în urmă cu 6 ani, simultan cu diagnosticul infecției HIV, calea de transmitere fiind cel mai probabil parenterală, consecutiv unei transfuzii de sânge primită cu ocazia unei intervenții chirurgicale.
De-a lungul perioadei urmărite, funcția hepatică s-a menținut relativ bună, cu valori normale ale transaminazelor serice, valori ușor modificate ale bilirubinei și electroforeza proteinelor serice în limite normale, deși imunitatea celulară a fost sever compromisă cu numărul de celule TCD4 menținut în jurul valorii de 200 celule/mm3. La puncția hepatică diagnosticul histopatologic a fost de hepatită cronică cu VHC cu activitate ușoară și fibroză minimă. Nivelul ARN – VHC a fost de 110.000 copii/ml.
Pacienta a urmat timp de 3 luni tratament cu PEGASYS 18μg/săptămână și COPEGUS 400mg/zi. La sfârșitul acestei perioade, deși nivelul ARN – VHC a fost nedetectabil și valorile testelor hepatice erau normale, situația imunologică s-a deteriorat cu scăderea nivelului limfocitelor CD4 și neutropenie. Aceste modificări au impus sistarea tratamentului cu Interferon și Ribavirină. Se impune urmărirea persistenței în timp a remisiunii obținute.
Proporția pacienților decedați și cauzele deceselor
Din cei 31 de pacienți urmăriți în acest studiu, 6 au decedat. 4 dintre decese au fost datorate complicațiilor hepatitei cronice cu virus C, unul s-a datorat unor cauze neurologice, iar celălalt deces a fost determinat de o bronhopneumonie severă cu insuficiență respiratorie consecutivă.
Două dintre decese vor fi prezentate în continuare:
1) Pacienta I.R., născută la 30.01.1973, domiciliată în București, a fost diagnosticată cu infecție simultană cu HIV și VHC în luna iulie 2003. Suspiciunea infecției HIV a fost ridicată în urma unei infecții zosteriene persistente. Calea posibilă de transmitere a fost cea sexuală. În momentul diagnosticului pacienta prezenta astenie fizică, disfagie, herpes zoster, enterocolită acută, traheobronșită acută. Examenele de laborator au evidențiat : limfocite CD4 =288 celule/mm3, limfocite CD8 = 483 celule/mm3, TGP = 56UI/l, bilirubină totală = 0,63 mg/dl, LDH = 238UI/l, fosfatază alcalină = 129 UI/l. Având în vedere statusul imun modificat și prezența herpes zoster care se știe că este un semn de progresie a infecției HIV, a fost necesară introducerea tratamentului antiretroviral anterior instituirii tratamentului infecției cu VHC. Acest tratament a constat în folosirea a doi derivați nucleozidici și a unui inhibitor nonnucleozidic de revers-transcriptază.
Determinarea ARN – VHC a evidențiat o valoare > 700.000 copii/ml, iar puncția hepatică a precizat diagnosticul de hepatită cronică cu VHC cu activitate moderată.
Pe data de 12.07.2004 pacienta se internează pentru greață, parestezii și dureri la nivelul membrelor inferioare și astenie marcată.
Examenul obiectiv la internare a evidențiat : stare generală mediocră, stare de nutriție precară, tegumente icterice, stomatită candidozică, microadenopatie generalizată, tonus muscular diminuat simetric, torace normal conformat cu murmur vezicular prezent bilateral, TA = 90/60 mmHg, AV = 110 bătăi/minut regulat, abdomen suplu, nedureros la palpare, ficat cu marginea inferioară la 4-5 cm sub rebord, de consistență dură și cu marginea ascuțită, splina palpabilă la rebord, urini hipercrome.
Datele biologice și imunologice la internare : CD4 = 231 celule/mm3, CD8 = 297 celule/mm3, Hb = 13g/dl, trombocite = 432.000/mm3, leucocite = 18.000/mm3, TGP = 190 U/l, fosfataza alcalină = 325 U/l, BLT = 6,53 mg/dl, BLD = 4,76 mg/dl, γGT = 1398 U/l, Na = 125 mmol/l, K = 5,7 mmol/l, rezerva alcalină = 14 mEq/l.
Pe parcursul internării starea generală s-a agravat progresiv, pacienta devenind somnolentă, bradilalică, bradipsihică, prezentând flapping tremor, accentuarea icterului sclerotegumentar și asteniei fizice. Abdomenul a fost suplu, fără semne de iritație peritoneală, fără semne de hemoragie digestivă superioară. Ulterior pacienta a devenit dezorientată temporo-spațial, agitată, prezentând țipăt encefalitic și apoi s-a instalat coma. În ciuda tratamentului patogenic instituit, parametrii biologici s-au deteriorat progresiv, bolnava decedând cu fenomene de insuficiență hepatică.
2) Pacientul S.V., născut la data de 28.04.1948, domiciliat în București, diabetic și consumator cronic de etanol, a fost diagnosticat cu infecție HIV la 06.04.2001, fiind cunoscut anterior cu hepatită cronică cu virus C. În momentul diagnosticului, pacientul prezenta astenie fizică, stomatită herpetică, enterocolită acută. Examenele de laborator au evidențiat : limfocite CD4 = 640 celule/mm3, limfocite CD8 = 990 celule/mm3, TGP = 74 UI/l, bilirubină totală = 0,4 mg/dl, LDH = 201 UI/l, fosfataza alcalină = 110 UI/l, glicemie = 168 mg/l.
Determinarea încărcăturii virale HIV a evidențiat o valoare de 113.000 copii/ml, iar determinarea ARN – VHC a indicat un nivel > 500.000 copii/ml. Pacientul a urmat 2 scheme de tratament antiretroviral cu un inhibitor de protează și 2 inhibitori nucleozidici de revers-transcriptază. Pe parcursul terapiei, statusul imunologic s-a menținut relativ constant, dar testele hepatice s-au alterat progresiv.
Pe data de 04.08.2004 pacientul se internează pentru astenie marcată, greață, inapetență și disfagie, simptome care s-au instalat progresiv în ultimele luni.
Examenul obiectiv la internare a evidențiat : stare de nutriție net deteriorată, facies suferind, astenic, tegumente palide-icterice, mucoase icterice, adenopatie laterocervicală și submandibulară, abdomen suplu, ușor dureros la palpare, ficat cu marginea inferioară la 4 cm sub rebord, de consistență crescută, splina palpabilă la rebord.
Datele biologice și imunologice la internare : CD4 = 648 celule/mm3, CD8 = 960 celule/mm3, TGP = 163 UI/l, Hb = 11,2 mg/dl, trombocite = 119.000/mm3, bilirubină totală = 3,55 mg/dl, bilirubină directă = 1,76 mg/l, proteine totale = 7,3 g/l cu albumină = 41,8% și γ globuline = 41,4%.
Pe parcursul internării, starea generală s-a alterat progresiv, icterul s-a accentuat, testele hepatice s-au degradat progresiv cu evoluție spre encefalopatie hepatică și pacientul a intrat în comă profundă, decesul survenind pe data de 15.08.2004.
Diagnosticul anatomopatologic a evidențiat :
– ciroză micronodulară, varice esofagiene necomplicate, ascită în cantitate moderată, icter sclerotegumentar;
– bronhopneumonie, pleurezie severă bilaterală, stază pulmonară;
– suspiciune de infarct miocardic recent septal, subendocardic, pericardită severă;
– citosteatonecroză pancreatică, gastrită atrofică;
– splină de stază;
– hiperemie meningo-cerebrală cu ușoară atrofie corticală;
Se impune astfel observația că, în cazul ambelor decese prezentate, cauza imediată a acestora a fost reprezentată de alterarea severă a funcției hepatice datorită infecției cronice cu VHC, evoluția acestei infecții fiind probabil mult accelerată în contextul alterării severe a imunității determinată de infecția concomitentă cu HIV. Este necesar deci, să subliniem în cazul pacienților cu infecție simultană HIV – VHC, importanța majoră nu numai a tratamentului antiretroviral și a celui suportiv, ci și a tratamentului etiologic împotriva VHC, acesta influențând major prognosticul acestor pacienți.
II. 4 CONCLUZII
Deși frecvența infecțiilor oportuniste a scăzut ca urmare a tratamentului antiretroviral, coinfecția cu VHC a devenit o problemă majoră de morbiditate și mortalitate în cazul pacienților cu infecție HIV.
Coinfecția HIV-VHC este prezentă la aproximativ 6% din totalul infecțiilor HIV.
Infecția VHC a fost achiziționat datorită consumului de droguri intravenoase la 16,13% dintre pacienți, celelalte căi majore de transmitere fiind cea sexuala și transfuziile de sânge.
Incidența coinfecției HIV-VHC a fost mai mare la vârste mai tinere (77,4% din pacienți sub 40 de ani), cu predominanța sexului masculin.
Coinfecția HIV-VHC este mai frecventă în mediul urban și la pacienți cu nivel educațional scăzut.
25,8% din cazuri au fost diagnosticate în stadiul SIDA și cu alterarea moderată a funcției hepatice.
55% dintre bolnavi au urmat tratament antiretroviral, constatându-se îmbunătățirea statusului imunologic dar progresia suferinței hepatice, de cauză mixtă: hepatotoxicitatea antiretroviralelor și progresia hepatitei cronice cu VHC.
Puncția biopsie hepatică s-a efectuat la 35,48 % dintre pacienți, rezultatele fiind corelate cu nivelul viremiei VHC și nivelul enzimelor de citoliză hepatică, pentru a furniza date complete asupra gradului de afectare hepatică.
Rezultate eficiente se pot obține prin tratamentul inițial al infecției cu VHC și ulterior al infecției HIV, pentru cazurile în care statusul imunologic al pacientului permite acest lucru.
Datorită evoluției severe a acestor infecții, mai multe eforturi ar trebui îndreptate spre profilaxia primară, prin adoptarea unor strategii diferite precum educația sanitară și sexuală, combaterea consumului de droguri și programe de dezintoxicare, strategii ce ar putea reduce incidența acestor infecții în populația generală.
BIBLIOGRAFIE
1. Antipa Constanța : Serological Diagnosis of cronic viral hepatitis, 1994
2. Apetrei C., Florea D., Pandrea I., Petrea I., Pecec M., Luca V., Streinu-Cercel A. : Diversitatea HIV și consecințele sale
3. Apetrei C., Descamps D., Francoise Brun-Vezinet : Rezistența virusului imunodeficienței umane la antiretrovirale, Ed. Humanitas,2000
4. Bader I. F., Viral hepatitis : practical evolution and treatments, Ed. 3, Seattle, 1999
5. Calistru P., Ceaușu E., Geta Cosma, Luminița Ene, Adriana Moțoc, Rodica Rusu, Dana Maria Pop, Ludovic Păun : Hepatita virală C. Aspecte epidemiologice la bolnavii internați la Spitalul „Dr.V.babeș”, București, 2003, Revista Română de Boli Infecțioase, Vol.VI, nr.1
6. Calistru P., Simona Erscoiu, Ceaușu Emanuel, L. Păun : Infecția cu VHB și VHC la persoane consumatoare de droguri intravenos, 2002, Revista Română de Boli Infecțioase, Vol.V, nr.4
7. Cernescu C., Virusologie Medicală, Ed.Medicală, București, 1995
8. Ceaușu E. : Curs de boli infecțioase, Ed. Universitară „Carol Davila”, București, 2003
9. Chiotan M., Boli Infecțioase, Ed. Național, 1998
10. Clinical Infectious Diseases, Vol. 38, nr. 2, 2004
11. Clinical Infectious Diseases, Vol. 38, nr. 7, 2004
12. Clinical Infectious Diseases, Vol. 39, nr. 3, 2004
13. Di Martino V. : The influence of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfection on chronic hepatitis C in injection users, 2001
14. Gabuzda D., Hirsch M. – Neurologic manifestations of infections with HIV, 1987
15. Gherasim L. : Medicină internă, Vol. 3, Ed. Medicală, 1999
16. Goedert JJ, Lack of association of hepatitis C virus load and genotype with risk of end-stage liver disease in patiens with human immunodeficiency virus coinfection, 2001
17. Gallo, C.R. – La recherche sur le retrovirus et le virus de SIDA, Geneve, 1998
18. Harrison – Principiile medicinii interne, Ediția 14, Ed. Teora, 2003
19. Hisada Michie : Increased hepatitis C virus load among injection drug users infected with human immunodeficiency virus and human T lymphotropic virus type II, 2003
20. Hisada Michie : Virus load and risk of heterosexual transmision of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus by men with hemophilia, 2000
21. Mandell Douglas and Bennett’s – Principles and Practice of Infections Diseases, Fifth Edition, 2000
22. Matthews – Greer J.M. Comparison of hepatitis C viral loads in patiens with or without human immunodeficiency virus, 2001
23. Monga H.K. : Hepatitis C virus infection – related morbidity and mortality among patiens with human immunodeficiency virus infection, 2001, Clinical Infections Diseases, Vol. 33
24. Nedelcu I. : HIV – AIDS – SIDA, Ed. Militară, București, 1991
25. Păun L., Infecția cu virusul imunodeficienței umane, Ed. Medicală, București, 1988
26. Popescu Mihai Cezar : Diagnosticul diferențial al infecției HIV în medicina internă, Fundația pentru cultură universală
27. Seminars in Liver Disease – HIV, AIDS and the liver, Vol. 23, nr. 2, 2003
28. Seminars in Liver Disease – Vol. 23, Supplement 1, 2003
29. Storch G.A. : Essentials of Diagnostic Virology, Ed. Churchill Livingstone, 2000
30. Tănăsescu Coman : Boli ale ficatului și pancreasului, Ed. Mondocart Pres, 1999
31. Thomas D.L. : The natural history of hepatitis C virus infection, 2000
32. Voiculescu M. : Boli infecțioase, Ed. Medicală, București, 1981
33. The Journal of Infectious Diseases, Vol. 189, nr. 8, 2004
34. The Journal of Infectious Diseases, Vol. 189, nr. 12, 2004
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Coinfectia Hiv Hepatita Cronica C la Adult (ID: 155569)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.