Boala Hodgkin. Limfoame Maligne Non Hodgkiniene

1. BOALA HODGKIN

1.1. Definiție

Boala Hodgkin este o afecțiune neoplazică a sistemului limfo-reticulocitar în care se asociază proliferarea malignă a celulelor ce prezintă antigenele Sternberg-Reed cu răspunsul imun al organismului ceea ce determină o reacție de tip inflamator- granulomatoasă.

1.2. Morfopatologie

Macroscopic, BH diseminează pe cale contiguă din grupele ganglionare, de la un ganglion la altul. Metastazele la distanță de tip „skip metastasis” sunt rare.

Afectarea ganglionilor survine în asociație cu interesarea splinei care la rândul său este urmată de afectarea hepatică sau medulară sau a ambelor.

Subtipul histologic, scleroza nodulară, manifestă tendința cea mai creescută de diseminare prin contiguitate în timp ce diseminarea necontiguă poate fi de două ori mai frecventă în subtipul cu celularitate mixtă și cu depleție limfocitară.

Microscopic, diagnosticul de BH este bazat pe recunoașterea celulelor gigante de tip Sternberg-Reed incorporate de celulele inflamatorii compuse din: limfocite, histiocite, granulocite, eozinofile, plasmocite și fibroblaste.

Celula Reed-Sternberg este o celulă gigantă de 15-40 µm, cu citoplasma abundentă, slab bazofilă, cu nucleu mic sau multiplu, neregulat sau polilobat.

Nucleolii sunt unici sau multipli, de talie mare și bine conturați.

(Figura 1)

Celulele Hodgkin sunt mai mici și au nucleu mic, mai regulat, cu nucleoli vizibili și o citoplasmă abundentă, uneori vacuolată.

(Figura 2)

Celulele SR, celulele Hodgkin și cele mononucleare exprimă antigenele specifice : CD 15 (Leu M1) și CD 30 Ki-1 sau BerH2 ce pot fi bine studiate pe secțiuni la parafină.

Clasificarea anatomo-patologică Lukes-Butler modificată de Rye:

Tipul I – Predominanță limfocitară (PL)

– 5-15% ca frecvență

– Celule SR reduse, infiltrare cu limfocite mici cu aspect matur și număr variabil de histiocite( la 1/3 din cazuri este o afectare nodulară cu celule SR „în floricele de porumb”, citoplasmă în cantitate medie, cu nucleu mare poliploid.

– În 2/3 din cazuri există o afectare difuză unde predomină infiltrația cu limfocite

– Prognostic bun.

Tipul II – Scleroză nodulară (SN):

– 40-60 % din cazuri

– Prezența de benzi de colagen ce împart țesutul limfoid în noduli, precum și necroză focală extinsă

– Celule lacunare în plajă, celule SR, CH, limfocite, histiocite, plasmocite.

– Există și o variantă cu scleroză minimă

– Cea mai recentă clasificare – Bennet 1985- subdivide scleroza nodulară în SN1 săracă în celule neoplazice și cu o evoluție favorabilă și SN2 cu o celularitate marcantă și o evoluție agresivă deseori asociată cu simptome sistemice. Acest ultim subtip poate fi diagnosticat ca variantă Hodgkin related a limfomului non-Hodgkin cu celule mari anaplazice.

– Prognostic bun

Tipul III – Celularitate mixtă (CM):

– 15-30 % din cazuri

– Prezintă celule mari, cu nucleu palid și celule SR, proliferare tumorală care afectează profund structura ganglionară

– Există și un infiltrat celular inflamator: limfocite, histiocite, plasmocite, eozinofile.

– Prognostic mai rezervat.

Tipul IV – Depleție limfocitară (DL):

– 4-10% din cazuri

– Cuprinde 2 subvariante: cu fibroză și reticulocitoză

– Limfocitele sunt în număr mic

– Fibroza este prezentă difuz cu numeroase celule SR și CH.

– Prognostic rezervat.

Această clasificare histologică permite o mai bună legătură cu tabloul clinic, putându-se afirma că în funcție de numărul limfocitelor, se poate determina gradul de malignitate a bolii. Cu cât sunt mai multe limfocite, cu atât malignitatea este mai mică. Având în vedere importanța aspectului histologic referitor la pronostic, biopsia ganglionară este obligatorie în boala Hodgkin. În general tipul histologic este același în toate organele interesate, iar leziunile sunt incomplet exprimate în organele nelimfoide, unde îmbracă mai ales aspect nodular.

1.3. Diagnosticul clinic

1.3.1. Adenopatia

Adenopatiile sunt prezente la debutul BH în 90% din toate cazurile. Se pot prezenta prin:

Adenopatii unice sau multiple de consistență elastică, nedureroase. Debutul poate fi unifocal, iar în evoluție este afectat întregul grup ganglionar, cu ganglioni de mărimi și vârste diferite. Ganglionii afectați nu aderă la planurile profunde și nici superficiale, dar pot adera între ei, formând conglomerate ganglionare.

Adenopatii cervicale în 60-80 % din cazuri asociate cu prezența adenopatiilor mediastinale în 60 % din cazuri.

Prezența adenopatiilor inghinale, axilare, mediastinale și retroperitoneale.

Prezența adenopatiilor mediastinale cu următoarele manifestări clinice: tuse iritativă, sindrom de compresiune de cavă superioară (edem facial și toracic, disfonie, dispnee, jugulare turgescente) sau pot fi asimptomatice. La pacienții cu adenopatii voluminoase (bulking mediastinal disease) – când raportul dintre diametrul mediastinal cel mai mare transversal măsurat la T5-T6 și diametrul transversal toracic este mai mare de 0,33, recidivele sunt mult mai frecvente decât la cei cu mase mai mici.

Tabel 1- Frecvența localizării bolii Hodgkin

la copil în ganglionii limfatici

1.3.2. Splenomegalia

Splina poate fi frecvent mărită de volum la examenul fizic sau cel scintigrafic cu Tc99. Dimensiunea sa nu este totuși un criteriu de afectare splenică de către BH.

În 13% din cazuri splina este singurul sediu al bolii subdiafragmatice.

Splenectomia este singura metodă pentru diagnosticul bolii subdiafragmatice, aceasta reprezentând o indicație importantă pentru stadializarea prin laparotomie. Splina este afectată în 26% din cazurile care au necesitat laparotomie. Splenomegalia poate precede afectarea hepatică.

Frecvența invaziei splenice se corelează cu subtipul histologic:

Predominanță limfocitară-16%

Scleroză nodulară-35%

Celularitate mixtă-59%

Depleție limfocitară-83%

1.3.3. Afectarea hepatică

Afectarea hepatică este prezentă rareori fără afectare splenică. Hepatomegalia si anomaliile la scintigrafia hepatică se corelează cu perturbarea testelor hepatice. Biopsia hepatică este singura metodă pentru determinismul afectării hepatice.

Afectarea hepatică se poate asocia cu manifestări de obstrucție biliară, cu creșterea bilirubinei directe și indirecte, cu apariția icterului, creșterea fosfatazelor alcaline.

1.3.4. Afectarea pulmonară

Afectarea pulmonară este prezentă în 17 % din cazuri. Pot exista patru forme de invazie pulmonară:

leziuni contigue

boală peribronhovasculară

diseminare subpleurală

afectare intraparenchimatoasă alveolară sau nodulară

Rareori leziunile pulmonare pot fi prezente sub forma nodulilor unici sau multipli. Pleurezia poate surveni ca urmare a obstrucției limfatice în mediastin și hil și poate fi însoțită de dispnee cu tahipnee, cu apariția în timp a insuficienței respiratorii. Radiologic, pot apărea opacități asemănătoare cu cele din infecțiile respiratorii fungice.

1.3.5. Semne de afectare generală

Semnele de afectare generală sunt prezente în 30 % din cazuri la debut. Dintre acestea cele mai frecvent întâlnite sunt: febra intermitentă(Peel Epstein) de etiologie necunoscută, transpirații nocturne abundente, scădere ponderală, anorexie, astenie fizică, grețuri, prurit cutanat urmat de hiperkeratoză, durere în ariile ganglionare după ingestie de alcool, la copilul mare.

1.3.6. Afectarea măduvei osoase

Afectarea măduvei osoase este întâlnită la 5 % din cazuri. Este semnalată prin prezența anemiei, leucopeniei, trombocitopeniei. Biopsiile medulare multiple sunt recomandate deoarece BH tinde să invadeze focal.

1.3.7. Afectarea osoasă

Afectarea osoasă este întâlnită la 5% din cazuri. Este semnalată prin dureri osoase, tumefacții, fracturi asociate cu leziuni tipice de BH. Afectarea osoasă indică o evoluție agresivă a bolii.

1.3.8. Afectarea neurologică

Apare în urma infiltrării tumorale extradurale, cu fenomene de compresiune în canalul spinal. Pot fi întâlnite fenomene de HIC, hemipareze, convulsii focale, paralizii de nervi cranieni.

1.3.9. Afectarea digestivă

Se manifestă prin ulcerații, vărsături, diaree, hemoragii.

1.3.10. Afectarea cardiacă

Se manifestă prin tulburări de ritm, infiltrație miocardică sau pericardică hemoragică care vor fi detaliate într-un capitol separat.

1.3.11. Afectarea glandelor endocrine

1.3.12. Afectarea sistemului imunitar

Se manifestă printr-o diversitate de tulburări imunologice ca: anemie hemolitică autoimună, sindrom nefrotic. Infecțiile cu virus varicelo-zosterian sunt frecvente. Apar la 1/3 din cazuri, în formele generalizate cu afectare pulmonară. În caz de neutropenie pacienții sunt susceptibili de a contracta infecții bacteriene severe.

1.3.13. Leziuni oculare, orbitare

1.3.14. Leziuni cutanate tumorale sau ulcerate

1.3.15. Manifestări alergice sau urticariene.

1.4. Diagnosticul paraclinic

1.4.1. Diagnosticul de laborator

Examen hematologic

la începutul bolii hemoleucograma poate fi normală

anemie normocromă, normocitară

neutrofilie în 50% din cazuri

eozinofilie în 20 % din cazuri

limfocitopenie în cazuri avansate

puncție medulară: invazia măduvei osoase focal sau difuz

Examen biochimic

teste inflamatorii

VSH crescut

nivelul fibrinogenului crescut peste 500 mg/dl

teste de evolutivitate a bolii:

cupremie crescută

ceruloplasmină crescută

feritina serică crescută

scăderea nivelului transferinei

haptoglobina crescută

fosfataza alcalină serică crescută –semn de afectare osoasă și hepatică

hiperuricemie

uricozurie

creșterea nivelului receptorului IL-2 seric, corelat cu un risc crescut de recidivă

creșterea nivelului β2 microglobulinemiei (β2M), aceasta corelându-se cu stadiul tumoral la pacienții cu BH și nivele crecute de β2M-factori de prognostic favorabil.

Examen imunologic

defectul funcționării celulelor T evidențiat prin scăderea marker-ilor de activare

deprimarea citotoxicității celulare mediate de populația NK

producția scăzută de IL-2

descreșterea raportului CD4/CD8

funcția limfocitului B este modificată; este important a se imuniza pacienții cu vaccin pneumococic și Haemofilus Influenze(HIB) deoarece după splenectomie răspunsul imun la aceste antigene este diseminat

limfocitopenia este datorată depleției limfocitului B sau T.

1.4.2. Diagnosticul imagistic

Radiografia toracică: față , profil.

Evidențiază adenopatiile mediastinale, hilare și reacția pleuro-pulmonră, opacități în interesările parenchimatoase, aspectul de lărgire mediastinală bilaterală, cu contur policiclic, cu proiecție în mediastinul mijlociu (M+), uneori cu aspect de horn.

Echografia abdomino-pelvină

Se vizualizează splina, ficatul, rinichii, adenopatiile celiace, paraaortice, de asemenea extensia subdiafragmatică a bolii

Tomografia axială computerizată

Pune în evidență : afectări din sfera ORL-adenopatiile lanțului Waldeyer, adenopatii toracice, abdomino-pelvine, SNC

Scintigrafia

– Cu Galiu – Este folosită pentru evaluarea teritoriilor limfatice – are mare afinitate pentru celulele tumorale (figura 3).

– Cu Tecnețiu –pentru localizările osoase, hepatice, splenice

Limfografie bilaterală – evaluează doar ganglionii paraaortici și iliaci comuni interni și externi și este esențială dacă se optează pentru radioterapie ca metodă terapeutică unică.

Urocistografia

EKG

RMN – examen folosit in special la stadializare atunci când evaluarea tomografică nu este concludentă.

1.5. Stadializarea bolii hodgkin

După biopsie și clasificarea histopatologică a bolii Hodgkin, clinicianul trebuie să stabilească gradul de extensie a bolii (stadializare), care este esențială pentru alegerea terapiei optime.

În clasificarea Ann Arbor (tabelul 1), boala este stadializată atât din punct de vedere clinic, cât și anatomopatologic. Stadiul clinic este stabilit de extensia bolii, bazată pe examenul fizic și alte studii neinvazive. Stadiul anatomopatologic este definit prin datele obținute prin teste invazive, incluzând specimene de biopsie obținute din diferite medii, de obicei în cursul unei laparotomii de stadializare.

Prezența afectării extralimfatice localizate este duenze(HIB) deoarece după splenectomie răspunsul imun la aceste antigene este diseminat

limfocitopenia este datorată depleției limfocitului B sau T.

1.4.2. Diagnosticul imagistic

Radiografia toracică: față , profil.

Evidențiază adenopatiile mediastinale, hilare și reacția pleuro-pulmonră, opacități în interesările parenchimatoase, aspectul de lărgire mediastinală bilaterală, cu contur policiclic, cu proiecție în mediastinul mijlociu (M+), uneori cu aspect de horn.

Echografia abdomino-pelvină

Se vizualizează splina, ficatul, rinichii, adenopatiile celiace, paraaortice, de asemenea extensia subdiafragmatică a bolii

Tomografia axială computerizată

Pune în evidență : afectări din sfera ORL-adenopatiile lanțului Waldeyer, adenopatii toracice, abdomino-pelvine, SNC

Scintigrafia

– Cu Galiu – Este folosită pentru evaluarea teritoriilor limfatice – are mare afinitate pentru celulele tumorale (figura 3).

– Cu Tecnețiu –pentru localizările osoase, hepatice, splenice

Limfografie bilaterală – evaluează doar ganglionii paraaortici și iliaci comuni interni și externi și este esențială dacă se optează pentru radioterapie ca metodă terapeutică unică.

Urocistografia

EKG

RMN – examen folosit in special la stadializare atunci când evaluarea tomografică nu este concludentă.

1.5. Stadializarea bolii hodgkin

După biopsie și clasificarea histopatologică a bolii Hodgkin, clinicianul trebuie să stabilească gradul de extensie a bolii (stadializare), care este esențială pentru alegerea terapiei optime.

În clasificarea Ann Arbor (tabelul 1), boala este stadializată atât din punct de vedere clinic, cât și anatomopatologic. Stadiul clinic este stabilit de extensia bolii, bazată pe examenul fizic și alte studii neinvazive. Stadiul anatomopatologic este definit prin datele obținute prin teste invazive, incluzând specimene de biopsie obținute din diferite medii, de obicei în cursul unei laparotomii de stadializare.

Prezența afectării extralimfatice localizate este desemnată prin sufixul E. Această afectare extralimfatică poate include afectarea solitară a plămânului, pericardului sau oaselor. Afectarea multifocală a acestor organe este definită ca boală diseminată. Afectarea osoasă trebuie separată de cea a măduvei osoase, întrucât afectarea măduvei osoase și a ficatului este definită întotdeauna ca boală diseminată stadiul IV.

Tabel 2- Sistemul de stadializare al bolii Hodgkin la copil

Sistemul Ann Arbor

Prezența simptomelor sistemice ( febră, transpirații nocturne, pierdere ponderală) este desemnată prin sufixul B, iar absența lor prin sufixul A. Prezența concomitentă a febrei și a pierderii ponderale semnifică un prognostic mai puțin favorabil, în timp ce se crede că transpirațiile nocturne nu au nici o importanță prognostică independentă.

Pacienții în stadii precoce, cum ar fi cei în stadiiile IA și IIA, sunt tratați eficient prin radioterapie și chimioterapie, în timp ce pacienții cu o afecțiune mai extinsă, cum ar fi cei în stadiile patologice IIIB, IVA sau IVB, sunt tratați mai eficient doar cu chimioterapie în doze foarte mari. Pacienții din orice stadiu, cu o masă mediastinală foarte mare sunt, de regulă, tratați prin modalități terapeutice combinate.

Studiile diagnostice recomandate după stadializarea completă sunt expuse în tabelul 2:

Tabel 3- Recomandări privind procedurile de stadializare

a bolii Hodgkin la copil

Examenul fizic detaliat, concentrat asupra evidențierii tuturor sediilor de afectare extraganglionară și a splenomegaliei, este esențial.

Radiografia toracică este o analiză obligatorie pentru a exclude afectarea mediastinală, hilară, pleurală și parenchimatoasă. Totuși, la pacienții cu afectare toracică demonstrabilă, CT toracică poate defini cu mai multă acuratețe extensia bolii.

Examenul CT al abdomenului și pelvisului poate aprecia unele grupe ganglionare, dar nu este suficient de sensibil pentru a detecta afectarea splenică, hepatică sau interesarea ganglionară care nu produce mărirea ganglionilor. CT poate detecta localizarea exactă și importanța limfadenopatiei, incluzând zonele ganglionare iliacă, mezenterică și retroperitoneală.

Radioterapia este un tratament local. Boala care afectează alte zone decât cele din câmpul de iradiere nu este vindecată. De aceea, sunt necesare mai multe teste diagnostice invazive dacă pacienții sunt în stadiul I, II sau IIIA și radioterapia constituie opțiunea terapeutică.

Limfografia este mai sensibilă decât TC abdominală/pelvină. Mai mult, limfografia este utilă înainte de laparotomie pentru stadializare, pentru a indica chirurgului ganglionii care vor fi biopsiați. Totuși, acuratețea acestei proceduri este dependentă în mare măsură de experiența radiologului. Dacă se are în vedere o laparotomie de stadializare, trebuie practicată o biopsie a măduvei osoase bilaterale, pentru a exclude stadiul IV al bolii. Totuși, frecvența unei biopsii pozitive a măduvei osoase în stadiile IA sau IIA este redusă, dar dacă este prezentă, face inutilă laparotomia.

Laparotomia de stadializare include biopsia unor ganglioni limfatici retroperitoneali selectati, splenectomia și biopsia hepatică cu ac și din margine. Anterior, toți pacienții fără boală evidentă în stadiul IV sufereau o laparotomie și, ca rezultat al acestei proceduri, stadializarea clinică inițială era modificată la aproape o treime ( de exemplu o treime din pacienții cu splină de dimensiuni normale aveau o infiltrație tumorală demonstrabilă la laparotomie, în timp ce 35 % din pacienții cu splenomegalie clinică nu au avut nici o dovadă histologică a bolii). Afectarea hepatică este mai comună la pacienții cu limfografie pozitivă și splină mărită.

Laparotomia trebuie utilizată la pacienții al căror stadiu clinic îi face candidați pentru radioterapie, și la care semnele de afectare abdominală nesuspectată vor modifica semnificativ tratamentul. Aproximativ o treime din pacienții cu stadiul clinic I sau II (cu sau fără simptome B) vor avea afectare ocultă în etajul adbominal superior sau a splinei, nedetectată prin studii neinvazive.

Laparotomia de stadializare nu trebuie efectuată la pacienții care primesc chimioterapie, în prezența unei afectări mediastinale masive, mai mult decât 4 sedii ganglionare interesate, afectare masivă abdominală sau boală în stadiul III sau IV. O laparotomie de stadializare cu splenectomie trebiuie efectuată de un chirurg cu experiență în această procedură, după o revizuire atentă a studiilor clinice, de laborator, histopatologice și radiologice.

Scintigrafia cu galiu este utilă în urmărirea răspunsului la tratament și în detectarea recăderilor precoce. Nu este necesară în momentul stadializării inițiale.

Seriile mari de copii cu BH stadializați chirurgical indică faptul că stadializarea patologică diferă de cea clinică în 30% din cazuri, cu aproximativ 87% cazuri de suprastadializare și 13 % de substadializare.

1.6 Diagnosticul pozitiv și diagnosticul diferențial

1.6.1. Diagnostic pozitiv

Diagnosticul de probabilitate înaltă

1. criteriul clinic:

– febră peste 38 ºC, de etiologie necunoscută, de peste 10 zile

– transpirații nocturne

– scădere ponderală peste 10% din greutatea corporală în ultimele 6 luni

– adenopatii cu caracterele menționate

2. criteriul biologic și imunologic:

– GA > 12000/mm3 cu PN>70 %

– VSH > 50 mm la 1 h

– serine sub 35 g/l

– Fg > 5g/l

– sideremie> 70%

– cupremie > 100%

– LDH > 400 UI

– teste care atestă deficitul imunitar

3. criteriul imagistic

– RX, CT, RMN, scintigrafii care stabilesc și extensia tumorală

Diagnosticul de certitudine

– biopsierea regiunii interesate și examinarea în microscopie optică a preparatului.

1.6.2. Diagnosticul diferențial

I. Cu sindroame adenomegalice

localizate

1. tuberculoza ganglionară

– contextul epidemiologic, hiperergia la tuberculină.

2. actinomicoza

– noduli profunzi, subcutanați, cu tendință la confluare, localizați de obicei în regiunea submandibulară, maxilară superioară sau cervicală

– nodulii sunt inițial duri, apoi se ramolesc și se desprind la exterior prin traiecte fistuloase, prin care se elimină puroi grunjos.

– examenul de laborator – colorație Gram – aspect filamentos de Actinomyces, iar pe medii îmbogățite se precizeză specia.

3. adenitele nespecifice

– examenul clinic ne poate orienta către o origine infecțioasă

– examen histologic

4. toxoplasmoza

– context epidemiologic

– limfadenopatie cervicală accentuată, exantem, pneumonie interstițială

– serologie pozitivă caracteristică

5. sindromul muco-cutanat ganglionar – evoluează la copilul mic cu febră, adenopatie cervicală, conjunctivită, exantem polimorf generalizat, hiperemie palmo-plantară (boala Kawasaki).

generalizate

1. sarcoidoză

-clinic – oboseală și scădere ponderală, adenopatie periferică, febră de cauză neprecizată

– testul Kveim-Siltzbach pune diagnosticul de certitudine (cu Ag sarcoidian)

2. leucemii

– adenopatii, hepatomegalie, dureri abdominale, oboseală

– frotiul de măduvă osoasă este hotărâtor pentru diagnostic

3. limfoame non-hodgkiniene

– simptomele generale (febră,transpirații) sunt mai puțin frecvente

– afectarea țesuturilor extraganglionare este mai frecventă

– definirea histopatologică a tipului de limfom este componenta cea mai importantă în precizarea diagnosticului.

4. adenopatii din rubeolă, rujeolă, HIV, mononucleoză infecțioasă, lues

– contextul epidemiologic poate orienta

– diagnosticul de laborator și cel clinic sunt de certitudine.

5. cancerele metastazante (carcinoame, sarcoame, neuroblastoame)

– caracterul malign al leziunilor

– biopsia confirmă diagnosticul

II. Cu falsele adenopatii cervicale

1. chiste dermoide

2. hemangioame

3. limfangioame chistice

4. chist de canal tireoglos

5. neurinom

III. Cu sindroamele febrile prelungite

1. de etiologie infecțioasă:

– tuberculoză

– septicemie

– infecție urinară

2. colagenoze

3. boli metabolice

4. neoplazii viscerale

IV. Cu sindroame hepatosplenomegalice

1. origine infecțioasă: mononucleoză, endocardită, malarie, schistosomiază, tripasomiază, hepatită virală, infecție cu HIV, febră tifoidă, bruceloză, leptospiroză

2. stază portală în tromboza de venă portă, ciroză hepatică

3. leucemie acută, limfom non-hodgkinian

4. anemie hemolitică, colagenoză, sarcoidoză, hipertiroidie, hemosideroză, hemocromatoză.

1.7. Tratamentul bolii hodgkin la copil

1.7.1. Principii generale

Tratamentul BH la copil a cunoscut in ultimii ani o tendință de a utiliza tratamente multimodale cu scăderea numărului curelor de chimioterapie și reducerea dozelor de iradiere numai la ariile afectate de boală. Utilizarea chimioterapiei constituie obiect de studiu. Scopul principal este reprezentat de menținerea ratelor crescute de vindecare, dar cu reducerea efectelor secundare tardive, mult mai severe la copil și adolescent.

Pacienții adolescenți, ce au atins creșterea maximă și prezintă BH localizată (stadiile I și II) pot fi tratați ca adulții, cu doze standard de radioterapie cu 2000-2500 Gy doze totale (administrate pe câmpuri în manta și ganglionii lomboaortici).

La pacienții mai tineri care sunt în perioade de creștere, se completează chimioterapia cu radioterapia cu doze mai reduse pe câmpuri limitate. În boala localizată chimioterapia singură a fost utilizată cu succes de unele grupuri încât se presupune că aceasta va deveni o conduită viitoare.

Tendința actuală este de a limita sau elimina RT, în dorința de a evita complicațiile secundare severe ce survin la intervale de peste 10 ani de la sfârșitul terapiei.

Totuși, la pacienții cu afectare masivă mediastinală ( bulky disease), cu afectarea pericardului, peretelui toracic, tratamentul va consta din chimioterapie și ulterior RT, chiar dacă aceștia sunt în stadiul I și II de boală. Boala mediastinală este cel mai bine apreciată cu ajutorul scintigrafiei cu Galiu 67 (galium SPET imaging). Tratamentul de elecție pentru copii cu BH în stadii avansate, care recidivează după RT este reprezentat de asociațiile de chimioterapice utilizate și la adult.

Efectele secundare pe termen lung după chimioterapie sunt importante. Acestea includ și riscul apariției unui cancer metacron ( LAM și cancer), pierderea fertilității și disfunctiei de organe pe termen lung ( SNC, tiroidă, inimă, plămân).

Pediatrul oncolog trebuie să discute aceste efecte secundare în detaliu cu părinții odată ce tratamentul a fost ales. Tipul de tratament administrat poate influența riscul de leucemie secundară. Riscul de leucemie acută secundară după RT este mai redus decât față de chimioterapie. Asocierea RT determină un risc crescut de a dezvolta tumori solide, în special la sân și tiroidă.

Riscul cumulativ de a dezvolta cancer mamar a fost apreciat a fi > 35 % după vârsta de 40 de ani, depinzând de doza de RT și vârsta la momentul diagnosticului. La băieții maturi sexual ce sunt tratați chimioterapic sau prin iradiere pelvină va trebui luată în considerare și eventualitatea crioprezervării spermei deoarece tubii seminiferi sunt lezați definitiv.

Pentru menținerea fertilității la băieți, în protocoalele de chimioterapie, Etoposidul (VP-16) a fost substituit cu Procarbazina, deoarece acesta determină leziuni gonadale mai reduse. Fetițele pot deveni de asemenea infertile și pot avea o menopauză precoce.

Riscul poate fi diminuat prin ovaropexie pentru a menține gonadele în afara câmpului de iradiere în timpul laparotomiei dacă iradierea pelvină este planificată. Plasarea unor clipsuri metalice de titaniu la nivelul hilului splinei este recomandată pentru a facilita planing-ul RT și pentru a proteja rinichiul stâng. Copiii pot prezenta după RT, tulburări importante de creștere: gâtul și toracele superior pot prezenta o circumferință mai redusă.

1.7.2. Strategia tratamentului bolii Hodgkin la copii

Tratamentul în stadiile precoce ale bolii

Una din opțiunile terapeutice în stadiile precoce (I și II) ale BH o constituie radioterapia. Cunoscând faptul că BH diseminează pe cale limfatică, au fost proiectate trei câmpuri de iradiere-respectiv: în manta, paraaortic și pelvin. Iradierea în manta cuprinde ganglionii limfatici submandibulari, cervicali, supraclaviculari, infraclaviculari, axilari, mediastinali și hilari. Câmpul paraaortic acoperă procesele transverse ale corpilor vertebrelor lombare și splina, dacă aceasta nu a fost îndepărtată. Iradierea pelvină include ganglionii iliaci comuni, hipogastrici, iliaci externi și inghinali. Când există o afectare masivă a ganglionilor pelvini, sunt tratați și ganglionii femurali. Uneori câmpurile pelvin și paraaortic sunt tratate ca o singură unitate, denumită comun câmpul „inversat”. Utilizare iradierii pelvine a fost redusă în ultimul timp, întrucât stadiile I și II ale BH supradiafragmatice pot fi tratate fără iradiere pelvină. Pacienții primesc acum o iradiere în manta și paraaortică și doar rareori iradiere ganglionară totală, adică pe toate cele trei câmpuri. Dozele sunt între 2000 până la 2500 Gy, cu o doză suplimentară până la un total de 3000 Gz în zonele cu afectare masivă.

Pacienții cu BH ganglionară localizată ( stadiile IA și IIA) tratați prin radioterapie în manta sau paraaortică au o supraviețuire pe termen lung, liberă de boală, de aproape 80% peste 10 ani, cu o mortalitate datorată BH mai mică de 10 %.

Studii randomizate, comparând radioterapia cu asocierea chimioterapie plus iradiere, au arătat că se asigură un interval mai lung fără recădere prin modalitatea combinată, dar și un avantaj în ceea ce privește supraviețuirea. Deși supraviețuirea fără recădere este ceva mai îndelungată, terapia de salvare pentru recădere după iradiere este foarte eficace, dar suraviețuirea globală nu este îmbunătățită.

Pacienții cu afecțiune în stadiul IB și IIB au o durată de supraviețuire fără simptome ceva mai redusă (70 %); totuși, majoritatea pacienților cu recăderi pot fi tratați cu succes prin chimioterapie combinată. Rata foarte mare a complicațiilor fatale legate de radioterapie, incluzând neoplasme secundare (0,5-1 % risc anual cel puțin 30 de ani după tratament) a dus la considerarea utilizării polichimioterapiei primare la pacienții cu BH într-un stadiu precoce după stadializarea clinică. Prin această abordare, succesul este cel puțin egal cu cel obținut prin utilizarea radioterapiei și cruță pacientul de consecințele neplăcute ale splenectomiei efectuate pentru stadializare ( adică riscurile de infecție ) și ale radioterapiei.

Tratamentul stadiilor avansate de boală

Chimioterapia cu o combinație de mecloretamină, vincristină, procarbazină și prednison produce RC la 85-90 % din pacienți: aproximativ 2/3 din RC sunt durabile. Tratamentul cu MOPP se asociază cu toxicitate semnificativă. Aproape toți pacienții prezintă un anumit grad de greață, vărsături și supresie medulară.

Aproximativ 2% din pacienții tratați cu MOPP dezvoltă mielodisplazie, leucemie acută sau limfom non-Hodgkincu grad înalt de malignitate în 4-6 ani după tratament. Totuși cei care supraviețuiesc10 ani sau mai mult , fără a dezvolta leucemie, este improbabil să o dezvolte ulterior. O altă reacție adversă importantă o constituie infertilitatea.

În tratamentul BH avansate au fost încercate și alte regimuri de polichimioterapie. Totuși nici una din „ combinațiile derivate din MOPP” nu a fost superioară regimului MOPP original administrat în doză și după o schemă optimă.

Au fost dezvoltate regimuri pentru tratamentul pacienților MOPP rezistenți. Cel mai cunoscut dintre acestea este ABVD care este oarecum eficient în tratamentul eșecurilor la terapia cu MOPP și este comparabil cu MOPP ca eficacitate, la pacienții anterior netratați.

O serie de studii clinice randomizate au încercat să determine terapia inițială optimă, comparând MOPP, ABVD și MOPP/ABVD. MOPP alternat cu ABVD pare să fie superior versiunii modificate a MOPP, realizând rate mai înalte de RC ( 89% vs 74%), precum și o ameliorare a supraviețurii libere de boală ( 68% vs 46%) și a supraviețuirii globale (69 % vs 58%).

Totuși, alternanța MOPP/ABVD dă rezultate similare cu cel obținute doar cu ABVD. Studiile care au comparat o combinație a tuturor medicamentelor MOPP/ABDV în fiecare ciclu ( hibrid) în loc de a le alterna lunar nu a găsit nici o diferență în ratele răspunsurilor sau duratele de supraviețuire.

ABVD are avantajul cruțării fertilității dar dezavantajul unu risc de 3% de toxicitate pulmonară fatală. Regimurile cu 7 (MOPP/ABV) sau 8 (MOPP/ABVD) medicamente nu au nici un risc de leucemie acută sau fibroză pulmonară fatală, dar aduc infertilitate la 50% din băieți și la 25 % din fetițe.

Astfel alegerea terapiei presupune cântărirea riscului reacțiilor adverse. Dacă fertilitatea constituie problema principală, atunci tratamentul de elecție este ABVD . Dacă este importantă eliminarea riscului de reacții adverse fatale, atunci tratamentul de elecție este un hibrid MOPP/ABV sau MOPP/ABVD.

Recomandări terapeutice în funcție de stadiu

a) Tratamentul stadiilor IA și IB

Tratamentul asociat, chimioterapie și RT, reprezintă conduita de elecție.

RT poate determina vindecarea la 90% din pacienți. Radioterapia rămâne o opțiune doar pentru adolescenți ( mai ales băieți) ce și-au terminat perioada de creștere. RT pe câmpuri largi este grefată de efecte secundare substanțiale.

Opțiunile terapeutice la copiii cu BH cu prezentare supradiafragmatică, fără afectare mediastinală voluminoasă, cuprind:

1. asocierea chimioterapie (protocolul ABVD) cu RT pe câmp mediastinal în doze totale minime posibile

2. iradierea limfoidă subtotală pe „câmpuri în manta” singure numai la pacienții cu boală minimă

3. asocierea chimioterapiei cu RT cu un protocol standard (MOPP; MOPP-ABVD hibrid, ABVD)

În curs de studiu sunt opțiunile:

1. chimioterapie cu protocoale optime.

2. asocierea RT cu doze reduse de chimioterapice.

Opțiunile terapeutice pentru pacienții cu stadiul IA și IB cu afectare mediastinală masivă sunt:

1. RT mediastinului cu doze totale de 2000-2500 Gy sau iradiere „în manta” după aplicarea chimioterapiei inițiale. În curs de evaluare sunt aplicarea inițială a chimioterapiei și apoi RT cu doze reduse.

2. Chimioterapia singură cu o asociație de medicamente considerată ca eficace.

b) Tratamentul stadiului IIA

RT cu doze totale de 2000-2500 Gy, rămâne tratamentul de bază. Totuși o proporție semnificativă de pacienți vor prezenta recidivă după RT singură. Vor fi vindecați 80-90% dintre cei bolnavi.

Se va opta între următoarele scheme terapeutice:

1. asocierea chimioterapiei cu RT pe câmpuri limitate

2. iradierea limfoidă subtotală pe câmpuri „în manta” și pe lanțurile ganglionare paraaortice.

3. iradierea „în manta” singură pentru anumiți pacienți cu boală minimă.

c) Tratamentul stadiului IIB

Acesta presupune chimioterapie la copiii mici, urmată de RT cu doze totale reduse.

d) Tratamentul stadiului IIIA

Datele de evidență din studiile clinice pediatrice și la adult privind BH susțin ideea că tratamentul chimioterapic singur este un mijloc eficace pentru stadiul III de BH. RT poate fi indicată în asociație cu chimioterapia la pacienții cu boală mediastinală voluminoasă la momentul prezentării sau boala rezistentă după chimioterapie.

Tabel 4 – Schemele chimioterapice combinate folosite în terapia bolii Hodgkin

Opțiunile terapeutice în stadiul IIIA sunt :

1. asocierea chimioterapiei singure

2. asocierea chimioterapiei cu RT pe câmp limitat la ariile cu boală voluminoasă sau pe arii ganglionare limitate.

Chimioterapia este reprezentată de protocoalele MOPP; ABVD; MOPP/ABV; OPPA/COPP sau COPP/ABV

e) Tratamentul stadiului IIIB

Chimioterapia reprezintă tratamentul de elecție pentru stadiul IIIB al BH la copil. RT la cazurile cu boală voluminoasă poate fi uneori asociată.

Tratamentul standard este:

1. asociația de citostatice în protocoalele standard (ABVD, MOPP)

2. asocierea chimioterapiei cu doze totale reduse de RT

f) Tratamentul stadiului IV

Asociațiile de citostatice reprezintă tratamentul de elecție la copii cu BH, stadiul IV de boală. RT poate fi numai rareori utilizată pe anumite arii ganglionare cu volum tumoral crescut.

Protocoalele de chimioterapie considerate actual de elecție sunt MOPP/ABVD sau ABVD.

Deoarece rezultatele cu aceste protocoale sunt mult mai modeste decât față de cele în stadiul precoce se recomandă studierea și altor asociații terapeutice.

Opțiunile terapeutice actuale cuprind:

1. numai chimioterapie

2. asocierea chimioterapie cu RT numai pe câmpuri limitate cu arii ganglionare voluminoase.

În curs de evaluare sunt protocoalele MOPP, alternând cu ABVD cu sau fără iradiere ganglionară totală.

g) Tratamentul bolii Hodgkin recidivante

După o restadializare adecvată, radioterapia suplimentară poate fi aplicată ( dacă este tehnic posibil) pacienților care au suferit o recădere în alt câmp de iradiere sau după chimioterapia combinată. Pentru pacienții la care nu s-a obținut o remisiune completă sau cu recădere după MOPP, sunt disponibile regimuri de linia a doua față de care nu există rezistență încrucișată.

Dacă recăderea apare după mai mult de 12 luni de terapie cu MOPP, ei ar trebui retratați cu această schemă inițială, dacă recăderea sa precede în mai puțin de 12 luni, ei ar trebui tratați cu un regim de salvare alternativ, de exemplu ABVD în loc de MOPP și invers sau minim BEAM ( carmustine, etoposide, citoribină și sulfalam9 în loc de MOPP/ABVD sau MOPP/ABV). Cu un regim de salvare în doze convenționale, 30-40 % din pacienți vor obține o remisiune completă și 10-25 % o supraviețuire pe termen lung.

Variabilele de prognostic nefavorabil sunt reprezentate de o afecțiune în stadiul IV în momentul diagnosticării, simptome B la recădere, indice de performanță redus sau remisiune cu durată mai mică de 12 luni.

Pentru pacienții care au răspuns la regimuri ca MOPP și ABVD, se utilizează diferite regimuri de salvare, conținând combinații de cisplatin, etoposide și ifosfamid, cu rezultate bune, dar care , din nefericire, nu sunt durabile.

La fel ca și în cazul limfomului non-Hodgkin, TMO autologă sau alogenică sau transplantul de celule stem din sângele periferic constituie o terapie de salvare eficientă pentru mulți pacienți în recădere. Pacienții a căror afecțiune rămâne sensibilă la agenții chimioterapici au o posibilitate mai mare de a supraviețui îndelungat fără boală ( 50%), în timp ce pacienții rezistenți au o supraviețuire de 25%.

Spre deosebire de limfoamele non-Hodgkin, radioterapia totală are o valoare minimă și , virtual, toate regimurile includ chimioterapia în doze mari. Totuși, toxicitatea acută letală pulmonară și hepatică a acestor regimuri poate fi foarte înaltă, până la 25 % din pacienții anterior supuși radioterapiei, deși, cu o selecție mai judicioasă a pacienților și cu o terapie suportivă adecvată, morbiditatea este acum mai mică de 5 %. Orice pacient cu o remisiune inițială scurtă trebuie tratat cu doze mari, ca o componentă a tratamentului de salvare.

2. LIMFOAME MALIGNE NON-HODGKINIENE

2.1. Deflniție

Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) reprezintă proliferări clonale ale celulelor sistemului imunitar. Celulele constitutive ale sistemului imunitar derivă din lineaje celulare limfoide diferite și exercită funcții specifice. Celulele limfoide circulă, în mod normal, între diversele organe limfoide („traficul" acestor celule include ganglionii limfatici, măduva osoasă hematogenă, sângele periferic și situsurile care conțin agregate de țesut lim-foid, ca tractul gastrointestinal, ficatul, splina ș.a.)

2.2. Clasificare

LMNH pot fi clasificate histopatologic în forme foliculare (caracterizate prin aranjarea celulelor maligne în agregate separate de celulele normale și prezența în sub 2,5% din limfoamele copilului; acestea tind să se prezinte în stadii precoce, să se manifeste clinic mai puțin agresiv și au un prognostic excelent) și forme difuze (în care celulele maligne sunt grupate în travee care schimbă complet aspectul tisular normal; ele reprezintă marea majoritate a LMNH la copil și au un grad intermediar sau înalt de malignitate), în raport cu gradul de anaplazie al celulelor maligne, LMNH se clasifică în grade de malignitate (low grade, intermediate grade, high grade).

Schemele de clasificare histopatologică (etiologică) a LMNH se bazează pe identificarea presupusei celule de origine a neoplasmului prin compararea caracteristicilor acesteia cu aspectele citologice ale celulelor limfoide aflate în diverse stadii de maturație, în efortul de a prezice comportamentul biologic al tumorii și de a selecționa schemele terapeutice cele mai adecvate. Din acest punct de vedere, principalele tipuri de LMNH la copil sunt: LMNH limfoblastic, LMNH cu celule mici nonclivate și LMNH cu celule mari.

Clasificarea imunofenotipică a LMNH se bazează pe aplicarea metodelor imunologice de diagnostic și a permis identificarea mai adecvată a lineajului și – deci – a celulei de origine a malignității. La copil, LMNH exprimă mai degrabă fenotipuri care corespund precursorilor limfocitelor T și B decât celulelor mature imunocompetente (40-50% lineaj T, 40% lineaj B exprimând Ig de suprafață și sub 10% neoplazii timpurii ale celulelor B, fără exprimarea Ig de suprafață). Celulele maligne din LMNH ale copilului reprezintă, deci, progenia precursorilor limfocitari opriți în maturatie; transformarea malignă se poate produce atât la nivelul celulelor T, cât și al celulelor B, precum și în diferitele stadii de maturatie ale acestor lineaje.

Distribuția imunofenotipurilor în LMNH este însă marcat diferită de cea din LAL ale copilului, unde 85% sunt neoplazii ale precursorilor timpurii ai celulelor B, 15% sunt neoplazii ale celulelor T și mai puțin de 2% reprezintă neoplazii ale celulelor B exprimând Ig de suprafață. Neoplasmele celulelor T (derivate din celulele cortexului timic), precum și acelea ale celulelor B (derivate din centrii germinativi ai țesutului limfoid din intestin sau din căile respiratorii superioare) își au, obișnuit, originea în sedii extramedulare și se prezintă clinic ca LMNH. Neoplasmele limfoide derivate din precursori timpurii ai liniei B au, în schimb, aproape totdeauna originea în măduva osoasă hematogenă și se prezintă clinic ca leucemii acute. Au fost demonstrate corelații strânse între subgrupele histopatologice, subtipurile imunologice și comportamentul biologic în LMNH, dar imunofenotipul celulei maligne nu poate fi întotdeauna prezis în mod adecvat doar pe baza datelor histopatologice.

Recent, International Lymphoma Study Group a propus o nouă clasificare a neoplaziilor limfoide, bazată pe utilizarea tehnicilor imunologice și citogenetice disponibile, pe lângă criteriile morfologice standard (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms). Unul din aspectele specifice ale acestei clasificări este includerea leucemiilor înrudite alături de LMN.

2.3. Tablou clinic

LMNH reprezintă una din tumorile cu ritmul de creștere cel mai rapid: debutul simptomelor poate fi exploziv, iar – caracteristic -durata evoluției este scurtă.

Simptomele inițiale

Sunt, adesea, nespecifice (tuse, odinofagie, dureri abdominale, vărsături, adeno-patii), ceea ce impune diagnosticul diferențial cu alte boli ale copilului cu aceeași simptomatologie; în general, evoluția rapidă a bolii aduce clarificări asupra naturii maligne a simptomelor. În schimb, simptomele sistemice (febra, transpirațiile nocturne, scăderea ponderală) sunt rare la copil și – când sunt prezente – sugerează mai degrabă prezența unui limfom Hodgkin.

Manifestările perioadei de stare

Localizarea primară a bolii se poate produce la orice nivel unde se află țesut limtbid; uneori boala este însă atât de diseminată, încât punctul de plecare nu mai poate fi determinat. Majoritatea tumorilor se dezvoltă, primar, în sedii extraganglionare (30% tumori abdominale, 27% „mase" mediastinale și 29% în regiunea craniocervicală, inclusiv la nivelul inelului Waldeyer și a ganglionilor limfatici cervicali). Afectarea ganglionilor limfatici (în afara celor din regiunea craniocervicală) reprezintă, la copil, sediul primar al bolii doar în 6% din cazuri. Sunt posibile și localizări primare neobișnuite ale tumorii (piele, os, spațiu extradural).

1. Adenopatiile – când sunt prezente, sunt în mod caracteristic nedureroase și rapid evolutive. Ganglionii din jumătatea superioară a trunchiului sunt cel mai frecvent afectați, dar sediul afectării primare poate fi la nivelul limfoganglionilor inghinali. Adenopatiile cervicale masive pot fi asociate cu tumora primitivă în nazofaringe, amigdale sau în alte regiuni ale inelului Waldeyer. Mai frecvent, copiii cu adenopatii în jumătatea superioară a trunchiului au și tumori în mediastinul anterior ± pleurezie asociată. Tusea și dispneea ca urmare a compresiunii căii aeriene, ca și semnele de obstrucție a venei cave superioare (pletora facială, turgescența venoasă) se observă frecvent la copiii cu afectare mediastinală. Deteriorarea clinică poate surveni rapid la acești copii, studiile diagnostice (noninvazive!) și instituirea terapiei fiind o urgență.

2. Tumora abdominală primitivă se poate manifesta ca o „masă" discretă situată în fosa iliacă dreaptă, asociată sau nu cu semne de invaginatie sau obstrucție gastrointestinală. Diagnosticul diferențial se face, în principal, cu apendicita acută. Laparotomia exploratorie se impune. Segmentul afectat (obișnuit ileonul terminal, cecul, apendicele și colonul ascendent) trebuie rezecat, împreună cu mezenterul asociat; se practică în continuare o anastomoză ileocolică. Ganglionii mezenterici sunt, deseori, afectați. Copiii cu limfom cu localizare gastrointestinală, complet rezecat, au un prognostic excelent în condițiile chimioterapiei moderne.

Localizarea abdominală a LMNH se poate prezenta și ca „masă" abdominală masivă, care crește rapid și se poate extinde și în spațiul retroperito-neal, deseori asociată cu oscila malignă. Ca o complicație frecventă se notează sindromul de liză tumorală (a se vedea mai jos); starea copilului este – obișnuit – foarte gravă și terapia constituie o urgență.

3. Afectarea țesutului limfatic Waldeyer este prezentă în 10-15% din LMNH la copil. Simptomele inițiale sunt nespecifice (obstrucție nazală, creșterea de volum a unei amigdale, otalgie, hipoacuzie). Adenopatia laterocervicală poate însoți manifestarea primară la nivelul inelului Waldeyer.

4. Limfoamele cutanate sunt localizate, cel mai frecvent, în regiunea scalpului și apar ca „mase" discrome cu creștere rapidă.

5. Limfoamele cu localizare primitivă osoasă se prezintă cu durere osoasă, asociată sau nu cu „masă" de țesuturi moi. Pot mima tumorile osoase primitive, care sunt mai frecvente.

6. Limfoamele cu localizare primară la nivelul SNC se manifestă prin semne de hipertensiune intracraniană, asociată sau nu cu semne de localizare neurologică (paralizii de nervi cranieni, paraplegie, convulsii etc). Localizarea primară la nivelul SNC este neobișnuită și asociată frecvent cu sindroame de imunodeficiență congenitală, dobândită sau cu imunosupresia terapeutică.

2.4. Diagnostic

Diagnosticul pozitiv se stabilește pe baza datelor clinice, a explorărilor hematologice și biochimice și a explorărilor imagistice curente. Diagnosticul histopatologic trebuie practicat în toate cazurile. Materialul biologic este obținut prin biopsie chirurgicală, aspirații pe ac fin și prin recoltarea de lichide biologice (revărsat pleural, lichid de ascită, revărsat pericardic, LCR). Pentru biopsii trebuie folosită procedura cea mai puțin invazivă; de exemplu, în caz de suspiciune de limfom T mediastinal – în care există riscuri anestezice și chirurgicale – trebuie practicat mai întâi un examen al sângelui periferic și al măduvei osoase; de asemenea, examenul citologic al lichidului pleural obținut prin punctie poate constitui o alternativă; în cazul în care acestea sunt negative, se poate avea în vedere biopsia chirurgicală a unui limfoganglion periferic, sub anestezie locală. La bolnavii cu limfom abdominal masiv există – de asemenea – riscuri în privința procedurilor diagnostice din cauza perturbărilor metabolice și a precarității funcției renale. Lichidul de ascită, dacă este prezent, conține obișnuit un număr mare de celule maligne. Biopsia pe ac a tumorii, ghidată echografic, poate constitui, de asemenea, un mijloc de diagnostic adecvat la acești bolnavi.

Manipularea și fixarea adecvată a materialului tisular sunt esențiale pentru un diagnostic corect.

Examenul microscopic constituie mijlocul de diagnostic de rutină. Studii suplimentare practicate pe materialul tisular recoltat sunt cele imunofenotipice, citogenetice și studiile de biologie moleculară (rea-ranjarea genelor pentru imunoglobuline și TCR).

Ca regulă generală, dată fiind urgența terapeutică, studiile care întârzie instalarea tratamentului trebuie evitate!

Diagnosticul diferențial trebuie adaptat situației clinice concrete, legat de sediul tumorii primare (exemplu, diagnosticul diferențial al adenopatiilor, al „maselor" mediastinale, al „maselor" abdominale, al tumorilor osoase ș.a).

2.5. Stadializarea LMNH

Joacă un rol important în aprecierea prognosticului și selecția mijloacelor terapeutice disponibile, cu mențiunea că diseminarea ocultă a bolii este – prezumtiv – prezentă la toți bolnavii!

Trebuie, și în acest caz, evitate studiile imagistice extensive, care aduc puține informații suplimentare și care pot întârzia instituirea terapiei adecvate.

În ceea ce privește sistemele de stadializare, prezentăm aici doar două asemenea sisteme, relativ simple și larg utilizate: Sistemul St. Jude Children's Research Hospital și NCI Staging System for NHL, dezvoltat din sistemul de stadializare al limfoamelor Burkitt.

Conform celor mai multe sisteme de stadializare, copiii cu LMNH sunt clasificați în două mari categorii:

a. Stadiul de boală localizată (stadiile I și II St. Jude), care reprezintă 35-40% din LMNH și care are un prognostic foarte bun cu terapia modernă.

b. Stadiul de boală diseminată (stadiile III și IV St. Jude), în 60-65% din cazuri și cu un prognostic rezervat, chiar în condițiile unei terapii agresive.

Pentru LMNH cu celule B, în sistemele de clasificare europene (BFM, SIOP), se disting trei grupuri de risc:

a. Grupul de risc favorabil, cuprinzând tumori în stadiile I și II, complet rezecabile chirurgical, care necesită o chimioterapie mai puțin intensă și de durată mai scurtă.

b. Grupul de risc intermediar, format fie din tumorile în stadiile I și II incomplet excizate chirurgical, fie din tumori în stadiul III și care impun o chimioterapie mai intensivă.

c. Grupul high risk, care cuprinde LMNH cu celule B în stadiul diseminat (IV)1 și LAL – celule B, care necesită cele mai intense regimuri chimioterapeutice.

2.6. Tratament

Cele mai importante progrese terapeutice în LMNH la copil au la bază recunoașterea naturii sistemice a bolii, recunoașterea potențialului de diseminare rapidă, chiar de la nivelul unor situsuri aparent localizate ale bolii și eficacitatea chimioterapiei sistemice utilizând drogurile active în LAL. Cu regimurile terapeutice actuale, 2/3-3/4 din copiii cu LMNH pot fi vindecați.

Strategiile moderne de tratament se bazează – în consecință – pe următoarele principii:

– necesitatea desfășurării rapide a studiilor diagnostice și pentru stadializare, în scopul inițierii cât mai rapide a tratamentului citostatic;

– necesitatea unei intervenții terapeutice de urgență pentru complicațiile potențial amenințătoare de viață, prezente frecvent în momentul diagnosticului;

– alegerea definitivă a terapiei trebuie să tină cont de aspectul histopatologic și imunofenotipic, ca și de gradul de extensie al bolii.

2.6.1. Tratamentul suportiv

Are în vedere următoarele aspecte esențiale:

– Asigurarea unei căi de abord venos: cateterul venos central este recomandabil, utilizând un cateter cu cale simplă sau – preferabil – dublu, plasat înaintea sau cu puțin timp după începerea terapiei, în deosebi la bolnavii în stadiile avansate (stadiile III și IV ale bolii). Utilizarea sa este evidentă în condițiile unei hiperhidratări a bolnavului, a asigurării nutriției parenterale, a unei terapii sistemice antiinfecțioase, ca și a tratamentului substitutiv cu produse de sânge.

– Chimioprofilaxia infecțiilor și tratamentul episoadelor febrile neutropenice: chimioterapia infecțiilor este indicată la bolnavii în stadii avansate supuși schemelor de chimioterapie agresivă. Se utilizează combinația Trimetoprim/Sulfametoxazonă (Bactrim) în doză de 25 mg/kg/zi, în 3 administrări săptămânale, pe toată durata acestei chimioterapii până la 3 săptămâni după ultimul ciclu de tratament.

Chimioterapia agresivă are ca efecte secundare frecvente și apariția puseelor de neutropenie febrilă (după ciclurile de tip COPADM și CYVE aproximativ 80%). Copilul cu neutropenie febrila necesită spitalizarea, explorarea bacteriologică adecvată și rapidă, ca și inițierea promptă a unei antibioticoterapii empirice cu spectru larg i.v. (ceftazidim + vancomicină sau imipenem-cilastatin). Meropenem este recent raportat a avea rezultate superioare schemelor de antibiotice folosite până acum în aceste cazuri. Dacă nu se evidențiază o cauză specifică și febra și neutropenia persistă peste 7 zile, se adaugă un antifungic i.v.

Antibioticoterapia cu spectru larg este indicată până în momentul în care numărul granulocitelor crește și bolnavul devine afebril timp de minimum 24 ore.

– Tratamentul substitutiv cu produse de sânge: administrarea de masă eritrocitară poate fi necesară pentru corectarea anemiei datorate toxicității hematologice a drogurilor sau hemoragiei (menținerea nivelurilor hemoglobinei circulante >7 g/dl). Concentratele trombocitare sunt indicate în cazul complicațiilor hemoragice asociate trombocitopeniei sau – în cazul complicațiilor infecțioase – pentru menținerea numărului de trombocite peste 20000/ml.

– Tratamentul mucozitei: mucozita secundară droguri lor citostatice necesită terapie antalgică, o bună igienă locală cu soluții antiseptice și – în formele severe – nutriție parenterală.

Terapia de urgență a complicațiilor prezente în momentul diagnosticului:

– Terapia compresiunii mediastinale: tumora mediastinală masivă poate conduce la obstrucția căii aeriene, la complicații ale anesteziei și chirurgiei bioptice curente (stop respirator, stop cardiac, sângerare crescută), la probleme în plasarea cateterului venos central, ca și la sindromul de obstrucție a venei cave superioare; în absența terapiei de urgență, compromiterea căii aeriene și vasculară poate surveni în decurs de ore/zile!

Majoritatea autorilor sunt de acord că instituirea cât mai rapidă a chimioterapiei este cea mai adecvată, LMNH răspunzând la această modalitate terapeutică.

Dacă este previzibilă o întârziere legată de diagnosticul specific histopatologic, o strategie adecvată este inițierea radioterapiei cu doze mici (1200 cGy, câmp limitat!) la nivelul tumorii mediastinale masive, îndată ce prelevările bioptice periferice s-au efectuat și există confirmarea că a fost obținut suficient țesut pentru diagnostic.

Revărsatele pericardice masive (risc de aritmii și tamponadă cardiacă) și revărsatele pleurale mari pot necesita toracenteză sau pericardiocenteză.

– Profilaxia și tratamentul sindromului de liză tumorală: efect frecvent întâlnit în LMNH avansate și în cele cu tumori masive (în special în limfoa-mele abdominale cu celule mici nonclivate). Poate fi prezent în momentul diagnosticului – fiind expresia turnover-ului celular rapid, sau la debutul chimioterapiei. Complicațiile metabolice primare (hiperpotasemia, hiperfosfatemia și hipocalcemia secundară) pot conduce la deces, ca urmare a unor aritmii cardiace ireductibile. Combinația hiperuricemie și hiperfosfatemie cu depozitare intrarenală de acid uric și calciu poate determina insuficiență renală acută. Aceasta este agravată și de obstrucția ureterală prin masele retroperitoneale și prin infiltrația tumorală directă a rinichiului. Decesele precoce, datorate anomaliilor metabolice necontrolabile și insuficienței renale acute rămân probleme importante în tratamentul LMNH în stadii avansate.

Hiperhidratarea alcalină i.v. (lichide 3l/m2/zi, 1/3 din cantitatea de lichide sub formă de soluție NaHCO3 1,4% și 2/3 ca soluție de glucoza 5%), în asociere cu allopurinolul (300 mg/m2/zi, în priză unică, p.o. sau i.v.) trebuie instituită la toți bolnavii cu tumoră masivă sau în stadii avansate ale LMNH. Studiile imagistice pentru stadializare trebuie practicate cât mai rapid și utilizarea substanțelor de contrast evitată pe cât posibil. Anomaliile biochimice trebuie corectate cât mai mult înaintea inițierii chimioterapiei, deoarece administrarea acesteia accentuează distrugerea celulelor tumorale. Utilizarea agenților uricolitici (Uricozim 100 mg/kg/zi, până la depășirea riscului sindromului de liză tumorală), în asociere cu inițierea terapiei de inducție cu doze mici, progresive (prefaza citoreductivă) s-a demonstrat a reduce riscul nefropatiei uratice, ca și menținerea unei hiperdiureze alcaline (400-500 ml/m2/4 h) cu ajutorul furosemidului 1-2 mg/kg i.v.

În cazul apariției insuficienței renale acute oligurice, bolnavul cu LMNH trebuie inclus într-un program de substituție a funcției renale, înaintea inițierii chimioterapiei.

De asemenea, bolnavul trebuie monitorizat strict în cursul perioadei de chimioterapie de inducție (balanță hidrică, constante hemodinamice, ionogramă sanguină, produșii de retenție azotată, ECG etc.).

– Terapia complicațiilor neurologice are drept scop reducerea frecvenței leziunilor neurologice ireversibile. Afectarea neuromeningiană – mai frecventă și caracteristică limfbamelor cu celule T – răspunde la chimioterapia sistemică, în asociere cu terapia intratecală. În ceea ce privește compresiunea măduvei spinării (întâlnită tn special în limfoamele cu celule mici neclivate), majoritatea autorilor sunt de acord în prezent că cea mai bună atitudine o reprezintă instituirea cât mai rapidă a chimioterapiei sistemice.

2.6.2. Chimioterapia

Principiul de bază al concepției actuale terapeutice în LMNH la copil îl reprezintă eficacitatea chimioterapiei sistemice. Regimurile moderne de chimioterapie încorporează droguri citostatice utilizate și în tratamentul LAL la copil (prednison, vincristină, L-asparaginază, ID- și HD-MTX). Antraciclinele (daunorubicina și doxorubicina), citozinarabinozida și ciclofosfamida sunt încorporate, de asemenea, în cele mai multe regimuri terapeutice eficiente. Eficacitatea epipodofilotoxinelor (teniposid, eto-posid) a fost și ea demonstrată în malignitățile țesutului limfoid și acești agenți au fost încorporați în regimurile mai noi (BFM-NHL 93, LMB 96). Majoritatea optimală de terapie n-a fost însă atinsă, dovadă fiind varietatea drogurilor utilizate, a dozelor și a schemelor terapeutice existente în prezent.

Alegerea terapiei citostatice se face în funcție de varianta histopatologică și imunofenotipică, ca și de gradul extensiei bolii.

– Formele localizate: bolnavii în stadiile de boală localizată (stadiile I și II, aproximativ 35-40% din cazuri în statisticile mai importante – SFOP, BFM,

CCSG, POG) au un prognostic excelent, înregistrându-se 85-95% vindecări cu o varietate de regimuri chimioterapice puțin agresive. Atitudinea actuală în aceste cazuri este de a încerca reducerea intensității și duratei chimioterapiei, în scopul minimalizării efectelor toxice imediate (acute) și tardive.

Studiile actuale au relevat și alte concluzii importante pentru terapia LMNH localizate:

– iradierea sediilor primare de boală nu contribuie semnificativ la succesul terapiei, crescând – înschimb – riscurile toxicității;

– profilaxia recăderilor meningiene nu apare necesară, exceptând copiii cu localizare craniocervicali a bolii;

– regimurile terapeutice menționate dau rezultate excelente în LMNH cu celule B mature, obținându-se vindecarea în 9/10 cazuri;

– copiii cu forme localizate de LMNH limfoblastic nu răspund la fel de bine la tratamentul conform unor protocoale mai puțin intense și de durată limitată. Deoarece cele mai multe LMNH limfoblastice localizate sunt biologic și imunofenotipic similare LAL cu progenitori B, pare mai logic ca acești copii să fie tratați cu protocoale pentru LAL cu risc standard.

– Stadiile avansate: bolnavii în stadiile III și IV ale bolii reprezintă, conform celor mai largi statistici – 60-65% din totalul cazurilor. Și prognosticul acestor bolnavi s-a ameliorat considerabil prin utilizarea unor protocoale de chimioterapie sistemică agresivă.

Tratamentul trebuie orientat în funcție de aspectul histopatologic și de imunofenotipul celulelor maligne, deoarece unele regimuri terapeutice s-au dovedit eficace doar în unele subtipuri de tumori. Majoritatea acestor bolnavi se includ în două grupuri: limfomul limfoblastic mediastinal (cu celule T) și limfomul abdominal masiv cu celule mici noncli-vate (cu celule B mature).

– Tratamentul limfoamelor limfoblastice mediastinale în stadii avansate: chimioterapia sistemică trebuie efectuată conform unor protocoale agresive, derivate în general din protocoalele pentru tratamentul LAL-T cu risc înalt.

Studiile efectuate utilizând aceste protocoale an permis obținerea unor concluzii importante privind ameliorarea lor în viitor:

– riscul de recădere persistă timp de 2 ani de la inițierea tratamentului, de aceea tratamentul trebuie să dureze 18-24 luni;

– profilaxia sistemică a recidivelor la nivelul SNC este unanim acceptată, chiar dacă riscul recăderilor neuromeningiene este mai mic decât în cazul LAL-T; în schimb, radioterapia craniană nu aduce avantaje, crescând concomitent riscul toxicității imediate și tardive legate de terapie;

– peste 3/4 din bolnavi sunt în remisiune la 3 luni de la debut, prognosticul fiind însă mai puțin bun pentru copiii cu afectare SNC sau medulară în momentul diagnosticului;

– dacă nu se produc recăderi într-un interval de 30 luni de la debutul terapiei, copilul poate fi socotit vindecat.

– Tratamentul limfoamelor abdominale masive cu celule mici neclivate (celule B mature): în prezent, cele mai bune rezultate se obțin cu regimuri terapeutice de foarte mare intensitate și de scurtă durată, care încorporează CTX-HD sau MTX-HD, antracicline și ARA-C; de asemenea, ifosfamida este testată la bolnavii cu risc crescut. Ciclurile de chimioterapie sunt reluate la intervale cât mai scurte (îndată ce numărul neutrofilelor depășește 500-1000/ml), pentru a preveni recreșterea tumorii.

Concluziile utilizării acestui tip de regimuri de chimioterapie sistemică sunt:

– recăderile tind să apară precoce (în primele 8-10 luni de la debutul chimioterapiei) și terapia de întreținere nu s-a dovedit eficientă, ceea ce face ca durata maximă recomandată a tratamentului să fie de 3-6 luni;

– riscul recăderilor neuromeningiene este destul de înalt, ceea ce face ca profilaxia SNC (fără radioterapie craniană!) să fie indicată sistematic;

– bolnavii fără recăderi în primul an de la debutul chimioterapiei pot fi considerați vindecați;

– afectarea extensivă a măduvei osoase și afectarea SNC în momentul diagnosticului constituie factori de prognostic nefavorabil.

– Tratamentul limfoamelor cu celule mari anaplastice.

În stadii avansate aceste limfoame sunt heterogene clinic, biologic și imunofenotipic. De asemenea, o proporție relativ mică din bolnavii pediatrici se prezintă în stadii avansate ale bolii, experiența acumulată până în prezent nefiind suficientă pentru concluzii definitive.

O serie de particularități biologice ale procesului malign în aceste limfoame sunt importante pentru stabilirea strategiei terapeutice:

– interesarea măduvei osoase este excepțională;

– afectările/recăderile meningiene sunt și ele excepționale, cu excepția cazurilor cu afectare anterioară a măduvei osoase;

– recăderile tind să apară în primele 9-12 luni de tratament; bolnavii care recad răspund, în general, la chimioterapia e salvare și/sau la transplant de măduvă osoasă (TMO) allogenică.

Protocoalele de chimioterapie cele mai eficiente rămân să fie stabilite; profilaxia SNC apare a fi indicată (dar fără iradiere profilactică a SNC); radioterapia poate fi utilizată în cazul bolii reziduale după o chimioterapie adecvată.

– Tratamentul formelor rezistente și al recăderilor: eșecurile terapeutice au în prezent indicația includerii în protocoale de chimioterapie pentru stadii de faza a 2-a. Rolul chimioterapiei de salvare în asociere cu TMO autologă sau urmată de TMO allogenică este în curs de investigație.

2.6.3. Tratamentul chirurgical

– în momentul diagnosticului: tratamentele de exereză chirurgicală largă sunt inutile și pot fi chiar periculoase. Obiectivul principal al chirurgiei în acest moment trebuie să fie asigurarea unui diagnostic histopatologic cât mai precis, cu modalitățile cele mai puțin agresive, în formele localizate de boală, exereza tumorii primare (exemplu afectarea ganglionară izolată) se face în același timp cu biopsia chirurgicală. De asemenea, biopsia chirurgicală poate fi evitată ori de câte ori diagnosticul citologic corect este posibil prin alte mijloace (examenul lichidului de ascită sau al lichidului pleural, biopsia ghidată pe ac subțire, examenul măduvei osoase). Explorarea chirurgicală pentru stadializare apare, în prezent, inutilă. Rezecția chirurgicală primară este indicată numai în caz de tumori localizate ileocecale, manifestate – în general – prin semnele invaginației intestinale acute; prelevarea ganglionilor mezenterici este importantă pentru diagnosticul histopatologic.

În orice caz, intervenția chirurgicală/biopsia chirurgicală nu trebuie să întârzie cu mai mult de 24 ore debutul chimioterapiei sistemice!

– Chirurgia secundară (second look operation) este indicată după completarea curelor de chimioterapie, pentru „masele" reziduale. Ea constă în rezeceția totală a tumorii reziduale, dacă este posibilă, sau în biopsie largă, în caz că intervenția excizională este mutilantă. Rezultatele examenului histopatologic al tumorii restante este important și pentru strategia terapeutică viitoare: absența celulelor tumorale viabile justifică continuarea nemodificată a protocolului de chimioterapie, în timp ce persistența celulelor viabile impune trecerea la un protocol mai agresiv, sau la terapia de salvare +/- TMO.

2.6.4. Radioterapia.

Nu are indicații în LMNH ale copilului în prezent (inclusiv în cazul compresiunii căii aeriene, al compresiunii măduvei spinării, al sindromului de venă cavă superioară, al afectării nervilor cranieni sau al afectării testiculare!). Radioterapia poate complica sau compromite chimioterapia sistemică și trebuie pornit de la premisa că, în toate situațiile menționate mai sus, chimioterapia sistemică este cel putin la fel de eficace.

Radioterapia paliativă poate constitui o indicație în cazul tumorilor chimiorezistente.

3. MANIFESTĂRI CARDIACE ÎN

LIMFOAMELE MALIGNE

3.1. Manifestări primare cardiace ale limfoamelor maligne

Tumorile primare cardiace sunt rare și sunt frecvent clasificate ca „benigne" histologic. Oricum, atâta vreme cât toate tumorile cardiace au potențial de a genera complicații amenințătoare de viață și multe sunt actualmente curabile prin chirurgie, e important ca acestea să fie diagnosticate ori de câte ori e posibil. Aproximativ trei sferturi sunt histologic benigne, iar cele ce rămân sunt maligne și în aproape toate cazurile sarcoame.

Prezentare clinică

Pacienții cu neoplazie primară cardiacă pot prezenta o gamă variată de simptome care sunt comune și altor manifestări cardiace și pot mima boli obișnuite cardiovasculare cum ar fi: boala coronară, cardiomiopatii, pericardite, disfuncții valvulare.

Cea mai comună prezentare clinică este insuficiența acrdiacă (dispnee cu sau fără ortopnee sau dispnee paroxixtică nocturnă, edeme periferice) urmată de simptome cauzate de embolii periferice, cerebrale sau coronariene.

Prezentarea clinică este determinată de mulți factori precum localizarea tumorii, mărimea, ritmul de creștere și de invazie a structurilor vecine și tendința la embolizare (friabilitatea). Tumorile intracavitare tind să obstrueze valvele sau marile vase sau produc emboli; leziunile miocardice pot afecta sistemul de conducere determinând aritmii; leziunile pericardice pot duce la tamponadă cardiacă.

Definiția limfomului primar cardiac a fost foarte controversată, însă actual este acceptată afectarea primară cardiacă și pericadică. În această definiție se face disticția cu diseminarea cardiacă a limfomului non-Hodgkin (incidență de 24 % postmortem). În general limfoamele cardiace primare sunt limfoame agresive cu celule B și nu interesează (la momentul diagnosticului) decât cordul sau pericardul, fără alte afectări extracardiace.

Câteva studii citează faptul că dispneea este cel mai comun simptom, dar sunt citate și alte simptome cum ar fi aritmia, sindrom de venă cavă superioară, tamponada cardiacă, durere toracică și epigastrică, tulnurări neurovegetative. Insuficiența cardiacă instalată este rapid progresivă și refractară la tratamentul obișnuit.

Se poate observa o creștere prevalenței limfomului primar cardiac printre pacienții imunocompromiși, care au o mai mare disponibilitate de a dezvolta limfoam non-Hodgkin extraganglionar. De aceea trebuie suspectat la astfel de pacienți atunci când prezintă simptome cardiace.

Anatomie patogică

Caractere macroscopice

Limfomul cardiac se prezintă macroscopic sub formă de mase nodulare multiple, albe și ferme. Pe secțiune are aspect omogen de carne de pește, cu zone izolate de necroză. (figura 4)

Zona cea mai des afectată de limfomul cardiac primar este atriul drept, urmată de: ventricolul drept, ventricolul stâng, atriul stâng , septul interatrial și septul interventricular. Afectarea simultană a mai multor cavități este întâlnită la 75% din cazuri, însă se pot întâlni și tumori limitate la atriu, pericard sau arterele coronare. Tipic pentru pericard este invazia prin contiguitate.

Figura 4. Piesă anatomo-patologică. Se observă o masă tumorală albă, multinodulară în peretele atriului drept și infiltrarea pericardului (săgeata) ți obstrucția venei cave superioare (*)

Caractere microscopice

Majoritatea limfoamelor cardiace primare sunt limfoame cu celule B. (figura 5). Aceste tumori descriu o gamă variată de tipuri histologice incluzând limfoame cu celule B bine diferențiate, limfom folicular, limfom cu celule mari și limfom cu celule nedifernțiate Burkitt-like. În mod obișnuit limfomul infiltrează miocardul înconjurător, grăsimea pericardiacă, pericardul și chiar adventicea arterelor coronare.

Figura 5. Microscopie optică (300X; H-E) demonstrează prezența celulelor limfoide închise la culoare înconjurând și infiltrând miocitele.

Diagnosticul de laborator

Lichidul pericardic când este prezent, este de obicei masiv. Analiza citologică a acestuia este diagnostică în 67 % din cazuri; chiar dacă acset procent este destul de mare, biopsia directă prin toracotomie este adesea necesară.

Diagnostic imagistic

De obicei evaluarea imagistică, în contextul unei simptomatologii cardiace, începe cu radiografia de torace cae poate evidenția cardiomegalie, semne de insuficiență cardiacă, pleurezie. Lărgirea unei cavități poate rezulta datorită unei tumori intracavitare, în timp ce tumorile intramurale determină modificări de contur sau cardiomegalie.

Neoplasmul pericardic de obicei produce o acumulare de lichid intrapericardic rapida si refractară la tratament.

Diagnosticul și managementul tumorilor primare de cord au fost facilitate de către folosirea tehnicilor imagistice noninvazive.

Chiar dacă ecografia transtoracică este utilă în evaluarea preliminară a unei suspiciuni de tumoră cardiacă, ecografia transesofagiană este adesea necesară pentru o apreciere mult mai fidelă a afecțiunii.

Computer tomografia (CT) (figura 6) caracteristicile morfologice, localizarea și extinderea tumorii; avantajul CT față de ecografie este în principal în legătură cu evaluarea pericardului și a marilor vasea.

Indicația RMN cardiac este bine stabilită în evaluarea preoperatorie a tumorilor cardiace. Caracteristicile RMN (rezoluția spațială, achiziția multiplanară de imagini, contrastul mare al imaginii) folosesc la localizarea și raporturile anatomice ale masei tumorale cu structurile cardiace și cu ele învecinate. În unele cazuri, folosirea substanței de contrast crește contrastul dintre zona de delimitare dintre miocardul normal și tumoră.

Uneori prezența lichidului pericardic poate fi singura anomalie gasită la CT și RMN sau numai o îngroșare a pericardului. În cazurile în care sunt evidențiate mase tumorale, aspectul imagistic al acestora poate fi variat: mase polipoide bine circumscrise sau leziuni infiltrative cu margini rău delimitate.

Tumorile sunt hipodense în timpul T1-RMN (figura 7) și hiperdense în T2, dar de fiecare dată sunt izodense relativ la miocard. La fel și în cazul CT leziunile sunt izoatenuate relativ la miocard și suferă un enhencement neomogen la administrarea substanței de contrast. De aceea utilizarea substanței de contrast în ambele metode imagistice poate fi de folos în delimitarea tumorii de țesutul sănătos.

Figura 6. CT cu contrast relevă o masă tumorală în ventricolul stâng

Figura 7. T1 RMN – invazia venei cave superioare

Prognostic

Prognosticul pacienților cu limfon cardiac primar este prost, însă diagnosticul precoce și instituirea unei chimioterapii rapide poate determina remisia sau paleația, cu creșterea supraviețuirii. Nu există nici un caz concret în care chirurgia tumorii ar îmbunătăți prognosticul, în schimb aceasta este o metodă bună de paleație.

3.2. Manifestări secundare cardiace ale limfoamelor maligne

Metastazele cardiace sunt de câteva ori mai frecvente decât tumorile primitive și, deoarece speranța de viață a pacienților cu forme variate de neoplazie este prelungită prin tratament mai eficient, este probabil că și frecvența metastazelor cardiace va crește. Deși metastazele cardiace apar în 1-20% din totalul tipurilor tumorale, incidența este în general crescută în melanomul malign și întrucâtva mai puțin crescută în leucemie și limfom.

Metastazele cardiace apar aproape întotdeauna în contextul unei boli primitive generalizate și cel mai adesea există tumoră fie primitivă, fie metastatică în altă parte în cavitatea toracică. Cu toate acestea, uneori o metastază cardiacă poate fi prezentarea inițială a unei tumori localizate în altă parte a corpului.

Metastazarea la nivelul cordului se face pe cale hematogenă, limfatică sau prin invazie directă. Metastazele cardiace sunt în general noduli mici, duri; se pot întâlni de asemenea infiltrări difuze, în special în sarcoame sau neoplazii hematologice (limfoame). Pericardul este cel mai adesea afectat, urmat de afectarea miocardului oricărei camere și, rareori, de afectarea endocardului sau valvelor cardiace.

Prezentare clinică

Metastazele cardiace determină manifestări clinice numai aproximativ 10% din timp și rareori pot cauza decesul. La cei mai mulți pacienți ele nu sunt cauza semnelor clinice de prezentare, dar apar în contextul unui neoplasm identificat anterior. Deși metastazele cardiace pot prezenta un număr mare de semne și simptome nespecifice, cele mai obișnuite sunt dispneea, semne de pericardită acută, tamponada cardiacă, o creștere rapidă a siluetei cardiace pe radiografia toracică, apariția unei tahiaritmii ectopice, bloc AV si insuficiență cardiacă congestivă. Ca și în cazul tumorilor cardiace primitive, prezentarea clinică este mai strâns legată de localizarea și dimensiunea tumorii decât de tipul ei histologic. Multe din aceste semne și simptome pot apărea de asemenea în miocardită, pericardită sau cardiomiopatia determinate de radioterapie sau chimioterapie.

Tumorile care afectează pericardul sunt cel mai obișnuit secundare unei neoplazii originare în sau invadând mediastinul. Tabloul clinic obișnuit al tumorii pericardice maligne este un revărsat pericardic adesea hemoragic, care se dezvoltă insidios. Explorarea chirurgicală este necesară pentru a stabili un diagnostic de certitudine și pentru a realiza un tratament radical sau, mai frecvent, paliativ.

Diagnostic paraclinic

Semnele electrocardiografice sunt complet nespecifice și pot include modificări ale ST-T, voltaj scăzut QRS, aritmii și tulburări de conducere. Pe radiografia toracică silueta cardiacă este cel mai adesea normală, dar poate evidenția un revărsat pericardic sau contur bizar. Ecocardiografia este utilă pentru diagnosticul revărsatului pericardic și vizualizarea metastazelor mai mari.

Tomografia computerizată, rezonanța magnetică nucleară și imagistica radioizotopică cu galiu sau taliu pot furniza date anatomice utile. Angiografia poate descrie leziuni discrete, iar pericardiocenteza poate permite un diagnostic citologic specific; întrucât cei mai mulți pacienți cu metastaze cardiace prezintă boală generalizată, tratamentul constă în general în pericardiocenteza atunci când există compromitere hemodinamică și tratament adresat tumorii primitive, îndepărtarea unui revărsat malign prin pericardiocenteza, cu sau fără instilare concomitentă a unui agent sclerozant (de exemplu tetraciclină), sau realizarea unei ferestre pericardice pentru drenarea în spațiul pleural pot ameliora simptomele și întârzia sau preveni reacumularea revărsatului.

3.3. Modificări cardiace legate de tratament

3.3.1. Modificări cardiace datorită iradierii mediastinale

Afectarea cardiacă după iradierea mediastinală din cadrul tratamentului limfoamelor maligne estelegată de doza aplicată și suprafața iradiată. Atât pericardul cât și miocardul sunt afectate de iradiere. Spectrul afectării cardiace se întinde de la leziuni asimptomatice radiologic la boli amenințătoare de viață (pericardită constrictivă).

Incidența afectării cardiace după iradiere în manta cu doze mari este de aproximativ 13 % atât la copii cât și la adulți.

Afectarea vasculară (fibroză coronariană, accelerarea ateromatozei) au fost observate la distanță la supraviețuitori bolii Hodgkin care au primit iradiere în manta cu doze mari.

Când afectarea cardiacă apare după radioterapie, este adesea dificil de precizai în ce măsură radioterapia reprezintă cauza. Patogenia bolii cardiace aterosclerotice este multifactorială. Expunerea unui volum cardiac mare la doze înalte de radioterapie stimulează probabil dezvoltarea bolii coronariene. Iradierea cardiacă poate avea drept rezultat o „pericardită" acută. Simptomele pot include durere toracică și febră, cu sau fără revărsat pericardic. Acest sindrom este de regulă autolimitat și, în mod tipic, se manifestă la câteva luni după tratament. Revărsatul pericardic asimptomatic poate fi cea mai obișnuită manifestare a bolii cardiace induse de iradiere. Se detectează de regulă radiologie si se confirmă prin ecocardiografie.

Majoritatea pacienților cu pericardită constrictivă indusă prin iradiere au primit mai mult de 40 Gy pe o porțiune mare a cordului. Riscul crește semnificativ cu doze mai mari de 50Gy.

Modificările cardiace cronice pot debuta de la 6 luni la câțiva ani după iradiere. Simptomele clinice pot indica o boală constrictivă cronică datorată fibrozei pericardice, miocardice și endocardice – o pancardită. Semnele clinice pot include dispnee, durere toracică, dilatație venoasă, revărsat pleural și puls paradoxal.

3.3.2. Modificările cardiace legate de chimioterapie

O mare varietate de agenți farmacologici pot afecta acut miocardul, producând un model de inflamație (miocardită), sau pot conduce la afectare cronică de tipul observat în cardiomiopatia dilatativă idiopatică. Anumite medicamente produc numai modificări electrocardiografice, în timp ce altele pot precipita insuficiența cardiacă congestivă fulminantă și decesul.

Toxicitatea legată de antracicline

Câteva antibiotice produse de microorganisme Streptomyces au proprietăți anticanceroase. Acțiunea se datorește legării non-covalente de ADN. Moleculele de antibiotic prezintă o regiune inelară plană, care se intercalează între bazele pereche ale acidului nucleic, de care se leagă strâns. Consecutiv, este favorizată ruperea lanțurilor de ADN și este împiedicată refacerea acestora de către topoizomeraza II. Interacțiunea cu ADN-ul este responsabilă de proprietățile citotoxice, mutagene și cancerigene. Citotoxicitatea este independentă de fazele ciclului, dar este mai exprimată în faza S (ca și în cazul agenților alchilanți); o excepție o reprezintă bleomiciua, care oprește ciclul celular în faza G2.

Antibioticele citotoxice dactinomicina, doxorubicina și bleomicina – sunt actualmente folosite mai ales în asociații polichimioterapice. Utilitatea lor este limitată de toxicitate, care pentru unele îmbracă aspecte particulare de exemplu antibioticele antraciclinice (doxorubicina și daunorubicina) pot produce o cardiomiopatie severă caracteristică, iar bleomicina are o toxicitate pulmonară deosebită, dar nu deprimă practic hematopoieza.

Doxorubicina (doxorubicin, adriamycin, adriblastina) este produsă de Streptomyces pencetius, face parte din grupa antibioticelor antraciclinice. Arc structură glicozidică, cuprinzând un aglicon tetraciclinic și o aminohexoză caracteristică – daunozamina.

Spectrul oncostatic este larg. Principalele indicații sunt sarcoamele de părți moi, osteosarcomul, boala Hodgkin și limfoamele nehodgkiniene, leucemiile acute, cancerele de sân, genitourinare, tiroidian, pulmonar, gastric, neuroblastomul. Se folosește ca medicație unică sau, mai des, în diferite asociații chimioterapice – de exemplu împreună cu bleomicina, vin-blastina și dacarbazina (ABVD) în boala Hodgkin.

Doxorubicina se injectează intravenos. Când se administrează ca medicație unică doza recomandată este de 60 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni, până la un total de 550 mg/m2, în cazul schemei ABVD se injectează doxombicina 25 mg/m2 în zilele l și 14 ale fiecărei luni.

Doxorubicina are o toxicitate mare.

Ca reacții acute la injectarea intravenoasă pot apărea greață și vomă, diaree, modificări electrocardiograftce și aritmii ventriculare, rareori fenomene anafilactoide. La circa 2/3 din bolnavi se produc leucopenie și trombocitopenie; deprimarea medulară este maximă după 1-2 săptămâni, cu revenire la 3-4 săptămâni de la administrare.

Efectul toxic caracteristic antibioticelor antraciclinice este cardiomiopatia, tradusă prin anomalii electrocardiografice, aritmii, uneori insuficiență cardiacă gravă, rebelă la tratament, care poate evolua letal. Frecvența acestui tip de reacție adversă este mare (27 %) când doza totală depășește 550 mg/m2.

Toxicitatea cardiacă a doxorubicinei (și a celorlalte antibiotice antraciclinice) poate fi micșorată prin asocierea cu dexrazoxan (dexrazoxane, cardioxane, zinecard), care acționează probabil prin împiedicarea formării complexului antraciclină – fier. De asemenea, poate fi utilă asocierea cu alfa-tocoferol (vitamină E), care acționează ca antioxidant. Amifostina (amifostine, ethyol) este alt citoprotector față de efectele citotoxice ale antibioticelor antraciclinice și altor anticanceroase (ciclofosfamida, cisplatina).

În studii ale unor cazuri de copii care au primit 3-4 cicluri de ABVD (doxorubicină totală de 150-200 mg/m2) și iradiere în manta cu doze mici, un mic procent dintre pacienți au prezentat afectări cardiace asimptomatice diagnosticate prin screening ecocardiografic. Incidența suferinței cardiace simptomatice a fost mică. Astfel rolul doza cumulativă mică de doxorubicină devine cardiotoxică în prezența iradierii cu doză mică probabil printr-un mecanism de cumulare a cardiotoxicității.

Doxorubicina este contraindicată la cardiaci și trebuie evitată sau folosită cu prudență la bolnavii cu insuficiență hepatică (deoarece epurarea se face predominant prin metabolizare în ficat). Asocierea cu ciclofosfamida crește riscul cardiotoxic.

Daunorubicina (daunorubicine, daunomycin, rubidomycin, cerubidine, daunoblastina, rubomycin), antibiotic antraciclinic, este produs de același Streptomyces și are structură chimică foarte apropiată de aceea a doxorubicinei.

Se injectează intravenos, în monoterapie 50-75% mg/m2 odată la 3-4 săptămâni, în cadrul polichimioterapiei 60 mg/m2 la aceleași intervale.

Toxicitatea este asemănătoare celei a doxorubicinei. Cardiotoxicitatea este ceva mai mică.

Toxicitatea legată de clofosfamide

Doze mari de ciclofosfamidă pot produce insuficiență cardiacă congestivă acută sau în timpul a 2 săptămâni de administrare; o trăsătură histopatologică caracteristică este edemul miocardic și necroza hemoragică.

Ciclofosfamida (cyclophospharhide, cyclophosphan, cytoxan, endoxan, ledoxina) este o bis-cloretilamină cu o grupare fosfamidică substituită la azot. Compusul, relativ stabil în soluție apoasă, este lipsit de reactivitatea chimică a clormetinei, respectiv nu este direct agresiv pentru țesuturi.

Ciclofosfamida este agentul alchilant cel mai folosit terapeutic, administrându-se ca medicament unic sau în asociații polichimioterapice (împreună cu metotrexat, fluorouracil, vincristină, doxorubicină, pred-nison). Indicațiile principale sunt limfoamele nehodgkiniene și boala Hodgkin, mielomul multiplu, cancerul de sân, cancerul ovarian. Poate fi de asemenea utilă în cancerul pulmonar microcelular, cancerul de col uterin, sarcomul Ewing, neuroblastom, rabdomiosarcom și sarcoame în general, în leucemia acută limfoblastică la copii, leucemia acută mieloidă, leucemia limfocitară cronică.

Ca medicație unică se injectează intravenos 1 g/m2 într-o singură doză. Pe cale orală se recomanda 3,5-5 mg/kg și zi timp de 10 zile, după care se potrivește doza de întreținere.

Toxicitatea cardiacă a fost evidențiată la pacienții tratați cu doze mari de ciclofosfamidă (100-200 mg/kg). Ifosfamida, un alt agent alchilant înrudit cu ciclofosfamida este implicat în determinarea cardiomiopatiei și a aritmiei la doze de 10-18 g/m2.

Toxicitatea cardiacă asociată chimioterapiei și radioterapiei poate fi amenințătoare de viață, poate limita dozele și durata tratamentului și afecta pe termen lung sau scurt calitatea vieții pacientului.

De aceea noi metode în managementul chimioterapiei au fost propuse pentru a diminua aceste efecte nedorite:

modificarea programului de administrare,

selecția pacienților cu risc scăzut,

atenta monitorizare cardiacă a pacienților pe toată durata tratamentului,

folosid analogi de doxorubicină mai puțin toxici în formule liposomale.

Radioterapia are un effect toxic aditiv la efectul toxic al chimioterapicelor. Folosirea tehnicilor moderne de radioterapie fac ca incidența cardiomiopatiei să fie rară.

PARTEA PERSONALĂ

Prezentare cazuri

Cazul 1

J.P. 6 ani, sex masculin, din mediul urban se internează pentru un bloc ganglionar gigant stâng. Mama observă în urmă cu 2 ani adenopatia latero-cervicală stângă, neînsoțită de alte manifestări subiective. În ultimele 6 luni, formațiunea s-a mărit considerabil, motiv pentru care se prezintă pentru diagnostic și tratament de specialitate.

Examenul fizic relevă blocul ganglionar gigant latero-cervical stâng ce se întinde până în fosa supraclaviculară stângă, cu deformarea regiunii („gât proconsular”), alcătuit din numeroși ganglioni cu diametru de 2 cm, mobili, nedureroși (aspect de „sac cu nuci”).

Examenul de laborator nu relevă modificări semnificative. La radiografia toracică standard se observă o intensă infiltrație hilară și hiliobazală, opacități laterocervicale stângi cu contur policiclic ce depășesc superior mediastinul cu 2-3 cm.

Biopsia ganglionară pune diagnosticul de boală Hodgkin cu celularitate mixtă și focare periferice cu scleroză nodulară.

Tratamentul a fost următorul:

– cure repetate, lunare, cu schema ABVD timp de 6 luni

– urmate de 33 ședințe de cobaltoterapie asociate cu Ciclofosfamidă și Bleomicină

– se continuă încă 2 luni schema VBL, Adriamicină, Doxorubicină, Bleomicină.

Reinternări:

1. la 8 luni de la prima internare, se internează în status epilepticus pentru care se administrează anticonvulsivante. În evoluție prezintă semne specifice unei meningite virale, motiv pentru care se practică un tratament antiviral. Se continuă și tratamentul antitumoral, cura ABVD.

2. la un an de la prima internare prezintă un suflu sisstolic II/6 parasternal stâng, fără iradiere. La examenul ecocadiografic se observă o reacție pericardică redusă. Se introduce în cură Ifosfamida.

3. la un an și două luni de la prima internare se observă creșterea cantității reacției pericardice și un depozit fibrinos, fără fenomene de tamponadă. Se începe un tratament antiinflamator cu Prednison.

4. la doi ani de la prima internare se observă ecocardiografic o cantitate mare de lichid pericardic cu risc de tamponadă. Se practică pericardotomie, drenaj și biopsie pericardică.

5. la 4 luni de la ultima internare persistă lichidul pericardic, iar ecocardiografic se observă prezența de aderențe pericardice datorită reacției sero-fibrinoase, cu un pericard hiperecogen. Se practică pericardectomie.

Cazul 2

D.M.A. de 7 ani de sex masculin din mediu urban, cu antecedente de LMNH mediastinal stadiul III cu celule PreT, se internează în urmă cu o lună în secția de Pediatrie a Spitalului Județean Bacău cu diagnosticul de pleurezie dreaptă pentru care s-a efectuat puncția evacuatorie și biopsia pleurală. Pacientul este trimis la Spitalul de Pediatrie Iași.

Examenul clinic evidențiază prezența revărsatului lichidian și a insuficienței respiratorii secundare.

Se practică pleurostomie minimă și se transferă în clinica de oncologie.

Examenul de laborator indică creșterea leucocitelor, iar exameul ecocardiografic relevă prezența unei formațiuni precordiale extracardiace care comprimă cavitățile cordului și prezența unei cantități mari de lichid intrapericardic. Se impune drenajul cavităților pleurale și pericardice, pentru care se transferă în Clinica de chirurgie Pericardică, apoi se trimite în secția de oncologie pentru chimioterapie.

La reevaluarea clinică se constată prezența ambelor revărsate pericardice și pleurale. Se începe o cură de citostatice, dar starea pacientului se agravează cu accentuarea insuficienței respiratorii, pacientul decedând în final.

Cazul 3

D.L. de 12 ani, de sex feminin, din mediul rural, se internează în Clinica de Oncologie prin transfer din Clinica de Chirurgie Pediatrică pentru edem facial, jugulare turgescente, dispnee și dureri toracice, disfonie, disfagie. Radigrafia toracică, ecocardiografia, rezultatul puncției pericardice și pleurale stabilesc diagnosticul de limfom mediastinal cu extensie pericardică, sindrom de compresiune a VCS și pleurezie dreaptă.

Ecocardiografia pune în evidență existența unei formațiuni tumorale la baza de implantare a tricuspidei anterioare.

Tratamentul antineoplazic s-a efectuat cu asocierea CTX + VCR și corticoterapie cu Dexametazon, evoluția fiind favorabilă.

După 2 luni de tratament se reevaluează clinic și se constată clinic, radiologic și ecografic prezența lichidului pleural. Ecocardiografia atestă persistența formațiunii tumorale, prezența lichidului pericardic în cantitate medie-severă și afectarea funcției ventriculare.

Cazul 4

C.R.O. de 8 ani, de sex masculin, din mediul rural, prezintă de aproximativ o lună fatigabilitate, scădere ponderală, iar de două săptămâni acuză scăderea apetitului și apariția adenopatiei submandibulare, axilare, inghinale, motive pentru care este orientat de către medicul de familie spre Clinica de Oncologie a Spitalului de Pediatrie Iași.

Radiografia pulmonară relevă o opacitate situată parasternal stâng, deasupra bifurcației bronhiei principale stângi și reacție pleurală costomarginală.

Ecocardiografia arată existența unei reacții lichidiene pericardice abundente.

Se transferă în Clinica de Chirurgie Pediatrică pentru puncție evacuatorie și diagnostică. Se lasă pe loc un tub de dren.

Tratamentul antineoplazic s-a realizat cu Vincristină + Famorubicină + Ciclofosfamidă. La 24h după ultima cură a apărut brusc o erupție eritematoasă inițial localizată, apoi s-a generalizat. La 5 zile după cură s-a conturat tabloul unei aplazii medulare severe. Necroliza epidermică a predispus la apariția deshidratării, cu tulburări hidro-electrolitice.

Evoluția a fost spre agravare progresivă, în final apărând edem pulmonarde șoc septic cu insuficiență cardio-respiratorie și deces.

Cazul 5

Ș.A. de 14 ani, de sex feminin, din mediul urban, relatează că de aproximativ 1 lună prezintă scădere ponderală, astenie fizică, tegumente palide și bombarea regiunii anterioare a trunchiului. De 6 luni au apărut leziuni eritemato-descuamative ale scalpului, iar de o lună prezintă leziuni similare în regiunea hipogastrică, axilară stângă. În urma unui consult medical, s-a descoperit radiologic lărgirea importantă a mediastinului superior și mijlociu, lichid pleural drept, lichid pericardic. Se inernează cu observația de limfom.

Examenul clinic evidențiază o adenopatie masivă supraclaviculară și axilară bilateral, mobilă, nedureroasă. Datele de laborator sunt sugestive pentru diagnosticul de boală Hodgkin mediastinală.

Radiografia toracică standard evidențiază o lărgire a mediastinului superior și mijlociu, cu margini infiltrative și cu contur policilic.

Ecocardiografia relevă reacția pericardică importantă cu semne de tamponadă care necesită pericardiocenteză de drenaj.

Cura de citostatice instituită este ABVD; cura este relativ bine tolerantă, cu evoluție bună, dar lentă, cu diminuare a adenopatiei mediastinale, dar cu menținerea opacității lobare și a reacției pleuro-pericardice.

Tratamentul afectării pericardice a constat din Dexametazonă și Nifedipin, iar cura de citostatice a fost însoțită cu Allopurinol.

La o lună de la ultima internare se menține reacția pericardică medie cu depozite serofibrinoase, semnele de tamponadă se mențin, dar sunt mai reduse. Pentru grăbirea vindecării, se recomandă puncție pericardică evacuatorie.

La o lună după ultima internare apar pe EKG numeroase extrasistole ventriculare nesistematizate, izolate și un BRD.

În toată această perioadă a fost continuată cura ABVD.