Interactiuni Medicamentoase

Introducere

PARTEA GENERALĂ

Date generale privind interacțiuni medicamentoase

Sinergism și antagonism

2. Potențializare și antagonism

3. Mecanisme de interacțiune medicamentoasă

3.1.Interacțiuni chimice și fizice diverse

3.2. Interacțiuni în absorbția digestivă

3.3. Interacțiuni datorate legării proteice

3.4. Interacțiuni datorate metabolismului intensificat

3.5. Interacțiuni datorate inhibării metabolismului

3.6. Interacțiuni datorate alterării expresiei renale

3.7. Interacțiuni datorate modificărilor de pH

3.8 Interacțiuni datorate modificărilor electrolitice

3.9. Interacțiuni la nivelul receptorilor:

3.9.1. Mecanisme directe

3.9.2. Mecanisme indirecte

3.10. Interacțiuni multiple

3.11. Incompatibilități farmaceutice

PARTEA PRACTICĂ

Aspecte privind asocierile de antibiotice

Material și metodă

Rezultate

Manifestări hepatotoxice în cazul rifampicinei și izoniazidei

Creșterea otoxicității prin asociere de aminoglicozide

Interacțiuni eritromicină – teofilină

Interacțiuni cloramfenicol – fenitoină

Sinergism amoxicilină –acid clavulanic

Aspecte privind interacțiuni între alte grupe de medicamente în afara antibioticelor

Accidente hemoragice produse prin antivitamina K

Tabele privind diverse interacțiuni între antibiotice și între antibiotice și alte medicamente

DISCUȚII ȘI CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

75 pagini

=== FARMACIE ===

Introducere

Terapeutica medicamentoasă modernă se caracterizează prin utilizarea de substanțe cu activitate ridicată având avantajul unor efecte utile în majoritatea afecțiunilor. Ca urmare a folosirii acestor substanțe, s-a produs în ultima perioadă, o modificare favorabilă a evoluției și prognosticului numeroaselor afecțiuni.

Pe de altă parte însă avantajul terapeutic este dublat de o serie de dezavantaje reprezentate de efectele nedorite determinate de medicamente. Aceste efecte nedorite dau reacții adverse și sunt în primul rând consecința activității ridicate a medicamentului modern. În numeroase cazuri, reacțiile adverse nu pot fi evitate și sunt imprevizibile.

De cele mai multe ori, reacțiile adverse pot fi evitate sau pot fi reduse ca gravitate dacă medicamentul este utilizat corect ținând seama de factori determinanți sau favorizanți în producerea reacțiilor adverse.

Unul din factorii importanți în producerea reacțiilor adverse este și asocierea de diferite medicamente. S-a stabilit astfel prin studii clinice largi că incidența și gravitatea reacțiilor adverse este în raport direct cu numărul medicamentelor utilizate concomitent la un bolnav.

S-a constatat prin anchete clinice că există astăzi o tendință din ce în ce mai accentuată de a utiliza asocieri medicamentoase, de cele mai multe ori nejustificate.

Aceste asocieri nejustificate se fac, în scopul unei hiperprotecții a bolnavului, mai ales în condițiile lipsei unui diagnostic exact.

O exasperare frecventă în domeniul antibioticelor, chimioterapicelor antibacteriene considerându-se că un spectru mai larg conferă o siguranță terapeutică mai bună. Se pornește de obicei de la raționamentul că “ un antibiotic este bun, două sunt și mai bune și trei sau mai multe vindecă pe oricine”. Evident că un astfel de raționament este nejustificat și determină numeroase inconveniente ca : mărirea riscului de reacții adverse toxice, risc crescut de alergizare, de selecționare de germeni multirezistenți, respectiv devalorizarea unor antibiotice, cheltuieli inutile, etc.

O altă greșeală terapeutică, diametral opusă, este folosirea monoterapiei în condițiile în care o terapie asociată este obligatorie. Astfel în unele afecțiuni asocierea de medicamente bine alese determină o mărire a eficacității, o reducere a efectelor nedorite, o corectare a unor efecte secundare, etc.

Spre exemplu asocierea de antituberculostatice este obligatorie pentru a preveni apariția formelor rezistente de Bacil Koch (B.K.).

Asocierea de antibiotice, în special beta – lactinice și aminoglicozidice este obligatorie în afecțiuni grave cu germeni puțin sensibili sau cu tendință la dezvoltare rapidă a rezistenței.

Asociarea de antihipertensive permite corectarea afecțiunii la nivelul diferitelor verigi patogenice, creșterea eficacității, reducerea dozelor, respectiv reducerea toxicității, corectarea unor mecanisme compensatoare generale de către unul sau altul dintre medicamente.

Ținând seama de aceste aspecte am considerat necesar un studiu clinic privin farmacologia interacțiunilor medicamentoase.

Studiul a fost axat mai ales pe terapia pediatrică și în special pe antiboitice și chimioterapice antibacteriene.

Am căutat ca prin cazurile selecționate în clinică, în ambulator, sau cele rezultate pe fișele de farmacovigilență, să ilustrăm principalele asocieri inadecvate și să evidențiem mecanismele de producere a efectelor nedorite.

Partea practică este precedată de o parte generală în care am realizat o trecere în revistă a principalelor aspecte moderne privind interacțiunile medicamnetoase.

Am considerat util să prezentăm și unele aspecte legate de incompatibilități farmaceutice în general neglijate sau mai puțin cunoscute. Astfel de incompatibilități farmaceutice pot să producă fie o scădere sau anihilare a efectului, fie chiar o mărire a efectelor toxice. Studiul a fost efectuat în scopul de a sugera principalele măsuri de evitare a unor interacțiuni nefavorabile considerând că aceasta va aduce un aport la o mai bună utilizare a medicamentului, respectiv la creșterea beneficiului terapeutic.

Am prezentat unele tabele privind principalele interacțiuni medicamentoase posibile, în special în domeniul medicației antibacteriene.

A. PARTEA GENERALĂ

Date generale privind interacțiunile medicamentoase

A devenit din ce în ce mai evident faptiul că efectul

multor medicamente, administrate simultan, nu poate fi previzibil pe baza cunoștințelor despre efectele lor când sunt administrate ca medicament unic. Deși cele mai vechi observații despre interacțiunile medicamentoase provin din investigațiile fundamentale ale agoniștilor și antagoniștilor asupra receptorilor, date recente despre interacțiuni medicamentoase dobândite din experimente pe animale, au fost utilizate pentru avantajul terapeutic, la om.

Interacțiuni de diverse tipuri pot să apară între structuri chimice de același fel. Când apare o interacțiune, răspunsul farmacologic net poate rezulta din:

intensificarea efectelor unuia dintre medicamente;

apariția totalității noilor efecte ce nu sunt observate în cazul în care medicamentul este utilizat singur;

inhibarea efectului unuia dintre medicamente de către celălalt;

nici o modificare în efectul net deși cinetica și metabolismul unuia sau ambelor medicamente pot fi substanțial modificate.

Estimarea incidenței interacțiunilor medicamentoase variază de la 3-5% la bolnavii ce primesc câteva medicamente, până la 20% sau mai mult la bolnavii care iau 10 până la 20 de medicamente.

Datorită faptului că media pacienților care sunt spitalizați primesc 6-8 medicamente, problema interacțiunilor este foarte actuală. Desigur, internări repetate, îmbolnăviri și decese pot rezulta din interacțiuni medicamentoase care ar fi putut fi prevenite adesea.

În orice situație terapeutică, medicul cât și farmacistul trebuie să cunoască efectele medicamentului înainte de a-l administra și sătabilească limitele de toxicitate dincolo de care administrarea medicamentului se întrerupe. Aceste cerințe sunt necesare în cazul administrării concomitente a mai multor medicamente.

Cunoștințele despre interacțiunile medicamentoase, permit medicului sau farmacistului să reducă ori să prevină toxicitatea medicamentoasă fie prin ajustarea dozajului sau a schemei terapeutice, fie prin alegerea unui alt agent terapeutic.

Utilizarea crescândă a medicamentelor face imposibilă memorizarea catalogului, sau măcar recunoașterea interacțiunilor medicamentoase mai importante cu care se confruntă un farmacist. În orice caz, medicul și farmacistul va găsi utilă clasificarea multiplelor mecanisme datorită cărora poate să apară o interacțiune madicamentoasă.

Intenția este de a focaliza acele interacțiuni care rezultă din efecte adverse sau nedorite. Numeroase efecte benefice ce rezultă din interacțiuni medicamentoase au devenit factori importanți îm terapie.

Utilizarea simultană a mai multor medicamente este adesea importantă în obținerea efectului terapeutic. Alegera medicamentului care va fi utilizat în asociație cu alt medicament se bazează pe principiile farmacologice. În tratementul hipertensiunii, un singur antihipertensiv este activ la un procent redus de bolnavi. În tratementul insuficienței cardiace, utilizarea simultană a unui glicozid cardiac și a unui diuretic este adesea utilă pentru a obține un efect adecvat la nivelul cordului pentru a evita apariția edemului pulmonar acut. Terapia multimodală este adesea utilizată în chimioterapia cancerului și pentru terapia diferitelor boli infecțioase. În aceste cazuri, scopul terapiei multimodale este de a îmbunătăți rezultatul administrării medicamentelor și de a împiedica apariția de celule maligne sau microorganisme rezistente la acțiunea medicamentelor disponibile.

Interacțiunea medicamentoasă reprezintă posibilitatea unui medicament dintr-o anumită clasă, de a modifica intensitatea efectului farmacologic al unui alt medicament, administrat concomitent. Rezultatul final poate fi crescut sau diminuat pentru unul sau chiar ambele medicamente.

Interacțiunile pot afecta farmacocinetica (modificarea absorbției, distribuției sau disponibilitatea unui medicament de către celălalt) sau farmacodinamica (interacțiuni între agoniști și antagoniști la nivelul receptorilor).

1. Sinergism și antagonism

Vorbim despre sinergism când două medicamente au efecte care acționează în același sens. Astfel, două parasimpatomimetice își asociază efectele asupra aceluiași receptor muscarinic; acționează sinergic. Acest efect este aditiv : efectul observat este suma efectelor fiecăruia dintre ele. În același mod proprietăților anticoagulante ale aspirinei se asociază celor ale antivitaminei K. Chiar dacă mecanismul lor acționează diferit (efect antigregant plachetar și inhibiția sintezei factorilor de coagulare vitamino –K –dependent ) rezultă un sinergism al efectelor anticoagulante majorând riscul hemoragic al bolnavilor tratați în prealabil numai cu antivitamina K. Este important de semnalat că, numai în acest caz, efectul anticoagulant este intensificat, calelalte acțiuni ale aspirinei, mai ales efectul analgezic nu sunt modificate. Este proprietatea principală a sinergismului de a nu influența decât efectul comun al substanțelor ce acționează simultan și nu toate efectele fiacăruia dintre ele.

În exemplul precedent, dacă toate efectele parasimpatomimetice sunt sinergice, se datorează faptului că se desfășoară la nivelul aceluiași tip de receptor, receptorul muscarinic.

Funcție de importanța modificărilor pe care aceste interacțiuni le produc, se descriu mai multe tipuri de sinergism: parțial, aditiv sau potențator.

Sinergismele parțiale se explică prin considerații teoretice, sinergismele aditive sunt cele mai frecvente, sinergismele potențatoare sunt cele mai rare și par a fi rezultatul observațiilor experimentale sau clinice. Efectul care rezultă este superior sumei efectelor elementare (sinergism aditiv), el are adeseori consecințe terapeutice nete. Un exemplu foarte demonstrativ este acela al asocieii unei peniciline cu un aminoglicozid. Cu toate că utilizarea sa este pe bună dreptate contraindicată, este totuși recomandată în cazuri precise, această asociere a doi agenți bactericizi prezentând următoarele avantaje: în afara efectului propriu penicilina facilitează și crește difuziunea aminoglicozidului în celula microbiană. Rezultă astfel un efect mult mai intens al celui din urmă, care alături de efectul penicilinei, justifică în mică măsură sinergismul potențator.

Exemplul asocierii sulfametoxazolului cu trimetoprim se bazează pe observații experimentale indiscutabile. Chiar dacă asocierile compușilor bacteriostatici sunt în general discutabile fiind puțin active, acestea posedă efecte bactericide. Se poate explica prin faptul că aceste două substanțe acționează la nivele diferite, dar complementare, al sintezei acidului folinic bacterian. Sulfametoxazolul inhibă încorporarea acidului paraaminobenzoic în cursul sintezei de acid folic, trimetoprimul blocheză reducerea acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic sau acid folinic. Rezultă astfel o oprire, practic totală, a sintezei acidului folinic la bacteriile sensibile, ceea ce corespunde unui efect bactericid.

În opoziție cu fenomenele de sinergism se observă antagonisme când efectul asocierii este mai mic decât al celui mai activ component utilizat singur. Antagonismul poate fi total sau parțial.

În primul caz sunt substanțe care prezintă efecte opuse. De exemplu un parasimpatomimetic și un parasimpatolitic sunt antagoniști la nivelul receptorilor muscarinici. Dacă dozele sunt corect alese, al doilea poate inhiba total efectele primului.

Un exemplu de antagonist parțial este acela al asocierii unei peniciline și al unei tetracicline. Primul acționează la nivelul fazei de diviziune celulară a bacteriilor blocând sinteza pereților celulari. Efectul său va fi în parte inhibat dacă diviziunea celulară este în prealabil reactivată de o tetraciclină. Acest gen de asociere este contraindicat în terapeutică.

2. Potențializare și antagonism

Potențializarea caracterizează un fenomen particular: efectele intensificate aparțin în întregime aceleiași substanțe potențate. Celelalte substanțe din asociație, utilizate independent, nu au aceste efecte, dar sunt capabile să crească intensitatea când sunt asociate cu primele.

Exemplul cel mai demonstrativ este acela al asocierii clorhidratului unei antivitamine K derivat de cumarină acetocumarinei, bismut acetatului de etil sau warfarinei. Clorhidratul nu are efect anticoagulant propriu, dar crește efectul anticoagulant al acestor substanțe, crescând considerabil riscul supradozării, altfel spus apariția hemoragiilor.

Invers, fenobarbitalul, fără efecte asupra coagulării, diminuează efectele anticoagulante ale cumarinicelor. Este un exemplu de antagonism.

Este de notat că acțiunea de antagonism include două tipuri de fenomene, unul care se opune sinergismului și altul potențializării. Nu este nici un alt termen utilizabil pentru a disocia noțiunea de antagonism și pentru a înlătura o astfel de ambiguitate.

3. Mecanisme de interacțiune medicamentoasă

Mecanismele prin care se pot produce interacțiunile medicamentoase sunt foarte diferite. Unele sunt relativ simple constând în diferite interacțiuni chimice, altele sunt complexe, determinate de modificări la nivelul receptorilor specifici. Numeroase interacțiuni, poate cele mai fracvent întâlnite rezultă din modificări de natură farmacocinetică. Astfel, pot să apară interferențe în procesul de absorbție, de transport plasmatic, de distribuție,de metabolizare sau eliminare.

3.1. Interacțiuni fizice și chimice diverse

Două medicamente pot interacționa direct, mai ales în condițiile unor concentrații crescute. Ca un rezultat, efectele fiecărui medicament pot fi modificate evident. De exemplu, heparina este un mucopolizaharid cu acțiune anticoagulantă ce poate fi inhibată sau anulată de un compus bazic, de exemlu protamina. Această interacțiune electrostatică este folosită în scop de neutralizare a efectelor excesive ale heparinei. Numeroase catecolamine sunt oxidate când sunt introduse în soluții de uz intravenos. Alte medicamente sunt sensibile la lumină.

Este necesar să avem câteva date despre natura chimică a medicamentelor pentru a stabili pe baza observației, situațiile în care ar putea să apară astfel de interacțiuni.

Exemple similare suntb reprezentate de acțiunea chelatoare a tetraciclinelor, de capacitatea absorbantă a rășinilor precum este colestiramina, de proprietățile ionice ale antibioticelor aminoglicozidice și altele. Trebuie subliniat că nu toate interacțiunile fizico-chimice dintre medicamente vor fi evidențiate prin formarea de precipitate în flacoanele de soluție ce se utilizează pentru injecatrea intravenoasă. De altfel, interacțiuni fizicichimice importante pot să apară prin absorbția pe suprafața de sticlă sau plastic ale flacoanelor sau pe echipamente asociate.

3.2. Interacțiuni în absorbția gastro-intestinală

Interacțiunile dintre madicamente apar frecvent înaintea absorbției lor din intestin. Astfel, interacțiunea unei tetracicline cu calciu sau alt cation metalic, la nivelul tubului digestiv pravine absorbția antibioticului.

Medicamente caremodifică motilitatea gastrică sau intestinală pot inhiba sau pot intensifica rata absorbției unui medicament administrat curent. Antiacidele pot să scadă absorbția unor astfel de medicamente acide, datorită efectului pH-ului asupra ionizării compusului.

Coordonarea administrării a două medicamente poate deveni un factor important al gradului de exprimare a interacțiunii medicamentoase.

Interacțiunile din punct de vedere al absorbției, pot fi complexe și indirecte.

De exemplu, antibioticele pot altera flora gastro-intestinală și pot astfel inhiba rata sintezei vitaminei K de către microorganismele intestinale.

Dacă un anticoagulant oral (antagonist al vitaminei K) este administrat concomitent, antibioticul își va crește activitatea. Când antibioticele distrug flora intestinală care ar putea conjuga medicamentele la nivelul intestinului, absorbția medicamentului activ poate crește.

3.3. Interacțiuni datorate legării proteice

Numeroase medicamente, mai ales cele acide, sunt fixate reversibil de proteinele plasmetice și intensificarea competiției între astfel de medicamente pentru fixarea pe proteinele plasmatice, depinde de activitatea fiecărui medicament pentru proteine și de concentrația medicamentului.

Fixarea medicamentelor de proteinele plasmatice, fiind oarecum selectivă, numeroase medicamente cu proprietăți fizico-chimice similare concureazA între ele sau cu substănțe endogene, pentru situsurile de legare la nivelul proteinelor plasmatice. De exemplu, substituirea bilirubinei neconjugate de la nivelul albuminei de către sulfamidă și alți anioni organici, este cunoscută în a crește riscul encefalopatiei bilirubinice la nou-născut, iar toxicitatea medicamentului este uneori atribuită aceleiași competiții între medicamente pentru situsurile de legare. Astfel de interacțiuni sunt mult mai complicate decât se poate crede. După substituirea medicamentului de pe proteina plasmatică, are loc redistribuirea sa în întreg volumul său de distribuție, concentrația liberă a medicamnetui în plasmă și țesuturi după redistribuție fiind ușor crescută.

Interacțiunea intermedicamentoasă poate presupune și eliminarea medicamentului. Riscul apariției efectelor adverse este mai mare dacă medicamentul substituit în urma interacțiunii medicamentoase, are un volum de distribuție limitat, dacă interacțiunea acționează și la nivelul madicamentului aflat în țesut; dacă eliminarea medicamentului este redusă sau dacă medicamentul care-l înlocuiește este administrat în doză crescută, rapid, intravenos.

Competiția medicamentoasă pentru situsurile de legare de la nivelul proteinelor plasmatice pot duce la erori de dozare a concentrației serice a medicamentelor intrate în competiție.

În general, numai medicamentele nelegate au posibilitatea să părăsească compartimentul vascular și să-și exercite efectul farmacologic. Aceste fapte caracterizează o categorie importantă de interacțiuni medicamentoase ce sunt semnificative mai ales pentru acele medicamente legate intens de proteinele plasmetice la concentrații terapeutice. Talbutamina și Warfarina sunt exemple de astfel de medicamente și concentrațiile lor pot fi crescute semnificativ în prezența competitorilor, de exemplu agenți antiinflamatori nesteroidieni.

Chiar și o modificare procentuală mică a ratei de legare a medicamentului de proteinele plasmatice, care de obicei este mai mare de 90%, poate duce la o modificare importantă a concentrației formei libere a medicamentului.

Înlocuirea unui medicament fixat pe o proteină plasmatică nu apare evident imediat după inițierea administrării unui potențial competitor. Dacă medicamentul are un timp de înjumătățire lung și nu atinge un platou al concentrației de câteva zile, după instituirea dozei de întreținere; poate să nu aibă de la început concentrația necesară pentru a determina înlocuirea .

Farmacocinetica poate fi complexă, datorită eliminării crescute a medicamentului înlocuit, determinată de dozarea mai slabă. Intensitatea interacțiunii scade chiar dacă dozajul rămâne constant. Aceste tipuri de modificări sunt dificil de recunoscut și cinetica lor este necesar de a fi cunoscută pentru a evita supradozarea, subdozarea sau ambele, dar la momente diferite.

3.4. Interacțiuni datorate metabolismului intensificat

Interacțiunile medicamentoase apar în timpul metabolizării sau eliminării lor. Numeroase medicamente și o categorie de substanțe chimice aflate în mediul înconjurător, mai ales insecticide și ierbicide, syunt capabile să inducă sinteza enzimelor, mai ales a celor reticulului endoplasmatic hepatic. Astfel de inducții pot crește metabolismul nu numai pentru agenții inductori, dar și pentru anumite medicamente administrate simultan,precum și pentru anumiți compuși endogeni cum ar fi cortizolul, bilirubina și steroizi sexuali.

S-a alcătuit o listă ce cuprinde mai mult de 200 de agenți cunoscuți ca inductori ai propriului metabolism și ai metabolismului altor medicamente. Numeroase date au fost obținute prin studii experimentale pe animale și nu pot fi aplicate omului.

Diferențele genetice la om, joacă un rol important în determinarea răspunsului individualist la asemenea inductor enzimatic. Cu toate aceste variabile, care fac încercările predictive neprecise, interacțiunile de acest tip sunt foarte importante la om.

Fenobarbitalul poate reduce intens timpul de înjumătățire al chinidiei. Rifampicina scade timpul de înjumătățire al estrogenilor și metadonei; consecințelel pot fi o sarcină nedorită sau precipitarea sindromului la apoide. Creșterea ratei de metabolizare poate rezulta de asemenea la concentrații înalte a metaboliților activi cu efect toxic.

3.5. Interacțiuni datorate inhibării metabolismului

Un număr de interacțiuni medicamentoase se bazează pe inhibarea metabolismuluiunui medicament de către altul (sau de către metaboliții săi). Un astfel de exemplu este cel al allopurinolului, un inhibator al xantinoxidazei, care crește timpul de înjumătățire și astfel intensifică efectele 6-mercaptopurinei și azatioprinei.

Toxicitatea pentru măduva osoasă va apărea dacă nu se ține cont de acestă interacțiune. Un alt exemplu de acest fel îl constituie inhibatorii de monoaminooxidază. Din nefericire, indiciile care să permităo predicție care dintremedicamente vor inhiba metabolismul altor agenți, sunt puține sau inexistente.

3.6. Interacțiuni datorate alterării excreției renale

PH-ul urinar și pKa-ul medicamentului influențează reabsorbția tubulară a acestuia și astfel rata eliminării urinare. Excreția

Unui medicament acid ca fenobarbitalul poate fi crescută considerabil prin administrarea de bicarbonat de sodiu, în timp ce excreția unui medicament bazic poate fi redusă de către acesta. Unele medicamente cum ar fi penicilinele sunt secretate activ de către epiteliul tubular renal. Alți agenți sunt competitivi pentru acest sistem de transport tubular (exemplu probenecid).

3.7. Interacțiuni datorate modificărilor de pH sau ale concentrației electroliților

Unele medicamente, incluzând mai ales diureticele, influențează concentrațiile electroliților, și pH-ul fluidelor organismului. Astfel de modificări ale pH-ului pot produce alterări majore în absorbția, distribuția sau eliminarea renală a agenților terapeutici. Interacțiuni de acest tip pot fi nedorite sau pot fi experimentate în mod delibarat mai ales pentru a crește eliminarea unui toxic.

Existența a numeroase toxicepresupune a ține seama de posibelele interacțiuni. Administrarea concomitentă poate altera rata absorbției, poate schimba capacitatea de legare la nivelul proteinelor plasmetice sau să modifice rata de biotransformare sau de excreție a unuiia sau a ambelor componente intrate în interacțiune.

Răspunsul combinării unor toxine poate fi egal, mai mare sau mai mic, decât suma efectelor fiacărui toxic în parte.

Numeroși termeni descriu interacțiunile farmacologice și toxicologice. Efectul aditiv descrie efectul combinat a două substanțe chimice, efect ce este egal cu suma efectelor fiecărui agent administrat independent; acest efect este cel mei comun. Efectul sinergic este acela în care efectul combinat a două substanțe chimice este mai mare decât suma efectelor fiecărui medicament administrat singur. De exmplu, atât tetraclorura de carbon cât și etalonul sunt hepatotoxice, dar admministrarea concomitentă produc injurii mult mai mari asupra ficatului decât cele rezultate din suma matematică a efectelor individuale.

Potențarea este efectul crescut al unui toxic. De exemplu, isopropanolulul singur nu este hepatotoxic, dar el determină creșterea considerabilă a hepatotoxicității tetraclorurii de carbon. Antagonismul este reprezentat de interferarea acțiunii unei substanțe cu acțiunea alteia. Un agent antagonist este utilizat, adesea ca antidot. Antagonismul funcțional sau fiziologic apare atunci când două substanțe chimice determină efecte opuse asupra aceleiași funtii fiziologice. De exemplu acest principiu este utilizat în menținerea perfuziei organelor vitale în timpul unei intoxicații severe caracterizate de hipotensiune și hipoxie marcată, prin administrarea intravenoasă a dopaminei.

Antagonismul chimic sau inactivarea este reacția între două substanțe chimice care-și neutralizează efectele. De exemplu, dimercaptol ce leagă diverse metale reducându-le toxicitatea. Antagonismul dispozițional este reprezentat de modificarea farmacocineticii unor substanțe (a absorbției, a biotransformării, a distribuției sau excreției) astfel încât o mică parte din substanță atinge organul țintă sau persistența lui la acest nivel este redusă.

Același tip de efct poate modifica activitatea unui al doilea medicament ce este administrat concomitent. Un exemplu este acela al hipokalemiei rezultate din administrarea unui diuretic, care potențează activitatea glicozizilor digitali, adesea riscant.

Interaccțiunile medicamentoase sunt de tip sinergism sau antagonism.

Intracțiunile dintre medicamente pot fi utilizate și pentru a împiedica toxicitatea unor produse farmaceutice. Modificarea parametrilor farmacocinetici ai unui medicament prin administrarea altuia poate fi favorabilă organismului. Un astfel de exemplu îl constituie administrarea de probenecid pentru a inhiba secreția penicilinei la nivelul tubului renal proximal.

Interacțiunile considerate ca adverse duc la scăderea efectului terapeutic, la creșterea toxicității. Aceste tipuri de interacțiuni sunt numeroase și frecvența reacțiilor adverse crește odată cu creșterea numărului de medicamente administrate bolnavului.

Cel mai important mecanismprin care se desfășoară o interacțiune medicamentoasă de tip advers este acela al modificării profilului faomacocinetic. Astfel,un medicament poate interacționa cu altul întârziindu-i absorbția, concurând pentru situsurile de legare la nivelul proteinelor plasmatice, modificând metabolismul prin inducție enzimatică sau alterând capacitatea de eliminare pe cale renală. Pot să apară de asemenea și interacțiuni farmacodinamice divers. Interacțiunile medicamentoase adverse pot fi adesea evitate prin raida adaptare a dozelor, a timpului și căii de administrare sau prina atenta monitorizare a bolnavului care primește medicamente ce ar putea interacționa. Numeroase medicamente care sunt potențiale în declanșarea unei interacțiuni adverse trebuie evitate în timpul asocierii, în aczul îngrijirii de urgență a bolnavilor, de exemplu digitala și diureticele, mai ales că eliminarea de potasiu datorată diureticelor poate accentua toxicitatea glicozizilor cardiaci.

Frecvența interacțiunilor favorabile sau a celor adverse este necunoscută: studii ce include date obținute în vitro, la animale și la cazurile ce au fost semnalate, tind să susțină o frecvență a interacțiunilor mai mare decât s-a presupus. Recunoașterea efectelor favorabile precum și recunoașterea și prevenirea efectelor adverse ale interacțiunilor presupune cunoștințe aprofundate despre posibilele efecte ale medicamentelor prescrise și o continuă urmărire a bolnavilor.

Urmărirea cu ajutorul computerului a prescripțiilor de medicamente la nivelul spitalului sau la nivelul farmaciei, [poate să reducă nevoia medicului de a memoriza posibilele interacțiuni. Oricum, cunoașterea mecanismelor interacțiunii medicamentoase deschide noi orizonturi de cunoaștere.

3.8. Interacțiuni la nivelul receptorilor

Numeroși agenți farmacologici sunt apreciați mai ales pentru efectul lor asupra receptorilor specifici și a interacțiunilor ce au loc la acest nivel.

Ceea ce se omite frecvent, în parte datorită clasificărilor parțial convenționale, este lipsa specificității multor medicamente de acest fel. Astfel: fenotiazinele sunt antagoniști alfa-adrenergici efectivi, iar numeroase antihistaminice și antidepresoare triciclice sunt agenți antimuscarinici potențiali. Astfel de medicamente au efecte nedorite datorate lipsei lor de specificacitate, aceste efecte putând fi notabile și supărătoare când alte medicamente sunt administrate simultan și de la care se așteaptă să prezinte eficacitate obișnuită.

Alte interacțiuni cu o farmadinamie evidentă sunt puțin cunoscute sau mediate indirect. Hidrocarburile halogenate ce include numeroase anestezice generale sensibilizează miocardul la acțiunea aritmogenică a catecholaminelor. Acest efect rezultă probabil datorită unor acțiuni de-a lungul căii ce leagă receptorul de efector, dar detalii în acest sens nu suntevidente.

Numeroase semne și simptome ale hipoglicemiei sunt mediate prin sistemul nervos adrenergic și sunt mascate de agenți beta-adrenergici blocanți. Bolnavii care iau propanolol pot să nu prezinte reacții la insulină sau agenți hipoglicemianți orali.

Noțiunile de sinergism, antagonism și potențializare sunt relativ vechi. Ele au fost descrise pornind de la observațiile experimentale, dar mecanismele lor nu au fost cunoscute decât târziu, datorită progreselor farmacologiei moleculare.

Efectul medicamentos presupune existența la nivelul efortului a unei suprafețe sensibile sau receptoare, pe care se fixează medicamentul. Fixarea sa este supusă legii acțiunii maselor, dacă A este medicamentul considerat:

+ (Receptor) ↔ (A-Receptor)

Cantitatea de medicament fixată depinde de activitatea sa

pentru receptor și de concentrarea sa la nivelul receptorului. Dacă fixarea este o etapă necesară dezvoltării efectului, ea nu este încă și suficientă. Mecanismul fixat trebuie să fie apoi capabil să-și stimuleze receptorul,determinând astfel efectul farmacologic. Acestă acțiune este măsurată prin ceea ce se numește activitatea intrinsecă a medicamentului.

Cei doi parametri ai efectului, afinitate și activitate intrinsecă caracterizează un medicament. Valoarea lor, funcție de substanță permit explicarea majorității interacțiunilor.

3.9.1.Mecanisme directe

Mecanisme competitive

Ele permit explicarea mecanismelor de sinergism și antagonism.

Când două subtanțe A și B sunt capabile să se fixeze pe același tip

de receptori, procentul respectiv de legare depinde de afinitatea lor și de concentrația lor relativă (forma liberă) la nivelul acestui receptor . Dacă numărul locurilor de fixare este suficient pentru a lega toate substanțelle prezente, efectul rezultat va fi suma algebrică a activității lor intrinseci. Dacă acestea sunt de același sens, se va observa un sinergism aditiv, dacă una dintre ele este nulă, se va observa un antagonism.

[A] [B]

(+) (+)

sinergism

[A] [B] [A] [B]

(+) (0) (+++) (+)

antagonism antagonism parțial

Sinergismul parțial se explică prin prezența la nivelul efectorului a unui număr limitat de receptori unde intră în competiție substanțele cu afinități și activități intrinseci foarte diferite. Este ușor de înțeles cum una din substanțele prezente posedă uneori afinitatea cea mai mare și activitatea cea mai mică (redusă). Ea se fixează preferențial și împiedică astfel declanșarea unui efect mai eficace.

Dacă activitățile intrinseci nu sunt foarte diferite se poate vorbi de un sinergism care este parțial, deoarece efectul său este inferior celui unui sinergism aditiv.

În schimb dacă în aceste condiții, activitățile intrinseci sunt foarte diferite, substanța cu afinitate mare va disloca substanța cu activitate mai intensă și va dezvolta în mai mică măsură propriul efect. Vom observa în acest caz un antagonism parțial, numit încă dualism competitiv. El traduce un antagonism parțial în care substanța cea mai eficace este înlocuită la nivelul receptorilor de o substanță mai puțin eficace. Toate mecanismele competitive se caracterizează prin faptul că sunt reversibile; teoretic putem anula întregul efect de acest tip modificând proporțiile relative ale agonist la nivelul receptorilor, aici crescând concentrația antagonistului. În terapeutică astfel de fenomene sunt surmontabile. Ele oferă avantajul de a fi ușor controlate tot atât de bine în aczurile de ineficacitate cât și prin supradozaj prin utilizarea dozelor apropiate de agonist sau antagonist.

Mecanisme necompetitive

Se observă în caz că, asupra aceluiași efector, fiecare din medicamentele prezente acționează pe un receptor diferit. Efectele observate variază după cum tipurile de receptori la nivelul cărora au loc interacțiunile sunt sau nu dependenți unii de alții.

Tipuri de receptori independenți

În practică, cel mai des stimularea acestor receptori provoacă efecte de sens opus. Ceea ce se poate observa, de exemplu pentru toate organele posedând o dublă inervație autonomă, simpatică și parasimpatică cu tonus permanent. În general, aceste două sisteme sunt antagoniste. Pentru a obține un efect determinat, putem acționa în două moduri diferite, fie stimulând agonistul, fie inhibând antagonistul. De exmplu, obținem midriaza, fie stimulând receptorii alfa-adrenergici ai pupilei (midriaza este în acest caz activă), fie inhibând receptorii muscarinici corespunzători, parasimpatolitici (midriaza aste în acest caz pasivă).

Pe plan teoretic, acest exemplu poate fi legat unui mecanusm competitiv considerând că cei doi receptori, alfa-adrenergici și muscarinici, sunt echivalenți și adăugând la ele valorile algebrice ale efectelor produse la nivelul lor.

Tipuri de receptori interdependenți

Noțiunea de receptori interdependenți se aplică când un efect poate fi obținut prin stimularea unuia sau mai multor tipuri de receptori legați între ei. La nivelul efectorului se găsește un receptor numit profund a cărui stimulare poate fi, fie directă (de către un medicament), fie provocată prin stimularea în prealabil a unui receptor de releu. În aceste condiții, efectele antagoniștilor nu sunt superpozobile; la nivelul unor receptori de releu un antagonist nu poate împiedica stimularea directă a receptorului profund. În schimb, antagonistul receptorului profund blochează efectul de stimulareal receptorului de releu.

Acest modul evidențiază efectele spasmogenelor și spasmoliticelor la nivelul fibrelor netede intestinale. Morfina și clorura de bariu stimulează receptorii profunzi (în interiorul mușchiului), papaverina îi inhibă. Acetilcolina stimulează receptorul muscarinic aferent care servește de releu receptorului profund. Atropina inhibă receptorul muscarinic. În acest caz, când papaverina este activă, oricare ar fi nivelul ei de stimulare muscarinic sau profund, atropina nu este eficace decât în stimularea muscarinică și este practic fără efect, cu excepția dozelor forte cu stimuilarea receptorilor profunzi.

Stimularea receptorilor și efectul alosteric

Pentru deferiți autori, stimularea receptorilor corespunde unei modificări a structurii lor prin efect alosteric.Proteina stimulată poate, în aceste condiții, să-și păstreze afinitatea sa inițială pentru medicament, fie, din contră, să capteze o nouă afinitate mai redusă sau mai intensă. Aceste ipoteze permit explicarea fenomenelor de antagonism sau de sinergism potențator, observate când un efect se inversează sau din contră, crește brusc prin creșterea dozei. Ele se aplică depresoarelor sistemului nervos central pe care-l stimulează la doze mici înainte de a-l inhiba la doze mari.

3.9.2.Mecanisme indirecte

Numai substanța A acționeză direct la nivelul receptorilor, substanța B modificând concentrația formmei libere a substanței A la nivelul acestora.

(A)

(A’)

(B)

(A)

Dacă această concentrație crește, cantitatea de medicament legată este mai mare, efectul să este mai intens. Acest mod de acțiune se numește potențare. În exemplul interacțiunii clofibrat – anticuagulant cumarinic, clofibratul reprezent ând substanța B, crește concentrația hepatică a anticuagulantului și deci și efectele sale. Dacă substanța B duce la scăderea concentrației formei libere a substanței A la nivelul receptorului, cantitatea de medicament legată este mai mică și deci și efectul diminuă. Acesta reprezintă antagonism. Fenobarbitalul reprazintă acest tip de efect scăzând concentrația hepatică a anticuagulantului.

În practică, acest tip de interacțiune indirectă este datorat modificărilor metabolismului substaței active prin prezența altei substanțe. Dacă este vorba de inhibarea unei etape limitate a transformărilor medicamentului ce au loc în organism sau eliminării renale apare fenomenul de potențare. Dacă este vorba de creșterea absorbției sau difuziunii medicamentului la nivelul receptorilor, este tot fenomenul de potențare. Dacă este însă fenomenul invers, acesta este antagonismul.

3.10. Interacțiuni multiple

Aceste interacțiuni se realizează prin mecanisme directe și indirecte, la diverse nivele, fiind interacțiuni de tip elementar.

Un astfel de exemplu de interacțiune multiplă îl constituie asocierea între două sulfamide , una antidiabetică și una antibacteriană.

Administrarea unei sulfamide antiinfecțioase la un diabetic tratat și echilibrat cu ajutorul Tolbutamidului, declanșează crize severe de hipoglicemie. Aceste două substanțe legându-se la nivelul aceluiași receptor pe albumină, fenomenul competitiv al dislocării tolbutamidului de către sulfamidă putând fi prevăzut, datele observate în vitro neexplicând însă severitateea crizelor de hipoglicemie.

Se presupune existența unei competiții hepatice deoarece metabolizarea tolbutamidei la nivelul ficatuluieste în parte inhibată de administrarea sulfamidei antiinfecțioase care la acest nivel suferă preferențial unele transformări.

În același timp există o interacțiune la nivelul tubului renal, secreția tubulară a tolbutamiduluifiind inhibată în mod competitiv de către agentul antimicrobian, care se elimină preferențial în urină. Se poate spune astfel, că este vorba de sumarea a trei tipuri de mecanisme elementare: plasmatic, hepatic și renal. Acest exemplu subliniază importanța luării în considerare nu numai a unui singur mecanism de acțiune și a existenței unei interacțiuni multiple.

3.11. Incompatibilități farmaceutice

Se poate da ca definiție a incompatibilității formelor farmaceutice situația în care, în cazul asocierii lor și utilizarea aceleiași căi de administrare, unul sau mai multe din principiile lor active să devină inactive.

Incompatibilitatea se observă chiar și în cazul în care soluțiile sunt puse sau sunt combinate în recipiente inadecvate. Cauzele precipitării soluțiilor sunt mult mai numeroase, chiar edcât numărul substanțelor care se asociază.

În practică există câteva reguli simple care permit evitarea incompatibilităților:

se va evita asociarea de medicamente acide între ele sau de medicamente bazice între ele, asociarea unui medicament mai puțin ionizat cu unul mai puternic ioonizat, acesta din urmă precipitându-l pe cel dintâi;

asociarea compușilor acizi și bazici poate provoca formarea de săruri insolubile. Astfel, heparina, acidul ascorbic, diferitele peniciline, reacționează cu substanțele bazice ca fenotiazinele, bazele xantice, formând precipitate

asocierea substanțelor proteice sau polipeprtide la săruri minerale sau organice are riscul mai mic de a precipita față de riscul inactivării substanțelor proteice de către sărurile minerale sau organice. Toate cazurile care necesită prepararea substanțelor proteice (insulina, hidrolizat de proteină) terbuie realizată separat pentru fiecare în parte.

O atenție deosebită trebuie acordată fenomenelor de

precipitare care se dezvoltă lent. Aceasta implică supravegherea continuă a soluției ce se administrează pe toată durata perfuziei.

O altă cauză de incompatibilitate este reacția chimică care, în absența precipitării sau a modificărilor vizibile, determină inactivarea uneia dintre substanțele administrate.

Este cazul când un chelator de tip EDTA sau pnicilamină se găsește în prezența ionilor metalici astfel încât rezultă un complex care nu mai prezintă efect farmacologic.

Un alt exemplu este cel al penicilinei G care este stabilă în soluție apoasă numai la un pH cuprins între 5 și 8. Variabilitatea pH față de aceste valori duce la inactivarea rapidă a penicilinei G. De cele mai multe ori soluțiile izotonice de glucoză sau de clorură de sodiu au pH activ, situate sub valoarea 5. Ele inactivează penicilina G pe care o conțin și numai o fracțiune din doza dizolvată mai este încă eficace. Această incompatibilitate a fost îndelung studiată de numeroși autori anglo-saxoni (Gumatow și Colab, 1973 și Flouvat și Lechat, 1974), aceștia preconizând tamponarea soluțiilor de perfuzat la un pH egal cu 7.4 prin adăugarea de soluții tampon apropiate.

Din cele descrise se trage concluzia că medicamentele introduse într-un flacon de perfuzie , trebuie să formeze soluția cea mai simplă și ușor de administrat pentru a evita apariția oricărei incompatibilități.

Interacțiunile pot fi realizate fie prin mecanisme simple, unice, fie prin mecanisme mult mai complexe sau multiple.

Aparenta simplicitate a explicației acestor interacțiuni este determinată de încercarea de a da o explicație a apariției lor printr-un singur tip de mecanism.

Este posibil ca în cele mai multe cazuri de sinergism ce se observă între substanțe chimiceapropiate ca structură sau făcând parte din același grup farmacologic, efectuarea unui studiu sistematic ar putea permite punerea în evidență a interacțiunilor metabolice concomitente. Acest aspect relevă importanța nu numai teretică cât mai ales practică a evudențierii faptului că toate interacțiunile descrise se datorează asocierii a cel puțin două medicamente. Acesta este practic imposibil de realizat în terapeutică și este imposibil de a prevedea dacă se asociază trei medicamente care va fi rezultatul acestei asocieri, într-atât sunt de diferite posibilitățile lor de interacțiune. Această constatare arată evident cât de necesar este limitarea numărului de medicamente asociate simultan. Deși clasificarea mecanismelor de interacțiune medicamentoasă ar trebui să fie utilă medicilor și farmaciștilor, trebuie amintit că un singur medicament poate fi implicat în multiple tipuri de interacțiuni cu medicamente asemănătoare sau diferite de acesta.

Sarcina majoră a farmacistului și medicului este să apracieze dacă vor apărea interacțiuni medicamentoase, cât și intensitatea modificărilor.

Numeroși bolnavi iau medicamente ce au fost prescrise pentru alți bolnavi, pentru alte boli. În plus unii bolnavi sunt refractari în ceea ce privește fumatul și consumul de alcool, lucru care poate afecta proprietățile farmacocinetice sau farmacidinamice ale medicamentului. Nu este ușor de anticipat astfel de probleme. Este, deci, o necesitate ca o modificare imprevizibilă în evoluția bolnavului, fie o eficacitate accelerată, fie apariția unor evenimente neobișnuite sau nedorite să fie considerate ca o posibilă consecință a unei acțiuni între medicamente.

Cum este posibil limitarea unei interacțiuni pe plan practic ?

În general utilizarea tabelel;or de interacțiuni permite răspunsul la această întrebare dar eset necesar să nu ne încredem în marele număr de informații pe care le aduc, fără bază experimentală îndestulătoare, care sunt mai degrabă coincidențe decât interacțiuni.

De aceea este preferabil să întrebuințăm tabelele care își limitează informațiile, alegând interacțiunile recunoscute și indiscutabile, de acelea care sunt probabile, posibile sau numai semnalate fără studii potrivite.

B. PARTEA PRACTICĂ

Aspecte privind asocierile de antibiotice

În principiu, o infecție se tratează cu un singur antibiotic. Asocierea a două sau mai multe antibiotice este necesară în următoarele situații:

prevenirea sau întârzierea apariției rezistenței bacteriene, în special în tuberculoză unde asocierea este obligatorie

afecțiuni grave cu germeni relativ puțin sensibili;

tratament de acoperire în afecțiuni grave, la începutul tratamentului, până la identificarea germenului;

infecții mixte, cu doi germeni cu sensibilități diferite la antibiotice.

Asocierile de antibiotice prezintă următoarele dezavantaje

în cursul utilizării nejudicioase:

creșterea potențialului toxic;

creșterea potențialului alergizant;

antagonizarea efectului antibacterian;

selecționarea de bacterii polirezistente;

consum inutil de antibiotice.

Principalele asocieri avantajoase de antibiotice și chimioterapice sunt următoarele:

asocierea de betatalactmice între ele determină efecte sumare, eventual de potențare. Spre exemplu asocierea de amoxicilină cu acid clavulanic produce extinderea spectrului și asupra germenilor penicilinazo-secretori, datorită fixării penicilinazei de către acidul clavulanic, respectiv amoxicilina nu mai este inactivată de nimic și poate astfel să acționeze.

Asocierea de betalactamine cu aminoglicozide determinând o lărgire a spectrului și mai ales o creștere a efectului. Betalactaminele acționeză prin inhibarea sintezei peretelui bacterianîn timp ce aminoglicozidele intervin în sinteza proteică bacteriană la nivelul ribozomilor. Astfel betalactaminele facilitează pătrunderea aminoglicozidelor în celula bacteriană.

În timp ce betalactaminele au efect bactericid numai în faza de multiplicare, aminoglicozidele acționează atât în faza de multiplicare cât și în faza de latență.

Efectele adverse sunt diferite între cele două clase de antibiotice astfel încât, nu există riscul unei sumări sau potențări a acestora. În acest scop se folosesc frecvent asocierile de penicilne cu spectru larg (în special ampicilină) cu aminoglicozide (în special kanamicină sau gentamicină).

Asocierea de sulfamide (în special sulfametoxazol) cu trimetoprim permite lărgirea spectrului antibacterian, creșterea intensității efectului, obținerea unor efecte bactericide, întârzierea apariției rezistenței. Spre exemplu, produsul cotrimoxazol (biseptol) are numeroase indicații terapeutice pentru motivele menționate.

Sinergism de sumare între cotrimoxazol și betalactamine sau aminoglicozide

Sinergism de sumare și avantajul împiedicării rezistenței bacteriene în cursul asocierii de antitubelrculostatice.

Sunt contraindicate următoarele asocieri :

Antibiotice cu potențial ortotoxic și/sau nefrotoxic, în special aminoglicozide între ele. Nu se obține un beneficiu terapeutic, există însă riscul potențării efectelor toxice.

Antibiotice cu efecte bactericide acționând numai în faza de multiplcare, ca urmare a inhibării sintezei peretelui bacterian cu antibiotice bacteriostatice. Cele bacteriostatice produc o scădere a efectului bactericid. Exemplul tipic este cel al asocierii de betalactamină cu cloramfenicol, tetracicline sau eritromicină.

În anumite situații unele antibiotice din acest grup pot fi

utilizate fără risc de antagonizare, existând chiar avantajul unui sinergism de sumare. Spre exemplu,asocierea de ampicilină cu cloramfenicol este utilă în meningite cu Haemofilus influenzae. Sinergismul se explică datorită sensibilității deosebit de mari a hemofililor față de cloramfenicol, care în această situație acționează bactericid.

Antagonismul între un bacteriostatic și un bactericid (de tipul betalactaminelor) este ușor de dovedit în vitro. Într-o clinică acest antagonist este mai greu de demonstrat. Cu toate acestea, studii clinice largi au demonstrat, pe criterii statistice o scădere a eficacității terapeutice.

O greșeală terapeutică frecvent întâlnită în acest sens este asocierea de penicilină (G sau V) cu eritromicină. Nu există avantajul extinderii spectrului și există riscul scăderii eficacității, eritromicina fiind de obicei bacteriostatică.

Nu este indicată asocierea a două antibiotice cu spectru

larg (tetraciclină și cloramfenicol). Spectrul este similar, nu se obține un efect terapeutic mai mare, există însă risc mai mare de dismicrobism.

Plecând de la aceste efecte generale am studiat o serie de cazuri mai sugestive privind dezavantajele asocierilor de antibiotice, în special sub aspectul manifestărilor toxice.

1. Material și metodă

Am selecționat din cazurile internate în spital, îngrijite în ambulator ca și din fișele de farmacovigilență situațiile mai sugestive sub aspectul unor interacțiuni dezevantajoase la antibiotice.

Diferite interacțiuni au fost grupate în tipuri de manifestări și tipuri de asocieri.

Cazurile au fost studiate clinic și paraclinic.

Cazurile raportate pe fișele de farmacovigilență au fost interpretate în funcție de datele menționate de medicul care a făcut raportarea.

Au fost alese numai acele cazuri în care s-a putut stabili cu certitudine legătura cauzală dintre asocierea de medicamente și reacția adversă observată.

În afară de interacțiunile defavorabile au mai fost studiate și unele aspecte de sinergism avantajoase terapeutic.

2. Rezultate

2.1.Manifestări hepatotoxice în cursul asocierii rifampicină-izoniazidă

În cadrul unui studiu privind reacțiile adverse la antibiotice în terapia pediatrică, au fost observate printre altele și 10 cazuri cu icter după utilizarea de rifampicină.

Din aceste 10 cazuri, 9 au fost tratate cu asociația rifampicină-izoniazidă și doar unul cu rifampicină.

Este cunoscut faptul că fenomenele adverse hepatice ale

rifampicinei sunt condiționate (declanșate) de doi factori mai importanți:

Asocierea cu izoniazidă sau diferite substanțe cu potențial hepatotoxic;

Tulburări funcționale sau diferitele leziuni hepatice anterioare sau concomitente tratamentului.

Hepatotoxicitatea rifampicinei produsă mai ales în condițiile

asocierii cu izoniazidă se explică, printre altele și prin anumite particularități de metabolism. Este interesant de remarcat că izoniazida nu are efecte toxice hepatice, având însă capacitatea de a mări hepatotoxicitatea rifampicinei.

Astfel, între rifampicină și diferite substanțe cu eliminare biliară, există un mecanism competitiv. Spre exemplu, la animale, administrarea orală a rifampicinei întârzie eliminarea de B.S.P. Pe de altă parte, animalele care primesc inițial B.S.P. și apoi rifampicină au nivelele serice ale antibioticului mai ridicate decât martorul.

Se poate presupune astfel, un mecanism identic în procese de excreție biliară, cel puțin o etapă comună. Nu se poate preciza nivelul la care interferă rifampicina cu bilirubina și B.S.P. în cursul traversării hepatice.

Rifampicina și iziniazida suferă la nivel hepatic, prima un proces de dezacetilare și cea de-a doua un proces de acetilare. Este posibil ca în mecanismul intim de membrană celulară hepatică să fie suprasolicitat și astfel să se producă efectul hepatotoxic.

Una dintre explicațiile hepatotoxicității asocierii izoniazidei cu rifampicină este legată de următoarele aspecte metabolice:

Efectele citotoxicității hepatice ale izoniazidei sunt produse prin unii metaboliți ai substanței. Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare fiind transformată în acetilizoniazidă care este metabolizată prin hidroliză în acetilhidralazină. Metabolizarea acesteia în continuare, prin sistemele enzimatice oxidative, determină producerea de metabolism reactiv, care se leagă covalent de macromoleculele hepatice determinând narcoză hepatică. Rezultă că în condițiile unei rate metabolice mai mari, riscul de hepatotoxicitate eset mai mare. Așa se explică aceste manifestări în special la indivizi care sunt condiționați genetic cu inactivatori rapizi și mai ales în condiții de inducție enzimatică determinată de asocierea cu fenobarbital sau rifampicină. În aceste situații se produce o creștere a legăturii covalente și efecte nocive hepatice.

Din cazurile urmărite pentru icter determinat în condițiile asocierii rifampicină cu izoniazidă, prezentăm două cazuri mai importante:

Cazul nr. 1:

Bolnavul A.A., în vârstă de 5 luni, a fost tratat pentru tuberculoză cu localizare meningeală și ganglionară, cu izoniazidă+ rifampicină + streptomicină.

După 10 zile de tratament (izoniazidă 20 mg/ kgcorp + rifampicină 20mg/kgcorp) apare brusc colorația icterică, expresie directă a unei bilirubenemii (71.54 mg‰). Se remarcă hipercromia urinilor, compensator creșterii nivelului fracțiunilor serice ale pegmenților biliari, mai puțin cea conjugată ( 25.62mg‰) decât cea liberă (45.42mg‰).

Concomitent apare un sindrom umoral de citoliză, transaminazele crescând de la 12 u.i. la 92 u.i. Recunoaștem că acest tablou se constituie sub corticoterapie începută cu 48h înainte.

Se întrerupe în aceiași zi administrarea de izoniazidă și de streptomicină.

După 48h se observă dispariția spectaculoasă a icterului, cu mormalizarea probelor alterate : bilirubinemia scade la

4.20 mg‰ în 3 zile, transaminazele revin la valoarea inioțială de 12 u.i., după 2 săptămâni.

Amendarea sindromului icteric a fost indiscutabil condiționată de suprimarea asocierii rifampicinei cu izoniazida, corticoterapia concomitentă facilitând probabil acest proces.

Cazul nr. 2:

Bolnavul D.D. de 15 ani, a fost internat pentru septicemie cu stafilococ patogen izolat în hemoculturi, insuficiență cardiacă pe fond de cardiopatie congenitală și hiperergie tuberculinică.

Este tratat cu:

Penicilină + oxacilină + streptomicină + izoniazidă, apoi:

Izoniazidă + rifampicină + kanamicină

La 24h după ce rifampicina a fost asociată izoniazidei

apare icterul, expresie clinică a hiperbilirubinemiei (26.2 mg‰), urinile hipercrome și predominanță în ser a bilirubinei conjugate (120 mg‰) conturează caracterul citostatic al disfuncției. Valoarea transaminazelor rămâne în limite normale.

Suprimarea izoniazidei după 11 zile de utilizare, apoi a rifampicinei după 12 zile de utilizare, este urmată de dispariția sindromului colestatic : bilirubina scade la 15.4 mg‰ apoi la 4.25 mg‰. La rezolvarea icterului retențional a contribuit și instituirea corticoterapiei.

Icterul nu a apărut după reluarea tratamentului cu izoniazidă.

Considerăm în acest caz, o legătură cauzală evidentă între asocierea izoniazidei cu rifampicină. Apariția icterului a fost favorizată de suferința ficatului, datorită cardiopatiei congenitale, de stare septică și terapia medicamentoasă instituită. Aceasta explică apariția precoce a icterului, la numai 24h după asocierea rifampicinei cu izoniazidă. O particularitate o constituie absența sindromului de citoliză, spre deosebire de majoritatea cazurilor raortate în literatura de specialitate.

2.2.Creșterea toxicitții prin asocierea de aminoglicozide

Copil în vârstă de 9 ani este tratat la nivelul unei circumscripții rurale pentru o pneumopatie acută subfebră (39˚C), tuse, dispnee.

Se începe tratamentul cu sreptomicină + penicilină V și după două zile se asociază cu kanamicină.

Fenomenele respiratorii se ameliorează după 5 zile de tratement. Se continuă administrarea încă 3 zile (în total 8 zile de tratament în care au fost asociate două aminoglicozide).

După aproximativ 30 de zile de la încetarea tratamentului, copilul este adus într-un spital de pediatrie pentru o amigdalită acută, constatându-se la examenul O.R.L. și o hipoacuzie produsă prin tratamentul anterior cu aminoglicozide.

Exeminat ulterior la 1-2 luni se constată că hipoacuzia este stabilizată, nu s-a agravat sau ameliorat.

O toxicitate a fost determinată de asocierea celor două aminoglicozide, probabil și pe un fond de epurare renală redusă. Din antecedente rezultă că bolnavul prezentase o nefropatie acută cu doi ani înainte.

Cazul este o exemplificare a unei reacții adverse grave, ireversibil determinată de o indicație greșită pe un teren cu deficiență de epurare.

Interacțiuni eritromicină-trofilină

În trei cazuri, copii cu vârste de 5, 7, 9 ani, prezentând astm bronșic tratat cu miofilin în doze de 10, 9 și 15 mg/kgcorp/zi, se instituie un tratament cu eritromicină oral, pentru afecțiuni intercurente.

Tratamentul cu miofilin în dozele menționate au fost bine tolerate de copii, nu au prezentat fenomene toxice de supradozare, pe o perioadă de 1-3 luni.

După administrarea de eritromicină, care a variat între 5-7 zile, au apărut manifestări de supradozare a trofilinei, cu toate că posologia acesteia nu s-a modificat.

Aceste manifestări toxice se explică prin reducerea ratei metabolice a trofilinei în prezența eritromicinei și deci realizarea unor niveluri plasmatice mai mari ale trofilinei.

Întreruperea tratamentului cu eritromicină a permis continuarea administrării de miofili în aceleași doze, fără să se mai observe fenomene toxice.

2.4. Interacțiuni cloramfenicol-fenitoină

În două cazuri, copii cu vârstele de 7 și 10 ani în tratament cronic cu fenitoină pentru epilepsie, se instituie un tratament cu cloramfenicol pentru afecțiuni intercurente (pneumopatie acută respectiv infecție digstivă).

După 3 respectiv 5 zile de tratament asociat, copii prezintă manifestări care sugerează o supradozare de fenitoină.

Întreruperea administrării de cloramfenicol duce la apariția manifestărilor toxice, considerându-se că acestea au fost determinate de nivelurile înalte de fenitoină determinate de o scădere a ratei metabolice hepatice induse de cloramfenicol.

2.5. Sinergism amoxicilină-acid clavulanic

Dintr-un lot de 20 de bolnavi cu vârste cuprinse între 5-13 ani, prezentând infecții urinare confirmate bacteriologic, au fost selecționați 8 bolnavi la care germenul patogen izolat a fost coli-penicilinazo-secretor și la care tratamentul cu ampicilină a fost ineficient.

Un tratament cu asocierea amoxicilină + acid clavulanic (produsul Augumentin) a dus la sterilizarea urinii după 3-4 zile de tratament.

Activitatea terapeutică ridicată comparativ cu ampicilina se explică prin protecția amoxicilinei față de penicilinază, prin fixarea acestuia de acidul clavulanic.

Aspecte privind interacțiuni între alte grupe de medicamente, în afara antibioticelor

Cu toate că nu fac parte dintre medicațiile de largă utilizare anticoagulantele orale reprezintă o medicație cu numeroase interferențe în asociere cu alte substanțe.

Ținând seama de posibilitățile mari de a realiza astfel de interferențe, de facilitarea unor accidente terapeutice hemoragice, am considerat util să prezentăm unele cazuri.

Accidente hemoragice prin antivitamine K în asociere cu diverse medicamente

Antivitaminele K, utilizate ca anticuagulante orale în tratamentul de durată al diferitelor afecțiuni tromboembolice, produc relativ frecvent accidente hemoragice, uneori grave ca urmare a supradozării absolute sau relative.

Cauzele acestor accidente sunt de obicei urmare a neglijării unor aspecte farmacocinetice caracteristice anticuagulantelor orale. Astfel, aceste substanțe se caracterizează prin următoarele:

Variabilitatea mare a dozei eficace de la individ la individ, necesitând deci o tatonare a dozei în funcție de tipul de protrombină.

Instalarea lentă a efectului datorită fixării intense pe albuminele plasmatice ca și a mecanismului de acțiune indirect.

Acțiune prelungită, persistentă, datorită tuturor cauzelor de mai sus.

Modificări importante de intensitate a efectului prin deplasarea competitivă a substanței de pe albumine, în cursul asocierii cu alte medicamente cu afinitate față de albumine (spre exemplu antiinflaatoare nesteroidice, sulfamide,etc.).

Modificarea intensității efectului prin variația ratei de metabolizare hepatică, în special ca urmare a producerii unei inducții enzimatice generată de obicei de barbiturice sau tranchilizante benzodiazepinice.

În cadrul unor accidente hemoragice produse de

tratamente cu antivitamine K , am stabilit în 10 cazuri de mecanism de producere o asociere neadecvată a anticuagulantului, în special cu antiinflamatoare nesteroidiene sau asocieri cu substanță inductoare enzimatice.

Prezentăm două cazuri mai semnificative:

Cazul nr.1:

Bolnavă în vârstă de 48 de ani, internată pentru varice și tromboflebită la gamba dreaptă.

Se instituie un tratament cu trombostop utilizând în primele două zile o doză de încărcare de 4mg/zi în două prize și apoi se continuă cu 20 mg/zi. Tratamentul este urmărit prin tipul de protrombină; nu se modifică în limite corespunzătoare.

După 10 zile de tratament cu trombostop se asociază și fenilbutazonă pe cale orală (3 drajeuri a 200 mg/zi).

Bolnava face tratamentul la domiciliu și nu se mai controlează timpul de protrombină.

După 5 zile de la instituirea asocierii trombostop + fenilbutazonă, bolnava prezintă dureri în epigastru urmate de melenă și apoi de hematemeză. Se intervine de urgență diagnosticându-se un ulcer gastric. Se constată un tip de prototrombină foarte prelungit (de 3-4 ori valoarea normală).

Explicația accidentului constă în creșterea activității anticuagulante a trombostopului ca urmare a deplasării sale de pe albuminele plasmatice prin prezența fenilbutazonei.

În afară de acest aspect s-au neglijat și antecedentele bolnavei care prezentase în urmă cu mai mulți ani un ulcer gastric.

Fenilbutazona administrată pe cale orală, fără măsuri de protecție gastrică a reactivat ulcerul, determinând hemoragia. Sângerarea a fost agravată de efectul anticuagulant exagerat, determinat de supradozarea relativă de trombostop.

Cazul nr. 2:

Bolnav în vârstă de 50 de ani, face un tratament cu trombostop pentru un infarct miocardic. Tratamentul este instituit în spital, controlându-se și stabilizându-se doza eficace de anticuagulant, prin timpul de protombină.

În timpul spitalizării bolnavul primește în scop sedativ-hipnotic, fenobarbital 100 mg seara, la culcare.

După externare, la 10 zile de la instituirea tratamentului cu trombostop, bolnavul întrerupe administrarea de fenobarbital, continuând tratamentul cu trombostop în aceeași doză.

După încă 5 ziel de la renunțarea la fenobarbital, datorită unui episod gripal face, din proprie inițiativă un tratament cu acid acetilsalicilic (500mg x 3ori/zi) timp de 3 zile.

A 4-a zi de la administrarea acidului acetilsalicilic prezintă epistaxis repetat, melenă, sângerări ale mucoasei bucale.

Timpul de protombină prezintă valori anormal de mari.

Accidentul hemoragic se explică prin două mecanisme:

Creșterea ratei de metabolizare hepatică a anticuagulantului prin inducție enzimatică determinată de fenobarbital în prima fază și deci necesar crescut de anticuagulant,

Reducarea ratei de metabolizare hepatică

(revenire la normal) după încetarea administrării fenobarbitalului și deci concentrației plasmatice variate a formei libere, nelegate de albumină, anticuagulante, respectiv creșterea exagerată a efectului specific.

În condițiile de mai sus, asocierea de acid acetilsalicilic a permis deplasarea unei fracțiuni de anticuagulnți de pe albumine și deci crașterea și mai mare a formei libere.

Ținând seama de maniabilitatea clinică redusă, a

anticuagulantelor orale, respectiv riscul terapeutic ridicat, utilizarea acestor substanțe trebuie să se facă cu foarte multă atenție.

Se impune ca bonavul care face tratament ambulator, de durată, să fie bine informat asupra riscurilor și să vină periodic la control, și să evite administrarea unor alte medicamente în cursul tratamentului. Se va indica astfel ca să nu se utilizeze nici chiar medicamente care aparent nu au o legătură cu tratamentul de bază. Spre exemplu, tranchilizante, hipnotice, antiinflamatorii, chimioterapice antibacteriene, etc.

Se recomandă bolavului să ceară avizul medicului în toate cazurile în care consideră că este necesar un tratament de altă natură.

Din datele de litaratură rezultă că majoritatea accidentelor hemoragice produse de anticuagulantele orale sunt rezultatul unor interferențe de natură farmacocinetică.

TABELE PRIVIND DIVERSE INTERACȚIUNI ÎNTRE ANTIBIOTICE ȘI ÎNTRE ANTIBIOTICE ȘI ALTE MEDICAMENTE

AMINOGLICOZIDE

Reprezentate de:

gentamicină sulfat

kanamicină sulfat

neomicină sulfat

streptomicină sulfat

Aminoglicozidele determină otoxicitatea (afectând atât sistemul cohlear cât și cel vestibular), nefrotoxicitatea și pot produce inhibiție neuromusculară. Administrarea cncomitentă a două aminoglicozide crește riscul de nefro- și otoxicitate. Streptomicina și gentamicina afectează mai ales ramura vestibulară al nervului cranian VII, iar Kanamicina și neomicina ramura acustică a acestui nerv.

CLORAMFENICOLUL

Este sub formă de esteri (palmitat și succinat). Se absoarbe integral când este administrat per os și se elimină prin bilă și urină. După injectarea intramusculară a unei suspensii, rata absorbției este mai mică decât în cazul absorbției gastro-intestinale, dar concentrațiile plasmatice se mențin o perioadă lungă.

Determinând mai ales aplazie medularăare o întrebuințare redusă în clinică. Nu va fi administrată pentru infecții minore. Datorită solubilității sale în apă, cloramfenicolul succinat se utilizează la administrări parenterale în soluții apoase.

PENICILINE

Reprezentate de:

benzatin penicilină (penicilină G)

benzil penicilină

oxacilină

ampicilină

Toxicitzatea penicilinelor este redusă și au câteva contraindicații. La un număr mic de bolnavi determină sensibilizarea și reacții alergice, erupții cutanate și eventual leziuni. Se poate produce prin aspirarea penicilinei sau se pot produce leziuni la nivelul mucoasei bucale prin administrarea per os. Poate să determine șoc anafilactic sau chiar oartea. Dacă un bolnav a făcut șoc anafilactic la administrarea penicilinei și a supraviețuit, nu va mai primi niciodată penicilină.

Poate să apară deasemenea sensibilitate încrucișată la toate penicilinele.

Pot să apară și suprainfecții Proteus, Pseudomonas și Candida.

Ampicilina s-a asociat în erupții cutanate, iar la copil, a dus la creșterea nivelului seric a transaminazei glutamatoxalice.

La cei cu funcție renală deficitară se vor adapta dozele.

TETRACICLINE

Reprezentate de:

tetraciclină

doxiciclină

meticiclină

oxitetraciclină

La administrarea orală poate determina reacții adverse la nivelul gastro-intestinal ca de exemplu greață, vărsături, diaree.

Poate să apară stomatită candidozică ca infecție secundară. Poate determina și erupții cutanate sau reacții alergice (controlabile sau antihistaminice). Pot să apară disfuncții hepatice reversibile. Rar apar fotosensibilizări la doze mici de tetraciclină sau oxitatraciclină.

Tetraciclinele se depozitează în zonele cu calciu ale oaselor și dinților; astfel dinții de lapte, la copii sunt pătați. Se vor lua măsuri de precație la cei cu funcție renală deficitară, adaptându-se dozele de tetraciclină.

CEFALOSPORINE

Reprezentate de:

cefalexin

cefalotin

cephradine

cefalosporinele nu sunt distruse de penicilinaze: au spectru de activitate antibacterian larg, dar trebuiesc administrate injectabil deoarece la administrarea per os absorbția lor este redusă.

La început s-a considerat că nu exeistă reacții încrucișate cu penicilinele.

Uneori pot să apară reacții anafilactice la unii bolnavi chiar de la prima injecție ceea ce ar fi o dovadă în sprijinul hipersensibilității. S-au observat de asemenea reacții alergice la persoane care nu prezentau sensibilitate la penicilină. S-au raportat de asemenea disfuncții renale după administrarea de cefalotine.

La tratamentt cu cefalosporine poate apărea oricum o suprainfecție cu microorganisme rezistente, dacă cefalosporina este utilizată după administrarea altui antibiotic.

Au fost descrise ca reacții ce pot săapară după administrarea orală vărsături, greață, dureri abdominale, anorexie, diaree și chiar rush cutanat. Poate să apară și suprainfecție cu Candida.

Cephradine are spectru larg atât pe gram pozitiv cât și pe gram negativ și datorită eliminării renale eset indicată în infecțiile tractului urinar, dar dă reacții adverse la nivelul aparatului gastro-intestinal.

ACID NALIDIXIC

Reprezentat de acid nalidixic (negraen)

Acidul nalidixic se absoarbe integral la nivelul tractului intestinal și se elimină după 8h prin urină, în parte nemodificat, în parte sub formă de metaboliți dintre care unii au activitate antibacteriană.

Acidul nalidixic se va administra cu precauție la cei cu leziuni ale sistemului nervos mai ales la cei cu convulsii și la cei cu disfuncții hepatice și renale. Poate duce la accentuarea depresiei respirației la cei cu insuficiență respiratorie. Nu trebuie administrat la copii sub o lună și nici la femei în primul trimestru de sarcină.

Ca efecte secundare frecvente sunt greață și vărsături. Au fost de asemenea observate: sângerări gastro-intestinale, diaree, mialgii și reacții alergice ce include fotosensibilitatea. Ocazional pot să apară și tulburări ale sistemului nervos central de tipul cefaleei, tulburări vizuale, amețeală, depresie, convulsiile ar urma unor doze excesive. După tratament cu acid nalixidic uneori s-a descoperit o leucopenie moderată sau chiar anemie hemolitică.

DERIVAȚI NITROFURAN

Reprezentați de:

furazolidon

nitrofurantoin

Cele mai comune reacții adverse sunt reprezentate de reacții de hipersensibilitate . Efectele toxice sunt reprezentate de: vomă, cefalee și rush cutanat, uneori descoperindu-se granulocitopenie și anemie hemolitică acută mai ales la cei cu deficit genetic de glucozo-6 fosfatdehidrogenază. S-a observat de asemenea și intoleranța la alcool la cei care iau furazolidon. Medicamentul predispune la atacuri hipertensive declanșate de amine exogene ca de exemplu tiramina din brânză și din vin, modificări care apar la administrarea de IMAO.

Nitrofurantoinul este contraindicat la cei cu disfuncție renală sau la cei cu disfuncție de glucozo-6-fosfatdehidrogenază.

Uneori, nitrofurazolidonul determină greață, vărsături, amețeală, cefalee. Poate să apară polineurită după doze mari în acz de disfuncție renală preexistentă.

S-au observat și fenomene alergice de tipul astmului sau a edemului pulmonar.

Alte efecte adverse include anemia megalobastică, anemie hemolitică și disfuncție hepatică.

SULFAMIDE

Reprezentate de:

Sulfadiazine

Sulfametoxazol

Sulfatiazol

După absorbție se leagă de proteinele plasmatice funcție de diverse componente și se elimină la nivelul rinichiului.

Cea mai mare parte a sulfamidelor sunt acetilate și edrivații acetilațili sunt mai puțin solubile ca substanțele din care provin. Dacă într-un volum redus de urină se excretă o mare cantitate de derivați acetilați crește mult riscul precipitării și apariției cristaluriei, determinând hematurie, oligurie sau chiar anurie. Dacă sunt folosite timp îndelungat crește riscul depunerii lor.

Incidența efectelor adverse depinde de medicamentul utilizat și de durata utilizării lui.

Pot să apară reacții de sensibilizare și rush cutanat și foarte rar dermatită exfoliativă sau arterită necrozată. Aplicarea locală, pe piele, poate induce sensibilizarea. Are efecte și asupra sângelui și a organelor hematoformatoare determinând agranulocitoză, anemie plastică, anemie hemolitică sau trombocitopenie. Dacă este administrat nou-născutului poate să apară icter. În cazul tratamentului de lungă durată, la copil, s-a asiciat și sindromul Stevans-Jonsson. Alte efecte adverse moderate sunt: cefalee, amețeală, greață, vărsături. Cristaluria poate să apară la cei deshidratați și în cazul nealcalinizării urinii.

DISCUȚII ȘI CONCLUZII

Din datele prezentate rezultă că interacțiunile medicamentoase sunt relativ frecvente și în numeroase cazuri dezavantajoase sub aspectul interesului terapeutic.

În foarte multe situații o bună cunoaștere a riscului determinat de diferite asocieri poate limita sau să evite diferite accidente.

În domeniul terapiei medicale cele mai frecvente interacțiuni defavorabile se întâlnesc în cazul asocierii de antibiotice și chimioterapice antibacteriene. Astfel se îtâlnesc relativ frecvent asocieri inadecvate de antibiotice în ambulator. Investigațiile făcute au arătat că asocierile de antibiotice sunt alese judicios și numai în cazurile care necesită astfel de asocieri. Cele mai frecvente asocieri sunt betalactamine și aminoglicozide.

Unele efecte adesea rezultate din asocieri pot fi evitate prin ocolirea utilizării lor la anumiți bolnavi. Spre exemplu, riscul de hepatotoxicitate a asocierii rifampicinei și izoniazidei este considerabil crescut la cei cu suferință hepatică anterioară sau consecința tratamenului.

Asocierea de aminoglicozide reprezintă o greșeală terapeutică importantă care trebuie evitată. Cu toate că această asociere este cunoscută ca toxică există încă numeroase cadre medicale care o neglijează.

Nu trebuiesc neglijate interacțiunile posibile între un antibiotic și un alt medicament așa cum se întâmplă în cazul eritromicină – teofilină sau cloramfenicol – fenitoină.

În principiu asocierile de antibiotice trebuiesc făcute pe următoarele criterii:

Indicația justificată a asocierii :

mărirea spectrului

mărirea intensității de acțiune

prevenirea rezistenței.

Alegerea adecvată a antibioticelor asociate:

să nu prezinte efecte antagonice ;

să nu se sumeze efectele toxice;

substanțele să prezinte o farmacocinetică adecvată, respectiv să permită realizarea de concentrații active la nivelul infecției.

Evitarea asocierilor inutile care pot determina:

creșterea riscului de alergizare

creșterea riscului de dismicrobism

creșterea efectelor toxice

creșterea riscului de instalare a rezistenței

Utilizarea unei doze adecvate, aceeași doză ca în monoterapie.

Incompatibilitățile farmaceutice întâlnite frecvent în cazul

antibioticelor se vor evita prin utilizarea asocițiilor numai în situații în care se știe precis că nu apar fenomene de inactivare, de precipitare, etc.

În principiu, este de evitat introducerea antibioticelor în flacoane de perfuzie sau în aceeași seringă.

Bibliografie

ARONSON J.K. and GRAHAME SMITH D.C.

Adverse drug interactions

Br. Med. J. (Clin. Res), 1981

BENET Z.L; SHEINER L.B.

Farmacokinetics :the dynamics of drug absortion, distribution and elimination în: The Farmacological Basis ao Terapeutics (Goodman and Gillman) ed VII, Macmillan Publish Comp. New York-Toronto-London 1985

CURTIS D. KAASSEN

Principles of toxicology în :The Farmacological Basis of Terapeutics (Goodman and Gillman) Ed. VIII Macmillan Publish Comp. New York-Toronto-London 1988

FARBER B. and MOELLERING R.C.

Retrospective study of the toxicity of preparations of vancomycin 1981; Automicrob: Agents Chemoter 1983

GIROUD J.P. MATHE G.; MEYNIEL G.

Pharmacologie chimique Expansions Scientifique , Français-Paris

GRIFFIN J.P. D’ARCY P.F

A Manual of Adverse Drug Interactions , John Wright and sons Bristol

7. KARCH F.E , LASAGNE L.

Adverse drug reactions: a critical review.

8.KOCH-WESER J.

Serum drug concentrations as terapeutic guides.

N.Engl. J.Med.

9. LEKROWITZ R.J., CARON M.G., STILES G.L.

Mecanism of membram- receptor regulation

Biochemical, psihological and clinical insights derived from studies of the adrenergic receptors .

N.Engl.J. Med 1984

10. MELMON K.L and MORELLI H.F.

-Drug reaction în: clinical Pharmacology Basis Principles în Therapeutics

11. MERLE A. SANDE and MANDELL L GERALD

Antimicrobial agent (general considerations) în : The Farmacological Sasis of Therapeutics, 1985

12.PEKC C.C.

-Quantitative-aspects of therapeutics decision making în: clinical Pharmacology Basic Principles în Therapeutics

13. VENNIG G.R.

-Identification of adverse reaction to news drugs. Br. Med. J

14. VALENTIN STROESCU

Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed.V, București 1997

15. DUMITRU DOBRESCU

Farmacologie, București

16. TEMPLE R.J. JOHES J.K. CROUT j.r.

-Adverse effects of newly marketed drugs , N. Eng. J. Med.