.leucemia CU Celule Paroase

Autoarea își exprimã întreaga gratitudine Doamnei Doctor Anca Lupu pentru sprijinul acordat, îndrumarea atentã și indicatiile competente care au condus la realizarea acestei lucrãri.

Multumiri și recunoștintã Doamnei Profesor Delia Mut-Popescu care a binevoit, cu o deosebitã atentie, a revedea întreaga lucrare.

CUPRINS

I. INTRODUCERE

II. PARTEA TEORETICĂ

Definiție

Istoric

Etiologie

Epidemiologie

Supraviețuirea

Patogenie

Caracteristicile imunologice ale celulei păroase

Celula păroasă la microscopul electronic

Diagnosticul clinic

– diagnosticul paraclinic

– diagnosticul diferențial

– tratamentul

– complicații

– evoluție și prognostic

III. PARTEA SPECIALĂ

datele culese

prelucrarea datelor

rezultatele obținute

discuție

IV. CONCLUZII

V. BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE

Descoperită relativ recent și recunoscută ca o entitate de sine stătătoare abia în 1971, leucemia cu celule păroase suscită și astăzi un interes deosebit.

Aflată la răscruce între leucemiile acute și leucemiile cronice, asupra leucemiei cu celule păroase planează încă întrebări care își caută răspunsul în ceea ce privește încadrarea bolii etiologia, celula care proliferează, tratamentul cel mai potrivit pentru a crește supraviețuirea.

Tabloul clinic, dar mai ales cel paraclinic, (celule păroase cu aspect atât de particular vizibile cel mai bine la microscopul electronic cu contrast de fază; fosfataza acidă tartrat rezistentă, imunofenotiparea) permit astăzi un diagnostic cert al leucemiei cu celule păroase.

În evoluția cronică a bolii există riscul apariției unui al doilea neoplasm, al sângerărilor dar mai ales riscul unor infecții severe potențial letale.

Mijloacele terapeutice extrem de diverse de-a lungul timpului au cuprins splenectomia, chimioterapia, iradierea, glucocorticoizii, transplantul de măduvă osoasă iar mai nou INTERFERONUL.

Există numeroase studii privind eficiența acestui preparat în tratamentul leucemiei cu celule păroase iar rezultatele de până acum sunt încurajatoare.

Partea teoreticã

Definiție.

Leucemia cu celule păroase este o formă rară de limfoproliferare cronică malignă caracterizată prin splenomegalie, pancitopenie, infiltrarea măduvei osoase, creșterea susceptibilității la infecții și limfocite cu citoplasmă palidă, abundentă și cu prelungiri.

Istoric.

În 1923, EWALD descrie o boală pe care o numește “leukemia reticuloendotheliosis”.

Două caracteristici sunt considerate distinctive: o splină foarte mare și o creștere a celulelor mononucleare cu numeroase proiecții citoplasmatice.

Numeroase rapoarte ale unor boli care păreau înrudite au apărut publicate sub titluri ca:

Leucemie cu celule păroase;

Reticuloză histocitară medulară;

Reticuloză hemoragică familială;

Reticuloză;

Reticuloendotelioză aleucemică;

Reticuloendotelioză;

Boală neoplazică limforeticulară;

Leucemie reticulolimfocitară cronică.

Leucemia cu celule păroase a fost considerată o boală rară de către BOURONCLE și colaboratorii săi care au publicat în 1958, 26 de cazuri.

Abia în 1971 YAN și colaboratorii săi o prezentau ca pe o boală distinsă de celelalte boli prin colorația celulei cu fosfataza acidă tartrat rezistentă (TRAP).

Termenul de “hairy cell” a fost sugerat de SCHRECK și DONELLY în 1966 datorită aspectului celulelor mononucleare proliferate care prezintă niște prelungiri citoplasmatice dând aspectul firelor de păr.

De atunci a început să fie mai des recunoscută. Se estimează că reprezintă 2% din totalul leucemiilor.

ETIOLOGIE

Etiologia este necunoscută. Deși se asociază uneori cu expunerea la radiații totuși studiile pe această temă nu au adus rezultate convingătoare.

Studiile cu anticorpi monoclonali și rearanjamente de gene în cazul celulelor din leucemia cu celule păroase au arătat că aproape toate au antigene CD20 și CD19 dar mai puțin CD21.

Celulele leucemice reacționează adesea cu anticorpi PCA-1 care detectează un antigen prezent în stadiile inițiale ale diferențierii plasmocitelor, dar nu au anticorpi PC1 care detectează un antigen ce apare mai târziu.

Aceasta, ca și prezența imunoglobulinelor de suprafață sugerează că celulele din leucemia cu celule păroase sunt limfocite B în stadii intermediare sau tardive sau preplasmocite.

Câțiva anticorpi au fost găsiți crescuți în celule păroase, cel mai prezent fiind anti HCL-3 (CD11C). Antigenul recunoscut de acești anticorpi este prezent în celulele păroase ale tuturor pacienților cu leucemie cu celule păroase dar de asemenea și în monocite și neutrofile și ocazional în alte boli limfoproliferative.

În plus, receptorii pentru interleukina 2 (Tac) care sunt cel mai adesea asociați cu LT active au fost evidențiate în cele mai multe celule păroase.

În general nu este un singur anticorp care să identifice un antigen unic în leucemia cu celule păroase dar, în mod sigur, folosirea unei combinații de anticorpi monoclonali poate fi caracteristică.

O explicație a acestei diversități fenotipice ar fi că leziunea este la nivelul celulei stem și natura acestei injurii genetice favorizează maturarea limfocitelor B și mai puțin a altor linii celulare.

Evidențierea unei diseritropoeze și unor anomalii de agregare plachetară asociate cu leucemia cu celule păroase, de asemenea poate fi explicată printr-o leziune la nivelul celulei stem pluripotente.

Inițial celulele tumorale sunt limitate la pulpa roșie splenică ocupând foliculei și zonelor celulelor T.

Alte organe limfoide secundare în afară de splină nu sunt afectate, dar celulele păroase infiltrează masiv măduva osoasă și cei mai mulți pacienți se prezintă cu simptome de insuficiență medulară complicate prin hipersplenism. Leucemia se dezvoltă secundar, ca un eveniment tardiv.

Celulele tumorale din splină, măduvă, sânge sunt limfoide monocucleare având niște filamente fine pe suprafață, de unde și numele bolii, alternând cu niște procese pseudopode.

Aceste limfocite păroase de asemenea au o serie de caracteristici diagnostice care pot distinge leucemia cu celule păroase de alte leucemii sau limfoame cu celule B. Aceste caracteristici sunt:

izoenzima 5 a fosfatazei acide tartrat rezistente (TRAP)

lamelele ribozomale agregate în citoplasmă vizibile cu microscopul electronic.

numeroși receptori C3b pe suprafață.

receptori pentru porțiunea Fc a IgG.

expresia frecventă a imunoglobinelor monoclonale de suprafață.

EPIDEMIOLOGIE

Vârsta medie a pacienților este de 53 de ani.

Raportul pe sexe este Bărbați:Femei=5:1.

Boala este rară la copii.

Nu s-au identificat factori toxici ocupaționali sau predilecție genetică pentru această boală.

SUPRAVIEȚUIREA

Leucemia cu celule păroase este o boală cronică.

Cei mai mulți pacienți trăiesc minim 5 ani din momentul diagnosticului și 35-40% supraviețuiesc peste 10 ani.

30-40% din pacienții netratați mor în 2-3 ani de la diagnosticare, dar în cei 2 ani de la supraviețuire au o viață normală și suferă de câteva complicații.

În rare cazuri boala se reduce spontan.

Nr. de ani de la debutul bolii

(după TURNER A. și K JELDSBERG)

PATOGENIE

Controverse legate de originea și gradul de diferențiere a celulelor în leucemia cu celule păroase există de foarte mult timp.

Evidențierea localizării genelor corespunzătoare lanțurilor H și L imunoglobulinice și ARNm a indicat faptul că în leucemia cu celule păroase celulele care proliferează sunt de tip LB.

Corespunzător genotipului celulei B, toate cazurile expun HLA-DR și antigene asociate LB. În plus, și neașteptat, toate cazurile demonstrează factor de activare pentru limfocitul T (Tac) pentru celulele leucemice care reacționează cu anticorpi monoclonali anti Tac ce recunosc componente p53-57 a antigenului, receptorul IL-2 asociat cu exprimarea IL-2 pe celule T activate.

Celulele păroase sunt hibrizi fenotipici.

Prezența antigenilor Tac (IL-2 receptor) pe celule neoplazice ce posedă markeri de LB și sunt capabile de rearanjareaa genelor imunoglobulinice și sinteza imunoglobulinelor monoclonale de membrană crește posibilitatea ca celule păroase să fie hibrizi fenotipici.

Acest bifenotip nenatural a fost postulat fie să reflecte transformarea asociată cu exprimarea malignă a IL-2, fie să indice faptul că clona malignă “a înghețat” într-un stadiu de tranziție din maturarea limfocitelor B în care factorul de creștere al celulelor T, IL2, poate fi exprimată.

Confuzia legată de dubla origine a celulelor păroase este creată de faptul că unele cazuri ce prezintă caractere hibride T-B în acord cu markerii de suprafață inițiali studiați mai târziu au fluctuații inexplicabile în care are loc ablația uneia sau chiar a ambelor linii de markeri.

În ciuda acestor ambiguități fenotipice se subliniază că cele mai multe celule neoplazice păroase au fenotip de limfocit B, exprimă un singur tip de lanț L și analiza citogenetică a evidențiat anomalii cromozomiale cele mai multe implicând cromozomii 14, 12, 7 și 22 în ordine descrescătoare.

Variante de celulă T:

În foarte rare cazuri, leucemia cu celule păroase tipică clinic și morfologic demonstrează o variantă de fenotip celular.

Este notabilă în aceste situații legătura cu retrovirusul uman de tip HTLV-II (human I cell lymphotropic virus II) care a fost izolat dintr-o variantă de celule T provenind de la 2 pacienți cu leucemie cu celule păroase.

Acest lucru crește posibilitatea ca populația densă de receptori IL-2 pe celule păroase tip B să implice în patogenia lor un virus similar care să justifice și varianta fenotipică hibridă.

Peste 12 pacienți cu leucemie cu celule păroase varianta T au fost raportați, iar caracteristicile clinice (incluzând predominanța masculină, vârsta de debut, splenomegalia cu adenopatie minimă, modificările sanguine, răspunsul la splenectomie) au fost identice cu forma clasică de leucemie cu celule B.

Originea celulelor T a fost certificată prin identificarea markerilor de suprafață incluzând receptorii pentru hematiile de oaie.

La aproximativ 1/3 din pacienți cu celule T fenotipul este dual, B și T, să exprimă atât rozete eritrocitare cât și Ig de suprafață.

Markerii pe suprafața celulei hibride cresc și scad. Progresia spre fenotipul T este în general semn de îmbunătățire în timp ce întoarcerea bruscă la rozetă, Ig de suprafață arată o deteriorare clinică.

Numai 2 cazuri de leucemie cu celule păroase tip T și cu infecție HTLV-II au fost raportate.

CARACTERISTICILE IMUNOLOGICE ALE CELULELOR PĂROASE

În ciuda varietății și complexității celulelor păroase și a probabilității ca celulele păroase să fie hibrid, dominanța caracteristicilor de celulă B apare în peste 90% cazuri.

Într-adevăr, celulele neoplazice probabil sunt arestate într-un stadiu de maturitate mai avansată decât în leucemia limfocitară cronică și exprimă multiple fenotipuri imunologice.

În 1/3-1/2 din cazuri, celulele leucemice exprimă numai IgG cu predominanța lanțurilor K. În restul cazurilor celulele păroase exprimă 2, 3 sau 4 lanțuri grele dar un singur lanț ușor (monoclonal).

Spre deosebire de leucemia limfocitară cronică, celulele nule și IgG împreună reprezintă mai puțin de 10% din cazuri, în timp ce paraproteinele monoclonale se găsesc în ser la 10% din pacienții cu spectrul cel mai matur al LB.

Acest spectru fenotipic larg indică faptul că expansiunea clonelor este blocată în diferite stadii ale dezvoltării producând o ierarhizare a fenotipurilor și un grad de diferențiere mai mare decât în leucemia limfocitară cronică. Deși este evidentă diversitatea imunologică a liniilor celulare, subgrupurile de leucemie păroasă clasificate pe baza markerilor de suprafață nu prezintă diferențe statistice de supraviețuire. Numai cazurile care exprimă lanțurile monoclonale λ asociate cu lanțuri grele au o durată de supraviețuire mult scăzută.

CELULA PĂROASĂ

Descrierea manifestărilor clinice ale leucemiei cu celule păroase trebuie prefațată de descrierea structurii celulelor păroase care sunt unice și reprezintă cea mai importantă caracteristică a bolii.

Identificarea acestor celule păroase constituie cheia diagnosticului.

Microscopia optica markerilor de suprafață nu prezintă diferențe statistice de supraviețuire. Numai cazurile care exprimă lanțurile monoclonale λ asociate cu lanțuri grele au o durată de supraviețuire mult scăzută.

CELULA PĂROASĂ

Descrierea manifestărilor clinice ale leucemiei cu celule păroase trebuie prefațată de descrierea structurii celulelor păroase care sunt unice și reprezintă cea mai importantă caracteristică a bolii.

Identificarea acestor celule păroase constituie cheia diagnosticului.

Microscopia optică reprezintă pasul inițial în diagnostic.

Se examinează un frotiu de sânge pe care se observă celule cu procese citoplasmatice fine, delicate, zburlite.

Heterogenitatea nucleară este în general mult mai evidentă pe secțiune de măduvă sau splină decât pe frotiu de sânge, dar printre diferite conformații sunt nuclei cu aspect reniform sau în boabă de cafea, clivați sau bilobați.

Proporția între citoplasmă și nucleu variază de la pacient la pacient.

Deși rar, este necesar, confirmarea tinctorială a diagnosticului celular ce poate fi obținută prin demonstrarea activității fosfatazei acide tartrat rezistente, datorită prezenței izoenzimei 5 în lizozom, vezicule și aparatul Golgi. Există și 5% din cazuri care sunt negative pentru fosfataza acidă.

Microscopie electronică și cu contrast de fază

Prelungirile citoplasmatice ale celulelor păroase sunt mult mai evidente la microscopia electronică. Flageli fini celulari apar ca în imaginea de mai jos obținută prin microscopie electronică.

Microscopie electronică la un pacient cu leucemie cu celule păroase

După TURNER A. și K JELDSBERG CR: Leucemia cu celule păroase

Medicină 57: 477, 1978.

Spre deosebire de nucleii din imaginea anterioară, cei mai mulți pacienți au nucleii clivați.

În 50% din cazuri, microscopia electronică evidențiază niște incluzii citoplasmatice, așa numitele complexe ribozomale lamelare care sunt formate dintr-un halou cilindric, în jur baghete de membrane paralele între care, ca într-un sandwich sunt ribozomii. Pe secțiune transversală, ribozomii sunt dispuși în cercuri concentrice. La microscopia optică aceste incluzii apar sub formă de baghete.

Complexele ribozomi – lamele sunt sugestive pentru diagnosticul de leucemie cu celule păroase, dar structuri identice sau similare apar și în câteva tipuri de leucemii și limfoame.

Examinarea la microscopul electronic cu contrast de fază oferă cea mai bună imagine a celulei păroase.

După GOLOMB HM: Leucemie cu celule păroase

Studii a 8 cazuri prin scanare la microscopul electronic

BT J HAEMATOL 29:455 , 1975

DIAGNOSTICUL CLINIC.

Pacienții cu leucemie cu celule păroase prezintă o simptomatologie datorată splenomegaliei, pancitopeniei, infecțiilor și vasculitei.

Mulți pacienți sunt însă asimptomatici, diagnosticul punându-se la un control de rutină al sângelui.

Manifestările generale constau în: fatigabilitate, senzație de slăbiciune, scădere în greutate, dureri abdominale, senzație de plenitudine.

SPLENOMEGALIA apare invariabil și adesea este cel mai important semn al bolii. În unele cazuri dimensiunile splinei sunt atât de importante încât determină tulburări de ordin mecanic, produce durere, disconfort, senzație de sațietate precoce și sindrom de hipersplenism intensificând caracteristicile pancitopeniei.

Infarctele splenice, unele dureroase, altele silențioase, sunt comune dar riscul de ruptură splenică este mai mic decât în alte situații cu splenomegalie gigantă.

Greutatea splinei la autopsie variază între 0,5 Kg și 5 Kg (în medie 2 Kg).

HEPATOMEGALIA la debut este neobișnuită, deși microscopic se evidențiază adesea infiltrarea spațiului portal cu celule păroase.

ADENOPATIA. În stadiile inițiale ale bolii, adenopatia este evidentă numai la 20% din pacienții cu leucemie cu celule păroase, și implicarea ganglionară rămâne limitată.

Ulterior, pe parcursul dezvoltării leucemiei, poate apare adenopatie voluminoasă sau hilară, abdominală, periferică.

Celulele păroase pot eventual să infiltreze zonele T din ganglionii limfatici și să penetreze ulterior capsula.

Implicarea ganglionară poate induce reacții fibroblastică și hemangioame simulând sarcomul KAPOSI.

Aproximativ 30% din pacienții cu leucemie cu celule păroase asociază manifestări de vasculită (eritem nodos, noduli cutanați și chiar afectare viscerală ca în panarterita nodoasă).

Leucemie cu celule păroase: ganglion limfatic

PARAPROTEINEMIA

Stadiul în care este blocată maturarea limfocitelor B în leucemia cu celule păroase este mai diferențiat decât leucemia limfatică cronică, dar mai puțin diferențiat decât în macroglobulenemia WALDENSTROM și mielomul multiplu.

Prin urmare nu este surprinzător în leucemia cu celule păroase să apară uneori paraproteinemie monoclonală corelată cu excreția de lanțuri ușoare monoclonale. Această asociere a suscitat un interes deosebit deoarece atât în leucemia cu celule păroase cât și în mielom celula este un limfocit B.

LEZIUNILE OSTEOLITICE

Rar pacienții cu leucemie cu celule păroase pot dezvolta leziuni osteolitice asemănătoare celor din mielomul multiplu.

Mult mai rar apare un sindrom cu leucemie cu celule păroase, leziuni osteolitice, paraproteinemie, iar în câteva cazuri a fost raportată chiar coexistența leucemiei cu celule păroase cu mielomul multiplu.

În câteva cazuri leucemia cu celule păroase a dezvoltat crioglobulinemie mixtă.

Cei mai mulți pacienți cu leucemie cu celule păroase și leziuni osteolitice necomplicate cu mielom multiplu, au fost splenectomizați înainte să apară manifestările osoase.

De aici s-a tras concluzia că prevenirea recirculării celulelor osoase în splină prin extirparea acestui organ care este situsul preferențial pentru celule tumorale mai mature, secretorii, duce la aglomerarea acestor celule la nivelul măduvei osoase. Spațiile medulare sunt afectate prin dispunerea celulelor păroase în special la nivelul capului și colului femural, vertebrelor și craniului.

Extinderea acestor leziuni este extrem de dureroasă, iar eroziunea corticală poate precipita manifestările patologice.

Leziunile litice ale capului femural pot duce la necroză aseptică.

(vezi figura de mai jos).

Radiografia șoldului drept evidențiază leziuni litice pe partea laterală a capului și colului femural (săgețile mici) și la nivelul osului iliac drept (săgeată mare). Există și leziuni adiționale la nivelul acetabulului.

Tomografia capului femural drept evidențiază o zonă extinsă de necroză aseptică (vezi săgețile).

După QUESADA JR. :

Afectarea osoasă în leucemia cu celule păroase. (Am. J. Med. 74: 228, 1983)

Durerile osoase diminuează progresiv sub iradiere locală.

De asemenea este încetinită progresiunea infiltrării. Fracturile compresive necesită însă tratament chirurgical.

O ameliorare rapidă temporară a durerii osoase poate fi obținută prin administrarea de PREDNISON.

Apariția leziunilor osteolitice în leucemia cu celule păroase nu presupune obligatoriu un prognostic prost, câteva cazuri cu astfel de complicații supraviețuind mulți ani.

IMPLICAREA ORGANELOR NON-HEMATOPOIETICE

Evoluția cronică a leucemiei cu celule păroase este agravată de apariția unor complicații, cele mai importante fiind infecțiile și tumorile maligne secundare.

Celulele păroase infiltrează invariabil splina, ficatul, măduva, adesea implică nodulii limfatici și se extinde de la medulară la corticala osoasă. În afară de aceste structuri mai există câteva organe și țesuturi cu risc de a fi infiltrate.

Complicațiile neurologice apar la 5% din pacienți, dar cele mai serioase leziuni neurologice sunt cauzate de infecții și mai rar de invazia corpilor vertebrali și compresia radiculară.

Celulele păroase invadează foarte rar direct sistemul nervos central.

AFECTAREA CUTANATĂ

Infiltrarea cutanată de către celulele păroase apare în 10% din cazuri, cel mai frecvent sub forma unui rash maculopapular nepruriginos.

Unii pacienți dezvoltă pe toată suprafața corpului o erupție eritematosă maculopapulară.

Diagnosticul pozitiv și diagnosticul diferențial cu dermatita medicamentoasă se face pe baza biopsiei din aria tegumentară implicată.

Examinarea la microscopul electronic a unei secțiuni colorată cu hematoxilin eozină relevă o epidermă intactă, un derm superficial neafectat iar, subjacent un derm infiltrat de celule limfoidale având caracteristicile celulelor păroase.

Leziunile cutanate dispar gradat după câteva săptămâni de la splenectomie fără să mai necesite radioterapie.

Principalele manifestări clinice din leucemia cu celule păroase au fost sistematizate și comparate în două studii ale lui GOLOMB și BOURONCLE.

DIAGNOSTICUL PARACLINIC

ANALIZA SÂNGELUI

EXAMINAREA MĂDUVEI

MICROSCOPIE ELECTRONICĂ

HISTOCHIMIA CELULELOR PĂROASE

ASPECTUL HISTOPATOLOGIC AL SPLINEI

PARAPROTEINEMIA

FLOW – CITOMETRIA

A. Analiza sângelui.

Prezența, structura, caracteristicile imunologice ale celulelor păroase au fost discutate anterior.

În momentul diagnosticării, 60-70% din pacienți prezintă pancitopenie. Aproximativ 50% prezintă leucocite sub 3000/mm3, trombocitele sunt scăzute la 2/3 din pacienți, iar hemoglobina sub 12 g/dl apare la 80% din pacienți.

Anemia în general este moderată, normocitară sau ușor macrocitară.

Leucocitele sunt în limite normale la 30% din pacienți și în exces la 20% din cazuri, deși o creștere importantă peste 25000/mm3 este o raritate.

Tabloul clinic al acestor pacienți este prezentat în tabelul de mai jos.

PACIENȚI CU LEUCEMIE CU CELULE PĂROASE NETRATAȚI

După GOLOMB: Ann Intern Med 89: 677-683, 1978

Procentul de celule păroase variază între 0-20% la pacienții leucopenici și majoritatea la pacienții cu leucocite peste 10000/mm3.

Patogenia pancitopeniei progresive care apare în leucemia cu celule păroase nu este pe deplin elucidată.

Există studii care iau în considerare ipoteza scăderii hematopoezei în leucemia cu celule păroase datorită scăderii factorului de creștere.

Un studiu din Austria, publicat în 1996 de către SCHWARTZMEIER a investigat producția de factor stimulator de creștere a coloniilor granulocitare, factor stimulator al macrofagelor, IL3, IL6, factorul de necroză tumorală la 8 pacienți cu leucemie cu celule păroase. Rezultatele au fost comparate cu donatori sănătoși.

Cele mai severe modificări s-au evidențiat la IL6.

Incubația celulelor mononucleare periferice împreună cu INTERFERONUL  a dus la creșterea semnificativă a IL6 la pacienții cu leucemie cu celule păroase dar nu și la donatorii sănătoși.

Această creștere a fost observată în celulele leucemice pozitive pentru CD19 și CD11C.

Concluzia studiului a fost că pacienții cu leucemie cu celule păroase au un aport inadecvat de factor de creștere hematopoietici. De asemenea s-a observat că INTERFERONULpoate induce producerea IL6 în monocitele pacienților cu leucemie cu celule păroase.

Acest studiu susține observațiile clinice potrivit cărora INTERFERONUL conduce la reconstituirea hematopoezei.

A.DEPLEȚIA MONOCITARĂ

O caracteristică constantă și importantă este monocitopenia profundă cu nivele care variază între 1-80 celule/mm3 la cei mai mulți pacienți (media fiind 70) și rar depășind 100 celule/mm3 comparativ cu valorile normale care sunt de 200-900 monocite/mm3 (media 440).

Monocitopenia este persistentă și reflectă un deficit sistemic: reducerea sau absența răspunsului la inflamație, depleția monocitelor la nivelul ganglionilor, splinei, măduvei.

Monocitopenia va duce la scăderea imunității celulare care este caracteristică leucemiei cu celule păroase și explică vulnerabilitatea la infecții.

Reducerea masei celulare leucemice prin chimioterapie sau splenectomie are în general mici efecte pe nivelul de monocite.

B. EXAMINAREA MĂDUVEI

Funcția aspirație este neconcludentă la majoritatea pacienților datorită fibrozei reticulinice.

Biopsia este recomandată la cei la care se suspicionează diagnosticul de leucemie cu celule păroase.

Măduva este invadată la toți pacienții de către celule păroase. În 25% din cazuri țesutul hematopoietic este complet invadat iar în 75% din cazuri sunt mase de celule păroase, insule de țesut hematopoietic și celule grăsoase.

Leucemie cu celule păroase: măduvă osoasă

Celule păroase cu incluzii azurofile

Colorația PAS a aceluiași frotiu

Granulații fine tipice celulelor păroase

Natura păroasă a celulelor tumorale este mai puțin evidentă pe măduvă decât pe frotiu de sânge.

În momentul diagnosticării de cele mai multe ori măduva este hipercelulară dar au fost raportate și cazuri de măduvă hipocelulară care mimează anemia aplastică.

Raportul mieloid: eritroid în general este mai mic decât 1 și există insule de eritropoieză unde predomină precursorii eritroizi.

Hematopoieza poate fi redusă cantitativ când celulele păroase invadează măduva.

Plasmocitele și mastocitele sunt uneori numeroase.

C. MICROSCOPIA ELECTRONICĂ cu contrast de fază reprezintă cea mai bună metodă prin care pot fi puse în evidență caracterele celulelor păroase și a fost discutată pe larg anterior.

D. HISTOCHIMIA CELULELOR PĂROASE

La majoritatea pacienților există celule păroase pozitive pentru fosfataza acidă tartrat rezistentă.

YAN și colaboratorii săi sugerau că ar fi specifică pentru leucemia cu celule păroase.

Studii ulterioare au arătat că deși este un test foarte util, nu este specific.

KATAYAMA și YANG modifică acest test astfel încât să-i crească sensibilitatea și să reducă rezultatele fals pozitive.

Aceasta nu reprezintă însă singura colorație diagnostică pentru celula păroasă. Se mai practică colorația SUDAN sau reacția PAS.

Nu toate leucemiile cu celule păroase au însă aspectul clasic descris anterior. Există și celule atipice ca cele din figurile de mai jos.

Colorația Romanowsky arată nucleii centrali, nucleolii mult mai evidenți, iar prelungirile citoplasmatice mai grosolane.

Colorația negru de Sudan arată trei celule păroase negative, două neutrofile și două monocite cu granulații pozitive împrăștiate.

Fosfataza acidă arată o polaritate marcată față de celulele păroase tipice.

E. ASPECTUL HISTOPATOLOGIC AL SPLINEI

Aspectul histopatologic al splinei este ușor diferit de alte leucemii sau limfoame. Pulpa roșie este invadată de celule limfoide, cu nuclei dințați și clivați și sunt ținute la distanță una de alta datorită prelungirilor citoplasmatice zburlite, astfel încât sunt mai puțin “înghesuite” decât în celelalte leucemii sau limfoame.

Distensia pulpei roșii prin acumularea masivă de celule păroase produce atrofia pulpei albe prin presiune și rupturi la nivelul sinusurilor care permit hematiilor și leucocitelor să “scape” formând lacuri sau pseudosinusuri.

Pseudosinusurile sunt limitate de celulele păroase și nu de celulele endoteliale.

Splină la un pacient cu leucemie cu celule păroase.

O mare variabilitate a tipului de nuclei și o tendință a citoplasmei de a forma prelungiri și de a se fragmenta.

G. FLOW – CITOMETRIA

Flow – citometria este o nouă tehnică promițătoare în diagnosticul hemopatiilor maligne.

Celulele tumorale tipice din linia B exprimă antigenele CD19, CD20, CD22, CD79. Ele au imunglobuline de suprafață, cu restricție de lanțuri ușoare. Toate lanțurile grele au fost descrise dar, în special, IgM sau IgM și IgD.

Celulele păroase sunt frecvent CD25 și tipic dar nu întotdeauna, CD5-, CD10-, și CD23-.

CD11c și CD22 sunt intens exprimate. CD25 este moderat exprimat.

Antigenul limfocitar CD103 pare a fi cel mai important marker, deoarece diferențiază leucemia cu celule păroase de alte tipuri de leucemie.

Epitopul CD103 pare să fie membrul unei familii de integrine, care de asemenea se exprimă pe celule T asociate și pe unele limfocite activate.

Flow – citometria este de asemenea utilizată pentru detectarea unei boli minime reziduale în măduva osoasă, cu o sensibilitate de 1%.

Imunohistochimia este de asemenea sensibilă în detectarea bolii minime reziduale.

Până în prezent nu este însă foarte clar dacă markeri menționați pot cu adevărat să distingă leucemia cu celule păroase de variante de leucemii cu celule păroase sau de limfoame.

Cele mai multe studii se referă la cazuri cu CD25-.

Distincția este foarte importantă pentru că cele mai multe variante de leucemie cu celule păroase nu răspund foarte bine la terapia leucemiei cu celule păroase tipice.

Unele din medicamentele foarte eficiente în terapia leucemiei cu celule păroase, este CLADRIBINE (2-CHLORODEOXYADENOSINE). Una din complicațiile acestui tratament este supresia prelungită a limfocitelor CD4 care pot fi monitorizate prin flow – citometrie.

Folosind flow – citometria bicolor sensibilitatea crește la sub 1% celule păroase în circulație.

Unii markeri sunt reprezentați de coexistența CD103 și CD22, expresie intensă și uniformă a CD11c cu CD19, și expresie moderat intensă a CD25 cu CD19.

Expresia CD11c este de 30 de ori mai intensă în leucemia cu celule păroase decât în leucemia limfatică cronică, iar expresia CD25 este de 6 ori mai intensă decât în leucemia limfatică cronică.

În concluzie, coexpresia CD103 și CD22 este cea mai specifică pentru leucemia cu celule păroase.

DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL

Descoperită târziu și recunoscută ca o entitate aparte, leucemia cu celule păroase pune și în prezent mari probleme de diagnostic diferențial.

Coexistența pancitopeniei – splenomegalie – forma cea mai frecventă de prezentare a leucemiei cu celule păroase apare în 5% din cazurile de pacienți cu limfoame maligne, 15% din cazurile de metaplazie mieloidă și adesea în boala Waldenstrom.

Prezența splenomegaliei impune o serie de diagnostice preferențiale.

I. INFECȚII:

Acute sau subacute:

tifos, abcese, mononucleoză infecțioasă

endocardită bacteriană subacută.

Cronice

tuberculoză, sifilis

malarie, schistosomiază

leishmanioză, tripanozomiază

histoplasmoză, echinococoză

II. NEOPLAZII

Leucemii:

leucemia granulocitară cronică

leucemia limfatică cronică

Limfoame:

limfomul malign non – HODGKINIAN

limfomul malign HODKINIAN

Policitemia vera

Metaplazia mieloidă

Histiocitoza X

Reticuloendotelioză malignă

Metastaze

III. BOLI INFLAMATORII

Artrita reumatoidă (sindromul FELTY)

Sarcoidoza

Lupus eritematos sistemic

IV. BOLI HEMOLITICE

Ereditare: talasemie, hemoglobinopatie C, sferocitoză, elitocitoză

Dobândite:

imune (idiopatice sau postmedicamentoase)

anemii hemolitice

V. DEFICIENȚE

Deficit de fier, anemie pernicioasă

VI. TEZAURISMOZE

Boala GAUCHER

Boala NIEMANN – PICK

Amiloidoză

VII. HIPERTENSIUNE VENOASĂ SPLENICĂ

Ciroză, tromboză venoasă splenică și portală

Splenomegalie congestivă

VIII. IDIOPATICĂ

Hipersplenism prezent sau absent

Printre bolile cu splenomegalie gigantă (grad 3) care este frecvent întâlnită în leucemia cu celule păroase se numără și:

Leucemia granulocitară cronică

Mielofibroza cu metaplazie mieloidă

Boala GAUCHER

Boala NIEMANN – PICK

Talasemia majoră COOLEY

Malaria cronică

Leishmanioză

Sifilis congenital

Obstrucția venei porte

Tot în diagnosticul diferențial intră și metaplazia mieloidă deoarece fibroza măduvei osoase apare și în leucemia cu celule păroase.

Analiza atentă citologică și histochimică a sângelui , măduvei și uneori a splinei, ca și unele diferențe clinice și de laborator, permit un diagnostic corect.

În metaplazia mieloidă simptomatologia este similară celei din leucemia cu celule păroase. Apar de asemenea splenomegalia, fibroza măduvei osoase, dar hematiile sunt cu anizocitoză, poikilocitoză, hematii în “picătură” și lipsesc celulele păroase atât de caracteristice leucemiile cu același nume.

Puțini pacienți cu leucemie cu celule păroase și limfocitoză trebuie diferențiați de leucemia limfocitară cronică limfom cu implicarea măduvei și sângelui și alte boli asemănătoare.

Argumentele pentru leucemia granulocitară cronică sunt reprezentate prin leucocitoza importantă cu predominanța segmentatelor și bazofilelor; fosfataza alcalină scăzută sau absentă; hipercelularitatea măduvei; prezența cromozomului PHILADELPHIA.

Datele care derivă din analizele morfologice și histochimice sunt cele mai importante pentru diagnosticul diferențial.

Rar, pacienții pot mima anemia aplastică cu pancitopenie severă și aplazia măduvei. Prezența splenomegaliei va pune sub semnul întrebării existența anemiei aplastice.

Analiza atentă a sângelui și măduvei vor aduce elementele de diagnostic diferențial care va fi confirmat de histologia splinei.

Se pot menționa și afecțiuni nehematologice care se însoțesc de splenomegalie și pancitopenie cum ar fi hepatopatiile cronice, splenomegalice, cu hipersplenism hematologic, bolile cu mecanism autoimun (lupus eritematos), unele anemii hemolitice.

MANIFESTĂRILE DIN LEUCEMIA CU CELULE PĂROASE ȘI ALTE BOLI SIMILARE

TRATAMENTUL

Tratamentul propriu – zis al leucemiei cu celule păroase este indicat la pacienții cu pancitopenie, infecții recurente, splenomegalie simptomatică, complicații autoimune sau progresie a bolii.

Cei mai mulți pacienți au pancitopenie și splenomegalie .

Dacă pacienții nu se confruntă cu una din cele două probleme, în general nu se aplică un tratament hazardat.

Aproximativ 15% din pacienții cu leucemie cu celule păroase au splenomegalie minimă, un procent redus de celule păroase în sânge (în medie 7%) și sunt lipsiți de simptomele neutropeniei (nivelul mediu de neutrofile 1000/mm3).

Acești pacienți care au o vârstă mai înaintată decât vârsta medie din cazurile tipice de boală, au o speranță de viată aproape normală și vor fi urmăriți cu atenție, fără o terapie agresivă.

SPLENECTOMIA

Inițial s-a considerat că deoarece hipersplenismul contribuie la pancitopenie, cea mai eficientă terapie la pacienții simptomatici este splenectomia.

Splina mărită sechestrează mai multe celule decât o splină cu dimensiuni similare din alte boli limfo sau mieloproliferative.

Splenectomia era indicată la pacienții cu pancitopenie, splenomegalie tumorală, hemoragii secundare trombocitopeniei, infecții repetate atribuite neutropeniei, dependență de transfuzii, infarcte splenice.

Splenectomia este o urgență la pacienții cu hematom splenic sau ruptură splenică.

La un timp după splenectomie însă, progresia bolii ducea la pancitopenie recurentă și la creșterea celulelor păroase în sânge.

Rolul splenectomiei la pacienții cu splină mică este incert.

Actualmente, splenectomia este aplicată rar, în situații în care citopenia amenință viața și este necesară o corectare imediată.

Mijloacele terapeutice în leucemia cu celule păroase constau în:

splenectomie

chimioterapie

leucafereză

androgeni

iradiere

glucocorticoizi

INTERFERON 

transplant de măduvă

Tratamentul după splenectomie:

Deși splenectomia este unul din mijloacele terapeutice preferate, aproximativ 40% din pacienții cu leucemie cu celule păroase înregistrează o progresie a bolii manifestată fie prin pancitopenie fie prin transformarea într-o leucemie acută.

CLORAMBUCILUL în doze mici (4 mg p.o. zilnic) a fost ales pentru acești pacienți, deși trebuie administrat cu foarte mari precauții, datorită rezervelor medulare reduse.

Deși îmbunătățește supraviețuirea și diminuă morbiditatea nu crește semnificativ nivelul de neutrofile postsplenectomie, ceea ce constituie un impediment major, având în vedere faptul că mortalitatea în această boală se datorează în 60% din cazuri infecțiilor.

Chimioterapia agresivă la pacienții cu boală agresivă:

Chimioterapia intensivă poate produce mai mult rău decât bine în cazul leucemiei cu celule păroase, dar în unele cazuri selecționate care nu au răspuns la CLORAMBUCIL, se poate încerca o chimioterapie mai agresivă.

La pacienții tineri poate induce remisiunea. Datorită efectului mielosupresiv mai puțin important se poate încerca combinația VINBLASTINĂ + BLEOMYCINĂ sau CICLOFOSFAMIDĂ.

LEUCAFEREZA

Leucafereza seriată poate induce o remisiune temporară la unii pacienți cu leucemie cu celule păroase în fază acută, dar nu poate fi aplicată în cazuri de leucopenie.

ANDROGENII

Terapia cu androgeni în leucemia cu celule păroase a adus rezultate accidentale, dar beneficii mai importante s-au înregistrat în cazul administrării de OXYMETHOLONE (150 mg zilnic) sau FLUOXYMESTERONE (30 mg zilnic) la pacienți splenectomizați cu progresie necontrolată a bolii.

RADIOTERAPIA:

Doze mici de radiații pe splină (300 –600 razi în 6 – 12 fracțiuni în 1-2 săptămâni) produc remisiune la mulți pacienți, dar recăderile apar la 3-6 luni, necesitând repetarea curei.

Celulele păroase sunt ușor radiosensibile, iar iradierea splenică este aleasă în situația unor splenomegalii manifeste dar cu risc operator.

GLUCOCORTICOIZII:

Glucocorticoizii se pare că nu au efect citolitic pe celulele păroase și chiar pot contribui la complicații infecțioase.

Ei sunt administrați totuși în cure scurte pentru controlul manifestărilor de vasculită sau alte boli asociate leucemiei cu celule păroase, dar nu sunt indicați ca terapie de primă alegere.

ACTUALMENTE, trei medicamente sunt considerate foarte active în inducerea remisiunii:

2-DEOXYCOFORMYCIN (PENTOSTATIN) – DCF

2-CHLORODEOXYADENOSINE (2 CDA)

INTERFERONUL alfa

PENTOSTATINUL:

Produsul microbian PENTOSTATIN este un inhibitor potent al adenozin deaminazei care pare să fie foarte activ în inducerea remisiunii în cazul unor leucemii cu celule păroase avansate.

Cele mai bune rezultate au fost obținute cu doze mici de 4 mg DEOXYCOFORMYCIN iv săptămânal și cu efecte minime.

Răspunsul complet este atins în aproximativ 4 luni.

Răspunsul hematologic este atins în două luni, aproximativ, iar reducerea celulelor păroase în măduvă se face cu 50-95%.

În afară de reducerea celulelor păroase din măduvă se reduce și nivelul monocitopeniei.

Deși pacienții pot avea recădere medulară, remisiunea poate avea o durată medie de 6 luni.

Un studiu efectuat în perioada 1989 – 1996 pe 49 de pacienți cu leucemie cu celule păroase (unul având o variantă de leucemie cu celule păroase) tratați cu PENTOSTATIN a adus rezultate pozitive.

Vârsta medie a pacienților tratați a fost de 59 ani.

Repartiția pe sexe a fost bărbați : femei = 41: 8.

17 pacienți nu au primit tratament anterior;

31 pacienți au primit tratament anterior cu INTERFERON

un pacient a primit tratament anterior INTERFERON + PENTOSTATIN

Toți au primit 4 mg / m2/ 2 săptămâni în medie 12 cicluri (4-18).

Au răspuns 98% 22 pacienți (45%) răspuns complet

18 pacienți (37%) răspuns bun (măduva infiltrată sub 5%)

8 pacienți (16%) răspuns parțial

1 pacient a murit

Răspunsul complet și răspunsul bun au fost de 29% la cei netratați anterior comparativ cu 38% la cei tratați anterior.

După 26 luni în medie, 5 au făcut recăderi între 12 și 60 luni.

3 pacienți au fost retratați cu PENTOSTATIN și au supraviețuit

2 pacienți au fost retratați dar au decedat prin progresia bolii

Rata deceselor în general a fost de 10% (5/49) :

2 prin progresia bolii

1 prin limfom non – HODGKINIAN care a apărut după 3 luni de răspuns bun

1 prin complicații cardiace după 35 luni

doar unul a murit după acțiunea toxică a PENTOSTATINULUI care a determinat aplazia medulară. Între curele 2-4 de PENTOSTATIN acest pacient a prezentat citopenie și au scăzut leucocitele, interpretându-se ca leucemie cu celule păroase persistentă. El a murit după transplant de măduvă osoasă. Acest pacient avea variantă de leucemie cu celule păroase.

Alte reacții adverse majore:

febră 12 pacienți

zoster 4 pacienți

greață, vărsături 14 pacienți

anemie 9 pacienți

leucopenie 20 pacienți

trombocitopenie 5 pacienți

La trei pacienți au apărut tumori secundare (1 limfom malign non HODGKINIAN, 1 cancer piele, 1 cancer pulmonar).

Rata de supraviețuire fără acuze a fost identică pentru cei cu răspuns complet și cei cu răspuns bun.

Rata de supraviețuire în medie pentru 90% din pacienți a fost de 32 luni (limite de 3-93 luni).

Aceasta confirmă atât remisiunea bună, cât și durabilitatea ei cu PENTOSTATIN în leucemia cu celule păroase tipică.

Deși este atât de activ, PENTOSTATINUL, efectele sale de citopenie și imunosupresie trebuie atent monitorizate.

2-CHLORODEOXYADENOSINE (2-CDA)

Este un important agent nou. Se apreciază că rata răspunsurilor este de 80%, iar recăderile foarte rare.

Aflat deocamdată în experiment, când va fi aprobat de U.S.FOOD and DRUG ADMINISTRATION va fi probabil tratamentul de ales.

INTERFERONUL – alfa

În 10 – 20% din cazuri, pacienții cu leucemie cu celule păroase nu răspundeau satisfăcător la splenectomie, iar la 1/3 din cazuri care răspundeau la CLORAMBUCIL administrat în doze mici zilnic, nu se puteau menține neutrofilele în limite de siguranță (> 500 celule/mm3).

Pacienții cu boală progresivă hematologic care nu răspund la chimioterapie pot primi intramuscular sau subcutanat injecții cu INTERFERON  (leucocitar) parțial purificat în doze de 3- 6 mil. U.I. zilnic sau de trei ori pe săptămână cu un răspuns excelent în cele mai multe din cazuri sau o remisiune parțială în unele situații.

Îmbunătățirea este rapidă și neacompaniată de reacții adverse semnificative.

Că -INTERFERONUL este un agent eficient în această formă impură este confirmat de succesul în inducerea unei remisiuni complete în cazuri de leucemie cu celule păroase prin administrarea subcutanată de -INTERFERON uman recombinat în doze de 2-10 mil. U.I. zilnic sau de 3 ori pe săptămână.

Exemple de preparate de INTERFERON  sunt:

INTRON A

WELLFERON

ROFERON – A.

Peste 90% din pacienții tratați cronic cu INTERFERON  recombinat administrat parenteral ca primă linie de terapie au o normalizare a tabloului hematologic în aproximativ 6 luni, dar eliminarea celulelor păroase din măduvă și corectarea fibrozei reticulinice necesită aproximativ 1 an de tratament.

Utilizarea INTERFERONULUI în tratamentul leucemiei cu celule păroase nu este însă absolut lipsită de riscuri.

Preparatul trebuie administrat sub supravegherea atentă a unui medic specialist cu experiență în controlul indicației respective.

Pacienții trebuie informați nu numai despre beneficiile terapiei, ci și despre faptul că vor suferi probabil reacții adverse.

În cazul existenței de disfuncții ușoare renale, hepatice, medulare, este necesară monitorizarea atentă a funcției acestora.

Este recomandată monitorizarea periodică neuropsihică a tuturor pacienților, iar în cazul apariției unui comportament suicidar va fi întrerupt tratamentul.

O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu supresie medulară severă la care este necesară efectuarea de examene hematologice periodice, existând riscul unor infecții sau hemoragii.

La pacienții cărora li s-a făcut un transplant (de exemplu transplant de măduvă osoasă) imunosupresia terapeutică poate fi slăbită datorită efectului imunostimulator al INTERFERONULUI.

Folosirea INTERFERONULUI a fost arareori asociată cu exacerbarea fenomenelor din psoriazis.

Manifestările clinice ale bolilor autoimune în cursul tratamentului cu INTERFERON se constată mai frecvent la subiecții predispuși la boli autoimune.

Fenomene autoimune ca de exemplu vasculita, artitra, anemia hemolitică, disfuncțiile tiroidiene și sindromul de lupus eritematos au fost observate în cazuri rare la pacienții care beneficiază de tratament cu INTERFERON 

Utilizarea INTERFERONULUI la copii nu este recomandată, deoarece inocuitatea și eficiența la copii nu au fost încă bine stabilite.

Nu se știe dacă preparatul se elimină prin lapte.

Este preferabil să fie administrat cu prudență în sarcină deoarece deși nu s-au pus în evidență efecte teratogene nu poate fi exclusă o influență negativă asupra fătului.

REACȚII ADVERSE:

Dintre reacțiile adverse mai importante ale INTERFERONULUI amintim:

simptome generale pseudogripale: astenie, febră, frison, scăderea apetitului, cefalee, artralgii. Aceste efecte sunt cupate de administrarea de PARACETAMOL simultan și tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Totuși, continuarea terapiei poate duce la letargie, slăbiciune, fatigabilitate.

tulburări digestive: 2/3 acuză anorexie, ½ acuză greață. Vomă, tulburări de gust, uscăciunea gurii, scădere în greutate, diaree, dureri abdominale de intensitate mică sau moderată au fost mai rar semnalate. Izolat au fost raportate cazuri de constipație, flatulență, hipermotilitate sau pirozis. Rar a fost modificată funcția hepatică – lucru evidențiat mai ales de creșterea bilirubinei și a transaminazelor.

sistem nervos central : amețeli, vertij, tulburări de vedere, tulburări de memorie, depresie, somnolență, confuzie mentală, tulburări de comportament. Foarte rar au fost semnalate comportamentul suicidal, convulsiile, manifestări cerebrovasculare, parestezii, neuropatie, tremor, prurit.

Tegumente și mucoase: exacerbări ale herpesului labial, rash, prurit, uscăciunea tegumentelor și mucoaselor, rinoree, epistaxis.

Căderea părului: ușoară sau moderată și reversibilă la oprirea tratamentului

Sistemul hematopoietic: 1/3 din pacienți au prezentat o leucopenie tranzitorie care de regulă nu a necesitat reducerea dozei

În cazul pacienților fără aplazie medulară, trombocitopenia a fost observată foarte rar. În cazul pacienților cu aplazie medulară însă, trombocitopenia și scăderea valorilor hemoglobinei au fost mult mai frecvent semnalate. Revenirea la valorile inițiale ale parametrilor hematologici sever afectați s-a realizat în general după 7-10 zile de la oprirea tratamentului cu INTERFERON.

Contraindicațiile INTERFERONULUI sunt reprezentate de hipersensibilitatea în antecedente la INTERFERON, afectarea severă preexistentă cardiacă hepatică cronică cu ciroză severă decompensată, hepatita cronică tratată de curând cu agenți imunosupresori incluzând tratamentul de scurtă durată cu corticoizi.

Pacienții tratați mai puțin de 1 an au recăderi, dar pacienții care primesc în continuare terapie au câțiva ani buni de remisiune.

Interferonul pare a preveni cel mai bine recăderile.

Utilitatea pe termen lung pentru controlul unei astfel de boli cronice capricioase este influențată de supraviețuire, raportul cost-eficiență, apariția reacțiilor adverse.

Un studiu care își propunea evaluarea eficienței tratamentului cu INTERFERON în leucemia cu celule păroase a cuprins 125 de pacienți care au primit câte 2 mil. U.I. de INTERFERON subcutanat de trei ori pe săptămână.

98 de pacienți, reprezentând 78%, au avut un răspuns parțial definit ca normalizare hematologică pe cele trei linii celulare asociată cu scăderea celulelor păroase în măduvă.

9 pacienți (7%) au avut un răspuns minim incluzând o îmbunătățire numai sub aspect hematologic.

5 pacienți (4%) au avut chiar răspuns complet, adică eradicarea virtuală a celulelor păroase din măduvă.

Numai 13 pacienți (11%) nu au răspuns.

Sistarea tratamentului cu INTERFERON după 12 luni de tratament nu a dus la o deteriorare rapidă hematologică.

După 5 ani de tratament din 107 pacienți, 48 au atins un răspuns complet, 38 un răspuns parțial, 17 un răspuns minor și numai 2 nu au răspuns la tratament.

62% din pacienții care au întrerupt tratamentul au avut recăderi. Totuși, toți au răspuns după 3 luni sau mai mult la terapie de reinducție.

Anticorpi neutralizanți au apărut la unii pacienți tratați cu INTERFERON 2a iar la o parte din aceștia titrul important de anticorpi , a redus răspunsul la tratament.

Acești anticorpi neutralizanți nu au apărut la pacienții aflați sub tratament cu INTERFERON 2b.

Toxicitatea la doze minime de INTERFERON a fost redusă.

Majoritatea pacienților au prezentat un sindrom pseudogripal.

Mult mai rar au avut modificările bilirubinei, transaminazelor, fosfatazei alcaline.

Studii privind durata de supraviețuire a pacienților cu leucemie cu celule păroase aflați sub tratament cu INTERFERON au adus o valoare medie de 75 luni (variind între 62 – 78 luni).

INTERFERONUL s-a dovedit un excelent tratament paleativ pentru cei mai mulți pacienți cu leucemie cu celule păroase.

Este indicat atât pentru inducerea remisiunii cât mai ales pentru menținerea acesteia.

Deși nu există încă suficientă experiență în ceea ce privește terapia cu INTERFERON și mai există încă multe semne de întrebare privind acest preparat, rezultatele de până acum sunt încurajatoare.

TRANSPLANTUL DE MĂDUVĂ OSOASĂ

Nici un agent terapeutic sau program descris până acum nu poate eradica clona de celule maligne iar tratamentele nu pot decât să fie paleative prin eliminarea celulelor păroase.

La cei mai mulți pacienți, boala progresează foarte lent dacă nu apar complicații infecțioase. La unii pacienți relativ tineri însă, boala este atât de agresivă, cu pancitopenie care pune viața în pericol, cu complicații infecțioase inevitabile încât recurgerea la un transplant medular este justificată dacă există donatori histocompatibili.

Puțini pacienți au fost tratați prin transplant de măduvă singenică de la frate geamăn urmată de chimioterapie și radioterapie fracționată. Consecutiv acești pacienți au avut o refacere rapidă a funcției măduvei și o remisiune completă lipsită de infecții sau de complicații toxice induse de tratament pe o perioadă de 6 ani indicând o aparentă vindecare.

Dacă există un donator geamăn de măduvă disponibil, practic fiecare pacient peste 50 ani va deveni candidat la un transplant de măduvă în situația în care leucemia îi pune viața în pericol deoarece mortalitatea prin complicațiile datorate unui transplant de la un frate geamăn este sub 15% față de stadiile avansate ale bolii.

COMPLICAȚII

Pacienții cu leucemie cu celule păroase arareori mor prin progresia bolii în special dacă tratamentul antineoplazic este corect.

De cele mai multe ori decesul survine în urma unor infecții sau tumori secundare.

COMPLICAȚIILE INFECȚIOASE:

Pacienții cu leucemie cu celule păroase care dezvoltă o infecție documentată pe culturi, cel mai adesea cu germeni piogeni sau floră mixtă au un prognostic extrem de prost comparativ cu pacienții neinfectați.

În graficul ce mai sus sunt reprezentați pacienți cu leucemie cu celule păroase, 40 fără infecții, 47 cu infecții.

(După GOLOMB An J Hematom 16: 393 , 1984)

Contrar așteptărilor nici numărul de neutrofile inițial și nici cel de monocite nu se corelează cu prognosticul.

Infecțiile cu germeni gram pozitivi și gram negativi sunt aproape la fel de frecvente, iar infecțiile cu mycoplasme atipice sau fungi oportuniste sunt comune acestei boli. Cele mai frecvente sunt bacteriemiile și pneumoniile cu germeni ca: Legionella, Escherichie coli, Pseudomonos aeruginosa, Stafilococul auriu, Pneumocystis cariiny, Aspergillus, Nocardia, bacilul Koch, mycobacterii atipice.

Deși au nivel funcțional de anticorpi virus neutralizanți dependenți de complement, mulți pacienți sunt infectați cu virusul EPSTEIN-BARR.

La acești pacienți cu celule păroase tip B, celulele leucemice posedă receptori pentru virusul E.BARR, iar prevalența infecțiilor cu acest germene este demonstrată prin nivelul crescut de anticorpi, antigenul nuclear și antigenul capsidei virale.

Infecția cronică cu virus E.BARR reflectă o deficiență în imunitatea celulară și în activitatea NK și celule B normale și nu celulele păroase sunt rezervorul de virus care se perpetuează.

Studii ale apărării pacienților cu leucemie cu celule păroase au dovedit o întârziere în răspunsul la antigen, o absență a anticorpilor citotoxici celular dependenți și un nivel foarte scăzut de aderență a monocitelor în sânge. Măsuri de corectare a răspunsului imun mediat celular care este deficitar, incluzând administrarea de INTERFERON par să îmbunătățească foarte mult prognosticul acestor pacienți.

TUMORILE SECUNDARE:

Așa cum am amintit deja, leucemia ce celule păroase își are în general originea într-o celulă B care se află între leucemia limfatică cronică și mielom pe schema de diferențiere a celulei B.

Astfel apariția paraproteinemiei într-o leucemie cu celule păroase și rara coexistență cu mielomul multiplu păreau inițial răspunsul biclonal la un fenomen oncogenic cu un precursor comun – celula B.

Suportul pentru idea că tumorile maligne secundare tind să rezulte ca o expresie alterată a celulei stem a aceleiași linii este observarea evoluției sindromului SEZARY în cursul evoluției leucemiei cu celule păroase, varianta cu celule T.

Celulele Sezary sunt limfocite neoplazice incompetente din celule T ancestrale care infiltrează pielea pacienților cu mycosis fungoides și circulă prin sânge în varianta leucemică a bolii cu celule T.

Această înlocuire a celulelor păroase cu celule leucemice Sezary reprezintă un shift genetic în expresia clonei neoplazice originale.

Oricum, creșterea frecvenței tumorilor secundare în leucemia limfatică cronică, mielomul multiplu și leucemie cu celule păroase implică o serie de localizări și tipuri de celule.

Tumori secundare invazive nelegate de familia celulară B sau T apar în peste 10% din cazurile de leucemie cu celule păroase.

Unele tumori secundare reprezintă efectul carcinogen al agenților alchilanți sau iradierii, dar frecvența crescută la pacienții netratați pare a fi cauzată de o apărare scăzută a gazdei, cum este și în cazul sarcomului KAPOSI care este o tumoră frecventă în leucemia cu celule păroase.

Un studiu realizat în Canada își propunea să determine riscul relativ al pacienților cu leucemie cu celule păroase de a face un al doilea cancer față de populația generală. Au fost urmărite, de asemenea, efectele tratamentului precum și distribuția cancerelor.

Între anii 1976-1996 au fost diagnosticați și tratați 117 pacienți cu leucemie cu celule păroase.

Distribuția pe sexe a fost de 90 bărbați : 27 femei.

Vârsta medie este 53 de ani.

Au fost urmăriți 68 de luni.

Tratamentele urmate au fost:

splenectomie pentru 23 de pacienți;

INTERFERON pentru 65 de pacienți;

DEOXICOFORMYCIN pentru 24 pacienți;

CLADRIBINE (2-Chlorodeoxyadenosine) pentru 67 pacienți;

36 de pacienți (30,7%) au avut neuplasm secundar;

6 pacienți (5,1%) au avut două sau mai multe neoplasme.

În total au fost 44 de tumori.

În majoritatea cazurilor, tumorile secundare au fost diagnosticate după leucemia cu celule păroase, în medie la 28 de luni.

25 de pacienți (21,3%) au avut diagnosticată tumora după leucemie

3 pacienți (2,6%) au fost diagnosticate simultan

14 pacienți (12%) au avut diagnosticată tumora înaintea leucemiei.

Rata relativă a tumorilor maligne a fost de 2,91 la femei și 1,65 la bărbați, comparativ cu grupul de control similar ca vârstă și sex.

Nu s-au observat un exces important al cancerelor la acești pacienți. Totuși, un risc mai mare a existat pentru mieloame (riscul relativ = 13) și pentru limfoame (riscul relativ = 8,7).

20 de pacienți au decedat:

6 datorită leucemiei;

10 secundar neoplaziilor;

4 cauze nelegate de acestea.

Acești pacienți par a avea un risc mai crescut de a face o a doua neoplazie. Acest risc este mai degrabă legat de povara leucemiei decât de predispoziția genetică sau efectele tratamentului.

EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC

Deși modalitățile de tratament sunt continuu îmbunătățite, totuși mortalitatea rămâne ridicată. Evoluția ca boală cronică este lentă, dar complicații de tipul infecțiilor și neoplaziilor asociate pot reduce cu mult rata de supraviețuire.

Partea specialã

A.SCOPUL LUCRĂRII:

Studiul pe care l-am realizat în cadrul Clinicii de Hematologiei Colțea a cuprins pacienții cu o hemopatie malignă rară – leucemia cu celule păroase.

Au fost urmăriți 8 pacienți pe baza foilor de observație, spitalizați în perioada 1997-1999.

Principalele probleme abordate au constat în:

1) PROBLEME DE DIAGNOSTIC:

repartiția pe sex și vârstă a pacienților

modalitățile de debut

particularitățile clinice ale lotului studiat – semne și simptome diagnostice

date paraclinice de diagnostic

complicațiile apărute pe parcursul evoluției bolii

2) PROBLEME DE TRATAMENT

principii în alegerea tratamentului și metode de tratament utilizate

apariția complicațiilor datorate tratamentului

durata de supraviețuire

B. MATERIAL ȘI METODE

I. Materialul de studiu a fost reprezentat de un lot de 8 cazuri de leucemie cu celule păroase diagnosticate prin metode clinice și paraclinice și tratate cu INTERFERON, internate în Clinica de Hematologie a Spitalului Colțea sau aflate în urmărire, în perioada ianuarie 1997 – august 1999.

Lotul a cuprins 6 cazuri de bărbați și 2 cazuri de femei (raport B:F=6:1).

II. Metoda de studiu

Studiul realizat este de tip retrospectiv, constă în raportarea unei serii de cazuri și s-a bazat pe foile de observației ale pacienților.

Pentru urmărirea fiecărui pacient din lot a fost creată o fișă de studii care a cuprins:

date de identitate

date privind debutul bolii

date privind starea pacientului la internare (semne și simptome)

date de laborator

date privind tratamentul

complicațiile apărute și bolile asociate

date privind evoluția bolii.

Un rezumat al acestor foi de observație este redat în cele ce urmează.

CAZ 1. I.O. 40 ani, masculin

DIAGNOSTIC Leucemie cu celule păroase

Stare septică. Plagă infectată mâna stângă deget 2

DEBUT Mai, 1997. Evoluție 2 ani

MOD: splenomegalie importantă

VSH mult crescut

Anemie severă

Febră

CLINIC Paloare

Adenopatie laterocervicală – ganglioni 0,5-1 cm, elastici, mobili, nedureroși, ficat cu marginea inferioară la 1-2 cm sub rebord

Splină tumorală la debut

PARACLINIC anemie severă: Hb=6,5 g/dl

Leucopenie cu limfocitoză – leucocite 2000/mm3

– limfocite 59,7%

VSH = 115 mm/h

Activitate protrombinică 43% (normal 70-100%)

FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC limfocite mari, megalocite, rulouri, polimorfism

Limfocite cu prelungiri 2%

Trombocite în grupe mici

MĂDUVĂ Limfocite cu prelungiri citoplasmatice 82%

COMPLICAȚII sau BOLI ASOCIATE infecții

TRATAMENT INTRON

Fără splenectomie

EVOLUȚIE favorabilă, remisiune

CAZ 2. B.R. 48 ani, feminin

DIAGNOSTIC Leucemie cu celule păroase

DEBUT Februarie, 1998. Evoluție 1 ½ ani

MOD: dureri la nivelul hipocondrului drept și stâng

Pancitopenie

Splenomegalie

Focare de liză vizibile pe radiografie

DIAGNOSTICARE: sânge periferic și măduvă

CLINIC Tegumente palide

Ficat la 1 cm sub rebord

Splină 15-16 cm diametru longitudinal

Febră 390C

PARACLINIC anemie severă: Hb=5,6 g/dl

Leucopenie cu limfocitoză – leucocite 2900/mm3

– limfocite 53%

VSH = 140 mm/h

Electroforeza proteinelor: hiperproteinemie 8,8 g/100ml

hipergamaglobulinemie 50%

fosfataza alcalină 264 UI/ml

sideremie 199 mcg/100 ml

FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC dismorfism eritrocitar, schizocite, policromatofilie

Tendințe la rulouri

Limfocite plasmocitare

Limfocite cu citoplasma vacuolizată, rulouri

MĂDUVĂ Limfocite cu prelungiri citoplasmatice 62%

COMPLICAȚII Lize osoase, infecții repetate

TRATAMENT INTRON

AREDIA

Fără splenectomie

EVOLUȚIE nefavorabilă, deces în august 1999 cu secțiune medulară și complicații septice

CAZ 3. P.S. 76 ani, masculin

DIAGNOSTIC Leucemie cu celule păroase

Fractură col femural drept

Escară coccigiană

Adenom de prostată

Cardiopatie ischemică cronică

DEBUT Decembrie, 1998. Evoluție 9 luni

MOD: fractură col femural –accidentală, traumatică

Pancitopenie: leucocite=1200/mm3

Hb=8,9 g/dl.

Tr=78.000/mm3 trombocite

VSH normal

DIAGNOSTICARE: măduva osoasă prezintă celule păroase, fosfataza acidă tartrat rezistentă.

CLINIC paloare

Splina și ficatul de dimensiuni normale

PARACLINIC Anemie ușoară: Hb=9 g/dl

Leucopenie cu limfocitoză –1300/mm3

Trombopenie 100.000/mm3

VSH normal

FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC anizocitoză eritrocitară, rare schizocite, policromatofilie

Neutrofile cu granulații toxice

2% limfocite cu citoplasma etalată

trombocite în grupe mici

fosfataza acidă tartrat rezistentă prezentă

MĂDUVĂ Flow- citometrie caracteristică

COMPLICAȚII sau BOLI ASOCIATE fractură de col femural

Adenom de prostată

TRATAMENT INTRON

substituție

antibiotic

proteză de șold

adenectomie

EVOLUȚIE favorabilă sub tratament

Flow-citometria

CAZ 4. N.I. 68 ani, masculin

DIAGNOSTIC Leucemie cu celule păroase

Hematom braț drept

Litiază veziculară

Sechele toraco-pleuro-pulmonare post-TBC

DEBUT August, 1997. Evoluție 2 ani

MOD: anemie severă

Sindrom febril

Splenomegalie tumorală

DIAGNOSTICARE: sânge periferic și măduvă

CLINIC paloare

380C

splenomegalie 16-17 cm diametru longitudinal

tumefacție, eritem, căldură local, sensibilitate la locul injectării în brațul drept

PARACLINIC anemie medie: Hemoglobulină 7,3 g/dl

Leucocite normale –7200/mm3

Trombopenie 60.000/mm3

VSH mult crescut 150 mm/h

Sideremie 25 mcg/100 ml

FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC rulouri, anizocitoză, eritrocitoză

Polimorfism limfocitar important

Limfocite cu prelungiri citoplasmatice 61% care sub tratament scad la 2% – același aspect medular

COMPLICAȚII hematom braț drept

TRATAMENT INTRON , actualmente în remisiune

EVOLUȚIE răspuns favorabil, fără splenectomie

CAZ 5. C.V. 50 ani, masculin

DIAGNOSTIC Leucemie cu celule păroase

Hipertensiune arterială

DEBUT August, 1995. Evoluție 4 ani

MOD: sindrom febril prelungit

Splenomegalie (suspiciune de abces splenic) – splenectomizat

Anemie severă

Astenie

DIAGNOSTICARE: frotiu sânge periferic și măduvă.

CLINIC Adenopatie submandibulară, 1 cm, bilateral, mobili, nedureroși

Telangiectazie la nivelul feței

PARACLINIC anemie ușoară: Hb=8,7 g/dl

Leucocite normale sau scăzute –7000-3600/mm3

VSH normal 8mm/h

FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC hematii micro și macrocite, poikilocitoză, corpi Jolly, schizocite

Limfocite mari, cu prelungiri 2%, polimorfe, rar nucleate

COMPLICAȚII Hipertensiune arterială secundară stadiu II

TRATAMENT INTERFERON

Splenectomizat anterior diagnosticului, fiind suspectat de abces splenic

EVOLUȚIE favorabilă, remisiune

CAZ 6. T.T. 45 ani, feminin

DIAGNOSTIC Leucemie cu celule păroase

DEBUT 1996. Evoluție 3 ani

MOD: anemie

Fără splenomegalie

DIAGNOSTICARE: biopsie osoasă medulogramă,

Fosfatază acidă tartrat rezistentă

CLINIC paloare

Echimoze la traumatisme

PARACLINIC Anemie ușoară: Hb=6 g/dl

Leucopenie–3000/mm3 cu limfocitoză 75%

Trombopenie 80.000/mm3

VSH =110 mm/h

FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC limfocite cu citoplasmă imprecis delimitată, cu nucleul mare și cromatina fină (sânge și măduvă)

TRATAMENT INTERFERON

substituție

antibiotic

proteză de șold

adenectomie

EVOLUȚIE favorabilă , remisiune sub tratament

CAZ 7. L.G. 61 ani, masculin

DIAGNOSTIC Leucemie cu celule păroase

DEBUT Februarie, 1995. Evoluție 4 ani ½

MOD: febră

Anemie

Dureri abdominale

DIAGNOSTICARE: sânge periferic și măduvă.

PARACLINIC anemie ușoară: Hb=6 g/dl

Leucopenie–2600/mm3

Trombopenie 60.000/mm3

VSH =90 mm/h

FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC rulouri, anizocitoză, eritrocitoză

Polimorfism limfocitar important

Limfocite cu prelungiri citoplasmatice

MĂDUVĂ Limfocite cu prelungiri citoplasmatice

COMPLICAȚII Infecții

TRATAMENT INTERFERON

Fără splenectomie

EVOLUȚIE Favorabilă sub tratament

CAZ 8. G.D. 70 ani, masculin

DIAGNOSTIC Leucemie cu celule păroase

DEBUT Octombrie, 1997. Evoluție 1 ½ ani

MOD: astenie fizică remarcată

Inapetență

Scădere în greutate

DIAGNOSTICARE: măduva cu peste 40-50% celule păroase

Activitate protrombinică 50%

Splenomegalie

VSH= 92 mm/h.

CLINIC Paloare

Epistaxis nară dreaptă

Splenomegalie 14 cm lungime

Ficat palpabil la 3 cm sub rebord

PARACLINIC Anemie medie: Hb=8 g/dl

Leucopenie severă –750/mm3 cu limfocitoză 88%

Trombopenie 15.000/mm3

VSH normal=11 mm/h

Activitate protrombinică 50%

FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC rare schizocite, rulouri eritrocitare

Limfocite polimorfe

Trombocite izolate, foarte rare

MĂDUVĂ Celule păroase 40-50%

COMPLICAȚII Infecții repetate

Hemoragii – epistaxis

TRATAMENT INTERFERON

EVOLUȚIE Nefavorabilă. Deces

REZULTATE OBȚINUTE

Repartiția pe sexe a pacienților cu leucemie cu celule păroase este următoarea:

bărbați: 6 cazuri (75%)

femei: 2 cazuri (25%)

Raportul bărbați:femei=3:1

Se observă o predominanță netă a pacienților de sex masculin.

Repartiția pe vârste a arătat următoarea configurație:

sub 40 ani: nici un pacient

40-49 ani: 3 pacienți

50-59 ani: 1 pacient

60-69 ani: 2 pacienți

peste 70 ani: 2 pacienți.

Boala apare după vârsta de 40 de ani, cele mai multe cazuri apărând între 60 și 75 de ani.

Principalele complicații care au apărut în cursul evoluției leucemiei au fost:

infecții: 4 pacienți

hemoragii: 3 pacienți

complicații osoase: 2 pacienți

HTA: 1 pacient.

Principalele modalități de debut clinic sunt subliniate în graficul de mai jos:

Modalitățile principale de debut paraclinic sunt subliniate în graficul de mai jos:

Conform cu prezentările acestei boli în literatura de specialitate, principalele modalități de debut clinic și paraclinic sunt reprezentate de febră, anemie, splenomegalie.

Modificările examenului clinic în ordinea frecvenței manifestărilor clinice sunt subliniate în graficul de mai jos:

Tipurile de hemoleucogramă întâlnite la pacienții cu leucemie cu celule păroase sunt subliniate mai jos:

Principalele manifestări clinici și paraclinici sunt reprezentate de paloare, pancitopenie, splenomegalie.

Supraviețuirea în medie a fost de 2 ani.

Cea mai lungă perioadă de supraviețuire a fost de 4 ani.

Cea mai scurtă perioadă de supraviețuire a fost de 3 luni.

Distribuția perioadelor de supraviețuire a fost următoarea:

4 ani: 2 pacienți

3 ani: 1 pacient

2 ani: 2 pacienți

½ ani: 2 pacienți

1 an: 1 pacient.

Tratamentul urmat de acești pacienți a fost următorul:

numai INTERFERON aplicat în cazul a 5 pacienți.

INTERFERON și splenectomie practicată unui pacient.

INTERFERON asociat cu AREDIA pentru un pacient.

Tratament complet cuprinzând INTERFERON + substituție + proteză de șold + antibiotic + adenectomie în cazul unui singur pacient.

TRATAMENT

Modalitatea de selecționare a pacienților :

Criteriul de selecție a pacienților care au urmat tratament cu INTERFERON a fost reprezentat de indicația acestui preparat în terapia leucemiei cu celule păroase.

Pacienții au fost în prealabil testați asupra sensibilității la INTEFERON. Acesta a fost administrat indiferent de vârsta pacienților.

Modul de administrare a INTERFERONULUI:

S-a utilizat INTERFERON -2b sub formă de preparat INTRON A (mai rar ROFERON) în flacoane de 3.000.000. U.I. , în administrarea subcutanată de trei ori pe săptămână după testarea intradermică și cu PARACETAMOL.

Durata tratamentului:

Durata tratamentului a fost în medie de 6 luni – 1 an și uneori chiar peste.

Nu au apărut reacții adverse majore care să necesite întreruperea acestui tip de tratament.

Răspunsul la tratament a fost favorabil ilustrat de 6 remisiuni complete din 8 cazuri.

CONCLUZII

Lucrarea constă într-un studiu clinic retrospectiv bazat pe date rezultând din foile de observație ale celor 8 pacienți care au fost internați în Clinica de Hematologie Colțea în ultimii 2 ½ ani cu diagnosticul de leucemie cu celule păroase și care au primit tratament cu INTERFERON.

În urma acestui studiu se constată:

O predominanță netă a sexului masculin în rândul acestor pacienți, raportul bărbați: femei fiind 3:1.

Vârsta la care se încadrează cei mai mulți dintre pacienți 40-50 ani (3 din 8 pacienți). Nici unul nu are o vârstă sub 40 ani.

Modalitatea de debut cea mai frecventă a fost cu anemie și sindrom febril. Un singur caz a avut VSH în limite normale.

Modalitatea de diagnostic a constat în examinarea sângelui și a măduvei la microscopul optic și cu contrast de fază completat în unele cazuri cu fosfatază acidă tartrat rezistentă și flow citometrie.

Evoluția pacienților sub tratament cu INTERFERON a fost în general favorabilă (6 din 8 cazuri) și numai doi au decedat prin complicații septice.

Din pacienții luați în studiu unul a fost splenectomizat, fiind suspicionat de abces splenic.

Fiind o boală rară și o perioadă de studiu destul de scurtă numărul de pacienți cuprinși în studiu este mic, rezultatele obținute neputând fi generalizate.

Pacienții având diagnosticul de leucemie cu celule păroase au înregistrat o evoluție favorabilă sub INTERFERON, practic ca unică terapie.

BIBLIOGRAFIE

AMBROSETTI A. – Response to purine analogues in hairy cell leukemie in anssessable by soluble CD25, Journal of the American Society of Hematology, Nov 15, 1997

CASTAIGNE S. et al. – Interferon alpha in the treatment of hairy cell. CANCER 57: 1681, 1986.

CATOVSKZ D. – Hairy cell leukemie, BT. MED. J. 292:786, 1986.

CECIL TEXT BOOK OF MEDICINE 19th (1992), Ed. WYNGARDEN, SMITH BENNET, Ed. SAUNDERS.

CEKIN A: H:- Hairy cell leukemia with unusual clinical features; Peripheral lymphadenopathy, associates immunoblastic lymphome and bilateral breast masses, Journal of the American Society of Hematology, Nov 15, 1997

FAYAD L. – Treatment of hairy cell leukemia with 2 – Cda: Long term follow-up at M.D. ANDERSON CANCER CENTER, Journal of the American Society of Hematology, Nov 15, 1997

FLINN I.W. – Long term rezults in hairy cell leukemia treated with Pentostatin, Journal of the American Society of Hematology, Nov 15, 1997

FOOM F. A., MALUISH A: E., ABRAMS P.G., – Recombinant leukocte A Interferon therapy for advanced hairy cell leukemia: therapeutic and immunologic results. Am. J. Med. 80:351, 1986

GASTL G. et al. – Alpha Interferon induces remission in hairy cell leukemia without enhancement of natural killing. BLUT 562:273, 1986

GOLDE D: W. et al. – Hairy cell leukemia: biology and treatment. Semin. Hematol. 23 (Suppl. 1):3, 1986

GOLOMB H.M., FEFER A., GOLDE D:W. – Sequential evoluation of alpha 2b Interferon treatment in 128 patients with hairy cell leukemia. Semin. Oncol. 14:13, 1987

HARRISON’S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE (1990). – Ediția 12, Mc GRAW-HILL Inc.

HAYHOE F.G.J. – A colour atlas of haematological cytology (second edition) – 1990

JAMES H. HANDL – Blood – textbook of haematology, 1987.

LEMBERSKY B.C., GOLOMB H.M. – Skeletal complications in hairy cell leukemia: Diagnosis and Therapy. J. Clin. Oncol. 6:1280, 1988.

DELIA MUT-POPESCU – Hematologie clinică (ediția 2) 1999, Ed. Medicală, București.

RASPADORI D. – Expression of CD 45RA and CD45RO on CD4 T cell subsets in hairy cell leukemia: Effect of 2- Chlorodeoxyadenosine (2-Cda) treatment, Journal of the America Society of Hematology, Nov 15, 1997

RIBEIRO P.- Long term survival with Pentostatin treatment hairy cell leukemia patients, , Journal of the America Society of Hematology, Nov 15, 1997

SAVEN A. – Long term follow-up of patients with hairy cell leukemia following CLADRIBINE treatment, , Journal of the America Society of Hematology, Nov 15, 1997

VIRCHIS A.E. – Familial occurrence of hairy cell leukemia in a father and daughter – A case report, , Journal of the America Society of Hematology, Nov 15, 1997

WILLIAM J., WILLIAMS, M.D. – Haematology, 4th ed., 1990

WINTROBE M.M., LEE G.R., – Clinical Haematology, Philadelphia, 1981.