. Aspecte Clinice, Paraclinice Si Evolutive In Formele Severe DE Lupus Eritematos Sistemic

C U P R I N S

INTRODUCERE

PARTEA GENERALA

LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC – DEFINITIE

INCIDENTA PREVALENTA

ETIOPATOGENIE

FACTORII GENETICI

FACTORII DE MEDIU

FACTORII IMUNOLOGICI ANOMALII IMUNE

MANIFESTARI CLINICE

3.1 SIMPTOME GENERALE

3.2 CRITERII DE DIAGNOSTIC

3.3 MANIFESTARI MUSCULO-SCHELETALE

3.4 AFECTARE RENALA

3.5 SISTEMUL NERVOS CENTRAL

3.6 AFECTAREA CARDIO-VASCULARA

3.7 AFECTAREA PULMONARA

3.8 AFECTAREA CUTANATA

3.9 AFECTAREA TUBULUI DIGESTIV

3.10 AFECTAREA OCULARA SI A ALTOR ORGANE

3.11 LES SI SARCINA

3.12 LES INDUS MEDICAMENTOS

3.13 SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC

EXPLORARI PARACLINICE

4.1 ANOMALII HEMATOLOGICE

4.2 ANOMALII SEROLOGICE

4.3 EXPLORAREA FUNCTIEI RENALE

EVOLUTIE PROGNOSTIC

ELEMENTE DE TERAPIE IN LES

6.1 TRATAMENTUL CONSERVATOR

6.2 TERAPIA AGRESIVA

6.3 MEDICAMENTE CITOTOXICE

6.4 MANIFESTARI CLINICE CE NECESITA ALTE STRATEGII DECAT IMUNOSUPRESIA

6.4.1. TROMBOZELE

6.4.2. AVORTUEILE SPONTANE RECURENTE

6.4.3. CITOPENIA SEVERA

6.4.4. AFECTAREA S.N.C.

6.4.5. NEFRITA MEMBRANOASA

6.5 TERAPII EXPERIMENTALE

PARTEA SPECIALA – SCOPUL LUCRARII MATERIAL SI METODE REZULTATE

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

I N T R O D U C E R E

Lucrarea “Aspecte clinice, paraclinice și evolutive în formele severe de LES” este realizată pe o cazuistică selecționată a Spitalului “ SF. MARIA” – Clinica de Medicină Internă și Reumatologie ( Prof. Dr. Eugen Popescu).

Lucrarea își propune să evidențieze proporția de cazuri cu manifestări clinice și paraclinice care conferă severitate și urmărirea evoluției acestor manifestări sub tratament. LES este o colageneză care se manifestă atât prin afectări ușăare cutanate și musculo-scheletale, dar și prin afectări viscerale, dintre afectarea renală și cea a sistemului nervos dictează evoluția și prognosticul. Prin detectarea precoce și instituirea unui tratament adecvat, alături de urmărire periodică, evoluția acestor cazuri severe se poate ameliora în majoritatea situațiilor.

LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC

DEFINITIE:

Lupus eritematos sistemic (LES) este o boală autoimună care afectează mai multe organe și sisteme. Este mai frecvent la femei, nu are o cauză cunoscută si are o legatură aparte cu câteva gene ale raspunsului imun. Unele sisteme afectate frecvent sunt reprezentate de sistemul nervos central și periferic, plămân, cord, rinichi, piele, seroase si elementele figurate ale sîngelui.Multe alte sisteme pot fi afectate,deși cu o frecvența mai mică.

Predominanța bolii la femei după pubertate nu poate fi explicată adecvat;oricum factorii patogenici includ hormonii sexosteroizi si hormonii gonadotropi,ca si prolactina. Alți factori de mediu ,incluzând medicamentele ,dieta și toxinele au fost implicați în patogenia LES. LES este asociat cu gene ale răspunsului imun din complexul major de histocompatibilitate (MHC) clasa II,alelele HLA DR2 și DR3,care de asemenea au fost găsite mai frecvent în asociere cu anumite grupe de autoanticorpi.Pacienții cu deficiențe mostenite ale fracțiilor complementului (MHC III) pot avea o formă de LES cu manifestari clinic specifice.

Există câteva caracteristici nonimunologice de laborator ale LES,dar acestea nu sunt specifice. Cele mai specifice teste imunologice includ prezența limfocitelor citotoxice ,o varietate de autoanticorpi și anticorpi antinucleari pozitivi în mod constant (AAN)!. LES este o boală complexă și adesea afectează un singur oragan. Mai frecvent manifestările clinice sunt variate,suprapuse cu alte suferințe și sunt adesea discrete. Factorii patogenici ce produc LES rămân necunoscuți, însă sunt modificate multiple sisteme, nu doar sistemul imunitar. Acestea explică convergența unor anomalii aperent neânrudite si natura distinctă a patogeniei specifice de la pacient la pacient în această suferință foarte interesantă.

INCIDENTA SI PREVALENTA

Date recente indica o creștere a prevalenței LES de la 14,6 (Siegel, New York, iulie 1965) la 50,8 (Fessel, San Francisco, iulie 1973 ) cazuri la 100.000 locuitori. Aceste studii în centre urbane sunt influențate de numarul mare de caucazieni, deoarece s-a observat o variație în funcție de rasă, boala fiind mai frecventă la negrii decât la albi.

De asemenea, aceste studii nu includ hispanicii si asiaticii,la care prevalența este mai ridicată. De asemenea; prevalența variază și in funcție de zona geografică.

Incidența LES variază de la 1,8 la 7,6 cazuri la 100.000 locuitori pe an. Creșterea incidenței LES intre 1956 si 1977 este rezultatul modificării criteriilor de diagnostic si perfecționarii metodelor de explorare.

Este cunoscută predilecția bolii pentru femei tinere,în special grupa de vîrstă 15-45 ani, 90% dintre pacienți cu LES fiind femei. Raportul femei/bărbați este 9/1 între menarhă și menopauză și 3:1 in afara acestor limite. Agregarea familială a LES este sugerată de faptul că prevalența LES la rudele de gradul I ale femeilor cu LES este 6,8.

Studiile pe gemeni au arătat o rată de concordanță mai mare la gemenii monozigoți decât la bizigoți. La gemenii monozigoți rata concordanței este 57%. Datele de laborator sunt de asemenea similare la pacienții care sunt gemeni monozigoți. Aceste date sugerează existența unei gene autoimune operative care nu a fost identificată.

ETIOPATOGENIA LES

Patogenia LES este complexă,leziunile tisulare fiind cauzate de autoanticorpi patogenici,complexe imune si limfocite T. Caracteristicile care conferă acestor proteine și celule patogenitate sunt puțin ințelese.Se pare că pentru a rezulta factorii patogeni este necesară interacțiunea între multiple gene de susceptibilitate si genele adiționale le permit persistența. De asemenea se pare ca factorii de mediu în interacțiune cu genele de susceptibilitate sunt necesari pentru a iniția sau perpetua boala în multe cazuri.

FACTORII GENETICI

Ca și în cazul altor boli autoimune,susceptibilitatea pentru LES depinde de gene multiple. Genele de susceptibilitate se definesc ca gene care cresc riscul relativ pentru boală, chiar dacă majoritatea oamenilor cu aceste gene sunt sănatoși. .Bazându-se pe concordanța bolii la gemenii mono si dizigoți,experții estimează că un individ trebuie să moștenească minimum

3-4 asemenea gene pentru a dezvolta boala.Argumentele pentru predispoziția genetică includ urmatoarele:

o creștere de 3 până la 10 ori in apariția manifestărilor clinice la gemenii monozigoți fată de cei dizigoți;

faptul că 10-16% din pacienții cu LES au rude de gradul 1 sau 2 afectate de boala (rudele de gradul 1 au riscul relativ pentru LES de 8-9)

studiile de “linkage” ce asociază boala cu gene si haplotipuri specifice.

Deoarece cea mai crescută rată de concordanță raportată la gemenii monozigoți este de 58%, se pare că au o implicare și factorii de mediu .Dovezile asupra controlului genetic al bolii sunt și mai convingatoare la șoareci. Câteva rase sunt predispuse la LES,aproape toți șoarecii de același sex dezvoltând boala la o anumită vârstă. La oameni au fost identificate câteva gene de susceptibilitate; la șoareci cel puțin o genă a fost complet caracterizată și celelalte gene candidate au fost localizate în genom.

Studiile genetice umane

Din analizarea multiplelor populații etnice în legatură cu genele de susceptibilitate la LES au decurs 3 principii:

1. La majoritatea populațiilor etnice multe din genele de susceptibilitate diferă de cele ale altor populații.

2. Există gene izolate ce predispun la boală în variate grupuri etnice.

3. Predispoziția genetică e în legatură cu gama de autoanticorpi și cu manifestările clinice ale bolii.

A. Haplotipurile extinse ce predispun la boală în anumite grupuri etnice.

HLA – DR2 si DR3 sunt în legatură cu LES în diferite halotipuri și predispun în general la diferite manifestări clinice ale bolii.De exemplu un haplotip cu risc crescut este HLA B7/CW7/DR2/DQW1.Acești pacienți dezvoltă boala de obicei înainte de 25 ani și au tendința să facă forme severe de boală cu nefrită și nivel scăzut de TNF.

B. Gene izolate ce predispun la LES

Se pare că singurul grup de gene izolate ce conferă susceptibilitate la LES fară influiența genelor adiționale sunt cele ce determină deficiențe homozigote ale componenților complementului și inhibitorilor lor,incluzând C2,C1q,C1r,C1In4 și C4.Indivizii cu aproape totală absență a acestor proteine sunt rari si reprezintă mai puțin de 5% din cei cu LES. Majoritatea celor cu deficiență homozigotă au totuși LES sau boli LES-like.

Deși alelele nule pentru C4 reprezintă genele cele mai frecvente ce predispun la LES în multiplele grupuri etnice,deficiența completă de C4 este foarte rara deoarece la sinteza proteinei contribuie patru alele ( 2 pentru C4A si 2 pentru C4B). La populația afectată 50% din pacienții cu LES au o anomalie a genei C4, comparativ cu 15% sau mai puțin în lotul de control care conține persoane sănatoase.

DR2 si DR3 sunt gene izolate ce predispun la LES în multiple grupuri etnice,dar riscul relativ conferit de aceste gene singure este 2-3. Când DR2 si DR3 sunt considerate în contextul subseturilor lor și în legatură cu genele DQ,riscul relativ crește.De exemplu,într-un studiu din California riscul relativ pentru nefrita lupică conferit de DQW1 a fost 4,7 la albi, 3,7 la negrii, 5,8 la asiatici,polinezieni si filipinezi. In acest grup haplotipul DR2/DQB1 *0502 conferă un risc relativ pentru nefrita lupică de 14,2; 23,7 si 77,8. Deși fiecare din aceste gene crește riscul relativ pentru LES în general,riscul pentru nefrita LES a fost crescut semnificativ,sugerând încă o dată că fundamentul genetic determină manifestările clinice.

Alelele pentru TNF care codifică o secreție scazută creează o situație similară, predispunând la nefrita LES în anumite populații albe.

C. Gene HLA clasa II și producția de autoanticorpi.

Există o puternică asociere între anumite gene HLA, în special aminoacizi și secvențe de aminoacizi în regiunile B ale DR și DQ și capacitatea de a produce anumiți autoanticorpi,cum ar fi anti-Ro si anti – a..Ei sunt anticorpi ce se leaga specific de proteinele asociate cu snRNP (small nuclear RNP);clinic se asociază cu sindromul sicca,lupus neonatal și lupus cutanat subacut.Anti- Ro se asociaza cu DR2/DQW1; anti-Ro plus anti- La se asociază cu DR3/DQW2. Pacienții heterozigoți pentru DQW1/DQW2 au în special titruri crescute, întarind dovezile despre legătura dintre gene și autoanticorpi. De fapt majoritatea pacienților anti-Ro si La pozitivi au trei sau patru dintre alelele DQ relevante și niciunul nu are mai puțin de doua.Toate alelele DQ asociate cu anti-Ro au GLU in pozitia 34,iar alelele DQ au Leu în poziția 26.

Au mai fost raportate asocieri între gene și autoanticorpi pentru anti-ADN,anti-U1RNP,polipeptidul FOKD al U1RNP și anticoagulanții lupici.

D. Gene non-HLA ce predispun la LES

Câteva gene care nu aparțin locusului HLA au fost asociate cu LES.Acestea cuprind gena TcR (receptorul celulei T) asociată cu anti Ro(SSA),genele pentru lanțurile grele și usoare (Gm si Km) ale imunoglobulinelor și o deleție homozigota în gena regiunii variabile a lanțului greu al imunoglobulinelor (Vh)

Studiile genetice experimentale

Câteva rase de șoareci sunt genetic programate să dezvolte LES NZB/B1 au anticorpi anti-eritrocite IgG1,anticorpi anti ADNSS IgM si limfoproliferare medie; majoritatea mor datorită anemiei hemolitice,boala aparând mai devreme la femele decât la masculi.

NZB/NZW și NZB/SWR hibridul F1 dezvoltat

a Ig anti ADNds; femelele mor de glomenulonefrită mediată prinear de anticorpii anti-ADN; masculii au boala lent progresivă la o vârsta mai inaintată

Genele MHC clasa II (localizate la soareci pe cromozomul 17) au fost legate de nefrita lupică la majoritatea raselor. In plus,importanța genei lpr (pe cromozomul 19) care codifică o moleculă Fas deficiența,a fost elucidată.Acest defect justifică probabil toate accelerările autoimunitații la șoarecii cu gena lpr.Fas este unul din receptorii care mediază apoptoza; se pare că celulele B și T nu pot fi elon-HLA ce predispun la LES

Câteva gene care nu aparțin locusului HLA au fost asociate cu LES.Acestea cuprind gena TcR (receptorul celulei T) asociată cu anti Ro(SSA),genele pentru lanțurile grele și usoare (Gm si Km) ale imunoglobulinelor și o deleție homozigota în gena regiunii variabile a lanțului greu al imunoglobulinelor (Vh)

Studiile genetice experimentale

Câteva rase de șoareci sunt genetic programate să dezvolte LES NZB/B1 au anticorpi anti-eritrocite IgG1,anticorpi anti ADNSS IgM si limfoproliferare medie; majoritatea mor datorită anemiei hemolitice,boala aparând mai devreme la femele decât la masculi.

NZB/NZW și NZB/SWR hibridul F1 dezvoltat

a Ig anti ADNds; femelele mor de glomenulonefrită mediată prinear de anticorpii anti-ADN; masculii au boala lent progresivă la o vârsta mai inaintată

Genele MHC clasa II (localizate la soareci pe cromozomul 17) au fost legate de nefrita lupică la majoritatea raselor. In plus,importanța genei lpr (pe cromozomul 19) care codifică o moleculă Fas deficiența,a fost elucidată.Acest defect justifică probabil toate accelerările autoimunitații la șoarecii cu gena lpr.Fas este unul din receptorii care mediază apoptoza; se pare că celulele B și T nu pot fi eliminate de mecanismele de tolerantă imună normale dacă sistemul Fas este deficient. Gena gld, un alt accelerator al autoimunitații,codifică un ligand Fas deficient.Asfel datele din studii pe animale susțin observațiile asupra importanței geneticii în LES la oameni; se pare că multe din aceste gene sunt similare la om si la șoareci.

FACTORII DE MEDIU

Faptul că gemenii monozigoți nu au o concordanță de 100 % pentru manifestările clinice de LES sugerează că factorii de mediu joaca un rol în patogenia bolii.Doi dintre acești factori au o implicare clară; razele ultraviolete (RUV) și sexul.

* RUV – 70 % din pacienții cu LES au boala declanșată de expunerea la RUV.Spectrul de RUV B poate fi mai important decât de UV A în activarea bolii la om. Deși pacienții pot fi sfatuiți să evite atit UVA, cât și UVB, unele date sugerează că expunerea la UVA poate fi benefică. Expunerea ADN la RUV crește dimerii de timină, ceea ce face ADN mai imunogenic. Expunerea pielii la RUV duce la deplasarea antigenelor Ro(SS-A) si La(SS-B) si C4RNP pe suprafața keratinocitelor,unde pot fi legate de celulele T sensibilizate sau de anticorpi,rezultând dermatita lupică.Leziunile celulare induse de UV cresc de asemenea eliberarea de proteine denaturate de șocul caloric care participă la activarea celulelor T autoreactive.

* Sexul este în mod evident de o mare importantă în susceptibilitatea pentru LES,care e predominant o boală a femeilor,în special în perioada lor reproductivă.Baza acestei predispoziții de sex nu este înțeleasă. S-a observat că bărbații și femeile cu LES au metabolismul testosteronului accelerat.

Estrona este preferențial hidroxilată in poziția C16 la barbații, femeile cu LES și la rudele lor de gradul I, rezultind acumularea metaboliților 16-hidroxidați care au activitate estrogenică crescută. Asfel bărbații și femeile cu LES au prea mulți hormoni estrogeni și prea puțini androgeni, modificând sistemul imun spre un răspuns crescut.

Raportul F:B=9:1 între menarhă și menopauză și 3/1 în afara acestor limite susține rolul hormonilor sexuali.

* Factori alimentari – au fost incriminați

– alimentația cu germeni ce conține un aminoacid aromatic, L – canavanina, care e imunostimulator

– dieta bogată în calorii

– aportul crescut de grasimi saturate

* Agenții infecțioși – Infecțiile pot juca un rol în extinderea răspunsului imun nedorit. De asemenea, administrarea de lipopolizaharide bacteriene la șoarecii cu LES poate accelera boala. Au fost detectați anticorpi împotriva protinei retrovirale p24 gag a HIV – 1 la 1/3 din pacienții cu LES comparativ cu 1/120 din grupul de control. Oncornavirusul tip C a fost implicat în apariția nefritei LES la șoarecii NZB/B1 și rasele înrudite.Se pare că agenții infecțioși și produsele lor, precum superantigenele și lipopolizaharidele, care pot activa policlonal celulele B și T ar putea înrăutați LES sau chiar să inducă boala la o persoană cu gene predispozante.

* Medicamentele – Dovezile că medicamentele ar cauza boala de novo sunt puține. Medicamentele pot produce lupus indus medicamentos, ale carui manifestări clinice cuprind artrita,serozită,oboseală,stare de rău și febra joasa. Aceste manifestări dispar la majoritatea pacienților în câteva săptămâni de la întreruperea tratamentului.

Medicamentele ce pot induce lupus sunt: hidralazina,procainamida,izoniazida,hidantoina,clorpromazina,metil-dopo, D-penicilamina,IFN-.

FACTORII IMUNOLOGICI

Rezultatul interacțiunii între genele de susceptibilitate si factorii de mediu constă în apariția unui răspuns imun anormal caracteristic LES. Acesta include hiperactivitatea celulelor B si T și insuficiența multiplelor circuite imunoreglatoare de supresie a acestui răspuns.Rezultatul final constă în producția de autoanticorpi, complexe imune si celule T patogenice,urmate de apariția manifestarilor clinice de LES.

Caracteristicile celulelor B

Celulele B sunt în mod evident anormale la persoanele cu LES. Anomaliile întilnite sunt urmatoarele:

1. Numarul de celule B secretoare de Ig este crescut în sângele periferic ( de 50 de ori fată de normal)

2. Numarul total de celule B în toate stadiile de maturare e crescut

3. Anomaliile celulelor B pot preceda dezvoltarea LES

4. Multe din imunoglobulinele produse sunt autoreactive împotriva multor antigene proprii;unii anticorpi sunt patogenici

5. Raspunsul prin anticorpi la antigenele exogene recent introduse poate fi scazut

6. Celulele stem si celulele B din LES pot fi ușor de activat policlonal. Activarea policlonală poate precede activarea autoantigenică specifică

7. Unele celule B din LES sunt activate de antigene specifice astfel,repertoriul celulelor B la fiecare pacient este îndreptat spre producția unui număr limitat de autoanticorpi,probabil depinzând de genele de susceptibilitate ale persoanei respective.

8. Nivelele crescute ale unor citokine pot promova hiperfuncția celulelor B astfel, iL10 inhibă efectul supresiv al TGF , iar iL6 stimulează diferențierea finală a celulelor B

Caracteristicile celulelor T

Deși numărul total al celulelor T este scăzut la mulți pacienți cu LES activ,funcția celulelor rămase este comutată spre helper. Celulele cu fenotipul de suprafață CD4+/CD8, CD4-/CD8+,CD4-/CD8- / sau / pot ajuta toate la producția de autoanticorpi,sugerând persistența celulelor T4 autoreactive și lipsa supresiei adecvate.

Evenimentele incipiente ale activării celulelor T, incluzând creșterea calciului intracelular, activarea proteinkinazei A și generarea AMPc pot fi afectate.

Numărul crescut de celule T în sângele periferic exprimă de activare (IL-2R,DR,DP, iar nivele serice de iL2,SiL-2R ;și IFN ) sunt crescute.

Deși celulele T din sîngele periferic pot ajuta producția de autoanticorpi,ele au o capacitate scăzută de a răspunde prin proliferare la mitogeni și celule allogenice și iL2

Autoanticorpii pot fi probabil prelucrați de către celulele B în peptide care sunt prezentate celulelor T4 în asociere cu MHC II,pe care le activează pentru producerea suplimentară de autoanticorpi.

Antigenele care induc LES

Se pune întrebarea dacă antigenele stimulatoare sunt străine retrovirusuri ( superantigene microbiene,lipopolizaharide bacteriene, prin mimetism molecular și reactivitate încrucișată anticorpii anti Sm reacționează încrucișat cu proteina p’24 gag din retrovirusuri,iar anti-Ro cu nucleocapside ale virusului stomatitei veziculare sau sunt molecule self ce declanșează răspunsul imun prin ruperea toleranței. Rolul ADN a fost greu de elucidat, deoarece ADN mamiferelor este slab imunogen comparativ cu cel bacterian și totuși IgG anti –ADNds sunt strâns corelate cu activitatea bolii și nefrita la unii pacienți cu LES. Se pare că ADN complexe, în special cele din nucleosomi,sunt stimulatorii inițiali ai acestui răspuns.Răspunsul inițial la șoareci este îndreptat împotriva nucleosonilor și se extinde în timp asupra ADNss și ADN ds.Celulele TH care sprijină producția de anticorpi anti-ADNds sunt activate de nucleozomi,iar unii AC anti-ADN monoclonali nefritogeni leagă ADN (complexe de histone și anticorpii anti-ADN )complex ADN histone pot lega heparan sulfatul din membrana bazală glomerulală.Unii anticorpi de acest tip pot pătrunde în celule și se leagăde structurile citoplasmatice și nucleare,alterând probabil funcția celulară și contribuind la boală prin alt mecanism decât cel clasic.Rolul stimulator al SnRNP este probabil similar și anume ARN /(complexe globulare proteice induc un răspuns imun în celulele B și T. Răspunsul inițial ADN sau ARN/ (complexe proteice străine se poate extinde în timp asupra antigenelor proprii la persoanele cu gene permisive.

Anomaliile imunoreglării

Pentru apariția bolii capacitatea de a produce subseturi de autoanticorpi și complexe imune patogenice trebuie să fie însoțită de incapacitatea de a le supresa. In lupusul la animale, odată ce anticorpii au apărut,ei cresc în mod constant pînă la apariția leziunilor de organe și deces. La oameni, LES este mai frecvent caracterizat de perioade de exacerbare și remisiune,deși dacă pacientul nu este tratat de cele mai multe ori evoluția este defavorabilă. Oricum, toate mecanismele de reglare a anticorpilor care a fost studiat în LES sunt anormale.

Anomaliile întîlnite sunt:

Mecanismul toleranței imune este deficitar

Indepărtarea inadecvată a complexelor imune datorită:

numărului scăzut de receptori pentru complement pe suprafața celulelor (eritrocite) din cauza fie a depleției, fie a determinării genetice a numărului scăzut sau a funcției scăzute.

Clearance-ul inadecvat al complexelor imune datorită fagocitozei mediată de FcR deficiență a complexelor.Aceasta poate fi asociată cu HLA –DR2 sau DR3

Supresarea inadecvată a celulelor B și T care,la normal, supresează producția de anticorpi și activarea celulelor T

ANOMALII IMUNE

Autoanticorpii patogeni

Toți indivizii produc numeroși anticorpi care reacționează cu moleculele self. Caracteristica repertoriului de autoanticorpi normali constă în faptul că majoritatea sunt IgM, au o afinitate slabă pentru antigenele self și au tendința să reacționeze încrucișat cu multiple antigene.Autoanticorpii patogeni sunt IgG, au afinitate crescută pentru antigenele self și au specificitate restrânsă. De asemenea izotipul de Ig care au capacitatea să fixeze complementul se pare că este patogenic.Ig cu o încărcătură cationică au un avantaj patogenic: ele se pot fixa nespecific de polianionii din membrana celulară,permițând activarea complementului ce determină lezarea acestor țesuturi și eliberarea de autoantigene suplimentare.

Cu toate acestea este dificil de prevăzut care autoanticorp monoclonal va fi patogenic. Doi anticorpi monoclonali anti- ADN,fixatori de complement, IgG2a, cu afinitate înaltă au fost administrați la șoareci normali;unul cauzează nefrită și celălalt nu. Se pare că cel puțin unii anti- ADN patogenici se leagă de structurile renale; incluzând heparan sulfat, histone și colagen din membrana bazală glomenurală.

Complexele imune patogenice

Ca și autoanticorpii, unele complexe imune sunt patogenice

altele nu.Mărimea complexelor este importantă: complexele imune mari sunt epurate de sistemul fagocitic mononuclear la prima lor trecere ; complexele imune mici e mai probabil să se depună în țesuturi. Cantitățile excesive de complexe imune depășesc mecanismele de epurare. In final unele complexe imune se leagă de țesuturi deoarece au o încărcătură cationică sau deoarece anticorpul pe care-l conține are afinitate pentru țesutul respectiv.Se acceptă că complexele imune care leagă complementul sunt responsabile de multe din leziunile tisulare ce caracterizează LES. In timpul formării și depunerii lor este activat sistemul complementului; în succesiunea de activare din fracțiile de complement se detașază multiple peptide (C3a, C5a) cu calități proinflamatorii,vasoactive și chemotactice pentru polimorfonucleare. Afluxul de polimorfonucleare urmat de eliberarea enzimelor lizozomale determină leziunile inflamatorii observate în LES.

Celulele T patogenice

Implicarea celulelor T în producerea directă a leziunilor tisulare în LES este probabil importantă Deoarece 50 % din cei cu lupus cutanat subacut și anti- Ro (SS-A) nu au depozite de Ig sau complement la joncțiunea dermo-epidermică,la aceste persoane dermatita poate fi cauzată de celule T sensibilizate la Ro. Deși explicația clasică pentru vasculită este depunerea de complexe imune în peretele vaselor,totuși unele celule T probabil sensibilizate la antigenele celulelor endoteliale pot produce vasculită fie independent, fie asociat cu anticorpii anti-granule de neutrofil.

CORELATIA INTRE MANIFESTARILE CLINICE SI AUTOANTICORPI, COMPLEXE IMUNE SI CELULE T IN LES

Manifestarea Autoanticorpii Complexe Celule

imune T

––––––––––––––––––––––––––

Nefrită Anti-ADN + +

Anti- Ro

Ids 16/6 și GN2

Alții

Atrită ? + +

Dermatită Anti-ADN +

Anti-Ro

d 16/6

Vasculită Anti-Ro + +

Afectare SNC Anti-neuronal +

Anti-prot.P ribozomală

Hematologic

Limfopenie Anti-limfocite

Anemie hemolitică Anti eritrocite

Trombopenie Anti-plachete

Tromboze Anti-fosfolipide

Avort spontan Anti-fosfolipide

Sindrom sicca Anti-Ro

Formă medie de Anti-RNP fără alți

Boală autoanticorpi înafară

de cei antinucleari

CLINIC

SIMPTOME GENERALE

O problemă majoră la pacienții cu LES se referă la manifestările generale asociate bolii. Cele mai problematice simptome includ oboseala,scăderea ponderală și febra.Aceste simptome sunt frecvent primele manifestări și adesea sunt atribuite altor cauze decât LES, formând baza unei greșeli de diagnostic.

Oboseala este cea mai frecventă și adesea cel mai invalidant simptom al LES și singurul care poate rămâne după tratarea unui episod acut.Pacienții aseamănă oboseala din LES cu o “gripa cronică”.

Scăderea ponderală nu este obișnuită la pacienții cu LES, cu excepția unei malabsorbții cauzată de o suferință asociată.Anorexia se întâlnește la cîțiva pacienți ce asociază o afectare organică,precum insuficiența renală,dar nu se întîlnește izolat în LES.

Febra din LES este joasă și depășește rar 39o. O temperatură peste 39o impune căutarea unei cauze infecțioase.Pacienții care iau imunosupresive și au febră trebuie evaluați diferit față de cei netratați deoarece febra înaltă poate fi mascată sau scăzută de către asemenea agenți.

CRITERIILE DE DIAGNOSTIC

Diagnosticul de LES trebuie pus în principal pe baze clinice,susținute de testele de laborator.Deși au fost propuse criterii de diagnostic pentru diagnosticul LES,ele nu sunt universal aplicate în practică. Colegiul American de Reumatologie a propus 11 criterii. Prezența a patru sau mai multe criterii este obligatorie pentru diagnostic.Aceste criterii au fost confirmate de practica clinică și au o sensibilitate și specificitate de 96%. Totuși în practică diagnosticul este pus pacienților care nu întrunesc criteriile cerute.Pentru pacienții care nu îndeplinesc patru din cele 11 criterii este mai potrivit să spunem că au un “sindrom lupus-like”.

CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL LES (1982)

CRITERIU DEFINITIE

1. Rash malar Eritem facial fix, plat sau în relief pe

suprafețele malare, respectând șanțul

nazo-labial.

2. Lupus discoid Plăci eritematoase cu cruste cheratozice

aderente, cu astuparea foliculilor, uneori

atrofie cicatricială pe leziuni vechi.

3. Fotosensibilitate Rash automat după expunere la soare

observat de medic sau pacient.

4. Ulcerații orale Ulcerații orale sau nazofaringiene

nedureroase, de obicei observate de

medic.

5. Artrita Artrita neerozivă, afectând 2 sau mai

multe articulații periferice caracterizate

prin durere, tumefacție, exudat.

6. Serozita a) Pleurită, istoric de durere sau

frecătură pleurală ascultată de

medic sau revărsat pleural sau

b) Pericardită afirmată pe EKG sau

pe frecătură pericardică sau prin

identificarea lichidului pericardic.

7. Afectare renală a) Proteinurie persistentă peste

0,5g/zi sau peste 3+ sau

b) Cilindrii celulari hematici, granuloși

sau micști.

8. Afectare neurologică a) Convulsii sau

b) Psihoză în absența unor medicamente

responsabile sau a uremiei, acido-

citoză sau perturbări electrolitice.

9. Afectare hematologică a) Anemie hemolitică cu reticulocitoză

sau

b) Leucopenie 4000/mm3 la 2 sau

mai multe determinări

c) Limfopenie 1500/mm3 la 2 sau

mai multe determinări

d) Trombocitopenie 100000/m3 în

absența medicamentelor ce o pot

induce.

10. Anomalii imunologice a) Celule LE prezente sau

b) Titru normal de anticorpi anti

ADNds1 nativ sau

c) Prezența de anticorpi anti-Sn sau

d) Teste serologice fals pozitive

pentru lues min.6 luni.

11. Anticorpi antinucleari Titru anormal de anticorpi antinucleari

determinați prin imunofluorescență sau

orice altă tehnică echivalentă în absența

medicamentelor cunoscute a induce

lupus.

Diagnosticul inițial de LES depinde de modul de prezentare clinică. Un studiu arată că durata medie între apariția simptomelor și diagnostic este de 5 ani. Lupusul nu este întotdeauna evident la prima prezntare a pacientului și pot fi necesare urmărirea pacientului,examinare clinică și evauare serologică pentru a finaliza diagnosticul. Nu este neobișnuit ca pacienții să se preznte cu manifestări izolate precum artralgie,fenomen Raynaud ,stare de hipercoagulabilitate ,febră de origine necunoscută sau manifestări respiratorii precum dispnee și revărsate pleurale.

Pe scurt, variatele manifestări clinice ale LES pot face diagnosticul dificil. Starea pacientului este adesea diagnosticată greșit ca poliartrită reumatoidă,febră de cauză necunoscută sau fibromialgie sau pacientul poate cere un consult psihiatric pentru o afecțiune psihosomatică. Datele de laborator precum testul pentru sifilis fals pozitiv,scăderea numărului plachetelor,creșterea timpului parțial de tromboplastină sau leucopenie pot sugera multe alte boli mai frecvente decât LES

Diagnosticul de LES este de fapt un diagnostic clinic care se bazează pe un istoric atent și un examen fizic amănunțit.Deoarece anticorpii sunt foarte frecvent asociați cu absența bolii, ei înșiși nu pot pune diagnosticul,dar îl pot susține.Un istoric al ingestiei de medicamente este important deoarece lupusul indus medicamentos reversibil reprezintă 10% din cazuri și este adesea întâlnit la pacienți vîrstnici, în special bărbați.Lupusul poate fi asociat cu alte suferințe care pot apare la membrii familiei pacientului.Acestea includ poliartrita reumatoidă, scleroza multiplă,purpura trombocitopenică idiopatică,febra reumatică “overlap syndromes” (ex.sdr.Sjogren), sclerodermia,bolile inflamatorii musculare. La aceste boli există de asemenea o asociere cu antigenele HLA –D

Mulți pacienți cu LES au o sensibilitate crescută la o varietate de agenți. Agenți specifici, cum ar fi medicamentele din clasa sulfamidelor trebuie evitate în măsura posibilităților.

MANIFESTARI INITIALE ALE LES

Artrită / altralgie 53 %

Eritem 19 %

Nefrită 6 %

Febră 5 %

Pleurezie / pericardită 5 %

Convulsii 3 %

Fenomen Raynaud 3 %

Anemie 2 %

Trombocitopenie 2 %

Test pentru sifilis fals pozitiv 1 %

Icter 1 %

MANIFESTARI MUSCULOSCHELETALE

Unul dintre cele mai comune simptome de prezentare în lupus este artrita. Aceasta este de obicei neerozivă, nedeformantă, simetrică. Sunt afectate multiple articulații și 80 – 90 % din pacienți au tumefacții și revărsate articulare. Articulațiile sunt zonele cele mai afectate în LES, în special interfalangiene proximale, metacarpofalangiene, genunchii și articulațiile pumnului. Poate să apară și artrită deformantă asemănătoare artropatiei Jaccoud, dar este neobișnuit. Deformarea în gît de lebădă cu sau fără deviație marcată este de obicei redusă și este rar asociată cu modificări erozive. Cea mai frecventă modificare radiologică este tumefacția țesuturilor moi,………… și demineralizarea periarticulară. Alte articulații, cum ar fi temporomandibulara și sacroiliacă pot fi afectate, cea din urmă în mod particular la bărbații cu LES. Afectarea acestor articulații sugerează alte boli precum PAR, boala mixtă de țesut conjuctiv, spondilita anchilozantă ( la bărbați). “ Overlap syndromes” (ex: boala mixtă de țesut conjunctiv) sunt mai frecvent asemănătoare cu PAR sau cu sclerodermia decât cu LES, iar eroziunile sunt mai des întîlnite pe radiografii. Nodulii reumatoizi pot apare în LES, însoțiți de prezența unui titru crescut de factor reumatoid, dar și aceasta se întîlnește rar. Aceste modificări articulare excepționale contribuie la dificultatea punerii diagnosticului de LES, în special la pacienții vîrsnici, la care LES este neobișnuit.

Necroza avasculară, o cauză specifică de dureri articulare în LES, trebuie să facă parte din orice diagnostic diferențial. Aceasta este frecvent întîlnită la articulația șoldului,oasele capilare și capul humerusului; mai puțin obișnuit poate fi afectată și diafiza oaselor lungi. Oricum 5-10 % din pacienții cu LES au necroză avasculară și aceasta nu este întotdeauna asociată cu corticoterapia. In multe cazuri necroza avasculară poate fi asimptomatică și este descoperită la examenul radiologic. In ordinea descrescătoare a sensibilității pentru decelarea ei se pot utiliza RMN,scintigrafia cu 99m Tc și radiografia. RMN este adesea pozitiv când toate celelalte modalități de diagnostic nu arată nimic.

O altă cauză de dureri articulare în LES este artrita septică, în special când se asociează prezența unei articulații calde și tumefiate cu leucocitoză periferică. O puncție articulară urmată de cultură din lichidul articular se impune în această situație și poate salva viața pacientului.

Miozita poate fi prezentă la 3-5 % din pacienții cu LES însă caracteristicile clinice pot fi găsite la peste 50 % . Deși nivelul CPK este crescut arareori, rezultatele EMG pot fi foarte modificate. Biopsia musculară se poate cere pentru a exclude alt diagnostic atunci când CPK este crescută în mod excepțional sau există dubii de diagnostic. Infiltratul cu limfocite, monocite sau plasmocite întîlnit în miopatiile imune primare poate fi observat în grade variabile la cei cu LES. O miopatie vasculară poate fi întâlnită, însă rar, la pacienții cu LES netratați. Afectarea musculară în LES poate fi de asemenea secundară corticoterapiei, iar o formă de boală ce nu poate fi distinsă de polimiozită se întîlnește la pacienții ce primesc antimalarice.

AFECTAREA RENALA

Manifestările clinice ale afectării renale se întâlnesc la ½ – 2/3 din pacienții cu LES. La toți pacienții cu LES biopsia renală arată depozite de complexe imune. Atât glomenulonefrita proliferativă difuză ,cât și nefrita proliferativă focală se asociază cu un prognostic mai prost decât formele de afectare membranoasă și mezangială.

Tratamentul depinde de activitatea leziunilor renale. Cu cât activitatea este mai mare,cu atât este mai importantă necesitatea de a trata pacientul agresiv,fie cu doze crescute de corticosteroizi, fie cu agenți citotoxici. Pacienții cu leziuni inactive (nefropatie membranoasă,scleroză glomerulară,semilune fibroase,atrofie tubulară sau fibroză interstițială) nu necesită terapie agresivă. Gradul de activitate se evidențiază cel mai bine la biopsia renală analizată la microscopul optic și cu imunoflorescență. Dacă este disponibilă, este recomandată și microscopia electronică.

CLASIFICAREA NEFRITEI LUPICE (OMS)

Tipul afec-

tării renale Modificări Histologice Prezentare clinică Diagnostic

Normal Normal Fără anomalii Excelent

Nefrita lupică

mezangială Hipertrofie mezangială Până la 25% fără Bun

Depozite imune mezan- anomalii,proteinurie

giale minimă pasageră și

sau hematurie,scăderea

C3 și la 1/3 titru crescut

Ac anti ADn

Nefrită lupică Proliferare mezangială, Proteinurie blîndă Moderat

proferativ endatelială,depozite de (1g/24 h) și

focală complexe imune pe ca- hematurie,sindrom

pilare cu îngustarea nefrotic în 20% din

lumenului-afectați cazuri- scăderea C3

50 % din glomerum și titru crescut de Ac

anti ADN la 80 %

Glomerulo- 50% din glomeruli Proteinurie moderată Prost

nefrită difuză afectați,depozite pînă la abundență,hema-

proliferativă imune subendote- turie cu cilindri hematici

liale,proliferări ce- insuficiență renală moderată

lulare rezultând pînă la severă,frecvent HTA

semilune,corpi scăderea C3, titru crescut de

hematoxilinici Ac anti AND la toți pacienții

prezenți prezenți

Glomerulo- Depozite imune La 2/3 din pacienți prote- Moderat

nefrită mem- granulare subepi- inurie la valorile din sindro-

branoasă teliale mul nefrotic, hematurie

miceoscopică, HTA, C3 și

Ac anti ADN normali.

Scleroză Scleroză glome- Insuficiență renală severă Prost

glomerulară rulară segmentată

și globală,semilune

fibroase și scleroză

vasculară

INDICI DE ACTIVITATE SI CRONICITATE IN NEFRITA LUPICA

INDICI DE ACTIVITATE Hipercelularitate glomerulară

Exudat leucocitar

Necroză fibrinoidă

Semilune celulare

Trombi hialini

Inflamație tulointerstițială

INDICI DE CRONICITATE

Leziuni glomerulare: Scleroză glomerulară

Semilune fibroase

Leziuni tubulointerstițiale: Atrofie tubulară

Fibroză interstițială

Biopsia poate reflecta modificările dintr-un anumit moment,eficacitatea indiciilor de activitate și cronicitate este discutabilă în stabilirea tratamentului,iar leziunile glomerulare nu pot reflecta întregul tablou al afectării renale. Complicațiile biopsiei renale includ hemoragia pericapsulară sau cheaguri obstructive la acei pacienți cu procoagulanți lupici sau anticorpi antifactori de coagulare.

La majoritatea pacienților,în stadiile inițiale ale bolii funcția renală este normală, cu toate că sedimentul urinar este anormal. Dacă boala progresează necontrolat, apare retenție azotată. Când este găsită proteinurie calitativă,trebuie evaluate și proteinuria /24 h și clearence-ul creatininei pentru aprecierea cantitativă. Proteinuria este o măsură utilă a activității afectării renale. Creșterea proteinuriei peste 500 mg/24h este semnificativă pentru patologia renală,în schimb scăderea acesteia poate anunța o îmbunătățire clinică.

Pacienții cu LES pot avea multe alte motive de scădere a funcției renale în afară de nefrită. Aceste cauze includ infecțiile supraadăugate,consumul de AINS, inhibitorii enzimei de conversie,toate acestea putând determina scăderea circulației renale și obstrucția sau tromboza venelor renale. Când este suspectată prezența nefropatiei de alte cauze decât lupică sunt utile ecografia,radiografii cu substanțe de contrast pentru aprecierea funcției renale.

Au fost raportate și alte forme mai rare de afectare renală în LES. Nefrita interstițială se pare că este mediată de complexe imune,această formă de afectare renală manifestându-se mai probabil ca o tulburare a acidificării și transportului potasiului. Transplantul renal în LES a avut același succes ca și la populația fără LES. Afectarea renală recidivează rar pe rinichiul transplantat.

SISTEMUL NERVOS CENTRAL

Manifestările neuropsihice apar la 66% din pacienții cu LES. Fiziopatologia acestor manifestări clinice nu este în întregime înțeleasă, oricum tromboza și vasculita nu sunt responsabile de manifestări neuropsihice observate. Manifestările din partea SNC includ convulsii, tulburări psihice și afectarea nervilor cranieni. Frecvența afectării organice a SNC în LES a fost apreciată între 35-75%. Sistemul nervos periferic este afectat în peste 18% din cazuri.

Convulsiile se întîlnesc la 15-20% din pacienții cu LES. Fiziopatologia acestor manifestări clinice nu este în întregime înțeleasă,oricum tromboza și vasculita nu sunt responsabile de manifestări neuropsihice observate. Manifestările din partea SNC includ convulsii ,tulburări psihice și afectarea nervilor cranieni. Frecvența afectării organice a SNC în LES a fost apreciată între 35-75%.

Sistemul nervos periferic este afectat la peste 18% din pacienți. Convulsiile se întâlnesc la 15-20 % din pacienții cu LES. Acestea pot avea cauze variate: boala lupică prin vasculita lupică sau tromboza acută,corticoterapia și hipertensiunea consecutivă,o problemă metabolică concomitentă,precum uremia. Cel mai frecvent întâlnite sunt convulsiile tonico-clonice de tipul “ grand mal”, dar au fost raportate și alte tipuri precum convulsiile jacksoniene,psihomotorii și crizele de absență. Ocazional, pacienții cu LES se pot prezenta cu “status epilepticus” .

Tratamentul convulsiilor cuprinde anticonvulsivante; corticoterapia, în special puls-terapia, a fost asociată cu “ status epilepticus” și de aceea trebuie utilizată cu precauție. Terapia anticonvulsivantă la cei cu LES ridică și ea probleme de când lupusul indus medicamentos a fost asociat cu anticonvulsivantele. Există adesea confuzii la pacienții cu AAN și convulsii recent instalate, convulsiile putând fi cauzate de LES sau pot fi urmarea anticonvulsivantelor.

Lupusul poate cauza tulburări psihice profunde la 50-67% din pacienți. Psihozele apar la peste 12% din cazuri,ca și variate sindroame de afectare organică.Depresia severă se întâlnește la pacienții cu LES și se pare că e mai degrabă o manifestare a bolii, decât o depresie reactivă care ar putea fi rezultatul bolii cronice. Tulburările de somn sunt obișnuite în LES și nu au legătură cu depresia. Psihoza indusă de steroizi se întâlnește frecvent la pacienții cu LES care iau doze crescute de corticosteroizi pe perioade lungi. Anticorpii anti-proteină P ribozomală se întâlnesc la peste 60% din pacienții cu psihoză lupică și pot ajuta la diferențierea acesteia de psihoza post corticosteroizi.

Zece la sută din pacienți pot prezenta afectarea nervilor cranieni,care poate fi manifestarea de debut,însă în puține cazuri. Măduva spinală este rar afectată în LES,existând trei feluri de afectare: mielita transversă, demielinizare și ocluzia ca rezultat al trombozei. Aceste manifestări sunt frecvent asociate cu anticorpi antifosfolipidici.

In primii 5 ani de boală incidența accidentului cerebro-vascular este crescută, numai în primul an fiind 6,6%. Pacienții cu anticorpi antifosfolipidici au un risc crescut de AVC.

Tulburările motorii nu sunt obișnuite în LES. Corea este mai frecventă la copiii cu LES și a fost descrisă la adulții cu anticorpi antifosfolipide. Ea nu poate fi deosebită de corea Sydenham. Ataxia cerebeloasă și cea parkinsoniană se întîlnesc rar. Printre formele rare de afectare SNC se numără: pseudotumor cerebri, disfuncții hipotalamice ( în special ca urmare a infarctelor talamice); meningita aseptică ( mai ales în legătură cu consumul de AINS),miastenia,sindrom Eaton-Lambert, purpură

trombotică trombocitopenică. Prezența microadenoamelor hipofizare la unii pacienți cu hiperprolactinemie e rar întâlnită în LES.

Sistemul nervos periferic este afectat la 3 până la 18% din pacienți și, în general, este vorba despre o neuropatie senzitivă sau mixtă (senzorimotorie). de asemenea au fost raportate sindromul Guillan-Barre și mononevrita multiplex.

Diagnosticul de laborator al afectării SNC în LES este dificil. Singurii indicatori utili prezenți în afectarea SNC sunt pleocitoza din LCR sau nivelul crescut de proteine în LCR RMN și tomografia cu emisie de pozitroni sunt cele mai relevante în diagnosticul afectării cerebrale. Ele evidențiează cel mai bine infarctele și demielinizarea cerebrală. Tomografia computerizată poate detecta leziunile focale, însă nu este de bază. Anticorpii anti-proteină P ribozonală și anticorpii antineuronali, ca și prezența limfocitelor citotoxice contra mielinei în sînge pot fi utile, dar nu sunt specifice.

AFECTAREA CARDIOVASCULARA

Afectarea cardiacă este foarte frecventă în LES, între 30-50% din pacienți având diferite forme de afectare a cordului.Pericardita este cea mai frecventă formă și apare la 19-48% din pacienți. Durerea pleuro-pericardică poate apare oricând. Deși tamponada pericardică poate fi primul semn la prezentare, aceasta este rară, iar majoritatea pacienților se prezintă cu durere și revărsate mici. Majoritatea pericarditelor la cei cu LES pot fi tratate cu AINS și/sau doze scăzute de corticoizi. Ecocardiografia este cea mai bună pentru diagnosticul acestui tip de afectare.

Diagnosticul diferențial al revărsatelor pericardice în LES trebuie făcut cu tuberculoza și pericarditele bacteriene dacă pacientul e imunosupresat. Dacă se face pericardiocenteza, la culturile din lichidul pericardic trebuie obținut germenele cauzator. Miocardita este rară în LES, între 5-10 % din pacienți, însoțindu-se de febră, anomalii de conducere, nivele crescute de CPK, miozita și serozita. La pacienții cu LES și cu cardiomiopatie hipertensivă, diagnosticul diferențial este dificil și necesită explorări extinse până la punerea diagnosticului final. Infarctul miocardic și tulburările de conducere pot fi secundare cardiomiopatiei. Biopsia miocardică poate conduce la diagnosticul final, dar, ca majoritatea investigațiilor invazive, are o morbiditate crescută la cei cu LES.

Suflurile cardiace sistolice se aud la peste 70% din pacienții cu LES . Acestea pot fi urmarea anemiei, febrei sau hipoxemiei și se întîlnesc în endocardita Libman-Sacks, o complicație mai frecventă la cei cu anticorpi antifosfolipide. Valvele mitrală și aortică sunt mai frecvent afectate. Hipertensiunea pulmonară este mai frecventă la cei cu anticorpi antifosfolipide și cu suflu la pulmonară sau un zgomot II cardiac întărit în prezența prelungirii PTT sunt indicii pentru acest diagnostic. Pentru confirmare sunt utile ecocardio-grafia și cateterismul cardiac. Dilatarea farmacologică intervențională a arterei pulmonare poate ajuta medicul să aleagă o terapie adecvată. Pacienții care au insuficiență cardiacă severă sau hipertensiune pulmonară avansată pot cere transplant de cord sau plămân.

Vasculita este obișnuită în LES și este reflectată de prezența peteșiilor,infarcte digitale sau leziuni cutanate de tipul acnee. Afectarea arterelor mici și medii poate mima poliarterita nodoasă și poate produce manifestări localizate. Vasculita arterelor coronare mezenterice poate amenința viața pacientului. Infarctul miocardic apare cu o frecvență crescută la cei cu LES ca rezultat al aterosclerozei avansate,vasculitei coronare sau emboliei coronare.

Fenomenul Roynaud în LES este prezent la 20% din pacienți și se asociază adesea cu hipertensiunea pulmonară. El poate fi un semn de “ Overleap Syndromes” Vasoconstricția la nivelul degetelor poate produce ulcerații digitale; gangrenă și autoamputație.

AFECTAREA PULMONARA

Plămânii sunt frecvent afectați la pacienții cu LES. Peste 50% din pacienții cu LES au forme de afectare pleurală de-a lungul vieții. Revărsatele pleurale, majoritatea exsudate sunt mai puțin întîlnite decât durerea și simpla pleurită. Durerea produsă de pleurită poate fi severă și trebuie diferențiată de embolia pulmonară și pneumoniile infecțioase.

Cea mai frecventă anomalie a funcției pulmonare în LES este reducerea capacității de difuziune a monoxidului de carbon (DLCO). Evidențierea unei afecțiuni obstructive sau restrictive severe în LES este neobișnuită, deși poate fi manifestarea majoră în unele forme de afectare.

Mai puțin frecvent, afectarea parenchinului pulmonar poate apare brusc sub forma unei pneumonite acute,dispnee,durere pleurală. Pneumonita interstițială și fibroza cronică pot fi rezultatul unui astfel de sindrom. In general această afectare parenchimatoasă poate fi tratată cu doze mari de corticosteroizi, cu îmbunătățirea funcției pulmonare. Hemoptiziile și hemoragiile pulmonare sunt urgente și pot fi rezultatul unor numeroase procese reversibile , precum pneumonita , embolia pulmonară. Micșorarea ariei pulmonare pe radiografie este rezultatul slăbiciunii diafragmului sau paraliziei și este considerată de mulți experț un semn tipic de LES.

AFECTAREA CUTANATA

Nouăzeci la sută din pacienții cu LES au afectare cutanată, însă doar 40% au sensibilitate la RUV și acestia sunt majoritatea caucazieni. Pacienții negri sunt mai puțin sensibili la RUV. Prevalența este de 57% la caucazieni și 11% la negri.

“ LUPUS BAND TEST” care măsoară depozitele de imunoglobuline și complement la joncțiunea dermo-epidermică la cei fără leziuni cutanate este pozitiv la peste 60% din pacienți. Testul este util pentru a diferenția lupusul discoid de cel sistemic. In primul caz doar leziunile cutanate se colorează pozitiv la joncțiunea dermo-epidermică, pe când în LES se colorează atât depunerile lezionale, cât și cele nelezionale.

Lupusul cutanat acut (30-50%) și cel subacut (10-15%) includ marea majoritate a pacienților cu afectare cutanată. Eritemul malar “în fluture” care se întâlnește la 40% din pacienți face parte din lupusul cutanat acut. Acest eritem este acut în pusee și de obicei se vindecă fără sechele. Erupțiile morbiliforme extinse și leziunile buloase pot fi confundate cu erupțiile post-medicamentoase și eritemul multiform. Leziunile buloase răspund de obicei la tratamentul cu dapsone.

Lupusul cutanat subacut este o leziune circulară,extinsă fără cicatrice sau papuloscuamoasă sau psoriaziformă care este agravată de expunerea la soare. Această formă de lupus se asociază cu HLA-DR3, anticorpi anti RO și titruri crescute de AAN. De asemenea a mai fost asociat cu deficiențe ale componentelor complementului C2, C1q și C1s.

Forma cronică de lupus cutanat include câteva forme de lupus discoid și lupus profundus. Aceste leziuni discoide sunt de obicei localizate la cap,scalp și urechea externă, dar este posibilă și o afectare mai extinsă. Spre deosebire de leziunile subacute, cele cronice pot apare și în zone neexpuse la soare. Leziunile discoide pot fi cronice și neasociate cu alte manifestări de LES. Pacienții cu lupus discoid izolat, au risc de 2-10% de a dezvolta boala sistemică, pe când 10-20% din cei cu LES au leziuni discoide. Lupusul discoid e mai frecvent la afro-americani.

Paniculita lupică sau lupus profundus este o formă neobișnuită de lupus cutanat cronic care se manifestă prin noduli duri subcutanați la extremități. Este rar și apare la 2% din pacienți.

Alopecia apare la majoritatea pacienților cu LES pe parcursul bolii. Ea poate fi și urmarea tratamentului și este de obicei reversibilă. Livedo reticularis, o altă leziune a pielii, nu apare doar în lupus și sugerează prezența anticorpilor antifosfolipidici.

AFECTAREA TUBULUI DIGESTIV

Cea mai frecventă manifestare a lupusului gastrointestinal constă în apariția unor ulcerații nedureroase la nivelul nasului și cavități bucale. Aproape toți pacienții prezintă asemenea ulcerații de-a lungul evoluției bolii. Aestea se asociază adesea cu un puseu de boală. Ulcerațiile esofagiene și disfagia se întîlnesc rar, în schimb greața și voma apar la 30% din pacienți.

Durerile abdominale în LES pot fi cauzate de pancreatită,ischemie a intestinului, perforație sau vasculită mezenterică. Fiecare dintre acestea poate sugera abdomen acut și necesită laparatomie. Serozita și, în unele cazuri, vasculita pot deasemenea simula abdomenul acut, însă acestea nu necesită chirurgie exploratorie. O administare prudentă de steroizi înainte de laparatomie poate duce la evitarea intervenției chirurgicale. Chirurgia abdominală se asociază cu o rată de mortalitate foarte crescută la pacienții cu LES activ.

Peritonita lupică este urmarea afectării vaselor mici din seroasa intestinală sau retroperitonale sau poate fi rezultatul unei perforații intestinale. Aceasta poate fi însoțită de febră, greață, vomă și diaree. Peritonita bacteriană apare la pacienții cu sindrom nefrotic, în asemenea condiții paranceteza e utilă în punerea diagnosticului.

Afectarea parenchinului hepatic în cadrul lupusului este neobișnuită și e mai probabil o hepatită cronică activă sau ciroză. “Hepatita lupoida” este o entitate separată și nu aparține LES. Funcția hepatică poate fi modificată dar aceste anomalii sunt de obicei secundare tratamentului medicamentos sau, mai rar, pot fi urmarea infarctelor secundare sindromului antifosfolipidic.

AFECTAREA OCULARA

Ochiul nu este afectat în mod obișnuit în LES. Doar 10% sau mai puțin din pacienți au episclerită sau conjunctivită. Intr-un studiu prospectiv la 7% din pacienții cu LES s-a găsit retinopatie. Această retinopatie constă în leziuni microangiopatice cu pete cu aspect vătos și hemoragii. Nevrita optică, edemul papilar și ocluzia venelor retinei sunt de asemenea probleme majore. Retinopatia lupică este frecventă la pacienții cu LES activ (88%) și la cei cu cerebrită lupică (73%). Pacienții cu LES pot prezenta și corpi citoizici și glaucom cu unghi închis.

AFECTAREA ALTOR ORGANE

Mai puțin obișnuit la pacienții cu LES este sindromul sicca,fiind afectați în special pacienții vîrstnici. Pacienții cu LES pot avea o mărire asimptomatică a glandei parotide cu anomalii la biopsia labială ce sugerează sindromul Sjogren.

Mulți din acești pacienți au anticorpi anti-Ro și un sindrom Sjogren suprapus. De asemenea se mai poate întîlni paralizia corzilor vocale sau răgușeală datorată vasculitei nervului laringen recurent.

LES Ciclul menstrual și sarcina

Multe paciente cu lupus relatează puseul de boală în faza postovulatorie a ciclului menstrual. De asemenea ele au observat determinarea simptomelor o dată cu începerea menstrei. Se întâlnește frecvent la tinerele cu LES dismenoree, amenoree sau oligomenoree pe perioade nedefinite. Acestea sunt obișnuite la pacientele cu boală activă și pot fi legate de tratamentul cu corticoizi sau citotoxice. La pacientele cu “overlap syndrome” uscăciunea vaginului este adesea o problemă.

Pacientele cu LES sunt la fel de fertile ca și cele fără LES; oricum boala activă în timpul concepției sau prezența unei afectări renale semnificative conferă un risc crescut de exacerbare a LES și posibilitatea de avort. Sarcina nu este contraindicată la majoritatea pacientelor cu LES.

Contracepția poate fi însă o problemă la pacientele cu LES. Există unele dovezi că utilizarea contraceptivelor orale poate fi nocivă la pacientele cu LES în premenopauză. Agenții progesteronici singuri sau în combinație cu doze scăzute de estrogeni pot să nu producă efecte adverse. Utilizarea dispozitivelor intrauterine nu este recomandată datorită posibilității unor infecții uterine fulminante. Deși utilizarea dozelor fiziologice de substituție a hormonilor estrogeni pare a fi bine tolerată postmenopauză de majoritatea femeilor cu LES, administrarea lor rămâne controversată.

Toate pacientele cu LES care rămîn însarcinate sunt considerate cu risc crescut, unele studii arătând că la acestea apar complicații în peste 50% din cazuri, iar alte studii arătând că nu există complicații deloc. In ciuda acestei discrepanțe, multe femei cu LES sunt capabile să dea naștere unui făt viu, ceea ce necesită un tratament mult mai agresiv. Pacientele cu LES gravide pot suferi mai mult de preeclampsie care a fost anterior interpretată greșit ca un puseu de boală. Preeclampsia nu este asociată cu anticorpi anti-ADN sau nivele scăzute de complement.

Copii născuți de mame cu lupus sunt frecvent prematuri. Sindromul de lupus neonatal asociat cu anticorpi anti-Ro și anti-La materni și HLA-B8, DR3 se întâlnește la aproximativ 5% din gravidele cu LES. Acest sindrom este caracterizat de eritem și, în cazuri rare, bloc atrioventricular congenital. Sarcinile ulterioare au cu o probabilitate de 25%, aceleași complicații.

Multe sarcini sfîrșesc cu un nou născut mort și această situație este cea mai frecventă la femeile cu complicații sistemice ale LES, precum și afectare renală severă. Pacientele cu anticoagulanti lupici și/sau anticorpi anticardiolipine se pare că au cel mai mare risc de făt născut mort sau avort în trimestrul II și necesită profilaxie cu aspirină sau anticoagulante.

LES indus medicamentos

Medicamentele considerate cel mai frecvent responsabile de inducerea LES sunt procainamida, izoniazida, hidralazina, toate aceste având grupări amino active. Mecanismul patogenic este necunoscut, însă nu apar anticorpi anti-medicament. In cazul procainamidei și hidralazinei genotipul HLA DR4 este cel mai frecvent. LES indus medicamentos este mai frecvent la bărbați decât la femei și este rar la negrii. Simptomele sunt în general moderate și asemănătoare lupusului la bătrîni. Pacienții se prezintă cu oboseală, febră, artralgie și afectare pleuropericardică. Afectarea SNC sau renală se întâlnește rar. De asemenea sunt neobișnuite leucopenia, ulcerațiile cutaneo-mucoase și anemia. Multe rapoarte descriu apariția simptomelor minore și DAN pozitivi. Mult mai important, manifestările clinice dispar după întreruperea medicamentului. Modificările serologice pot persista un an după întreruperea tratamentului declanșator.

Anticorpii anti histone se găsesc la 95% din pacienții cu LES indus medicamentos. Anticorpii anti-H2A și anti H2B se întîlnesc la pacienții care iau procainamidă,pe când anticorpii sunt îndreptați împotriva histonelor H1 și complexului H3H4 la cei ce iau hidralazină. Deși anticorpii anti-AND nativ au fost descriși la cei ce iau izoniazidă, anticorpii sunt cel mai frecvent îndreptați împotriva ADNss.

In privința procainamidei, 80-100% din pacienți dezvoltă AAN și 25% au manifestări lupus-like. Numai 40% au boală severă. La pacienții cu ingestie de hidralazină 14% vor avea anticorpi și 4% fac lupus. Anticorpii induși de procainamidă și boală consecutivă depind de fenotipul acetilator, la acetilatorii rapizi apărând mai rar AAN. In LES indus medicamentos nu există titruri scăzute de complement.

Sindromul antifosfolipidic

Sindromul antifosfolipidic se caracterizează prin tromboze arteriale și venoase (adesea multiple) și avorturi spontane recurente, frecvent însoțite de trombocitopenie. Serologic este caracteristică prezența anticorpilor antifosfolipide (aPL) și anume anticoagulanții lupici (LA), anticorpi anticardiolipine (aCL) sau anticorpi împotriva altor fosfolipide încărcate negativ (ex. Fosfatidilserină,fosfatidilinozitol,acid fosfatidic). Un test fals pozitiv pentru lues și anticorpi împotriva altor fosfolipide precum fosfatidiletanolamina sau împotriva mitocondriilor (tipul M5) pot deasemenea fi întîlniți ocazional la pacienții cu acest sindrom.

Pentru detectarea aPL sunt utilizate trei metode de bază. Cele mai vechi teste sunt cele care detectează rezultatele fals pozitive pentru lues. Testele serologice pentru lues includ VDRL (Veneral Disease Research Laboratories) testul Wasserman (fixarea complementului). Pacienții care au testul serologic pozitiv pentru sifilis, dar testul de absorbție a anticorpilor antitreponema cu fluorescență (FTA-ABS) sau testul de imobilizare pentru treponema pallidum negative se consideră că au testul serologic pentru sifilis fals pozitiv.

Al doilea grup de teste constau în inhibarea coagulării în vitro cauzată de LA. Aici intră timpul parțial de tromboplastină (PTT), timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT).

Al treilea grup cuprinde teste imunologice ce utilizează fosfolipide purificate ca antigene, cel mai frecvent utilizate fiind cardiolipinele.

Se pare că testele pentru LA și aCL detectează anticorpi cu specificitate încrucișată, dar rezultatele acestor teste diferă destul de frecvent, astfel încât pentru decelarea tuturor persoanelor cu sindrom antifosfolipidic se recomandă efectuarea ambelor teste.

Anticorpii aPL sunt un grup heterogen de anticorpi cu diferite caracteristici. Deoarece doar o mică parte din pacienții cu aPL au complicații trombotice, o explicație posibilă pentru diferența între anticorpii “inocenți”; și cei “patogenici” poate consta în caracteristici izotipice diferite, ca și variații ale titrului, specificității pentru substrat, avidității,idiotipului și asocierea cu factori genetici și de mediu. De exemplu izotipul IgG al aCL este cel mai frecvent însoțit de sindrom antifosfolipidic. Mai rar sindromul poate fi caracterizat de prezența IgM sau IgA aCL. Cu cât nivelul de IgG aCL este mai crescut, cu atât este mai mare probabilitatea de sindromantifosfolipidic. In schimb nivelele scăzute nu împiedică apariția sindromului.

Mecanismul exact prin care aPL produc manifestările clinice ale sindromului antifosfolipide este încă necunoscut. Nu se știe exact dacă acești anticorpi sunt cauza principală a ocluziei vasculare sau sunt doar un epifenomen ce însoțește perturbările imunologice de bază, apărând alături de alți antianticorpi. Oricum, sindromul antifosfolipidic indus experimental la animale pare să confirme rolul patogenic al aPL.

A fost demonstrată necesitatea unui cofactor seric (2- glicoproteina I sau apolipoproteina H), un alt puternic anticoagulant natural, pentru a întări legătura dintre aPL și fosfolipide. Există dovezi puternice că aPL la pacienții cu perturbări autoimune sunt îndreptați împotriva unui complex antigenic în care o componentă esențială este 2- glicoproteina I. Această glicoproteină este bine cunoscută ca inhibitor al căii intrinseci a coagulării; ea se comportă ca o antiproteină “ în vitro”, leagă proteinaC, interacționează cu heparina și inhibă agregarea plachetară ADP – dependentă. Aceasta crește posibilitatea legării 2- glicoproteinei I de plachete și poate fi epitopul celular pentru legarea aPL, ceea ce va duce la agregare plachetară și evenimentul trombotic consecutiv.

Sindromul antifosfolipidic poate fi întîlnit la pacienți fără nici o manifestare clinică sau de laborator ale altei boli (sindrom antifosfolipidic primar) sau asociat cu altă boală (sindrom antifosfolipidic secundar), cum ar fi LES, o afecțiune “lupus-like”,alte anomalii autoimune, neoplasme, sindroame induse de medicamente, infecții (ex HIV).

In cadrul complicațiilor asociate aPL intră situația în care evenimentul trombotic afectează predominant vasele mici (microangiopatie trombotică) sau cuprinde atât vasele mici, cât și pe cele mari – așa numitul sindrom antifosfolipidic catastrofic.

Aceasta este o situație critică extremă în care multe organe sunt afectate în mod acut pe o perioadă de zile-săptămîni.

Trombozele venoase din sindromul antifosfolipidic afectează de regulă venele profunde ale membrelor inferioare și mai rar venele axilare,renale,cave,hepatice sau retiniene. Tromboflebitele recurente pot fi prima manifestare a bolii și se complică uneori cu embolie pulmonară. Trombozele arteriale afectează în special arterele cerebrale și excepțional marele trunchiuri arteriale.

Pentru punerea diagnosticului de sindrom antifosfolipidic pacientul trebuie să prezinte cel puțin o manifestare clinică și una de laborator pe parcursul bolii. Testul pentru anticorpi antifosfolipide trebuie să fie pozitiv la cel puțin două recoltări făcute la interval mai mare de 3 luni.

CLINIC LABORATOR

Tromboze nervoase Anticorpi anti-cardiolipine IgG

(titruri medii crescute)

Tromboze arteriale Anticorpi anti-cardiolipine IgM

(titruri medii crescute)

Avorturi spontane recurente Test pozitiv pentru anticoagulanții

lupici

Trombocitopenie

EXPLORARI PARACLINICE

ANOMALII HEMATOLOGICE

Elementele figurate ale sângelui și calea coagulării pot fi afectate la pacienții cu LES, ultima fiind în general rezultatul sindromului antifosfolipidic.

60%-80% din pacienții cu LES au anemie ca o consecință a bolii cronice.Anemia hemolitică autoimună se întîlnește la mai puțin de 10% din pacienți, însă testul Coombs este pozitiv la 20-60%.

Leucopenia apare la peste 50% din pacienții cu LES și se asociază cu granulocitopenie sau limfopenie. Anticorpii pot fi îndreptați împotriva ambelor tipuri de elemente figurate, cât și împotriva oricărui precursor al lor.

Când sunt îndreptate împotriva celulei stem pot cauza anemie aplastică. Majoritatea leucopeniilor pot fi reversibile cu terapie imunosupresivă. Leucopenia,adesea un bun indice de gravitate a activității bolii, poate să apară și ca răspuns la terapia citotoxică.

Trombocitopenia, întâlnită la 30-50% din pacienți, este cauzată fie de anticorpii antiplachetari sau de anticorpii antifosfolipide. Ambii pot cauza trombocitopenie severă (50.000). Ultimii răspund prompt la terapia cu corticoizi și alte imunosupresive. Transfuzia cu plachete este în general contraindicată în LES din cauza posibilității ca pacientul să fie expus la noi antigene.

Anticorpii specifici pentru factorii de coagulare se întâlnesc în LES și se asociază frecvent cu sîngerare. Acești anticorpi sunt îndreptați cel mai adesea împotriva factorilor II, VIII, IX, XI sau XII. De asemenea se poate întâlni sindromul von Willebrand dobândit.

Anticoagulanții lupici se întâlnesc obișnuit la pacienții cu LES și se asociază cu PTTs crescut moderat sau important. Această anomalie este însoțită de hipercoagulare și nu de sîngerări importante. Sîngele unui pacient cu LES poate fi hipercoagulabil din alte câteva motive în afară de anticorpii procoagulanți; acestea includ deficitele ereditare de factori C,S sau antitrombină III. Pierderea urinară de antitrombină 3 la pacienții cu sindrom nefrotic conduce de asemenea la o stare de hipercoagulabilitate.

ANOMALII SEROLOGICE

Testele de laborator imunologice, mai complexe, pot confirma diagnosticul suspectat pe baze clinice sau pot conduce la un diagnostic eronat de LES cind lipsesc manifestările clinice.

Specificitatea redusă a acestor teste și lipsa unei standardizări contribuie la aceste confuzii. Cele mai utile teste sunt imunofluorescența pentru anticorpii antinucleari, testul pentru detectarea anticorpilor anti-ADn nativ (dublu catenar) și complementul hemolitic total (CH50). Toate aceste teste pot suferi variații largi: anticorpii antinucleari datorită variabilității substratului; anti-ADN datorită contaminării cu ADNss și reactivității încrucișate cu fosfolipide; CH50 datorită labilității termice a complementului.

Prima manifestare datorată prezenței anticorpilor antinucleari a fost descrisă de Hargraves în 1948 sub numele de fenomenul celulei LE. Celula LE este un polimorfonuclear neutrofil cu nucleul împins la periferie de o masă mare omogenă (colorată în roșu cu eozină) care reprezintă nucleul denaturat al altor leucocite. Formarea celulei LE “ in vitro” este urmarea acțiunii anticorpilor antinucleari din serul bolnavului asupra nucleoproteinelor din nucleul leucocitelor. Sub acțiunea lor nucleul celulei agresate își pierde structura cromatiniană, devine inert și se transformă în corpuscul omogen sau corp hematoxilinic. Acesta este apoi fagocitat de leucocite intacte care devin astfel lelule LE. O metodă mai fidelă și frecvent utilizată pentru detectarea anticorpilor antinucleari este imunoflorescența indirectă. Prin această tehnică anticorpii antinucleari au fost detectați la peste 95% dintre bolnavi. Serul pacientului care conține anticorpi antinucleari se pune în contact cu un substrat celular bogat în nuclee (ficat sau rinichi de șobolan,culturi celulare sau linii celulare). Ulterior preparatul este incubat cu ser antiglobulină umană marcat cu izotiocianat de fluoresceină care va permite vizualizarea în lumina ultravioletă a fixării anticorpilor specifici pe substrat. Când rezultatul este pozitiv, nucleul apare cu o fluorescență strălucitoare. Fluorescența apare sub diverse aspecte: omogenă, inelară, pătată, nucleară, în funcție de specificitatea anticorpilor față de diverse structuri din nucleu.

Fluorescența omogenă este dată de prezența anticorpilor anti-nucleoproteine (DNA- histone) și anti-histone.

Anticorpii anti- ADN dublu catenar dau fluorescență inelară și au o mare specificitate pentru LES. Se întâlnesc la 80% din pacienții cu LES, mai ales când boala este activă și se asociază cu afectare renală. Deoarece pentru diagnosticul LES este importantă prezența anticorpilor anti-ADN dublu catenar, iar substratul folosit în tehnica anterioară conține o cantitate semnificativă de AND denaturat, pentru detectarea acestor anticorpi se folosește drept substrat chinetoplastul unui hemoflagelat denumit Crithidia Luciliae, bogat în ADN dublu catenar.

Aspectul pătat indică prezența anticorpilor față de un grup de proteine (antigene) acide nucleare extractibile din nuclee cu soluții saline. Deoarece aceste antigene asupra cărora acționează anticorpii nu au putut fi identificate întotdeauna, ele au fost denumite fie după inițialele primului bolnav la care s-au descris fie după numele bolii primului bolnav explorat. De exemplu, anticorpii anti-Sm sunt denumiți după numele primului bolnav Smith, anticorpii anti- SS-A (RO) sunt anticorpi față de antigenul A identificat în sindromul Sjogren. Anticorpii anti-Sn deși se întâlnesc doar la 30% din bolnavi au mare specificitate pentru LES, fiind prezenți exclusiv în această boală. Ei sunt considerați alături de anticorpii anti-AND dublu catenar autoanticorpi marker. Anticorpii anti Sn reacționează încrucișat cu proteina P24 gag găsită în retrotrovirusuri. Proteinele Sn sunt complexate cu molecule mici de RNA bogate în uridină (U1, U2, U4, U5, U6), realizând un complex ribonucleoproteic Sn RNP (small nuclear RNP). In acest complex se găsește și antigenul U1RNP. Anticorpii anti- SS-A (RO) și anti SS-B (LA) au fost inițial identificate în sindromul Sjogren. Anticorpii anti-Ro se asociază frecvent cu fotosensibilitatea și cu lupusul neonatal cu bloc atrioventricular congenital. Aspectul nucleolar indică prezența anticorpilor anticyclin /PCNA ( Proliferating Cell Nuclear Antigen ). Acest antigen este o proteină auxiliară a polimerazei a ADN.

Mulți reumatologi cred că există lupus cu AAN negativi, dar acesta este probabil datorat unui artefact al substratului. Ocazional, alți anticorpi (anti-Ro, anti-La și alți anticorpi RNP) pot fi întîniți în absența AAN. De altfel și AAN pot fi găsiți la o gamă largă de persoane care nu au lupus, precum vîrstnicii, gravidele, cei ce iau anumite medicamente și în anumite sindroame virale.

Anticorpii anticetoplasmatici în funcție de antigenele cu care reacționează sunt anti-ARN monocatenar și de transfer, antiproteină P ribozonală. Aceștia din urmă se asociază frecvent cu manifestările neuropsihice ale LES.

Alți anticorpi întâlniți frecvent în LES sunt cei îndreptați împotriva determinanților antigenici de suprafață a celulelor hematopoetice (eritrocite, trombocite, limfocite).

Astfel anticorpii antieritrocitari sunt frecvent din clasa IgG, activi la cald, fixatori de complement, detectați prin testul Coombs.

Anticorpii antilimfocitari frecvent întîlniți sunt cei îndreptați împotriva determinanților antigenici de suprafață a limfocitelor. Existența anticorpilor cu specificitate față de T supresor (CD8 +) contribuie în mod suplimentar la defrenarea liniei limfocitare B și la producția exagerată de autoanticorpi. Subpopulația Ts (CD8 +) este scăzută, iar cea TH(CD4 +) este crescută. Explorarea imunității celulare arată existența unei anergii la toate testele cutanate.

Anticorpii antifosfolipide reprezintă o familie de imunoglobuline cu specificități diferite, anticoagulanți circulanți, anticorpi anticardiolipină. Ei recunosc ca epitop legături fosfodiester din structura membranei celulare și sunt responsabile de apariția fenomenelor trombotice.

Anticorpii din LES sunt imunoglobulune de tip M sau G, cei mai patogeni anticorpi fiind cei de tip IgG.

Nivelul gamoglobulinelor este crescut la majoritatea bolnavilor. Existența crioglobulinelor și nivelul crescut de complexe imune sunt frecvent întîlnite în special în perioadele active de boală.

Titrul complementului hemolitic (CH50) și a fracțiilor sale (mai ales C3) sunt scăzute , ceea ce reflectă activarea și fixarea lor de către complexele imune. Unii pacienți prezintă deficiențe congenitale ale fracțiilor de complement, în special C2 și C4. Altă perturbare imună poate fi reprezentată de existența unor titruri crescute de factor reumatoid.

AUTOANTICORPII INTALNITI IN LES

Antigen Frecvența în Asocieri Asocieri și

LES (%) Alte anomalii clinice reacții în-

crucișate

AND dc(nativ) 80% Rar Afectare Trombocite

Renală

ADNss 90% Frecvent în bo- Lipide(cardio-

lile reumatolo- lipine)

gice Heparin sul-

fat,Vimentin

Proteoglicani

Trombocite

IgG (factor 30% PAR Histone

Reumatoid) SS-A /Ro

Ro fSS-A 50% Sindrom Sjogren Afectare La/SSB

Bloc atrioventri- pulmonară factor reu-

cular complet renală sau matoid

congenital cutanată

Lupus neonatal Deficit C2

Lupus cutanat

Subacut

La/SSB 15% Sindrom Sjogren Ro/SSA

Sn 35% Afectare U1RNP

Izolată a

SNC

U1RNP 50%

Histone 40% LES indus medicamentos

Lipide ? AVC Fosfolipide

Avort ADN

Corea

Hematii 10-15% Anemie hemolitică Anemie

Autoimună

Trombocite 10% Purpură trombo- Trombocitopenie AND

citopenică idiopa-

tică

Limfocite 50%

Proteină P

Ribozonală Psihoze

Celula

nervoasă 40% Afectare neurologică

EXPLORAREA FUNCTIEI RENALE

Anomalii la examenul de urină cu apariția cilindrilor leucocitari, eritrocitari, granuloși și proteinurie pot ridica suspiciunea de nefrită lupică. Deși azotul ureic din sînge (BUN) și creatinina nu sunt crescute de obicei la începutul bolii, ele pot fi utile pentru evaluarea unui pacient a cărui boală progresează.

.

EVOLUTIE, PROGNOSTIC IN LES

Prognosticul bolii este în general dictat de leziunile renale, neurologice și cardiace.

La unii pacienți cu nefrită lupică este mai adecvată recomandarea pentru dializă sau transplantul renal decât tratamentul imunosupresiv. Pacienții care se prezintă cu nivelul creatininei serice 2,4 mg/dl, la care creatinina a crescut lent într-o perioadă de câțiva ani au de obicei leziuni renale ireversibile. Rasa neagră și hematocritul peste 26% de asemenea prezintă risc crescut pentru afectare renală în stadiu avansat. Inversibilitatea leziunilor poate fi confirmată de un scor de cronicitate crescut și scorul de activitate scăzut la biopsia renală. Rata de supraviețuire la 2 ani la pacienții cu LES cu transplant renal este de 85%, la cei cu grefă renală rata de supraviețuire la 1 an și la 5 ani fiind de 68% și 54%. O scădere a scorului de activitate a bolii sau a numărului de pusee de boală apare de obicei după inițierea dializei sau transplant.

Decesul este crescut cel mai frecvent de infecții sau nefrită severă.Alte manifestări ale LES care sunt de obicei fatale includ cardita, pneumonita, hipertensiunea pulmonară, cerebrita, AVC, infarctul miocardic, perforația intestinală în zonele cu vasculită și trombozele arteriale extracraniene.

Prognosticul pacienților cu LES a fost considerabil îmbunătățit în ultimele patru decade. Vîrstnicii, bărbații și pacienții cu venituri mici ce nu beneficiază de asistență medicală adecvată au cea mai mare rată de mortalitate. Ratele de supraviețuire actuale trebuie comparate cu cele raportate de Harvey în 1954, acestea fiind de 78% la 1 an și 52% la 4 ani. Cel puțin unele din aceste îmbunătățiri trebuie atribuite unor mai bune metode de tratament. Oricum rata de supraviețuire actuală nu este satisfăcătoare, fapt care impune o abordare mai eficientă în tratamentul lupusului sistemic.

RATA ACTUALA DE SUPRAVIETUIRE IN LES

(conform KELLEY 1997)

Numărul de ani de la diagnostic Procent de supraviețuitori

95%

85%

73%

63%

TRATAMENTUL LES

Deoarece multe intervenții terapeutice la pacienții cu LES se asociază cu efecte secundare nedorite semnificative, medicul trebuie să hotărască mai întîi dacă pacientul are nevoie de tratament și, dacă da, dacă e suficient tratamentul conservator sau e necesară imunosupresie agresivă.

In general pacienții cu manifestări de LES care nu amenință viața și e improbabil să se asocieze cu leziuni de organ trebuie tratate conservator . In cazul în care calitatea vieții este afectată e indicat să se ia măsuri conservatoare precum: analgetice, steroizi local,AINS, ssalicilați, antimalarice, creme cu ecran solar. Dacă boala amenință viața sau dacă există risc crescut de leziuni de organ ireversibile se impune intervenția terapeutică agresivă. Terapia agresivă constă de obicei în imunosupresie. Cîteva subseturi clinice de LES au fost recunoscute ca fiind insuficient tratate cu imunosupresie sau terapiile alternative sunt de preferat. Cel mai bun exemplu de astfel de situație se referă la persoanele cu tromboze recurente.

TRATAMENTUL CONSERVATOR

Artrita, artralgia și mialgia

L a pacienții cu simptome moderate administrarea de analgetice, AINS, inclusiv salicilați pot îmbunătății starea pacientului, deși nici unul dintre acestea nu e la fel de eficient ca glucocorticoizii

Salicilații neacetilați deoarece inhibă mai puțin decît cei acetilați sinteza de prostaglandine, iar tulburările gastrointestinale sunt mai rare. De obicei ei nu afectează funcția renală sau a plachetelor.

Utilizarea AINS necesită precauții speciale la cei cu LES. Ibuprofenul, tolmetinul și sulindacul pot duce la meningită aseptică. Prin efectele lor pe prostaglandinele renale AINS pot reduce rata filtrării glomerulare și fluxul sanguin renal,în special la cei ce au nefrită clinică sau subclinică, cei ce iau diuretice, care au insuficiență cardiacă congestivă sau ciroză. De asemenea, incidența hepatotoxicității este crescută, manifestându-se prin creșterea transaminazelor, fără leziuni hepatice ireversibile. La pacienții cu LES ce iau AINS trebuie monitorizate regulat funcțiile renale, hepatică și efectele adverse digestive.

La mulți pacienți simptomele musculoscheletale nu răspund bine la terapia cu AINS, antimalaricele fiind mai eficiente. Hidroxiclorochina este preferată, având o toxicitate retiniană mai redusă decât clorochina. Doza utilă pentru artrită este 400 mg zilnic. Dacă nu răspunde în 6 luni se întrerupe tratamentul . Dacă pacientul răspunde și tratamentul durează mai mult de 6 luni este necesar control oftalmologic regulat.Dacă antimalaricul este eficient doza trebuie scăzută periodic sau întrerupt dacă dispar simptomele, deoarece toxicitatea e cumulativă. Unii pacienți cu artrită sau artralgie nu răspund la AINS și antimalarice, necesitând doze scăzute de glucocorticoizi (15 mg zilnic) atunci când calitatea vieții e afectată prin durere

Lupusul cutanat

Peste 70% din pacienții cu LES au fotosensibilitate. Puseele de LES pot fi cauzate de UV, infraroșii, căldură sau lumină fluorescentă. Unii pacienți sunt sensibili la UVA, alții la UVB sau la ambele. Aceștia trebuie să reducă expunerea la soare purtând haine protectoare, să utilizeze creme protectoare și să evite expunerea directă.

Glucocorticoizii local, incluzând creme, unguente și injecții în leziunile cutanate severe, sunt utile în dermatita lupică.

Agenții antimalarici sunt utili la unii pacienți cu dermatită lupică, având efecte antiinflamatorii, imunosupresive și de ecran solar. Dozele inițiale sunt hidroxiclorochină 400 mg/zi, clorochină fosfat 500 mg/zi quinacrină 100 mg/zi. După obținerea controlului asupra bolii dozele trebuie scăzute treptat sau scăzută frecvența de administrare.

Pentru detectarea precoce a efectelor adverse retiniene trebuie efectuat examen oftalmologic periodic. Ele apar la 10% din pacienții care primesc clorochină și mult mai rar la cei cu hidroxiclorochină. Dacă apar manifestări terapia trebuie oprită sau scăzute dozele zilnice. Alte efecte adverse constau în tulburări gastrointestinale, rash, neuropatie periferică și miopatia mușchiului scheletic sau cardiac, anemie aplastică și tulburări de pigmentare.

La pacienții rezistenți la antimalarice și alte terapii conservatoare trebuie încercate corticoterapia sistemică și tratamentele experimentale. Dapsona a fost utilizată în lupusul discoid, vasculita urticariană și leziunile lupice buloase cu oarecare succes, însă are o toxicitate hematologică însemnată și uneori duce la agravarea eritemului lupic. Etretinatul a fost benefic la majoritatea pacienților cu lupus discoid și în unele cazuri de lupus subacut cutanat sau rash LES.

Majoritatea leziunilor cutanate lupice se îmbunătățesc pe parcursul terapiei glucocorticoide sistemice; există și cazuri rezistente, unele răspunzând la terapie citotoxică cu azatioprină sau metotrexat.

Oboseala, perderea în greutate și febra

Oboseala în afară de dozele mari de glucocorticoizi, trebuie combătută prin creșterea perioadelor de odihnă și adaptarea programului de lucru. Pierderea în greutate și febra ce pot apare pe parcursul tratamentului cu antimalarice, pot fi tratate conservator dacă sunt moderate. Dacă sunt severe e necesară corticoterapia.

Serizita

Episoadele de dureri abdominale și toracice pot fi datorate serozitei lupice. La unii pacienți ele răspund la AINS, antimalarice sau doze scăzute de glucocorticoizi (15 mg /zi). La alții pentru a menține controlul bolii sunt necesare doze mari de glucocorticoizi administrați sistemic.

TERAPIA AGRESIVA

Instituirea terapiei agresive, începând cu doze mari de glucocorticoizi, trebuie realizată ori de cîte ori un pacient are o formă de LES care îi amenință viața și care e probabil să răspundă la corticoizi. Unele manifestări nu răspund la glucocorticoizi (ex. Glomenulonefrita membranoasă, ocluzia vasculară), iar altele răspund, însă pot să nu fie atât de severe încât să necesite doze mari de corticoizi (ex. Anemie hemolitică cu hematocrit 30-34% și fără simptome, trombocitopenie 50000-120000 celule/mm3 și fără sîngerări, glomenulonefrită mezangială și tulburările cognitive moderate).

Trebuie excluse infecțiile cauzate de manifestările de LES, în special în prezența infiltratelor pulmonare, stare de confuzie, hematurie cu piurie și febră. Prezența condițiilor patologice asociate crește riscurile corticoterapiei, aici fiind incluse infecțiile, hipertensiunea, diabetul zaharat, obezitatea, osteoporoza și bolile psihice.

Primul pas în instituirea terapiei agresive constă în doze mari de corticoizi, uneori adăugându-se și medicamente citotoxice.

Glucocorticoizii

Există 3 modalități de a administra glucocorticoizii în LES. Prima modalitate constă în administrarea de doze mari de glucocorticoizi oral (prednison, prednisolon, metilprednisolon), zilnic 1-2 mg/Kg (40-100 mg prednison/zi) în doze divizate. Controlul bolii se obține rapid : 5-10 zile pentru afectarea hematologică sau a SNC sau pentru vasculită și în 3-10 săptămâni pentru glomenulonefrită. Efectele adverse sunt însă însemnate: infecții, hiperglicemie, psihoze, hipertensiune, creștere în greutate, hipopotasemie, fragilitate cutanată, osteoporoză, osteonecroză aseptică,cicluri menstruale neregulate, crampe musculare, acnee, hirsutism,cataractă, transpirații, insomnii.

A doua modalitate este pulsterapia cu metilprednisolon administrat intravenos 500-1000/zi timp de 3-5 zile.Apoi se continuă cu glucocorticoid oral 1-1,5 mg/Kg/zi. Această pulsterapie intravenoasă are ca avantaje instalarea rapidă a efectelor, uneori mai rapid decât la terapia orală zilnică cu doze mari. Unele cazuri care nu răspund la glucocorticoizi în doze mari pot răspunde la puls-terapie. Efectele adverse sunt aceleași ca la terapia cu doze mari, însă este posibil să se scadă dozele mai rapid.

A treia modalitate constă în administrarea concomitentă a glucocorticoizilor, după una din primele două scheme, cu un medicament citotoxic.

După ce s-a obținut controlul simptomelor se începe scăderea dozelor de glucocorticoizi și administrarea unei singure doze zilnice dimineața. Reducerea dozelor se face cu 10 mg/săptămână pînă la doza de 30 mg/zi, apoi cu 2,5 mg/săptămână până la 20 mg/zi. Sub această doză se reduce cu 1 mg/săptămână. Când este posibil se poate trece și la terapia alternativă.

O proporție importantă de pacienți pot avea la întreruperea corticoterapiei manifestări de tipul febră,greață, dureri articulare, artrită francă; acestea nu trebuie să dureze mai mult de 3 zile.

Dacă pe parcursul reducerii dozelor apar recăderi ale bolii,dozele trebuie crescute până la obținerea controlului bolii.

Manifestări care răspund de obicei la doze mari de glucocorticoizi.

Vasculită

Dermatită severă sau lupus cutanat subacut

Poliartrită

Poliserozită – pericardită, pleurezie, peritonită

Miocardită

Pneumonia lupică

Glomenulonefrita – forma proliferativă

Anemie hemolitică

Trombocitopenie

-“Organic brain syndromes” – comă, confuzie, convulsii

-Tulburări cognitive seve

Mielopatie

Neuropatie periferică

Crize lupice – febră înaltă și prostrație

Manifestări care răspund rar la glucocorticoizi

Tromboze – inclusiv AVC

Glomerulonefrita – stadiul final, glomerulonefrită membranoasă pură

Trombocitopenie și anemie hemolitică rezistente

Psihozele datorate altor cauze decât LES (ex: corticoterapie)

MEDICAMENTELE CITOTOXICE

Ambele grupuri de medicamente citotoxice au fost utilizate la un număr mare de pacienți cu manifestări de LES ce amenință viața și cu forme severe de nefrită lupică. Primul grup cuprinde antagoniștii de purine, iar al doilea agenții alkilanți. Cele două medicamente utilizate cel mai frecvent sunt azatioprina și ciclofosfamida, ultima fiind cea mai eficientă, dar și cea mai toxică. Ciclofosfamida supresează atât imunitatea umorală, cât și pe cea celulară mai eficient decăt azatioprina și, spre deosebire de aceasta, nu e dependentă de ciclul celular.

AZATIOPRINA

Studiile pe termen scurt (1-2 ani) nu au demonstrat că la pacienții tratați cu steroizi și azatioprină există o evoluție mai bună decât la cei tratați doar cu steroizi. In schimb studiile ce urmăresc pacienții pe 5-15 ani au arătat că cei ce primesc terapie combinată au mai puține modificări cronice la biopsia renală, o îmbunătățire a funcției renale și mai puține pusee severe de boală, necesitând și doze mai mici de glucocorticoizi. Teraoia cronică cu azotioprină are efecte adverse semnificative precum infecții cu oportuniști (în special herpes zooster), insuficiență ovariană ocazional supresia măduvei osoase (în special leucopenie), leziuni hepatice și o suspiciune crescută de neoplasm. La pacienții cu LES sever unii specialiști recomandă glucocorticoizi sau în puls terapie și un medicament citotoxic (azatioprină în boală lent progresivă și ciclofosfamidă în boala rapid progresivă).

Azatioprina se administrează în doză de 1-3 mg/Kg/zi, apoi ca doză de întreținere 1-2 mg/Kg/zi. Pentru ca tratamentul să fie eficient trebuie să dureze 6-12 luni. Când se obține controlul asupra bolii și doza de glucocorticoizi (în cazul terapiei combinate) a fost scăzută până la cel mai mic nivel posibil al dozei de întreținere, trebuie scăzută lent și doza de azatioprină și chiar întreruptă atunci când boala este bine controlată de 1 an sau mai mult.

CICLOFOSFAMIDA

Există două modalități de administrare a ciclofosfamidei. Prima este oral în doză de 1-3 mg/Kg/zi, urmată de doză de întreținere 0,5 – 2 mg/Kg/zi. A doua modalitate constă în administrarea a 8-20 mg/kg intravenos o dată pe lună timp de 6 luni, apoi 8-20 mg/Kg intravenos la 6-12 săptămâni.

La mulți pacienți nefrita lupică este un proces ce evaluează de o perioadă lungă de timp. Leziunile acute pot fi reversibile la o imunosupresie agresivă cu glucocorticoizi sau cu glucocorticoizi plus un medicament citotoxic. Deoarece studiile la șoareci arată că utilizarea steroizilor împreună cu citotoxice e mai eficientă decât utilizarea steroizilor singuri și că ciclofosfamida este mai eficientă decât azatioprina, poate fi util să se inducă îmbunătățirea stării pacientului cu glucocorticoizi și ciclofosfamidă, apoi să se mențină cu un regim mai sigur precum corticoizi în doze scăzute zilnice sau alternativ și azatioprina zilnic sau ciclofosfamidă la intervale lungi (2-3 luni).

Ciclofosfamida intravenos a fost raportată ca eficientă în manifestările extrarenale de LES afectare SNC,trombocitopenie, inflamație pulmonară interstițială.

Dacă ciclofosfamida intravenos intermitent și glucocorticoizi zilnic nu sunt eficiente în supresia inițială a LES sever, terapiile alternative (adăugat la glucocorticoizi zilnic) include puls terapie cu metilprednisolon intravenos lunar, ciclofosfamidă oral, doze orale zilnice de ciclofosfamidă și azotioprină și terapiile experimentale: plasmafereză sau ciclosporină.

Există câteva regimuri terapeutice care combină glucocorticoizii cu citotoxice oral zilnic. Cele studiate la pacienții cu nefrită lupică include: glucocorticoizi plus (1) ciclofosfamidă oral zilnic 2-3 mg/kg/zi, (2) ciclofosfamidă oral zilnic 1,5 – 2,5 mg/kg/zi plus azotioprină oral zilnic 1,5 –2,5 mg/kg/zi. Terapia orală are avantajul imunosupresiei zilnice a formelor severe de boală, însă administrarea orală a ciclofosfamidei are un risc substanțial de toxicitate pe vezica urinară (cistită hemoragică, cistită cronică scleroasă și carcinom de vezică urinară). Acest risc este mult mai scăzut la administrare intravenoasă, în special dacă se asociază administrarea de mesna care inactivează metabolitul oxazafosforină al ciclofosfamidei, care este iritant pentru vezica urinară.

Ciclofosfamida intravenos este eficientă la majoritatea pacienților cu LES sever, însă administrarea orală zilnică este mai eficientă decât dozele mari intermitente (și mai toxică), iar terapia combinată cu glucocorticoizi oral zilnic plus azatioprină plus ciclofosfamidă este cea mai eficientă (și cea mai toxică)

Efectele adverse la ciclofosfamidă includ :supresia măduvei, osoase, leucopenie, infecții, neoplasme, cistită, infertilitate, menopauză, greață, alopecie.

Alte medicamente citotoxice utilizate sunt : nitrogen mustard, clorambucil și metotexat.

MANIFESTARI CLINICE CE NECESITA ALTE STRATEGII DECIT IMUNOSUPRESIA

Pacienții cu tromboze

La pacienții cu tromboze recurente terapia de elecție constă în anticoagulante, imunosupresia fiind ineficientă. Anticoagularea este foarte importantă la pacienții cu ocluzia ramurilor arterei carotide interne, care au o rată de recurență peste 80% și care de obicei sunt urmate de sechele.Această terapie are un risc crescut de sângerare și poate fi aplicată la pacienții care permit o monitorizare atentă.Anticoagulanții lupici răspund la corticoterapia în doze mari prin scăderea titrului. Anticorpii anticardiolipine sunt mai rezistenți, corticoterapia și citotoxicele putând fi ineficiente. Oricum nu este clar dacă hipercoagulabilitatea e datorată anticorpilor antifosfolipide și dacă e util să se reducă titrul acestor anticorpi. La pacienții care prezintă atât vasculită cât și tromboze se recomandă și anticoagulante și imunosupresie.

Avorturile spontane recurente

Cea mai frecventă cauză de avort spontan este prezența bolii active pe parcursul sarcinii. In acest caz este utilă supresia bolii cu glucocorticoizi (trebuie evitate betametazona și dexametazona.

O altă cauză este prezența anticorpilor antifosfolipide , în special titrurile crescute de IgG. La femeile fără avorturi în antecedente se poate administra doar aspirină sau poate să nu se intervină. La cele care au avorturi în antecedente se poate alege una din următoarele strategii: aspirină în doze mici, doze mari de glucocorticoizi (prednison) cu sau fără aspirină, doze moderate de corticoizi cu aspirină și anticoagulare cu heparină ( warfarina este teratogenă în primul trimestru).

Citopenia severă

In trombocitopenia din LES majoritatea autorilor recomandă doze mari de glucocorticoizi (60-100 mg prednison/zi), numărul plachetelor începând să crească în câteva zile și este constant. Administrarea de gama-globuline intravenos (400-1000 mg/zi sau 6-15 mg/kg/zi) timp de 4-7 zile este de obicei urmată de o creștere rapidă a plachetelor. La pacienții rezistenți la metodele anterioare sau cu recădere se ia în considerare splenectomia, însă se înregistrează o creștere a riscului de infecții cu germeni încapsulați cel mai frecvent cu Pneumococ. Tratamentul urmărește menținerea trombocitelor peste 50000 / mm3

La pacienții la care corticoizii, splenectomia și medicamentele citotoxice s-au dovedit ineficiente poate fi util danazolul, un steroid anabolizant, 400-800 mg/zi. Plachetele ating un nivel adecvat în 8-12 săptămâni.

Medicamentele citotoxice incluzând ciclofosfamida, azatioprina și alcaloizii de vinca sunt uneori eficiente la pacienții rezistenți la corticoterapie.

Anemia hemolitică, dacă e severă, trebuie tratată inițial cu glucocorticoizi în doze mari, iar la cei rezistenți cu splenectomie, danazol și citotoxice. Leucopenia (de obicei lemfopenie ) se asociază rar cu manifestări clinice severe. In rarele cazuri de granulocitopenie,numărul granulocitelor trebuie crescut prin corticoterapie sau splenectomie.

Afectarea SNC

La pacienții cu AVC anticoagulantele sunt mai utile decât imunosupresia, în special la cei cu anticorpi antifosfolipide. In schimb dacă există semne de cerebrită difuză, cu vasculită periferică trebuie instituită imunosupresia. La pacienții cu afectare diufuză a SNC și cu convulsii anticonvulsivantele sunt utile. De asemenea tulburările de comportament și psihozele pot fi datorate LES sau altor cauze, fiind mai sigur să fie tratate cu medicamente psihotrope. Afectarea SNC extinsă, precum “ organic brain syndromes”, comă, mielopatie necesită intervenție imediată și agresivă cu doze mari de glucocorticoizi cu sau fără citotoxice.

Nefrita membranoasă.

Pacienții cu glomerulonefrită membranoasă se prezintă de obicei cu sindrom nefrotic; poate apare și insuficiență renală însă mai rar și mai târziu decât în glomerulonefrita proliferativă. Gromerulonefrita membranoasă nu răspunde de obicei la terapia cu corticoizi sau citotoxice, utilizînd proteinuria la 24 h ca măsură a răspunsului. De obicei se tratează cu doze mari de glucocorticoizi zilnic și terapie alternantă timp de 6-12 săptămâni. Dacă nu răspunde se întrerupe. Este posibil să se obțină beneficii pe termen lung prin administrarea timp de 6-12 luni a glucocorticoizilor alternant sau împreună cu citotoxice.

TERAPII EXPERIMENTALE

Afereza

In tratamentul pacienților cu LES au fost utilizate plasmafereza, leucoplasmafereza și criofereza, însă nu se știe dacă sunt superioare abordărilor clasice. Afereza scade IgG serice și reduce nivelul de autoanticorpi și complexe imune. Nivelele crescute de anticorpi realizează un feed-back negativ pe LB; la câteva zile după ce nivelul anticorpilor scade, de obicei nivelele cresc la valori mari. Inceperea aferezei necesită citotoxice (de obicei ciclofosfamidă i.v.) în zilele 5-10 de tratament.

Plasmafereza trebuie utilizată la pacienții cu afectare ce amenință viața care nu au răspuns adecvat în câteva zile la puls-terapia cu doze mari de glucocorticoizi și ciclofosfamidă.

Ciclosporina

Ciclosporina și alte medicamente similare anti-LT sunt eficiente în supresarea nefritei la animalele cu LES, de obicei fără a afecta nivelul de autoanticorpi. S-au raportat îmbunătățiri ale manifestărilor renale și extrarenale din LES prin administrarea unor doze scăzute de ciclosporină (3-5 mg/kg/zi) pentru a-i reduce nefrotoxicitatea, împreună cu corticoterapie. Majoritatea celor tratați au creșteri tranzitorii ale creatininei serice sau hipertensiune . Acest medicament trebuie folosit în treatamentul pacienților cu LES sever, rezistent la steroizi și cu insuficiența măduvei osoase, la care medicamentele citotoxice nu pot fi folosite. Alte efecte adverse sunt hirsutismul și tremorul

Metode de reglare a interacțiunii dintre LB și LT

La șoarecii cu LES au fost eficiente modalitățile de supresie a activării LB,incluzând: întreruperea circuitelor idiotipice,inactivarea LTh prin blocaj cu anticorpi al moleculelor de suprafață, CD4, CD3, iL2R, CTLA4, blocând recunoașterea antigenului prezent de MHC II pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen și crescând TNF sau legându-i antagonistul, iL-10.

Tratamentul cu iradiere limfatică totală inactivează atât LB,cât și LT pe termen scurt, iar unele LT sunt inactivate pentru câteva luni. Pacienții cu nefrită lupică au prognostic bun pe 3-4 ani, similar celor tratați cu steroizi și citotoxice.

Administarea de gama-globuline î.v. poate avea efecte favorabile în LES activ. Acest tratament poate solubiliza complexele imune și să realizeze “down – regulation” pe producția de autoanticorpi.

ASPECTE CLINICE, PARACLINICE SI EVOLUTIV

IN FORMELE SEVERE DE LES

– P A R T E A S P E C I A L A –

SCOPUL LUCRARII. METODE REZULTATE

Scopul lucrării este de a aprecia proporția de cazuri cu manifestări clinice și paraclinice care conferă severitate în lotul studiat și urmărirea evoluției acestor manifestări sub tratament. Pentru aceasta s-a efectuat un studiu descriptiv retrospectiv.

LOTUL STUDIAT

Pentru realizarea acestui studiu am analizat un lot format din 70 de pacienți care au fost internați cu diagnosticul de LES în clinica de Reumatologie a Spitalului Sf.Maria în perioada 1 ianuarie 1997 – 31 decembrie 1998. Dintre aceștia :

88,57 % au fost femei

11,43 % au fost bărbați

Repartiția pe grupe de vârstă este următoarea :

Sub 20 ani – 8,57%

21-30 ani – 20%

31-40 ani – 17,14%

41-50 ani – 35,71%

51 de ani – 18,57%

MANIFESTARI CLINICE

Printre manifestările clinice mai frecvente întâlnite în lotul studiat se numără:

afectarea articulară – 81,43 %

afectarea cutanată – 70 %

afectarea renală – 37,14 %

poliserozita – 27,28 %

manifestări neuropsihice – 14,28 %

MANIFESTARILE MUSCULO SCHELETALE

Dintre manifestările articulare cel mai frecvent se întâlnesc artralgiile și artritele neerozive (80%) . Un singur caz (1,43%) a prezentat deformare în gât de lebădă și deviație ulnară bilateral, ceea ce a și dus la diagnosticul inițial de poliartrită reumatoidă, corectat ulterior

Necroza avasculară s-a găsit în 4 cazuri (5,71%) în 2 cazuri la oasele carpiene și în celelalte două cazuri la capul femural.

Mialgiile au fost întâlnite la 27,14% din pacienți, însă doar la 4,28% din aceștia a fost confirmată prin efectuarea biopsiei musculale.

MANIFESTARILE CUTANEO-MUCOASE

Afectarea cutanată, prezentă în proporție de 70 %, a constat în :

leziuni specifice

acute 45,71%

subacute 11,43 %

cronice 14,28 %

– leziuni nespecifice (vasculitice) – 28,57 %

Livedo reticularis a fost întîlnit la 1,43 % din pacienți, iar fenomenul Raynaud asociat la 11,43 %.

Alopecia (18,57%) a fost predominant difuză, 5,71% din pacienții din lotul studiat au prezentat leziuni ale mucoaselor (în special mucoasa bucală), constând în ulcerații și peteșei.

AFECTAREA RENALA

Afectarea renală a fost întâlnită la 37,14% din pacienți.Tipul afectării renale a fost:

– glomerulonefrită 34,29 %

– pielonefrită – cronică – 2,85 %

– acută – 2,85 %

– infecții urinare joase – 14,28 %

Toate infecțiile urinare (joase sau înalte) au fost cu Escherichia coli.

Dintre toate afecțiunile renale au evoluat cu sindrom nefrotic 8,57 %

14,28 % din cazuri au prezentat insuficiență renală. Astfel insuficiența renală acută a fost prezentă în 7,14 % din cazuri, pe când insuficiența renală cronică s-a întâlnit la 10 % din pacienți.

De precizat că două cazuri (2,85%) au prezentat inițial insuficiență renală acută, ca apoi să evolueze cu insuficiență renală cronică.

Din totalul pacienților 11,43 % au avut hipertensiune arterială secundară afectării renale.

POLISEROZITA

Manifestările serozitice au fost găsite la 27,28 % din lotul studiat. Dintre acestea cele mai frecvente au fost cele pleurale–pleurezia (25,71 %), urmate ca frecvență de cele pericardice – pericardita (15,71 %)

Se observă asocierea acestora în majoritatea cazurilor studiate. Intr-un singur caz pericardita a fost izolată și cu lichid în cantitate mare, cu fenomene de tamponadă cronică. In celelalte cazuri de pericardită lichidul pericardic a fost în cantitate mică.

La niciunul din pacienții studiați nu a fost diagnosticată peritonita de etiologie lupică.

AFECTAREA NEURO-PSIHICA

Dintre pacienții studiați 14,28 % au acuzat tulburări neuro-psihice.

Manifestările neurologice au fost prezente sub următoarele forme:

– cefalee severă 8,57 %

– neuropatie periferică – senzitivă 4,28 %

– mixtă 5,71 %

– convulsii 4,28 %

– accidente vasculare cerebrale 4,28 %

Manifestările psihice au constat în:

– psihoze 5,71 %

– organic brain syndrome 1,43 %

Deoarece nu s-au determinat anticorpii anti-proteină P ribozomală, iar majoritatea pacienților erau în tratament cortizonic la momentul apariției tulburărilor psihotice, nu se poate afirma cu certitudine dacă acestea au apărut ca manifestare a bolii lupice sau ca efect al corticoterapiei.

AFECTAREA PULMONARA

Afectarea pulmonară, prezentă la 15,7 % din lotul studiat, a putut fi sistematizată astfel:

– pneumonie lupică acută – 4,28 %

– pneumonie acută infecțioasă – 4,28 %

– afectare pulmonară cronică – 7,14 %

Diagnosticul de pneumonie lupică acută a fost pus prin lavaj bronho-alveolar, pentru a o diferenția de formele infecțioase de afectare pulmonară.

Afectarea pulmonară cronică a fost decelată prin testări funcționale care au arătat reducerea capacității de difuziune a monoxidului de carbon.

După cum am mai menționat, pleurezia a fost prezentă în proporție de 25,71 %, 20 % având afectare bilaterală.

MANIFESTARILE CARDIO-VASCULARE

Afectarea coronariană, întâlnită în 4,29 % din cazuri a fost de natură:

– aterosclerotică 2,86 %

vasculitică (coronariană) 1,43 %

Manifestările coronariene recent apărute și puse pe seama vasculitei au răspuns la terapie cu dexametazonă.

Trei pacienți (4,29 %) au prezentat sufluri de insuficiență valvulară în focarul mitralei, însă nu s-au efectuat investigațiile necesare pentru a preciza etiologia (endocardită Libman-Sacks sau alte cauze)

La 14,29 % din cazurile studiate a fost prezentă hipertensiunea arterială, astfel :

HTA esențială 2,86 %

HTA secundară afectării renale 11,43 %

Pericardita (15,71) a fost în general cu lichid pericardic redus cantitativ, cu excepția unui caz care a prezentat tamponadă cardiacă.

Trombozele venoase (7,14 %) au fost întâlnite la venele profunde ale membrelor inferioare, 2 cazuri (2,86 %) prezentând și sindrom postflebitic

MANIFESTARILE DIGESTIVE

Durerile abdominale difuze au fost prezente în proporție de 10 %

Hepatomegalia întâlnită în 24,29 % din cazuri nu a putut fi pusă pe seama unei afecțiuni asociate (hepatita virală, ciroză hepatică).

Splenomegalia, în general de gradul I s-a găsit la 5,71 % din pacienți.

Ca afectare probabil succesivă terapiei antiinflamatoare au fost ulcerele

– gastrice – 1,43 %

– duodenale – 2,86 %

Alte afectări de boală întâlnite

– adenopatia – 14,29 %

sindromul Sjogren asociat cu keratoconjunctivită severă (2,86 %)

MANIFESTARILE PARACLINICE

SINDROMUL INFLAMATOR

Sindromul inflamator a fost întâlnit la 50 % din pacienți, care au prezentat următoarele modificări:

creșterea vitezei de sedimentare a hematiilor 50 %

creșterea fibrinogenului 27,14 %

– creșterea -2 globulinelor 18,57 %

TULBURARI HEMATOLOGICE

Anemia, întâlnită la 37,14 % din pacienți, a îmbrăcat forme moderate și ușoare. In 16 cazuri (22,85 %) prezența reticulocitozei și corectarea după corticoterapie sugerează anemia hemolitică prin anticorpi antieritrocitari ( în lipsa efectuării investigațiilor necesare detectării acestor anticorpi). In celelalte cazuri pot fi implicate: inflamația cronică, insuficiența renală cronică, sîngerările.

Leucopenia însoțită de limfopenie apare la 11,42 % din lotul studiat. In 8,57 % din cazuri a fost întâlnită leucocitoza, probabil ca urmare a corticoterapiei și episoadelor infecțioase.

Trombocitopenia este prezentă într-un număr redus de cazuri (8,57%). Dintre acestea 5 cazuri (7,14 %) au răspuns prompt la corticoterapie. Un caz reprezentând 1,43 % a prezentat o creștere lentă a numărului trombocitelor, care nu a depășit 70000 trombocite/ mm3 .

Anomaliile de coagulare au fost întâlnite la un singur pacient (1,43 %) care a avut un timp parțial de tromboplastină prelungit, trădând prezența anticoagulanților lupici.

ANOMALIILE SEROLOGICE

Anomaliile serologice constau în prezența în serul bolnavilor a mai multor seturi de autoanticorpi. Anticorpii antinucleari sunt cei mai importanți în stabilirea diagnosticului. Una dintre manifestările datorate prezenței acestor autoanticorpi este celula LE. Celulele LE au fost întâlnite la 28,57 % din pacienți.

O altă metodă de detectare a anticorpilor antinucleari este imunofluorescența indirectă, care poate fi :

omogenă dată de prezența anticorpilor antinucleoproteine și antihistone, detectată la 28,57 % din pacienți.

pătată, reflectând existența anticorpilor antiproteine acide nucleare, întâlnită la 34,28 %.

inelară, datorată anticorpilor anti- ADN dublu catenar, prezentă la 2,85 %.

nucleolară, indicând prezența anticorpilor anticyclin/ PCNA, care nu a fost întâlnită în lotul studiat.

Deoarece tehnica imunofluorescenței indirecte folosește un substrat bogat în ADN denaturat, iar pentru diagnosticul bolii este important de determinat prezența anticorpilor anti ADN nativ, este mai fidelă utilizarea chinetoplastului Crithidia Luciliae. Astfel au fost detectați anticorpii anti-ADN nativ la 30 % din pacienții din lotul studiat.

Alte anomalii serologice întâlnite în LES:

nivel crescut de – globuline – 12,85 %

titrul crescut de complexe imune – 44,28 %

prezența crioglobulinelor – 31,42 %

criofibrinogen prezent – 21,42 %

scăderea titrului fracției C3 a complementului – 47,14 %

prezența unor titruri crescute de factor reumatoid 37,14 %

Dintre cazurile cu nivelul -globulinelor crescut, șase (8,57 %) au prezentat titruri crescute de IgG, iar restul de trei titruri crescute de IgM (4,28 %) (cunoscut fiind că cei mai patogeni anticorpi sunt cei de tip IgG ).

EXPLORAREA FUNCTIEI RENALE

Investigarea paraclinică a funcției renale a arătat modificări la 37,14 % din pacienți. Aceste modificări au constat în :

PROTEINURIE

sub 1g/24 h, sugerând un sindrom nefritic interstițial (12,85 %)

1- 3 g/24 h, sugerând un sindrom nefritic (glomerular) (5,71 %)

peste 3g/24 h , sugerând sindrom nefrotic (4,28 %)

SEDIMENTUL URINAR

hematurie – 7,14 %

leucociturie – 24,28 %

cilindrii – hialini – 5,71 %

– granuloși – 2,85 %

DENSITATEA URINARA

A fost modificată în sensul scăderii sub 1018 (hipostenurie ) la 10 % din pacienți.

AZOTEMIE

Valorile ureei serice au fost crescute la 22,85 %

Creatinina serică a depășit valorile normale la 11,28 % din pacienți

UROCULTURA

Uroculturie au ieșit pozitive la 17,14 % din pacienți toate indicând infecții urinare cu Escherichia coli.

EVOLUTIE

In lotul studiat am observat marea varietate a manifestărilor clinice și posibilităților evolutive.

In general cazurile studiate au avut o evoluție favorabilă sub tratament, înregistrându-se doar trei decese.

Afectarea ușoară cutanată și musculo-scheletală a fost întâlnită în 37,14% din cazuri,restul de 62,86% prezentând și afectare viscerală sau hematologică.

Boala a evoluat cu perioade de acalmie și remisiuni la 92,42% din pacienți, doar 7,14% prezentând un singur puseu de boală, probabil datorită intervalului scurt de timp scurs din momentul punerii diagnosticului până la efectuarea studiului.

Debutul bolii a fost acut în 55,72% din cazuri și insidios în 44,28%.

In 21,42% din cazuri manifestările de debut au fost puțin numeroase, devenind polimorfe pe parcursul evoluției bolii. In 10% din cazuri manifestările au fost variate de la început, cuprinzând atât semne generale, cât și osteoarticulare, cutanate și viscerale.

La pacienții la care boala a evoluat cu pusee de activitate și perioade de acalmie, 52,85% au prezentat în exacerbări același tip de manifestare clinică acutizată, iar 41,42% au avut și alte tipuri de manifestări clinice, succesiv sau concomitent.

In puseele de activitate, răspunsul la terapie a fost următorul:

remitere completă a manifestărilor actuale – 78,57%

remitere parțială a manifestărilor actuale – 11,42%

stare staționară – 5,71%

agravare și deces – 4,28%

De asemenea, după durata perioadelor de acalmie dintre exacerbări, remisiunile se pot împărți în:

remisiuni de lungă durată (peste 6 luni) – 52,85%

remisiuni de durată medie (3-6 luni) – 20%

remisiuni de scurtă durată – 24,28%

– agravare și deces la primul episod – 2,86%

Evoluția pe parcursul bolii a fost spre agravare la 44,29% din pacienți, la manifestările inițiale adăugându-se altele de gravitate sporită. In 55,71% din cazuri starea pacienților a fost staționară, gravitatea manifestărilor menținându-se aceeași.

CAZURI CLINICE

D.M., femeie, 34 ani

MOTIVELE INTERNARII

astenie, febră

rinoree, erupție stafilococică perioronazală

ISTORICUL BOLII

diagnostic de LES în august 1996 (GNA focală, erupție pe obraji și la baza gâtului care a cedat la cortizon)

septembrie 1996 stare generală alterată, subfebră, astenie, mialgii, artralgii – cedează la prednison 40 mg/zi

acuzele actuale sunt prezente de 3 zile.

EXAMEN CLINIC

ulcerații la nivelul degetelor membrelor inferioare,

mucoasă bucală eritematoasă și uscată, cu microulcerații

pe spate erupție eritematoasă și descuamativă

AV=90/minut, TA=150/70 mmHG

PARACLINIC

Hb = 9,4/dl

Lc = 3800/mm3

VSH = 110 mm/h

2 globuline = 21,08%

fibrinogen = 833 mg/dl

uree = 55 mg/dl

creatinina = 1,5 mg/dl

albuminuria = 6,4 g/zi

proteinemie = 5,21 g/dl

urocultura pozitiva cu E –coli

DIAGNOSTIC: LES cu nefropatie lupică (glomerulonefrită membranoasă cu sindrom nefrotic). Vasculită cutanată. Citopenie. Manifestări cutanate și articulare.

TRATAMENT: Metilprednisolon

Ciclofosfamidă

EVOLUTIE: Se corectează leucopenia și anemia (Hb – 11g/dl, Lc – 10.200/mm3), cu ameliorarea sindromului inflamator, cu persistența retenției azotate (uree – 53 mg/dl, creatinina – 1,32 mg/dl) și ameliorarea albuminuriei (4g/24h). Se externează în stare ameliorată.

O.A., femeie, 29 ani

MOTIVELE INTERNARII

tumefacții dureroase ale articulațiilor mici ale mâinii

dureri la nivelul genunchilor

astenie, palpitații, dureri anginoase

erupție pe pomeți și menton

ISTORICUL BOLII

1986 – pleuropericardită – se pune diagnostic de LES (tratament cu corticosteroizi parenteral) – erupție maculo-papuloasă

1987 – dureri precordiale, dispnee, palpitații, cefalee, vertiji – se face tratament cu Piroxicam, Aspacardin, puls-terapie cu dexametazonă – simptomatologia coronariană dispare

EXAMEN CLINIC

erupție maculo-papuloasă pe pomeți și menton

ficat palpabil la 3 cm sub rebordul costal

PARACLINIC

Hb – 10,5g/dl

VSH – 63mm/h

CIC + 10 u.i

PCR pozitiva

crioglobuline prezente

FAN pozitiv pătat

DIAGNOSTIC: LES cu manifestări cutanate, articulare și antecedente de poliserozită. Anemie hipocromă ușoară.

TRATAMENT: Pulsterapie cu metilprednisolon și ciclofosfamidă

EVOLUTIE: Durerile anginoase dispar după tratament, de aceea s-au pus pe seama vasculitei coronariene

D.I., femeie 30 ani

MOTIVELE INTERNARII

oligoanurie

transpirații, grețuri, vărsături, frisoane

ISTORICUL BOLII

1997 se pune diagnosticul de LES cu manifestări cutanate, renale și serozită și se face tratament cu prednison și pulsterapie cu prednol, în acel moment prezenta erupției maculopapuloasă la nivelul feței, membrelor superioare și toracelui,febră, retenție azotată, albuminurie, serozită (pericardită lichidiană cu fenomene de tamponadă cardiacă). Evoluția sub tratament este favorabilă. In urmă cu o săptămână apar acuzele actuale după o amigdalită.

CLINIC

TA – 110/70, AV – 84/minut

diureza – 2000 ml/24h

PARACLINIC

– Hb – 13g/dl, LC – 8800/mm3

VSH – 70 mm/h

Fibrinogen – 583 mg/dl

Uree – 45 mg/dl

creatinină – 1,56 mg/dl

AC anti ADN nativ +

FR latex +++

crioglobuline, criofibrinogen pozitive

– albuminurie – 2,5g/zi

DIAGNOSTIC

LES cu nefropatie lupică

TRATAMENT

Metilprednisolon (1,5 g pev)

Prednison

Eritromicină

EVOLUTIE: Favorabilă, uree – 40 mg/dl, creatinina 0,6 mg/dl

N.E., femeie, 25 ani

MOTIVELE INTERNARII

tumefacția articulațiilor mici ale mâinilor și picioarelor

junghi toracic bilateral

erupție cutanată eritematoasă facială

ISTORICUL BOLII

diagnostic de LES în urmă cu 3 ani

acuzele actuale au debutat în urmă cu 2 săptămâni

CLINIC

erupție în vespertilio

adenopatie axilară stângă, mobilă, nedureroasă

submatitate la percuție în bazele pulmonare, bilateral, murmur vezicular abolit în baza dreaptă, diminuat în baza stângă, manevra Hirtz negativă.

PARACLINIC

Hb – 10,8g/dl, Lc – 12800/mm3

uree – 50 mg/dl, creatinina – 1,06 mg/dl

examen de urină – albumină nor gros, leucocite și hematii frecvente, albuminuria – 2g/ 24h, FR +++, FAN pozitiv pătat și omogen

RADIOLOGIC

opacitate de intensitate supracostală în baza plămânului stâng, cu opacifierea sinusului costadiafragmatic

DIAGNOSTIC

LES activ clinico-biologic cu manifestări cutanate, articulare, serozitice (pleurezie) și renale (glomerulonefrită focală)

TRATAMENT: Pulsterapie cu metilprednisolon și ciclofosfamidă

prednison 6 comprimate/zi

Evoluție: Favorabilă, cu remiterea manifestărilor renale,pleurale și articulare

M.M., bărbat, 19 ani

MOTIVELE INTERNARII

erupție eritematomaculo-papulară la nivelul feței

astenie progresivă

candidoză bucală

ISTORICUL BOLII

cunoscut cu LES de la 10 ani, tratat cu prednison și hidroxiclorochină, fără tratament de cca 1 an

acuzele actuale au debutat în urmă cu 3 zile

CLINIC

adenopatie generalizată mobilă, nedureroasă

ficat la 2 cm sub rebordul costal, splenomegalie

PARACLINIC

Hb – 11,8g/dl, Lc – 4000/mm3

Uree – 70 mg/dl, creatinină – 2,12mg/dl

Sumar de urină – albumina – nor gros, poliurie (4l/24h)

Celule LE – 8/1000, FAN + omogen, Ac anti ADN nativ +

ECOGRAFIE

Ficat lob drept – 14,5 cm, ușor neomogen, desen vascular portal foarte evident, cu multe imagini cuneiforme , lob stâng – 7,5 cm

Pe parcursul internării apare un icter scleral intens, cu episoade tranzitorii de citoliză hepatică TGO – 26 u.i., TGP – 60 u.i. posibil secundar unei vasculite hepatice în cadrul bolii de fond.

DIAGNOSTIC

LES activ clinico-biologic cu manifestări cutanate specifice (lupus subacut), renale (nefropatie lupică cu IRA) și afectare hepatică.

EVOLUTIE

pulsterapie cu metilprednisolon și ciclofosfamidă

prednison 50mg/zi

propranolol 20mg/zi

La externare icterul a diminuat, starea generală s-a ameliorat. Diureza 3000 ml, uree – 31 mg/dl. Creatinina – 0,9 mg/dl, TGO – 19 u.i., TGP – 24 u.i.

M.G., femeie, 72 ani

MOTIVELE INTERNARII

alterarea stării generale, febră, frison

artralgii intense

durere toracică stângă

ISTORICUL BOLII

la 28 ani – diagnostic de lupus eritematos cutanat – tratament cu hidroxiclorochină și cortizon, cu remisiune completă a leziunilor

la 59 de ani – artrite, dureri și astenie musculară, miozită confirmată bioptic, simptomele se remit sub tratament cortizonic

manifestările actuale au apărut în urma unei extracții dentare

CLINIC

disfonie, frecătură pleurală bazal stâng

PARACLINIC

celule LE 6/1000

WR – 1/80

FR intens +

FAN pătat

crioglobuline prezente

RADIOLOGIC

opacitate paratrabeală și opacități micronodulare diseminate în lobul superior drept

opacitate triunghiulară retractilă bazal posterior (retrocardiac) drept

Bronhoscopia și CT contribuie la diagnosticul de LES cu afectare pulmonară, status post- pneumonie lupică bazală dreaptă, alveolită granulocitară cu localizări multiple

EVOLUTIE

sub tratament cu ciclofosfamidă 200 mg pev și dexametazon i.v. pacientul se externează în stare ameliorată.

A.M., femeie, 30 ani

MOTIVELE INTERNARII

purpură la nivelul gambelor bilateral

astenie fizică progresivă

stare subfebrilă

ISTORICUL BOLII

pacienta a fost diagnosticată în urmă cu 4 ani, cu numeroase pusee de boală pe parcursul cărora au apărut treptat:

dureri articulare la umeri, coate, genunchi

episoade de epistaxis și gingivoragii

alopecie difuză

adenopatie axilară și inghinală

metroragii abundente, trenante ce necesită hemostază chirurgicală (Hb – 5g/dl, Tb – 7000/mm3 )

Acuzele actuale au apărut de 2 zile

CLINIC

paloare sclerotegumentară

echimoze intense la nivelul membrelor inferioare

purpură plată gambier bilateral

PARACLINIC

Hb – 8,7 g/dl , Tb – 70000/mm3

Uree – 65 mg/dl

AC anti ADN dc +

FAN + omogen

DIAGNOSTIC

LES cu manifestări cutanate și citopenie (anemie hemolitică autoimună și sindrom hemoragipar sever și purpură)

EVOLUTIE

Sub tratament cu prednison se ameliorează astenia și erupția . Hb – 11,5g/dl, Tb – 250000/mm3.

P.C., femeie, 35 ani

MOTIVELE INTERNARII

febră (38-39o), astenie, cefalee

ulcerații orale dureroase

ISTORIC

în urmă cu 9 ani diagnosticată cu LES – artrite simetrice, migratorii, AAN, celule LE + , tratament cu cortizon în doze mari și metotrexat

prezintă numeroase internări pentru:

osteonecroză aseptică de cap femural bilateral

septicemie cu Escherichia coli

episodul actual a debutat în urmă cu 3 zile

CLINIC

febră (39oC)

ulcerații orale dureroase

macule hiperpigmentate și descuamare difuză a tegumentului post-vasculită cutanată

erupție eritematoasă la nivelul decolteului

PARACLINIC

Hb – 9g/dl

Lc – 3500/mm3

Tb – 100000/mm3

VSH – 90/1h, Fibrinogen – 527 mg/dl

PCR +

FAN + omogen

DIAGNOSTIC: LES activ clinico-biologic cu manifestări cutaneo-mucoase, citopenie și osteonecroză aseptică de cap femural bilateral

EVOLUTIE: Sub tratament cu metilprednisolon, ciclofosfamidă, diclofenac și prednison simptomatologia se ameliorează, Hb – 11g/dl, Lc – 8250/mm3, Tb – 300000.

A.L., bărbat, 27 ani

MOTIVELE INTERNARII

polakiurie

disurie

tenesme vezicale

ISTORIC

în urmă cu 7 ani – diagnostic de LES cu afectare seroasă (pleuropericardită) și articulară (tumefacții și artralgii la articulațiile mici ale mâinilor și genunchi)

în urmă cu 2 luni – hematurie macroscopică recidivantă – diagnostic adenoleiomiofibrom prostatic cu zone de prostatită

în ultima lună valori TA ridicate (180/100 mmHg)

CLINIC

murmur vezicular diminuat pe dreapta

TA – 160/90 mmHG, AV – 100/minut

PARACLINIC

Lc – 11800/mm3

uree – 75 mg/dl , creatinina – 2,25 mg/dl

urina – albumină nor gros, leucocite frecvente, urocultură negativă

proteinurie – 1,5g/l

DIAGNOSTIC: LES cu nefropatie lupică IRC în stadiu de retenție azotată fixă. Adenoleiomiom prostatic operat recent. Sindrom cistitic

EVOLUTIE: Sub tratament cu prednison, dexametazon, ciclofosfamidă, starea pacientului se ameliorează mult.

S.E., femeie 44 ani

MOTIVELE INTERNARII

cefalee intensă

dureri articulare și mialgii difuze

oligurie

ISTORIC

în urmă cu 10 ani – diagnostic de LES, boala evoluează cu

dureri și tumefacții articulare (IFD, IFP, MCF)

alopecie difuză, erupție maculoeritematoasă pe pomeți și decolteu

pleuropericardită

IRA nonoligurică, de când persistă nefropatie lupică

3 AVC remise (2 drepte și unul stâng)

de 2 ani – HTA (maximum 180 mm Hg) controlată cu nifedipină 2tb/zi

CLINIC

TA – 145/80 mm Hg, AV – 80/minut, edeme gambiere discrete, Giordano pozitiv bilateral, oligurie (800 ml/24h)

PARACLINIC

Hb – 10,8g/dl, VSH – 40 mm/1b, uree – 90 mg/dl, creatinina – 3 mg/dl. Urina- densitate – 1005, epitelii și leucocite relativ frecvente, proteinurie – 1g/24h, FAN + pătat, celule LE – 31500.

EVOLUTIE

Sub tratament cu prednison, furosemid, nifedipină, diclofenac și ciclofosfamidă s-a constatat că durerile lombare se ameliorează, diureza 1500 ml, TA – 140/80 mm Hg.

PREZENTARI DE CAZURI CLINICE

Pacienta C.A., în vârstă de 18 ani, se internează pentru

disfagie

mialgii și impotență funcțională la membrele inferioare

hemoptizii și hematurii recente

APP – hepatită acută virală la 10 ani

ISTORICUL BOLII

Pacienta a început să prezinte în urmă cu 3 luni hematemeză pentru care a fost internată la Spitalul Filaret cu suspiciunea de TBC pulmonar care a fost infirmată și a fost tratată cu prednison 60 mg/zi. După o lună a prezentat un accident vascular cerebral (hemipareză) pentru care a fost internată la Spitalul GH. Marinescu unde pareza s-a remis. Bolnava a început să prezinte însă hematurie macroscopică și a fost internată la Spitalul SF.Ioan unde, în cursul terapiei începe să aibă mialgii importante cu impotență funcțională în special la nivelul centurilor, precum și disfagie pentru lichide și solide. Se ridică suspiciunea unei vasculite sistemice și este internată la clinica Sf. Maria pentru investigații.

La examenul clinic prezintă

stare generală alterată

erupție eritematoasă la nivelul feței și toracelui posterior

mialgii importante cu impotență funcțională marcată la nivelul coapselor și membrelor superioare

disfagie pentru solide și lichide

scăderea marcată a acuității vizuale și a câmpului vizual pe partea dreaptă.

PARACLINIC

Hb – 6,2g/dl

leucocite 2800/mm3

trombocite 200000/mm3

criofibrinogen prezent cu crioprecipitate

AC anti ADN dc prezenți

Se instituie tratament cu Diazepam, Ciclofosfamidă 200 mg.

Sub tratament dispare hematuria, însă apare hemianopsie dreaptă, convulsii tonicoclonice pentru care se administrează Manitol 20 % 30 ml, glucoză 5% în perfuzie, diazepam 1 fiolă i.v., fenobarbital 1 fiolă i.m., prednol 250 ml.

Sub acest tratament apare hemipareză stângă, mobilizarea cu dificultate a membrului inferior drept,crize de mișcări ample ale hemicorpului drept de tip coreoatetozic.

Are perioade de liniște care alternează cu convulsii tonico-clonice, cu persistența hemiparezei și scăderea acuității vizuale și a câmpului vizual pe dreapta. Apare incontinență sfincteriană.

Consultul neurologic evidențiează

hemipareză stângă centrală cu ROT reduse pe partea stângă și hipoestezie stângă

sindrom cerebelos manifest cu laterodeviație, dismetrie, moderat nistagmus

acuitate vizuală mult redusă la ochiul stâng

hipoacuzie la urechea stângă

anizocorie, cu diametrul pupilei drepte mai mare ca al celei stângi

reflex fotomotor păstrat bilateral și reflex cornean abolit pe stânga

reflexe faringian și velopalatin abolite

In concluzie: Sindrom piramidal cerebelos și afectare de nervi cranieni

Se administrază: cortizon, manitol, pentoxifelin, dipiridamol, aspirină, piracetam, fenitoin.

In timpul crizelor se administrează diazepam i.v. și fenobarbital i.m.

Se repetă crizele convulsive calmate de diazepam și fenobarbital. Se transferă la secția de neurologie a Spitalului Colentina cu diagnosticul de LES cu afectare cerebrală, unde decedează cu stop cardiorespirator pe fondul vasculitei lupice

Pacienta C.E. în vârstă de 41 ani se internează pentru

grețuri, vărsături, inapetență

cefalee importantă cu caracter de apăsare

APP, APF – nesemnificative

ISTORICUL BOLII

Pacienta în vârstă de 41 ani a fost diagnosticată cu LES în octombrie 1994, cu debutul bolii în aprilie 1994 cu afectare renală atunci interpretată ca GNA post streptococică. Tabloul clinic s-a completat progresiv cu afectare cutanată (vespertilio), alopecie, pulmonară (pneumonită lupică), seroasă (pleuropericardită), tromboflebită profundă, ceea ce a permis diagnosticul. De-a lungul evoluției pacienta a avut numeroase acutizări exprimate predominant prin afectare renală, care au inclus și un episod de IRA remis sub tratament și sindrom nefrotic corectat prin administrare de albumină. Tratamentul de fond al bolii a fost cu prednison și ciclofosfamidă. In urmă cu o săptămână pacienta a întrerupt tratamentul, după câteva zile prezentând fenomene de encefalopatie hipertensivă (greață, vomă, inapetență, cefalee), ceea ce determină internarea actuală.

La examenul clinic se evidențiaează

stare generală alterată

facies hiperemic

agitație

TA – 220/120 mm Hg

edeme gambiere

PARACLINIC

uree- 200

creatinină – 6,25

acid uric – 6,8

Na – 136 mEq/l

K – 6,5 mEq/l

Hb – 7,2 g/dl

reticulocite – 3%

VSH – 60 mm/h

proteinemie – 5,4 g/dl

ex.sumar de urină – densitate – 1002

albumină nor gros (2g/l=

epitelii frecvente, leucocite relativ frecvente

– teste imunologice – C3 – 21 mg

CRP pozitivă

– FAN pe critydia pozitiv

Se instituie tratament cu ciclofosfamidă 1,2 g pev și metilprednisolon (pulsterapie), manitol, furosemid, hipotensoare, albumină umană.

Sub acest tratament se corectează tulburările hidroelectrolitice și retenția azotată, scade TA.

In timpul internării pacienta prezintă un episod diareic acut, probabil infecțios, care în condițiile de imunosupresie date de boală și tratamentul de fond, conduce la alterarea stării clinice a pacientei ( febră, frison, deteriorarea stării de conștiență, grețuri , vărsături, dispnee cu polipnee).

Apreciindu-se că aceste tulburări apar în contextul dezechilibrelor hidro-electrolitice și acido-bazice, se consideră oportun transferul în secția de specialitate – nefrologie în vederea hemodializei cu diagnosticul de LES cu manifestări renale (posibil glomerulonefrită difuză proliferativă), HTA secundară, insufuciență renală cronică acutizată cu tulburări hidroelectrolitice importante (hiponatremie persistentă). In această secție pacienta decedează în lipsa posibilității de efectuare a hemodializei

Pacienta în vârstă de 26 ani se internează pentru

poliartralgii

dureri lombare bilaterale

polachiurie, nicturie

cefalee frontooccipitală

ISTORICUL BOLII

Pacienta este în evidența clinicii pentru boală lupică din 1989 cu debut cu vasculită și fenomene neurologice. Din 1993 prezintă nefropatie lupică (pielonefrită acută), în curs de pulsterapie de atunci cu ciclofosfamidă și metilprednisolon 250 mg*5 și antibiotice. In septembrie 1996 prezintă prima decompensare – IRA cu edem pulmonar și HTA pentru care i se face hemodializă, după care bolnava a intrat în normal cu valorile TA și a prezentat uree-80 mg/dl și creatinină- 2 mg/dl. A continuat curele de pulsterapie cu ciclofosfamidă și metilprednisolon. De aproximativ un an a întrerupt terapia. Se prezintă la internarea actuală pentru astenie marcată, dureri lombare bilaterale, poliakiurie, disurie, poliartralgii, paloare.

La examenul clinic

afebrilă, greutate 42 Kg

palidă, deshidratată, limbă uscată

AV – 100/min, ritm sinusal, TA – 160/100 mm Hg

Giordano pozitiv bilateral

abdomen sensibil la palpare în epigastru și hipocondrul drept

ficat la 6-8 cm sub rebord

fără edeme

diureză spontană 1000 – 1200 ml

PARACLINIC

Hb – 6,2g/dl (frotiu – anizocitoză, poikilocitoză)

Fe – 55 mg/dl

Lc – 9400/mm3

uree – 200 mg/dl

acid uric – 2,6 mg/dl

creatinină – 6,875 mg/dl

ionograma serică – Na – 140

K – 4,5

– Ca – 8,2 mg/dl

– uree urinară – 4,8 proteinurie – 1,5 g/l

ionograma urinară – Na – 45,4

K – 20,2 mmol/l

urocultură pozitivă cu Escherichia coli

In afară de creșterea VSH (80mm/h) nu există alte semne de activitate a bolii lupice. Nefropatia lupică este în stadiu de IRC cu anemie secundară.

S-a făcut tratament cu masă eritrocitară 500 ml, Lendacin 1g * 2/zi 5 zile, apoi 0,5 g *2/zi.

S-a făcut pulsterapie cu metilprednisolon 7 zile 250mm și ciclofosfamidă 600 mm, fără să se obțină o ameliorare. Ureea crește la 200 mg/dl, creatinina – 10 mg/dl, TA – 180/200 mm Hg.

Starea generală se agravează, apar edeme. Diureza – 250 ml, greață, vărsături, dureri abdominale.

Considerând că IRC a prezentat o criză de acutizare, poate beneficia de dializă ca și în 1996.

A fost transferată cu diagnosticul – pielonefrită acută, insuficiență renală cronică acutizată, nefropatie lupică predominant interstițială. HTA. Anemie severă. Boală lupică în evoluție (cu manifestări articulare și renale).

C O N C L U Z I I

Din studierea lotului prezentat a rezultat polimorfismul manifestărilor clinice și de laborator.

Evoluția și prognosticul au fost determinate de afectarea sistemului nervos, renală și de infecțiile intercurente.

In general răspunsul la tratament (corticoterapie per os sau pulsterapie asociat cu imunosupresie) a fost favorabil.

In lotul studiat numărul cazurilor cu evoluție severă a fost relativ mic datorită diagnosticului precoce și tratamentului relativ – agresiv instituit.

Din datele prezentate rezultă necesitatea urmăririi atente clinice și paraclinice a bolnavilor.

B I B L I O G R A F I E

Macanovic M, et al.

Anti DNA antibodies in the urine of lupus nephritis patients.

Nefrol Dial Transplant 1999 jun, 14(6), 1418- 24 Kowal C, et al

Molecular mimicry between bacterial and self antigen in a patient with SLE

Emj Immund 1999 jun; 29(6): 1901 – 11

Sinigalia L, et al

Deteminants of bonne mass in SLE: a crass sectional study on premenopausal women

J. Rhematol 1999 jun; 26 (6): 1280 – 4.

Carneiro J.R et al

Double blind, raudomized, placebo controlled clinical trial of methotrexat in SLE

J. Rheumatol 1999 jun; 26 (6) : 1275 – 9

Hoji Muhammad ismail Hussain i, et al

Childhood cerebral lupus in a Oriental population

Brain Dev. 1999 jun ; 21 (4) : 229-35

Yamamoto T. et al

White, fribrous, papular lesion associated with SLE : is this an ongoing scar following vascular involvement.

Linardaki GP, et al

Pure red cell aplasia as presentation of SLE: antibodies of erythropoietin

Scand J. Rheumatol 1999; 28 (3): 189-91

Romero Ganuza FJ. et al

Acute transverse myelitis in SLE

Rev Clin Esp. 1999 Apr; 199(4): 218-21 Review Spanish.

Stratta P. et al

Correlation between CMV infection and Raynaud’s Phenomenon in lupus nephritis.

Nephron 1999 jun; 82(2): 145 – 154

Thomeer M, et al

SLE, eosinophilia and Loffler’s endocarditis. An unusual association

Eur Respir J. 1999 Apr; 13(4) : 930 – 3

Senecal JL, et al

Severe exacerbation of SLE after hepatis B vaccination and importance of pneumococcal vaccination in patients with autosplenectomy

Arthitis Rheum. 1999 jun; 42(6) : 1307 – 8.

Sherer Y, et al

Succesful treatment of SLE cerebritis whith intravenos immunoglobulin

Clin Rheumatol 1999 ; 18(2) : 170 – 3

Giorgi D, et al

Optic neuropathy in SLE and antiphospholipid syndrome:

Clin Rheumatol. 1999; 18(2): 124- 31

Cervera R, et al

Morbidity and mortality in SLE during a 5- year period. A multicenter prospective study of 1000 patients.

Medicine (Baltimore) 1999 May; 78(3) : 167- 75

Huong DL, et al

Renal involvement in SLE. A study of 180 patients from a single center

Medicine (Baltimore) 1999 May; 78(3) : 148-66

Sibbitt WL Jr, et al

Neuropsyhiatric SLE

Confr. Ther. 1999 Apr; 25(4) : 198-208

Davis GL

Platelet specific alloantigens

Clin Lab Sci 1998 Nov- Dec; 11(6) : 356 – 61

De. Jong BM, et al

Regional specific changes of cerebral metabolism in SLE identified by positron emission tomography.

Eur Neurol. 1999; 41(4): 1807 – 93

Neri R, et al

A case of SLE with acute, subacute and chronic cutaneous lesions succesfully treated with tapsone.

Wallance Dj.

Apheresis for lupus erythematosus

Lupus 1999; 8(3): 174 – 80

Monthermoso A, et al

Association of antiphospholipid antibodies with retinal vascular disease in SLE

Semin Arthritis Rheum 1999 Apr; 28(5) : 326 – 32

Khoo KL, et al

Recurent right pleural effusion in a joung man

Aust NZ J Med. 1999 Apr; 29(2) : 273 – 4

Messmer EM, et al

Vasculitic peripheral ulcerative keratitis

Surv. Ophthalmol 1999 Mar – Apr; 43(5): 379 – 96

Lew DB, et al

Adverse reaction to prednisone in a patient with SLE

Pediatr Dermatol 1999 Mar – Apr; 16(2): 146 – 50

Nossent HC

Factors associated with active SLE after end stage renal disease.

J. Rheumatol 1999 May; 26(5): 1210 – 1

Dhond MR, et al

Coronary artery aneurysmus associated with systemic lupus

Clin Cardiol 1999 May; 22(5): 373

Golleau R, et al

Congenital atrioventricular block

Arch Mal Coeur Vaiss. 1999 Apr; 92 Spec NO1: 47-55

Saraux A , et al

Environemental factors may modulate anti-Pl antibody production in family members of patients with systemic LE.

Galindo Rodriguez G, et al

Cyclophosphamide pulse therapy in optic neuritis due to SLE

Am J Med. 1999 Jan; 106(1): 65-9

Wang C, et al

Discontinuation of antimalarial drugs in SLE

J. Rheumatol 1999 Apr; 26(4): 808-15

OJO AO, et al

Dialysis mortality and the risk of allograft thrombosis in adult renal transplant recipients.

Kidney int. 1999 May; 5515: 1952 – 60

Harada T, et al

Therapeutic apheresis for renal diseases

Ther Apher 1999 Aug; 2(3): 193 – 8

Shimizu M, et al

Present status of therapeutic Apheresis in Japan survey report

Ther Apher ’98 Aug; 2(3): 172 – 81

Satomi A, et al

Plasma exchange for thrombocytopenia in anti PL syndrome: case report.

Ther Apher: 1998 May ; 2(2) : 157- 9

Teicharann J, et al

Bone metabolism and bone mineral density of SLE at the time of diagnosis

Rheummatol int. 1999; 18(4): 137- 40

Carneron JS.

Lupus nephritis

J Am Soc Nephral 1999 Feb; 10(2): 413-24

Menon S, et al

A longetudinal study of anticardiolipin antibody and cognitiv functioning in SLE.

Hanly J.G, et al

A prospective analisys of congenitive function and anticondiolipin antibodies in SLE

Arthritis Rheum. 1999 Apr; 42(4) :735-41 728-34

Fernandez- Nebro A, et al

Chronic or recurent headache in patients with SLE : a case control study

Lupus 1999; 8(2): 151-6

Foster MH, et al

Lupus nephritis: update on pathogenesis and disease mechanisms

Semin Nephrol 1999 Mar; 19(2): 173-81

Hahn B.H. – Patogenesis of systemic lupus erythematosus in “Textbook of Rheumatology” 5H Ed. Kelley, Hanis, Ruddy, Sledge (Eds)- W.B Saunders, 1997, pag. 1015 – 1024

Lahita R.G. – Clinical presentation of systemic lupus erythematosus in “Text book of Rheumatology” 5th Ed. Kelley,Hanis, Ruddy,Sledge (Eds) – W.B. Saunders, 1997, pag. 1028 – 1037

Hahn B.H. – Management of systemic lupus erithematos in “Textbook of Rheumatology” 5th Ed. Kelley,Hanis, Ruddy, Stedge (Eds – W.B. Saunders, 1997, pag. 1040 – 1054

Asherson R.A, Cervera R – Antiphospholipide syndrom in “ Textbook of Rheumatology” 5th Ed. Kelley, Hanis, Ruddy, Sledge (Eds) – W. B. Saunders, 1997, pag. 1057 – 1063

Gladman D.D., Urowitz M.B. – Systemic lupus erythematosus – Clinical Features Ch. 7.1.1. – 7.1.16 in “Rheumatology” – Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds). 2nd Ed. Mosby 1998.

Edberg C.J., Salmon J.E., Kimberly R.P – Systemic lupus erythematosus immunopathology in “Rheumatology” – Kllipel J. H., Dieppe P.A. (Eds). 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.2.1 – 7.2.11

Harley J.B., Moser K.L. – Sistemic lupus erythematosus – Genetics of Lupus in “ Rheumatology” – Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds) . 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.3.1 – 3.5

Elkon K.B. – Autoantibodies in systemic lupus erythematosus in “ Rheumatology” – Klippel J.H.,Dieppe P.A. (Eds) 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.5.1 – 5.9

Crow M.K., Friedman S.m. – Systemic lupus erythematosus – Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds). 2ndEd. Mosby 1998 Ch. 7.6.1 – 6.10

Klippel J.H. – Systemic lupus erythematosus – Management in “Rheumatology” – Klippel J.H.,Dieppe P.A. (Eds). 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.7.1 – 7.7.

Ballow J.E. – Renal biopsy in systemic lupus erythematosus in “Rheumatology” – Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds) 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.8.15 – 8.16

Lockshin M.D.- Nephritis in a pregnant lupus patient in “ Rheumatology” – Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds). 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.8.17 – 8.18

Habn B.H. – Systemic lupus erythematosus in “ Harrison’s principles of internal Medicine” 13th Ed. Mc Graw Hill 1994 Pag. 1643 – 1648

Popescu Eugen, Ionescu Ruxandra – Lupusul eritematos sistemic în “Compendiu de Reumatologie”. Ed. Tehnica 1997 Pag. 170-190.

Alarcon GS, et al

Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: III a comparison of characteristics early in the natural history of the LUMINA cohort.

Lupus in Minority populations: Nature vs. Nurture.

Lupus. 1999;8(3): 197-209

Nagy L, et al

Acquired C1 inhibitor deficiency associated with systemic lupus erythematosus, secondary antifosfolipid syndrome and IgM monoclonal paraproteinaemia.

Sabbadini MG, et al.

Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus patients without overt neuropsychiatric manifestations.

Lupus. 1999;8(1):11-9

AI-Jaraliah K,et al

Systemic lupus erythematosus in Kuwait – hospital based study.

Lupus 1998; 7(7): 434- 8

Galeazii M. et al

Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in 566 European patients with systemic lupus erythematosus: prevalence, clinical associations and correlation with other autoantibodies. European Concerted Action on the Immunogenetics of SLE.

Clin Exp Rheumatol. 1998 Sep-Oct; 16(5): 541-6

Xie SK, et al

Long term follow-up of patients with systemic lupus erythematosus.

J Dermatol. 1998 Jun;25(6):367-73

Tamura A,et al

Cardiac tamponade due to systemic lupus erythematosus in a 7-year-old boy with selective IgG subclass deficiency

Eur J Pediatr.1998 Jun;157(6): 475-8

Alarcon GS, et al.

Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: II. Features predictive of disease activity early in its course. LUMUNA Study Group. Lupus in minority populations, nature versus nurture.

Arthritis Rheum. 1998 Jul;41(7): 1173-80

Petrovic R, et al

Anticardiolipin antibodies and clinical spectrum of antiphosfolipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus.

Vojnosanit Pregl. 1998 Mar-Apr; 55(2 Suppl):23-8

Tsao Bp, et al.

The genetic basis of systemic lupus erythematosus.

Proc Assoc Am Physicians. 1998 Mar-Apr;110(2): 113-7 Review.

Sfikakis PP, et al

Headache in systemic lupus erythematosus: a controlled study.

Br. J Rheumatol. 1998 Mar;37(3): 300-3

Lujan Galan M., et al

(Sistemic lupus erythematosus and pyeloureteral obstruction.

Description of a case).

Arch Esp Urol. 1998 Jan-Feb;51(1): 94-5. Spanich.