. Fluconazol. Farmacocinetica, Metabolism Si Interactiuni Medicamentoase

INTRODUCERE

In ultimile decenii se observă o creștere a incidenței afecțiunilor dermatologice, mai ales a dermatomicozelor.Micozele cutano-mucoase, prin caracterul lor de afecțiune cu largă răspândire în masă, reprezintă o problema importantă de sănătate publică.

Micozele cutanate se pot împărți în două mari grupe:

Micoze superficiale – manifestări în care agenții etiologici afectează cu predilecție pielea și anexele, în cazul Candidei albicans afectează și mucoasele superficiale.

Micoze profunde – manifestări în care sunt interesate teritoriile subcutanate și care pot deveni sistemice prin invadarea organelor interne, oaselor, ganglionilor, plămânilor, etc.

Sunt mai rar întâlnite în țara noastră.

În climatul temperat predomină micozele superficiale din care fac parte următoarele trei categorii:

Dermatofițiile, în care intră:

epidermofițiile sau dermatofițiile pielii glabre;

pilomicozele, în care se disting trei varietați: pilomicozele tondante, microscopia și tricofiția uscata, favusul și tricofițiile supurate ale pielii capului, bărbii;

onicomicozele datorate dermatofiților;

Keratomicozele sau dermatomicozele cele mai superficiale-respectiv pitiriazisul versicolor și eritrasma.

Candidomicozele – în majoritatea cazurilor sunt benigne și rămân localizate pe tegument, mucoase genitale și bucale.

Candidozele cutano-mucoase reprezintă o problemă de practică zilnică atât ca diagnostic, cât si ca tratament.

În ultimii ani, patologia micotica a îmbrăcat aspecte noi, în parte legate de organismul gazdă, în parte de factorii iatrogeni:antibioterapia, corticoterapia, tratamentul imunosupresiv, antimitotic, radio-și hormono-terapia.Astfel aceste metode determina transformarea patogenă a unor oportuniști cum este Candida, prin scăderea rezistenței organismului. De asemeni, arsenalul terapeutic modern a determinat diversificarea localizărilor infecțiilor candidozice, precum și repartiția lor pe grupe de vârste.

Candida albicans, pricipalul agent patologic care provoacă candidozele cutano-mucoase, ajunge din starea de saprofit al cavității bucale, al intestinului etc.la cea de agent patogen ca urmare a rezistenței scăzute a organismului, combinată cu o lipsă de competiție din partea florei microbiene normale.Creșterea patogenității se manifestă prin răspândirea parazitului la nivelul unor focare unde se află în stare comensală ca și în alte locuri unde preexistă macerația sau alte condiții favorabile.Proliferarea și invadarea țesuturilor este adesea precedată de o modificare morfologică a Candidei, care ia un aspect filamentos ce are și o semnificație diagnostică a patogenității.

1. CANDIDOMICOZE ALE MUCOASELOR

CANDIDOZA BUCALĂ

Este cea mai obișnuită forma de manifestare a infecției cu Candida. Se întâlnește la nou născuți, sugari și adulți.

Copii nou-născuți, în mod particular prematurii, sunt mai expuși la infecția orală cu Candida. Afecțiunea clinică se caracterizează prin prezența unor depozite cremoase, alb-gălbui, bine conturate, localizate în orice loc al cavității bucale cu interesarea uneia sau mai multor regiuni. La copii, leziunile au tendință la confluare, încât este probabil ca întreaga mucoasă bucală să fie acoperită de o membrană albicioasă continuă, ce afectează cu precădere limba. Apariția acestor depozite este precedată cu două-trei zile înainte de o stomatită eritematoasă. Depozitele albicioase se pot detașa fără greutate, lăsând după înlăturare o mucoasă roșie, erodată, ușor săngerândă. Afectiunea se însoțește de jenă la supt, în masticație și deglutiție. În cazurile grave, în absența tratamentului, infecția se poate extinde la restul tubului digestiv (faringe, esofag, intestin) și la cavitățile aeriene.

La adulți, candidomicoza bucală apare frecvent la diabetici, la sfârșitul unor boli cașectizante (neoplazii avansate etc.), în caz de hipoparatiroidism.

Candidomicoza orală la copii mai mari și la adulți este identică clinic cu cea observată la copii mici. Leziunile clinice se pot însoți de senzații de uscăciune, arsuri, usturimi.

COMISURITA CANDIDOZICĂ

(perleș, cheilita angulară)

Poate fi secundară unei candidomicoze orale. Se manifestă printr-o roșeață limitată, cu descuamarea epidermului corespunzător, false membrane și adesea fisurarea plicii comisurale cu prezența de eroziuni liniare și ulcerații. Poate fi uni- sau bilaterală, însoțindu-se de dureri și usturimi. Este contagioasă și este frecventă la copii.

CHEILITA CANDIDOZICĂ

Se caracterizează prin roșeața buzelor, însoțită de edem și descuamație, uneori de eroziuni roșii și senzație de arsură.

CHEILITA CRONICĂ HIPERPLAZICĂ A GURII

Se manifestă printr-o hiperplazie cronică întinsă a structurilor epiteliale profunde, uneori cu prezența de pseudohife.

CANDIDOMICOZA VAGINALĂ

Candida albicans

Este adesea prezentă în microflora vaginală normală. Infecția candidozică clinică vulvo-vaginală îmbracă mai multe aspecte:

o formă ce se caracterizează prin depozite similare cu laptele închegat pe pereții vaginului;

alteori mucoasa vaginală este inflamată, erodată, chiar ulcerată, acoperită sau nu de un depozit cazeos, albicios. Epiteliu mucoasei este subțire, macerat, putându-se detașa ușor cu pensa;

un alt aspect se prezintă sub forma unei leucoree abundente, ce simulează o gonoree, cu secreție albicioasă, grunjoasă consistentă ca laptele bătut.

La femeile adulte, vulvo-vaginita candidozică se poate însoți de un prurit intens, ce poate duce la o lichefiere secundară a leziunilor de pe fața cutanată a labiilor mari.

BALANOPOSTITA CANDIDOZICĂ

Apare la partenerii sexuali ai femeilor care suferă de vaginită candidozică. Se caracterizează prin apariția pe gland a unui eritem și a unor depozite albicioase, moi, cremoase, însoțite de eroziuni dureroase și ulcerații.

2. CANDIDOZE CUTANATE

INTERTRIGO INTERDIGITAL AL PICIOARELOR

Este cel mai frecvent. Spațiile interdigitale de la picioare se infectează cu Candida și se produce o macerație însoțită de prurit. Suprafețele de contact ale spațiilor interdigitale sunt roșii, acoperite de epiderm subțire, macerat, albicios umed, care se descuamează în lambouri, putând prezenta și fisuri. Leziunile se întind și în spațiile interdigito-plantare, pe plante și pe fețele latero-interne ale picioarelor, prezentând o erupție veziculo-buboasă, care se poate piodermiza.

INTERTRIGO INTERDIGITAL AL MÂINILOR

Leziunile inițiale sunt reprezentate de vezicule care apoi se rup pentru a lăsa suprafețe umede, albicioase, macerate, cu decolorarea epidermului. Ele sunt însoțite de prurit și usturimi, se exacerbeză la căldură și umezeală.

INTERTRIGO INGHINAL

Începe printr-un mic placard eritematos veziculos, care se extinde treptat din plica inghinală către fața internă a coapsei. Placardul ia treptat un aspect eritematos, lucios, neinfiltrant, cu marginile dantelate, cu contur geografic reprezentat pritr-un guleraș epidermic albicios, dezlipit. Afecțiunea se însoțește de prurit intens.

INTERTRIGO AXIAL

Este mai rar întâlnit, adesea bilateral, imbrăcând aspectul unei dermite eczematiforme cu margini dantelate.

INTEGRITO SUBMAMAR

Este de obicei bilateral și se întâlnește cu precădere la femeile gravide, cu sânii căzuți.

Manifestări rare ale candidozei cutanate:

CANDIDOZELE PUSTULOASE PERIFOLICULARE

Pot fi superficiale, lipsite de infiltrații sau situate pe leziuni infiltrative de tip papulos.

Ca manifestări foarte rare, amintim și piodermita vegetantă și verucoasă, întâlnite pe pielea capului, pe față, extremități.

PERIONIXUL CU CANDIDA ALBICANS

Este frecvent la adult și îmbracă două forme clinice:

perionixul infiltrativ;

perionixul supurat;

În perionixul infiltrativ leziunea periunghială este infiltrată, uscată, reliefată, acoperită de un epiteliu subțire, uneori de scuame. Leziunile sunt dureroase și se exacerbează la contactul cu apa.

În perionixul supurat apare un aspect de panarițiu periunghial purulent, dureros, asemanător panarițiului stafilococic. Leziunea se însoțește de dureri vii, continue.

ONIXUL CANDIDOMICOZIC

Poate însoți leziunile de perionix sau poate fi pur. Modificările unghiale se traduc prin apariția unor șanțuri transversale, care dau unghiei un aspect mamelonat sau mici depresiuni cupuliforme pe marginile laterale ale unghiei. Zonele modificate ale unghiei devin mate, iau o culoare cenușie sau verzuie murdară, caracteristică, sunt friabile raclându-se ușor. Unghia se poate îngroșa printr-un proces de hiperkeratoză subunghială sau se poate subția prin digurarea lamei interne a unghiei pe o anumită porțiune cu păstrarea lamei externe.

CANDIDOMICOZE CUTANATE GENERALIZATE

Acest tip de manifestări se întâlnește cu predilecție la sugari și, în special, la cei distrofici.

S-au descris doua forme clinice:

formă clinică uscată, caracterizată prin placarde eritemo-scuamoase, care se întind pe tot tegumentul;

formă inflamatorie, veziculoasă, constituită din placarde întinse eritemo-veziculo-pustuloase, acoperite de scuame și cruste, placarde ce au tendință la confluare și de a se complica cu mici abcese subcutanate.

Cele două tipuri clinice se pot întrica. Uneori tegumentul sugarului este afectat în totalitate. Este vorba de o eritrodermie, cel mai adesea descuamativă.

3. CANDIDOMICOZELE MUCO-CUTANATE CRONICE

Apar pe fondul unui defect congenital sau dobândit al mecanismelor locale sau sistemice de apărare, manifestări ce sunt rare.Au fost observate cel mai adesea la copii, dar pot fi întâlnite și la adulți.

Sunt clasificate în următoarele grupe:

candidomicoza bucală cronică, care afectează mucoasa bucală, limba și buzele;

sindromul de candidomicoză endocrină, care se manifestă prin leziuni la nivelul cavității bucale și al unghiilor, observate cel mai adesea la copii și cu precădere la fetițe;

granulomul candidozic sau candidomicoza cronică muco-cutanată localizată, cea mai cunoscută dintre manifestările din acest grup;

candidomicoza difuză cronică. Acest tip de manifestare interesează suprafețe întinse ale membrelor, scalpului, feței, unghiilor și gurii. Leziunile pot îmbrăca un aspect herpetiform sau vegetant și se pot însoți de localizări viscerale, excepțional de o stare septicemică.

4. CANDIDOMICOZELE VISCERALE ȘI SISTEMICE

Aceste candidomicoze sunt mai frecvente la sugari și la copii mici distrofici, precum și în cursul bolilor grave debutante, al neoplaziilor avansate sau după tratamentele îndelungate cu corticoizi și antibiotice administrate în boli grave. Cel mai adesea ele sunt modificări ale unei septicemii cu Candida. Organele ce pot fi afectate sunt:aparatul respirator, bronhii tractul gastro-intestinal, rinichii etc.

Hipersensibilizarea față de Candida albicans îmbracă fie forma de alergie de tip tardiv, fie mai rar de tip imediat, putându-se însoți de manifestări clinice de sensibilizare sau bouride.

FLUCONAZOL

1. DESCRIERE

1.1. Nomenclatură

Denumire chimică:

α-(2, 4-Difluorofenil)-α-(1-H-1, 2, 4-triazol-1-metil)-1H-1, 2, 4-triazol-1-etanol

2, 4-difluoro-α, -α-bis(1H-1, 2, 4-triazol-1-metil)benzil alcool

2-(2, 4-difluorofenil)-1, 3-bis(1H-1, 2, 4-triazol-1-il)-2 propanol

Denumire generică:

FLUCONAZOL

Denumirea comercială:

DIFLUCAN

1.2. Formulă

a) Empirică

C13H12F2N6O

b) Structurală

1.3. Masă moleculară

Masa moleculară a Fluconazolului este 306,27.

1.4. Istoric și proprietăți terapeutice

Fluconazolul este un agent antifungic sintetic, apartinând clasei triazolilor. Descoperirea fluconazolului (inițial cunoscut drept UK-49858) este atribuită unui grup de oameni de știință conduși de Ken Richardson, la centrul pentru Cercetare Pfizer din Sandwici, Kent (Unitede Kingdom) în 1981 [2]. Medicamentul a fost aprobat de FDA pentru a fi utilizat in SUA pe 9 ianuarie 1990. Echipa care a lucrat la descoperirea acestui medicament a primit numeroase premii pentru descoperirea făcută inclusiv Premiul Regal pentru Știință și Tehnologie 1991. Acest medicament este deosebit de eficient împotriva a numeroși fungi patogeni ce cauzează micozele sistemice.

Acest i ce cauzează micozele sistemice.

Acest drog este înrudit structural cu agenții antifungici derivați de imidazol. Cu toate acestea fluconazolul diferă marcant de ceilalți imidazoli prin proprietățile farmacocinetice. Acest agent este mai puțin lipofil și mai mult hidrofil, comparativ cu alți agenți antifungici azolici. Prezența celor doua inele triazol fac ca acest compus sa fie mai puțin lipofil. De asemenea, prezența unui inel fenil halogenat crește activitatea antifungică a medicamentului. Acțiunea sa principală este fungistatică. Mecanismul de acțiune exact al fluconazolului nu este încă cunoscut, se pare ca alterează membranele celulare ducând la creșterea permeabilității membranare și la alterarea elementelor intracelulare. Se crede, deasemenea, că acest medicament inhibă citocrom P450-14α demetilaza fungică, ceea ce cauzează acumularea de steroli C-14 metilați și scăderea concentrației de ergosteroli [3].

2. METODE DE PREPARARE

Formula structurală, sinteza și relația dintre structura și activitate a fluconazolului au fost descrise de către Richardson și colaboratorii [5][6]. Necesitatea unui tratament eficace și sigur (atât pe cale orala cât si I.V.) pentru infecțiile fungice sistemice a dus la inițierea acestui proiect in 1970. Formula structurală și sinteza acestui compus au fost obținute în trei pași majori:

2.1. Înlocuirea imidazolului cu triazol

Cercetările inițiale s-au axat asupra derivaților imidazolici. Cele două probleme majore întâmpinate pe parcursul utilizării imidazolilor au fost:

metabolizarea rapidă dupa primul pasaj hepatic;

procentul mare de medicament legat de proteine.

O serie de derivați de imidazol, înrudiți structural cu ketoconazolul, au fost sintetizați inițial conform schemei; (schema 1: Sinteza unor derivați de imidazol: tetrahidrofuranul, dioxolona, alcooli terțiari). Seria alcoolilor terțiari a demonstrat o activitate intensă asupra aminelor. O serie de compuși au fost atunci sintetizați conform schemei (schema 2: Sinteza derivaților non-imidazolici), în care gruparea imidazol a fost înlocuită cu alte grupări. Doar grupa 1, 2, 4-triazolilor a dat rezultate promițătoare; de aceea s-a pus accentul pe dezvoltarea derivaților alcoolici terțiari triazolici.

Schema 1: Sinteza și structura unor derivați de imidazol

Schema 2: Sinteza derivaților non-imidazolici

2.2. Adiționarea unei grupe triazol secundare

Primul compus stabil din punct de vedere metabolic a fost 1, 2, 4-triazolul. Acest compus (UK-47, 265) avea o excelentă activitate in vivo pe modele experimentale de candidoze. Cu toate acestea, această substanță a dovedit a avea o hepatotoxicitate mare. În final s-au sintetizat o serie de bis-triazoli în care radicalul diclorofenil a fost înlocuit cu o serie de alți radicali. Doi astfel de radicali au fost folosiți în principal pentru aceste sinteze, ce sunt prezentate in schemele 3a si 3b. Prin a doua metodă dicloroacetona este transformată în dicloropropanol, iar acesta din urmă reacționează cu 1, 2, 4-triazolul, cum rezultă în schema (3b).

Schema 3: Sinteza derivaților de 2-propanol bis-triazol

2.3. Substituția diclorofenilului cu difluorofenilul

Ultima parte a sintezei include o reacție de substituție pe radicalul 2-fenil, cu una sau două grupe de halogen (schema 4). Substituirea diclorofenilului cu difluorofenilul a dus la scăderea lipofiliei și la creșterea hidrosolubilității compusului (8-10 mg/ml). Acest compus cunoscut inițial drept UK-49858 a fost denumit DIFLUCAN, și a primit denumirea generică (DCI) de fluconazol.

Schema 4: Substituția diclorofenilului cu difluorofenilul

3. PROPRIETĂȚI FIZICE

3.1. Difracția cu raze x

Modelul difracției cu raze x pentru diferite forme cristalizate de fluconazol a fost obținut utilizând un difractometru cu raze x .(model D500, Siemens). Modelul difracției cu raze x pentru produsul comercial cu fluconazol este prezentat în graficul 3.1.1, iar informațiile cristalografice calculate din graficul difracției sunt prezentate in tabelul 1 [7].

Tabelul 1: Datele cristalografice calculate dupa graficul difracției cu raze x a

fluconazolului

Graficul 3.1.1. Modelul de difracție cu raze X pentru produsul comercial cu

Fluconazol

Cercetătorii de la Pfizer au raportat existența a trei forme polimorfe ale fluconazolului, pe care le-a prezentat drept formele I, II, III și o formă hidrat [8].

Graficele difracției cu raze x pentru aceste forme sunt prezentate în figurile 3.1.2. – 3.1.5. și se pare că forma comercială disponibilă a substanței medicamentoase corespunde formei polimorfe III.

Graficul 3.1.2. Modelul difracției cu raze X pentru Fluconazol forma polimorfă I

Graficul 3.1.3. Modelul difracției cu raze X pentru Fluconazol forma polimorfă II

Graficul 3.1.4. Modelul difracției cu raze X pentru Fluconazol forma polimorfă III

Graficul 3.1.5. Modelul difracției cu raze X pentru Fluconazol forma monohidrat

3.2. Metode termice de analiză

3.2.1. Comportamentul la topire

Cercetătorii de la Pfizer au raportat ca nivelele de temperatură la care se topesc cele trei forme polimorfe ale fluconazolului sunt foarte apropiate [8]. Forma polimorfa I se topește într-un interval cuprins între 135˚C-136˚C, forma polimorfă II în intervalul 138˚C-140˚C și forma polimorfă III în intervalul 137˚C-138˚C.

3.2.2. Analiza termogravimetrică și scanare calorimetrică diferențială

3.3. Caracteristici ale solubilității

Pentru fluconazol, forma III polimorfă s-au obținut date privind solubilitatea la 23˚C utilizânt metoda de absorbție în UV pentru a determina concentrația de substanță dintr-o soluție saturată [8]. Rezultatele sunt trecute in tabelul 3.3.1.

Tabelul 3.3.1. Solubilitatea fluconazolului in diferite sisteme de solvenți

Solubilitatea in apă a fluconazolului la 37˚C este de 8 mg/ml. Solubilitatea în funcție de pH pentru forma polimorfa II a fluconazolului a fost determinată pentru pH=4, 26 și 37˚C, iar rezultatele sunt prezentate in graficul 3.3.1 [8].. Curbele obținute sunt diferite de cele obținute pentru forma polimorfa III la pH=4, 23 si 37˚C, iar acestea sunt prezentate în graficul 3.3.2.[8].

Graficul 3.3.1. Solubilitatea în funcție de pH a fluconazolului forma polimorfă II

Graficul 3.3.2. Solubilitatea în funcție de pH a fluconazolului forma polimorfă III

3.4. Coeficient de partiție

Coeficientul de partiție între octanol si apă (notat cu logP) al fluconazolului a fost determinat prin metoda Stopper și McClean.Studiul [9] a raportat 0, 5mg/ml din totalul de medicament distribuit între volume egale (1 ml fiecare) de octanol și soluție apoasă NaH2PO4 0,1 M, (pH 7, 4). Acest rezultat indică faptul că fluconazolul prezintă un logP= 0,5 ceea ce poate fi interpretat ca o lipofilie moderată semnificativă. Această valoare este oarecum scăzută in comparație cu valorile logP ale majorității agenților antifungici din grupa azolilor (logP pentru ketoconazol este 3,5 si logP pentru itaconazol este 5,7).

3.5. Constanta de ionizare

Constanta de ionizare a fluconazolului (pka) a fost determinată prin măsurari ale solubilității și la 24˚C într-o soluție 0,1 M NaCl a fost stabilită valoarea de 1,76±0,1. Fluconazolul este o bază slabă și este supusă protonării la N-4 nitrogen.

Datorită bazicității scăzute a compusului o protonare secundară in vivo este puțin probabilă.

3.6. Spectroscopie

3.6.1 Spectroscopia UV/VIS

Spectrul de absorbție in UV a fluconazolului a fost obținut utilizând un spectofotometru (Shimadzu) model UV-1610 PC UV. Spectrele obținute atât in metanol cât și în apă la o concentrație a solutului de 200 µg/ml sunt prezentate in graficele 3.6.1.1. și 3.6.1.2.. Vârfurile maxime și valorile corespunzatoare ale absorbantelor sunt prezentate în tabelul 3.6.1.1. .

Graficul 3.6.1.1. Spectrul de absorbție UV al fluconazolului, 200 µg/ml în metanol

Graficul 3.6.1.1. Spectrul de absorbție UV al fluconazolului, 200 µg/ml în apă

Tabelul 3.6.1.1. Proprietățile spectrale ale fluconazolului in diferite sisteme de

Solvenți

3.6.2. Spectroscopia vibraționala

Spectrul în IR al fluconazolului, forma polimorfă III, a fost obținut folosind un spectrometru Perkin-Elmer, model 983. Spectrele pentru compus, obținute într-un disc de bromura de potasiu și………………. sunt prezentate in figurile 3.6.2.1 respectiv 3.6.2.2. Explicații privind benzile caracteristice din spectru sunt prezentate in tabelul 3.6.2.1. [7] .

Tabelul 3.6.2.1.Sarcinile vibraționale tranzitorii ale fluconazolului

Graficul 3.6.2.1. Spectrul de absorbție în IR al fluconazolului sub formă de disc cu

bromură de potasiu.

Graficul 3.6.2.1. Spectrul de absorbție al fluconazolului sub formă Nujol mull

3.6.3. Spectroscopia de Rezonanță Magnetică Nucleară

3.6.3.1. Spectrul 1H-RMN

3.6.3.2. Spectrul 13C-RMN

Protonul desprins de pe spectrul 13C-RMN al fluconazolului a fost obținut utilizând spectrometrul Bruker WM-250 [8]. Spectrul înregistrat pentru o soluție 50 mg/ml deuterat dimetil sulfoxid (DMSO – D6) este prezentată în graficul 3.6.3.2.1. .

Graficul 3.6.3.2.1. Spectrul 13C-RMN al fluconazolului în DMSO – D6 la 62,9 MHz

Schimburile chimice multiple de sarcini sunt rezumate în tabelul 6.3.2.1. și sunt utile pentru schema următoare:

Tabel 6.3.2.1.

3.6.3.3. Spectrul 19F-RMN

Spectrul 19F-RMN a fost obținut utilizând spectrometrul Bruker AM 400 și Criospectrometrului AC200. Spectrul fluorinei (376,5 MHz) a fost obținut cu o probă de 5 mm utilizând un filtru care trece banda și un filtru care oprește banda cu deuterat dimetil sulfoxid (DMSO – D6 ) ca solvent. Numărarea elementelor se face conform schemei.

4. FORME FARMACEUTICE CU FLUCONAZOL

5. METODE DE ANALIZĂ

5.1. Teste oficializate

Fluconazolul nu este oficializat nici in U.S. Pharmacopeea, nici în Farmacopeea Europeană, de aceea nu există încă nici un test oficinalizat pentru această substanță.

5.2. Analize elementare

Compoziția elementară teoretică a fluconazolului, bazată pe formula moleculara C13H12F2N6O este: C:50,98 %; H:3,95 %; F:12,41 %; N:27,44 %; O:5,22 % [1].

5.3. Metode de analiza spectrofotometrice

Metodele spectrofotometrice au fost utilizate pentru a determina concentrația minimă inhibitorie (CMI) a fluconazolului și a altor agenți antifungici [13-17].

5.4. Gaz cromatografia

Gaz cromatografia a fost utilizată pentru a studia fluconazolul în fluidele biologice [18-20]. Condițiile variate utilizate în modelele gaz cromatografice sunt însumate în tabelul 5.4.1.:

Tabel 5.4.1.:

5.5. Cromatografia cu lichid de înaltă performanță (HPLC)

Au fost dezvoltate câteva metode de cromatografie pe lichid pentru analiza fluconazolului în formele farmaceutice [21, 22]. Metodele HPLC au fost utilizate pentru a studia fluconazolul în probele biologice [23-26]. Condițiile cromatografice utilizate in cadrul acestor metode de analiză sunt însumate în tabelul 5.5.1.

Tabel 5.5.1. Sumarul metodelor HPLC și condiții de analiză a Fluconazolului

5.6. Determinari la nivelul fluidelor corpului si al tesuturilor

Metoda probei biologice s-a folosit pentru analiza fluconazolului preparate farmaceutice. [27]. Deasemenea, o metodă cu probe biologice a fosr folosită pentru dozarea fluconazolului în studii pe animale incluzând șobolani [28] și șoareci [29]. Metodologia probelor biologice a fost folosită pentru determinarea concentrației de fluconazol în saliva prelevată de la pacienți infectați cu HIV [30].

6. STABILITATEA

6.1. Stabilitate în stare solubilă

6.2. Stabilitate în …..

Stabilitatea chimică și compatibilitatea fizică a fluconazolului intr-o soluție injectabilă nutritivă pentru adulți a fost investigată în condiții de refrigerare pe o perioadă de 17 zile. S-a înregistrat o scădere cu mai puțin de 3% a concentrației de fluconazol în toate amestecurile studiate

7. FARMACOCINETICĂ ȘI METABOLISM

7.1. Studii pe animale

Jezequel a făcut o comparație între diferiți parametri farmacocinetici ai fluconazolului la șase specii diferite de animale.Rezultatele obținute sunt prezentate in tabelul 7.1.1.

Tabelul 7.1.1. Principalii parametri farmacocinetici ai fluconazolului obținuți pe

căteva specii de animale

Penetrarea fluconazolului în lichidul cefalorahidian la iepure a fost studiată de Perfect și Durack. Gradul de penetrare a fost calculat dupa formula:

[Conc.med.in LCR]/[Conc.med.in ser]*100.

Concentrația de fluconazol descoperită a fost destul de mare (58-66%).

7.2. Studii pe voluntari sănătoși

Ripa și colaboratorii au studiat farmacocinetica fluconazolului pe voluntari sanatoși. S-a descoperit că profilele farmaceutice sunt independente de calea de administrare. Acest medicament se absoarbe foarte bine pe cale orală și se excretă ca atare în concentrație mare în urină. Are o distribuție mare în țesuturile extravasculare și un timp de injumătățire lung.

Doza zilnică de fluconazol trebuie să se bazeze pe natura și severitatea infectiei fungice. Majoritatea cazurilor de candidoză vaginală răspund la terapia cu doză unică. Tratamentul infecțiilor care necesită doze multiple se va continua până când parametrii clinici și testele de laborator arată că infecția fungică a dispărut. O perioadă de tratament inadecvată poate conduce la recurența infecției active.

Pacienții cu SIDA și meningita criptococică sau candidoză orofaringiană recurentă necesită menținerea tratamentului pentru a preveni recăderea.

Adulți:

Pentru meningite criptococice și infecții criptococice cu alte localizări doza uzuală este 400 mg în prima zi urmată de 200-400 mg în priză unică zilnic. Durata tratamentului infecțiilor criptococice va răspunde de răspunsul clinic și micologic, dar de obicei durează 6-8 săptămâni în meningita criptococică.

Pentru prevenirea recăderii în meningita criptococică la pacientii cu SIDA, după ce pacientului i se administrează o cură terapeutică completă, fluconazolul poate fi administrat nelimitat în doză unică de 200 mg.

Pentru candidemie, candidoza diseminată și alte infecții candidozice invazive, doza uzuală este de 400 mg în prima zi, urmată de 200 mg zilnic. În funcție de răspunsul clinic, doza poate fi crescută la 400 mg zilnic. Durata tratamentului este în funcție de răspunsul clinic.

Pentru candidoze orofaringiene doza uzuala este de 50 pâna la 100 mg o dată pe zi timp de 7-14 zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienții cu imunitate sever compromisă, dacă este necesar.

Pentru candidoza orală atrofică asociată protezelor dentare, doza uzuală este de 50 mg pe zi timp de 14 zile administrată concomitent cu măsuri de antisepsie ale protezei dentare.

Pentru alte infecții candidozice ale mucoaselor (cu excepția candidozei genitale), esofagite infecții bronho-pulmonare neinvazive, candidurie, candidoze cutaneomucoase, doza eficientă uzuală este 50 până la 100 mg zilnic, timp de 14-30 de zile.

Pentru tratarea candidozelor vaginale se administrează oral 150 mg fluconazol ca doză unică.Pentru a reduce incidența candidozei vaginale recurente, se poate administra o doză de 150 mg o dată pe lună. Durata tratamentului se stabilește individual, dar va fi în general între 4 și 12 luni.Unele paciente pot necesita o administrare mai frecventă.

În balanita candidozică se administrează oral 150 mg fluconazol ca doză unică. Dozajul recomandat pentru prevenirea candidozelor este 50 până la 400 mg fluconazol o dată pe zi, în funcție de riscul pacientului de a dezvolta infecții fungice.

Pentru pacienții cu risc crescut de a dezvolta infecții sistemice, de exemplu pacienții la care se anticipează o neutropenie pronunțata sau prelungită, doza zilnică recomandată este de 400 mg o dată pe zi. Administrarea fluconazolului trebuie începută cu câteva zile înainte de instalarea anticipată a neutropeniei și continuată încă 7 zile după ce numărul neutrofilelor a crescut peste 1000 celule/mm3.

Pentru infecțiile dermice incluzând tineea pedis, corporis, cruris și infectiile candidozice dozajul recomandat este de 150 mg o dată pe săptămână, sau 50 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este în mod normal 2 până la 4 săptămâni, dar tineea pedis poate necesita tratament până la 6 săptămâni.

Pentru tineea versicolor dozajul recomandat este de 50 mg o dată pe zi timp de 2 până la 4 săptămâni.

Pentru tineea unghium se recomandă 150 mg oral o dată pe săptămână.Tratamentul se va continua până la înlocuirea unghiei infectate (creșterea unghiei neinfectate ). Recreșterea unghiilor de la mâini și picioare necesită 3-6 luni și respectiv 6-12 luni.Totuși rata de creștere poate varia foarte mult în funcție de persoană și de vârstă.

După tratarea cu succes a unei infecții cronice foarte vechi, unghiile pot rămâne deformate.

Pentru micozele endemice profunde pot fi necesare doze de 200-400 mg zilnic timp de până la 2 ani. Durata tratamrntului se stabilește individual dar în general este de 11-24 luni în coccidiomicoze, 2-17 luni în histoplasmoze.

Copii:

Durata tratamentului este în funcție de răspunsul clinic și micologic, similar infecțiilor la adult.Nu se va depăși doza maximă permisă la adult. Fluconazolul se administrează ca doză unică zilnică. Doza de fluconazol recomandată în candidozele mucoaselor este de 3 mg/kg zilnic. În prima zi se poate administra o doză de atac de 6 mg /kg pentru a obține mai rapid niveluri serice stabile.

Pentru tratamentul candidozelor sistemice și infecții criptococice, doza recomandată este 6-12 mg/kg zilnic, în funcție de severitatea afecțiunii. Pentru prevenirea infecțiilor fungice la pacienți imunodeprimați, considerați cu risc ca o consecință a neutropeniei în urma chimioterapiei citostatice sau radioterapiei, doza va fi 3-12 mg/kg zilnic, în funcție de extinderea și durata neutropeniei induse. La copii cu funcția renală afectată doza zilnică se va reduce în conformitate cu recomandările de la adulți, în funcție de gradul de insuficiență renală.

Copii cu vârsta sub 4 săptămâni:

Nou-născuții excretă fluconazolul mai încet. În primele două săptămâni de viață se recomandă aceleași doze pe kilocorp ca la copiii mai mari, dar administrate la 72 de ore. În timpul săptămânilor 2-4 de viață se administrează aceleași dozem dar la interval de 48 de ore.

Vârstnicii:

Dacă nu există dovezi de insuficiență renală se vor adopta recomandările de dozaj normale. Pacienții cu insuficiență renală: fluconazolul se excretă predominant urinar, nemodificat. Nu sunt necesare modificări ale terapiei cu doză unică. La pacienții cu insuficiență renală care vor primi doze multiple de fluconazol, se va administra o doză de atac de 50 până la 400 mg.

Administrare:

Fluconazolul poate fi adminisitrat fie oral, fie în perfuzie intravenoasă cu o rată nu mai mare de 10 ml/min, calea de administrare fiind dependentă de starea clinică a pacientului. Nu este necesară modificarea dozei zilnice atunci când se trece de la ruta de administrare intravenoasă la cea orală, sau invers. Fluconazolul este dizolvat în clorură de sodiu 0,9%, fiecare 200 mg (flaconul de 100 ml) conținând 15 mmol Na+ și 15 mmol Cl-. Deoarece fluconazolul este disponibil ca soluție salină diluată, trebuie luată în considerare rata de administrare a fluidelor la pacienții care necesită restricție de sodiu sau fluide.

Fluconazolul este foarte stabil din punct de vedere metabolic si doar 11% dintr-o doză se excretă sub forma de metaboliți prin urină.

Concentrația fluconazolului ce penetrează lichidul cefalorahidian(definită ca raportul dintre concentrația medicamentului în LCR si concentrația medicamentului în ser)după 50mg medicament administrat IV a fost de 0, 52. După 100mg de medicament administrat IV rata de penetrare in LCR aa fost de 0, 62.. Rata de penetrare după administrarea orala s-a dovedit a fi de asemenea ridicată (între 0, 52 si 0, 93).

7.3. Studii pe pacienți

Concentrația plasmatică a fluconazolului poate fi scăzută la pacienții infectați cu HIV, in comparație cu pacienții cu imunitate normala. Timpul de injumatațire și eliminare pot fi de asemene prelungite la acești pacienți.Farmacocinetica fluconazolului este marcat afectată de disfuncția renală. S-a cercetat farmacocinetica fluconazolului în LCR, la bolnavii cu meningită și s-a descoperit că penetrabilitatea fluconazolului este substanțial crescută la acești pacienți (74-89%).

7.4. Toxicitate

Sunt foarte puține informații disponibile despre toxicitatea acută a fluconazolului la oameni. La șoareci și șobolani o doza crescută de medicament poate produce scăderea mobilității și a respirației. La administrarea de 1g fluconazol/kg corp nu s-a inregistrat nici un caz de deces la aceste animale. Cu toate acestea la valori mai mari (intr 1-2 g//kg corp)moartea a survenit între 1, 5 ore pâna la 3 zile de la adminitrare.DL50 (doza letala 50-la care jumatate din animalele din experiment au murit) pentru administrarea orala la șoareci sau șobolani este de 1270-1520 mg/kg corp.

Nu s-au semnalat efecte mutagene la testarea fluconzolului cu Salmonella typhimurium, sau în sistemul limfatic L5178Y la șoarece. Nu s-au semnalat nici efecte cancerigene la șobolani ce au primit de două pâna la șapte ori doza umană de medicament, pe cale orală, timp de 24 de luni. Cu tote acestea, s-au semnalat cazuri de adenom hepatocelular la șobolanii masculi ce au primit doze de 5 pana la 7mg/kg/zi din medicament. S-a descoperit ca fluconazolul este, de asemenea, mai puțin imunotoxic decât itraconazolul.

7.5. Proprietăți farmacodinamice

Fluconazolul face parte dintr-o nouă clasă de agenți antifungici triazolici, fiind un puternic și specific inhibitor al sintezei nucleului sterol al fungilor.Administrat atât oral cât și intravenos, fluconazolul a fost activ într-o mare varietate de infecții fungice pe animale. S-a demonstrat acțiunea sa împotriva infecțiilor micotice oportuniste cum ar fi infecții cu specii de Candida inclusiv candidoza sistemică și candidoza la animale imunodeprimate; infecții cu Cryptococcus neoformans, inclusiv infecții intracraniene;infecții cu specii de Microsporum;infecții cu specii de Trichophyton.

Doza zilnică de 50mg fluconazol administrata timp de până la 28 de zile s-a demonstrat a nu afecta concentrațiile plasmatice ale testosteronului la bărbați sau concentrațiile steroizilor la femeile în perioada fertilă.Fluconazolul în doze de 200-400 mg pe zi nu are nici un efect clinic semnificativ asupra nivelurilor de steroizi endogeni, sau asupra răspunsului ACTH-stimulat la bărbați sănătoși, voluntari. Studii privind interacțiunea cu antipirina arată că dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu îi afectează acesteia metabolismul.

7.6. Proprietăți farmacocinetice

Proprietățile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în administrarea orală și intravenoasă. După administrare orală fluconazolul este bine absorbit și nivelurile plasmatice sunt de peste 90% din nivelurile obținute prin administrare intravenoasă. Absorbția orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentrațiile plasmatice de vârf, în condițiile de administrare a jeun, apar între 0,5 și 1,5 ore de la administrare având un timp de înjumătățire plasmatic de aproximativ 30 de ore. Concentrațiile plasmatice sunt proporționale cu doza administrată.În 90% din cazuri nivelurile plasmatice stabile de fluconazol sunt obținute după 4-5 zile de administrare a unei doze unice zilnice. Administrarea unei doze de atac în prima zi, dublă față de doza zilnică, permite obținerea unui nivel plasmatic stabil din ziua a doua în 90% din cazuri. Volumul de distribuție este aproximativ acela al apei din organism. Fluconazolul are o penetrabilitate bună în toate lichidele organismului studiate.

8. INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

Interacțiuni medicament-medicament au fost semnalate intre fluconazol și alte medicamente utilizate in mod frecvent. Unele interacțiuni medicament-medicament pot influența rezultatele clinice și de aceea trebuie evaluate cu grijă în timpul terapiei antifungice. Au fost semnalate interacțiuni ale fluconazolului cu anticoagulante, sulfoniluree, hidroclorotiazidă, fenitoină, contraceptivele orale, rifampicina, ciclosporina, teofilina, terfenadină, etc.

Anticoagulante:

Într-un studiu de interacțiune, fluconazolul a crescut timpul de protrombină după administrarea de warfarină la subiecți de sex masculin sănătoși.Deși modificarea a fost mică(12%), se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienții care primesc anticoagulante de tip cumarinic.

Sulfoniluree

Fluconazolul, s-a demonstrat, prelungește timpul de înjumătățire plasmatic al sulfonilureelor orale(clorpropamid, glipizid, tolbutamid) administrate concomitent la voluntari sănătoși. Fluconazolul și sulfonilureele orale pot fi administrate concomitent la pacienții diabetici dar trebuie avută în vedere posibilitatea unor episoade hipoglicemice.

Hidroclorotiazidă

Într-un studiu cinetic de interacțiune administrarea concomitentă de doze multiple de hidroclorotiazidă la voluntari sănătoși care primeau fluconazol a determinat o creștere cu 40% a concentrației plasmatice de fluconazol.Acest efect nu necesită o modificare a regimului de dozaj al fluconazolului la pacienții care primesc concomitent diuretice, dar trebuie avut în vedere de către medic.

Fenitoină

Administrarea concomitentă de fluconazol și fenitoină poate determina creșteri clinic semnificative ale nivelurilor de fenitoină. Dacă este necesară administrarea concomitentă a celor două medicamente, trebuie monitorizat nivelul plasmatic al fenitoinei și ajustată doza de fenitoină pentru a menține nivelul terapeutic.

Contraceptive orale

S-au efectuat două studii cinetice în care s-a administrat un contraceptiv combinat oral concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra nivelurilor hormonale în studiul cu 50 mg fluconazol în timp ce la 200 mg/zi AUC ale etinilestradiolului și levonorgestrelului au crescut cu 40% și respectiv 24%. În concluzie, este improbabil ca administrări repetate de fluconazol în aceste doze să aibă vreun efect asupra eficacității contrceptivelor combinate orale.

Rifampicina

Administrarea concomitentă de fluconazol și rifampicină a avut ca rezultat o scădere cu 25% a AUC a fluconazolului și o scădere cu 20% a timpului de înjumătățire a fluconazolului. La pacienții care primesc concomitent rifampicină trebuie luată în considerare o creștere a dozei de fluconazol.

Ciclosporina

Un studiu cinetic la pacienții cu transplant renal a descoperit că fluconazolul în doze de 200 mg zilnic crește ușor concentrațiile de ciclosporină. Totuși, într-un alt studiu cu doze multiple de 100 mg pe zi, fluconazolul nu a afectat nivelurile de ciclosporină la pacienți cu transplant de măduvă hematogenă. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de ciclosporină la pacienții care primesc fluconazol.

Teofilina

Într-un studiu de interacțiune controlat cu placebo, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a ratei medii a clerance-ului plasmatic al teofilinei. Pacienții care primesc doze înalte de teofilină trebuie observați pentru a depista aceste semne în timp ce primesc fluconazol și terapia trebuie modificată corespunzător dacă semnele de toxicitate apar.

Terfenadină

Datorită apariției unor aritmii grave la pacienții care erau în trtament cu alți agenți antifungici și concomitent primeau terfenadină, s-au făcut studii de interacțiune care au dovedit că nu se produce o interacțiune medicamentoasă clinic semnificativă. Cu toate acestea administrarea concomitentă de fluconazol și terfenadină va fi monitorizată atent.

CONCLUZII

Studii de interacțiune au arătat că absorbția de fluconazol nu este afectată clinic semnificativ în cazul administrării concomitente a fluconazolului cu alimente, cimetidină antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

BIBLIOGRAFIE

1. Mariana Luca, Parazitologie și micologie medicală, Litografia UMF, Iași, pag. 193, 196-200,1992.

2. A. Schoffler, J. Braun, U. Renz, – Ghid clinic – Explorări diagnostice și Terapie urgențe, Ed. Medicală SA, București, pag. 648-649, 681,1995

3. E. Duca, M. Duca, G. Fungescu, Microbiologic medicală, Ed. Didactică și Pedagogică, București, pag. 158, 1979

4. "Drug Discovery: The Discovery of Fluconazole", Pharmaceutical News, 2, 9-12,1995.

5. J. E. Bennett. “Antimicrobial Agents: Antifungal Agents", in

Goodman And Gihnan 's Pharmacological Basis ofTherapeutics,8th Edition, A. G. Gilman, ed., Pergamon Press, New York, p. 1170,1990

6. K. Richardson, K. Cooper, M. S. Marriott, M.H. Tarbit, P. F. Troke, and P. J. Whittle, Rev. Infect. Dis., 12, S267-27J,1990.

7. K. Richardson, K. Cooper, M. S. Marriott, M. H. Tarbit, P. F. Troke, and P. J. Whittle, Arm. N. Y. Acad Sci., 544, 4-11 ,1988.

8. A. K. Dash, unpublished data.

9. Unpublished Data from Pfizer, Inc.

10. D. Stopher and S. McClean, J. Pharm. PharmacoL, 42, 144,1990.

11. T. D. Cyr, B. A. Dawson, G. A. Neville, and H. F. Shurvell, J. Pharm. Biomed. Anal., 14, 247-255 ,1996.

12. K. W. Brammer, J. A. Coakley. S. G. Jezequel, and M. H. Tarbit, Drug. Metab. Dispos.19, 764-767 ,1991.

13. *** Ag. Medicală, Ed. Medicală, 2003, pag. 146-290

14. S. Budavari, The Merck Index, ed., l lth Edn., Merck and Co., Inc., Rahway, N.J., USA., p. 4058,1989.

15. J. L. Rodriguez-Tudela, and J. V. Martinez-Suarez, J. Antimicrob. Chemotherapy, 35, 739-749,1995.

16. M. L. Pfaller, S. A. Messer and S. Coffmann. J. Clin. Microbiol, 33. 1094-1097,1995.

17. A. Espinenel-Ingroff, J. L. Rodriguez-Tudela, and J. V. Martinez-Suarez, .J. Clin. Microbiol., 33, 3154-3158 ,1995.

18. F.C. Odds, L. Vranckx, and F. Woestenborghs, Antimicrob. Agents. Chemotherapy, 39, 2051-2060 ,1995.

M.H. Nguyen and C.Y.Yu, J. Clin. Microbiol., 37, 141-145 ,1999.

20. D. Debruyne, J. P. Ryckelynck, M. C. Bigot, and M. Moulin, J. Pharm. Sci., 77, 534-535 ,1988.

21. S. C. Harris, J. E. Wallace, G. Foulds and M. G. Rinaldi, Antimicrob. Agents Chemotherapy., 33, 714-716 ,1989.

22. A. B. Rege, J. Y. Walker-Cador, R. A. Clark. J. J. L. Lertora, N. E. Hyslop Jr., and W. J George. Antimicrob. Agents Chemotherapy, 36,647-650,1992.

23. W. P. Xu. B. C. Hu, P. Cheng, and L. M. Chen, Chin. J. Pharm. Anal., 17.313-315,1997.

24. R. A. Ashworth, L. J. Pescko. H. T. Karnes, and D. Lowe, ASHP Midyear Clinical Meeting, 26, P-572E ,1991.

K.K. Hosotsubo, H. Hosotsubo, M. K. Nishijima, T. Okada, N. Taenaka, and I. Yoshiya, Br. J. Chrom., 529, 223-228 ,1990.

26. J. H. Rex. L. H. Hanson, M. A. Amantea, D.A. Stevenes, and J. E. Bennett.Antimicrob. Agents Chemotherapy, 35, 846-850 ,1991

27. J. E. Wallace, S. C. Harris, J. Gallegos, G. Foulds, T. J. H. Chen,

and M. G. Rinaldi, Antimicrob. Agents Chemotherapy, 36, 603-606,1992

28. F. J. Flores-Murrieta, V. Granados-Soto arid E. Hong, J. Liquid

Chrom., 17,3803-3811 ,1994.

29. R. T. Sane. A. A. Fulay, and A. N. Joshi, Indian Drugs, 31, 207-

210,1994.

J. Van-Cutsem. Mycoses, 32. 14-34 ,1989.

31. J. S. Hostetler. L. H. Hanson and D. A. Stevens , Antimicrob. Agents Chemotherapy, 36. 477-480 ,1992.

32. D. Gracia-Hermoso. F. Dromer. L. Improvisi. F. Provost, and B.

Dupont. Antimicrob. Agents Chemotherapy, 39. 656-660 ,1991.

33. W. Yamreudeewong, A. Lopez-Anaya, and H. Rappaport, Am. J. Hosp. Pharm:. 50. 2366-2367 ,1993.

34. A. K. Hunt-Fugate. C. K. Hennessey, and C.M. Kazarian, Am. J. Hosp. Pharm. 50. 1186-1187,1993.

35. W. R. Outman. R. J. Baptista. F. P. Mitrano. and D. A. Williams, ASHP Annual Meeting, 48. P-63E ,1991.

36. E. Lor. ,T. Sheybani and J. Takagi. Am. J. Hosp, Pharm., 48, 744-

746 ,1991.

37. S. G. Jezequel, J. Pharm. Pharmacol.. 46. 196-199,1994.

38. J. R. Perfect and D. T. Durack. J. Antimicrob. Chemotherapy, 16, 81-86,1985.

39. S. Ripa, L .Ferrante and M. Premia. Chemotherapy 39, 6-12 ,1993.

40. J. D. Lazăr and D. M. Hilligoss. Seminars in Oncology, 17, 14-18,

1990.

41. S. Tett. S. Moore and J. Ray, Antimicrob. Agents Chemotherapy, 39, 1835-1841, 1995.

42. A. J. McLachlan and S. Tett. Br. J. Clin. Pharmacv. 41, 291-298 1996.

43. S. Toon. C. E. Ross. R. Gokal. and M. Rowland. Br J. Clin. Pharmacy 29, 221-226,1990.

44. S. Oono, K. Tabei, T. Tetsuka, and Y. Asano, Eur: J. Clin.

Pharmacol, 42, 667-669 ,1992.

45. R. M. Tucker, P. L. Williams, E. G. Arathoon, B. E. Levine, A. I.

Hartstein, L. H. Hanson, and D. A. Stevens, Antimicrob. Agents

Chemotherapy, 32, 369-373 ,1988.

46. Fluconazole: Material Safety Data Sheet, Pfizer Inc.;

http://msds.pdc.cornell.edu/msds/siri/q259/q351.html. 2001

47. V. Vuddhakul, G. T. Mai. J. G. McCormack. W. K. Seow, and Y. H. Thong, Int. J. Immunopharmacy, 12. 639-645 ,1990.

48. R. M. Tucker, D. W. Denning, L. H. Hanson, M G. Rinaldi, J. R.

Graybill, P. K. Sharkey, D. Pappagianis, and D. A. Stevens, Clin.Infect. Dis., 14, 165-174,1992.

49. S. F. Kowalsky, Pharmacotherapy, 10,170S-173S ,1990.

=== Anexa ===

Fig.7

Graficul 2: Modelul difracției cu raze X pentru Fluconazol forma polimorfă I

Fig.8

Graficul 3: Modelul difracției cu raze X pentru Fluconazol `n cazul formei polimorfe II

Fig.9

Graficul 4: Modelul difracției cu raze X pentru Fluconazol forma polimorfă III

3.2. Metode termice de analiză

3.2.1. Comportamentul la topire

Cercetătorii de la Pfizer au raportat că nivelele de temperatură la care se topesc cele trei forme polimorfe ale Fluconazolului sunt foarte apropiate [9]. Forma polimorfă I se topește într-un interval cuprins între 135˚C-136˚C, forma polimorfă II în intervalul 138˚C-140˚C și forma polimorfă III în intervalul 137˚C-138˚C.

Fig.11 Analiza termogravimetrică și scanare calorimetrică diferențială

3.3. Caracteristici ale solubilității

Pentru Fluconazol, forma III polimorfă s-au obținut date privind solubilitatea la 23˚C utilizând metoda de absorbție în UV pentru a determina concentrația de substanță dintr-o soluție saturată [8]. Rezultatele sunt trecute in tabelul 2.

Tabelul 2 Solubilitatea fluconazolului in diferite sisteme de solvenți

Solubilitatea în apă a Fluconazolului la 37˚C este de 8 mg/ml. Solubilitatea în funcție de pH pentru forma polimorfa II a Fluconazolului a fost determinată pentru pH=4, 26 și 37˚C, iar rezultatele sunt prezentate `n graficul 6 Fig.12 [9]. Curbele obținute sunt diferite de cele obținute pentru forma polimorfă III la pH=4, 23 și 37˚C, iar acestea sunt prezentate în graficul 7 Fig.13[9].

Fig.12

Graficul 6:Solubilitatea în funcție de pH a Fluconazolului forma polimorfă II

Graficul 7: Solubilitatea în funcție de pH a Fluconazolului în cazul formei polimorfe III