. Aspecte Clinic Evolutive In Hepatita cu Virus C

Aspecte clinic – evolutive in hepatita virală C

În momentul actual, hepatita C este, probabil cea mai frecventă cauză de hepatită cronică, ciroză și carcinom hepatocelular în lume.

În ultimi ani au apărut noi date privind epidemiologia și patogenia acestei boli. De asemenea, s-au descoperit noi tehnici de diagnostic și s-au înregistrat progrese în tratamentul acestei boli.

De aceea este necesar ca informațiile actuale despre hepatita C să fie permanent reactualizate în dorința de a îmbunătăți controlul, recunoașterea și tratamentul acestei boli.

Istoric

HCV este singurul virus identificat și caracterizat numai prin metode biologice moleculare.

HCV a fost descoperit în 1988 de Bradley și Haughton prin sinteza de AND complementar (c DNA) la ARN viral izolat prin ultracentrifugarea extinsă a plasmei unui cimpanzeu infectat. C DNA a fost clonat în Escherichia coli și fragmente ale genomului izolat au fost secvenționate și, apoi, inserate laolaltă.

În 1970, hepatita non A non B a fost recunoscută ca entitate pentru prima dată. Hepatita acută posttransfuzională părea o afecțiune benignă. În cursul aceluiași an s-a observat cu îngrijorare că cca. 50 % din cazuri evoluau spre cronicizare.

În 1980, au început să apară cazurile de carcinom hepatic descrise la pacienții cu hepatita cronică non A non B. În cursul acestei decade, pacienții asimptomatici și cu nivele aproape normale de transferaze au evoluat spre ciroză simptomatică, encefalopatie, varice esofagiene.

Rata progresiei spre ciroză părea să fie (și încă se menține ) cca. 20%

Dacă se ia în considerare faptul că aproape un sfert din pacienții cu hepatită cronică din Statele Unite și Europa au hepatită C și că aproape un sfert din aceștia au decompensare hepatică necesitând transplant hepatic, se impune concluzia ca hepatita cronică C este o afecțiune progresivă, a cărei severitate crește în timp.

Este încă neclar dacă infecția HCV este progresivă la toți pacienții. Se pune problema dacă progresia apare doar la o minoritate sau toți pacienții progresează dacă sunt urmăriți o perioadă suficient de lungă.

Riscul de malignizare reprezintă un alt aspect ce conferă gravitate acestei boli.

Datele retrospective arată că, în medie, hepatita cronică apare după 10 ani de la infecție, ciroza după 20 ani, iar carcinomul hepatocelular după 30 ani.

Rata progresiei de la hepatita cronică spre ciroză și cancer este dramatic de mare în hepatita C față de hepatita B.

Cu cât pacienții sunt urmăriți pe o perioadă mai mare de timp, cu atât rata de malignizare este mai înaltă.

Există o corelație între nivelul viremiei și severitatea afectării hepatice. Pacienții cu nivele ridicate ale viremiei prezintă mai frecvent leziuni histologice la biopsia hepatică față de cei cu nivele reduse ale viremiei.

Într-un studiu de Gretch și colaboratorii, donatorii de sânge infectați cu HCV dar cu nivele normale de amino – transferaze au prezentat nivele ale viremiei semnificativ mai reduse față de cei cu nivele crescute de transferaze.

Pacienții cu hepatită cronică activă, ciroză postnecrotică și de compensare hepatică au prezentat nivele ale viremiei ce au crescut progresiv în timp.

Posibilitatea evolutivă este legată și de genotipul HCV. Genotipul 1b este regăsit în 30 % din cazurile cu forme benigne ale bolii, în 50 % din cei cu hepatită cronică activă, 60% din cei cu ciroză și 75% din cei cu carcinom hepatocelular.

Evoluția progresiv severă este observată în cazul asocierii la infecția cu HCV a infecției cu HBV, a consumului de alcool, a deficitului de 1 antitripsina sau a hemocromatozei.

Într-un studiu efectuat asupra efectelor consumului de alcool la pacienții cu infecție cronică cu HCV, s-a constatat că activitatea bolii hepatice este semnificativ mai mare la cei ce consumă peste 10 grame de alcool zilnic.5 Reducerea consumului de alcool la acești pacienți determină atât diminuarea activității bolii hepatice cât și a nivelului viremiei.

Aceste date susțin ipoteza că la pacienții cu hepatită cronică C, consumul de alcool agravează injuria hepatică, crește nivelul viremiei și determină o evoluție nefavorabilă a bolii.

Structura HCV

1. Structură genetică

Virusul hepatitic C aparține familiei Flaviviridae. Este un virus mic, cu diametrul de 55 – 65 nm, încapsulat.

Deși HCV nu a fost niciodată izolat, secvența genomică este complet identificată și descrisă cu ajutorul metodelor biomoleculare.

Genomul este reprezentat de o molecula de ARN monocatenar de polaritate pozitivă cu 9379 – 9481 nucleotide. La capătul 5’ sunt codificate 3 proteine structurale, iar la capătul 3’ proteinele nonstructurale în care sunt incluse proteaza ( NS3 ), helicaza ( NS3 ) și ARN – polimeraza – ARN dependentă (NS5 ).

HCV prezintă omologii structurale cu Flavivirusurile în regiunea 3’ (NS3 și NS5). Regiunea 5’ e complet diferită.

FIGURA NR. 1

Miezul Invelisul Proteaza Polimeraza

Helicaza

NCR : regiune noncodantă C : miezul; E : montana

NS : regiuni non – structurale

Structura genomică a HCV și testele folosite pentru depistarea anticorpilor anti HCV

TABEL Nr. 2 Codificarea genomică a glicoproteinelor HCV și funcția acestora (Van der Poel, 1994)

2. Replicarea

Nu a fost detectat nici un AND intermediar de replicare susceptibil să se integreze în genomul celulei gazdă. Mecanismele de replicare sunt încă neclare.

Strategia de replicare a HCV ( ca și în cazul altor virusuri ARN) este lipsită de fidelitate. HCV are o rată înaltă de substituire a nucleotidelor și, ca rezultat, este extrem de variabil din punct de vedere genetic.

3. Clasificarea

Clasificarea HCV se face pe baza înrudirii genetice, determinându – se astfel genotipul viral. S-au identificat 6 genotipuri majore, iar în cadrul fiecărui tip s-au descris mai multe subtipuri.

Grupul Intervențional de Tratament HCV a studiat prevalența genotipurilor HCV în 10 centre din Statele Unite. Distribuția genotipurilor s-a dovedit a fi uniformă în aceste 10 centre.

Tipul 1 a fost cel mai frecvent tip (72%). Tipul 2 apare în 14% din cazuri, tipul 3 în 6%, tipul 4 în 1%. 4% din cazuri au fost genotipuri mixte, câteva au fost inclasificabile.

Genotipurile 1,2 și 3 sunt regăsite în majoritatea țărilor, genotipul 1b predominând în Japonia și Europa de Est. Genotipurile 4 și 5 se regăsesc, în principal, în Africa și, izolat, în Europa. Genotipul 6 a fost raportat în Hong Kong

În ceea ce privește semnificația clinică a diferitelor genotipuri HCV sunt importante câteva observații:

pacienții infectați cu genotipuri 3 și 4 sunt de obicei mai tineri decât cei infectați cu tipul 1.

50 % din pacienții infectați cu tipul 1 au istoric de transfuzie față de numai 25 % din cei infectați cu alte genotipuri 6.

Nu există diferențe în nivelul viremiei la pacienții infectați cu tipurile 1,2 și 3, în timp ce la un număr mic de pacienți infectați cu tipul 4 viremia poate avea un nivel mai redus.

Unii autori susțin că nu există corelații între genotip și activitatea bolii (exprimată prin nivelul transferazelor și activitatea histologică).

Alte studii, în principal din Japonia și Europa au arătat că pacienții infectați cu tipul 1 pot avea un nivel mai mare al viremiei comparativ cu pacienții infectați cu tipul 2 sau 3.

Un număr de studii din Japonia și Europa au demonstrat că pacienții infectați cu tipul 2 sau 3 răspund mai bine la terapia cu interferon decât cei infectați cu tipul 1.

4. Quasispecii

Chiar și la același pacient, HCV există ca un spectru de genomuri foarte apropiat înrudite numite quasispecii.

Complexitatea crescută a quasispeciilor a fost corelată cu :

durata mai mare a portajului HCV

nivelul mai ridicat al viremiei

infecția cu genotip 1

răspunsul mai sărac la terapia cu interferon.

Recent, s-a constatat că terapia cu interferon poate exercita influențe selective asupra spectrului quasispeciilor HCV.

Un studiu japonez a apreciat relația dintre complexitatea quasispeciilor și activitatea bolii hepatice exprimată prin nivelul transferazelor7. S – au studiat 2 grupuri : grupul 1 (de 121 pacienți) cu nivele normale de transferaze și grupul 2 (58 pacienți ) cu nivele crescute de transferaze. La pacienții din grupul 2 a fost găsit un spectru mai larg de quasispecii față de pacienții din grupul 1 (s-a comparat secvența de nucleotide din regiunea de miez a genomului viral ).

Epidemiologie

În ultima decadă, în Statele Unite, incidența hepatitei acute C din totalul hepatitelor acute virale a fost estimată a fi de cca. 16%. Datele programului național de supraveghere nu reflectă însă incidența reală a hepatitei acute C.

Hepatita non A non B se raportează CDC din 1982, iar între 1982 – 1990 (când testarea a devenit disponibilă), incidența în populația generală a fost subevaluată.

În 1990 s-a înregistrat o creștere bruscă a numărului de cazuri de hepatită non A non B și C.

Acest artefact s-a datorat raportării tuturor cazurilor pozitive anti HCV, cu sau fără formă acută de boală.

Programul actual de supraveghere din Statele Unite oferă date exacte despre incidența hepatitei acute C. Astfel, în decada 1980 – 1990, incidența medie a hepatitei acute C a fost de 15 / 100.000.

Din 1989, incidența medie a scăzut cu 80% datorită mai multor factori :

reducerea numărului de cazuri de hepatită C posttransfuzională după 1985;

excluderea donatorilor HIV

excluderea persoanelor cu risc crescut de a dobândi HIV;

îmbunătățirea practicilor de transfuzie.

Grafic Nr. 3

Până în 1989, a crescut progresiv numărul cazurilor de hepatită C printre utilizatorii de medicamente intravenoase, după care incidența hepatitei C la acest grup a scăzut cu 80% datorită schimbării modului de administrare a medicamentului, saturația în populația susceptibilă sau moduri mai sigure de utilizare a acelor.

În momentul actual, doar 4% din cazurile de hepatită acută C prezentau în istoric o transfuzie efectuată cu 6 săptămâni până la 6 luni înainte de apariția manifestărilor clinice.

38% din cazuri apar la utilizatorii de medicamente injectabile, 1% la pacienții dializați, 2% la personalul de sănătate cu expunere profesională la sânge și 10% la persoane cu contact (sexual sau intrafamilial) cu hepatită sau multipli parteneri sexuali.8

45 % din pacienți neagă existența unui factor de risc pentru hepatita C, majoritatea acestor pacienți prezentând un nivel scăzut socio – economic9.

Mai mult de jumătate din pacienții acestui grup au în istoric comportamente sau contacte cu risc înalt ce includ :

închisoarea;

utilizarea de droguri neinjectabile;

contact sexual sau intrafamilial cu o persoană ce folosește medicamente injectabile;

una sau mai multe boli transmisibile pe cale sexuală;

utilizarea de medicamente injectabile dar nu în ultimele 6 luni;

Cca. 16% din pacienții raportați cu hepatită acută C au fost spitalizați. 80% din pacienții spitalizați au fost icterici și 75% au prezentat nivele de aminotransferaze crescute de peste 15 ori față de valorile normale.

Rata de pozitivitate anti HCV este mai mare la celelalte rase decât la rasa albă, mai mare la bărbați decât la femei.10

Prevalența are cel mai ridicat nivel la grupul de vârsta 30 – 39 ani.

Anual, în Statele Unite se descoperă în medie 150000 noi infectați (hepatita C acută sau cronică).

Transmiterea

1. Grupe de risc

Posibilitatea de infectare cu HCV este crescută în anumite grupuri de risc bine definite :

utilizatorii de medicamente intravenoase;

persoanele care au primit transfuzii de sânge;

hemofilici;

pacienții supuși hemodializei;

personalul medical cu expunere profesională la sânge

În mod clar, transmiterea HCV pentru aceste categorii se face prin expunere parenterală la virus.

La un grup de 961 de subiecți aparținând personalului medical s-a aplicat un test RIBA de generația a II – a și s–a obținut seroprevalența anticorpilor anti HCV de 2,5 %. Comparativ cu celelalte specialități chirurgii au avut %. Comparativ cu celelalte specialități chirurgii au avut prevalența mai ridicată (4,3%).11

Riscul transmiterii pe cale sexuală a HCV poate fi apreciat examinând populații cu diferite comportamente sexuale. La homosexuali, riscul de contaminare a fost asociat cu creșterea numărului de parteneri. La prostituate, riscul de a dobândi infecția HCV a fost asociat cu numărul crescut de parteneri, antecedente de alte boli transmisibile pe cale sexuală, neutilizarea prezervativului și activități sexuale ce implică traumatisme.

STD = boli transmisibile sexual

De asemenea, cei expuși unei conviețuiri de lungă durată cu un membru al familiei infectat sau care utilizează medicamente injectabile, constituie un grup cu risc crescut de infecție HCV.12

2. Transmiterea verticală

În ceea ce privește transmiterea verticală, rata transmiterii infecției de la mamă la copil variază în funcție de studiu cu limite între 0% 13și 10%14. Coinfecția HCV – HIV la o gravidă se pare că nu determină o creștere a ratei de transmitere a infecției HCV la copil.

Titrul ridicat de virus la mama se poate corela cu posibilitatea mai mare de transmitere a infecției cu HVC de la mamă la copil.

Ca și în cazul altor infecții virale, transmiterea este afectă de : tipul și dimensiunea inoculului, calea de transmitere, încărcătura virală.

Nu s-a descoperit încă o relație între genotipul viral și calea de transmitere a infecției HCV.

3. Prevenirea transmiterii infecției HCV

Prevenirea transmiterii hepatitei C ridică probleme.

Folosirea testelor screening la donatorii de sânge, țesuturi și organe, previne transmiterea infecției HCV pentru aceste tipuri de expunere.15 În momentul actual însă, aceste moduri de transmitere sunt responsabile pentru un număr mic de îmbolnăviri.

Modificarea comportamentului la risc poate contribui la reducerea numărului de îmbolnăviri, așa cum a fost recent observat în cazul utilizatorilor de medicamente injectabile.

Profilaxia pre și post expunere nu este în mod curent disponibilă, astfel încât aceasta idee a fost părăsită.

Dacă se consideră că toți indivizii pozitivi anti HCV sunt potențial infectați, ei nu vor dona sânge sau organe și vor fi sfătuiți ca obiectele personale ca periuța de dinți sau aparatul de ras să fie folosite doar de ei.

În ceea ce privește riscul transmiterii sexuale, nu există date certe care să permită sfătuirea individului de a evita transmiterea infecției pe această cale. Totuși, e necesar ca ei să fie informați asupra potențialului de transmitere pe cale sexuală.

Institutul de Sănătate Publică din Statele Unite afirmă că, pentru subiecții cu partener sexual constant nu există date suficiente și convingătoare pentru a recomandă schimbări în practica sexuală curentă.

În cazul persoanelor cu parteneri sexuali multipli, se recomandă folosirea prezervativului, scăderea numărului de parteneri, informarea partenerilor asupra riscului de infecție.

Se practică testarea pentru HCV a partenerilor sexuali expuși și, dacă sunt pozitivi, evaluarea lor clinică, biochimică și histologică.

De asemenea, datele actuale nu permit sfătuirea unei femei de a evita sarcina doar pe baza statutului pozitiv anti HCV.

Totuși femeia trebuie informată asupra riscului redus, dar precizat de infectare a copilului.

Nu există suficiente informații pentru a recomanda tratamente speciale sau precauții pentru gravidele pozitive anti HCV sau pentru copii lor.

Nu există recomandări în ceea ce privește alăptarea la sân, neexistând nici date pro, nici contra.

Lipsa informațiilor ne determină să facem recomandări individuale.

Aspecte morfopatologice în hepatita cronică C

1. Examenul histopatologic în hepatita cronică C

Aprecierea severității hepatitei cronice C se face pe baza examenului histopatologic. Se urmăresc 2 aspecte: activitatea inflamatorie și extensia fibrozei.

Activitatea necroinflamatorie se poate cuantifica în grade de la 1 la 3.

Gradul 1 înseamnă necroza inflamatorie localizată la spațiile porte. Extinderea necrozei inflamatorii la ariile periportale, așa numita piecemeal necrosis, semnifică activitate inflamatorie moderată ( gradul 2 ). În formele severe sunt afectați lobulii; frecvent centrele de necroză confluează apărând aspecte de bridges necrosis sau multilobular necrosis ( gradul 3 ).

Extensia fibrozei indică progresia bolii și, eventual, dezvoltarea cirozei. Se apreciază în stadii de la 1 la 3.

Fibroza limitată la spațiile porte apare în formele ușoare de hepatită cronică C ( stadiul 1 ). Dacă fibroza se extinde în parenhim sub formă de septuri este vorba de o formă moderată ( stadiul 2 ). Extinderea până la vena centrolobulară sau până la spațiile porte vecine semnifică o fibroză severă (stadiul 3).

Fără acces la capilarul sinusoid, hepatocitul nu își mai păstrează dispunerea spre polul vascular, dispărând arhitectura canaliculului biliar intralobular fără pereți proprii.

Astfel, clasificarea hepatitei cronice pe baza examenului histopatologic în forme ușoare, moderate și severe este utilă pentru aprecierea gradului de progresie și a severității bolii.

În hepatita cronică C, la examenul histopatologic se descrie o triadă formată din: agregate limfocitare în spațiul port, leziuni de ducte biliare și steatoză hepatocitară.

Agregatul limfocitar prezintă un centru germinativ format din limfocite B și celule prezentatoare de antigen, centrul fiind înconjurat de limfocite T.

Dispunerea agregatului limfocitar lângă ductul biliar explică infiltratul limfocitar de la nivelul celulelor ce mărginesc ductul biliar.

Steatoza a fost observată în mai mult de jumătate din biopsiile pacienților cu hepatită cronică C.

În 2/3 din cazuri a fost observată prezența a cel puțin 2 din aceste 3 caracteristici morfopatologice.

Aceste modificări histopatologice apar frecvent în hepatita cronică C, dar nu sunt patognomonice. Agregatele limfocitare sau leziunile ductelor biliare pot apare și în hepatita autoimună sau hepatita cronică B.

2. Diagnosticul diferențial

Pe baza examenului histopatologic (la care se adaugă criterii clinice și paraclinice) se face diagnosticul diferențial al hepatitei cronice C cu colangită sclerozantă primitivă (PSC), ciroza biliară primitivă (PBC), rejetul de alogrefă.

Diferențierea hepatitei cronice C de PSC e posibilă la examenul histopatogic pentru că în PSC fibroza periductală este mai severă, iar inflamația este mai redusă. De asemenea, piecemeal necrosis și intralobular necrosis apar destul de rar în PSC. În plus, în PSC se observă atrofii, dilatări, cicatrici sau pierderi de ducte biliare.

Diagnosticul diferențial cu PBC este dificil uneori datorită unei afectări relativ similare a ductelor biliare (deși pierderea ductelor biliare nu e frecvent observată în hepatita cronică C). În PBC apar frecvent infiltrate cu eozinofile și celulele granulomatoase tipice.

Rejedul de alogrefă prezintă, la examenul histopatologic, infiltrat inflamator portal alcătuit predominant din imunoblaști și eozinofile. În plus, modificările tipice de endotelită nu sunt observate în hepatita C.

3. Depozite hepatice de fier:

Examenul histopatologic al pacienților cu hepatită cronică C a evidențiat în unele cazuri depozite de fier în cantitate variabilă. Aceste depozite se pot cuantifica cu un scor de la 1 la 4, analizând depunerile de fier din spațiul port, celulele sinusoidale și hepatocit separat, rezultând un scor compus.

Scorul 4 apare în cazuri de hepatită cronică C asociată cu alte boli ca hemofilia sau siclemia.

În majoritatea cazurilor de hepatită cronică C apar depozite de fier în hepatocite și celulele sinusoidale ( scor 1 ), iar în unele cazuri se descriu depozite în celulele sinusoidale și spațiile porte ( scor 2 ).

Într-un studiu efectuat pe 38 de pacienți cu hepatită cronică C, cca. 30% nu au avut depuneri de fier la biopsia hepatică. Conținutul de fier nu s-a corelat cu activitatea inflamatorie ci, mai degrabă, cu gradul de extensie al fibrozei.6

FIZIOPATOLOGIA INFECȚIILOR PERSISTENTE CU HCV

HCV produce leziuni hepatice direct (mecanism citopatic) și indirect (mecanism mediat imunologic). Studiile efectuate în ultimii ani au arătat că HCV evită cu succes tentativele de eliminare ale sistemului imun, astfel încât rata cronicizării infecției HCV este mare (60 – 70%).

Persistența infecției HCV este determinată de factori virali (genotip, quasispecii, nivelul viremiei, masa virală infectantă) și factori ai gazdei (răspuns imun umoral și celular, interferon, coinfecție HBV și HIV, etilism ).

Rata eliminării HCV este de cca. 15% și este mai bună la subiecții cu nivel redus al viremiei, genotip 1,2a sau 3, la tineri, nedeprimați imun și este scăzută la subiecții cu nivel ridicat al viremiei, genotip 2b, cu deficite imune, vârstnici, alcoolici.

Există o relație inversă între intensitatea răspunsului imun contra virusului și nivelul viremiei.

Subiecții ce au avut cele mai ridicate nivele de limfocite T CD4 contra antigenelor HCV tind să prezinte cele mai scăzute nivele ale viremiei și sunt cei ce răspund cel mai bine la terapia cu interferon

1. Mecanismul lezional direct

Mecanismul lezional direct este susținut de următoarele observații:

HCV e înrudit cu familia Flavivirusurilor ce prezintă importante proprietăți citotoxice;

Legătura dintre gravitatea leziunilor hepatice și masa virală infectantă;

Absența infiltratului limfocitar din zonele de necroză hepatocitară;

Distribuția focală a zonelor de necroză;

Relația dintre replicarea HCV și nivelul transferazelor;

Scăderea ARN-HCV și a nivelului de transferaze la 4-6 săptămâni de la începutul terapiei cu interferon.

Efectul citopatic direct este susținut de unele date provenite din domeniul transplantului hepatic. Genotipul 1b pare să fie asociat cu forme severe de infecție cronică, această observație putând fi explicată de efectul citopatic direct al acestui subtip. Grupul de pacienți infectați cu subtipul 1b, după transplantul hepatic, a evoluat rapid spre ciroză față de grupul celor infectați cu alte subtipuri

2. Mecanismul lezional indirect este susținut de:

1. În cadrul infecției cu HCV s-au identificat autoanticorpi: anti GOR , antinucleari, și antimitocondriali și s-a observat asocierea infecției HCV cu diverse afecțiuni cu mecanism patogenic autoimun.17

2. În hepatita cronică C s-au evidențiat agregate limfoide dense cu centri germinativi, celule dendritice și limfocite B activate înconjurate de limfocite T helper și T citotoxice sau supresoare activate.

3.Răspunsul imun umoral:

Se cunoaște faptul că există răspuns imun umoral antiproteine de anvelopă, proteine ce variază rapid în timp. Astfel, variația proteinelor de anvelopă reprezintă un proces de evitare imună.18

Selecția variantelor antigenice poate afecta pătrunderea virusului în celulă și poate altera tropismul virusului.

În momentul actual se acceptă ipoteza că există replicare virală în celulele limfoide ceea ce ar explica de ce pacienții tratați cu interferon în stadii precoce ale infecției au o rată mai mare de răspuns decât cei tratați tardiv.

Infecția celulelor limfoide poate fi o manifestare tardivă sau poate indica generarea de noi mutanți sub presiunea de selecție imună determinată de terapia cu interferon.

Datele privind alte infecții virale susțin că, teoretic, infecțiile virale persistente reprezintă infecții ale sistemului imun, acesta putând fi și cazul infecției HCV.

4. Răspunsul imun celular

Nu sunt pe deplin elucidate motivele pentru care limfocitele T CD4 și CD8 eșuează în încercarea de a distruge o celulă hepatică infectată.

Faptul că infecția persistă sugerează faptul că celulele CD4 nu pot elimina celulele hepatice infectate nici prin proces litic direct, nici prin sinteza de citokine litice.

Se susține ipoteza că peptidele virale se atașează pe suprafața limfocitelor CD4 (la nivelul MHC II) împiedicând activarea receptorilor limfocitari.

Asemenea peptide inhibitorii pot asigura continuarea replicării virale și exprimarea pe suprafața hepatocitului de proteine virale fără ca celula să fie detectată și distrusă de către limfocite.

Aceeași posibilitate există și pentru limfocitele CD8 (atașarea producându-se la nivelul MHC I).

Există date în literatură despre răspunsuri imune ce neutralizează virusul. Există studii despre cimpanzei infectați cu HCV, ce au prezentat răspuns imun contra proteinelor variabile ale anvelopei. Dacă în momentul de vârf al răspunsului imun, cimpanzeii veneau în contact cu altă tulpină de HCV, erau protejați de infecția cu această nouă tulpină sau, cel mult, făceau o infecție de scurtă durată. Mai târziu însă, cimpanzeii pot fi infectați cu această nouă tulpină.

Un caz similar este acela al pacienților hemofilici ce prezintă frecvent multiple infecții cu diferite tulpini virale.19

Deși răspunsul imun celular limitează temporar efectul citopatic al HCV, în majoritatea cazurilor se constată progresia leziunilor hepatice datorită persistenței virusului.

Persistența HCV este rezultatul eludării sistemului imun prin intermediul mutanților genomici, a particulelor virale defective, a localizărilor extrahepatice virale. Rata crescută a replicării virale favorizează apariția mutanților genomici și a particulelor virale defective. Mutanții genomici prezintă configurații antigenice inedite ignorate de sistemul imun.

Astfel, modificarea continuă a structurii antigenice asigură supraviețuirea virusului în condiții imunologice ostile.

Studiile experimentale arată că antigenele virale sunt procesate de celulele Kuppfer și prezentate limfocitelor T helper 1. Acestea se activează și stimulează, în continuare, limfocitele T supresoare / citotoxice și limfocitele B.

Limfocitele T helper activate produc IL2, IL4 și Inf . IL2 și Inf activează limfocitele T supresoare / citotoxice a căror ținta o constituie hepatocitele infectate purtătoare a antigenelor HCV.

IL4 este secretată de limfocitul T helper 2, prezența ei exprimând activarea sistemului autoreglator al citokinelor.

Deoarece nivelul IL5 și IL6 este redus se presupune că, în hepatita cronică C, răspunsul imun umoral joacă un rol secundar.

Anticorpii anticapsidă tip IgG apar la 4 – 6 săptămâni de la debutul infecției HCV și reprezintă un marker sensibil al infecției, în timp ce anticorpii de tip IgM se corelează cu stadiul replicării HCV.

În concluzie cronicizarea infecției HCV se produce frecvent și este determinată de un complex de factori legați de virus și gazdă.

Manifestările extrahepatice în infecția HCV

Studiile clinice și anatomopatologice au atras atenția asupra importanței manifestărilor extrahepatice ale hepatitei virale C. Dintre acestea, majoritatea sunt afecțiuni mediate imunologic.

Tabelul Nr. 5

Manifestări extrahepatice în hepatita C

Mecanism autoimun sau formare de complexe imune

Crioglobulenemia mixtă esențială

Hepatita autoimună

Glomerulonefrita

Tiroidita

Sindrom Sjogren

Afecțiuni dermatologice

Porfiria cutanată tardivă

Lichenul plan

Alte posibile asocieri

Fibroza pulmonară idiopatică

Deficiența de IgA

Ulcer cornean Mooren

Sindrom Behcet

Poliartrita

Sindrom Guilliain-Barre

Purpura trombocitopenică idiopatică

Crioglobulinemia

Studiile efectuate în ultimii ani au demonstrat relația strânsă dintre crioglobulinemia mixtă și hepatita virală C.

Există trei tipuri de crioglobulinemie. Tipul 1 se caracterizează prin prezența de anticorpi monoclonali de tip IgM. Tipul 2 prezintă anticorpi monoclonali de tip IgM, factor reumatoid pozitiv și anticorpi policlonali de tip IgG. Tipul 3 prezintă anticorpi policlonali de tip IgM și IgG și factor reumatoid pozitiv .

Tipurile 2 și 3 se numesc crioglobulinemii mixte.

Tipul 2 se poate întâlni la pacienții cu hepatită cronică C.

În Crioglobulenemia mixtă apar depozitate de complement și complexe imune circulante, în principal crioglobuline. Aceste depozite afectează predominant vasele mici și sunt responsabile de manifestările clinice.

Cele mai frecvente manifestări clinice sunt: slăbiciune, artralgii și purpură. Acestea alcătuiesc triada clasică ce apare în crioglobulinemia mixtă. Mai rar, pot apare și: fenomene Raynaud, glomerulonefrită, neuropatie periferică, sindrom Sicca, vasculită.

Tabel 7

Manifestările clinice de crioglobulinemie mixtă la pacienți cu hepatita cronică C

Crioglobulinemia mixtă este frecvent asociată cu hepatita cronică. Această observație a determinat cercetarea posibilității etiologiei virale a acestei afecțiuni.

O dată cu apariția posibilității determinării markerilor de infecție cu HCV, a devenit evident că există o relație între crioglobulinemia mixtă și HCV.

Studiile publicate în ultimii ani au arătat că prevalența pozitivității antiHCV este crescută la pacienții cu crioglobulinemie mixtă, cu limite cuprinse între 30-90%. În aceste studii, infecția cu HCV a fost confirmată prin detectarea în ser a HCV-ARN.20

Tabel nr. 6

Prevalența (%) AC antiHCV și a ARN-HCV seric la pacienți cu crioglobulinemie mixtă

Un studiu de Agnello și colaboratorii a arătat că după separarea serului și a IgG de crioprecipitate, anticorpii antiHCV au fost găsiți concentrați în crioprecipitate.

De asemenea, în crioprecipitate s-a concentrat aproape tot ARN viral și doar o cantitate foarte mică a fost găsită în ser.

Această observație susține că HCV are un rol direct în formarea crioglobulinelor, deși nu s-a dovedit că HCV este cauza apariției acestor crioglobuline.

Prevalența crioglobulinemiei la pacienții cu hepatită cronică C este crescută. În două studii, prevalența s-a situat între valorile 36% 21 și 51%22

Prevalența crioglobulemiei este mai mare la pacienții cu hepatită cronică C decât la cei cu hepatită cronică B, dar ea este relativ crescută în toate afecțiunile cronice hepatice.

Comparând două grupuri de pacienți cu hepatită cronică C cu și fără crioglobulinemie găsim multe caracteristici comune. Totuși, cei cu crioglobulinemie au o durată mai mare a infecției cu HCV, nivele mai mari de – globuline și afectare hepatică mai severă.

Pacienții cu crioglobulinemie asociată hepatitei C sunt în majoritatea cazurilor asimptomatici. Nu există diferențe semnificative în nivelul viremiei, distribuția genotipului HCV nul este diferită 22, iar răspunsul la interferon nu diferă la pacienți cu sau fără simptome de crioglobulinemie.

Într-un studiu de Maddrey și colaboratorii, pe 500 de pacienți cu hepatită cronică C, s-a constatat că puțini aveau manifestări clinice de crioglobulinemie. 80% și au fost asimptomatici. Circa 20% aveau simptome posibil asociate cu crioglobulinemia (ca slăbiciune, artralgii sau prurit). Vasculită tipică cu purpură, neuropatie sau glomerulonefrită au fost observate în 2% din cazuri.

S-a cercetat efectul tratamentului cu interferon în infecția HCV asociată cu crioglobulinemie și vasculită. Misiani și colaboratorii au găsit că majoritatea pacienților tratați cu interferon (15 din 27) a prezentat scăderea nivelului de HCV-ARN în ser și ameliorarea vasculitei, în timp ce în grupul de control nu a existat nici o remisiune spontană a bolii. Totuși, la 6 luni după tratament, doar 3 pacienți mai prezentau această ameliorare, iar la un an s-a constatat că nici un pacient nu a menținut răspunsul favorabil. Această experiență arată că aproape toți pacienții evoluează spre recădere după întreruperea tratamentului.

Studiul Misiani confirmă că – interferonul are efecte imunologice și că determină ameliorarea crioglobulinemiei.

Avantajele tratamentului cu interferon în crioglobulinemia mixtă asociată hepatitei C sunt: reducerea nivelului viremiei și a crioglobulinemiei, ameliorarea vasculitei, efecte observate la aproape jumătate din pacienți 21.

Nu există date suficiente despre efectele tratamentului combinat – interferon și ribavirin în crioglobulinemia mixtă. De asemenea, terapia imunosupresoare ar putea fi folosită, dar numai combinată cu terapia antivirală. Monoterapia imunosupresoare ar putea favoriza replicarea virală și ar înrăutății afectarea hepatică și vasculita.

2. Glomerulonefrita

Glomerulonefrita membranoproliferativă tip I a fost observată la unii pacienți cu crioglobulinemie mixtă asociată infecției cu HCV.

La acești pacienți se găsesc în ser crioglobuline, iar ARN-ul viral se concentrează în crioprecipitate.

Leziunile glomerulare observate sunt: infiltrat inflamator glomerular, dublu contur al membranei bazale glomerulare, prezența de trombi hialini intraluminali datorită depunerii de crioglobuline circulante.

Nefrotoxicitatea pare să se datoreze afinității crescute a anticorpilor monoclonali de tip IgM pentru fibronectina din mezangiu.

Progresia afectării renale e variabilă: 1/3 din cazuri evoluează cu remisiune, 20% prezintă episoade de sindrom nefrotic / nefritic în evoluție, 10% ajung în stadiul de uremie după 10 ani de evoluție, iar 50% decedează pe parcursul acestor 10 ani, prin afecțiuni cardio – vasculare, insuficiența hepatică, neoplazii. 23

Terapia cu interferon la acești pacienți are efecte similare cu cele obținute la pacienții cu crioglobulinemie mixtă. În timpul tratamentului scade nivelul viremiei, al crioglobulinelor și se ameliorează glomerulonefrită la o proporție asemănătoare de pacienți. După 6 luni – 1 an de la oprirea tratamentului, majoritatea pacienților fac recăderi 24.

3.Sialoadenita

În două studii se arată că, după examenul histopatologic, sialoadenita a fost observată în 57% și 77% din pacienții cu infecție HCV.

Totuși, nu există nici o dovadă că HCV este cauza principală a sindromului Sjogren, iar alți autori afirmă că nu există o relație cauzală între cele două afecțiuni, sialoadenita fiind secundară bolii hepatice cronice. S-a semnalat frecvența crescută a testului ELISA fals pozitiv în sindromul Sjogren datorită hipergamaglobulinemiei.

4. Tiroidita

În câteva studii s-a găsit că prevalența anticorpilor antitiroidieni la pacienții cu hepatită cronică C este de cca. 10%. Această proporție nu este semnificativ diferită de cea observată în populația generală.

Nu există încă nici o dovadă clară a asocierii între tiroidită și infecția cu HCV.

Terapia cu interferon poate determina apariția disfuncției tiroidiene la 5,5-12.9% dintre pacienți (în special la cei ce au prezentat disfuncții tiroidiene subclinice preexistente tratamentului)25

5. Porfiria cutanată tardivă

Porfiria cutanată tardivă (PCT) este o afecțiune metabolică produsă prin scăderea activității uroporfirinogen decarboxilazei hepatice ceea ce determină reducerea conversiei uroporfirinogenului în coproporfirinogen. Consecința este o acumulare de uroporfirinogen în ficat și în piele.

Pacienții cu PCT pot dezvolta leziuni cutanate la expunerea la raze ultraviolete.

Factorii extrinseci ca alcoolul, supraîncărcarea cu fier și infecția cronică cu HCV favorizează apariția acestei boli.

Un studiu a arătat ca 82% din pacienții cu PCT erau pozitiv antiHCV, din care 62% au fost confirmați prin detectarea în ser a HCV-ARN 25.

6. Concluzii

Concluzionând, HCV este o cauză importantă de crioglobulinemie mixtă. În majoritatea cazurilor, afecțiunea este asimptomatică, iar manifestările clinice precum purpura, neuropatie sau glomerulonefrita sunt rare, dar pot fi severe.

Ameliorarea crioglobulinemiei mixte după terapia cu interferon este temporară și se datorează efectului antiviral al interferonului.

Relația dintre HCV și sindromul Sjogren sau tiroidită rămâne încă neclară.

Hepatita cronică C poate contribui la apariția porfiriei cutanate tardive.

Diagnosticul serologic în infecția HCV

1. Diagnosticul serologic al hepatitei implică detectarea:

Anticorpilor antiHCV, contra antigenelor specifice structurale sau nonstructurale ale HCV. Acești anticorpi apar târziu, în medie la 15 săptămâni de la debutul bolii. Asociați cu un titru înalt al transaminazelor serice sugerează infecție acută (mai ales când hepatita survine recent posttransfuzional). Persistența, luni de zile, a anticorpilor împreună cu transaminaze cu valori ondulante, aproape normale, atestă infecția cronică.

ARN-HCV ce apare precoce în hepatita acută C. Persistența ARN-HCV indică cronicizarea.

2. Teste ELISA

Tehnicile de evidențiere a Ac antiHCV sunt folosite ca teste screening la donatorii de sânge și organe și rămân prima alegere pentru diagnosticul infecției HCV.

Testele se adresează unuia sau mai multor antigene din diverse regiuni ale genomului viral.

Astfel:

Testele de generația I – antigen recombinat corespunzând regiunii NS4;

Testele de generația a II-a – antigen de miez și antigen recombinat din porțiunea de NS3 (C100)

Testele de generația a III-a – antigene recombinate corespunzând regiunii NS5

Utilizarea testelor de generația a II – a în locul celor din generația l – a la pacienți cu hepatită acută C posttransfuzională a permis detectarea seroconversiei la o proporție mai mare de pacienți.

În studiul unui grup de donatori de sânge s-au folosit ca teste screening teste ELISA de generația I și a II-a. Incidența infecției HCV a fost de cca. 10%. Proporția de falși negativi pentru testele de generația I a fost de 1.5%, iar pentru cele de generația a II-a a fost de 0.48%.

Ac anti NS4 și NS3 apar mai devreme și persistă în ser, în timp ce Ac antiC100 tind să scadă în timp.

Testele ELISA de generația a III-a au sensibilitate crescută și sunt indicate pentru:

Testarea pacienților imunodeficienți

Confirmarea testelor RIBA-2 indeterminate

Detectarea seroconversiei la cei ce au primit interferon în timpul fazei acute.

3. Teste RIBA

Cel mai bun test suplimentar este RIBA 3 ce se adresează antigenelor recombinate din porțiunea NS3, peptida C100 și proteine recombinate din porțiunea NS5.

RIBA 3 nu este un test screening. La majoritatea pacienților sunt suficiente pentru diagnosticul infecției HCV test screening ELISA pozitiv, prezența factorilor de risc și nivele crescute de transaminaze.

Testul suplimentar este indicat pentru:

Confirmarea testului ELISA pozitiv la donatorii de sânge cu nivele normale de transaminaze și fără factori de risc

Diagnosticul diferențial cu hepatite autoimune

Confirmarea seroconversiei

La donatorii de sânge cu teste ELISA 2 în mod repetat pozitive, se aplică un test RIBA 2 pentru confirmarea pozitivității. Circa 60% sunt confirmați pozitivi, circa 13% sunt negativi. Există o proporție de pacienți cu reacții indeterminate și cu reactivitate izolată pentru antigenele C22, C33 sau C100.

La evaluarea acestor pacienți, se constată că prezintă istoric de expunere parenterală (transfuzii), la fel ca cei RIBA 2 pozitivi.

Testarea PCR (de trei ori în șase luni) la pacienții cu teste RIBA indeterminate a fost la circa 75% intermitent pozitivă. Majoritatea au nivele normale persistente de transferaze și biopsia hepatică cu histologie normală sau modificări minime.

Prevalența pozitivității la testarea ELISA la donatorii de sânge din Barcelona a scăzut de când s-au introdus testele ELISA 3. Doar 21% au fost confirmați ca pozitivi de RIBA 3, circa 50% fiind negativi. Majoritatea indeterminaților erau doar reactivi anti NS5 și nici unul nu era infectat cu HCV.

4. PCR

Efectuarea unui test PCR pentru detectarea HCV-ARN este dificilă. Colectarea probei, centrifugarea ei, evitarea înghețării și a dezghețării sunt momente critice. Există un risc crescut de contaminare datorită sensibilității înalte a tehnicii PCR.

Testul Amplicot este relativ ușor de realizat. În circa 6 ore un tehnician poate procesa între 16-24 de probe. Avantajele acestui test includ: standardizarea, reproductibilitatea și sensibilitatea. Indicațiile testului PCR includ:

Detectarea HCV-ARN la cei de la RIBA indeterminat

Diagnosticul infecției HCV la imunodeficienți

Diagnosticul de hepatită acută seronegativă

Diagnosticul infecției HCV la nou-născuți din mame infectate

Monitorizarea tratamentului antiviral

Diagnosticul infecției HCV la persoanele seronegative la risc (hemodializați, transplantați)

Confirmarea diagnosticului de hepatită cronică C la cei cu boli autoimune (precum crioglobulinemia ) negativi la testarea ELISA sau RIBA.

Standardizarea cantitativă a nivelelor de HCV-ARN se poate face printr-un test Quantiplex.

Acest test este indicat la :

Gravide pozitive anti-HCV pentru a aprecia riscul transmiterii verticale

Monitorizarea terapiei cu interferon

Diagnosticul recurenței hepatitei C la pacienții cu transplant hepatic

În practica clinică, indicația terapiei cu interferon se face pe baza examenului histopatologic.

Aceste tehnici nu sunt esențiale pentru urmărirea pacienților în timpul tratamentului, pentru că există o bună corelare între răspunsul biochimic, normalizarea transferazelor, răspunsul histologic și răspunsul virologic.

Pot fi utile pentru determinarea HCV-ARN la șase luni și un an după tratament la pacienți cu răspund biochimic complet pentru a fi siguri că și răspunsul virologic e complet.

HCV și alte afecțiuni

Asocierea hepatitei cronice C cu alte afecțiuni modifică manifestările clinice, evoluția naturală a bolii și răspunsul la tratament.

Unele din cele mai importante boli asociate cu hepatita C sunt:

Coinfecții cu alte virusuri sau microorganisme

Hepatopatie cronică alcoolică

Hepatită autoimună

Hepatopatie postmedicamentoasă

Hemocromatoze etc.

1, Coinfecția HCV-HBV-HDV

Infecția combinată HCV-HBV se întâlnește destul de frecvent datorită surselor comune de infecție și modurilor comune de transmitere pentru ambele virusuri în populația cu expunere parenterală.

Coinfecția HBV – HCV are importante implicații asupra replicării celor două virusuri. Mai frecvent HCV suprimă replicarea HBV (70%) decât invers (30%).

Pacienții cu replicare HBV sunt, de obicei, HCV-ARN negativi în ser, dar pozitivi în ficat, iar afectarea hepatică este mai severă față de pacienții HCV-ARN pozitivi (PCR) și HBV-AND negativi în ser.

Pacienții cu asociere HCV-HBV-HDV sunt frecvent negativi pentru HCV-ARN.

Din punct de vedere clinic, infecția simultană HBV-HCV-HDV crește severitatea hepatitei acute. Pacienții cu această asociere evoluează mai frecvent spre hepatita fulminantă decât cei cu infecții virale izolate și ajung, probabil , mai rar la stadiul de infecție cronică cu HCV sau HBV.

Severitatea și evoluția naturală a bolii hepatice în infecțiile cronice cu HCV și HBV nu au fost evaluate comparativ cu fiecare infecție în parte. Probabil, carcinomul hepatocelular apare mai precoce și mai frecvent decât în infecțiile izolate cu HCV sau HBV.

Eficacitatea tratamentului cu interferon este probabil, similară cu cea din infecția izolată cu HCV, dar acest fapt nu a fost încă bine studiat. Totuși, recăderile după oprirea tratamentului survin mai frecvent și mai rapid.

2. Coinfecția HCV-HIV

Contrar părerilor anterioare, în coinfecția HCV-HIV severitatea și progresia afectării hepatice nu diferă substanțial față de infecția izolată cu HCV.

Mai importante par să fie evoluția și complicațiile infecției cu HIV, infecția cu HCV aducând un aport mai redus la decompensarea hepatică precoce și deces.

Tratamentul precoce ar putea fi benefic în ambele infecții. Eficacitatea tratamentului cu interferon a fost studiată în cel puțin două centre și concluzia este că rezultatele sunt la fel de bune ca și în infecția HCV izolată.26

3. Alcoolul și HCV

Datele din literatură despre prevalența infecției HCV la pacienții cu hepatopatii cronice alcoolice (steatoză hepatică, hepatită cronică sau ciroză) arată că, cu cât afectarea hepatică este mai severă, cu atât este mai mare riscul de a asocia o infecție HCV.

Examenul histopatologic pe proba bioptică hepatică relevă leziuni datorate HCV suprapuse peste leziunile cauzate de consumul de alcool.

Tabloul histologic al infecției HCV se caracterizează prin prezența infiltratului inflamator limfocitar localizat în spațiu port, bridging necrosis și piecemeal necrosis. Leziunile hepatice de cauză alcoolică include: steatoza, corpi Mallory, degenerescență balonizantă a hepatocitelor, infiltrat inflamator polimorf etc.

Infecția HCV agravează leziunile hepatice alcoolice preexistente și amplifică riscul de ciroză hepatică și carcinom hepatocelular.

În opinia unor autori consumul de alcool favorizează replicarea HCV, dar acest efect nu este corelat neapărat cu o evoluție grabă și un pronostic rezervat. Oprirea consumului de alcool produce frecvent ameliorarea funcției hepatice27

4. Autoimunitatea și HCV

Particularitățile răspunsului în infecția HCV, precum și relația cu hepatita autoimună au fost amplu investigate în ultimii ani.

Prevalența autoanticorpilor și markerilor de boală autoimun la pacienții cu hepatită cronică C este crescută față de populația generală.

Prezența autoanticorpilor în infecția HCV și relația cu hepatita autoimună au implicații terapeutice deosebite deoarece bolile autoimune beneficiază de tratament imunosupresiv și sunt agravate de terapia cu interferon, în timp ce infecția HCV este agravată de imunosupresive și beneficiază de interferon.

În hepatita cronică C s-a observat prezența autoanticorpilor antimitocondriali, anti-LKM, antinucleari, antiactină, antitiroidieni și s-au semnalat afectări extrahepatice cu patogeneză autoimună: crioglobulinemie, tiroidită Hashimoto, sindrom Sjogren, glomerulonefrită.

Pacienții cu hepatită cronică C și autoanticorpi sub tratament răspund la fel de bine ca și cei fără autoanticorpi.

Infecția HCV se poate asocia cu una din cele două tipuri majore de hepatită autoimună:

Hepatita autoimună tip 1 (ANA , SMA )

Este rar asociată cu infecția HCV, cu excepția zonelor în care infecția HCV este endemică.

Pozitivitatea pentru ANA sau pentru alți autoanticorpi nu este sinonimă cu hepatita autoimună tip 1 sau 2 și nu contraindică terapia de interferon.

Hepatita autoimună de tip 2 (anti LKM1 )

Prevalența anticorpilor antiHCV este crescută, cu variații funcție de localizarea geografică.

Prevalența anticorpilor antiLKM1 în infecția cronică cu HCV este scăzută.

Pacienții cu anticorpi anti LKM1 pozitivi și infecție cronică cu HCV sunt de obicei bărbați, cu titru scăzut de anticorpi antiLKM1 și care reacționează diferit la epitopii microzomali față de pacienții pozitivi antiLKM1 și negativi anti HCV.

Pozitivitatea antiLKM1 nu este sinonimă cu hepatita autoimună și nu contraindică tratamentul cu interferon la pacienții pozitivi antiHCV.

Factorii predictivi ai succesului terapiei

Datorită dimensiunilor reduse ale multor studii și datorită lipsei de consens privind definiția răspunsului la tratament este dificil de formulat o concluzie asupra importanței fiecărui factor predictiv al succesului terapiei.

Diverse studii s-au axat pe anumite aspecte ale răspunsului la tratament (ca definiție a răspunsului) normalizarea nivelelor transferazelor, dispariția în ser a HCV-ARN, ameliorarea histologică.

Factorii predictivi ai succesului terapiei se grupează în 4 categorii :

Factori ai gazdei

Factori virali

Factori hepatici

Alți factori

Tabel Nr. 9

Terapia cu interferon în hepatita cronică C

Factori predictivi ai succesului

1. Factorii gazdei

Deoarece acești factori sunt interrelaționați este importantă analiza lor concomitentă într-un studiu, pentru a evita apariția rezultatelor eronate.

Trei factori ai gazdei au fost identificați ca posibili factori predictivi ai succesului: sex, greutate și vârstă. Dintre aceștia, factorul vârstă se remarcă în analize complexe, în timp ce factorii sex și greutate par să fie importanți doar dacă sunt analizați separat.

De ce femeile răspund mai bine la terapia cu interferon decât bărbații?

Această concluzie este posibilă, probabil, datorită taliei mai mici a majorității pacientelor, de vreme ce greutatea mai mică a fost identificată ca un factor predictiv separat. De aceea, sexul nu este, probabil, un factor predictiv independent.

Studiile comparând efectele dozelor de 3 MU contra celor de 1 MU, au demonstrat că pacienții primind doze mai mari răspund în proporție mai mare decât aceia primind doze de 1 MU. Se sugerează că doza crescută de interferon e necesară pentru un răspuns mai bun 28. Dar este posibil ca pacienții cu greutate mare să primească doze necorespunzătoare pentru greutatea lor corporală.

Vârsta este cel mai important factor predictiv al succesului dintre factorii gazdei. Nu este clar dacă vârsta este un factor independent sau este efectul diferențelor în durata bolii sau al prezenței / absenței cirozei.

Există o relație între vârsta și genotipul HCV. În unele țări genotipul 1b este identificat de obicei la subiecții în vârstă de peste 40 de ani, în timp ce subiecții sub 40 de ani sunt mai frecvent infectați cu genotipuri 2 sau 3 (asociate cu o evoluție favorabilă a bolii) 29

2. Factorii hepatici

În ceea ce privește factorii legați de boala hepatică propriu-zisă, este clar că, atât în analizele separate cât și cele ce asociază acești factori, pacienții fără ciroză cât și cei cu un scor redus de fibroză răspund mult mai bine la tratament decât pacienții cu ciroză sau scor înalt de fibroză 30.

Studiile recente în care au fost analizați factori ca nivelul seric al HCV-ARN și genotipul viral sugerează că prezența cirozei se poate să nu fie un factor predictiv independent. Este posibil ca pacienții cu ciroză să nu răspundă la fel de bine la terapia cu interferon pentru că au nivele serice de HCV-ARN mai ridicate și sunt mai frecvent infectați cu genotipul 1b.

Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă ciroza este un factor predictiv independent.

Un studiu de dr. Antonio Craxi si colaboratorii a analizat efectele prezenței cirozei, fibrozei și duratei bolii hepatice asupra răspunsului la tratament.

Se ține cont de faptul că durata reală a infecției nu este reflectată în mod necesar de durata creșterii nivelului de transferaze.

S-a observat o diferență marcată în rata de răspuns la terapia cu interferon între pacienții fără fibroză și durata sub doi ani a creșterii nivelului de transferaze și pacienții cu ciroză și durată mai lungă a afectării hepatice.

Rata de răspuns inițial a fost de mai mult de 75% în primul grup și sub 20% în al doilea grup. Aceeași diferență a fost, de asemenea, observată când a fost analizată rata de răspuns susținut. Rata de răspuns susținut pentru primul grup a fost de peste 40%, iar pentru al doilea grup a fost de mai puțin de 5%.

Enumerând, absența cirozei și un scor mic al fibrozei hepatice sunt factori predictivi importanți ai succesului terapiei în cele mai multe analize.

Dacă ciroza este un factor predictiv independent rămâne a fi stabilit pentru că în unele analize complexe ce includ nivelul seric de HCV-ARN și genotipul, acest factor își pierde din importanță.

3. Factori virali

Atât nivelul seric de HCV-ARN pretratament cât și genotipul au fost identificați ca factori predictivi importanți. Dacă în unele studii, acești 2 factori au fost singurii factori independenți, în alte studii au fost identificați factori predictivi suplimentari ca vârsta, scorul fibrozei și prezența cirozei.

Există o relație între nivelul seric de HCV-ARN și genotip, fiind necesar a se stabili care din acești factori este mai important.

În majoritatea studiilor, genotipul HCV este un factor predictiv mai important decât nivelul seric de HCV-ARN.

Această concluzie s-a bazat pe observația că pacienții cu nivele scăzute de HCV-ARN, în majoritatea studiilor răspund bine la tratament indiferent de genotip.

Pacienții cu genotip 1b și nivele serice ridicate de HCV-ARN prezintă un răspuns sărac la tratament.

Pacienții cu genotip 2a, indiferent de nivelul seric al HCV-ARN răspund satisfăcător.

Majoritatea pacienților cu nivele pretratament de HCV-ARN reduse răspund bine la tratament indiferent de genotip. 31

Pacienții cu nivele intermediare de HCV-ARN și cei de genotip 2a răspund mai bine la tratament decât aceia cu genotip 1b.

La pacienții cu nivele foarte mari de HCV-ARN răspunsul este, în mod constant, sărac.

Răspunsul la pacienții cu genotip 1a este similar cu răspunsul celor cu genotip 1b și semnificativ, mai redus decât aceia cu genotip 2b.

4. Alți factori

În ultimii ani, efectul depozitelor hepatice de fier asupra răspunsului la tratament a fost intens analizat. Studiile inițiale au găsit că non-respondenții la tratament au concentrații hepatice de fier semnificativ mai mari decât respondenții.

Nivelele serice de fier se corelează însă foarte puțin cu răspunsul la tratament.

Nu este clar dacă mărimea concentrației hepatice de fier este un factor independent sau este un simplu efect al vârstei, inflamației, prezenței cirozei sau a consumului simultan de alcool.

5. Concluzii

Concluzionând, cei mai importanți factori predictivi ai succesului sunt vârsta, gradul afectării hepatice (prezența sau absența cirozei), nivelul viremiei și genotipul.

Dacă ar fi să limităm tratamentul la pacienți ideali: tineri, greutate normală, fără ciroză, cu genotip 2 sau 3 și nivele serice pretratament de HCV-ARN reduse – rata de răspuns la tratament ar fi, probabil, foarte mare.

Din păcate, pacienții ideali reprezintă doar un mic procent din pacienții cu hepatită cronică C întâlniți în practică.

Tratamentul cu interferon

Pentru a aprecia eficacitatea terapiei s-au examinat diversele posibilități evolutive ale pacienților cu hepatită cronică C urmând diferite scheme de tratament ( ca durată și doză).

În acest scop, dr. Thierry Poinard și colaboratorii au analizat datele unui studiu multicentric.

În acest studiu, toți pacienții au fost inițial tratați cu 3 MU de interferon -2b de trei ori pe săptămână, 6 luni. La sfârșitul acestei etape, pacienții au fost împărțiți în 3 grupuri de câte 100 de pacienți:

Grupul 1 a primit în continuare 12 luni de tratament cu aceeași doză.

Grupul 2 a urmat încă 12 luni de tratament dar cu 1 MU de 3 ori pe săptămână.

Grupul 3 nu a urmat tratament decât în cazul recăderii (definită ca o creștere a nivelelor transferazelor pentru 3 luni consecutiv). Pacienții cu recăderi au primit 3 MU interferon de 3 ori pe săptămână 18 luni.

Analizând valorile transferazelor în cele trei grupuri s-a observat o diferență semnificativă în favoarea grupului 1: 45% au prezentat normalizarea nivelelor transferazelor timp de 18 luni față de numai 20% în grupul 2.

În timpul celui de-al doilea an de urmărire de la sfârșitul terapiei, încă exista o diferență semnificativă în favoarea grupului 1.

Ameliorarea histologică posttratament a fost observată într-o proporție semnificativ mai mare în grupul 1.

Eficacitatea terapiei pe termen lung cu interferon a fost clară pentru pacienții cu leziuni histologice de piecemeal necrosis și inflamație în spațiul port.

Ameliorarea semnificativă s-a observat și la pacienții cu aspecte histologice de necroză lobulară.

Urmărind, incidența cirozei în cele trei grupuri, în al doilea an de urmărire s-au obținut rezultatele : 7% pacienți cu ciroza în grupul 1, 14 % în grupul 2 și 16% în grupul 3.

Răspuns biochimic complet

Răspuns biochimic susținut

S-a determinat nivelul seric de HCV-ARN prin tehnica PCR la acești pacienți. Procentul de pacienți negativ PCR a fost mai mare în grupul 1 față de grupurile 2 și 3.

Test PCR negativ 2. – b DNA

Același grup de cercetători a analizat efectul modulării dozei și duratei terapiei cu interferon în hepatita cronică C.

S-au studiat 20 grupuri în terapie cu interferon și un grup de control (circa 1000 pacienți). Schema de tratament folosită a fost: 3 MU de trei ori pe săptămână pentru 6 luni. S-au urmărit trei parametrii:

răspuns complet biochimic (nivel transferaze)

răspuns susținut biochimic (nivel transferaze)

răspuns histologic

Grafic nr. 12

Tratamentul cu interferon – răspuns biochimic și histologic

Răspuns biochimic complet

Răspuns biochimic susținut

Răspuns histologic

Rezultatele au fost:50% au prezentat răspuns biochimic complet și 20% răspuns biochimic susținut.

Pentru schema de tratament –3MU de trei ori pe săptămână – s-a observat că răspunsul biochimic susținut se obține la o proporție mai mare de pacienți tratați 12/18 luni, față de cei tratați doar 6 luni (33% contra 16%)

Grafic nr. 13

Rezultatele histologice

Incidența cirozei în anul 2 de urmărire

Nu se constată ameliorarea răspunsului biochimic complet o dată cu creșterea dozei la 5-6 MU (față de 3 MU)

Totuși, pacienții primind doze maxime pe termen lung prezintă răspuns susținut într-o proporție semnificativ mai mare.

Concluzionând, cele mai mari beneficii le aduce schema : 3MU de 3 ori pe săptămână pt. 12 luni.

Tratamentul hepatitei cronice C la copii

Există câteva particularități ale infecției cu HCV în populația pediatrică.

Istoria naturală a hepatitei cronice C la copii nu e pe deplin cunoscută. Riscul pe termen lung de a dezvolta complicații redutabile precum ciroza sau carcinomul hepatocelular este analog hepatitei cronice B.

Copii reprezintă candidați ideali pentru studierea diverselor scheme de tratament datorită prezenței factorilor predictivi pentru o evoluție bună: tinerețe, durată scurtă a bolii, leziuni histologice minore.

În majoritatea cazurilor, copii cu hepatita C sunt asimptomatici, deși pot prezenta leziuni histologice severe la examenul histopatologic.

Simptomatologia se corelează puțin atât cu activitatea biochimică și histologică cât și cu severitatea bolii.

O altă problemă o reprezintă epidemiologia hepatitei C în populația pedriatică. Modul de transmitere al infecției este frecvent necunoscut, un număr mare de cazuri fiind sporadice. Se evidențiază și modurile cunoscute de transmitere:

Posttransfuzională (în scădere)

Copii cu tratamente anterioare pentru malignități

Transmiterea materno-fetală

Copii dializați

Studiile recente au arătat că cronicizarea se produce la un număr mare de copii infectați cu HCV.

Terapia cu interferon la copii

Datele actuale privind tratamentul hepatitei cronice C la copii arată că, în general, sunt valabile aceleași principii de tratament ca și la adulți.

S-au analizat 6 studii asupra efectelor terapiei cu interferon la copii cu hepatită C.

Criteriile de includere au fost aceleași:

Vârsta între 1.5 și 6 ani

Infecția HCV demonstrată prin metode standard (inclusiv HCV-ARN pozitiv la PCR)

Cronicizarea infecției sugerată de nivele crescute de transferaze pentru mai mult de 6 luni și diagnosticată cu certitudine prin examen histopatologic după biopsie hepatică.

Nu au existat cazuri de asociere cu alte boli hepatice.

Nici un pacient nu a prezentat autoanticorpi.

Schema de tratament urmată a fost de la 3 MU/m2 de trei ori pe săptămână pentru 6 luni până la 5 MU /m2 de trei ori pe săptămână pentru 12 luni.

Figura nr. 14 prezintă concluziile celor 6 studii:

Răspunsul la tratamentul cu interferon (normalizarea transferazelor)

La sfârșitul terapiei, răspunsul la tratament a fost observat la o proporție de pacienți variind între 36% în studiul Ruiz-Moreno și 92% în studiul Fujisawa. După 1 an de urmărire, 45% respectiv 67% au prezentat normalizarea nivelelor de transferaze.

Ameliorarea aspectului histologic după biopsia hepatică a fost semnalată în 3 studii.

O proporție variind între 36% și 92% au fost negativi la testarea PCR pentru detectarea HCV-ARN la sfârșitul tratamentului cu interferon.

Prezența genotipului 1b a fost asociată cu lipsa de răspuns la terapie.

Au fost analizate efectele secundare ale terapiei cu interferon la copii.

În multe cazuri a fost semnalată prezența sindromului pseudogripal.

Supresia medulară a fost semnalată la 3 copii, în fiecare din aceste cazuri fiind afectată o singură linie celulară.

Au existat și cazuri de erupții alergice după tratamentul cu interferon.

Efectele secundare ale terapiei cu interferon nu au reprezentat o problemă majoră.

Nu s-au studiat încă posibilele diferențe ale răspunsului la interferon în funcție de vârstă.

Pentru a identifica cea mai bună strategie terapeutică în infecția pediatrică cu HCV este necesară studierea alternativelor de tratament. În Statele Unite, tratamentul cu interferon nu este aprobat pentru pacienții sub 18 ani.

Transplantul hepatic

Transplantul hepatic este în prezent singura metodă de tratament a afecțiunilor hepatice în fază terminală.

Hepatita C după transplant hepatic a fost recunoscută în ultimii ani ca o problemă de importanță crescândă.

Infecția cu HCV a ficatului transplantat a fost observată la circa 25% din pacienți.

Înainte ca tehnicile virusologice de detectare a HCV să fie disponibile, diagnosticul, în aceste cazuri, era de hepatită non A non B.

După ce tehnica PCR a devenit disponibilă, s-a cercetat asocierea între hepatita C și hepatita non A non B și cel puțin 90% din pacienții cu leziuni histologice de hepatită non A non B aveau HCV detectabil.

Sursa virusului nu a fost imediat aparentă, dar s-a presupus că sunt infecții pretransplant cu HCV. Această ipoteză a fost dovedită prin analiza secvențelor virale pre și posttransplant. Majoritatea pacienților ce au dezvoltat hepatită C pre transplant (spre deosebire de cei cu hepatită B) au o evoluție blândă.

Deși nivelul viremiei pretransplant este relativ scăzut, acesta crește de peste 15 ori posttransplant.

Nu s-a evidențiat o asociere între nivelul viremiei și gradul afectării hepatice. Pacienții cu titruri virale înalte pot avea sau nu afectare hepatică severă.

Hepatita C este unul din cele mai frecvente diagnostice (25-40%) la pacienții ce au suferit transplant hepatic.

Partea specială

Obiectivele lucrării

Încă insuficient cunoscută, hepatita cu virus C reprezintă o problemă majoră de sănătate publică datorită evoluției adesea severe și a implicațiilor socioeconomice.

Lucrarea de față își propune să analizeze incidența hepatitei C, manifestările clinice și modalitățile evolutive prin observarea cazurilor de hepatită C internate în spitalul “Victor Babeș” în perioada ianuarie 1994 – iulie 1997.

În prima parte a lucrării s-au expus semnele clinice ale infecției, evoluția, diagnosticul și tratamentul bolii.

S-au subliniat aspectele clinic – evolutive, în perspectiva eventualei evoluții spre cronicizare.

A doua parte a lucrării reprezintă studiul cazurilor diagnosticate cu hepatita C și internate în spital în perioada menționată.

S-a folosit metoda studiului retrospectiv, utilizându – se date de epidemiologie clinică, paraclinică și de tratament extrase din foile de observație.

Material și metodă

În vederea realizării obiectivelor propuse, am folosit metoda retrospectivă pe un lot de 40 de pacienți internați în secția boli infecțioase a spitalului “Victor Babeș” cu diagnosticul de hepatită cu virus C în perioada ianuarie 1994 – iulie 1997.

Examenul virusologic pentru confirmarea diagnosticului a fost efectuat în laboratorul de virusologie al spitalului și s-a bazat pe detectarea anticorpilor antiHCV în sânge.

S-a analizat evoluția bolii prin aprecierea manifestărilor clinice și a datelor paraclinice.

S – au urmărit :

valorile transaminazelor hepatice, bilirubinemiei.

eventuala detectare concomitentă în ser a AgHBs

evidențierea bolilor asociate cu hepatita C

relația consum de alcool – hepatita C

factorii favorizanți ai cronicizării.

Rezultate și discuții

În perioada ianuarie 1994 – iulie 1997, numărul total de cazuri de hepatită virală internate în spitalul “Victor Babeș” a fost de 4351 , din care:

T = 4351

Reapariția pe ani a cazurilor de hepatită C (internate și studiate) se prezintă astfel :

Au fost diagnosticate 40 de cazuri cu hepatită acută C. În perioada studiată 4 pacienți au prezentat recăderi soldate cu reinternări.

Analizând structura pe sexe a cazurilor de hepatită C s-au obținut următoarele date :

Se observă o frecvență ușor mai ridicată a bolii la sexul feminin.

La 11 din cele 22 de femei (50%), momentul infectant este legat de o intervenție chirurgicală pe sfera genitală (operații cezariene, histerectomii totale sau subtotale, chiste ovariene, sarcini extrauterine, neoplasme de sferă genitală etc.)

Repartiția pe grupe de vârstă

Total = 40 cazuri

Analizând distributia cazurilor pe grupe de vârstă se constată că majoritatea cazurilor (70%) sunt cuprinse în grupele 36 – 50 ani și 51 – 70 ani.

Media de vârstă pentru îmbolnăvire a fost de 49 ani. Vârstele extreme sunt în mică măsură afectate de boală.

Ancheta epidemiologică și modalități de infectare

Din totalul cazurilor studiate, 67,5% au prezentat în antecedente intervenții chirurgicale și transfuzii.

Patologia ginecologică și obstetricală este frecvent implicată în transmiterea infecției la femei.

Distribuția cazurilor pe medii sociale este următoarea :

Din cei cu studii medii și înalte 4 aparțin personalului medical, subliniind riscul mai crescut de infecție în rândul acestora.

Numărul de zile de la debut până la spitalizare a fost variabil, cuprins între 2 zile (minim) și 90 zile (maxim).

Majoritatea cazurilor (21 din 40) se încadrează în limitele 7 – 14 zile până la prezentarea la medic. Durata variabilă a acestui parametru se explică prin simptomatologia nespecifică de debut, suportabilă pentru bolnav.

În general, apariția icterului a determinat pacientul să se adreseze medicului.

Debutul a fost, în majoritatea cazurilor, lent, insidios.

Din punct de vedere al formei de debut situația este următoarea :

Cele mai frecvente simptome și semne care au determinat internarea au fost : icterul sclerotegumentar, greață și / sau vărsături, dureri abdominale.

Manifestari clinice în perioada de debut

Manifestări clinice în perioada de stare. Semne clinice obiective

Semne clinice subiective

În perioada de stare, cele mai frecvente manifestări au fost : icterul (95%), hepatomegalia (87,5%), urini hipercrome (85 %).

Hepatomegalia

În momentul internării, doar 5 pacienți au prezentat dimensiuni normale ale ficatului, restul prezentând hepatomegalie de diverse grade :

Se constată că 60 % din pacienți au prezentat la internare hepatomegalie moderată ( la 1 sau 2 cm sub rebord)

Ca formă de boală :

funcție de prezența sau absența icterului :

funcție de evoluția bolii :

În ceea ce privește durata spitalizării : durata minimă a fost de 1 zi și durata maximă a fost de 37 zile.

În medie timpul de spitalizare a fost de : 18 zile

Dintre pacienții ce au evoluat spre cronicizare (22), 15 s-au prezentat la spital după 14 zile de la debutul simptomelor; 15 au fost internați 10 – 30 zile.

Confirmarea virusologică a diagnosticului a fost făcută pe baza datelor specifice de laborator, prin evidențierea Ac anti HCV. În unele cazuri, a fost evidențiat și AgHBs.

Astfel au fost 40 pacienți cu Ac anti HCV reprezentând 100 %.

Confecție cu virus hepatic B și C a fost evidențiată la 6 pacienți.

Evoluția acestor 6 pacienți pe parcursul internării a fost :

Teste de laborator modificate

TGP este cel mai ușor de dozat și totodată, cel mai sensibil în evaluarea leziunilor celulare hepatice.

Transaminazele în evoluția clinică a bolnavilor

Valori TGP > 100 UK.

Se constată că majoritatea pacienților (75%) prezentau după 20 zile de internare valori ale TGP < 100 UK.

În general, valorile TGP pe parcursul bolii au fost descrescătoare (25 cazuri = 62,5 %). În 6 cazuri valoarea TGP a crescut inițial, în prima parte a evoluției, apoi a scăzut.

La 2 pacienți a existat o determinare unică a TGP; iar la 7 pacienți valoarea TGP a fost ondulantă.

Valori modificate TGP la debut

Valorile maxime (>1000UK) au fost decelate la : 1 pacient ce prezenta confecție HBV – HCV și o pacientă cu o formă medie de boală ce a evoluat ulterior favorabil.

Valorile transaminazei s-au situat uneori la nivele foarte înalte în perioada de debut a bolii (500 – 1000 UK). Ulterior, după 20 zile de internare în majoritatea cazurilor, transaminazele au scăzut până la valori normale.

La 4 bolnavi a putut fi urmărită evoluția valorilor TGP pe parcursul mai multor internări (2,3 sau chiar 4). Evoluția ondulantă a acestor pacienți sugerează tendința la cronicizare.

Nu s-a evidențiat existența unor manifestări extrahepatice (crioglobulinemie, globerulonefrita, sialoadenita, tiroidita, porfiria cutanantă).

Referitor la valorile bilirubinemiei prin determinarea bilirulinemiei totale (BT), precum și a bilirubirubinemiei directe și indirecte, la internare s-au găsit valori ridicate ale BT cu predominanța bilirubirubinemiei directe, ca semn al colestazei la 29 pacienți.

Valorile maxime ale BT atinse pe parcursul evoluției bolii au fost în general cele determinate la internarea bolnavilor.

Evoluția crescătoare sau descrescătoare a BT, a fost direct proporțională cu cea a TGP.

Valori maxime BT

Procentul cel mai mare de 37,5% este reprezentat de valorile bilirubinemiei cuprinse între 1 – 5 mg %.

Valorile maxime, de peste 10 mg % (11,6 mg % și 12,01 mg %) corespund unor forme prelungite de boală cu recădere în evoluția ulterioară sau forme cu debut sever și evoluție favorabilă.

La externare, situația cazurilor privind valoarea bilirubinemiei a stat astfel

Se constată ca 5 pacienți au fost externați subicterici, iar 4 pacienți (aparținând lotului de pacienți cu tendință la cronicizare) s-au externat icterici.

Din aceștia :

2 pacienți au prezentat valori staționare ale BT pe parcursul internării.

1 pacient – valori descrescătoare.

1 pacient – valori crescătoare.

Valorile electroforezei la pacienții cu tendință la cronicizare (24 pacienți) s-au prezentat astfel :

13 pacienți – hipoalbuminemie și hipergamaglobulinemie.

6 pacienți – valori normale

5 pacienți – neefectuat / externat înainte de primirea rezultatelor.

T = 24 cazuri

S-au constatat, la peste jumătate din acești pacienți, modificări ale electroforezei sugestive pentru evoluția spre cronicizare.

Testele de coagulare au fost normale sau ușor afectate în formele comune.

Timpul Quick și indicele de protrombină au fost modificate în 11 cazuri, reprezentând 27,5 %, 5 pacienți (12,5 %) au prezentat manifestări hemoragipare (gingivoragii, epistaxis).

3 pacienți au prezentat asocierea infecție cu HCV – consum cronic de alcool. Toți 3 au fost internați pentru mai mult de 20 zile și au prezentat valori TGP la internare peste 200 UK.

Acești pacienți au prezentat următoarea evoluție :

1 pacient – evoluție favorabilă

1 pacient – evoluție ondulantă, cu tendința la cronicizare.

1 pacient – evoluție medioseveră. Acest pacient prezenta confecție HBV – HCV și consum cronic de alcool.

Tratamentul a fost în majoritatea cazurilor simptomatic (enzime digestive, colagoge, substanțe lipotrope, vitamine din grupul B, vitamina C) și medicație pentru bolile asociate.

Concluzii

Din punct de vedere al distribuției pe grupe de vârstă se observă incidența crescută a bolii la grupele de vârstă 36 – 50 ani (35 %) și 51 – 70 ani (35 %)

Din datele prezentate anterior, se constată că hepatita C este frecvent asociată cu transfuzia de sânge sau alte manevre parenterale (82,5%). Totuși există, un număr de cazuri la care transmiterea pe cale parenterală nu s-a putut demonstra (17,5%).

Boala afectează în mod egal sexul feminin și masculin (55 %, respectiv 45 %).

La femei, patologia gineco – obstetricală a fost frecvent implicată în transmiterea infecției.

S-a depistat, în cadrul acestui studiu, coexistența infecției cu virus hepatitic B și C la 6 pacienți, 5 prezentând evoluție spre cronicizare.

Din cei 40 de pacienți luați în studiu, 16 au avut o evoluție favorabilă, iar 24 au prezentat evoluție prelungită. Ondulantă, sugerând tendința la cronicizare.

Manifestările clinice în perioada de debut au fost : icter, grețuri, vărsături, dureri abdominale, urini hipercrome, prurit, febră, astenie fizică.

În perioada de stare, cele mai frecvente manifestări au fost : icter sclerotegumentar (95%), urini hiprecrome (85%), hepatomegalie (75%).

Nu s-au evidențiat manifestări extrahepatice ale hepatitei C.

Nici un pacient aparținând acestui lot nu a decedat pe perioada studiului.

Tratamentul a fost în majoritatea cazurilor simptomatic, la care s-a adăugat medicația pt. bolile asociate.

Tratamentul cu interferon nu se efectuează, deocamdată, datorită prețului prohibitiv.

Având în vedere că, adesea, evoluția hepatitei C este îndelungată, trenantă, precum și faptul că bolnavii au uneori și o patologie asociată, este necesară supravegherea acestor pacienți, pe durată lungă pentru surprinderea cât mai precoce a hepatitei cronice sau chiar a carcinomului hepatocelular.

REFERAT

Lucrarea cu titlul “Aspecte clinic – evolutive în hepatita cu virus C” își propune să studieze incidența, manifestările clinice și modalitățile evolutive ale hepatitei C.

Încă insuficient cunoscută, hepatita cu virus C reprezintă o problemă majoră de sănătate clinică datorită evoluției adesea severe și a implicațiilor socio – economice.

Datorită ratei ridicate de cronicizare și a riscului crescut de malignizare este necesară supravegherea pe termen lung a acestor pacienți pentru depistarea cât mai precoce a acestor complicații severe.

Lucrarea a fost realizată prin studiul retrospectiv al foilor de observație din arhiva spitalului “Victor Babeș”.

Pentru efectuarea acestei lucrări, autoarea a reușit să concentreze și să prelucreze cele mai noi date din literatura de specialitate. În timpul stagiului a observat și analizat cazurile de hepatita C internate în spital în perioada respectivă.

Teza este redactată clar și concis, are un aspect plăcut, iar rezultatele și concluziile sunt interesante.

Ținând cont de aceste calități consider că această lucrare poate fi prezentată în fața comisiei de examinare și propun nota maximă.

COORDONATOR :

BIBLIOGRAFIE

Harrison, – Principles of internal medicine

Cecil, – Textbook of medicine

Voiculescu, – M.Gh – Boli infecțioase , vol.II

Voiculescu, – M. – Actualități în hepatologie

Cromie-SL, – Jenkins – P.J. –Hepatitis C

Colleoni- N, Bucci –R – Hepatitis C , virus genotypes

Hayashi –J, Kishihara –Y , Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus

Tokars – JI, Alter –MJ- , Miller – E -, National surveillance of dialisys associated deseases în the United States – 1994

Tillmann – HL – , Manns –MP- , Mode of hepatitis C virus infection , epidemiology and chronicity rate in the general population and risk groups

Yamakaya- J- , Sata – M – , Higher elimination rate of hepatitis C virus among women

De – Mercato – R, Guarnacio-D- , Hepatitis C virus among health care workers

Diago- M, Zapater-R, -Intrafamily transmission of hepatitis C virus: sexual and nonsexual contact

Fischer-B, Lindh-G, Vertical transmission of hepatitis C infection

Sabatino-G, Ramenghi – LA – Vertical transmission of hepatitis C virus- an epidemiological study on 2980 pregnant women in Italy

Nishioka- K, Hepatitis C virus screening and intravenous immunoglobuline safety în Japan

Beinker-NK, Voigt –MD, Threshold effect of liver iron content on hepatic inflamation and fibrosis in hepatitis B and C

Cosserat –J, Cacoule –P, Immunological disorders in C virus chronic hepatitis

Diepolder-HM, Zachovel –R, -The role of hepatitis C virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C

Inchauspe- G, Protection and defence mechanisms in HCV infection

Csepregi –A, Nemesanszky –E- Cryoglobulinemia in chronic liver diseases : cause or consequence

Casaril –M , Capra –F, Cryoglobulinemia în hepatitis C virus chronic active hepatitis : effects of interferon – therapy .

Frangeul –L, Musset-L, Hepatitis C virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis C, with or without cryoglobulinemia

Fornasieri-A, D’Amico –G, Type II mixed cryoglobulinemia , hepatitis C virus infection and glomerulonephritis

Rostoker-G, Pawlotsky- JM, Type I membranoprolipherative glomerulonephritis and HCV infection

Hadziyannis –SJ, Non hepatic manifestations and combined diseases in HCV infection

Zylberberg –H, Pol – S , Reciprocal interactions between human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infection

Katakami- Y, Ohishi –H, Alcohol intake increases hepatitis C virus – induces hepatocellular injury

Alvarez –F, Therapy for chronic viral hepatitis

Guido-M, Ryger – M, Hepatitis C virus serotypes and liver pathology

Saracco – G, Rizzetto-M, Predictors of response to interferon therapy

Tillman – HL, Manns –MP, Hepatitis C virus infection : diagnosys , natural course and therapy