Modalitati de Afectare Cardiaca la Pacientii Neoplazici

CUPRINS

I. INTRODUCERE…………………………………………………………………………….3-4

II. PARTEA GENERALĂ

Capitolul 1 Modalități de afectare cardiacă la pacienții neoplazici ………………………..6-8

Capitolul 2 Terapia iradiantă – aspecte cardiotoxice …………………………………………….10-11

Capitolul 3 Cardiotoxicitatea agenților antineoplazici

Cardiotoxicitatea antraciclinelor ………………………………………………………..13-17

Toxicitatea cardiacă- aspecte clinice ……………………………………………….17-21

Mecanismul cardiotoxicității …………………………………………………………..21-23

Diminuarea cardiotoxicității antraciclinelor

prin medicamente cardioprotectoare ……………………………………………….23-35

Perspective terapeutice în insuficiența cardiacă

congestivă indusă de antracicline …………………………………………………….25-26

Cardiotoxicitatea antineoplazicelor alchilante ………………………………….. 26-32

Cardiotoxicitatea toxicelor fusului ……………………………………………………33-34

Cardiotoxicitatea inhibitorilor topoizomerazei …………………………………34

Cardiotoxicitatea altor antineoplazice ………………………………………….. 35-37

Capitolul 4 Sindromul de cardiotoxicitate indus de 5-fluorouracil

5-FU: structură- mecanism de acțiune, utilizare clinică …………………. 39-41

Toxicitate generală ……………………………………………………………………. 42-43

Spectrul clinic al cardiotoxicității induse de 5-fluorouracil …………… 43-47

Mecanismele cardiotoxicității 5-fluorouracilului …………………………..47-53

Circumstanțele instalării sindromului de cardiotoxicitate ……………. 54-56

Factori de risc ……………………………………………………………………….. 56-60

Modalități de prevenire/ diminuare a cardiotoxicității induse de 5-FU …. 61

Tratamentul cardiotoxicității induse de 5-FU …………………………………….. 61-62

Prognosticul sindromului de cardiotoxicitate …………………………………….. 63-64

Capitolul 5 Apoptoza și terapia antineoplazică

Caractere morfologice și biochimice ale apoptozei ……………………………66-68

Circumstanțe în care intervine apoptoza ………………………………………………..pg. 68-71

Modalități de activare a apoptozei în cadrul terapiei antineoplazice ………….pg. 72-73

III. CONTRIBUȚIE PERSONALĂ

Capitolul 1 Studiu clinic prospectv asupra cardiotoxicității induse de 5-fluorouracil

Obiective………………………………………………………………………………………………….

Materiale și metode…………………………………………………………………………………….

Rezultate……………………………………………………………………………………………………

Discuții………………………………………………………………………………………………………

Concluzii…………………………………………………………………………………………………..

Capitolul 2 Cazuri clinice ilustrative pentru cardiotoxicitatea 5-fluorouracilului

Capitolul 3 Monitorizarea Holter la pacienții în tratament cu 5-fluorouracil- studiu prospectiv

obiective……………………………………………………………………………………………………..

Materiale și metode………………………………………………………………………………………

Rezultate……………………………………………………………………………………………………..

Discuții………………………………………………………………………………………………………

Concluzii…………………………………………………………………………………………………….

Capitolul 4 Studiu prospectiv privind monitorizarea ambulatorie continuă a tensiunii arteriale la pacienții tratați cu 5-fluorouracil………………………………………………………………………………………..

Material și metodă………………………………………………………………………………………..

Rezultate…………………………………………………………………………………………………….

Discuții……………………………………………………………………………………………………….

Capitolul 5 Studiu experimental asupra participării apoptozei induse de 5-fluorouracil la nivel miocardic la geneza sindromului de cardiotoxicitate……………………………………………………………

Materiale și metode………………………………………………………………………………………

Rezultate…………………………………………………………………………………………………….

Discuții……………………………………………………………………………………………………….

Capitolul 6

Discuții finale………………………………………………………………………………………………………………….

Concluzii finale……………………………………………………………………………………………………………….

Bibliografie…………………………………………………………………………………………………………………….

INTRODUCERE

Importanța problemei

Chimioterapia antineoplazică, probabil cea mai “toxică” din arsenalul medicamentos, se adresează unui important număr de pacienți, în continuă creștere (doar în SUA se “inventariaseră” în anul 2000 peste 5 milioane de pacienți în tratament, annual diagnosticându-se suplimentar peste 1 milion). Toxicitatea chimioterapiei creează un spectru întins de probleme clinixce, de la dinconfort până la risc vital, putând suplimentar perturba aplicarea schemelor terapeutice (modificarea dozelor sau a ritmului curelor de chimioterapie). Imediat după toxicitatea hematologică (cea mai frecventă cauză limitantă a chimioterapiei) se situează ca importanță cardiotoxicitatea, ale cărei diverse modalități de manifestare (ischemice: angor, infarct; inflamatorii: miocardită, pericardită; hemodinamice: insuficiență cardiacă congestivă, șoc cardiogen; electrofiziologice: tulburări de ritm și conducere) sînt, probabil, în prezent cel mai frecvent produse de 5-fluorouracil.

În pofida unui număr important de articole și studii dedicate subiectului (mai ales după o primă sistematizare efectuată de Robben în 1993, el propunând- justificat- titulatura de “sindrom de cardiotoxicitate indus de 5-fluorouracil”), rămân “în suspensie” sau neclarificate o serie de probleme:

Incidența cardiotoxicității induse de 5-FU (estimată între 2-18% din cazurile tratate)

Frecvența diferitelor manifestări cardiotoxice în cadrul sindromului

Posibilitatea profilaxiei cardiotoxicității induse de 5-FU

Conduita practică după un prim episod de cardiotoxicitate

Mecanismul afectării cardiace

Monitorizarea pacienților, pentru surprinderea debutului afectării cardiace

Majoritatea studiilor din literatura medicală comunică doar cazuri izolate de cardiotoxicitate sau (cu unele excepții) constau în analiza retrospectivă a pacienților afectați.

În plus, în anii 1995-1996 am întâlnit în practică manifestări cardiace “neașteptate” și greu explicabile la câțiva pacienți neoplazici tratați cu 5-fluorouracil, cazuri clinice care mi-au prilejuit contactul cu literatura medicală “la zi” în această problemă. Conjuncția acestor aspecte m-a determinat să efectuez un studiu clinic prospectiv pe un număr important de pacienți tratați cu 5-fluorouracil, în încercarea de a determina frecvența, spectrul clinic, posibilitățile de prevenire și tratament ale unui sindrom clinic important (prin incidența în creștere și gravitatea potențială).

În paralel am studiat și valoarea monitorizării ECG (Holter) la un subgrup de pacienți și am efectuat un studiu experimental (la Universitatea Claude Bernard din Lyon) pentru evidențierea participării apoptozei induse de 5-fluorouracil la nivelul celulelor miocardice în sindromul de cardiotoxicitate.

Interesul științific al acestei patologii relativ recent descrise și absența reflectării ei corespunzătoare în literatura medicală românească au fost motive suplimentare ale alegerii acestui subiect pentru teza mea de doctorat.

Doresc să închei mulțumind D-lui Profesor Ion Ioan Costică pentru acceptarea tezei mele de doctorat și sprijinul critic decisiv acordat, D-lor Profesori referenți și tuturor celor ce m-au sprijinit pe parcurs.

P A R T E A G E N E R A L Ă

C A P I T O L U L 1

MODALITĂȚI DE AFECTARE CARDIACĂ

LA

PACIENȚII NEOPLAZICI

MODALITĂȚI DE AFECTARE CARDIACĂ

LA

PACIENȚII NEOPLAZICI

Conlucrarea între oncolog și cardiolog este frecvent necesară la pacienții neoplazici: afecțiunile cardiace prexistente pot afecta prognosticul sau alegerea terapiei antineoplazice optime (8, 25, 37, 64).

Invers, afecțiunile neoplazice și tratamentul lor pot afecta funcția cardiacă a pacienților în diverse moduri (tabelul 1).

Tabelul 1.1 Afectarea cardiacă în neoplazii

Anemia și funcția cardiacă

Atunci când funcția cardiacă este anterior normală, o anemie de 7 g% Hb durând de ~ 3 luni determină creșterea contractilității ventriculare stângi, a debitului-bătaie și a frecvenței cardiace, fără disfuncție diastolică; o anemie mai importantă, sau mai prelungită sau combinată cu alte cauze de cardiotoxicitate poate duce la disfuncție ventriculară mergând până la insuficiență cardiacă francă (64, 75, 90).

Afectarea tumorală secundară a cordului

Se întâlnește în 1- 20% din cazurile necropsiate; în timp ce metastazele miocardice pot fi asimptomatice, metastazele sau invazia pericardului și invazia directă a miocardului au o severitate clinică extremă.

Sindromul de venă cavă superioară

Produce disconfort și mortalitate importantă, fără risc vital propriu în cele mai multe cazuri.

Tulburări de ritm/ conducere

Se pot datora tulburărilor electrolitice, anemiei/ hipoxiei sau afectării tumorale pericardice/ miocardice/ coronariene

EFECTE CARDIOTOXICE ALE IRADIERII TORACICE ȘI/ SAU CHIMIOTERAPIEI ANTINEOPLAZICE

Sînt detailate în capitolele următoare.

Nu insistăm asupra diverșilor factori cardiotoxici asociați neoplaziilor care nu intervin la pacienții studiați de noi: tulburările metabolismului fierului, policitemie, trombocitoza, leucocitoza, hipervâscozitatea, sindromul carcinoid, sindromul hipereozinofil, etc.

C A P I T O L U L 2

TERAPIA IRADIANTĂ – ASPECTE

CARDIOTOXICE

TERAPIA IRADIANTĂ – ASPECTE CARDIOTOXICE

Iradierea toracică terapeutică e utilizată pentru:

Prevenirea recurenței locale a cancerului de sân

Ameliorarea controlului bolii în cancerul pulmonar și esofagian

Creșterea frecvenței vindecării în limfoamele Hodgkiniene și non-Hodgkiniene mediastinale

Pot fi afectate de iradiere toate structurile cardiace (pericard, miocard, artere coronare).

Mecanismele leziunilor cardiace induse de radioterapie

Electronii liberi, eliberați prin impactul protonilor de înaltă energie, lezează țesuturile normale și neoplazice- prin afectarea directă a ADN- sau indirect, prin formarea de radicali hidroxil din apă.

La efectul citotoxic contribuie inducerea de gene de răspuns rapid (c-jum, fos, ERG1), citokine (factorul de necroză tumorală, factorul de creștere a fibroblaștilor). Foarte probail o componentă importantă a radiosensibilității tumorale, ca și a toxicității cardiace este apoptoza indusă de iradiere (moaîn tratament, annual diagnosticându-se suplimentar peste 1 milion). Toxicitatea chimioterapiei creează un spectru întins de probleme clinixce, de la dinconfort până la risc vital, putând suplimentar perturba aplicarea schemelor terapeutice (modificarea dozelor sau a ritmului curelor de chimioterapie). Imediat după toxicitatea hematologică (cea mai frecventă cauză limitantă a chimioterapiei) se situează ca importanță cardiotoxicitatea, ale cărei diverse modalități de manifestare (ischemice: angor, infarct; inflamatorii: miocardită, pericardită; hemodinamice: insuficiență cardiacă congestivă, șoc cardiogen; electrofiziologice: tulburări de ritm și conducere) sînt, probabil, în prezent cel mai frecvent produse de 5-fluorouracil.

În pofida unui număr important de articole și studii dedicate subiectului (mai ales după o primă sistematizare efectuată de Robben în 1993, el propunând- justificat- titulatura de “sindrom de cardiotoxicitate indus de 5-fluorouracil”), rămân “în suspensie” sau neclarificate o serie de probleme:

Incidența cardiotoxicității induse de 5-FU (estimată între 2-18% din cazurile tratate)

Frecvența diferitelor manifestări cardiotoxice în cadrul sindromului

Posibilitatea profilaxiei cardiotoxicității induse de 5-FU

Conduita practică după un prim episod de cardiotoxicitate

Mecanismul afectării cardiace

Monitorizarea pacienților, pentru surprinderea debutului afectării cardiace

Majoritatea studiilor din literatura medicală comunică doar cazuri izolate de cardiotoxicitate sau (cu unele excepții) constau în analiza retrospectivă a pacienților afectați.

În plus, în anii 1995-1996 am întâlnit în practică manifestări cardiace “neașteptate” și greu explicabile la câțiva pacienți neoplazici tratați cu 5-fluorouracil, cazuri clinice care mi-au prilejuit contactul cu literatura medicală “la zi” în această problemă. Conjuncția acestor aspecte m-a determinat să efectuez un studiu clinic prospectiv pe un număr important de pacienți tratați cu 5-fluorouracil, în încercarea de a determina frecvența, spectrul clinic, posibilitățile de prevenire și tratament ale unui sindrom clinic important (prin incidența în creștere și gravitatea potențială).

În paralel am studiat și valoarea monitorizării ECG (Holter) la un subgrup de pacienți și am efectuat un studiu experimental (la Universitatea Claude Bernard din Lyon) pentru evidențierea participării apoptozei induse de 5-fluorouracil la nivelul celulelor miocardice în sindromul de cardiotoxicitate.

Interesul științific al acestei patologii relativ recent descrise și absența reflectării ei corespunzătoare în literatura medicală românească au fost motive suplimentare ale alegerii acestui subiect pentru teza mea de doctorat.

Doresc să închei mulțumind D-lui Profesor Ion Ioan Costică pentru acceptarea tezei mele de doctorat și sprijinul critic decisiv acordat, D-lor Profesori referenți și tuturor celor ce m-au sprijinit pe parcurs.

P A R T E A G E N E R A L Ă

C A P I T O L U L 1

MODALITĂȚI DE AFECTARE CARDIACĂ

LA

PACIENȚII NEOPLAZICI

MODALITĂȚI DE AFECTARE CARDIACĂ

LA

PACIENȚII NEOPLAZICI

Conlucrarea între oncolog și cardiolog este frecvent necesară la pacienții neoplazici: afecțiunile cardiace prexistente pot afecta prognosticul sau alegerea terapiei antineoplazice optime (8, 25, 37, 64).

Invers, afecțiunile neoplazice și tratamentul lor pot afecta funcția cardiacă a pacienților în diverse moduri (tabelul 1).

Tabelul 1.1 Afectarea cardiacă în neoplazii

Anemia și funcția cardiacă

Atunci când funcția cardiacă este anterior normală, o anemie de 7 g% Hb durând de ~ 3 luni determină creșterea contractilității ventriculare stângi, a debitului-bătaie și a frecvenței cardiace, fără disfuncție diastolică; o anemie mai importantă, sau mai prelungită sau combinată cu alte cauze de cardiotoxicitate poate duce la disfuncție ventriculară mergând până la insuficiență cardiacă francă (64, 75, 90).

Afectarea tumorală secundară a cordului

Se întâlnește în 1- 20% din cazurile necropsiate; în timp ce metastazele miocardice pot fi asimptomatice, metastazele sau invazia pericardului și invazia directă a miocardului au o severitate clinică extremă.

Sindromul de venă cavă superioară

Produce disconfort și mortalitate importantă, fără risc vital propriu în cele mai multe cazuri.

Tulburări de ritm/ conducere

Se pot datora tulburărilor electrolitice, anemiei/ hipoxiei sau afectării tumorale pericardice/ miocardice/ coronariene

EFECTE CARDIOTOXICE ALE IRADIERII TORACICE ȘI/ SAU CHIMIOTERAPIEI ANTINEOPLAZICE

Sînt detailate în capitolele următoare.

Nu insistăm asupra diverșilor factori cardiotoxici asociați neoplaziilor care nu intervin la pacienții studiați de noi: tulburările metabolismului fierului, policitemie, trombocitoza, leucocitoza, hipervâscozitatea, sindromul carcinoid, sindromul hipereozinofil, etc.

C A P I T O L U L 2

TERAPIA IRADIANTĂ – ASPECTE

CARDIOTOXICE

TERAPIA IRADIANTĂ – ASPECTE CARDIOTOXICE

Iradierea toracică terapeutică e utilizată pentru:

Prevenirea recurenței locale a cancerului de sân

Ameliorarea controlului bolii în cancerul pulmonar și esofagian

Creșterea frecvenței vindecării în limfoamele Hodgkiniene și non-Hodgkiniene mediastinale

Pot fi afectate de iradiere toate structurile cardiace (pericard, miocard, artere coronare).

Mecanismele leziunilor cardiace induse de radioterapie

Electronii liberi, eliberați prin impactul protonilor de înaltă energie, lezează țesuturile normale și neoplazice- prin afectarea directă a ADN- sau indirect, prin formarea de radicali hidroxil din apă.

La efectul citotoxic contribuie inducerea de gene de răspuns rapid (c-jum, fos, ERG1), citokine (factorul de necroză tumorală, factorul de creștere a fibroblaștilor). Foarte probail o componentă importantă a radiosensibilității tumorale, ca și a toxicității cardiace este apoptoza indusă de iradiere (moartea celulară programată), prin leziunile celulelor endoteliale astfel mediate (24).

Leziunile subacute cardiotoxice (cu diverse manifestări clinice) pot fi rezultatul apoptozei și leziunilor microvasculare- ultimele putând duce la leziuni coronariene, ischemie, pierdere celulară progresivă și fibroză.

Pot apărea și leziuni tardive postiradiere la nivelul miocardului, pericardului și valvelor. Manifestările cardiotoxice sînt frecvente la doze peste 45 Gy (radiosensibilitate miocardică crescută față de esofag, creier, vezică urinară).

Leziuni pericardice induse de iradiere

Pot fi acute sau întârziate. Înainte de 1990, practic majoritatea pacienților iradiați toracic cu peste 40 Gy manifestă îngroșare pericardică sau revărsat pericardic în primele 9 luni de la procedură, dar simptomele afectării pericardice pot apărea în 2-10 ani la o minoritate de pacienți (3-4%).

Modificări miocardice și coronariene induse de iradiere

Fibroza miocardică este frecvent indusă de iradiere, dar disfuncția ventriculului stâng se datorează frecvent terapiei combinate (antracicline). Oricum efectele tardive (modificări ECG, dispnee de efort) ating aproape 30% la pacienții iradiați în copilărie. Cel mai important (și frecvent !) efect cardiotoxic tardiv este ischemia/ infarctul miocardic.

Studiul Stanford (19) a analizat retrospectiv riscul de afectare coronariană la tineri sub 21 ani tratați (42-45 Gy) pentru boală Hodgkin (12 cazuri de deces de cauze cardiace, dintre care 7 prin infarct miocardic). Riscul estimat de infarct miocardic (letal sau non-letal) este de 8% la 20 de ani după tratament. La adulți riscul este mai mic (2,56%).

Diverse studii retrospective subliniază următoarele aspecte:

Iradierea toracică produce relativ rapid stenoze coronariene, cu posibile consecințe clinice grave

Iradierea la copii și adolescenți are un risc de afectare coronariană mai mare decât la vârsta adultă

Ameliorarea tehnicilor de iradiere diminuă problemele cardiace ulterioare

C A P I T O L U L 3

CARDIOTOXICITATEA AGENȚILOR ANTINEOPLAZICI

CARDIOTOXICITATEA AGENȚILOR ANTINEOPLAZICI

CARDIOTOXICITATEA ANTRACICLINELOR

Antraciclinele, folosite clinic din 1963, sînt antibiotice antimitotice, cu structură inelară plană- și acționează în principal ca agenți intercalanți, care se fixează perpendicular pe axa lungă a dublei elice ADN (1) între două baze nucleotidice, inhibând sinteza ADN și ARN.

Suplimentar, ele inhibă topoizomeraza II, enzimă cu rol fundamental îm metabolismul ADN.

Antraciclinele, prin spectrul lor larg de acțiune antitumorală, constutuie una din cele mai importante medicamente antineoplazice.

Indicațiile generale și dozele uzuale sînt prezentate în tabelul 3.1, iar eficiența antineoplazică în tabelul 3.2.

Tabelul 3.1 ANTRACICLINE- indicații, doze

Medicamente înrudite cu antraciclinele

Tabelul 3.2 EFICIENȚA ANTRACICLINELOR ÎN DIVERSE NEOPLAZII

+ + + = terapie standard

+ + = active

+ = eficiență marginală

Toxicitate generală

Hematologică:-mielosupresia este cea mai frecventă toxicitate pe termen scurt (60-80% din pacienți), nadirul manifestându-se la 10-14 zile, cu recuperare de regulă în ziua 21.

O doză mai mare de 120 mg/m2 produce practic neutropenie la 100% din pacienți.

Digestivă:

– frecvente: greață și vărsături (pot fi severe, dar răspund-și chiar pot fi prevenite de tratamentul antiemetic agresiv)

– rare: diaree, anorexie (10%)

– foarte rare: colită necrozantă

Cutaneo-mucoasă:

– stomatita (10% din pacienți)

– alopecie severă-totală (la aproape toți pacienții, dar reversibilă după

terminarea tratamentului)

– necroză tisulară prin extravazarea (poate necesita

debridare-grefă cutanată!)

– hiperpigmentare

– rash cutanat

– onicoliză

Altele (rare)

– flash facial

– febră

– frisoane

– sensibilizare la terapia iradiantă: manifestată fie ca toxicitate imediată

crescută (de exemplu esofagită la doze inferioare celor obișnuite) sau

ca fenomen recall (când doxorubicina e administrată după iradiere)

O modalitate practică de asociere a celor două terapii este de a echivala o cură completă de doxorubicină cu o iradiere de 1000 cGy.

Imunologice:

– anafilaxie (foarte rar)

– efecte imunosupresoare (minore)

Reproductive: doxorubicina este mutagenă și teratogenă

Carcinogeneză: potențial carcinogen

(la animale, mutagenicitatea și efectul carcinogen sînt demonstrate)

TOXICITATEA CARDIACĂ- ASPECTE CLINICE

Toxicitatea cardiovasculară -se manifestă sub două forme clinice:

– cardiotoxicitate acută/ subacută

– cardiotoxicitate tardivă (cronică)

Cardiotoxicitatea acută/subacută

Poate apărea în orice moment și indiferent de doză, mai frecvent ca modificări ECG și tulburări de ritm, de obicei constituind o problemă clinică minoră.

Modificările caracteristice cardiotoxicității aute sînt expuse în tabelul 3.3.

Tabel 3.3 Modificări ECG induse de doxorubicină la 45 pacienți

Până la 3% din pacienți dezvoltă diverse aritmii în câteva ore după administrarea de doxorubicină- iar în primele 24 de ore – 20-24% din pacienți (cel mai frecvent extrasistole ventriculare) (4).

Modificările ECG descrise pot regresa rapid în 50% din cazuri, persistă în 30% și se pot eventual agrava la continuarea chimioterapiei în 10% din cazuri. Anomaliile descrise nu au valoare prognostică ( nu influențează în nici un fel posibilitatea unui efect cardiotoxic cronic ulterior).

Miopericardita este (rareori) versantul “sumbru” al cardiotoxicității acute/ subacute. Survine de obicei înprimul sau al doilea ciclu de tratament. Apariția sa este imprevizibilă.

Relativ frecvent evoluează letal. Uneori evoluția este parțial regresivă (cu insuficiență cardiacă persistentă).

Moartea subită (un singur caz descris în literatura de specialitate)

Cardiotoxicitatea tardivă (cronică)

Constă într-o miocardiopatie toxică, dependentă de doză, progresivă, cu decompensare cardiacă globală (cu predominența tipului stâng). Este mai frecventă decât formele de cardiotoxicitate acută și reprezintă- clinic- cea mai importantă formă de cardiotoxicitate indusă de antracicline. De obicei apare în primul an după terminarea tratamentului, și afectează ~3% din pacienți la doze cumulative sub 550 mg/ m2, ~7% pentru doze cumulative de 550-600 mg/ m2 și ~25% pentru 650-700 mg/ m2. (1, 10 )

Astfel s-a ajuns la conceptul de doză totală cumulativă maximală recomandată pentru fiecare tip de antraciclină (vezi tabelul 3.1).

Manifestările de insuficiență cardiacă apar, în medie, la 25-60 zile de la sfârșitul tratamentului (extreme: 0-320 zile) (13).

Diverși autori apreciază mortalitatea la pacienții cu toxicitate cronică indusă de antracicline la 50-79%; date recente (28) susțin un prognostic mai bun (recuperare clinică în până la 60% din cazuri) sub tratament cu diuretice-inhibitori ai enzimei de conversie.

Cardiotoxicitatea întârziată

A fost studiată în principal la pacienții tratați cu antracicline în copilările, și care dezvoltă insuficiență cardiacă sau tulburări de ritm la distanță față de terminarea tratamentului (2-15 ani).

LEZIUNI ULTRASTRUCTURALE MIOCARDICE

Biopsiile endomiocardice, studiate în microscopie electronică, relevă două tipuri de leziuni:

dilatare (uneori progresivă) a reticulului endoplasmic, în prezența unor mitocondrii normale

pierdere miofibrilară de actină și miozină, cu tumefiere a mitocondriilor, care pot conține cristale compacte și benzi Z periferice.

Ulterior apare degenerescență vacuolară a sarcoplasmei și necroză a miocitelor, cu fibroză secundară.

Aceste anomalii stau la baza unui scor de gravitate 0-3 (15) – expus în

tabelul 4.

Tabelul 3.4 Scala morfologică a cardiotoxicității la antracicline

(după Billingham și Bristow)

MECANISMUL CARDIOTOXICITĂȚII ANTRACICLINELOR

După majoritatea autorilor (1, 10, 13) acțiunea cardiotoxică a antraciclinelor este datorată formării de radicali liberi sau de superoxid O 2-, care afectează membranele celulare, acest efect fiind independent de acțiunea antineoplazică.

Alți autori (29) susțin o cardiotoxicitate directă a antraciclinelor la nivel membranar. Pot interveni citokinele proinflamatorii- IL 2, IL 1, TNFα, inhibarea genei miofibrilelor, factori de activare a plachetelor, prostaglandinelor și o disfuncție adrenergică incluzând un proces de “down regulation” a β-receptorilor miocardici.

Factori de risc

Fiziologici:

vârsta (risc semnificativ la >70 ani sau la < 4 ani

sexul (femeile: risc dublu față de bărbați- prin compoziție corporală diferită- antraciclinele nu sînt solubile în grăsimi- și prin disfuncție farmacocinetică).

rasa (negrii- risc X 2-3 mai mare)

Fiziopatologici:

Antecedente cardiovasculare: (arteriopatie cronică obliterantă, boală coronariană, HTA; cardiomiopatiile decompensate și infarctul miocardic recent (3 luni) constituie contraindicații absolute ale antraciclinelor.

Interacțiunile medicamentoase:

radioterapia mediastinală anterioară ( limitează doza totală de doxorubicină la 400 mg/ m2)

administrarea concomitentă de dacarbazină, bleomicină, ciclofosfamidă, actinomicină D, mitomicină C, amsacrină

posibil (dar nu și demonstrat)- asocierea de 5-Fluorouracil

Factori de risc legați de medicament:

Doza cumulativă- după Van Hoff la pacienți cu doză totală de doxorubicină sub 550 mg/m2 frecvența insuficienței cardiace este între 0,1 -0,3, iar pentru o doză totală între 560-1150 mg/m2 incidența insuficienței cardiace ajunge la 30%

Modul de administrare

În mod obișnuit se aplică cicluri la 3-4 săptămâni interval, cu administrare în tubulatura de perfunzie i,v. În minimum 5 minute- fără a fi necesară o perfuzie prelungită

Unii autori (43) consideră că manifestările cardiotoxice precoce pot fi diminuate prin fracționarea dozei și prelungirea duratei de perfuzie (scade intensitatea vârfurilor de concentrație plasmatică)- iar incidența miocardiopatiei ar putea fi scăzută la pacienții care primesc doze mai mici- zilnice față de cei care primesc o doză mare la 3 săptămâni.

Modalități de prevenire a cardiotoxicității

ECG repetată- valoare modestă. Criteriul diminuaării cu 30% a amplitudinii compelxului QRS (Van Hoff, 1982) este tardiv sau inutil.

Radiografia toracică și markerii biochimici miocardici nu au valoare predictivă

Echocardiografia o diminuare a fracției de scurtare cu ≥ 25% sau o scădere relativă cu 25% față de valoarea inițială (92), ca și creșterea diametrului diastolic al ventriculului stâng la 60 mm semnalează necesitatea sistării tratamentului.

Modificările funcției diastolice ar fi, după alți autori (113) mai precoce și mai fiabile.

Fracția de ejecție izotopică

O scădere a acesteia sub 45% sau o diminuare de 20 % dobândită sub tratament.

Dacă după a 2-a cură de chimioterapie fracția de ejecție scade cu peste 14%, riscul cardiac peste 6-12 luni este semnificativ crescut (Ferrari, 1993).

Biopsia endomiocardică

Folosind clasificarea histologică semicantitativă (tabel), stadiul III arată un grad cert de cardiotoxicitate, care impune sistarea tratamentului; stadiul II se întâlnește la majoritatea pacienților ca5re au primit deja o doză totală de 500 mg/m2- și necesită o supraveghere atentă pentru continuarea terapiei.

Oricum, utilizarea acestei metode invazive este limitată.

DIMINUAREA CARDIOTOXICITĂȚII ANTRACICLINELOR PRIN MEDICAMENTE CARDIOPROTECTOARE

Este o posibilitate studiată în ultimii ani.

Produși anti-radicali liberi:

Prenilamină

Coenzima Q active în vitro, dar fără eficiență în diverse studii clinice

N-acetilcisteina

Vitamina E

AMIFOSTINA și metabolitul său activ WR-1065 (forma activă defosforilată eliberată de fosfataza alcalină din membrana plasmatică celulară) pot prelua in vitro ionii superoxid, dar eficiența in vivo nu a fost clar demonstrată. Ea are în plus o toxicitate proprie (hipotensiune arterială, diverse manifestări digestive și tulburări electrolitice).

DEXRAZOXANUL- stereoizomerul dextrogir al razoxanului (medicament cu acțiune foarte slabă antineoplazică) acționează la nivel molecular ca un chelator al fierului ionic (are de altfel o structură asemănătoare cu a EDTA). Astfel este inhibată formarea de compuși doxorubicină-fier-ADN stabili, care declanșează formarea de radicali liberi.

Studiul clinic efectuat de Speyer (1988) a arătat reducerea semnificativă a cardiotoxicității la paciente cu neoplasm mamar avansat, la care doza cumulativă de doxorubicină a depășit 450 mg/ m2 (cardiotoxicitatea diminuă cu 24% la lotul tratat față de 4% la pacientele care nu au primit dexrazoxan.

Ulterior Wiseman și Spencer (1998) confirmă datele lui Speyer.

Menționăm că dexrazoxanul “contribuie” cu efecte secundare proprii la cele ale chimioterapiei: greață, vărsături repetate, și mai ales neutropenie.

În concluzie, asocierea dezrazoxanului permite administrarea mai multor cicluri de chimioterapie și a unei doze cumulative crescute de doxorubicină, și ar trebui utilizat la bolnavii care au depășit o doză totală cumulată de 300 mg/ m2 doxorubicină.

Alte antracicline

Epirubicina – cu activitate citotoxică superpozabilă doxorubicinei, pare mai puțin cardiotoxică- doza cumulativă medie care produce insuficiență cardiacă ar fi de ~ 1100 mg/ m2.

Idarubicina – produs lipofil, care poate fi administrat și oral, și intravenos, pare a avea o cardiotoxicitate inferioară doxorubicinei- pentru administrarea pe cale orală.

Mitoxantrona – echivalentă terapeutic cu doxorubicina în tratamentul limfoamelor nonhodgkiniene, dar ușor inferioară în cazul neoplasmului mamar metastatic, este net inferioară doxorubicinei ca potențial cardiotoxic- sub 2% incidență a insuficienței cardiace (Abraham, 1996).

Preparatele lipozomale de doxorubicină – în acestea, doxorubicina este “încapsulată” în particule alcătuite dintr-un dublu strat fosfolipidic, ceea ce o protejează de degradarea chimic- enzimatică și scade captatea acesteiea de țesuturile normale (consecințe farmacocinetice: timp de înjumătățire prelungit, concentrație plasmatică și volum de distribuție scăzute).

Incidența cardiotoxicității induse de forma lipozomală este mai scăzută la doze cumulative totale sub 550 mg/ m2.

Perspective terapeutice în insuficiența cardiacă congestivă indusă de antracicline

Până la introducerea inhibitorilor enzimei de conversie (IEC) în tratamentul insuficienței cardiace induse de antraciclină, decesul suevenea la ~ 75 % din cazuri, în ciuda ameliorării simptomatice notabile (diminuarea edemelor și dispneei) sub tratament “clasic” (cardiotonice, furosemid, spironolactonă).

Tratamentul cu IEC (Jensen, 1996) aduce în plus față de ameliorarea parametrilor clinici și hemodinamici și o scădere semnificativă a mortalității (sînt descrise 8 cazuri de insuficiență cardiacă congestivă clasa III-IV la care tratamentul cu IEC a normalizat fracția de ejecție la 50% din pacienți și a redresat-o la valori ușor subnormale la restul, o singură pacientă decedând prin insuficiență cardiacă congestivă; la celelalte, supraviețuirea a fost comparativă cu cele care nu au dezvoltat insuficiență cardiacă).

Se discută utilitatea utilizării preventive a IEC- fie în paralel cu tratamentul antineoplazic, fie imediat după oprirea acestuia.

CARDIOTOXICITATEA ANTINEOPLAZICELOR ALCHILANTE

CICLOFOSFAMIDA- indicațiile terapeutice sînt enunțate în tabelul 3.5.

Tabelul 3.5 SPECTRUL TERAPEUTIC AL CICLOFOSFAMIDEI

Efectul nedorit major care duce la limitarea dozei este supresia medulară. Alte efecte secundare relativ frecvente sînt alopecia (completă, dar reversibilă), cistita hemoragică, tulburări gastriintestinale, hiperpigmentație cutanată, tulburări electrolitice.

Toxicitatea ciclofosfamidei este acută, independentă de doza cumulativă, și se manifestă practic exclusiv la doze mari (peste 120-250 mg/ kg/ zi), administrate cîteva zile). Incidența toxicității miocardice, la aceste doze, este de 8-20% la adult și aproximativ 5% la copil (61).

ASPECTE CLINICE

Tulburări de ritm:

Bradicardie sinusală susținută: ore

Tahicardie sinusală susținută: ore

Tahicardie paroxistică supraventriculară

Tahicardie ventriculară nesusținută

(afectează ~ 50% din pacienții tratați cu doze mari- în pregătirea grefei de măduvă osoasă (56), în general în cadrul unui tablou de miocardită sau insuficiență cardiacă congestivă).

Miocardita/ pericardita

Clinic:

dureri precordiale

revărsat pericardic (fibrinos sau hemoragic)

tamponadă cardiacă

Sînt asociate exclusiv unui tratament cu doze mari de ciclofosfamidă, pot evolua letal în 10-15% din cazuri (61).

Insuficiența cardiacă

Afectează 10-15% din pacienții tratați cu doze mari, apare în primele 3 săptămâni de la începutul tratamentulu, mortalitatea este de 10-15% (examenul anatomo-patologic decelează necroză hemoragică a miocardului (Gottdiener, 1981)).

Atunci când manifestările cardiotoxice evoluează relativ, dispariția simptomelor are loc în 2-14 zile.

MODIFICĂRI ECG

microvoltaj (asociat în peste 50% din cazuri cu fenomene de insuficiență cardiacă)

supradenivelare a segmentului ST

negativarea undei T

Ele apar la 1-3 zile de la administrarea ciclofosfamidei și retrocedează în 1-7 zile (Hochster, 1995).

MODIFICĂRI ECHOCARDIOGRAFICE

creșterea indexului masei ventriculare stîngi

scăderea fracției de scurtare

(modificarea funcției sistolice la ~ 50% din pacienți- reversibilă).

MODIFICĂRI ANATOMO-PATOLOGICE

Îngroșarea peretelui ventriculului stâng

Creșterea masei cardiace

Edem interstițial

Necroză hemoragică a miocardului

Microtromboze capilare

Mecanismele cardiotoxicității

Sînt relativ neclare. Diverși autori (73, 82, 103) incriminează leziunile vasculare (microtromboze) care ar crește extravazarea de plasmă, eritrocite și ciclofosfamidă la nivelul miocardului.

Raolul vasospasmului/ ischemiei miocardice este neclar.

Factori de risc

Dozele mari de ciclofosfamidă

(peste 1,5 g/m2-zi sau peste 120 mg/ kg)

Radioterapia anterioară sau concomitentă

Tratamente anterioare cu alte medicamente cardiotoxice (antracicline)

Profilaxie și tratament

Nici o metodă (ECG seriale, echografie cardiacă, PET, etc) nu are valoare predictivă satisfăcătoare; o creștere în greutate de peste 2 kg în mai puțin de 48 de ore este desigur un semn al instalării unei insuficiențe cardiace congestive (tardiv!).

Toxicitatea cardiacă acută a ciclofosfamidei nu poate fi prevenită printr-un tratament specific; insuficiența cardiacă odată instalată poate fi tratată cu diuretice, cardiotonice și IEC.

IFOSFAMIDA

Activă în tratamentul cancerului pulmonar și al unor sarcoame, manifestă o cardiotoxicitate dependentă de doză: insuficiența cardiacă apare la 10% din pacienții tratați cu o doză peste 12,5 g/m2, 30% la pacienții tratați cu peste 16 g/m2 și 60% la o doză de 18 g/m2.

Simptomele de insuficiență cardiacă apar în 1-3 săptămâni de la începutul tratamentului, stoparea acestuia ducând la regresia manifestărilor în 5-10 zile (sub tratament).

Alte manifestări ale xardiotoxicității:

Tahicardii ventriculare

Tahicardii supraventriculare

Modificări ECG: microvoltaj QRS, ST supra/ subdenivelat, negativarea undei T.

Cardiotoxicitatea ifosfamidei ar putea fi potențată de efectul ei nefrotoxic (ifosfamida scade filtrarea glomerulară- insuficiența cardiacă este constant precedată de creșterea creatininei serice).

Constituie probabil un factor de risc tratamentul anterior cu antracicline.

CISPLATINA

Se constată rareori tulburări de ritm supraventriculare, modificări ECG, bloc major de ramură stângă, insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic.

MITOMICINA C

Induce rareori o cardiotoxicitate tardivă, dependentă de doză (peste 40 g/m2), manifestată prin:

Insuficiență cardiacă (regresivă sau persistentă)

Hipertensiune malignă cu afectare renală (Creech 1983).

CARMUSTINA (BCNU)

Cardiotoxicitate legată de doza cumulativă, rară, manifestată prin:

Dureri toracice

Hipotensiune arterială

Tahicardie sinusală persistentă

Modificări ST-T

CLORMETINA

Câteva cazuri descrise (Hartmann, 1981), la doze foarte mari, manifestată prin tahicardie sinusală persistentă, extrasistole supraventriculare.

BUSULFANUL

Sînt descrise doar 2 cazuri de fibroză endocardică ( ) și unul de tamponadă cardiacă.

CARDIOTOXICITATEA TOXICELOR FUSULUI

PACLITAXELUL

Este utilizat în tratamentul neoplasmelor de sân, pulmon și ovar.

Manifestări clinice:

Bradicardie sinusală de obicei asimptomatică la 5% din paciență

Hipotensiune arterială moderată la 15-20% din paciență

Tulburări de conducere atrio-ventriculară (rarisime)

Tulburări de ritm ventricular (sub 0,3%)- frecvent asimptomatice

Tulburări de ritm supraventricular (0,25%)- frecvent asimptomatice

Insuficiență cardiacă congestivă, angină pectorală, infarct miocardic- cazuri izolate, rarisime (Rowinsky, 1991; Jekunen, 1994).

MECANISMUL CARDIOTOXICITĂȚII

Este neclar; au fost implicate:

Cromoforul EL (vehiculul inițial al substanței active), care ar induce o eliberare de histamină; acesta stimulând receptorii H1 și H2 miocardici produc vasoconstricție coronariană și efect cronotrop pozitiv.

ALCALOIZII VINCA

Vincristina, vinblastina, vindesina și vinorelbina pot cauza:

Dureri anginoase

Disfuncție ventriculară stângă→ insuficiență cardiacă, edem pulmonar acut

Modificări de repolarizare ECG

Infarct miocardic acut

Hiper/ hipotensiune arterială

Factori de risc: antecedente de HTA sau cardiopatie ischemică cronică, sexul masculin.

Oricum, toxicitatea cardiacă indusă de alcaloizii vinca este foarte rară.

INHIBITORII DE TOPOIZOMERAZĂ

ETOPOZIDUL ȘI TENIPOZIDUL pot produce:

Hipotensiune arterială (la administrare rapidă)

Dispnee

Dureri anginoase

Tulburări de ritm

Bleomicina, vinblastina, cisplatina-pot, în cazuri rare, fi responsabile de manifestări cardiotoxice asemănătoare.

CARDIOTOXICITATEA ALTOR ANTINEOPLAZICE

AMSACRINA

Este, foarte rar, responsabilă de toxicitate cardiacă acută, independentă de doza cumulativă totală.

Manifestări clinice:

Modificări ECG (în special QT prelungit)

Tahicardie ventriculară (inclusiv torsada vârfurilor)

O cadiomiopatie cu evoluție cronică

Frecvența globală a cardiotoxicității este apreciată la sub 1%, iar a aritmiilor~ 0,5% (Pai și Nahata, 2000).

Hipopotasemia este probabil un factor de risc independent (în special pentru tulburările de ritm).

PENTOSTATINA

Folosită în tratamentul leucemiei cu celule păroase, poate fi responsabilă (la 5% din pacienți) de:

Tulburări de conducere

Tahi și bradiaritmii

Insuficiență cardiacă

L-ASPARAGINAZA

Deși dă frecvent tulburări de coagulare (prelungește INR), cardiotoxicitatea este foarte rară (1-2 cazuri de infarct miocardic).

TRASTUZUMAB (HERCEPTIN)

Este un anticorp monoclonal împotriva receptorului factorului de creștere epidermală uman (HER-2) utilizat în neoplasmul mamar metastatic. S-au constatat cazuri de insuficiență cardiacă congestivă la 7% din pacienții tratați exclusiv xu Herceptin și ~ la 20% din cei tratați în asociere cu antracicline și ciclofosfamidă.

BIOMODULATORI

INTERFERONUL α

Utilizat în leucemia mieloidă cronică, sarcomul Kaposi și leucemia cu celule păroase, poate fi ocazional responsabil de:

Hipotensiune arterială moderată (5%)

Hipertensiune (1%)

Tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilație atrială (1-2%)

Dureri precordiale (2-3%)

Cardiomiopatie dilatativă relativ severă

Infarct miocardic (foarte rar)

Cardiomiopatia dilatativă aparev la zile-săptămâni după administrarea de doze mari de interferon α.

Asocierea cu antraciclinele sau cu IL2 crește riscul de cardiotoxicitate.

Interleukina 2 (IL2)

Folosită în tratamentul melanomului malign și al cancerului renal. Cardiotoxicitatea se manifestă prin:

Hipotensiune arterială

Aritmii (10%)

Dureri anginoase (3-4%)

Infarct miocardic (1%)

Cardiomiopatie cu scăderea fracției de ejecție

Toxicitatea este dependentă de doză; histopatologic se constată uneori miocardită cu degenerescența miofibrilelor și focare de necroză miocardică (Kruit, 1994).

Mecanismul cardiotoxicității este probabil eliberarea de citokine secundare: IL2, IL6, TNFα, Interferonγ (Tolbe, 1999).

C A P I T O L U L 4

SINDROMUL DE CARDIOTOXICITATE

INDUS DE

5-FLUOROURACIL

5-FU – STRUCTURĂ, MOD DE ACȚIUNE,

UTILIZARE CLINICĂ

5-FU este un citostatic sintetizat în 1957, relativ specific pentru faza S a ciclului celular, și aparține grupei fluoropirimidinelor, clasa antimetaboliți (structura chimică e prezentată în figura 1).

Fig 4.1 STRUCTURA 5-FU

Are o utilizare largă în cancere digestive, de ovar și sân (Tabelul 4.1)

Tabelul 4.1 5-FU, INDICAȚII TERAPEUTICE

Poate fi administrat în perfuzie continuă, intravenos (bolus), topic și local (la nivelul seroaselor).

MOD DE ACȚIUNE

Uracilul are un rol important (și dublu) la nivelul țesuturilor cu creștere rapidă:

a) Ca precursor al timinei, necesar în sinteza ADN (pe calea timidilat-sintetazei) și

b) Intrând în structura ARN

5-FU, prin analogie structurală cu bazele pirimidinice înlocuiește uracilul, ducând la formarea fluorourouridin monofosfatului (FUTP) și 5-fluorodeoxiuridina monofosfat )Fd UMP). Aceasta din urmă se leagă de timidilat sintetaza în prezența 6-metilen-tetrahidrofolatului, blocând metilarea uracilului (adică formarea de timină), fapt ce scade sinteza ADN-ului, ceea ce inhibă proliferarea celulară- practic provocând decesul celulei (Santi, 1974).

Suplimentar, 5-FU poate fi ribozilat în fluorouridilat monofosfat (FUMP) și acesta, prin fosforilare secvențială formează 5-fluorouridilat trifosfat (5-FUTP) care este încorporat în ARN, perturbând sinteza acestuia (și generând “erori de lectură” a codului, cu producere de coenzime ineficiente și de ribozomi imaturi).

Prezența folaților reduși accentuează acțiune 5-FU asupra timidilat-sintetazei (Thyss, 1998)- fapt utilizat în terapeutică.

Mecanismul de acțiune a 5-FU este schematizat în Fig. 2.

Fig.4.2 Metabolismul 5-FU (Robben, 1993)

FU FUR FUMP FUDP FUTP ARN (FU)

5- fluorocitozină

FUdR FdUMP FdUDP FdUTP DNA (FU)

Folați reduși

d-UMP TMP TDP TTP DNA

FU = fluorouracil FUR = Fluorouridină FUMP = fluorouridinmonofosfat

FUDP = Fluorouridin difosfat FUTP = fluorouridin trifosfat dU = deoxiuridină

1 = uridin fosforilazlază

2 = uridinkinază

3 = oroatfosforibozil transferază

4 = timidinfosforilază

5 = timidinkinază

6 = timidilat sintetază

TOXICITATEA 5-FLUOROURACILULUI

TOXICITATE GENERALĂ

HEMATOLOGICĂ:

– leucopenie

– trombocitopenie

– anemie

Leucopenia e maximă la 10-20 zile de la administrare și se corectează în 30 zile. Trombocitopenia e maximă la 7-17 zile.

Toxicitatea hematologică depinde de modalitatea de administrare a 5-FU- scade la administrarea în perfuzie prelungită (dar se accentuează toxicitatea digestivă !)

DIGESTIVĂ:

– diaree

– stomatită

– ulcerații gastro intestinale

– hemoragie digestivă

– greață, vărsături

Diareea este cea mai frecventă, e reversibilă la 7-10 zile după adminictrare; apare mai des la administrarea în perfuzie a 5-FU. Greața și vărsăturile sînt foarte rare.

Toxicitatea digestivă pare accentuată de administrarea de acid folinic (Piettre, 1990).

Ulcerul gastrointestinal, hemoragiile digestive și diareea severă necesită de obicei întreruperea tratamentului.

ALTE MANIFESTĂRI ALE TOXICITĂȚII 5-FU

– alopecie (minimă)

– toxicitate oculară (conjunctivită, blefarită)

– toxicitate cutanată (eritrodermie palmo-plantară, onicodistrofie)

– neurotoxicitate centrală

MANIFESTĂRI ALE CARDIOTOXICITĂȚII 5-FU

Suspectată de Gaveau (1969), descrisă de Dent și Mc Call (1975) pe câteva cazuri, cardiotoxicitatea indusă de 5-FU își intră definitiv în drepturi o dată cu studiul lui Robben (1993) care trece în revistă literatura medicală și 134 cazuri de cardiotoxicitate la 5-FU, introduce termenul de sindrom de cardiotoxicitate indus de 5-fluorouracil, delimitează spectrul clinic al cardiotoxicității, discută mecanismele acestuia și posibilitățile de prevenire și tratament (121).

Suplimentar, autorul citat consideră că problema cardiotoxicității 5-FU este serios subevaluată.

Dacă Labianca (1982) evalua incidența cardiotoxicității la ≈ 1,6%, în ultimii ani diverși autori (7, 11, 37, 48) o estimează la 2-12%, cu o mortalitate ce poate ajunge la 12-16 % la cei afectați (57, 89, 98, 126).

Cu o mare probabilitate 5-FU fiind și cel mai folosit medicament antineoplazic ( Thyss, 1998)) este responsabil de cele mai multe cazuri de cardiotoxicitate induse de citostatice în prezent.

SPECTRUL CLINIC AL CARDIOTOXICITĂȚII

INDUSE DE 5-FLUOROURACIL

Cel mai frecvent- aproape tipic după Robben (1993) apare durerea retrosternală cu sau fără acuze de însoțire (greață, vărsături, transpirații, neluniște, dispnee), dar afectarea cardiacă îmbracă un spectru larg, da la modificări ECG a(sau pauci)simptomatice, la infarct miocardic, șoc cardiogen sau moarte subită.

Durerile precordiale

Sînt manifestarea cea mai frecventă a sindromului de cardiotoxicitate pentru Robben (1993), De Forni (1991), Slim (1999):~ 90%.

Ele pot îmbrăca aspectul anginei clasice de efort, dar mai frecvent sugerează un angor instabil, durata lor putând atinge câteva ore. Destul de frecvent, caracterul lor este relativ atipic. De obicei debutează în primul ciclu de chimioterapie (70-80%) în a 3-a zi. Robben relatează că angina apare la 89% din cazurile de cardiotoxicitate, la un interval sub 72 ore la 33% din cei afectați, în jur de 15% și după 72 ore la 48%.

Modificările electrocardiografice sugestive de ischemie apar la aproximativ 80% din aceștia, dar și la 30% din pacienții fără durere precordială, dar cu un alt gen de afectare clinică.

Toți autorii subliniază caracterul înalt reproductibil al durerilor precordiale la reluarea tratamenului (care este riscantă și contraindicată !). Majoritatea cazurilor evoluează favorabil la întreruperea tratamentlui cu 5-FU.

Terapia cu nitroglicerină (sublingual sau în perfuzie) sau blocante ale canalelor de calciu pare ineficientă; administrarea de morfină și heparinizarea pacienților pare utilă. Încercarea de a preveni această formă de cardiotoxicitate prin tratament “profilacti” cu nitriți și blocante ale canalelor de calciu nu a dat rezultate concludente. Pe diverse serii de pacienți tratați cu 5-FU, incidența durerii anginoase se situează între 1, 6 și 18%. Nu se constată diferențe între cei tratați în monoterapie cu 5-FU versus polichimioterapie. Importanța existenței unor antecedente de afectare coronariană este diferit apreciată de diverși autori (6, 47, 121, 139).

Infarctul miocardic

Anand (1994) descrie la un lot de 38 pacienți cu sindrom de cardiotoxicitate, 7 cu infarct miocardic (18%), iar Sorbette (1992) regăsește 3 cazuri din 29 afectate de cardiotoxicitate (10%).

Subliniem că există cazuri bine documentate în literatură- Mizumo, 1994, Kleiman, 1987, în care analiza atentă a unor pacienți suspectați inițial de infarct miocardic (coronarografie, curba CK, examen anatomopatologic) au demonstrat că afectarea miocardică era de fapt de tip “miocarditic” !

MODIFICĂRI ELECTROCARDIOGRAFICE

Pot fi (destul de frecvent) un semnal asimptomatic al cardiotoxicității. Unii autori le consideră un stadiu subclinic de cardiotoxicitate, cu posibilă valoare predictivă pentru o cardiotoxicitate clinic severă în cazul continuării polichimioterapiei (Bourgeois, 1993).

Cel mai frecvent aspectul ECG sugerează ischemie miocardică (supra sau mai frecvent – subdenivelare a segmentului ST, negativarea undei T, prelungirea intervalului QT, scăderea amplitudinii complexului QRS, diverse tulburări de ritm și/ sau de conducere (mai rare).

Tulburările de repolarizare sînt estimate la ~ 60% din cazuri de către De Forni (1991) și la peste 30% din cazuri de Bourgeois (1995). În general ele retrocedează în ore-zile după terminarea tratamenului. Majoritatea autorilor nu consideră necesară oprirea tratamenului cu 5-FU în cazul unor modificări ECG asimptomatice, dar subliniază necesitatea supravegherii atente a acestor pacienți în cadrul curelor ulterioare de chimioterapie.

ȘOCUL CARDIOGEN

Sorbette descrie 2 pacienți cu șoc cardiogen pe o serie cu 29 cazuri de cardiotoxicitate. Escudier relatează 1 caz de șoc cardiogen letal (considerat ca foarte rar) la un pacient retratat cu 5-FU după un episod inițial de cardiotoxicitate (!).

Alte cazuri sînt relatate de Grandishar (1990) și Bourgeois (1993) la ultimul autor, acomplicând evoluția unui infact miocardic sau a unei insuficiențe cardiace severe.

HIPOTENSIUNEA ARTERIALĂ

De Forni (1991) relatează o incidență de 20% (6 din 29 de cazuri de cardiotoxicitate) cu evoluție bună după repleție volemică și/ sau (rar) la vasopresoare.

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

Propusă, cași tahicardia sinusală, ca mecanism posibil al cardiotoxicității (creșterea necesarului de oxigen) a fost rareori observată de diverși autori (83, 103).

MIOCARDITA ACUTĂ

Sesson (1994) descrie 2 cazuri de miocardită acută (mimând într-un caz, ischemie miocardică, în altul manifestările fiind cele ale unui șoc cardiogen ireversibil).

Cazuri asemănătoare au fost descrise și de Robben (1993), Sokoup (1978), Millward (1988), Kuropkat (1999).

INSUFICIENȚA CARDIACĂ/ EDEMUL PULMONAR ACUT

Au fost descrise cazuri de către De Forni (1991), Sorbette (1992), Robben (1993), Clavel (1988) ș.a. Evoluția este în general regresivă, tratamentul cu diuretice și inhibitori ai enzimei de conversie fiind util.

MOARTEA SUBITĂ

Cazuri izolate de moarte subită imputabil4e tratamentului cu 5-FU sînt tot mai frecvent citate în literatură, frecvenșa relatată de diverși autori (din totalul pacienților cu sindrom de cardiotoxicitate) fiind însă extrem de variabilă: 1,4%- De Forni, 1991, sub 2% -Labianca, 1982, 10%- Sorbette, 1992, 12,5%, 5%- Anand, 1994.

TULBURĂRI DE RITM ȘI/ SAU DE CONDUCERE

Sînt estimate ca având o incidență inferioară crizelor anginoase; au fost descrise: extrasistole ventriculare, tahicardii ventriculare sau supraventriculare (susținute/ neusținute), fibrilație atrială sau ventriculară, bloc de ramură tranzitor, rareori bloc atrioventricular complet, uneori alungirea intervalului QT.

Becker avansează o incidență de 38% a tulburărilor de ritm la pacienții cu cardiotoxicitate, Bourgeois (1993) o incidență de aproximativ 50%.

În general tulburările de ritm evoluează rapid regresiv la întreruperea tratamentului cu 5-fluorouracil. Adeseori sînt asimptomatice (depistate la înregistrări ECG repetate sau prin monitorizare Holter).

MECANISME POSIBILE ALE CARDIOTOXICITĂȚII 5-FU

TEORIA AUTOIMUNĂ

Este de interes mai degrabă istoric. Lang – Stevenson (1975) consideră plauzibilă dezvoltarea unui răspuns autoimun indus de complexe 5-FU-celulă miocardică sau 5-FU- alte componente tisulare; o altă variantă- celulele legate de 5-FU declanșează un răspuns inflamator întreținut ulterior de limfokine. Ca argumente de susținere autorii menționează efectul favorabil al corticoterapiei (neconfirmat de nici un alt autor !), posibilitatea interpretării declanșării simptomelor cardiace la câteva zile de la începutul tratamentului ca o reacție autoimună întârziată (dar dispersia temporală a debutului cardiotoxicității e mult prea mare) și demonstrarea experimentală a fixării 5-FU marcat (C14) la nivelul miocardului (aspect care pledează mai degrabă pentru o toxicitate directă, de tip “ miocarditic “ a 5-FU.

SPASMUL CORONARIAN

Mulți autori (2, 7, 20, 37) promovează acest mecanism pentru explicarea durerilor anginoase și modificărilor ECG. Dar faptul că durerea anginoasă declanșată de 5-FU este deseori rezistentă la tratamentul cu blocante ale canalelelor de calciu sau/ și nitriți nu pledează pentru mecanismul spastic.

Suplimentar, reintroducerea 5-FU în perfuzie în timpul coronarografiei la pacienți cu un episod de cardiotoxicitate recent nu a declanșat spasm coronarian. (Becker, 1999).

ROLUL ENDOTELINEI

Este o prelungire a ipotezei vasospasmului. Thyss (138) a propus endotelina (ET-1) ca posibil mediator al cardiotoxicității 5-FU prin efectul său vasoconstrictor coronarian- și a constatat valori plasmatice foarte mari ale ET-1 la 8 pacienți cu sindrom de cardiotoxicitate. Ulterior și alți autori (120, 140) descriu câteva cazuri asemănătoare. Însă alți autori nu regăsesc corelația ET-1 crescută- cardiotoxicitate, și este neclar oricum dacă eliberarea de ET-1 la nivelul unor coronare normale e cauza reală a anginei sau dacă nu e decât consecința afectării cardiace de către 5-FU.

AFECTAREA METABOLISMULUI CELULAR MIOCARDIC

Robben (1993) discută posibilitatea ca 5-FU să afecteze direct metabolismul celular, inițiind astfel o variantă de boală coronariană ischemică; 5-fluoroacetatul format la nivel hepatic este cardiotoxic, producând o depleție a fosfaților macroergici (121). Fluorocitratul, format din fluoroacetat poate inhiba cilul Krebs (de Forni).

Teoretic, aceste mecanisme pot explica ischemia miocardică difuză, dar se ridică problema neafectării prin același mecanism și a altor organe. Rămâne neexplicată și distribuția într-un singur teritoriu coronarian a modificărilor ECG.

DEFICITUL DE DIHIDROPIRIMIDIN-DEHIDROGENAZĂ (DPD)

DPD este enzima limitantă a catabolismului uracilului și timidinei, și în plus e responsabilă de degradarea 5-FU.

Un deficit al DPD duce, prin urmare, la un clearance prelungit al 5-FU și la accentuarea toxicității acestuia (33, 41).

Dar măsurarea activității DPD înainte de tratamentul cu 5-FU nu a reușit să prezică apariția fenomenelor de cardiotoxicitate sau necesitatea diminuării dozelor de 5-FU (efectele cardiotoxice nu depind “proporțional” de nivelele serice ale 5-FU; probabil sînt necesare alte condiții suplimentare față de deficitul de DPD pentru a se declanșa cardiotoxicitatea).

Lezarea celulelor endoteliale

Studii experimentale (36) pe celule endoteliale în cultură și la nivelul endoteliului arterelor mici la iepuri au constatat leziuni semnificative endoteliale (denudare, acumulare plachetară, formare de fibrină) care sînt maxime în a 3-a zi după tratamentul cu 5-FU (observații experimentale care se suprapun cronologic cu semnele clinice de cardiotoxicitate la om).

La 7 zile modificările sînt mai importante, ulterior regresând spre normal. Autorii consideră că efectul trombogen al 5-FU, secundar acțiunii sale citotoxice asupra endoteliului, este mecanismul fiziopatologic major care stă la baza cardiotoxicității induse de 5-FU.

Extrapolarea la om a datelor expuse e problematică; aspectele coronarografice și anatomopatologice (la pacienții decedați) nu arată de regulă modificări endoteliale la nivelul coronarelor (14).

ISCHEMIA MIOCARDICĂ INDUSĂ DE 5-FLUOROURACIL

Argumente:

Caracterul (uneori) tipic anginos al durerii

Relația temporală a modificărilor ECG “tipice”

Răspunsul (inconstant) al durerii la nitroglicerină sau opiacee

Recurența acuzelor la neadministrarea de 5-FU

Posibilitatea evoluției către infarct miocardic

Modificări frecvente la monitorizarea Holter (ischemie silențioasă)

Disfuncție ventriculară stângă reversibilă indusă de 5-FU (asemănătoare cu „stunned myocardium”

De subliniat că, de fapt, rezultatele studiilor Holter nu susțin ipoteza ischemică; disfuncțiea ventriculară este frecvent globală; recurența simptomelor la readministrarea 5-FU e compatibilă cu aproape toate ipotezele.

În plus, acumularea de 5-FU se face la nivelul miocardului, nu la nivelul endoteliului vascular (coronarian).

Creșterea cererii de oxigen la nivelul miocardului

Este de fapt o variantă a teoriei ischemiei induse; se consideră (31), pe baza unor studii experimentale, că 5-FU are efecte cronotrop și inotrop pozitive și crește frecvența cardiacă episodic (la om).

PREZENȚA UNOR PRODUȘI TOXICI DE DEGRADARE A 5-FU ÎN PREPARATELE COMERCIALE DE 5-FU

Lemaire (1991) afirmă că sindromul de cardiotoxicitate indus de 5-FU s-ar putea datora conversiei alfafluorobeta alaninei (FBAL)- principal metabolit al 5-FU în fluoroacetat, substanță cu efecte cardiotoxice și neurotoxice importante.

Fluoroacetatul este transformat în fluorocitrat în ciclul Krebs; acesta inhibă metabolismul citratului, care se acumulează intracelular. Această conversie a FBAL nu are loc la nivelul cordului (40). Studii experimentale pe iepure au arătat nivele intracelulare (miocardice) de ≈ 50 ori superioare celor extracelulare. Întrucât sursa fluoroacetatului nu a fost evidențiată, autorii au efectuat studii cu rezonanță magnetică nucleară asupra eșantioanelor de 5-FU, care au evidențiat diverși compuși fluorurați, printre care și fluoro-acetaldehida (care, în studii experimentale la șobolan e convertită în fluoroacetat).

La repetarea experimentelor pe cord de iepure cu 5-FU purificat de impurități nu s-a mai detectat fluoroacetatul, concentrațile intracelulare de citrat fiind normale.

La 8 pacienți tratați cu 5-FU de aceeași fabricație (5 cu sindrom de cardiotoxicitate) s-a evidențiat prezența fluoroacetatului în urină (ipoteză: fluoroacetaldehida este transformată în fluoroacetat și la om).

Se sugerează că sindromul de cardiotoxicitate și gravitatea lui ar depinde de cantitățile diferite de fluoro-acetat și/ sau de susceptibilitatea individuală diferită a pacienților.

De subliniat că în urma acestor studii, Laboratoarele Roche au sistat producerea formei galenice de 5-FU incriminate (au înlocuit formula cu cea folosită în SUA) în 1994 (Lemaire, 1994), ceea ce însă nu a avut un efect asupra incidenței cazurilor de cardiotoxicitate constatate ulterior.

IPOTEZA UNUI EFECT TOXIC DIRECT ASUPRA MIOCARDULUI

Argumente:

Studii experimentale la animale

Studii anatomo-patologice la om

Corelația pozitivă între modificările anatomo-patologice și datele de echocardiografie și angiocardiografie

Afectarea globală a funcției miocardului

Studii histologice la șobolan (Levillain, 1972) după doze orale supraterapeutice de 5-FU au evidențiat tumefierea miocitelor, necroze, pierderea striațiilor, edem interstițial cu infiltrat mononuclear perivascular. Modificările interesează predominent ventriculul stâng, debutează la ≈ 15 zile. În 40% din cazuri se instalează ulterior o fibroză miocardică și dilatarea ventriculului stâng.

Nu s-a constatat tromboza sau ateroscleroza arterelor coronare.

Modificări asemănătoare s-au constatat și la om, în caz de șoc cardiogen sau infarct miocardic letal (105, 125).

Necroza miocardică și inflamația mononucleară observate au fost parcelare, fără corelație cu distribuția arterelor coronare, și fără modificări de tip vasculitic.

Modificările histopatologice corespund cu datele furnizate de echocardiografie și angiocardiografie (care pledează pentru o afectare globală a funcției contractile, și nu modificări segmentare, cum ar fi de așteptat în obstrucția unui ram coronarian) (46).

În consecință, datele clinice și experimentale nu coroborează ipoteza ischemiei miocardice ca factor etiologic principal în cardiotoxicitatea indusă de 5-FU, ci sugerează mai degrabă un efect toxic direct asupra miocardului (14).

APOPTOZA INDUSĂ DE 5-FU LA NIVELUL CELULELOR MIOCARDICE

Spre deosebire de majoritatea ipotezelor precedente, care consideră cardiotoxicitatea indusă de 5-FU ca fiind disociată de efectul său terapeutic, ipoteza menționată (139) presupune o susceptibilitate crescută a celulelor miocardice normale la acțiunea proapoptotică a 5-FU (bine cunoscută la nivelul celulelor tumorale, dar neevidențiată și nestudiată până în prezent la nivelul celulelor miocardice).

Date semnificative ale apoptozei sînt prezentate în următorul capitol; un studiu experimental care susține ipoteza enunțată este expus la “contribuții personale”.

De menționat că ipoteza apoptozei celulelor cardiace indusă de 5-FU favorizează teoria cardiotoxicității directe, expusă anterior.

În concluzie- din numeroasele ipoteze care încearcă să explice cardiotoxicitatea 5-FU, nici una nu izbutește să acopere toate aspectele sindromului de cardiotoxicitate (posibil multifactorial). Cea mai plauzibilă ipoteză rămâne aceea a toxicității miocardice directe a 5-FU.

CIRCUMSTANȚE DE INSTALARE A SINDROMULUI DE CARDIOTOXICITATE

INTERVALUL dintre administrarea 5-FU și apariția cardiotoxicității.

Este estimat de majoritatea autorilor ( ) la 3 zile (2-6 zile), deci în a doua jumătate a primului ciclu de chimioterapie (Kuropkat, 1999).

Un studiu care trece în revistă 1097 pacienți tratați cu 5-FU ( ) în perfuzie continuă 3-5 zile sau în perfuzie iv de durată scurtă (doze între 0,3-1 g/m2-zi) constată că aproape 50% din cazurile de cardiotoxicitate apar între 24 și 48 ore.

Anand (1994) consemnează majoritatea cazurilor de cardiotoxicitate tot după

a 2-a sau a 3-a zi a primului ciclu de tratament, unii pacienți devenind simptomatici la câteva ore de la începutul perfuziei, alții la maximum 18 ore după terminarea ei). Robben (1993) avansează o proporție de 52% din cazuri de cardiotoxicitate în primele 72 ore de tratament; Becker constată o incidență maximă a cardiotoxicității tot în primul ciclu de tratament, și, mai rar, după multiple cicluri de chimioterapie (14).

Incidența sindromului de cardiotoxicitate

Este extrem de diferit apreciată de diverși autori.

Astfel în 1982, Labianca evaluează incidența medie a cardiotoxicității (într-un studiu pe 1080 pacienți) la 1,6% (~1% la pacienții fără antecedente cardiace vs. 4,5% la cei cu antecedente cardiovasculare). Această estimare este de departe cea mai “optimistă” din literatura medicală.

Grandishar (1990) apreciază că~5,5% din pacienții studiați dezvoltă cardiotoxicitate la o doză de 5-FU de peste 800 mg/ m2- zi. De Forni (1991) studiază prospectiv 367 pacienți tratați cu 5-FU în perfuzie continuă, cu doze de 600-1000 mg/ m2- zi în mono sau polichimioterapie, incidența cardiotoxicității fiind de 7,6%.

Pentru Sorbette (1992) incidența sindromului de cardiotoxicitate a fost de 2,6% (~4% în prezența antecedentelor cardiovasculare, 0,82% în absența acestora).

Kuropkat (1999) avansează o incidența de 10% cardiotoxicitate la doze de 5-FU peste 800 mg/ m2- zi, iar Anand (1994) găsește o incidență de 10%.

În general, diferitele estimări din literatură oscilează între 1% și 18%, cifrele “modeste” fiind avansate în general înainte de 1990, iar cifrele mari predomină după 1999-2000.

Mijloace de evaluare a cardiotoxicității

Sînt în general mai modeste decât cele utilizate în studiul toxicității antraciclinelor, bazându-se de regulă pe ECG și echocardiografie.

Electrocardiograma evidențiază frecvent modificări de tip “ischemic” sau diverse tulburări de ritm în perioadele de cardiotoxicitate simptomatică, sau- invers, electrocardiograma s-a menținut normală în unele episoade de cardiotoxicitate evidentă.

Uneori modificările ECG au fost variabile în cursul unui episod de cardiotoxicitate-sau au fost intermitente, fără paralelism clar cu tipul manifestărilor clinice sau cu severitatea acestora.

Studiile (foarte rare) de monitorizare Holter la pacienți tratați cu 5-FU arată că frecvența și durata modificărilor ST (“silențioase” și reversibile) este net mai frecventă decât antreior tratamentului (de aproximativ 3 ori)- dar maximum 4% dintre acești pacienți prezintă ulterior acuze clinice (angor, insuficiență cardiacă etc). Tulburările de ritm ventricular nu au depășit semnificativ incidența celor constatate anterior administrării 5-FU (22).

Echografia cardiacă relevă aspecte de disfuncție ventriculară stângă (de obicei globală, rareori regională) la 20-50% din pacienții simptomatici, care durează 7-10 zile (rareori mai mult), fiind asemănătoare cu sindromul de miocard “siderat” postischemic.

Radiografia pulmonară (121) poate uneori surprinde aspecte de cardiomegalie sau stază pulmonară- consecințe ale disfuncției ventriculare stângi- dar în general este normală.

Scintigrafia miocardică cu Thaliu a fost de asemenea în general normală.

Coronarografia (și examenele anatomo-patologice, în cazurile de deces) nu au evidențiat tromboze coronariene sau ateroscleroză coronariană majoră la victimele sindromului de cardiotoxicitate.

Biopsia endomiocardică (spre deosebire de pacienții cu cardiotoxicitate indusă de antracicline) nu aduce date concludente.

În schimb, aspectele anatomo-patologice depistate la nivelul miocardului, favorizează un mecanism direct al cardiotoxicității 5-FU la acest nivel- de tip “miocarditic”(14, 42, 87).

Factori de risc pentru cardiotoxicitate indusă de 5-Fluorouracil

Factori de risc fiziologici

Vârsta și sexul, tipul neoplaziei tratate- nu par a fi factori determinanți ai cardiotoxicității (131), care se distribuie egal în funcție de acești parametri, deși clearance-ul 5-FU la femei este diminuat față de bărbați.

Faptul că nici vârsta nu influeanțează toxicitatea cardiacă a 5-FU (în studiul lui Labianca-1982- 1,5% din pacienții sub 55 ani sînt afectați, față de 1,6% din pacienții peste 55 ani) sugerează indirect că, probabil, nici afectarea coronariană preexistentă nu este importantă (!).

Faptul că analiza urinară a metaboliților 5-FU (Chaussade, 1995) nu constată diferențe între pacienții afectați și cei neafectați de cardiotoxicitate pare a demonstra o susceptibilitate individuală evidentă.

Factori de risc fiziopatologici

Antecedentele cardiovasculare- și în special cardiopatia ischemică preexistentă:

Labianca (1982) constată că 4,5% din pacienții cu antecedente cardiace au prezentat cardiotoxicitate simptomatică la 4-FU, față de 1,1% din cei fără antecedente cardiace.

Sorbette (1992) estimează la 3,95% accidentele cardiace induse de 5-FU la pacienți cu antecedente coronariene, față de 0,82% în absența acestora.

Alți autori (11, 18) consideră că riscul de cardiotoxicitate indusă de 5-FU este crecut la cei cu antecedente de cardiopatie ischemică (dureroasă sau nedureroasă), infarct miocardic, tulburări de ritm semnificative.

Un punct de vedere opus (sau rezervat) în ceea ce privește valoarea predictivă a antecedentelor cardiace este susținut de:

Robben (1993), care consideră că procentajul pacienților cu antecedente cardiace printre cei afectați de cardiotoxicitate (18%) este același cu cel observat în populația generală, la aceeași grupă de vârstă.

Eskilsson (1998) nu constată nici o diferență în incidența cardiotoxicității în funcție de prezența sau absența antecedentelor cardiovasculare.

Oricum, e clar că probabilitatea de apariție a cardiotoxicității induse de 5-FU rămâne dificil previzibilă (imprevizibilă !) din moment ce efecte cardiotoxice grave apar la pacienți fără nici un factor de risc incriminabil- inclusiv antecedente patologice cardiovasculare.

Interacțiuni medicamentoase

Iradierea mediastinală, anterioară sau în paralel cu terapia cu 5-FU este frecvent incriminată ca factor de risc.

Argumente:

– 5-FU are acțiune radiosensibilizantă

– Iradierea produce fibroză miocardică, pericardică, tromboze ale vaselor mici- toate acestea putând accentua disfuncția cardiacă indusă de 5-FU.

De subliniat că o radioterapie concomitentă se întâlnește la 12% din pacienții cu cardiotoxicitate simptomatică indusă de 5-FU.

Polichimioterapia (incluzând 5-FU) nu pare să crească riscul de cardiotoxicitate propriu acestuia.

– Labianca (1982) avansează o cardotoxicitate de 1,4% pentru monoterapie cu 5-FU versus 1,6% pentru polichimioterapie- care asociază la 5-FU în diverse scheme vincristina, methotrexatul, ciclofosfamida, derivați de nitrizuree- medicamente creditate cu cardiotoxicitate proprie.

– Kuropkat (1999) studiază cardiotoxicitatea indusă de asocierea 5-FU cu cisplatina- consideră, spre deosebire de autorii anteriori, că dăzele mari de 5-FU utilizate sînt responsabile de cardiotoxicitate, și nu cumularea cu efectul cisplatinei. Modificările “ischemice” constatate electrocardiografic au fost de ~68% (dar majoritatea pacienților erau mari fumători și bronhopați). Oricum, modelul clinic al cardiotoxicității (care se suprapune cu cel al 5-FU), reproductibilitatea și dispariția (fără recurențe) a manifestărilor de cardiotoxicitate după oprirea 5-FU (și continuarea tratamentului cu cisplatină) par a demonstra că factorul etiologic este 5-FU.

– Anand (1994) consideră că folosirea altor agenți antineolazici în plus față de 5-FU nu sporește riscul de cardiotoxicitate propriu acestuia.

Factori de risc legați de medicament

– modul de administrare al 5-FU este unul dintre factorii de risc cei mai studiați/ suspectați. Astfel:

Collins și Welden (1987) constată o cardiotoxicitate de 9,3% la pacienții tratați cu 5-FU în perfuzie continuă (36 cazuri, 3 cu sindrom de cardiotoxicitate) și nici un caz la 120 pacienți tratați cu bolus iv (cu doze asemănătoare).

Sorbette (1992) ajunge la rezultate asemănătoare, raportând o incidență a cardiotoxicității de 2,4% în lotul tratat cu perfuzie continuă, față de 0,6% în lotul tratat cu bolus iv.

De Forni (1992)afirmă o incidență de 7,6% a cardiotoxicității 5-FU la administrarea în perfuzie prelungită.

Gamelin (1991) constată o cardiotoxicitate de 5,8% (clinic) și 21% (criterii ECG) la un lot de 133 pacienți tratați în perfuzie continuă.

– Doza cumulativă totală de 5-FU (spre deosebire de cardiotoxicitatea indusă de antracicline) nu este importantă (au fost raportate cazuri de cardiotoxicitate la doze totale variind între 0,5 și 60 grame !)

– Nivelul seric al 5-FU este important pentru unii autori:

Gamelin (1991) constată mari variații fermacocinetice la pacienții tratați cu 5-FU în perfuzie continuă (concentrații între 20-120 ng/ml), dar manifestările cardiotoxice au survenit în general la cei cu nivele serice peste 450 ng/ ml.

În schimb, Thyss (1988), studiind concentrațiile serice ale 5-FU administrat în perfuzie continuă, descrie 13 cazuri de cardiotoxicitate la care nivelele serice ale medicamentului înainte de și în momentul apariției simptomelor cardiace nu permit nici o corelație, și concluzionează că anomaliile farmacokinetice nu sînt- probabil- un mecanism important în etiologia cardiotoxicității induse de 5-FU.

Aceeași opinie o împărtășește și Becker (1999), care subliniază, suplimentar, că modul de administrare al 5-FU nu este foarte important, cazuri de cardiotoxicitate apărând la administrarea iv, orală și chiar cutanată (!).

MODALITĂȚI DE PREVENIRE/ DIMINUARE

A CARDIOTOXICITĂȚII

Practic majoritatea autorilor sînt de acord că, indiferent de factorii de risc incriminați (11, 121, 126) accidentele cardiovasculare induse de 5-FU rămân imprevizibile.

De Forni (1992) subliniază caracterul imprevizibil al cardiotoxicității la 5-FU, și afirmă că strategia cea mai eficientă este informarea la zi observarea atentă a pacienților tratați.

Robben (1993), subliniind caracterul elusiv și impredictibil al sindromului de cardiotoxicitate la 5-FU consideră necesară monitorizarea ECG permanentă și supravegherea intermitentă a fracției de ejecție la pacienți tratați cu doze mari de 5-FU în perfuzie continuă.

Meyer (1997) discută posibilitatea utilizării unor markeri biochimici ai cardiotoxicității (endotelina, troponina, fibrinopeptidul A), dar consideră că observația clinică atentă și monitorizarea Holter a unor cazuri selecționate este esențială.

Mc Lechlan (1994), subliniind dificultatea diverselor strategii predictive, optează pentru observarea clinică atentă a pacienților.

TRATAMENTUL CARDIOTOXICITĂȚII INDUSE DE 5-FU

Majoritatea autorilor (2, 11, 14, 121) consideră că pacienții la care s-a instalat clar sindromul de cardiotoxicitate indus de 5-FU trebuie taratți în terapie intensivă, din cauza riscului imprevizibil de insuficiență cardiacă gravă, infarct miocardic, tulburări severe de ritm, cu un risc de deces estimat între 2,2 și 18%.

Șansele unui tratament “profilactic” (blocante ale canaleler de calciu, nitrați) par a fi minime (85, 100). De exemplu:

Studiind 300 pacienți tratați cu 5-FU, Annand (1994) constată insuficiența profilaxiei cu Nifedipină, Diltiazem și nitrați (oral sau iv).

Același autor afirmă ineficiența profilactică a Verapamilului, concluzia fiind că medicamente blocante ale canalelor de calciu sînt ineficiente în profilaxia cardiotoxicității induse de 5-FU.

Robben (1993) arată că eficiența diferitelor tratamente ale cardiotoxicității instalate este de peste 87%.

Becker (1999) subliniază că angina pectorală severă pare a beneficia de heparinizare și tratament cu opiacee.

De Forni (1991) subliniază că, în majoritatea cazurilor, după întraruperea tratamentului cu 5-FU survine o ameliorare spontană, majoritatea acuzelor regresând complet în 20 minute-2 zile.

S-a propus administrarea intravenoasă de uridină în tratamentul cardiotoxicității induse de 5-FU ( ), aceasta intrând în competiție cu 5-FU la nivelul sintezei ADN și ARN (date insuficiente).

Hemodializa nu este eficientă (nu scade concentrația plasmatică a 5-FU), dar hemoperfuzia pe coloană de carbon activat ar putea crește clearance-ul 5-FU.

Oricum , e dificil de recomandat o strategie preventivă a cardiotoxicității induse de 5-FU la toți pacienții tratați, având în vedere caracterul său imprevizibil și probleme legate de cost (80, 101, 113).

PROGNOSTICUL PACIENȚILOR

CU SINDROM DE CARDIOTOXICITATE LA 5-FU

Este favorabil în majoritatea cazurilor (87-95%, după diverși autori)

Acuzele clinice, modificările ECG sau echocardiografie, modificările biologice evoluează regresiv (și de obicei complet) în minute-zile.

Mortalitatea variază- după diverși autori ( ) între 2,2 și 18%.

Circumstanțele în care 5-FU a fost readministrat sînt:

Prin nerecunoașterea/ ignorarea primului episod de cardiotoxicitate.

Prin nerecunoașterea riscului inerent readministrării.

În absența unei alternative terapeutice la 5-FU.

Sub “protecția” unor medicamente considerate profilactice.

Pentru investigarea unor presupuse mecanisme ale cardiotoxicității (control coronarografic pentru evidențierea unui eventual spasm coronarian indus de 5-FU).

Majoritatea autorilor (14, 87, 121) constată că reluarea tratamentului cu 5-FU duce la reinstalarea sidromului de cardiotoxicitate în ~90% din cazuri, de regulă caracterizat printr-o gravitate clinică crescută și cu o mortalitate superioară față de episodul inițial. După 1999, toți autorii contraindică formal readministrarea de 5-FU la pacienții cu un prim episod de cardiotoxicitate.

În concluzie – utilizarea 5-FU conduce în 2-12% din cazuri la apariția imprevizibilă a unui sindrom de cardiotoxicitate constând clinic în dureri anginoase (mai mult sau mai puțin tipice), uneori a unui infarct miocardic, insuficiențe cardiace, mio(peri)cardite, și relativ rareori unor condiții clinice letale: șoc cardiogen, moarte subită.

Mecanismul (mecanismele ?) cardiotoxicității rămâne neprecizat (ipoteza unei toxicități directe la nivelul celulelor miocardice este mai probabilă).

Cardiotoxicitatea este imprevizibilă. Supravegherea ECG a pacienților este necesară; echocardiografia este indicată în caz de instalare a cardiotoxicității.

Prognosticul este în general favorabil, cu condiția întreruperii imediate a tratamentului cu 5-FU și a supravegherii/ tratării pacienților cu cardiotoxicitate în ATI.

Reluarea tratamentului cu 5-FU la acești pacienți este contraindicată.

C A P I T O L U L 5

APOPTOZA ȘI TERAPIA ANTINEOPLAZICĂ

APOPTOZA ȘI TERAPIA ANTINEOPLAZICĂ

Apoptoza, termen creat de Kerr (1972) semnifică o formă particulară a morții celulare, diferită de necroză, în care, după remanieri structurale și funcționale, celula apoptotică se separă de celulele vecine, fiind distrusă de macrofage. Este un proces celular activ, controlat genetic (moarte celulară programată, sinucidere celulară).

Dar, în afara sifuațiilor fiziologice, apoptoza participă și în cazuri patologice, mai ales în cazul tumorilor maligne (Wyllie, 1992). O deficiență a apoptozei ar favoriza proliferarea celulelor neoplazice (Williams, 1992).

Consecința- cunoașterea mecanismelor morții celulare programate ar permite utilizarea optimă a citostaticelor, acestea fiind frecvent agenți inductori ai apoptozei (Hickman, 1992).

Suplimentar, moartea celulară apoptotică poate contracara diseminarea în organism a unui agent agresor (mecanism de apărare).

Caractere morfologice și biochimice ale apoptozei

Spre deosebire de necroză, apoptoza afectează câteva (o minoritate) de celule- și evoluează în general în 3 etape morfologice (54).

Apar busc modificări nucleare și citoplasmatice:

Condensarea "în semilună" a cromatinei celulare

Care înconjurură mai mult sau mai puțin nucleul

Fibrilele și granulele nucleare se dispersează

Celula se "rotunjește"

Reticulul endoplasmic și mitocondriile rămân intacte (în necroză sînt dezorganizate precoce)

Apare o fragmentare nucleară și citoplasmatică ducând la fragmente celulare legate prin punți citoplasmatice:

Apoi sînt evidente resturi nucleare și citoplasmatice amestecate

Volumul celular scade, desitatea sa crește

Fragmentele celulare (corpi apoptotici) se detașează și sînt fragmentate de macrofage

Degradarea corpilor apoptotici provoacă leziuni ale membranei plasmatice și o distrugere a resturilor citoplasmatice și nucleare de către macrofage- fără reacție inflamatorie limfocitară și – în perspectivă, fără fibroză (spre deosebire de necroză, apoptoza nu modifică- de obicei- arhitectura celulară).

Apoptoza este un fenomen rapid (ore-zile).

Biochimia apoptozei

Modificări nucleare: este activată o endonuclează care frecventează ADN-ul – ea este activată de Ca2+ -Mg2+și inhibată de Zn2+.

Apare, consecutiv, un aspect caracteristic "în scară" la elecroforeza în gel a ADN-ului (Wyllie, 1980)

Modificări citoplasmatice:

Sînt activate transglutaminazele Ca2+ dependente, care catalizează polimerizarea proteinelor, ducând la formarea corpilor apoptotici.

Intervin receptori membranari (antigenul FAS/ APO-1) care declanșează trasducția semnalelor inductoare ale apoptozei la nucleu (probabil prin activarea protein-kinazei C, un releu important fiind AMP ciclic ( ).

Modificări ale membranei plasmatice:

Remanierea acesteia (pierderi în acid sialic, supraexpresia receptorilor pentru asialoglicoproteine, galactoză, vitronectină, fosfatidil-serină) inducând fagocitoza celulelor apoptotice de către macrofage sau celule epiteliale.

Posibilități de evidențiere a apoptozei

Morfologice

Microscopia optică- evidențiază ușor corpii apoptotici și modificarea caracteristicilor tinctoriale celulare.

Microscopia electronică (net superioară, dar dificilă în practica curentă).

Tehnica TUNEL (Tdt-mediated –dUTP-biotin nick end loseling) este practic cea mai utilizată în microscopia optică pentru evidențierea apoptozei în țesuturi normale sau oncologice (60).

Biochimice

Prin demonstrarea fragmentării ADN-ului, diverse tehnici de electroforeză.

CIRCUMSTANȚE ÎN CARE INTERVINE APOPTOZA

În cursul dezvoltării organismului

În histogeneza și organogeneza normală:

la nivelul blastocistului

în perioada embrionară (celule germinale, neuronii)

în perioada fetală și postnatală (neuronii "neconectați" la plăcile neuromusculare, morfogeneza cordului, duodenului, etc.)

În cursul reînnoirii celulare a țesuturilor adulte:

timus

suprarenale

prostată

intestin

sân

ovar

ficat

Apoptoza sistemică (hormonodependentă)

Atrofia organelor- țintă indusă de scăderea nivelelor serice ale anumitor hormoni este produsă prin intermediul apoptozei:

Supresia ACTH-ului produce apoptoză suprarenaliană

Castrarea produce apoptoză prostatică

Folicului ovarian involuează prin apoptoză în cadrul ciclului ovarian

Glanda mamară involuează după oprirea lactației (51)

Clampajul vascular provoacă apoptoză: -hepatică

-miocardică

-renală

-cerebrală

Factori de creștere

TGF 1 produce in vitro apoptoza unor celule normale:

hepatocite

celule endometriale

celule prostatice

eozinofile

Factorul de creștere a celulelor nervoase- prin absență- induce apoptoza acestora.

Factorii de creștere hematopoietică- inhibă apoptoza celulelor hematopoietice- prin absență provocând apoptoza acestora.

Efectul CITOKINELOR

TGF produce apoptoză hepatocitară potențată de – interferon.

GLUCOCORTICOIZII

Au acțiune apoptotică asupra:

limfocitelor T

limfocitelor B din măduva osoasă

celulelor limfocitate maligne ( )

APOPTOZA ȘI BOLILE NEOPLAZICE

– Apoptoza poate întârzia creșterea tumorală

– Este demonstrată în cancerele de sân și prostată

– Deficiențele apoptozei favorizează creșterea tumorală (54)

APOPTOZA ȘI MEDICAMENTELE ANTINEOPLAZICE

Inhibitorii topoizomerazelor I și II (Camptothecina și etopozidul) provoacă apoptoză în diverse linii celulare.

Cisplatina, methotrexatul, 5-Fluorouracilul, citozinarabinozida, etc provoacă apoptoza diverselor celule canceroase- unele citostatice acționând astfel în toate fazele ciclului celular. Moartea celulară programată nu este rezultatul "simplu" al efectului asupra celulei-țintă, ci a mai multor interacțiuni între medicamente și celulă (51).

VIRUSURILE ȘI APOPTOZA

HIV și unele adenovirusuri induc apoptoza la nivelul limfocitelor T (mecanism de stopare a multiplicării virusurilor)

Gene implicate în apoptoză

bcl 2 blochează apoptoza probabil prin acțiune antioxidantă (blochează efectele toxice ale radicalilor oxigenați)

c-myc poate induce simultan proliferarea sau apoptoza.

TRPM-2 (identificată în celulele prostatice apoptotice)

P53- o oncogenă (genă supresoare tumorală), ale cărei mutații permit dezvoltarea neoplaziilor.

FAS/ APO-1- cu posibil rol în boala lupică și apoptoza hepatocitelor în hepatita cronică virală C.

MODALITĂȚI DE ACTIVARE A APOPTOZEI ÎN CADRUL TERAPIEI ANTINEOPLAZICE

Chimio -, radio – și hormonoterapia pot induce apoptoze la nivelul celulelor tumorale pe două căi.

Calea morții celulare programate- este amorsată prin activarea unor oncogene nespecifice (C-fos, c-jun, c-myc); la nivelul punctelor de control calea de activare e orientată spre apoptoză ca răspuns la semnalele extracelulare modelatoare, cu implicarea moleculelor implicate în ciclul celular (c-fos, c-myc, P53)- dar celula nu poate completa ciclul (prin absența semnalului mitogenic ?) și moare în apoptoză.

La medicamentele antineoplazice, efectul asupra celulelor tumorale este "oprirea" în G1 și mai ales în G2- aspect constatat pentru:

inhibitorii de topoizomerază (inclusiv adriamicina)

antimetaboliții (inclusiv 5-FU)

alkilanții

"Oprirea" e interpretară ca un mijloc de a câștiga timp pentru repararea leziunilor- în caz de eșec, celula intrând în apoptoză.

Dacă însă "punctele de control" (p53) au dispărut în cursul transformării maligne, celula nu se "oprește" pentru reparații și acumulează rapid leziuni letale.

A doua cale de inducție este a morții celulare în interfază.

Apoptoza se instalează rapid, la ~ 1 oră de la începutul tratamentului (inducția este independentă de ciclul celular). Astfel se întâmplă, de exemplu, în unele celule leucemice umane tratate cu inhibitori ai topoizomerazei. Lucrurile se desfășoară ca și cum celula tumorală ar fi programată pentru activarea fazei finale a apoptozei (prin activarea unei endonucleaze?).

Același tip de tratament poate induce declanșarea uneia, alteia sau ambelor căi de amorsare a apoptozei( ), în funcție de celula-țintă, diferențierea ei, diverse semnale exterioare.

Manipularea (modularea) apoptozei oferă motive de optimism pentru viitor: potențarea acțiunii antitumorale a citostaticelor, diminuarea efectelor toxice ale acestora (prin inhibarea apoptozei în celulele non-tumorale), inducerea selectivă a apoptozei în celulele maligne etc.

C O N T R I B U Ț I E

P E R S O N A L Ă

C A P I T O L U L 1

STUDIU CLINIC PROSPECTIV ASUPRA CARDIOTOXICITĂȚII INDUSE

DE 5-FLUOROURACIL

STUDIU CLINIC PROSPECTIV

ASUPRA CARDIOTOXICITĂȚII INDUSE

DE 5-FLUOROURACIL

OBIECTIVE

5-fluorouracilul, un antimetabolit (analog sintetic pirimidinic), introdus în terapia diverselor neoplazii la sfârșitul anilor 50, are un timp de înjumătățire seric scurt (8-20 minute), catabolismul hepatic fiind responsabil de 80% din clearance-ul său, excreția renală reprezentând 5-20% din eliminare. În timp ce efectele sale adverse la nivelul măduvei osoase, membranelor mucoase și tractului intestinal au fost evidente de la început, primele efecte cardiotoxice au fost descrise în 1969 (Gaveau) în cadrul unui regim polichimioterapeutic, iar prima relatare a unor cazuri de angină pectorală indusă de 5-FU în monoterapie au fost semnalate de Dent și McCall în 1975. Până în 1993 (Robben) au fost publicate 135 cazuri de cardiotoxicitate, diverși autori observând ulterior o incidență extrem de variabilă (1,2-18%), mecanismul cardiotoxicității rămânând neclar, tabloul clinic al sindromului de cardiotoxicitate extrem de variabil și atitudinea practică adoptată după un prim episod de cardiotoxicitate fiind incomplet conturată.

Datele epidemiologice menționate necesită o evaluare critică, datorită variabilității criteriilor de cardiotoxicitate, modului de monitorizare, numărului de cazuri studiate, rarității studiilor prospective.

Mulți pacienți au fost tratați cu medicamente cardiotoxice, și apariția cardiotoxicității induse de 5-FU a fost uneori eronat atribuită unor afecțiuni cardiace preexistente sau evoluției neoplaziei.

Este foarte probabil că sindromul de cardiotoxicitate indus de 5-fluorouracil este subestimat în continuare, deși destui autori consideră că în prezent se situează pe primul loc, devansând evident cardiotoxicitatea (mai bine studiată) antraciclinelor.

Pornind de la aceste considerente, am urmărit ca, printr-un studiu prospectiv efectuat începâd din decembrie 1997 în cadrul secției Medicale a Spitalului Elias, să determin următoarele aspecte:

Incidența sindromului de cardiotoxicitate indus de 5-Fluorouracil

Spectrul clinic al cardiotoxicității

Delimitarea eventualilor factori de risc ai cardiotoxicității (fiziologici, fiziopatologici, ținând de modul de administrare al medicamentului, etc.)

Studierea posibilității prevenirii sindromului de cardiotoxicitate

Eficiența tratamentului diverselor forme de cardiotoxicitate

Prognosticul pacienților afectați

Cercetarea mecanismelor cardiotoxicității induse de 5-fluorouracil, cu încercarea de a evidenția mecanismul principal

Pentru atingerea acestor obiective, am structurat investigațiile personale și rezultatele lor în patru capitole:

Un studiu clinic prospectiv al manifestărilor de cardiotoxicitate induse de 5-fluorouracil (incidență, aspecte clinice, tratament, prognostic, etc)- cu expunerea repetată (detailată) a unor cazuri clinic ilustrative de cardiotoxicitate.

Un studiu prospectiv al modificărilor ECG induse de 5-FU (tulburări de repolarizare, aritmii) și a semnificației prognostice a acestora- prin monitorizare HOLTER.

Un studiu al modificărilor tensionale induse de 5-FU și a semnificației prognostice a acestora- prin monitorizarea ambulatorie continuă a tensiunii arteriale.

Un studiu experimental (pe iepuri) privind apoptoza celulelor miocardice induse de 5-fluorouracil și rolul ei în sindromul de cardiotoxicitate.

MATERIALE ȘI METODE

În perioada 1.12.1997-30.07.2003, în cadrul secției Boli Interne a Spitalului Elias, am efectuat un studiu clinic prospectiv pe 268 pacienți tratați cu 5- fluorouracil pentru diverse neoplazii, pentru determinarea incidenței sindromului de cardiotoxicitate indus de 5-FU, studierea formelor clinice ale cardiotoxicității, determinarea eventualilor factori de risc predispozanți, a posibilității de prevenire a cardiotoxicității, prognosticului și eficienței tratamentului cardiotoxicității instalate și atitudinii practice adoptate după un prim episod de cardiotoxicitate.

În paralel, am studiat incidența și semnificația modificărilor ECG induse de 5-FU prin monitorizare Holter (la 80 pacienți), incidența și semnificația modificărilor tensionale induse de 5-FU prin monitorizare ambulatorie continuă a TA (la 60 pacienți), și (studiu experimental- pe iepuri) eventuala participare a apoptozei celulelor miocardice induse de 5-FU în geneza cardiotoxicității, aceste studii fiind prezentate în capitole ulterioare.

Pentru studiul clinic, fiecărui pacient i s-a întocmit o fișă individuală, în care am consemnat:

Datele de identitate

Vârstă, sex. Greutate, suprafață corporală

Antecedente cardiace

Factori de risc coronarian

Comorbidități

Sediul tumorii maligne

Datele relevante de examen clinic

Investigații relevante anterioare tratamentului cu 5-FU (ECG, echocardiografie, electroliți serici, Hb, etc.)

Medicația concomitentă

Tratament actual cu: nitrați, betablocante, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai enzimei de conversie

Date privind 5-FU (producător, numă lot, dată expirare)

Monoterapie cu 5-FU versus polichimioterapie

Modul de administrare al 5-FU (bolus iv, perfuzie scurtă, perfuzie continuă)

Data și ora începerii tratamentului cu 5-FU

SELECȚIA PACIENȚILOR

Pacienții au fost înrolați în studiu în ordinea prezentării, exceptându-i pe cei care au îndeplinit criteriile de excludere, și anume:

Afectare pericardică sau miocardică (prin metastaze sau invazie locală). Depistarea acestora s-a făcut prin examen clinic, ECG, radiologic, echocardiografic și chiar prin tomografie computerizată, acolo unde a fost necesar (2 cazuri excluse).

Sindromul de compresie mediastinală (inclusiv sindrom de venă cavă superioară) constatate prin aceleași metode (1 caz exclus)

Pacienți cu iradiere toracică anterioară (risc de afectare pericardică și coronariană, efect radiosensibilizant al 5-fluorouracilului- în administrare concomitentă sau de tip “recall”)- 2 cazuri.

Hipertensiunea necontrolată terapeutic- cu valori peste 180/100 sau hipotensiunea arterială (sub 100/60 mm Hg) –cazuri care pot face dificilă aprecierea efectelor cardiovasculare induse de 5-fluorouracil (4 cazuri).

Insuficiența cardiacă congestivă- clasele III și IV (în care un eventual efect cardiotoxic ar fi fost riscant pentru pacient (3 cazuri excluse)

Angina pectorală “de novo” sau agravată în ultima lună (2 cazuri excluse)

Blocul major de ramură stângă (3 cazuri excluse)

Sindromul WPW (maschează expresia ECG a unor eventuale evenimente coronariene plus risc de diverse aritmii)- 1 caz

Simptome sugestive de cardiotoxicitate la un tratament anterior cu 5-fluorouracil (2 cazuri)

Endocardita trombotică nebacteriană sau prezența trombilor parietali (2 cazuri)

Tratament cronic cu antiaritmice care prelungesc intervalul QT (1 caz)

Fibrilație paroxistică recidivantă (cu accese frecvente) (2 cazuri)

Anemie sub 7,5 g% Hb în ultimele 2-3 luni (risc de potențare a cardiotoxicității)- 4 cazuri

Tulburări electrolitice ( K+, Mg2+) severe, greu corectabile- 2 cazuri

Diabet zaharat (tip I sau II) dezechilibrat (glicemie á jeune peste 200 mg%) sau cu episoade frecvente de hipoglicemie simptomatică (4 cazuri)

Aplicarea criteriilor de excludere (tabel 1) a urmărit pe de o parte o selectare mai exactă a cazurilor în care cardiotoxicitatea este clar imputabilă 5-fluorouracilului, și pe de altă parte evitarea agravării unei suferințe cardiace “active” (sau semnificative) prin acțiune potențial cardiotoxică a 5-FU. Astfel a fost evitată înrolarea în studiu a unui număr de 35 de pacienți.

Tabelul 1.1 CRITERII DE EXCLUDERE

În urma aplicării criteriilor de excludere au rămas în studiu 276 pacienți

Dintre aceștia 156 sînt femei (56,5%) și 120 bărbați (43,5%).

Vârsta acestora a fost situată între extreme 41 și 84 ani (în medie 59), repartiția pe grupe de vârstă fiind următoarea: între 40-59 ani 34 cazuri, între 50-59 ani 70 cazuri, între 60-69 ani 86 cazuri, între 70-79 ani 78 cazuri, peste 80 ani 8 cazuri (vezi tabelul 2)

Tabelul 1.2 Date demografice

Repartiția pacienților în funcție de sediul neoplaziei care a necesitat chimioterapie cu 5-fluorouracil a fost următoarea:

Gastric 21

Colorectală 125

Pulmonară 13

Metastaze peritoneale de adenocarcinom (cu pct. de plecare neprecizat) 17

Metastaze hepatice (cu pct. de plecare neprecizat) 28

Tumoră primitivă hepatică 24

Tumoră de sân 15

Tumoră ovariană 14

Tumori uterine 12

Diverse alte localizări 8

Căi aerodigestive superioare 28

REPARTITIA PACIENTILOR IN FUNCTIE DE SEDIUL NEOPLAZIEI

Tabelul 1.3

Cazurile tratate în polichimioterapie au asociat la 5-fluorouracil următoarele citostatice:

CISPLATIN

VEPESID

MITOMICINĂ C

MITOXANTRONĂ

EPIRUBICINĂ, DOXORUBICINĂ

CICLOFOSFAMIDĂ

Iar asocierea 5-FU- Leucovorin a fost utilizată în 42 cazuri.

Din totalul pacienților tratați, 42 erau în tratament cronic cu nitrați, 34 cu betablocante, 28 cu blocante ale canalelor de calciu, 18 cu IEC, 20 asociază nitrați + betablocante, 16 nitrați + blocante de Ca, 10 nitrați+betablocante + IEC, 8 nitrați+IEC+blocante de Ca. (Tabelul 4).

Tabelul 1.4 MEDICAMENTE POTENȚIAL CARDIOPROTECTOARE

REPARTITIA PACIENTILOR IN FUNCTIE DE SEDIUL NEOPLAZIEI

Dintre pacienții tratați, 90 (32,6%) au o coronaropatie preexistentă, 92 (33,33%) sînt hipertensivi, 58 (21,01%) fără hipertrofie ventriculară stângă și 34 cu hipertrofie ventriculară stângă (12,31%), 22 au ICC cl I-II (7,97%), 56 sînt diabetici, 8 cu DZ tip I (20,28%) și 48 cu DZ tip II (17,39%)- vezi tabel 5.

Tabelul 1.5 Afecțiuni preexistente

Similar, ca factori de risc coronarian, 142 (51,44%) de pacienți sînt fumători, 92 (33,33%) sînt hipertensivi, 96 (34,78%)au hipercolesterolemie, 46 (16,66%)hipertrigliceridemie, 23 (8,33%) ambele (dislipidemie mixtă), obezitate 27 pacienți (10%).

Tabelul 1.6 Factori de risc coronarian

La cei 276 pacienți, administrarea 5-FU s-a făcut astfel:

la 112 pacienți- bolus iv

la 88 pacienți- perfuzie iv de scurtă durată (1-3 ore)

la 76 pacienți- în perfuzie intravenoasă continuă (4-5 zile)

Dozele de 5-FU administrate au fost între 0,5 g/zi- 1g/m2-zi.

METODOLOGIE

Evoluția preterapeutică a constat în anamneză, examen clinic, determinarea pulsului și a TA, o electrocardiogramă de bază, echocardiografie (în cazuri selectate: antecedente coronariene, hipertensivi, insuficiență cardiacă), hemoleucogramă, profilul biochimic uzual, ionograma serică, examen radiologic cardiopulmonar (radiografie, în cazuri selectate). Alura ventriculară și TA au fost determinate la 8 ore. Pacienții și echipa medicală au fost instruiți în ceea ce privește observarea, raportarea și înregistrarea în documentele medicale a oricărui simptom de disfuncție cardiovasculară imputabil tratamentului cu 5-FU (angină pectorală tipică/ atipică, durata episodului dureros precordial, simptome asociate, creșteri sau scăderi semnificative ale TA, dispnee, crize de palpitații, lipotimie- sincopă, moarte subită.

Ori de cîte ori se suspectează o complicație cardiacă indusă de 5-fluorouracil, tratamentul cu 5-FU este oprit imediat și este declanșată o evaluare rapidă, constând în determinarea (repetată) a markerilor biochimici miocardici (CK, CK-MB, LDH, tropnină), electroliților serici, ECG. Radiografia toracică, echocardiografia, coronarografia și alte evaluări au fost efectuate în funcție de situația clinică. Considerațiile diagnostice ale efectelor cariotoxice imputabile 5-fluorouracilului se bazează pe următoarele aspecte (selectate din literatura de specialitate și, pe parcurs, din experiența proprie):

simptomele inițiale (rezumate în tabelul 1.6)

spectrul clinic al sindromului de cardiotoxicitate indus de 5-fluorouracil

incidența cardiotoxicității induse de 5-FU la lotul studiat

relația temporală dintre debutul acuzelor și administrarea de 5-fluorouracil

doza cumulativă de 5-fluorouracil la debutul acuzelor

efectul (în timp) al întreruperii 5-fluorouracilului

rezultatul testelor de evaluare a cardiotoxicității

interrelația (eventuală) cardiotoxicitate-mod de administrare a 5-fluorouracilului (bolus/ perfuzie iv de scurtă durată/ perfuzie contină)

eventuala potențare a cardiotoxicității la pacienții tratați cu polichimioterapie vs monoterapie

eventualul rol în potențarea cardiotoxicității al antecedentelor de boală coronariană sau al altor afecțiuni cu răsunet cardiac

rolul factorilor de risc coronarian

eventualul efect cardioprotector al unor medicații concomitente (nitrați, betablocante, blocante ale canalelor de calciu, aspirină)

efectul asocierii 5-FU-Folinat de calciu

efectul factorilor demografici (vârstă, sex)

posibilitatea prevenirii cardiotoxicității (factori de risc)

efectul tratamentului în diverse tipuri de cardiotoxicitate

estimarea gravități și prognosticului imediat și tardiv al sindromului cardiotoxic indus de 5-FU

estimarea mecanismului predominant al cardiotoxicității

Tabelul 1.7 Manifestări asociate sindromului de cardiotoxicitate indus de 5-FU

Considerăm angina instabilă, modificările hemodinamice, tulburările paroxistice de ritm (în special ventriculare) și insuficiența cardiacă drept efecte cardiotoxice grave, acestea au fost supravegheate și tratate în ATI.

Cazurile de cardiotoxicitate au fost considerate rezolvate în momentul regresiei complete a manifestărilor clinice și a normalizării explorărilor modificate inițial.

Din cei 276 pacienți, 126 (80 tratați cu bolus iv, 46 cu perfuzii de scurtă durată) au fost tratați ambulator în alte unități sanitare; aceștia au fost informați asupra simptomelor semnificative de cardiotoxicitate, fiind contactați telefonic zilnic și instruiți să se prezinte imediat la spital în cazul instalării acuzelor specificate.

La pacienții cu tablou clinic de cardiotoxicitate imputabil clar tratamentului, administrarea de 5-fluorouracil a fost stopată definitiv, aceștia fiind îndrumați la specialistul oncolog pentru schimbarea schemei terapeutice.

În concordanță cu datele din literatură, pacienții au fost supravegheați pe parcursul a maximum 3 cicluri de chimioterapie, astfel:

150 pacieni – 3 cicluri de chimioterapie; 106 pacienți – 2 cicluri de chimioterapie; 20 pacienți – 1 ciclu de polichimioterapie (în total au fost monitorizate 682 cicluri de chimioterapie).

Datele obținute au fost prelucrate statistic prin metodele caracteristice parametrilor cantitativi. Rezultatele au fost prelucrate printr-un test se semnificație statistică (t)- student.

Pentru aprecierea predictibilității metodei au fost folosite elemente din teoria probabilităților (formula Bayes).

Rezultate

Din totalul pacienților tratați, 25 au necesitat întreruperea tratamenului cu 5-FU datorită sindromului de cardiotoxicitate (9%).

Acesta a survenit în primul ciclu de chimioterapie la 21 pacienți, în al doilea ciclu la 3 pacienți și în al 3-lea ciclu la 1 pacient (nu s-au constatat ulterior manifestări cardiotoxice).

Din pacienții cu cardiotoxicitate în primul ciclu de tratament, cardiotoxicitatea a survenit în prima zi la 2 pacienți (Z1=2 cazuri), în a 2-a zi la 4 pacienți (Z2=4 cazuri), în a 3-a zi la 13 pacienți (Z3=13 cazuri) și în ziua a 4-a de tratament la 2 pacienți (Z4=2 cazuri).

La pacienții cu cardiotoxicitate în al doilea ciclu de tratament, aceasta a survenit în a doua zi la 1 pacient și în a 3-a zi la 2 pacienți, iar la unicul pacient cu cardiotoxicitate în al 3-lea ciclu, aceasta a survenit în a patra zi.

Dozele cumulative de 5-fluorouracil la declanșarea simptomelor cardiotoxice au oscilat între 1000 mg și 7000 mg/m2 (ca și alți autori, considerăm că doza cumulativă de 5-fluorouracil nu este importantă în declanșarea cardiotoxicității).

Dintre pacienții cu sindrom de cardiotoxicitate, 6 provin din lotul tratat cu bolus iv, 8 cu perfuzie iv de scurtă durată și 11 din lotul tratat cu perfuzie continuă de 5-FU. Și în cercetarea noastră incidența cardiotoxicității a fost net amplificată de administrarea 5-FU în perfuzie continuă (cu un factor de 2,7 față de administrarea în bolus și de 1,6 față de administrarea în perfuzie iv de scurtă durată).

Dintre cei 25 pacienți cu sindrom de cardiotoxicitate, 14 au fost constatate la femei (din 156→o incidență de 9%) și 11 la bărbați (din 120 cazuri→o incidență de 9%)- prin urmare sexul nu influențează cardiotoxicitatea indusă de 5-FU.

Pe grupe de vârstă (extreme: 42-82 ani, în medie 57 ani) situația se prezintă astfel: 3 cazuri de cardiotoxicitate la grupa de vârstă 40-49 ani (34 pacienți, incidența cardiotoxicității 8,8%), la grupa de vârstă 50-59 ani 6 cazuri (70 pacienți, incidența cardiotoxicității 8,55%), la grupa de vârstă de 60-69 ani 8 cazuri (86 pacienți, incidența cardiotoxicității 9,18%), la grupa de vârstă 70-79 ani 7 cazuri (78 pacienți, incidența cardiotoxicității 8,9%), la grupa de vârstă 80-89 ani 1 caz (8 pacienți, incidența cardiotoxicității 12,5%). După cum se constată din analiza acestor date, cardiotoxicitatea nu diferă semnificativ între grupele de vârstă tratate cu 5-FU.

Dintre pacienții studiați, la cei tratați în monochimioterapie cu 5-fluorouracil, în număr de 60, s-au constatat 6 cazuri de cardiotoxicitate (incidența =10%), iar la pacienții tratați în polichimioterapie, în număr de 216 s-au constatat 19 cazuri de cardiotoxicitate (incidența=8,8%), diferența fiind nesemnificativă statistic- în concordanță cu majoritatea autorilor, nu am constatat în lotul cercetat o creștere semnificativă a cardiotoxicității în legătură cu polichimioterapia.

Dintre cei 276 pacienți studiați, 90 bolnavi au avut o coronaropatie preexistentă, față de 186. Incidența cardiotoxicității a fost de 8,8% (8 cazuri de cardiotoxicitate) la pacienții cu boală coronariană ischemică, față de 9,13% la cei fără astfel de antecedente (diferență statistică nesemnificativă).

În mod asemănător, incidența sindromului de cardiotoxicitate a fost de 9,2% la pacienții hipertensivi (indiferent de prezența sau absența hipertrofiei ventriculare stângi), 8,76% la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă cl I-II, 8,98% la pacienții cu diabet zaharat (indiferent de tip), 9,2% la pacienții cu dislipidemie (indiferent de tip), 9,11% la fumători.

Astfel, nici factorii de risc coronarian nu au un impact deosebit asupra incidenței sindromului de cardiotoxicitate.

Prelucrarea statistică a pacienților tratați cu medicamente potențial cardioprotectoare (nitrați, betablocante, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai enzimei de conversie, aspirină- în diverse combinații a arătat o incidență a cardiotoxicității de 9,05%- practic identică aceleia constatate la lotul netratat cu aceste medicamente (în concordanță cu majoritatea autorilor, constatăm absența oricărui rol protector al acestor medicamente în ceea ce privește cardiotoxicitatea indusă de 5-FU).

La cei 40 pacienți tratați în monoterapie cu 5-FU la care s-a asociat Folinat de calciu, s-au constatat 4 cazuri de cardiotoxicitate (o incidență de 10%). Asocierea nu diminuă, dar nici nu potențează cardiotoxicitatea 5-fluorouracilului.

Repartiția cazurilor de cardiotoxicitate induse de 5-fluorouracil în funcție de localizarea primară a neoplaziei tratate este următoarea:

Căile aerodigestive superioare: 1 caz de cardiotoxicitate din 28 pacienți (3,5%)

Tumori uterine: 1 caz de cardiotoxicitate din 12 pacienți (8,3%)

Tumori ovariene: 1 caz de cardiotoxicitate din 14 pacienți (7,7%)

Tumori mamare: 2 cazuri de cardiotoxicitate din 15 pacienți (12,6%)

Metastaze hepatice (cu punct de plecare neprecizat): 3 cazuri din 28 pacienți (10,6%)

Metastaze peritoneale (cu punct de plecare neprecizat): 2 cazuri din 17 pacienți (11,75%)

Neoplasm gastric: 2 cazuri din 21 pacienți (9,1%)

Tumori pulmonare: 1 caz din 13 pacienți (7,7%)

Tumori colorectale: 11 cazuri din 125 pacienți (9%)

Diverse alte localizări: 1 caz din 8 pacienți (12,5%)

Se constată o ușoară predominanță (nesemnificativă statistic) a cazurilor de cardiotoxicitate la pacienții cu localizare primară digestivă (colorectală, hepatică, gastrică) a neoplaziei.

În ceea ce privește manifestările clinice ale sindromului de cardiotoxicitate indus de 5-fluorouracil, situația este următoarea:

Sindromul dureros toracic anterior a fost întâlnit la 22 din cei 25 pacienți cu sindrom de cardiotoxicitate (92%). Dintre aceștia, 3 pacienți (16%) au prezentat dureri suprapozabile cu angorul de efort, 14 pacienți (60%) dureri de tip angor instabil, 5 pacienți dureri de tip angor atipic (24%).

Pacienții cu acuze de tip angor de afort au avut 1-3 episoade dureroase durând 5-15 minute, cu răspuns favorabil la nitroglicerină. Acuzele au dispărut după întreruperea tratamentului cu 5-FU și nu s-au repetat ulterior.

Pacienții cu acuze de tip angor instabil au avut 2-7 episoade dureroase, durând între 10-30 minute; durerile au fost rezistente la nitrogligerină, fiind însă prompt abolite de morfină iv. La întreruperea tratamentului cu 5-FU rîmân asimptomatici.

Pacienții cu dureri precordiale atipice (laterotoracice, sub formă de înțepături repetate, arsură; în două cazuri durerea a avut caracter pleuritic) au avut 2-4 episoade durând 5-15 minute, au răspuns în general bine la antialgice- antiinflamatorii și nu au repetat acuzele după întreruperea 5-FU.

Din totalul pacienților cu sindrom dureros toracic anterior (22) electrocardiograma a fost modificată în 17 cazuri (77%) (2 cu “angor de efort”, 13 cu „angor instabil”, 2 cu „angor atipic”).

Modificările ECG au fost de tip “ischemoleziune subendocardică” în 10 cazuri, de tip “ischemoleziune subepicardică” în 4 cazuri, în alte 3 cazuri manifestându-se prin negativarea undei T.

Subliniem predominența în lotul nostru a modificărilor de tip “ischemoleziune subendocardică” (ST subdenivelat) față de supradenivelarea segmentului ST, considerată tipică (și folosită ca argument pentru implicarea spasmului coronarian în producerea cardiotoxicității de unii autori (12, 20)).

În lotul studiat de mine, subdenivelarea ST a fost întâlnită în 58,2% din cazurile cu modificări de fază terminală din lotul pacienților simptomatici; supradenivelarea ST a fost înregistrată la 23,5% și negativarea undei T la 17,5%.

Dintre pacienții cu sindrom dureros toracic anterior de tip “angor instabil” fac parte un caz la care diagnosticul final a fost de infarct miocardic non Q (clinic, electrocardiografic și enzimatic) și un alt caz, la care suspiciunea inițială de infarct a fost infirmată ulterior (enzimatic+coronarografie). Aceste cazuri sînt expuse în capitolul următor.

Modificările ECG au evoluat regresiv în câteva zile (3-7 zile). Dintre pacienții cu sindrom dureros toracic anterior, s-au constatat modificări semnificative ale markerilor biochimici miocardici (CK-MB, LDH, Troponină) în cele două cazuri menționate anterior (2 cazuri din 25 cu cardiotoxicitate- 8%).

Echocardiografia la pacienții cu sindrom dureros toracic anterior a arătat:

Hipokinezie parietală globală într-un caz (“pseudoinfarct miocardic acut”)

Hipokinezie parietală segmentară într-un singur caz (cel la care diagnosticul final a fost de infarct miocardic).

Prin urmare – La 20 din cei 22 de pacienți cu sindrom dureros toracic anterior (90%) nu se constată modificări ale kineticii parietale ventriculare.

Acestea se constată la 2 cazuri (10%), în unul dintre ele având caracter global, în celălalt segmentar (corespunzând unui infarct miocardic).

În Tabelul 1.8 sînt expuse rezumativ toate cazurile clinice de cardiotoxicitate la 5-FU, indicânduse toți parametrii semnificativi studiați (vârstă, sex, tipul administrării 5-FU: bolus iv/ perfuzie de scurtă durată/ perfuzie continuă, doza cumulativă în momentul apariției manifestărilor cardiotoxice, relația temporală a cardiotoxicității cu debutul tratamentului: ciclul de tratament și ziua apariției manifestărilor, localzarea primară a neoplaziei tratate, antecedente coronariene/ cardiace, tartamente concomitente cu posibil rol cardioprotector, monoterapie vs polichimioterapie, aspecte clinice, paraclinice, diagnostic final, tratament și evoluție.