Screening Rapid al Calitatii Unor Medicamente cu Nifedipina Si Alti Blocanti Ai Canalelor de Calciu

=== b890d2fedd49ab5d7acb23d2d13f4757e2b9f578_96025_1 ===

FACULTATE

SPECIALIZARE

SCREENING RAPID AL CALITATII UNOR MEDICAMENTE CU NIFEDIPINA SI ALTI BLOCANTI AI CANALELOR DE CALCIU

PROFESSOR COORDONATOR

ABSOLVENTĂ

2017

FACULTATE

SCREENING RAPID AL CALITATII UNOR MEDICAMENTE CU NIFEDIPINA SI ALTI BLOCANTI AI CANALELOR DE CALCIU

PROFESSOR COORDONATOR

ABSOLVENTĂ

2017

CUPRINS

INTRODUCERE

CAP. 1.SCREENING RAPID AL CALITATII UNOR

MEDICAMENTE CU NIFEDIPINA SI ALTI BLOCANTI

AI CANALELOR DE CALCIU C……………………….……………………………………….1

CAP. 2 .CE ESTE NIFEDIPINA ȘI BLOCANTI CANALELOR DE CALCIU……………….7

2.1. Nifedipina – Indicații specific……………………………………………………………….. 7

2.2.Blocanți ai canalelor de calciu (CLASA IV)– Indicații specific……………………………..7

2.2.1.Baze fiziologice …………………………………………………………………………11

2.2.2.Definiție……………………………………………………………………………………13

2.2.3.Mecanismul de acțiune…………………………….………………………………………13

2.2.4.Clasificare……………….…………………………………………………………………13

2.3.Farmacodinamie ……………………………………………………………………………..16

2.3.1.Efecte la nivelul inimii…………………………………………………………………… 17

2.3.2.Efecte la nivelul vaselor………………………………………………………………… 17

2.4.2.Indicațiile în HTA …………………………………………………………………………17

2.5.Farmacoepidemiologie………………………………………………………………………17

2.6.INHIBITOARELE SISTEMULUI RENINĂ-ANGIOTENSINĂ …………………………..19

2.6.1.Inhibitori ECA (IEC) ………………………………………………………………………20

2.6.2.Mecanisme ……………………………..…………………………………………………21

2.6.3.Farmacocinetică ……………………………………………………………………………22

2.6.4.Farmacodinamie …………………………………………………………………………25

2.6.5.Farmacotoxicologie –farmacoepidemiologie ……………………………………………25

2.6.7.Farmacoterapie …………………………………………………………………………….25

2.6.8.Farmacografie…………………………………………………………………………….. 26

2.7.ANTAGONIȘTI AT-1………………………………………………………………………………………………26

CAP.3.PREPARATE FARMACEUTICE………………………………………………………………………… 28

CONCLUZII ……………………………………………………………………………………40

BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………………… 42

INTRODUCERE

Dramatismul și gravitatea tabloului clinic din majoritatea urgențelor cardiace precum și rapiditatea de derulare a evenimentelor patologice induc deseori în rândul personalului medical o stare de tensiune pshică intensă,care influențează negative capacitatea de decizie diagnostic și terapeutică.În evaluarea bolilor cardiovasculare trebuie să fie luați în considerație următorii factori:

1.cauza bolii: reumatică,aterosclerotică, hipertensiunea și alte cauze (endocrine ,metabolice);

2. care sunt leziunile vasculare,coronariene ,arteriale;

3.tulburările funcționale ca aritmiile și gradul de decompensare a inimii;

4.posibilitățile de activitate fizică ale bolnavului de inimă.

Un bun exemplu sunt bolile miocardiului care pot fi de origine infecțioasă ,miocardite, sau degenerative -de exemplu în ateroscleroza coronară.

Miocarditele sunt expresia unor procese inflamatorii în musculature inimii ,din cauze diverse:reumatismul cardioarticular,scarlatina,tifosul exantematic.În afară de manifestările bolii în cauză ,miocardita se traduce prin dureri precordiale ,dispnee la orice mișcare,palpitații ,aritmii.Dacă nu este tratată la timp miocardita duce la insuficiență cardiac global (ficat mărit ,edeme ale membrelor inferioare).

Bolile pericardului sunt inflamații ale pericardului,sac protector al inimii.Pot fi uscate (frecătură pericardică) sau cu lichid.

Se întâlnesc în împrejurări diverse : în cursul unui reumatism cardioarticular când prinde toate straturile inimii (pancardita),după o infecție a căilor respiratorii ( pericardita benign virotică) sau secundară unei tuberculoze pulmonare.

Pericardita se manifestă prin dureri precordiale persistente,dispnee ,imagine de inimă mărită la examenul radiologic .O prezentare din timp la examenul medical și un diagnostic precoce asigură vindecarea.

Bolile arterelor periferice sunt determinate de alterări ale peretelui arterial ce duc la stenoze sau boli ocluzive (arterita obliterantă a membrelor inferioare) sau sunt funcționale ( spasme) datorite unor tulburări neurovegetative ca de exemplu în boala Raynaud .â

Lucrarea SCREENING RAPID AL CALITATII UNOR MEDICAMENTE CU NIFEDIPINA SI ALTI BLOCANTI AI CANALELOR DE CALCIU ,prezintă o temă de actualitate ,deoarece acestea joacă un rol deosebit de important pentru industria farmaceutică.

Pentru început voi încerca să pun în lumină discuțiile referitoare la particularitățile și aspectele tehnologice care le evidențiează literatura de specialitate .

Ca o notă introductivă trebuie să amintesc faptul că asistentul de farmacie trebuie să cunoască materiile prime din care sunt preparate medicamentele pentru a știi să ofere informațiile corespunzătoare pacienților.

Pe baza cunoștințelor acumulate ,el trebuie să știe să interpreteze proprietățile fizico-chimice ale substanțelor chimice ,deoarece medicamentele reprezintă forma sub care substanțele medicamentoase și ajutătoare sunt preluate pentru a fi administrate.

Lucrarеa dе față arе un caractеr științific sub aspеctul dеzbatеrii inеditе în cееa cе privеștе SCREENING RAPID AL CALITATII UNOR MEDICAMENTE CU NIFEDIPINA SI ALTI BLOCANTI AI CANALELOR DE CALCIU.

Concluziilе ofеră o analiză succеptibilă și pеrtinеntă asupra lucrării deoarece reiese că administrarea acestor medicamente are elemente definitorii în procesul de vindecare și îngrijire pentru sănătate .

Bibliografia еstе sеlеctivă și dе actualitatе , dând acestei lucrări calitatea de a fi prezentată la sesiunea din anul 2017.

=== b890d2fedd49ab5d7acb23d2d13f4757e2b9f578_96025_2 ===

CAPITOLUL 1

SCREENING RAPID AL CALITATII UNOR MEDICAMENTE CU NIFEDIPINA SI ALTI BLOCANTI AI CANALELOR DE CALCIU1

Nifedipina și blocanti canalelor de calciu fac parte din medicația antiaritmică.

BAZE FIZIOPATOLOGICE.Miocardul se află în două stări ce evoluează ciclic (ciclul cardiac) : starea de acțiune (sistola) și starea de repaus (diastola).Trecerea de la sistolă (depolarizare) la diastolă ( polarizare) se face prin intermediul perioadei refractare ( repolarizare).

Depolarizarea și repolarizarea celulelor miocardice se derulează în 5 faze.

1.Depolarizarea sistolică ( starea de acțiune – faza 0) ,indusă de o excitație spontană sau provocată ,este depolarizarea bruscă ce inițiează potențialul de acțiune și generează contracția miocardului.

Depolarizarea sistolică are mecanisme ionice și caracteristici diferite ,în funcție de tipul de țesut miocardic ( ca răspuns rapid sau lent).

Depolarizarea în fibrele rapide ( miocardul contractile atrial și ventricular ,precum și miocardul excitoconductor reprezentat de sistemul His-Purkinje):

-este foarte rapidă;

– se datorează fluxului rapid de ioni Na+ ,în sensul gradientului de concentrație ,în fibrele rapide ,prin canalele membranare rapide de sodium ,ca urmare a deschiderii unei porți.

Depolarizarea în fibrele lente ( miocardul excitoconductor nodal : nodul sinusal și nodul A-V):

-Este mai lentă și de amplitudine mică;

-Se datorează unui flux de ioni Ca2+ ,în sensul gradientului de concentrație ,în celulele nodale ,prin canalele membranare lente de calciu.

2.Repolarizarea urmează depolarizării și are trei faze ,în fibrele rapide :

1.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg 476,2008

Faza I constă în repolarizare rapidă,datorată :

-opririi influxului de Na+ ( ca urmare a inactivării canalelor rapide de sodium ,prin închiderea unei porți);

– efluxului de K+ ,din celulele miocardice ,în sensul gradientului de concentrație ,prin canalele membranare de potasiu.

Faza 2 constă în repolarizare de platou ,datorată diminuării efluxului de K+ .În această fază ,este activat un influx de ioni Ca2+ , necesari pentru procesul de contracție.

Faza 3 constă în repolarizare rapidă ,datorată creșterii efluxului de K+.În această fază ,se oprește și influxul de Ca2+.

Fazele 1 și 2 constituie perioada refractară absolută.

Faza 3 corespunde perioadei refractare relative.

3.Polarizarea diastolică ( starea de repaus)

Faza 4 este reprezentată de diastolă ( starea de repaus a miocardului) și corespunde stării de polarizare celulară și potențialului de repaus , asigurate prin activitatea pompelor membranare de sodium-potasiu și calciu (ATP-aze membranare : de Na+/ K+ și de Ca2+) .Pompele membranare sunt mecanisme active ( ATP-dependente) ce expulzează sodiul și calciu din celulă și introduce potasiul ,menținând mediul intracellular sărac în ioni de sodium și calciu și bogat în ioni și potasiu .

4.Depolarizarea diastolică ( automatismul cardiac)

Faza 4 se deosebește la țesutul miocardic contractile și excitoconductor ,respective:

-în țesutul miocardic contractile are loc exclusive polarizarea diastolică;

– în țesutul miocardic excitoconductor ,în timpul diastole este inițiată spontan ,o depolarizare diastolică lentă.țesutul miocardic excitoconductor ( nodul sinusal ,nodul A-V,fasciculul His și rețeaua Purkinje) are propietăți electrofiziologice diferite de țesutul miocardic contractile ( atria ventricule),funcționând cu un automatism propriu.

Acest automatism propriu este posibil,deoarece în faza 4 , în timpul diastole ,în condițiile diminuării efluxului de potasiu ,are loc o depolarizare lentă spontană ,datorată unui influx bazal de Na+ și Ca+ .Astfel ,PR devine lent mai puțin negativ.Potențialul de repaus ( PR) este :

=80 – 95mV ,pentru fibrele miocardice rapide;

= 60 mV,pentru fibrele miocardice lente.

Depolarizarea diastolică lentă, atunci când atinge valoarea critic ,declanșează depolarizarea rapidă ( faza 0) și PA ,în miocardul excitoconductor ,fără intervenția unei excitații exterioare ,stând astfel la baza automatismului cardiac.

Medicamentele antiaritmice previn sau tratează aritmiile cardiac ( dereglări de frecvență și alură,reducând dereglările automatismului cardiac și conducerii impulsului în miocard precum și focarele ectopice de formare a impulsurilor.

Clasa 4-Blocantele canalelor2 ( deprimante ale automatismului și contractilității,dependente de calciu) : verapamil ,galopamil ,diltiazem.Această clasă blochează canalele de calciu → diminuă viteza de depolarizare sistolică ( faza 0) dependent de calciu la nivelul țesutului local → reduc frecvența sinusală și conducerea A-V.

Clasa 4 inhibă transportul calciului în celulă ,sunt blocante ale canalelor de calciu .Scad excitabilitatea acelor cellule care depend în mare măsură de calciu pentru depolarizare (nodul sinusal ,nodul atrioventricular).

FARMACOCINETICA3. Biodisponibilitatea p.o. (în valori medii ) este :

-mare , peste 70 % ( 70-95 %),pentru chindină ,disopiramidă ,fenitoină ,flecainidă , mexiletină ,procainamidă ,sotalol ;

-mică,sub 50 % ( 20-50 %),pentru amiodaronă ,bretiliu ,lidocaină ,propafenonă ,propanolon ,verapamil.

Timpul de înjumătățire (T1/2) este :

-foarte lung ( săptămâni) pentru amiodaronă ( 4-7 săptămâni)

-lung ( 10-24 ore) pentru flecainidă,fenitoină ,sotalol ;

-mediu (4-9 ore) pentru bretiliu ,chinidină ,disopiramidă ,mexiletină , propafenonă;

– scurt ( 2-4 ore) pentru lidocaină ,procainamidă ,propafenonă ,propanolon ,sotalol , verapamil.

FARMACOTOXICOLOGIE ȘI FARMACOEPIDEMIOLOGIE . Medicamentele antiaritmice prezintă risc de effect advers aritmogen.Identificarea precoce a aritmiilor produse de farmacoterapia cu antiaritmice ,oprirea tratamentului și instaurarea tratamentului adecvat sunt salutare.

2.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg 477,2008

3.Idem, pg 478,2008

FARMACOTERAPIE.Se consider necesar tratamentul aritmiilor când produc tulburări hemodinamice și simptome diverse sau au un prognostic defavorabil .Sunt necesare trei condiții pentru tratamentul unei aritmii cardiace: diagnostic correct, în principal pe baza ecg;cunoașterea fiziopatologiei aritmiei;cunoașterea medicamentelor recomandate ( farmacodinamie,farmacocinetică ,farmacotoxicologie).

Tabelul 1.Aritmii induse de medicația antiaritmică și tratamentul acestora

( după Roden D.M.2001 ;modificat)

Tratamentul aritmiilor

În principiu ,aritmicele nu se asociează între ele.Îndeosebi este contraindicată asocierea a două substanțe cu efecte electrofiziologice similar ( de aceeași clasă) ,de ex.chinidină +procainamină,verapamil + diltiazem .

În aritmii rezistente la un antiaritmic correct ales se pot asocia substanțe din clase diferite,de ex. Chinidina+beta- adrenolitice în tahicardie supraventriculară rebelă,paroxism de fibrilație atrială.

De mare importanță practică este asocierea laantiaritmice a tratamentului etiopatogenic al terenului,bolilor de bază,tulburărilor hemodinamice coexistente, care trebuie să fie instituit în toate cazurile și în toate etapele aritmiilor.Uneori acest tratament etiopatogenic poate determina singur înlăturarea aritmiei.

În tratamentul de lungă durată cu antiaritmice o problem esențială este menținerea concentrațiilor plasmatice active,ceea ce se realizează la un procent relative mic de bolnavi (22,5 % după Squire și colab.).

Contraindicațiile antiaritmicelor în patologia cardiacă

( după Roden D.M.2001 ;modificat)

Indicațiile antiaritmicelor

Beneficiile scontate ale terapiei cu antiaritmice sunt următoarele :

-Reducerea simptomelor associate aritmiei ( palpitații ,sincopă ,stop cardiac);

– reducerea pe termen lung a mortalității la pacienți asimptomatici ( effect evidențiat cert, exclusive pentru beta-blocante).

Indicațiile medicației antiaritmice la Clasa 4

CAPITOLUL 2

CE ESTE NIFEDIPINA ȘI BLOCANTI CANALELOR DE CALCIU

2.1. Nifedipina – Indicații specifice4

Fig.1.Reacție chimică nifedipin

Formula moleculară :C17H18N2O6

Str. Chimică.Derivat dihidropiridinic.Nifedipina aparține unui grup de medicamente cunoscut sub denumirea de blocante ale canalelor de calciu.Este utilizată pentru tratamentul tensiunii arteriale mari sau a anginei pectoral.

Farmacocinetică.Pentru a fi folosit ,nifedipina ,trebuie să corespundă unor condiții riguroase de exigență ce se impun și trebuie să aibă o compoziție chimică bine precizată , să se cunoască substanța activă pe unitate de doză, să fie cunoscute doza toxică și a eventualelor riscuri , fenomene teratogene , mutagene și influența asupra metabolismului.

Nocivitatea nifedipinei este dependentă de structura chimică,de gradul de puritate,de respectarea posologiei,de particularitățile bolnavului,de asocierea cu alte medicamente sau alimente , de calea de administrare și difuziunea medicamentului în organism, de biotransformarea și de eliminarea medicamentului.

4.Dumitru Dobrescu –Farmaco Terapie Practică,pg.238,2005

După administrarea orală, nifedipina este absorbită în tractul gastro-intestinal.Biodisponibilitatea medicamentului în ficat are o pondere procentuală de 55 -75 %.

Într-un procent de 90 % nifedipina are legătură cu proteinele plasmatice,și în mod special proteinele plasmatice care se găsesc în albumină.Nifedipina este excretată prin bilă și rinichi în proporție de 10-20 %.

Pacienții diagnosticați cu ciroză hepatică au o biodisponibilitate mult mai mare ăn comparație cu indivizii sănătoși.

Farmacocinetica relevă faptul că :

-are absorbție bună sublingual și p.o. în proporșie de 90 %;

-biotransformare intensă cu efect înalt al primului pasaj și biodisponibilitate p.o. redusă |( media 50 %); variabilitate interindividuală;

– difuziune foarte bună și distribuție largă ; difuziune prin placentă ( fără effect teratogen) ;

-difuziune în laptele matern ( fără contraindicarea alăptatului).

Farmacodinamie.Nifedipina este un antagonist al calciului care aparține clasei de 1,4 – dihidropiridinic.

Molecula diferă de celelalte blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, nimodipina) pentru activitatea sa specifică asupra celulelor musculare netede ale arterelor coronare , precum și pe cele ale vaselor de rezistență periferice.

Datorită Ca2+ acțiunea nifedipinei este de a dilata arterele coronare, reducând tonusul mușchiului neted vascular și prevenind spasmul din artere.

Rezultatul este de a crește fluxul sanguin în segmente stenotice și creșterea ulterioară a alimentării cu oxigen.

Nifedipina reduce tonusul mușchiului neted vascular al arteriolelor periferice, reducând astfel rezistența periferică și, prin urmare, a tensiunii arteriale.

Reducerea rezistenței periferice, conduce la scăderea de O2 a miocardului.

Medicamentul a demonstrat creșterea excreției de sodiu și apă utilizată pe termen lung și scurt.

Trebuie menționat faptul că nifedipina poate preveni dezvoltarea unor leziuni coronariene.

Concluzionând ,farmacodinamia :

-arteriodilatație periferică cu scăderea rezistenței vasculare periferice și efect antihipertensiv ;

-coronarodilatație intensă cu efect antiaginos ;

-deprimare cardiac redusă : acțiune inotrop negativă slabă ;nu deprimă nodul sinusal și nodul A-V ( nu influențează conducerea A-V);

Avantaj : nu are CI în bradicardie și bloc A-V grad I;

-tahicardie reflex ,consecutivă hipotensiunii ( mai frecventă ,comparative cu diltiazem și verapamil) ; posibilă chiar și creșterea reflex a contractilității cu creșterea debitului cardiac;

-bronhodilatație slabă;

-scade contractilitatea miometrului ( mai evident pe uter gravid).

Controlul calității5 substanțelor pe care le conține nifedipina trebuie să asigure o securitate maximă a principiilor activi,exact determinați asigurând stabilitatea lor în timp și disponibilitatea lor fiziologică ,constantă și reproductibilă.

Pentru tensiunea arterială crescută nifedipina acționează prin relaxarea și lărgirea vaselor de sânge.Astfel fluxul de sânge curge mult mai ușor și scade tensiunea arterială.Scăderea tensiunii arteriale reduce suprasolicitarea inimii.

Pentru angina pectoral , nifedipin, acționează prin relaxarea și lărgirea arterelor care conduc sângele la inimă.Astfel crește cantitatea de sânge și de oxygen care ajunge la inimă și reduce suprasolicitarea inimii.Atacurile anginoase vor fi mai puțin severe și mai puțin frecvente în cazul în care există suprasolicitare a inimii.

Indicațiile specifice ale nifedipinei nu sunt concludente dacă :

●pacientul prezintă alergii la nifedipină sau la oricare dintre celelalte component ale acestui medicament ( ce urmează a fi evidențiate);

●în caz de infarct miocardic;

●în caz de atac cauzat de angina pectoral ;

● nifedipina nu va fi asociat cu rimfampicina sau cu antibiotice;

● este contraindicată în stenoza valvei aortice;

5.Dumitru Dobrescu –Farmaco Terapie Practică,pg.239-240,2005

●în cazul în care tensiunea arterială continuă să crească în timpul tratamentului ,se va avea în vederea întreruperea bruscă;

Farmacotoxicologie

Reacții adverse . Interferența nifedipinei cu alte medicamente ,efectele de sumare sau de potențare a acțiunilor și cunoașterea complexă a indicațiilor,a contraindicațiilor și a efectelor secundare constituie o cale importantă împotriva reacțiilor adverse ,pe care aceasta le poate da.

În general,există o relație directă între intensitatea efectelor farmacodinamice și riscul de a apare efecte nefavorabile.Necunoașterea acestora și a atitudinii necesare prevenirii și tratării lor duce la tulburări multiple,cu incidență și gravitate variabilă.Aceste reacții sunt :

● reacție alergică gravă,apărută brusc , inclusive șoc care pune viața în pericol foarte rar ( dificultăți de respirație,scăderea tensiunii arteriale,puls rapid),umflarea ( inclusive umflarea căilor respiratorii care pun viața în pericol);

●alte reacții alergice care provoacă umflături sub piele ( inclusive edem al laringelui,posibil grav ,care poate pune viața în pericol);

● tahicardie;

●dificultăți de respirație;

●reacții alergice ușoare sau moderate;

●prurit ( posibil grav),o erupție cutanată tranzitorie sau urticarie;

● necroliză epidermică toxică (vezicule sau descuamarea pielii sau reacții la nivelul mucoaselor );

● dureri de cap,bufeuri, stare general de rău,constipație, umflarea în special a gleznelor și gambelor;

● dureri nespecifice , frisoane,scăderea tensiunii arteriale la ridicarea în picioare ( simptomele scăderii tensiunii arteriale sunt leșinul,amețeala, palpitațiile ocazionale,,încețoșarea vederii și uneori starea de confuzie);

●ritm cardiac neregulat ( palpitații),gură uscată, indigestie sau stomac deranjat;

● flatulență, greață , crampe muscular, umflarea articulațiilor, tulburări ale somnului;

● anxietate sau nervozitate, înroșirea pielii, sângerări nazale, congestive nazală;

● vertij ,migrenă,amețeli, tremurături , creșterea temporară a anumitor enzimi hepatice.

Farmacoterapie6 .Indicații:

-ca antihepertensiv,în toate formele de HTA,ca monoterapie sau în asociere;

-ca antianginos (angină vasospastică ,angină cronică stabilă) ;

-în insuficiența cardiac cu HTA ,ce necesită tratament vasodilatator ( excluse : verapamil și dilitazem).

De elecție HTA asociată cu : boală coronariană sau astm ( are effect bronhodilatator slab).

Recomandată în HTA indusă de sarcină ,deoarece are următoarele avantaje:

-Nu scade fluxul sanguine uterin;

– nu afectează hemodinamica fetală;

-scade contractilitatea miometrului;

– nu are efect teratogen.

Farmacografie:

Posologie :

-p.o. inițial 10 mg x 3-4 /zi ; doze de întreținere 10-30 mgx 3-4 /zi;

-sublingual,10 mg o dată ,repetat la 30 minute ;effect rapid ,util în urgențe hipertensive.

Atenție !Reducerea dozelor , corespunzător ,în caz de:

-insuficiență hepatică sau renală ( când scade epurarea hepatică sau renală);

-asocierea cu cimetidină ( care este inhibitor enzymatic și scade epurarea hepatică)

2.2.Blocanți ai canalelor de calciu (CLASA IV)– Indicații specifice7

2.2.1.Baze fiziologice

Rolul calciului .Ionul Ca2+ are rol în declanșarea în cuplarea excitație-contracție ,în mușchii striați ,netezi și cardiaci.

În mușchii striați scheletici ,calciul este necesar contracției este eliberat din reticulul sarcoplasmatic ,de către potențial de acțiune ; dependența contracției de calciul extracellular este mică.

6. Valentin Stroescu –Bazele farmacologice ale practicii medicale ,pg.246,2007

7..V.Zotta –Chimie farmaceutică,pg.528,2006

Spre deosebire de mușchii striați ,în mușchii netezi și miocard ,contracția este dependent de calciul extracelular.

În miocard ,intrarea calciului extracellular în celulă ,sub acțiunea potențialului de acțiune,antrenează eliberarea unei cantități de calciu din depozitele reticulului sarcoplasmatic.

Creșterea concentrației de calciu liber în citoplasmă permite formarea complexului calciu-troponină ,ce va declanșa mecanismele contracției ,prin alunecarea filamentelor de actină peste filamentele de miozină ,cu formarea actomiozinei.

În mușchii netezi ,calciul este stocat puțin și contracția depinde de influxul de calciu extracellular indus de potențialul de acțiune.

Concentracția crescută de calciu liber intracellular permite formarea complexului calciu-calmodulină și declanșarea mecanismului contractile ,cu formarea actomiozinei.

Intrarea calciului extracellular,în celulă,în timpul potențialului de acțiune,are loc la nivelul canalelor ionice de calciu ,dependente de voltaj.

Canalele de calciu dependente de voltaj.Tipurile de canale ionice dependente de voltaj sunt:

-L (long lasting)

-T (transiet)

-N (neuronal)

-P (Purkinje)

Medicamentele ,cunoscute ca blocante ale canalelor de calciu voltaj- dependente ,acționează exclusive asupra canalelor de tip L (long lasting- lente).

Canalele de calciu lente L au prag de activare înalt și rată de inactivare lentă și se află în membranele neuronilor ,celulelor endocrine și miocitelor cardiac și netede.

2.2.2.Definiție

Medicamentele blocante ale canalelor ionice de calciu dependente de voltaj (antagoniștii calciului -anticalcice) blochează selective canalele de calciu lente L ,inhibând specific influxul de calciu extracellular în celulă ,la aparișia potențialului de acțiune ; astfel ele deprimă funcțiile celulare dependente de influxul de calciu.

2.2.3.Mecanismul de acțiune

Canalele lente de calciu prezintă pe subunitatea alfa –l ,trei situsuri alosterice ,ce fixează specific cele trei clase chimice de medicamente blocante ale canalelor de calciu , și anume:

-1,4 –dihidropiridine ( tip nifedipin)

-benzotiazipine ( tip diltiazem)

– fenilalchilamine ( tip verapamil)

2.2.4.Clasificare

a.În funcție de structura chimică :

●Blocante selective :

-dihidropiridine ( nifedipina ,amlodipina ,felodipina ,nicardipina ,nisoldipina ,fendilina,lacidipina ,lercanidipina ,nimodipina ,nitrendipina);

-fenilachilamide 🙁 verapramil ,gallopamil);

-benzotiazepine :(diltiazem)

●.Blocante neselective:

– dihidropiridine :prenilamina ,perhexilina

-fenilpiperazine :cinarizina ,flunarizina ,lidoflazina,trimetazina

-alte structuri:bepridil ,benciclan

b.Funcție de specificitatea de organ și țesut și acțiunea dominantă:

-predominant vasodilatatoare arteriolare periferice (antihipertensive) : tip nifedipină

-predominant vasodilatatoare coronariene ( antiaginoase) :tip diltiazem

– predominant deprimante cardiac ,pe miocardul contractile și țesutul nodal ( antiaritmice) :tip verapamil

Ordinea descreacătoare a afinității și intensității acțiunilor este următoarea:

Nifedipina : arteriole periferice > arteriole coronare >> miocardul contractil >>>> miocard excite-conductor nodal;

Dilitiazem: arteriole coronare > arteriole periferice > miocardul contractil = țesut nodal

Verapamil:țesut nodal >> miocardul contractil = vase

Mecanismul de acțiune a blocantelor de calciu ( mecanism complex) :

a.Reducerea consumului de oxigen ,prin reducerea travaliului cardiac ( deprimarea contractilității miocardului ,micșorarea frecvenței de contracție ,scăderea postsarcinei prin arteriolodilatație);

b.Creșterea aportului de oxigen prin ameliorarea circulației coronariene (creșterea fluxului sanguine coronarian ,prin coronarodilatație coronarele normale și parțial obstruate ,în repaus și efort ,precum și în ischemie).

Intensitatea acestor două mecanisme diferă, funcție de tipul de blocant calcic.Astfel:

-intensitatea mecanismului,cucomponenta deprimantă cardiac ,este mai înaltă la blocantele de tip verapamil

-intensitatea mecanismului,cu component vasodilatatoare și coronarodilatatoare ,este mai mare la blocantele de tip nifedipin;

-ambele mecanisme intervin relative egal, în cazul blocantelor de tip diltiazem.

Blocantele canalelor de calciu au și efect antiaterogen (deprimă procesele implicate în formarea plăcilor de aterom: acumularea calciului și lipidelor în peretele atrial).Acest effect antiaterogen întârzie evoluția leziunilor aterosclerotice coronariene ,fiind benefic în tratamentul cronic al cardiopatiei ischemice.

Dihidropiridine

Tabelul 1.Structurile chimice ale unor antihpertensive ,blocante ale canalelor de calciu ,de tip nifedipină

H3C CH3

R5 R3

│

R2

R3

Dihidropiridine

2.3.Farmacodinamie8

Acțiunile principale utilizate în terapeutică sunt :

-antihipertensivă

-antianginoasă

-antiaritmică

2.3.1.Efecte la nivelul inimii9

-acțiune inotrop negativă cu diminuarea debitului-bătaie și efect antihipertensiv

– acțiune cronotrop negativă ( dar frecvența cardiacă nu este modificată ,datorită intervenției simpaticului ca reflex la hipotensiune)

-acțiune dromotrop negativă,exclusiv la nivelul nodului atrio-ventricular (AV)

-scăderea postsarcinii ( consecință a arteriolodilatației)

-scăderea traaliului cardiac și consumului de oxigen ( consecințe ale efectului inotrop)

-creșterea aportului de oxigen ( consecință a coronarodilatației)

– diminuă ischemia miocardică și riscul fibrilației ventriculare;

– efect antiaritmic ( consecință a deprimării țesutului nodal ,precum și a ameliorării oxigenării miocardului).

8. Valentin Stroescu –Bazele farmacologice ale practicii medicale ,pg.249,2007

9..Idem ,249,2007

2.3.2.Efecte la nivelul vaselor

-vasodilatație coronariană (coronarodilatație) cu creșterea debitului sanguin coronarian și aportului de oxigen cu reducerea ischiemiei miocardice și efect antianginos

– vasodilatația arteriolelor sistemice ( arteriolodilatație) cu diminuarea rezistenței periferice și scăderea TA

-circulația cerebrală este crescută;circulația renală nu este modificată.

-efect antianginos ( consecință a creșterii perfuziei miocardului și aportului de oxigen prin coronarodilatație ,precum și a reducerii consumului de oxigen prin scăderea travaliului cardiac)

-efect antihipertensiv ( consecință a arteriodilatației cu scăderea rezistenței vasculare periferice ,precum și a deprimării miocardului cu scăderea debitului cardiac)

2.4.Farmacoterapie și farmacografie

2.4.1.Indicațiile terapeutice

Indicațiile terapeutice ale blocantelor canalelor de calciu sunt:HTA,cardiopatie ischiemică tahiaritmii.

Prescrierea se face în funcție de profilul farmacodinamic corelat cu specificitatea de țesut ,astfel :

-În HTA: nifedipina ( scăderea rezistenței periferice), verapamil ( scăderea debitului cardiac)

– în angina cronică și vasospastică :diltiazem,nifedipină,verapamil

2.4.2.Indicațiile în HTA

Blocantele canalelor de calciu sunt indicate în toate etapele HTA:

-cu monoterapie inițială;de elecție la vârstnici;

-în asociere cu alte antihypertensive ( diuretice ,alfa-blocante ,inhibitoare ale enzimei de conversie).

De elecție în HTA însoțite de:

-angină pectoral ( au și effect antianginos)

-tahiaritmii supraventriculare ( verapamil)

-insuficiențe circulatorii periferice,vasospasm ( sunt vasodilatatoare)

-insuficiență renală cronică ( nu diminuă circulația renală)

-astm bronșic ( favorizează bronhodilatația)

-diabet ( nu influențează)

-dislipidemii ( nu accentuează și au effect antiaterogen)

– sarcină ( scad contractilitatea miometrului gravid)

Posologia p.o. în table.

Posologia ( per os) a antihipertensivelor blocante ale canalelor de Ca2+

2.5.Farmacoepidemiologie

CI:IC.congestivă,bloc AV (grad și 3)

În insuficiența cardiac (IC) congestivă blocantele canalelor de calciu produc agravare și sunt CI ( cele de tip verapamil și diltiazem).

Excepție face nifedipina ( și blocantele de tip nifedipină),deoarece prin scăderea intensă a rezistenței vasculare diminuă postsarcina inimii și compensează astfel effect inotrop negative.

Asocieri CI:verapamil sau diltiazem +beta-adrenalinice ( induc bloc A-V și deprimare ventriculară).

2.6.INHIBITOARELE SISTEMULUI RENINĂ-ANGIOTENSINĂ10

Clasificare ,în funcție de mecanismul de acțiune asupra sistemului renină- angiotensină:

a.Inhibitoare specific ale ECA (= enzima de conversie a angiotensinei I, în angiotensina II vasodilatatoare)։

-forme active ca atare : captopril,lisinopril

-prodroguri (esteri)։benzepril ,enalapril,fosinopril,moexpiril,perindopril,ramipiril,tradolapril,zofenopril.

b.Antagoniști ai angiotensinei II ,la nivelul receptorilor AT-1: salarazina,candensartan,eposartan,losartan ,valsartran ,telmisartran.

10.V.Zotta –Chimie farmaceutică,pg.528,2006

Schema locurilor și mecanismelor de acțiune antihipertensivă ale inhibitorilor enzimei de conversie (IEC) și antagoniștilor receptorilor AT-1 ai angiotensinei II

2.6.1.Inhibitori ECA (IEC)

Clasificare:

-substanțe active: tip captopril ( captopril )

-Prodroguri ( bioactivate în organism) : tip enalapril

Prodrogurile au efect prelungit …..≥ administrare 1 doză/zi

Derivați de prolină

Structurile chimice ale unor antihipertensive inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei ( IEC),active ca atare.

2.6.2.Mecanisme

a.IEC inhibă specific enzima de conversie a angiotensinei (=ECA),împiedicând astfel transformarea angiotensinei I ( decapeptid) în angiotensina II ( octapeptid activ vasoconstrictor) cu reducerea cantității de angiotensină II și diminuarea efectelor de care este responsabilă angiotensina II ,cu următoarele consecințe:

– diminuarea stimulării receptorilor angiotensinei AT=1,precum și diminuarea stimulării simpaticului și eliberării de catecolamine ….≥ arteriolodilatație ,cu reducerea rezistenței periferice ( fără tahicardie reflexă)

– diminuarea secreției de aldosteron cu diminuarea retenției hidrosaline

– creșterea secreției de renină ( feed back pozitiv ,indus de scăderea concentrației de angiotensină II) ,inoperantă datorită ingibiției ECA.

b.IEC acționează nu numai asupra sistemului renină- angiotensină endocrin de la nivel renal , ci și asupra sistemelor renină-angiotensină praracrine de la nivelul vaselor și inimii , având efect cardio- protector în cazul HTA cu insuficiență cardiacă; contracarează tendința spre hipertrofie a pereților arteriali și a ventriculului stâng ( controlează remodelarea cardiacă).

c.ECA fiind identică cu kininaza II responsabilă de degradarea și inactivarea bradikininei ( vasodilatatoare),se înregistrează creșterea cantității de bradikinină ,cu stimularea biosintezei de prostaglandine vasodilatatoare (PGE 2,PG12) și manifestarea efectelor bradikininei și a PG vasodilatatoare,adică vasodilatație ,ce contribuie la efectul antihipertensiv al IEC și RA alergice.

2.6.3.Farmacocinetică

Profilul farmacocinetic al IEC prezintă unele diferențe ,funcție de forma administrată:

-forma activă ( captopril ,lisinopril)

-forma de prodrog ester ( enalapril ,benazapril ,cilazapril ,fosinopril,perindropil, ramipril,quinapril,trandolapril)

Absorbția per os este bună și rapidă ,dar:

-este diminuată în prezența alimentelor ,în cazul compușilor activi

– nu este modificată de alimente ,în cazul compușilor esteri.

Biotransformarea:

-inactivează formele active

-bioactivează prin dezesterificare hepatică ,prodrogurile

Distribuirea tisulară este largă,excepție făcând SNC ( nu traversează bariera hemato-encefalică).

Conc.plasmatică max este atinsă:

-la cca 1 h ,în cazul compușilor administrați în forme active;

-la cca 4 h,în cazul prodrogurilor

T1/2 ,,efectiv ,, al formelor active ( rezultatele din unele prodroguri prin biotransformarea) este prelungit ,datorită afinității mari și legării în procent ridicat de ECA de la nivelul unor sisteme renină= angiotensină tisulare; acest fenomen explică durata lungă de acțiune a acestor IEC și administrarea în priză uni/zi ( ex.benazapril ,cilazapril ,fosinopril,perindropil ,ramipril,trandolapril).

2.6.4.Farmacodinamie11

Acțiuni farmacodinamice:

-arteriolodilatație cu scăderea rezistenței arteriolare periferice și postsarcinii

– efect antihipertensiv (reduc TA distolică ≥ sistolică)

-ameliorarea performanței inimii ( consecință a scăderii postsarcinei)

-efect cardio-posterior ,în HTA cu insuficiență cardiacă ( este prevenită hipertrofia ventriculului stâng)

– dilatarea arteriolelor glomerulare;fluxul sanguin renal crește ,dar filtrarea glomerulară nu este modificată

-reflexele vegetative circulatorii ,frecvența cardiacă și debitul cardiac nu sunt modificate.

2.6.5.Farmacotoxicologie –farmacoepidemiologie12

IEC sunt antihipertensive bine tolerate,în condițiile unei utilizări corecte.

RA au frecvență mică, fiind favorizate de: dozele mari ( mai ales la începutul tratamentului), insuficiența renală ,bolnavi cu riscuri.

RA semnalate la IEC sunt:

-hta ( inclusiv ortostatică) pronunțată la începutul tratamentului ,în special la prima doză; efectul este favorizat de următoarele situații: asocierea cu un diuretic ,dieta hiposodată,insuficiența renală (atenție la vârstnici); profilaxia hTA este indicată la farmacografie.

-tuse uscată și obstrucție nazală ( datorate excesului de bradikinină și PG)

-tulburări de gust ( disgeuzie),manifestate ca gust metalic sau reducerea discriminării gustului; fenomenul este mai frecvent în primele 3 luni ,la doze mari

-erupții cutantate ( pruriginoase,maculopapuloase),în prima lună;dispar apoi;sunt atribuite excesului de bradikinină.

11.V.Zotta –Chimie farmaceutică,pg.530,2006

12.Idem,530,2006

-edem angioneurotic ,rar dar grav,la început tratamentului ( este incriminat excesul de bradikinină).

-insuificiență renală,reversibilă;apare rar ,la bolnavi cu risc și este favorizată de tratament diuretic intens ( mecanism probabil : diminuarea filtrării glomerurale , din cauxza diminuării controlului retroactiv exercitat fiziologic de angiotensina II).

-hiperkaliemie ( datorată diminuării excesive a secreției de aldosteron)

-hematologice ( neuropenie ,leucopenie ,anemie plastică),rare dar grave; factori favorizanâi: boli hematologice ,tratament cu medicație imunodepresivă

– centrale (stări de excitație ,depresie ,oboseală)

CI:sarcină,hiperkaliemie

2.6.7.Farmacoterapie

IEC sunt antihipertensive eficace atât în monoterapie ,cât mai ales în asociere cu diuretice (rezolvă peste 90 % cazuri de HTA).

De elecție în următoarele cazuri de HTA: insuficiență cardiacă ,disfuncția VS ,post infarct miocardic , boli vasculare periferice ,nefropatie diabetică ( boli în care beta-adrenolitice sunt CI).

Asocieri indicate:

-biterapie:IEC+diuretic tiazidic sau blocant al canalelor de calciu

-triterapie:IEC + diuretic tiazidic sau blocant al canalelor de calciu

– triterapie : IEC +diuretic tiazidic +beta –blocant sau simpatolitic central ( în cazuri rebele de HTA)

Farmacografie

Măsuri farmacografice pentru evitarea RA ,la farmacoterapia cu IEC :

●inițial,doze mici -1/4 -1/2 din doza obișnuită

●medicația diuretică anterioară și dieta hiposodată sunt întrerupte cu 2-3 zile înainte;

●asocierea IEC cu diuretice se începe cu doze mici de diuretic

●CI:asocierea cu diuretice antialdosteronice hiperkaliemiante ( spironolactonă,amilorid,triamteren),deoarece se potențează hiperkaliemia

●monitorizarea funcției renale la bolnavi cu risc și întreruperea IEC la diminuarea funcției renale.

Atenție !Potenția IEC prodroguri moderne este mai mare și dozele eficace sunt mai mici.

Posologia este redată în tabel

Posologia ( per os) a antihipertensivelor inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei II ( IEC) și antagoniști ai receptorilor AT-1 ai angiotensinei II

2.6.8.Farmacografie

Măsuri farmacografice pentru evitarea RA ,la farmacoterapia cu IEC:

●inițial doze mici (1/4 -1/2 din doza obișnuită);

●medicația diuretică anterioară și dieta hiposodată sunt întrerupte cu 2-3 zile înainte;

●Asocierea IEC cu diuretice se începe cu doze mici de diuretic;

●CI: Asocierea cu diuretice antialdosteronice hiperkaliemiante ( spironolactonă ,amilorid ,triameteren),deoarece se potențează hiperkaliemia;

● monitorizarea funcției renale la bolnavii cu risc și întreruperea IEC la diminuarea funcției re

2.7.ANTAGONIȘTI AT-1

Reprezentanți: salarazina ,candersartran,eprosartran ,irbersartran,

losartan,telmisartan,valsartran.

Indicație :HTA esențială ( indicațiile IEC),în caz de tuse la IEC

Avantaj:durata lungă de acțiune ,cu administrare 1 doză /zi.

CI:sarcină,hiperkaliemie

Structurile chimice ale unor antihipertensive antagoniști ai angiotensinei II la nivelul receptorilor AT-1 ,derivați de tetrazol

CAPITOLUL 3

PREPARATE FARMACEUTICE13

CAPTOPRIL

Formulă chimică= C9H15NO3S

Str.chim:derivat de L- prolină cu o grupare sulfhidril:formă activă.

Fcin: caracteristică pentru IEC forme active ,cu următoarele coordonate:

●absorbție rapidă pe nemâncate;

●biodisponibilitate bună pe nemâncate =cca 70 %= și redusă pe nemâncate =30-40 %;

●conc.plasmatică max.la cca 1 h;

●biotransformare la nivelul grupării –SH rezultând metaboliți cu punți disulfurice = dimerdisulfidic ; disulfuri cu compuși tiolici endogeni;

● eliminare renală =peste 50 % biotransformat ) clearance-ul renal scade semnificativ în insuficiența renală;

●T1/2 scurt =cca 2-3 h,crește foarte mult în IR;

●nu difuzează prin bariera hematoencefalică;

●difuzează puțin în laptele matern ,realizând o concentrație de 1 % din conc.sanguină maternă.

Fdin.caracte ristică pentru IEC

Ftox și Fepid:

●RA caracteristice pentru IEC , dar frecvența este mai ridicată față de alte IEC= erupțiile cutanate pot înregistra o frecvență mai mare de 5 % ;cca 4-7 %;

Fter și Fgraf.: principii de farmacoterapie și farmacografie ,caracteristice pentru IEC

13.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg 522,2008

Indicații :

●HTA forme ușoare și moderate,cu funcție renală normală

●IC congestivă,post IMA;

Preferat la hipertensivi cu IC,insuficiență vasculară periferică ,S.Z

Posologie p.o.=pe nemâncare

-inițial 12,5-25 mgx 1-2 /zi

-doze de menținere 50-150 mg/zi în 2-3 prize

-uzual 50 mg/zi =o priză unică dimineața sau 2 prize la 12 ore

-în IR sau la bolnavi cu risc =depleție mare de sodiu ,hipovolemie =inițial doză zilnică redusă -6,25 sau 12,5 mg/zi

-în forme severe ,max.300mg/zi =2-3 prize

Creșterea dozei se face treptat ,la intervale de 2 săptămâni ,funcție de TA

Asocieri preferențiale-diuretice zilnice și beta adrenolitice

Asocierea diureticului se face inițial în doză mică ,ce este crescută la 1-2 săptămâni.

Atenție!CI- asocierea cu diuretice antialdosteronice –care rețin potasiul și exacerbează potasemia.

LISINOPRIL

Formulă chimică =C21H31N3O5

Este formă activă

Avantaje ։

●are efect de durată lungă =administrare 1 doză/zi;

●relativ bine tolerat

Fter.și Fgraf.;

Indicații ։HTA,IC congestivă

Posologie

●doza inițială ,2,5 mg/zi;

●doza de întreținere= în doză unică zilnică։ în HTA ,10-20 mg/zi –max 40mg/zi ;în IC 5-20 mg /zi.

ENALAPRIL

Formula chimică= C20H28N2O5

Str. Chim:derivat de prolină șin alanină;formă de etilester,ce se comportă ce prodog inactiv și eliberează formă activă.

Enalapril conține maleat de enalapril, o substanță care aparține unui grup de medicamente numite inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA).

Fcin։biotrandformare prin desesterificare în ficat la enalapril activ.

T1/2 lung (11 h),după administrare repetată ,la starea de echilibru;durată lungă de acțiune ( 24 h) cu administrare de 1-2 ore /zi.

Avantaje:

-absorbția p.o. nu este influențată de prezența alimentelor.

-durata mai lungă de acțiune , comparativ cu captopril

-RA de mai mică frecvență,comparativ cu captpril ( excepție:tusea,erupțiile cutanate și edemul angioneurotic).

Enalapril inhibă formarea de substanțe care cresc tensiunea arterială. Aceste substanțe determină micșorarea diametrului vaselor de sânge.

Enalapril acționează prin mărirea diametrului vaselor de sânge (efect vasodilatator) și astfel tensiunea arterială este scăzută.

La pacienții cu insuficiență cardiacă (afectare a funcției inimii), efectele vasodilatatore determină micșorarea efortul inimii.

Fter și Fgraf.

Indicații:HTA esențială ( inclusiv forme maligne sau refractare),IC congestivă , post IM

Posologie (p.o)

-doza inițială =2,5-5 mg/zi

-doza de întreținere ( în 1-2 prize zilnic):HTA,10-20 mg/zi ( max 40 mg/zi); în IC ,5-20 mg/zi.

De obicei , efectul de scădere a tensiunii arteriale este vizibil la o oră de la administrarea comprimatului, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale apare la 4 până la 6 ore.

Enalapril este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale (valori crescute ale tensiunii arteriale) sau insuficienței cardiace (funcțiile inimii sunt afectate: inima nu mai poate să realizeze circulația sângelui în vasele de sânge în mod corespunzător, ceea ce determină simptome cum sunt oboseală la eforturi foarte mici, greutate la respirație și umflare a gleznelor și a picioarelor).

Efectul este menținut timp de cel puțin 24 de ore.

La unii pacienți, scăderea optimă a tensiunii arteriale poate necesita câteva săptămâni de tratament.

La mulți pacienți cu insuficiență cardiacă Enalapril a demonstrat că încetinește apariția simptomelor, reduce intensitatea simptomelor existente și scade riscul de apariție a decesului prematur.

La majoritatea pacienților cu insuficiență cardiacă fără manifestări evidente, Enalapril ajută la prevenirea deteriorării funcției inimii și întârzie apariția simptomelor (de exemplu dificultăți la respirație, apariția oboselii după activități fizice ușoare, umflarea gleznelor și picioarelor).

TERLIPRESINA

Formulă chimică= C52H74N16O15S2

Str.chim.trigliceril-lizin vasopresina

Ftox.și Fepid.

RA:paloare ,necroză la locul injectării

Precauții :HTA severă , cardiopatie ischiemică.

Fter.și Fgraf.

Indicații:ca hemostatic vasoconstrictor ,în varice esofagiene ,ulcerații gastroduodenale,hemoragii urogenitale ,sțngerări intra și postoperatorii.

Posologie : sol.inj 0,1 mg/ml;i.v. bolus ,inițial 1 mg ,apoi câte 1 mg la 6-8 ore ( max de 3 ori/zi ,timp de max 7 zile.)

TENSIOVAL

Ind:Inhibitor al enzimei de conversie+diuretic,în trat Hta.

Dz.1 cpr/zi

Cind.hipersensibilitate la enalapril ,la hidroclorotiazidă ,la alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienții produsului.

Datorită prezenței enalaprilului:

-antecedente de angioedem ( edem Quincke) determinat de inhibitori ai enzimei d3e conversie a angiotensinei (IECA);

-stenoza de arteră renală bilaterală ,stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional

-sarcină și alăptare

Datorită prezenței hidroclorotiazidei:

-Insuficiență renală severă ( clearence al creatininei ≤ 30 ml/min sau valori ale creatininei serice de peste 250 µmol /l 3mg/100 ml)

-encefalopatie hepatic

PENTOXIFILINA

Formulă chimică =C13H18N4O3

Str. Chim.:derivat xantinic

Fcin.

-se leagă de membrana eritrocitară

-biotransformare:inițial la nivel eritrocitar ,apoi hepatic

Fdin.

-vasodilatație periferică moderată ,la nivel arteriolar și capilar

-îmbunătățește propietățile reologice ale sângelui:crește flexibitatea și deformabilitatea hematiilor ( prin inhibiția fosfidiesterazei,crește AMPc și ATP ,în plachete și hematii)

-ameliorează insuficiența microcirculatorie cronică ,cerebrală și periferică;

-previne agregarea plachetară și eritrocitară;scade fibrinogenul;

-crește acizii grași liberi; crește conc. Insulinei;

-scade calcemia și magneziemia ( prin favorizarea influxului celular);

-stimulează secreția de gastrină.

Ftox și Fepid.

RA:

●tulburări digestive dispeptice ,

● dureri epigastrice

● Slăbire marcată;

●Insomnii,nervozitate;

●Stării halucinatorii.

CI: ateroscleroză avansată cerebrală și coronariană.

Insuficiența cardiacă decompensată ,infarct miocardic acut.

Fter și Fgraf.

Indicații:

-insuficiență vasculară periferică,arteriolară și venoasă ( claudicație intermitentă , arteriopatii obliterante cronice);

-tulburări circulatorii cerebrale și retiniene.

Căi de administrare:

-p.o după masă =deoarece produce iritație gastrică ,prin stimularea secreției de gastrină= sau forme enterosolubile ;inj (i.m.,i.v ,i.a perfuzie)

Posologie:

-p.o. după mese ,200-400 mg x 3/zi

-i.v. perfuzie ,100-300 mg ( diluat în 250 ml sol.glucoză 5 %) în timp de 11/2 -3 ore.

Interacțiuni:

Problema interacțiunilor medicamentoase nu este nouă ,însă în ultimii ani a căpătat o nouă dimensiune prin creșterea imensă a numărului și tipurilor de medicamente introduse în practica medicală,prin tendința tot mai marcată spre polipragmazie,dar îndeosebi prin rezultatele studiilor clinice și experimentale care au dus la numeroase precizări privind nivelele și mecanismele interacțiunii medicamentelor,atrăgând atenția asupra unor consecințe practice până nu de mult ignorate.

Prin amploarea datelor existente,dar mai ales prin vastitatea sferei de acțiune,ca urmare a numărului imens de asociații medicamentoase posibile,problematica interacțiunii medicamentoase este greu de cuprins de medic.

Atenție!

-potențează efectul hipoglicemiant al insulinei și al unor antidiabetice orale ( ca glibenclamida)

-la asocierea cu anticoagulante sau antiagregante plachetare , se monitorizează atent timpul de sângerare sau de protombină.

Angiotensina

Str.chim.octapeptidă ,biosintetizată de angitotensiogen ,sub acțiunea enzimatică a reninei.Este inactivată de enzimele digestive ….> administrare exclusiv injectabil i.v.

F.din.:

– acțiune vasoconstrictoare intensă ( de 5-10 ori > decât adrenalina),dar de durată ultrascurtă ( cțteva minute după perfuzie)

– arterioloconstricția diferă ca intensitate în diferite teritorii; este maximă la nivelul arterei mezenterice superioare

– reduce fluxul în teritoriile splahnic ,renal,cutanat,coronarian

– nu reduce fluxul sanguin la nivelul creierului și mulchilor striați

-crește rezistența vasculară periferică

– produce HTA

-stimulează contractilitatea cardiacă ( crește influxul de Ca2+)

– crește consumul de oxigen al miocardului ( prin stimularea contractilității și creșterea postsarcinii)

-posibilă bradicardia reflexă,cu scăderea debitului cardiac.

Ftox.și Fepid.

-Efecte secundare generate de supradozare ,reduse ( HTA periculoasă ,dureri anginoase ,bradicardie ,aritmii ventriculare) ; nu produce necroză ,prin vasoconstricție brutală ( avantaj ,față de noradrenalină)

-toleranță acută (tahifilaxie),la administrări frecvent repetate.

CI: șocul din infarctul acut de miocard

Fter și Fgraf.

Indicații: colaps,șoc datorat tulburărilor vasomotorii hipotone ,în cazurile ce nu răspund la aminele simpatomimetice.

Utilizare sub formă de angiotensinamidă (pulbere pentru sol.perfuzabilă i.v 1 mg/l în ser fiziologic)

Atenție! Nu se amestecă cu sânge sau plasmă.

NAFTIDROFURIL

Formulă chimică =C24H33NO3

Mecanism: antagonist pe receptorii serotoninergigi 5-HT2B și musculotrop

Fdin.:

-Vasodilatație cerebral și periferică

– în mușchii striați stimulează metabolismul aerob în effort;crește rezerva energetic și scade lactatul în ischemie;

-efect antibradikininic

Ftox. și Fepid.

RA:

-discomfort gastro- intestinal ,iritație gastrică;

-hTA ,lipotimie ( i.v)

CI: insuficiență cardiac decompensată,infarct miocardic acut ;hTA;hemoragii.

Automedicația poate masca evoluția unor afecțiuni grave :

●Cefalee în hipertensiunea arterială malignă

●Slăbiciune marcată ;

●Dureri musculare;

●Salivare abundentă;

●Diminuarea progresivă a apetitului;

Fter și Fgraf.

Indicații:

-tulburări vasculare periferice ( arterite , claudicație intermitentă ,sindrom Raynaud ,ulcer varicos);

-tulburări vasculare cerebrale , cohleo-vestibulare și retiniene

Tratament în cure ( 20 zile/lună),cu pause ( 10 zile)

Căi de administrare:p.o.,i.m. i.v. lent sau diluat în perfuzie.

Posologie

-p.o.50 mg x3/zi;i.m. sau i.v =lent=40mg/zi ,perfuzie i.v.160-320 mg ( în 250-500 ml sol , glucoză 5 %) în timp de 2-3 ore.

ILOPROST

Formulă chimică =C22H32O4

Str.chim. analog de sinteză al prostaciclinei=PGI2= mai rezistent la biotransformarea pulmonară , comparative cu PGI2.

Fcin.:( perfuzie i.v)

-Css la 10-20 min

-biotransformare rapidă și completă la nivelul primului pasaj pulmonar;metaboliți inactive;

-T1/2 ultrascurt ( 30 min)

Atenție !În IH și IR epurarea este redusă de cca 2-4 ori

Fdin.:

Profil farmacodinamic similar cu PGI2:

-arteriolodilatație și venodilatație

– crește perfuzia în rețeaua capilară

-scade hiperpermeabilitatea capilară

– antiagregant plachetar ; fibrinolitic

Ftox și Fepid.( perfuzie i.v)

RA : Cunoașterea aspectelor teoretice,prin fundamentarea științifică a pregătirii formelor și a înțelegerii fenomenelor care stau la baza transformării substanțelor medicamentoase în forme administrative,este o necesitate.

Orice medicament poate produce,în anumite condiții ,pe lângă acțiunile farmacodinamice,utile,urmărite în terapeutică și alte efecte ,desemnate prin denumiri diferite :efecte nedorite , efecte adverse,secundare ,etc.

Practica arată că în multe afecțiuni ,în special cele cronice,tratamentul este uneori de lungă durată și în multe cazuri se impune repetarea lui ;de aceea , măsurările trebuie luate cu multă grijă , pentru tratarea și vindecarea bolnavilor.

Asupra semnificației acestor termeni nu există încă un acord general.Adesea se folosește unul sau altul dintre ei fără o justificare științifică ci numai pentru a semnala prezența efectului nedorit.

În vederea limitării posibilităților de interpretare eronată,este recomandabil să se utilizeze pentru sensul general termenii de reacții adverse (RA),efcte adverse sau efecte nedorite.În general,există o relație directă între intensitatea efectelor farmacodinamice și riscul de a apare efecte nedorite .

În general,există o relație directă între intensitatea efectelor farmacodinamice și riscul de a apare efecte nefavorabile.Necunoașterea acestora și a atitudinii necesare prevenirii și tratării lor duce la tulburări multiple,cu incidență și gravitate variabilă.Acest fapt a determinat apariția a numeroase studii privind importanța medicamentelor în declanșarea RA.

Alte RA :congestia pielei feței,erupții ,febră ,frisoane ,transpirații

CONCLUZII

Ca o concluzie la cele relatate în această lucrare , trebuie ținut cont de faptul că evoluția medicinii , a terapeuticii , a posibilităților de vindecare , au dus ,în mod inevitabil , la schimbarea aspectului , a evoluției și a prognosticului în numeroase episoade care au loc la pacienții hipotensivi.

În urma celor menționate în această lucrare se poate concluziona faptul că :

Diversitatea chimică în ceea ce privește screeningul rapid al calității unor meicamente cu nifedipină și alți blocanți ai canalelor de calciu ,formele lor farmaceutice au are drept consecință o gamă largă de caracteristici farmacocinetice.

Deși există multe deosebiri în cinetica formelor farmaceutice în ceea ce privește screeningul rapid al calității unor meicamente cu nifedipină și alți blocanți ai canalelor de calciu,acestea au unele proprietăți generale.

Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestive iar alimentele nu le modifică substanțial biodisponibilitatea.

Cele mai multe forme farmaceutice în ceea ce privește screeningul rapid al calității unor meicamente cu nifedipină și alți blocanți ai canalelor de calciu sunt metabolizate în proporție ridicată unele prin mecanisme de fază I și II,iar altele numai prin glucocronoconjugare directă.

Deși excreția renală este cea mai importantă cale de eliminare,aproape toate suferă variate grade de excreție biliară și reabsorbție.

Cunoașterea complexă a reacțiilor adverse a formelor farmaceutice în ceea ce privește screeningul rapid al calității unor meicamente cu nifedipină și alți blocanți ai canalelor de calciu, individualizarea terapiei și renunțarea la automedicație pot aduce importante beneficii patologiei moderne,prin scăderea incidenței morbidității generale.

Ceea ce pot concluziona cu precizie,bineânțeles studiind și literatura de specialitate , pot menționa faptul că în ultimii ani,în cardiologie s-au făcut enorme progrese de diagnostic și tratament,pentru a obține rezultate favorabile.

Așadar industria farmaceutică ,considerată ramură importantă a industriei chimice,cunoaște în zilele noastre , atât pe plan național cât și pe plan mondial o dezvoltare fără precedent.

Arsenalul terapeutic,foarte bogat dealtfel,se completează și se îmbogățește cu noi produse de sinteză,semisinteză sau extracție ,prin colaborarea cât mai strânsă a chimiei cu farmacologia,biochimia,fiziologia și alte ramuri ale științelor medicale și farmaceutice.

Asigurarea unei calități corespunzătoare a substanțelor medicamentoase ,conform farmacopeelor și normelor de calitate naționale și internaționale ,alături de obținerea de noi medicamente cu activitate terapeutică superioară ,toxicitate și efecte secundare cât mai reduse,constituie una din direcțiile majore de cercetare ale științelor farmaceutice.

Controlul calității medicamentelor trebuie să asigure o securitate maximă a principiilor activi,exact determinați ,stabilitatea lor în timp și disponibilitatea lor fiziologică ,constantă și reproductibilă.

În cadrul controlului calității o primă etapă ,de cea mai mare importanță,de cea mai mare importanță,o constituie identificarea substanțelor medicamentoase prin reacții fizico-chimice cât mai sensibile ,mai caracteristice și mai specifice,care să înlăture orice confuzie posibilă cu alte substanțe.

BIBLIOGRAFIE

DUMITRU DOBRESCU –Farmaco Terapie Practică ,Editura Medicală,București, 2008

VALENTIN STROESCU –Bazele farmacologice ale practicii medicale Editura Medicală,București, 2008

E.PĂUȘESCU,RODICA CHIRVASIE,M.NECHIFOR-Prostaglandinele în patologia terapeutică, Editura Medicală,București, 2005

Prof. Dr. AURELIA CRISTEA- Tratat de Farmacologie,Editura Medicală, București,2008

V.ZOTTA-Chimie farmaceutică, Editura Medicală,București, 2006

V.NICOLAESCU –Actualități de farmacologie,Editura Medicală,București,2009

Tratat de pediatrie,Editura Medicală,2004

Dr. FLORIN DAN POPESCU- Compendium farmaceutic, Editura Medicală, București ,2011

Prof. Dr. TRAIAN FLORESCU, dr. POPESCU LORIN- Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București ,2010

Prof. Dr. TRAIAN LIZZANDIER- Compendium farmaceutic, Editura Medicală, București, 2011

Dr. GABRIEL VASILIU -Medicamente în terapeutica infantilă , Editura Polirom ,Iași

1999