Modelarea Dinamica. Exemplu de Modelare Si Simulare a Unui Proces Biomedical

Cap I Modele matematice ale proceselor biologice

1. Impactul biologiei in matematica

Introducere

Implicarea matematicii in biologie a adus un aport considerabil la dezvolatarea 7de noi metode si modele in matematica. La prima vedere, acest lucru ar parea surpinzator datorita difernetelor mari intre aceste doua stiinte. Matematica este riguroasa si precisa si acest fapt a condus la valabilitatea unor teorii timp de sute si chiar mii de ani. De cealalta parte insa, cele mai multe teorii din sfera biologiei sunt recente si evolueaza foarte rapid.

Interactiunea intre matematica si biologie poate fi divizata in trei categorii:

a) aplicarea unor metode matematice deja existente, in biologie

b) modele matematice care nu sunt tocmai adecvate modelelor si in acest caz este necesar ca acestea sa fie dezvoltate si adaptate

c) modele matetematice ce necesita o viziune noua, deoarece acelea care sunt deja existente nu se potrivesc.

Cazul sistemelor dinamice sau ale ecuatiilor diferentiale partiale reprezinta domenii ale matematicii unde numeroase probleme noi au fost ridicate datorita biologiei. Mai recent, biologia moleculara a stimulat avansarea in analiza topologiilor de mici dimensiuni. In ceea ceurmeaza, vom discuta aceste exemple mai detaliat si in finalul capitolului vom dezvolta marile provocari pentru dezvoltarea in viitor a altor metode de calcul.

Modele matematice folosite pentru procese biologice.

1.2.1 Procese statistice si stohastice

Statistica este poate, una dintre cele mai frecvent utilizate domenii ale matematicii. A ajuns la pozitia la care este acum datorita consecventei dezvoltarii ei inca din secolul al XIX – lea. "Studiul cantitativ al mostenirii biologice si al evolutiei au reprezentat exercitii remarcabile in gandirea statistica, iar din punct de vedere cantitativ genetica ramane cel mai bun exemplu al unui domeniu stiintific al carei teorii a fost construit pe baza conceptelor statisticii." (Porter 1986, p. 270).

Influenta biologiei in teoria probabilitatilor si statistica a fost la fel de puternica in ultimii ani ai secolului XX. Exemple importante ar fi si studiul lui Feller in procesele stohastice, inceput inca din teoria competitiei a lui Volterra, si continuata cu raspunsul la probleme genetice (Feller 1939, 1951; Kolmogorov 1959).

Neyman, Park si Scott(1956) au construit modele stochastice pentru a interpreta experimentele facute de Park asupra gandacilor din faina. In aceste experimente, doua specii de gandaci competitivi au fost antrenate.Spre surprinderea lui Park rezultatul experimentului nu a putut fi prezis;dar dupa o serie mai mare de experimente s-a putut realiza o distributie statistica predictibila.

Mai multe provocari in statistica si probabilitati sunt motivate de intrebari existente in biologia moleculara, in genetica si evolutia moleculara necesita noi teorii cat si noi tehnologii.O astfel de incercare necesita utilizarea secventei de date ADN pentru a reconstrui arborele genetic, de o analiza complexa genetica si mai este nevoie si de studierea unor alte probleme.Pentru a compara doua secvente de ADN dau de proteine(sau de a compara o secventa data cu una existenta in banca de date) pentru a gasi similaritati este nevoie de crearea de noi algoritmi.Astfel sunt necesare noi metode pentru a gasi aceste similaritati si pentru a puncta semnificatia lor.Aceste comparatii pot raspunde atat la intrebari legate de evolutie cat si la cele legate de funtionalitate. O problema importanta s-a pus la calculul probabilitatii de gasire a unei regiuni similare intre doua secvente ADN.Un comportament distributional a fost constatat datorita folosirii metodei Chein-Stein pentru aproximarea lui Poisson a unei variabile aleatoare.

Asadar aceste noi rezultate sunt folosite in prezent la baza testelor statistice. Alte chestiuni statistice relevante includ tipul de calcul al probabilitatilor Markov.

In aceste conditii, in zilele noastre, majoritatea biologilor trebuie sa cunoasca cel putin un curs introductiv de statistica, insa intelegerea lor nu este inca insuficienta pentru realizarea de experimente bine realizate din acest punct de vedere, sau de analize pertinente asupra datelor obtinute.

In zilele noastre, biologii sunt ajutati de catre sistemele expert pentru a-si exploata la maximum resursele experimentale si datele obtinute.

1.2.2 Teoria sistemelor dinamice

Dezvoltare teoriei sistemelor dinamice a fost stimulata de catre chestiuni biologice. De exemplu, iteratiile unei functii singulare neliniare, descrisa de un model de populatie simplu, foloseste dinamica modelului unei populatii izolate cu generare discreta, Mai precis, marimea populatiei la iteratia n+1 este o functie neliniara fata de marimea populatie la iteratia n. Acest tip de modele a fost introdus in studiul populatiilor, cu mult timp in urma. Studii izolate de iteratii ale functiilor de populatie au fost cercetate la inceputul secolului XX in anii 1918, 1919, 1963 si 1964 de catre Julia, Fatou, Myrberg si respectiv Sarkovski au folosit deja un model matematic avansat.

Studiul modelelor populatiilor simple sunt un exemplu clasic de simulare a modelelor biologice folosind matematica, lucru care a condus la dezvoltarea ambelor stiinte. Cu efortul adunat al matematicienilor, fizicienilor si biologilor, s-a creat o prima retea cu reactie pozitiva, lucru care a codus la cresterea semnificativa a nivelului abordarii problemei. Acest lucru a codus la realizarea primelor modele de sisteme biologice oscilante, lucru extrem de util in cardiologie.

In urma acestor cercetari, multe alte puncte comune s-au realizat intre biologie si teoria sistemelor dinamice. Viata insasi, este un sistem dinamic, iar acestea, la randul lor, sunt modele omniprezente in biologie.

Metodele de calcul au jucat un rol important in teoria sistemelor dinamice, si in special asupra aplicarii ei in probleme specifice. Aplicatiile in biologie necesita o imbunatatire a metodelor de calcul, datorita complexitatii lor uriase si astfel noi metode de calcul sunt necesare pentru imbunatatirea analiza acestor sisteme.

Ecuatii diferentiale neliniare partiale

Ecuatiile diferentiale neliniare partiale au aparut initial datorita cerintelor existente in fizica. Cateva exemple de idei din biologie au avut un impact puternic in cercetarea matematica a acestui domeniu cum ar fi problemele de demografie, fizilologie si biologia populatiei.

Sute de ani au fost folosite metode demografice pentru studiul populatiilor umane si nu numai. Aceste metode, care formeaza baza pentru proiectarea populatiilor dar si pentru intelegerea consecintelor evolutiei populatiilor din prisma istoriei fenomenelor, au avut un impact puternic in teoria matematica.

Impactul demografic a fost dat de teoremele ergotice, ecutiile reformulate, si anume ecuatiile de convolutie integrate au dus la realizarea primului model dinamic pentru o populatie dependenta de varsta, care isi are originile in lucrarile lui Euler, Bortkiewiecz si Lotka (Samuelson, 1976). In 1911 Sharpe si Lotka au argumentat ca majoritatea solutiilor date la ecuatiile reformulate pot fi reprezentate in forma Fourier. Pana in 1941 cand Feller a demonstrat comportamentul asimptotic in conditii similare, argumentul lor nu a fost matematic acceptat.

Pana acum, problema conditiilor initiale admite o abordare de tip Fourier (Inaba 1988). Ulterior, modelele demografice date de catre McKendrick, Gurtin si mai tarziu MacCamy(1974), dar si modelele epidemiologice ale lui Kermack, McKendrick si Hoppensteadt (1974) au generat alte posibilitati de dezvoltare matematica in domeniul ecuatiilor diferentiale ( Jagers 1975, Cohen 1979 , Metz si Dieckmann 1986, Castillo-Chavez 1989).

Interactiunea intre demografie, epidemiologie, ecologie si biologie evolutionista continua sa fie o sursa de noi probleme matematice ce constau in demonstrarea existentei si unicitatii solutiei ecuatiilor neliniare functionale. Aceste probleme vor continua sa creeze dificultati in cercetarea matematica, intrucat matematice si numerice sunt adecvate numai partial pentru aceste probleme.

Teoria difuziei, care descrie comportamentul unei populatii de particule si molecule cu miscari aleatoare, foloseste un context deja existent in fizica si chimie. Oricum, ecuatiile matematice neliniare de difuzie, s-au dezvoltat ulterior mai mult datorita biologiei.

Ecuatia neliniara a reactiei de difuzie, a fost de asemenea studiata si de catre Skellam sub forma unui model de dispersie spatial. Ecuatiile reactiei de difuzie au fost investigate in 1952 de catre Turring pentru a se intelege modelul formarii si morfo-genezei problemei fundamentale ce exista in dezvoltarea biologica.

Ca urmare a interesul acordat ecuatiilor lui Turing si Fisher, studiul ecuatiilor neliniare de reactie cu difuzie a adus o dezvoltare matematica importanta.

Desi ecuatiile si cunostiitele matematice provenite de la studiul demografiei si epidemiologiei si-au gasit deja aplicabilitate, exista o puternica dorinta pentru descoperirea de noi modele matematice folosite pentru noi chestiuni biologice. De exemplu, la interferenta intre dinamica sociala si epidemiologie, alte modele noi descriu mixul social si rolul sau in dinamica bolilor. Aceste modele sunt sisteme noi de ecuatii partiale diferentiale hiperbolice si pot imbunatati probleme generale legate de sanatatea populatiei. Insa, atat timp cat aceste modele sunt inca in perioada de inceput, este posibil ca noi modele matematice sa se dezvolte.

In timp ce ecuatiile reactiei de difuzie sunt din punct de vedere matematic mai simple decat ecuatiile Navier-Stokes, s-au gasit oportunitati in cercetarile matematice. Tehnicile generale in studiul comportamentului finit dimensional al evolutiei ecuatiilor s-au aplicat asupra ecuatiilor reactie de difuzie. Dar teorii actuale de dezvoltare biologica, au dus la noi modele care sunt limitate in prezent. Exemple de acest tip sunt modelele mecano-chimice ale lui Murray, Oster si Odell (1984) care au in alcatuire forte de tractiune exercitate de catre celule intre ele si ecuatii partial diferentiale care au raspunsul direct dat de celule, asa cum se intampla in retelele nuronale. Ointelegere ulterioara a acestor modele, necesita noi tehnici matematice.

1.2.4 Analiza clasica

Numeroase exemple reies din interactiunea analizei clasice cu biologia.O importanta deosebita in acest domeniu o detine radiografia digitala. Tehnologii imbunatatite pentru realizarea obiectivelor medicale au revolutionat medicina.

Aceste tehnologii au in componenta lor realizarea tomografiilor axiale computerizate, imagini prin rezonanta magnetica (RMN) si emiterea de tomografii(PET si SPECT). Fiecare tehnica prezinta aspecte matematice la implementare care pot crea noi probleme. Fara a tine cont de tehnica, datele radiologice digitalizate au prezentat probleme atunci cand s-a realizat pastrarea sau transmiterea lor, iar solutia acestor probleme de compresie de date au necesitat o gandire matematica.

In urma cu mai bine de 85 de ani , Randon 1917 a observat ca o masura finita Borel intr-un spatiu euclidian poate fi reconstruita din proiectiile sale pe un spatiu unidimensional. Acest aspect a fost redescoperit intamplator intr-un alt context de catre Cramer si Wold in 1936. Aceasta parte teoretica a matematicii sta la baza reconstructiei imaginilor CT pentru care in 1979, Cormack si Hounsfield au primit premiul Nobel pentru medicina si fiziologie. In lucrarea sa , Hounsfield evidentiaza diferentele intre CT si RMN care insa foloseste tot algoritmi de inversiune. Este important de evidentiat ca la acesti algoritmi au lucrat si matematicienii Shepp si Logan in anul 1974 in laboratoarele Bell.

In 1985, Vardi, Shepp si Kaufman sunt autorii unui progrs considerabil in studiul tomografiilor cu emisii de pozitroni (TEP). Intr-o tomografie o substanta cum este zaharul, care este asimilata diferit in tesuturi diferite produce o eminie de molecule. In primul caz (TEP), este emis un po, de o analiza complexa genetica si mai este nevoie si de studierea unor alte probleme.Pentru a compara doua secvente de ADN dau de proteine(sau de a compara o secventa data cu una existenta in banca de date) pentru a gasi similaritati este nevoie de crearea de noi algoritmi.Astfel sunt necesare noi metode pentru a gasi aceste similaritati si pentru a puncta semnificatia lor.Aceste comparatii pot raspunde atat la intrebari legate de evolutie cat si la cele legate de funtionalitate. O problema importanta s-a pus la calculul probabilitatii de gasire a unei regiuni similare intre doua secvente ADN.Un comportament distributional a fost constatat datorita folosirii metodei Chein-Stein pentru aproximarea lui Poisson a unei variabile aleatoare.

Asadar aceste noi rezultate sunt folosite in prezent la baza testelor statistice. Alte chestiuni statistice relevante includ tipul de calcul al probabilitatilor Markov.

In aceste conditii, in zilele noastre, majoritatea biologilor trebuie sa cunoasca cel putin un curs introductiv de statistica, insa intelegerea lor nu este inca insuficienta pentru realizarea de experimente bine realizate din acest punct de vedere, sau de analize pertinente asupra datelor obtinute.

In zilele noastre, biologii sunt ajutati de catre sistemele expert pentru a-si exploata la maximum resursele experimentale si datele obtinute.

1.2.2 Teoria sistemelor dinamice

Dezvoltare teoriei sistemelor dinamice a fost stimulata de catre chestiuni biologice. De exemplu, iteratiile unei functii singulare neliniare, descrisa de un model de populatie simplu, foloseste dinamica modelului unei populatii izolate cu generare discreta, Mai precis, marimea populatiei la iteratia n+1 este o functie neliniara fata de marimea populatie la iteratia n. Acest tip de modele a fost introdus in studiul populatiilor, cu mult timp in urma. Studii izolate de iteratii ale functiilor de populatie au fost cercetate la inceputul secolului XX in anii 1918, 1919, 1963 si 1964 de catre Julia, Fatou, Myrberg si respectiv Sarkovski au folosit deja un model matematic avansat.

Studiul modelelor populatiilor simple sunt un exemplu clasic de simulare a modelelor biologice folosind matematica, lucru care a condus la dezvoltarea ambelor stiinte. Cu efortul adunat al matematicienilor, fizicienilor si biologilor, s-a creat o prima retea cu reactie pozitiva, lucru care a codus la cresterea semnificativa a nivelului abordarii problemei. Acest lucru a codus la realizarea primelor modele de sisteme biologice oscilante, lucru extrem de util in cardiologie.

In urma acestor cercetari, multe alte puncte comune s-au realizat intre biologie si teoria sistemelor dinamice. Viata insasi, este un sistem dinamic, iar acestea, la randul lor, sunt modele omniprezente in biologie.

Metodele de calcul au jucat un rol important in teoria sistemelor dinamice, si in special asupra aplicarii ei in probleme specifice. Aplicatiile in biologie necesita o imbunatatire a metodelor de calcul, datorita complexitatii lor uriase si astfel noi metode de calcul sunt necesare pentru imbunatatirea analiza acestor sisteme.

Ecuatii diferentiale neliniare partiale

Ecuatiile diferentiale neliniare partiale au aparut initial datorita cerintelor existente in fizica. Cateva exemple de idei din biologie au avut un impact puternic in cercetarea matematica a acestui domeniu cum ar fi problemele de demografie, fizilologie si biologia populatiei.

Sute de ani au fost folosite metode demografice pentru studiul populatiilor umane si nu numai. Aceste metode, care formeaza baza pentru proiectarea populatiilor dar si pentru intelegerea consecintelor evolutiei populatiilor din prisma istoriei fenomenelor, au avut un impact puternic in teoria matematica.

Impactul demografic a fost dat de teoremele ergotice, ecutiile reformulate, si anume ecuatiile de convolutie integrate au dus la realizarea primului model dinamic pentru o populatie dependenta de varsta, care isi are originile in lucrarile lui Euler, Bortkiewiecz si Lotka (Samuelson, 1976). In 1911 Sharpe si Lotka au argumentat ca majoritatea solutiilor date la ecuatiile reformulate pot fi reprezentate in forma Fourier. Pana in 1941 cand Feller a demonstrat comportamentul asimptotic in conditii similare, argumentul lor nu a fost matematic acceptat.

Pana acum, problema conditiilor initiale admite o abordare de tip Fourier (Inaba 1988). Ulterior, modelele demografice date de catre McKendrick, Gurtin si mai tarziu MacCamy(1974), dar si modelele epidemiologice ale lui Kermack, McKendrick si Hoppensteadt (1974) au generat alte posibilitati de dezvoltare matematica in domeniul ecuatiilor diferentiale ( Jagers 1975, Cohen 1979 , Metz si Dieckmann 1986, Castillo-Chavez 1989).

Interactiunea intre demografie, epidemiologie, ecologie si biologie evolutionista continua sa fie o sursa de noi probleme matematice ce constau in demonstrarea existentei si unicitatii solutiei ecuatiilor neliniare functionale. Aceste probleme vor continua sa creeze dificultati in cercetarea matematica, intrucat matematice si numerice sunt adecvate numai partial pentru aceste probleme.

Teoria difuziei, care descrie comportamentul unei populatii de particule si molecule cu miscari aleatoare, foloseste un context deja existent in fizica si chimie. Oricum, ecuatiile matematice neliniare de difuzie, s-au dezvoltat ulterior mai mult datorita biologiei.

Ecuatia neliniara a reactiei de difuzie, a fost de asemenea studiata si de catre Skellam sub forma unui model de dispersie spatial. Ecuatiile reactiei de difuzie au fost investigate in 1952 de catre Turring pentru a se intelege modelul formarii si morfo-genezei problemei fundamentale ce exista in dezvoltarea biologica.

Ca urmare a interesul acordat ecuatiilor lui Turing si Fisher, studiul ecuatiilor neliniare de reactie cu difuzie a adus o dezvoltare matematica importanta.

Desi ecuatiile si cunostiitele matematice provenite de la studiul demografiei si epidemiologiei si-au gasit deja aplicabilitate, exista o puternica dorinta pentru descoperirea de noi modele matematice folosite pentru noi chestiuni biologice. De exemplu, la interferenta intre dinamica sociala si epidemiologie, alte modele noi descriu mixul social si rolul sau in dinamica bolilor. Aceste modele sunt sisteme noi de ecuatii partiale diferentiale hiperbolice si pot imbunatati probleme generale legate de sanatatea populatiei. Insa, atat timp cat aceste modele sunt inca in perioada de inceput, este posibil ca noi modele matematice sa se dezvolte.

In timp ce ecuatiile reactiei de difuzie sunt din punct de vedere matematic mai simple decat ecuatiile Navier-Stokes, s-au gasit oportunitati in cercetarile matematice. Tehnicile generale in studiul comportamentului finit dimensional al evolutiei ecuatiilor s-au aplicat asupra ecuatiilor reactie de difuzie. Dar teorii actuale de dezvoltare biologica, au dus la noi modele care sunt limitate in prezent. Exemple de acest tip sunt modelele mecano-chimice ale lui Murray, Oster si Odell (1984) care au in alcatuire forte de tractiune exercitate de catre celule intre ele si ecuatii partial diferentiale care au raspunsul direct dat de celule, asa cum se intampla in retelele nuronale. Ointelegere ulterioara a acestor modele, necesita noi tehnici matematice.

1.2.4 Analiza clasica

Numeroase exemple reies din interactiunea analizei clasice cu biologia.O importanta deosebita in acest domeniu o detine radiografia digitala. Tehnologii imbunatatite pentru realizarea obiectivelor medicale au revolutionat medicina.

Aceste tehnologii au in componenta lor realizarea tomografiilor axiale computerizate, imagini prin rezonanta magnetica (RMN) si emiterea de tomografii(PET si SPECT). Fiecare tehnica prezinta aspecte matematice la implementare care pot crea noi probleme. Fara a tine cont de tehnica, datele radiologice digitalizate au prezentat probleme atunci cand s-a realizat pastrarea sau transmiterea lor, iar solutia acestor probleme de compresie de date au necesitat o gandire matematica.

In urma cu mai bine de 85 de ani , Randon 1917 a observat ca o masura finita Borel intr-un spatiu euclidian poate fi reconstruita din proiectiile sale pe un spatiu unidimensional. Acest aspect a fost redescoperit intamplator intr-un alt context de catre Cramer si Wold in 1936. Aceasta parte teoretica a matematicii sta la baza reconstructiei imaginilor CT pentru care in 1979, Cormack si Hounsfield au primit premiul Nobel pentru medicina si fiziologie. In lucrarea sa , Hounsfield evidentiaza diferentele intre CT si RMN care insa foloseste tot algoritmi de inversiune. Este important de evidentiat ca la acesti algoritmi au lucrat si matematicienii Shepp si Logan in anul 1974 in laboratoarele Bell.

In 1985, Vardi, Shepp si Kaufman sunt autorii unui progrs considerabil in studiul tomografiilor cu emisii de pozitroni (TEP). Intr-o tomografie o substanta cum este zaharul, care este asimilata diferit in tesuturi diferite produce o eminie de molecule. In primul caz (TEP), este emis un pozitron iar in celalalt caz (SPECT) este emis un foton. In primul caz, fiecare pozitron da nastere la doi fotoni care urmeaza sa se deplaseze in sensuri diferite. In ambele situatii, fotonii sunt numarati individual cand intalnesc un obstacol (de exemplu, capul unui om) si sunt afisati.

O privire Bayesiana pentru recontituirea emisiei tomografice utilizeaza camplu aleator Markov, care apare in mecanica statistica. O importanta contributie au avut-o German si McClure in 1985 respectiv 1987. Recent Johnston si Silverman, in 1990, au dat rat de convergenta minimala in sens statistic pentru algoritmii TEP. Interfata intre emiterea tomografiei si matematica, statistica continua sa fie un domeniu de cercetare interesant. Algoritmii TEP permit masuratori cantitative ale metabolismului, biochimiei si chimioterapiei (Fox si altii, 1985).

1.3 Obiective ale dezvoltarii studiului matematicii in biologie

Una dintre cele mai importante carti care a contribuit la dezvoltarea biologiei, se considera a fi „Originea speciilor” lui Charles Darwin. In carte sa, Darwin sustinea ideea ca diferiti indivizi din aceeasi specie variaza cu aspecte care sunt importante pentru supravietuirea si reproducerea acestora, iar aceea care vor supravietui intr-un mediu dat, vor fi aceia care vor genera evolutia. Pentru Darwin, dar si pentru toti biologii de dupa el, originea si consecventa evolutiei indivizilor, sunt cele mai importante aspecte ale observatiilor biologice.

Mai mult de un secol a trecut de cand Darwin a inceput acest studiu. Imbunatatirile teoriei probabilitatilor si a statisticii din ultimul secol au dat startul pentru inceperea dezvoltarii de noi concepte necesare pentru intelegerea varietatii naturii. Din pacate insa, conceptele matematice care vor oferi o inteleger a sistemelor dinamice neliniare cu variatii intre indivizi, nu sunt inca descoperite, si de aceea se spera ca in viitor acestea sa fie gasite si analizate.

O a doua chestiune importanta care ar trebui gasita, si care are legatura cu prima, provine din urmatoarul raport: interactiunea dintre fenomene care se produc pe o scala mare de valori in timp si spatiu. In studiul sistemeleor biologice, ne confruntam cu o scala enorma de timp.

Deocamdata nu putem creaste capacitatea analitica, si pe cea de calcul, pentru a putea trata aceasta vasta perioada, fara incapsularea comportamentelor modelelor de o scala mai redusa. O consecinta a acestor aproximari este aceea de pierdere a detaliilor ce confera unicitatea fiecarui model.

Organismele vii sunt asamblari complexe de macromolecule, ce reactioneaza fiecare in mod diferit, dupa tiparul unor retele complicate. Fiecare particica a retelei are o mare influenta asupra bunei functionari a intregii retele. Mutatiile care schimba o mica particula din structura ADN-ului, poate afea un impact puternic asupra anatomiei organismului.

Metodele de calcul sunt importante pentru investigarea problemelor matematice care apar in biologie. Inmagazinarea si redarea informatiilor acumulate este o sarcina enorma. Calculatorul ofera o capacitate destul de redusa de a explora si studia o situatie atat de complexa. O comparatie folositoare in acest sens poate fi realizata, intre probleme de design ingineresc si cele de structuri existene in biologie. Exista insa, o mare diferenta intre intelegerea fundamentelor pricipiilor stiitifice de construire a cladirilor mari sau a automobilelor si acestea.

Cel mai important aspect al calculatorului este functionarea sa, iar la partea de design exista mai multe probleme pentru realizarea schitiei manufacturii. Din punct de vedere biologic, ne confruntam cu inversul problemei care apare la ingineria sistemului. Stim ca pricipiile bio-chimice pot determina structuri laborioase de tip biologic. Din aceste scite se doreste obtinerea unor informatii despre functiile biologie. Uneltele experimentale sunt disponibile pentru observarea aspectelor functionale ale struncturii, care este limitata insasi de fragilitate vietii. Astfel, ne ramane de rezolvat un puzzle gigantic, cu miliarde de piese si numai cateva indicii de cum ar trebui sa functioneze impreuna.

Chiar si problema reconstrurii structurii tridemensionale a unei proteine din secventa de amino-acid din care provine este inca o mare problema nerezolvata. Creerele noastre sunt incapabile sa retina, foarte multe informatii fara ajutorul calculatorului. Complexitatea problemelor biologice necesita sa folosim informatiile matematice, si pe cele de calcul, iar beneficiarii acestor aplicatii vor fi in egala masura cele doua discipline: matematica si biologie.

2. Impactul matematicii in biologia celulara si moleculara

2.1 Introducere

Aplicarea matematicii in biologia celulara si moleculara trece deobicei neobservata. Determinarea proprietatilor dinamice ale celulelor si enzimelor se exprima sub forma masuratorilor kineto-enzimice. Putem spune ca la originile biologiei moleculare se afla o colaborare intre fizicieni, biologisti si unelte matematice. Utilitatea uneltelor biologiei moleculare a fost demonstrata prin analiza matematica. Exemple de acest tip sunt masuratori recombinatorice a ratei mutatiilor , validarea statistica a masuratorilor radioactive si altele.

Cateva din experimentele clasice in genetica microbiana folosesc matematica pentru obtinerea de rezultate experimentale. De exemplu in analiza fluctuatiilor lui Luria si Delbruck, care au demonstrat clar ca mutatiile sunt independente de selectie, exista un argument matematic carea stat la baza unui model simplu. Aceste exemple sunt prezentate tocmai pentru a demonstra ca uneltele matematice se intersecteaza cu domeniul biologic. Complexitatea biologica deriva din faptul ca sistemele biologice sunt multi-factorizate si dinamice.

Cercetarile cantitative in acest domeniu se bazeaza pe o varietate larga de tehnici de laborator. Masuratorile includ activitatea, volumul moleculelor, diametrul si dimensiunea si cu toate acestea trebuie inteleasa foarte bine precizia, sursa de variatie, acuratetea, calibrarea si altele. Cu alte cuvinte putem spune ca procesul de masurare are o importanta deosebita.

Datorita faptului ca datele sunt generate prin tehnici de laborator si prin faptul ca se doreste sa se treaca la o analiza automata atunci o mai mare importanta o detine intelegerea aspectelor statistice ale acestor proceduri de laborator.

Asemenea munca statistica cuprinde analiza colectarii datelor, arhitectura si analiza studiilor speciale, dezvoltarea de noi calibrari si de tehnici de analiza, si studiul teoretic al procedurii folosite cu o accentuare aupra robustetii si capacitatii procedurii automate. Mai mult va necesita o familiarizare cu bazele analizei din matematica si biologie.

In timp ce realizatorii experimentelor incearca sa izoleze o singura variabila pentru a face masuratori statistice semnificative, multe sisteme nu sunt capabile sa realizeze o astfel de examinare. Asadar modelele de calcul matematic sunt esentiale pentru o astfel de analiza.

2.2 Modele matematice folosite

2.2.1 Structura ADN-ului

Geometria analitica este o ramura a matematicii care aplica metodele de calcul diferential pentru a studia invariantii diferentiali ai variatiilor. Topologia este studiul matematic al formei. Defineste si cuantizeaza proprietatile spatiului care ramane invariant la deformatii. Aceste doua domenii au fost utilizate pentru caracterizarea proprietatilor fizice si chimice ale ADN-ului.

Recenta lucrare a lui Dickenson din anul 1989 arata cum concepte de geometrie au fost utilizate in descrierea structurii secundare a ADN-ului.

Din momentul in care s-a descoperit ADN-ul circular inchis, sunt demonstrate atat proprietatile fizice cat si cele chimice care difera in mod fundamental de proprietatile liniare ale ADN-ului(acestea mai sunt numite si circular deschise).

Folosind geometria analitica atat matematicienii cat si biologii ce se ocupa cu studiul moleculelor au putut explica multe proprietati ale moleculelor daca invariantii se gasesc sub forma deformatiilor sau reprezinta suma a doua cantitati geometrice (White 1969). Printre aplicatii importante se innumara si urmatoarele:

a. explicarea extensiei superspiralate a varietatii ADN-ului (Bauer 1978);

b. analiza enzimelor care schimba topologia lantului de ADN (Cozzarelli 1980, Wasserman si Cozzarelli 1986);

c. determinarea energiei libere asociata cu super-spiralarea (Depew si Wang 1975);

d. analiza cantitativa a legaturilor proteinelor cu ADN-ul (Wang si altii . 1983);

e. determinarea repetarilor elicoidale din solutia ADN-ului ce inveleste suprafata proteinelor (White si altii 1988);

f. Determinarea structurii medie a ADN-ului super-spiralat din soutie (Boles si altii 1990).

Recentele descoperiri in invariantii polinomiali pentru legaturi si noduri au fost utilizati pentru descrierea structurii ADN-ului si pentru a caracteriza actiunea de recombinare (Wasserman si Cozzarelli 1986, White si altii 1987).

2.2.2 Secvente macro-moleculare

Secventele de ADN-ului sunt colectate in baza de date GenBank si secventele de proteine sunt colectate in RIP-Resursele de identificare a proteinelor. Cand se determina o noua secventa de ADN, GenBank cauta sa gaseasca similaritati cu noua secventa gasita. Pentru a gasi proteina din baza de date se face translatia intre secventa de ADN cu secventa de amino-acizi corespunzatoare.

Metodele de cautare necesita timp si spatiu proportional cu producerea secventelor ce trebuie comparate. Cautarea in GenBank (in care se gasesc in acest moment mai mult de 40 x 106 date) cu 5000 bp pe secunda, secventele necesita un timp proportional cu 2 x 1011 mai mare decat tehnicile de cautare traditionale.

Lipman si Pearson (1985) au realizat o metoda care reduce semnificativ timpul. Aceasta metoda consta dintr-o rutina de scanare a bazei de date pe un calculator IBM. Aceste metode vor localiza rapid posicilile similaritati.Familia de programe FASTA, FASTN, etc., este cea mai raspandita secventa de programe utilizata.

Prin metodele de programare dinamice se poate obtine o analiza a secventei mult mai buna. Elementele secventelor similare le sunt atribuite valori pozitive iar elementelor diferite le sunt atribuite valori negative.

Analiza se complica prin inserari si prin stergeri de secvente carora de asemenea le sunt atribuite valori negative.Provocarea consta in aranjarea seventelor in functie de valorile fiecareia.In anul 1981 Smith si Waterman au realizat un astfel de algoritm care a fost indelung utilizat.

Problema de comparare a secventelor a dus la o problema statistica de estimare a p-valori. Setul valorilor posibile provenite de la 2 secvente diferite corespund unor variabile aleatorii. Motivati de problema compararii secventelor, s-a extins metoda lui Chen-Stein de catre Arratia si altii in anul 1989.Aceasta metoda este o puternica unealta pentru aproximarea sumei distributiei indicatorului dependent al variabilelor aleatorii prin distributia Poisson. Pentru o compltare la analiza secventelor aceasta metoda a fost utilizata si la analiza regresiilor graficelor aleatorii.

2.2.3 Maparea genetica

Maparea genetica are de a face cu o anume mostenire de indicatori genetici. Acesti indicatori pot fi genele, secvente asocite cu boli genetice sau cu probe arbitrare care par sa fie semnificative(adica probele de Polimorfismul restrictiei lungimii fragmentului PLFR). Secventa acetor indicatori si a distantei probabilistice (masurata in centiMorgan) de-a lungul genomului poate fi deseori determinata de procesul de hibridizare a fiecarui membru al familiei genomului.

2.2.4 Dinamica celulelor

Celulele se pot deplasa, datorita schimbarilor din mediul lor, acestea pot migra catre regiuni mai favorabile. Este remarcabil faptul ca un flagel bacterian este condus catre baza sa printr-un motor rotativ reversibil alimentat de fluxul protonului transmembranei si analiza modelelor pentru acest aparat a fost din totdeauna prolifica.

Studiul bacteriilor chemotaxis (deplasarea bacteriilor catre gradienti chimici) a fost rasplatit deoarece organisme precum Escherichia coli se pot manipula atat genetic cat si in mod bio-chimic dar si datorita difuziei. Matematica a fost cea care ne-a ajutat pe noi sa intelegem deplasarea celulelor (Berg si Purcell 1977), si cum se foloseste aceasta informatie (Berg 1988). De asemeni a fost posibila corelarea comportamentului macroscopic al populatiilor celulelor cu cel microscopic al celulelor individuale. (Rivero si altii 1989).

2.2.5 Structura biologica

Cea mai mare contributie a matematicii in biologia moleculara si celulara a fost observata in domeniul biologiei structurale. Acest domeniu reprezinta interfata a trei discipline, biologie , matematica si fizica, deoarece succesul sau a fost demonstrat prin utilizarea metodelor sofisticate din punct de vedere fizic care au determinat structura biologica a macro-moleculelor.

Au fost dezvotate numeroase metode dar ne vom indrepta privirea catre cele mai importante si anume cristalografia si rezonanta magnetica nucleara RMN.

Matematica a avut trei contributii. Mai intai metodele de calcul stau la baza acestor tehnici datorita faptului ca sunt foarte multe informatii despre distanta si despre locatie si printr-un task de calcul se deduce structura.

In al doilea rand noi metode de analiza matematica au fost dezvoltate pentru a determina aceasta structura. Si , in al treilea rand s-au dezvoltat noi grafice de raspuns pentru a se putea interpreta aceasta structura.

In cristalografie procesul de colectare al datelor a fost realizat prin metode de detectie moderne. De asemenea si utilizarea tehnicilor moderne pentru ADN-ul recombinat a facilitat izolarea materialului pentru cristalizare.

Pana cand s-a dezvoltat 2D-RMN de catre Richard Ernst in anul 1978 , utilizarea rezonantei magnetice nucleare pentru studiul structurii macro-moleculelor a fost limitata datorita necesitatii informatiilor multiple intr-un spatiu limitat. O data cu realizarea spectrului RMN in domeniul frecventei s-a putut realiza spectrul proteinelor mici. Un beneficiu il reprezinta faptul ca s-a putut masura interactiunea magnetica din nucleele inchise.

Utilizarea RMN-ului pentru determinarea structurilor s-a dovedit a fi important pentru cristalografie datorita importantei structurilor biologice ale moleculelor (de exemplu structura zincului studiata de Klevit 1991, Summers 1991 si Lee 1991) care a rezistat cristalizarii; aceste structuri ar trebui sa fie studiate cu ajutorul solutiilor.

Determinarea structurilor este dependenta de tehnica matematica de calcularea distantei geometrice. Alte metode insa au inclus dinamica moleculara, realizatorii acestor metode sunt Altman si Jardetzky (1989) ,Altman si altii (1991), ei au utilizat un filtru Kalman pentru testare. Exista limitari importante ale lui 2D-RMN pentru determinarea structurilor. Si anume rezolutia obtinuta din RMN este mai mica decat cea obtinuta din structurile cristalelor si este insuficienta pentru vizualizarea in detaliu a structurii moleculelor.

O puternica provocare matematica este obtinerea unei informatii detaliate asupra structurii care de obicei este nedeterminata. O cale ar fi sa se utilizeze structura de calcul inversa a datelor RMN-ului prin imbunatatirea rezolutiei iteratiei.

O alta limitare in determinarea structurii este greutatea moleculelor pentru ca nu se pot determina structuri ce au o greutate mai mare 15.000. Ar trebui folosite tehnici de calcul mai bune pentru a evita aceste limitari.

2.3 Obiective ale dezvoltarii cercetarilor biologiei moleculare si celulare folosind matematica si informatica

Marea provocare ce se gaseste la suprafata dintre matematica , calculator si biologie moleculara si celulara se bazeaza pe 2 mari teme: teoria genomului care este importanta in efortul dat de secventiere si de maparea umana cat si a altor genomi; o alta tema este biologia structurala care include analiza structurala, simularea dinamica moleculara si proiectia medicamentoasa. Aceste doua domenii s-au dezvoltat foarte mult in ultimul timp datorita contributiei matematicii si a calculatorului si vor continua sa se dezvolte datorita interactiunii lor benefice.

2.3.1 Analiza structurala a macro-moleculelor

Domeniul geometriei moleculare a fosr reprezentant pentru cercetarea datelor. Aceasta cercetare ce ar beneficia de pe urma geometriei si ar duce la gasirea de noi elemente matematice, este totusi un domeniu limitat de catre biologia structurala. Asa cum am spus si mai inainte s-au descoperit noi metode ce utilizeaza RMN-ul pentru determinarea structurala. In legatura cu structura proteinelor cristaline se pune intrebarea fireasca daca aceste proteine se modifica. In acest sens s-a aratat ca polipeptidele scurte au o structura secundara destul de importanta. In 1989 DeGrado si altii au spus ca structura modelului care are o predictie a motivului se sintetizeaza prin considerente chimice. Si putem spune ca si acest domeniu are nevoie de inovatii matematice.

S-au construit doua microscoape, unul ce utilizeaza forta atomica si altul ce scaneaza macro-moleculele la o rezolutie foarte mica. Utilizand calculatorul se pot realiza grafice ce au date ce provin de la microscop. In plus, metodele de calcul se afla la baza tomografiei microscopice. De exemplu utilizand aceasta tehnica putem obtine informatii asupra structurii cromatice in 4-dimensiuni (Belmont 1989). Se observa in mod evident ce importanta medicala si comerciala o detine biologia structurala.

2.3.2 Simularea dinamica moleculara

Structuri tridimensionale au fost determinate prin cristalografie si prin RMN. In natura , moleculele sunt in continua miscare; tocmai aceasta miscare le permite acestora sa existe.

Metode matematice si metode de calcul au putut aduce o completare la experimentul biologic structural prin adaugarea miscarii moleculelor din structura. Aceasta tehnica a fost capabila sa aduca moleculele la viata intr-o maniera realista, reproducand datele experimental provenite din proprietatile structurale si energetice.

Sistemele studiate s-au extins pornind de la apa lichida ajungand la proteine si la segmente de ADN ce se gasesc in solutii. Pornind de la structura tridimensionala, formularea matematica a fortelor dintre atomi da forta totala existenta pe fiecare atom. Aceste forte vor fi utilizate apoi in legea a doua de miscare a lui Newton pentru a da acceleratiile dupa care sunt integrate pentru a da traiectoria numerica. Aceasta traiectorie face posibila descrierea completa a sistemului dand pozitia si viteza fiecarui atom sub forma unei functii de timp.

Este remarcabil cum fortele si mecanica clasica redau fidel miscarea moleculara. In prezent s-au folosit cateva simulari dinamice moleculare pentru studierea proteinelor si a segmentelor de ADN. Aceste calcule cuprind zeci de mii de atomi si genereaza traiectorii ce contin sute de mii de structuri ce se schimba in timp si au nevoie de sute de ore pentru calcul , pe cand perioada de simulare dureaza mai putin de o nanosecunda. Asa cum puterea de calcul continua sa creasca, va fi fezabila simularea ce va dura un timp de ordinul microsecundelor(realizandu-se un miliard de pasi) si vom avea de a face cu o mare structura biologica(un milion de atomi).

In limita acestor scale de timp, se face o conexiune intre teoria analitica si cea stochastica. Acest lucru duce la aparitia ecuatiilor Hodgkin-Huxley. Matoda dinamica moleculara da o descriere detaliata a sistemului simulat si in schimb se poate vizualiza cum functioneaza sistemul molecular.

2.3.3 Realizarea medicamentelor

Moleculele interactioneaza puternic atunci cand forma lor tridimensionala este complementara si cand exista interactiuni stabilizatoare (legaturi de hidrogen, perechi incarcate etc). Una dintre cele mai interesante si cele mai intalnite interactiuni moleculare este in legatura stransa cu medicamentele ce au o mare afinitate cu proteinele si cu acidul macro-molecular din nucleusi acestea fie blocheaza functionarea normala a macro-moleculelor, fie da un raspuns normal din punct de vedere fizic si logic.

Inhibitia poate fi avantajoasa daca proteina se afrla in exces sau daca s-a pierdut controlul celular normal al activitatii proteinelor.

Se incearca cristalizarea proteinei alaturi de medicament. Pentru acest lucru este necesara cunoasterea medicamentului care sa se uneasca cu proteina. O alta metoda care sa evite acest lucru ar fi deducerea structurii medicamentului direct din structura proteinei.

2.3.4 Secventa acidului nucleic si analiza structurala a acizilor nucleici

Cand este determinata o secventa de ADN, ea este examinata datorita trasaturilor care sunt importante si anume: ANRt, Anr, regiunile de codare ale proteinelor= regiuni regulate.

Cum aceste trasaturi nu sunt identice pentru fiecare organism sunt de obicei destul de greu de identificat. Pana si secventa celei mai studiate bacterii Eschericia coli nu poate fi identificata cu certitudine.

Daca secventele de ADN cresc, se doreste gasirea unor metode cat mai bune de identificare a acestor regiuni. Matematica si statistica ar trebui sa aiba o mare contributie in acest domeniu. In domeniul structurii ADN-ului, exista mai multe subcapitole ce cuprind o analiza matematica:

– o analiza completa a ADN-ului in prezenta cromului

– prezentarea invariantilor topologic care dau structura dintre strate sau se produc din mecanisme enzimatice

– analiza interactiunii intre structuri de ordinul 2 sau de ordin inalt

2.3.5 Analiza structurala a celulelor

Modelele matematice au jucat un rol important in biologia celulara. Un obiectiv important in intelegerea biologiei celulare este de a capta multimea evenimentelor care controleaza raspunsul celulelor catre particulele externe(hormoni, transport proteic etc).

Problema a pornit de la intelegerea interactiunii dintre ligands si receptorii de la suprafata celulei. Pentru niste tipuri de receptori aceasta interactiune a generat un semnal al trans-membranelor. Pentru alti receptori agregarea trebuie sa aiba loc inaintea aparitiei raspunsului celulelor. Receptorii se afla sub control dinamic.

Rolul modelelor matematice in studiul acestor procese este de a testa mecanismele, pentru a determina valorile parametrilor. Unele dintre aceste modele deja au fost realizate si anume agregarea receptorilor la suprafata celulelor (Dembo si Goldstein1978, Perelson si DeLisi 1980) capturarea receptorilor prin invelisuri celulare (Goldstein si altii 1988), receptorii ligand sortati in endosomes (Linderman si Lauffenburger 1988), acestea fiind bune pentru intelegerea receptorilor dinamici. De exemplu un numar mare de mutanti ce au ca receptorul factorul de crestere al epidermei a fost creat. Dar o mare provocare ar constitui-o construirea unui model matematic pentru niste tipuri de celule specifice care au incorporate elemente bio-chimice si care poate fi utilizat atat in darea unui raspuns pentru starea normala a celulelor cat si pentru bolile celulelor. O astfel de incercare a fost realizata in anul 1990 de catre Yoshida si Dembo, dar efectul bio-chimic care se gaseste in celulele bio-mecanice este important datorita formei celulelor si este critic pentru o functionare cat mai normala.

O provocare pentru modelele viitoare ar fi formata din prezicerea formei celulelor si a schimbarilor dinamice ce pot aparea in celulele cytoskeleton datorita interactiunii cu celulele care se afla la suprafata, acestea pot duce la o abundenta de calciu, la evenimentele receptorilor de fosfor si altele.

3. Impactul matematicii in medicina

3.1 Introducere

Biologia organismelor se ocupa cu aspecte biologice ale plantelor si animalelor ce cuprind comportamente comportamente fiziologice si morfologice. Asadar avem de a face cu interferenta dintre bilogia moleculara si celulara cu ecologia.

Se incearca realizarea unor teorii asupra functionarii organismelor si mai tarziu se incearca sa se realizeze functionarea si comportamentul individual in medii specifice. Teoriile matematice au avut o mare contributie in acest domeniu al biologiei evolutioniste. Ecologia si biologia evolutionista reprezinta o categorie din organizarea biologiei pornind de la organisme, ajungandu-se la comunitati de populatii si practic la ecosisteme care se gasesc practic in anumite scale temporale si spatiale.

Ecologia privita din exterior se refera practic la interactiunea organismelor cu mediile lor, incluzand aspecte de morfologie, de fiziologie si de comportare. Nevoia calcului matematic a fost evidenta atunci cand s-a dorit cuplarea unui numar mare de indivizi aflati in retele interactive. Modelele bazate pe populatia individuala sunt modele matematice simple.

Biologia populatiilor se ocupa cu aspecte de baza care sunt aplicate in ecologie si au legaturi cu managementul resurselor, cu epidermologia si cu demografia. Cei ce s-au ocupat cu aceste subiecte au fost Lotka, Volterra si Kostitzgn in ecologie. Fisher, Wright si Haldane in genetica, Kermack si McKendrick in epidermologie; care au influentat dezvoltarea teoriei sistemelor dinamice pe de o parte si pe de alta parte probabilitatea si statistica sistemelor.

Demonstratia lui May a aratat cat de haotic este comportamentul in sistemele dinamice simple si Voltarra a fost cel care a sporit cercetarea asupra ecuatiilor diferentiale si asupra ecuatiilor integro-diferentiale, care au stat la baza modelelor clasice din ecologie combinata cu matematica.

Printre problemele de calcul ce se gasesc in biologia populatiilor se afla acelea ce redau datele bazate pe management si se afla in examinarea grupurilor de risc pentru modelele epidermologice; de exemplu clasificarea comportamentului sexual si relatiile sale in imprastierea bolii HIV; categoriile si analiza asupra informatiei mediului global si manipularea bazei de date a dus la interpretarea istoriei filo-genetice.

Aspecte dinamice sunt legate de modelele ce imprastie boala in populatii heterogene; si de interactiunea dintre biologia evolutionista si retelele neurale si de o privire sofisticata asupra evolutiei si asupra geneticii cantitative.

Comunitatile si ecosistemele includ asamblarea speciilor in timp si cum acestea interactioneaza unele cu altele intr-un mediu fizic. Un mare interes il prezinta analiza membranelor; compilarea si pastrarea datelor provenite de la sute de membrane colectate de ecologisti, a adus o problema substantiala in pastrarea datelor.

Analiza lui Cohen (1978) ce a pornit de la modelul acestor membrane demonstreaza cat de sofisticata este analiza matematica din modelul provenit din natura. Ciclul bio-chimic reprezinta un aspect complementar in dinamica ecosistemelor cat si analiza modelului in acest ciclu si raspunsul ecosistemului la diferite simulari este important.

Problema agro-ecosistemelor provine din rata de raspandire a speciilor de pesticide , studiata de Kolmogorov si altii in 1937 care au realizat un model dinamic privind managementul pesticidelor, pe langa acest aspect modelul a mai cuprins si dezvoltarea altor probleme.

3.2 Aplicatii informatice si matematice in medicina

Pentru munca interdisciplinara asa cum este biologia teoretica si de calcul, succesul apare in mai multe feluri. Mai intai matematica se dezvolta pornind de la problema biologica. In al doilea rand teoria poate afecta fundamental punctul de vedere al biologilor. Si in al treilea rand contributia teoretica poate conduce la modificari ale practicii. Aplicarea metodelor matematice in medicina s-a facut de timpuriu, Hallam si Levin 1986; Levin , Hallam si Gross 1989, May 1981, Roughgarden 1979. In timp metodele demografice au fost aplicate in studiul uman dar si in studierea speciilor populatiilor (Keyfitz 1977) si au realizat baza proiectarii populatiei si intelegerea consecintelor vietii populatiei prin prisma fenomenului istoric (Cole 1954). Aceste metode care formeaza baza pentru proiectarea populatiilor dar si pentru intelegerea consecintelor evolutiei populatiei din prisma fenomenelor ce au avut un impact puternic in teoria matematicii.

Pe de alta parte modelele matematice au fost fundamentale in descrierea consecintelor transportarii poluantilor in mediu (Levin si altii 1989), raspandirea pesticidelor in agricultura, dinamica si controlul epidermic, managementul resurselor noi si raspunsul sistemului ecologic la stimuli cum ar fi toxicitati, acid depozitar si schimbul climatic global.

3.2.1 Sinteza geneticii populatiei si biologia evolutionista

Un rol major al matematicii in biologie il reprezinta intelegerea evolutiei speciilor vii. Teoria evolutiei prin selectie naturala include teoria neutra legata de principiul central de organizare al biologiei moderne. Un aspect cheie al elaborarii acestei teorii sta in contributia matematicii adusa de Fisher, Haldane si Wright iar schimbarile evolutioniste in mecanismele genetice au fost realizate de Provine in anul 1971.

Sugestia ca variatia geneticii moleculare intre specii are o selectie neutra (adica nu are nici o semnificatie functionala sau adaptiva) a simulat multa munca in domeniul matematicii datorita schimbarilor aleatorii ale populatiilor.

Aproximarile difuziei la modelele populatiei finite au inregistrat un succes in intelegerea modelului de variatie genetica din populatii, munca realizata de Kimura 1983, Ewens 1972, Watterson 1977, Grifiths 1979.

Analiza matematica a acestor modele a avut un impact puternic in variatia geneticii moleculare si a dus la dezvoltarea testelor statistice si a procedurilor de estimare necesare in analiza enzimelor polimorfice si variatia secventelor (Nei 1987). Aceasta munca empirica si teoretica a dus la stimularea modelelor cu variatii temporale si spatiale de selectie a coeficientilor, realizate de J. Gillespie in anul 1978.

3.2.2 Epidemologia si bolile infectioase

Teria matematica a bolilor infectioase a fost initiata de catre Ross, MacDonald, Kermack, McKendrick si altii. Aceasta a fost o unealta importanta pentru stabilirea strategiilor de vaccinare (Levin, Hallam si Gross 1989).

Recent , Anderson si May(1979) au dat nastere la o activitate in acest domeniu, in special este vorba de bolile virale(Liu si Levin 1989, Castillo- Chavez si altii 1988,1989), rubeola (Hethcote 1989), SIDA (Anderson si May 1987, Castillo-Chavez 1989 si altii).

Metodele de transmitere a gonoreei au fost utilizate pentru a evalua strategia de combatere a bolii ce s-a intamplat in Statele Unite in anul 1961. Pasul initial a fost formularea si analizarea unui model simplu (Cooke si Yorke 1973) care a fost extins mai tarziu la un schelet de grup de indivizi care erau activi din punct de vedere sexual. Depistarea si tratarea ambilor membrii din grup s-a dovedit a fi o strategie mai buna decat tratarea numai a femeilor cu acest simpton in mod aleator(Hethcode si Yorke 1984).

Munca lui Hethcode si lui Yorke a fost una de succes pentru aplicarea modelelor matematice in epidermologie.

3.2.3 Implicatii ale ecologiei in medicina umana

Din punct de vedere istoric, aplicarea matematicii asupra ecosistemelor a fost de doua tipuri: teoria lui Latka-Volterra asupra modelelor ce sunt dinamice si metodele multivariate si descriptive ale lui Whittaker, 1975.

Intelegerea cauzelor schimbarii vegetatiei a fost un scop indelungat in ecologie. In trecut, una din cele mai importante teorii a fost recunoasterea naturii sistemelor si localizarea spatiala a perturbatiei in mentinerea diversitatii. O astfel de lucrare a fost realizata de Watt (1947) dar a fost negrijata timp de un sfert de veac. O lucrare mai recenta in domeniul marin a fist realizata de Levin si Pain 1974, 1981, in domeniul forestier s-au facut cercetari intreprinse de Pickett si White 1985 si in alte domenii toate acestea au dus la realizarea unor sisteme destul de importante in ecologie.

Modelele lui parton 1988, Schimel si altii, Pastor si Post 1988 au fost utilizate pentru analiza efectelor schimbarilor climatice ale carbonului si ale nitrogenului. Analiza ecositemelor s-a confruntat cu probleme de transfer a energiei in mediul fizico-chimic. Modelele relevante erau compuse din ecuatii diferentiale liniare si prin utilizarea computerului s-a ajuns la dezvoltarea unor unelte de simulare matematice bazate pe termodinamica (Odum 1961), analiza comportamentala (Pattern 1971) si analiza sistemelor (Watt 1966). Transferul energiei si nutrientilor de-a lungul compomnentelor biotice ale ecosistemelor fiind un model de aplicatie clasic al teoriei matematice in ecologie.

3.3 Obiective ale dezvoltarii cercetarilor medicale folosind matematica, calculatorul si noi tehnologii

3.3.1. Imunologia.

Sistemul imunitar contine 1012 celule ce cuprind cel putin 107 caracteristici. Aceste celule se misca in acelasi timp cu corpul si comunica amandoua prin celulele de contact a zeci, sute de molecule. Sistemul este capabil sa recunoasca, sa invete si sa memoreze avand multe trasaturi in comun cu sistemul nervos.

Ideile teoretice au avut un rol major in dezvoltarea acestui domeniu. Controversele cum ar fi instruirea vs teoria selectiva a formarii anticorpilor, circuitele regulate vs retelele tipice, linia de germeni vs modele somatice de mutatii ce au dominat dezvoltarea intelectuala in acest domeniu.

Modelarea sistemului imunitar necesita aceleasi lucruri ca si modelarea neuro-biologica. La cel mai mic nivel este necesara dezvoltarea modelelor cantitative prin actiunea limfocitelor dupa care se trece la sisteme ce contin ecuatii diferentiale ordinare (Parelson 1984, Macken 1985). Efectul celulelor T prin factorul IL-2 a fost de asemenea introdus in modele celulare (Kevrekidos si altii 1988). La urmatorul nivel, retelele tipice mici contin doua populatii de celule complementare ce au fost modelate, in timp ce retelele contin sute , mii de clone ale celulelor B (Legel si Perelson 1989, Weisbuch si altii 1990). In sistemul imunitar exista un numar mai mare de componente decat in sistemul nervos.

Modelele binare realizate pe calculatoare s-au utilizat pentru reprezentarea formelor moleculare cu avantajul evident al faptului ca algoritmul are capacitatea sa reprezinte 4* 109 forme de molecule diferite pe doar 32 de biti (Farmer si altii 1986).

Mai sunt si alte domenii in care se observa dezvoltarea ideilor teoretice din imunologie; un astfel de exemplu ar fi modelul vaccinarii ce depinde de abilitatea de prezicere a celulelor T (DeLisi si Berzofsky 1985). Algoritmi alternativi au fost sugerati de Rothbard si Taylor in anul 1988 iar baza de date a fost utilizata pentru identificarea modelului caracteristic al secventelor celulelor T (Claverie si altii 1988).

Intelegerea dinamicii infectiei HIV si a efectelor sale asupra sistemului imunitar reprezinta un domeniu de mare interes pentru viitor. Intrebarile care se pun ar fi:

– cum poate fi populatia celulelor CD4+T eliminata daca numai una din sutele de celule este infectata?

– De ce este o perioada atat de mare de incubatie din momentul infestarii pana la momentul de aparitie a simptomelor bolii?

– De ce aceasta perioada de incubatie este diferita la copii fata de adulti?

– Poti defini masuri cantitative ale sansei individului de a infesta partenerul in functie de nivelul de anticorpi masurat in sange?

Modelele vor ajuta la determinarea patogenilor bolii si vor izola efectele primare ale Hiv-ului de efectele secundare ale disfunctiunii imunitare. Si matematica poate juca un rol important in dezvoltarea unui tratament optimal cu medicamentatie a acestei maladii.

3.3.2 Retele regulate de genomi

O activitate fundamentala ce se va extinde in urmatoarele doua secole va cuprinde analiza unei structuri integrate care va avea comportamentul unui sistem genetic complex pentru dezvoltarea organismelor si in acest fel se pot codifica peste 100.000 de gene.

Elementele genetice impreuna cu proteinele si cu ANR vor fi cuprinse in reteaua genomica care coordoneaza un model al genelor ce sunt exprimate prin tipuri de celule, iar ontogenia va porni da la zigot. Intelegerea structurii si a comportamentului dinamic cat si evolutia sistemului va duce la o dezvoltare a biologiei evolutioniste.

Pentru a intelege structura retelei genomului trebuie inteles comportamentul ce trebuie integrat in 100.000 de variabile moleculare. Este clar ca o intelegere a unui astfel de comportament se va face numai prin aplicarea teoremelor matematice.

3.3.3 Dezvoltari matematice si informatice in biologie

Asa cum am spus si pana acum, matematica a jucat un rol important in conexiunea diferitelor nivele ale cercetarilor. Ceaa ce cauta biologii este o explicatie la nivel molecular asupra fenomenului de supra-moleculariate.

Problemele matematice, analitice si numerice continute in sistemul neliniar de ecuatii diferentiale partiale ce provin din modelare sunt extrem de important si interesante. De exemplu, ecuatiiile reactiei de difuzie, au stimulat dezvoltarea de noi studii matematice cu un mare spectru de solutii. Tehnicile numerice de simulare pentru calcularea solutiilor in probleme tridimensionale sunt inca foarte dificile, si neciesita inca un mare rafinament pentru a putea fi folosite practic.

Teoria de bifurcatie intre analiza liniara si metodele singulare de perturbatie, a pus in practica aparitia de noi fenemene. Simularea numerica, si in particular modelele mecano-chimice, sunt o provocare chiar si pentru realizarea lor intr-un domeniu bidimenional. Aplicatii biologice reale necesita domenii tridimensionale, ale caror marimi cresc in timp.Acum, tehnicile numerice si analitice trebuie divizate pentru a se observa comportamentul acestor sisteme. Din pacate, metodele dezvoltate pentru ecuatiile Navier-Stokes nu sunt adecvate pentru a invinge noile modele ce iau nastere in biologie.

De curand, un numar de cercetatori in biologia exeperimentala, au creat o noua baza de date ata de complexa, incat metodele matematice si cele de calcul, sunt esentiale pentru a putea fi folosite.

In ultimii cinci ani, datorita dezvoltarilor in studiul ADN-ului recombinat, s-a realizat o baza fara precedent din punctul de vedere al nivelului molecular. Astfel, analiza matematica poate fi singura metoda prin care sa se poate obtine un tablou complet si sintetizat pentru astfel de fenomene, datorita complexitaii retelelor.

Grafica computerizata poate fi folosita pentru a vizualiza comportamentul dinamic al modelelor matematice. Multe instrumente din arsenalul biologilor (de exepmlu, microscopul cu laser) inmagazineaza date intr-o baza de date grafica computerizata. Grafica computerelor moderne, face posibila prezentarea comportamentului dinamic pentru modelele matematice, in aceeasi forma in care sunt stocate si in baza de date. Aceasta tehnologie trebuie sa devina una comuna pentru toate modelele biologice. Mai mult, aceeasi tehnologie, contine cel mai rapid si mai performant mod de a realiza legatura intre modelele matematice si biologi.

Folosind probe imunofluorescente pentru a clona genele, se produc la microscop embrioni Drosiphila, si se obtin reconstituiri tridimensionale ale evolutiei temporale si spatiale ale modelului, care vor organiza segmnetari morfologice viitoare asupra larvei. Similar, se pot observa evenimente inter si intra celulare asa cum sunt si reorganizarile citoscheletice, schimbarile de calciu, si distributia trasaturilor moleculare asupra celulelor. Totusi, un model al formarii morfologice ale geneleor (Edgar si altii, 1989) in embrionii Drosophilei, daca este corect, trebuie sa aiba aceeasi iesire pe care microscopul o primeste la intarea.

In acest mod, modelele teoretice au stimulat o mare parte din dezvoltarea cercetarii in biologie si medicina.

Cap II. Tehnici generale de modelare si simulare matematice pentru procese bio-medicale de tip prada – pradator.

1. Introducere in modelele prada – pradator definite cu ecuatii diferentiale.

1.1 Definirea modelului

In 1927, Lotka si Voltera au propus un model matematic, pe baza a doua ecuatii diferentiale, prin care se genereazea evolutia a doua populatii ce impart acelasi habitat, dintre care o populatie este prada celeilalte populatii. Astfel, in definirea acestui model, se porneste de la urmatoarele presupuneri:

– fiecare individ din populatia „prada” da nastere la un numar constant de „copii” pe an. Cu alte cuvinte, nu exista nici un alt factor care sa limiteze cresterea populatiei prada, in afara de populatia „pradator”

– fiecare pradator „mananca” o proportie constanta din populatia prada pe an. Cu alte cuvinte, daca populatia prada se dubleaza, se va dubla numarul de indivizi mancati de pradatori, indiferent de cat de mare este populatia prada.

– gradul de crestere al populatiei „pradator” este direct proportionala cu populatia prada consumata.

– un procent constant din populatia de pradatori moare intr-un inteval de un an. Cu alte cuvinte, rata de mortalitate a populatiei „pradator” este constant, indiferent de cantitatea de hrana disponibila

Astfel sistemul de ecuatii diferential generat este urmatorul:

, cu

x : marimea initiala a populatiei prada

y : marimiea initiala a populatiei pradator

a : rata de natalitate a populatiei prada

b : rata de mortalitate a populatiei prada, determinata de catre pradator

c : rata de „conversie” a populatiei prada in cea pradator

d : rata naturala de mortalitate a pradatorilor

1.2 Simularea MATLAB a acestui model. Detalii de implementare.

In cele ce urmeaza, vom vedea o impleme7ntare a acestui model foarte simplu folosind programul MATLAB.

durata = 50;

x=zeros(1,durata);

y=zeros(1,durata);

x(1)=100;

y(1)=30;

a=0.5;

b=0.0002;

c=0.01;

d=0.008;

for i=2:durata

x(i) = max(x(i-1) + a*x(i-1) – b*x(i-1)*y(i-1),0);

y(i) = y(i-1) + c*b*x(i-1)*y(i-1) – d*y(i-1);

end

subplot(2,1,1);

plot(1:durata,x);

subplot(2,1,2);

plot(1:durata,y);

.

Programul foloseste constantele a, b, c, d, si constanta durata, care reprezinta scala de timp pentru care vom vedea evolutia populatiilor. X si Y sunt doi vectori care vor inmagazina valorile numarului celor doua populatii in timp. Desi modelul matematic este unul continuu, pentru a putea fi simulat pe calculator, a fost transformat intr-unul discret, cu singura modificare de limitare inferiora a lui x la valoarea 0, dupa cum urmeaza :

.

Functia subplot, a fost folosita pentru a impartii in doua fereastra, in scopul de a putea vedea evolutia celor doua populatii in aceeasi figura, dar nu pe acelasi sistem de axe.

1.3 Rezultatele simularii

In continuare, vom vedea cateva rezultate obtinute. In partea de sus a ferestrei vom avea evolutia in timp a populatiei prada, iar in partea de jos, evolutia in timp a populatiei pradator:

a) x(1)=5000;y(1)=45;

a=0.5;b=0.01;c=0.01;d=0.2;

b) Vom urmari mai departe un caz de simulare, in care rata de mortalitate a populatiei „prada” este 0. Astfel, va rezulta o crestere exponentiala a acesteia, si o exterminare a celeilalte populatii.

x(1)=100;y(1)=30;

a=0.5;b=0.0;c=0.01;d=0.2;

c) In ultimul caz propus pentru simulare, vom urmari o situatie in care rata de mortalitate a populatiei pradator este foarte scazuta. Chiar si in aceste conditii, odata cu exterminarea populatiei „prada”, se observa o panta de scadere a populatiei pradator.

x(1)=100;y(1)=30;

a=0.5;b=0.0002;c=0.01;d=0.008;

Sigur, acest model este unul foarte simplist, si nu respecta multe din adevarurile biologice. De asemeanea, se observa faptul ca in toate situatiile de simulare se va ajunge ori la exterminarea ambelor populatii, ori la exterminarea populatiei pradator, populatia prada avand o evolutie exponential crescatoare. Desi acest model nu poate fi privit ca un etalon pentru simulari de situatii reale, acesta a fost un foarte interesant inceput pentru gandirea acestor tipuri de modele, care, odata cu o puternica dezvoltare a modelului matematic, poate conduce chiar la rezultate dintre cele mai realiste.

2. Automate celulare

2.1.Introducere

Automatul celular este format din agenti sau din particule ce au una sau mai multe variabile interne care pot fi discrete sau continue si un set de reguli care descrie evolutia si locatia lor. De asemenea aceste reguli pot fi continue sau discrete( sub forma ecuatiilor diferentiale ordinare) deterministice sau probabilistice. De obicei, regulile de evolutie se aplica pe pasi. Imbunatatirea lor se face in mod stochastic sau sincronizat(monte-Carlo). Pe de o parte regulile pot aproxima ecuatii partial diferentiale continue bine cunoscute sau pe de alta parte pot fi asemanatoare cu interactiunile discrete logice ale calculului boolean.

2.2. Mediul si invatarea automatului

Scopul multor probleme inteligente-in rezolvarea sistemelor este capacitatea de a lua decizii fara a cunoaste total consecintele a mai multor alegeri disponibile. Pentru ca un sistem sa functioneze in conditii de incertitudine trebuie sa fie capabil sa achizitioneze cunostinte despre consecintele diferitelor alegeri. Aceasta achizitie poate fi exprimata sub forma unei probleme de invatare.

Automatul de invatare este un model de invatare al unui computer care a fost utilizat pentru invatarea sistemelor ce contin modele biologice si pentru gasirea actiunii optime care este data de un mediu oarecare. Aceste aplicatii includ : optimizarea parametrilor, luarea de decizii statistice, recunoasterea modelului, procesarea unui limbaj natural, modelarea sistemelor de invatare biologice si partitionarea unui obiect (Oommen, 2003).

Bucla de invatare cuprinde doua entitati : mediul si automatul de invatare; actualul proces de invatare este reprezentat ca un set de interactiuni intre aceste entitati. Invatarea automatului este limitata adica trebuie aleasa o singura actiune dintr-un set {a1 , a2 ,……., ar }, in orice timp dat. Aceste actiuni sunt oferite de catre mediu. Odata ce automatul de invatare alege o actiune ai , aceasta va fi folosita drept intrare la mediu. Mediul va raspunde acestei intrari in doua feluri: ori prin oferirea unei rasplati ori a unei penalitati, aceasta fiind bazata pe probabilitatea de penalitate ci asociata cu ai. Acest raspuns foloseste drept intrare pentru automat. Bazat pe raspunsul de la mediu si pe informatiile acumulate pana acum, invatarea automatului decide urmatoarea actiune si procesul se repeta. Intentia este ca automatul de invatare sa se indrepte catre un tel final.

2.3 Structura fixata a automatului de invatare

Structura fixata a automatului expune tranzitiile si matricile de iesire care sunt invariante in timp.

A={ α, β, F, G, } este structura fixata a automatului in care :

α={α1, α2,……..,αr} este un set de r actiuni date de mediu din care automatul de invatare trebuie sa aleaga;

β={0,1} este setul de intrari provenit de la mediu

este setul de stari interne ale automatului

F este un set de modificari interne ale starii automatului

G este functia de alegere a actiunii bazata pe o noua stare a automatului.

2.4 Automatul de invatare variabil

Structura variabila a automatului va expune tranzitia si matricile de iesire care se schimba in timp, iar un automat de invatare variabil poate fi definit astfel (Oommen 1, 2003):

A={α, P, b, T}

Unde : – α= {α1,α2,….,αr} este un set de r actiuni date de mediu de unde automatul de invatare trebuie sa aleaga

– P=[p1(n),……,pr(n)] este vectorul actiunii probabile si pi reprezinta probabilitatea de alegere a actiunii αi dupa trecerea timpului aferent

– β ={0,1} este setul de intrari provenite de la mediu, unde „0” reprezinta o recompensa iar „1” este o penalitate

– T:P*β -> P reprezinta imbunatatirea schemei si metoda prin care s-a facut acest lucru

Daca (β=1&&αi este ales) atunci Pi(n+1)=Pi(n)+α[1-Pi(n)]

Daca (β=1&&αi este ales) atunci Pj(n+1)=(1-a)Pj(n), i j,oricare ar fi j (1)

Daca (β=0&&αi este ales) atunci Pi(n+1)=(1-b)Pi(n)

Daca (β=0&&αi este ales) atunci Pj(n+1)=b/(r-1)+(1-b)Pj(n)

Daca a =b atunci ecuatiile (1) arata ca algoritmul de invatare este liniar de penalitate multumitoare. Daca b<<a algoritmul de invatare este liniar de penalitate epsilon, iar pentru b=0 algoritmul de invatare este liniar inactiv.

2.5 Automatul de invatare celulara

Automatul de invatare celular notat cu A si mediul sau E este definit astfel (Fei Qian 2001):

A={U, X, Y, Q, N, , F, O, T}

E={y, C, r}

Unde: U={uj, j=1, 2,….,n} este spatiul celular

X={xj, , } este setul de intrari

Y={yj, , } este setul de iesiri

N={n1,…..,n}este lista de relatii vecine

Q={qj, , } este setul de stari interne

: U, U este functia de configuratie a starilor vecine

F: Q X r Q este functia de tranzitie a starilor stochastice

O: Q Y este functia de iesire stochastica

Q(t+1)= T(Q(t)) este schema refacuta

C={cj, } este distributia probabilitatii de penalitate

r={rj, } este semnalul refacut

Se utilizeaza automatul de invatare celulara pentru imbunatatirea acuratetii clasificarii. Se considera o invatare celulara care are 8 vecini si pasii ce urmeaza includ: alegerea unei actiuni de catre automat, calcularea probabilitatii de penalitate data de mediu, imbunatatirea functiilor vecine si a starii interne.

Actiunea αi este aleasa din una sau doua clase ce au o probabilitate mare, pentru starea initiala alegerea se face aleator de catre automat.

Probabilitatea de penalitate ci este asociata cu αi care este aleasa din mediu. Mediul considera doua criterii pentru evaluarea actiunii: entropia pixelului pentru o optimizare locala si eroarea de omitere pentru optimizarea globala a fiecarei clase. Dupa fiecare iteratie daca eroarea de omitere descreste atunci mediul va recompensa actiunea automatului. Calculul se face astfel:

Ci= a C1i+b C2i, unde C2i este eroarea de omitere , 0<a, b<1, a+b=1.

2.6 Algoritmi de modelare cu celulare automate.

In cele ce urmeaza, vom incerca sa analizam posibilitatile de a implementa un algoritm pentru determinarea evolutiei unei boli, folosind automate celulare. Sigur, vom aborda o tratare mai mult generala a subiectului, intrucat o astfel de problema impune enorm de multe situatii si informatii despre biologia celulelor umane, de imunologiei si medicatie care ar necesitata cunstiinte biologice aprofundate. Important de analizat este insa, modul de gandire in astfel de situatii.

Ideea de la care vom porni, este ideea de baza a modelului prada-pradator. In consecinta, in rolul de "prada" vom avea celulele iar ca pradator vom avea un anumit virus. In aceasta "lupta" putem implica si alti combatanti, in scopul de a a aduce la un nivel cat mai adecvat unei situatii reale.

Rezumandu-ne la situatia de fata, vom folosi un model simplificat in care fiecare celula va avea ca valori numere intregi cuprinse in intervalul [-5,5]. Astfel, pentru valori negative, vom sti ca este vorba despre virusi, modulul numarului indicand intensitea cu care celula respectiva este atacata de catre virus. Pentru valorea 0, vom sti ca este cazul unei celule moarte, iar cu valori de la 1 la 5 vom avea celulele de lupta ale organismului impotriva atacului viral. De asemenea, valorile pozitive pot fi si alti agenti de lupta impotriva virusilor, cum ar fi de exemplu diferit agenti chimici proveniti din medicamente. Toate aceste codari ne vor fi utile mai tarziu, cand vom defini regulile de evolutie, sau relatiile de vecinatate. Pentru un caz real, notatiile ar trebui sa nu fe definite pe aceeasi scala, ci eventul A1..Ax, B1..By, C1..Cn unde A,B,C etc.ar reprezenta diferite elemente din aceasta lupta (substante de aparare ale organismului dar si mai multe feluri de celule ce intra in compozitia virusului, etc), precedate de intensitatile lor.

Revenind insa la exemplul de fata, vom nota cu S = {-5..5}, multimea starilor pe care o celula o poate avea. De asemenea, vom defini si dimensiunea celulara (dimensiunile matricii cu care vom lucra): N x N.

In aceste coditii vom defini cateva din elementele mentionate mai sus, specifice unui automat celular.

1. Spatiul celular : U= { x SN x N } adica multimea tuturor matricilor patratice de ordin N , cu valori din multimea S. O astfel de matrice este suficienta petru descrierea completa a sistemului la un momement dat.

2. Setul de intrari: X U. Pentru setul de intrari este suficienta o singura matrice din multimea U, care va defini complet starea initiala.

3. Setul de iesire: Y = {Y1..Yk} , k= numarul de iteratii. Dupa fiecare iteratie, se poate considera ca matricea obtinuta este o solutie, pentru ca fiecare rezultat este un pas intermediar de evolutie de la stadiul initial. Fiind vorba despre o aplicatie medicala, este foarte important de stiut fiecare pas.

4. Lista relatiilor de vecinatate: N. Acest aspect este cel mai important din algoritm pentru ca el este cel care genereaza evolutia de la situatia initiala. In cazul de fata, regula de transformare este un foarte complicata, pentru ca algoritmul de trasformare este unul de la o matrice la alta. Pe baza unor reguli ce trebuie sa respecte modelul, biologic, functia de vecinatate trebuie sa fie obligatoriu : U -> U. Este important de amintit faptul ca automatul celular trebuie sa cunoasca regula de vecinatate pentru orice Yi intermediar ap. U.

Pentru analiza starii viitoare a unei celule ne vom raporta la valori existente in vecinatatea acestei celulule, adica in cazul de fata in matricea 3 x 3, ea fiind centrul acestei matrici. Vom nota matricea cu:

In aceste conditii vom considera ca evolutia celulei va depinde de ea insasi cu pondere P1, de cele 4 patru elemente cu care este in contact direct (sus, jos, stanga, dreapta) cu o pondere P2, iar de celelalte patru de pe diagonala cu o pondere P3, in care trebuie sa se respecte relatia

P1 + P2 + P3 = 1.

In aceste conditii putem obtine relatia:

Tinand cont de urmatoarea observatie, aceasta relatie se va aplica numai in anumite situatii

1. Daca o celula a avut initial valoare negativa, ea niciodata nu va putea valoare pozitiva, pentru ca un virus nu se va transforma niciodata in celule de lupta impotriva aceleasi boli. Este acelasi sistem ca si in cazul vaccinului; virusii care sunt continuti inital intr-un vaccin nu vor fi aceea care vor da imunitatea la aceasta boala in mod direct, ci vor avea rolul de a "antrena" sistemul imunitar in potriva actiunii acestui virus.

Astfel o celula care initial a avut valoare negativa, nu va ajunge decat maxim la 0, adica celula moarta, dupa care valoarea nu i se va mai shimba

2. Analog in cazul unei celule care o celula care a avut initial valoare pozitiva, odata ajunsa la valoarea 0, va stagna.

Astfel a5' va fi dat dupa urmatorul algoritm, cu precizarea ca x5 (prin notatie), este valoare celulei din setul de date de intrare X.

Pas1. Daca a5<>0 atunci

Pas2. Daca a5' .x5 <0 atunci

a5' = 0

Relatia de la pasul 2, a5' .x5 ia valori negative daca si numai daca ele au valori de semne contrare. De asemenea pasul 2 este util de implementat, pentru cazul in care in urma medie ponderate o valoare poate trece de la o valoare pozitiva direct la un negativa, sau invers, si astfel s-ar sari valoarea 0.

5.Probabilitatea de distribuite a erorii. In conformitate cu cele scrise in cadrul …. (ex 3.2.1), eroarea este generata de rotunjirea la valori intregi a celulei a5' astfel:

Daca {a5}' < 0.5 => a5' = [a5'],

altfel a5' =[a5']+1, unde cu [x] am notat parta intreaga a lui x, si cu {x} am notat partea fractionara a lui x.

2.7 Cresterea tumorilor

Consideram modelul celular Potts care va modela o cresterea tumorala. Expunerea la radiatiile ultra-violete, chimicale toxice, pot duce la o distrugere genetica. In timpul diviziunii celulare, aceste schimbari se pot acumula si apoi se pot multiplica. In unele cazuri celulele pot deveni cancerigene. Cancerul devine malign daca celulele detasate de la tumoare migreaza spre alte locatii si formeaza acolo tumori secundare. Asfel, cancerul implica atat esecul diferentierii celulare cat si migratia de celule.

Chiar daca este inteles procesul de baza al cresterii tumorii, predictia evolutiei unei tumori nu poate fi realizata prin uneltele numerice cunoscute. Cresterea tumorii necesita un transport de nutrienti (oxigen, glucoza) si producerea mare de tesuturi. Acestea duc la o posibila mutatie a celulelor sau la moartea lor.

Numeroase modele au analizat evolutia de fragmentare a celulelor sub o forma tumorala simpla. Cateva dintre acestea sunt:

– modele continue incluzand modele de crestere clasice ale lui Bertalanffy, modele logistice Gompertz. Nici unul dintre aceste modele nu pot simula structura evolutiei unei tumori si nuci nu pot prezice efectele chimice asupra morfologiei tumorale.

– modele de automate celulare si LGCA ale lui Dormann si Deutsh

– modele bio-chimice ce utilizeaza metode de elemente finite ce au fost aplicate pe creier si pentru tumori ale oaselor

Vom descrie in continuare modelul celular al lui Potts pentru cresterea tumorala. Modelul celular ce descrie dinamica intre reactie si difuzie pentru chimicale este:

unde Co ,Cn si Cw sunt concentratiile de oxigen, nutrienti(glucoza), si lactate; do, dn, si dw sunt constante de difuzie; a si b sunt ratele metabolismului ale celulelor localizate la ; si c este coeficientul productiei de lactate care depinde de a si b. Fiecare celula urmareste propriul ciclu care depinde de mediul chimic local. Volumul tinta este de doua ori mai mare decat cel initial. Daca concentratia de nutrienti scade sub un anumit nivel atunci celulele se opresc din crestere. Atunci cand se termina ciclul celulei si volumul ajunge la dimensiunea dorita, celulele se vor diviza. Celula matura se va diviza in doua celule copii care pot mosteni toate proprietatile celulei mama sau se pot muta.

3. Retele neurale in medicina

3.1 Introducere

Retelele neurale artificiale pot fi definite ca un algoritm matematic care foloseste functionalitatea unui neuron intr-o maniera generala. Analogul artificial al neuronului biologic ( Fig. 1) este folosit ulterior ca un element de procesare (Fig. 2). O retea neurala contine, in general, mii de elemente de procesare. Un astfel de element contine multe cai de intrare (dendride X0..Xn) care se unesc cu caile de iesire (axoni). Semnalele de intrare sunt combinate, in general, prin sumare si apoi sunt trimise catre urmatorul element de procesare, prin intermediul axonului.

Fig. 1 Neuronul biologic

Rețele neurale, caracterizează ansambluri de elemente de procesare simple, puternic inteconectate și operând în paralel, care urmăresc să interacționeze cu mediul înconjurător într-un mod asemănător creierelor biologice și care prezintă capacitatea de a învăța. Nu există o definiție general acceptată a acestor tipuri de sisteme, dar majoritatea cercetătorilor sunt de acord cu definirea rețelelor artificiale ca rețele de elemente simple puternic interconectate prin intermediul unor legături numite interconexiuni prin care se propagă informație numerică.

Fig. 2 Neuronul artificial

Originea acestor rețele trebuie căutată în studierea rețelelor bioelectrice din creier formate de neuroni și sinapsele acestora. Principala trăsătură a acestor rețele este capacitatea de a învăța pe bază de exemple, folosindu-se de experiența anterioară pentru a-și îmbunătăți performanțele.

3.2. Structură si prezentare

Deși se aseamănă în funcționare cu creierul uman, rețelele neurale au o structură diferită de cea a creierului. O rețea neurală este mult mai simplă decât corespondentul uman, dar la fel ca și creierul uman, este compusă din unități puternice de calcul, mult inferioare însă corespondentului uman, neuronul.

În rețelele neuronale informația nu mai este memorată în zone bine precizate, ca în cazul calculatoarelor standard, ci este memorată difuz în toată rețeaua. Memorarea se face stabilind valori corespunzătoare ale ponderilor conexiunilor sinaptice dintre neuronii rețelei.

Principalul responsabil pentru succesul modelelor conexioniste, este capacitatea rețelelor neuronale de a învăța din exemple. În mod tradițional, pentru a rezolva o problemă, trebuie să elaborăm un model (matematic, logic, lingvistic etc.) al acesteia. Apoi, pornind de la acest model, trebuie să indicăm o succesiune de operații reprezentând algoritmul de rezolvare a problemei. Există, însă, probleme practice de mare complexitate pentru care stabilirea unui algoritm, fie el și unul aproximativ, este dificilă sau chiar imposibilă. În acest caz, problema nu poate fi abordată folosind un calculator tradițional, indiferent de resursele de memorie și timp de calcul disponibil.

Caracteristic rețelelor neuronale este faptul că, pornind de la o mulțime de exemple, ele sunt capabile să sintetizeze în mod implicit un anumit model al problemei. Se poate spune că o rețea neuronală construiește singură algoritmul pentru rezolvarea unei probleme, dacă îi furnizăm o mulțime reprezentativă de cazuri particulare (exemple de instruire).

Inteligența artificială, ca si in cazul inteligenței biologice se dobândește printr-un proces continuu si de durata de învățare, de aceea problema învățării ocupă un loc important in cercetarea mașinilor auto-instruibile (machine learning). Prin învățarea automata se înțelege studiul sistemelor capabile sa-și îmbunătățească performantele, utilizând o mulțime de date de instruire.

Sistemele cu inteligență artificiala obișnuite au capacități de învățare foarte reduse sau nu au de loc. In cazul acestor sisteme cunoașterea trebuie sa fie programată in interiorul lor. Dacă sistemele conțin o eroare, ele nu o vor putea corecta, indiferent de cate ori se executa procedura respectivă. Practic aceste sisteme nu-si pot îmbunătății performanțele prin experiență si nici nu pot învăța cunoștințe specifice domeniului, prin experimentare. Aproape toate sistemele cu inteligentă artificială sunt sisteme deductive. Aceste sisteme pot trage concluzii din cunoașterea încorporată sau furnizată, dar ele nu pot sa genereze singure noi cunoștințe.

Pe măsura ce un sistem cu inteligența artificială are de rezolvat sarcini mai complexe, crește și cunoașterea ce trebuie reprezentată în el (fapte, reguli, teorii). În general un sistem funcționează bine, în concordanță cu scopul fixat prin cunoașterea furnizată, dar orice mișcare in afara competentei sale face ca performanțele lui să scadă rapid. Acest fenomen este numit si fragilitatea cunoașterii.

Una din direcțiile de cercetare in privita mașinilor instruibile este modelarea neuronală . Modelarea neuronală dezvoltă sisteme instruibile pentru scopuri generale, care pornesc cu o cantitate mică de cunoștințe inițiale. Astfel de sisteme se numesc rețele neuronale sisteme cu auto-organizare sau sisteme conexioniste. Un sistem de acest tip consta dintr-o rețea de elemente interconectate de tip neuron, care realizează anumite funcții logice simple. Un astfel de sistem învață prin modificarea intensității de conexiune dintre elemente, adică schimbând ponderile asociate acestor conexiuni. Cunoașterea inițială ce este furnizată sistemului este reprezentată de caracteristicile obiectelor considerate si de o configurație inițială a rețelei.

Sistemul învață construind o reprezentare simbolica a unei mulțimi date de concepte prin analiza conceptelor si contraexemplelor acestor concepte. Aceasta reprezentare poate fi sub forma de expresii logice, arbori de decizie, reguli de producție sau rețele semantice.

Istoria Rețelelor Neuronale Artificiale (RNA) sau, simplu, a Rețelelor Neuronale, începe cu modelul de neuron propus de către McCulloch si Pitts (un logician si un neurobiolog) în 1943. și este numit acest model neuronal, neuronul MP.

Modelul MP presupune că neuronul funcționează ca un dispozitiv simplu, ale cărui intrări sunt ponderate. Ponderile pozitive sunt excitatoare iar ponderile negative sunt inhibitoare. Dacă excitația totală, adică suma ponderata a intrărilor, depășește un anumit prag, atunci neuronul este activat si emite un semnal de ieșire (ieșirea are valoarea +1). Dacă excitația totală este mai mica decât valoarea prag, atunci neuronul nu este activat și ieșirea lui se consideră a fi zero.

Hebb (1949) a propus un mecanism calitativ ce descrie procesul prin care conexiunile sinaptice sunt modificate pentru a reflecta mecanismul de învățare realizat de neuronii interconectați atunci când aceștia sunt influențați de anumiți stimuli ai mediului.

Rosenblatt (1958, 1959) a propus un dispozitiv numit perceptron. Perceptronul este bazat pe interconectarea unei mulțimi de neuroni artificial și reprezintă primul model de rețea neuronală artificială.

Rețelele neuronale permit rezolvarea unor probleme complicate, pentru care nu avem un algoritm secvențial dar posedăm unele exemple de soluții. Învățând din aceste exemple (faza de instruire), rețeaua va fi capabila sa trateze cazuri similare (faza de lucru).

Calculatoarele obișnuite sunt, desigur, instrumente extrem de adecvate in rezolvarea unui spectru larg de probleme matematice, științifice, inginerești. Calculatoarele își dovedesc limitele in domenii in care omul excelează, cum ar fi percepția si învățarea din experiență.

Într-un calculator obișnuit elementul esențial este procesorul, caracterizat de viteza mare de lucru. In creier, elementele individuale de proces sunt celulele nervoase (neuronii). Ele sunt mai simple si mai lente decât un procesor de calculator, insă sunt foarte numeroase. Conexiunile dintre neuroni sunt la fel de importante ca si aceștia. Inteligența si procesele memoriei rezidă in întreaga rețea de celule si nu in neuronii individuali.

Cortexul cerebral este o rețea neuronala naturala . O astfel de rețea neuronala are capacitatea de a gândi, învăța, simți și de a-și aminti. Rețelele neuronale artificiale sunt rețele de modele de neuroni conectați prin intermediul unor sinapse ajustabile. Toate modelele de rețele neuronale se bazează pe interconectarea unor elemente simple de calcul dintr-o rețea densă de conexiuni.

Fiecare unitate de proces este capabilă să execute doar calcule simple, dar rețeaua, ca întreg, poate avea calități remarcabile in recunoașterea formelor, rezolvarea problemelor pentru care nu posedam un algoritm, învățarea din exemple sau din experiența.

Paralelismul înalt si capacitatea de învățare reprezintă caracteristicile fundamentale ale rețelelor neuronale.Calculul neuronal implică doua aspecte fundamentale: învățarea si reprezentarea cunoașterii. Rețelele neuronale achiziționează cunoașterea prin instruire.

O rețea neuronala este instruita daca aplicarea unei mulțimi de vectori de intrare va produce ieșirile dorite. Cunoașterea pe care rețeaua neuronala o dobândește este memorată de sinapsele neuronale, mai precis, în ponderile conexiunilor dintre neuroni.

Mulți dintre algoritmi de instruire pot fi considerați ca avându-și originea in modelul de învățare propus de către Donald Hebb(1949). Donald propune un model al schimbărilor conexiunilor sinaptice dintre celulele nervoase. Conform modelului lui Hebb, intensitatea conexiunii sinaptice dintre doi neuroni (ponderea conexiunii) crește de cate ori acești neuroni sunt activați simultan de un stimul al mediului. Acest mecanism este cunoscut de regula lui Hebb de învățare.

Dacă yi este activarea neuronului i si exista o legătura sinaptică intre neuroni i si j, atunci, in concordanța cu legea lui Hebb, intensitatea conexiunii lor sinaptice este afectata de:

Dwij=c yi yj,

unde c este un coeficient de proporționalitate adecvat ce reprezintă constanta de instruire. Aceasta lege apare ca naturală in mulți algoritmi de învățare. În plus, există argumente neuro-biologice care sprijină ipoteza că stimulii mediului cauzează modificări sinaptice.

Acest mecanism este un model de învățare nesupervizată în care drumurile neuronale des utilizate sunt intensificate (întărite). Acest model poate explica fenomenele de obișnuință si de învățare prin repetare.

O rețea neuronală artificială care folosește o învățare hebbiana va determina o creștere a ponderilor rețelei cu o cantitate proporționala cu produsul nivelurilor de exercitare neuronale.

Fie wij(n) ponderea conexiunii de la neuronul i la neuronul j înainte de ajustare si wij(n+1) ponderea acestei conexiuni după ajustare. Legea Hebb de învățare se va scrie in acest caz sub forma:

wij(n+1) = wij(n) + c yi yj ,

unde yi este ieșirea neuronului i (intrarea neuronului j) iar yj este ieșirea neuronului j.

O variantă a acestei legi de învățare este legea hebbiană a semnalului. În concordanță cu această lege modificarea ponderilor este dată de:

wij(n+1) = wij(n) + c S(yi) S(yi) ,

unde S este o funcție sigmodală.

Un alt tip de învățare este învățarea competitivă. În acest caz, mai mulți neuroni concurează la privilegiul de a-și modifica ponderile conexiunilor, adică de a fi activați.

3.3 Etape de proiectare a retelelor neurale

3.3.1. Alegerea tipului de rețea neuronală

Majoritatea rețelelor neuronale utilizate practic sunt de tipul perceptron multistrat (MLP) și utilizează algoritmul de backpropagation pentru învățare. Algoritmul de backpropagation folosește eroarea între ieșirile actuale (rezultate prin calcul, propagând înainte valorile de pe intrări, specificate de șabloane) și ieșirile așteptate (cele impuse de șablonul curent), pentru a ajusta fiecare pondere. Ajustarea ponderilor se face secvențial, plecând de la ultimul strat (cel de ieșire), spre primul strat (cel de intrare).

3.3.2. Alegerea intrărilor (numărul și tipul lor)

În general alegerea intrărilor este o problema dificilă. Ieșirile rețelei sunt mai clar impuse de problema concretă analizată, pe când intrările nu. O regulă empirică de alegere a intrărilor este următoarea: "cu cât mai multe date, cu atât mai bine!" Această regulă se aplică atât la numărul intrărilor unei rețele, ca și la numărul șabloanelor de antrenare.

Intrările suplimentare nu afectează acuratețea rezultatelor furnizate de rețea în problema concretă rezolvată, chiar dacă anumite intrări se dovedesc a fi neimportante în determinarea ieșirii corecte. Totuși, toate simulatoarele au o limită superioară de neuroni pe care-i suportă, și deci și de intrări.

Trebuie ca atunci când se strâng date și se definesc intrările rețelei, să nu se furnizeze rețelei 2 vectori similari de intrări, care să dea la ieșire rezultate conflictuale. Spre exemplu, o rețea ce recunoaște diverse fructe, ar putea să identifice "măr" sau "prună" (deci conflictual), bazat pe intrările "rotund" și "roșu". Pentru a rezolva conflictul, trebuie introduse intrări adiționale (mărime, gust, etc.).

La fel de importantă ca și strângerea unui număr suficient de date de intrare este și modalitatea de prezentare a acestora, rețelei. Marea majoritate a simulatoarelor existente acceptă intrări ce variază între 0 si 1, sau intre -1 si +1. De aceea, datele reale trebuie să fie preprocesate pentru a fi aduse în această gamă. Cele mai multe simulatoare realizează chiar ele această preprocesare. Modul cum se aleg intrările semnificative pentru rețea și modul de setare al parametrilor în simulator, au drept rezultat obținerea unei rețele neuronale performante sau nu.

Se pot utiliza 2 tipuri de bază pentru intrări în rețele neuronale:

– intrări booleene (de tipul TRUE/FALSE)

Astfel, pentru o imagine alb-negru ce trebuie recunoscută de rețea, intrările ( “0” – pixel alb, “1” – pixel negru ) sunt de tip boolean. Aceste intrări se mai cheamă și intrări binare.

-intrări analogice sunt cele care iau valori continue între o valoare minimă și una maximă. De exemplu, între 0 și 1. Pentru datele de pe intrări de tip analogic, se recomandă ca gama lor de variație să nu fie prea mare (diferența între valoarea maximă așteptată și valoarea minimă așteptată). În acest scop, dacă o intrare analogica are o plajă mare de valori, poate fi eventual înlocuită cu o altă intrare ce folosește diferența între valoarea analogică curentă și cea anterioară. În acest fel, aplicând diferența, gama scade.

Cele mai multe rețele ce rezolva probleme reale au atât intrări binare cât și intrări analogice. Tipul de intrare folosit (binară sau analogică) poate afecta performanțele rețelei. Numărul de intrări corespunde numărului de neuroni din stratul de intrare.

3.3.3. Alegerea ieșirilor

În general, numărul ieșirilor este direct impus de aplicație. Sunt necesari un număr de neuroni de ieșire egal cu numărul de clase distincte pe care trebuie să le recunoască rețeaua. De exemplu, o rețea neuronală care trebuie să recunoască cifrele zecimale, va avea la ieșire 10 neuroni. O rețea ce trebuie să recunoască literele mari ale alfabetului, la ieșire va avea 27 de neuroni.

Unele din regulile ce se aplică intrărilor, se aplică și pentru ieșiri. De exemplu, o rețea neuronală ce face o predicție asupra rezultatului unui joc sportiv, oferă rezultate mai bune dacă la ieșiri nu se așteaptă valoarea absolută a scorului, ci un rezultat de tipul învingător / egal / învins.

3.3.4. Alegerea numărului de strate ascunse și a numărului de neuroni

O altă decizie care trebuie făcută în proiectarea unei rețele neuronale pentru o aplicație concretă, este alegerea numărului de straturi ascunse și alegerea numărului de neuroni din fiecare strat ascuns. În probleme de clasificare (și nu de aproximare sau de modelare), când la ieșire rețeaua recunoaște o clasă dintr-un set finit de clase posibile (spre exemplu, recunoaște cifra 1 din 10 cifre posibile), este suficient un singur strat ascuns. Se pot folosi eventual și mai multe straturi ascunse (deși este rar acest caz), pentru ca rețeaua să poată fi antrenată mai rapid.

Nu există o formulă după care să se calculeze numărul de neuroni necesari într-un strat ascuns. Acest număr se determină experimental. De aici, si necesitatea folosirii simulatoarelor, care permit modificarea numărului de neuroni folosiți. În general cel mult 2 straturi ascunse sunt suficiente pentru marea majoritate a aplicațiilor.

3.3.5. Antrenarea rețelei

Principala deosebire a rețelelor neurale față de alte sisteme de prelucrare a informațiilor îl constituie capacitatea de învățare în urma interacțiunii cu mediul înconjurător, și îmbunătățirii performanțelor. O reprezentare corectă a informațiilor, care să permită interpretarea, predicția, și răspunsul la un stimul extern, poate permite rețelei să construiască un model al procesului analizat. Acest model va putea răspunde astfel unor stimuli neutilizați în procesul prelabil de învățare.

Informațiile utilizate în procesul de învățare pot fi : informații disponibile "a priori" sau perechi intrare-ieșire (care stabilesc relații de tipul cauză-efect), iar modul de reprentare internă urmărește un set de regului bine documentate.

Acești algoritmi pot fi clasificați după mai multe criterii cum ar fi: "disponibilitatea răspunsului dorit la ieșirea rețelei", "existența unui model analitic", "tipul aplicației în care sunt utilizați", dar cele mai multe documentații se rezumă la două clase mari: "învățarea supravegheată" (care presupune existeța în oric moment a unei valori dorite a fiecărui neuron din stratul de ieșire) și "învățarea nesupravegheată" (în care rețeaua extrage singură anumite caracteristici importante a datelor de ieșire, în urma unui gen de competiție între neuronii elementari). În ultima perioadă se remarcă încă o clasă de algoritmi, algoritmii de "învățare folosind un critic", rezultați în urma observațiilor experimentale făcute pe animale, și sunt de tipul recompensă/pedeapsă.7

Pentru a simplifica procesul de antrenare, un simulator ar trebui să permită și antrenarea în trepte a rețelei. Inițial, eroarea de învățare a șabloanelor se setează cu o valoare mare. De exemplu, pentru o rețea ce trebuie să învețe șabloanele cu o toleranță finală de 1%, pentru a micșora timpul de antrenare, putem fixa inițial eroarea la 10%. În acest fel , se câștigă încredere că rețeaua converge. Apoi putem micșora această eroare (în trepte), și să reluăm antrenarea cu ponderile găsite de la treapta precedentă. Repetăm, până când se atinge eroarea impusă de 1%. Prin această metodă de antrenare în trepte, adesea rețelele neuronale converg mai rapid și generalizează mai bine.

În cazul în care după o alegere atentă a arhitecturii rețelei, ea totuși nu converge sau generalizează prost, trebuie în general reanalizate șabloanele de antrenare folosite, modificându-le. Se poate însă reantrena rețeaua cu aceleași șabloane, dar prezentate în altă ordine. Sau se poate antrena rețeaua în modul "batch": ajustarea ponderilor nu se mai face după fiecare șablon, ci, după prezentarea întregului set de șabloane.

De asemenea, atunci când sunt probleme de convergență sau de generalizare, se poate încerca folosirea mai multor rețele neuronale interconectate, în loc de una singură.

3.4. Aplicatiii ale retelelor neurale in medicina.

1. Analizele EKG

Analizele EKG computerizate sunt folosite foarte in practica medicala. Sistemele deja existente de astfel de analize folosesc algoritmi statistici de analiza a semnalelor EKG. Exista insa si cateva incercari de a folosi retele neurale pentru a creste acurateatea rezultatelor, chiar si in situatii mai complicate. Evaluarea inregistrarilor EKG de lunga durata necesia algoritmi de recunoastere automata pentru evenimentele ce apar rar. O retea neurala antrenata adecvat, poate recunoaste abateri de la situatiile normale cu o acuratete de pana la 99,99%.

2. Pneumologie.

Medicii specialisti din domeniul pneumologiei si radiologiei au lucrat impreuna pentru a creea un sistem de clasificare pentru afectiunile pulmonare izolate. In urma rezultatului acestora, analiza prin retele neurale au avut un succes mai mic decat metodele clasice de clasificare.

3. Oncologie

In momentul de fata exista mai multe metode de diagnoza si de selectare a strategiilor de diagnoza pentru cancerul la san. O retea neurala a fost antrenata pentru a genera posibilitatea de a reaparea la pacienti afectiuni tumorale, folosind date limfatice ( marimea tumorii, numarul de noduli limfatici palpabili, etc) iar rezultatele au fost corecte in 960 din 1008 cazuri. Intr-o lucrarea despre recunoasterea cancerului la san cu ajutorul retelelor neurale, Fogel sustinea ca evaluarea mamografiilor este foarte util in procesul de diagnoza

4.Neurologie

In unele cazuri, este dificil de facut diferentierea intre diagnoza bolii Alzheimer si anumite boli vasculare. Astfel, in aceste cazuri, analiza cerebrala cu ajutorul retelei neurale poate fi de folos, iar rata de succes a fost publicata intr-un studiu de specialitate ca fiind de aproximativ 86%. Guigo si altii au studiat si au modelat procesul de invatare al cortexului prefrontal. Acest studiu teoretic ar putea incuraja dezvolatarea de structuri de retele neurale mai complexe.

5.Genetica

Errington si Graham au antrenat o retea neurala pentru clasificarea cromozomilor, bazata pe datele deja existente legate de forma si marime ale acestora. Intr-o publicatie, cei doi autori au scris ca acuratetea performatei retelei poate creste daca vor reantrena reteaua cu alte date. Dupa ceva timp insa, Burstein si altii, au conceput un nou model de retea pentru studierea embriogenezei si a formarii modelului genetic pentru Drosophila.

Capitolul III. Exemplu de modelare si simulare a unui proces biomedical

1. Modelul Brause.

Introducere

Acest capitol are ca scop definirea teoretica, modelarea, simularea si imbunatatirea unui proces biomedical complex. Facand parte din gama modelelor prada-pradator, el poate fi abordat prin intermediul retelelor neurale, sau a ecuatiilor diferentiale.

Astefel, procesele biomedicale pot fi modelate prin multe ecuatii diferentiale. Totusi, trebuie facuta o corelare intre parametrii ecuatiei si datele disponibile, in acest mod invatarea sistematica a parametrilor este absolut necesara.

In organismele vii, multe metabolisme si reactii imune depind de caile biomedicale ale moleculelor. Pentru sistemele cu ecuatii diferentiale, se ajunge pana la 7.000 de ecuatii, avand 20.000 de parametrii asociati, si acestia constuiesc un model real. Motivul pentru care aceasta industrie foloseste astfel de sisteme este evident: o predictie a reactiilor si influentelor prin modele simulate ajuta la evitarea consumului de timp, de cobai si de experimente in laborator, si de asemenea micsoreaza costurile pentru noi medicamente, si in acest mod se economisesc milioane de euro.

Modelul Brause incearca sa simuleze aceasta arhitectura complexa utilizand drept model reteaua neurala. Acest model este bine cunoscut datorita oportunitatilor ce reies din simularea unui proces urias utilizand numai cunostintele fizice ale intrarilor. De aceea trebuie data o deosebita atentie parametrilor modelului, iar o alegere corespunzatoare a acestora duce la obtinerea unor rezultate de o mai mare acuratete.

Chiar daca ideea de baza este incitanta, problemele practice asociate cu abordarea simularii sunt greu de rezolvat: cum pot fi pusi toti parametrii la valorile corecte?, si daca toti parametrii sunt diferiti pentru fiecare individ, cum pot fi adaptati la valorile reale, bazate pe un set mic de date masurat in organism. Aici, o solutie este folosirea retelei neurale. In mod traditional, lumea retelelor neurale este diferita de cea a ecuatiilor diferentiale. Retelele neurale sunt folosite pentru aproximarea stohastica a functiilor necunoscute si a relatiilor. Aceasta aproximare este un fel de model implicit al dependentelor necunoscute. Pe de alta parte, ecuatiile diferentiale sunt folosite pentru modelarea explicita a relatiilor.

Cea mai importanta parte din utilizarea acestui model reprezinta personalizarea fiecarui parametru care este unica fiecarui utilizator, iar rezultatele ce se vor obtine vor contine informatii importante folosite pentru tratarea diferitelor atacuri ale patogenului. Utilizarea si imbunatatirea modelului vor stopa folosirea medicamentatiei necorespunzatoare, daca iesirile modelului indica acest fapt si de asemenea se pot salva mai multe vieti atunci cand modelul va fi capabil sa arate calitatea si cantitatea de medicamentatie necesara fiecarui pacient. Mai ramane problema implementarii unei retele neurale functionale cunoscand insa factorii biologici si trebuie sa fie in concordanta cu teoria haosului deterministic. (H. G. Schuster ,1984), “Deterministic Chaos: An Introduction”.

1.2 Abordarea procesului cu ajutorul retelelor neurale si a ecutiilor diferentiale

Ideea initiala de a folosi retele neurale pentru a aproxima parametrii ecuatiilor diferentiale poate fi formulata intr-o maniera interesanta. Este bine cunscut ca toata activitatea cat si invatarea retelelor neurale pot fi realizate prin ecuatii diferentiale. Asadar, putem reformula sistemul de ecuatii diferentiale prin ecuatii cu diferente, si mapand aceste ecuatii pe reteaua neurala, vom putea afla parametrii in mod automat, fata de punerea lor manuala care s-ar face intr-un mod laborios si lung. Acum, daca privim asupra unui sistem mai concret de ecuatii diferentiale al inflamarii si socului termic, putem spune ca simptomele socului septic sunt: presiunea scazuta a sangelui, marirea batailor inimii care apare dupa o infectie sau trauma (tesuturi deteriorate). Socul septic un are rezultate convingatoare deocamdata, deocamdata exista o mortalitate ridicata de pana la 50% in unitatile de ingrijire intensiva, si nu se cunosc inca cauzele. Este posibila prevederea pentru ceea ce va urma la un pacient doar pentru o perioada de trei zile. In 1999, au fost in jur de 50.000 de decese in SUA datorita socului septic. Se incearca modelarea printr-un set de 16 ecuatii diferentiale, care au 117 parametrii constanti, care totusi sunt pera multi pentru o abordare simpla, si atunci vom folosi un model care utilizeaza numai 3 variabile si 12 parametrii constanti. Introducem urmatoarele notatii, abordand modelul ca unul de tipul prada-pradator:

P – influenta agentului patogen

M – raspunsul imunologic al organismului

Atunci vom avea urmatoarele implicatii:

P se va mari in urma procesului biologic de diviziune celulara => P’(t) ~ P

Pentru aceasta exista o limita a resurselor=>P’(t) ~ Pmax – P, unde Pmax= 1

P va scadea prin probabilitatea ca macrofagele si patogenii sa se afle in acelasi loc => P’(t) ~ -MP

Numarul macrofagelor va creste in momentul in care apare reactia normala de aparare a organismului => M’(t) ~ MP

Macrofagele mor cu o rata constanta => M’(t) ~ -M

Exista D ( “damage” = victime colaterale) cauzate de inflamare. Acest lucru va duce la cresterea macrofagelor datorita procesului biologic de indepartare a celulelor moarte => M’(t) = MD

Exista o resursa limitata pentru macrofage, astfel orice crestere este proportionala cu resursa ramasa => M’(t) ~ 1 – M

Celulele distruse sunt refacute cu o anumita rata => D’(t) ~ -D

Presupunem ca distrugerea aditionala este indicate de o functie sinusoidala h, a numarului de macrofage. D’(t) ~ h( M–θ)

Toate presupunerile de mai sus pot fi combinate intr-un sistem de trei ecuatii diferentiale:

Pentru dinamica timpului discret, ecuatiile diferentiale trebuie transformate in ecuatii cu diferente:

P (t+1) = P + a1(1–P)P + a2MP , unde a1 = 1, a2 = -α2

M(t+1) = a3M +a4M(1–M)P + a5M(1–M)D unde a3 =(1–1), a4=2, a5:=3

D(t+1) = a6D + a7h (a8 (M–a9)) , unde a6 = 1 – 1 , a7 = 2 , a8 = 3-1, a9 =

Acest model poate fi interpretat printr-o retea neurala recurenta, cu structura:

Fig. 3.1

Suma fiecarei ecuatii este emulata printr-un neuron liniar, unde intrarea contine termeni neliniari. Fiecare termen neliniar este produs de un neuron neliniar.

Mai este o versiune a ecuatiilor diferentiale care poate fi scrisa intr-o forma polinomiala:

P(t+1) = w1P + w2MP + w3P2 ,

unde w1 =(1+α1), w2 = -α2, w3 = -α1

M(t+1) = w4M + w5MP + w6 MD+ w7M2P + w8 M2D

unde w4=(1–β1), w5 =β2, w6=β3, w7= –β2, w8= –β3

D(t+1) = w9D + w10 h(w11(M–w)

unde w9 = (1–1), w10 =2, w11= , w12 =

Reteaua corespunzatoare este:

Fig 3.2

Putem trage concluzia ca o infectie P, duce la distrugerea celulelor D si la o activitate intarziata a macrofagelor M. Infectia este invinsa de macrofage, daca acestea scad la un nivel suficient de mic.

1.3 Implementarea in MATLAB a modelului

Sistemul de ecuatii cu diferente de mai sus poate fi simulat printr-un program MATLAB, pentru a putea observa evolutia celor trei variabile. In aceste conditii, o buna acordare a parametrilor, va conduce la abordarea unor cazuri medicale care se pot apropia de cele reale, pentru diferite situatii si afectiuni.

for i=2:200

P(i) = max((w1 + w2 * M(i-1) + w3 * P(i-1) ) * P(i-1), 0);

M(i) = max((w4 + w5 * P(i-1) + w6 * D(i-1) – w7 * M(i-1) * P(i-1) – w8 * M(i-1) * D(i-1)) * M(i-1) , 0);

D(i) = max(w9 * D(i-1) + w10 * logsig(w11 * (M(i-1) – w12)), 0);

end

hold on

plot(1:200,P,'r');

plot(1:200,M,'g');

plot(1:200,D,'b');

hold off;

Mai sus este prezentat programul, din care lipseste insa partea de initializare a valorilor initilale pentru P,M,D si a paramterilor wi, i [1,12]. Acestea vor fi prezentate ulterior, in diferite cazuri, impreuna cu rezultatele simularii obtinute.

In programul de mai sus, se observa definirea in limbaj MATLAB a ecuatiilor prezentate, in timp discret in gama 1 – 200, pentru a putea fi simulate pe calculator. Mai jos, incadrate de “hold on” si “hold off”, pentru a aparea in acelasi grafic, sunt afisate valorile obtinute pentru cele trei variabile retinute ca vectori de dimensiune 200, retinute pe parcursul celor 200 de iteratii.

1.4 Rezultate obtinute

Pentru fiecare dintre simularile de mai jos vom urmari intensitatea initiala a agentului patogen, prin P(1), existenta initala a raspunsului organismului prin M(1), sau a damage-ului D(1). De asemenea, parametrii ecuatiilor, in functie de valorile lor pot simula un sistem imunitar mai puternic sau mai slab.

In toate rezultatele obtinute, cu rosu este reprezentat agentul patogen, cu verde raspunsul macrofagelor ( raspunsul organismului) si cu verde damage-ul (“victimele colaterale”).

1.4.1. Rezultatul simularii unei invazii patogene de mica amploare, cu raspuns imunitar de aceeasi amploare.

w1 = 1.0; w2 = -0.225; w3 = 0;

w4 = 0.2; w5 = 6; w6 = 0.95; w7 = -6; w8 = -0.95;

w9 = 0.913; w10 = 0.04; w11 = 4; w12 = – 0.5;

P(1) = 0.2; M(1) = 0.1; D(1)=0.0;

Fig. 3.3

1.4.2.

w1 = 1 ; w2 = -0.5; w3 = 0.1;

w4 = 0.2; w5 = 4; w6 = 0.95; w7 = -4; w8 = -0.95;

w9 = 0.913; w10 = 0.04; w11 = 4; w12 = – 0.5;

P(1) = 0.5; M(1) = 0.2; D(1)=0.0;

Fig. 3.4

1.4.3. Simulare in aceleasi conditii ca la punctul 2, cu schimbarea ca raspunsul organismului este mai puternic ( w5 creste de la 4 la 7)

w1 = 1 ; w2 = -0.5; w3 = 0.1;

w4 = 0.2; w5 = 7; w6 = 0.95; w7 = -7; w8 = -0.95;

w9 = 0.913; w10 = 0.04; w11 = 4; w12 = – 0.5;

P(1) = 0.5; M(1) = 0.2; D(1)=0.0;

Fig. 3.5

1.4.4. Raspuns in conditiile unui sistem imunitar mult mai slab (w5 = 1), chiar in conditiile unei egalitati initile ( P(1) = M(1) = 0.5)

w1 = 1.1 ; w2 = -0.5; w3 = -0.1;

w4 = 0.2; w5 = 1; w6 = 0.95; w7 = -1; w8 = -0.95;

w9 = 0.913; w10 = 0.04; w11 = 4; w12 = – 0.5;

P(1) = 0.5; M(1) = 0.5; D(1)=0.0;

Fig 3.6

1.4.5 Raspuns cu damage initial

w1 = 1.05 ; w2 = -0.5; w3 = 0.2;

w4 = 0.2; w5 = 5; w6 = 0.8; w7 = -5; w8 = -0.8;

w9 = 0.913; w10 = 0.04; w11 = 4; w12 = – 0.5;

P(1) = 0.2; M(1) = 0.1; D(1)=0.2;

Fig. 3.7

Se observa o scadere a damage-ului in conditiile aparitiei raspunsului mai puternic al macrofagelor.

1.4.6 Cazul socului septic (agentul patogen atinge concetratia maxima 1)

w1 = 1.05 ; w2 = -0.5; w3 = 0.2;

w4 = 0.2; w5 = 2.06; w6 = 0.8; w7 = -2.06; w8 = -0.8;

w9 = 0.913; w10 = 0.04; w11 = 4; w12 = – 0.5;

P(1) = 0.7; M(1) = 0.1; D(1)=0.2;

Fig 3.8

Mai jos vom vedea exact acelasi caz, insa existenta unui sistem imunitar mai bun va anihila intr-o masura invazia patogenului (w5 = -w7 = 7 )

Fig. 3.9

Propuneri de imbunatatire ale modelului Brause

Semnificatia biologica a parametrilor modelului

In cele ce urmeaza vom reveni la modelul initial propus de Brause, nu inainte de a face o observatie: in acest model, se pot introduce ca parametrii numai valori constante. Acest lucru inseamna ca nu putem face diferentieri intre actiunile diferitelor afectiuni, decat prin intensitatea lor, nu putem face diferenta intre raspunsul diferitelelor sisteme imunitare, decat prin amploarea raspunsului lor. De exemplu, debutul a doua boli diferite, poate avea aceeasi intensitate, insa in timp, una s-ar putea dovedi letala, pe cand cealalta poate fi anihilata de catre organism, cu un tratament corespunzator fara probleme.

Iata deci modelul de la care pornim (fara a mai schimba ecuatia lui D):

P’(t) = α1P(1-P) – α2MP

M’(t) = -β1M + M(1-M)( β2P + β3D)

α1 este cel mai important coeficient al modelului nostru. Este o valoare constanta, care poate sa indice evolutia reala a bolii. Datorita faptului ca putem avea doua afectiuni diferite ce pot avea un impact puternic la inceput numai una dintre ele poate avea un efect mortal. Ce putem face in acest caz cu acest parametru constant? N-ar trebui sa consideram posibilitatea introducerii unui parametru dinamic dat de o functie care sa prevada evolutia reala a patogenului?

Asa cum este scris in model α1 este parametrul care indica cresterea celulelor prin divizarea celulelor patogenului. Este evident ca fiecare boala are evolutia sa, asadar nu putem aproxima evolutia cresterii celulare cu o valoare constanta, deoarece, in functie de boala, cresterea celulelor poate fi o functie polinomiala, exponentiala sau sinusoidala.

P va scadea datorita probabilitatii ca macrofagele si patogenul sa se afle in acelasi loc: P’(t) ~ –M·P. Si α2 este parametrul care arata posibilitatea de interactiune intre M si P, asadar aceasta poate fi o valoare constanta.

In modelul lui Brause, se specifica faptul ca rata de scadere a macrofagelor este constanta, asa ca putem spune ca β1 este un parametru constant.

Numarul macrofagelor va creste in momentul in care un “indicator combatant” este introdus pentru a distruge patogenul. Asadar cresterea va fi direct proportionala cu probabilitatea ca macrofagele si patogenul sa se afle in acelasi loc: M'(t) ~ M·P. In aceste conditii β2 este parametrul care arata puterea de supravietuire a organismului in lupta cu patogenul. Daca se accepta o valoare constanta asta inseamna ca fiecare organism lupta impotriva oricarei bolii in aceeasi maniera, numai ca amplitudinea este diferita. Oricum acesta este un subiect controversat datorita dependentei lui M de P, asadar MP fara β2 este puternic dependent de evolutia lui P, rezulta ca o variatie a lui β2 poate introduce o dinamica care insa nu poate fi in concordanta cu actiunea biologica reala.

Exista si distrugerea celulelor D care apare datorita inflamatiei. Acesta va produce cresterea macrofagelor deoarece D este folosit si in “serviciul de curatare”. Ca si patogenul, macrofagele cresc o data cu probabilitatea de a se afla in acelasi loc: M'(t) ~ MD. Aici vom introduce parametrul β3. Acesta este asemanator cu parametrul β2.

2.2 Modelul Brause completat cu parametrul α1 variabil

Dupa cum am spus si in paragrafele anterioare, cand am discutat despre semnificatia biologica a parametrului α1, pentru a oferi posibilitati de modelare si simulare mai complexe, acesta un poate avea valori constante.

In aceste conditii, vom urmari posibilitatile de simulare in conditiile in care actiunea agentului patogen va fi prezenta in doua situatii generice:

a) socul septic, conditii in care agentul patogen va avea un trend crescator pentru inceput, urmand ca intensitatea lui sa scada pe parcurs. Este important de facut precizarea ca motivele scaderii intensitatii agentului patogen sunt intrinseci, deci un au nici o legatura cu raspunsul sistemului imunitar de a reduce din amploarea acestuia, si nici cu vreo posibila medicatie. Putem da ca exemple, accidentele sau socurile de orice fel de provenienta, sau afectiuni ca si gripa, care pot avea un debut puternic, insa cu timpul vor regresa. Aceste cauza ale agentului patogen, indiferent de raspunsul organsimului vor avea un moment de regresie, remanand in sarcina acestui model , de a da o cat mai buna reprezentare al lui P, in conditiile in care va exista un raspuns din partea organismului, si totodata posibila existenta a medicatiei.

Fig. 3.10. Functia parametrului α1 in cazul socului septic

b) cazul bolilor evolutive. Acestea sunt situatiile in care actiunea va evolua de la sine pe termen nelimitat, avand la inceput o panta crescatoare pana la nivelul de saturatie, unde va ramane constanta. Este cazul bolilor care netratate, sau pe un fond de sistem imunitar deficitar, pot fi mortale, sau pot duce in cel mai fericit caz la o cronicizare.

Fig. 3.11 Functia parametrului α1 in cazul unei boli evolutive

In aceste conditii, am recurs la un model matematic destul de simplu, insa eficient: functia de gradul II, cu limitare superioara la o valoare de saturatie, si limitare inferioara la 0.

 α1(t) = min( max (x0+x1t+x2t2 , 0) , xm ) ,

unde x0 , x1 , x2 sunt parametrii functiei de gradul II, iar xm este valoarea maxima.

In aceste conditii, modelul Brause initial se transforma in:

P’(t) = α1(t)P(1-P) – α2MP

M’(t) = -β1M + M(1-M)(β2P+β3D)

D’(t) = -γ1 D + γ2 (h(M- θ) /γ3 ) ,

singura modificare fata de modelul initial fiind facuta de faptul ca α1 este parametru variabil.

2.3 Programul MATLAB folosit

Fata de programul initial, modificarile sunt foarte putine, singura schimbare practic, este transformare parametrilor w1 si w3 in a(i), respectiv –a(i). Evident insa, apare in plus definirea lui a1, ca o functie de gradul 2. De asemenea in acest program se mai poate remarca folosirea functiei subplot, pentru a imparti ferestra in doua, graficul de sus reprezentand reprezentarea lui α1, iar graficul de jos, modelul simulat. De remarcat este faptul ca in acest model, importanta valorilor initaile P(1), D(1), M(1) este mult mai scazuta,

x0=0; x1 =0.02; x2=0.0002;xm=2;

a(1)=x0;

for i=2:200

a(i)=min(x0+x1*i+x2*i*i , xm); %pentru cazul bolilor evolutive sau

% a(i)=max(x0+x1*i+x2*i*i , 0); pentru cazul cu impact de scurta durata

end

figure;

subplot(2,1,1);

plot(1:200,a);

w1 = 1-a(1);w2 = -0.225; w3 = -a(1);

w4 = 0.2; w5 = 6; w6 = 0.95; w7 = 6; w8 = 0.95;

w9 = 0.913; w10 = 0.04; w11 = 4; w12 = 0.5;

P(1) = 0; M(1) = 0.0; D(1)=0.0;

for i=2:200

P(i) = max(((a(i)) + w2 * M(i-1) -a(i) * P(i-1) ) * P(i-1), 0);

M(i) = max((w4 + w5 * P(i-1) + w6 * D(i-1) – w7 * M(i-1) * P(i-1) – w8 * M(i-1) * D(i-1)) * M(i-1) , 0);

D(i) = max(w9 * D(i-1) + w10 * logsig(w11 * (M(i-1) – w12)), 0);

end

subplot(2,1,2);

hold on

plot(1:200,P,'r');

plot(1:200,M,'g');

plot(1:200,D,'b');

hold off;

Pentru o mai buna observare a rezultatelor, rezultatele obtinute vor fi analizate comparativ in paragraful urmator.

3. Modelul Brause cu parametrii dinamici si implementarea medicatiei

3.1 Descrierea modelului

Introducerea unui parametru care sa semnifice medicatia este foarte important, pentru ca o aplicabilitate a acestui model intr-un caz real este aproape nula fara aceasta posibilitate. Importanta practica a unui astfel de model, pleaca de la dorinta de a observa evolutia starii de sanatate a unui pacient, in diverse situatii de simulare. Finalitatea acestui model este momentul in care rezultatele simularilor, pot da raspunsuri foarte importante in tratamentul pacientului. Astfel consultarea rezultatelor poate spune daca se impune sau nu aplicarea unui tratament, pentru ca este de dorit evitarea unor tratamente medicamentoase care nu aduc nimic in plus in vindecarea pacientului, cum totodata pot spune si ca fara aplicarea rapida a medicatiei starea de sanatae a pacientului este in pericol.

Pornim astfel, de la premisa ca implementarea unui tratament va conduce la scaderea influentei patogenului in sistemul de ecuatii diferentiale al modelului, si totodata stimularea reactiei de aparare a organismului. De asemenea, influenta medicatiei este direct proportionala cu P(t) in ecuatia patogenului si cu M(t) in ecuatia macrofagelor.

Un alt fapt important de subliniat, este si diferentierea intre tratamentul cu si fara antibiotice. Astfel, in corpul uman influenta antibiloticelor este constanta, spre deosebire de celelalte medicamente. In aceste conditii un tratament cu antibiotice va avea un caracter constant, pe cand cel fara antibiotice unul de impulsuri discrete.

T(t)= (4)

Unde n este nivelul medicamentatiei si p este perioada de administrare.

In cazul p=1 (tratament antibiotic) T(t) = n, constant.

In acest caz modelul Brause devine:

P(t+1) = P(t) + α1(t) (1-P(t)) P(t) – α2P(t)M(t) – T(t)P(t)

M(t+1) = -β1M(t) + M(t) (1-M(t)) (β2P(t) + β3D(t) + T(t) )

3.3 Programul MATLAB si rezultate comparative.

Fata de progamul precedent, singura noutate este implementare modelului matematic a lui T(t) si introducerea lui ecuatiile modelului. Cum modificarea a doua este evident de realizat, vom urmari numai prima modificare:

for i=1:200

T(i)=0;

if mod (i,p) = = 0

T(i)=n;

end

end

Tinand cont de cele definite mai sus, putem trage concluzia ca modelul Brause cu parametrii dinamici, din punct de vedere matematic poate fi privit ca un caz particular al modelului Brause cu parametrii dinamici si implementarea medicatiei. Aceasta concluzie este evidenta in coditile in care facem observatia ca lipsa medicatiei este echivalenta cu implementarea medicatiei cu intensitate 0. Astfel modelul de la paragraful 2 este echivalent cu cel de la paragraful 3, daca la cel din urma setam valoarea n=0.

Pentru rezultatele simularilor, primul grafic va fi T(i), al doilea α1(i) si ultimul P(i),M(i), D(i). De asemenea functia afisata va fi functia lui α1(t).

3.3.1 Cazul unei boli evolutive de amploare medie

Lipsa implementarii medicatiei.

Fig. 3.12

Implementarea medicatiei cu o perioada p=20.

Fig. 3.13

Implementare cu antibiotice (intensitate n = 0.3)

Fig. 3.14

Rezultatele implemetarilor arata trei rezultate destul de interesante din care se pot trage urmatoarele concluzii:

a) Rezultatul primului grafic ne conduce la concluzia ca in lipsa aplicarii unui tratament boala are o evolutie de cronicizare in conditiile luptei organismului impotriva bolii.

b) In cazul aplicarii unei medicatii cu o perioada rezolnabil de mica (p=20), efectele atacului patogen se diminueaza complet, si astfel se poate trage concluzia ca tratamentul este suficient de bun.

c) Ultimul caz, cel al aplicarii antibioticelor, este aproape similar cu cel de-al doilea, cu singura deosebire a observarii unei activitati de scurta durata a lui M, dupa atenuarea lui P, lucru de altfel ce reflecta situatia reala. Concluzia pentru acest caz este evidenta: introducerea antibioticelor in tratament este inutila

3.3.2 Cazul unui atac patogen de amplare redusa

Fig 3.15

In acesta situatie de simulare in care nu exista componenta T(i), se observa ca simpla exista a sistemului imunitar (M) este suficienta pentru suprimarea evolutiei bolii. In acest caz se poate trage concluzia ca nu se impune nici un fel de tratament.

3.3.3 Cazul unei boli evolutive de amploare ridicata.

Fig 3.16

Fig 3.17

In acest caz se observa ca in situatia initiala, patogenul este suficient de puternic incat sa invadeze intreg sistemul, ajungand la valoarea maxima. In cazul al doilea in care se aplica tratament antibiotic, se reuseste aproape la limita suprimarea agentului patogen, si deci salvarea pacientului.

3.4 Cazul socului septic de o amploare medie

Fig 3.18

Se observa ca in acest caz sistemul imunitar gaseste resursele necesar pentru a indaparta efectele atacul patogen, pe o durata destul de scurta.

3.5 Socul septic de o amploare ridicata

Fig 3.19

Se observa ca in acest caz atacul patogen este fatal pentru ca nivelul lui P ajunge la valoarea 1, in cazul lipsei de tratament. Acestea sunt situatiile pentru cazuri de accidente, in care viata pacientului poate fi salvata sau un la limita. Evident insa, o imbunatatire a unui astfel de model ar putea fi adusa pentru cazurile in care se poate face o specificatie si asupra locului unde se produce atacul patogen, pentru ca este evident ca o lovitura intr-un loc vital, are alte repercursiuni decat o lovitura de aceeasi amploare intr-o alta zona a corpului. In acest caz insa, functia α1 este o rezultanta intre intesitatea socului si zonele care sunt afectate.

Fig 3.20

Pentru acelasi caz, aplicarea tratamentului duce la salvarea pacientului. Bineinteles insa, ca exista si situatii in care nici aplicarea tratamentului de o perioada 1, un va duce la salvarea pacientului:

Fig 3.21

Este important de amintit faptul ca acordarea parametrului n, pentru T(t) trebuie facuta in functie si de valorile lui α1, pentru ca resursele medicamentoase sunt limitate ca eficienta, in functie de gravitatea atacului patogen, si astfel aceste valori trebuie stabilite in conformitatea existenta lor.

Cap IV. Concluzii si posibilitati de aplicare

1. Concluzii generale

Dupa cum am vazut, modele matematice si simularile lor au o importanta deosebita in medicina moderna, insa este evident ca posibilitatile de dezvoltare sunt extrem de numeroase si impetuos necesare. Exista foarte multe mijloace prin care se realizeaza diagnoza multor afectiuni, se realizeaza simulari prin care se determina evulutia acestora, pentru a se alege cele mai eficiente metode de tratament. Am vazut cum se folosesc automatele celulare sau retelele neurale, am vazut modele matematice deja existente in medicina care au devenit deja metode clasice dar si ce noi nevoi exista in modelare si simulare pentru a putea face fata cerintelor tot mai crescute, pentru medicina mileniului III.

In ultimul capitol am dezbatut, analizat si chiar am incercat sa dezvolt un model relativ nou, aparut in urma cu numai un an: modelul Brause. Sigur ca, fiind la inceput, el nu poate fi folosit inca ca un etalon in tratarea unor afectiuni.

Incercarea mea de a dezvolta acest model existent, a pornit de la o premisa simpla: pentru a putea fi cat mai aproape de realitate, este necesar sa putem simula cazuri cat mai complexe si mai apropiate de realitate. De aceea am considerat ca fiind indispensabila, pentru acest model introducerea medicatiei, dar si introducerea unui parametru variabil care sa poate simula mai bine diverse afectiuni.

Bineinteles, o astfel de decizie presupune asumarea unor riscuri, pentru ca o liniarizare puternica a sistemului, ar putea conduce la rezultate care sa nu mai fie in conformitate cu modelul initial, putand-se ajunge pana la o situatie in care datele de iesire, sa fie intr-o concordanta atat de mare cu cele de intrare, incat paramtrii rezultati P,M si D sa fie nimic altceva decat o reflectare a acestora. Importanta este gasirea acelei cai de mijloc, astfel incat datele de intrare sa permita modelarea cazurilor cat mai complexe, dar sa pastreze dinamica sistemului, astfel rezultatul obtinut, sa nu apara fortat de datele de intrare.

2. Determinarea parametrilor

Sa vedem insa, cum s-ar putea pune in practica un astfel de model. In primul rand, este important sa stabilim obiectivul sau : obtinerea cat mai fidela a evolutiei bolii in organism, in functie de sistemul imunitar al pacientului si de posibilitatile de tratament ale afectiunii. Astfel, utilizatorul acestui program de simulare, va putea obtine informatiile utile in tratarea pacientului cum ar fi:

– este necesara aplicarea unui tratament, sau boala va fi invinsa de sistemul imunitar? Posibilitatea de a obtine raspunsul corect la aceasta intrebare poate aduce economisirea unui buget destul de semnificativ folosit pentru medicamente care nu vor aduce efectul dorit. De asemenea, se stie ca folosirea excesiva a medicamentelor este complet nerecomadata, pentru ca pe langa efectele secundare ale lor, organsimul isi poate pierde sensibilitatea fata de aceastea si se poate creea imunitate la efectul lor, care poate fi fatala cand ele ajung indispensabile in tratarea ulterioara a altor afectiuni

– daca se aplicarea unei medicatii este necesara, care este cea mai eficeinta? Raspunsul corect poate reduce timpul de vindecare al pacientului, si totodata, poate reduce daunele bolii asupra acestuia (paramentrul D).

In aceste conditii sa vedem ce resurse informationale si tehnologice am avea nevoie pentru a aplica acest model in cazuri reale.

Determinarea cat mai buna a a parametrilor sistemului imunitar

Folosirea datelor genetice ale pacientului, dar si a experientelor anterioare ale acestuia la diferite afectiuni, ar putea aduce la informatiile dorite. Astfel pacientul ar putea veni la un control prin care sa se genereze acesti parametrii, retinuti intr-o baza de date cu fiecare pacient, care vor putea fi folositi in cazuri de urgenta pentru acesta.

Determinarea cat mai buna a functiei evolutiei afectiunii.

Tinand cont de faptul ca practica medicala aduce enorm de multe cazuri de afectiuni, evolutiile acestora ar putea fi de asemenea determinate, eliminand factorii personali ai fiecarui pacient. Desi se zice ca o boala se manifesta diferit pentru orice pacient, este evident faptul ca fiecare afectiune are particularitatile ei astfel incat sa se poate determina un model general pentru aceasta.

In aceste conditii, se poate folosi de asemenea o baza de date care sa contina toate afectiunile intalnite.

3. Determinare parametrilor medicatiei.

Datorita faptului ca industria medicala este strict dependenta de existenta afectiunilor, si fiecare medicament se face pentru a combata un anumit virus, inflamatie, etc. determinarea acestor paramterii este cea mai usoara dintre toate cele de pana acum. Este necesara astfel, o functie care sa genereze raspunsul medicamentului la fiecare dintre bolile aflate in baza de date de la punctul doi.

Este de remarcat faptul ca obtinerea determinarilor de mai sus necesita pentru fiecare cate un studiu foarte complex, fiecare dintre ele fiind la fel de importante ca si modelul folosit pentru asamblarea cunostiintelor obtinute.

3. Implementarea modelului

Parametrii medicatiei vor fi obtinuti din cei ai afectiunii, pentru a putea fi generati doar aceea care sunt corespunzatori pentru aceasta. De asemenea, va exista si o filtrare in functie de fiecare pacient, pentru care un anumit medicament poate fi nerecomandat.

Astfel in modelul Brause vor intra toti acesti parametrii, cu toate medicamentale ramase in urma filtrarilor, iar sistemul de deciziei are ca scop determinarea medicatiei optime.