Regresia Tumorala Postradica In Neoplasmul Rectal

LUCRARE DE LICENȚĂ

REGRESIA TUMORALĂ POSTRADICĂ ÎN NEOPLASMUL RECTAL

MOTTO:

“Vindecarea este o chestiune de timp, dar este uneori și o chestiune de oportunitate.”

Hipocrate din Cos (cca. 460 – 370 î.e.n.)

CUPRINS

I. INTRODUCERE

II. PARTEA GENERALĂ

1. Noțiuni de anatomie și fiziologie rectală

1.1. Anatomia chirurgicală a rectului

1.2. Structura histologică a rectului

1.3. Fiziologia rectului

2. Epidemiologia, clinica și evoluția neoplasmului rectal

2.1. Epidemiologie

2.2. Etiopatogenie și histogeneză

2.3. Modalități de screening

2.4. Căi de extensie și stadializarea neoplasmului rectal

2.5. Semne, simptome si modificari paraclinice asociate cu neoplasmul rectal

2.6. Investigatii imagistice utile in suspiciunea de neoplasm rectal

2.7. Evoluția și prognosticul neoplasmului rectal

3. Opțiuni terapeutice în neoplasmul rectal

3.1. Obiective și principii terapeutice

3.2. Istoricul terapiilor neoplasmului rectal

3.3. Algoritmi moderni terapeutici indicați în neoplasmul rectal

3.4. Abordarea chirurgicală a neoplasmului rectal

3.5. Rolul radioterapiei în tratamentul neoplasmului rectal

3.6. Rolul chimioterapiei în tratamentul neoplasmului rectal

3.7. Terapii emergente în neoplasmul rectal

III. PARTEA SPECIALĂ

1. Obiectivele studiului

2. Materiale și metode

2.1. Metodologia studiului

2.2. Descrierea lotului studiat

3. Rezultate

4. Discuții și concluzii

IV. BIBLIOGRAFIE

V. ANEXE

1. Anexa 1 – Declaratie pe propria raspundere referitor la originalitatea lucrarii de licenta

I. INTRODUCERE

II. PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL 1

Notiuni de anatomie și fiziologie rectală

1.1 Anatomia chirurgicală a rectului

1.1.1. Anatomia chirurgicală a rectului

A. Notiuni generale – delimitarea anatomica a rectului

Rectul reprezinta portiunea terminala a intestinului gros, ce continua colonul sigmoid de la punctul final al mezosigmei (proiectat la nivelul vertebrei S3), strabate pelvisul si perineul si se deschide la exterior prin orificul anal.[1] Limita superioara a rectului este reprezentata asadar de jonctiunea recto-sigmoidiana, aflata la punctul de terminare al mezocolonului sigmoidian de la nivelul vertebrei S3 si indicata macroscopic de o usoara diminuare a calibrului intestinal la acest nivel.[3] Acesta este nivelul la care intestinul gros devine, din intraperitoneal si mobil (sigmoid), partial retroperitoneal si fix (rect).[10] Limita inferioara a rectului este reprezentata de orificiul anal. Lunigmea totala a rectului este de aproximativ 15-19 cm[10], iar calibrul sau este de 6-8 cm in portiunea cea mai dilatata.[9] Initial, calibrul rectului este egal cu cel al sigmoidului, apoi se dilata formand ampula rectala, pentru a se ingusta din nou pe masura ce se contureaza canalul anal. Rectul nu are saculatie ca restul colonului, dar in partea sa inferioara este contractat si prezinta numeroase pliuri longitudinale care ii permit sa se destinda. [21]

Rectul se situeaza pe tot traiectul sau pe linia mediana si se deosebeste de colon prin absenta mezoului propriu-zis, absenta haustrelor si a teniilor si prin absenta ciucurilor epiploici. [10]

Rectului i se descriu doua portiuni distincte: o portiune superioara sau pelviana mai dilatata, de origine endodermala, denumita ampula rectala si una inferioara sau perineala, de origine ectodermala, denumita canal anal (Figura 2). Din punct de vedere anatomio-embriologic, canalul anal se va intinde de la linia pectinata (dintata) pana la linia ano-cutana,[9] acest segment final al tubului digestiv purtand anterior numele de pecten [10]. Din punct de vedere chirurgical insa, limita dintre aceste doua portiuni ale rectului este data de marginile mediale ale muschilor puborectali[3], care impreuna cu muschii ischiorectali si pubococcigei formeaza muschii ridicatori anali. Din acest motiv, canalul anal “anatomic” are o lungime de circa 2 cm, iar cel chirurgical de circa 4 cm.[9]

Datorita faptului ca aceste doua segmente ale rectului au origini embriologice diferite, ele vor diferi prin structura, vascularizatie, inervatie, patologie si abordare chirurgicala. Din acest motiv, rectul este sinonim cu ampula rectala in Nomenclatura Anatomica, canalul anal fiind considerat un segment independent al tractului digestiv.[3] O comparatie succinta intre ampula rectala si canalul anal este reprezentata in Tabelul 1:

B. Configuratia externa a rectului – aspect, forma si directie

Denumirea de rect inseamna in latina “intestin drept” – la mamifere, rectul este situat in planul median al corpului, ventral de sacru si coccis si are directie perfect rectilinie.[4] La om, rectul este situat in planul median al corpului, dar a dobandit curburi fiziologice datorita curbarii sacrului si coccisului, fapt ce apare prin trecerea la omului din statiunea patrupeda la cea bipeda. Rectul se va asemana asadar cu litera “S” sau “Z” datorita celor doua curburi ale sale din planul sagital: flexura sacralis, cu concavitatea orientata anterior, si flexura perinealis, cu concavitatea orientata posterior. Pe langa aceste doua curburi principale, rectul mai prezinta si curburi in plan frontal, determinate de santurile transversale de la nivelul peretilor laterali ai ampulei rectale [10]: doua in stanga si una in dreapta.[4] Aceste curburi determina aparitia in interior a unor plici numite valvele lui Houston.[9] Tabelul 2 sintetizeaza aceste informatii:

C. Configuratia interna a rectului

Configuratia interna a rectului se face remarcata prin cateva formatiuni particulare, generate atat de traiectul si modificarile de forma suferite de rect in traseul sau prin pelvis, cat si de originea embriologica diferita a celor doua portiuni rectale. Acestea sunt enumerate mai jos:

a) valvele lui Houston

In interiorul ampulei rectale se observa trei plici transversale: doua cu convexitatea spre stanga si una cu convexitatea spre dreapta. [10] Ele sunt denumite valvele lui Houston si sunt determinate de curburile frontale ale rectului, fiind formate din mucoasa rectala si o parte a tunicii musculare. Din aceasta cauza ele sunt foarte utile pentru biopsii, riscul perforatiei peretelui fiind minim. [9]

b) linia pectinata (dintata)

Limita dintre canalul anal anatomic si rect este reprezentata de linia pectinata sau dintata, situata la aproximativ 2 cm superior de linia ano-cutanata.[9] Aceasta limita are o deosebita importanta clinica, mai ales in oncologie, deoarece ea reprezinta locul de insertie al membranei cloacale in viata intrauterina. [10] Astfel, ea va delimita portiunea rectului derivata din endoderm (situata superior) de cea derivata din ectoderm (situata inferior). De la acest nivel devin evidente diferentele de inervatie, vascularizatie, drenaj limfatic si chiar structura microscopica. Astfel, epiteliul situat in portiunea este de tip cilindric unistratificat, iar cel situat in portiunea inferioara este de tip scuamos. [9]

c) columnele lui Morgagni, valvulele si criptele anale

Datorita ingustarii lumenului rectului pe masura coborarii sale catre diafragma pelvina, mucoasa sa se va plicatura in 6-10 coloane longitudinale cu o inaltime de 1,5 – 2 cm numite columnele anale Morgagni. [10] Aceste columne sunt mai evidente la copil si mai putin definite la adult. [9] Ele au un ax conjunctiv bine-reprezentat, ce contine o arteriola derivata din artera rectala superioara sau arterele rectale medii si o venula ce dreneaza spre vena mezenterica inferioara. [10]

Intre columnele anale, la baza acestora, se gasesc pliuri mucoase ce poarta numele de valvule semilunare anale. Deasupra fiecarei valve anale se formeaza un mic fund de sac numit sinus sau cripta anala, la nivelul caruia se deschid glandele anale mucoase [9], a caror secretie favorizeaza trecerea bolului fecal. Pe marginea libera a valvulelor anale se gasesc mici proeminente numite papile anale [10]

d) linia ano-cutanata Hilton

Linia anocutanata Hilton reprezinta limita inferioara a canalului anal, situata inferior de linia pectinata pentru circa 2 cm [10]. Ea apare datorita traseului fibrelor musculare longitudinale de la acest nivel prin spatiul dintre sfincterul anal intern si extern [10], inserandu-se pe chorionul mucoasei si formand un ligament suspensor ce sta la baza liniei albe. Linia alba Hilton este un punct important de referinta, fata de care se fac masuratorile colonoscopice [9]. In exteriorul liniei ano-cutanate, epiteliul este pigmentat si prezinta pliuri radiare fata de anus.

D. Mijloacele de fixare ale rectului

Mijloacele de fixare ale rectului sunt reprezentate de [10]:

a) peritoneu

Peritoneul acopera cele doua treimi superioare ale rectului, acoperindu-l mai ales anterior si lateral si reflectandu-se:

anterior

la barbat pe vezica urinara si veziculele seminale

la femeie pe uter si fornixul vaginal posterior

lateral pe peretii pelvisului, formand recesurile pararectale

Reflectarea peritoneului de pe peretele rectal anterior pe cel vezical posterior la barbat, respectiv uterin posterior la femeie formeaza o nisa peritoneala “in deget de manusa” numita fundul de sac Douglas. Aceasta reflexie peritoneala este mai inalta la barbat, aflandu-se la 7,5 cm de orificiul anal, pe cand la femeie inaltimea sa este de doar 5,5 cm [21]. Fundul de sac Douglas are o importanta considerabila pentru practica chirurgicala la evaluarea partii inferioare a rectului, deoarece este accesibila indexului explorator transrectal.

b) elemente vasculo-nervoase

c) tesutul conjunctiv pelvi-subperitoneal [10]

In zona neacoperita de peritoneu, ampula rectala este inconjurata de o condensare a tesutului conjunctiv din spatiul pelvisubperitoneal numita fascia pelvina viscerala. Aceasta este structurata in doua componente:

periproctium – teaca conjunctiva elastica ce permite modificari de volum ale ampulei rectale

paraproctium – teaca situata in jurul periproctium, alcatuita dintr-un tesut conjunctiv mai lax, in care se gasesc vasele, nervii si limfaticele rectului[10]; el se continua lateral cu aripioarele rectului, ce reprezinta condensari ale tesutului pelvisubperitoneal, dispuse in jurul vaselor rectale medii[10]

Condensarea tesutului conjunctiv pelvisubperitoneal in jurul vaselor iliace interne si a ramurilor sale formeaza lame fibrovasculare, in structura carora se afla si fibre musculare netede. [10] Lamele fibrovasculare sunt dispuse:

sagital – formeaza lamele sacro-recto-genito-pubiene, condensari conjunctive perivasculare dispuse intre traiectul arterelor sacrala laterala si ombilicala

contin elemente vasculo-nervoase reprezentate de:

vasele iliace interne si ramurile lor

componenta inferioara a plexului hipogastric (ganglionul hipogastric, cu aferentele si eferentele sale) [10]

frontal – formeaza aripioarele rectului [10]

La nivelul spatiului pelvi-subperitoneal, rectul este inconjurat de tesut adipos numit mezorect. Acest termen este un termen chirurgical si nu anatomic. Termenul de mezorect nu apare in Nomina Anatomica, dar apare in Nomina Embriologica. Acest termen a fost descris pentru prima oara probabil de Maunsell in 1892, dar el a fost pe larg popularizat in ultimii 25 de ani de Heald. Mezorectul, care este derivat din mezenterul dorsal de care este suspendat tubul intestinal primitiv, reprezintă mezenterul visceral integral care înconjură rectul Mezorectul este invelit la exterior de fascia mezorectala sau fascia proprie a rectului [9].

In interiorul mezorectului avem ramurile terminale ale vaselor rectale superioare si ganglioni limfatici. In cancerul de rect acesti ganglioni limfatici trebuie rezecati impreuna cu tumora. Interventia chirurgicala se numeste excizie totala de mezorect si va include rectul, mezorectul si fascia mezorectala.[9] Prin ideea de excizie mezorectală totală, chirurgul urmărește să identifice și să îndepărteze complet acest întreg pachet rectal-mezorectal, folosind disecție retroperitoneală ascuțită pentru a separa membranele fasciale alăturate viscerală și parietală. In mod ideal, un asemeneaoara a plexului hipogastric (ganglionul hipogastric, cu aferentele si eferentele sale) [10]

frontal – formeaza aripioarele rectului [10]

La nivelul spatiului pelvi-subperitoneal, rectul este inconjurat de tesut adipos numit mezorect. Acest termen este un termen chirurgical si nu anatomic. Termenul de mezorect nu apare in Nomina Anatomica, dar apare in Nomina Embriologica. Acest termen a fost descris pentru prima oara probabil de Maunsell in 1892, dar el a fost pe larg popularizat in ultimii 25 de ani de Heald. Mezorectul, care este derivat din mezenterul dorsal de care este suspendat tubul intestinal primitiv, reprezintă mezenterul visceral integral care înconjură rectul Mezorectul este invelit la exterior de fascia mezorectala sau fascia proprie a rectului [9].

In interiorul mezorectului avem ramurile terminale ale vaselor rectale superioare si ganglioni limfatici. In cancerul de rect acesti ganglioni limfatici trebuie rezecati impreuna cu tumora. Interventia chirurgicala se numeste excizie totala de mezorect si va include rectul, mezorectul si fascia mezorectala.[9] Prin ideea de excizie mezorectală totală, chirurgul urmărește să identifice și să îndepărteze complet acest întreg pachet rectal-mezorectal, folosind disecție retroperitoneală ascuțită pentru a separa membranele fasciale alăturate viscerală și parietală. In mod ideal, un asemenea specimen de rezecție trebuie să aibă o suprafață netedă și regulată, cu fascie mezorectală intactă. O excizie bună ce arată aceste trăsături este un indicator al unei chirurgii de calitate, care are la rândul său o bună influență asupra ratei recurenței locale [37].

d) diafragma pelvina si fasciile sale

Rectul este inconjurat de un sistem fascial complex derivat din fascia endopelvina cu care se uneste posterior, acoperind sacrul si coccisul. Cele doua fascii, endorectala si pelvina, sunt separate printr-un tesut areolar lax care ii permite rectului sa se destinda pe masura ce acesta se umple. [21]

e) fascia Waldeyer

Fascia Waldeyer este practic o fascie de coalescenta ce se formeaza in urma disparitiei mezoului comun dorsal din partea inferioara a metenteronului din perioada embrionara. Se intinde intre partea inferioara a fetei anterioare a sacrului si jonctiunea ano-rectala, ancorand rectul la sacrum. Disparitia mezoului comun dorsal se produce in paralel cu atrofierea segmentului pelvin al aortei, ce devine artera sacrala medie, din care se desprind arteriole pentru fata posterioara a rectului. [10]

E. Raporturile rectului

a) Ampula rectala

Ampula rectala este un organ pelvin acoperit partial de peritoneul visceral. Ea prezinta un segment initial intraperitoneal si apoi un segment pelvi-subperitoneal [9].

Segmentul intraperitoneal

Segmentul intraperitoneal este acoperit de peritoneu pe fetele anterioara si laterale. Peritoneul de pe fata anterioara a rectului se reflecta la barbat pe vezica urinara si la femeie pe peretele posterior vaginal si uterin. Se formeaza astfel fundul de sac recto-vezical sau recto-uterin Douglas. Din acest motiv, raporturile anterioare ale segmentului intraperitoneal al ampulei rectale se vor face prin intermediul:

peritoneului parietal posterior cu colonul sigmoid si ansele ileale care pot cobori uneori fie la acest nivel, fie in spatiile pararectale (vezi mai jos) [10]

fundului de sac Douglas cu partea superioara a fundului vezicii urinare [9] si baza veziculelor seminale la barbat [10], respectiv cu fornixul vaginal posterior, fata posterioara a uterului [10] si uneori trompele uterine si ovarele [9] la femeie

Raporturi laterale ale ampulei rectale se fac prin intermediul foselor pararectale, formate prin reflectia peritoneului de pe rect pe peretele pelvin [10], in care coboara unele anse ileale si uneori chiar colonul sigmoid [9].

Deoarece ampula rectala este acoperita anterior si lateral de peritoneu, spunem ca este un organ partial retroperitoneal. [10]

Segmentul pelvi-subperitoneal

Raporturi anterioare

Raporturile anterioare ale segmentului pelvi-subperitoneal se fac prin intermediul spatiului recto-vezical (la barbat) si recto-vaginal (la femeie). In aceste spatii gasim anterior de ampula rectala o fascie de coalescenta rezultata prin obliterarea portiunii inferioare a fundului de sac Douglas [10], denumita:

la barbat: sept recto-vezico-prostatic Denonvilliers / fascie prostatico-peritoneala

la femeie: sept recto-vaginal

Organele cu care vine in raport portiunea subperitoneala a ampulei rectale sunt:

la barbat: prostata, veziculele seminale [9], portiunea ampulara a ductelelor deferente, ureterele si baza vezicii urinare (i.e. la nivelul trigonului vezical) [10]

la femeie: peretele posterior vaginal [9]

Raporturi laterale cu condensarile tesutului din spatiul pelvi-subperitoneal (aripioarele rectului si lamele sacro-recto-genito-pubiene) [10] , traversate de plexurile hipogastrice inferioare si de arterele rectale medii (inconstant descrise) [9] si cu muschiul ridicator anal.

Raporturi posterioare cu fata anterioara a sacrului si spatiul retro-rectal [10], la nivelul caruia se gasesc:

fascia presacrala [9]

vasele sacrale medii si laterale [9]

lanturile simpatice paravertebrale sacrate [9]

nervii spinali sacrati [10]

glomusul coccigian [10]

nodulii limfatici sacrali [10]

b) Canalul anal

Raporturile anterioare ale canalului anal se fac prin intermediul centrului tendinos al perineului [10] cu fata posterioara si varful prostatei[21], trigonul vezical[21], uretra membranoasa (inconjurata de muschiul sfincter extern al uretrei), glandele bulbo-uretrale Cowper [10], muschiul transvers profund al perineului [9] si cu bulbul corpului spongios (la barbat) si cu portiunea inferioara a vaginului (la femeie) [9]. Raporturile sale posterioare sunt cu varful coccisului [10] si cu ligamentul ano-coccigian [9].

In portiunile laterale ale canalului anal se delimiteaza fosa ischio-anala, inconjurandu-l la exterior pe acesta si pe complexul sau sfincterian [9].

Privita pe sectiune frontala, fosa ischio-anala are forma piramidala. Ea are urmatoarele limite [9]:

– lateral: muschiul obturator intern

– medial: sfincerul anal extern

– supero-medial: muschiul ridicator anal

– baza: tegumentul perineal

– varful: insertia muschilor ridicatori anali pe obturatorul intern

Pe peretele lateral al fosei, intr-o dedublare a fasciei muschiului obturator intern, avem canalul rusinos Alcock. In acest canal avem artera, vena si nervul rusinos intern. De la acest nivel se desprind artera, vena si nervul rectal inferior, cu traiect transversal la nivelul fosei, dinspre canalul Alcock spre canalul anal [9].

1.1.2. Vascularizația, limfaticele și inervația rectului

Rectul si canalul anal superior primesc vascularizatie din artera rectala superioara, ram al arterei mezenterice inferioare (artera intestinului posterior). Drenajul venos se va face sper vena mezenterica inferioara. Drenajul limfatic se face spre vena mezenterica inferioara. Drenajul limfatic se face spre ganglionii situati pe traiectul vaselor mezenterice inferioare. Inervatia este vegetativa, din plexul hipogastric inferior [9].

Datorita originii din proctodeum, portiunea inferioara a canalului anal este vascularizata de arterele rectale inferioare, ramuri ale arterelor rusinoase interne. Drenajul limfatic se face spre ganglionii inghinali superficiali. Inervaia este de tip somatic prin nervul rusinos. Zona de granita dintre aceste doua zone este reprezentata de linia pectinata [9].

A. Surse arteriale

Vascularizatia arteriala a rectului se face prin cele trei artere rectale: artera rectala superioara (nepereche), arterele rectale medii (inconstante) si artere rectale inferioare. Teritoriul de vascularizatie al acestor artere este ilustrat schematic in Figura 3.

Artera rectala superioara reprezinta continuarea arterei mezenterice inferioare. Ea coboara in pelvis prin radacina mezocolonului sigmoid si apoi incruciseaza dinspre lateral spre medial vasele iliace comune stangi [9].

In dreptul vertebrelor S1-S2, din artera rectala superioara se desprind ramuri colaterale ce se anastomozeaza cu ramuri ale arterei sigmoidiene inferioare. [10] Acestea poarta numele de artere recto-sigmoidiene. Dupa desprinderea lor, artera rectala superioara isi va continua traseul posterior de rect si se va imparti intr-o ramura dreapta si una stanga la nivelul S3. Ramura dreapta are un calibru mai mare si coboara pe peretele posterior, apoi pe peretele lateral drept pana la nivelul liniei pectinate. Ramura stanga va avea un traseu in oglinda, coborand pe peretele lateral stang si trecand apoi pe peretele anterior rectal pana la nivelul liniei pectinate [10]. Lungimea traseului acestor ramuri terminale este de aproximativ 12,5 cm. [21] Din ele se vor desprinde pe parcurs aproximativ sase ramuri de calibru mic [21], ce vor strabate musculara rectului si vor ajunge in submucoasa. La nivelul sfincterului anal intern se vor anastomoza cu ramuri ascendente ale arterelor rectale medii si inferioare [9], formand o serie de bucle ce inconjoara anusul [21].

Artera rectala medie se desprinde din artera iliaca interna (hipogastrica) sau din ramuri ale ei, de obicei din artera vezicala inferioara (la barbat) sau din artera uterina (la femeie).[9] Din cauza variabilitatii ei anatomice, existenta si rolul ei sunt contestate de multi autori. Artera rectala medie are rol atat in vascularizatia rectului, cat si a organelor invecinate. Astfel, ea va da:

4 – 10 ramuri rectale, care vor strabate tunica musculara, participand la vascularizatia sfincterelor anale intern si extern, apoi vor patrunde in submucoasa, unde se vor anastomoza cu ramuri ale arterelor rectale superioare si inferioare [10]

ramuri pentru alte organe: vezica urinara, vezicule seminale si prostata (la barbat), respectiv portiunea superioara a vaginului (la femeie) [10]

Artera rectala inferioara se desprinde din artera rusinoasa interna la nivelul canalului Alcock (dedublarea fasciei muschiului obturator intern), in dreptul fetei mediale a tuberozitatii ischiadice [10]. De la acest nivel va strabate transversal (dinspre lateral spre medial) fosa ischio-anala, insotita de venele rectale si de nervii rectali inferiori [10]. Perforeaza sfincterul anal extern si ajunge in submucoasa canalului anal, unde se va anastomoza cu ramuri din artera rectala superioara si arterele rectale medii [9]. Ramurile arterei rectale inferioare vascularizeaza partea inferioara a canalului anal, sfincterul anal extern si muschiul perianal. [10]

B. Drenaj venos

Sangele rectului si canalului anal este drenat prin trei surse venoase (vena rectala superioara, venele rectale medii si venele rectale inferioare), ce se formeaza din doua plexuri venoase principale: plexul rectal intern si plexul rectal extern. Plexurile venoase rectale mai poarta numele de plexuri hemoroidale. In vasele care formeaza aceste plexuri exista dilatatii saculare la marginea anusului. [21]

Plexul venos rectal intern este situat in submucoasa rectului si este impartit de linia pectinata in:

partea superioara – dreneaza in vena mezenterica superioara (teritoriu portal)

venele care dreneaza partea superioara a plexului au traiect asecendent, lung prin submucoasa si participa la formarea venei rectale superioare [10]

partea inferioara – dreneaza in vena iliaca interna (teritoriu cav inferior)

venele din partea inferioara a plexului hemoroidal intern dreneaza sangele in vena rectala medie, afluent al venei rusinoase interne

Plexul venos extern perimulscular dreneaza sangele [10]:

spre vena rectala inferioara (afluent al venei rusinoase interne)

spre vena rectala medie (afluent al venei iliace interne)

spre vena rectala superioara (flux ascendent)

Vena rectala superioara dreneaza sangele rectului si portiunii superioare a canalului anal in vena mezenterica superioara. Vena rectala medie dreneaza sangele rectului inferior si portiunii superioare a canalului anal in vena iliaca interna. Vena rectala inferioara dreneaza sangele portiunii inferioare a canalului anal in vena rusinoasa interna si apoi in vena iliaca interna [9].

La nivelul rectului avem doua plexuri venoase [9]:

a) plexul rectal intern – situat in submucoasa

b) plexul rectal extern – perirectal sau perimuscular situat in exteriorul tunicii musculare

Plexul rectal intern (submucos) este impartit in functie de linia pectinata in plexul hemoroidal intern (situat superior) si plexul hemoroidal extern (situat inferior). Plexul hemoroidal intern este situat submucos si el este cel care sta la baza hemoroizilor interni. El dreneaza sangele ascendent prin vena rectala superioara in vena porta [9].

Plexul hemoroidal extern este situat subcutanat si prin dilatatia sa se formeaza hemoroizii externi. El dreneaza sangele prin vena rectala inferioara in vena iliaca interna [9].

La nivelul rectului este o zona importanta de anastomoza portocava viscerala prin anastomozele dintre cele 3 vene rectale. In mod obisnuit, aceasta anastomoza nu este eficienta hemodinamic. In cazul hipertensiunii portale, aceasta anastomoza devine patenta si venele plexului hemoroidal intern se dilata, proemina in lumenul ano-rectal si formeaza hemoroizii interni, care proemina de o parte si de alta a liniei pectinate [10].

Numeroase studii au aratat ca hemoroizii nu sunt mai frecventi la pacientii cu hipertensiune portala. Hemoroizii reprezinta dilatatia pernutelor vasculare rectale compuse din anastomoze dintre arteriole si venule [9].

Varicele anorectale sunt o entitate clinica separata care se asociaza cu hipertensiunea portala si reprezinta dilatatia anastomozelor dintre vena rectala superioara cu venele rectale medii si inferioare. La pacientul cu HTA portala este esential sa se diferentieze sangerarea de la nivelul varicelor anorectale de sangerarea hemoroidala pentru ca tratamentul este diferit [9].

Intre portiunea subcutanata a sfinctelui anal extern si pielea perianala exista o retea venoasa cu aspect plexiform (plexul venos hemoroidal superficial subcutanat). Acest plex dreneaza spre vena rusinoasa interna in vena iliaca interna (teritoriu cav). Dilatatia venelor acestui plex se manifesta prin aparitia hemoroizilor externi. Semnificatia lor este de tulburare hemodinamica locala, spre deosebire de semnificatia hemoroizilor interni, aceea de anastomoza porto-cava patenta, cu prognostic sever pentru bolnav [10].

Corpus cavernosum recti

La nivelul submucoasei canalului anal, superior de linia pectinata, se intalneste un aranjament specific de anastomoze arterio-venoase descrise cel mai bine ca si “corpus cavernosum recti”. Ramurile terminale ale arterei rectale superioare se termina in corpus cavernosum recti si elibereaza sangele oxigenat in capilarele cavernoase de la acest nivel. Sangele este drenat de vene care dreneaza in vene rectale inferioare, medie si superioare. Aigner et al. prezinta morfologia acestui plex vascular anorectal asemanator corpilor cavernosi penieni. Capilarele venoase de la acest nivel au un aspect cavernos, glomerular, cu sfinctere care regleaza atat umplerea, cat si drenajul lor sangvin. Alterarea echilibrului intre sangele care intra (prin arteriole) si cel care iese (prin venule) din corpul cavernos rectal pare a fi factorul-cheie in patogeneza hemoroizilor [9].

C. Drenaj limfatic

In peretele rectului se descriu doua retele limfatice: una submucoasa si una musculara, care au in general drenaj comun (Figura 4). Din punct de vedere al drenajului, linia cutaneo-mucoasa reprezinta zona de demarcatie intre teritoriul de drenaj superior, care duce limfa spre releele ganglionare intrapelvine si cel inferior, care dreneaza catre ganglionii inghinali. In privinta anastomozelor intre cele doua teritorii de drenaj, sunt descrise anastomoze ce fac ca uneori in cazul blocarii cailor de drenaj superioare (pelvine), drenajul sa se faca retrograd catre teritoriul inghinal, explicand posibilitatea de metastazare retrograda a cancerelor de rect [21].

In treimea inferioara rectala, care cuprinde si pielea regiunii perineale si pielea modificata a canalului anal se gaseste un important plex vascular limfatic din care vasele eferente merg prin tesutul subcutanat al perineului catre ganglionii inghinali superficiali, ajungand in grupul superior si medial [21].

Totodata din plexul acestei regiuni o parte a limfaticelor pleaca subcutan, inconjurand coccisul in directie posterioara si realizand anastomoza cu vasele superficiale lombare si fesiere si in final mergand spre ganglionii inghinali superificiali. Sunt descrise si trasee incrucisate catre ganglionii inghinali de partea opusa. Ganglionii inghinali superficiali sunt doar o statie de releu, din ei limfa fiind indreptata spre ganglionii iliaci externi [21].

Treimea rectala medie se intinde pe o lungime de circa 10 cm superior de linia pectinata.In partea inferioara ea corespunde columnelor anale, iar reteaua limfatica este saraca, ea fiind reprezentata doar de vasele limfatice longitudinale care merg in lungul columnelor anale spre plexul limfatic submucos al ampulei rectale [21].

Pe langa acestea, se mai descriu si alte trei directii de drenaj [21]:

inferioare – strabat muschiul ridicator anal si apoi dreneaza catre grasimea foselor ischiorectale, de unde emerg pe calea vaselor rusinoase interne, ajungand in pelvis la ganglionii hipogastrici

mijlocii – merg impreuna cu vasele rectale mijlocii deasupra muschilor ridicatori anali si ajung la nivelul ganglionilor hipogastrici

superioare – vasele eferente din partea superioara a teritoriului rectal mijlociu reprezinta principalul curent limfatic din aceasta regiune si merg impreuna cu vasele rectale medii catre teritoriul de drenaj al acestor vase

In teritoriul superior al ampulei rectale si jonctiunea rectosigmoidiana exista un bogat plex limfatic submucos si muscular. Vasele eferente ajung la 3-8 ganglioni pararectali situati posterior intre peretele muscular si fascia rectala, in regiunea bifurcatiei arterei rectale superioare, cunoscuta sub denumirea “hilul lui Mondor” sau hilul limfatic al rectului [21].

Din ganglionii pararectali, vasele eferente ajung la cel de-al doilea releu ganglionar reprezentat de ganglionii mezenterici inferiori, aflati in lungul vaselor mezenterice inferioare [21].

La nivelul rectului si canalului anal avem doua teritorii de drenaj limfatic, separate de linia pectinata. Superior de linia pectinata rectul dreneaza spre ganglionii limfatici rectali superiori si de aici spre ganglionii mezenterici inferiori. Inferior de linia pectinata, limfa dreneaza spre ganglionii inghinali superficiali [9].

Linia pectinata corespunde limitei dintre teritoriul rectal endodermal, ce dreneaza spre nodulii limfatici mezenterici inferiori si iliaci interni si teritoriul rectal ectodermal, ce dreneaza limfa spre nodulii limfatici inghinal si superficiali [10].

D. Inervație

Axonii nervilor simpatici ajung in pelvis pe doua cai [21]:

axoni postganglionari din nervii sau plexul hipogastric superior si inferior care reprezinta continuarea plexului simpatic preaortic

ramuri ale plexurilor sacrate care inerveaza organele pelvine

Nu este foarte clar care dintre aceste doua surse realizeaza diferitele functii. Inervatia rectului se face in principal prin fibre care vin din plexul mezenteric inferior si contin atat fibre simpatice, cat si fibre parasimpatice. Aceste fibre insotesc artera rectala superioara. Rectul mai primeste fibre si din plexul hipogastric inferior, situat pe partile laterale ale rectului, subperitoneal [9].

Canalul anal primeste inervatie somatica prin nervul rectal inferior, care se desprinde din nervul rusinos intern [9].

1.2. Structura histologică a rectului

Ca majoritatea organelor ce compun tubul digestiv, rectul este format din patru tunici, care de la exterior la interior sunt reprezentate de: seroasa, musculara, submucoasa si mucoasa (Figura 5).

a) tunica externa / seroasa

Tunica externa sau seroasa este derivata din peritoneu si acopera fata anterioara si laterala a partii superioare a rectului [21]. Ea poarta nume diferite la nivelul celor doua portiuni ale rectului:

ampula rectala: peritoneu parietal si fascia pelvina viscerala (para – si periproctium) [10]

canal anal: adventicae

b) tunica musculara

Tunica musculara rectala este alcatuita din fibre musculare netede dispuse in doua straturi, care se intrepatrund la nivelul ampulei rectale si asigura contractia in masa a acesteia [10]. Tunica musculara rectala reprezinta practic o continuare a tunicii musculare sigmoidiene, insa la acest nivel teniile dispar, iar fibrele musculare sunt dispuse relativ uniform pe suprafata rectului, mai ales in zonele laterale ale acestuia [21].

un strat profund (intern) cu fibre musculare circulare, care se condenseaza in partea inferioara a rectului pentru a forma sfincterul anal intern (inervat vegetativ)

un strat superficial (extern) cu fibre musculare longitudinale, care au o dispozitie diferita in functie de pozitia lor fata de diafragma pelvina:

superior de diafragma pelvina formeaza mm. recto-uretral si mm. recto-coccigian [10]

inferior de diafragma pelvina vor patrunde prin columnele anale si vor strabate sfincterul intern, spatiul dintre sfincterul intern si extern si apoi sfincterul extern, ajungand la suprafata pentru a forma muschiul corrugator cutis anis [10]

La nivelul canalului anal, deasupra orificiului anal se gaseste un muschi striat anexat rectului (apartine de fapt diafragmei pelvine), numit sfincterul anal extern.

c) tunica submucoasa

Tunica submucoasa rectala este alcatuita din tesut conjunctiv lax in care se afla o bogata retea vasculara, in special venoasa (plexul venos hemoroidal si plexul venos submucos). [10] Rolul sau principal este de a asigura tranzitia dintr stratul muscular si cel mucos. [21]

d) tunica mucoasa

Mucoasa rectului este mai ingrosata decat a restului colonului si mai inchisa la culoare, fiind mai bogat vascularizata si mai puternic legata de stratul muscular.

Tunica mucoasa rectala este alcatuita din [10]:

chorion

superior de linia ano-rectala prezinta numerosi foliculi limfoizi, ca si un plex venos format prin anastomoza la acest nivel a sistemelor venoase cave si porte (anastomoza porto-cava rectala), care prin dilatatie genereaza vene varicoase (hemoroizii INT sau EXT) [9]

la nivelul pectenului contine mai mult testut fibros, responsabil de formarea mai frecventa a stenozelor la acest nivel

epiteliu – impartit in trei zone de catre doua linii de demarcatie [10] (conform Figurii 6):

mucoasa rectului, cu epiteliu cilindric unistratificat continand numeroase glande ce secreta mucus

mucoasa canalului anal, alcatuita din epiteliu pluristratificat pavimentos nekeratinizat

la jonctiunea dintre anus si perineu, mucoasa anala va face loc treptat epiteliului pluristratificat pavimentos keratinizat (tegument)

1.3. Fiziologia rectului

Fibrele musculare gastrointestinale au o lungime de 200 – 5000 microni si un diametru de 2-10 microni, fiind aranjate in grupuri de aproximativ 1000 de fibre paralele dispuse longitudinal, respectiv circular. Ele actioneaza ca un sincitiu, fiind conectate intre ele prin jonctiuni gap care permit trecerea facila a ionilor de Na+ si K+ de la o fibra musculara la alta. Astfel, semnalele electrice care initiaza contractiile musculare pot traversa longitudinal nu doar fibra in sine, ci intreg grupul de fibre [16].

Fiecare grup de fibre musculare netede este partial separat de grupul vecin printr-un strat subtire de tesut conjunctiv lax, insa grupurile fuzioneaza unul cu altul in multe puncte, astfel incat fiecare strat muscular reprezinta de fapt o retea de grupuri de fibre. Acest lucru ii permite sa functioneze ca un sincitiu, deoarece atunci cand un potential de actiune este generat oriunde in masa musculara, el merge in toate directiile in muschi. Distanta acoperita depinde de excitabilitatea muschiulkui – uneori se opreste dupa doar cativa milimetri, iar alteori merge cativa centimtri sau chiar pe toata lungimea sau latimea tractului intestinal [16].

Dispozitivul ano-sfincterian are o funcție complexă de continență și relaxare. Continența voluntară, datorată sfincterului striat, asigură defecația la intervale adecvate. La actul fiziologic al defecației participă trei factori: contenția, senzația de nevoie și expulzia [37]:

funcția de contenție este asigurată de ampula rectală – mecanismul acesteia are la baza o zona de presiune înaltă din canalul anal în repaus (25-150 mmHg), care oferă o barieră eficientă împotriva presiunii rectale joase (5-20 mmHg); ambele sfinctere contribuie la tonusul de repaus, dar presiunea de repaus este datorată în mare parte sfincterului intern

senzația de nevoie este declanșată în mod normal de acumularea materiilor fecale în rect, care activeaza reflexul de defecație (localizat în segmentele medulare S2-S4, cu proiecție corticală în lobul parietal), care poate fi oprit voluntar la adult

expulzia începe printr-o contractare maximă a musculaturii rectului în momentul când apare senzația de defecație, cu relaxarea completă a aparatului sfincterian.

La bolnavii cu neoplasm rectal, tonusul de repaus al sfincterului neted și răspunsurile reflexe ale acestuia la distensia ampulei și sigmoidului sunt cele mai scăzute. De asemenea, forța și durata de contracție a sfincterului striat prezinta valorile cele mai mici, fapt explicat prin reactivitatea micșorată a sfinterelor și a procesului de inhibiție anosfincteriană determinat de procesul neoplazic și leziunile de miozită de natură inflamatorie [37].

Mucoasa rectului deține proprietăți de absorbție pentru apă și alte substante dizolvate în ea. Epiteliul rectal sănătos absoarbe o cantitate mică de fluid si poate stabili gradienți ionici. Concentrația luminală de sodiu și clor este redusă la nivele joase, fiind înlocuită prin secreții importante de potasiu și de ion bicarbonat. Cu toate că relativ puține studii s-au făcut asupra activitatii secretorii a rectului, potențialul său secretor este dovedit, deși este inca neclara daca secreția apare sau nu în stare normală, putand fi mascată de absorbție [37].

CAPITOLUL 2

Epidemiologia, clinica și evoluția neoplasmului rectal

2.1. Epidemiologie

Cancerul colorectal reprezinta o mare cauza de morbiditate si mortalitate in lume, fiind per total al treia cea mai comuna forma de cancer si tot a treia cauza de mortalitate prin cancer in SUA [19]. Acest tip de cancer are un impact economic semnificativ, mai ales in stadiile terminale [20].

In lume se inregistreaza anual 875.000 de cazuri noi de cancer de colorectal, iar anual mor peste 500.000 de persoane de acest cancer. In tarile dezvoltate, incidenta cancerului colorectal este de aproximativ 4-10 ori mai mare decat in tarile in curs de dezvoltare [18]. Astfel, in tarile de Europa de Vest, particularmente in Marea Britanie, ca si in Israel si Singapore, ratele mortalitatii prin cancer rectal sunt crescute. Pe de cealalta parte, tarile africane au in general o rata scazuta a cancerului colorectal [18].

Conform ultimelor date, în Anglia și Țara Galilor există aproximativ 8500 noi cazuri de cancer de rect în fiecare an, cu aproximativ 4000 decese datorate acestei boli. La momentul diagnosticului o cincime dintre pacienți au metastaze la distanță, ceea ce le conferă automat un prognostic mai prost. Trebuie reținut că, deși în general este un bun indicator al prognosticului, stadiul bolii nu este un factor predictibil infailibil. Unul dintre factorii majori care influențează supraviețuirea în cancerul de rect este reprezentat de recurența locală – de aceea este vital ca în managementul cancerului de rect să se caute permanent modalitatea de a reduce ratele de aparitie ale acesteia [37].

2.1.1 Factorii biologici si genetici implicati in aparitia cancerului rectal

Cele mai multe cancere colorectale sunt multifactoriale ca origine, mai degrabă decât sporadice sau ereditare. Cancerele sporadice și ereditare reprezintă limitele extreme ale unui interval continuu; cancerele ereditare (5-10% din total) sunt rezultat al unei predispoziții puternice moștenite în formă autosomal dominantă; în restul cazurilor se întâlnesc mutații parțiale ce alcătuiesc un context multigenic, în care factorul extrinsec, enviromental, pare a juca un rol de inducție-promovare mai important. Studiile genetice permit descoperirea timpurie a alterărilor genice responsabile de apariția cancerelor colorectale, permițând abordări terapeutice la momente la care nu s-a produs încă parcurgerea secvenței adenom-carcinom; deasemenea, se încearcă găsirea de expresii la nivelul fenotipului sub forma unor modificări biochimice care odată identificate să informeze asupra modificărilor genice existente [37].

2.1.2. Influenta factorilor de mediu asupra initierii carcinogenezei

Există o interdependență între diverși factori de mediu și modul cum ei acționează în sens modulator asupra expresiei fenotipice a genotipului tumoral. Factori de mediu, precum aspirina sau grăsimile din dietă, pot modula expresia fenotipică a genotipului tumoral; acești factori de mediu își exercită efectele prin intermediul unor proteine ce au expresie în celulele intestinale și sunt codificate de anumite gene. Astfel, eicosanoizii și unele molecule lipidice sunt liganzi pentru PPAR5, o nucleopreoteină care care se leagă pe situri specifice ale ADN și activează expresia unor gene care stimulează în schimb proliferarea celulară intestinală. Se poate afirma că polimorfismul unor asemenea gene acordă subiecților normali de-a lungul vieții grade diferite de susceptibilitate la cancer, modulând răspunsul lor la dietă și agenți chemopreventivi [37].

A. Rolul alimentatiei in dezvoltarea cancerului rectal

Dieta reprezinta aria epidemiologica careia i s-a acordat cea mai mare importanta in ultimii 25 ani. O dieta bogata in urmatoarele alimente poate influenta riscul dezvoltarii cancerului colorectal:

a) Fibre vegetale

Mecanismul prin care cresterea cantitatii de fibre vegetale in dieta asigura protectie fata de aparitia cancerului colorectal ramane inca speculativ. Majoritatea studiilor publicate au aratat insa o relatie inversa intre consumul de legume si cancerul colorectal. Fibrele solubile reduc nivelul glicemiei si imbunatatesc rezistenta la insulina, ceea ce influenteaza favorabil nivelul IGF-1, care este un cunoscut promotor al carcinogenezei.

Fibrele alimentare actioneaza prin urmatoarele mecanisme:

inhibarea formarii nitrozaminelor

diluarea si legarea carcinogenilor

alterarea metabolismului hormonal

efecte antioxidante

inductia formarii enzimelor de detoxifiere

b) Consumul de carne rosie

Consumul regulat de carne bine preparata termic sau friptă se asociază cu o creștere de două ori a riscului de cancer colorectal. Mecanismul probabil constă în efectul mutagenlc și carcinogenic ai aminelor heterociclice aromatice (HAA). Este posibil să se dezvolte un efect sinergie al mai multor amine aromatice din carnea preparată. In plus, bioactivarea și detoxifierea HAA par a fi determinate genetic manifestându-se prin acetilare rapidă, care crește riscul de cancer colorectal.

c) Consumul de folati

Studii recente arată că un consum crescut de acid folie pe o perioadă lungă de timp (mai mult de 15 ani) poate scădea riscul de cancer colorectal cu aproximativ 75%, deoarece acidul folic total este în relație inversă cu frecvența mutațiilor genei K-ras în polipii adenomatoși. Aceste rezultate sugerează că efectul protector al folaților ar fi mediat prin efectul folatului asupra mutațiilor genei K-ras.

B. Activitatea fizica

Studii prospective și retrospective au arătat existența unei relații inverse între lipsa activității fizice și apariția cancerului colorectal. De obicei sedentarismul se asociază cu alți factori de risc – obezitatea, dieta, fumatul; dar după ce acești factori asociați au fost înlăturați, asocierea activitate fizică crescută – risc scăzut de cancer colorectal a rămas valabilă. De aceea activitatea fizică este considerată factor de risc independent.

Mecanisme biologice implicate în această relație sunt:

modificarea tranzitului intestinal;

alterarea imunității;

scăderea metabolismului acizilor biliari;

efectul activității fizice asupra concentrației de PGE2 de ia nivelul mucoasei colorectale

2.2. Etiopatogenia neoplasmului rectal

2.2.1. Ciclul celular

Ciclul celular reprezinta „algoritmul” prin care toate celulele somatice se inmultesc, implicând creșterea tuturor componentelor celulare ce conduce la diviziunea eventuală a celulei în două noi celule. Acesta are patru etape: G1, S, G2 si M (Figura 7):

G1 este un interval de pauză după stimulare în care se întâmplă puține modificări, deși există intensă activitate biochimică

S reprezintă faza de sinteză a ADN-ului

G2 este un alt interval de pauză

M este stadiul mitozei, în care nucleul se împarte în cromozomi

Celulele pot fi blocate într-unui din aceste stadii prin substante chimice fiziologice sau medicamentoase sau pot părăsi acest ciclu al diviziunii într-o fază de repaus denumită G0. Există doua puncte majore de control în ciclul celular: unul spre sfârșitul lui G1, cunoscut drept punctul de restric-ționare, și altul la inițierea mitozei (sfârșitul G2).

2.2.2. Carcinogeneza

Conform lui Willis, tumora reprezinta “o masa anormala de tesut a carei crestere este excesiva si necoordonata cu cea a tesuturilor normale si care persista sa se comporte in aceasta maniera chiar si dupa ce stimului ce a cauza aparitia tumorii inceteaza” [17].

Carcinogeneza reprezintă transformarea celulei normale în celulă malignă, cu apariția în evoluție de clone (sușe) celulare ce determină in timp formarea de mase tumorale decelabile clinic, metastaze și în final deces. Caracteristica procesului cancerigen este invadarea țesuturilor locale și metastazarea la distanță. Carcinogeneza este un proces multistadial (aplicarea unui agent carcinogen, producător de cancer, nu conduce imediat la producerea unei tumori), fiind necesare o serie de modificări după etapa de inițiere indusă de carcinogen. Aceste stadii ulterioare constituie promoția tumorală [37].

Celulele inițiate rămân latente până se acționează asupra lor prin agenți promotori. Multe din aceste celule „transformate" pot să nu crească sau cresc încet (în acest stadiu este necesară influența factorilor de creștere). Agenții promotori nu sunt carcinogeni prin ei înșiși, dar ei induc diviziunea celulelor inițiate. Mulți agenți induc diviziune celulară, dar doar promotorii induc dezvoltare tumorală, deci pe lângă creșterea celulară sunt necesari a fi implicați și alți factori (Figura 9). Se sugerează că agenții promotori pot interfera cu procesul de diferențiere care obișnuit are loc când celulele se deplasează din populația de celule stem. Neoplasmele progresează astfel pas cu pas, prin acumularea a până la 5-10 mutații în celulele somatice clonale și descendenții lor subclonali. Mutațiile care activează proliferarea celulară sunt relativ rare, de aceea apariția spontană a 5-10 mutații într-o singură celulă este improbabilă și greu de așteptat să explice incidența observată a cancerului. Totuși, expansiunea clonală a celulei somatice inițial mutante crește targetul pentru mutații suplimentare [37].

Cancerul colorectal reprezintă modelul tumoral în care a fost cel mai bine înțeleasă progresia tumorală multietapizată, cu validare a ei în termeni moleculari. Vogelstein (1980) a corelat istoricul progresiei adenom-carcinom cu patru modificări cromozomiale găsite în tumori, comparativ cu cromozomii celulelor netumorale de la același pacient. Aceste patru gene au fost identificate și caracterizate pe larg: APC, K-ras, DCC/CMAD/JVB18 și p53 (Figura 8) [37].

2.2.3. Tipuri histologice de cancer rectal

Peste 95% din cancerele rectale sunt adenocarcinoame, caracterizate histologic prin prezența structurilor glandulare bine formate. Ele sunt compuse dintr-o varietate de tipuri celulare ce includ celule columnare și celule caliciforme, cu prezență ocazională de celule endocrine și celule Paneth [37]. Un adenocarcinom de rect formeaza de obicei un ulcer malign tipic, cu baza necrotica si marginile ridicate si eversate [25].

Adenocarcinomul rectal are doua subvariante: carcinomul mucinos sau coloid (15%) și carcinomul cu celule în inel cu pecete (10%). Carcinoamele mucinoase, prin definiție, conțin mari acumulari de mucină extracelulară si ajung în stadii mai avansate decât adenocarcinoamele obișnuite. Ele sunt de asemnea asociate mai frecvent cu adenoame cu altă localizare la nivelul intestinului gros. Carcinoamele cu celule în inel cu pecete cresc difuz prin peretele intestinal și tind să fie întâlnite la indivizi mai tineri. In contrast cu carcinoamele mucinoase, mucina este în majoritate intracelulară, deplasând nucleul și oferind celulei aspectul caracteristic de inel cu pecete. Subîmpărțirea cancerelor rectale în adenocarcinoame ordinare, carcinoame mucinoase și carcinoame cu celule în inel cu pecete pare să nu confere o valoare predictivă independentă [37].

La nivelul rectului se întâlnesc și alte tipuri tumorale, dar ele sunt rare. Carcinoamele scuamoase pure sunt rare și sunt descrise în asociere cu afecțiunile inflamatorii intestinale. In cazul prezentării unui carcinom scauamos ocalizat în rectul inferior, trebuie întotdeauna să fie luată în considerare posibilitatea unei extinderi proximale a unei tumori primare anale, situate sub linia pectinată [37].

Carcinomul cu celule mici (celule în bob de ovăz) este asemănător echivalentului său pulmonar, atât ca aspect histologic, cât și comportament. Tumorile carcinoide ale rectului pot fi întâlnite obișnuit ca polipi sau plăci non-ulcerative, și sunt rareori asociate cu sindrom carcinoid. Ele au tendința să fie mici (diametru < 1 cm) și sunt localizate obișnuit pe peretele anterior sau lateral al rectului. Au fost de asemenea raportate câteva cazuri de melanom malign primar al rectului [37].

2.4. Markeri tumorali

a) Antigenul Carcino-Embrionar (ACE)

Antigenul carcinoembrionar (ACE) este o glicoproteină oncofetală descoperită în 1965 de Gold și Freedman, care a devenit ulterior cel mai studiat și mai utilizat marker tumoral în cancerul colorectal uman. Inițial s-a vrut a fi un marker serologic specific pentru carcinomul colorectal care să pună precoce diagnosticul la pacienții asimptomatici, dar curând s-a demonstrat că niveluri serice ridicate apar și în alte cancere, în afecțiuni nonmaligne intestinale și chiar la indivizi normali atunci când își schimbă brusc obiceiurile de fumat sau băut. Mai mult chiar, nivelul seric al ACE este normal la circa 25% din pacienții cu cancer intestinal cunoscut. Titrul seric crescut al ACE este detectat la aproximativ 50% din pacienții cu tumon de sân, stomac, plămâni sau alte tumori solide, dar și în ciroze, pancreatite, uremii, ulcere peptice, colită ulcerativă etc.

ACE este un instrument foarte util în follow-up-ul pacienților cu rezecții pentru cancer colorectal, creșterea nivelului seric fiind un indicator al recidivei neoplazice locale sau metasta-tice, utilitatea acestuia derivând și din faptul că raportul cost-beneficiu este financiar favorabil pentru dozarea ACE comparativ cu celelalte metode de urmărire postoperatorie.

b) CA 19-9

Antigenii Lewis modificați reprezintă un grup de antigeni oncofetali asociați cancerului colorectal care sunt detectați în sângele pacientului cu ajutorul anticorpilor monoclonali. Din numărul mare de antigeni definiți în cancerele colorectale, cel mai studiat a fost antigenul car-bohidrat al suprafeței celulare desemnat 19-9. Acest antigen (carbohydrate antigen – CA) este o lacto-N-funcopectoză sialilată care este asociată substanței grupei sangvine Lewis. CA 19-9 este eliberat în sângele purtătorilor de cancer și detectat prin metode specifice de laborator. CA 19-9 nu este specific nici măcar pentru cancer, fiind detectat și în țesuturi normale, mai ales în mucoasa colecistului, gastrică și în pancreas. Deasemenea, CA 19-9 nu este un marker specific pentru cancerul colorectal, valori crescute ale sale întâlnindu-se și în alte cance-re digestive, în special în cele pancreatice. Deși CA 19-9 nu este creditat cu o la fel de importantă valoare prognostică în cancerul colorectal ca și ACE, creșterea valorilor serice ale sale este specifică unui subset de pacienți cu ganglioni pozitivi caracterizați printr-un interval asimptomatic mai scurt. Există însă și studii care acordă CA 19-9 o importanță prognostică chiar mai mare decât a ACE.

c) CA 242

Ca și CA 50, CA 242 este un marker recent descoperit aflat în strânsă legătură cu componenta mucinoasă a tumorilor colorectale maligne, care recunoaște antigenele mucinei exprimate de derivații sialilați ai substanței Lewis a grupei sangvine (S Le). CA 242, un nou epitop carbohidrat care este exprimat de mucinele S Le, a fost desemnat ca având o înaltă senzitivitate în cancerul colorectal în comparație cu CA 19-9 sau CA 50, aducând informații clinice prognostice adiționale comparativ cu cele date de folosirea doar a ACE.

2.5 Genele de supresie tumorala

Genele de supresie tumorala reprezinta un grup de gene cu rol important in inhibarea tumorigenezei celulare. Spre deosebire de alti markeri moleculari studiati, semnificatia prognostica si rolul genelor de supresie tumorala in carcinogeneza rectala a necesitat numeroase studii stiintifice, datorita rolului important jucat de acestea si complexitatii lor.

Genele de supresie tumorala sunt:

p53 – gena produce promotorii ciclului celular care induc sau opresc apoptoza

mutatiile p53 sunt asociate cu recurentele si cu supravietuire scazuta

p27 – regleaza progresia fazei G1-S

creste de 2,5 ori riscul de deces

MSI – sistem de reparare a defectelor ADN

cresterea perioadei asimptomatice, dar si a supravietuirii

hipermetilarea ADN

este nesemnificativ ca factor unic de prognostic, insa poate avea un rol complementar impreuna cu alti markeri (ex: MSI)

2.6. Oncogenele

Mutațiile oncogenelor sunt considerate de către unii cercetători ca fiind principalul mecanism facilitator al transformării maligne. Mai multe oncogene au fost găsite ca fiind asociate cu dezvoltarea tumorilor canceroase colorectale, unele având și un rol prognostic dovedit.

a) Ras

Mutațiile genei Ras s-au remarcat în 40-50% din totalul cancerelor colorectale. Familia Ras a oncogenelor (K-ras, H-ras, N-ras) codifică proteinele membranei plasmatice la suprafața internă a acesteia, care leagă nucleotidele guaninei și are activitate GTP-azică. Ca și o proteina-G, oncogenele Ras produc semnale declanșatoare pentru proliferarea celulară, fiind intim implicate în ciclul celular, ceea ce se crede că este un eveniment incipient în tumorigeneza colorectală. Semnificația prognostică pentru Ras rămâne controversată datorită datelor contradictorii existente.

b) Receptorii factorului epidermal de creștere (EGFR sau Erb-B1)

Receptorul pentru factorul epidermal de creștere (EGFR – epidermal growth factor receptor, Erb-B1) are o activitate tirozin-kinazică, prin localizarea sa transmembranară traducând semnale către citoplasmă atunci când spațiul extracelular este ocupat de EGF sau alți liganzi. Expresia EGFR a fost observată și în cancerul colorectal. dar datele cu privire la procentajul tumorilor care dețin acest receptor sunt foarte variabile. Deși este un indicator prognostic semnificativ în cazul cancerelor de sân și de ovar, nu s-a demonstrat a fi un factor prognostic independent în cazul cancerului de colon și rect.

c) Bcl-2

Bcl-2 este o proto-oncogenă care codifică proteinele stabilizatoare ale funcției membranei mito-condriale în pofida căii apoptozei care ar duce la distrugerea acestei membrane. Supra-exprimarea Bcl-2 implică o mutație care diminua sau anulează acest rol în stabilizarea membranei mitocondriale și conduce celulele tumorale pe calea apoptozei. Deja, pentru cancerele de sân, plâmân și tiroidă, s-a stabilit că supraexprimarea Bcl-2 se manifestă într-o evoluție mai favorabilă si se presupune ca are acelasi rol si in cancerul rectal.

2.3. Modalități de screening in cancerul colorectal

Screeningul (prevenția, supravegherea globală a populației) se referă la investigațiile efectuate în scopul detecției cancerului rectal și a leziunilor premaligne la persoanele asimptomatice. Testele de screening sunt cost-eficiente și larg accesibile.

Screening-ul in cancerul colorectal se bazeaza pe faptul ca majoritatea cancerelor de acest tip deriva din polipii adenomatosi. Desi majoritatea acestor polipi nu vor deveni cancerosi, detectia si rezecarea lor poate preveni evolutia lor catre cancer. Mai mult, efectuarea screeningului la intervalele de timp recomandate creste sansele de detectie a cancerului colorectal precoce.

Screening-ul se recomanda indivizilor cu simptome care sugerează prezența cancerului sau polipilor colorectali trebuie să primească evaluare diagnostică corespunzătoare; aceștia deja nu mai sunt candidați pentru screening, ci pentru evaluare completă. Evaluarea factorilor de risc personali și familiali ce impun selectarea indivizilor pentru a intra în programul de screening. Ar trebui ca screening-ul pentru cancer colorectal și polipi adenomatoși să fie oferit tuturor bărbaților și femeilor începând de la vârsta de 50 de ani, chiar în absența factorilor de risc. Este obligatorie supravegherea periodică a pacienților după tratarea cancerului colorectal sau îndepărtarea polipilor adenomatoși, ca și în cazul prezenței de condițiuni premaligne de tipul bolii inflamatorii intestinale.

In programul de screening sunt de bază testul pentru hemoragii oculte fecale, rectosigmoidoscopia și colonoscopia totală, folosite după protocoale bine stabilite. Din păcate, datele din literatură nu conțin dovezi la momentul actual care să susțină reducerea ratelor de incidență și mortalitate prin cancer colorectal după îndepărtarea endoscopică a polipilor colorectali.

FIG X – COLONOSCOPII

2.4. Căi de extensie și stadializarea neoplasmului rectal

Există patru cai de propagare tumorală în cazul cancerului de rect [37]:

diseminare prin continuitate = creștere invazivă directă prin peretele rectului, în suprafață și în profunzime, în sens axial și circumferențial

limfatică = din aproape în aproape sau prin embolizare (posibil salt peste unele dintre stațiile limfonodulare)

vasculară / hematogenă => apariția metastazelor hepatice prin invazia sistemului port și a metastazelor pulmonare, scheletice sau cerebrale

insamantare la nivelul cavității peritoneale

Nu trebuie uitată nici posibilitatea diseminării endoluminale, care poate justifica existența tumorilor multiple și impune reguli clare de protecție oncologică în timpul manipulării intraoperatorii a tumorii. De asemenea, se discută despre o propagare perineurală, prin teaca nervilor care abordează rectul [37].

Variatele sisteme de stadializare aflate in mod curent in uz au drept scop evaluarea gradul întinderii tumoale prin aceste rute sub forma unei extinderi mai mari sau mai mici, ceea ce conduce finalmente la evaluarea unui stadiu tumoral specific. O stadializare precisă influenteaza strategia terapeutica ulterioara, permite stabilirea unui prognostic si faciliteaza realizarea de comparatii intre pacientii implicati in diverse studii clinice [37].

Stadializarea tumorilor maligne rectale se face baza clasificarilor Dukes si TNM:

a) stadializarea Dukes

Sistemul de stadializare Dukes este cea mai veche clasificare actualmente in uz. Acesta este un sistem bazat pe profunzimea penetrării peretelui intestinal și pe interesarea limfonodulară, dar care specifică mai multe subdiviziuni ale împrăștierii tumorale directe și ale interesării limfonodulare [37], ilustrate in figura alaturata:

Stadiile Dukes sunt [27]:

A – tumora limitata la tunica mucoasa a peretelui rectal, fara prinderea ganglionilor limfatici

B – tumora ce invadeaza tesuturile pararectale, fara prinderea ganglionilor limfatici

B1 – tumora ce strabate partial musculara proprie

B2 – tumora ce strabate complet musculara proprie

C – invazia ganglionilor limfatici

C1 – nivel de penetrare identic cu tumorile din stadiul B1, insa cu invazia ganglionilor limfatici

C2 – nivel de penetrare identic cu tumorile din stadiul B2, insa cu invazia ganglionilor limfatici

Ulterior, clasificarea Dukes a fost completata cu un ultim stadiu, notat cu litera D, ce desemneaza prezenta metastazelor la distanta. In 1954, Astler si Coller au elaborat o clasificare a neoplasmului rectal in trei stadii, avand ca punct de pornire clasificarea Dukes.

Avantajele principale ale stadializarii Dukes sunt faptul ca este un sistem intuitiv si ca a fost inventat in urma cu peste sase decenii, eficienta sa putand asadar fi studiata in tot acest interval. S-a constatat ca exista o corelatie stabila intre supravietuirea la 5 ani si stadializarea Dukes (TABEL), insa ca acesta nu se coreleaza intotdeauna bine cu prognosticul tumoral. Cel mai elocvent exemplu in acest sens este faptul ca stadiul Dukes B are drept corespondent in sistemul TNM doua tipuri de tumori cu prognostic opus: T3N0M0 (favorabil) si T4N0M0 (vezi TABEL cu corelatii).

b) stadializarea TNM

Sistemul de stadializare TNM a fost dezvoltat de-a lungul ultimilor 40 de ani de către Uniunea Internațională împotriva Cancerului (UICC). Există trei principale brațe componente ale sistemului, fiecare luand în considerație extinderea invaziei tumorii primare (stadiul T), absența sau prezența și extinderea metastazelor în limfonodulii regionali (stadiul N), respectiv absența sau prezența metastazelor la distanță (stadiul M). Stadializarea TNM poate fi aplicată pentru majo-'tatea tumorilor maligne, indiferent de sistem sau localizarea în organism. [37]

Clasificarea TNM are patru tipuri de notatii adjuvante:

cTNM – clasificare TNM clinica

pTNM – clasificare TNM anatomo-patologica

yTNM – clasificarea cancerelor pretratate neoadjuvant

rTNM – clasificarea cancerelor recurente dupa un interval liber

Exemplu: Un pacient cu regresie completa tumorala din punct de vedere anatomo-patologic dupa terapia neoadjuvanta este descris cu notatia ypT0N0cM0.

(*) Clasificarea Astler-Coller modificata

c) gradingul histologic

Sistemul de grading histologic tumoral realizeaza o corelatie intre aspectul microscopic al celulelor si capacitatea lor de a se replica si raspandi. Multe variabile sunt luate in calcul la determinarea gradingului histologic (cei principali fiind structura si tiparul de crestere a celulelor neoplazice), iar majoritatea acestora variaza in functie de tipul cancerului [42].

Diferenta dintre gradul histologic si stadializare este esentiala: gradul descrie aspectul celulelor tumorale in comparatie cu celulele normale, iar stadializarea reprezinta o cuantificare a extensiei tumorale.

2.5. Semne, simptome si modificari paraclinice asociate cu neoplasmul rectal

Tabloul clinic in neoplasmul rectal variază în funcție de localizare, tipul tumorii și durata de creștere tumorală, leziunile ampulei având evoluție insidioasă cu manifestare tardivă în timp ce leziunile jos situate se manifestă foarte precoce.

Suspiciunea de cancer trebuie să apară când există:

modificare a habitusului intestinal, cu predominență a constipației, a diareei sau alternare a celor două;

rectoragie, prezența mucozităților în scaun, scaune cu puroi, glere mucoase;

dureri abdominale, tenesme rectale, dureri colice la defecație, senzație de greutate ano-coccigiană;

senzație de corp străin intrarectal;

flatulență fetidă, borborisme;

astenie, anemie, pierdere în greutate, dispepsie.

Localizarea la nivelul ampulei rectale, cel mai frecvent, rămâne asimptomatică mult timp și primele semne pot fi reprezentate de mici hemoragii, alteori sângele mulează scaunul pe una dintre fețe (care vine în contact cu tumora). Rectoragia în cancerul rectal precede scaunul, spre deosebire de hemoroizi, unde hemoragia succede.

Durerea este inconstantă mai ales în stadiile de început și apare sub formă de înțepături sau senzație de plenitudine și după defecație, senzație de corp străin intrarectal. Bolnavul rămâne cu impresia că nu a avut scaun suficient. Tardiv, durerea are caracter extrem în| timpul defecației, datorită penetrării în peretele rectal și invadării plexurilor nervoase extra-| rectale. Tulburările de defecație sunt reprezentate în majoritatea cazurilor de constipație instalată fără motiv. în forme mai înalte apare diareea care poate persista.

Cancerul cu localizare în canalul anal se extinde inferior invadând pielea perineului; implicarea sfincterului anal extern și a mușchilor levator ani conduce la incontinență; simptomele apar precoce și sunt similare celor ale unei fisuri anale: durere cu caracter de tăietură în timpul defecației, urmată de o durere surdă perinealâ ce poate persista pentru mai multei ore; pruritul apare frecvent iar sângerarea este de obicei ușoară. Important de reținut este că primul simptom al cancerului anal este durerea, de obicei severă, ce duce la prezentare precoce la medic, cu șanse crescute de diagnostic și cură radicală.

In fazele înaintate ale bolii, bolnavul acuză tenesme, dureri și efectele clinice al anemica apare scăderea în greutate până la emaciere; crește cantitatea de mucus, sânge și materii fecale lichide eliminate atât în timpul zilei cât și nocturn. Durerea în stadiile terminale este de două tipuri: abdominală (datorită eforturilor colonice intense de a depăși obstacolul rectal) și pelvica (datorită invaziei tumorale în structurile de vecinătate, în special în plexul nervos sacral).

Având în față asemenea simptomatologie, după un examen clinic pe aparate și sisteme, foarte important este tușeul rectal (examinarea digitală a rectului). Aceasta reprezintă una dintre cele mai simple metode de explorare a segmentului rectal pe circa 10 cm de la orificiul anal, putând informa asupra unei tumori vegetante sau ulcerate, asupra gradului dej infiltrare sau stenoză, asupra invaziei organelor de vecinătate. Desi nu are o fidelitate diagnostica crescuta (sensibilitate estimata in jur de 60%), tuseul rectal ramane o etapa importanta in diagnosticul cancerului rectal datorita simplitatii cu care se efectueaza. Precizează de asemenea localizarea topografică a tumorii, consistența (dură, friabilă, moale), lărgimea bazei de implantare, mobilitatea tumorii și tonicitatea sfincterului anal. Trebuie sa se acorde o mare atentie palparii mucoasei rectale pe toata circumferinta sa, dupa care bolnavul este ruga sa contracte musculatura abdominala (simuland efortul de defecatie) pentru a ii oferi medicului posibilitatea sa examineze 2-3 cm suplimentari de mucoasa rectala [37].

URGENTE

Modul de prezentare este de obicei cu rectoragie cu sange rosu, proaspat sau cu schimbarea caracterelor scaunului. Pacientul poate semnala o senzatie de defecatie incompleta, eventual dureroasa (cu tenesme rectale) [27].

Examinarea obiectiva a pacientului incepe cu tuseul rectal, cand se palpeaza marginea neregulata si eversata a tumorii protruzionand in lumenul rectului [27].

Leziunea poate fi vizibila si prin sigmoidoscopie si atunci trebuie biopsiata. Irigografia se practica pentru a descoperi alte eventuale leziuni ale colonului, dar poate fi utila si pentru delimitarea extensiei locale a tumorii [27]

Alte investigatii sunt urmatoarele [27]:

hemoleucograma si VSH

teste de functie hepatica

radiografie toracica

ecografie hepatica

uree si ionograma

urografie intravenoasa cand exista suspiciune de invazie ureterala

Urgente aparute la pacientii cu neoplasme rectale se pot incadra in trei categorii: ocluzia intestinala mecanica, perforatia si hemoragia rectala.

Tumorile rectale sunt adeseori stenozante, drept pentru care manifestarea principala este reprezentata de tulburarea tranzitului intestinal, avand uneori drept corolar ocluzia intestinala. Exista si situatii in care se incadreaza o obstructie incompleta asociata cu greturi, varsaturi, sensibilitate abdominala moderata si aerocolie radiografica [25].

Unii autori recomanda evitarea operatiei in urgenta prin aspiratie nazogastrica decompresiva, cu mentiunea ca ea este utila doar in primele 48-72 ore de la debut [25]. In urma cu 20-30 de ani, efectuarea anastomozei colo-rectale pe un intestin cu peretii edematiati si destinsi, care nu a beneficiat de o pregatire preoperatorie corespunzatoare, era un procedeu nerecomandat. Din acest motiv, se practicau operatii seriate in doi sau trei timpi: colostomie per primam, urmata de rezectia tumorii primare cu sau fara colostomie de protectie, apoi desfiintarea colostomei (dupa caz). In prezent exista insa tendinta de a eradica tumora maligna in timpul interventiei primare efectuate in urgenta. Aceasta directie de dezvoltare a fost favorizata de progresul metodelor de pregatire rapida preoperatorie a colonului, cat si al ingrijirilor postoperatorii. Desi este mai agresiva din punct de vedere tehnic, rezectia per primam genereaza o morbiditate mai mica decat morbiditatea cumulata a operatiilor seriate [25]. De asemenea, majoritatea studiilor efectuate recent indica o supravietuire pe termen lung mai buna dupa exereza primara, in ciuda sigurantei imediate a colostomiei primare [26]. Aceasta a ramas in prezent recomanfata in cazul bolnavilor cu o stare foarte grava preoperatorie sau cu multiple comorbiditati, care nu pot fi intubati sau care nu pot suporta anestezia generala pe durata unei operatii majore.

Perforatia cancerelor colorectale se situeaza cel mai adesea la nivelul tumorii, fiind secundara necrozei acesteia. Perforatia diastatica (localizata proximal de obstacol), consecutiva cresterii exagerate a presiunii intraluminale asociata cu ischemia secundara a peretelui intestinal, apare rar in cancerele de rect, fiind asociata mai degraba cu cancerele de cec sau colon ascendent [25]. Pacientul se prezinta in urgenta cu un tablou clinic de peritonita localizata sau generalizata. In aceste cazuri, exereza colonica primara este dezirabila ori de cate ori este posibila, deoarece interventiile secundare pot genera ulterior dificultati tehnice si evolutive redutabile [25].

Hemoragiile digestive inferioare generate de cancerele rectale pot imbraca diferite aspecte: sange rosu in scaun, glere sangvinolente, sangerare abundenta solitara sau hemoragii mici si repetate. Ele se intalnesc mai ales in asociere cu tumorile infectate sau pretratate radioterapeutic [25]. Uneori, cancerul este descoperit incidental la investigarea unei hemoragii dintr-un diverticul colonic asociat [25]. Sangerarile mici si intermitente se investigheaza imagistic prin scintigrafie sau arteriografie asociata tomografiei computerizate. Tratamentul hemoragiilor mari are scop hemostatic, fiind adesea conservator in prima faza.

Urgentele vasculare oncologice reprezinta o patologie cu putine referinte sistematice in literatura de specialitate. Tumorile cu punct de plecare rectal pot comprima rareori artere mari, cauzand ischemie loco-regionala sau tromboza arteriala [25]. Mai des in cazul tumorilor pelvine se intalnesc accidentele tromboembolice si eroziunea vasculara peritumorala. Este bine-cunoscut faptul ca malignitatea este un factor de risc pentru aparitia trombozei venoase spontane si pentru dezvoltarea complicatiilor trombembolice postoperatorii. Mecanismele implicate sunt:

producerea unor enzime proteolitice si unei substante cu structura asemanatoare cu a tromboplastinei => scurt-circuitarea unor etape din cascada coagularii

aparitia vasculitelor paraneoplazice (reactii locale antigen-anticorp)

DIAGNOSTICUL PARACLINIC

Simptomatologia clinică nu este patognomonică, putând doar sugera existența unei tumori rectale primare. Pentru confirmarea acestei supoziții, se recurge la investigarea paraclini-că, cu accent pe mijloacele de investigare imagistică. Scopul acestor investigații este să confirme existența tumorii primare, să stabilească sediul ei, să confirme histologic natura malignă a tumorilor rectale, să evalueze extinderea locală și existența unor cancere primare sincrone sau asocierea tumorii maligne cu adenoame benigne și să caute boala metastatica.

2.6. Investigatii imagistice utile in suspiciunea de neoplasm rectal

A. Radiografia abdominală simplă: este utilă în investigarea pacientului venit în urgență, pentru ocluzie sau perforație intestinală (aspect radiologie de niveluri hidro-aerice, respectiv pneumoperitoneu); în afara acestor situații, nu aduce informații utile.

B. Irigografia (clisma baritată): investigația radiologică cel mai larg folosită în trecut pentru descoperirea leziunilor intestinului gros, a pierdut teren odată cu folosirea pe scară largă a tehnicii endoscopice. fiind la îndemâna oricărui serviciu de radiologie și acceptată cu relativă ușurință de bolnav, este utilă pentru diagnosticul cancerului rectal.

C. Computertomografie (CT-scanner, tomodensitometrie): este o metodă bazată pe analiza îngroșării peretelui colonie și prezența sau absența invaziei tumorale în vecinătate; pre-i operator, are valoare în stadializarea bolnavilor suspecți de invazie tumorală avansată, 5 în vederea unei operații abdominale lărgite sau limitate; este folosită și pentru evaluarea și ghidarea puncției pentru biopsie în metastazele hepatice; comparativ cu restul investigațiilor imagistice, computer tomografia rămâne examinarea de elecție pentru descoperirea și încercarea de stadializare a recidivelor cancerului rectal, fiind superioară colonoscopiei când recidivele sunt situate la nivelul suturilor.

D. Echografia (ultrasonografia): scanarea ultrasonografică are 2 roluri importante în investigarea cancerului de rect, stabilind extinderea invaziei locale și detectarea eventualelor metastaze hepatice.

Introducerea intralumenală a unor transductori (sonde) poate să redea volumul tumorii, prin scanare transversală, sagitală sau longitudinală; stabilește adâncimea invaziei în peretele rectal, stabilește invazia circumferențială, interesarea structurilor perirectale și a organelor vecine (prostată, vagin). Toate datele obținute cu transductorul sectorial vor fi memorate de computer și ulterior vor fi redate imagini tomografice ale tumorii în câmpul vizual de 100%. Echografia endorectală are, în general, posibilitatea de a vizualiza peretele rectal în trei straturi: stratul superficial intens echogen (identificat cu mucoasa și submucoasa), stratul mijlociu hipoechogen (corespunde muscularis mucosae) și stratul profund intens echogen (corespunde straturilor exterioare adiacente). Preoperator este importanta se stabili raportul față de stratul hipoechogen. Echografia abdominală este importantă în special în stadiile avansate, pentru depistarea și evaluarea metastazelor hepatice.

E. Rezonanța magnetică nucleară (MRI): permite o evaluare precisă a stadiului invaziei tumorale. în varianta cu spirală endorectală, aduce informații asemănătoare echografiei cu transductor endolumenal.

F. Investigatia radiologica de electie a colonului si rectului este colonoscopia. Ea este o metoda invaziva, dar cu o sensibilitate si specificitate foarte crescuta in diagnosticul neoplaziilor de la acest nivel. Prin intermediul ei pot fi realizate si rezectii de formatiuni polipoide, biopsii umorale sau montari de stenturi transtumorale. [9]

2.7. Evoluția și prognosticul neoplasmului rectal

2.7.1. Factori cu rol prognostic in evolutia neoplasmului rectal

Numeroase studii au incercat sa gaseasca o legatura intre evolutia cancerului colorectal si diversi parametri cu rol prognostic. Majoritatea factorilor prognostici nu sunt insa independenti sau au un grad mare de variabilitate, ceea ce face lipsita de sens compararea unor cazuri diferite. Urmatorii factori au fost studiati in acest sens [37]:

tipul histologic

diferentierea tumorala

pattern-ul cresterii invazive si al infiltrarii limfocitare peritumorale

caracterul complet al exciziei

interesarea seroasei

metastazele limfonodulare

invazia vasculara extramurala

2.7.2.Recurenta locala

Recurenta locala este definita ca reaparitia tumorii in sau in jurul patului tumoral dupa indepartarea anterioara in totalitate a tumorii vizibile. Aceasta include recresterea tumorala in interiorul liniei de sutura, in mezorect sau in limfonodulii adiacenti. Ratele crescute de recurenta locala in cancerul de rect sunt intalnite adesea ca rezultat al unei chirurgii inadecvate, iar cheia reducerii semnificative a ratelor de recurenta este in primul rand reprezentata de obtinerea unei excizii tumorale complete. [37]

Excizia tumorala completa se defineste in fuctie de indemnitatea marginii de rezectie longitudinale si a marginii de rezectie circumferentiale. Marginea de rezecție longitudinală care apare drept cea mai importantă în acest context este virtual întotdeauna marginea de rezecție distală. Conversiv, statusul marginii de rezectie circumferentiale este o variabilă prognostică independentă în cancerul de rect, interesarea acestei margini de către tumoră rezultand intr-un risc de 12 ori mai mare de recurență locală și un risc de 3 ori mai mare de deces. Tumorile situate la 1 mm de marginea de rezectie distala trebuie privite ca prezentând excizie incompletă. [37]

CAPITOLUL 3

Opțiuni terapeutice în neoplasmul rectal

3.1. Algoritmi moderni terapeutici indicați în neoplasmul rectal

Strategia terapeutică adresată cancerului rectal reprezintă un domeniu chirurgical dc mare interes și actualitate, atât datorită complexității tehnice a intervențiilor, cât și dificultății stabilirii unei indicații ferme pentru un anumit procedeu.

Obiectivul intervenției chirurgicale este ridicarea segmentului rectal tumoral, cu respectarea principiilor oncologice, in condițiile obținerii unui rezultat funcțional cât mai bun. Totodată, o atenție speciali este acordata prezervării funcției sexuale și a dinamicii normale a vezicii urinare, evitându-se lezarea intra-operatorie a nervlor situați în planul retro-rectal.

Ca și in cazul altor afecțiuni neoplazice. terapia este multimodală. secvența chirurgicală fiind esențială, dar cu totul insuficientă pentru a asigura singură vindecarea oncologică.

3.2. Abordarea chirurgicală a neoplasmului rectal

3.2.1. Indicații

Terapia chirurgicala a neoplasmului rectal reprezinta strategia terapeutica esentiala in managementul multimodal al acestuia. Elementul definitoriu al chirurgiei cancerului dc rect este evoluția de la operațiile mutilante la intervențiile functionale, cu conservarea funcției de defecație cât mai aproape de cea naturală. Intreaga chirurgie a cancerului rectal este dominată de necesitatea îndeplinirii simultane a 2 obiective care sunt parțial contradictorii, cel pulin în cazul localizărilor joase:

radicalitate oncologică, ceea ce înseamnă o rezecție cât mai largă, în sens circumferențial și axial, la care se adaugă o exereză cât mai completă a structurilor limfatice: vase și ganglioni din mezorect și de pe traiectul pediculilor vasculari

prezervarea unui material de sutură suficient pentru o anastomozâ colo-rectalâ sau colo-anală, cu menținerea continente! sfmcteriene (se apreciază că aceasta necesită existența unui segment distal de minimum 2 cm din rect).

In precizarea opțiunii terapeutice, trebuie ținut seama atât de distanța dintre limita inferioară a tumorii și linia ano-cutanală (care este elementul esențial pentru decizie), cât și de status-ul biologic general al pacientului, care este un factor predictiv important pentru evoluția unei anastomoze. Nu în ultimul rând, conformația individuală (lărgimea pelvisului, obezitatea) constituie un factor deloc neglijabil pentru posibilitatea tehnică de efectuare a unei suturi cât mai „sigure".

Principala intervenție chirurgicala radicala pentru cancerul de rect a fost considerata multa vreme amputuția de rect pe cale abdomino-perineală Miles (1908. Ea presupune îndepărtarea in totalitate a rectului impreună cu aparatul sfîncterian și sigmoidul distal, precum și a mezorectului, urmată de colostomie in flancul stâng.

3.2.2. Pregătirea preoperatorie

Chirurgia rectala implica o pregatire preoperatorie completa a colonului. Scopul acesteia este diminuarea complicatiilor septice parietale si intraabdominale, infectia fiind principala cauza de morbiditate si mortalitate in chirurgia colorectala. Rectul contine circa un miliard de baterii pe centimetru cub, ele reprezentand aproape o treime din greutatea materiilor fecale [22].

Pregatirea preoperatorie colorectala presupune asocierea pregatirii mecanice cu administrarea de antibiotice cu spectru impotriva bacteriilor Gram-negative si anaerobe – simpla pregatire mecanica nu este de ajuns, deoarece nu reduce semnificativ rata complicatiilor septice [22].

Cateterizarea uretrovezicala preoperatorie a pacientului este uzuala [27].

Daca o colostomie permanenta este probabila, posibilitatea ei trebuie discutata cu pacientul, iar locul ei trebuie marcat pe tegumente cu pacientul stand in picioare [27]. Pacientul trebuie linistit cu privire la implicatiile unei colostome, putandu-i-se prezenta si alti pacienti aflati in aceeasi situatie sau oferindu-i-se consiliere psihologica pe durata tratamentului. Consilierea pacientului si a familiei cu privire la igiena colostomei este deosebit de importanta.

3.2.3. Abordul chirurgical al rectului

Laparotomiile reprezinta incizii care traverseaza peretele abdominal, inclusiv peritoneul parietal [24] si reprezinta calea de abord a rectului in interventiile chirurgicale clasice. Peretele abdominal antero-lateral reprezinta o cale convenabila de abord in interventiile chirurgicale clasice asupra rectului,

deoarece nu se intalnesc planuri osoase sau muschi cu o grosime apreciabila (particularmente in cazul laparotomiilor mediane). Alegerea tipului potrivit de laparotomie in chirurgia colorectala are o importanta deosebita, ea trebuind sa prezinte trei calitati esentiale [22]:

accesibilitate – abord direct al zonei anatomice interesate, obtinut prin pozitionarea corecata a pacientului, alegerea inciziei adecvate si folosirea corecta a departatoarelor

extensibilitate – posibilitatea de a prelungi incizia in directia dorita, cu minima interesare a structurilor de rezistenta ale peretelui abdominal

soliditatea cicatricii – depinde de tipul inciziei, calitatea tesuturilor si de felul in care acestea sunt manevrate

Pe langa acestea, laparotomia trebuie sa fie cat mai putin traumatizanta, sa conserve ramurile musculare ale nervilor peretelui abdominal, sa fie avantajoasa pentru drenaj si comoda pentru sutura si sa aiba drept rezultat (pe cat posibil) o cicatrice estetica [24].

Inciziile peretelui antero-lateral abdominal se clasifica uzual in functie de raportarea lor la un ax longitudinal imaginar al corpului [22], putand fi verticale, transversale sau oblice. Tabelul X prezinta inciziile utilizate cel mai des in chirurgia rectala, impreuna cu avantajele si dezavantajele lor [22],[24]:

Abordul laparoscopic al rectului presupune plasarea trocarelor astfel [25]:

trocarul scopic va fi plasat supraombilical

trocarele laterale se vor plasa in fosa iliaca dreapta, respectiv stanga

un trocar suprapubian, pe linia mediana

un trocar in hipocondrul stang, pe linie medioclaviculara (pentru abordarea sincrona a colonului stang la nevoie)

3.2.4. Tehnici operatorii utilizate in chirurgia neoplasmului rectal

Tratamentul cancerului rectal difera de cel al altor cancere de colon, deoarece aproape intreg rectul este situat in profunzimea bazinului. [27]

A. Rezectia locala

Cand pacientul este prea batran sau prea debilitat pentru a suporta o interventie majora, se poate recurge la o rezectie locala. Procedeul este executat cu ajutorul unui sigmoidoscop pentru operatii introdus in canalul anal. Tumora este excizata prin elecgtrocoagulare. Leziunile maligne recidiveaza la scurt timp, dar in acest fel se poate obtine pentru un timp palierea. [27]

B. Rezectia anterioara de rect (operatia Dixon)

Rezecția colo-rectală pe cale abdominală anterioară răspunde tn mod optim celor 2 obiective esențiale: asigurarea radicalității oncologice și prezervarea sfincterului anal. Terminologia chirurgicală cuprinde noțiunile de rezecție anterioară- pentru exereza rectului proximal, intraperitonai, indicată tn neoplasmele rectului superior și mijlociu. Necesitatea ligaturii înalte a pediculului mezenteric inferior, cu evidarea grupului gangiionar central, impusă de rațiuni oncologice, determină și îndepărtarea colonului sigmoid.

Este necesara mobilizarea rectlui de musculatura pelvina din jur, ceea ce face aceasta oepratie sa fie mai laborioasa decat o hemicolectomie stanga. Tumora este rezecata cu o margine distala satisfacatoare si anastomoza este executata intre bontul rectal si colonul stang. Aceasta anastomoza poate fi dificila (mai ales la barbati), deoarece se efectueaza in profunzimea bazinului osos. Procedeul poate fi oarecum simplificat de introducerea dispozitivelor de suturare mecanica. Daca se utilizeaza un astfel de dispozitiv, staplerul se introduce prin anus, iar capetele de intestin inferior si superior ramase dupa rezectie sunt adaptate pe stapler cu ajutorul unor suturi in bursa. Prin actionarea staplerului, anastomoza este completata printr-un inel de agrafe metalice. O colostomie pe bagheta pe colonul transvers, cu rol de protectie, este de multe ori parte integranta a interventiei [27].

Avantajele anastomozelor mecanice sunt reprezentate de reducerea manipularii tisulare, cu reducerea la minim a traumatismelor iatrogene si a sangerarilor intraoperatorii. Recuperarea postoperatorie a pacientului este mai rapida, peristaltismul intestinal reluandu-se mai repede. Principalul lor avantaj este insa faptul ca permit obtinerea unei bune reconstructii a peretelui digestiv pe rectul inferior, unde sutura manuala este dificil de efectuat [37].

Postoperator

Pacientul are ileus, dar tubul nazogastric nu are mare valoare in acest caz – lichidele administrate trebuie mentinute la minimum pana la reluarea tranzitului pentru gaze. Principalul pericol dupa operatie este fistula anatomotica, care este indicata precoce si cel mai bine de foaia de temperatura. Aparitia unei febre oscilante, a tahicardiei si a unei scurgeri fecaloide pe tubul de dren fac diagnosticul evident. O fistula stercorala inabsenta unei colostomii de protectie poate fi o complicatie grava, care se necesite aducerea capetelor sectionate ale colonului la perete sub forma unei colostomii. Daca in cadrul operatiei initiale s-a realizat o colostomie temporara, atunci se va aranja inchiderea ei la momentul oportun. [27]

Unii chirurgi indica o clisma baritata limitata la 10-14 zile dupa rezectia initiala. Daca explorarea evidentiaza integritatea anastomozei, atunci colostoma de protectie poate fi inchisa. Alti chirurgi prefera sa astepte mai mult, caz in care irigografia limitata se executa la 2-3 luni de la rezectia initiala [27].

C. Rezectia abdomino-perineala a rectului (operatia Miles)

Operatia Miles este practicata actualmente doar la pacienții la care tumora invadează sfincterul anal sau este situată prea distal pentru a permite anastomoza colo-anala. Intr-o astfel de localizare joasa, o interventie cu viza oncologica nu este posibila fara indepartarea anusului. Colostomia permanenta este prin urmare inevitabila. [27]

Rectul este mobilizat pe cale abdominala, ca intr-o rezectie anterioara. In plus, rectul inferior si anusul sunt excizate printr-o incizie perineala, inchizand in prealabil anusul cu o sutura in bursa. Se indeparteaza apoi rectul si se inchide peretele abdominal, lasand un tub de dren in spatiul pelvin restant. La femei, este utila exteriorizarea drenului prin vagin, intrucat refacerea postoperatorie se face astfel mai usor si mai confortabil. [27]

Rezectia abdomino-perineala poate fi efectuata de un singur chirurg, care executa ambii timpi, abdominal si perineal, sau de doi chirurgi. In ultimul caz, este cunoscuta sub numele de rezectie anterioara rectala combinata si sincrona. [27]

Principalul dezavantaj este cel funcțional, derivația externă definitivă a tranzitului intestinal fiind considerată, pe bună dreptate, un handicap major. Progresele înregistrate de tehnicile oncologice adjuvante, în principal de radioterapie, au permis restrângerea continuă a întinderii axiale a exereze» chirurgicale; astfel, dacă în lucrările clasice limita de siguranță oncologică trebuia să depășească tumora cu 6-8 cm. actualmente se acceptă că rezecția efectuată la 2 cm de marginile macroscopice inferioare ale acesteia (cu examen histo-patologic extemporaneu) este corectă din punct de vedere al radicali tații, cu condiția obligatorie a asocierii terapiei oncologice multimodale.

Postoperator

Ingrijirile postoperatorii sunt ceva mai complexe decat in cazul unei rezectii anterioare. In primele 24 ore exista pericolul de hemoragie, de aceea drenul perineal trebuie supravegheat cu atentie. Lichidele per os pot fi crescute cand colostoma incepe sa functioneze. In ceea ce priveste plaga perineala, rezolvarea cea mai fericita este reprezentata de vindecarea prin intentie primara. Oricum, infectia si dehiscenta plagii perineale nu este o eventualitate rara, iar in aceasta situatie se vor scoate firele si se va institui un drenaj liber. Plaga va trebui apoi pansata in mod regulat pana se vindeca dinspre profunzime. [27]

Drenul perineal este stanjenitor pentru bolnav si va fi scos de indata ce cantitatea drenata este minima. Acest lucru se petrece de obicei la 5-7 zile de la operatie. [27]

D. Operatia Hartmann

Operatia Hartmann este practicata cand un carcinom rectal se descopera ca fiind nerezecabil datorita invaziei locale sau cand starea generala a pacientului nu permite executarea unei rezectii de anvergura (in chirurgia de urgenta). Capatul inferior al rectului este inchis si lasat in situ. Capatul superior al colonului descendent este adus la perete sub forma unei colostomii. [27]

3.5. Rolul radioterapiei în tratamentul neoplasmului rectal

3.5.1. Indicațiile radioterapiei în managementul neoplasmului rectal

In ultimii ani, radioterapia în câmp extern a devenit o componentă de bază a managementului cancerului de rect, reprezentând un tratament complementar fie preoperator, fie postoperator. In varianta preoperatorie, radioterapia poate juca un rol important prin descreșterea mărimii și extinderii invaziei tumorale, permițând astfel îndepărtarea completă și minimalizarea riscului de recurență locală (în plus, poate limita probabilitatea diseminării de celule tumorale viabile în timpul manipulării chirurgicale). In varianta postoperatorie, în care se pleacă de la avantajul existenței unui raport histopatologic (cunoașterea extinderii bolii permite stabilirea stabilirea câmpului de iradiere), poate reduce riscul recurenței pelvine la pacienții cu leziuni mai puțin favorabile, cu mențiunea riscului reprezentat de probabilitatea dezvoltării de consecințe funcționale la nivelul rectului în cazurile la care continuitatea intestinală a fost restabilită.

A. Radioterapia neoadjuvanta (preoperatorie)

Principiul de bază este acela al modificării viabilității celulelor canceroase astfel încât să nu mai fie capabile de implantare locală. Nu există nici o dovadă că întârzierea tratamentului chirurgical pentru a permite efectuarea radioterapiei neoadjuvante ar putea să crească riscul diseminării tumorale. Identificarea pacienților care vor beneficia cu maximă probabilitate de pe urma secvenței radioterapice preoperatorii se face pe baza examenului clinic, endo-echografic, CT și RMN; unii au propus laparotomia de stadializare ca și modalitate de a aprecia mobilitatea, rezecabilitatea și stadierea, cu posibilă construcție a unei stome de diversie înainte de a trece la radioterapie.

Indicațiile cele mai potrivite pentru radioterapia preoperatorie sunt reprezentate de:

fixitatea tumorală;

obstrucția ureterală evidentă;

invazia structurilor adiacente;

adenopatia presacrală;

invazia în canalul anal;

leziunea endoechografică UT3 sau uT4;

aspectul histologic slab diferențiat.

Din punct de vedere al tehnicii propriu-zise de efectuare a radioterapiei neoadjuvante, se recomandă o doză totală de 45-50 Gy, administrată într-un interval de 5-6 săptămâni, preferabil într-o manieră multi-câmp (morbiditatea și mortalitatea atribuibile radioterapiei sunt mai mari în varianta administrării prin 2 portaluri dispuse antero-posterior, decât prin 3 portaluri sau 4 portaluri, mai ales la vârstnici, unde susținerea vasculară a regiunii este scăzută).

Trebuie subliniată importanța decisivă a tratamentului oncologic neoadjuvant pentru îmbunătățirea prognosticului și ameliorarea rezultatelor funcționale in terapia neoplasmului rectal. Actualmente, atitudinea cea mai răspândită constă în începerea tratamentului prin iradiere pre-operatorie a pelvisului cu o doză de 2500 cGy. în decursul a 5 zile. Cancerele diagnosticate în stadiul T2 și T3 beneficiază de o iradiere pre-operatorie de 4500-5000 cGy. cu o durată de 5-6 săptămâni, asociată cu chemoterapie (5-Fluorouracil și Leucovorin). Obiectivul acestei strategii terapeutice este așa-numttul downstaging tumoral, respectiv „reconvertirea" într-un stadiu inferior, care să permită exereza cu viză de radicalitate. conservând însă, pe cât posibil, aparatul sfincterian.

Efectele adverse ale radioterapiei accentuează importanța unei corecte selecții a pacienților, pentru a se limita astfel consecințele unei terapii neoadjuvante nonbeneficiale. In principiu, radioterapia preoperatorie ar trebui limitată la acei pacienți la care chirurgul consideră că șansa unei rezecții curative este problematică sau când invazia transmurală este probabilă. In condițiile în care se apelează la radioterapie neoadjuvantă, intervenția chirurgicală trebuie să fie efectuată (cu sau fără anastomoză) după un interval liber de 6-8 săptămâni de la finalizarea ei.

B. Radioterapia adjuvanta (postoperatorie)

Radioterapia postoperatorie este indicata în cazurile în care primul gest terapeutic a fost cel chirurgical, dar poate completa și tratamentul neoadjuvant pre-operator. Necesitatea sa este susținută de posibilitatea existenței de material tumoral restant în pelvis. chiar după intervențiile considerate radicale. Cu atât mai mult, extirparea tumorilor care depășesc în mod semnificativ limitele rectului poate genera o diseminare intra-operatorie a celulelor neoplazice – punctul de plecare al recidivelor locale. Iradierea postoperatorie constituie in toate aceste cazuri un mijloc terapeutic esențial, care a condus la reducerea semnificativă a incidenței recidivelor și. deci. la creșterea supraviețuirii la 5 ani.

In general, radioterapia postoperatorie este mai rău tolerată decât cea preoperatorie. Ppot să apară stricturi anastomotice, dar cel mai de temut sunt posibilele complicații la nivelul intestinului subțire (enteritâ rădică cu posibile fenomene ocluzive sau perforative). Alte simptome și complicații includ formarea de abcese sau fistule, eliminările de mucus, diareea, senzația de defecație urgentă, tenesme sau sângerări, infecțiile tractlui urinar, suferințe ale pielii și plăgii chirurgicale.

Radioterapia postoperatorie trebuie indicată numai la pacienții cu risc mare de a dezvolta recurență tumorală, anume cei cu tumori slab diferențiate pe raportul histopatologic și cei cu leziuni Dukes B sau C; în plus, trebuiesc luați în considerare și alți factori, cum ar fi vârsta pacientului și calitatea anticipată a vieții acestuia după intervenția chirurgicală, înl contextul aplicării secvenței radioterapice. Nu se recomandă aplicarea profilactică a radioterapiei postoperatorii, deoarece riscul recurenței locale în cazul absenței bolii diseminate este foarte scăzut.

C. Radioterapia paliativa

Radioterapia paliativa este recomandata îndeosebi în cazul pacienților cu boală recurentă care au durere pelvină. Poate fi asociată unor secvențe chimioterapice și/sau chirurgicale la pacienți cu leziuni avansate local și general.

3.5.2. Complicații postradioterapie

Consecințele nefavorabile ale radioterapiei sunt reprezentate de:

disfuncție imunitară semnificativă prin deprimare a subpopulațiilor limfocitare, monocitare, granulocitare și a eliberării de citokine proinflamatorii – aceasta explică morbiditatea perioperatorie crescută în cazul folosirii de radioterapie neoadjuvantă, ca și vindecarea întârziată a plăgii perineale după proctectomie

efect advers pe termen lung asupra funcției anorectale, datorită influențelor negative asupra plexului mioenteric al sfincterului anal intern și a tendinței crecute de depozitare de colagen

efect peiorativ al radioterapiei preoperatorii asupra funcției sexuale masculine și asupra funcției urinare

leziuni vasculare diverse

Leziunile vasculare cauzate de radioterapie au fost descrise inca de la inceputul secolului al XX-lea in cazul radiodermitei de catre Gassman. Radioterapia lezeaza vasa vasorum si duce la aparitia trombozei intimale (la cateva luni) si fibrozei-sclerozei intimale (la 5-10 ani postterapeutic). Pe termen lung, exista o predispozitie crescuta la aparitia unor leziuni aterosclerotice in artera afectata, mai ales la pacientii cu hipercolesterolemie. Variatia individuala a efectelor la radioterapie este insa foarte mare, motiv pentru care etiologia modificarilor descrise mai sus este inca necunoscuta [25].

Caracteristicile leziunilor vasculare ce apar in urma radioterapiei sunt [25]:

boala limitata la campul de iradiere

apar cu predilectie la pacientii cu varsta sub 35-40 ani

localizare atipica

insotite de leziuni de iradiere adiacente “de vecinatate“ ale pielii, colonului, vezicii urinare, organelor reproducatoare, etc.

3.6. Rolul chimioterapiei în tratamentul neoplasmului rectal

Cancerul de rect răspunde în mod esențial la exereza chirurgicală, chimioterapia jucând doar rol de tratament adjuvant al tratamentului chirurgical. Agenții chimioterapici clasic folosiți în tratamentul cancerului cancerului colorectal sunt 5-fluorouracilul (5-FU) și leucovorina (LV, folinat de calciu, anatagonist al inhibitorilor acidului folic) sau acid folinic (AF). Pe lângă aceștia, în ultimii ani s-au mai adăugat 3 citostatice: irinotecanul, oxaliplatinul și capecitabinul (de folosit în cazul apariției de rezistență la agenții clasici). în ultimul timp se discută și despre rolul modulatorilor de răspuns biologic de tipul cetuximabului și bevacizu-mabului. în comparație cu clasica asociere 5-FU/AF ce trebuie efectuată pe o durată de 6 luni în vederea obținerii sterilizării oncologice.

Pe lângă chimioterapia sistemică, există și chimioterapia locoregională efectuată fie intra-peritoneal (introducerea intraperitoneală de 5-FU atât intraoperator cât și între zilele 4-10 de la operație la pacienți cu risc de a dezvolta carcinomatoză peritoneală), fie intraportal (poate reduce semnificativ incidența metastezelor hepatice la pacienții care primesc o perfuzie portală continuă cu 5-FU timp de 7 zile postoperator). Chimioterapia intraarterială hepatică este un tratament local care poate fi propus pacienților ce au o boală metastatică localizată la ficat și la care metastazele hepatice sunt nerezecabile.

Terapia intravenoasa cu citostatice induce adesea tromboflebita la administrarea in venele periferice. De aceea este preferabila administrarea in venele centrale. O modalitate deosebita este introducerea unui dispozitiv implantabil cu cateter intravenos sau intraarterial pentru chimioterapie pe termen lung [25].

3.7. Terapii emergente

3.7.1. Imunoterapia

Imunoterapia in cancerul de rect reprezinta o optiune terapeutica promitatoare ce a inceput sa se contureze in ultimii ani. Exista doua strategii de imunoterapie: nespecifica si specifica.

Imunoterapia nespecifica reprezinta tratamentul sistemic cu un medicament cu proprietati generale imunomodulatoare, asociat sau nu chimioterapiei adjuvante. Baza terapiei imunologice nespecifice este reprezentata de medicamente ce modifica raspunsul biologic al organismului astfel incat sa afecteze indirect dezvoltarea tumorala. Astfel, ele nu au o actiune directa asupra tumorii, ci doar asupra sistemului imun. Rezultatul final al cascadei de reactii intracelulare generate de aceste medicamente este reprezentat de cresterea nivelului citokinelor ca interferonii si interleukinele.

In cancerul colorectal, cele mai multe studii de imunomodulare nespecifica s-au efectuat cu Levamisol, un derivat sintetic de imidazotiazol utilizat initial ca antihelmintic. Doua studii prospective medii au urmarit efectul Levamisolului in terapie unica, respectiv in combinatie cu chimioterapia cu 5-fluorouracil, asupra prelungirii supravietuirii unor pacienti cu carcinom colorectal stadiile Dukes B si C [38], [39]. Rezultatele au fost initial optimiste, inregistrandu-se o crestere a supravietuirii semnificativa statistic in cazul pacientilor cu stadii mai avansate. Terapia pare a fi bine tolerata in ambele scheme drept adjuvant al tratamentului oncologic postchirurgical. Totusi, avand in vedere faptul ca principalul efect advers al levamisolului este reprezentat de agranulocitoza, trebuie efectuate in continuare studii pentru a evalua riscul relativ al utilizarii acestui medicament intr-o populatie de pacienti tarati, in combinatie cu alti agenti imunosupresori (chimio – si radioterapeutici).

Imunoterapia specifica presupune utilizarea de vaccinuri autologe (preparate pornind de la specificul antigenic al tumorii pacientului respectiv) sau anticorpi monoclonali [37]. Vaccinurile autologe se prepara din celule ale tesutului tumoral rezecat, in combinatie cu bacilul Calmette-Guerin, cae creste intensitatea raspunsului imun. Studiile recente nu au demonstrat insa un beneficiu clinic semnificativ pe langa cresterea compliantei la tratamentul multimodal si, in unele cazuri, prelungirea supravietuirii [40].

Primul anticorp monoclonal aprobat pentru uz uman in terapia cancerului colorectal a fost Cetuxizumabul, in 2004. In prezent insa, terapia cu Bevacizumab, un anticorp similar introdus pe piata la cateva luni dupa primul, s-a dovedit a fi mai eficienta. Atat Cetuxizumabul, cat si Bevacizumabul, sunt anticorpi anti-EGFR (“epidermal growth-factor receptor”) care actioneaza prin inhibarea caii de semnalizare MAPK, esentiala angiogenezei tumorale. Indicatia terapiei cu anticorpi anti-EGFR este cancerul colorectal metastatic EGFR-pozitiv (75% din cazuri), rezultat din mutatia K-ras (wild type). Terapia se poate face izolat sau in combinatie cu chimioterapia, iar efectele ei secundare sunt minime. Desi introducerea tratamentului cu anticorpi monoclonali a reprezentat o mare speranta atat pentru pacienti, cat si pentru oncologi, uilizarea ei nu garanteaza automat un raspuns pozitiv, cu beneficii nete clinice. Costul scump al terapiei, cat si existenta unor forme de cancer rezistente la Cetuxizumab, reprezinta cateva dintre barierele aflate in mod curent in calea dezvoltarii acestei terapii.

3.7.2 Hipertermochimioradioterapia

Hipertermochimioradioterapia reprezinta o optiune nou-aparuta in arsenalul terapeutic impotriva neoplasmului rectal. Ea reprezinta o combinatie preoperatorie de hipertermie (42-45°C) aplicata local timp de 40 de minute de doua ori pe saptamana timp de doua saptamani [37]. Se combina simultan cu terapie oncologica neoadjuvanta: radioterapie de 30 Gy si chimioterapie cu 5-fluorouracil intravenos. Studiile clinice randomizate au demonstrat o eficienta mai mare a acestei metode (comparativ cu radioterapia neoadjuvanta) in cazul tumorilor cu un diametru sub 3 cm, care absorb mai usor energia termica datorita suprafetei lor reduse [41].

III. PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL 1

Obiectivele studiului

Lucrarea de fata a pornit de la o constatare clinica: desi radioterapia preoperatorie a devenit o procedura terapeutica standard in cazul pacientilor cu adenocarcinom rectal stadiul II sau III [48], eficienta acestei proceduri se afla inca sub semnul intrebarii. Raspunsul la radioterapie in sensul reducerii volumului tumoral si a adenopatiilor satelite variaza de la disparitia partiala sau completa a tumorii principale pana la absenta completa a oricarei modificari. Avand in vedere faptul ca radioterapia expune pacientul la numeroase complicatii, la care se adauga uneori si scaderea calitatii vietii prin efectele sale adverse “benigne”, ea trebuie folosita judicios si nuantat in functie de particularitatea cazului tratat. Din aceste motive, studiul de fata isi propune sa analizeze un lot de 136 pacienti diagnosticati cu neoplasm rectal stadiile II si III si sa extraga o serie de parametri care ar putea influenta direct sau indirect regresia tumorala postradica, cu scopul de a testa puterea statistica a corelatiei dintre cele doua. Factorul principal analizat in raport cu regresia postradica este gradul de diferentiere a celulelor tumorale.

Obiectivele studiului constau in:

caracterizarea unui lot de pacienti diagnosticati cu neoplasm rectal din punct de vedere demografic, clinic, terapeutic, anatomo-patologic si evolutiv

cuantificarea eficientei radioterapiei preoperatorii utilizand clasificarea Bozetti a regresiei tumorale postradice

corelarea gradului de regresie cu gradul histologic de diferentiere a tumorii

investigarea altor posibili factori ce ar putea sa influenteze regresia tumorala postradica

evidentierea unor factori prognostici corelabili cu regresia tumorala si cu evolutia favorabila a bolii si stabilirea unui paralelism intre datele rezultate si studiile clinice elaborate de alte colective de cercetare pe aceasta tema

propunera unor noi directii de cercetare prin investigarea rolului prognostic al profilului imunohistochimic si genetic tumoral asupra regresiei tumorala postradice

Avantajele studiului sunt:

lot de studiu “sincronizat” din punct de vedere demografic cu trendurile descrise in literatura

omogenitatea lotului de studiu din punct de vedere a formei histopatologice de neoplasm rectal (adenocarcinom) si a stadializarii (stadiile II si III)

studiu desfasurat intr-un centru specializat pe oncologia medicala si chirurgicala, cu experienta semnificativa in acest domeniu si cazuistica numeroasa si diversa

Dezavantajele studiului sunt:

absenta lotului martor din considerente etice

cuantificarea regresiei tumorale postradice si a grading-ului histologic dupa scale subiective

CAPITOLUL 2

Materiale și metode

2.1. Metodologia studiului

2.1.1. Caracteristicile generale ale studiului

Cercetarea intreprinsa pentru partea speciala a acestei lucrari de licenta s-a concretizat intr-un studiu clinic retrospectiv desfasurat in Clinica I de Chirurgie Generala si Oncologica a Institutului Oncologic “Prof. Dr. Alexandru Trestioreanu” Bucuresti (IOB). Acest tip de studiu reprezinta cel mai comun nivel de cercetare, care nu utilizeaza altceva decat statistica descriptiva si teste de comparare [18].

Populatia de studiu este reprezentata de 136 persoane, diagnosticate cu neoplasm rectal si operate in clinica de chirurgie sus-mentionata in perioada 2007-2011. Documentele purtatoare de informatii au fost reprezentate de condicile operatorii, foile de observatie si registrele de internari si externari.

Datele statistice au fost prelucrate in doua etape. Inital, s-a utilizat statistica descriptiva pentru caracterizarea lotului studiat (Capitolul 2.2), cu realizarea graficelor in programul Microsoft Excel 2007 (© Microsoft). In etapa ulterioara (Capitolul 3.2), s-au realizat corelatii intre diferitii parametri studiati si regresia tumorala postradica, utilizand programele Microsoft Excel 2007 si Odds Ratio Calculator (© www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php – [51]).

2.1.2. Criterii de includere si de excludere

In perioada 2007 – 2011, in Clinica I de Chirurgie Generala si Oncologica a IOB “Prof. Dr. Alexandru Trestioreanu” au fost operati in total 7878 pacienti. Dintre acestia, au fost identificati intr-o faza initiala 230 de pacienti cu diagnosticul de neoplasm rectal confirmat anatomo-patologic. Dupa selectarea cazurilor conform criteriilor de includere si excludere, s-a constituit lotul actual de studiu, format din 136 pacienti care indeplinesc toate criteriile mentionate mai jos:

criterii diagnostice si de stadializare

confirmarea histologica a diagnosticului: se includ doar pacientii cu neoplasm rectal diagnosticat prin analiza anatomo-patologica a pieselor rezultate din biopsierea formatiunilor tumorale rectale la colonoscopie

tipul histologic al tumorii: se includ doar pacientii cu adenocarcinom rectal

gradul de diferentiere a tumorii: se exclud pacientii cu tumori anaplastice

stadializarea pacientilor: se includ doar pacientii cu neoplasm rectal stadiile II si III

criterii terapeutice

terapii neoadjuvante: se includ doar pacientii care au urmat radioterapie preoperatorie

localizare: se exclud din studiu pacientii cu tumori de jonctiune recto-sigmoidiana, definite ca tumori aflate intre 15 – 20 de cm distanta fata de orificiul anal extern (care nu au indicatie de radioterapie preoperatorie)

comorbiditati: se exclud pacientii incapabili de a rezista terapiei oncologice sau anesteziei generale datorita comorbiditatilor grave

criterii etice si demografice

varsta: varsta sub 20 de ani si peste 90 de ani

acordul pacientilor: se exclud pacientii care indeplinesc toate criteriile de mai sus, insa refuza una sau mai multe dintre etapele terapiei multimodale propuse de echipa medicala curanta

Alegerea criteriilor de includere si excludere se bazeaza la randul ei atat pe constatari ale studiilor clinice din domeniu, cat si pe dorinta de a evita erorile statistie ce deriva din bias-urile de selectie. Confirmarea histologica, atat a diagnosticului, cat si a tipului anatomo-patologic al neoplasmului rectal, este criteriul principal de includere in acest studiu. Includerea doar a pacientilor cu adenocarcinom colorectal este motivata de faptul ca tumorile cu origini histologice diferite pot avea raspunsuri variabile la radioterapie, ce depind in primul rand de cascada intracelulara oncogenetica particulara fiecarei forme de cancer. Avantajele studierii exclusive a adenocarcinomului rectal sunt urmatoarele:

reprezinta peste 95% din cazurile de neoplasm rectal, facilitand recrutarea unui numar semnificativ statistic de cazuri

este un “model biologic” intens studiat atat din punct de vedere clinico-terapeutic, cat si al patogenezei, existand deja un cadru conceptual pentru analizarea obiectiva a diferitilor factori terapeutici si prognostici implicati

are o evolutie mai lenta decat a altor tipuri de cancere (particularmente sarcoame sau melanoame), putand fi observat in toate stadiile de la tumora in situ pana la aparitia metastazelor la distanta

are un raspuns terapeutic mai bun decat al oricarui alt tip de cancer rectal, insa supus unei mari variabilitati intre cazuri

Focalizarea studiului pe adenocarcinoame a determinat excluderea altor tipuri histologice mai rare de neoplasm rectal cu origine endodermala sau mezodermala (sarcoamele intestinale, limfoamele intestinale). S-au exclus de asemenea carcinoamele scuamoase de canal anal cu extensie in rect, cat si metastazele rectale “la distanta” ale altor tipuri de cancere. De asemenea, se exclud tumorile urogenitale avansate cu invazie in rect.

Gradul de diferentiere a tumorii reprezinta nu numai unul dintre parametrii principali ai studiului, ci si un criteriu de selectie. Astfel, au fost exclusi din lot pacientii cu neoplasme rectale anaplazice/nediferentiate (grad histologic G4), deoarece acestea au o evolutie intempestiva si imprevizibila (in general catre invazie locala extensiva si raspandirea la distanta a procesului malign) si un raspuns slab la terapia oncologica multimodala. Ele apar rar in practica si reprezinta asadar o sursa de bias in evaluarea regresiei tumorale postradice si a evolutiei bolii.

Varsta debutului bolii reprezinta si ea o sursa similara de bias, motiv pentru care au fost exclusi atat pacientii cu varste sub 21 de ani, cat si cei aflati peste 90 de ani. Tumorile rectale care apar la varste tinere sunt in primul rand foarte rare, insa au adesea si o evolutie nefavorabila. Acest fapt se poate datora [37]:

descoperirii neoplaziei in faze mai avansate datorita atribuirii simptomelor caracteristice unor diverse patologii benigne mai frevente la aceasta grupa de varsta

tipului histologic slab diferentiat, rapid diseminant local si la distanta

In mod analog, pacientii cu varsta peste 90 de ani au in general o toleranta scazuta a terapiei neoadjuvante, cat si o evolutie anevoioasa postchirurgicala, grevata de multe complicatii. Dificultatea evaluarii raspunsului terapeutic la aceasta grupa de varsta rezida in cateva probleme esentiale:

prezenta multiplelor comorbiditati si a insuficientelor de organ in stadii variate, cu sau fara manifestari clinice

polipragmaziei – numeroasele medicamente administrate sincron varstnicilor pot influenta negativ efectul terapiei oncologice si pot scadea pragul de tolerabilitate al acesteia prin cresterea frecventei aparitiei reactiilor si evenimentelor adverse

deficientei imunitatii antitumorale specifice procesului de imbatranire

adresabilitatea scazuta la medic, cat si lipsa ingrijirilor si urmaririi adecvate la domiciliu

Un alt criteriu de includere cu o importanta deosebita pentru scopul studiului de fata este reprezentat de urmarea unei cure de radioterapie inaintea interventiei chirurgicale. Sunt inclusi astfel pacientii care au o indicatie clar definita pentru radioterapia neoadjuvanta si care pot deriva un beneficiu cuantificabil de pe urma ei. Raspunsul la radioterapie, in sensul reducerii volumului tumoral si a adenopatiilor din statiile I si II este foarte variabil, de la disparitia completa a masei tumorale pana la lipsa de raspuns [48]. Pentru a reduce erorile statistice ce pot deriva dintr-o astfel de variabilitate a raspunsului terapeutic, sunt inclusi in studiul de fata doar pacientii cu neoplasme rectale stadiul II si III de la T3. Conform protocoalelor actuale de tratament [47], [48], aceasta categorie de bolnavi vor obtine cel mai mare beneficiu in urma celor doua tipuri uzuale de radioterapie preoperatorie aplicata in cancerul rectal:

“short course” – se administreaza o doza totala de 25 Gy cu 5 Gy administrati in saptamana dinaintea interventiei chirurgicale

“long course”, cu doua faze ce se desfasoara cu 4-8 saptamani inaintea interventiei chirurgicale:

in faza I se administreaza 45-50 Gy in 25 de fractiuni

in faza a II-a se administreaza 5,4 Gy in trei fractiuni

In cadrul studiului prezent, toti pacientii au primit radioterapie tip “long course” timp de aproximativ 5 saptamani si au fost operati dupa aproximativ 6 saptamani, tratamentul chirurgical fiind aplicat in medie la 11-12 saptamani de la momentul initial al diagnosticului [48].

Conform protocoalelor NCCN [49] si National Cancer Institute (NCI – SUA) [37], pacientii cu neoplasm rectal stadiul 0 sau I au indicatie de excizie locala, respectiv rezectie rectala acompaniata sau nu de chimioterapie pre- sau postoperatorie cu 5-fluorouracil. Evitarea radioterapiei in cazul acestor bonavi ii poate scuti de complicatiile specifice acesteia, cum ar fi cistita radica sau disfunctia sexuala consecutiva fibrozei genitale ce apare ca urmare a brahiterapiei. Conversiv, pacientii cu neoplasm rectal stadiul IV (i.e. cu metastaze la distanta si/sau carcinomatoza peritoneala) au un beneficiu scazut de pe urma radioterapiei neoadjuvante, preferandu-se fie chimioterapia neoadjuvanta la pacientii selectati, la care raspunsul terapeutic (i.e. regresia tumorala) este mai bun. Adesea insa, acesti pacienti se prezinta la medic cu tumori nerezecabile (care nu involueaza sub chimioterapie) sau in urgenta (cu ocluzii intestinale sau manifestari specifice invaziei organelor de vecinatate) si vor deriva un beneficiu mai mare de pe urma terapiilor paliative decat dupa radioterapia neoadjuvanta. Din aceste motive, s-au eliminat din lotul de studiu pacientii cu neoplasm rectal stadiile 0, I si IV. Pe langa acestia, pacientii cu neoplasme rectale stadiul II sau III care au refuzat din diverse motive radioterapia preoperatorie sau nu au avut posibilitatea de a o duce la bun sfarsit au fost si ei exclusi. Alti pacienti cu neoplasme rectale stadiile II si III exclusi din studiu sunt pacientii cu comobiditati grave considerati inoperabili de echipa ATI, datorita riscului anestezic foarte mare.

Nu in ultimul rand, pacientii care din variate motive nu si-au dat acordul fata de planul terapeutic propus de echipa medicilor curanti sau au refuzat una sau mai multe dintre etapele terapiei oncologice multimodale nu au fost inclusi in studiu.

2.1.4. Algoritmul diagnostic si terapeutic

Un numar de 230 de pacienti cu suspiciune clinica de neoplasm colorectal au fost indrumati catre Clinica I de Chirurgie Generala si Oncologica a IOB “Prof. Dr. Alexandru Trestioreanu” in perioada 2007 – 2011. Odata ajunsi aici, pacientilor li s-a facut anamneza si examenul clinic general, care a inclus obligatoriu tuseul rectal si in unele cazuri si proctoscopie. S-au recoltat probe de sange si urina pentru examenele paraclinice uzuale, dupa care pacientii au fost programati pentru investigatiile imagistice de baza: radiografie pulmonara (la care s-a adaugat radiografia abdominala pe gol la pacientii ce s-au prezentat cu sindrom subocluziv), ecografie abdominala si colonoscopie. Toti pacientii au beneficiat de aceste analize. In mod aditional, 37 (27,2%) pacienti au facut si irigografie.

Colonoscopia reprezinta investigatia esentiala pentru confirmarea sau infirmarea suspiciunii de neoplasm rectal, deoarece permite vizulaizarea eventualelor formatiuni tumorale si realizarea de biopsii. Dupa examenul histopatologic al fragmentelor de biopsie, pacientii la care se confirma diagnosticul de neoplasm rectal sunt indrumati catre tomografie computerizata (si/sau IRM) pentru stadializarea procesului neoplazic. Dupa ce stadializarea clinica este completata, se decide daca tumora este rezecabila sau nu si daca pacientul poate suporta interventia chirurgicala. Daca pacientul este operabil, trebuie sa se decida impreuna cu echipade medici oncologi daca pacientul va avea vreun beneficiu de pe urma radio(chimio)terapiei neoadjuvante. Pacientii inclusi in acest lot de studiu, cu tumori rectale maligne stadiile II si III au urmat cu totii radioterapie neoadjuvanta cu o daza totala de 45-55 Gy pe o perioada de 5-6 saptamani preoperator. 62 de pacienti (45,58%) au urmat de asemenea chimioterapie neoadjuvanta.

Dupa completarea terapiei oncologice preoperatorii, se ia o decizie referitor la tipul interventiei chirurgicale indicate, in mare parte in functie de pozitia tumorii fata de orificiul anal extern si de extensia invaziei locale. Dupa interventia chirurgicala, pacientii sunt externati la aproximativ 7-10 zile, urmand a se prezenta la medicul oncolog pentru inceperea chimioterapiei adjuvante (postoperatorii). Din acest punct, majoritatea pacientilor (92% – 125) au fost urmariti timp de 12 – 48 luni postoperator pentru depistarea precoce eventualelor recidive locale sau a metastazelor la distanta.

Pe pagina urmatoare se gaseste o schematizare a algoritmului de diagnostic si tratament utilizat in ingrijirea pacientilor inclusi in acest studiu (Figura X):

2.1.4. Parametrii urmariti

Studiul de fata se bazeaza pe urmarirea a 27 de parametri, sistematizati dupa cum urmeaza:

parametri demografici:

sex

varsta

mediu de provenienta

parametri diagnostici:

manifestari clinice (simptomatologie preoperatorie)\

modificari paraclinice induse de procesul neoplazic

investigatii imagistice

antecedente personale patologice

prezenta de neoplasme extradigestive in antecedente sau neoplasme digestive sincrone cu neoplasmul rectal la momentul diagnosticului

comorbiditati: boli cronice non-neoplazice ce predateaza diagnosticul actual si care pot nuanta tabloul clinic, indicatiile terapeutice si evolutia bolii

parametri terapeutici:

tratamentul oncologic neoadjuvant

asocierea de chimioterapie preoperatorie “long course” la radioterapia neoadjuvanta

tratamentul chirurgical

tipul interventiei chirurgicale

etapele interventiei chirurgicale: monotimp sau secventializata

modalitatea de efectuare a interventiei chirurgicale principale: clasic sau laparoscopic

[dupa caz] tipuri de suturi colorectale efectuate: manuale vs. mecanice

interventii chirurgicale asociate interventiei principale

complicatii postoperatorii

parametri anatomo-patologici:

macroscopici

localizarea tumorii in centimetri fata de orificiul anal extern

[in cazul tumorilor T4] organele de vecinatate invadate tumoral

caracteristicile macroscopice ale piesei de rezectie

microscopici

grading-ul histologic al tumorii

prezenta sau absenta infiltratiei carcinomatoase in marginile de rezectie (longitudinale) si in tesutul adipos perirectal

[dupa caz] imunohistochimia celulelor tumorale si identificarea mutatiilor genetice declansatoare ale oncogenezei la acest nivel

stadializarea tumorii:

stadializare preradioterapie neoadjuvanta in sistemul TNM

stadializare postradioterapie neoadjuvanta (in urma rezectiei chirurgicale) in sistemul TNM, in comparatie cu cea rezultata dupa clasificarea lui Dukes

regresia tumorala postradica, cuantificata dupa sistemul propus de Bozetti in 1996 [47] si descris pe larg in subcapitolul 3.2

evolutia bolii pe o perioada de minim 12 si maxim 48 de luni de la interventia chirurgicala principala, ca o masura subiectiva a prognosticului bolii

2.2. Descrierea lotului studiat

2.2.1. Distributia in functie de parametrii demografici analizati

A. Distributia pe sexe

Dintre cei 136 de pacienti inclusi in lotul de studiu, 83 (61%) sunt de sex masculin, iar 53 (39%) sunt de sex feminin (Figura X), cu predominanta clara a afectarii sexului masculin. Raportul M/F are valoarea 1.56, fiind asemanator proportiilor descrise in statisticile internationale [37].

Aparitia mai frecventa a neoplasmului rectal la barbati poate fi pusa in legatura cu [37] :

secvente genice implicate in oncogeneza adenocarcinoamelor cu punct de plecare digestiv localizate pe cromozomul Y

frecventei mai mare a consumului de proteine animale si grasimi saturate in cantitati nesanatoase, asociata cu stilul de viata sedentar

posibil si contributiei profilul hormonal masculin la oncogeneza

B. Distributia pe grupe de varsta

Pentru caracterizarea lotului din punct de vedere al varstei pacientilor, bolnavii au fost incadrati in opt grupe de varsta, fiecare grupa intinzandu-se pe zece ani (Tabelul X). Pacientii cu varste sub 20 de ani si peste 90 de ani au fost exclusi din lot conform criteriilor de selectie. La extremele de varsta se afla o pacienta de 28 ani, respectiv un pacient de 88 ani. Varsta medie a pacientilor inclusi in studiu este de 63,41 ani (deviatie standard 11,28, mediană 65).

Distributia pe grupe de varsta reflecta trendul inregistrat pe statisticile mari din literatura [37]. Frecventele mari formeaza un cluster in jurul grupelor 51 – 60 ani (38 pacienti – 27,94%), 61 – 70 ani (42 pacienti – 30,88%) si 71-80 ani (37 pacienti, 27,20%), cu o frecventa cumulata de 86,02% si un varf de incidenta in grupa cu varste intre 61 si 70 ani (Figura X). Aceasta este in concordanta cu datele prezentate in literatura, adenocarcinomul de rect fiind considerat o boala care marcheaza tranzitia dintre varsta mijlocie si varsta a treia.

C. Distributia cazurilor in functie de varsta si de sex

Repartitia corelata pe grupe de varsta si sex demonstreaza mentinerea raportului M / F in favoarea sexului masculin in toate grupele de varsta cu exceptia grupei cu pacienti aflati intre 41 si 50 de ani (Figura X). Deoarece la aceasta grupa de varsta are loc in cele mai multe cazuri debutul menopauzei la femei, s-ar putea pune intrebarea daca schimbarile hormonale tipice acestei perioade nu fac sexul feminin mai vulnerabil la o serie de afectiuni, printre care si cele neoplazice. Rolul protector al estrogenilor fata de neoplasmul colorectal a fost pus in evidenta de studii clinice observationale, fiind pus pe seama distributiei predominante a receptorului estrogenic tip β in mucoasa intestinului gros [50].

D. Distributia cazurilor in functie de mediul de provenienta

Din cei 136 de pacienti ai lotului, 95 (69,85%) au provenit din mediul urban si 41 (30,14%) din mediul rural (Figura X). Incidenta crescuta de aparitie a cancerului rectal in mediul urban este confirmata de numeroase alte studii, fiind motivata probabil de stilul de viata si alimentatia diferita a celor doua categorii. In Romania insa, se poate totusi suspecta un bias de selectie impotriva pacientilor din mediul rural, care datorita resurselor financiare modeste, accesului limitat la informatii si la servicii medicale, cat si educatiei sanitare aproape inexistente nu se prezinta la medic decat in stadiile avansate ale oricarei boli. Pacientii cu cancere avansate (stadiul IV) sunt insa exclusi din acest lot de studiu conform protocolului de selectie, lasand aceasta dilema fara posibilitate de rezolvare in studiul curent.

2.2.2. Distributia in functie de parametrii diagnostici analizati

A. Manifestari clinice ale neoplasmului rectal raportate de lotul studiat

Pacientii din lotul studiat s-au prezentat la medic acuzand o simptomatologie variata, ilustrata in Figura X si Tabelul X: rectoragii, modificari ale tranzitului intestinal (particularmente alternanta diaree-constipatie), astenie si fatigabilitate, scadere ponderala, dureri abdominale, tenesme rectale si glere mucoase.

Numarul mediu de simptome prezentate de un pacient individual este 2,21 (deviatie standard 0,93 si mediana 2). Timpul mediu intre aparitia simptomatologiei si prezentarea la medic este de 9,16 saptamani (deviatie standard 6,21, mediana 8). Pacientii din mediul urban se prezinta la medic de 1,6 ori mai rapid decat cei din mediul rural, subliniind inca o data nevoia imbunatatirii conditiilor de viata si asistentei medicale oferite acestei categorii sociale.

Se cunoaste faptul ca neoplasmul rectal este mult timp asimptomatic si ca simptomele date de acesta sunt nespecifice. Se observa ca nici un pacient din lotul studiat nu a fost asimptomatic, ceea ce sugereaza ca prezentarea la medic in stadiile incipiente ale bolii, cu posibilitati de videcare completa, este foarte rara [37]. Anumite studii afirma insa ca localizarea distala sau aproape de jonctiunea rectosigmoidiana a neoplasmului rectal ar putea duce la aparitia de simptome ce faciliteaza descoperirea in stadii mai precoce: rectoragii, modificari ale aspectului scaunului sau tulburari de tranzit cu alternanta diaree-constipatie [37].

B. Frecventa modificarilor paraclinice asociate neoplasmului rectal in lotul studiat

Datorita sangerarilor oculte sau retroragiilor de intensitate variabila, un numar semnificativ de pacienti cu neoplasm colorectal asociaza acestui diagnostic o anemie microcitara hipocroma secundara procesului neoplazic. Sindromul inflamator nespecific, caracterizat de cresteri moderate ale nivelului VSH si PCR, poate sa apara in contextul neoplazic, in unele cazuri fiind chiar unica manifestare a acestuia. Figura X arata frecventa aparitiei acestor doua tipuri de modificari in lotul studiat.

Toti pacientii au prezentat forme usoare sau moderate de anemie, bine tolerate din punct de vedere cardiorespirator. Acest lucru se poate datora faptului ca anemia din cancerul rectal nu atinge gravitatea celei din cancerele colonului ascendent, deoarece pacientul dezvolta mult mai repede simptome si se prezinta mai rapid la medic. Conversiv, in cancerul colonului drept, tumorile se dezvolta mai lent, distensibilitatea este mai mare si adeseori se prezinta tardiv la medic, cu forme severe de anemie (ale carei manifestari sunt adesea unicul simptom al procesului neoplazic).

Este important de mentionat faptul ca si alte modificari ale hemoleucogramei si analizelor biochimice (leucocitoza, hiperglicemie, retentie azotata usoara, citoliza hepatica moderata in absenta determinarilor secundare hepatice, etc) s-au gasit la pacientii din acest lot, insa ele au putut fi intotdeauna atribuite comorbiditatilor pacientilor respectivi (diabet zaharat, insuficienta renala cronica, infectie cu VHB sau VHC, etc). Din acest motiv, ele nu au fost incluse in figura de mai sus.

C. Investigatii imagistice utilizate in evaluarea si stadializarea neoplasmului rectal in lotul studiat

Dupa prezentarea la medic si efectuarea unui examen clinic complet, toti pacientii au fost investigati imagistic pentru suspiciunea de neoplasm rectal prin colonoscopie, ecografie abdominala si tomografie computerizata.

Ecografia abdominala s-a efectuat de rutina la toti pacientii si a adus informatii despre starea organelor parenchimatoase si in unele cazuri conturand suspiciunea de determinari secundare hepatice. Nici un pacient nu a putut beneficia de ecografie endorectala pentru a contura stadializarea tumorii sau a monitoriza postoperator pelvisul in cazul unor eventuale recidive tumorale. Desi aceasta metoda nu a fost disponibila pentru lotul de fata, eficienta ei in evaluarea neoplasmului rectal este de necontestat.

Colonoscopia s-a efectuat la toti pacientii si a identificat prezenta tumorii rectale in toate cazurile, permitand in plus prelevarea de biopsii cu examen histopatologic consecutiv. Pe langa confirmarea diagnosticului, colonoscopia prezinta date suplimentare despre localizarea tumorii, marimea si forma sa si gradul de invazie locala [37]. Ea mai are de asemenea avantajul de a permite evaluarea intregului cadrul colic pentru detectarea polipozei colonice si a eventualelor neoplasme sincrone de intestin gros. Plansele de pe urmatoarele trei pagini cuprind imagini colonoscopice ale unor adenocarcinoame rectale diagnosticate in Clinica I de Chirurgie Generala si Oncologica a Institutului Oncologic “Prof. Dr. Alexandru Trestioreanu” Bucuresti.

Tomografia computerizata (CT) la nivel de torace, abdomen si pelvis a fost utilizata pentru stadializarea neoplasmului rectal si evaluarea eventualelor recidive. Ea aduce informatii esentiale cu privire la extinderea loco-regionala (invazia spre organele de vecinatate, raportul cu vasele pelvine si ureterele) si prezenta sau absenta determinarilor secundare la distanta[37]. Rezonanta magnetica nucleara (IRM) aduce informatii suplimentare despre gradul de invazie locala a tumorii si a fost utilizata pentru suplimentarea informatilor aduse de CT pentru 25 de pacienti (18,36%).

COLONO 1

COLONO 2

COLONO 3

D. Antecedente personale patologice asociate neoplasmului rectal

a) Neoplasme sincrone sau metacrone cu neoplasmul rectal in lotul studiat

In cazul majoritatii pacientilor din lotul studiat (94,11%, n = 128), neoplasmul rectal a reprezentat singurul diagnostic oncologic din antecedentele lor personale patologice. Opt pacienti (5,88%) s-au prezentat fie cu diagnosticul de neoplasm sincron al intestinului gros, fie cu antecedente personale de neoplasm mamar, ovarian, prostatic sau melanom malign, ce predateaza diagnosticul actual de neoplasm rectal cu intre 6 luni si 3 ani (Tabel X). Pacientii cu neoplazii in antecedente au beneficiat de terapie multimodala pentru acestea, existand posibilitatea ca radio- si/sau chimioterapia sa fi actionat nu numai ca factor curativ, ci si ca factor mutagen, inducand modificari celulare la nivel rectal si supresia sistemului imun si permitand astfel dezvoltarea unui nou neoplasm, la distanta fata de primul.

Lotul inclus in acest studiu nu cuprinde insa un numar semnificativ statistic de pacienti cu neoplazii sincrone pentru a trage o concluzie in acest sens, motiv pentru care investigatia asocierii dintre terapia multimodala oncologica in antecedente pentru neoplazii cu punct de plecare extradigestic si aparitia la distanta a unui neoplasm rectal ar putea reprezenta o viitoare directie de studiu.

b) Afectiuni cronice non-neoplazice asociate neoplasmului rectal in lotul studiat

Desi varful de incidenta al neoplasmului rectal se afla in decadele sase-sapte ale vietii, este surprinzator de constatat faptul ca doar 77 dintre pacienti (56,61%) prezinta afectiuni medicale cronice. Distributia comorbiditatilor este relativ omogena in grupele de varsta peste 41 de ani.

Dintre comorbiditatile raportate de pacienti, doar cateva apar mai frecvent. Este vorba despre tulburarile asociate sindromului metabolic:

obezitate – 57 cazuri (42%)

hipertensiune arteriala esentiala – 40 cazuri (29,41%)

boala cardiaca ischemica – 25 cazuri (18,38%)

dislipidemie – 21 cazuri (15,44%)

diabet zaharat de tip II – 13 cazuri (9,55%)

Se poate presupune ca aceste afectiuni apar cu o frecventa mare in lotul studiat deoarece ele sunt boli ale varstei a doua si a treia (ca si neoplasmul rectal), asociate cu un stil de viata sedentar si cu o alimentatie dezechilibrata in sensul consumului exagerat de proteine de origine animala si de grasimi nesaturate (ca si neoplasmul rectal).

Alte afectiuni non-maligne frecvente in lotul de studiu sunt antecedentele de tuberculoza pulmonara si hiperplazia prostatica benigna. Zece pacienti (7,35%) au fost diagnosticati cu polipoza rectocolonica in urma colonoscopiei, crescandu-le astfel riscul de a dezvolta un nou neoplasm intestinal in viitor si facand imperios necesar screening-ul colonoscopic regulat.

2.2.3. Distributia in functie de parametrii terapeutici analizati

A. Asocierea chimioterapiei neoadjuvante la radioterapia preoperatorie

Terapia neoadjuvanta a neoplasmului rectal presupune in unele cazuri si administratrea unei cure de chimioterapie care se suprapune peste radioterapia tip “long course”. Ea presupune administrarea de acid folic (20 mg / m2) si 5-fluorouracil (350 mg / m2) in saptamanile 1 si 5 de radioterapie.

Daca rolul radioterapiei in inducerea regresiei tumorale in cazul neoplasmelor rectale stadiile II si III este mai clar, rolul chimioterapiei este intens dezbatut, ea fiind un “tratament optional” sau “supraadaugat” peste radioterapia de baza. Nu exista la acest moment criterii de selectie clare care sa indrume un pacient spre radioterapie simpla sau asociata cu chimioterapie, alegerea ramanad la latitudinea echipei medicale curante. In studiul prezent, 62 de pacienti (45,58%) au beneficiat de combinatia radioterapie + chimioterapie, restul de 74 de pacienti (54,41%) urmand doar radioterapie tip “long course”.

B. Tipul interventiei chirurgicale

Rezectia abdomino-perineala tip Miles si rezectia anterioara tip Dixon reprezinta interventii chirurgicale cu viza curativa, avand drept scop excizia totala a tumorii si a tesutului pararectal, impreuna cu minim 12 ganglioni limfatici pentru a asigura radicalitatea oncologica a interventiei. Aceste dou atipuri de operatii se preteaza stadiilor I – III de neoplasm rectal, fiind insa dificil de efectuat in stadiul IV, cand se prefera interventiile paliative (anus iliac stang, operatia Hartmann, excizie locala a tumorii sau ablatie cu radiofrecventa – adeseori in scop hemostatic). In cazul tumorilor T4 voluminoase (“bulky”), cu invazie profunda in vezica urinara sau organele genitale feminine interne, s-a practicat pelvectomia posterioara (6 cazuri – 4,41%).

Localizarea tumorii este insa factorul determinant pentru alegerea interventiei chirurgicale (vezi mai jos, Figura X). Tumorile de rect superior si mediu permit de cele mai multe ori efectuarea unei rezectii tip Dixon, cu conservarea aparatului sfincterian anal, fapt ce are un mare impact pozitiv asupra calitatii vietii pacientului. Totusi , ori de cate ori s-a considerat ca incercarea de a realiza conservarea sfincterului anal si restabilirea continuitatii tubului digestiv printr-o rezectie anterioara joasa nu va respecta marja de siguranta oncologica, s-a efectuat o rezectie abdomino-perineala tip Miles. Se observa in Figura X ca rezectiile abdomino-perineale predomina (90 pacienti – 66,17%), fapt justificabil nu numai prin dorinta de a asigura radicalitatea oncologica a interventiei, ci si prin frecventa mare a tumorilor rectale joase (vezi Figura X) si prin prezentarea tardiva a pacientilor la medic, dand timp tumorilor rectale superioare sau medii sa se extinda longitudinal, cuprinzand si rectul inferior.

Proportia rezectiilor anterioare este si ea in crestere – in acest studiu a fost aplicata pentru 40 de pacienti (29,41%). Utilizarea dispozitivelor de sutura mecanica usureaza semnificativ aceasta tehnica, scurtand timpul operator si ducand la scaderea incidentei fistulelor perianastomotice. Din cei 40 de pacienti operati prin aceasta tehnica, 25 (62,5%) au beneficiat de colorectoanastomoza (CRA) termino-terminala sau termino-laterala executata manual, iar 15 pacienti (37,5%) de colorectoanastomoza termino-terminala cu staplerul CEEA. In 25% din cazuri (10 pacienti) s-a practicat protejarea anastomozei prin diversia tranzitului intestinal printr-o colostoma ce se suprima la 6-8 saptamani postoperator. Nu s-au inregistrat diferente in ceea ce priveste complicatiile postoperatorii intre cele doua tehnici colorectoanastomotice.

Interventiile chirurgicale se pot clasifica si in functie de etapele in care acestea se desfasoara. Astfel, unii chirurgi prefea sa previna o ocluzie prin bride aparute in timpul radioterapiei, motiv pentru care efectueaza o colostomie in flanc per primam, apoi operatia radicala dupa radioterapia neoadjuvanta. Desi in prezent exista tendinta de a renunta la operatiile seriate in favoarea practicarii lor intr-un singur timp [25] pentru a diminua morbiditatea asociata riscului anestezic, alegerea operatiilor secventiale ramane o problema ce tine de preferinta chirurgului. In cadrul lotului studiat (Figura X), 97 de pacienti au fost operati intr-un singur timp (73, 32%), iar restul au avut o interventie chirurgicala secventiala in doi sau trei timpi (39 de pacienti – 28,67%).

C. Interventii chirurgicale asociate

Lotul de studiu cuprinde atat pacienti cu tumori rectale care nu invadeaza organele de vecinatate, cat si tumori T4, ce depasesc limitele peretilor rectali. Din acest motiv, unii pacienti au suferit pe langa interventia chirurgical primara si o alta interventie cu rol tactic sau de asigurare a radicalitatii oncologice. Astfel, dintre pacientii inclusi in lotul studiat, 121 (89%) nu au avut invazie in organele de vecinatate, 8 (6%) au avut invazie la nivelul organelor genitale feminine interne, 6 (4%) la nivelul vezicii urinare si un pacient (1%) la nivelul prostatei si veziculelor seminale (Figura X). In cazul unora dintre acestia (12 pacienti – 9,9% din totalul cazurilor), s-a practicat o interventie aditionala (Figura X). Astfel, s-au practicat pe langa rezectiile rectale doua operatii pe vezica urinara (cistectomie si cistorafie cu reimplantarea ureterelor), doua histerectomii totale cu anexectomii bilaterale, o colpectomie posterioara si o prostatectomie. Alte interventii chirurgicale asociate s-au facut nu datorita invaziei, ci datorita incidentelor intraoperatorii generate de decolarea dificila (rezectii ileale segmentare). Nu in ultimul rand, trei pacienti au prezentat hernii ombilicale, pentru care s-a practicat cura chirurgicala cu plasa de PTFE sincron cu operatia pentru neoplasmul rectal (Figura X).

Nota: Desi pelvectomia posterioara presupune asocierea rezectiei rectale cu histerectomia totala cu anexectomie bilaterala, pacientii cu astfel de inteventii nu au fost inclusi in aceasta categorie, deoarece pelvectomia a fost considerata o operatie complexa, dar de sine statatoare.

D. Complicatii postoperatorii

Desi complicatiile postoperatorii sunt frecvente in chirurgia oncologica datorita dificultatii interventiilor si planurilor de clivaj distorsionate de catre tumori, in lotul studiat incidenta acestor complicatii a fost mica (Figura X): 39 de pacienti (28,67%). In mod didactic, aceste complicatii se impart in complicatii imediate si tardive, insa am preferat sa le asociez in functie de localizare sau etiopatogenie (Figura X). Astfel, au existat:

5 cazuri de supuratii si abcese pelvine si 1 serom pelvin

eventratii: 4 paracicatriceale si 7 parastomale

fistule: 3 perineale si 4 perianastomotice

ocluzii: 2 prin volvulus ileal si 6 prin bride ileale

complicatii la nivelul colostomelor: 2 prolapsuri si 7 stenoze

Majoritatea acestor complicatii au aparut la cateva saptamani sau luni dupa interventia principala (cu exceptia eventratiilor paracicatriceale) si au necesitat reinterventii chirurgicale cu variate grade de complexitate (de la simpla recalibrare a colostomei pana la viscerolize laborioase in cazul ocluziilor prin bride ileale).

Nu s-au inregistrat decese perioperatorii sau in perioada postoperatorie de urmarire.

2.2.4. Distributia in functie de parametrii anatomo-patologici analizati

A. Localizarea tumorii

Localizarea tumorii este principalul factor ce determina alegerea sau abandonarea unei interventiei chirurgicale conservatoare a aparatului sfincterian anal. In mod clasic se considera ca tumorile rectale inferioare nu se preteaza la chirurgia conservatoare, insa posibiltatile curente au schimbat aceasta conceptie. In prezent, chiar si unele tumori situate la 2 cm de sfincterul anal sunt rezecabile fara pierderea functiei naturale de defectatie, practicandu-se anastomoze colo-rectale joase, colo-anale (executate transanal si manual) sau anastomoze pull-through. Majoritatea acestor tehnici necesita insa sutura mecanica a transei de anastomoza, deoarece varianta manuala, clasica este foarte dificila din punct de vedere tehnic.

In lotul studiat au predominat tumorile de rect inferior, care reprezinta aproape jumatate din totalul acestora (67 cazuri – 49,26%). Acestea se asociaza cu simptomatologie mai putin severa si cu o prezentare tardiva la medic, in stadii avansate, obligand chirurgul sa opteze pentru rezectie abdomino-perineala in aproape toate cazurile. Conversiv, tumorile de rect superior, mai “zgomotoase” din punct de vedere clinic, reprezinta 22,05% din cazuri (30 pacienti), majoritatea covarsitoare a lor pretandu-se la rezectii anterioare tip Dixon. Tumorile rectale medii reprezinta 28,67% cazuri (39 pacienti), fiind tratate in mare parte prin rezectii abdomino-perineale tip Miles. Asadar, predominanta tumorilor rectale inferioare si prezentarea tardiva la medic ar putea reprezenta motivele pentru care rezectiile abdomino-perineale predomina in acest lot de studiu (90 pacienti – 66,17%).

Figura de mai jos (Figura X) ilustreaza distanta in centimetri fata de orificiu anal extern a marginii inferioare a tumorilor. Este important de subliniat faptul ca aceste tumori se intind adeseori pe o lungime considerabila, astfel incat se pot intalni tumori rectale medii sau joase care sa ajunga pana la jonctiunea recto-sigmoidiana, respectiv tumori de rect superior care sa invadeze in sens caudal si sa prolabeze prin canalul anal.

B. Caracteristicile macroscopice

Dupa rezectia piesei chirurgicale, tumorile au fost trimise la diverse clinici de anatomie patologica pentru stabilirea caracteristicilor macro – si microscopice ale acestora, a gradului de invazie si (in cateva cazuri) a profilului lor imunohistochimic si genetic. Pe baza buletinelor histopatologice s-a putut face o caracterizare macroscopica a tumorilor (Figura X), din care se observa predominanta tumorilor bine-consolidate, cu consistenta dura si culoare cenusiu-galbuie (113 cazuri) fata de cele friabile, sangerande (23 cazuri). Se observa o predominanta a formelor ulcerate si ulcero-vegetante (94 cazuri), cu grad mare de malignitate; aceasta este o neconcordanta cu datele obtinute din clasificarea gradului de diferentiere celulara, unde predomina tipul G2 (moderat diferentiat – 108 cazuri). Formele stenozante (39 cazuri) s-au intalnit mai des printre tumorile de rect superior. Alte modificari sunt reprezentate de prezenta ariilor intinse de necroza (40 cazuri), a microcalcificarilor si microcretificarilor (24 cazuri) si a infiltratului limfocitar peritumoral (12 cazuri), care se asociaza cu o regresie tumorala semnificativa si un prognostic bun conform mai multor studii.

In cinci cazuri s-a observat regresia tumorala completa (de la stadiul II la stadiul 0 – tumora in situ), tumora primara nemaifiind decelabila. Aceste cazuri coincid cu regresia tumorala completa de tip R1, care va fi abordata in subcapitolele ce urmeaza.

C. Gradul de infiltrare a peretelui intestinal

Gradul de infiltrare a peretelui intestinal dupa radioterapie preoperatorie este un marker prognotic de o deosebita importanta, stand la baza tuturor sistemelor de stadializare si reprezentand parametrul principal al stadializarii Dukes. Se cunoaste faptul ca interesarea seroasa este un factor prognostic nefavorabil independent in neoplasmul rectal [37].

In lotul studiat, cele mai multe tumori invadeaza partial sau aproape total musculara rectala (73 cazuri – 53,67%), urmate fiind de tumorile ce invadeaza seroasa (49 cazuri – 36,02%).

D. Infiltratia carcinomatoasa peritumorala in marginile de rezectie longitudinale si circumferentiale

Caracterul de radicalitate al unei interventii oncologice este atestat de marginile de rezectie longitudinale si circumferentiale, care trebuie sa fie indemne (in mod ideal la 2 cm de tumora si in mod obligatoriu la 5 cm de acesta). Pentru asigurarea unei margini de rezectie longitudinale suficiente, se recomanda pastrarea unei margini distale de minim 1-2 cm, Pentru asigurarea unei margini de rezectie circumferentiale adecvate, se recomanda o excizie mezorectala cat mai cuprinzatoare, ocolind insa plexurile nervoase hipogastrice inferioare pentru a lasa nemodificate functiile urogenitale [37].

In lotul studiat, majoritatea interventiilor au fost realmente radicale (126 cazuri – 92,64%), avand marginile fie perfect indemne (91 cazuri – 66,91%), fie afectate de inflamatie cronica (35 cazuri – 25,73%). Doar 10 pacienti (7,35%) u avut margini indemne din punct de vedere histopatologic, acest fapt corelandu-se puternic cu un prognostic negativ.

Marginile de rezectie circumferentiale (implicand mai ales tesutul adipos perirectal) trebuie sa fie evaluate la fel de atent ca marginile longitudinale, fiind un factor important de predictie a recurentelor locale. Limita de siguranta oncologica = 1 mm Infiltrarea tumorala a MRC (la 1 mm de tumora) este privit drept incomplet excizate [37]. In lotul studiat, marginile de rezectie circumferentiale au fost indemne in 113 cazuri (83,08%) si infiltrate tumoral in 23 de cazuri (16,91%) .

E. Grading-ul histologic

Cel mai important parametru pentru evaluarea cancerelor rectale este reprezentat de configuratia tubulara: absenta tubulilor defineste o tumora slab diferentiata. Grading-ul histologic exprima gradul de diferentiere al celulelor unei tumori maligne, fiind util atat ca factor de prognostic, cat si in nuantarea etapelor terapiei multimodale [37]. In studiul de fata, corelatia dintre regresia tumorala postradica si grading-ul histologic reprezinta punctul focal al studiului.

Pentru evaluarea neoplasmelor rectale din lotul curent s-a apelat la sistemul de clasificare pe patru nivele dezvoltat de Broders in 1935 [37]:

G1 – peste 75% din celule sunt diferentiate (bine diferentiate)

G2 – peste 50% din celule sunt diferentiate (moderat diferentiate)

G3 – sub 50% din celule sunt diferentiate (slab diferentiate)

G4 – sub 25% din celule sunt diferentiate (tumori nediferentiate sau anaplazice)

In lotul studiat sunt predominante tumorile moderat diferentiate (G2) – 108 cazuri (79,41%), iar tumorile bine-diferentiate (G1) si slab diferentiate se gasesc aici in procente asemanatoare (G1 – 11,76% si G3 – 8,82%). Tumorile anaplazice (G4) au in general un prognostic foarte prost, iar pacientii cu un astfel de diagnostic histologic au fost exclusi din lotul de studiu.

F. Imunohistochimie si genetica

Markerii imunohistochimici si eventualele modificari genetice caracteristice procesului neoplazic pot fi si ei corelabili atat cu caracteristicile macro- si microscopice ale tumorii, cat si cu regresia tumorala postradica si evolutia bolii. Din punct de vedere terapeutic, tumorile colorectale EGFR-pozitive sunt eligibile pentru imunoterapie cu anticorpi monoclonali (Cetuxizumab, Bevacizumab), avand un raspuns bun la terapie, mai ales in stadiile avansate ale procesului neoplazic. Costul ridicat al elaborarii profilului imunohistochimic si genetic celular este insa prohibitiv pentru multi pacienti, avand in vedere ca neoplasmul rectal apare mai ales dupa varsta de 60 de ani, cand multi pacienti sunt deja pensionari.

Doar trei pacienti din lotul studiat au beneficiat de dozarea markerilor imunohistochimici si de determinarea multatiilor genetice. Acest numar este evident nesemnificativ statistic, motiv pentru care acesti pacienti vor fi prezentati mai jos sub forma Tabelului X (studii de caz):

2.2.5. Distributia in functie de stadiul neoplasmului rectale

A. Stadiul TNM preradioterapie

Stadializarea preoperatorie dupa sistemul TNM reprezinta unul dintre parametrii esentiali studiati, in functie de care se va defini regresia tumorala postradica. Ea se face coroborand datele imagistice obtinute prin tomografie computerizata acompaniata in unele cazuri de rezonanata magnetica nucleara. Conform criteriilor de selectie, in lotul actual nu au intrat decat pacienti cu neoplasm rectal stadiile II si III. Aceste doua stadii se traduc astfel in sistemul TNM:

Cei mai numerosi pacienti apartin stadiului II (89 cazuri – 65,44%), restul de 47 cazuri (34,55%) apartinand stadiului III (Figura X). In Figura Y se observa distributia pacientilor pe fiecare substadiu in parte, majoritatea apartinand stadiului cT3N0M0 (79 cazuri).

B. Stadiul TNM postradioterapie

Stadializarea TNM postoperatorie se face conform piesei de rezectie de catre medicul anatomo-patolog, fiind completata de datele imagistice care confirma sau infirma prezenta metastazelor la distanta. Numarul mediu de limfonoduli per piesa operatorie a fost de 13,86 (±0,8), acoperindu-se astfel recomandarea anatomo-patologica de a examina cel putin 12 limfonoduli per piesa pentru a se putea stabili cu acuratete stadializarea pN0, pN1 sau pN2.

In urma regresiei tumorale postradice, distributia pe stadii TNM este complet schimbata fata de varianta preradioterapeutica. Pe langa stadiile II si III, apar pacienti cu tumori stadiile 0 si I, dovedind faptul ca regresia postradica este reala si extrem de eficienta in unele cazuri. Ca o consecinta directa a excluderii pacientilor cu neoplasm rectal stadiul IV din studiu, nu exista nici in clasificarea aceasta pacienti care sa se incadreze in acest stadiu, deoarece timpul de la prima stadializare pana la interventia chirurgicala nu a fost destul de lung pentru a fi evaluati din nou pentru prezenta metastazelor.

Cei mai multi pacienti au tumori postradice stadiul I (64 cazuri – 47,05%), urmati fiind de doua categorii aproximativ egale: stadiul II (34 cazuri – 25%) si stadiul III (24,26%). Cinci pacienti (3,67%) au avut o regresie completa a tumorii pana la Tis, intrand asadar in stadiul 0 (Figura X).

In Figura Y se observa distributia pacientilor pe fiecare substadiu in parte, majoritatea apartinand stadiului pT2N0M0 (58 cazuri).

C. Stadiul Dukes

In urma examinarii tumorilor de catre echipa de anatomie patologica s-a putut face si o clasificare in functie de sistemul de stadializare Dukes. Relativa simplitate a acestui sistem, cat si folosirea lui pe scara larga sunt motivele mentinerii in uz a stadializarii Dukes, in pofida numeroaselor sale dezavantaje, printre care se numara [37]:

isi pierde valoarea prognostica atunci cand limfonodulii nu pot fi evaluati

nu ofera suficiente informatii pentru a permite chirurgului sa urmeze o strategie conservatoare in siguranta

nu ia in consideratie interesarea peritoneala de catre tumora

nu separa pacientii cu invazia altor organe de celelalte grupe

Din aceste motive se recomanda utilizarea in paralel a sistemului TNM de stadializare si corelarea informatiilor obtinute pe aceste doua cai.

In lotul studiat (Figura X), cei mai multi pacienti au avut tumori postradice stadiul Dukes B1 (52 cazuri – 38,23%) sau B2 (37 cazuri – 27,20%). Urmeaza tumorile stadiul C1 (12 cazuri – 8,82%) si C2 (19 cazuri – 13,97%). Cei mai putini pacienti au tumori stadiului Dukes A (14 cazuri – 1,47%), aceasta fiind singura grupa cu prognostic solid de vindecare.

2.2.6. Distributia in functie de regresia tumorala postradica

Regresia tumorala postradica reprezinta parametrul-cheie al acestui studiu. Ea se estimeaza comparand stadializarea si imagistica preoperatorie cu stadializarea si aspectul piesei postoperatorii, aplicandu-se evident doar in cazul pacientilor care au urmat radioterapie preoperatorie. Regresia tumorala postradica se clasifica dupa sistemul propus de Bozetti in 1996 [47], [48], fiind impartita in urmatoarele categorii:

R1 (regresie totala) – absenta celulelor neoplazice

R2 (regresie aproape totala) – celule reziduale neoplazice

R3 (regresie partiala) – fibroza postradica este mai extinsa decat tumora reziduala

R4 (regresie insuficienta, tumori non-responsive) – tumora reziduala este mai mare decat fibroza postradica

R5 (regresie absenta) – tumori identice pre- si postradioterapie

Aspectul macroscopic al unor piese de rezectie ce prezinta variatele grade de regresie postradica poate fi observat in imaginile de la nivelul Plansei 4, aflata pe pagina urmatoare.

In lotul studiat (Figura X), regresia tip R2 este predominanta (78 cazuri – 57,35%), urmand apoi cazurile cu regresie inexistenta R5 (29 cazuri – 21,32%). Celelalte grupe de regresie sunt mai slab reprezentate: 5 cazuri (3,67%) cu regresie totala (R1), 11 cazuri (8,08%) cu regresie partiala (R3) si 13 cazuri (9,55%) cu regresie insuficienta (R4). Avand in vedere faptul ca regresia partiala (R2) este predominanta, iar gradul de diferentiere histologica G2 este si el predominant, relatia statistica dintre acesti doi parametri urmeaza a fi investigata pe larg in capitolul urmator.

2.2.7. Distributia in functie de evolutia bolii neoplazice

Parametrul final investigat este reprezentat de evolutia bolii neoplazice ca o masura a prognosticului pacientilor din lotul studiat (Figura X). Majoritatea pacientilor (126 cazuri – 92,64%) au fost urmariti pe o perioada de minim 12 si maxim 48 de luni de la diagnosticul neoplasmului de rect, restul de 11 persoane (8,08%) nemaivenind la control, fiind astfel declarati “pacienti neurmariti”. Dintre cazurile urmarite, 86 pacienti (63,23%) au avut o evolutie favorabila, definita ca absenta continuarii evolutiei bolii, recidivelor locale si a metastazelor la distanta. Celelalte persoane (Figura Y) au dezvoltat fie recidive locale (23 cazuri), fie metastaze hepatice (16 cazuri) sau pulmonare (4 cazuri). Aceste date demonstreaza un prognostic optimist pentru numerosi pacienti si reprezinta un argument in plus in favoarea terapiei oncologice multimodale a neoplasmului rectal.

CAPITOLUL 3

Rezultate

3.1. Corelatii intre parametrii studiati

3.1.1. Analizarea regresiei tumorale postradice in functie de gradul de diferentiere histologica

Tabelul de mai sus reprezinta o corelatie intre regresia tumorala postradica si gradul de diferentiere histologica. Se observa ca:

tumorile bine-diferentiate (G1) sunt reactive la radioterapie: 75% dintre pacientii din aceasta grupa prezinta regresie partiala (R2)

tumorile moderat-diferentiate (G2) sunt mai heterogene in privinta reactivitatii la radioterapie:

59,25% prezinta regresie totala (R1) sau partiala (R2)

23,18% nu prezinta regresie (R5)

tumorile slab-diferentiate (G3) au in mod surprinzator o reactie la fel de buna la radioterapie ca tumorile G1: 58,33% prezinta regresie R2

Datele de mai sus plaseaza ipoteza centrala a acestui studiu intr-o lumina incerta. Pe de-o parte, tumorile bine-diferentiate au un raspuns extrem de bun la radioterapie, involuand in peste trei sferturi din cazuri. Pe cealalta parte, tumorile moderat- si slab-diferentiate au o un nivel de raspuns la radioterapie aproape identic: 59,25% (G2) versus 58,33% (G3). Mai mult, o subcategorie semnificativa a tumorilor moderat-diferentiate (23,18%) sunt complet neresponsive la radioterapie. Din acest motiv, investigarea corelatiei statistice dintre aceste doua categorii utilizand odds ratio devine obligatorie.

3.1.2. Analizarea relatiei dintre raspunsul la radioterapie si stadiul initial al bolii neoplazice

Tabelul de mai sus reprezinta o corelatie intre regresia tumorala postradica si stadiul initial al bolii neoplazice. Se observa ca:

67,41% dintre pacientii cu neoplasm rectal stadiul II au avut un raspuns bun la radioterapie, prezentand regresie totala (R1) sau partiala (R2)

49% dintre pacientii cu neoplasm rectal stadiul III au prezentat regresie totala (R1) sau partiala (R2)

Datele de mai sus subliniaza eficienta stadializarii TNM in a estima raspunsul la radioterapie si . Astfel, pacientii cu neoplasm rectal stadiul III (i.e care prezinta adenopatii in statiile ganglionare) au un raspuns la radioterapie mult mai slab decat cei fara metastaze ganglionare (stadiul II). Asadar, raspunsul la radioterapie se coreleaza in mod direct cu stadiul initial al bolii neoplazice.

3.1.3. Analizarea raporului dintre regresia postradica, gradul histologic si evolutia bolii

Tabelul alaturat ilustreaza raportul dintre raspunsul la radioterapie, gradul de diferentiere celulara si progresul post-terapeutic. Se observa ca:

in cazul tumorilor bine- si moderat-diferentiate cu regresie postradica totala (R1) sau partiala (R2), evolutia este in cele mai multe cazuri favorabila

regresia incompleta (R3, R4, R5), ca si grading-ul histologic scazut sunt asociate cu progresia catre metastaze

absenta regresiei predispune catre recidive locale, dar nu catre metastaze la distanta

3.2. Analizarea rezultatelor folosind odds ratio

Datele colectate din studiile retrospective pe serii de cazuri nu permit calcularea directa a riscului relativ, motiv pentru care este recomandata folosirea odds ratio (OR). Acesta estimeaza riscul relativ ca o masura a gradului de asociere dintre expunere si problema de sanatate studiata [45].

In studiile pe serii de cazuri, nu se porneste de la expunere catre efect, ci invers: se porneste de la un grup de indivizi

Intr-un tabel de contingenta uzual (Tabelul X), odds ratio se calculeaza raportand probabilitatea efectului in randul celor expusi la probabilitatea efectului in randul neexpusilor. Astfel:

Odds ratio (OR) = (a x d) / (b x c)

Un OR mai mare decat 1 sugereaza ca riscul pentru problema de sanatate este crescut daca participantul la studiu a fost expus, pe cand un OR mai mic decat 1 sugereaza ca expunerea are un rol protector, riscul pentru problema de sanatate fiind mai mic daca participantul la studiu a fost expus.

Intervalul de incredere (“confidence interval”, CI) pentru OR se calculeaza cu formula CI = OR (1±z/x), unde z este o variabila normala, iar x = sqr (x2), unde:

x2 = [(t-1) x (a x d – b x c)2] / (n1 x n0 x m1 x m0)

3.3. Analiza stratificata a corelatiei dintre regresia tumorala postradica si anumiti parametri studiati

3.3.1. Validarea statistica a corelatiei intre diversi parametri si regresia postradica

Analiza stratificata a corelatiei dintre parametrii studiati si regresia postradica a demonstrat singurele asocieri valide din punct de vedere statistic tin de localizarea tumorii la nivelul rectului si de interesarea seroasei, ambele corelandu-se cu o regresie tumorala mai scazuta. Gradul de regresie influenteaza in mod cert evolutia bolii, insa este nevoie de un lot mai mare de pacienti pentru ca aceasta asociatie sa capete semnificatie statistica. Chimioterapia neoadjuvanta nu pare sa influenteze raspunsul tumorii la radioterapie, insa rezultatul nu are semnificatie statistica (p=-0,5).

3.3.2. Validarea statistica a corelatiei dintre factorii favorizanti ai regresiei postradice si evolutia bolii

Analiza stratificata a corelatiei dintre factorii favorizanti ai regresiei tumorale postradice si evolutia favorabila a bolii regresia postradica a demonstrat singurele asocieri valide din punct de vedere statistic

sunt cele dintre evolutie si localizarea tumorii la nivelul rectal superior, interesarea seroasei (ambele influentand negativ prognosticul) si prezenta tesutului perirectal indemn (care influenteaza pozitv prognosticul). Acesta din urma reprezintafactorul cu cea mai puternica putere prognostica dintre toti parametrii analizati, reprezentand un argument pentru importanta exciziei corecte a tesutului adipos perirectal si a mezorectului.

CAPITOLUL 4

Discuții și concluzii

Conform studiului prezent si a celor mai recente lucrari de specialitate, incidenta cancerului de rect in tara noastra este in crestere, atingand cifrele din tarile occidentale. Cancerul rectal ramane apanajul persoanelor de peste 50 de ani, avand un varf de incidenta in decada a sasea de viata. Lipsa activitatii fizice, fumatul, dar mai ales consumul de alimente cu continut bogat in proteine de origine animala, grasimi nesaturate si alti procarcinogeni, asociate cu o dieta saraca in fibre vegetale si si uleiuri nesaturate au condus la aparitia neoplaziilor, in general, si a cancerului de rect, in particular.

In ciuda progreselor facute in privinta metodelor de diagnostic, prezentarea la medic se face in stadii avansate ale bolii, facand adesea imposibila vindecarea completa. Se cunoaste ca prognosticul este cu atat mai bun cu cat cancerul este diagnosticat si tratat intr-o faza cat mai precoce. De aceea, trebuie acordata o atentie crescuta educatiei sanitare a populatiei in scopul preventiei si diagnosticarii in stadiile incipiente. In programele de screening pentru cancer colorectal, testele importante sunt colonoscopia si/sau rectosigmoidoscopia, atat timp cat sunt folosite de personal medical experimentat, dupa protocoale bine stabilite.

Suspiciunea clinica de cancer rectal apare in prezenta unei simptomatologii nespecifice, ce cuprinde tulburari de tranzit, glere, rectoragii, astenie, dureri abdominale si o scadere semnificativa in greutate intr-un timp scurt. Confirmarea suspiciunii se face conform unui protocol de investigatii clinice si paraclinice, dintre care colonoscopia reprezinta “standardul de aur”, avand o fidelitate diagnostica completa si oferind posibilitatea de a detalia localizarea, gradul de invazie si forma anatomo-patologica.

Strategiile actuale de tratament au fost extinse in trecutul apropiat pentru a include radio- si chimioterapia neoadjuvanta. Impedimentul cel mai mare in aplicarea acestor terapii il reprezinta insa prezentarea tardiva la medic, bolnavii ajungand adeseori in stadii avansate in care aceasta nu mai aduce beneficii semnificative. Tratamentul neoadjuvant amelioreaza starea bolnavilor pe termen scurt in ceea ce priveste supravietuirea la un an sau aparitia recidivelor locale, insa prognosticul pe termen lung depinde de precocitatea diagnosticului si de radicalitatea interventiei chirurgicale. Se remarca o tendinta in crestere a utilizarii procedeelor chirurgicale de conservare a aparatului sfincterian, fara a afecta insa intenta de radicalitate.

Procedeele cel mai frecvent utilizate in chirurgia rectala sunt reprezentate de amputatia de rect tip Miles si operatia Dixon. Studii recente au demonstrat ca atat timp cat se mentin principiile de siguranta oncologica (1 cm), nu exista o diferenta majora de prognostic si speranta de viata intre cele doua interventii.Excizia totala a mezorectului ramane inca de actualitate, punandu-se insa accentul pe principiul mentinerii plexurilor hipogastrice inferioare pentru a evita o serie de complicatii urogenitale.

Factorii majori care influenteaza rezultatul dupa chirurgia cancerului de rect includ caracteristicile histologice ale tumorii, stadiul bolii si calitatea interventiei chirurgicale (i.e. asigurarea unor margini de rezectie longitudinale si circumferentiale indemne). Dintre acestea, marginea de rezectie circumferentiala este cea care trebuie privita cu cea mai mare atentie, deoarece asocierea dintre tesutul adipos perirectal indemn si evolutia favorabila a bolii este foarte puternica.

Aprecierea sperantei de viata a unui pacient cu cancer colorectal este dificila chiar si in prezenta tuturor datelor clinice si de laborator. Printre cei mai importanti factori de prognostic se numara stadiul TNM preoperator, tipul histopatologic tumoral, gradul inalt de diferentiere celulara (G1, G2), integritatea marginilor de rezectie si gradul de regresie tumorala postradica. Desi pentru studierea lor ar fi necesare tehnici moderne si costisitoare, markerii moleculari tumorali au un rol din ce in ce mai apreciat de catre cercetatori in estimarea riscului de recidiva si diseminare neoplazica, cat si a ratei de raspuns la tratamentul oncologic. Astfel, aceeasi tumora de rect, cu aceeasi localizare, ar putea in viitor sa necesite atitudini terapeutice distincte la doi pacienti diferiti, deoarece factorii de prognostic sunt multipli si variati, influentand direct solutiile terapeutice si evolutia ulterioara.

Pozitia anatomica a rectului favorizeaza aplicarea radioterapiei locale, deoarece campul iradiat se poate restange doar la nivel rectal, concentrand razele asupra tumorii si evitand astfel afectarea altor organe, particularmente a intestinului subtire. Intrand in contact direct cu polul inferior al tumorii, exista posibilitatea reducerii marginii inferioare de securitate oncologica si implicit numarul de operatii conservatoare. Printre dezvantajele radioterapiei neoadjuvante se numara riscul de diseminare neoplazica iatrogena, intarzierea tratamentului chirurgical si inexistenta unor dovezi certe cu privire la categoriile de pacienti care ar deriva cel mai mare beneficiu de pe urma radioterapiei [48].

Efectele tumoricide ale radioterapiei tin de inducerea apoptozei celulare prin cresterea nivelului local de radicali liberi de oxigen, dar si de scaderea aportului de sange catre patul tumoral prin fibroza si hialinizarea peretelui arterial tumoral. Se poate considera asadar ca radioterapia este un inhibitor indirect al angiogenezei tumorale, care este la randul ei un factor de prognostic negativ corelat cu cresterea frecventei recidivelor tumorale locale si a diseminarii la distanta a procesului neoplazic [48].

Faptul ca includerea radioterapiei neoadjuvante in planul terapeutic al pacientilor cu carcinoame rectale stadiile II si III duce la scaderea ratei recurentelor si aparitiei metastazelor este deja bine-cunoscut. Majoritatea protocoalelor nationale si internationale includ aceasta etapa, iar pacientii inclusi in studiul de fata nu au facut exceptie. Aproximativ 60% dintre pacientii investigati au prezentat regresia tumorala totala (R1) sau partiala (R2), procentul fiind mai mare in cazul pacientilor ce s-au prezentat initial cu tumori stadiul II.

Corelatia dintre regresia tumorala si gradul de diferentiere celulara ramane inca neclara. Desi alte studii[48] au demonstrat o asociere intre cele doua (regresie tumorala semnificativa in cazul majoritatii pacientilor cu adenocarcinoame rectale G1 si G2 versus aproape absenta la cei cu tumori G3), in studiul de fata regresia a fost prezenta in proportii mari pentru toate cele trei grade. Acest rezultat se datoreaza cel mai probabil discrepantei numerice dintre grupul G2 (108 cazuri) si celelalte doua grupuri realtiv egale: G1 (16 cazuri) si G3 (12 cazuri). Acesta discrepanta poate fi la randul ei efectul hazardului sau al variabilitatii criteriilor de diagnostic. Tumorile G2 sunt definite drept tumori ce au peste 50% dintre celule diferentiate, insa cuantificarea aceasta nu se face printr-o metoda obiectiva (cum ar fi citometria in flux) , ci dupa evaluarea subiectiva a medicului anatomo-patolog. Aflandu-se la mijloc intre tumorile bine-diferentiate si cele slab-diferentiate, diagnosticul de tumora moderat-diferentiata poate fi si rezultatul incertitudinii in cazurile borderline, explicand astfel preponderenta acestor cazuri. Variabilitatea interpretarii acestei scale ar putea fi eliminata prin introducerea unui scor al angiogenezei tumorale [48], care apoi sa fie corelat nu numai cu regresia postradica, ci si cu alti parametri. Discrepanta numerica ar fi putut fi atenuata daca in celelalte doua gupuri ar fi existat un numar semnificativ statistic de pacienti. Din acest motiv, o solutie a acestei dileme ar putea fi replicarea studiului de fata pe un lot destul de mare de pacienti astfel incat corelatia dintre cele doua sa fie semnificativa statistic (p < 0,05).

In ceea ce priveste urmarirea pe termen lung a cazurilor, se poate intui ca tumorile bine-diferentiate (G1) si moderat-diferentiate (G2) cu regresie postradica buna vor avea o evolutie favorabila in cele mai mutle cazuri. Asocierea de mai sus nu este corelata cu recidivele locale si nu are nici o influenta asupra dezvoltarii metastazelor la distanta. Regresia incompleta (R3-R5) si gradul de diferentiere scazut (G3) sunt asociate cu progresia catre metastaze la distanta, pe cand absenta regresiei predispune catre recidive locale. Aceste rezultate sunt in concordanta cu literatura de specialitate [48], [52].

Cea mai buna cuantificare a potentialului agresiv al unui neoplasm rectal este investigarea genei p53 pentru mutatii. Mutatiile p53 sunt asociate cu un raspuns modest la polichimioterapie si un prognostic rezervat [48]. In lotul studiat, doar un pacient care a beneficiat de analiza imunohistochimica a tumorii sale avea o mutatie in gena p53, el avand insa o evolutie favorabila. O varianta mai convenabila a estimarii agresiunii procesului neoplazic local ar putea fi deteminarea nivelului matrix-metaloproteinazelor prin tehnici de imunohistochimie, fluorescenta sau Western Blot, insa exista la acest moment prea putine studii in acest sens pentru a se putea trage o concluzie valida. O alta gena a carei investigatie ar putea nuanta prognosticul pacientilor este K-ras, asociata cu o rata mai mare a recurentelor si o mortalitate mai mare [48].

Dintre asocierile analizate statistic folosind odds ratio, sunt semnificative urmatoarele:

regresia postradica scade pe masura ce se avanseaza catre jonctiunea recto-sigmoidiana, tumorile aflandu-se insa intotdeanua sub acest nivel (este cunoscut faptul ca tumorile de jonctiune recto-sigmoidiana nu au indicatie de radioterapie neoadjuvanta deoarece sunt putin responsive la aceasta); aceste tumori se asociaza de asemenea mai frecvent decat tumorile de rect mediu si inferior cu progresul catre recidive locale si/sau metastaze la distanta

asocierea dintre regresia tumorala scazuta si stadiile TNM avansate, particularmente in cazul tumorilor ce invadeaza seroasa, ce se asociaza la randul lor cu o evolutie proasta (fapt confirmat de datele din literatura)

4.3. Concluzii

1. Cancerul rectal prezinta o incidenta in crestere, care corelata cu gravitatea bolii demonstreaza de ce aceasta afectiune reprezinta in continuare o grava problema de sanatate.

2. Cancerul rectal este cel mai frecvent intalnit in decada a sasea de viata, desi se observa o continua crestere a incidentei in randul tinerilor.

3. Colonoscopia efectuata in fata unui tablou clinic sugestiv sau implementarea unor programe de screening pentru populatia afalata la risc ar putea sa creasca sansele depistarii cancerului de rect in faze timpurii, cu potential de vindecare.

4. Sistemul TNM are numeroase avantaje in comparatie cu celelalte sisteme de stadializare, motiv pentru care acesta ramane in continuare utilizat pe scara larga pe plan international, asigurand o unitate in ceea ce priveste interpretarea deciziilor terapeutice.

5. Procedeele chirurgicale cel mai frecvent utilizate in chirurgia cancerului de rect sunt reprezentate de rezectia abdomino-perineala tip Miles (care presupune sacrificarea aparatului sfincterian anal) si rezectia rectala anterioara tip Dixon (conservatoare). Se remarca o tendinta in crestere a utilizarii procedeelor chirurgicale de conservare a aparatului sfincterian, dispozitivele de sutura mecanica favorizand aceasta evolutie.

6. Conditia obligatorie oricarei interventii oncologice este obtinerea vizei curative, iar siguranta oncologica nu trebuie compromisa din dorinta de a efectua un procedeu chirurgical salvator de sfincter cu orice pret.

7. Factorul major care influenteaza regresia tumorala postradica este stadiul TNM pre-radioterapie.

8. Pacientii cu tumori rectale superioare dezvolta mai rapid simptome digestive si se prezinta mai devreme la medic, insa au un prognostic mai prost.

8. Asocierea dintre gradul de diferentiere histologica si regresia tumorala postradica ramane inca sub semnul intrebarii, desi evolutia este favorabila in cazul tumorilor bine- si moderat-diferentiate cu regresie totala (R1) sau partiala (R2). Este necesara extinderea studiului pe un lot mai mare de pacienti pentru a stabili cu certitudine masura in care gradul de diferentiere influenteaza regresia tumorala postradica.

9. Regresia incompleta (R3, R4, R5), ca si grading-ul histologic scazut (G3) sunt asociate cu progresia catre metastaze, pe cand absenta regresiei predispune la aparitia recidivelor locale.

10. Invazia neoplasmului rectal la nivelul seroasei se confirma a fi un factor asociat cu evolutia catre recidive locale si/sau metastaze la distanta (OR 0,42; p = 0,03), corelandu-se insa puternic negativ si cu regresia tumorala postradica (OR 0,11; p=0,005).

11. Obtinerea unei margini de rezectie cirumferentiale indemne este puternic asociata cu evolutia favorabila a cazului (OR 5,43, p = 0,0001)

IV. BIBLIOGRAFIE

1. Albu I., Radu G. – Anatomie clinica, editia a III-a revizuita si adaugita, Editura ALL, Bucuresti, 2007 – pg. 186 – 191

2. Diaconescu N., Rottenberg N., Niculescu V. – Ghid de anatomie practica, Editura Facla, Timisoara, 1988 – pg. 156 – 158

3. Papilian V. – Anatomia omului: Volumul 2 – Splahnologia, editia a XII-a, Editura ALL, Bucuresti, 2010 – pg. 3; 95-120

4. Ranga, V. – Anatomia omului: Volumul 3 – Tubul digestiv si glandele anexe. Splina., Editura Cerma, Bucuresti, 2006 – pg. 110-119

5. Andronescu A. – Anatomia dezvoltarii omului. Embriologie medicala, Editura Medicala, bucuresti, 1987 – pg. 29 – 30

6. Sandler T.W. – Langman’s Embriologie Medicala, editia a X-a, Editura Medicala “Callisto”, Bucuresti, 2008 – pg. 203 – 227

7. Anghelescu, V. – Embriologie umana normala si patologica, Editura Academiei Romane, Bucuresti, 1983 – pg. 161 – 190

8. Bareliuc L., Neagu N. – Embriologie umana normala si patologica, Editura Medicala, Bucuresti, 1987 – pg. 186 – 207

9. Lupu G., Draghia F., Draghia A., Negoi I., Negoi R. – Anatomie: Aparatul digestiv – Lucrari practice, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2010 – pg. 123 – 124; 142 – 156; 187

10. Filipoiu, F.M. – Lucrari practice de anatomie: Aparatul digestiv subdiafragmatic si splina, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2010 – pg. 94 – 103; 159; 164-165; 167-169

11. Abrahams, P.H., Hutchins, R.T., Marks Jr., S.C. – McMinn: Atlas de anatomia omului, editia a IV-a, Editura ALL, Bucuresti, 1999 – pg. 206-207; 228-246

12. Niculescu V., Mutusz P.L. – Vasele si nervii pelvisului si perineului, Editura Mirton, Timisoara, 1992 – pagini

13. Whitaker R.H., Borley, N.R. – Instant Anatomy, editia a II-a, Editura Blackwell Science, Oxford, 2000 – pg. 34 – 37, 54-57, 66-67, 74-75, 84-85, 126 – 133, muscles, 199-200 (ischio-anala, obturator, Alcock)

14. Moore K.L., Dalley A.F., Agur A.M.R. – Clinically Oriented Anatomy, editia a VI-a, Editura Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2010 – pg. 326 – 375; 402 – 438

15. Andronescu, A. – Anatomia dezvoltarii omului: Embriologie medicala, Editura Medicala, Bucuresti, 1987 – pg. 97 – 118

16. Guyton A.C., Hall J.E. – Textbook of Medical Physiology, Eleventh (International) Edition, Elsevier Saunders, 2006 – pg. 771-790

17. Walter J.B., Talbot, I.C. – Walter & Israel General Pathology, Editura Churchill Livingstone, New York, 1996 – pg. 425 – 501, 514 – 516

18. Costea R. – Aspecte clinice si epidemiologice in cancerul de rect, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2007

19. American Cancer Society – Colorectal Cancer Facts and Figures 2011-2013, Atlanta: American Cancer Society, 2011

20. Abreu M.H., Matos E., Pocas F.C., Rocha R., Pinto J. – Rectal Cancer – A Multidisciplinary Approach to Management, Editura InTech, 2011

21. Angelescu N., Popa F. – Caiete de tehnici chirurgicale – Volumul II, Editura Medicala, Bucuresti, 2010 – pg. 227 – 268

22. Popovici A. – Chirurgia colonului, rectului si canalului anal – Volumul I, Editura Medicala, Bucuresti, 2003 – pg. 33 – 35

23. Fulga I. – Farmacologie – Editura Medicala, Bucuresti, 2006 – pg. 520 – 591

24. Bratucu L.S., Vaida Al. – Anatomia clinica a peretelui abdominal antero-lateral – Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1986 – pg. 141 –

25. Caloghera, C. – Tratat de chirurgie de urgenta, editia a III-a, Editura Antib, Timisoara, 2003 – pg. 644 – 646, 670

26. Wittes R.E. – Manual of Oncologic Therapeutics – The Acute Abdomen in the Cancer Patient, Editura J.B. Lippincott, 1996

27. Dunn D.C., Rawlinson N. – Chirurgie – Diagnostic si tratament, editia a II-a, Editura Medicala via Blackwell Scientific Publications, 1995 – pg. 367-370

28. Schwartz G.K., Shah M.A. – Targeting the Cell Cycle: A New Approach to Cancer Therapy – J Clin Oncol 23:9408-9421 (2005)

29. Shackelford R.E., Kaufmann W.K., Paules R.S. – Cell Cycle Control, Checkpoint Mechanisms, and Genotoxic Stress – Environ Health Persp 107; Suppl 1:5-24 (1999)

30. Georgescu S.A. – Radiologie si imagistica medicala – Manual pentru incepatori, editia a doua, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2009 – pg. 133-175

31. Kirk R.M. – General Surgical Operations, Fifth Edition, Churchill Livingstone (Elsevier), 2006 – pg. 228 – 234, 245-252, 258-263

32. Lawrence P.F. – Essentials of General Surgery, Fourth Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2006 – pg. 305 – 333

33. Cotran R.S., Kumar V., Robbins S.L. – Robbins Pathological Basis of Disease, Fifth Edition, W.B. Saunders, 1994 – pg. 241 – 304

34. Bratucu E – Manual de chirurgie pentru studenti – Volumul 2, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2009 – pg. 571 – 572, 578 – 588

35. Boron W.F., Boulpaep E.L. – Medical Physiology – A Cellular and Molecular Approach, Updated-Edition, Elsevier, 2005 – pg. 879 – 890

36. American Joint Committee on Cancer – Staging Resources – Updated Cancer Staging Posters – Colon and Rectum (http://www.cancerstaging.org/staging/posters/colon24x30.pdf)

37. Mastalier, B. – Cancerul de rect, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2011

38. Laurie J.A. et al – Surgical Adjuvant Therapy of Large-Bowel Carcinoma: An Evaluation of Levamisole and the Combination of Levamisole and Fluorouracil, J Clin Oncol 7:1447-1456 (1989)

39. Moertel C.G. et al – Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report, Annals of Internal Medicine 122;5:321-326 (1995)

40. Harris J.E. et al – Adjuvant Active Specific Immunotherapy for Stage II and III Colon Cancer with an Autologus Tumor Cell Vaccine: Eastern Cooperative Oncology Group Study E5283, J Clin Oncol 18:148-157 (2000)

41. Perez C.A., Pajak T., Emami B., Hornback N.B., Tupchong L. – Randomized Phase III Study Comparing Irradiation and Hyperthermia with Irradiation Alone in Superficial Measurable Tumors, Am J Clin Oncol (CCT) 14(2):133-141, 1991

42. American Joint Committe on Cancer – AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition, Springer, New York, 2002

43. Ungley, H.G. – The Abdominoperineal Excision (Miles’ Operation), Proceedings of the Royal Society of Medicine, 36-38, 1959

44. Johnston L. – Colon and Rectal Cancer: A Comprehensive Guide for Patients & Families, First Edition, O’Reily Media, 2000

45. Spinei L, Stefanet S., Moraru C., Copcelea A, Boderscova L – Notiuni de baza de epidemiologie si metode de cercertare, Casa editoriala poligrafica Bons Offices, Chisinau, 2006 – pg.185-200

46. Baicus C. – Medicina bazata pe dovezi: Cum intelegem studiile, Editura Medicala, 2007 – pg. 57-59

47. Bozzetti F., Andreola S., Baratti D., Mariani L., Stani S.C., Valvo F., Spinelli P. – Preoperative Chemoradiation in Patients with Resectable Rectal Cancer: Results on Tumor Response. Ann Surg Oncol 2002 Jun, 9(5): 444-9

48. Marincas M., Cirimbei C., Prunoiu V., Eliescu A.L., Buzatu R., Stefan I., Bratucu E., Murarasu D., Puiu L., Mihalcea C. – Postradiotherapy Regression – A Prognostic Factor in Rectal Neoplasm. Chirurgia (2011) 106:753-758

49. National Comprehensive Cancer Network – NCNN Guidelines TM Version 2.2011

50. Marino M., Galluzzo P. – Estrogen Receptor β Mediates the Protective Effects of Edtrogen in Colorectal Cancer: Review Article. Cancer Therapy Vol 6, 149-162 (2008)

51. www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

52. Popa F., Bratucu M., Radu P. – Present and Future Tense in Operable Rectal Cancer” Chirurgia (Bucur) 2011; 106(1):11-6.

BIBLIOGRAFIE

1. Albu I., Radu G. – Anatomie clinica, editia a III-a revizuita si adaugita, Editura ALL, Bucuresti, 2007 – pg. 186 – 191

2. Diaconescu N., Rottenberg N., Niculescu V. – Ghid de anatomie practica, Editura Facla, Timisoara, 1988 – pg. 156 – 158

3. Papilian V. – Anatomia omului: Volumul 2 – Splahnologia, editia a XII-a, Editura ALL, Bucuresti, 2010 – pg. 3; 95-120

4. Ranga, V. – Anatomia omului: Volumul 3 – Tubul digestiv si glandele anexe. Splina., Editura Cerma, Bucuresti, 2006 – pg. 110-119

5. Andronescu A. – Anatomia dezvoltarii omului. Embriologie medicala, Editura Medicala, bucuresti, 1987 – pg. 29 – 30

6. Sandler T.W. – Langman’s Embriologie Medicala, editia a X-a, Editura Medicala “Callisto”, Bucuresti, 2008 – pg. 203 – 227

7. Anghelescu, V. – Embriologie umana normala si patologica, Editura Academiei Romane, Bucuresti, 1983 – pg. 161 – 190

8. Bareliuc L., Neagu N. – Embriologie umana normala si patologica, Editura Medicala, Bucuresti, 1987 – pg. 186 – 207

9. Lupu G., Draghia F., Draghia A., Negoi I., Negoi R. – Anatomie: Aparatul digestiv – Lucrari practice, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2010 – pg. 123 – 124; 142 – 156; 187

10. Filipoiu, F.M. – Lucrari practice de anatomie: Aparatul digestiv subdiafragmatic si splina, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2010 – pg. 94 – 103; 159; 164-165; 167-169

11. Abrahams, P.H., Hutchins, R.T., Marks Jr., S.C. – McMinn: Atlas de anatomia omului, editia a IV-a, Editura ALL, Bucuresti, 1999 – pg. 206-207; 228-246

12. Niculescu V., Mutusz P.L. – Vasele si nervii pelvisului si perineului, Editura Mirton, Timisoara, 1992 – pagini

13. Whitaker R.H., Borley, N.R. – Instant Anatomy, editia a II-a, Editura Blackwell Science, Oxford, 2000 – pg. 34 – 37, 54-57, 66-67, 74-75, 84-85, 126 – 133, muscles, 199-200 (ischio-anala, obturator, Alcock)

14. Moore K.L., Dalley A.F., Agur A.M.R. – Clinically Oriented Anatomy, editia a VI-a, Editura Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2010 – pg. 326 – 375; 402 – 438

15. Andronescu, A. – Anatomia dezvoltarii omului: Embriologie medicala, Editura Medicala, Bucuresti, 1987 – pg. 97 – 118

16. Guyton A.C., Hall J.E. – Textbook of Medical Physiology, Eleventh (International) Edition, Elsevier Saunders, 2006 – pg. 771-790

17. Walter J.B., Talbot, I.C. – Walter & Israel General Pathology, Editura Churchill Livingstone, New York, 1996 – pg. 425 – 501, 514 – 516

18. Costea R. – Aspecte clinice si epidemiologice in cancerul de rect, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2007

19. American Cancer Society – Colorectal Cancer Facts and Figures 2011-2013, Atlanta: American Cancer Society, 2011

20. Abreu M.H., Matos E., Pocas F.C., Rocha R., Pinto J. – Rectal Cancer – A Multidisciplinary Approach to Management, Editura InTech, 2011

21. Angelescu N., Popa F. – Caiete de tehnici chirurgicale – Volumul II, Editura Medicala, Bucuresti, 2010 – pg. 227 – 268

22. Popovici A. – Chirurgia colonului, rectului si canalului anal – Volumul I, Editura Medicala, Bucuresti, 2003 – pg. 33 – 35

23. Fulga I. – Farmacologie – Editura Medicala, Bucuresti, 2006 – pg. 520 – 591

24. Bratucu L.S., Vaida Al. – Anatomia clinica a peretelui abdominal antero-lateral – Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1986 – pg. 141 –

25. Caloghera, C. – Tratat de chirurgie de urgenta, editia a III-a, Editura Antib, Timisoara, 2003 – pg. 644 – 646, 670

26. Wittes R.E. – Manual of Oncologic Therapeutics – The Acute Abdomen in the Cancer Patient, Editura J.B. Lippincott, 1996

27. Dunn D.C., Rawlinson N. – Chirurgie – Diagnostic si tratament, editia a II-a, Editura Medicala via Blackwell Scientific Publications, 1995 – pg. 367-370

28. Schwartz G.K., Shah M.A. – Targeting the Cell Cycle: A New Approach to Cancer Therapy – J Clin Oncol 23:9408-9421 (2005)

29. Shackelford R.E., Kaufmann W.K., Paules R.S. – Cell Cycle Control, Checkpoint Mechanisms, and Genotoxic Stress – Environ Health Persp 107; Suppl 1:5-24 (1999)

30. Georgescu S.A. – Radiologie si imagistica medicala – Manual pentru incepatori, editia a doua, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2009 – pg. 133-175

31. Kirk R.M. – General Surgical Operations, Fifth Edition, Churchill Livingstone (Elsevier), 2006 – pg. 228 – 234, 245-252, 258-263

32. Lawrence P.F. – Essentials of General Surgery, Fourth Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2006 – pg. 305 – 333

33. Cotran R.S., Kumar V., Robbins S.L. – Robbins Pathological Basis of Disease, Fifth Edition, W.B. Saunders, 1994 – pg. 241 – 304

34. Bratucu E – Manual de chirurgie pentru studenti – Volumul 2, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2009 – pg. 571 – 572, 578 – 588

35. Boron W.F., Boulpaep E.L. – Medical Physiology – A Cellular and Molecular Approach, Updated-Edition, Elsevier, 2005 – pg. 879 – 890

36. American Joint Committee on Cancer – Staging Resources – Updated Cancer Staging Posters – Colon and Rectum (http://www.cancerstaging.org/staging/posters/colon24x30.pdf)

37. Mastalier, B. – Cancerul de rect, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2011

38. Laurie J.A. et al – Surgical Adjuvant Therapy of Large-Bowel Carcinoma: An Evaluation of Levamisole and the Combination of Levamisole and Fluorouracil, J Clin Oncol 7:1447-1456 (1989)

39. Moertel C.G. et al – Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report, Annals of Internal Medicine 122;5:321-326 (1995)

40. Harris J.E. et al – Adjuvant Active Specific Immunotherapy for Stage II and III Colon Cancer with an Autologus Tumor Cell Vaccine: Eastern Cooperative Oncology Group Study E5283, J Clin Oncol 18:148-157 (2000)

41. Perez C.A., Pajak T., Emami B., Hornback N.B., Tupchong L. – Randomized Phase III Study Comparing Irradiation and Hyperthermia with Irradiation Alone in Superficial Measurable Tumors, Am J Clin Oncol (CCT) 14(2):133-141, 1991

42. American Joint Committe on Cancer – AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition, Springer, New York, 2002

43. Ungley, H.G. – The Abdominoperineal Excision (Miles’ Operation), Proceedings of the Royal Society of Medicine, 36-38, 1959

44. Johnston L. – Colon and Rectal Cancer: A Comprehensive Guide for Patients & Families, First Edition, O’Reily Media, 2000

45. Spinei L, Stefanet S., Moraru C., Copcelea A, Boderscova L – Notiuni de baza de epidemiologie si metode de cercertare, Casa editoriala poligrafica Bons Offices, Chisinau, 2006 – pg.185-200

46. Baicus C. – Medicina bazata pe dovezi: Cum intelegem studiile, Editura Medicala, 2007 – pg. 57-59

47. Bozzetti F., Andreola S., Baratti D., Mariani L., Stani S.C., Valvo F., Spinelli P. – Preoperative Chemoradiation in Patients with Resectable Rectal Cancer: Results on Tumor Response. Ann Surg Oncol 2002 Jun, 9(5): 444-9

48. Marincas M., Cirimbei C., Prunoiu V., Eliescu A.L., Buzatu R., Stefan I., Bratucu E., Murarasu D., Puiu L., Mihalcea C. – Postradiotherapy Regression – A Prognostic Factor in Rectal Neoplasm. Chirurgia (2011) 106:753-758

49. National Comprehensive Cancer Network – NCNN Guidelines TM Version 2.2011

50. Marino M., Galluzzo P. – Estrogen Receptor β Mediates the Protective Effects of Edtrogen in Colorectal Cancer: Review Article. Cancer Therapy Vol 6, 149-162 (2008)

51. www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php

52. Popa F., Bratucu M., Radu P. – Present and Future Tense in Operable Rectal Cancer” Chirurgia (Bucur) 2011; 106(1):11-6.