Perspective ale Tumorilor Cutanate
Studii privind incidenta, angiogeneza si histogeneza unor tumori cutanate
LISTA DE PUBLICAȚII
Articole in extenso
1. Ciortea D, Jung I, Gurzu S, Kovecsi A, Turdean S. Correlation of angiogenesis with other immunohistochemical markers in cutaneous basal and squamous cell carcinomas. Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2014. 55(4). In press. Impact factor 0.723 (2013). Influence score 0.131 (2014).
2. Ciortea CD, Gurzu S, Zdrob SM, Jung I. Preliminary results on clinico-pathological and immunohistochemical features of malignant melanoma. Acta Medica Marisiensis. 2013. 59(4):201-205. Revistă indexată EBSCO.
3. Ciortea CD, Gurzu S, Dorobantu D, Jung I. Incidence of malignant tumors of the skin by anatomic subsite, gender and age. Acta Medica Marisiensis. 2012. 58(4):209-212. Revistă indexată EBSCO.
4. Gurzu S, Ciortea D, Tamasi A, Golea M, Bodi A, Sahlean ID, Kovecsi A, Jung I. The immunohistochemical profile of granular cell (Abrikossoff) tumor suggests an endomesenchymal origin. Archives of Dermatological Research. 2014. DOI:10.1007/s00403-014-1505-3. Impact factor 2.27 (2013). Influence score 1.303 (2014).
5. Gurzu S, Ciortea D, Ember I, Jung I. The possible role of Mena protein and its splicing-derived variants in embryogenesis, carcinogenesis, and tumor invasion: a systematic review of the literature. Biomed Research International. 2013. 2013:365192. Impact factor 2.706 (2013).
6. Gurzu S, Ciortea D, Munteanu T, Kezdi-Zaharia I, Jung I. Mesenchymal-to endothelial transition in Kaposi sarcoma: a histogenetic hypothesis based on a case series and literature review. PLoS One. 2013. 8:e71530. Impact factor 3.534 (2013). Influence score 2.837 (2013).
7. Gurzu S, Turdean S, Ciortea D, Sahlean ID, Golea M, Jung I. Relationship of endothelial area with VEGF-A, COX-2, maspin, c-KIT, and DOG-1 immunoreactivity, in liposarcomas versus non-lipomatous soft tissue tumors. Pathology Research and Practice. Manuscript no PRP-D-14-00413. Under evaluation. Impact factor 1.5 (2013).
CUPRINS
LISTA DE PUBLICAȚII
ABREVIERI UTILIZATE ÎN TEXT
INTRODUCERE
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
I. Epidemiologia tumorilor epiteliale, melanocitare și mezenchimale
II. Factori prognostici în tumorile epiteliale, melanocitare și mezenchimale
III. Angiogeneza tumorală
IV. Rolul celulelor stem mezenchimale în procesul tumoral
CERCETĂRI PERSONALE
I. Analiza statistică a tumorilor cutanate
II. Cercetări imunohistochimice și moleculare în tumorile cutanate
II.1. Metodologia cercetărilor
II.2. Prezentarea studiilor
Studiul 1 Corelarea angiogenezei cu alți markeri imunohistochimici, în carcinoamele bazocelular și scuamos cutanat
Studiul 2 Corelarea angiogenezei cu alți markeri imunohistochimici, în tumorile mezenchimale
Studiul 3 Histogeneza sarcomului Kaposi
Studiul 4 Histogeneza tumorii cu celule granulare (tumora Abrikosoff)
III. Concluzii finale
REFERINȚE
ABREVIERI UTILIZATE ÎN TEXT
Ang-2 angiopoietina 2
AS angiosarcom
bFGF factorul bazic de creștere fibroblastică
CBC carcinom bazocelular
CD clusters of differentiation
CE celula endotelială
CEC celula endotelială circulantă
CEP celula endotelială progenitoare
CMP celule stem mezenchimale pluripotente
COX-2 ciclooxigenaza-2
CS carcinom scuamos
CS celule stem
CSE celule stem embrionare
CSH celule stem hematopoetice
CSM celule stem mezenchimale multipotente
CSM-MO celule stem mezenchimale ale măduvei osoase
CSPI celule stem pluripotente induse
CT celule tumorale
DFSP dermatofibrosarcom protuberant
EA aria endotelială
EGF factorul de creștere epidermal
EMA antigen de membrană epitelială
EMAO-II polipeptide ale monocitelor endoteliale
EMT tranziția epitelialo-mezenchimală
FS fibrosarcomul
G grad de diferențiere tumorală
GFAP proteina glială acidă fibrilară
GIST tumoră stromală gastrointestinală
HFM histiocitom fibros malign
HHV-8 virusul herpetic uman 8
HIF-1 α, -2 α factor inductor al hipoxiei 1α, 2 α
HPV human papilloma virus
H-SIL leziune epitelială scuamoasă de grad înalt
IHC imunohistochimie
IL-8 interleukina 8
LANA antigene nucleare latente
LPS liposarcom bine diferențiat
LS leiomiosarcom
MET tranziția mezenchimalo-epitelială
MM melanom malign
MMP metalproteinaze matriciale
MSI instabilitate microsatelitară
MSS status stabil microsatelitar
MVD densitatea microvasculară
NS nespecific
NSE enolaza neuron specifică
PDGFR receptorul factorului de creștere plachetar
PIGF factor de creștere placentar
SDF-1 factor 1 derivat din celulele stromale
SMA actina de tip mușchi neted
STTs tumori de țesuturi moi
TCG tumoră cu celule granulare
TCM tumori cutanate melanocitare
TCNM tumori cutanate non-melanocitare
TGF α și β transforming growth factors α și β
Tie-1, -2 receptorul pentru tirozinkinază 1, 2
TSP trombospondina
uPA urochinaze activatoare ale plasminogenului
VEGF factor de creștere al endoteliului vascular
VEGFR-2 receptorul 2 al factorului de creștere al endoteliului vascular
vGPCR receptorul legat de proteina virala G
WHO Organizația Mondială a Sănătății
INTRODUCERE
Tumorile cutanate maligne sunt printre cele mai frecvente forme de cancer. Carcinoamele bazocelular și scuamos sunt de zece ori mai frecvente decât melanomul malign, acestea reprezentând 20-30% din totalul neoplasmelor la caucazieni. La nivel mondial, melanomul malign ocupă locul al 19-lea printre cele mai frecvente cancere diagnosticate. Tumorile mezenchimale benigne sunt mult mai frecvente decât cele maligne, incidența acestora fiind de 3000/1.000.000 locuitori față de 30/1.000.000, cât reprezintă sarcoamele.
Având în vedere incidența tot mai mare a tumorilor cutanate și pașii incipienți efectuați în tratamentul individualizat al acestora, scopul studiului nostru a fost corelarea statistică a caracteristicilor clinico-patologice cu imunofenotipul tumorilor cutanate, atât pentru elucidarea histogenezei acestora cât și pentru încecarea de utilizare în scop predictiv a informațiilor obținute.
Realizarea tezei de doctorat a fost parțial finanțată de Guvernul României, în cadrul proiectelor de cercetare POSDRU 80641 și POSDRU 89/1.5/S/60782, precum și din fondurile de cercetare ale conducătorului de doctorat.
Odată cu finalizarea acestei etape din viața mea, doresc să adresez câteva cuvinte de mulțumire celor care m-au îndrumat și mi-au acordat suportul pe parcursul acestor ani de studiu. În primul rând, doresc să-i mulțumesc conducătorului științific, Prof. Dr. Jung Ioan pentru îndrumarea științifică și sprijinul acordat pe întreaga perioadă de desfășurare a doctoratului și a elaborării tezei de doctorat. Doresc să le mulțumesc, în egală măsură, pentru răbdarea, încurajarea și sprijinul acordat, Conf. Dr. Simona Gurzu și Asist. univ. Dr. Sabin Turdean. Pentru facilitarea desfășurării cercetărilor doresc să mulțumesc Catedrei de Anatomie Patologică Tîrgu-Mureș.
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
Generalități despre tumorile cutanate
Pielea este una dintre cele mai mari și mai grele (4-5 kg) organe ale corpului uman, reprezentând principala interfață între individ și mediu (Wolff și colab., 2009). Tumorile cutanate maligne sunt printre cele mai frecvente forme de cancer (Asuquo și colab., 2008). Acestea constituie 25% din totalul tumorilor maligne și sunt reprezentate de tumorile de origine epitelială (90-94%) urmate de tumorile de origine melanocitară (5%) și de cele de origine mezenchimală (1-5%) (Mereuță și colab., 2013).
I. Epidemiologia tumorilor epiteliale, melanocitare și mezenchimale
Tumorile cutanate maligne pot fi clasificate în tumori non-melanocitare (TCNM) și melanocitare (TCM). Acestea sunt cele mai frecvente tumori cutanate la populația caucaziană iar incidența acestora este în continuă creștere (Diepgen și colab., 2002). În categoria tumorilor non-melanocitare sunt incluse carcinomul Merkel, tumorile anexelor, limfoamele cutanate, precum și alte tipuri mai rare de tumori dar cel mai adesea acest termen este utilizat pentru a defini carcinomul scuamos (CS) și bazocelular (CBC). TCNM sunt de 10 ori mai frecvente decât TCM (Rigel, 2008). Acestea reprezintă 20-30% din totalul neoplasmelor la caucazieni, 2-4% la asiatici și 1-2% la rasa neagră (Ishioka și colab., 2009). În Statele Unite incidența TCNM este estimată la 3.5 milioane cazuri anual, în Germania la 200.000 cazuri iar în Suedia la 15000 de noi cazuri (Bulliard și colab., 2009). În Australia, mai exact în Queensland, incidența TCNM la bărbați este de 2398/100000 iar la femei de 1908/100000 (Fabbrocini și colab., 2010) CBC reprezintă 80% din totalul TCNM, CS aproximativ 20% iar restul tumorilor sub 1% (Eisemann și colab., 2013; Boni și colab., 2002). Bărbații sunt mai frecvent afectați decât femeile iar riscul de dezvoltare a tumorilor crește odată cu înaintarea în vârstă (Bulliard și colab., 2009).
În etiologia CBC și CS unul din cei mai importanți factori cauzali este expunerea la soare sau la radiațiile UV coroborată cu creșterea activităților în aer liber, reducerea stratului de ozon, modificări în stilul de îmbrăcăminte și creșterea longevității. Cu cât stratul de ozon este mai subțire cu atât distanța traversată de radiațiile UV este mai mică, făcând ca persoanele din regiunile cu latitudine mică sa fie mai predispuse (Madan și colab., 2010). Expunerea intermitentă, intensivă, la radiațiile UV în copilărie sau adolescență duce la dezvoltarea CBC iar expunerea cronică la radiațiile UV este responsabilă pentru CS. Astfel, peste 80% din TCNM apar în ariile cele mai expuse la soare, cele mai frecvente localizări fiind nasul, regiunea nazo-geniană, obrajii, regiunea orbitală, buzele, urechile și fața dorsală a mâinilor (Leiter și colab., 2008). Persoanele cu tenul mai deschis la culoare, cu părul blond/roșcat, ochi albaștri și cele care nu se bronzează niciodată și se ard deseori (fototipul cutanat I) prezintă un risc mai crescut în dezvoltarea tumorilor (Madan și colab., 2010). Alți factori implicați în apariția tumorilor ar fi: factorii genetici, imunosupresia, carcinogenii chimici, iar în cazul CS sunt implicați și virusul HPV, fumatul precum și prezența leziunilor precursoare cum ar fi keratoza actinică, boala Bowen (Leiter și colab., 2008; Ishioka și colab., 2009; Wheeler și colab., 2013). Rata de transformare a unei keratoze actinice într-un CS invaziv este de 1-10% în peste 10 ani, riscul putând crește la persoanele cu peste cinci keratoze actinice (Madan și colab., 2010).
Persoanele care au suferit un transplant prezintă riscul dezvoltării TCNM, riscul CS fiind mai mare decât cel al CBC. Vârsta, sexul masculin, fototipul cutanat, istoricul de expunere la UV și durata imunosupresiei sunt componentele cheie în TCNM post-transplant (Jensen și colab., 2010; Madan și colab., 2010).
Incidența tumorilor variază în funcție de aria geografică, de latitudine, de gradul de expunere la radiațiile solare și fototipul cutanat, rata cea mai mare fiind în Australia și Noua Zeelandă (Leiter și colab., 2008). Studiile privind incidența TCNM sunt prezente în număr redus deoarece, deși frecvente, înregistrarea acestora în registrele naționale de cancer nu este mandatorie. Lomas și colab., au realizat în 2012 un studiu complex privind incidența CBC și CS în Marea Britanie, Europa, America și Australia. În ceea ce privește CBC incidența acestuia în Anglia este de 100/100000 locuitori pe an, în Scoția și Irlanda de Nord de 86.8/100000 de locuitori pe an. În Europa cea mai mare creștere a incidenței a fost observată, în anul 1995, în Italia precum și Suedia, țara cu cea mai mare altitudine de pe continentul european, rata fiind de 70/100000 de locuitori pan și colab., 2010).
Incidența tumorilor variază în funcție de aria geografică, de latitudine, de gradul de expunere la radiațiile solare și fototipul cutanat, rata cea mai mare fiind în Australia și Noua Zeelandă (Leiter și colab., 2008). Studiile privind incidența TCNM sunt prezente în număr redus deoarece, deși frecvente, înregistrarea acestora în registrele naționale de cancer nu este mandatorie. Lomas și colab., au realizat în 2012 un studiu complex privind incidența CBC și CS în Marea Britanie, Europa, America și Australia. În ceea ce privește CBC incidența acestuia în Anglia este de 100/100000 locuitori pe an, în Scoția și Irlanda de Nord de 86.8/100000 de locuitori pe an. În Europa cea mai mare creștere a incidenței a fost observată, în anul 1995, în Italia precum și Suedia, țara cu cea mai mare altitudine de pe continentul european, rata fiind de 70/100000 de locuitori pe an. În Croația, între anii 2003-2005, incidența a fost de 33.6/100000 de locuitori pe an. În America de Nord, Arizona a prezentat cea mai mare incidență în anul 1996, rata fiind de 935.9/100000 de locuitori pe an În Australia, incidența cea mai crescută a fost observată în Queensland (Lomas și colab., 2012). Un alt studiu olandez a demonstrat o creștere anuală a incidenței CBC, între anii 1991-2007, de la 54.2 la 162.1/100000 la bărbați și de la 61.7 la 189.8/100000 la femei (Donaldson și colab., 2011).
Privitor la CS, incidența acestuia în regiunile nordice ale Angliei este de 23.73/100000de locuitori pe an iar în regiunile de sud-vest de 33/100000 de locuitori pe an. Dintre țările europene, Suedia a prezentat cea mai mare creștere a incidenței între 1978-1997, de la 14.2/100000 la 28.9/100000 de locuitori pe an. Țările nordice precum și Croația au înregistrat rate scăzute, 10/100000 locuitori respectiv 8.9/100000 de locuitori. În America de Nord, Arizona a prezentat în anul 1991 o incidență de 290/100000 de locuitori pe an iar în Australia, în anul 2002, rata de incidență a CS a fost de 387/100000 de locuitori pe an (Lomas și colab., 2012).
Potrivit Agenției Internaționale de Cercetare a Cancerului, melanomul malign (MM) ocupă locul al 19-lea printre cele mai frecvente cancere diagnosticate la nivel mondial (Ferlay și colab.,2010). MM este responsabil de 75% din decesele produse de tumorile cutanate maligne (Diao, 2014). Incidența cea mai mare se înregistrează în țările aflate cel mai aproape de Ecuator (Noua Zeelandă, Australia) și Statele Unite, aceasta scăzând odată cu creșterea latitudinii până la ̴50˚N, Europa Centrală având cea mai mică incidență (Godar, 2011). MM afectează în special populația caucaziană, incidența fiind de 50/100000 pe an iar la cei din rasa neagră de 1/100000 pe an (Leiter și colab., 2008).
Factorul carcinogen cel mai important este expunerea la radiațiile UV. Efectele razelor solare sunt modulate de sistemul melanocitar (Lens și colab., 2004). Persoanele care prezintă riscul de a dezvolta acest tip de tumoră sunt cele cu fototip cutanat I-II, cele care au un istoric familial sau personal de MM, cele care prezintă un număr crescut de nevi melanocitari sau nevi atipici precum și imunodepresia (Diao și colab., 2014). În 60% din MM și în 20-80% din nevii melanocitari au fost identificate mutații ale genei BRAF, aceasta asociindu-se cu ariile expuse intermitent la razele solare. O altă mutație, cum ar fi cea a genei CCND1, se asociază frecvent cu MM cu localizare acrală (Leiter și colab., 2008). Vârsta medie a diagnosticării este de 52 ani. Localizarea MM diferă în funcție de etnie și vârstă. La populația caucaziană MM se localizează în ariile expuse la soare, cum ar fi fața și gâtul, iar la cei din rasa neagră zonele acrale sunt mai afectate (Kabigting și colab., 2009). La persoanele mai tinere trunchiul și membrele inferioare sunt mai frecvent afectate iar la cei în vârstă capul și gâtul, aceste localizări asociindu-se cu expunerea intermitentă respectiv expunerea cronică la soare (Erdei și colab., 2010).
Din punct de vedere histologic MM superficial reprezintă 75% din totalul melanoamelor fiind urmat de cel nodular, lentiginos și acral (Smoller, 2006). MM superficial afectează persoanele cu vârsta cuprinsă între 55-59 ani, localizându-se frecvent la nivelul extremităților și trunchiului, cel nodular afectează persoanele de vârstă mijlocie, trunchiul fiind cel mai adesea afectat. Melanomul lentiginos malign apare în decada a 6-7 de vârstă, localizându-se în ariile fotoexpuse, capul și gâtul fiind mai frecvent afectate. Diagnosticul melanomului acral este efectuat într-un stadiu tardiv datorită localizării acestuia la nivelul patului subunghial, pălmilor și plantelor (Leiter și colab., 2008; Smoller, 2006).
Rata de mortalitate la 5 ani este de 77% la bărbați și de 89% la femei (Robsahm și colab., 2014). Diagnosticul timpuriu a MM poate reduce însă mortalitatea.
Studii anterioare au sugerat faptul că un istoric de cancer cutanat crește riscul apariției unei noi tumori atât cutanate cât și cu o altă localizare. În studiul lui Robsahm și colab. au fost incluse persoanele diagnosticate cu CS și MM în perioada 1955-2008, urmărindu-se asocierea între tumora primară cutanată și o nouă tumoră. Aceștia au observat faptul că riscul apariției altei tumori cutanate este foarte crescut și faptul că, CS crește riscul tumorilor pulmonare, ale cavității bucale, faringelui, tiroidei și tractului urinar iar MM crește riscul apariției tumorilor SNC, ale sânului și tiroidei. De asemenea, în ambele cazuri, riscul leucemiei, limfomului și a cancerelor colo-rectale este crescut (Robsahm și colab., 2014).
Termenul de ”mezenchim” are origine grecească (mesos – mijlociu, enchyma – amestec) și definește țesutul conjunctiv embrionar care intră în alcătuirea mezodermului. Celulele mezenchimale sunt celule multipotente care prin diferențiere dau naștere țesutului conjunctiv, musculaturii netede, endoteliulu vascular și celulelor sanguine (http://stemcells.nih.gov/info).
Astfel, tumorile mezenchimale pleacă din țesutul conjunctiv și țesuturile asemănătoare (osos, adipos, cartilaginos), din mușchi netezi și striați, din vasele sanguine și limfatice, cavitățile seroase și articulare. Acestea pot fi apreciate ca fiind benigne, intermediare – agresive local, intermediare – rar metastazante și maligne (Katenkamp și colab., 2009). Termenul ”sarcom” definește tumorile maligne de origine mezenchimală.
Etiologia acestor sarcoame este cunoscută într-o mică măsură, fiind incriminați următorii factori: genetici (sdr. Li-Fraumeni, sdr. Werner), imunodeficiențe, infecții virale, limfedemul cronic, radiații precum și ierbicidele (clorofenol, acid fenoxic) (Rouhani și colab., 2008; Wibmer și colab., 2010; http://www.emedicine.medscape.com/article/).
Tumorile mezenchimale benigne sunt de o sută de ori mai frecvente decât cele maligne (Beyeler și colab., 2004). Acestea pot fi diagnosticate relativ ușor atât clinic cât și histologic, cele mai frecvente fiind lipomul, dermatofibromul, hemangiomul și polipii fibroepiteliali (http://www.bdiap.org/).
În categoria tumorilor mezenchimale intermediare sunt incluse tumorile desmoide, liposarcomul bine diferențiat (LPS), precum și dermatofibrosarcomul protuberant (DFSP) (Katenkamp și colab.,2009; http://www.surgwiki.com/).
Sarcoamele de țesut conjunctiv reprezintă sub 1 % din totalul tumorilor maligne, rata de incidență la nivel internațional fiind între 1.8 și 5 cazuri/ 100000 de locuitori pe an (Wibmer și colab., 2010). Se cunosc mai mult de 50 de subtipuri distincte din punct de vedere histologic (Burningham și colab., 2012). Acestea sunt clasificate în funcție de țesutul matur cu care se aseamănă: fibroblast (fibrosarcomul- FS, ) mușchi netezi (leiomiosarcom – LS ), mușchi striați (rabdomiosarcomul), endoteliu (angiosarcom – AS). Sarcoamele pot să afecteze orice vârstă, rabdomiosarcomul fiind mai frecvent la copii în timp ce histiocitomul fibros malign (HFM) afectează adesea vârstnicii (http://www.emedicine.medscape.com/). Printre cele mai frecvente tumori maligne de origine mezenchimală este și sarcomul Kaposi, numărul cazurilor fiind estimat la nivel mondial, în 2002, la 650005 (Rouhani și colab., 2008).
În studiul efectuat de Rouhani și colab., ce include 12114 cazuri de sarcoame cutanate diagnosticate în perioada 1994-2004, s-a demonstrat faptul că sarcomul Kaposi e printre cele mai frecvente tipuri histologice (71.1%) fiind urmat de DFSP (18.4%), HFM (5.3%), LS (2.2%) și AS (1.6%), incidența acestora fiind mai mare la reprezentanții rasei de culoare (30.8 la 1 milion de persoane anual) față de rasa albă (25.0 la 1 milion de persoane anual) (Rouhani și colab., 2008). Într-un alt studiu efectuat în Austria, în perioada 1984-2004, ce cuprinde 5333 de pacienți diagnosticați cu sarcoame, sarcomul Kaposi a reprezentat doar 2% din totalul tumorilor fiind urmat de FS (5%), HFM (9%), LPS (12%), LS (24%) și cele nespecificate (36%), raportul bărbați femei fiind de 0.8 (Wibmer și colab., 2010).
II. Factori prognostici în tumorile epiteliale, melanocitare și mezenchimale
Carcinomul bazocelular (CBC)
Este cea mai frecventă tumoră cutanată malignă fiind una dintre cele mai puțin agresive neoplazii. Caracterul malign este dat de capacitatea ei de distrugere locală (Ricotti și colab., 2009). Capacitatea de metastazare este redusă însă recurențele sunt frecvente în cazul tipului superficial multicentric, 40-50% din pacienții cu CBC primar dezvoltând în decurs de 5 ani una sau mai multe carcinoame bazocelulare (Cigna și colab., 2011). Factorii care indică un prognostic nefavorabil sunt: localizarea tumorii (buze și urechi), dimensiunea (> 5 cm), tipul morfeiform, grosimea (> 2mm), nivelul de invazie Clark (>IV), subtipul infiltrativ și micronodular, leziunile recurente precum și excizia incompletă (Cigna și colab., 2011; Chung, 2012). Având în vedere incidența recurențelor, marginile de excizie chirurgicală trebuie sa fie între 2-5 mm, chirurgia Mohs reprezentând cea mai eficientă tehnică de îndepărtare a tumorii (Brooke, 20005).
Carcinomul scuamos (CS)
Este una dintre cele mai frecvente tumori cutanate maligne având origine keratinocitară. Comparativ cu carcinomul bazocelular, cel scuamos prezintă o capacitate de metastazare mai mare. Metastazele apar în 4-5% din cazuri iar recurențele sunt prezente în 3-8% din cazuri (Roozeboom și colab., 2013). În formele de CS asociate cu factori de risc, aceste procente sunt mai mari (Nuno-Gonzalez și colab., 2012).
Carcinoamele scuamoase considerate cu risc crescut sunt cele care îndeplinesc următoarele criterii:
•criterii clinice individuale: prezența unor afecțiuni genetice (xeroderma pigmentosum, epidermoliza buloasă distrofică recesivă, etc), leziunile preexistente, imunosupresia, infecția cu virusul imunodeficienței umane, expunerea la arsenic, fototerapia cu UVA și psoralen (PUVA), radiațiile ionizante, sexul masculin (Martorell-Calatayud și colab., 2014; Endo și colab., 2011; Firnhaber și colab., 2012).
•criterii clinice caracteristice CS: dimensiunea leziunii primare, localizarea tumorii, recurențele. Dimensiunea tumorii este considerată un factor de risc independent pentru metastazare. Tumorile mai mari de 2 cm prezintă un risc de metastazare de 10%. Localizarea CS la nivelul buzelor și urechilor se asociază cu un prognostic nefavorabil la fel ca și recurențele tumorii (Martorell-Calatayud și colab., 2014).
•caracteristicile histologice ale CS: grosimea tumorii (> 6mm), extensia în țesutul subcutanat, nivelul de invazie Clark (≥ 4), tipul histologic (desmoplastic), gradul de diferențiere (slab diferențiate), invazia perineurală și limfovasculară, excizia tumorală incompletă, expresia unor gene tumorale (receptorul factorului de creștere epidermal, p16 sau CKS1B) (Nuno-Gonzalez și colab., 2012; Jennings și colab., 2010; Martorell-Calatayud și colab., 2014).
Melanomul malign
Melanomul malign este mai puțin frecvent ca și carcinomul scuamos sau bazocelular însă rata mortalității este mult mai crescută. Incidența acestuia continuă să crească la nivel mondial, în Europa reprezentând 8% iar în Australia 15% sau chiar mai mult din totalul tumorilor (Balica și colab., 2006).
Factorii prognostici se bazează pe criteriile Comitetului American al Cancerului (Edge și colab., 2010). Prognosticul depinde de tipul microscopic, indicele Breslow, prezența ulcerației, statusul limfonodulului santinelă, cel mai important indicator prognostic fiind stadiul tumoral (Gandini și colab., 2005; Lugowska și colab., 2012; Garbe și colab., 2007; Eggermont și colab., 2012; Kovacevic și colab., 2009; Balch și colab., 2001).
În stadiile I și II factorii dominanți sunt grosimea tumorii, prezența sau absența ulcerației precum și rata mitotică (Edge și colab., 2010).
Indicele Breslow, descris pentru prima dată de către Alexander Breslow în 1970, se referă la diametrul maxim al tumorii. Pe baza dimensiunii tumorale, există patru diametre considerate ca având implicație prognostică, după cum urmează:
• Breslow I (T1)- ≤ 1.0 mm
• Breslow II (T2)- 1.01- 2.0 mm
• Breslow III (T3)- 2.01- 4.0 mm
• Breslow IV (T4)- > 4 mm (Edge și colab, 2010).
Creșterea indicelui Breslow se corelează cu un risc înalt de recurență, cu metastaze regionale, la distanță și cu o rată de supraviețuire redusă (Balica și colab., 2006). Ulcerația este un factor predictiv independent de grosimea tumorii, frecvența acestuia crescând odată cu grosimea leziunii. Pentru melanoamele cu indice Breslow sub 1 mm prezența ulcerației scade rata de supraviețuire la 5 ani cu 4% iar pentru cele cu diametrul mai mare de 4 mm cu 22% (Homsi și colab., 2005). Rata mitotică constituie, după grosimea tumorală, al doilea factor prognostic important, și se referă la numărul de mitoze pe mm2. Creșterea ratei mitotice se corelează cu scăderea supraviețuirii, rata de recurență la 10 ani pentru melanoamele cu ≥ 1 mitoză fiind 19.9% (Verykiou și colab., 2014).
Alți factori prognostici cunoscuți dar care nu sunt incluse în sitemul TNM sunt: vârsta, sexul, localizarea anatomică, prezența regresiei și tipul microscopic (Edge și colab., 2010). Pacienții vârstnici prezintă frecvent melanoame cu grosime crescută și ulcerate. Cei peste 65 ani au o rată de supraviețuire la 10 ani mai redusă (81.8%) față de pacienții mai tineri (88.5%) (Lasithiotakis și colab., 2008). În ceea ce privește sexul, femeile au un prognostic mai bun decât bărbații. Studii anterioare au demonstrat faptul ca sexul masculin se asociază mai frecvent cu melanoamele ulcerate și cu indice Breslow crescut (Mervic și colab., 2011; Scoggins și colab., 2006). Localizarea melanoamelor la nivelul capului și gâtului are un prognostic nefavorabil față de celelalte localizări (Tarkov și colab., 2013). Melanomul superficial este mai frecvent decât cel nodular, acesta din urmă prezentând un prognostic nefavorabil la fel ca și melanomul desmoplastic (Berzina și colab., 2011). Fenomenul de regresie este considerat un fenomen avansat de fibroză, fiind un factor prognostic nefavorabil (Homsi și colab., 2005).
În stadiu III tumoral, criteriile AJCC includ, pe lângă factorii prognostici mai sus menționați, și numărul metastazelor limfonodulare, prezența sau absența metastazelor intralimfatice precum și încărcătura tumorală în momentul stadializării (microscopică sau macroscopică) (Edge și colab., 2010). Statusul ganglionului santinelă este un factor prognostic important pentru melanoamele cutanate (Kruper și colab, 2006). Tehnica ganglionului santinelă permite detectarea micrometastazelor limfonodulare facilitând stadializarea și identificând pacienții care pot beneficia de o disecție completă, timpurie, limfonodulară sau care pot beneficia de tratament adjuvant. Numărul metastazelor limfonodulare reprezintă cel mai important factor predictor pentru pacienții din stadiul III (Balch și colab., 2011; Paek și colab., 2006). Studii anterioare au demonstrat faptul că vârsta tânără, localizarea la nivelul trunchiului și membrelor inferioare, rata mitotică crescută, indicele Breslow crescut, prezența ulcerației și invazia angiolimfatică se asociază cu ganglion santinelă pozitiv (Paek și colab., 2006; Azimi și colab., 2012). Infiltratul tumoral limfocitar reprezintă o manifestare a răspunsului imun al gazdei împotriva celulelor tumorale și este considerat un alt factor predictiv al statusului ganglionului santinelă. Absența acestuia se corelează cu pozitivitatea ganglionului santinelă (Taylor și colab., 2007).
Stadiul IV include localizarea anatomică a metastazelor la distanță precum santinelă. Absența acestuia se corelează cu pozitivitatea ganglionului santinelă (Taylor și colab., 2007) și cu nivelul seric al LDH (Edge și colab., 2010). Rata de supraviețuire este mai crescută în cazul metastazelor nonviscerale decât în cele viscerale (Balch și colab., 2001). Pentru pacienții cu LDH normal rata de supraviețuire la 2 ani este de 40% iar pentru cei cu nivel LDH crescut de 18% (Verykiou și colab., 2014).
Tumorile mezenchimale
Orice tumoră de țesut conjunctiv care prezintă una din următoarele caracteristici: creștere în dimensiune, dimensiune peste 5 cm, afectarea fasciei profunde, durere, sunt adesea maligne, necesitând efectuarea biopsiei și confirmarea diagnosticului (Gogi și colab., 2013).
Angiosarcomul prezintă o rată de supraviețuire la 5 ani de 9%. Dimensiunea tumorii este un important factor prognostic, pacienții cu tumori sub 5 cm având un prognostic mai bun. Prezența metastazelor se asociază cu un prognostic nefavorabil (Kamo și colab., 2011).
Criteriile de malignitate în cazul leiomiosarcoamelor sunt reprezentate de dimensiunea tumorii (peste 10 cm), prezența necrozei și a numărului mare de mitoze atipice (Carvalho și colab., 2009). Incidența recurențelor leiomiosarcoamele dermale variază între 5-30% (Weedon și colab., 2006.)
Principalul factor prognostic al liposarcoamelor este tipul histopatologic al tumorii. Astfel, liposarcomul pleomorf, dediferențiat și mixoid, varianta rotundo-celulară, se asociază cu un prognostic nefavorabil, prezentând un risc crescut pentru recurențe locale și metastaze la distanță (Kim și colab., 2009). Alți factori prognostici cunoscuți sunt: localizarea tumorii, leziunile superficiale, care se asociază cu un prognostic favorabil, dimensiunea tumorii (>10 cm), magnitudinea pleomorfismului nuclear și calitatea rezecției chirurgicale. Rata de recurență postoperatorie este de 50% (Sultan și colab., 2008; Bispo și colab., 2008).
În cazul dermatofibrosarcomului protuberant factorii prognostci nefavorabili sunt: vârsta peste 50 ani, marginea de rezecție (sub 1 mm), celularitatea și rata mitotică crescută (Yang și colab., 2007). Riscul recurențelor locale este crescut, rata acesteia fiind între 50-75% în primii trei ani după excizie. Metastazele apar în 1% în ganglionii limfatici și în 4% în organele aflate la distanță (Fleury și colab., 2006).
CT și RMN sunt investigații necesare preoperativ pentru a se determina localizarea precisă a sarcomului precum și prezența sau absența metastazelor, deoarece aceste tumori metastazează pe cale hematogenă, în plămâni (Bannasch și colab., 2011).
Standardul de aur pentru diagnosticul morfologic al acestor tumori rămâne secțiunea hematoxilin – eozină, testele adițonale imunohistochimice efectuându-se cu scopul clasificării acestora (Katenkamp și colab., 2009). Pentru clasificarea sarcoamelor de țesut conjunctiv, World Health Organization (WHO) ia în calcul tipul citogenic specific precum și caracteristicile moleculare care pot fi determinate prin următoarele două tehnici: FISH (fluorescence in situ hybridization) și RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) (Rouhani și colab., 2008). În anumite țări, cum ar fi Germania, gradul de malignitate este stabilit în funcție de un sistem de gradare, French Federation Nationale des Centres de Lutte Contre la Cancer, care include un scor ce ia în considerare activitatea mitotică, necroza și diferențierea tumorală. Acest sistem de gradare identifică atât pacienții care prezintă un risc înalt de metastazare cât și cei care pot beneficia de terapia adjuvantă (Katenkamp și colab., 2009). Rata de supraviețuire la 5 ani este de 62% pentru sarcoamele de grad înalt de malignitate și 87% pentru cele cu grad de malignitate scăzut (Bannasch și colab., 2011). Pe lângă gradul de malignitate, un rol important pentru supraviețuire îl au și următorii factori: dimensiunea și profunzimea tumorii, excizia adecvată a tumorii precum și recurențele locale (http://www.surgwiki.com/wiki/soft_tissue_tumours).
În ceea ce privește tratamentul, scopul acestuia este de a obține controlul local al tumorii și de a preveni metastazele. Astfel, se recomandă efectuarea exciziei largi cu margini de siguranță de 4-5 cm în lateral și 1-2 cm în profunzime, rata de recurență locală fiind de 25%, la care se adaugă radioterapia adjuvantă. În ceea ce privește chimioterapia, beneficiile acesteia sunt controversate, excepție făcând rabdomiosarcomul și sarcomul Ewing (Bannasch și colab., 2011).
Pentru a reduce numărul tumorilor cutanate maligne se efectuează anual o campanie de prevenire a cancerului cutanat. Prevenția primară se bazează pe conștientizarea populației de riscul expunerii la soare și educarea acestora în ceea ce privește protecția solară, urmată de efectuarea unor screeninguri.
III. Angiogeneza tumorală
Angiogeneza este procesul prin care rețeaua se formează din vasele preexistente. Aceasta are loc atât în perioada embrionară cât și postnatal. Putem vorbi despre angiogeneza fiziologică care are loc în timpul ovulației, ciclului menstrual, sarcinii, vindecării plăgilor și patologică care este implicată în inflamații cronice (retinopatii, artrita reumatoidă, psoriazis), ischemie și neoplazii (www.intechopen.com/). În neoplazii, rețeaua vasculară primară pornește de la celulele endoteliale ale vaselor mature.
Ambele procese utilizează aceleași mecanisme de adeziune matriceală extracelulară și necesită proliferarea celulelor endoteliale, migrarea acestora și reorganizarea agregatelor nou formate (Ribatti și colab., 2001).
Angiogeneza este un proces balansat de factori pro- si antiangiogenici fiind implicate numeroase elemente celulare, ale matricei extracelulare, factori de creștere și inhibitori specifici. Sursa pentru factorii de creștere ai endoteliului este reprezentată de celulele normale sau tumorale.
III.1. Celulele care contribuie la angiogeneză
Celula endotelială (CE)
Vasele sanguine și limfatice sunt delimitate de un strat de celule aplatizate, care formează endoteliul. Celulele endoteliale răspund la numeroși stimuli patofiziologici cum ar fi: factori de creștere, citokine și stres oxidativ. CE la adult este „dormantă”, având timpul de replicare de ordinul anilor. Această particularitate se datorează efectului supresor al pericitelor, trombospondinei-1 și factorului plachetar IV (Raica și colab., 2010 ).
Celula endotelială progenitoare (CEP)
Aceasta derivă din măduva osoasă și poate fi încorporată în zonele de neovascularizație (Ribatti și colab., 2001). Agenții chemotactici responsabili pentru acest proces sunt factorul de creștere al endoteliului vascular (VEGF) și factorul 1 derivat din celulele stromale (SDF-1), putând fi implicați, de asemenea, și alți agenți (Goon și colab., 2006).
Celula endotelială circulantă (CEC)
Celulele endoteliale circulante sunt prezente în număr redus sau chiar absente în sângele periferic al indivizilor sănătoși, numărul acestora crescând în cazul unei afectări vasculare. CEC se detașează de la nivelul intimei vaselor afectate având ca și consecințe o serie de modificări la nivel vascular, cum ar fi: injuria mecanică, alterarea moleculelor de adeziune și apoptoza celulară (Goon și colab., 2006).
Diferențierea între celulele endoteliale progenitoare și cele circulante poate fi dificilă doarece acestea pot exprima markeri endoteliali similari: VEGFR-2, CD34, Tie-1, Tie-2, VE- cadherin însă doar celulele endoteliale progenitoare exprimă AC 133 care este markerul specific al acestora (Ribatti și colab., 2001).
Pericitul
Pericitele, considerate celule contractile, participă la reglarea fluxului sanguin în microcirculație. Au rol în dedublarea membranei bazale, un rol fagocitar și pot fi surse pentru formarea altor celule (Hall , 2006).
Acestea prezintă joncțiuni de tip ,, gap ” cu CE, permițând schimbul de ioni și molecule mici (Bergers și colab., 2005). Cei mai specifici markeri sunt: desmina, actina de tip muschi neted (SMA), receptorul factorului de creștere plachetar (PDGFR) și condroitin sulfat proteoglicani (NG-2). Pericitele sunt implicate în angiogeneză prin inhibarea receptorului factorului de creștere plachetar (PDGFR-β), determinând regresie vasculară urmată de diminuarea creșterii tumorale (Helfrich și colab.,2011).
Macrofagul
Pe lângă rolul fagocitar, macrofagele sunt implicate în remodelarea tisulară și angiogeneza prin secreția unui număr crescut de factori de creștere și proteaze (metalproteinazele matriceale) (Newman și colab., 2012). TGF α și TGF β (transforming growth factors α and β), ambii secretați de macrofag, sunt singurii indicatori ai angiogenezei demonstrați in vivo (Raica și colab., 2010). Macrofagele sintetizează și inhibitori ai angiogenezei, cel mai important fiind trombospondina-1 (Polverini, 2001).
Aceste celule exprimă pe suprafață receptorul pentru tirozinkinază 2 (Tie-2) care este exprimat, de asemenea, și la nivelul CE. Tie-2 reglează vasculogeneza și angiogeneza atât în timpul dezvoltării fetale cât și în timpul maturității. Este considerat un important marker proangiogenic al macrofagelor (Nucera și colab., 2011).
Mastocitul
Aceste celule stochează factori pro-angiogenici ca VEGF, bFGF, TGF-beta, TNF-alpha and IL-8, proteinaze, histamina, heparina (Norrby, 2002). Simpla degranulare mastocitară este suficientă pentru a induce angiogeneza. Studii recente au demonstrat faptul că aceste celule induc angiogeneza în stadiile incipiente ale tumorii iar în stadiile tardive au un rol în dezvoltarea și modelarea vaselor sanguine (de Souza și colab. 2012).
Celula tumorală
Gena Ras stimulează migrarea celulelor endoteliale prin creșterea expresiei VEGF și COX-2 și promovează remodelarea matricei extracelulare prin inhibarea trombospondinei respectiv prin creșterea expresiei proteazelor (uPA, MMP-2, -9) (Kranenburg și colab.,2004). Proteina HER2 și gena bcl-2 stimulează supraexpresia VEGF (www.ncbi.nlm.nih.gov).
III.2. Mecanismele angiogenezei
Sistemul vascular transportă oxigen și nutrienți la țesuturi și organe. Creșterea tumorii la aprox. 1mm3 necesită un aport sporit de oxigen și nutrienți, peste posibilitățile oferite de vasele existente (Helfrich si colab, 2011). Astfel, apare hipoxia care reprezintă principalul stimul al „switch-ului” angiogenic, fenotipul tumoral non-angiogenic modificându-se într-unul angiogenic (Miron și colab, 2010; Raica și colab., 2010). Procesul este mediat de creșterea oxidului nitric. Hipoxia stimulează factorii HIF1 (factor inductor al hipoxiei 1 α) și HIF2 α. HIF-1 α este un factor de transcripție care mediază răspunsurile homeostatice celulare și sistemice la hipoxie (Abedalthagafi și colab., 2010). Este inițiată cascada de semnale celulare care duce la vasodilatație, la creșterea permeabilității vasculare mediate de VEGF și angiopoetina 2 (Ang-2) precum și la degradarea membranei bazale, sub acțiunea metalproteinazelor matriceale (Helfrich și colab.,2011; Detmar, 2000). Moleculele matriceale, fie native, fie cele degradate (ex. fibronectina, colagenul tip IV) interacționează cu integrinele de pe suprafața celulelor endoteliale cu scopul de a media migrarea celulelor endoteliale (Detmar, 2000).
Inițierea dezvoltării vasculare este dependentă de numărul de receptori de pe suprafața celulelor și de liganzii acestora. Celulele tumorale produc și eliberează factori de creștere: VEGF (factorul de creștere al endoteliului vascular) , bFGF (factorul bazic de creștere fibroblastică), PlGF (factorul de creștere placentar), TGF-α și –β (transforming growth factors alpha and beta), angiopoietina-2 care interacționează cu receptorii tirozinkinazici de pe suprafața celulelor endoteliale și pericitelor (Miron și colab., 2010; Raica și colab., 2010).
Angiogeneza se desfășoară secvențial în mai multe etape și anume:
activarea celulelor endoteliale și eliberarea proteazelor din ele,
degradarea membranei bazale a vasului preexistent,
migrarea și proliferarea celulelor endoteliale, sub acțiunea factorilor de
creștere endoteliali și a receptorilor acestora,
formarea lumenului vascular, stimulată de VEGF 121 și 165 și inhibată de
VEGF 189,
sinteza de o nouă membrană bazală,
recrutarea și reasamblarea pericitelor și recrutarea pericitelor,
fuzionarea vaselor nou formate, realizând o rețea vasculară neoformată
(Raica și colab. 2010).
III.3. Rolul angiogenezei în procesul tumoral
În creșterea unei tumori se disting două faze:
Faza prevasculară
Activitatea angiogenică a tumorilor este absentă sau insuficientă. Tumorile cresc lent, fiind capabile să supraviețuiască ani de zile și metastazează foarte rar.
Faza vasculară
Tumorile intră într-o etapă de creștere rapidă, cu creșterea potențialului metastazant (www.iccs.edu/…/Juad%20Folkman.pdf).
Vasele intratumorale pot fi de trei tipuri:
Vase imature care sunt constituite din muguri de celule endoteliale, nu sunt perfuzate iar rata de proliferare este mare. Prezintă negativitate pentru proteina S100.
Vase intermediare sunt mici, perfuzate, nu conțin pericite sau celule musculare netede.
Vase mature care sunt vase mari, au lumen larg și perete subțire, conțin celule endoteliale, care sunt în stare dormantă, precum și pericite; rata de proliferare este minimă (Raica și colab., 2010).
În procesul tumoral, de cele mai multe ori, sunt observate mai multe mecanisme angiogenice.
Angiogeneza prin înmugurire
Reprezintă un prim pas în formarea noilor vase și necesită degradarea proteolitică a matricei extracelulare, migrarea și proliferarea CE, anastomozarea mugurilor vasculari precum și fuzionarea lumenului nou format. Procesul are loc sub acțiunea VEGR și este mediat de metalproteinaze (MT1-MMP), metalproteaze și metaloendopepetidazele ADAM, familia adamalisin (www.intechopen.com; Eilken și colab., 2010). Aceasta este importantă în neovascularizarea țesuturilor care inițial sunt avasculare (corpul galben dupa ovulatie).
Angiogeneza prin intususcepție
Este procesul care se produce prin invaginare. CE proliferează în interiorul vaselor ceea ce duce la un lumen mai larg care poate fi divizat de transcapilare, ducând la formarea rețelelor sau arcadelor de vase paralele (ex. plămânul în dezvoltare) (www.intechopen.com).
Angiogeneza prin elongare
Acest tip de angiogeneză se referă la elongarea și lărgirea vaselor țesuturilor aflate în faza de creștere (Raica și colab.,2010).
Angiogeneza prin încorporare
Este mecanismul în care vasele peritumorale aflate la baza tumorii sunt încorporate, în timpul progresiei, într-un mod continuu în masa tumorală aflată în creștere ex. melanom cutanat (Helfrich și colab., 2011).
Angiogeneza glomeruloidă
Se referă la procesul în care, sub acțiunea VEGF, celulele endoteliale proliferează focal, sub forma corpilor glomeruloizi, asemănător glomerulilor renali. Studii recente indică faptul că acest mecanism este unul agresiv, asociindu-se cu un prognostic nefavorabil, fiind observat în glioame de grad înalt, tumori maligne gastrointestinale, vasculare, cutanate și limfoame (Brat și colab., 2001; Straume și colab.,2002).
Mimica vasculogenică
Celulele tumorale generează canale vasculare compuse din celule maligne, delimitate de matricea extracelulară, celulele endoteliale fiind prezente doar la distanță, în vasele preexistente încorporate în tumoră. Aceste structuri nu se corelează cu markerii endoteliali și sunt marcate de prezența unui material PAS pozitiv. Mimica vasculogenică a fost descrisă pentru prima dată în melanomul uveal, astăzi identificându-se și în melanomul cutanat, fiind un marker al agresivității tumorale (Folberg și colab., 2000; Helfrich și colab., 2011).
III.4. Factorii angiogenici
Factorul bazic de creștere fibroblastică (bFGF), una dintre cele mai puternice proteine angiogenice in vivo, stocat în matricea extracelulară, cu mare afinitate pentru heparină, este secretat de celulele normale și de cele tumorale. In vitro stimulează mitozele și migrarea celulelor endoteliale. În condiții tumorale acționează doar asupra celulelor endoteliale și mai rar asupra fibroblastelor și celulelor musculare netede (Raica și colab., 2010).
VEGF are efect mitogen și mobilizator asupra celulelor endoteliale. Apare sub forma a 4 izomeri 121, 165, 189 și 201. VEGF 165 este cea mai activă mitotic (Raica și colab, 2010). Gena VEGF produce 5 tipuri de mARN care codifică 5 variante de VEGF: -A, -B, -C, -D precum și factorul de creștere placentar (PIGF). Aceștia se leagă de receptorii tirozinkinazici specifici: Flt-1/VEGFR1, Flk-VEGFR2, Flk-VEGFR3 (Detmar, 2000; Zachary și colab, 2003). VEGFA este principalul factor proangiogenic ale cărei efecte sunt mediate de VEGFR2 (Eilken și colab., 2010).
Al doilea mediator important al dezvoltării vasculare, implicat în maturarea și remodelarea rețelei vasculare este familia angiopoietinelor care este formată din 4 membrii: Ang-1, -2, -3 și -4. Ang-1 și Ang-2 au afinitate similară pentru receptorul tirozinkinază 2 (Tie-2). Ang-1 este exprimată de celulele murale și perivasculare iar legarea acesteia de Tie-2 stabilește interacțiunea dintre celulele endoteliale, pericit și celulele musculare netede pentru a forma peretele vascular. Ang-2 blochează Tie-2 și stimulează detașarea pericitelor și celulelor musculare netede din peretele vascular (Helfrich și colab., 2011; Raica și colab., 2010).
III.5. Markerii celulelor endoteliale sanguine
VEGF (factorul de creștere al endoteliului vascular) este cel mai activ și principal mediator al angiogenezei. Acesta crește permeabilitatea CE, stimulează proliferarea, intensifică migrarea CE, inhibă apoptoza acestora și stimulează angiogeneza in vivo (Papetti și colab., 2002).
CD 31 (PECAM 1) este o glicoproteină membranară care marchează atât celulele endoteliale cît și megacariocitele, trombocitele, neutrofilele, monocitele și limfocitele T. Pe lângă rolul în angiogeneză aceasta este implicată și în funcția plachetară și tromboză (Pusztaszeri și colab.,2006).
CD 34 este exprimat atât de celulele hematopoetice limfoide și mieloide cât și de celulele endoteliale. Este mai puțin specifică decât CD 31 (Lanza și colab., 2001).
CD 105 (endoglina) este o proteină transmembranară care prezintă o specificitate crescută pentru celulele endoteliale tumorale deoarece modulează semnalele TGF β ca urmare a interacțiunii cu receptorii 1 și 2 ai acestuia (Duff și colab, 2003).
Factorul von Willebrand (Factorul VIII, vWF) este cea mai mare proteină solubilă din plasmă. Este stocat în corpii Weibel-Palade din celulele endoteliale precum și în granulele alfa trombocitare. Anticorpul marchează celulele endoteliale, megacariocitele și trombocitele. Exercită un rol hemostatic important. Cuantificarea angiogenezei cu acest anticorp este imprecisă deoarece tumorile vasculare nu îl exprimă constant datorită mecanismelor de maturare diferite ale vaselor tumorale (Radomski și colab., 2001).
III.6. Metode de cuantificare a angiogenezei
Metoda Weidner ( metoda „hot spot”)
Această metodă constă în determinarea densității microvasculare intratumorale. În prima fază se identifică, cu obiectivul mic la microscopul optic, aria cu densitatea vasculară cea mai mare (aria „hot spot”) după care la un obiectiv mai mare (200X), pe o suprafață de 0.74 mm2, se numără microvasele. Orice CE sau grup de CE, marcate cu anticorpul utilizat, separate de vasele adiacente sunt considerate ca fiind un singur microvas. Nu sunt luate în considerare lumenul vascular, eritrocitele ariile sclerotice și hipocelulare din interiorul tumorii (Nico și colab., 2008).
Mulți autori utilizează această metodă, selectând între una și trei arii de maximă vascularizație pentru a calcula densitatea microvasculară (MVD). MVD determinată cu diferiți anticorpi și diferite metode, este corelată cu supraviețuirea, metastazarea, recidivele tumorale, gradul și stadiul tumorii și cu alți parametrii tumorali (Raica și colab., 2010).
Weidner și colab. au demonstrat că MVD este un factor prognostic important în tumorile mamare și prostatice. În tumorile mamare cu prognostic nefavorabil și metastaze, MVD intratumorală este de două ori mai mare decât la pacienții care au un prognostic favorabil și în cazurile fără metastaze (Nico și colab., 2008).
Cercetări anterioare au demonstrat o asociere între VEGF și MVD în tumorile pulmonare, mamare, de colon și prostatice. Expresia VEGF s-a corelat cu creșterea MVD intratumorale (Hasan și colab., 2002).
Sistemul computerizat de analiză a imaginii (CIAS).
Metoda „hot spot” poate fi realizată fie manual fie cu ajutorul microscoapelor dotate cu camere digitale și apoi analizate cu ajutorul programelor specializate. Avantajele acestei metode sunt faptul că se pot determina și alți parametrii, cum ar fi numărul vaselor cu o anumită dimensiune, aria și perimetrul lumenului vascular, numărul ariilor colorate pe câmpul microscopic (Haisan și colab., 2013).
Sistemul EDWIN (edge-versus-inner)
MVD se calculează atât în aria tumorală cât și la interfața cu stroma. De obicei, valorile sunt mai mari pentru periferia tumorii, acestea asociindu-se cu un prognostic nefavorabil. Tumorile care prezintă aceste valori mari la periferie exprimă VEGF(Raica și colab., 2010).
Scorul Chalkley
Pentru cuantificarea vaselor se utilizează microscopul Chalkley „eyepiece graticule” la o mărire de 250X. Sunt alese trei arii cu vascularizația cea mai intensă. La unul din obiectivele microscopului se atașează o grilă de 0.196 mm2, împărțită în patru cadrane în care sunt trasate 25 puncte. Scorul Chalkley se obține prin corelarea vaselor poztive de pe secțiune cu aceste puncte. Un scor Chalkley ≥ 7 se corelează cu un risc crescut de deces (Hansen și colab., 2000).
III.7. Terapia antiangiogenică
Agenții chimioterapeutici obișnuiți sunt lipsiți de specificitate deoarece acționează atât asupra celulelor tumorale cît și asupra celor normale, efectele adverse, cum ar fi imunosupresia, afectarea intestinală și effluvium anagen, fiind mai severe, putându-se dezvolta rezistența la tratament odată cu recurența afecțiunii ( Al-Husein și colab., 2012; Kubota, 2011).
Terapia antiangiogenică are ca țintă vasele nou formate care prin asigurarea oxigenului și nutrienților stimulează proliferarea celulelor tumorale. Scopul acestei terapii este de a normaliza vascularizația tumorii, de a inhiba creșterea noilor vase sanguine și de a preveni recrutarea celulelor endoteliale progenitoare de la nivelul măduvei osoase (Konno și colab., 2010).
Inhibitorii angiogenezei pot fi clasificați în: inhibitori endogeni și sintetici. În funcție de acțiunea lor, acești inhibitori pot fi inhibitori ai celulelor endoteliale (endostatin, thalidomida, combrestatin, vitaxin), ai factorilor angiogenici (interferon α, SU5416, Bevacizumab) și inhibitori ai matrixmetalproteinazelor (Marimastat, Neovastat) (Rosen, 2000).
Inhibitori endogeni
Angiostatinul este generat prin clivarea proteolitică a plasminogenului de către enzimele (urochinaze activatoare ale plasminogenului, uPA) eliberate de celulele tumorale. Aceasta determină apoptoza celulelor endoteliale, inhibă migrarea endotelială și angiogeneza in vitro (Feldman și colab., 2000).
Endostatinul este fragmentul terminal al colagenului XVIII care a fost izolat din celulele de hemangioendoteliom (O’Reilly și colab., 1997). Determină scăderea expresiei VEGF la nivelul celulelor tumorale, inhibă activitatea receptorilor acestuia precum și activitatea catalitică a metalproteinazelor (MMP-2) (Hajitou și colab., 2002; Kim și colab. 2000 ).
Trombospondina (TSP) mediază interacțiunea dintre matricea extracelulară și receptorii celulari și inhibă proliferarea, migrarea endotelială precum și angiogeneza in vivo. Literatura relevă faptul că TSP-2 are un efect antitumoral mai puternic decât TSP-1 (Detmar și colab., 2000). Datorită biodisponibității reduse și a degradării proteolitice, trombospondina nu poate fi utilizată în terapie. Două peptide care mimează trombospondina, ABT-510 și ABT 526 au fost dezvoltate pentru tratamentul antiangiogenic (Vailhe și colab., 2003; Zhang și colab., 2007).
Alți inhibitori cunoscuți: antitrombina III, interferoni α/β/y, interleukina-4, 10, 12, inhibitori de metalproteinaze (TIMP-1, 2), inhibitorul activatorului plasminogenului, factorul plachetar IV, p53, p16, polipeptide activatoare ale monocitelor endoteliale (EMAP-II) (Raica și colab., 2010; Feldman și colab., 2000).
Inhibitori sintetici
VEGF este principalul stimulator angiogenic. Astfel, mai multe strategii de tratament au fost îndreptate împotriva VEGF și a receptorilor acestuia.
Bevacizumab, un anticorp monoclonal umanizat previne legarea VEGF de receptori și inhibă proliferarea celulelor endoteliale. Prezintă beneficii clinice în tumorile maligne colorectale, mamare și pulmonare. Efectele adverse ale acestuia constă în: hipertensiune, episoade hemoragice sau trombotice precum și proteinurie (Ranieri și colab., 2006).
Sorafenib, Sunitinib blochează activitatea receptorilor VEGF putând preveni neovascularizația tumorală și progresia mai multor tumori. Sunt indicate în cancerele hepato-celulare, gastro-intestinale și renale (Helfrich și colab., 2011). Incidența episoadelor hemoragice este mai scăzută decât în cazul Bevacizumabului (Elice și colab., 2012).
Talidomid are proprietăți antiangiogenice și imunomodulatorii. Se indică în tratamentul mielomului multiplu, cancerelor renale. Are efect teratogen. Riscul complicațiilor trombembolice venoase este mai crescut. Ipoteza în ceea ce privește mecanismul trombembolic constă în faptul că afectarea celulele endoteliale tumorale schimbă endoteliul dintr-o suprafață anticoagulantă într-una coagulantă, activând sistemul de coagulare la pacienții care sunt predispuși la acest risc și din cauza bolii (Elice și colab., 2012).
Dintre aceste antiangiogenice mai amintim și următoarele: Lenalidomid, Semaxibin, Prinomastat, Vatalanib, Vandetanib, Dasatinib, Pazopanib, Axitinib, Intedanib, Dovetinib, Cediranib, Motesanib (Elice și colab., 2012; Al-Husein și colab., 2012; Miron și colab., 2010).
IV. Rolul celulelor stem mezenchimale în procesul tumoral
În 1926, Alexander Maximow a identificat pentru prima dată, la nivelul mezenchimului, celulele precursoare care dau naștere diferitelor tipuri de celule sanguine. Mai târziu, în 1960, Ernest McCulloch și James Till au descoperit natura clonală a celulelor de la nivelul măduvei osoase iar în 1979 Friedenstein și colaboratorii au examinat ex vivo potențialul clonal al acestor celule (http://en.wikipedia.org/wiki/Mesenchimal stem cells).
Celulele stem (CS) diferă de celelalte tipuri celulare prin capacitatea de reînnoire, prin diviziune celulară precum și prin capacitatea de diferențiere în alte tipuri celulare (http://stemcells.nih.gov/info). Ele au importanță și în geneza tumorilor mezenchimale. Aceste celule sunt de două tipuri:
– embrionare (CSE), sunt celule recoltate din embrioni până în stadiul de blastocit. Aceste celule sunt pluripotente pentru că se pot diferenția în toate tipurile celulare, dând naștere tuturor țesuturilor din organism.
– nonembrionare, adulte sau somatice sunt celule multipotente deoarece capacitatea lor de diferențiere în alte tipuri celulare este mai redusă (Tuch, 2006). Contribuie la menținerea homeostaziei tisulare și la reînnoirea celulelor tisulare în caz de leziune (http://stemcells.nih.gov/info). La nevoie, celule stem adulte pot trece dintr-o stare de repaus într-una proliferativă, se pot diferenția în celule funcțional mature și pot inlocui alte celule diferențiate în timpul proceselor tisulare fiziologice (Efferth, 2012).
Stroma măduvei osoase conține două tipuri de celule stem adulte:
– celule hematopoetice (CSH) care dau naștere celulelor sanguine din organism,
– celule stem nonhematopoetice, mezenchimale (CSM), alcătuiesc o mică parte a populației de celule stromale din măduva osoasă și se pot diferenția în osteoblaști, condrocite, adipocite, celule care sprijină formarea sângelui și a țesutului conjunctiv (http://stemcells.nih.gov/info).
Țesutul adipos este unul dintre cele mai bogate surse de CSM, 1 gram de grăsime conținând de 500 de ori mai multe celule stem dacât 1 gram din aspiratul măduvei osoase (http://en.wikipedia.org/wiki/Mesenchimal stem cells). Celulele stem adulte pot fi identificate și în alte organe și țesuturi precum: creier, sângele periferic, vase sanguine, inimă, ficat, mușchi, piele, retină (http://stemcells.nih.gov/info; Tuch, 2006). Celulele neurale dau naștere neuronilor, astrocitelor și oligodendrocitelor. La nivel cutanat, celulele stem pot fi la nivel epidermal sau folicular. Celulele stem epidermale dau naștere keratinocitelor iar cele foliculare epidermului și foliculului pilar (http://stemcells.nih.gov/info). Alte surse tisulare mai puțin mature sunt cordonul ombilical și placenta.
CSM sunt celule multipotente care se pot diferenția atât in vitro și cât in vivo în țesuturi mezodermale. Contribuie la menținerea homeostaziei acestor țesuturi și sprijină creșterea și diferențierea celulelor stem hematopoetice (Garcia-Castro și colab., 2008). O celulă poate fi considerată ca CSM numai dacă prezintă proprietăți de aderare la plasticitate, în condițiile unei culturi normale, și morfologie asemănatoare fibroblastelor (http://en.wikipedia.org/wiki/Mesenchimal stem cells).
În 1995 au fost utilizate pentru prima dată ca celulele suportive, pentru a facilita grefarea CSH. Prin flow citometrie sau prin selectoarele de celule magnetice, aceste CSM pot fi izolate pe baza proprietății de aderare la plasticitate (Garcia-Castro și colab., 2008; Noel și colab., 2007). CSM cultivate exprimă markeri nespecifici incluzând CD73, CD146, CD105, CD44, CD90, CD271. Nu exprimă CD45, CD34 și CD14, markeri specifici liniei hematopoetice (Garcia-Castro și colab., 2008). Astfel, aceste celulele nu au un fenotip specific, ele imprumutând caracteristicile moleculare ale celulelor mezenchimale (Bobis și colab., 2006).
CSM produce o gamă largă de citokine și molecule de adeziune care reglează hematopoeza și exprimă factori de creștere și receptori pentru aceștia (Phinney și colab., 2007).
Aceste celule au un rol important în imunitate, angiogeneză și în prevenirea fibrozei (Djouad și colab., 2009). O caracteristică importantă este imunogenitatea lor scazută, pe măsură ce ele induc într-o mică măsură sau chiar deloc proliferarea de limfocite alogenice sau celule prezentatoare de antigen. CSM au efect imunosupresiv in vitro (Garcia-Castro și colab., 2008). Studiile anterioare au demonstrat efectul imunosupresiv în boala grefă contra gazdă, infuzia timpurie a acestor celule, imediat după transplant, fiind eficientă pentru a preveni această afecțiune și rejecția grefei (Nauta și colab.,2007). Datorită acestor proprietăți precum și datorită capacităților de reînnoire și deferențiere, CSM joacă un rol important în vindecarea rănilor, regenerarea țesuturilor putând fi utilizate în afecțiuni reumatice cum ar fi artrita reumatoidă, osteoartrita, metastaze osoase, în afecțiuni cardiace, neurologice și neurodegenerative, în leziuni oculare, corneene, retiniene precum și în alte afecțiuni (Jorgensen și colab., 2011, Bobis și colab., 2006, Hardy și colab., 2008; Fu și colab., 2009).
Procesul în care celulele stem adulte sunt capabile de a se diferenția în celule mature care nu sunt legate de linia lor originală se numește transdiferențiere (Barzilay și colab., 2009). Phinney și colab. au demonstrat faptul că CSM injectate în sistemul nervos central la un șoarece nou născut adoptă caracteristicele morfologice și fenotipice ale astrocitelor și neuronilor. Aceste descoperiri au fost confirmate și de alți autori (Phinney și colab., 2007). De asemenea, s-a demonstrat in vivo, după administrarea sistemică la șoareci, diferențierea CSM în variate tipuri de celule epiteliale (ex. CSM transplantate într-un plămân se pot diferenția în pneumocite de tip I (Phinney și colab., 2007).
Studii anterioare au demonstrat faptul că CSM adulte pot fi “reprogramate” in vivo în alte tipuri celulare prin manipulare genetică ducând la ceea ce se numește celule stem pluripotente induse (CSPI). Virușii sunt cei mai importanți vehiculi însă riscul de a induce malignități este crescut (Barzilay și colab., 2009). Aceste celule exprimă factori transcripționali și prezintă caracteristicile CSE. Deși CSPI pot fi utile pentru dezvoltarea unor tratamente și modelarea afecțiunilor, sunt necesare și alte studii complementare (http://stemcells.nih.gov/info).
Tranziția epitelialo-mezenchimală (EMT) și mezenchimalo-epitelială (MET)
Definește procesul prin care celulele epiteliale își pierd polaritatea celulară și capacitatea de aderare intercelulară și dobândesc proprietăți invazive și migratorii pentru a deveni CSM (Bongiovanni și colab., 2013; Toll și colab., 2013).
EMT este întâlnită în timpul implantării, embriogenezei și dezvoltării de organe precum și în cursul regenerării tisulare și fibrozei. Aceasta a fost îndelung studiată în ultimii ani în tumorile cutanate epiteliale și alte tumori, deoarece, se asociază cu progresia tumorală și metastazarea (Kalluri și colab., 2009). Inflamația tumorală, hipoxia și stresul oxidativ sunt factori inductori ai EMT (Jing și colab., 2011).
În timpul tranziției, două proteine E-Cadherina, marker epitelial, și Vimentina, marker mezenchimal, sunt controlate prin intermediul căilor de transducție, observându-se scăderea E-Cadherinei și creșterea Vimentinei. Factorul de creștere epidermal (EGF) și transforming growth factor β (TGFβ) au un rol important în promovarea EMT prin reglarea unui set de factori transcripționali, cum ar fi Snail și Twist. Acești factori sunt implicați în reglarea unor gene importante în aderarea celulară, migrare și invazie (Smith și colab., 2013; Toll și colab., 2013). Astfel, celulele tumorale pierd capacitatea de adeziune intercelulară, traversează membrana bazală și pătrund în circulația sanguină de unde formează la distanță micrometastaze asemănătoare din punct de vedere histopatologic cu tumora primară. În această fază, celulele tumorale circulante își pierd fenotipul mezenchimal, proces numit tranziție mezenchimalo-epitelială (MET), promovând creșterea celulelor epiteliale tumorale la distanță, în timpul metastazării (Kalluri și colab., 2009). MET, la fel ca EMT, se desfășoară și în timpul embriogenezei (Yang și colab., 2014).
Înțelegând rolul EMT se va înțelege și patogeneza progresiei afecțiunii, mecanismele metastazării precum și rezistența la terapie (Geng și colab., 2013).
CERCETĂRI PERSONALE
Introducere
Tumorile maligne cutanate, prin frecvența lor crescândă și prin evoluția lor particulară, reprezintă un domeniu de interes științific, cercetările privind aceste tumori fiind în continuă creștere. Sunt considerate a fi printre cele mai frecvente tumori, în Statele Unite ale Americii diagnosticându-se anual circa 1 milion de noi cazuri (http://www.cancerresearchuk.org/). Tumorile maligne sunt clasificate în tumori melanocitare și non-melanocitare. Acestea din urmă reprezintă 90% din totalul tumorilor maligne cutanate, din care 70% este reprezentat de carcinomul bazocelular urmat de carcinomul scuamos (Weedon și colab., 2006). Melanomul malign este considerat a fi a 5-a sau a 7-a tumoră malignă atât la bărbați cât și la femei, incidența acestuia, în anul 2013, în Statele Unite ale Americii, fiind de 76.000 de persoane (Hall și colab., 2014). Dintre toate tumorile cutanate, melanomul reprezintă cea mai frecventă cauză de deces. Depistarea precoce a acestuia se asociază cu o îmbunătățire a supraviețuirii.
Cercetările personale vizează două aspecte:
1. analiza statistică a tumorilor, leziunilor premaligne și pesudotumorale cutanate
2. examinări imunohistochimice în vederea studierii angiogenezei, histogenezei, a factorilor prognostici și predictivi în tumorile cutanate.
I. Analiza statistică a tumorilor cutanate
În studiul nostru ne-am propus efectuarea unei analize complexe, clinico-patologice, retrospective a unui număr semnificativ de tumori cutanate. Scopul studiului a fost efectuarea unei analize statistice urmărind factorii prognostici clasici (vârstă, sex, localizare, aspect microscopic, etc.) precum și realizarea unor corelații ai acestora între ei.
Material și metodă
Studiind toate datele conținute în buletinele histopatologice, am prelucrat 3410 cazuri cu tumori cutanate și leziuni pseudotumorale, care au fost diagnosticate în Departamentul de Anatomie Patologică al Spitalului Clinic Județean de Urgență Mureș, în perioada 2006-2010. Au fost reexaminate mai multe secțiuni histologice și au fost efectuate mai multe reacții imunohistochimice din tumorile maligne.
Datele au fost colectate în tabele cu ajutorul programului Microsoft Excel și prelucrate ulterior, cu programul statistic GraphPad InStat 3. Am efectuat o statistică descriptivă, analitică, observațională și am utilizat testele chi pătrat, care verifică dacă există o asociere sau o legătură statisctic semnificativă între doua variabile calitative, precum și testul t student, ,,two-tail”, care compară mediile unei caracteristici la două eșantioane. Am mai folosit testul Mann Whiteney, testul Fischer și tabelele de contigență. Valori semnificative statistic au fost considerate cele situate sub valoarea p de 0.05, cu un interval de confidență de 95%.
Tumorile și leziunile pseudotumorale au fost clasificate în funcție de originea lor, după cum urmează:
1. tumori epiteliale: tumori epidermale și ale anexelor
2. neoplazii mezenchimale
3. tumori melanocitare
4. tumori limfoide
5. alte tumori și chisturi.
Tumorile epidermale au fost clasificate în tumori benigne, maligne și leziuni premaligne.
Tumorile anexelor au fost împarțite în: tumori benigne și maligne cu diferențiere foliculară, sebacee, ecrină și în tumori cu diferențiere apocrină. Pentru fiecare tip de tumoră am urmărit localizarea, vârsta și sexul pacienților.
Neoplaziile mezenchimale au fost clasificate în tumori benigne, maligne și leziuni pseudotumorale
• ale țesutului conjunctiv și adipos
• tumori vasculare
• musculare și
• ale nervilor periferici.
Pentru tumorile epidermale și cele mezenchimale am urmărit și reținut următoarele date:
1. localizarea
2. tipul histologic
3. gradul de diferențiere în cazul tumorilor maligne
4. vârsta și sexul pacienților.
Acești parametri au fost prelucrați global dar și separat pentru fiecare tip de tumoră. Diferitele tipuri de tumori au fost corelate cu vârsta, sexul pacienților iar în cazul tumorilor epidermale maligne și cu localizarea lor.
Tumorile melanocitare au fost clasificate în tumori benigne și maligne. Tumorile benigne au fost analizate în funcție de localizare, tipul histologic, vârsta și sexul pacienților, efectuându-se corelații între ultimii doi parametri. În cazul tumorilor maligne am luat în considerare și prezența ulcerației, indicele Breslow, nivelul de invazie Clark, stadializarea, efectuându-se corelații între aceștia.
Tumorile limfoide au fost clasificate în leziuni benigne și maligne, luându-se în considerare localizarea, vârsta și sexul pacienților.
Chistele au fost clasificate în funcție de tipul acestora urmărindu-se global parametrii clasici pentru fiecare tip.
Tumori sincrone au fost considerate doar acele cazuri în care au fost prezente carcinomul bazocelular, scuamos, boala Bowen sau melanomul malign, asociate cu una sau mai multe tumori de același tip sau alte tipuri de tumori.
Rezultate
Distribuția cazurilor
Din cele 3410 cazuri, 53.23% au fost tumori benigne, 30.12% tumori maligne, 0.94% leziuni premaligne, 0.59% leziuni pseudotumorale, 5.37% tumori sincrone și 9.77% chiste. Distribuția cazurilor pe tipuri de tumori și leziuni pseudotumorale este redată în tabelul de mai jos (nr. I.).
Tabel I. Tumorile, leziunile premaligne, pseudotumorale și chistele pielii
1. Tumorile epiteliale
Tumorile epiteliale au reprezentat 39.74% din totalul tumorilor cutanate. Dintre acestea, tumorile epidermale au fost cel mai frecvent diagnosticate (1279 cazuri), urmate de tumori ale anexelor (75 cazuri) și un carcinom Merkel (vezi tabel II).
Tabel II. Tumori epidermale, carcinom Merkel și tumori ale anexelor
În cadrul tumorilor epiteliale, peste 60% au fost tumori epidermale maligne, în schimb, tumorile maligne ale anexelor au reprezentat doar 8% (p<0.0001).
1.1. Tumori epidermale benigne
Din cele 407 cazuri de tumori epidermale benigne, 188 (46.19%) au fost keratoze seboreice, 145 (35.63%) cornuri cutanate, 54 (13.27) keratoacantoame, 13 (3.19%) papiloame keratozice și 7 (1.72%) acantoame (vezi fig. 1.).
Fig. 1. Reprezentarea tumorilor epidermale benigne
Repartizarea lor pe sexe nu prezintă diferență, 207 pacienți fiind de sex feminin (50.86%) și 200 de sex masculin (49.14%). Incidența maximă a fost între 51-80 ani, vârsta medie fiind de 56+/-18.22 cu minima de 1 an și maxima de 92 ani iar mediana de 59 ani. La femei vârsta medie a fost de 56.06 +/-18.92 ani iar la bărbați 55.94 +/- 17.52 ani, fără diferență statistic semnificativă (p=0.86).
Localizarea tumorilor este redată în figura de mai jos (nr. 2).
Fig. 2. Frecvența tumorilor epidermale benigne
Capul și gâtul (220 cazuri) au fost cele mai frecvente localizări urmate de trunchi (65 cazuri), membrul inferior (36 cazuri), membrul superior (12 cazuri), regiunea gluteală (12 cazuri), regiunea perineală (8 cazuri) și penis (1 caz). În 53 de cazuri localizarea a fost nespecificată.
Keratozele seboreice
Din cele 188 cazuri, peste 50% (95 cazuri) au fost situate la nivelul capului și gâtului, fiind urmate de trunchi (39 cazuri), membrul inferior (15 cazuri), regiunea gluteală (9 cazuri), membrul superior (2 cazuri) și regiunea perineală (1 caz). În 27 de cazuri localizarea a fost neprecizată. Femeile (51.60%) au prezentat o incidență mai crescută a keratozelor comparativ cu bărbații (48.40%).
Incidența lor pe sexe și grupe de vârstă reiese din figura de mai jos (nr. 3).
Fig. 3. Incidența pe sexe și grupe de vârstă a keratozelor seboreice
Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 51-60 ani, vârsta medie fiind de 58.48+/-15.05 cu minima de 13 și maxima de 89 ani iar mediana de 60 ani. La femei vârsta medie a fost 57.96+/-16.15 ani, cu minima de 13 și maxima de 89 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 59.04+/-15.85 ani cu minima de 17 și maxima de 89 ani. Efectuând corelația între grupele de vârstă și sex nu am observat nici o diferență statistic semnificativă (p= 0.47). La ambele sexe, am remarcat creșterea incidenței după vârsta de 50 ani.
Cornul cutanat
Incidența acestei tumori a fost mai mare la nivelul capului și gâtului (80 cazuri), urmată de trunchi (20 cazuri), membrul inferior (14 cazuri), regiunea perineală (5 cazuri), membrul superior (4 cazuri) și penis (1 caz). Ambele sexe au fost afectate aproximativ în mod egal, bărbații reprezentând 50.34% iar femeile 49.66% din cazuri. Reprezentarea pe grupe de vârstă și sexe reiese din figura nr. 4.
Fig. 4. Incidența pe sexe și grupe de vârstă a cornului cutanat
Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 51-60 ani, vârsta medie fiind de 50.63+/-20.85 cu minima de 1 an si maxima de 89 iar mediana de 56 ani. La femei vârsta medie a fost 50.16+/-21.41 ani, cu minima de 2 și maxima de 80 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 51.09+/-20.43 ani cu minima de 1 an și maxima de 89 ani. Efectuând corelația între grupele de vârstă și sex nu am observat nici o diferență statistic semnificativă (p= 0.25). La ambele sexe, incidența tumorii a fost mai mare între 51-60 ani.
Keratoacantomul
În cazul keratoacantomului, capul și gâtul (26 cazuri) au fost cele mai frecvent localizări urmate de membrul superior (6 cazuri), membrul inferior (4 cazuri) și în mod egal de trunchi (2 cazuri) și regiunea gluteală (2 cazuri) (Fig. 9.). În materialul analizat, 32 pacienți au fost de sex feminin (59.26%) și 22 de sex masculin (40.74%). Incidența pe grupe de vârstă și sex reiese din figura de mai jos (nr. 5).
Fig. 5. Incidența pe sexe grupe de vârstă a keratoacantomului
Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 71-80 ani, vârsta medie fiind de 64.31+/-16.16 cu minima de 23 și maxima de 92 ani iar mediana de 67.5 ani. La femei vârsta medie a fost 65.18+/-17.02 ani, cu minima de 23 și maxima de 92 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 63.04+/-15.13 ani cu minima de 31 ani și maxima de 82 ani. Efectuând corelația între grupele de vârstă și sex nu am observat nici o diferență statistic semnificativă (p= 0.09). Atât la femei cât și la bărbați am remarcat creșterea incidenței acestei tumori după vârsta de 51 ani, incidența maximă fiind între 71-80 ani.
Papiloame keratozice
Din cele 13 cazuri, 10 pacienți au fost de sex masculin (76.92%) și 3 de sex feminin (23.08%), vârsta medie fiind de 55.25+/-15.28, cu minima de 31 și maxima de 78 iar mediana de 57.5 ani. Capul și gâtul (5 cazuri) au fost cele mai frecvente localizări fiind urmate de trunchi (4 cazuri), regiunea perineală (2 cazuri) și membrul inferior (1 caz).
Acantoame
Din cele 7 cazuri de acantoame, 4 au fost diagnosticate la bărbați (57.14%) și 3 la femei (42.86%), vârsta medie fiind de 15.42+/-9.58, cu minima de 31 și maxima de 59 iar mediana fiind de 47 ani. Localizarea cea mai frecventă a fost la nivelul feței (57.14%) fiind urmată de membrul inferior (28.57%) și regiunea gluteală (14.29%).
1.2. Leziuni premaligne
Din cele 32 cazuri de leziuni premaligne, 19 pacienți (59.38%) au fost diagnosticați cu keratoză actinică, 11 (34.38%) cu boala Bowen iar 2 (6.25%) cu boala Paget. Incidența acestor leziuni a fost mai mare la nivelul capului și gâtului (25 cazuri) urmate în mod egal de trunchi și penis (1 caz). În 5 cazuri localizarea a fost nespecificată.
Pacienții de sex masculin au fost ceva mai frecvent afectați comparativ cu femeile (19 respectiv 13 cazuri). Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 61-70 ani, vârsta medie fiind de 65.46+/-12.77 cu minima de 32 ani și maxima de 88 ani iar mediana de 68.5 ani. La femei vârsta medie a fost 63+/-12.89 ani, cu minima de 32 și maxima de 82 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 67.15+/-12.75 ani cu minima de 40 și maxima de 88 ani. Efectuând corelația între grupele de vârstă și sex nu am observat nici o diferență statistic semnificativă (p= 0.67). Atât la femei cât și la bărbați incidența maximă a fost între 71-80 ani. Înaintea vârstei de 40 ani au predominat keratozele actinice iar odată cu înaintarea în vârstă atât acestea cât și boala Bowen au fost mai frecvent diagnosticate.
Keratoza actinică
A fost de două ori mai frecventă la bărbați decât la femei (13 respectiv 6 cazuri). Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 61-70 ani, vârsta medie fiind de 62.89+/-14.00 cu minima de 32 și maxima de 81 ani iar mediana de 68 ani. Keratozele actinice au avut o incidență mai mare la nivelul capului și gâtului (17 cazuri).
Boala Bowen
11 cazuri cu boala Bowen au fost diagnosticate. Bărbații (54.55%) au fost mai frecvent afectați decât femeile (45.45%), vârsta medie fiind de 70.72+/-10.02 ani, cu minima de 55 iar maxima de 88 ani, mediana fiind de 71 ani. În ceea ce privește localizarea, fața (72.73%) a fost cel mai adesea afectată urmând localizarea la nivelul penisului (9.09%). În două cazuri (18.18%) localizarea a fost neprecizată.
Boala Paget
Cele două cazuri cu boala Paget au fost diagnosticate la femei, în vârsta de 56 respectiv 66 ani, localizarea acestora nefiind specificată.
1.3. Tumori epidermale maligne
Din cele 840 cazuri, 535 au fost carcinoame bazocelulare (CBC) și 305 carcinoame scuamoase (epidermoide) (CS). CBC apare cu aproape aceeași frecvență la femei și bărbați în timp ce CS a fost mai frecvent diagnosticat la bărbați (vezi fig. 6.), cu diferență statistic semnificativă între cele două tipuri (p= 0,001).
Fig. 6. Repartizarea pe sexe a carcinomului bazocelular și scuamos
Incidența pe grupe de vârstă a carcinoamelor este redată în figura nr. 7.
Fig. 7. Incidența pe grupe de vârstă a carcinomului bazocelular și scuamos
În ambele cazuri grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 71-80 ani. În cazul CBC, vârsta medie a fost de 68.15 +/- 11.29, cu minima de 20 și maxima de 101, mediana fiind de 69 ani. În cazul CS, vârsta medie a fost de 71.30 +/-11.92, cu minima de 23 si maxima de 98, mediana fiind de 75 ani. Corelând grupele de vârstă între cele 2 tipuri de carcinoame s-a observat diferență statistic semnificativă (p=0.0003).
Efectuând corelația între grupele de vârstă și sex în CBC nu s-a observat nici o diferență statistic semnificativă (p= 0.47). La bărbați minima a fost de 23 iar maxima de 91 ani iar la femei minima a fost de 20 și maxima este de 101 ani. Grupa de vârstă cea mai afectată la barbați a fost între 61-70 ani iar la femei între 71-80 ani.
Efectuând corelația între grupele de vârstă și sex în CS nu am observat nici o diferență statistic semnificativă (p= 0.47). Grupa de vârstă cea mai afectată, atât la bărbați cât și femei, a fost între 71-80 ani. La bărbați minima a fost de 28 ani iar maxima 90 ani iar la femei minima 23 ani și maxima 98 ani.
În ceea ce privește localizarea, ambele tumori s-au localizat cel mai frecvent la nivelul capului și gâtului (vezi tabel III).
Tabel III. Distribuția în funcție de localizare a carcinomului bazocelular și scuamos
Tumorile localizate la nivelul capului au fost clasificate în leziuni la nivelul jumătății superioare (de la nivelul piramidei nazale în sus) și la nivelul jumătății inferioare (de la nivelul piramidei nazale în jos), excluzând buzele. Astfel, corelând această localizare între cele două tipuri de carcinoame nu am observat o diferență statistic semnificativă (p= 0,99). Atât CBC cât și CS se localizează mai frecvent la nivelul jumătății superioare (vezi fig. 8.).
Fig. 8. Distribuția carcinomului bazocelular și scuamos la nivelul capului
În privința localizării celor două carcinoame la nivelul buzelor am observat faptul că CBC se localizează numai la nivelul buzei superioare în timp ce CS se localizează la nivelul buzei inferioare.
În ceea ce privește tipurile histologice ale CBC, acestea au fost de tip solid, adenoid, superficial, morphea-like și metatipic. Frecvența lor este redată în figura de mai jos (nr.9).
Fig. 9. Tipuri de carcinom bazocelular
Incidența CS în funcție de gradul de diferențiere reiese din figura nr. 10.
Fig. 10. Distribuția carcinomului scuamos în funcție de gradul de diferențiere
Majoritatea CS au fost moderat diferențiate (45.57%) urmate de cele bine diferențiate (32.46%) și slab diferențiate (21.97%).
1.4. Carcinomul cu celule Merkel
Din cele 1354 de tumori epiteliale, un singur pacient de sex masculin, în vârstă de 68 ani, a fost diagnosticat cu carcinom Merkel, localizat la nivelul regiunii frontale.
1.5. Tumori ale anexelor pielii
Acestea au fost grupate în tumori benigne și maligne ale foliculului pilos, tumori cu diferențiere sebacee, ecrină și apocrină.
Tumori benigne și maligne ale foliculului pilos
Din cele 51 cazuri de tumori benigne, majoritatea au fost pilomatrixoame (34 cazuri) urmate de trichoepitelioame (10 cazuri), trichilemoame (2 cazuri) și trichofoliculoame (2 cazuri). În 3 cazuri tipul tumorii nu a fost specificat (vezi fig. 11).
Fig.11. Tipurile histologice ale tumorilor benigne ale foliculului pilos
Incidența acestora a fost mai mare la femei (28 cazuri) decât la bărbați (23 cazuri). Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 1-10 ani, vârsta medie fiind de 36.80+/-28.07 cu minima de 1 an și maxima de 89 ani iar mediana de 38 ani. În 42 de cazuri capul și gâtul au fost cele mai frecvente localizări urmate de membrul superior (5 cazuri) și în egală măsură de membrul inferior (2 cazuri) și trunchi (2 cazuri).
Din cele 3 cazuri de carcinom trichilemal, 2 au fost diagnosticate la bărbați iar 1 caz la femeie, cu vârste peste 67 ani. Toate s-au localizat la nivelul feței.
Tumori benigne și maligne cu diferențiere sebacee
În studiul nostru s-a înregistrat un singur caz de adenom precum și un caz de carcinom sebaceu, ambele afectând bărbați în vârstă de 54 ani respectiv 59 ani. Cele 2 cazuri au fost localizate la nivelul feței.
Tumori benigne și maligne cu diferențiere ecrină
Din cele 16 cazuri de tumori benigne, în 4 cazuri pacienții au fost diagnosticați cu hidradenom chistic, în 3 cazuri cu acrospirom respectiv siringoadenom ecrin, în 2 cazuri cu siringom condroid și hidradenom ecrin și în câte 1 caz cu cilindrom ecrin respectiv chistadenom ecrin (vezi fig. 12.).
Fig. 12. Tipuri de tumori benigne cu diferențiere ecrină
În peste 60% din cazuri bărbații au fost mai frecvent afectați. Incidența acestor tumori a fost mai mare între 51-60 ani, vârsta medie fiind de 59.68+/-19.52 cu minima de 1 și maxima de 85 ani iar mediana de 62.5 ani. Fața a fost cel mai frecvent afectată (11 cazuri), urmată de membre (3 cazuri) și în egală măsură de trunchi și regiunea gluteală (1 caz).
Două femei cu vârsta peste 70 ani, au fost diagnosticate cu spiradenocarcinom respectiv cu hidradenom malign. Spiradenocarcinomul a fost localizat la nivelul scalpului iar hidradenomul malign la nivelul feței.
Tumori benigne cu diferențiere apocrină
S-a înregistrat un singur caz de hidradenom chistic apocrin care a fost diagnosticat la un bărbat în vârstă de 46 ani.
2. Neoplazii mezenchimale
Tumorile mezenchimale au reprezentat 32.17% din totalul tumorilor cutanate. Dintre acestea predomină tumorile țesutului conjunctiv și adipos (753 cazuri) urmate de tumorile vasculare (284 cazuri), cele ale nervilor periferici (39 cazuri) și cele musculare (21 cazuri) (vezi tabel IV).
Tabel IV. Tumori mezenchimale
2.1. Tumori mezenchimale benigne
2.1.1. Tumori ale țesutului conjunctiv și adipos
Din cele 708 cazuri, majoritatea au fost lipoame (485 cazuri) urmate de fibrom moale (124 cazuri), dermatofibrom (77 cazuri) și fibrom simplu (22 cazuri) (vezi fig. 13.).
Fig. 13. Distribuția tumorilor benigne ale țesutului conjunctiv și adipos
Incidența pe grupe de vârstă și sex este redată în figura nr. 14.
Fig. 14. Incidența pe grupe de vârstă și sex a tumorilor benigne ale țesutului conjunctiv și adipos
Bărbații (388 cazuri) au fost mai frecvent afectați comparativ cu femeile (320 cazuri). În ceea ce privește vârsta, s-a observat creșterea incidenței tumorilor după vârsta de 31 ani, incidența maximă fiind între 51-60 ani. Vârsta medie a fost de 46.03+/-15.81 cu minima de 1 an și maxima de 87 ani iar mediana de 48 ani. La femei vârsta medie a fost 45.7+/-16.09 ani, cu minima de 1 și maxima de 84 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 46.30+/-15.59 ani cu minima de 1 an și maxima de 87 ani. Efectuând corelația între grupele de vârstă și sex nu am observat nici o diferență statistic semnificativă (p= 0.64).
Trunchiul (234 cazuri) a fost cel mai adesea afectat fiind urmat de cap și gât (192 cazuri), membrul inferior (107 cazuri), membrul superior (66 cazuri), regiunea gluteală (42 cazuri) și perineală (10 cazuri) (vezi fig. 15.).
Fig. 15. Localizarea tumorilor benigne ale țesutului conjunctiv si adipos
Lipomul
Trunchiul a fost cea mai frecventă localizare (183 cazuri) urmat de cap și gât (152 cazuri), membrul inferior (52 cazuri), membrul superior (46 cazuri), regiunea gluteală (25 cazuri) și perineală (2 cazuri). Bărbații au fost afectați în 56.29% din cazuri. Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 51-60 ani, vârsta medie fiind de 47.83+/-14.99 cu minima de 1 și maxima de 87 ani iar mediana de 50 ani. La femei vârsta medie a fost 46.89+/-15.23 ani, cu minima de 1 și maxima de 84 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 48.56+/-14.80 ani cu minima de 2 și maxima de 87 ani, fără o diferență statistic semnificativă (p= 0.90). La ambele sexe, am remarcat creșterea incidenței după vârsta de 31 ani.
Fibromul moale
Din cele 124 cazuri, 53 de pacienți au fost de sex masculin și 71 de sex feminin (57.72% respectiv 42.28%). Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 31-40 ani, vârsta medie fiind de 40.68+/-16.26 cu minima de 1 și maxima de 76 ani iar mediana de 40 ani. La femei vârsta medie a fost 43.62+/-16.91 ani, cu minima de 1 și maxima de 76 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 38.49+/-15.52 ani, cu minima de 1 și maxima de 63 ani. Efectuând corelația între grupele de vârstă și sex am observat o diferență statistic semnificativă (p= 0.015). La ambele sexe incidența tumori a fost mai mare între 31-40 ani.
În ceea ce privește localizarea, trunchiul a fost cel mai adesea afectat (36 cazuri) urmat de cap și gât (28 cazuri), regiunea gluteală (15 cazuri), membrul inferior (13 cazuri), membrul superior (4 cazuri) și regiunea perineală (7 cazuri). În 21 cazuri localizarea a fost nespecificată.
Histiocitomul fibros benign (dermatofibrom)
Localizarea cea mai frecventă a fost la nivelul membrului inferior (35 cazuri) urmat de membrul superior (14 cazuri), trunchi (11 cazuri), cap și gât (7 cazuri), regiunea gluteală (2 cazuri). În 8 cazuri localizarea a fost neprecizată.
Femeile (53.25%) au prezentat o incidență mai crescută a tumorii comparativ cu bărbații (46.75%). Am remarcat creșterea incidenței odată cu înaintarea în vârstă, grupa de vârstă cea mai afectată fiind între 51-60 ani cu vârsta medie de 44.38+/-14.99, minima de 6 și maxima de 82 ani iar mediana de 47 ani. La femei vârsta medie a fost 43.75+/-16.19 ani, cu minima de 6 și maxima de 82 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 45.11+/-13.70 ani, cu minima de 6 și maxima de 73 ani, fără diferență statistic semnificativă (p= 0.44). La femei incidența tumori a fost mai mare între 41-50 ani iar la bărbați între 51-60 ani.
Fibromul simplu
Din cele 22 cazuri, peste 60% au fost femei. Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 61-70 ani, vârsta medie fiind de 42.22+/-24.53 cu minima de 1 an și maxima de 81 iar mediana de 50 ani. La femei vârsta medie a fost 41.21+/-23.78 ani, cu minima de 1 și maxima de 74 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 44.00+/-27.39 ani, cu minima de 1 și maxima de 81 ani, fără diferență statistic semnificativă (p= 0.51). Membrul inferior (7 cazuri) a fost cel mai adesea afectat fiind urmat de față (5 cazuri), trunchi (4 cazuri), membrul superior (2 cazuri) și regiunea perineală (1 caz).
2.1.2. Tumori vasculare
Din totalul de 273 cazuri cele mai frecvent diagnosticate au fost hemangioamele (247 cazuri) urmate de limfangioame (11 cazuri), hemangioendotelioame (9 cazuri), angiokeratoame (5 cazuri) și glomangiom (1 caz) (vezi fig. 16.).
Fig. 16. Frecvența tumorilor benigne vasculare în funcție de tipul histologic
Distribuția tumorilor vasculare în funcție de localizare reiese din figura nr. 20.
Fig. 20. Distribuția tumorilor benigne vasculare în funcție de localizare
Cel mai adesea, aceste tumori au fost localizate la nivelul capului și gâtului (115 cazuri) urmate de trunchi (79 cazuri), membrul superior (26 cazuri), membrul inferior (24 cazuri) și în egală măsură de regiunea gluteală și perineală (3-3 cazuri). În 23 cazuri localizarea a fost nespecificată.
Tumorile vasculare au fost diagnosticate în 55.68% din cazuri la sexul masculin. Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 1-10 ani, vârsta medie fiind de 24.43+/-25.00 cu minima de 1 an și maxima de 82 ani iar mediana de 15 ani. La femei vârsta medie a fost 21.31+/-23.70 ani, cu minima de 1 și maxima de 82 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 26.92+/-25.79 ani, cu minima de 1 și maxima de 81 ani, fără diferență statistic semnificativă (p= 0.65). În cazul ambelor sexe incidența tumorii a fost mai mare între 1-10 ani (vezi fig. 21.).
Fig. 21. Incidența pe grupe de vârstă și sex a tumorilor benigne vasculare
Hemangioame
În privința tipului histologic, 62.75% au fost hemangioame de tip capilar, 25.51% de tip cavernos și 7.69% mixte (vezi fig. 22.). Atât în cazul hemangiomului capilar cât și în cel cavernos grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 1-10 ani iar în cazul hemangiomului mixt între 21-30 ani. Pentru hemangiomul capilar vârsta medie a fost de 14.89+/-21.94 cu minima de 1 an și maxima de 80 ani, mediana fiind de 1 an. Hemangiomul cavernos a prezentat o vârstă medie de 35.68+/-23.11, cu minima de 1 an și maxima de 81 ani, mediana fiind de 36 ani iar cel mixt o vârstă medie de 38.00+/-23.37, cu minima de 1 an și maxima de 78 ani, mediana fiind de 36 ani. Pentru toate tipurile de hemangioame, localizarea cea mai frecventă a fost la nivelul capului și gâtului.
Fig. 22. Tipuri de hemangioame
2.1.3. Tumori musculare (leiomioame)
Din cele 9 cazuri, 6 au fost diagnosticate la bărbați și 3 la femei. Vârsta medie a fost de 37.33+/-17.50 ani, cu minima de 5 și maxima de 61 ani iar mediana de 38 ani. Membrul inferior a fost cea mai frecventă localizare (4 cazuri) urmat de trunchi (3 cazuri) și în câte 1 caz de membrul superior și față.
2.1.4. Tumori ale nervilor periferici
Din totalul de 25 pacienți, 13 au fost diagnosticați cu schwanom celular, 7 cu neurofibrom, 3 cu tumora Abrikosoff și 2 cu neurofibromatoză ( vezi fig. 23.).
Fig. 23. Tipurile microscopice ale tumorilor benigne de nervi periferici
Incidența acestora a fost mai mare la femei (15 cazuri) față de bărbați (10 cazuri). Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 51-60 ani, vârsta medie fiind de 45+/-21.83 ani, cu minima de 6 și maxima de 81 ani iar mediana de 51 ani. La femei vârsta medie a fost de 45.4+/-21.92, cu minima de 6 și maxima 76 ani iar la bărbați vârsta medie a fost de 44.4 +/-22.87, cu minima de 18 și maxima de 81 ani, fără diferență statistic semnificativă (p= 0.68). Cele mai multe tumori au fost localizate la nivelul trunchiului (9 cazuri) urmat de cap și gât (7 cazuri), membrul inferior (5 cazuri), membrul superior (2 cazuri) și regiunea gluteală (1 caz). Într-un singur caz localizarea a fost neprecizată.
2.2. Tumori mezenchimale maligne
2.2.1. Tumori ale țesutului conjunctiv și adipos
Tipurile histologice ale sarcoamelor întâlnite în materialul nostru sunt redate în figura nr.24.
Fig. 24. Incidența tipurilor de sarcoame
Din cele 38 cazuri, liposarcomul a fost diagnosticat în 13, dermatofibrosarcomul în 6 și histiocitomul fibros malign în 5 cazuri. În 14 cazuri au fost diagnosticate alte tipuri de sarcoame, cum ar fi: fibrosarcomul, fibromixosarcomul, sarcomul epiteloid și pleomorf nediferențiat.
Repartizarea celor 38 de cazuri pe grupe de vârstă și sex rezultă din figura nr. 25.
Fig. 25. Incidența pe grupe de vârstă și sex a tumorilor maligne ale țesutului conjunctiv și adipos
Femeile (52.63%) au fost mai frecvent afectate față de bărbați (47.37%). Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 41-60 ani, vârsta medie fiind de 52.39+/-17.51 cu minima de 22 ani și maxima de 87 ani iar mediana de 51.5 ani. La femei vârsta medie a fost 51.05+/-18.69 ani, cu minima de 22 și maxima de 87 ani iar la bărbați vârsta medie a fost 53.88+/-16.50 ani, cu minima de 26 și maxima de 79 ani, fără diferență statistic semnificativă (p= 0.38).
Tumorile au prezentat o incidență mai mare la nivelul membrului inferior (15 cazuri), urmat de trunchi (8 cazuri), cap și gât (7 cazuri), regiunea perineală (5 cazuri), membrul superior (2 cazuri). Într-un singur caz localizarea a fost neprecizată (vezi fig. 26.).
Fig. 26. Localizarea tumorilor maligne ale țesutului conjunctiv și adipos
2.2.2. Tumori vasculare
Din cele 11 cazuri, 8 pacienți au fost diagnosticați cu sarcom Kaposi iar 3 cu hemangiosarcom. În ceea ce privește sarcomul Kaposi, bărbații (87.50%) au fost mai frecvent afectați decât femeile (12.50%). Vârsta medie a fost de 64.62+/-22.92 ani, cu minima de 30 și maxima de 88 ani iar mediana de 72.5 ani. Membrul inferior a fost localizarea cea mai frecventă (75%) fiind urmat în egală măsură de față și membrul superior (12.50%). Hemangiosarcomul a afectat membrele inferioare și a fost diagnosticat la bărbați cu vârsta cuprinsă între 58 și 60 ani.
2.2.3. Tumori musculare
Din totalul de 12 cazuri, 9 au fost leiomiosarcoame și 3 rabdomiosarcoame. În 75% din cazuri bărbații au fost afectați. Vârsta medie a fost de 58.58+/-16.10 ani, cu minima de 16 și maxima de 75 ani iar mediana de 60.5 ani. Aceste tumori s-au localizat cel mai frecvent la nivelul membrului inferior (7 cazuri) urmat de trunchi (3 cazuri), membrul superior (1 caz) și regiunea gluteală (1 caz).
2.2.4. Tumori ale nervilor periferici
Un singur caz de Schwanom malign, cu localizare la nivelul feței, a fost diagnosticat la o femeie în vârsta de 89 ani.
2.3. Leziuni pseudotumorale mezenchimale
2.3.1. Leziuni pseudotumorale ale țesutului conjunctiv și adipos
Din cele 7 cazuri, unul a fost o fibromatoza iar 6 tumori cheloide. Ele au apărut ceva mai frecvent la femei (57.14%) decât la bărbați (42.86%). Vârsta medie a fost de 33.57+/-31.41 ani, cu limite între 4 și 75 ani. Pentru tumorile cheloide fața (33.33%) a fost adesea afectată, urmată de membrul superior (16.67%), membrul inferior (16.67%). În 33.33% din cazuri localizarea a fost neprecizată. În privința localizării fibromatozei, trunchiul a fost cel afectat.
2.3.2. Leziuni pseudotumorale ale nervilor periferici
La 8 bărbați și 5 femei a fost diagnosticat nevromul posttraumatic. Aceștia au prezentat o vârsta medie de 37.46+/-17.37 ani, cu minima de 11 și maxima de 76 ani iar mediana de 37 ani. Localizarea cea mai frecventă a fost la nivelul membrului superior (53.85%).
3. Tumori melanocitare
Din cele 428 de tumori melanocitare, 323 au fost benigne și 105 melanoame maligne.
3.1. Tumori melanocitare benigne
Nevii
Localizarea este redată în figura nr. 27.
Fig. 27. Localizarea nevilor
Cei mai mulți nevi au fost situați la nivelul trunchiului (125 cazuri) urmat de cap și gât (95 cazuri), membrul inferior (20 cazuri), membrul superior (13 cazuri), regiunea gluteală (6 cazuri) și regiunea perineală (2 cazuri). În 19% din cazuri localizarea a fost nespecificată.
Majoritatea nevilor au fost de tip intradermic (191 cazuri) urmat de cel compus (99 cazuri) și de cel joncțional (15 cazuri) (vezi fig. 28.).
Fig. 28. Reprezentarea nevilor în funcție de tip
Incidența pe grupe de vârstă și sex reiese din figura de mai jos (nr. 29).
Fig. 29. Distribuția pe grupe de vârstă și sex a nevilor
Aceste tumori melanocitare au fost prezente mai frecvent la femei (64.40%). Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 21-30 ani, vârsta medie fiind de 34.17+/-16.30 cu minima de 3 și maxima de 82 ani iar mediana de 31 ani, cu diferență statistic semnificativă între grupele de vârstă și sex (p= 0.0001). La femei vârsta medie a fost de 34.07+/-32.50, cu minima de 3 și maxima 79 ani iar la bărbați vârsta medie a fost de 34.37 +/-19.61, cu minima de 3 și maxima de 82 ani.
3.2. Tumori melanocitare maligne
Melanomul malign
În studiul nostru, 61 pacienți de sex feminin și 44 de sex masculin au fost diagnosticați cu melanom malign. Incidența pe grupe de vârstă și sex rezultă din figura nr. 30.
Fig. 30. Incidența pe grupe de vârstă și sex a melanomului malign
Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 61-70 ani, vârsta medie fiind de 61.04+/-14.35 cu minima de 17 și maxima de 89 ani iar mediana de 61 ani. La bărbați vârsta medie a fost de 62.70 +/-13.15, cu minima de 35 și maxima de 88 ani, incidența tumorii fiind mai mare între 71-80 ani. La femei vârsta medie a fost de 59.85+/-15.15, cu minima de 17 și maxima 89 ani, grupa de vârstă cea mai afectată fiind între 51-60 ani. Efectuând corelația între grupele de vârstă și sex nu am observat nici o diferență statistic semnificativă între grupele de vârstă și sex (p= 0.58)
Localizarea melanoamelor este redată în figura nr. 31.
Fig. 31. Localizarea melanoamelor maligne la femei și bărbați
Membrul inferior a fost cel mai frecvent afectat (38 cazuri) urmat de trunchi (30 cazuri), cap și gât (15 cazuri) și membrul superior (12 cazuri). În 15 cazuri localizarea a fost neprecizată. În timp ce la bărbați melanoamele s-au localizat cel mai frecvent la nivelul trunchiului (18 cazuri) la femei au predominat cele de la nivelul membrului inferior (27 cazuri), cu diferență statistic semnificativă (p=0.01).
În privința tipului histologic, 57.14% au fost de tip nodular urmat de cel invaziv (28.57%), lentiginos (7.94%) și superficial (6.35%).
În materialul nostru, jumătate de cazuri au fost diagnosticate în stadii avansate, majoritatea prezentând invazia dermului reticular. Mai mult de 70% dintre melanoame au prezentat ulcerații, stadiile T3 și T4 fiind cele mai frecvent afectate. Efectuând corelația între prezența ulcerației și diferitele stadii nu am observat nici o diferență statistic semnificativă (p= 0.15).
În ceea ce privește indicele Breslow, acesta a prezentat o mediană de 5 mm, minima fiind de 0.15 iar maxima de 30 mm. La femei mediana a fost de 4 mm, cu minima de 0.15 și maxima de 16 mm iar la bărbați mediana a fost de 7 mm, cu minima de 0.20 și maxima de 30 mm, cu diferență statistic semnificativă (p-0.05).
4. Tumori limfoide
4.1. Tumori benigne
Un singur caz de limfocitom, localizat la nivelul feței, a fost diagnosticat la un bărbat în vârstă de 39 ani .
4.2. Tumori maligne
Toate cele 13 cazuri de tumori maligne au fost de tip mycosis fungoides. Tumora a fost mai frecventă la bărbați (53.85%) decât la femei (46.15%), vârsta medie fiind de 54.92 ani cu minima de 25 iar maxima de 84 ani, mediana de 57 ani. Localizarea cea mai frecventă a fost la nivelul trunchiului (38.46%) urmat de membrul inferior (30.77%) și în egală măsură de membrul superior (7.69%) și față (7.69%). În 15.38% din cazuri localizarea a fost nespecificată.
5. Tumori sincrone
Tumorile sincrone au fost prezente în 183 cazuri, CBC fiind cel mai frecvent întâlnit (76.50%) urmat de CS (13.66%), boala Bowen (7.65%) și melanom malign (2.19%). CBC sincrone au fost diagnosticate în 69 de cazuri, asociate cu alte tumori benigne (39 cazuri), nevi (18 cazuri), boala Bowen și CS (7 cazuri).
CS s-a asociat cel mai frecvent cu tumori benigne și CBC (7 cazuri) fiind urmate de boala Bowen (4 cazuri) și nevi (3 cazuri). CS sincrone au fost diagnosticate în 4 cazuri. Boala Bowen a fost întâlnită frecvent în asociere cu CBC (5 cazuri), CS (4 cazuri), tumori benigne (2 cazuri) și alte leziuni premaligne (3 cazuri). Melanoamele maligne sincrone au fost diagnosticate într-un singur caz, acestea asociind-se în câte un singur caz cu nevi, CBC și cu alte tumori benigne.
6. Chiste
Din cele 333 de chiste, majoritatea au fost chiste epidermoide (286 cazuri), urmate de cele trichilemale (31 cazuri), sebacee (9 cazuri), dermoide (3 cazuri) și de alte tipuri de chiste (4 cazuri). Peste 50% dintre acestea au fost situate la nivelul capului și gâtului urmate de trunchi (21.02%) și membre (11.72%).
Incidența chistelor a fost cu ceva mai mare la bărbați (191 cazuri) față de femei (142 cazuri). Grupa de vârstă cea mai afectată a fost între 51-60 ani, vârsta medie fiind de 44.02+/-20.52 cu minima de 1 și maxima de 88 ani iar mediana de 47 ani.
Discuții
Numărul publicațiilor în ceea ce privește tumorile cutanate maligne este în continuă creștere în schimb studiile legate de incidența tumorilor cutanate benigne sunt limitate.
În urma prelucrării statistice a celor 3410 cazuri de tumori cutanate am observat predominanța tumorilor epiteliale urmate de cele mezenchimale și de cele melanocitare. În categoria tumorilor benigne s-a observat predominanța tumorilor mezenchimale iar în ceea ce privește tumorile maligne, cele epiteliale s-au situat pe primul loc.
În studiul nostru, incidența tumorilor epidermale benigne a fost aproximativ egală la bărbați și la femei, vârsta medie fiind de 56 ani. Keratozele seboreice reprezintă jumătate din cazuri, capul și gâtul respectiv trunchiul fiind cele mai afectate. Conform datelor din literatură aceste tumori apar odată cu înaintarea în vârstă, fiind mai frecvente la nivelul trunchiului, feței și membrelor (Luba și colab., 2003).
Dintre leziunile premaligne, keratozele actinice au fost diagnosticate în peste 50% din cazuri. Datele noastre sunt în concordanță cu cele din literatură. Acestea au apărut predominant în ariile expuse la soare, bărbații fiind mai frecvent afectați. Incidența a fost mai mare după vârsta de 60 ani. (Schmitt și colab., 2012; Flohil și colab., 2013).
CBC și CS sunt cele mai frecvente tumori cutanate maligne. CBC apare mai frecvent la caucazieni, una dintre explicații fiind gradul de pigmentare (Bradford, 2009). Factorii de risc atât pentru dezvoltarea CBC cât și pentru CS sunt considerați a fi expunerea acută sau intermitentă la soare, imunosupresia, radioterapia, modificările cronice degenerative și inflamatorii ale pielii și anumite afecțiuni genetice (Adinarayan și colab., 2011; Bradford, 2009; Van Hattem și colab., 2009).
Studiul nostru susține constatările altor publicații cum că localizarea cea mai frecventă a CBC este la nivelul capului și gâtului, majoritatea pacienților fiind bărbați în vârstă de peste 50 ani (Hakverdi și colab., 2011). În materialul nostru însă CBC a afectat în special pacienții de sex feminin, în jurul vârstei de 50 ani.
Similar cu datele noastre, unii autori relevă faptul că CS este diagnosticat la vârste înaintate și de două ori mai frevent la bărbați decât la femei, probabil datorită gradului mai mare de expunere la soare, în special la cei cu ocupație în aer liber, capul, gâtul și fața dorsală a mainilor fiind cel mai adesea afectate (Cook și colab., 2009).
Tumorile anexelor pielii sunt mai rare, examenul histopatologic fiind mandatoriu pentru diagnosticul acestora. În materialul nostru au predominat tumorile benigne. Dintre acestea, cele ale folicului pilos au fost diagnosticate în majoritatea cazurilor fiind urmate de tumorile cu diferențiere ecrină. Ambele tipuri au fost localizate mai frecvent la nivelul capului și gâtului. În timp ce tumorile foliculului pilos au afectat în special femeile, fiind diagnosticate la vârste tinere, tumorile cu diferențiere ecrină au afectat adesea bărbații, incidența acestora crescând odată cu înaintarea în vârstă. Dintre tumorile maligne ale anexelor, carcinomul trichilemal a fost diagnosticat cel mai frecvent, bărbații în jurul vârstei de 65 ani fiind mai frecvent afectați.
Tumorile mezenchimale benigne sunt mult mai frecvente decât cele maligne, incidența anuală a acestora fiind de 3000/milion de locuitori față de 30/milion de locuitori cât reprezintă sarcoamele (Fletcher și colab.,2002). Mai mult de jumătate din cazuri au fost reprezentate de tumorile țesutului conjunctiv și adipos urmate de cele vasculare, ale nervilor periferici precum și de cele musculare. Dintre tumorile țesutului conjunctiv și adipos, lipoamele au fost cele mai frecvent întâlnite urmate de fibromul moale și de histiocitomul fibros benign. În concordanță cu datele din literatură, atât lipoamele cât și fibromul moale au avut o incidența crescută la bărbați, după vârsta de 31 ani, localizarea cea mai frecventă fiind la nivelul trunchiului (Nelson și colab., 2002). În schimb, dermatofibromul a fost mai frecvent diagnosticat la femei, localizarea fiind mai ales la nivelul membrului inferior. Incidența tumorii a crescut paralel cu vârsta.
Dintre tumorile vasculare benigne, hemangioamele au fost mai frecvente. Datele din literatură afirmă că ele reprezintă 7% din totalul tumorilor mezenchimale (Bilodi și colab., 2013). Sunt cele mai frecvente tumori ale copilăriei, fiind diagnosticate în 5-10% din cazuri la nou născuti, pacientele de sex feminin fiind mai des afectate (Musumeci și colab., 2008; Kutzner, 2009). În studiul nostru, pacienții de sex masculin au fost mai des afectați, incidența fiind mai mare la copii sub 10 ani. Capul și gâtul urmat de trunchi au fost cele mai frecvente localizări. În ciuda incidenței mari a hemangioamelor, majoritatea nu necesită tratament deoarece ele suferă un proces lent de involuție până la vârsta de 5-10 ani. Doar în cazul unor anumite situații, cum ar fi ulcerația, desfigurarea sau afectarea funcțiilor vitale este necesar tratamentul lor (Luu și colab., 2013; Musumeci și colab., 2008).
Dintre tumorile musculare benigne, leiomioamele au fost cele diagnosticate. Acestea au afectat adesea bărbații, vârsta medie fiind de 37 ani, localizarea cea mai frecventă fiind la nivelul membrului inferior.
Dintre tumorile nervilor periferici, schwanomul celular a reprezentat majoritatea lor fiind urmat de neurofibrom și tumora Abrikosoff. Incidența acestora a fost mai mare la femei, cu vârsta medie de 45 ani, trunchiul fiind cel mai adesea afectat.
În privința sarcoamelor, studiile anterioare relevă o incidență mai mare la persoanele în vârstă (Beyeler și colab., 2004). În materialul nostru, tumorile țesutului conjunctiv și adipos (liposarcomul, dermatofibrosarcomul, histiocitomul fibros malig, alte tipuri de sarcoame) s-au situat pe primul loc fiind urmate de cele musculare (leiomiosarcomul, rabdomiosarcomul), vasculare (sarcomul Kaposi, hemangiosarcom) și ale nervilor periferici (schwanom malign). Pacienții în vârstă de peste 50 ani au fost cel mai adesea afectați. Pentru tumorile țesutului conjunctiv și adipos localizarea cea mai frecventă a fost la nivelul capului și gâtului, pentru cele musculare și vasculare membrul inferior a fost cel mai adesea afectat iar pentru tumorile nervilor periferici fața a fost singura localizare. Incidența tumorilor țesutului conjunctiv și adipos precum și a nervilor periferici a fost mai mare la femei în timp ce în cazul tumorilor musculare și vasculare bărbații au fost cel mai adesea afectați. Dintre tumorile vasculare, sarcomul Kaposi se asociază frecvent cu virusul imunodeficienței umane (Pitche și colab., 2007).
Leziunile pseudotumorale ale țesutului conjunctiv (fibromatoza, cheloidul) au fost diagnosticate mai frecvent la nivelul feței, leziunile pseudotumorale ale nervilor periferici (nevrom posttraumatic) au fost localizate adesea la nivelul membrului superior.
Dintre tumorile melanocitare, cele benigne au fost mult mai frecvente. Nevii de tip intradermic au fost prezenți în mai mult de jumătate din cazuri. Incidența acestora a fost mai mare la nivelul trunchiului, femeile fiind mai frecvent afectate. Aceste tumori melanocitare pot să fie atât congenitale cât și dobândite în timpul copilăriei sau adolescenței. Numărul nevilor se poate stabiliza în jurul vârstei de 30 ani după care ele pot regresa. Factorii trigeri pentru apariția nevilor sunt considerați expunerea timpurie la soare, hormonii (sarcina, pubertatea) și imunosupresia. Numărul de nevi prezenți la un individ reprezintă un important factor de risc pentru dezvoltarea melanomului malign. La un număr mai mare de 50 de nevi, incidența melanomului crește (Sterry și colab., 2006). În prezent sunt autori care cercetează nevii ca biomarkeri ai riscului de apariție a cancerului de sân. Autorii pornesc în primul rând de la faptul că pe suprafața celulelor melanocitare sunt prezenți receptori pentru estrogeni, aceștia având un rol important în etiologia și patologia cancerului de sân precum și de la studiile anterioare care subliniază asocierea nevilor cu endometrioza și cu leiomiomul uterin, afecțiuni estrogen-dependente (Fuhrman și colab.,2014).
Incidența melanomului malign la nivel mondial a crescut semnificativ în ultimele decenii. Factorii de risc în apariția melanomului malign sunt considerați a fi predispoziția genetică, antecedentele familiale, expunerea la soare precum și prezența nevilor displazici ( Gandini și colab., 2005; Anger și colab., 2010). Datele noastre sunt în conformitate cu cele din literatură. În studiul nostru incidența melanomului a fost mai mare la femei. Paek și colab. au relatat faptul că vârsta medie de diagnostic este de 52 ani, care este cu 10-15 ani mai tânără decât în alte tipuri de cancere (ex. sân, plămân și colon). De asemenea, aceștia au remarcat faptul că trunchiul a fost cea mai frecventă localizare la bărbați în timp ce la femei membrul inferior și trunchiul au fost cele mai afectate (Paek și colab., 2008).
Prognosticul melanomului malign depinde de tipul microscopic, indicele Breslow, prezența ulcerației, statusul ganglionului santinelă precum și de stadiul tumoral (Gandini și colab., 2005; Lugowska și colab., 2012; Garbe și colab., 2007; Eggermont și colab., 2012; Kovacevic și colab., 2009). În studiul nostru mai mult de 2/3 din melanoame au fost de tip nodular, majoritatea fiind diagnosticate în stadiul pT4, cu prezența ulcerațiilor și cu invazia dermului reticular. În ciuda noilor terapii, ca de ex. inhibitorii monoclonali BRAF, melanomul malign rămâne cauza cea mai frecventă a decesului dintre toate tumorile maligne cutanate (Sosman și colab., 2012).
Limfoamele cutanate afectează tegumentul fie ca tumori primare, fie ca tumori secundare (Schad și colab., 2010). În studiul nostru, mycosis fungoides, un subtip al limfomului cutanat de tip T, a fost entitatea predominantă. Unii autori relatează faptul că acest limfom afectează mai frecvent femeile (raportul M:F/3:4), vârsta medie fiind de 43.1 ani. Alte studii relevă o incidență mai crescută la bărbați (raportul M:F/2:1) cu vârsta medie de 55 ani (Salehi și colab., 2010; Keehn și colab., 2007). În studiul nostru, bărbații au fost mai frecvent afectați decât femeile, vârsta medie fiind de 54.9 ani.
În cazul chistelor, cele epidermoide au fost majoritare urmate de cele trichilemale, sebacee, dermoide. Bărbații au prezentat mai frecvent aceste formațiuni, capul și gâtul fiind adesea afectate.
În ceea ce privește tumorile sincrone, literatura relevă faptul că acestea reprezintă 5.5-8.5% din totalul carcinoamelor (Kilciksiz și colab., 2007). În materialul nostru tumorile sincrone au fost prezente în aproape 5% din totalul tumorilor cutanate, cel mai frecvent întâlnit fiind CBC care s-a asociat fie cu un alt CBC, fie cu alte tipuri de tumori.
Concluzii parțiale
În urma examinării unui număr de peste 3000 de piese operatorii cu tumori cutanate, se constată predominanța tumorilor epiteliale maligne, îndeosebi a carcinoamelor bazocelulare ale capului și gâtului, urmate de tumori benigne mezenchimale și tumori melanocitare.
Dintre tumorile epiteliale, carcinomul scuamos este mai frecvent întâlnit la bărbați, iar la femei predomină carcinoamele bazocelulare, ambele sexe prezentând localizare predominantă în regiunea capului și gâtului.
Keratoza seboreică este cea mai frecventă tumoră benignă epidermală, iar diferențierea foliculară este cea mai întâlnită formă a tumorilor anexelor.
În regiunile expuse la soare, keratoza actinică este cea mai frecventă leziune premalignă.
Tumorile melanocitare sunt mai frecvent benigne iar melanomul malign prezintă localizare preponderentă la nivelul trunchiului, la bărbați, respectiv al membrelor inferioare la femei.
Din categoria tumorilor mezenchimale, se constată o incidență crescută a tumorilor țesutului conjunctiv și adipos. Predomină lipoamele și liposarcoamele urmate de sarcoame epiteloide, pleomorfe nediferențiate, fibrosarcoame și fibromixosarcoame.
Deși tumorile limfoide ale pielii sunt rare, mycosisul fungoides este relativ frecvent, fiind diagnosticat cu o incidență de 2-3 cazuri pe an.
II. Cercetări imunohistochimice și moleculare în tumorile cutanate
Scopul examinărilor imunohistochimice (IHC) a fost, pe de o parte, studierea angiogenezei în carcinoamele și tumorile mezenchimale cutanate și corelarea ei cu expresia altor markeri prognostici și predictivi, iar pe de altă parte, încercarea de elucidare a histogenezei unor tumori cutanate (sarcomul Kaposi și tumora cu celule granulare Abrikossoff).
La începutul acestui capitol am descris metodologia cercetărilor (tehnica IHC, anticorpii utilizați și metoda morfometrică de cuantificare a angiogenezei), după care, în următoarele patru subcapitole (patru studii) am prezentat rezultatele proprii, discutate în lumina datelor din literatura de specialitate.
Numărul cazurilor examinate, caracteristicile acestora precum și descrierea datelor din literatură referitoare la anticorpii utilizați au fost prezentate în cadrul celor 4 subcapitole amintite.
Rezultatele au fost publicate in extenso în cele 7 lucrări din lista atașată tezei.
II.1. Metodologia cercetărilor
Tehnica imunohistochimică, anticorpi utilizați
Reacțiile IHC au fost efectuate utilizând sistemul de lucru “Novolink Polymer detection system” (Novocastra, NewCastle Upon Tyne, UK), pe piese fixate în formalină neutră și incluse în parafină. Detaliile referitoare la tipul și particularitățile anticorpilor folosiți, precum și la metodele utilizate pentru demascarea antigenelor sunt prezentate în Tabelul V. Developarea s-a efectuat cu soluția DAB (Diamino-Benzidină, Novocastra). Lamele au fost ulterior colorate cu Hematoxilină Mayer (Novocastra).
Tabel V. Caracteristicile anticorpilor utilizați pentru colorațiile IHC
(NS – non-specific; H-SIL – leziuni intraepiteliale scuamoase de grad înalt ale cervixului)
Interpretarea reacțiilor IHC
Anticorpii utilizați au fost cuantificați luând în considerare următoarea imunoreactivitate:
expresie citoplasmatică: COX-2, VEGF, DOG-1, proteina Mena
CD34, CD117, CD105, SMA, oncoproteina RET
cromogranina A, sinaptofizina, NSE, HMB45
proteina S-100, GFAP, calretinină, inhibina-α
expresie nucleară: p16, Ki67, p53, MLH-1, MSH-2
expresie membranară: HER-2, EMA, CD56.
Anticorpul anti-maspin a fost cuantificat în citoplasma celulelor tumorale. În cazurile în care atât citoplasma cât și nucleii au prezentat imunoreactivitate, reacția a fost caracterizată ca și mixtă. Imunoexpresia CD68 a fost observată atât în citoplasmă cât și în membrana celulară. Anticorpul anti-CD31 a marcat vasele sanguine, aspectele legate de cuantificarea acestuia fiind prezentate mai jos.
Independent de tipul imunoreactivității (citoplasmatic, nuclear, membranar), am utilizat, pentru interpretarea pozitivității, o valoare “cut-off” de 10%. Astfel, cazurile în care expresia anticorpilor a interesat <10% din CT au fost considerate negative, cele între 10-40% focal pozitive iar cele cu pozitivitate >40% au fost interpretate ca având pozitivitate difuză.
În cazul anticorpilor anti-p53 și Ki67, valoarea “cut-off a fost de 15% iar cazurile pozitive au fost împărțite în două categorii: tumori cu indice scăzut- (pozitivitate în 15-50% din celulele tumorale) respectiv indice crescut de pozitivitate nucleară (pozitivitate în >50% din celulele tumorale).
Cuantificarea morfometrică a densității microvasculare (MVD)
Deși anticorpul anti-CD34 a marcat și celulele endoteliale, din cauza lipsei specificității absolute, acesta nu a fost utilizat pentru determinarea MVD.
Pentru cuantificarea semi-automată a ariei endoteliale (EA) marcate cu CD31, am utilizat microscopul optic Nikon 800E, dotat cu cameră foto digitală. Cuantificarea EA a fost efectuată intratumoral. După identificarea regiunilor „hot-spot”, cu densitatea vasculară cea mai mare, neluând în calcul câmpurile cu necroză și/sau inflamație exprimată, am efectuat captarea a câte 5 imagini digitale pentru fiecare caz, la o mărire de 200X. Imaginile au fost achiziționate în format JPEG. Cuantificare EA a fost apoi realizată semiautomat, cu ajutorul programului NIH’s ImageJ (Nationale Institute of Health). Din fotografia digitală captată, am selectat, cu ajutorul acestui program, vasele marcate pozitiv, cu sau fără lumen, apoi programul a determinat automat EA. Astfel, aria vasculară marcată de CD31 a fost raportată la aria tisulară totală.
Examinări moleculare
Statusul microsatelitar a fost determinat cu ajutorul real-time PCR (Roche), utilizând ADN extras din țesuturile incluse în parafină și metoda „melting point analysis”. Am utilizat nucleotizii BAT25 (forward 5’-TCGCCTCCAAGAATGTAAGT-3’ și reverse 5’-TCTGCATTTTAACTATGG CTC-3’) și BAT26) forward 5’-TGACTACTTTTGACTTCAGCC-3’ și reverse 5’-AACCATTCAACATTTTTAACCC-3’). Punctele de topire au fost: pentru BAT26, 51.2°C pentru MSS și 45.5°C pentru MSI iar pentru BAT25 45.1°C pentru MSS și 42.4°C pentru MSI. Pentru a confirma statusul microsatelitar determinat cu doi nucleotizi, am utilizat și markerii imunohistochimici MLH-1 și MSH-2.
Analiza statistică
Datele statistice au fost prelucrate cu ajutorul programului GraphPad InStat3, efectuându-se inițial o analiză descriptivă. Valoarea p<0.05, cu un interval de confidență de 95%, a fost considerată semnificativ statistică. Pentru variabilele continue și statistica descriptivă, frecvențele, procentele specifice pentru parametrii analizați, precum și valorile medianei au fost prezentate și comparate utilizând și deviațiile standard. Pentru comparațiile statistice univariate am utilizat testele t-student, ANOVA și testul Fischer.
II.2. Prezentarea studiilor
Studiul 1
Corelarea angiogenezei cu alți markeri imunohistochimici, în carcinoamele bazocelular și scuamos cutanat
Introducere. Scopul studiului
Carcinoamele bazocelular (CBC) și scuamos (CS), considerate ca și cele mai frecvente tumori cutanate maligne (Abdou și colab., 2011), sunt intens studiate în literatură însă aspectele privind histogeneza, evoluția biologică, prognosticul și terapia acestora nu sunt încă elucidate. O importanță majoră se acordă diferențelor între pașii carcinogenezei în CS a căror etiologie este sau nu influențată de expunerea la soare (Abu și colab., 2013).
În studiul nostru am încercat să conturăm un imunoprofil al celor două tipuri de carcinoame și să evaluăm eventuala corelație dintre angiogeneza tumorală (cuantificată cu anticorpii anti-VEGF-A, COX-2 și CD31) și expresia IHC a altor patru markeri imunohistochimici (maspin, DOG-1, p16, proteina Mena), atât în CS cât și în CBC.
Descrierea anticorpilor utilizați
Maspin este o serin protează a cărui rol în proliferarea celulelor tumorale și angiogeneză a fost descris în carcinoamele mamare, de prostată, ale tractului gastro-intestinal și melanoame (Abdou și colab., 2011). În funcție de tipul tumorii, maspin poate avea funcții pro-apoptotice/antiangiogenice sau pro-angiogenice (Abdou și colab., 2011). Rolul său în carcinogeneză, evoluția și prognosticul tumorilor cutanate epiteliale precum și semnificația imunoreactivității sale citoplasmatice sau nucleare în aceste tumori maligne sunt puțin cunoscute.
Proteina supresoare p16INK4a este cunoscută ca și inhibitor al chinazelor ciclin- dependente care reglează activitatea genei supresoare tumorale care codifică proteina retinoblastomului (Rb) (Kaabipur și colab., 2006). Independent de localizarea tumorii, proteina p16 este implicată în carcinogeneză (Chazal și colab., 2002) iar supraexpresia IHC a acesteia este uneori considerată un indicator al co-infecției cu HPV, deși ideea nu este confirmată întodeauna (Paolini și colab., 2011).
Proteina Mena este o proteină citoscheletală implicată în carcinogeneza tumorilor care interesează glanda mamară, segmentele colorectale, stomacul, ficatul și prostata (Lin și colab., 2014; Gurzu și colab., 2013), rolul său în tumorile epiteliale cutanate nefiind încă descris în literatură.
DOG-1, cunoscut și sub numele anoctamin-1 (ANO-1), ORAOV-2, TAOS-2, FLJI0261, este un marker transmembranar al canalelor de clor calciu-dependente, fiind considerat ca având sensibilitate și specificitate crescute pentru tumorile stromale gastrointestinale (GIST) (Hemminger și colab., 2012; Ruiz și colab., 2012; Ardeleanu și colab., 2009). Cu toate acestea, a fost raportată pozitivitate neobișnuită pentru DOG-1 într-o gamă largă de tumori mezenchimale precum schwanom, tumora malignă a tecii nervilor periferici și, de asemenea, în melanoame (Hemminger și colab., 2012). În tumorile epiteliale, pozitivitatea inconstantă pentru DOG-1 a fost observată în carcinoamele esofagiene, intestinale, colorectale, hepatice, pancreatice, ale glandelor salivare, vezicii urinare, ale endometrului și mamare ( Hemminger și colab., 2012; Ruiz și colab., 2012). Nu există date publicate privind imunoreactivitatea DOG-1 în CBC.
Pentru studiul angiogenezei a fost utilizat markerul proangiogenic anti-VEGF-A, considerat a fi secretat de celulele tumorale în condiții hipoxice și poate fi inhibat medicamentos.
Enzima COX-2, codificată de gena PTGS2, are rol în reglarea sintezei prostaglandinelor. În tumorile maligne, se consideră a avea rol pro-angiogenic.
Selecția cazurilor incluse în studiul 1
Studiul a inclus 55 de pacienți, cazuri selectate randomizat, diagnosticați cu carcinoame cutanate (CBC și CS), care au fost excizate chirurgical, în perioada 2010-2013. Cazurile au fost prelucrate în scop diagnostic și de cercetare în Departamentul de Anatomie Patologică al Spitalului Clinic Județean de Urgență Tîrgu-Mureș, având aprobarea șefului de secție și acordul scris al pacienților. Toate cazurile au fost tumori primare, recurențele și metastazele nefiind incluse în studiu. În fiecare caz au fost analizate vârsta și sexul pacienților, localizarea, tipul microscopic și stadiul tumorii. De asemenea, au fost luate în considerare invazia angio-limfatică și ulcerațiile asociate. Toate aceste caracteristici au fost corelate cu expresia IHC a markerilor moleculari amintiți mai sus. Toate CS au fost invazive.
Caracteristici clinicopatologice ale pacienților incluși în studiul 1
Vârsta medie a celor 55 de pacienți a fost de 65.97±15.01 ani, cu minima de 23 și maxima de 92 ani, raportul bărbați:femei fiind de 1:1.04 (27 bărbați și 28 femei). Cazurile selectate au inclus 38 de CS și 17 CBC. Comparativ cu CS, CBC a afectat persoane mai în vârstă (p=0.04), mai frecvent (p=0.006) sexul feminin (65% din CBC și 45% din CS au fost diagnosticate la femei). Ulcerația tumorală a fost frecventă, independent de tipul histologic al tumorii (Tabel VI). Nici unul din cazuri nu a prezentat invazie angiolimfatică.
Tabel VI. Principalele caracteristici clinicopatologice ale pacienților cu tumori epiteliale cutanate
Corelarea datelor clinicopatologice cu aspectele IHC
Comparând cazurile diagnosticate la bărbați cu cele la femei, independent de tipul și gradul tumorii, nu s-au observat diferențe în privința valorilor ariei endoteliale (p=0.36) nici a imunoreactivității următorilor markeri: proteina mena (p=0.22), VEGF (p=0.23), DOG-1 (p=0.44) și p53 (p=0.85). Doi dintre anticorpi au prezentat particularități sex-dependente. Pozitivitatea proteinei p16 a fost mai frecventă (p=0.01) în tumorile diagnosticate la femei (10/28 cazuri pozitive, 35.71%) comparativ cu bărbații (5/27 cazuri pozitive, 18.52%). Pozitivitatea COX-2, însă, a fost mai frecventă (p=0.007) în tumorile diagnosticate la bărbați (25/27 cazuri pozitive, 92.59%) comparativ cu femeile (22/28 cazuri pozitive, 78.57%).
Particularitățile carcinomului scuamos
Cele 38 de CS au prezentat diferite grade de diferențiere (G), de la bine la slab diferențiate, după cum urmează: G1 (6 cazuri), G2 (19 cazuri), G3 (13 cazuri). Expresia proteinei p16 a fost identificată în 6 din cele 38 de cazuri, toate fiind carcinoame ale feței (Tabel VII).
Imunoreactivitatea maspinului a fost observată în citoplasma cheratinocitelor normale, în toate cazurile examinate. Cele mai multe CS au prezentat doar pozitivitate citoplasmatică (n=27) dar au existat și cazuri (n=11) cu expresie mixtă (citoplasmatică și nucleară). Este important de menționat că toate cele 6 cazuri de CS bine diferențiate (G1) și toate cazurile diagnosticate în stadiul pT1 au prezentat doar pozitivitate citoplasmatică, fără expresie nucleară asociată.
Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește imunoreactivitatea markerilor maspin, mena, COX-2 și DOG 1 în cazurile diagnosticate ca moderat (G2) sau slab diferențiate (G3) (Tabel VIII). În ambele grade de diferențiere (G2 și G3), expresia mixtă a maspinului a fost observată mai ales în zona de invazie, prezentând corelație directă cu valoarea indicelui de pozitivitate nucleară (Fig. 32). Singurul caz maspin negativ a fost, de asemenea, negativ pentru VEGF, COX-2, DOG-1, p16 și mena. Toate cazurile cu expresie maspin mixtă au fost, de asemenea, VEGF pozitive. Imunoreactivitatea maspin citoplasmatică nu s-a corelat cu aspectul VEGF.
Comparând valorile ariei endoteliale, independent de tipul microscopic al tumorii (analizând atât CS cât și CBC), nu s-au observat corelații între localizarea intracelulară a maspinului și valorile EA (p=0.41), deși valorile au fost după cum urmează: 7.87±3.20 pentru cazurile maspin negative, 11.34±3.23 pentru cazurile cu expresie citoplasmatică și 11.43±4.64 pentru cazurile cu expresie mixtă. Deoarece doar trei cazuri (un CS și două CBC) au fost maspin negative, această lipsă de corelație nu poate fi considerată obiectivă.
Toate cele opt cazuri care au fost marcate difuz de DOG-1 au fost, de asemenea, COX-2 și Mena pozitive și au prezentat pozitivitate citoplasmatică pentru maspin și negativitate pentru proteina p16. În timp ce intensitatea proteinei mena nu a fost diferită în funcție de gradul de maturitate a celulelor tumorale, expresia DOG-1 și COX-2 a fost mai intensă în zonele imature, indicele p53 crescând, de asemenea, în celulele tumorale imature (Fig. 33).
Comparând carcinoamele bine (G1) și moderat diferențiate (G2) cu cele slab-diferențiate (G3), s-a constatat că tumorile slab-diferențiate au fost mai frecvent diagnosticate în stadiul pT2 și au fost mai frecvent p16 și VEGF pozitive, prezentând și un indice p53 mai crescut, în timp ce cazurile G1 au fost mai ales p53/p16 negative.
Particularitățile carcinomului bazocelular
Comparativ cu CS, imunoreactivitatea proteinei p16 a fost mai frecventă în CBC (p<0.0001), toate cazurile pozitive interesând pielea din zona capului și gâtului. Pe de altă parte, maspin și-DOG 1 au marcat mai puține CBC (Tabel VII).
Examinând expresia IHC a oncoproteinei p53, între CBC și CS am observat o diferență semnificativă neobișnuită. În CS, 8 cazuri (21.06%) au fost p53-negative, celelalte 30 fiind distribuite proporțional între CS cu indice p53 scăzut (15 cazuri, 39.47%) și crescut (15 cazuri, 39.47%). Două din cele 17 CBC (11.76%) au fost p53 negative, patru cazuri (28.57%) au prezentat un indice p53 scăzut iar în celelalte 11 cazuri (59.67%) indicele p53 a fost crescut. Principala diferență a interesat proporția cazurilor cu indice p53 crescut, care a fost semnificativ mai mare (p=0.01) în CBC decât în CS (Tabel VII).
În CBC, pozitivitatea maspin a fost observată în citoplasma CT, în 11 din cele 17 cazuri. Toate CBC cu pozitivitate citoplasmatică au avut arhitectură nodulară și un indice p53 crescut. Pozitivitatea mixtă a maspinului a fost observată în patru din cele 17 cazuri, toate având arhitectură de tip adenoid și un indice p53 scăzut. Cele două CBC maspin-negative au prezentat același immunoprofil ca și CS maspin-negative. În cazurile DOG-1 pozitive a fost observată pozitivitate simultană pentru COX-2/ mena/p16 (Fig. 34).
În ceea ce privește angiogeneza, deși VEGF și COX-2 au fost mai puțin exprimate în CBC, comparativ cu CS, iar aria endotelială a fost mai mică, diferența nu s-a dovedit a fi semnificativă statistic (Tabel VII).
Tabel VII. Caracteristicile imunohistochimice ale tumorilor epiteliale cutanate
*Test Fisher – tabel de contigență (două rânduri două coloane)
Tabel VIII. Caracteristicile clinicopatologice și imunohistochimice ale carcinomului scuamos în funcție
de gradul de diferențiere
(G1= bine diferențiat; G2=moderat diferențiat; G3=slab diferențiat)
*Test Fisher – tabel de contigență (două rânduri două coloane)
Fig. 32. Expresia DOG-1 în glandele ecrine (A), carcinomul bazocelular varianta adenoidă (B) și carcinomul scuamos (C,D), cu intensitate accentuată în celulele imature (D)
Fig. 33. Imunoprofilul carcinomului scuamos. COX-2 (A), proteina mena (B) și maspin exprimat citoplasmatic (C) în tumorile bine diferențiate și p16 (D), proteina mena (E) și expresia mixtă a maspinului în tumorile slab diferențiate
Fig. 34. Imunoprofilul carcinomului bazocelular. În varianta nodulară, expresia COX-2 (A), indicele p53 crescut (B) și expresia difuză a proteinei mena (C) sunt caracteristice. În varianta adenoidă, se pot observa: pozitivitatea difuză pentru COX-2 (D), indicele p53 scăzut (E) și expresia difuză a proteinei mena (F)
Discuții
Studii recente au demonstrat că, în keratinocite, ultravioletele B activează gena CDKN2A, care codifică proteina p16, și inactivează gena pro-apoptotică p53 (Abu și colab., 2013; Kaabipur și colab., 2006; Chazal și colab., 2002; Hodges și colab., 2002). Interdependența p16-p53 nu este, însă, prezentă întotdeauna (Hodges și colab., 2002). Ca urmare, supraexpresia p16 este prezentă nu doar în CS (60-75% din cazuri) ci și în cheratoacantoame, keratoze seboreice, boala Bowen și keratoze actinice, epidermul normal neexprimând p16 (Kaabipur și colab., 2006; Hodges și colab., 2002; Conscience și colab., 2006). În materialul nostru, deși cele mai multe cazuri au fost localizate în zonele expuse la soare, activarea proteinei p16 a fost implicată în mai mult de jumătate din CBC și a fost limitată la mai puțin de un sfert din CS. Toate cazurile p16 pozitive au fost localizate în regiunea capului și gâtului și au prezentat un indice p53 crescut. De asemenea, a fost observată, în comparație cu alte studii, o rată mai mică a pozitivității p16 atât în CBC (53% față de 94%) (Paolini și colab., 2011) cât și CS (17% față de 75%) (Kaabipur și colab., 2006). O explicație ar putea fi faptul că studiile menționate mai sus (Paolini și colab., 2011; Kaabipur și colab., 2006) au inclus un număr mai mare de cazuri localizate la nivelul membrelor, în comparație cu zona capului și gâtului.
Materialul examinat demonstrează că, în regiunea capului și gâtului, activarea CDKN2A și/sau inactivarea genei p53 în keratinocite, pare să promoveze nu doar carcinogeneza ci și inducerea dediferențierii CS. Astfel, toate CS p16 pozitive cu indice p53 crescut au fost slab diferențiate, ceea ce arată că proteina p16 este necesară dar nu suficientă pentru a induce progresia (Ardeleanu și colab., 2009) și dediferențierea CS.
În ceea ce privește imunoexpresia maspinului, am observat o exprimare predominant citoplasmatică în CBC solide și CS bine diferențiate, diagnosticate în stadii incipiente. Expresia mixtă, atât în citoplasmă cât și în nuclei, pare să inducă un comportament mai agresiv al CS, aceasta fiind mai degrabă observată în cazurile slab diferențiate diagnosticate în stadii mai avansate, cu un imunofenotip angiogenic, evidențiat cu VEGF-A, mai exprimat. CBC adenoid diagnosticat la pacienți mai în vârstă, pare să prezinte, de asemenea, expresie maspin mixtă (Abdou și colab., 2011), dar indicele p53 este mai scăzut decât în CBC varianta solidă.
Deși s-a descris în literatură, în CS, o posibilă interacțiune între maspin și factorii hormonali (Abdou și colab., 2011), aceasta nu a fost confirmată în materialul nostru. Influența estrogenilor pare a fi mai degrabă implicată în CBC, în carcinogeneza bazată pe activarea proteinei p16, în timp ce receptorii androgeni, care sunt exprimați de către glandele sebacee, keratinocite, foliculi pilosi, glande sudoripare ecrine și apocrine (Abdou și colab., 2011; Nickoloff și colab., 2004), ar putea interacționa cu anticorpii COX-2 și DOG-1.
În CS localizate în regiunea capului și gâtului, pozitivitatea DOG-1 a fost asociată cu un risc crescut de metastazare la distanță (Ayoub și colab., 2010). Studiul nostru a arătat o pozitivitate mai mare în cazul CS în comparație cu CBC și o posibilă interacțiune COX-2/mena/DOG-1, independent de expresia p16, p53 și de angiogeneza tumorală. Deoarece expresia DOG-1 a fost mai frecvent raportaă în CS ale hipofaringelui și laringelui, comparativ cu cavitatea orală (Ruiz și colab., 2012), pe baza negativității p16 în toate CS cutanate DOG-1 pozitive, putem presupune că, în CS, rolul jucat de DOG-1 în carcinogenză și progresie tumorală este independent de razele ultraviolete.
În ceea ce privește angiogeneza, imunoexpresia VEGF și COX-2 nu a prezentat diferențe semnificative între CS și CBC. Dediferențierea CS, însă, s-a asociat atât cu creșterea intensității VEGF cât și cu dobândirea expresiei mixte a maspinului, mai ales în frontul de invazie. Excepție de la această regulă a fost raportată pentru CS de la nivelul buzelor (Marinescu și colab., 2014). Deși datele din literatură arată creșterea MVD în paralel cu progresia CS (Florence și colab., 2011) și o arie endotelială mai mare în CS comparativ cu CBC (Pastushenko și colab., 2014), cuantificarea ariei endoteliale s-a efectuat fie în stroma tumorii (Florence și colab., 2011) fie în zone intra- și peritumorale alese la întâmplare. Prin alegerea țintită a zonelor intratumorale de cuantificare, nu apar diferențe semnificative între MVD a CS și CBC.
Întrucât toate CS care au exprimat DOG-1 au fost și COX-2 pozitive, pozitivitatea dublă a celulelor tumorale poate pleda pentru inhibarea angiogenezei, în aceste cazuri, utilizându-se medicamente anti-COX-2.
Concluzii parțiale – studiul 1
În CS ale capului și gâtului, dediferențierea tumorală este dependentă de interacțiunea VEGF-p16, activată probabil de razele ultraviolete.
În CS, carcinogeneza independentă de razele ultraviolete se produce prin interacțiunea DOG-1/Mena/COX-2.
Expresia DOG-1 nu este specifică pentru tumorile stromale gastro-intestinale, pozitivitatea acestui marker fiind observată și în glandele ecrine și foliculii piloși și prezentă inconstant în CS și CBC.
Imunofenotipul angiogenic al celulelor tumorale și densitatea microvasculară nu prezintă diferențe semnificative între CS și CBC.
În CBC, varianta nodulară prezintă un indice p53 crescut și expresie predominant citoplasmatică a maspinului iar varianta adenoidă exprimă maspinul atât în citoplasmă cât și în nucleii celulelor tumorale, în paralel cu un indice p53 scăzut.
Studiul 2
Corelarea angiogenezei cu alți markeri imunohistochimici, în tumorile mezenchimale
Introducere. Scopul studiului
Tumorile țesuturilor moi (soft tissue tumors – STTs) sunt tumori relativ rare, care nu au o predilecție referitoare la localizare și prezintă un aspect microscopic heterogen (Kilvaer și colab., 2014; Win și colab., 2014), cu rată mare de recidivă în cazul sarcoamelor (Kilvaer și colab., 2014; Siegel și colab., 2012; Pobirici și colab., 2011). Originea histologică exactă a fiecărui tip microscopic de STTs este încă neclară (Pobirici și colab., 2011), de aceea sistemele de sub-clasificare se schimbă frecvent, cea mai recentă fiind introdusă de World Health Organization în 2013 (Fletcher și colab., 2013).
Comportamentul biologic al STTs este influențat de intensitatea angiogenezei tumorale, rata de apoptoză (Win și colab., 2014), dar și de prezența sau absența aberațiilor cromozomiale sau a altor modificări moleculare (Takahashi și colab., 2014). Înțelegerea acestor mecanisme reglatoare ar putea fi utilă nu doar pentru evaluarea prognosticului ci și pentru terapia țintită a sarcoamelor.
Scopul studiului nostru a fost examinarea particularităților de expresie a unor markeri IHC mai puțin explorați în STTs. Astfel, am încercat să corelăm angiogeneza tumorală (cuantificată cu anticorpii anti-VEGF-A, COX-2 și CD31) cu imunoexpresia markerilor maspin, c-KIT, DOG-1 și CD34. Cunoscând valoarea predictivă a pozitivității c-KIT, corelată cu identificarea mutațiilor c-KIT la nivelul exonilor 9 și 11 (Wang și colab., 2013), unul dintre obiectivele cercetărilor noastre a fost de a identifica acele STTs care ar putea răspunde la inhibitori ai receptorilor tirozin kinazici.
Chiar dacă c-KIT și DOG-1 sunt considerați relativ specifici pentru tumorile stromale gastrointestinale (GIST) (Hwang și colab., 2011; Wang și colab., 2013), imunoexpresia c-KIT a fost raportată și în tumorile cu diferențiere miofibroblastică precum și în melanoame (Gurzu et al., 2013) iar DOG-1 s-a dovedit în studiul 1 al acestei teze precum și în articolele citate în paginile anterioare că are caracteristici încă insuficient cunoscute. Până la ora actuală, după cunoștințele noastre, nu au fost publicate studii referitoare la imunoexpresia DOG-1 în tumorile țesutului adipos și nici despre relația dintre angiogeneză, maspin, DOG-1 și c-KIT în STTs.
Selecția cazurilor incluse în studiul 2
Studiul a fost efectuat pe 55 cazuri consecutive de tumori benigne și maligne ale țesuturilor moi, diagnosticate în perioada 2010-2013. Cazurile au fost prelucrate în scop diagnostic și de cercetare în Departamentul de Anatomie Patologică al Spitalului Clinic Județean de Urgență Tîrgu-Mureș, având aprobarea șefului de secție și acordul scris al pacienților. Toate cazurile au fost tumori primare, recurențele și metastazele nefiind incluse în studiu. În fiecare caz au fost analizate vârsta și sexul pacientului, localizarea și tipul microscopic al tumorii, reevaluat conform noii clasificări a WHO (Fletcher și colab., 2013). Potrivit acestui sistem de clasificare (Fletcher și colab., 2013), liposarcoamele au fost grupate în: tumori lipomatoase atipice (liposarcom bine diferențiat), liposarcoame dediferențiate (cu componnetă non-lipomatoasă), liposarcoame mixoide (care includ varianta cu celule rotunde) și liposarcoame pleomorfe.
Caracteristici clinicopatologice ale pacienților incluși în studiul 2
Vârsta medie a celor 55 de pacienți a fost de 57.23 ± 14.88 ani, cu minima de 29 și maxima de 87 ani, raportul bărbați:femei fiind de 1:1.1 (26 bărbați și 29 de femei). Cele mai multe cazuri au fost liposarcoame (34 din 55 de cazuri). Din cele 21 de cazuri rămase, 8 au fost tumori benigne (lipoame si tumori fibrohistiocitare) și 13 au fost tumori maligne non-lipomatoase (Tabel IX). Majoritatea tumorilor cu diferențiere lipomatoasă au fost diagnosticate în țesutul subcutanat al peretelui abdominal, în timp ce celelalte tipuri de tumori au apărut în special la nivelul membrelor inferioare.
Corelarea ariei endoteliale cu tipul histologic al tumorii
Utilizând anticorpul CD31, valoarea medie a ariei endoteliale (EA) a fost de 9.08±4.05, cu minima de 3.17 și maxima de 18.71, fără diferențe semnificative între tumorile benigne și maligne (p=0.61). În cazul tumorilor benigne, EA medie a fost de 9.88±5.11, cu minima de 3.17 și maxima de 15.78, în timp ce tumorile maligne, independent de tipul histologic, au prezentat o valoare a EA de 8.96±3.93, variind între 3.95-18.91 (Tabel IX).
În cazul liposarcoamelor, EA medie a fost de 8.35±3.45 (valori între 3.95-17.48) și a prezentat corelație directă cu gradul/tipul histologic al tumorii. EA a fost semnificativ mai mică (p=0.02) în tumorile lipomatoase atipice comparativ cu celelalte tipuri histologice (Tabel IX). EA a fost, de asemenea, mai mare în liposarcoame în comparație cu lipoamele, acestea prezentând o valoare medie a EA de 3.33±1.21 (p=0.01).
Corelarea ariei endoteliale cu alți markeri IHC
Independent de tipul tumorii, EA a prezentat corelație directă cu expresia VEGF (p<0.0001), COX-2 (p=0.03) și cu pozitivitatea CD34 în celulele tumorale (p<0.0001). Nu s-au observat corelații între EA și ceilalți markeri IHC, respectiv maspin (p=0.11), c-KIT (p=0.09) și DOG-1 (p=0.44).
Imunoexpresia VEGF, COX-2, și CD34 în celulele tumorale
Din cele 55 de cazuri, 31 au prezentat pozitivitate VEGF în celulele tumorale, toate cazurile fiind STT maligne (Fig. 36, 37). COX-2 a fost pozitiv în toate cele 13 tumori maligne non-lipomatoase, toate tumorile benigne fiind COX-2 negative. Din cele 34 de liposarcoame, doar 5 cazuri au fost COX-2 pozitive, fără legătură cu tipul histologic/gradul de diferențiere (Tabelul IX).
În celulele tumorale, pozitivitatea CD34 a fost prezentă în 15 din cele 55 de cazuri. Cele două cazuri CD34 pozitive au fost lipoame (Tabel IX). Toate cele 7 liposarcoame pleomorfe au fost marcate în mod difuz atât de CD34 cât și de VEGF (fig. 37).
Imunoexpresia c-KIT și DOG-1 în celulele tumorale
Pozitivitatea DOG-1 a fost observată în 9 din cele 55 cazuri, aceasta fiind prezentă atât în tumorile benigne (un lipom și o tumoră fibrohistiocitară) cât și în cele maligne (3 liposarcoame mixoide, 2 liposarcoame pleomorfe, 1 dermatofibrosarcom, 1 histiocitom fibros malign). Toate cele 9 cazuri DOG-1 pozitive, au fost, de asemenea, c-KIT și VEGF pozitive (Fig. 36). În privința corelației DOG-1-maspin, am observat că cele 3 tumori non-lipomatoase au fost maspin negative în timp ce toate cele 6 tumori cu diferențiere lipomatoasă au fost maspin pozitive (Tabelul IX). Pozitivitatea DOG-1 a fost, de asemenea, observată și în adipocitele mature. DOG-1 și maspin au fost exprimați și în tubii renali, utilizați de echipa noastră ca și control pozitiv extern (Fig. 35).
Particularitățile imunoexpresiei maspinului în celulele tumorale
Pozitivitatea citoplasmatică a maspinului a fost evidentă în 10 din cele 55 de cazuri. Este de remarcat că toate aceste cazuri au prezentat diferențiere lipomatoasă: un lipom, o tumoră lipomatoasă atipică, trei liposarcoame mixoide (Fig. 36) și cinci liposarcoame pleomorfe (Tabelul IX).
Tabel IX. Profilul imunohistochimic al tumorilor mezenchimale
Fig. 35. Pozitivitatea Maspin (A) și DOG-1 (B) în tubii renali, utilizați ca și control pozitiv extern
Fig. 36. Expresia imunohistochimică a DOG-1 (A), maspin (B), c-KIT (C) și VEGF (D) în liposarcoamele mixoide
Fig. 37. Expresia imunohistochimică a CD34 (A), VEGF (B) și DOG-1 (C) în liposarcoamele pleomorfe
Discuții
Deși angiogeneza STTs este intens studiată în literatură, cele mai multe studii vizează sarcoamele. A fost admis faptul că, similar cu alte tumori solide, VEGF este secretat de către celulele tumorale mezenchimale și mastocitele peritumorale și induce angiogeneza (Baneth și colab., 2005). În același timp, VEGF și alte gene legate de hipoxie (MIF, SCD1, P4HA1, ENO1/MBP1, FAM162A/HGTD-P, SLC16A1/MCT1, FN1 și STAT1) par să inhibe activitatea pro-apoptotică a genei bax, astfel că terapia anti-VEGF ar putea crește rata de apoptoză a celulelor endoteliale dar poate induce și apotoza programată a celulelor tumorale (Win și colab., 2014; Takahashi și colab., 2014). Conform acestor date, în materialul nostru a fost observată o corelație directă între valorile EA și intensitatea anticorpilor VEGF-A și COX-2. Deoarece rezultatele obținute în utilizarea medicamentelor anti-VEGF la pacienții cu sarcoame de țesuturi moi sunt sub așteptări, rezultatele prezentate arată că o terapie combinată anti-COX-2/anti-VEGF ar putea îmbunătăți răspunsul terapeutic.
Experimental, pe linii celulare de carcinoame, s-a demonstrat faptul că inhibarea activității maspinului a dus atât la scăderea ratei de proliferare tumorală cât și diminuarea fenotipului angiogenic, ceea ce sugerează că utilizarea unor medicamente anti-maspin ar putea avea efect antiangiogenic. În STTs, pozitivitatea maspinului a fost observată doar în tumorile țesutului adipos. Probabil, această proteină nu are rol în comportamentul biologic al dermatofibrosarcoamelor sau al tumorilor cu diferențiere histiocitară. În tumorile non-lipomatoase, angiogeneza pare să fie mai degrabă dependentă de activitatea VEGF și COX-2, cel din urmă fiind considerat indicator al unui prognostic nefavorabil (Hakozaki și colab., 2014).
În ceea ce privește pozitivitatea DOG-1, deși acest biomarker este considerat a avea o sensibilitate mai mare și o specificitate de 100% în diferențierea GIST-ului de alte tumori, inclusiv leiomioame și leiomiosarcoame (Hwang și colab., 2011; Wang și colab., 2013; Fei și colab., 2014), acest studiu, în completarea studiului 1, a demonstrat pentru prima dată în literatura de specialitate pozitivitatea DOG-1 în lipoame și liposarcoame, observată anterior și în alte tumori cu ar fi: carcinoamele glandelor salivare (Chenevert și colab., 2012) și leiomiosarcoamele uterine (Sah și colab. 2009). În țesuturile normale, DOG-1 marchează celulele pancreatice centroacinare (Hemminger și colab., 2012), expresia sa concomitentă cu cromogranina și sinaptofizina sugerând o posibilă activitate neuroendocrină indusă de DOG-1 (Ardeleanu și colab., 2009). Expresia concomitentă a DOG-1 și VEGF în celulele adipoase mature, tubii renali și liposarcoame, observată în materialul nostru, ar putea indica un posibil rol pro-angiogenic al DOG-1 și ar putea explica răspunsul, atât al carcinoamelor metastatice renale cât și al sarcoamelor metastatice de țesuturi moi, la pazopanib, inhibitor al VEGF, PDGF și c-KIT, utilizat în terapia de linia a doua a acestor tumori (Brotelle și colab., 2014).
Concluzii parțiale – studiul 2
Activitatea angiogenică a tumorilor de țeuturi moi depinde de tipul microscopic al tumorii, fiind mediată de interacțiunea VEGF-A/COX-2 în tumorile cu diferențiere histiocitară și dermatofibrosarcoame, respectiv de VEGF-A/maspin în liposarcoame, aspect care ar putea fi utilizat pentru terapia individualizată a acestor tumori.
Pozitivitatea concomitentă a DOG-1/VEGF-A/maspin în liposarcoame și tubii renali sugerează potențialul rol pro-angiogenic al DOG-1.
Studiul 3
Histogeneza sarcomului Kaposi
Introducere. Scopul studiului
Sarcomul Kaposi este o tumoră vasculară desrisă pentru prima dată în anul 1872 de către Moritz Kaposi ca fiind un ,,sarcom idiopatic multiplu pigmentat cutanat” (van Kessel și colab., 2011). Această afecțiune prezintă patru forme clinico-epidemiologice: 1) sarcomul Kaposi clasic, care apare în zona Mediteraneană sau Est Europeană, afectând frecvent persoanele în vârstă; 2) forma endemică, întâlnită mai frecvent la tineri și copii în anumite regiuni ale Africii; 3) forma iatrogenă, care afectează pacienții cu transplant de organe și cei cu tratament imunosupresiv; 4) forma epidemică sau cea asociată infecței HIV, descrisă pentru prima dată în anul 1981 (Tornesello și colab., 2010; Boshoff și colab., 2001) .
Forma clasică are o evoluție lentă, debutează sub forma unor macule sau papule eritemato-violacee care, în timp, confluează, dând naștere unor plăci sau noduli ce se pot eroda, ulcera, asociindu-se cu un edem caracteristic, localizarea cea mai frecventă fiind la nivelul membrelor inferioare. Afectarea mucoasei orale sau a tractului gastrointestinal apare mai rar. În celelalte trei forme afectarea cutanată, viscerală și a mucoaselor este mai extinsă, evoluția mai agresivă (Solivetti și colab., 2011; Seleit și colab., 2011).
Agentul etiologic incriminat în toate tipurile clinico-epidemiologice este virusul herpetic uman 8 (HHV-8), identificat pentru prima dată în 1994 (Dukers și colab., 2003). Acest virus, care face parte din familia gamma-herpesvirusurilor, este implicat și în afecțiunile limfoproliferative cum ar fi boala Castleman sau limfomul non-Hodgkin (Cesarman, 2011). Până în prezent, s-au identificat șapte subtipuri moleculare de HHV-8 (A, B, C, D, E, F, Z). Subtipurile A și C sunt predominante în Europa, B și Z sunt întâlnite în Africa, D în Australia iar subtipul E în Brazilia. Distribuția geografică a HHV-8 este similară cu cea a sarcomului Kaposi. Astfel, în Africa Subsahariană prevalența este foarte crescută, în Italia de Sud și zonele Mediteraniene prevalența este intermediară iar în Statele Unite ale Americii, nordul Europei, Asia și Japonia incidența este scăzută (Dukers și colab., 2003; Tornesello și colab., 2010; Otvos și colab., 2014).
Virusul se poate transmite pe cale directă (salivă, contact sexual), indirectă (contacte apropiate, aglomerări), prin transfuzii de sânge și transplant de organe (Dukers și colab., 2003).
Celule infectate exprimă proteina inhibitorie virală FLICE, ciclina virală (v-ciclin) precum și antigenele nucleare latente (LANA), contribuind astfel la persistența virusului (di Bartolo și colab., 2004; Kumar și colab., 2014). HHV-8 codifică numeroase gene corespondente, cum sunt cele implicate în inflamație, în reglarea ciclului celular, în inhibarea apoptozei și stimularea angiogenezei (Wen și colab., 2010). Răspunsul imun este, de asemenea, inhibat prin activarea oncogenelor și prin blocarea unor proteine oncosupresoare, inclusiv oncoproteina p53 (Tiussi și colab., 2013).
Scopul studiului actual a fost încercarea de înțelegere mai aprofundată a histogenezei sarcomului Kaposi, pe baza imunoprofilului acestei tumori, conturat pe baza examinării expresiei IHC a unui panel de șapte markeri.
Selecția cazurilor incluse în studiul 3
În perioada 2000-2011, în cadrul Departamentului de Anatomie Patologică al Spitalului Clinic Județean de Urgență Mureș, au fost diagnosticate 12 cazuri consecutive de sarcom Kaposi al pielii, care au fost incluse în studiul actual. Pentru fiecare caz a fost obținut consimțământul scris al pacientului. În toate cele 12 cazuri consecutive s-au efectuat colorații IHC cu următorii anticorpi: CD31, CD34, c-KIT, SMA, COX-2, VEGF-A, CD105.
Caracteristicile clinicopatologice ale pacienților incluși în studiul 3
Din cei 12 pacienți diagnosticați cu sarcom Kaposi într-o perioadă de 11 ani, nouă erau bărbați și trei femei. Vârsta medie a fost de 58.5+/-20.46 ani, cu minima de 20 și maxima de 86 ani. Un singur pacient de sex feminin a asociat și infecția HIV, aflându-se în stadiul C3 (caz 12, Tabel X). Un alt caz a fost diagnosticat la doi ani după efectuarea radiochimioterapiei pentru tumori maligne metacrone testiculare și tiroidiene (caz 5, Tabel X). În celelalte zece cazuri, nu s-au raportat antecedente medicale deosebite.
Tabel X. Caracteristicile clinicopatologice și imunohistochimice ale pacienților cu sarcom Kaposi (F= feminin; M= masculin; V= vase; T= celule tumorale; ± pozitivitate focală; + expresie difuză; + negativ)
Aspecte imunohistochimice particulare ale sarcomului Kaposi
Expresia CD31
Celulele endoteliale ale vaselor mici și mari au fost marcate de CD31 în toate cele 12 cazuri, fără pozitivitatea celulelor fuziforme.
Expresia c-Kit
În cele 12 cazuri, pozitivitatea c-Kit a fost corelată cu stadiul tumoral. Astfel, în stadiile incipiente (placarde mici, vase proliferate), c-kit a fost fie negativ (cazurile 4, 10) fie a prezentat o expresie focală în celulele fuziforme (cazurile 2, 12), cu negativitatea endoteliului. În stadiul de placă (cazurile 7, 8, 9) pozitivitatea c-Kit a fost observată focal în CT, cu prezența sau absența la nivelul endoteliului (Fig. 38). În stadiul nodular (cazurile 1, 3, 5, 6, 11) CT au prezentat o expresie difuză a c-Kit, unele vase intratumorale fiind, de asemenea, pozitive (Fig. 39).
Fig. 38. Caracteristicile imunohistochimice ale sarcomului Kaposi, stadiul de placă (caz 7)
A – expresie difuză a CD34; B – pozitivitate endotelială a CD105; C – expresie focală a c-Kit;
D – expresie focală a SMA
Expresia CD105
În toate cele 12 cazuri, CD105 a marcat endoteliul vascular atât al vaselor intratumorale mici cât și a celor mari. Celulele fuziforme au fost, de asemenea, CD105 pozitive, în toate cazurile. Expresia CD105 a fost similară cu cea a c-Kit (Tabel X), fiind exprimată focal în stadiile incipiente și difuz în cazurile diagnosticate în stadiul nodular.
Fig. 39. Caracteristicile imunohistochimice ale sarcomului Kaposi, stadiul nodular (caz 1). A – expresie CD34 difuză; B – expresie CD105 difuză în celulele endoteliale și fuziforme; C – expresie difuză a c-Kit în celulele fuziforme, fără pozitivitate endotelială; D – expresie SMA focală, în celulele tumorale
Expresia SMA și CD34
Atât CD34 cât și SMA au prezentat fie o expresie focală, fie difuză în celulele tumorale. Toate vasele mari intratumorale au prezentat pozitivitate CD34 și SMA. CD34, însă, a marcat celulele endoteliale, stratul extern vascular și unele celule perivasculare. În același timp, SMA nu a marcat celulele endoteliale dar a fost observat în stratul vascular mijlociu și unele celule perivasculare (Fig. 40). Endoteliul vaselor mature largi, marcate de CD34, a fost c-Kit negativ (Fig. 39).
Expresia VEGF și COX-2
În toate cazurile, VEGF și COX-2 au fost exprimați focal atât în celulele endoteliale cât și în cele fusiforme. Au fost observate fante vasculare cu extravazare de eritrocite marcate de VEGF dar fără marcarea celulelor endoteliale (Fig. 40).
Fig. 40. Caracteristicile imunohistochimice ale sarcomului Kaposi, stadiul nodular (caz 3). A – expresie difuză a COX-2; B – expresie VEGF difuză în celulele fuziforme, cu formare de pseudofante vasculare; C – CD34 marchează atât celulele endoteliale (e) cât și celulele tumorale perivasculare (p) însă stratul vascular mijlociu (m) este negativ; D – expresia SMA se observă în celule tumorale perivasculare și în stratul vascular mijlociu
Discuții
În ciuda studiilor in vivo/in vitro și a cercetărilor IHC și moleculare efectuate, histogeneza sarcomului Kaposi rămâne controversată. Majoritatea autorilor susțin originea endotelială a sarcomului Kaposi, rezultatele favorabile obținute după terapie antiangiogenică fiind un argument în acest sens (Uldrick și colab., 2012; Roy și colab., 2013). Rezultatele obținute în cadrul acestui studiu, corelate cu datele din literatură, sugerează faptul că sarcomul Kaposi își are originea la nivelul celulele stem mezenchimale pluripotente ale țesutului conjunctiv (CMP) derivate din celulele stem mezenchimale ale măduvei osoase (CSM-MO).
CSM-MO au fost descrise pentru prima dată în anul 1976 de către Friedenstein și colab. ca fiind o populație celulară asemănătoare fibroblastelor, care exprimă anticorpii CD105, CD90 și CD73 (Friedenstein și colab., 1976). Acestea nu sunt considerate celule hematopoetice deoarece nu exprimă CD34, c-KIT, CD-45 sau CD14 (Krampera și colab., 2007; Liu și colab., 2013).
Pe de altă parte, CMP au fost observate în țesutul conjunctiv al dermului, mușchii scheletici și alte organe (Young și colab., 2001). Acestea pot deriva din CSM-MO (Krampera și colab., 2007; Liu și colab., 2013), din fibroblastele reprogramate în celule pluripotente (Yamanaka și colab., 2006) sau din fibrocitele circulante (Ceafalan și colab., 2012; Bucala și colab., 1994). CMP exprimă CD105, CD90, CD34 și SMA și sunt negative pentru c-KIT, CD3, CD4 și CD8 (Krampera și colab., 2007; Liu și colab., 2013; Ceafalan și colab., 2012; Bucala și colab., 1994; Gerlach și colab., 2012; Castrechini și colab., 2012; Garfias și colab., 2012; Lee și colab., 2011). Aceste celule pot fi infectate de către vectori virali și pot prezenta anormalități genetice la nivel genetic și epigenetic care pot fi în legătură cu una din căile oncogene (Lee și colab., 2011; Gore și colab., 2011; Hussein și colab., 2011; Lister și colab., 2011; Maysar și colab., 2010; Jung și colab., 2012). CMP modificate genetic secretă citokine, integrine și factori de creștere inclusiv VEGF (Fierro și colab., 2011) și posedă o capacitate multilineară. În funcție de mediul de inducere, CMP se pot diferenția în țesuturi mezodermale și neuroectodermale (Gerlach și colab., 2012; Castrechini și colab., 2012; Garfias și colab., 2012; Lee și colab., 2011). Astfel, CMP se pot diferenția în adipocite, osteoblaste, condrocite, celule musculare netede, fibroblaste, celule neurale și chiar celule endoteliale (Young și colab., 2001; Gurzu și colab., 2012; Krampera și colab., 2007; Castrechini și colab., 2012; Vaculik și colab., 2012). În cursul diferențierii, sructurile mezodermale dobândesc pozitivitate pentru c-KIT și CD34 (Lee și colab., 2013). Celule fuziforme c-KIT pozitive au fost identificate, de asemenea, în dermul normal, fiind preponderent localizate în jurul capilarelor sanguine și al tecilor perifoliculare, care par a fi implicate în remodelarea și regenerarea pielii (Ceafalan și colab., 2012). Aceste celule au fost denumite dendrocite (Headington și cola., 1986), celule dendritice (Cerio și colab.,1989; Nickoloff și colab., 1991) și telocite (Ceafalan și colab., 2012), probabil variante ale CMP.
În sarcomul Kaposi, pozitivitatea celulelor tumorale fuziforme pentru CD105 și COX-2, raportată pentru prima dată în studiul nostru, în corelație cu pozitivitatea CD34, VEGF, SMA și c-KIT (Kandemir și colab., 2010; Ramirez-Amador și colab., 2009; Nickoloff și colab., 1991), sugerează faptul că sarcomul Kaposi își poate avea originea în CMP secretoare de VEGF. Originea complexă și heterogenă a sarcomului Kaposi este, de asemenea, susținută de supraexpresia markerului anti-apoptotic bcl-2, care scade apoptoza celulelor endoteliale, favorizând proliferarea tumorală a acestora (Abboud și colab., 2013). S-a raportat, de asemenea, pozitivitatea sarcomului Kaposi pentru markeri limfatici ca și D2-40 și Lyve-1, sugerându-se originea mixtă, limfatică și vasculară, a acestei tumori maligne (Kaiserling, 2004; Pyakurel și colab., 2006).
Există puține date care să poată susține punctul real de origine a sarcomului Kaposi, nefiind încă elucidați pașii de progresie tumorală, nici dacă este vorba de o tranziție endotelialo-mezenchimală sau mezenchimalo-endotelială.
Pe o parte, pozitivitatea endotelială a c-KIT sugerează o reconversie a imunofenotipului celulelor tumorale, la un fenotip endotelial fetal, similar angiosarcoamelor (Miettinen și colab., 2000; Gurzu și colab., 2013; Miettinen și colab., 2000), aspect care susține originea sarcomului Kaposi în precursorii celulelor endoteliale pluripotente circulante și posibila tranziție endotelialo-mezenchimală. În același timp, o meta-analiză efectuată de Uldrick și colab., în anul 2012, arată că, în sarcomul Kaposi indus de HHV-8, unii produși ai genei virale, cum sunt receptorul legat de proteina virală G (vGPCR), interleukina-6 virală și antigenul nuclear latent (LANA), determină o creștere a secreției VEGF (Uldrick și colab., 2012) de către CMP modificată genetic (Fierro și colab., 2011; Bauer și colab., 2008). În același timp, vGPCR este suficient pentru a induce fenotipul angiogenic, promovând, de asemenea, proliferarea celulară (Abboud și colab., 2013).
Pe baza acestor observații precum și a rezultatelor noastre, ipotezăm faptul că celulele fuziforme ale sarcomului Kaposi derivă din CMP modificate genetic. Prezența HHV-8 atât în CMP (Uldrick și colab., 2012; Gore și colab., 2011; Hussein și colab., 2011; Lister și colab., 2011; Maysar și colab., 2010; Jung și colab., 2012) cât și în ADN-ul celulelor fuziforme tumorale (Abboud și colab., 2013) pledează, de asemenea, pentru această origine. Secreția VEGF și COX-2 de către aceste celule determină ulterior o diferențiere vasculară, dar pozitivitatea SMA sugerează și o diferențiere de tip miofibroblastic. Această ipoteză pledează mai degrabă pentru o tranziție mezenchimalo-endotelială decât una endotelialo-mezenchimală. Tranziția mezenchimalo-endotelială este dovedită, de asemenea, și de rata de răspuns scăzută la terapia antiangiogenică în sarcomul Kaposi (Uldrick și colab., 2012), în comparație cu alte tumori vasculare cum ar fi angiosarcoamele (Agulnik și colab., 2013).
În concordanță cu rezultatele noastre, pozitivitatea c-KIT a sarcomului Kaposi a fost confirmată și de alți autori, fără corelație cu alți factori clinico-patologici (Kandemir și colab., 2010; Ramirez-Amador și colab., 2009).
Expresia CD105 în celulele tumorale fuziforme nu a fost identificată ăn alte studii (Ciernik și colab., 1995). În materialul examinat de echipa noastră, expresia c-KIT și CD105, în celulele tumorale fuziforme, s-a corelat direct cu stadiile evolutive ale tumorii, demonstrând rolul important al acestora în evoluția sarcomului. Datele noastre sunt în concordanță cu cele efectuate de Pyakurel și colab., care au raportat o creștere a numărului de celulele LANA pozitive, în paralel cu stadiul tumorii (Pyakurel și colab., 2006). În evoluția sarcomului Kaposi se pare că este implicată o continuă recrutare de precursori celulari tumorali, probabil CMP, acesta fiind un posibil motiv pentru care chimioterapia de lungă durată este deseori necesară la acești pacienți, pentru a preveni recidivele (Uldrick și colab., 2012).
Concluzii parțiale – studiul 3
Sarcomul Kaposi nu poate fi considerat a avea origine pur vasculară, această tumoră fiind o variantă a tumorilor miofibroblastice, cu origine în celulele stem mezenchimale multipotente, pozitive la CD105, modificate viral.
În histogeneza sarcomului Kaposi, tranziția mezenchimalo-endotelială precum și diferențierea miofibroblastică sunt evenimente cheie, a căror înțelegere poate influența managementul terapeutic al sarcomului Kaposi.
Studiul 4
Histogeneza tumorii cu celule granulare (tumora Abrikosoff)
Introducere. Scopul studiului
Tumora cu celule granulare a fost descrisă pentru prima dată în anul 1854 de către Weber și Virchow ca fiind constituită dintr-un un grup de celule mari, cu citoplasmă eozinofilică, granulară (Weber și colab., 1854). Considerând-o tumoră de origine miogenă, Abrikosoff a numit-o mioblastom granular, diagnosticând-o pentru prima dată la nivelul limbii (Abrikosoff, 1926). Mai târziu, Feyrter, observând că aceste tumori apar adesea adiacent nervilor periferici, a numit-o neurom cu celule granulare (David și colab., 1999). Pentru a evita controversele privind originea ei, în prezent, tumora este cunoscută ca tumoră cu celule granulare (TCG), datorită citoplasmei specific granulare, consecință a condensării lizozomale. TCG este o tumoră cel mai adesea benignă, rar întâlnită, cu creștere lentă, reprezentând 0.5% din tumorile țesuturilor moi, putând apărea oriunde în țesuturile subcutanate ale corpului. Localizarea cea mai frecventă, în aproximativ 40-50% din cazuri, este la nivelul capului și gâtului. TCG a mai fost descrisă și la nivelul vulvei și în următoarele organe: glandă mamară, plămâni, tract gastrointestinal și glandă pituitară (Mete și colab., 2013; Rivlin și colab., 2013; Roncati si colab., 2013).
Deși au fost efectuate numeroase studii referitoare la originea acestei tumori, histogeneza sa rămâne controversată. În timp ce majoritatea cercetătorilor agreează originea neurală a tumorii (Roncati și colab., 2013), alții aduc argumente pentru originea sa miofibroblastică, musculară și chiar neuroendocrină (Haikal și colab., 2010; Mete și colab., 2013). Mai mult decât atât, unii autori consideră că TCG este un neoplasm, în timp ce alții o consideră o modificare reactivă a celulelor neurale și nu o tumoră adevărată (Ordonez., 1999; Roncati și colab., 2013).
Scopul studiului a fost explorarea moleculară (status microsatelitar) și imunohistochimică a TCG, cu un panel de 23 de anticorpi (maspin, p53, Ki67, CD31, CD34, CD105, SMA, EMA, c-KIT, RET, cromogranină, sinaptofizină, proteina S-100, NSE, GFAP, HER-2, calretinină, inhibina-α, MLH-1, MSH-2, CD56, CD68, HMB45), în încercarea de a emite o ipoteză referitoare la histogeneza acestei tumori, infirmând sau confirmând datele din literatură.
Selecția cazurilor incluse în studiul 4
Pentru a identifica incidența TCG, precum și particularitățile histologice și IHC ale acesteia, am analizat baza de date a Departamentului de Anatomie patologică al Spitalului Clinic Județean de Urgență Târgu-Mureș, pe o perioadă de 14 ani (1999-2013), având acordul scris al pacienților pentru derularea studiului. În această perioadă, s-au diagnosticat 2250 de tumori de țesuturi moi, cu cele mai diferite localizări. Dintre acestea, 15 cazuri (0.66%) au fost TCGs, toate fiind localizate cutanat. În toate aceste cazuri consecutive au fost efectuate reacții IHC cu anticorpii amintiți mai sus, expresia lor fiind corelată cu datele clinico-patologice incluse în buletinele histopatologice.
Caracteristici clinicopatologice ale pacienților incluși în studiul 4
Vârsta medie a celor 15 pacienți incluși în studiu a fost de 36.31+/- 16.32 ani, cu minima de 10 și maxima de 66 ani, raportul bărbați femei fiind de 1.1:1. Macroscopic, în toate cele 15 cazuri, tumorile au avut aspect nodular, erau incapsulate și au prezentat un diametru mediu de 18+/-2.87 mm. Pe baza caracteristicilor microscopice, 5 cazuri au fost considerate TCG atipice, celelalte 10 cazuri fiind TCG benigne.
Din punct de vedere microscopic, în toate cazurile benigne, arhitectura a fost predominant solidă, cuiburile tumorale fiind separate de benzi conjunctive. Celulele tumorale erau mari, poligonale sau ovalare, cu citoplasmă abundentă, granulară, eozinofilică, cu incluzii lizozomale intracitoplasmatice, Pas-pozitive. În toate cazurile au fost identificați ,,corpusculii pustulo-ovoizi ai lui Milian”, Pas-pozitivi, înconjurați de un halou clar (Fig. 41). Numărul lor a fost mai mare în TCG atipice. Nucleii mici, localizați central, au prezentat rare figuri mitotice.
TCG atipice s-au caracterizat prin celule granulare de mărime medie, cu nuclei mari, pleomorfi sau veziculari, cu nucleoli proeminenți, activitatea mitotică fiind minimă. Printre aceste celule atipice s-au observat și câteva histiocite mari, anucleate, precum și structuri multinucleate de tip osteoclast (Fig. 41 și 42). Pe baza pleomorfismului nuclear și a prezenței nucleilor mari, veziculoși, cu nucleoli bine definiți, precum și pe baza unui indice p53 crescut și negativității Ki67, aceste cazuri au fost considerate TCG atipice. Absența necrozei și activitate mitotică scăzută au exclus diagnosticarea acestor cazuri ca și TCG maligne.
Fig. 41. Caracteristicile histologice ale tumorilor cu celule granulare, în colorația Hematoxilină- Eozină (A,C,E,F) și Pas-Hematoxilină (B,D). Tipul benign este caracterizat prin nuclei mici monomorfi, citoplasmă granulară și corpusculi Milian ovoizi, înconjurați de un halou clar (A,B). În forma atipică, este evident pleomorfismul nuclear și un număr crescut de corpi ovoizi (C-E), alături de o celulă gigantă multinucleată (F)
Aspecte imunohistochimice și moleculare ale tumorii cu celule granulare
Din cei 23 de anticorpi utilizați pentru studierea diferențelor între imunoprofilul TCG benigne și a variantei atipice, 16 au prezentat aspecte similare, fiind pozitive sau negative, independent de tipul microscopic al tumorii (Tabel XI). În celelalte șapte cazuri, au existat diferențe de expresie IHC, între markerii examinați.
Astfel, în toate cele 10 cazuri benigne, imunoreactivitatea EMA a fost observată difuz în CT devenind focal exprimată în TCG atipice. Pozitivitatea RET kinazei și c-KIT a fost prezentă doar în tumorile atipice, pe când CD56 și inhibina-α au marcat doar tumorile benigne (Tabel XI, Fig. 42). Celulele c-KIT pozitive au prezentat formă neregulată, cu prelungiri de tip dendritic. Nu am identificat pozitivitate c-KIT în endoteliul vascular.
Toate cazurile au fost microsatelitar stabile, status dovedit atât cu nucleotidul BAT25 cât și cu BAT26 și confirmat de pozitivitatea nucleară a anticorpilor MLH-1 și MSH-2.
Imunoexpresia CD68 nu a fost observată în CT, ea fiind prezentă doar în granulele lizozomale intracitoplasmatice.
Celulele gigante de tip osteoclastic, identificate în TCG atipice, nu au fost marcate de către EMA și c-KIT, însă au prezentat imunoreactivitate pentru CD68, NSE și S-100 (Fig. 42). Atât în TCG benigne cât și în cele atipice, corpusculii pustulo-ovoizi ai lui Milian au fost pozitivi la anticorpii anti-CD105, HER-2 și sinaptofizină (Fig. 43).
Tabel XI. Imunoprofilul tumorii cu celule granulare (TCG) benigne și atipice (IHC=imunohistochimie; NSE= enolaza neuron specifică; EMA= eantigenul membranar epitelial; SMA= actina de tip mușchi neted; GFAP= proteina acidă glial fibrilară)
Fig. 42. Caracteristicile imunohistochimice ale tumorii cu celulele granulare (TCG). Atât tipul benign cât și cel atipic sunt pozitive la S-100, enolaza neuron specifică (NSE) și antigenul membranar epitelial (EMA). Tipul benign prezintă, de asemenea, pozitivitate pentru CD56 și inhibină, în timp ce tipul atipic este imunoreactiv la c-KIT și RET. CD68 marchează lizozomii citoplasmatici și celulele gigante de tip histocitar
Fig. 43. Corpusculii pustulo-ovoizi ai lui Milian, înconjurați de un halou clar, indicați prin săgeți în Hematoxilină-Eozină (A), sunt marcați de CD105 (B), sinaptofizină (C) și HER-2 (D).
Discuții
TCG este descrisă în literatură ca fiind o leziune benignă, cu aspect multicentric în 5-7% din cazuri, cu un caracter malign în 2% din cazuri. Localizarea cea mai frecventă a TCG maligne este la nivelul coapsei și organelor interne (Battistella și colab., 2014; Ordonez, 1999; Rivlin și colab., 2013; Roncati și colab., 2013). În piele, TCG apare ca un nodul nedureros, incapsulat, cu margini slab definite și cu creștere lentă, incidența fiind mai mare la femeile de vârstă mijlocie, cu pielea închisă la culoare (Battistella și colab., 2014; Rivlin și colab., 2013; Roncati și colab., 2013). Rata de recidivă depinde de calitatea rezecției marginilor, excizia incompletă putând duce la recurențe în mai mult de 20% din cazuri, comparativ cu doar 2-8% din cazurile cu margini de rezecție chirurgicală libere de tumoră (Rivlin și colab., 2013). În studiul nostru, nu am identificat recurențe tumorale, doar două din cele 15 cazuri având marginile infiltrate tumoral, ambele tumori având caracter benign.
Prezența necrozei și indicii p53 și Ki67 stau la baza diferențierii tipului benign de cel malign (Battistella și colab., 2014; Roncati și colab., 2013). Totuși, creșterea invazivă, diseminarea perineurală precum și invazia în straturile vasculare subendoteliale au fost identificate și în TCG benigne, embolii intraluminali nefiind, însă, prezenți (Battistella și colab., 2014).
Histogeneza TCG rămâne controversată iar variantele maligne sunt foarte agresive și nu răspund la chimioterapie sau radioterapie (Rivlin și colab., 2013). Caracteristicile moleculare nu sunt pe deplin cunoscute, un singur studiu demonstrând că nici una dintre TCG nu a prezentat alterații ale genei BRAF (Mete și colab., 2013). Studiul prezent a demonstrat, pentru prima dată, statusul microsatelitar stabil atât al TCG benigne cât și al celor maligne.
Aspectele IHC evidențiate în acest studiu sugerează faptul că TCG nu poate fi considerată o tumoră pur neurală. Pe baza pozitivității proteinei S-100 și NSE, cei mai mulți autori sunt de părere că TCG își are origine în celule schwann/neurale (Haikal și colab., 2010). Imunoprofilul tumoral reliefat de acest studiu, parțial concordant cu literatura, sugerează originea endomezenchimală, susținută în paragrafele de mai jos.
În primul rând, anticorpul CD68 este util pentru diagnosticul diferențial, pozitivitatea sa fiind inconstant prezentă în granulele lizozomale intracitoplasmatice (Roncati și colab., 2013). Negativitatea SMA exclude diferențierea miofibroblastică iar lipsa expresiei sinaptofizinei și cromograninei (Mete și colab., 2013) infirmă originea neuroendocrină, postulată în literatură (Haikal și colab., 2010).
Pe de altă parte, dobândirea pozitivității c-KIT și RET precum și pierderea expresiei CD56 și inhibinei în formele atipice, comparativ cu TCG benigne, susțin originea mixtă, cunoscându-se faptul că tumorile nervilor periferici sunt c-KIT (Kawaguchi și colab., 2014) și inhibină-α negative (Gurses și colab., 2012). Deși pozitivitatea concomitentă pentru S-100, RET și c-KIT indică o posibilă origine ecto-mezenchimală, similară cu cea a schwanoamelor, pozitivitatea EMA infirmă originea ectodermală și pledează pentru o posibilă relație cu structurile endodermale (Doss și colab., 2012; Gurzu și colab., 2013). Mai mult decât atât, au fost observate diferențe ultrastructurale între schwanom și TCG (Ordonez, 1999). Originea TCG în celulele stem mezenchimale pluripotente ale țesutului conjunctiv este, de asemenea, negată, de imunoprofilul tumorii. Aceste celule exprimă CD105, CD34 și SMA și sunt c-KIT negative (Gurzu și colab., 2013; Krampera și colab., 2007; Liu și colab., 2013).
Pe baza co-expresiei c-KIT/S-100 în celulele tumorale atipice și considerâd faptul că atât nucleii cât și citoplasma au fost S-100 pozitive, putem presupune faptul că aceste celule sunt de tip glial-like, co-expresie similară fiind raportată și la nivelul celulelor dendritice perivasculare ale tractului intestinal al broaștelor țestoase chineze, Pelodiscus sinensis (Bao și colab., 2011). Totuși, negativitatea celulelor tumorale pentru GFAP infirmă originea TCG de la nivelul neurofibrilelor (Luo și colab., 2012; Mete și colab., 2013; Mologni, 2011; Roncati și colab., 2013).
Pe baza profilului imunohistochimic și a datelor din literatură, sugerăm originea endomezenchimală a TCG.
Concluzii parțiale – studiul 4
Tumora cu celule granulare nu este o tumoră pur neurală, profilul imunohistochimic sugerând origine endomezenchimală.
Instabilitatea microsatelitară nu este implicată în histogeneza tumorii cu celule granulare.
Pozitivitatea c-KIT și RET în formele atipice ale tumorii cu celule granulare, neraportată încă în literatură, sugerează posibilitatea utilizării anti-tirozin-kinazelor în terapia țintită a formelor maligne.
Corpusculii pustulo-ovoizi ai lui Milian, înconjurați de un halou clar, relativ specifici pentru tumora cu celule granulare, sunt marcați imunohistochimic de CD105, sinaptofizină și HER-2.
III. Concluzii finale
În carcinoamele scuamoase ale capului și gâtului, care predomină la bărbați, comparativ cu femeile, dediferențierea tumorală este dependentă de interacțiunea VEGF-p16, activată probabil de razele ultraviolete, activitatea proteinei p16 fiind, de asemenea, observată în keratoza actinică. Independent de sexul pacientului, carcinogeneza independentă de razele ultraviolete se produce prin interacțiunea DOG-1/Mena/COX-2.
În carcinoamele bazocelulare ale capului și gâtului, care predomină la femei, comparativ cu bărbații, varianta nodulară prezintă un indice p53 crescut și expresie predominant citoplasmatică a maspinului iar varianta adenoidă exprimă maspinul atât în citoplasmă cât și în nucleii celulelor tumorale, în paralel cu un indice p53 scăzut.
Deși la bărbați predomină carcinoamele scuamoase iar la femei carcinoamele bazocelulare, imunofenotipul angiogenic al celulelor tumorale și densitatea microvasculară nu sunt dependente nici de tipul microscopic al tumorii nici de alte caracteristici clinico-patologice.
Dintre tumorile anexelor, diferențierea foliculară este cea mai frecvent observată, foliculii piloși fiind marcați de anticorpul anti-DOG-1, care prezintă, de asemenea, pozitivitate inconstantă în carcinoamele bazocelulare și scuamoase.
Localizarea melanomului malign, preponderentă la nivelul trunchiului, la bărbați, respectiv al membrelor inferioare la femei, confirmă rolul razelor ultraviolete în histogeneza acestei tumori.
Tumorile de țesuturi moi au caracter heterogen, histogeneza lor putând fi apreciată după profilul imunohistochimic, care poate influența managementul terapeutic al acestor tumori. Pe de o parte, sarcomul Kaposi se dovedește a fi o variantă a tumorilor miofibroblastice, cu origine în celulele stem mezenchimale multipotente, pozitive la CD105, modificate viral, în histogeneza acestuia evenimentele cheie fiind tranziția mezenchimalo-endotelială și diferențierea miofibroblastică. Pe de altă parte, tumora cu celule granulare se dovedește a avea origine endomezenchimală, care poate răspunde la terapia cu medicamente anti-tirozin-kinazice, în histogeneza acesteia nefiind implicată instabilitatea microsatelitară.
Din categoria tumorilor mezenchimale maligne, liposarcoamele sunt predominante, activitatea lor angiogenică fiind mediată de interacțiunea VEGF-A/maspin. În tumorile cu diferențiere histiocitară și dermatofibrosarcoame, angiogeneza este dependentă de interacțiunea VEGF-A/COX-2, aspecte importante pentru terapia țintită a acestor tumori.
Pozitivitatea concomitentă a DOG-1/VEGF-A/maspin în liposarcoame sugerează potențialul rol pro-angiogenic al DOG-1.
Deși tumorile limfoide ale pielii sunt rare, mycosisul fungoides este relativ frecvent, fiind diagnosticat cu o incidență de 2-3 cazuri pe an.
REFERINȚE
Stadiul actual al cunoașterii
I. Epidemiologia tumorilor epiteliale, melanocitare și mezenchimale
Asuquo ME, Ngim O, Ugare G, Omotoso J, Ebughe G. Major dermatologic malignancies encountered in a teaching hospital surgical department in South Nigeria. Am J Clin Dermatol. 2008. 9:383-387.
Beyeler M, Kempf W, Hafner J, Burg G, Dummer R. The spectrum of mesenchymal skin neoplasms reflected by the new WHO classification. Onkologie. 2004. 27:401-406.
Boni R, Schuster C, Nehrhoff B, Burg G. Epidemiology of skin cancer. Neuro Endocrinol Lett. 2002. 23:48-51.
Bulliard JL, Panizzon RG, Levi F. Epidemiology of epithelial skin cancers. Rev Med Suisse. 2009. 5:882, 884-888.
Burningham Z, Hashibe M, Spector L, Schiffman JD. The epidemiology of sarcoma. . Clin Sarcoma Res. 2012. 2:14.
Diao DY, Lee TK. Sun-protective behaviors in populations at high risk for skin cancer. Psychol Res Behav Manag. 2013. 7:9-18.
Diepgen TL, Mahler V. The epidemiology of skin cancer. Br J Dermatol. 2002. 146:1-6.
Donaldson MR, Coldiron BM. No end in sight: the skin cancer epidemic continues. Semin Cutan Med Surg. 2011. 30:3-5.
Eisemann N, Waldmann A, Geller AC, Weinstock MA, Volkmer B, Greinert R, Breitbart EW, Katalinic A. Non-melanoma skin cancer incidence and impact of skin cancer screening on incidence. J Invest Dermatol. 2014. 134:43-50.
Erdei E, Torres SM. A new understanding in the epidemiology of melanoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2010. 10:1811-1823.
Fabbrocini G, Triassi M, Mauriello MC, Torre G, Annunziata MC, Vita VD, Pastore F, D'Arco V, Monfrecola G. Epidemiology of skin cancer: role of some environmental factors. Cancers (Basel). 2010. 2:1980-1989.
Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010. 127:2893-2917.
Godar DE. Worldwide increasing incidences of cutaneous malignant melanoma. J Skin Cancer. 2011;2011:858425.
http://stemcells.nih.gov/info pagină accesată în data de 10 februarie 2014.
http://www.bdiap.org/Soft Tissue Utrecht 06/Calonje.htm pagină accesată pagină accesată în data de 10 februarie 2014.
http://www.emedicine.medscape.com/article/ 1253816-overview pagină accesată în data de 10 februarie 2014.
http://www.surgwiki.com/wiki/soft_tissue_tumours#Benign_soft_tissue_tumours pagină accesată în data de 10 februarie 2014.
Ishioka P, Marques SA, Hirai AT, Marques ME, Hirata SH, Yamada S. Prevalence of precancerous skin lesions and non-melanoma skin cancer in Japanese-Brazilians in Bauru, São Paulo State, Brazil. Cad Saude Publica. 2009. 25:965-971.
Jensen AO, Svaerke C, Farkas D, Pedersen L, Kragballe K, Sorensen HT. Skin cancer risk among solid organ recipients: a nationwide cohort study in Denmark. Acta Derm Venereol. 2010. 90:474-479.
Kabigting FD, Nelson FP, Kauffman CL, Popoveniuc G, Dasanu CA, Alexandrescu DT. Malignant melanoma in African-Americans. Dermatol Online J. 2009. 15:3.
Katenkamp K, Katenkamp D. Soft tissue tumors: new perspectives on classification and diagnosis. Dtsch Arztebl Int. 2009. 106:632-636.
Leiter U, Garbe C. Epidemiology of melanoma and nonmelanoma skin cancer–the role of sunlight. Adv Exp Med Biol. 2008. 624:89-103.
Lens MB, Dawes M. Global perspectives of contemporary epidemiological trends of cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol. 2004. 150:179-185.
Lomas A, Leonardi-Bee J, Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2012. 166:1069-80.
Madan V, Lear JT, Szeimies RM. Non-melanoma skin cancer. Lancet. 2010. 375:673-685.
Mereuță I, Iacovlev I, Eftodi D. Tumorile cutanate mezenchimale: Epidemiologie, Clinică, Morfologie. Print-Caro. Chișinău, 2013, 6-11.
Rigel DS. Cutaneous ultraviolet exposure and its relationship to the development of skin cancer. J Am Acad Dermatol. 2008. 58:S129-132.
Robsahm TE, Karagas MR, Rees JR, Syse A. New malignancies after squamous cell carcinoma and melanomas: a population-based study from Norway. BMC Cancer. 2014. 14:210.
Rouhani P1, Fletcher CD, Devesa SS, Toro JR. Cutaneous soft tissue sarcoma incidence patterns in the U.S. : an analysis of 12,114 cases. Cancer. 2008. 113:616-627.
Smoller BR. Histologic criteria for diagnosing primary cutaneous malignant melanoma. Mod Pathol. 2006. 19:S34-40.
Wheeler BW, Kothencz G, Pollard AS. Geography of non-melanoma skin cancer and ecological associations with environmental risk factors in England. Br J Cancer. 2013. 109:235-241.
Wibmer C, Leithner A, Zielonke N, Sperl M, Windhager R. Increasing incidence rates of soft tissue sarcomas? A population-based epidemiologic study and literature review. Ann Oncol. 2010. 21:1106-1111.
Wolff HH. Introduction to the Skin and Dermatology, in Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler M (eds): Braun-Falco’s Dermatology. Third Edition. Springer Medizin Verlag Heidelberg, Italy, 2009, 3-16.
II. Factori prognostici în tumorile epiteliale, melanocitare și mezenchimale
Azimi F, Scolyer RA, Rumcheva P, Moncrieff M, Murali R, McCarthy SW, Saw RP, Thompson JF. Tumor-infiltrating lymphocyte grade is an independent predictor of sentinel lymph node status and survival in patients with cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2012. 30:2678-2683.
Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, Thompson JF, Reintgen DS, Cascinelli N, Urist M, McMasters KM, Ross MI, Kirkwood JM, Atkins MB, Thompson JA, Coit DG, Byrd D, Desmond R, Zhang Y, Liu PY, Lyman GH, Morabito A. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol. 2001. 19:3622-3634.
Balica S, Lazar E. The reactualization of histopatological and clinical prognostic factors of the cutaneous melanoma. The new TNM staging system. Cercetări Experimetale & Medico-Chirurgicale. 2006.3-4: 203-207.
Bannasch H, Eisenhardt SU, Grosu AL, Heinz J, Momeni A, Stark GB. The diagnosis and treatment of soft tissue sarcomas of the limbs. Dtsch Arztebl Int. 2011. 108:32-38.
Berzina A, Azarjana K, Cema I, Pjanova D, Rivosh A. Prognostic factors and epidemiological characteristics of cutaneous and mucosal head and neck melanoma. Stomatologija. 2011. 13:49-54.
Bispo Junior RZ, Camargo OP, Oliveira CR, Filippi RZ, Baptista AM, Caiero MT. Prognostic factors and expression of MDM2 in patients with primary extremity liposarcoma. Clinics (Sao Paulo). 2008. 63:157-64.
Brooke RC. Basal cell carcinoma. Clin Med. 2005. 5:551-554.
Carvalho JC, Thomas DG, Lucas DR. Cluster analysis of immunohistochemical markers in leiomyosarcoma delineates specific anatomic and gender subgroups. Cancer. 2009. 115:4186-4195.
Chung S. Basal cell carcinoma. Arch Plast Surg. 2012. 39:166-170.
Cigna E, Tarallo M, Maruccia M, Sorvillo V, Pollastrini A, Scuderi N. Basal cell carcinoma: 10 years of experience. J Skin Cancer. 2011. 2011:476362.
Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene F, Trotti A. Melanoma of the skin in AJCC Cancer staging handbook. 7th edition. Springer; USA, 2010. p 387-411.
Eggermont AM, Spatz A, Lazar V, Robert C. Is ulceration in cutaneous melanoma just a prognostic and predictive factor or is ulcerated melanoma a distinct biologic entity? Curr Opin Oncol. 2012. 24:137-140.
Endo Y, Tanioka M, Miyachi Y. Prognostic factors in cutaneous squamous cell carcinoma: is patient delay in hospital visit a predictor of survival? ISRN Dermatol. 2011. 2011:285289.
Firnhaber JM. Diagnosis and treatment of Basal cell and squamous cell carcinoma. Am Fam Physician. 2012. 86:161-168.
Fleury LFF, Sanches JA. Primary cutaneous sarcomas. An Bras Dermatol. 2006. 81:207-221.
Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Zanetti R, Masini C, Boyle P, Melchi CF. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: III. Family history, actinic damage and phenotypic factors. Eur J Cancer. 2005. 41:2040-2059.
Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M, Schadendorf D, Stolz W, Reinhold U, Kortmann RD, Kettelhack C, Frerich B, Keilholz U, Dummer R, Sebastian G, Tilgen W, Schuler G, Mackensen A, Kaufmann R. Evidence and interdisciplinary consense-based German guidelines: diagnosis and surveillance of melanoma. Melanoma Res. 2007. 17:393-399.
Gogi AM, Ramanujam R. Clinicopathological study and management of peripheral soft tissue tumours. J Clin Diagn Res. 2013. 7:2524-2526.
Homsi J, Kashani-Sabet M, Messina JL, Daud A. Cutaneous melanoma: prognostic factors. Cancer Control. 2005. 12:223-229.
Jennings L, Schmults CD. Management of high-risk cutaneous squamous cell carcinoma. J Clin Aesthet Dermatol. 2010. 3:39-48.
Kamo R, Ishii M. Histological differentiation, histogenesis and prognosis of cutaneous angiosarcoma. Osaka City Med J. 2011. 57:31-44.
Katenkamp K, Katenkamp D. Soft tissue tumors: new perspectives on classification and diagnosis. Dtsch Arztebl Int. 2009. 106:632-636.
Kim HS, Lee J, Yi SY, Jun HJ, Choi YL, Ahn GH, Seo SW, Lim do H, Ahn YC, Park JO, Kim SJ. Liposarcoma: exploration of clinical prognostic factors for risk based stratification of therapy. BMC Cancer. 2009. 9:205.
Kovacevic P, Visnjic M, Vlajkovic M, Kovacevic T, Visnjic A. Sentinel node biopsy for skin melanoma. Vojnosanit Pregl. 2009. 66:657-662.
Kruper LL, Spitz FR, Czerniecki BJ, Fraker DL, Blackwood-Chirchir A, Ming ME, Elder DE, Elenitsas R, Guerry D, Gimotty PA. Predicting sentinel node status in AJCC stage I/II primary cutaneous melanoma. Cancer. 2006. 107:2436-2445.
Lasithiotakis K, Leiter U, Meier F, Eigentler T, Metzler G, Moehrle M, Breuninger H, Garbe C. Age and gender are significant independent predictors of survival in primary cutaneous melanoma. Cancer. 2008. 112:1795-1804.
Lugowska I, Kowalska M, Zdzienicki M, Fuksiewicz M, Kaminska J, Szamotulska K, Rutkowski P. The prognostic role of clinical factors, VEGF, IL-8 and sTNF-R1 in cutaneous melanomas at locoregional stage. Pol Merkur Lekarski. 2012. 32:22-27.
Martorell-Calatayud A, Sanmartin Jimenez O, Cruz Mojarrieta J, Guillen Barona C. Cutaneous squamous cell carcinoma: defining the high-risk variant. Actas Dermosifiliogr. 2013. 104:367-379.
Mervic L, Leiter U, Meier F, Eigentler T, Forschner A, Metzler G, Bartenjev I, Büttner P, Garbe C. Sex differences in survival of cutaneous melanoma are age dependent: an analysis of 7338 patients. Melanoma Res. 2011. 21:244-252.
Nuno-Gonzalez A, Vicente-Martin FJ, Pinedo-Moraleda F, Lopez-Estebaranz JL. High-risk cutaneous squamous cell carcinoma. Actas Dermosifiliogr. 2012. 103:567-578.
Paek SC, Griffith KA, Johnson TM, Sondak VK, Wong SL, Chang AE, Cimmino VM, Lowe L, Bradford CR, Rees RS, Sabel MS. The impact of factors beyond Breslow depth on predicting sentinel lymph node positivity in melanoma. Cancer. 2007. 109:100-108.
Ricotti C, Bouzari N, Agadi A, Cockerell CJ. Malignant skin neoplasms. Med Clin North Am. 2009. 93:1241-1264.
Roozeboom MH, Lohman BG, Westers-Attema A, Nelemans PJ, Botterweck AA, van Marion AM, Kelleners-Smeets NW. Clinical and histological prognostic factors for local recurrence and metastasis of cutaneous squamous cell carcinoma: analysis of a defined population. Acta Derm Venereol. 2013. 9:417-421.
Rouhani P, Fletcher CD, Devesa SS, Toro JR. Cutaneous soft tissue sarcoma incidence patterns in the U.S. : an analysis of 12,114 cases. Cancer. 2008. 113:616-627.
Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS, Noyes RD, Goydos JS, Beitsch PD, Urist MM, Ariyan S, Sussman JJ, Edwards MJ, Chagpar AB, Martin RC, Stromberg AJ, Hagendoorn L, McMasters KM; Sunbelt Melanoma Trial. Gender-related differences in outcome for melanoma patients. Ann Surg. 2006.243:693-698.
Sultan M, Burezq H, Bang RL, El-Kabany M, Eskaf W. Giant gluteal lipoma-like liposarcoma: a case report. World J Surg Oncol. 2008. 6:81.
Tarkov SA, Mikhnin AE, Shelekhova KV, Frolova OS, Nefedov AO. Clinical course of cutaneous melanoma of the head and neck, and the factors affecting patient survival. Vopr Onkol. 2013. 59:114-117.
Taylor RC, Patel A, Panageas KS, Busam KJ, Brady MS. Tumor-infiltrating lymphocytes predict sentinel lymph node positivity in patients with cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2007. 25:869-875.
Verykiou S, Ellis RA , Lovat PE. Established and Emerging Biomarkers in Cutaneous Malignant Melanoma. Healthcare. 2014. 2:60-73.
Weedon D, Williamson RM, Patterson JW. Smooth and skeletal muscle tumors, in LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A (eds): World Health Organization Classification of tumors, Pathology & Genetics skin tumours. IARC Press, Lyon, 2006, 250-253.
Yang YC, Cheng YW. Recurrent dermatofibrosarcoma protuberans of the scalp followed by brain metastasis. Dermatol Sinica. 2007. 159-164.
http://www.surgwiki.com/wiki/soft_tissue_tumours#Benign_soft_tissue_tumours pagină accesată în data de 10 februarie 2014.
III. Angiogeneza tumorală
Abedalthagafi M, Rushing EJ, Auerbach A, Desouki MM, Marwaha J, Wang Z,Fanburg-Smith JC.-Sporadic cutaneous angiosarcomas generally lack hypoxia-inducible factor 1 alpha: a histologic and immunohistochemical study of 45 cases. Ann Diagn Pathol. 2010. 14:15-22.
Al-Husein B, Abdalla M, Trepte M, Deremer DL, Somanath PR. Antiangiogenic therapy for cancer: an update. Pharmacotherapy. 2012. 32:1095-1111.
Bergers G, Song S. The role of pericytes in blood-vessel formation and maintenance. Neuro Oncol. 2005. 7:452-464.
Brat D.J,Van Meir E.G. Glomeruloid Microvascular Proliferation Orchestrated by VPF/VEGF. A New World of Angiogenesis Research. Am. J. Pathol. 2001. 158: 789-796.
de Souza DA Jr, Toso VD, Campos MR, Lara VS, Oliver C, Jamur MC. Expression of mast cell proteases correlates with mast cell maturation and angiogenesis during tumor progression. PLoS One. 2012. 7: e40790.
Detmar M. The role of VEGF and thromospondins in skin angiogenesis. Journal of Dermatological Science 24.2000. 1:S78-S84.
Duff SE, Li C, Garland JM, Kumar S. CD105 is important for angiogenesis: evidence and potential applications. FASEB J. 2003. 17:984-992.
Eilken MH, Adams RH. Dynamics of endothelial cell behavior in sprouting angiogenesis. Current Opinion in Cell Biology. 2010. 22: 617-625.
Elice F, Rodeghiero F. Side effects of anti-angiogenic drugs. Thromb Res. 2012. 129 :S50-53.
Feldman AL, Libutti SK. Progress in antiangiogenic gene therapy of cancer. Cancer. 2000. 89:1181-1194.
Folberg R, Hendrix M.J.C, Maniotis A.J. Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol. 2000. 156: 361-381.
Goon PK, Lip GY, Boos CJ, Stonelake PS, Blann AD. Circulating endothelial cells, endothelial progenitor cells, and endothelial microparticles in cancer. Neoplasia. 2006. 8:79-88.
Haisan A, Rogojanu R, Croitoru C, Jitaru D, Tarniceriu C, Danciu M, Carasevici E. Digital microscopy assessment of angiogenesis in different breast cancer compartments. Biomed Res Int. 2013;2013:286902.
Hajitou A, Grignet C, Devy L, Berndt S, Blacher S, Deroanne CF, Bajou K, Fong T, Chiang Y, Foidart JM, Noel A. The antitumoral effect of endostatin and angiostatin is associated with a down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in tumor cells. Faseb J. 2002. 16:1802-1804.
Hall AP. Review of the pericyte during angiogenesis and its role in cancer and diabetic retinopathy. Toxicol Pathol. 2006. 34:763-775.
Hansen S, Grabau DA, Sørensen FB, Bak M, Vach W, Rose C. The prognostic value of angiogenesis by Chalkley counting in a confirmatory study design on 836 breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2000. 6:139-146.
Hasan J, Byers R, Jayson GC. Intra-tumoural microvessel density in human solid tumours. Br J Cancer. 2002. 86:1566-1577.
Helfrich I, Schadendorf D. Blood vessel maturation, vascular phenotype and angiogenic potential in malignant melanoma: One step forward for overcoming anti-angiogenic drug resistance? Mol Oncol. 2011. 5:137-149.
Kim Y-M, Jang J-W, Lee O-H, Yeon J, Choi EY, Kim KW, Lee ST, Kwon YG. Endostatin inhibits endothelial and tumor cellular invasion by blocking the activation and catalytic activity of matrix metalloproteinases . Cancer Res 2000. 60:5410–5413.
Konno H, Yamamoto M, Ohta M. Recent concepts of antiangiogenic therapy. Surg Today. 2010. 40:494-500.
Kranenburg O, Gebbink MF, Voest EE. Stimulation of angiogenesis by Ras proteins. Biochim Biophys Acta. 2004. 1654:23-37.
Kubota Y. Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy. Keio J Med. 2012. 61:47-56.
Lanza F, Healy L, Sutherland DR. Structural and functional features of the CD34 antigen: an update. J Biol Regul Homeost Agents. 2001.15:1-13.
Miron L, Gafton B, Marinca M. Angiogeneza tumorală. implicații în terapia cancerelor. Jurnal de chirurgie. Iași. 2010. 6: 104.
Newman AC, Hughes CC. Macrophages and angiogenesis: a role for Wnt signaling. Vasc Cell. 2012. 4:13.
Nico B, Benagiano V, Mangieri D, Maruotti N, Vacca A, Ribatti D. Evaluation of microvascular density in tumors: pro and contra. Histol Histopathol. 2008. 23:601-607.
Norrby K. Mast cells and angiogenesis. APMIS. 2002.110:355-371.
Nucera S, Biziato D, De Palma M. The interplay between macrophages and angiogenesis in development, tissue injury and regeneration. Int J Dev Biol. 2011. 55:495-503.
O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS, Flynn E, Birkhead JR, Olsen BR, Folkman J. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997. 88:277-285.
Papetti M, Herman IM. Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol. 2002. 282:C947-C970.
Polverini PJ. Role of macrophages in tumor angiogenesis. In: Voest EE, d’Amore PA EDS, Tumor angiogenesis and microcirculation. Marcel Dekker Inc, 2001. 335-349.
Pusztaszeri MP, Seelentag W, Bosman FT. Immunohistochemical expression of endothelial markers CD31, CD34, von Willebrand factor, and Fli-1 in normal human tissues. J Histochem Cytochem. 2006.54:385-395.
Radomski A, Stewart MW, Jurasz P, Radomski MW. Pharmacological characteristics of solid-phase von Willebrand factor in human platelets. Br J Pharmacol. 2001.134:1013-1020.
Raica M, Campean AM, Gaje PN, Ribatti D. Angiogeneza tumorală. În: Angiogeneza și limfangiogeneza tumorală. Timișoara: Editura Victor Babeș, 2010. 115-147.
Raica M, Campean AM, Gaje PN, Ribatti D. Parteneri celulari implcați în angiogeneză. În: Angiogeneza și limfangiogeneza tumorală. Timișoara: Editura Victor Babeș, 2010. 47-66.
Raica M, Campean AM, Gaje PN, Ribatti D. Vasculogeneza și angiogeneza normală: mecanisme și factori angiogenici. În: Angiogeneza și limfangiogeneza tumorală. Timișoara: Editura Victor Babeș, 2010. 67-80.
Ranieri G, Patruno R, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D. Vascular endothelial factor as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic. Curr Med Chem., 2006. 13:1845-1857.
Ribatti D, Vacca A, Nico B, Roncali, Dammacco F. Postnatal vasculogenesis. Mech. Dev. 2001. 100: 157-163 .
Rosen L. Antiangiogenic strategies and agents in clinical trials. The Oncologist. 2000. 5:20-27.
Straume O, Chappuis PO, Salvesen HB, Halvorsen OJ, Haukaas SA, Goffin JR, Begin LR, Foulkes WD, Akslen LA. Prognostic importance of glomeruloid microvascular proliferation indicates an aggressive angiogenic phenotype in human cancers. Cancer Res. 2002. 62:6808-6811.
Vailhe B, Feige JJ. Thrombospondins as anti-angiogenic therapeutic agents. Curr Pharm Des. 2003. 9:583-588.
www.iccs.edu/…/Juad%20Folkman.pdf. pagină accesată în data de 20 martie 2011.
www.intechopen.com/download/pdf/31164- Ajit Tawari, Jae-Joon Jung, Shivangi M . Inamdar and Amit Choudhury. Membrane trafficking and endothelial-cell dynamics during angiogenesis; pagină accesată în data de 20 martie 2011.
www.ncbi.nlm.nih.gov › NCBI › Literature -Crosstalk Between VEGF and Bcl-2 in Tumor Progression; pagină accesată în data de 20 martie 2011.
Zachary I. VEGF signalling: integration and multi-tasking in endothelial cell biology. Biochem Soc Trans. 2003. 31:1171-1177.
Zhang X, Lawler J. Thrombospondin-based antiangiogenic therapy. Microvasc Res. 2007. 74:90-99.
IV. Rolul celulelor stem mezenchimale în procesul tumoral
Barzilay R, Melamed E, Offen D. Introducing transcription factors to multipotent mesenchymal stem cells: making transdifferentiation possible. Stem Cells. 2009. 27:2509-2515.
Bobis S, Jarocha D, Majka M. Mesenchymal stem cells: characteristics and clinical applications. Folia Histochem Cytobiol. 2006. 44:215-230.
Bongiovanni L, D'Andrea A, Romanucci M, Malatesta D, Candolini M, Salda LD, Mechelli L, Sforna M, Brachelente C. Epithelial-to-mesenchymal transition: immunohistochemical investigation of related molecules in canine cutaneous epithelial tumours. Vet Dermatol. 2013. 24:195-203.
Djouad F, Bouffi C, Ghannam S, Noel D, Jorgensen C. Mesenchymal stem cells: innovative therapeutic tools for rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2009. 5:392-399.
Efferth T. Stem cells, cancer stem-like cells, and natural products. Planta Med. 2012. 78:935-942.
Fu X, Li H. Mesenchymal stem cells and skin wound repair and regeneration: possibilities and questions. Cell Tissue Res. 2009.335:317-321.
Garcia-Castro J, Trigueros C, Madrenas J, Perez-Simon JA, Rodriguez R, Menendez P. Mesenchymal stem cells and their use as cell replacement therapy and disease modelling tool. J Cell Mol Med. 2008. 12:2552-2565.
Geng S, Guo Y, Wang Q, Li L, Wang J. Cancer stem-like cells enriched with CD29 and CD44 markers exhibit molecular characteristics with epithelial-mesenchymal transition in squamous cell carcinoma. Arch Dermatol Res. 2013. 305:35-47.
Hardy SA, Maltman DJ, Przyborski SA. Mesenchymal stem cells as mediators of neural differentiation. Curr Stem Cell Res Ther. 2008. 3:43-52.
http://en.wikipedia.org/wiki/Mesenchimal stem cells pagină accesată în data de 3 aprilie 2014.
http://stemcells.nih.gov/info/basics/pages/basics1.aspx pagină accesată în data de 3 aprilie 2014.
Jing Y, Han Z, Zhang S, Liu Y, Wei L. Epithelial-Mesenchymal Transition in tumor microenvironment. Cell Biosci. 2011. 1:29.
Jorgensen C, Deschaseaux F, Planat-Benard V, Gabison E. Mesenchymal stem cells: A therapeutic update. Med Sci (Paris). 2011. 27:275-284.
Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest. 2009. 119:1420-1428.
Nauta AJ, Fibbe WE. Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal cells. Blood. 2007. 110:3499-3506.
Noel D, Djouad F, Bouffi C, Mrugala D, Jorgensen C. Multipotent mesenchymal stromal cells and immune tolerance. Leuk Lymphoma. 2007. 48:1283-1289.
Phinney DG, Prockop DJ. Concise review: mesenchymal stem/multipotent stromal cells: the state of transdifferentiation and modes of tissue repair–current views. Stem Cells. 2007. 25:2896-2902.
Smith A, Teknos TN, Q. Epithelial to mesenchymal transition in head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2013. 49:287-292.
Toll A, Masferrer E, Hernandez-Ruiz ME, Ferrandiz-Pulido C, Yebenes M, Jaka A, Tuneu A, Jucgla A, Gimeno J, Baro T, Casado B, Gandarillas A, Costa I, Mojal S, Pena R, de Herreros AG, Garcia-Patos V, Pujol RM, Hernandez-Munoz I. Epithelial to mesenchymal transition markers are associated with an increased metastatic risk in primary cutaneous squamous cell carcinomas but are attenuated in lymph node metastases. J Dermatol Sci. 2013. 72:93-102.
Tuch BE. Stem cells-a clinical update. Aust Fam Physician. 2006. 35:719-721.
Yang J, Du X, Wang G, Sun Y, Chen K, Zhu X, Lazar AJ, Hunt KK, Pollock RE, Zhang W. Mesenchymal to epithelial transition in sarcomas. Eur J Cancer. 2014. 50:593-601.
Cercetări personale
Introducere. Analiza statistică a tumorilor cutanate
Adinarayan M., Krishnamurthy SP. Clinicopathological evaluation of nonmelanoma skin cancer. Indian J Dermatol. 2011. 56:670-672.
Anger M, Friedhofer H, Fukutaki MF, Ferreira MC, Landman G. Primary cutaneous melanoma: an 18-year study. Clinics (Sao Paulo). 2010. 65:257-263.
Beyeler M, Kempf W, Hafner J, Burg G, Dummer R. The spectrum of mesenchymal skin neoplasms reflected by the new WHO classification. Onkologie. 2004. 27:401-406.
Bilodi AK, Singh S, Ebenezer DA, Suman P, Ramkumar M. Capillary haemangioma of the right elbow and forearm in new born childJ Clin Diagn Res. 2013. 7:2941-2942.
Bradford PT. Skin Cancer in Skin of Color. Dermatol Nurs. 2009. 21:170-177.
Cook MB, Dawsey SM, Freedman ND, Inskip PD, Wichner SM, Quraishi SM, Devesa SS, McGlynn KA. Sex disparities in cancer incidence by period and age. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009. 18:1174-1182.
Eggermont AM, Spatz A, Lazar V, Robert C. Is ulceration in cutaneous melanoma just a prognostic and predictive factor or is ulcerated melanoma a distinct biologic entity? Curr Opin Oncol. 2012. 24:137-140.
Fletcher C.D.M, Rydholm A, Singer S, Sundaram M, Coindre J. M. Soft tissue tumors: Epidemiology, clinical features, histopathological typing and grading, in Fletcher C.D.M, Unni K.K., Mertens F (eds): World Health Organization Classification of Tumors, Pathology and Genetics of Tumors of Soft Tissue and Bone. IARC Press, Lyon, 2002, 12-17.
Flohil SC, van der Leest RJ, Dowlatshahi EA, Hofman A, de Vries E, Nijsten T Prevalence of actinic keratosis and its risk factors in the general population: the Rotterdam Study. J Invest Dermatol. 2013. 133:1971-1978.
Fuhrman B, Cardenas V. Melanocytic nevi as biomarkers of breast cancer risk. PLoS Med. 2014. 11:e1001661.
Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Zanetti R, Masini C, Boyle P, Melchi CF. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: III. Family history, actinic damage and phenotypic factors. Eur J Cancer. 2005. 41:2040-2059.
Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M, Schadendorf D, Stolz W, Reinhold U, Kortmann RD, Kettelhack C, Frerich B, Keilholz U, Dummer R, Sebastian G, Tilgen W, Schuler G, Mackensen A, Kaufmann R. Evidence and interdisciplinary consense-based German guidelines: diagnosis and surveillance of melanoma. Melanoma Res. 2007. 17:393-399.
Hakverdi S, Balci DD,Dogramaci CA, Toprak S, Yaldiz M. Retrospective analysis of basal cell carcinoma. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011. 77:251.
Hall RD, Kudchadkar RR. BRAF Mutations: Signaling, Epidemiology, and Clinical Experience in Multiple Malignancies. Cancer Control. 2014. 21:221-230.
http://www.cancerresearchuk.org/ pagină accesată în data de 23 mai 2012.
Keehn CA, Belongie IP, Shistik G, Fenske NA, Glass LF. The diagnosis, staging, and treatment options for mycosis fungoides. Cancer Control. 2007. 14:102-111.
Kilciksiz S, Gokce T, Baloglu A, Calli A, Kaynak C, Kilic B, Eski E, Nalbantoglu G, Yigitbas HA. Characteristics of synchronous- and metachronous-type multiple primary neoplasms: a study of hospital-based cancer registry in Turkey. Clin Genitourin Cancer. 2007. 5:438-445.
Kovacevic P, Visnjic M, Vlajkovic M, Kovacevic T, Visnjic A. Sentinel node biopsy for skin melanoma. Vojnosanit Pregl. 2009. 66:657-662.
Kutzner H. Vasculat Tumors, in Burgdorf W.H.C, Plewig G, Wolff H.H, Landthaler M (eds): Braun-Falco’s Dermatology. Third edition. Springer, Italy, 2009, 1457-1468.
Luba MC, Bangs SA, Mohler AM, Stulberg DL. Common benign skin tumors. Am Fam Physician. 2003. 67:729-738.
Lugowska I, Kowalska M, Zdzienicki M, Fuksiewicz M, Kaminska J, Szamotulska K, Rutkowski P. The prognostic role of clinical factors, VEGF, IL-8 and sTNF-R1 in cutaneous melanomas at locoregional stage. Pol Merkur Lekarski. 2012. 32:22-27.
Luu M, Frieden IJ. Haemangioma: clinical course, complications and management. Br J Dermatol. 2013. 169:20-30.
Musumeci ML, Schlecht K, Perrotta R, Schwartz RA, Micali G. Management of cutaneous hemangiomas in pediatric patients. Cutis. 2008. 81:315-322.
Nelson G.P, Mandahi N. Lipoma, in Fletcher C.D.M, Unni K.K., Mertens F (eds): World Health Organization Classification of Tumors, Pathology and Genetics of Tumors of Soft Tissue and Bone. IARC Press, Lyon, 2002, 20-22.
Paek CS, Sober JA, Tsao H, Mihm MC Jr, Johnson MT – Cutaneous Melanoma, in Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ (eds): Fitzpatrik’s Dermatology in General Medicine. Seventh edition. The McGraw-Hill Companies, Inc, USA, 2008, 1134-1158.
Pitche PT, Kombate K, Owono F, Tchangai-Walla K. Kaposi's sarcoma in a hospital setting in Lome (Togo): a study of 93 cases. Int J Dermatol. 2007. 46:42-44.
Salehi M, Azimi Z, Fatemi F, Rajabi P, Kazemi M, Amini G. Incidence rate of mycosis fungoides in Isfahan (Iran). J Dermatol. 2010. 37:703-707.
Schad K, Baumann Conzett K, Cozzio A. Cutaneous lymphomas. Ther Umsch. 2010. 67:453-464.
Schmitt JV, Miot HA. Actinic keratosis: a clinical and epidemiological revision. An Bras Dermatol. 2012. 87:425-434.
Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, McArthur GA, Hutson TE, Moschos SJ, Flaherty KT, Hersey P, Kefford R, Lawrence D, Puzanov I, Lewis KD, Amaravadi RK, Chmielowski B, Lawrence HJ, Shyr Y, Ye F, Li J, Nolop KB, Lee RJ, Joe AK, Ribas A. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012. 366:707-714.
Sterry W, Paus R, Burgdorf W. Acquired Melanocytic Nevus, in Sterry W, Paus R, Burgdorf W (eds): Thieme Clinical Companions Dermatology. Thieme, New York, 2006, 387-388.
Van Hattem S, Aarts MJ, Louwman WJ, Neumann HA, Coebergh JW, Looman CW, Nijsten T, de Vries E. Increase in basal cell carcinoma incidence steepest in individuals with high socioeconomic status: results of a cancer registry study in The Netherlands. Br J Dermatol. 2009. 161:840-845.
Weedon D, Marks R, Kao GF, Harwood CA. Keratinocytic tumors: Introduction, in LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A (eds): World Health Organization Classification of tumors, Pathology & Genetics skin tumours. IARC Press, Lyon, 2006, 11-24.
Studiul 1
Corelarea angiogenezei cu alți markeri imunohistochimici în carcinomul bazocelular și scuamos cutanat
Abdou AG, Maraee AH, El-Monaem Shoeib MA, Abo Saida AM. Maspin expression in epithelial skin tumours: an immunohistochemical study. J Cutan Aesthet Surg. 2011. 4:111-117.
Abu Juba B, Șovrea A, Crișan D, Melincovici C, Coneac A, Badea M, Crișan M. Apoptotic markers in photoinduced cutaneous carcinoma, Rom J Morphol Embryol. 2013. 54:741-747.
Ardeleanu C, Arsene D, Hinescu M, Andrei F, Gutu D, Luca L, Popescu LM. Pancreatic expression of DOG1: a novel gastrointestinal stromal tumor (GIST) biomarker. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2009. 17:413-418.
Ayoub C, Wasylyk C, Li Y, Thomas E, Marisa L, Robe A, Roux M, Abecassis J, de Reynies A, Wasylyk B. ANO1 amplification and expression in HNSCC with a high propensity for future distant metastasis and its functions in HNSCC cell lines. Br J Cancer. 2010. 103:715-726.
Chazal M, Marionnet C, Michel L, Mollier K, Dazard JE, Della Valle V, Larsen CJ, Gras MP, Basset-Seguin N. P16(INK4A) is implicated in both the immediate and adaptative response of human keratinocytes to UVB irradiation. Oncogene. 2002. 21:2652-2661.
Ciortea D, Jung I, Gurzu S, Kovecsi A, Turdean S. Correlation of angiogenesis with other immunohistochemical markers in cutaneous basal and squamous cell carcinomas. Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2014. 55(4). In press.
Conscience I, Jovenin N, Coissard C, Lorenzato M, Durlach A, Grange F, Birembaut P, Clavel C, Bernard P. P16 is overexpressed in cutaneous carcinomas located on sun-exposed areas. Eur J Dermatol. 2006. 16:518-522.
Florence ME, Massuda JY, Brocker EB, Metze K, Cintra ML, Souza EM. Angiogenesis in the progression of cutaneous squamous cell carcinoma: an immunohistochemical study of endothelial markers. Clinics (Sao Paolo). 2011. 66:465-468.
Gurzu S, Ciortea D, Ember I, Jung I. The possible role of Mena protein and its splicing-derived variants in embryogenesis, carcinogenesis, and tumor invasion: a systematic review of the literature. BioMed Res Int. 2013. 2013:365192.
Hemminger J, Iwenofu OH. Discovered on gastrointestinal stromal tumours 1 (DOG1) expression in non-gastrointestinal stromal tumour (GIST) neoplasms. Histopathology. 2012. 61:170-177.
Hodges A, Smoller BR. Immunohistochemical comparison of p16 expression in actinic keratoses and squamous cell carcinomas of the skin. Mod Pathol. 2002. 15:1121-1125.
Kaabipur E, Haupt HM, Stern JB, Kanetsky PA, Podolski VF, Martin AM. P16 expression in keratoacanthomas and squamous cell carcinomas of the skin: an immunohistochemical study. Arch Pathol Lab Med. 2006. 130:69-73.
Lin L, Yang XM, Li J, Zhang YL, Qin W, Zhang ZG. Microfilament regulatory protein MENA increases activity of RhoA and promotes metastasis of hepatocellular carcinoma. Exp Cell Res. 2014. 327:113-122.
Marinescu IR, Simionescu CE, Stepan AE, Mărgăritescu C, Cernea D, Georgescu CC, Bălășoiu M, Olimid DA. VEGF, CD105 and α-SMA immunoexpression study in lips squamous cell carcinomas and associated dysplastic lesions. Rom J Morphol Embryol. 2014. 55:35-41.
Nickoloff BJ, Lingen MW, Chang BD, Shen M, Swift M, Curry J, Bacon P, Bodner B, Roninson IB. Tumor suppressor maspin is up-regulated during keratinocyte senescence, exerting a paracrine antiangiogenic activity. Cancer Res. 2004. 64:2956-2961.
Paolini F, Carbone A, Benevolo M, Silipo V, Rollo F, Covello R, Piemonte P, Frascione P, Capizzi R, Catricala C, Venuti A. Human Papillomaviruses, p16INK4a and Akt expression in basal cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2011. 30:108.
Pastushenko I, Gracia-Cazana T, Vicente-Arregui S, Van den Eynden GG, Ara M, Vermeulen PB, Carapeto FJ, Van Laere SJ. Squamous cell carcinomas of the skin explore angiogenesis-independent mechanisms of tumour vascularization. J Skin Cancer. 2014. 2014:651501.
Ruiz C, Martins JR, Rudin F, Schneider S, Dietsche T, Fischer CA, Tornillo L, Terracciano LM, Schreiber R, Bubendorf L, Kunzelmann K. Enhanced expression of ANO1 in head and neck squamous cell carcinoma causes cell migration and correlates with poor prognosis. PloS One. 2012. 7: e43265.
Studiul 2
Corelarea angiogenezei cu alți markeri IHC, în tumorile mezenchimale
Ardeleanu C, Arsene D, Hinescu M, Andrei F, Gutu D, Luca L, Popescu LM. Pancreatic expression of DOG1: a novel gastrointestinal stromal tumor (GIST) biomarker. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2009. 17:413-418.
Baneth V, Raica M, Cimpean AM. Assessment of angiogenesis in soft-tissue tumors. Rom J Morphol Embryol. 2005. 46:323-327.
Brotelle T, Bay JO. Pazopanib for treatment of renal cell carcinoma and soft tissue sarcomas. Bull Cancer. 2014. 101:641-646.
Chenevert J, Duvvuri U, Chiosea S Dacic S, Cieply K, Kim J, Shiwarski D, Seethala RR. DOG1: a novel marker of salivary acinar and intercalated duct differentiation. Modern Pathol. 2012. 25:919-929.
Fei BY, Yang JM, Zao ZS. Differential clinical and pathological characteristics of esophageal stromal tumors and leiomyomata. Dis Esophagus. 2014. 27:30-35.
Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn PCW, Mertens F (eds.). WHO classification of tumours of soft tissue and bone. IARC. Lyon. 2013.
Gurzu S, Ciortea D, Munteanu T, Kezdi-Zaharia I, Jung I. Mesenchymal to endothelial transition in Kaposi sarcoma. PloS One. 2013. 8:e71530.
Gurzu S, Turdean S, Ciortea D, Sahlean ID, Golea M, Jung I. Relationship of endothelial area with VEGF-A, COX-2, maspin, c-KIT, and DOG-1 immunoreactivity, in liposarcomas versus non-lipomatous soft tissue tumors. Pathology Research and Practice. Under evaluation.
Hakozaki M, Tajino T, Konno S, Kikuchi S, Yamada H, Yanagisawa M, Nishida J, Nagasawa H, Tsuchiya T, Ogose A, Abe M, Hojo H. Overexpression of cyclooxygenase-2 in malignant peripheral nerve sheath tumor and selective cyclooxygenase-2 inhibitor-induced apoptosis by activating caspases in human malignant peripheral nerve sheath tumor cells. PloS One. 2014. 9:e88035.
Hemminger J, Iwenofu OH. Discovered on gastrointestinal stromal tumours 1 (DOG1) expression in non-gastrointestinal stromal tumour (GIST) neoplasms. Histopathology. 2012. 61:170-177.
Hwang DG, Qian X, Hornick JL, DOG1 antibody is a highly sensitive and specific marker for gastrointestinal stromal tumors in cytology cell blocks. Am J Clin Pathol. 2011. 135:448-453.
Kilvaer TK, Smeland E, Valkov A, Sorbye SW, Bremnes RM, Busund LT, Donnem T, The VEGF and PDGF-family of angiogenic markers have prognostic impact in soft tissue sarcomas arising in the extremities and trunk. BMC Clin Pathol. 2014. 14:5.
Pobirici DD, Bogdan F, Pobirici O, Petcu CA, Rosca E. Study of malignant fibrous histiocytoma: clinical, statisitic and histopathological interrelation. Rom J Morphol Embryol. 2011. 52:385-388.
Sah SP, McCluggage WG. DOG1 immunoreactivity in uterine leiomyosarcomas. J Clin Pathol. 2013. 66:40-43.
Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2012. 62:10-29.
Takahashi A, Nakayama R, Ishibashi N, Doi A, Ichinohe R, Ikuyo Y, Takahashi T, Marui S, Yasuhara K, Nakamura T, Sugita S, Sakamoto H, Yoshida T, Hasegawa T, Takahashi H. Analysis of gene expression profiles of soft tissue sarcoma using a combination of knowledge-based filtering with integration of multiple statistics. PloS One. 2014. 9:e106801.
Wang C, Jin MS, Zou YB, Gao JN, Li XB, Peng F, Wang HY, Wu ZD, Wang YP, Duan XM. Diagnostic significance of DOG-1 and PKC-θ expression and c-Kit/PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours. Scand J Gastroenterol 2013. 48:1055-1065.
Win TT, Jaafar H, Yusuf Y, Relationship of angiogenic and apoptotic activities in soft-tissue sarcoma. South Asian J Cancer. 2014. 3:171-174.
Studiul 3
Histogeneza sarcomului Kaposi
Abboud ER, Shelby BD, Angelova M, Nelson AB, Ferris M, McFerrin HE, Morris CA, Sullivan DE. Kaposi sarcoma-associated herpesvirus g protein-coupled receptor enhances endothelial cell survival in part by upregulation of bcl-2. Ochsner J. 2013. 13:66-75.
Agulnik M, Yarber JL, Okuno SH, von Mehren M, Jovanovic BD, Brockstein BE, Evens AM, Benjamin RS. An open-label, multicenter, phase II study of bevacizumab for the treatment of angiosarcoma and epithelioid hemangioendotheliomas. Ann Oncol. 2013. 24:257-263.
Bauer G, Dao MA, Case SS, Meyerrose T, Wirthlin L, Zhou P, Wang X, Herrbrich P, Arevalo J, Csik S, Skelton DC, Walker J, Pepper K, Kohn DB, Nolta JA. In vivo biosafety model to assess the risk of adverse events from retroviral and lentiviral vectors. Mol Ther. 2008. 16:1308-1315.
Boshoff C, Weiss RA. Epidemiology and pathogenesis of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001. 356:517-534.
Bucala R, Spiegel LA, Chesney J, Hogan M, Cerami A. Circulating fibrocytes define a new leukocyte subpopulation that mediates tissue repair. Mol Med. 1994. 1:71-81.
Castrechini NM, Murthi P, Qin S, Kusuma GD, Wilton L, Abumaree M, Gronthos S, Zannettino A, Gude NM, Brennecke SP, Kalionis B. Decidua parietalis-derived mesenchymal stromal cells reside in a vascular niche within the choriodecidua. Reprod Sci. 2012. 19:1302-1314.
Ceafalan L, Gherghiceanu M, Popescu LM, Simionescu O. Telocytes in human skin–are they involved in skin regeneration? J Cell Mol Med. 2012. 16:1405-1420.
Cerio R, Griffiths CE, Cooper KD, Nickoloff BJ, Headington JT. Characterization of factor XIIIa positive dermal dendritic cells in normal and inflamed skin. Br J Dermatol. 1989. 121:421-431.
Cesarman E. Gammaherpesvirus and lymphoproliferative disorders in immunocompromised patients. Cancer Lett. 2011. 305:163-174.
Ciernik IF, Krayenbuhl Ciernik BH, Cockerell CJ, Minna JD, Gazdar AF, Carbone DP. Expression of transforming growth factor beta and transforming growth factor beta receptors on AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Clin Cancer Res. 1995. 1:1119-1124.
Di Bartolo D, Cesarman E. Uncovering the complexities of Kaposi's sarcoma through genome-wide expression analysis. Genome Biol. 2004. 5:247.
Dukers NH, Rezza G. Human herpesvirus 8 epidemiology: what we do and do not know. AIDS. 2003. 17:1717-1730.
Fierro FA, Kalomoiris S, Sondergaard CS, Nolta JA. Effects on proliferation and differentiation of multipotent bone marrow stromal cells engineered to express growth factors for combined cell and gene therapy. Stem Cells. 2011. 29:1727-1737.
Friedenstein AJ, Gorskaja JF, Kulagina NN. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs. Exp Hematol. 1976. 4:267-274.
Garfias Y, Nieves-Hernandez J, Garcia-Mejia M, Estrada-Reyes C, Jimenez-Martinez MC. Stem cells isolated from the human stromal limbus possess immunosuppressant properties. Mol Vis. 2012. 18:2087-2095.
Gerlach JC, Over P, Turner ME, Thompson RL, Foka HG, Chen WC, Péault B, Gridelli B, Schmelzer E. Perivascular mesenchymal progenitors in human fetal and adult liver. Stem Cells Dev. 2012. 21:3258-3269.
Gore A, Li Z, Fung HL, Young JE, Agarwal S, Antosiewicz-Bourget J, Canto I, Giorgetti A, Israel MA, Kiskinis E, Lee JH, Loh YH, Manos PD, Montserrat N, Panopoulos AD, Ruiz S, Wilbert ML, Yu J, Kirkness EF, Izpisua Belmonte JC, Rossi DJ, Thomson JA, Eggan K, Daley GQ, Goldstein LS, Zhang K. Somatic coding mutations in human induced pluripotent stem cells. Nature. 2011. 471:63-67.
Gurzu S, Bara T, Jung I. Inflammatory myofibroblastic tumor in the colon. Case report and hypothesis about its histogenesis. J Clin Oncol 2013. DOI: 10.1200/JCO.2012.42.8961.
Gurzu S, Ciortea D, Munteanu T, Kezdi-Zaharia I, Jung I. Mesenchymal-to-endothelial transition in Kaposi sarcoma: a histogenetic hypothesis based on a case series and literature review. PLoS One. 2013. 8:e71530.
Headington JT. The dermal dendrocyte. Adv Dermatol. 1986. 1:159-171.
Hussein SM, Batada NN, Vuoristo S, Ching RW, Autio R, Narva E, Ng S, Sourour M, Hamalainen R, Olsson C, Lundin K, Mikkola M, Trokovic R, Peitz M, Brustle O, Bazett-Jones DP, Alitalo K, Lahesmaa R, Nagy A, Otonkoski T. Copy number variation and selection during reprogramming to pluripotency. Nature. 2011. 471:58-62.
Jung Y, Bauer G, Nolta JA. Concise review: Induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells: progress toward safe clinical products. Stem Cells. 2012. 30:42-47.
Kaiserling E. Immunohistochemical identification of lymph vessels with D2-40 in diagnostic pathology. Pathologe. 2004. 25:362-374.
Kandemir NO, Gun BD, Bahadir B, Yurdakan G, Ozdemir N, Karadayi N, Ozdamar SO. c-Kit (CD117) expression in classic Kaposi's sarcoma. Clin Exp Dermatol. 2010. 35:525-530.
Krampera M, Franchini M, Pizzolo G, Aprili G. Mesenchymal stem cells: from biology to clinical use. Blood Transfus. 2007. 5:120-129.
Kumar A, Sahu SK, Mohanty S, Chakrabarti S, Maji S, Reddy RR, Jha AK, Goswami C, Kundu CN, Rajasubramaniam S, Verma SC, Choudhuri T. Kaposi Sarcoma Herpes Virus Latency Associated Nuclear Antigen Protein Release the G2/M Cell Cycle Blocks by Modulating ATM/ATR Mediated Checkpoint Pathway. PLoS One. 2014. 9:e100228.
Lee KS, Nah JJ, Lee BC, Lee HT, Lee HS, So BJ, Cha SH. Maintenance and characterization of multipotent mesenchymal stem cells isolated from canine umbilical cord matrix by collagenase digestion. Res Vet Sci. 2013. 94:144-151.
Lister R, Pelizzola M, Kida YS, Hawkins RD, Nery JR, Hon G, Antosiewicz-Bourget J, O'Malley R, Castanon R, Klugman S, Downes M, Yu R, Stewart R, Ren B, Thomson JA, Evans RM, Ecker JR. Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells. Nature. 2011. 471:68-73.
Liu Y, Liu L, Ma X, Yin Y, Tang B, Li Z. Characteristics and neural-like differentiation of mesenchymal stem cells derived from foetal porcine bone marrow. Biosci Rep. 2013.33:e00032.
Mayshar Y, Ben-David U, Lavon N, Biancotti JC, Yakir B, Clark AT, Plath K, Lowry WE, Benvenisty N. Identification and classification of chromosomal aberrations in human induced pluripotent stem cells. Cell Stem Cell. 2010. 7:521-531.
Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. KIT expression in angiosarcomas and fetal endothelial cells: lack of mutations of exon 11 and exon 17 of C-kit. Mod Pathol. 2000. 13:536-541.
Miettinen M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a reference to CD117 (KIT). Mod Pathol. 2000. 13:1134-1142.
Nickoloff BJ. The human progenitor cell antigen (CD34) is localized on endothelial cells, dermal dendritic cells, and perifollicular cells in formalin-fixed normal skin, and on proliferating endothelial cells and stromal spindle-shaped cells in Kaposi's sarcoma. Arch Dermatol. 1991. 127:523-529.
Otvos R, Juhasz A, Szalai E, Ujvari D, Otvos K, Szabo K, Remenyik E, Szekely L, Gergely L, Konya J. Molecular typing of human herpesvirus 8 isolates from patients with Kaposi's sarcoma in Hungary. Anticancer Res. 2014. 34:893-898.
Pyakurel P, Pak F, Mwakigonja AR, Kaaya E, Heiden T, Biberfeld P. Lymphatic and vascular origin of Kaposi's sarcoma spindle cells during tumor development. Int J Cancer. 2006. 119:1262-1267.
Ramirez-Amador V, Martinez-Mata G, Gonzalez-Ramirez I, Anaya-Saavedra G, de Almeida OP. Clinical, histological and immunohistochemical findings in oral Kaposi's sarcoma in a series of Mexican AIDS patients. Comparative study. J Oral Pathol Med. 2009. 38:328-333.
Roy D, Sin SH, Lucas A, Venkataramanan R, Wang L, Eason A, Chavakula V, Hilton IB, Tamburro KM, Damania B, Dittmer DP. mTOR inhibitors block Kaposi sarcoma growth by inhibiting essential autocrine growth factors and tumor angiogenesis. Cancer Res. 2013. 73:2235-2246.
Seleit I, Attia A, Maraee A, Samaka R, Bakry O, Eid E. Isolated Kaposi Sarcoma in two HIV negative patients. J Dermatol Case Rep. 2011. 5:24-26.
Solivetti FM, Elia F, Latini A, Cota C, Cordiali-Fei P, Di Carlo A. AIDS-Kaposi Sarcoma and Classic Kaposi Sarcoma: are different ultrasound patterns related to different variants? J Exp Clin Cancer Res. 2011. 30:40.
Tiussi RM, Caus AL, Diniz LM, Lucas EA. Kaposi's sarcoma: clinical and pathological aspects in patients seen at the Hospital Universitário Cassiano Antonio Moraes – Vitoria – Espirito Santo – Brazil. An Bras Dermatol. 2012. 87:220-227.
Tornesello ML, Biryahwaho B, Downing R, Hatzakis A, Alessi E, Cusini M, Ruocco V, Katongole-Mbidde E, Loquercio G, Buonaguro L, Buonaguro FM. Human herpesvirus type 8 variants circulating in Europe, Africa and North America in classic, endemic and epidemic Kaposi's sarcoma lesions during pre-AIDS and AIDS era. Virology. 2010. 398:280-289.
Uldrick TS, Wyvill KM, Kumar P, O'Mahony D, Bernstein W, Aleman K, Polizzotto MN, Steinberg SM, Pittaluga S, Marshall V, Whitby D, Little RF, Yarchoan R. Phase II study of bevacizumab in patients with HIV-associated Kaposi's sarcoma receiving antiretroviral therapy. J Clin Oncol. 2012. 30:1476-1483.
Vaculik C, Schuster C, Bauer W, Iram N, Pfisterer K, Kramer G, Reinisch A, Strunk D, Elbe-Burger A. Human dermis harbors distinct mesenchymal stromal cell subsets. J Invest Dermatol. 2012. 132:563-574.
van Kessel A, Quint KD. [Moritz Kaposi and his sarcoma]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011. 155:A3879.
Wen VW, MacKenzie KL. Modeling human endothelial cell transformation in vascular neoplasias. Dis Model Mech. 2013. 6:1066-1079.
Yamanaka S, Takahashi K. Induction of pluripotent stem cells from mouse fibroblast cultures. Tanpakushitsu Kakusan Koso. 2006. 51:2346-2351.
Young HE, Steele TA, Bray RA, Hudson J, Floyd JA, Hawkins K, Thomas K, Austin T, Edwards C, Cuzzourt J, Duenzl M, Lucas PA, Black AC Jr. Human reserve pluripotent mesenchymal stem cells are present in the connective tissues of skeletal muscle and dermis derived from fetal, adult, and geriatric donors. Anat Rec. 2001. 264:51-62.
Studiul 4
Histogeneza tumorii cu celule granulare (tumora Abrikosoff)
Abrikosoff A. Uber myome. Virchows Arch. 1926. 260:215-233.
Bao HJ, Liu Y, Qin JH, Xu CS, Hei NN, Jaber JR, Chen QS. An immunohistochemical study of S-100 protein in the intestinal tract of Chinese soft-shelled turtle, Pelodiscus sinensis. Res Vet Sci. 2011. 91:e16-24.
Battistella M, Cribier B, Feugeas JP, Roux J, Le Pelletier F, Pinquier L, Plantier F; Cutaneous Histopathology Section of the French Society of Dermat Vascular invasion and other invasive features in granular cell tumours of the skin: a multicentre study of 119 cases. J Clin Pathol. 2014. 67:19-25.
David O, Jakate S. Multifocal granular cell tumor of the esophagus and proximal stomach with infiltrative pattern: a case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 1999. 123:967-973.
Doss MX, Gaspar JA, Winkler J, Hescheler J, Schulz H, Sachinidis A. Specific gene signatures and pathways in mesodermal cells and their derivatives derived from embryonic stem cells. Stem Cell Rev. 2012. 8:43-54.
Gurses I, Scheithauer BW. Inhibin-A immunoreactivity in nervous system lesions. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2012. 20:277-284.
Gurzu S, Ciortea D, Munteanu T, Kezdi-Zaharia I, Jung I. Mesenchymal-to-endothelial transition in Kaposi sarcoma: a histogenetic hypothesis based on a case series and literature review. PLoS One. 2013. 8:e71530.
Gurzu S, Ciortea D, Tamasi A, Golea M, Bodi A, Sahlean ID, Kovecsi A, Jung I. The immunohistochemical profile of granular cell (Abrikossoff) tumor suggests an endomesenchymal origin. Archives of Dermatological Research. 2014. DOI:10.1007/s00403-014-1505-3.
Gurzu S, Gozar H, Derzsi Z, Szabo B, Jung I. Second case of a fetal sacrococcygeal neuroectodermal cyst in a male newborn. Pathology. 2013. 45:188-191.
Haikal F, Maceira J, Dias E, Ramos-E-Silva M. Histogenesis of Abrikossoff tumour of the oral cavity. Int J Dent Hyg. 2010. 8:53-62.
Kawaguchi S, Yamamoto R, Yamamura M, Oyamada J, Sato H, Fuke H, Yabana T. Plexiform schwannoma of the rectum. Dig Endosc. 2014. 26:113-116.
Krampera M , Franchini M, Pizzolo G, Aprili G. Mesenchymal stem cells: from biology to clinical use. Blood Transfus. 2007. 5:120-129.
Liu Y, Liu L, Ma X, Yin Y, Tang B, Li Z. Characteristics and neural-like differentiation of mesenchymal stem cells derived from foetal porcine bone marrow. Biosci Rep. 2013. 33:e00032.
Luo Y, Tsuchiya KD, Il Park D, Fausel R, Kanngurn S, Welcsh P, Dzieciatkowski S, Wang J, Grady WM. RET is a potential tumor suppressor gene in colorectal cancer. Oncogene. 2013. 32:2037-2047.
Mete O, Lopes MB, Asa SL. Spindle cell oncocytomas and granular cell tumors of the pituitary are variants of pituicytoma. Am J Surg Pathol. 2013. 37:1694-1699.
Mologni L. Development of RET kinase inhibitors for targeted cancer therapy. Curr Med Chem. 2011. 18:162-175.
Ordonez NG. Granular cell tumor: a review and update. Adv Anat Pathol. 1999. 6:186-203.
Rivlin ME, Meeks GR, Ghafar MA, Lewin JR. Vulvar granular cell tumor. World J Clin Cases. 2013. 1:149-151.
Roncati L, Manco G, Italia S, Barbolini G, Maiorana A, Rossi A. Granular cell tumor of the appendix: a new case and review of the literature. Springerplus. 2013. 2:649.
Weber CO, Virchow R. Anatomische untersuchung einer hypertrophischen zunge nebst bernerkungen uber die neubildung quergestreifter muskeifasern. Virchows Arch. 1854. 7:115-125.
REFERINȚE
Stadiul actual al cunoașterii
I. Epidemiologia tumorilor epiteliale, melanocitare și mezenchimale
Asuquo ME, Ngim O, Ugare G, Omotoso J, Ebughe G. Major dermatologic malignancies encountered in a teaching hospital surgical department in South Nigeria. Am J Clin Dermatol. 2008. 9:383-387.
Beyeler M, Kempf W, Hafner J, Burg G, Dummer R. The spectrum of mesenchymal skin neoplasms reflected by the new WHO classification. Onkologie. 2004. 27:401-406.
Boni R, Schuster C, Nehrhoff B, Burg G. Epidemiology of skin cancer. Neuro Endocrinol Lett. 2002. 23:48-51.
Bulliard JL, Panizzon RG, Levi F. Epidemiology of epithelial skin cancers. Rev Med Suisse. 2009. 5:882, 884-888.
Burningham Z, Hashibe M, Spector L, Schiffman JD. The epidemiology of sarcoma. . Clin Sarcoma Res. 2012. 2:14.
Diao DY, Lee TK. Sun-protective behaviors in populations at high risk for skin cancer. Psychol Res Behav Manag. 2013. 7:9-18.
Diepgen TL, Mahler V. The epidemiology of skin cancer. Br J Dermatol. 2002. 146:1-6.
Donaldson MR, Coldiron BM. No end in sight: the skin cancer epidemic continues. Semin Cutan Med Surg. 2011. 30:3-5.
Eisemann N, Waldmann A, Geller AC, Weinstock MA, Volkmer B, Greinert R, Breitbart EW, Katalinic A. Non-melanoma skin cancer incidence and impact of skin cancer screening on incidence. J Invest Dermatol. 2014. 134:43-50.
Erdei E, Torres SM. A new understanding in the epidemiology of melanoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2010. 10:1811-1823.
Fabbrocini G, Triassi M, Mauriello MC, Torre G, Annunziata MC, Vita VD, Pastore F, D'Arco V, Monfrecola G. Epidemiology of skin cancer: role of some environmental factors. Cancers (Basel). 2010. 2:1980-1989.
Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010. 127:2893-2917.
Godar DE. Worldwide increasing incidences of cutaneous malignant melanoma. J Skin Cancer. 2011;2011:858425.
http://stemcells.nih.gov/info pagină accesată în data de 10 februarie 2014.
http://www.bdiap.org/Soft Tissue Utrecht 06/Calonje.htm pagină accesată pagină accesată în data de 10 februarie 2014.
http://www.emedicine.medscape.com/article/ 1253816-overview pagină accesată în data de 10 februarie 2014.
http://www.surgwiki.com/wiki/soft_tissue_tumours#Benign_soft_tissue_tumours pagină accesată în data de 10 februarie 2014.
Ishioka P, Marques SA, Hirai AT, Marques ME, Hirata SH, Yamada S. Prevalence of precancerous skin lesions and non-melanoma skin cancer in Japanese-Brazilians in Bauru, São Paulo State, Brazil. Cad Saude Publica. 2009. 25:965-971.
Jensen AO, Svaerke C, Farkas D, Pedersen L, Kragballe K, Sorensen HT. Skin cancer risk among solid organ recipients: a nationwide cohort study in Denmark. Acta Derm Venereol. 2010. 90:474-479.
Kabigting FD, Nelson FP, Kauffman CL, Popoveniuc G, Dasanu CA, Alexandrescu DT. Malignant melanoma in African-Americans. Dermatol Online J. 2009. 15:3.
Katenkamp K, Katenkamp D. Soft tissue tumors: new perspectives on classification and diagnosis. Dtsch Arztebl Int. 2009. 106:632-636.
Leiter U, Garbe C. Epidemiology of melanoma and nonmelanoma skin cancer–the role of sunlight. Adv Exp Med Biol. 2008. 624:89-103.
Lens MB, Dawes M. Global perspectives of contemporary epidemiological trends of cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol. 2004. 150:179-185.
Lomas A, Leonardi-Bee J, Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2012. 166:1069-80.
Madan V, Lear JT, Szeimies RM. Non-melanoma skin cancer. Lancet. 2010. 375:673-685.
Mereuță I, Iacovlev I, Eftodi D. Tumorile cutanate mezenchimale: Epidemiologie, Clinică, Morfologie. Print-Caro. Chișinău, 2013, 6-11.
Rigel DS. Cutaneous ultraviolet exposure and its relationship to the development of skin cancer. J Am Acad Dermatol. 2008. 58:S129-132.
Robsahm TE, Karagas MR, Rees JR, Syse A. New malignancies after squamous cell carcinoma and melanomas: a population-based study from Norway. BMC Cancer. 2014. 14:210.
Rouhani P1, Fletcher CD, Devesa SS, Toro JR. Cutaneous soft tissue sarcoma incidence patterns in the U.S. : an analysis of 12,114 cases. Cancer. 2008. 113:616-627.
Smoller BR. Histologic criteria for diagnosing primary cutaneous malignant melanoma. Mod Pathol. 2006. 19:S34-40.
Wheeler BW, Kothencz G, Pollard AS. Geography of non-melanoma skin cancer and ecological associations with environmental risk factors in England. Br J Cancer. 2013. 109:235-241.
Wibmer C, Leithner A, Zielonke N, Sperl M, Windhager R. Increasing incidence rates of soft tissue sarcomas? A population-based epidemiologic study and literature review. Ann Oncol. 2010. 21:1106-1111.
Wolff HH. Introduction to the Skin and Dermatology, in Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler M (eds): Braun-Falco’s Dermatology. Third Edition. Springer Medizin Verlag Heidelberg, Italy, 2009, 3-16.
II. Factori prognostici în tumorile epiteliale, melanocitare și mezenchimale
Azimi F, Scolyer RA, Rumcheva P, Moncrieff M, Murali R, McCarthy SW, Saw RP, Thompson JF. Tumor-infiltrating lymphocyte grade is an independent predictor of sentinel lymph node status and survival in patients with cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2012. 30:2678-2683.
Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, Thompson JF, Reintgen DS, Cascinelli N, Urist M, McMasters KM, Ross MI, Kirkwood JM, Atkins MB, Thompson JA, Coit DG, Byrd D, Desmond R, Zhang Y, Liu PY, Lyman GH, Morabito A. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol. 2001. 19:3622-3634.
Balica S, Lazar E. The reactualization of histopatological and clinical prognostic factors of the cutaneous melanoma. The new TNM staging system. Cercetări Experimetale & Medico-Chirurgicale. 2006.3-4: 203-207.
Bannasch H, Eisenhardt SU, Grosu AL, Heinz J, Momeni A, Stark GB. The diagnosis and treatment of soft tissue sarcomas of the limbs. Dtsch Arztebl Int. 2011. 108:32-38.
Berzina A, Azarjana K, Cema I, Pjanova D, Rivosh A. Prognostic factors and epidemiological characteristics of cutaneous and mucosal head and neck melanoma. Stomatologija. 2011. 13:49-54.
Bispo Junior RZ, Camargo OP, Oliveira CR, Filippi RZ, Baptista AM, Caiero MT. Prognostic factors and expression of MDM2 in patients with primary extremity liposarcoma. Clinics (Sao Paulo). 2008. 63:157-64.
Brooke RC. Basal cell carcinoma. Clin Med. 2005. 5:551-554.
Carvalho JC, Thomas DG, Lucas DR. Cluster analysis of immunohistochemical markers in leiomyosarcoma delineates specific anatomic and gender subgroups. Cancer. 2009. 115:4186-4195.
Chung S. Basal cell carcinoma. Arch Plast Surg. 2012. 39:166-170.
Cigna E, Tarallo M, Maruccia M, Sorvillo V, Pollastrini A, Scuderi N. Basal cell carcinoma: 10 years of experience. J Skin Cancer. 2011. 2011:476362.
Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene F, Trotti A. Melanoma of the skin in AJCC Cancer staging handbook. 7th edition. Springer; USA, 2010. p 387-411.
Eggermont AM, Spatz A, Lazar V, Robert C. Is ulceration in cutaneous melanoma just a prognostic and predictive factor or is ulcerated melanoma a distinct biologic entity? Curr Opin Oncol. 2012. 24:137-140.
Endo Y, Tanioka M, Miyachi Y. Prognostic factors in cutaneous squamous cell carcinoma: is patient delay in hospital visit a predictor of survival? ISRN Dermatol. 2011. 2011:285289.
Firnhaber JM. Diagnosis and treatment of Basal cell and squamous cell carcinoma. Am Fam Physician. 2012. 86:161-168.
Fleury LFF, Sanches JA. Primary cutaneous sarcomas. An Bras Dermatol. 2006. 81:207-221.
Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Zanetti R, Masini C, Boyle P, Melchi CF. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: III. Family history, actinic damage and phenotypic factors. Eur J Cancer. 2005. 41:2040-2059.
Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M, Schadendorf D, Stolz W, Reinhold U, Kortmann RD, Kettelhack C, Frerich B, Keilholz U, Dummer R, Sebastian G, Tilgen W, Schuler G, Mackensen A, Kaufmann R. Evidence and interdisciplinary consense-based German guidelines: diagnosis and surveillance of melanoma. Melanoma Res. 2007. 17:393-399.
Gogi AM, Ramanujam R. Clinicopathological study and management of peripheral soft tissue tumours. J Clin Diagn Res. 2013. 7:2524-2526.
Homsi J, Kashani-Sabet M, Messina JL, Daud A. Cutaneous melanoma: prognostic factors. Cancer Control. 2005. 12:223-229.
Jennings L, Schmults CD. Management of high-risk cutaneous squamous cell carcinoma. J Clin Aesthet Dermatol. 2010. 3:39-48.
Kamo R, Ishii M. Histological differentiation, histogenesis and prognosis of cutaneous angiosarcoma. Osaka City Med J. 2011. 57:31-44.
Katenkamp K, Katenkamp D. Soft tissue tumors: new perspectives on classification and diagnosis. Dtsch Arztebl Int. 2009. 106:632-636.
Kim HS, Lee J, Yi SY, Jun HJ, Choi YL, Ahn GH, Seo SW, Lim do H, Ahn YC, Park JO, Kim SJ. Liposarcoma: exploration of clinical prognostic factors for risk based stratification of therapy. BMC Cancer. 2009. 9:205.
Kovacevic P, Visnjic M, Vlajkovic M, Kovacevic T, Visnjic A. Sentinel node biopsy for skin melanoma. Vojnosanit Pregl. 2009. 66:657-662.
Kruper LL, Spitz FR, Czerniecki BJ, Fraker DL, Blackwood-Chirchir A, Ming ME, Elder DE, Elenitsas R, Guerry D, Gimotty PA. Predicting sentinel node status in AJCC stage I/II primary cutaneous melanoma. Cancer. 2006. 107:2436-2445.
Lasithiotakis K, Leiter U, Meier F, Eigentler T, Metzler G, Moehrle M, Breuninger H, Garbe C. Age and gender are significant independent predictors of survival in primary cutaneous melanoma. Cancer. 2008. 112:1795-1804.
Lugowska I, Kowalska M, Zdzienicki M, Fuksiewicz M, Kaminska J, Szamotulska K, Rutkowski P. The prognostic role of clinical factors, VEGF, IL-8 and sTNF-R1 in cutaneous melanomas at locoregional stage. Pol Merkur Lekarski. 2012. 32:22-27.
Martorell-Calatayud A, Sanmartin Jimenez O, Cruz Mojarrieta J, Guillen Barona C. Cutaneous squamous cell carcinoma: defining the high-risk variant. Actas Dermosifiliogr. 2013. 104:367-379.
Mervic L, Leiter U, Meier F, Eigentler T, Forschner A, Metzler G, Bartenjev I, Büttner P, Garbe C. Sex differences in survival of cutaneous melanoma are age dependent: an analysis of 7338 patients. Melanoma Res. 2011. 21:244-252.
Nuno-Gonzalez A, Vicente-Martin FJ, Pinedo-Moraleda F, Lopez-Estebaranz JL. High-risk cutaneous squamous cell carcinoma. Actas Dermosifiliogr. 2012. 103:567-578.
Paek SC, Griffith KA, Johnson TM, Sondak VK, Wong SL, Chang AE, Cimmino VM, Lowe L, Bradford CR, Rees RS, Sabel MS. The impact of factors beyond Breslow depth on predicting sentinel lymph node positivity in melanoma. Cancer. 2007. 109:100-108.
Ricotti C, Bouzari N, Agadi A, Cockerell CJ. Malignant skin neoplasms. Med Clin North Am. 2009. 93:1241-1264.
Roozeboom MH, Lohman BG, Westers-Attema A, Nelemans PJ, Botterweck AA, van Marion AM, Kelleners-Smeets NW. Clinical and histological prognostic factors for local recurrence and metastasis of cutaneous squamous cell carcinoma: analysis of a defined population. Acta Derm Venereol. 2013. 9:417-421.
Rouhani P, Fletcher CD, Devesa SS, Toro JR. Cutaneous soft tissue sarcoma incidence patterns in the U.S. : an analysis of 12,114 cases. Cancer. 2008. 113:616-627.
Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS, Noyes RD, Goydos JS, Beitsch PD, Urist MM, Ariyan S, Sussman JJ, Edwards MJ, Chagpar AB, Martin RC, Stromberg AJ, Hagendoorn L, McMasters KM; Sunbelt Melanoma Trial. Gender-related differences in outcome for melanoma patients. Ann Surg. 2006.243:693-698.
Sultan M, Burezq H, Bang RL, El-Kabany M, Eskaf W. Giant gluteal lipoma-like liposarcoma: a case report. World J Surg Oncol. 2008. 6:81.
Tarkov SA, Mikhnin AE, Shelekhova KV, Frolova OS, Nefedov AO. Clinical course of cutaneous melanoma of the head and neck, and the factors affecting patient survival. Vopr Onkol. 2013. 59:114-117.
Taylor RC, Patel A, Panageas KS, Busam KJ, Brady MS. Tumor-infiltrating lymphocytes predict sentinel lymph node positivity in patients with cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2007. 25:869-875.
Verykiou S, Ellis RA , Lovat PE. Established and Emerging Biomarkers in Cutaneous Malignant Melanoma. Healthcare. 2014. 2:60-73.
Weedon D, Williamson RM, Patterson JW. Smooth and skeletal muscle tumors, in LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A (eds): World Health Organization Classification of tumors, Pathology & Genetics skin tumours. IARC Press, Lyon, 2006, 250-253.
Yang YC, Cheng YW. Recurrent dermatofibrosarcoma protuberans of the scalp followed by brain metastasis. Dermatol Sinica. 2007. 159-164.
http://www.surgwiki.com/wiki/soft_tissue_tumours#Benign_soft_tissue_tumours pagină accesată în data de 10 februarie 2014.
III. Angiogeneza tumorală
Abedalthagafi M, Rushing EJ, Auerbach A, Desouki MM, Marwaha J, Wang Z,Fanburg-Smith JC.-Sporadic cutaneous angiosarcomas generally lack hypoxia-inducible factor 1 alpha: a histologic and immunohistochemical study of 45 cases. Ann Diagn Pathol. 2010. 14:15-22.
Al-Husein B, Abdalla M, Trepte M, Deremer DL, Somanath PR. Antiangiogenic therapy for cancer: an update. Pharmacotherapy. 2012. 32:1095-1111.
Bergers G, Song S. The role of pericytes in blood-vessel formation and maintenance. Neuro Oncol. 2005. 7:452-464.
Brat D.J,Van Meir E.G. Glomeruloid Microvascular Proliferation Orchestrated by VPF/VEGF. A New World of Angiogenesis Research. Am. J. Pathol. 2001. 158: 789-796.
de Souza DA Jr, Toso VD, Campos MR, Lara VS, Oliver C, Jamur MC. Expression of mast cell proteases correlates with mast cell maturation and angiogenesis during tumor progression. PLoS One. 2012. 7: e40790.
Detmar M. The role of VEGF and thromospondins in skin angiogenesis. Journal of Dermatological Science 24.2000. 1:S78-S84.
Duff SE, Li C, Garland JM, Kumar S. CD105 is important for angiogenesis: evidence and potential applications. FASEB J. 2003. 17:984-992.
Eilken MH, Adams RH. Dynamics of endothelial cell behavior in sprouting angiogenesis. Current Opinion in Cell Biology. 2010. 22: 617-625.
Elice F, Rodeghiero F. Side effects of anti-angiogenic drugs. Thromb Res. 2012. 129 :S50-53.
Feldman AL, Libutti SK. Progress in antiangiogenic gene therapy of cancer. Cancer. 2000. 89:1181-1194.
Folberg R, Hendrix M.J.C, Maniotis A.J. Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol. 2000. 156: 361-381.
Goon PK, Lip GY, Boos CJ, Stonelake PS, Blann AD. Circulating endothelial cells, endothelial progenitor cells, and endothelial microparticles in cancer. Neoplasia. 2006. 8:79-88.
Haisan A, Rogojanu R, Croitoru C, Jitaru D, Tarniceriu C, Danciu M, Carasevici E. Digital microscopy assessment of angiogenesis in different breast cancer compartments. Biomed Res Int. 2013;2013:286902.
Hajitou A, Grignet C, Devy L, Berndt S, Blacher S, Deroanne CF, Bajou K, Fong T, Chiang Y, Foidart JM, Noel A. The antitumoral effect of endostatin and angiostatin is associated with a down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in tumor cells. Faseb J. 2002. 16:1802-1804.
Hall AP. Review of the pericyte during angiogenesis and its role in cancer and diabetic retinopathy. Toxicol Pathol. 2006. 34:763-775.
Hansen S, Grabau DA, Sørensen FB, Bak M, Vach W, Rose C. The prognostic value of angiogenesis by Chalkley counting in a confirmatory study design on 836 breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2000. 6:139-146.
Hasan J, Byers R, Jayson GC. Intra-tumoural microvessel density in human solid tumours. Br J Cancer. 2002. 86:1566-1577.
Helfrich I, Schadendorf D. Blood vessel maturation, vascular phenotype and angiogenic potential in malignant melanoma: One step forward for overcoming anti-angiogenic drug resistance? Mol Oncol. 2011. 5:137-149.
Kim Y-M, Jang J-W, Lee O-H, Yeon J, Choi EY, Kim KW, Lee ST, Kwon YG. Endostatin inhibits endothelial and tumor cellular invasion by blocking the activation and catalytic activity of matrix metalloproteinases . Cancer Res 2000. 60:5410–5413.
Konno H, Yamamoto M, Ohta M. Recent concepts of antiangiogenic therapy. Surg Today. 2010. 40:494-500.
Kranenburg O, Gebbink MF, Voest EE. Stimulation of angiogenesis by Ras proteins. Biochim Biophys Acta. 2004. 1654:23-37.
Kubota Y. Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy. Keio J Med. 2012. 61:47-56.
Lanza F, Healy L, Sutherland DR. Structural and functional features of the CD34 antigen: an update. J Biol Regul Homeost Agents. 2001.15:1-13.
Miron L, Gafton B, Marinca M. Angiogeneza tumorală. implicații în terapia cancerelor. Jurnal de chirurgie. Iași. 2010. 6: 104.
Newman AC, Hughes CC. Macrophages and angiogenesis: a role for Wnt signaling. Vasc Cell. 2012. 4:13.
Nico B, Benagiano V, Mangieri D, Maruotti N, Vacca A, Ribatti D. Evaluation of microvascular density in tumors: pro and contra. Histol Histopathol. 2008. 23:601-607.
Norrby K. Mast cells and angiogenesis. APMIS. 2002.110:355-371.
Nucera S, Biziato D, De Palma M. The interplay between macrophages and angiogenesis in development, tissue injury and regeneration. Int J Dev Biol. 2011. 55:495-503.
O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS, Flynn E, Birkhead JR, Olsen BR, Folkman J. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997. 88:277-285.
Papetti M, Herman IM. Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol. 2002. 282:C947-C970.
Polverini PJ. Role of macrophages in tumor angiogenesis. In: Voest EE, d’Amore PA EDS, Tumor angiogenesis and microcirculation. Marcel Dekker Inc, 2001. 335-349.
Pusztaszeri MP, Seelentag W, Bosman FT. Immunohistochemical expression of endothelial markers CD31, CD34, von Willebrand factor, and Fli-1 in normal human tissues. J Histochem Cytochem. 2006.54:385-395.
Radomski A, Stewart MW, Jurasz P, Radomski MW. Pharmacological characteristics of solid-phase von Willebrand factor in human platelets. Br J Pharmacol. 2001.134:1013-1020.
Raica M, Campean AM, Gaje PN, Ribatti D. Angiogeneza tumorală. În: Angiogeneza și limfangiogeneza tumorală. Timișoara: Editura Victor Babeș, 2010. 115-147.
Raica M, Campean AM, Gaje PN, Ribatti D. Parteneri celulari implcați în angiogeneză. În: Angiogeneza și limfangiogeneza tumorală. Timișoara: Editura Victor Babeș, 2010. 47-66.
Raica M, Campean AM, Gaje PN, Ribatti D. Vasculogeneza și angiogeneza normală: mecanisme și factori angiogenici. În: Angiogeneza și limfangiogeneza tumorală. Timișoara: Editura Victor Babeș, 2010. 67-80.
Ranieri G, Patruno R, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D. Vascular endothelial factor as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic. Curr Med Chem., 2006. 13:1845-1857.
Ribatti D, Vacca A, Nico B, Roncali, Dammacco F. Postnatal vasculogenesis. Mech. Dev. 2001. 100: 157-163 .
Rosen L. Antiangiogenic strategies and agents in clinical trials. The Oncologist. 2000. 5:20-27.
Straume O, Chappuis PO, Salvesen HB, Halvorsen OJ, Haukaas SA, Goffin JR, Begin LR, Foulkes WD, Akslen LA. Prognostic importance of glomeruloid microvascular proliferation indicates an aggressive angiogenic phenotype in human cancers. Cancer Res. 2002. 62:6808-6811.
Vailhe B, Feige JJ. Thrombospondins as anti-angiogenic therapeutic agents. Curr Pharm Des. 2003. 9:583-588.
www.iccs.edu/…/Juad%20Folkman.pdf. pagină accesată în data de 20 martie 2011.
www.intechopen.com/download/pdf/31164- Ajit Tawari, Jae-Joon Jung, Shivangi M . Inamdar and Amit Choudhury. Membrane trafficking and endothelial-cell dynamics during angiogenesis; pagină accesată în data de 20 martie 2011.
www.ncbi.nlm.nih.gov › NCBI › Literature -Crosstalk Between VEGF and Bcl-2 in Tumor Progression; pagină accesată în data de 20 martie 2011.
Zachary I. VEGF signalling: integration and multi-tasking in endothelial cell biology. Biochem Soc Trans. 2003. 31:1171-1177.
Zhang X, Lawler J. Thrombospondin-based antiangiogenic therapy. Microvasc Res. 2007. 74:90-99.
IV. Rolul celulelor stem mezenchimale în procesul tumoral
Barzilay R, Melamed E, Offen D. Introducing transcription factors to multipotent mesenchymal stem cells: making transdifferentiation possible. Stem Cells. 2009. 27:2509-2515.
Bobis S, Jarocha D, Majka M. Mesenchymal stem cells: characteristics and clinical applications. Folia Histochem Cytobiol. 2006. 44:215-230.
Bongiovanni L, D'Andrea A, Romanucci M, Malatesta D, Candolini M, Salda LD, Mechelli L, Sforna M, Brachelente C. Epithelial-to-mesenchymal transition: immunohistochemical investigation of related molecules in canine cutaneous epithelial tumours. Vet Dermatol. 2013. 24:195-203.
Djouad F, Bouffi C, Ghannam S, Noel D, Jorgensen C. Mesenchymal stem cells: innovative therapeutic tools for rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2009. 5:392-399.
Efferth T. Stem cells, cancer stem-like cells, and natural products. Planta Med. 2012. 78:935-942.
Fu X, Li H. Mesenchymal stem cells and skin wound repair and regeneration: possibilities and questions. Cell Tissue Res. 2009.335:317-321.
Garcia-Castro J, Trigueros C, Madrenas J, Perez-Simon JA, Rodriguez R, Menendez P. Mesenchymal stem cells and their use as cell replacement therapy and disease modelling tool. J Cell Mol Med. 2008. 12:2552-2565.
Geng S, Guo Y, Wang Q, Li L, Wang J. Cancer stem-like cells enriched with CD29 and CD44 markers exhibit molecular characteristics with epithelial-mesenchymal transition in squamous cell carcinoma. Arch Dermatol Res. 2013. 305:35-47.
Hardy SA, Maltman DJ, Przyborski SA. Mesenchymal stem cells as mediators of neural differentiation. Curr Stem Cell Res Ther. 2008. 3:43-52.
http://en.wikipedia.org/wiki/Mesenchimal stem cells pagină accesată în data de 3 aprilie 2014.
http://stemcells.nih.gov/info/basics/pages/basics1.aspx pagină accesată în data de 3 aprilie 2014.
Jing Y, Han Z, Zhang S, Liu Y, Wei L. Epithelial-Mesenchymal Transition in tumor microenvironment. Cell Biosci. 2011. 1:29.
Jorgensen C, Deschaseaux F, Planat-Benard V, Gabison E. Mesenchymal stem cells: A therapeutic update. Med Sci (Paris). 2011. 27:275-284.
Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest. 2009. 119:1420-1428.
Nauta AJ, Fibbe WE. Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal cells. Blood. 2007. 110:3499-3506.
Noel D, Djouad F, Bouffi C, Mrugala D, Jorgensen C. Multipotent mesenchymal stromal cells and immune tolerance. Leuk Lymphoma. 2007. 48:1283-1289.
Phinney DG, Prockop DJ. Concise review: mesenchymal stem/multipotent stromal cells: the state of transdifferentiation and modes of tissue repair–current views. Stem Cells. 2007. 25:2896-2902.
Smith A, Teknos TN, Q. Epithelial to mesenchymal transition in head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2013. 49:287-292.
Toll A, Masferrer E, Hernandez-Ruiz ME, Ferrandiz-Pulido C, Yebenes M, Jaka A, Tuneu A, Jucgla A, Gimeno J, Baro T, Casado B, Gandarillas A, Costa I, Mojal S, Pena R, de Herreros AG, Garcia-Patos V, Pujol RM, Hernandez-Munoz I. Epithelial to mesenchymal transition markers are associated with an increased metastatic risk in primary cutaneous squamous cell carcinomas but are attenuated in lymph node metastases. J Dermatol Sci. 2013. 72:93-102.
Tuch BE. Stem cells-a clinical update. Aust Fam Physician. 2006. 35:719-721.
Yang J, Du X, Wang G, Sun Y, Chen K, Zhu X, Lazar AJ, Hunt KK, Pollock RE, Zhang W. Mesenchymal to epithelial transition in sarcomas. Eur J Cancer. 2014. 50:593-601.
Cercetări personale
Introducere. Analiza statistică a tumorilor cutanate
Adinarayan M., Krishnamurthy SP. Clinicopathological evaluation of nonmelanoma skin cancer. Indian J Dermatol. 2011. 56:670-672.
Anger M, Friedhofer H, Fukutaki MF, Ferreira MC, Landman G. Primary cutaneous melanoma: an 18-year study. Clinics (Sao Paulo). 2010. 65:257-263.
Beyeler M, Kempf W, Hafner J, Burg G, Dummer R. The spectrum of mesenchymal skin neoplasms reflected by the new WHO classification. Onkologie. 2004. 27:401-406.
Bilodi AK, Singh S, Ebenezer DA, Suman P, Ramkumar M. Capillary haemangioma of the right elbow and forearm in new born childJ Clin Diagn Res. 2013. 7:2941-2942.
Bradford PT. Skin Cancer in Skin of Color. Dermatol Nurs. 2009. 21:170-177.
Cook MB, Dawsey SM, Freedman ND, Inskip PD, Wichner SM, Quraishi SM, Devesa SS, McGlynn KA. Sex disparities in cancer incidence by period and age. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009. 18:1174-1182.
Eggermont AM, Spatz A, Lazar V, Robert C. Is ulceration in cutaneous melanoma just a prognostic and predictive factor or is ulcerated melanoma a distinct biologic entity? Curr Opin Oncol. 2012. 24:137-140.
Fletcher C.D.M, Rydholm A, Singer S, Sundaram M, Coindre J. M. Soft tissue tumors: Epidemiology, clinical features, histopathological typing and grading, in Fletcher C.D.M, Unni K.K., Mertens F (eds): World Health Organization Classification of Tumors, Pathology and Genetics of Tumors of Soft Tissue and Bone. IARC Press, Lyon, 2002, 12-17.
Flohil SC, van der Leest RJ, Dowlatshahi EA, Hofman A, de Vries E, Nijsten T Prevalence of actinic keratosis and its risk factors in the general population: the Rotterdam Study. J Invest Dermatol. 2013. 133:1971-1978.
Fuhrman B, Cardenas V. Melanocytic nevi as biomarkers of breast cancer risk. PLoS Med. 2014. 11:e1001661.
Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Zanetti R, Masini C, Boyle P, Melchi CF. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: III. Family history, actinic damage and phenotypic factors. Eur J Cancer. 2005. 41:2040-2059.
Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M, Schadendorf D, Stolz W, Reinhold U, Kortmann RD, Kettelhack C, Frerich B, Keilholz U, Dummer R, Sebastian G, Tilgen W, Schuler G, Mackensen A, Kaufmann R. Evidence and interdisciplinary consense-based German guidelines: diagnosis and surveillance of melanoma. Melanoma Res. 2007. 17:393-399.
Hakverdi S, Balci DD,Dogramaci CA, Toprak S, Yaldiz M. Retrospective analysis of basal cell carcinoma. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011. 77:251.
Hall RD, Kudchadkar RR. BRAF Mutations: Signaling, Epidemiology, and Clinical Experience in Multiple Malignancies. Cancer Control. 2014. 21:221-230.
http://www.cancerresearchuk.org/ pagină accesată în data de 23 mai 2012.
Keehn CA, Belongie IP, Shistik G, Fenske NA, Glass LF. The diagnosis, staging, and treatment options for mycosis fungoides. Cancer Control. 2007. 14:102-111.
Kilciksiz S, Gokce T, Baloglu A, Calli A, Kaynak C, Kilic B, Eski E, Nalbantoglu G, Yigitbas HA. Characteristics of synchronous- and metachronous-type multiple primary neoplasms: a study of hospital-based cancer registry in Turkey. Clin Genitourin Cancer. 2007. 5:438-445.
Kovacevic P, Visnjic M, Vlajkovic M, Kovacevic T, Visnjic A. Sentinel node biopsy for skin melanoma. Vojnosanit Pregl. 2009. 66:657-662.
Kutzner H. Vasculat Tumors, in Burgdorf W.H.C, Plewig G, Wolff H.H, Landthaler M (eds): Braun-Falco’s Dermatology. Third edition. Springer, Italy, 2009, 1457-1468.
Luba MC, Bangs SA, Mohler AM, Stulberg DL. Common benign skin tumors. Am Fam Physician. 2003. 67:729-738.
Lugowska I, Kowalska M, Zdzienicki M, Fuksiewicz M, Kaminska J, Szamotulska K, Rutkowski P. The prognostic role of clinical factors, VEGF, IL-8 and sTNF-R1 in cutaneous melanomas at locoregional stage. Pol Merkur Lekarski. 2012. 32:22-27.
Luu M, Frieden IJ. Haemangioma: clinical course, complications and management. Br J Dermatol. 2013. 169:20-30.
Musumeci ML, Schlecht K, Perrotta R, Schwartz RA, Micali G. Management of cutaneous hemangiomas in pediatric patients. Cutis. 2008. 81:315-322.
Nelson G.P, Mandahi N. Lipoma, in Fletcher C.D.M, Unni K.K., Mertens F (eds): World Health Organization Classification of Tumors, Pathology and Genetics of Tumors of Soft Tissue and Bone. IARC Press, Lyon, 2002, 20-22.
Paek CS, Sober JA, Tsao H, Mihm MC Jr, Johnson MT – Cutaneous Melanoma, in Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ (eds): Fitzpatrik’s Dermatology in General Medicine. Seventh edition. The McGraw-Hill Companies, Inc, USA, 2008, 1134-1158.
Pitche PT, Kombate K, Owono F, Tchangai-Walla K. Kaposi's sarcoma in a hospital setting in Lome (Togo): a study of 93 cases. Int J Dermatol. 2007. 46:42-44.
Salehi M, Azimi Z, Fatemi F, Rajabi P, Kazemi M, Amini G. Incidence rate of mycosis fungoides in Isfahan (Iran). J Dermatol. 2010. 37:703-707.
Schad K, Baumann Conzett K, Cozzio A. Cutaneous lymphomas. Ther Umsch. 2010. 67:453-464.
Schmitt JV, Miot HA. Actinic keratosis: a clinical and epidemiological revision. An Bras Dermatol. 2012. 87:425-434.
Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, McArthur GA, Hutson TE, Moschos SJ, Flaherty KT, Hersey P, Kefford R, Lawrence D, Puzanov I, Lewis KD, Amaravadi RK, Chmielowski B, Lawrence HJ, Shyr Y, Ye F, Li J, Nolop KB, Lee RJ, Joe AK, Ribas A. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012. 366:707-714.
Sterry W, Paus R, Burgdorf W. Acquired Melanocytic Nevus, in Sterry W, Paus R, Burgdorf W (eds): Thieme Clinical Companions Dermatology. Thieme, New York, 2006, 387-388.
Van Hattem S, Aarts MJ, Louwman WJ, Neumann HA, Coebergh JW, Looman CW, Nijsten T, de Vries E. Increase in basal cell carcinoma incidence steepest in individuals with high socioeconomic status: results of a cancer registry study in The Netherlands. Br J Dermatol. 2009. 161:840-845.
Weedon D, Marks R, Kao GF, Harwood CA. Keratinocytic tumors: Introduction, in LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A (eds): World Health Organization Classification of tumors, Pathology & Genetics skin tumours. IARC Press, Lyon, 2006, 11-24.
Studiul 1
Corelarea angiogenezei cu alți markeri imunohistochimici în carcinomul bazocelular și scuamos cutanat
Abdou AG, Maraee AH, El-Monaem Shoeib MA, Abo Saida AM. Maspin expression in epithelial skin tumours: an immunohistochemical study. J Cutan Aesthet Surg. 2011. 4:111-117.
Abu Juba B, Șovrea A, Crișan D, Melincovici C, Coneac A, Badea M, Crișan M. Apoptotic markers in photoinduced cutaneous carcinoma, Rom J Morphol Embryol. 2013. 54:741-747.
Ardeleanu C, Arsene D, Hinescu M, Andrei F, Gutu D, Luca L, Popescu LM. Pancreatic expression of DOG1: a novel gastrointestinal stromal tumor (GIST) biomarker. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2009. 17:413-418.
Ayoub C, Wasylyk C, Li Y, Thomas E, Marisa L, Robe A, Roux M, Abecassis J, de Reynies A, Wasylyk B. ANO1 amplification and expression in HNSCC with a high propensity for future distant metastasis and its functions in HNSCC cell lines. Br J Cancer. 2010. 103:715-726.
Chazal M, Marionnet C, Michel L, Mollier K, Dazard JE, Della Valle V, Larsen CJ, Gras MP, Basset-Seguin N. P16(INK4A) is implicated in both the immediate and adaptative response of human keratinocytes to UVB irradiation. Oncogene. 2002. 21:2652-2661.
Ciortea D, Jung I, Gurzu S, Kovecsi A, Turdean S. Correlation of angiogenesis with other immunohistochemical markers in cutaneous basal and squamous cell carcinomas. Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2014. 55(4). In press.
Conscience I, Jovenin N, Coissard C, Lorenzato M, Durlach A, Grange F, Birembaut P, Clavel C, Bernard P. P16 is overexpressed in cutaneous carcinomas located on sun-exposed areas. Eur J Dermatol. 2006. 16:518-522.
Florence ME, Massuda JY, Brocker EB, Metze K, Cintra ML, Souza EM. Angiogenesis in the progression of cutaneous squamous cell carcinoma: an immunohistochemical study of endothelial markers. Clinics (Sao Paolo). 2011. 66:465-468.
Gurzu S, Ciortea D, Ember I, Jung I. The possible role of Mena protein and its splicing-derived variants in embryogenesis, carcinogenesis, and tumor invasion: a systematic review of the literature. BioMed Res Int. 2013. 2013:365192.
Hemminger J, Iwenofu OH. Discovered on gastrointestinal stromal tumours 1 (DOG1) expression in non-gastrointestinal stromal tumour (GIST) neoplasms. Histopathology. 2012. 61:170-177.
Hodges A, Smoller BR. Immunohistochemical comparison of p16 expression in actinic keratoses and squamous cell carcinomas of the skin. Mod Pathol. 2002. 15:1121-1125.
Kaabipur E, Haupt HM, Stern JB, Kanetsky PA, Podolski VF, Martin AM. P16 expression in keratoacanthomas and squamous cell carcinomas of the skin: an immunohistochemical study. Arch Pathol Lab Med. 2006. 130:69-73.
Lin L, Yang XM, Li J, Zhang YL, Qin W, Zhang ZG. Microfilament regulatory protein MENA increases activity of RhoA and promotes metastasis of hepatocellular carcinoma. Exp Cell Res. 2014. 327:113-122.
Marinescu IR, Simionescu CE, Stepan AE, Mărgăritescu C, Cernea D, Georgescu CC, Bălășoiu M, Olimid DA. VEGF, CD105 and α-SMA immunoexpression study in lips squamous cell carcinomas and associated dysplastic lesions. Rom J Morphol Embryol. 2014. 55:35-41.
Nickoloff BJ, Lingen MW, Chang BD, Shen M, Swift M, Curry J, Bacon P, Bodner B, Roninson IB. Tumor suppressor maspin is up-regulated during keratinocyte senescence, exerting a paracrine antiangiogenic activity. Cancer Res. 2004. 64:2956-2961.
Paolini F, Carbone A, Benevolo M, Silipo V, Rollo F, Covello R, Piemonte P, Frascione P, Capizzi R, Catricala C, Venuti A. Human Papillomaviruses, p16INK4a and Akt expression in basal cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2011. 30:108.
Pastushenko I, Gracia-Cazana T, Vicente-Arregui S, Van den Eynden GG, Ara M, Vermeulen PB, Carapeto FJ, Van Laere SJ. Squamous cell carcinomas of the skin explore angiogenesis-independent mechanisms of tumour vascularization. J Skin Cancer. 2014. 2014:651501.
Ruiz C, Martins JR, Rudin F, Schneider S, Dietsche T, Fischer CA, Tornillo L, Terracciano LM, Schreiber R, Bubendorf L, Kunzelmann K. Enhanced expression of ANO1 in head and neck squamous cell carcinoma causes cell migration and correlates with poor prognosis. PloS One. 2012. 7: e43265.
Studiul 2
Corelarea angiogenezei cu alți markeri IHC, în tumorile mezenchimale
Ardeleanu C, Arsene D, Hinescu M, Andrei F, Gutu D, Luca L, Popescu LM. Pancreatic expression of DOG1: a novel gastrointestinal stromal tumor (GIST) biomarker. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2009. 17:413-418.
Baneth V, Raica M, Cimpean AM. Assessment of angiogenesis in soft-tissue tumors. Rom J Morphol Embryol. 2005. 46:323-327.
Brotelle T, Bay JO. Pazopanib for treatment of renal cell carcinoma and soft tissue sarcomas. Bull Cancer. 2014. 101:641-646.
Chenevert J, Duvvuri U, Chiosea S Dacic S, Cieply K, Kim J, Shiwarski D, Seethala RR. DOG1: a novel marker of salivary acinar and intercalated duct differentiation. Modern Pathol. 2012. 25:919-929.
Fei BY, Yang JM, Zao ZS. Differential clinical and pathological characteristics of esophageal stromal tumors and leiomyomata. Dis Esophagus. 2014. 27:30-35.
Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn PCW, Mertens F (eds.). WHO classification of tumours of soft tissue and bone. IARC. Lyon. 2013.
Gurzu S, Ciortea D, Munteanu T, Kezdi-Zaharia I, Jung I. Mesenchymal to endothelial transition in Kaposi sarcoma. PloS One. 2013. 8:e71530.
Gurzu S, Turdean S, Ciortea D, Sahlean ID, Golea M, Jung I. Relationship of endothelial area with VEGF-A, COX-2, maspin, c-KIT, and DOG-1 immunoreactivity, in liposarcomas versus non-lipomatous soft tissue tumors. Pathology Research and Practice. Under evaluation.
Hakozaki M, Tajino T, Konno S, Kikuchi S, Yamada H, Yanagisawa M, Nishida J, Nagasawa H, Tsuchiya T, Ogose A, Abe M, Hojo H. Overexpression of cyclooxygenase-2 in malignant peripheral nerve sheath tumor and selective cyclooxygenase-2 inhibitor-induced apoptosis by activating caspases in human malignant peripheral nerve sheath tumor cells. PloS One. 2014. 9:e88035.
Hemminger J, Iwenofu OH. Discovered on gastrointestinal stromal tumours 1 (DOG1) expression in non-gastrointestinal stromal tumour (GIST) neoplasms. Histopathology. 2012. 61:170-177.
Hwang DG, Qian X, Hornick JL, DOG1 antibody is a highly sensitive and specific marker for gastrointestinal stromal tumors in cytology cell blocks. Am J Clin Pathol. 2011. 135:448-453.
Kilvaer TK, Smeland E, Valkov A, Sorbye SW, Bremnes RM, Busund LT, Donnem T, The VEGF and PDGF-family of angiogenic markers have prognostic impact in soft tissue sarcomas arising in the extremities and trunk. BMC Clin Pathol. 2014. 14:5.
Pobirici DD, Bogdan F, Pobirici O, Petcu CA, Rosca E. Study of malignant fibrous histiocytoma: clinical, statisitic and histopathological interrelation. Rom J Morphol Embryol. 2011. 52:385-388.
Sah SP, McCluggage WG. DOG1 immunoreactivity in uterine leiomyosarcomas. J Clin Pathol. 2013. 66:40-43.
Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2012. 62:10-29.
Takahashi A, Nakayama R, Ishibashi N, Doi A, Ichinohe R, Ikuyo Y, Takahashi T, Marui S, Yasuhara K, Nakamura T, Sugita S, Sakamoto H, Yoshida T, Hasegawa T, Takahashi H. Analysis of gene expression profiles of soft tissue sarcoma using a combination of knowledge-based filtering with integration of multiple statistics. PloS One. 2014. 9:e106801.
Wang C, Jin MS, Zou YB, Gao JN, Li XB, Peng F, Wang HY, Wu ZD, Wang YP, Duan XM. Diagnostic significance of DOG-1 and PKC-θ expression and c-Kit/PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours. Scand J Gastroenterol 2013. 48:1055-1065.
Win TT, Jaafar H, Yusuf Y, Relationship of angiogenic and apoptotic activities in soft-tissue sarcoma. South Asian J Cancer. 2014. 3:171-174.
Studiul 3
Histogeneza sarcomului Kaposi
Abboud ER, Shelby BD, Angelova M, Nelson AB, Ferris M, McFerrin HE, Morris CA, Sullivan DE. Kaposi sarcoma-associated herpesvirus g protein-coupled receptor enhances endothelial cell survival in part by upregulation of bcl-2. Ochsner J. 2013. 13:66-75.
Agulnik M, Yarber JL, Okuno SH, von Mehren M, Jovanovic BD, Brockstein BE, Evens AM, Benjamin RS. An open-label, multicenter, phase II study of bevacizumab for the treatment of angiosarcoma and epithelioid hemangioendotheliomas. Ann Oncol. 2013. 24:257-263.
Bauer G, Dao MA, Case SS, Meyerrose T, Wirthlin L, Zhou P, Wang X, Herrbrich P, Arevalo J, Csik S, Skelton DC, Walker J, Pepper K, Kohn DB, Nolta JA. In vivo biosafety model to assess the risk of adverse events from retroviral and lentiviral vectors. Mol Ther. 2008. 16:1308-1315.
Boshoff C, Weiss RA. Epidemiology and pathogenesis of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001. 356:517-534.
Bucala R, Spiegel LA, Chesney J, Hogan M, Cerami A. Circulating fibrocytes define a new leukocyte subpopulation that mediates tissue repair. Mol Med. 1994. 1:71-81.
Castrechini NM, Murthi P, Qin S, Kusuma GD, Wilton L, Abumaree M, Gronthos S, Zannettino A, Gude NM, Brennecke SP, Kalionis B. Decidua parietalis-derived mesenchymal stromal cells reside in a vascular niche within the choriodecidua. Reprod Sci. 2012. 19:1302-1314.
Ceafalan L, Gherghiceanu M, Popescu LM, Simionescu O. Telocytes in human skin–are they involved in skin regeneration? J Cell Mol Med. 2012. 16:1405-1420.
Cerio R, Griffiths CE, Cooper KD, Nickoloff BJ, Headington JT. Characterization of factor XIIIa positive dermal dendritic cells in normal and inflamed skin. Br J Dermatol. 1989. 121:421-431.
Cesarman E. Gammaherpesvirus and lymphoproliferative disorders in immunocompromised patients. Cancer Lett. 2011. 305:163-174.
Ciernik IF, Krayenbuhl Ciernik BH, Cockerell CJ, Minna JD, Gazdar AF, Carbone DP. Expression of transforming growth factor beta and transforming growth factor beta receptors on AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Clin Cancer Res. 1995. 1:1119-1124.
Di Bartolo D, Cesarman E. Uncovering the complexities of Kaposi's sarcoma through genome-wide expression analysis. Genome Biol. 2004. 5:247.
Dukers NH, Rezza G. Human herpesvirus 8 epidemiology: what we do and do not know. AIDS. 2003. 17:1717-1730.
Fierro FA, Kalomoiris S, Sondergaard CS, Nolta JA. Effects on proliferation and differentiation of multipotent bone marrow stromal cells engineered to express growth factors for combined cell and gene therapy. Stem Cells. 2011. 29:1727-1737.
Friedenstein AJ, Gorskaja JF, Kulagina NN. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs. Exp Hematol. 1976. 4:267-274.
Garfias Y, Nieves-Hernandez J, Garcia-Mejia M, Estrada-Reyes C, Jimenez-Martinez MC. Stem cells isolated from the human stromal limbus possess immunosuppressant properties. Mol Vis. 2012. 18:2087-2095.
Gerlach JC, Over P, Turner ME, Thompson RL, Foka HG, Chen WC, Péault B, Gridelli B, Schmelzer E. Perivascular mesenchymal progenitors in human fetal and adult liver. Stem Cells Dev. 2012. 21:3258-3269.
Gore A, Li Z, Fung HL, Young JE, Agarwal S, Antosiewicz-Bourget J, Canto I, Giorgetti A, Israel MA, Kiskinis E, Lee JH, Loh YH, Manos PD, Montserrat N, Panopoulos AD, Ruiz S, Wilbert ML, Yu J, Kirkness EF, Izpisua Belmonte JC, Rossi DJ, Thomson JA, Eggan K, Daley GQ, Goldstein LS, Zhang K. Somatic coding mutations in human induced pluripotent stem cells. Nature. 2011. 471:63-67.
Gurzu S, Bara T, Jung I. Inflammatory myofibroblastic tumor in the colon. Case report and hypothesis about its histogenesis. J Clin Oncol 2013. DOI: 10.1200/JCO.2012.42.8961.
Gurzu S, Ciortea D, Munteanu T, Kezdi-Zaharia I, Jung I. Mesenchymal-to-endothelial transition in Kaposi sarcoma: a histogenetic hypothesis based on a case series and literature review. PLoS One. 2013. 8:e71530.
Headington JT. The dermal dendrocyte. Adv Dermatol. 1986. 1:159-171.
Hussein SM, Batada NN, Vuoristo S, Ching RW, Autio R, Narva E, Ng S, Sourour M, Hamalainen R, Olsson C, Lundin K, Mikkola M, Trokovic R, Peitz M, Brustle O, Bazett-Jones DP, Alitalo K, Lahesmaa R, Nagy A, Otonkoski T. Copy number variation and selection during reprogramming to pluripotency. Nature. 2011. 471:58-62.
Jung Y, Bauer G, Nolta JA. Concise review: Induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells: progress toward safe clinical products. Stem Cells. 2012. 30:42-47.
Kaiserling E. Immunohistochemical identification of lymph vessels with D2-40 in diagnostic pathology. Pathologe. 2004. 25:362-374.
Kandemir NO, Gun BD, Bahadir B, Yurdakan G, Ozdemir N, Karadayi N, Ozdamar SO. c-Kit (CD117) expression in classic Kaposi's sarcoma. Clin Exp Dermatol. 2010. 35:525-530.
Krampera M, Franchini M, Pizzolo G, Aprili G. Mesenchymal stem cells: from biology to clinical use. Blood Transfus. 2007. 5:120-129.
Kumar A, Sahu SK, Mohanty S, Chakrabarti S, Maji S, Reddy RR, Jha AK, Goswami C, Kundu CN, Rajasubramaniam S, Verma SC, Choudhuri T. Kaposi Sarcoma Herpes Virus Latency Associated Nuclear Antigen Protein Release the G2/M Cell Cycle Blocks by Modulating ATM/ATR Mediated Checkpoint Pathway. PLoS One. 2014. 9:e100228.
Lee KS, Nah JJ, Lee BC, Lee HT, Lee HS, So BJ, Cha SH. Maintenance and characterization of multipotent mesenchymal stem cells isolated from canine umbilical cord matrix by collagenase digestion. Res Vet Sci. 2013. 94:144-151.
Lister R, Pelizzola M, Kida YS, Hawkins RD, Nery JR, Hon G, Antosiewicz-Bourget J, O'Malley R, Castanon R, Klugman S, Downes M, Yu R, Stewart R, Ren B, Thomson JA, Evans RM, Ecker JR. Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells. Nature. 2011. 471:68-73.
Liu Y, Liu L, Ma X, Yin Y, Tang B, Li Z. Characteristics and neural-like differentiation of mesenchymal stem cells derived from foetal porcine bone marrow. Biosci Rep. 2013.33:e00032.
Mayshar Y, Ben-David U, Lavon N, Biancotti JC, Yakir B, Clark AT, Plath K, Lowry WE, Benvenisty N. Identification and classification of chromosomal aberrations in human induced pluripotent stem cells. Cell Stem Cell. 2010. 7:521-531.
Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. KIT expression in angiosarcomas and fetal endothelial cells: lack of mutations of exon 11 and exon 17 of C-kit. Mod Pathol. 2000. 13:536-541.
Miettinen M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a reference to CD117 (KIT). Mod Pathol. 2000. 13:1134-1142.
Nickoloff BJ. The human progenitor cell antigen (CD34) is localized on endothelial cells, dermal dendritic cells, and perifollicular cells in formalin-fixed normal skin, and on proliferating endothelial cells and stromal spindle-shaped cells in Kaposi's sarcoma. Arch Dermatol. 1991. 127:523-529.
Otvos R, Juhasz A, Szalai E, Ujvari D, Otvos K, Szabo K, Remenyik E, Szekely L, Gergely L, Konya J. Molecular typing of human herpesvirus 8 isolates from patients with Kaposi's sarcoma in Hungary. Anticancer Res. 2014. 34:893-898.
Pyakurel P, Pak F, Mwakigonja AR, Kaaya E, Heiden T, Biberfeld P. Lymphatic and vascular origin of Kaposi's sarcoma spindle cells during tumor development. Int J Cancer. 2006. 119:1262-1267.
Ramirez-Amador V, Martinez-Mata G, Gonzalez-Ramirez I, Anaya-Saavedra G, de Almeida OP. Clinical, histological and immunohistochemical findings in oral Kaposi's sarcoma in a series of Mexican AIDS patients. Comparative study. J Oral Pathol Med. 2009. 38:328-333.
Roy D, Sin SH, Lucas A, Venkataramanan R, Wang L, Eason A, Chavakula V, Hilton IB, Tamburro KM, Damania B, Dittmer DP. mTOR inhibitors block Kaposi sarcoma growth by inhibiting essential autocrine growth factors and tumor angiogenesis. Cancer Res. 2013. 73:2235-2246.
Seleit I, Attia A, Maraee A, Samaka R, Bakry O, Eid E. Isolated Kaposi Sarcoma in two HIV negative patients. J Dermatol Case Rep. 2011. 5:24-26.
Solivetti FM, Elia F, Latini A, Cota C, Cordiali-Fei P, Di Carlo A. AIDS-Kaposi Sarcoma and Classic Kaposi Sarcoma: are different ultrasound patterns related to different variants? J Exp Clin Cancer Res. 2011. 30:40.
Tiussi RM, Caus AL, Diniz LM, Lucas EA. Kaposi's sarcoma: clinical and pathological aspects in patients seen at the Hospital Universitário Cassiano Antonio Moraes – Vitoria – Espirito Santo – Brazil. An Bras Dermatol. 2012. 87:220-227.
Tornesello ML, Biryahwaho B, Downing R, Hatzakis A, Alessi E, Cusini M, Ruocco V, Katongole-Mbidde E, Loquercio G, Buonaguro L, Buonaguro FM. Human herpesvirus type 8 variants circulating in Europe, Africa and North America in classic, endemic and epidemic Kaposi's sarcoma lesions during pre-AIDS and AIDS era. Virology. 2010. 398:280-289.
Uldrick TS, Wyvill KM, Kumar P, O'Mahony D, Bernstein W, Aleman K, Polizzotto MN, Steinberg SM, Pittaluga S, Marshall V, Whitby D, Little RF, Yarchoan R. Phase II study of bevacizumab in patients with HIV-associated Kaposi's sarcoma receiving antiretroviral therapy. J Clin Oncol. 2012. 30:1476-1483.
Vaculik C, Schuster C, Bauer W, Iram N, Pfisterer K, Kramer G, Reinisch A, Strunk D, Elbe-Burger A. Human dermis harbors distinct mesenchymal stromal cell subsets. J Invest Dermatol. 2012. 132:563-574.
van Kessel A, Quint KD. [Moritz Kaposi and his sarcoma]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011. 155:A3879.
Wen VW, MacKenzie KL. Modeling human endothelial cell transformation in vascular neoplasias. Dis Model Mech. 2013. 6:1066-1079.
Yamanaka S, Takahashi K. Induction of pluripotent stem cells from mouse fibroblast cultures. Tanpakushitsu Kakusan Koso. 2006. 51:2346-2351.
Young HE, Steele TA, Bray RA, Hudson J, Floyd JA, Hawkins K, Thomas K, Austin T, Edwards C, Cuzzourt J, Duenzl M, Lucas PA, Black AC Jr. Human reserve pluripotent mesenchymal stem cells are present in the connective tissues of skeletal muscle and dermis derived from fetal, adult, and geriatric donors. Anat Rec. 2001. 264:51-62.
Studiul 4
Histogeneza tumorii cu celule granulare (tumora Abrikosoff)
Abrikosoff A. Uber myome. Virchows Arch. 1926. 260:215-233.
Bao HJ, Liu Y, Qin JH, Xu CS, Hei NN, Jaber JR, Chen QS. An immunohistochemical study of S-100 protein in the intestinal tract of Chinese soft-shelled turtle, Pelodiscus sinensis. Res Vet Sci. 2011. 91:e16-24.
Battistella M, Cribier B, Feugeas JP, Roux J, Le Pelletier F, Pinquier L, Plantier F; Cutaneous Histopathology Section of the French Society of Dermat Vascular invasion and other invasive features in granular cell tumours of the skin: a multicentre study of 119 cases. J Clin Pathol. 2014. 67:19-25.
David O, Jakate S. Multifocal granular cell tumor of the esophagus and proximal stomach with infiltrative pattern: a case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 1999. 123:967-973.
Doss MX, Gaspar JA, Winkler J, Hescheler J, Schulz H, Sachinidis A. Specific gene signatures and pathways in mesodermal cells and their derivatives derived from embryonic stem cells. Stem Cell Rev. 2012. 8:43-54.
Gurses I, Scheithauer BW. Inhibin-A immunoreactivity in nervous system lesions. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2012. 20:277-284.
Gurzu S, Ciortea D, Munteanu T, Kezdi-Zaharia I, Jung I. Mesenchymal-to-endothelial transition in Kaposi sarcoma: a histogenetic hypothesis based on a case series and literature review. PLoS One. 2013. 8:e71530.
Gurzu S, Ciortea D, Tamasi A, Golea M, Bodi A, Sahlean ID, Kovecsi A, Jung I. The immunohistochemical profile of granular cell (Abrikossoff) tumor suggests an endomesenchymal origin. Archives of Dermatological Research. 2014. DOI:10.1007/s00403-014-1505-3.
Gurzu S, Gozar H, Derzsi Z, Szabo B, Jung I. Second case of a fetal sacrococcygeal neuroectodermal cyst in a male newborn. Pathology. 2013. 45:188-191.
Haikal F, Maceira J, Dias E, Ramos-E-Silva M. Histogenesis of Abrikossoff tumour of the oral cavity. Int J Dent Hyg. 2010. 8:53-62.
Kawaguchi S, Yamamoto R, Yamamura M, Oyamada J, Sato H, Fuke H, Yabana T. Plexiform schwannoma of the rectum. Dig Endosc. 2014. 26:113-116.
Krampera M , Franchini M, Pizzolo G, Aprili G. Mesenchymal stem cells: from biology to clinical use. Blood Transfus. 2007. 5:120-129.
Liu Y, Liu L, Ma X, Yin Y, Tang B, Li Z. Characteristics and neural-like differentiation of mesenchymal stem cells derived from foetal porcine bone marrow. Biosci Rep. 2013. 33:e00032.
Luo Y, Tsuchiya KD, Il Park D, Fausel R, Kanngurn S, Welcsh P, Dzieciatkowski S, Wang J, Grady WM. RET is a potential tumor suppressor gene in colorectal cancer. Oncogene. 2013. 32:2037-2047.
Mete O, Lopes MB, Asa SL. Spindle cell oncocytomas and granular cell tumors of the pituitary are variants of pituicytoma. Am J Surg Pathol. 2013. 37:1694-1699.
Mologni L. Development of RET kinase inhibitors for targeted cancer therapy. Curr Med Chem. 2011. 18:162-175.
Ordonez NG. Granular cell tumor: a review and update. Adv Anat Pathol. 1999. 6:186-203.
Rivlin ME, Meeks GR, Ghafar MA, Lewin JR. Vulvar granular cell tumor. World J Clin Cases. 2013. 1:149-151.
Roncati L, Manco G, Italia S, Barbolini G, Maiorana A, Rossi A. Granular cell tumor of the appendix: a new case and review of the literature. Springerplus. 2013. 2:649.
Weber CO, Virchow R. Anatomische untersuchung einer hypertrophischen zunge nebst bernerkungen uber die neubildung quergestreifter muskeifasern. Virchows Arch. 1854. 7:115-125.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Perspective ale Tumorilor Cutanate (ID: 122855)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.