Inhibitori Ai Hmg Co A Reducatazei (statine )

Reprezentanți.Primul compus disponibil în terapeutică a fost clorfibratul;pornind de la aceasta s-au sintetizat diverși compuși mai active (fibrații de generația II-a);fenofibrat,benzafibrat,ciprofibrat,gemfibrozil.

Farmacocinetică .

●toți fibrații se absorb rapid și cvasicomplet după administrare orală,Cplasm.max fiind atinsă după aproximativ 1-4 ore;

●se leagă în proporție mare (> 95 % ) de proteinele plasmatice,aproape în exclusivitate de albumine;

●au o distribuție tisulară largă;

● T1/2 variează semnificativ de la un compus la altul:1 oră (gemfibrozil),12 ore ( clofibrat) și 20 ore (fenofibrat);

● se elimină mai ales prin urină ( 60-90 % ) sub formă glucuronoconjugată și în proporție redusă prin fecale ( excreția este diminuată în caz de insuficiență renală);

Farmacodinamie .Fibrații scad în principal nivelul plasmatic al trigliceridelor ( cu peste 30 %) prin stimularea activității lipoprotein lipazei ,enzimă responsabilă de hidrolizarea trigliceridelor din chiliomicroni și VLDL,grăbind astfel îndepărtarea acestor lipoproteine din plasmă.

Totodată ,fibrații reduc concentrația plasmatică a trigliceridelor prin inhibarea sintezei hepatice de VLDL .

Acești compuși scad în proporție redusă biosinteza hepatică a colesterolului ,fapt care explică efectul lor hipocolesterolemiant modest ( diminuă titrul plasmatic al colesterolului cu aproximativ 10 % și LDL-colesterolul cu 5-15 %).

Tratamentul prelungit cu fibrați determină creșterea HDL-colesterol cu 10-20 % ,micșorând incidența evenimentelor coronariene acute cu potențial letal.

În plus de activitatea hipolipemiantă ,fibrații au propietăți antiagregant plachetare,favorabile pentru pacienții cu sindrom dislipidemic.

Fibrații sunt agoniști ai receptorilor nuclear PPAR –alfa ( receptori activatori ai proliferării peroxisomilor).

Farmacotoxicologie.Fibrații sunt în mod obișnuit medicamente bine tolerate de majoritatea bolnavilor.Efectele adverse care pot apare ( în aproximativ 5-10 % din cazuri) nu impugn de obicei întreruperea tratamentului .Astfel au fost raportate :

●tulburări digestive:greață ,vărsături,diaree,dureri abdominale;

●creșterea moderată și tranzitorie a GOT și GPT;

●alopecie ,scăderea libidoului;

●creșterea ușoară a incidenței litiazei biliare (fibrații măresc excreția biliară a colesterolului,ceea ce predispune la formarea calculilor biliari);

●tulburări muscular de tip miozită (inflamația unui mușchi striat) sau rabdomioliză ( leziuni acute multiple ale fibrelor muscular striate ,cu eliberarea în sânge a enzimelor muscular și mioglobinei),descrisă rareori în cazul coadministrării gemfibrozilului și lovastatinei;

Farmacoepidemiologie

● sarcină ,alăptare ,copii;

●disfuncție hepatică;

●litiază biliară preexistentă;

Farmacoterapie.Fibrații sunt medicamente de elecție pentru pacienții cu :

●hiperlipoproteinemie de tip III ( disbetalipoproteunemie),ei scad semnificativ nivelul plasmatic ridicat al trigliceridelor și determină regresia antoamelor palmare, ameliorează evident claudicația intermitentă și durerile anginoase ;

●hipertrigliceridemie severă (triglyceride > 1000 mg % ) cu risc potențial de pancreatită acută;

●hiperlipedimie familial combinată , care prezintă mai ales,un nivel crescut de VLDL și titru scăzut de HDL –colesterol ; la acești bolnavi se va monitoriza titrul plasmatic al LDL- cholesterol ,asociind o statină ,în cazul creșterii sale.

Farmacografie.Fibrații se administrează pe cale orală,cu 30 de minute înaintea mesei,în variate scheme terapeutice ,proprii fiecărui compus:

●ciprofibrat 100 mg /zi într-o priză;

●gemfibrozil 600 mg de 2 ori / zi ;

● fenofibrat 200 mg / zi.

Posologia se reduce cu 30-50 % în caz de hipoalbuminemie sau la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.

Reevaluarea nivelului plasmatic al trigliceridelor trebuie efectuată după 4-8 săptămâni de tratament.

Pe parcursul terapiei cu fibrați se supraveghează periodic,la interval de 3-6 luni titrul GOT și GPT ( tratamentul trebuie interrupt în cazul creșterii transaminazelor peste valoarea de 100 UI).

Interacțiuni .Prin deplasarea de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice ,fibrații potențează efectul farmacologic al:

●anticoagulantelor cumarnice ,mărind pericolul accidentelor hemoragice (riscul diminuă prin reducerea dozei de anticoagulant și monitorizarea atentă a timpului de protrombină);

●sulfamidelor antidiabetice ( risc de hipoglicemie ) și fenitoinei;

Nu se recomandă asocierea fibraților cu statinele ( risc crescut de miozită/ rabdomioliză) decât în caz de hiperlipidemie severă ,însoțită de risc vascular crescut și necontrolată prin dietă și monoterapie hipolipemiantă (pe perioada coadministrării combinației fibrați-statine se dozează periodic valorile cractinfosfokinazei).

II.3.Inhibitori ai HMG co-A reductazei

Statinele sunt substanțe de origine natural produse de anumite ciuperci sau analogi de sinteză a căror acțiune principal constă în reducerea sintezei de cholesterol ca urmare a inhibării 3-hidroxi-coenzimei A reductaza (HMG-CoA reductaza).

II.3.1. Mecanism de actiune

Reprezentanți.Compușii inhibitori ai HMG-CoA reductazei aprobați în present pentru a fi utilizați în tratamentul dislipidemiilor sunt :atorvastatina,fluvastatina,lovastatina,

paravastatina, simvastatina,rosuvastatina.

Atorvastatina

Lovastatina

simvastatin

Paravastatina

Farmacocinetica.În mare parte profilul farmacocinetic al statinelor este similar,unele diferențe care există pot însă influența criteriile de alegere ale unui compus în detrimetrul altuia.Astfel ,statinele au:

●absorbție intestinală variabilă ( redusă în prezența alimentelor pentru fluvastatin și pravastatin);

●efect de prim ajutor hepatic foarte important ,care poate limita BD orală a statinei (5 % ) pentru lovastatină și simvastatină,12 % pentru atorvastatină;

●Cplasm.max este atinsă după un interval de 2-4 ore de la administrare;

●lovastatina și simvastatina se prezintă sub formă de pro-droguri ,care necesită a fi activate la nivel hepatic;

●legare în proporție mare (> 90 %) de proteinele plasmatice ( excepție pravastatina ,doar 55-60 %);

●toate statinele sunt biotransformate la nivel hepatic rezultând metaboliți activi care contribuie la menținerea efectului hipolipemiant;

●T1/2 mediu aproximativ 1-3 ore ( excepția atovastatina T1/2 = 14 ore) ;

●excreție în principal prin bilă și materiile fecale și în proporție redusă prin urină.

Biotransformarea statinelor este catalizată de SOMH dependente de citocromul P450, izoforma CYP3A4 ( atorvastatina,lovastatina, simvastatina) sau CYP2C8/9 (fluvastatina).

De aceea la asocierea statinelor cu alte medicamente pot interveni interacțiuni de inhibiție enzimatică încrucișată ,cu ridicarea riscului de RA ale statinelor.

De exemplu la asocierea cu :

●antibiotice macrolide (eritromicina,claritromicina),

●antimicotice azoli (ketoconazol),

●fibrați (gemfibrozil)

●niacina ,ciclosporina A.

Farmacodinamie.Statinele inhibă competitiv HMG-CoA reductaza ,enzimă ce catalizează conversia HMG-CoA în acid mevalonic ,etapă limitativă în sinteza de colesterol.

Această inhibiție stimulează captarea LDL-colesterol din plasmă ,de către receptorii membranari specifici pentru LDL , de la nivelul hepatocitelor.

Modificările produse au drept rezultat final reducerea marcată a colesterolului plasmatic prin dublu mecanism: scăderea sintezei hepatice de colesterol și creșterea catabolismului LDL.

Inhibitorii HMG-CoA reductazei determină scăderea tirulului plasmatic al LDL-colesterol cu până la 55 % (în funcție de doză și de statina utilizată),reducerea trigliceridelor plasmatice cu 10-20 % și creșterea HDL- colesterol cu 8-10 % .

Aceste rezultate se corelează cu diminuarea semnificativă a riscului de infarct miocardic și a morții subite de cauză cardiacă.

Pe lângă activitatea hipolipemiantă marcată,statinele au un efect benefic asupra proceselor aterosclerotice coronariene ce implică funcția endotelială,stabilizarea plăcii de aterom și trombogeneza.

În condiții normale,endoteliul reglează tonusul vascular,coagularea ,fibrinoliza și răspunsul celular inflamator.Acest proces de reglare este perturbat la pacienții cu boală coronariană.Prin îmbunătățirea disfuncției endoteliale,statinele reduc ischemia miocardică și scad riscul apariției infarctului miocardic.Se studiează în prezent efectele statinelor asupra stabilizării plăcii de aterom.

Aceste plăci aterosclerotice sunt formate dintr-un înveliș exterior fibros și un nucleu central bogat în lipide și celule inflamatorii.S-a afirmat că statinele pot preveni ruperea învelișului fibros prin reducerea conținutului de lipide din placa de aterom.În acest proces este implicat și HDL-colesterolul (crescut de către statine),care transportă colesterolul din placa ateromatoasă spre ficat,pentru a fi eliminat .Reducerea colesterolulului din placa de aterom scade procesul de agregare plachetară și diminuă riscul de tromboză coronariană.

Studiile clinice din faza a IV-a au evidențiat efectul antiinflamator al statinelor,însoțit de reducerea nivelurilor de proteină C reactivă (CRP) și de citokine proinflamatoare (IL-6 și TNF) secretate de celule vasculare precum și de inhibiția metaloproteazelor .Acest efect antiinflamator contribuie major la stabilitatea plăcii de aterom.

Matrix metaloproteazele (MMPs) sunt enzime proteolitice produse de macrofage,cu rol în ruperea matricei extracelulare și în erodarea și subțierea capului fibros al plăcii ,consecința fiind destabilizarea plăcii de aterom.Statinele,inhibând MMPs,contribuie la stabilizarea plăcii.

↓

|

|

|

Fig.Biosinteza colesterolului .Enzima ce catalizează

sinteza este HMG-CoA reductaza care este inhibată de statine

II.3.2 Indicatii terapeutice

Statinele sunt considerate a fi medicamente de primă alternativă la:

●pacienții cu hipercolesterolemie primară (hiperlipoproteinemie tip II a) și hiperlipidemie combinată ( hiperlipoproteinemie tip II B) care nu au răspuns favorabil la dieta săracă în grăsimi;

● bolnavii cu sindrom dislipidemic asociat diabetului zaharat ;

●pacienții cu boală coronariană asociată cu hipercolesterolomie moderată/severă,pentru prevenția infarctului miocardic sau a recidivei de infarct.

Farmacografie.Statinele se administrează pe cale orală.Tratamentul se începe cu o doză redusă ,inițial 10-20 mg/24 ore, administrată în priză mică,seara ( biosinteza colesterolulului este maximă în cursul nopții).

După 3-6 săptămâni,posologia poate fi crescută până la maxim 40-80 mg/ 24 ore.În cazul utilizării concomitente a fibraților sau niacinei,doza zilnică de statină nu va depăși 20 mg.

Educația terapeutică a pacientului cu dislipidemie ,are o importanță deosebită deoarece tratamentul dislipidemiilor presupune schimbarea stilulului de viață care depinde de motivația pacientului .

Pentru a înțelege acest lucru se vor explica pacientului noțiunile de bază privind metabolismul lipidic,necesitatea lipidelor pentru buna funcționare a organismului,importanța aportului exogen de lipide,digestia lipidelor,rolul ficatului în metabolismul lipidelor,transportul lipidelor prin sânge,depozitarea lipidelor și altele.

Se vor evidenția cauzele care duc la tulburarea metabolismului lipidic și la creșterea lipidelor în sânge.

Se vor descrie dislipidemiile primare și secundare,rolul alimentației hipercalorice și hiperlipidice ,al consumului excesiv de alcool și al fumatului asupra apariției dislipidemiilor .

În ceea ce primeește manifestările clinice se va insista asupra faptului că dislipidemiile pot evolua asymptomatic o foarte lungă perioadă de timp, dar evoluția lor asimptomatică nu este lipsită de pericole,deoarece dislipidemiile se află la baza procesului de ateroscleroză care reprezintă principal cauză de deces a omului contemporan.

În această situație se va arăta că dislipidemiile trebuie descoperite cu ajutorul investigațiilor paraclinice.

Se vor descrie complicațiile cardio-vasculare și neuro-vasculare ale aterosclerozei.

Se vor descrie posibilitățile de prevenire și de tratament.

Se va insista asupra tratamentului nefarmacologic al dislipidemiilor ,asupra stilulului de viață ,al alimentației,al renunțării la fumat și la alcool și asupra exercițiului fizic care este cel mai simplu mijloc de reducere a hiperlipemiei .

Se vor arăta care sunt medicamentele care ar putea fi administrate,dozele,perioada și riscurile lor.

În sfârșit se va sublinia importanța controlulului periodic pentru evaluarea rezultatelor și pentru prevenirea și combaterea eventualelor complicații (tabelul 11).

Tabelul nr.11.Educația terapeutică a pacientului cu dislipidemie

II.3.3 Reactii adverse

Cunoașterea aspectelor teoretice,prin fundamentarea științifică a pregătirii formelor și a înțelegerii fenomenelor care stau la baza transformării statinelor în forme administrative,este o necesitate.

Orice statină poate produce,în anumite condiții ,pe lângă acțiunile farmacodinamice,utile,urmărite în terapeutică și alte efecte ,desemnate prin denumiri diferite :efecte nedorite , efecte adverse,secundare ,etc.

Practica arată că în multe afecțiuni ,în special cele cronice,tratamentul cu statine este uneori de lungă durată și în multe cazuri se impune repetarea lui ;de aceea , măsurările trebuie luate cu multă grijă , pentru tratarea și vindecarea bolnavilor.

Asupra semnificației acestor termeni nu există încă un acord general.Adesea se folosește unul sau altul dintre ei fără o justificare științifică ci numai pentru a semnala prezența efectului nedorit.

În vederea limitării posibilităților de interpretare eronată,este recomandabil să se utilizeze pentru sensul general termenii de reacții adverse (RA), sau efecte nedorite.

În general,există o relație directă între intensitatea efectelor farmacodinamice și riscul de a apare efecte nedorite .

Necunoașterea acestora și a atitudinii necesare prevenirii și tratării lor duce la tulburări multiple,cu incidență și gravitate variabilă.Acest fapt a determinat apariția a numeroase studii privind importanța statinelor în declanșarea bolilor iatrogene.

Controlul calității statinelor ,efectuate de studiile clinice ,trebuie să asigure o securitate maximă a principiilor activi, determinând,stabilitatea lor în timp și disponibilitatea lor fiziologică,constantă și reproductibilă.

În cadrul controlului calității , o etapă importantă o constituie identificarea substanțelor medicamentoase prin reacții fizico-chimice cât mai sensibile, mai specifice,care să înlăture orice confuzie posibilă cu alte substanțe.

Automedicația statinelor , fără acordul medicului în prealabil, poate masca evoluția unor afecțiuni grave .

Folosirea intempestivă,iarțională,abuzivă,a statinelor a condus la producerea efectelor adverse uneori cu evoluție gravă.

Per ansamblu,statinele au o toleranță terapeutică (inclusiv pe termen lung) superioară celorlalte medicamente hpolipemiante.

La unii bolnavi au fost semnalate:

●cefalee,astenie,vertij;

●tulburări digestive,greață,crampe intestinale,flatulență,diaree;

●rash cutanat însoțit de prurit

●hepatoxicitate cu creșterea moderată a moderată a transaminazelor serice,reversibilă la întreruperea tratamentului;

●miopatie (dozo-dependentă) ce poate evolua spre rabdomioliză (risc crescut în cazul coadministrării niacinei ,fibraților eritromicinei)

Farmacoepidemiologie

●sarcină și perioada de alăptare

●copii

●afecțiuni hepatice evolutive

●creșterea persistentă a transaminazelor serice.

CAPITOLUL III

REPREZENTANTI TERAPEUTICI AI INHIBITORILOR

HMG COA-REDUCTAZEI

III .1. Lovastatina
mai caut maine la biblioteca

III 2.Simvastatina

Fcin.

● Bd. Orală de până la 5 % deoarece se absoarbe limitat și este metabolizată în mare măsură la primul pasaj hepatic;

● concentrația plasmatică maximă este atinsă după 2-4 ore de la administrare;

● se leagă în proporție crescută de proteinele plasmatice ( peste 95 %);

● medicamentul , inactiv ca atare este metabolizat la nivel hepatic ( pro-drog);

● eliminare predominant pe cale biliară;

Fdin.Simvastatina este un compus hipocolesterolemiant ,care inhibă competitiv enzima HMG- Co Areductaza ,ce catalizează etapa precoce a biosintezei de colesterol ,determinând astfel ,prin feedbak negativ ,creșterea numărului de receptori pentru LDL-colesterol și restabilirea căii catabolice normale pentru LDL .

Ea va reduce în proporție importantă titrul plasmatic al colesterolulului total și LDL-colesterolul ,crește HDL-colesterolul și diminuă moderat concentrația plasmatică a trigliceridelor.

Fter.Simvastatina este indicată în :

●ca adjuvant al regimului alimentar la bolnavii cu hipercolesterolemie primară și hipercolesterolemie combinată cu hipertrigliceridemie;

●ca terapie auxiliară la pacienții coronarieni ,care au suferit sau nu produceri de revascularizare ,în scopul reducerii riscului de moarte subită și a încetinirii progresiei aterosclerozei coronariene.

Ftox .

● tulburări digestive ( în aproximativ 10 % din cazuri) manifestate prin tulburări de tranzit intestinal ,grețuri ,flatulență ,tulburări dispeptice;

Cefalee ,astenie ,reacții cutanate alergice.

Creșterea moderată și tranzitorie a transaminazelor hepatice (5 % din cazuri) mai ales la alcoolici sau la pacienții cu suferință hepatică în antecedente.

Creșterea moderată și tranzitorie a CPK ,cu mialgii și senzația de slăbiciune musculară ( rareori rabdomioliză).

Fepid.

●Hipersensibilitate cunoscută la acest compus;

●sarcină,perioada de alăptare;

● copii și adolescenți;

● boli hepatice evolutive sau creșterea persistentă,inexplicabilă a valorilor GOT ȘI GPT;

Interacțiuni medicamentoase

Asocieri nerecomandate

Nu se recomandă administrarea concomitentă a simvastatinei ( și a altor statine) cu inhibitorii citocromului P4503A (derivați imidazolici antifungici ,antibiotice macrolitice,cimetidina, ciclosporina).

Fgraf.

●la bolnavii cu hiperlipoproteinemie de ti II a sau II b , doza inițială uzuală a simvastatinei este de 5-10 mg/24 ore ,administrează în priză unică seara ,timp de 4- 6 săptămâni; ulterior ,dacă este necesar ,doza va fi crescută progresiv,cu 5 mg la interval de 5 săptămâni ,până la doza maximă terapeutică de 40 mg/24 ore;

● la pacienții cu boală coronariană ,doza inițială de simvastatină este de 20 mg/24 ore,priză unică,seara.

În cursul tratamentului cu simvastatină ( sau cu alte statine) se recomandă:

●urmărirea periodică ( inițial după 4- 6 săptămâni de la inițierea tratamentului și ulterior la interval de 3 luni) a titrului transaminazelor hepatice ,administrarea statinei va fi întreruptă în cazul creșterii importante sau persistente a GOT și GPT ( de peste 3 ori valoarea superioară a normalului);

● dozarea CPK ,în cazul apariției asteniei musculare sau mialgiilor;

● determinarea bilanțului lipidic ( după 1-2 luni de la debutul medicației și apoi regulat ) în scopul asocierii colestiraminei în caz de rezultat insuficient .

III. 4.Atorvastatina

Fcin.

●pic.plasmatic atins după 2-4 ore de la administrarea orală;

●Bd.orală aprox.12% ca urmare a efectului de prim pasaj hepatic important;

●legare în proporție semnificativă de proteinele plasmatice ( peste 95 %);

●metabolizare la nivel hepatic,în metaboliți activi,parțial pe calea citocromuluiP4503A4;

●T1/2 de eliminare,în medie de 14 ore (existența metaboliților activi este responsabilă de inhibarea HMG-Co Areductazei pe timp de 20-30 ore);

●eliminarea predominant biliară.

Fdin.

Atovastatina are acțiune:

● hipolipemiantă și hipocolesterolemiantă ca urmare a inhibării HMG-CoAreductazei ,enzimă limitantă a sintezei de colesterol;diminuarea sintezei colesterolulului provoacă o creștere a numărului receptorilor cu afinitate crescută pentru LDL,ceea ce stimulează clearebce-ul plasmatic al LDL-colesterolului.Atorvastatina provoacă o scădere mai importantă a trigliceridemiei comparativ cu celelalte statine.

●fibrinolitică:independent de activitatea hipocolesterolemiantă,atorvastatină are un efect fibrinolitic asupra funcției endoteliale;crescând activitatea sistemului fibrinolitic endotelial atorvastatina ar putea reduce progresia plăcii de aterom,scăzând astfel mortalitatea prin accidente cardio-vasculare;

●antiinflamatorie și antioxidantă care contribuie la efectul său coronaro și cerebroprotector;

●imunomodulatorie ( în curs de evaluare) legată de reducerea sintezei complexului major de histocompatibilitate de clasă III,care joacă un rol major în histocompatibilitatea din transplantul de organe.

Fter.Atrovastatina este indicată la pacienții cu :

●hiperlipoproteinemie de tip Iia și II b;

●angină pectorală stabilă,ca tratament de fond ,pentru prevenirea accidentelor ischemice acute.

Ftox.

●dureri abdominale ,constipație ,tulburări dispeptice;

●mialgii;

●creșterea tranzitorie ,moderată a GOT și GPT (rar);

Fepid.

●sarcină,alăptare;

●copii;

Fgraf.

Atorvastatina se administrează oral,în doză inițială de 10 mg,priză unică/24 ore.

Posologia este individualizată corespunzător cu valoarea LDL- colesterolului,scopul tratamentului ,starea funcțională hepatică și răspunsul terapeutic al fiecărui pacient.

Doza maximă terapeutică pentru atorvastatină este de 80 mg /zi.