Reactii Adverse Si Intercatiuni Medicamentoase ale Barbituricelor, Benzodiazepinelor, Interactiuni Medicamentoase Per Clasa

=== aacd899515ad2bac6c71300921d146f89dda010c_47792_1 ===

CAPITOLUL 1

PREZENTAREA CLASEI/CLASELOR DE MEDICAMENTE

1.1.Barbiturice

1.1.1.Proprietăți farmacologice

Baze fizico-chimice Sunt ureide (derivați acilați ai ureei) ciclice,derivate ale acidului barbituric (maloniluree) .

Acest acid,rezultat din condensarea ac.malonic cuureea ,poate fi considerat și un derivate de pirimidină (2,4,6- tricetohexahidropirimidină).

În terapeutică se utilizează derivați ai acidului barbituric ,prin substituiri la carbonul 5 , derivați barbiturici N-alchilați ,derivați ai acidului tiobarbituric .

Substanțele din prima grupă se mai numesc și barbiturice -hipnotice ,cele din grupa a doua și a treia ,barbiturice anestezice generale.

Relații structură-acțiune.Este interesant de subliniat că nucleul pirimidinic se întâlnește în structura unui mare număr de suzbstanțe naturale (vitamine,derivați purinici ,acizi nucleici),care intervin în cele mai variate procese fiziologice.

Acidul barbituric nu se găsește în natură.El însuși ,derivații săi monosubstituiți și acidul dimetilbarbiturinic nu au afecte asupra SNC .

Acțiunea barbituricelor active asupra snc este influențată de factori multipli , solubilitate în apă și lipide ,ionizare ,biotransformare ,eliminare ,etc.Acești factori sunt determinanți ,la rândul lor ,de structura chimică.În substanțele active ,farmacodinamic cei doi substituienți de la carbonul 5 7(R1 și R2) pot fi identici ( compuși ,,simetrici,,) sau diferiți ( compuși ,, asimetrici,,).

Derivații asimetrici sunt mai activi decât cei simetrici.Substituienții pot fi aciclici (etil,izopropil ,brompropenil ,alil,izoamil ,metilpropil ,bromalil) sau ciclici (ciclohexenil ,fe3nil).

Acțiunea hipnotică este accentuată prin introducerea în substituienți a grupelor hipnofore (dubla sau tripla legătura ,halogeni).Dubla legătură la substituienții alchilici constituie locurile de predilecție pentru oxidarea moleculei în organism cu scurtarea duratei acțiunii .

Derivații la care substituienții sunt ramificați sunt mai activi ,dar acțiunea este mai scurtă decât la cei neramificați ,cu același număr de atomi de carbon.

Prin introducerea unui radical Alchilinic ,de obicei metil ,la unul din atomii de azot ( 1 sau 3) ai acidului barbituric se obțin derivați cu acțiune mai intensă asupra SNC ,cu perioadă de latență scurtă ( efect rapid) și cu durată scurtă de acțiune ( datorită oxidării rapide în țesuturi ) .

Derivații barbituri pot exista sub formă cetonică și enolică.Forma enolică are un caracter acid slab.Cu hidroxizii alcalini se pot forma săruri hidrosolubile ,care hidrolizează în proporții variabile,funcție de structură.

1.1.2.Farmacocinetica + farmacodinamie

Din punct de vedere farmacodinamic ,barbituricele se absorb bine după administrare orală,rectal sau intramusculară .

Absorbția din tubul digestiv se face mai bine pentru forma nedisociată a molecule .În sânge barbituricele sunt transportate legate de albuminele plasmatice și dizolvate.

Procentul de substanță legată este diferit ,65 pentru thiopental ,40-65 pentru pentobarbital ,40-60 pentru fenobarbital ,fără importanță pentru barbital .

Substanțele difuzează în toate țesuturile și lichidele din organism ,distribuindu-se neuniform .Concentrații mai mari se găsesc în ficat și rinichi, mai mici în mușchi și plămâni .În creier nu se găsesc cantități mai mari decât în alte țesuturi .

Distribuția barbituricelor în difewrite arii corticale pare a fi uniform .Barbituricele traversează placenta.Scăderea pH-ului sanguine determină trecerea unor proporții mai mari în țesuturi și scăderea concentrației lor sanguine .

Timpul difuzzării substanțelor din sânge în creier este relative mare la barbital șui fenobarbital ,scurt la pentobarbital și ciclobarbital și foarte scurt la tiobarbiturice .

Acest timp este influențat de coeficientul de repartiție lipide /apă.Viteza disparițieidin plasmă a pentobarbitalului este respective 15,3,5 și 1/100 pe oră.

În general,viteza de metabolizare a barbituricelor hipnotice și viteza eliminării lor sunt factorii cei mai importanți care determină evoluția lor în organism și deci durata de acțiune.

Barbitalul este foarte puțin metabolizat ,fenobarbitalul circa, 75 % în 24 % ore,amobarbitalul 50 % în general ,cu cât un barbituric este metabolizat în proporție mai mare cu atât are acțiunea mai scurtă.

Metabolizarea barbituricelor hipnotice se face prin:hidroxilarea substituienților de la carbonul 5 , sub influența enzimelor microsomale hepatice ( fenilul este hidroxilat în poziția para);oxidarea alcoolilor primar și secundari rezultați în urma reacțiilor precedente,de către enzime hepatice nelocalizate pe formațiuni intracelulare,cu formarea de cetone și acizi;conjugarea în microsomi a metaboliților hidroxilați cu acidul glicuronic;hidroliza inelului acidului barbituric.

Enzimele care intervin în metabolismulo barbituricelor sunt specifice.În insuficiența hepatică metabolizarea barbituricelor se face mai lent ceea ce duce la prelungirea acțiunii și la creșterea toxicității .

Dacă se administrează mai mult timp barbiturice,la om sau la animale de experiență,organismul respectiv poate deveni capabil să metabolizeze cantități crescute din substanța respectivă sau din alte barbiturice.

Deci barbituricele produc inducție enzimatică (stimulează propria lor metabolizare precum și a altor substanțe),ceea ce duce instalarea toleranței.

Cea mai mare parte din barbiturice și metaboliții lor se elimină prin urină,cantități mici prin bilă,fecale și secreția lactată.

Barbituricele care nu sunt metabolizate în organism se elimină nemodificate pe cale renală.Pentru aceste substanțe viteza de eliminare este factorul predominant care determină durata menținerii în organism,deci durata acțiunii.

În general,aceste barbiturice au durată lungă de acțiune.Astfel,la omul normal barbitalul se elimină prin urină sub formă nemodificată,20 % în primele 24 de ore și 35 % în primele 48 de ore .

Eliminarea urinară continuă însă 10-12 zile,putându-se recupera până la 90 % din substanța administrată.

Fenobarbitalul ,care este parțial metabolizat și parțial excretat ren al ,se elimină prin urină 27-50 % sub formă nemodificată.Eliminarea completă durează câteva zile.

În contrast cu aceste substanțe,barbituricele care se metabolizează în organism se elimină în cantități reduse prin urină,sub formă neschimbată și au acțiune de scurtă durată.

Astfel, penobarbitalul și aminobarbitalul administrate în doze sedative nu pot fi recuperate din urină.

Peste 90 % din pentobarbitalul administrat oral se elimină renal sub formă de metaboliți.

Eliminarea renală a barbituricelor se face prin filtrare glomerurală și retroresorbție tubulară .

În cazul fenobarbitalului 80-90 % din substanța filtrată glomerural este resorbită tubular .Este resorbită sub formă acidă,nedisociată ,liposolubilă .

Eliminarea finală este influențată de fluxul urinar și ph-ul urinii .Retrosorbția este influențată de cantitatea de apă resorbită.

În timpul diurezei forțate se elimină de 5-6 ori mai mult barbituric decât în mod normal.

Baze farmacodinamice.Mecanism de acțiune .Barbituricele afectează diferite zone cerebrale: scoarța emisferelor cerebrale,sistemul limbic,hipotalamusul,talamusul .Doze mici de barbiturice deprimă formația reticulată ascendentă activatoare .

La nivel celular , barbituricele deprimă respirația prin blocarea enzimelor flavoproteice din lanțul citocondrionilor , inhibă oxidarea glucozei și piruvatului,decuplează fosforilarea de procesul de oxidare , blochează sinteza ATP și interferă cu acțiunea acestuia în sinteza acetilcolinei.

Celulele hipotalamice și bulbare , răspund mai intens la acțiunea decuplantă a fenobarbitalului decât cele din alte arii nervoase.

Concentrația de substanță care produce decuplarea 50 % în hipotalamul are slabe efecte asupra scoarței cerebrale.Acțiunea decuplantă a fenobarbitalului nu este influențată de substanțe care conțin grupări sulfihidril și nici de amfetamină , cafeină , pantetrazalo.

Consumul de oxigen al creierului scade cu 10 % în timpul somnului prin barbiturice iar în perioada de narcoză cu barbiturice atinge 65 % din nivelul normal .Consumul glucozei scade în creier sub influența fenobarbitalului .

Barbituricele , în doze narcotice,cresc concentrația acetilcolinei cerebrale,probabil datorită -împiedicării eliberării ei , ca urmare a deprimării SNC.

Nu influențează colinesteraza,nu modifică 5- hidroxitriptamina cerebrală.Eliberarea n oradrenalinei din trunchiul cerebral în timpul stress-ului este prevenită de barbiturice.

Barbituricele accentuează acțiunea mediatorului sinaptic inhibitor GABA,crescând concentrația acestuia în SNC,activând eliberarea lui la nivelul sinapselor GABA-ergice și inhibând reabsorbția lui .

Acțiuni .Asupra SNC barbituricele au acțiune deprimantă,de intensitate și durată variabile ,funcție de structura chimică , doza,cale de administrare ,etc .Se pot obține diferite studii de deprimare,de la simpla sedare la narcoză .

În general efectele diferitelor barbiturice asupra SNC se diferențiează în ce privește intensitatea,perioada de latență și durata .

Din punctul de vedere al intensității deprimării SNC și ținând seama de utilizarea terapeutică barbituricele se împart în barbiturioce sedative și hipnotice și barbiturice narcotice .

Reprezintă compuși ai acidului malonil-uree .Derivații dotați cu acțiune hipnotică se clasifică în :

1.Barbiturice cu acțiune de lungă durată (8-12 ore):barbital ;fenobarbital;mefobarbital

2.Barbiturice cu acțiune de durată medie (4-6 ore):amorbital (dormital);butabarbital ;vinbarbital.

3.Barbiturice cu acțiune de durată scurtă (2-3 ore):ciclobarbital ;pentobarbital.

Sunt substanțe cu caracter slab acid;formează săruri cu reacție alcalină.Acționează asupra cortexului cerebral și inhibă selectiv sistemul activator reticulat din trunchiul cerebral .

Reduc consumul cerebral de oxigen;inhibă fosfatazele celulelor nervoase.Diminuă sensibilitatea centrului respirator bulbar față de sistemul său normal ( bioxidul de carbon).

Reduc tonusul musculaturii scheletice .Interferează cu modulatori ai transmisiei nervoase ,de tipul GABA .Sunt absorbite la nivelul mucoasei gatrice,duodenale și rectale .Fenobarbitalul poate fi administrat și intramuscular .

Barbituricele inhibă ganglionii vegetativi,simpatici și parasimpatici,diminuând sensibilitatea celulelor ganglionare la acetilcolină , nu și la potasiu .Această acțiune este mai intensă la amobarbital și slabă la tiobarbiturice .

Barbituricele administrate oral în doze sedative sau hipnotice nu influențează practic tensiunea arterială,ritmul și debitul cardiac,electrocardiograma .

Doze mari de pentobarbital pot determina vagul prin efect periferic ,accelerând ritmul cardiac .

Toate barbituricele administrate în cantități importante produc vasodilatație periferică și hipotensiune arterială prin deprimarea centrului vasomotor .

1.2.Benzodiazipine

1.2.1.Proprietăți farmacologice

„Benzodiazepine” reprezintă denumirea dată sistemului inelar heterociclic format de fuziunea dintre benzen și diazepine, termenul desemnează 1,4 benzodiazepine deși nu se poate referi și la alți compuși care nu au proprietăți farmacologice utilizabile.

Benzodiazepinele acționează prin creșterea eficienței unui produs chimic natural al creierului – acidul gama amino-butiric (GABA), prin reducerea excitabilității neuronilor. Se reduce comunicarea între neuroni și prin urmare are un efect calmant asupra multor funcții ale creierului.

GABA controlează excitabilitatea neuronilor prin legarea de un receptor GABA.

Receptorul GABA este un complex de proteine situat în sinapsele neuronale. Toți receptorii GAMA conțin un canal de ioni pentru ionii de clor și două saituri pentru neurotransmițătorul acid gamma-amino-butiric, iar un subset al receptorilor GABA conține un sait pentru benzodiazepine.

Legarea benzodiazepinelor de acest complex receptor conduce la creșterea potențialului de membrană al neuronilor.

Prin urmare, activarea a diferite GABA receptori poate duce la acțiuni farmacologice distincte, în ceea ce privește mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor, asemănările sunt prea mari pentru a le separa pe categorii individuale, cum ar fi anxiolitic sau hipnotic.

După ce se leagă de receptor, ligandul blochează receptorul într-o conformație în care are o afinitate mai mare pentru neurotransmițător GABA.

Benzodiazepinele interacționează și cu receptorii benzodiazepinici periferici din sistemul nervos periferic, țesuturi și celule gliale și, într-o măsură mai mică, în sistemul nervos central.

Acești receptori periferici nu sunt legați structural și nici cuplați la receptorii GABA, ei modulează sistemul imunitar și sunt implicați în răspunsul organismului la un prejudiciu.

1.2.2.Farmacocinetica + farmacodinamie

Benzodiazepinele pot fi plasate într-una din cele trei grupe în funcție de timpul de înjumătățire (timpul necesar ca organismul să elimine jumătate din doza administrată).

Unele benzodiazepine au o durată lungă de acțiune prin metaboliții activi, cum ar fi diazepamul. Acești metaboliți cu acțiune lungă sunt agoniști parțiali.

Compușii cu durata scurtă de acțiune au o valoare medie de înjumătățire de 1-12 ore. Au puține efecte reziduale dacă sunt luate înainte de culcare. În caz de întrerupere poate apărea insomnia sau, în timpul zilei, anxietate (în caz de administrare prelungită).

Exemple: brotizolam, midazolam, triazolam și alprazolam.Compușii cu durata de acțiune au un timp de înjumătățire de 12-40 ore.

Pot avea unele efecte reziduale în prima jumătate a zilei dacă sunt folosite ca hipnotice. Insomnia poate apărea după întreruperea utilizării. Exemple: estazolam, flunitrazepam, clonazepam, clormetazepam, lorazepam, nitrazepam și temazepan.Compușii cu durată lungă de acțiune au un timp de înjumătățire de 40-250 ore.

Prezintă risc crescut de acumulare la bătrâni și la indivizi cu afectare hepatică gravă, sar și o reducere a efectelor secundare. Exemple: diazepam, flurazepam.

Toate benzodiazepinele în formă neionizantă au un coefficient înalt de partiție L/A;gradul de lipofilie variază în corelație cu polaritatea și electronegativitatea diferiților radicali.

Absorbția per os este bună,cu viteze diferite ,funcție de gradul de lipofilie;i.mrata absorbției mai mică decât per os;

Difuziunea prin bariera hemato-encefalică ,prin placentă și în laptele matern este bună; mai rapidă pentru benzodiazepinele mai lipofile (ex.DIAZEPAM).

Difuziunea rapidă prin bariera hemato-encefalică în SNC este urmată de redistribuire în țesutul adipos ; viteza distribuirii bifazice este corelată direct cu gradul de lipofilie ; viteza de redistribuire influențează invers durata efectelor la nivelul SNC,mai mult decât viteza biotransformării;

Legare de proteinele plasmatice este în procent mare (70-90 %),corelat cu gradul de lipofilie (de ex.90 % DIAZEPAM);

Biotransformarea la nivelul sistemelor microzomiale hepatice se desfășoară în 1-2 faze,funcție de subgrupul chimic,și anume:

●o singură fază,de glucuronoconjugări inactive ( grupul 2, cuprinzând 3-hidroxi-1,4 benzodiazepine,tip oxazepam )

●două faze:

Faza I,de hidroxilare

-fie poziția 3 a nucleului benzodiazepinic,rezultând 3-hidroxiderivați active (grupul1 cu 1,4- benzodiazepine,tip diazepam,și grupul 7 cu 1,5 – benzodiazepine,tip clobazam );

-fie la gruparea metal de pe ciclul fuzionat cu nucleul diazepinic,rezultând alfahidroxiderivați active (grupurile 4 și 6,cuprinzând derivații 1,2-triazolici tip alprazolam și respective 1,2 imidazolici ,tip midazolam)

Faza a-II-a ,de glucuronoconjugare a derivaților hidroxilați,la glucuronoconjugați inactive (toate grupurile cu benzodiazepine hidroxilate în faza I-a).

Unele benzodiazepine din grupul 1 și grupul 7 se deosebesc de celelalte prin prezența unui radical alchil în poziția 1 sau 2 a nucleului benzodiazepinic,radical ce poate suferi o reacție de dezalchilare.

În consecință, aceste benzodiazepine sunt biotransformate la faza a-I-a ,în două etape și anume:

●prima etapă de N-dezalchilați active (de exemplu NORDAZEPAM) la grupul 1;

● a-2-a etapă de 3-hidroxilare lentă a metabolitului N-dezalchilat,la 3-hidroxilați active (de exemplu OXAZEPAM de la NORDAZEPAM).

Reacțiile hepatice de hidroxilare sau catalizare de SOMH dependente de familia citocromului P450 și anume CYP 3A4 și CYP2C19.

CYP 3A4 reprezintă izoforma care biotransformă aproximativ 50 % dintre medicamente.

În consecință, benzodiazepinele prezintă interacțiuni la asocierea cu numeroase medicamente.

Medicamentele sau alimentele care sunt inhibitori enzimatici ai acestor tipuri de citocromP450 pot diminua biotransformarea benzodiazepinelor,rezultând efecte de supradozare.

De exemplu inhibitorii de CYP3A4 (ERITROMICINA,CLARITROMICINA,

KETOCONAZOL,ITRACONAZOL,RITONAVIR,NEFRAZODON,ca și sucul de grapefruit).

O atenție sporită o vor constitui administrarea de anticoncepționale orale și cinetidină , deoarece acestea inhibă atât3-hidroxilarea cât și N-dezalchilarea benzodiazepinelor.

Benzodiazepinele nu influențează semnificativ clinic biosinteza și activitatea enzimelor microzomale hepatice și,în consecință,tratamentul cronic cu benzodiazepine nu modifică în timp viteza de biotransformare a benzodiazepinelor sau a altor medicamente biotransformate de același sistem enzimatic.

Eliminarea glucoronocojugaților se face pe căile biliară și renală.Eliminarea biliară este urmată de circuitul enterohepatic al metaboliților active hidroxilați,cu prelungirea semivieții de eliminare .

Farmacocinetica benzodiazepinelor cu lipofilie înaltă ( cum este DIAZEPAMUL) se încadrează în modelele bi-compatimental și tri-compatimental .

Primul compartiment în care distribuirea este rapidă, este reprezentat de creier și celelalte organe cu perfuzie sanguină înaltă.

Cel de-al doilea compartiment,în care redistribuirea se face mai lent,în corelație direct cu gradul de liposolubilitate ,este reprezentat de țesutul lipidic și mușchi.

Timpul de înjumătățire plasmatic (T1/2) al metaboliților activi N-dezalchilați este lung (peste 40-50 ore).

În unele cazuri,T1/2 al metabolitului active N-dezalchilat este mult mai lung comparative cu cel al benzodiazepinei administrate,având impact propriu asupra duratei de acțiune a benzodiazepinei respective (ex.FLURAZEPAM).

În cazul FLURAZEPAMULUI,T1/2 este scurt (2-3 ore),în timp ce T1/2 al metabolismului active N-dezalchil-flurazepam este lung (peste 50 ore).

T1/2 al metaboliților active hidroxilați poate fi intermediary în cazul derivaților 3- hidroxilați (T1/2=6-12 ore) și foarte scurt în cazul derivaților alfa-hidroxilați (T1/2=1 oră)

Grupul I (tip DIAZEPAM):

●Absorbție per os înaltă (corelată direct cu lipofilia înaltă)(Ex.DIAZEPAM);variabilitate mare interindividuală,privind viteza absorbției.

●Biotransformare în procente mari,pe două căi oxidative:

-delkilare oxidativă;metabolit active comun:NORDAZEPAM (N-desmetildiazepam) cu durata mai lungă;

-3-hidroxilare,urmată de glucuronoconjugare;metabolit active comun:OXAZEPAM (3-HIDROXIDIAZEPAM);

-semiviația eliminării lungă;unii metaboliți active au semiviația eliminării mai mare ca a benzodiazepinelor administrate;

-acumulare,cu realizarea stării de exhilibru (steady state),după aproximativ o săptămână.

MEDAZEPAMUL este biotransformat la DIAZEPAM.

CLORAZEPAMUL,având un radical carboxil (-COO) în poziția 2 a nucleului diazepinic,suferă efectul primului pasaj gastro-intestinal,fiind rapid decarboxilat în stomac,la NORDAZEPAM, metabolit active care se absoarbe complet.

Grupul 2 (tip OXAZEPAM):

-biotransformat:direct prin glucuronoconjugare ,în procent ridicat (80 %),la metaboliți inactive;

-semiviația eliminării scurtă ,față de grupul I;

Grupul 7 (tip CLOBAZAM):

-asemănări cu grupul 1;

-semiviația eliminării lungă;

-metabolitul principal active,N-desmetilclobazam,se acumulează,în concentrații de circa 8 x conc.

1.3.Profilul reacțiilor adverse la nivel de clasa/ subclasa: generalități și cele mai frecvente reacții adverse

1.3.1.Barbiturice

Deși efectele barbituricelor sunt asemănătoare calitativ la cea mai mare parte din populație , sec observă și unele cazuri particulare.Astfel,doze uzuale de hipnotice pot produce uneori stare de excitație, halucinații , delir.Barbituricele cu acțiune dde lungă durată produc frecvent somnolență și amețeli,după trecerea efectului hipnotic.

Alte efecte adverse sunt :produc somnolență după trezire și sedare reziduală marcată ;erupții cutanate alergice ;hemoragii prin hipoprotrombinemie la nou născuți de la mame tratate cu barbiturce în perioada sarcinii , sau în perioada lactației .

Experimental și la om se poate dezvolta toleranța la barbiturice pentru acțiunea hipnotică ,efect care are reacții adverse după 10-20 de zile de adminisatrare regulată.Nu se instalează toleranță pentru reacțiile adverse .Toleranța dispare prin întreruperea administrării pentru o perioadă . În această situație , întreruperea poate fi urmată, după 24-48 ore, de apariția sindromului de abstinență care , în cazuri grave este asemănător cu crizele de mare rău epileptic .Reracțiile adverse , apărute în urma administrării barbituricelor se manifestă adesea prin neliniște , agitație,tremurături ale extremităților , tahicardie,mialgii,transpirații , astenie , amețeli , insomnie, grețuri și vărsături , febră, colaps cardio-vascular.Uneori confuzii , delir , halucinații .Barbituricele pot produce dependență psihică,fiind utilizate fie singure fie în asociere cu alte substanțe .În acest ultim scop sunt folosite mai ales barbiturice cu acțiune scurtă.

1.3.2.Benzodiazepine

Cele mai frecvente efecte secundare ale benzodiazepinelor sunt legate de efectul sedativ și de acțiunea musculo-relaxantă. Acestea includ somnolență, amețeală și scăderea vigilenței și concentrării. Lipsa de coordonare poate duce la căderi sau traume, în special la vârstnici. Un alt rezultat este deprecierea abilităților de conducere si probabilitatea crescută de accidente rutiere. Scăderea libidoului și probleme de erecție sunt un efect secundar comun. Depresia și dezinhibiția pot apărea. Hipotensiunea arterială și de respirația suprimată pot fi întâlnite la administrarea intravenoasă. Mai puțin frecvente efecte secundare includ greată și modificări ale apetitului, vederea încețoșată, confuzie, euforie, depersonalizare și coșmaruri. Cazurile de toxicitate hepatică au fost descrise, dar sunt foarte rare.

Reacții paradoxale, cum ar fi convulsiile crescute în epilepsie, agresivitate, violență, impulsivitate, iritabilitate și comportament suicidal apar uneori. Aceste reacții au fost explicate ca consecințele dezinhibiției, care este pierderea controlului asupra comportamentului social inacceptabil. Reacții paradoxale sunt rare în populația generală, cu o rată de incidență mai mică de 1% și similară cu placebo. Cu toate acestea, ele apar cu o frecvență mai mare la cei care abuzează de consumul recreațional, persoanele cu tulburare de personalitate borderline, copiii și pacienții care primesc doze crescute. În aceste grupuri, problemele de control ale impulsurilor sunt, probabil, cel mai important factor de ric pentru dezinhibiție; dificultățile de învățare și tulburările implică doze mari de benzodiazepine cu potență înaltă. Efecte paradoxale pot apărea, de asemenea, după utilizarea cronică a benzodiazepinelor.

Utilizarea pe termen scurt a benzodiazepinelor afectează în mod negativ multiple domenii ale cogniției, mai ales, se interferează cu formarea și consolidarea de amintiri de noi materiale și pot induce amnezie anterogradă completă. Cu toate acestea, cercetătorii au opinii contrare cu privire la efectele pe termen lung a administrării. Un punct de vedere este că multe dintre efectele pe termen scurt continuă pe termen lung și se pot agrava chiar, și nu sunt rezolvate după ce se renunță la benzodiazepine. Un alt punct de vedere susține că deficitele cognitive la utilizatorii de benzodiazepine apar doar pentru o scurtă perioadă după doză, sau tulburări de anxietate, care este cauza acestor deficite. În timp ce studiile definitive lipsesc, primul punct de vedere a primit recent sprijin din partea unei meta-analize a 13 studii de mici dimensiuni. Această meta-analiză a constatat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor a fost asociată cu efecte adverse moderate până la mari în toate domeniile de cunoaștere. Unele dintre deficiențe par să scadă IQ, coordonarea motorie, de prelucrare a informațiilor de învățare verbală și de concentrare. Autorii meta-analizei și apoi un referent au remarcat faptul că aplicabilitatea aceste meta-analize este limitată, deoarece subiecții au fost luați mai ales din clinici de recuperare (de droguri coexistente, consumul de alcool) și tulburări psihice care nu au fost definite.

Efectele adverse pe termen lung ale benzodiazepinelor includ o deteriorare generală fizică și mintală și tind să crească în timp. Nu toată lumea are însă probleme cu utilizarea pe termen lung. Efecte adverse pot include tulburări cognitive, precum și afective și comportamentale. Sentimente de frământări, dificultăți în gândirea constructivă, agorafobie și creșterea fobiei și anxietății, depresie, pierderea interesului în timp liber și urmăririi intereselor, precum și incapacitatea de a-și exprima sentimentele asemenea. În plus, poate apărea o percepție modificată de sine, de mediu și relații.

1.4. Efecte în caz de supradozare sau retragere

1.4.1.Barbiturice

În cazurile severe de supradozaj au fost raportate și simptome ce pot include comă profundă, apnee, depresie respiratorie, hipoxemie, hipotermie, hipertensiune arterială, bradicardie, stop cardiac și aspirație pulmonară, cu posibilitatea de deces. Aceste consecințe grave sunt rare în supradozajul de barbiturice, dar gravitatea supradozajului este crescută în mod semnificativ în cazul în care barbituricele sunt luate în combinație cu alte medicamente. Efecte semnificative de toxicitate pot avea ca rezultat următoarele: abuzul de barbiturice în combinație cu alte deprimante SNC, cum ar fi opioide sau etanol. Durata acestor simptome de supradozaj este, de obicei între 12 și 36 de ore în majoritatea cazurilor.

Majoritatea deceselor legate de consumul de barbiturice implică abuzul de fenobarbital în asociere cu benzodiazepine sau alte medicamente SNC depresive. În cele mai multe cazuri de supradozaj fatal este probabil că lipsa de toleranță combinată cu efectele de deprimare a barbituricelor să fie cauză de deces.

Simptome ale unei supradoze, cum ar fi somnolența, agitație și ataxie apar mult mai frecvent și sever la copii, hipotonia poate să apară, de asemenea, în cazuri severe.

Barbituricele acționează prin creșterea efectului nurotransmițătorului acid, acestea acționează prin legarea de un receptor al barbituricelor specifice care cauzează depresia SNC. În situații de supradozaj acest sens farmacologic este extins, duce la o depresie mai severă SNC și potențial de comă. Supradozajul legat de comă poate fi caracterizat printr-un model cu alfa somatosenzorial timp de conducere central (TVC) după ce stimularea nervului median este prelungită și N20 trebuie să fie dispersată. Diagnosticul de supradozaj cu barbiturice poate fi dificil, dar de obicei se face pe baza prezentării clinice a pacientului, împreună cu o istorie de supradozaj.

1.3.2.Benzodiazepine

Supradozajul la benzodiazepine descrie ingestia unuia din medicamentele din clasa benzodiazepinelor cantități mai mari decât cele recomandate sau, în general, practicat. Moartea, ca urmare a benzodiazepinelor este mai puțin frecventă, dar se întâmplă din când în când. Decesele după internarea în spital sunt considerate a avea o rată scăzută. Cu toate acestea, combinații de doze mari de benzodiazepine cu alcool, barbiturice, opioide sau antidepresive triciclice sunt deosebit de periculoase și pot duce la complicații severe, cum ar fi comă sau deces. Simptomele cele mai comune de supradozaj includ afectări ale sistemului nervos central (SNC), depresie și intoxicație cu deprecierea echilibrului, ataxie.

Simptomele severe includ comă și deprimare respiratorie. Tratamentul de susținere este pilonul principal al tratamentului supradozajului cu benzodiazepine. Cum benzodiazepinele sunt unul dintre drogurile foarte prescrise (clasa ce mai mare de droguri) sunt frecvent utilizate în auto-otrăvire prin supradoza de droguri. Benzodiazepinele diferă în funcție de toxicitatea lor, deoarece acestea produc diferite nivele de sedare în supradozaj, cu oxazepam fiind cel mai toxic și cel mai sedativ și alprazolam, flunitrazepam și temazepan cele mai toxice și mai sedative în caz de supradozaj. Temazepan este mai frecvent implicat în decesele legate de droguri și cauzează mai multe decese la un milion decât alte benzodiazepine. Cu toate acestea, în țările în care alprazolamul este frecvent prescris, alprazolamul se dovedește a fi cel mai periculos în caz de supradozaj, provocând mai multe decese, rate mai mari de prezentare la secțiile de terapie intensivă și rate mai ridicate de ventilație mecanică. Zopiclona, o benzodiazepină (agonist al receptorilor) are un potențial supradozaj similar cu benzodiazepinele.

Benzodiazepinele au o largă indicație terapeutică și a luat singur în caz de supradozaj rareori cauzează complicații severe sau victime. Acestea nu sunt totuși lipsite de toxicitate gravă și unele cazuri de comă severă sau deces au fost raportate. Luate în supradozaj, în combinație cu alcool, barbiturice, opioide, antidepresive triciclice sau sedative-antipsihotice, anticonvulsive sau antihistaminice sunt deosebit de periculoase. În cazul consumului de alcool si barbiturice, nu numai că nu au un efect aditiv, ele cresc, de asemenea afinitatea de legare a benzodiazepinelor la benzodiazepine site-ul obligatoriu care duce la o potențare semnificativă a SNC și apar efecte de depresie respiratorie. În plus, persoanele în vârstă și cele cu boli cronice sunt mult mai vulnerabile unei supradoze letale cu benzodiazepine (supradoze fatale pot apărea la doze mici).

În urma unei supradoze acute de benzodiazepine debutul simptomelor este de obicei rapid cu apariția simptomelor în decurs de 4 ore. Pacienții se prezintă inițial cu o ușoară până la moderată disfuncție a sistemului nervos central. Primele semne și simptome includ intoxicație, somnolență, diplopie, afectarea echilibrului, afectarea funcției motorii, amnezie, anterogradă, ataxie. Majoritatea pacienților cu supradozaj de benzodiazepină pură, de obicei, va expune doar simptome ușoare. Reacții paradoxale, cum ar fi anxietate, delir, combatative, halucinații și agresiune de asemenea, pot apărea în urma supradozajului cu benzodiazepine, simptome gastro-intestinale, cum ar fi greață și vărsături, de asemenea, au fost raportate ocazional.

Observația medicală și îngrijirea de susținere sunt esențiale în tratamentul supradozajului cu benzodiazepine. Deși benzodiazepinele sunt absorbite de cărbune activat, decontaminarea gastrică cu cărbune activat nu este benefică în caz de supradozaj benzodiazepine pure pentru că riscul unor efecte adverse ar depăși orice potențial beneficiu al procedurii. Este recomandat doar dacă benzodiazepinele au fost luate în combinație cu alte medicamente care pot beneficia de decontaminare. Lavajul gastric (de pompare) sau de irigarea intestinului întregi nu sunt recomandate. Creșterea de eliminare a medicamentului cu hemodializă, hemoperfuzie sau diureza forțată este puțin probabil să fi benefice pentru că aceste proceduri au un efect redus asupra clearance-ul benzodiazepinelor datorită volumului mare de distribuție și solubilitate lipidică.

Flumazenilul este un antagonist al receptorilor benzodiazepinelor care poate fi folosit ca un antidot pentru supradozajul benzodiazepinelor. Utilizarea sa, cu toate acestea, este controversată, deoarece are contraindicații numeroase. Este contraindicat la pacienții care sunt pe termen lung cu , cei care au complexe QRS crescute pe ECG, semne anticolinergice sau antecedente de convulsii. Datorită acestor contraindicații și a posibilității de a se provoca grave efecte adverse, inclusiv convulsii, efecte adverse cardiace și moartea., în majoritatea cazurilor nu există nicio indicație pentru utilizarea flumazenil în managementul supradozajului cu benzodiazepine pentru că riscurile sunt mai mari decât în general decât orice beneficiu potențial de administrare. De asemenea, nu are nici un rol în gestionarea unei supradoze necunoscute. În plus, dacă protecția căilor respiratorii a fost realizată cu un rezultat bun, este de așteptat ca administrarea de să nu mai fie necesară. Flumazenilul este foarte eficient la inversarea depresiei SNC asociată cu benzodiazepine, dar este mai puțin eficace la inversarea depresiei respiratorii. Un studiu a constatat că numai 10% din populația de pacienți care se prezintă cu o supradoză de benzodiazepine sunt candidați potriviți pentru flumazenil. Datorită timpului scurt de înjumătățire durata de acțiune a flumazenilului este de obicei de mai puțin de o oră și dozele multiple pot fi necesare. Când flumazenil este indicat riscurile și multe contraindicații sale, flumazenil trebuie administrat numai după discuția cu un toxicolog medical.

Benzodiazepinele au fost implicate în 39% dintre sinuciderile prin otrăvire cu droguri în Suedia, cele cu nitrazepam și flunitrazepam reprezentând 90% din sinuciderile care au implicat benzodiazepine, pe o perioadă de 2 decenii. În cazurile în care benzodiazepinele au contribuit la moarte, dar nu au fost singura cauză; înecul, de obicei, în baie, a fost o metodă comună utilizată. Benzodiazepinele au fost predominante în clasa de droguri de sinucidere în această examinare a certificatelor de deces din Suedia. În 72% din cazuri benzodiazepinele au fost doar de droguri consumate. Astfel, multe dintre decese asociate cu supradoze de benzodiazepine nu poate fi un rezultat direct al efectelor toxice, dar din cauza de a fi combinate cu alte medicamente sau să fie folosit ca un instrument pentru a finaliza sinuciderea folosind o metodă diferită, de exemplu, înec.

Într-un studiu retrospectiv suedez de decese din 1987, în 159 din 1587 cazuri, la autopsie au fost găsite benzodiazepine. În 44 din aceste cazuri, cauza morții a fost cauze naturale sau neclare. Restul de 115 de decese au fost cauzate de accidente (N=16), suicid (N=60), dependența de droguri (N=29) sau alcoolism (N=10). Într-o comparație de sinucideri și decese naturale atât concentrațiile de flunitrazepam și nitrazepam (medicamente de dormit) au fost semnificativ mai mari în rândul sinuciderilor. În patru cazuri benzodiazepinele au fost singura cauză de decese.

În Australia, un studiu de 16 de decese asociate cu concentrații toxice de benzodiazepine în cursul perioadei de 5 ani, până la 07.1004 s-au găsit boli preexistente ca o caracteristică a 11 cazuri, 14 cazuri au fost sinucidere. Cazurile în care alte medicamente inclusiv etanol au contribuit la moartea au fost excluse. În celelalte cinci cazuri, moartea a fost cauzată exclusiv de benzodiazepine. Nitrazepam și temazepan au fost detectate ca cele mai prevalente droguri, urmate de oxazepam și flunitrazepam. O revizuire a auto-intoxicațiilor pe 12 luni, 1976-1977, în Auckland, Noua Zeelandă, a găsit benzodiazepine implicate în 40% din cazuri. În 1993 un studiu britanic a constatat că temazepanul pare să aibă cel mai mare număr de decese la un milion de prescripții printre medicamente prescrise frecvent, în anii 1980 (11,9 comparativ cu 5,9 pentru benzodiazepine general, luate cu sau fără alcool).

1.5.Efecte în sarcină și alăptare

1.5.1.Barbiturice

Substanțele medicamentoase pe care le conțin barbituricele ,pot interfera cu dezvoltarea intrauterină, determinând reacții adverse, care afectează fătul direct sau indirect (exemplu: tahicardie, moarte fetală, defecte de dezvoltare vizibile la naștere, deprimarea respirației) sau în mod subtil se produc efecte care apar mai târziu în timpul vieții.

De aceea administrarea barbituricele în timpul sarcinii trebuie să reprezinte o atitudine de excepție. Prescrierea este justificată de necesitatea de a trata anumite stări patologice ale mamei spre beneficiul acesteia și uneori pentru a evita suferința embriono-fetală.

Chiar în aceste cazuri se impune, prudență deoarece o parte dintre barbiturice recomandate reprezintă factori de risc pentru dezvoltarea intrauterină și la nou-născut sau favorizează accidente obstetricale.

Modificările farmacocinetice în sarcină sunt modificări fiziologice care influențează absorbția, distribuția și eliminarea.

La nou – născut barierele epiteliale sunt incomplet formate, ceea ce explică absorbția crescută prin mucoase și piele a barbituricelor.

Diferența răspunsului la barbiturice, atât a tipului de efect, cât și a intensității și duratei acesteia, este determinată la copii de unii factori:

●la nou-născuți barierele cutanate și mucoase sunt incomplet formate, de unde absorbția crescută prin mucoase și piele a unor substanțe medicamentoase ca preparate cortizonice;

●la nou-născuți și sugari sucurile digestive sunt reduse cantitativ și lipsite de majoritatea fermenților, justificând lipsa de eficiență sau resorbția intestinală a barbituricelor;

La nou – născuți și sugari pot să apară răspunsuri negative la barbiturice, datorită unei reactivități tisulare specifice. Organismul nou-născutului și sugarului poate fi influențat, uneori puternic nefavorabil, de barbiturice folosite de mame, car ajung la aceștia prin intermediul lactației.

Astfel, trec cu ușurință în laptele matern unele deprimate ale sistemului nervos central (fenobarbital).

De aceea utilizarea barbituricelor, atât la mamele care alăptează, cât și la nou-născut și sugar trebuie restrânsă la maxim iar atunci când totuși trebuie folosite aceste medicamente, se recomandă precauțiemaximă.

1.5.2. Benzodiazepine

Benzodiazepine – Efecte neonatale în benzodiazepine au fost suspectate de a provoca malformații teratogene. În literatura de specialitate cu privire la siguranța utilizării de benzodiazepine în timpul sarcinii este neclară și controversată.Problema dependenței de benzodiazepine ar trebui înțeleasă cel mai bine nu în termeni farmacologici ai substanței, ci în contextul credințelor și valorilor pacientului, societății în general.

Termenul de abuz se referă la utilizarea medicamentului într-un mod care nu este acceptat de practica medicala, de regulile sociale sau legale:inapetență în prima lună de viață ;insomnie ;letargie ;iritabilitate ; tremur ;dificultăți de vorbire ;crize afective ;

Inițial, temeri cu privire la consumul de benzodiazepine în timpul sarcinii a început cu constatările alarmante observate la studiile pe animale, dar nu s-au constatat și la om.

Constatări contradictorii au fost găsite în copii expuși la benzodiazepine. O analiză recentă a Swedish Medical Birth Register găsit o asociere cu nașteri premature, greutate mică la naștere și un risc crescut de malformații congenitale moderat. O creștere a incidenței stenozei pilorice și a atreziei de tract digestiv a fost observată frecvent. O creștere a incidenței fisurilor orofaciale nu a fost demonstrată.

S-a concluzionat că benzodiazepinele nu sunt factori teratogeni majori. Tulburări de dezvoltare a sistemului nervos și simptomele clinice sunt frecvent întâlnite la copiii expuși la benzodiazepine în uter.

Copiii expuși la benzodiazepine au o greutate mică la naștere, dar recuperează greutatea normală la vârstă fragedă, dar circumferințele mai mici ale capului persistă.

Alte efecte adverse ale benzodiazepinelor luate în timpul sarcinii se referă la anomalii de dezvoltare a sistemului nervos și simptome clinice, inclusiv anomalii craniofaciale, întârzieri de dezvoltare mentală, afectarea tonusului muscular și modului de mișcare.

Dezvoltarea motorie deficientă durează până la 18 luni pentru a reveni la normal, dar deficiențele motorii persistă. În plus, față de circumferința capului mai mică găsită la copiii expuși la benzodiazepine, retardul mintal, deficite funcționale, anomalii comportamentale de durată lungă sunt mai rar relatate.

Benzodiazepinele, ca multe alte medicamente sedative, hipnotice, pot cauza apoptoză la fel de gravă la nivelul creierului în curs de dezvoltare așa cum produce alcoolul.Toxicitatea prenatală a benzodiazepinelor este cel mai probabil datorată efectelor acestora asupra sistemelor de neurotransmitere a membranelor celulare și a sintezei proteinelor.

Această problemă este complicată deoarece efectele benzodiazepinelor (neuropsihice sau neuropsihiatrice), dacă ele apar, nu pot evidente decât mai târziu, până la copilărie sau chiar adolescență. O trecere în revistă a literaturii privind prescrierea pe termen lung și de urmărire cu privire la rezultatele neurocomportamentale este foarte limitată.

Un studiu a fost realizat pe un lot de 550 copii expuși la benzodiazepine, a constatat că cei mai mulți copii s-au dezvoltat normal. A existat un subset de copii expuși la benzodiazepine, care au fost suspectați de a dezvolta mai lent, dar după patru ani indicatorii acestui subgrup de copii s-au normalizat.

A existat un număr mic de copii expuși la benzodiazepine care au prezentat anomalii de dezvoltare continuă, la patru ani de la urmărire, dar nu a fost posibil să se concluzioneze dacă aceste deficite au fost rezultatul uzului de benzodiazepine sau dacă factorii sociali și de mediu au determinat deficitele.

Preocupările privind dacă benzodiazepinele în timpul sarcinii provoacă malformații majore, în special despicătura Mogyi au fost aprig dezbătute în literatura de specialitate.

O meta-analiză a datelor provenite din studii de sinteză nu au găsit nicio legătură, dar o analiză a studiilor de control a găsit o creștere semnificativă a malformațiilor majore. Au fost, de asemenea, mai multe rapoarte care sugerează că benzodiazepinele au potențial de a provoca un sindrom similar cu sindromul alcoolic fetal, dar acest lucru a fost contestat de o serie de studii.

Cu alte cuvinte ,dacă mama consumă benzodiazepine în timpul sarcinii ,copilul se va naște dependent de acestea și trebuie să urmeze un tratament clinic de dezintoxicare special ,prin administrarea treptat diminuată a drogului respectiv . Copii născuți din mame care în timpul sarcinii au folosit benzodiazepine , vor prezenta :tremurături ; convulsii ;dificultăți respiratorii ;hipersensibilitate ;stări de vomă;creșterea în greutate și în talie va fi considerabil întârziată ,chiar dacă primește alimentația corespunzătoare .

Efectele negative ale benzodiazepinelor asupra fătului sunt :greutate foarte mică lanaștere ;malformații ale diferitelor părți ale corpului ;retard mintal ,afecțiuni congenitale ;afecțiuni cardiovasculare ;creșterea și dezvoltarea sunt încetinite ;există semnalări ,malformații ; dozele mari administrate în trimestrul III de sarcină pot fi cauza de hipotonie musculară și detresă respiratorie la nou-născuți ;nou –născuții de la mame aflate sub tratament cu benzodiazepine pot prezenta după câteva zile sau săptămâni sindrom de sevraj ;-administrarea benzodiazepinelor în timpul sarcinii mai ales în primul trimestru de sarcină ,trebuie în mod evident evitată ; folosirea în ultimul trimestru de sarcină se face numai la indicația strictă a medicului ,după evaluarea raportului beneficiu matern/ risc fetal ,evitându-se dozele mari ; benzodiazepinele se excretă în laptele matern ;deoarece există riscul efectelor sedative ( letargie, hipotonie musculară) la sugar se recomandă evitarea alăptării în cursul tratamentului cu benzodiazepine .

CAPITOL 2

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE ÎN CADRUL CLASELOR
2.1.Interactiuni farmacodinamice

2.1.1.Barbiturice

Accentuează acțiunea deprimnantă central a barbituricelor,fenotiazine,benzodiazepine,IMAO,antihistaminice,cloramfenicol,meperidina,sulfamide ( pentru tiopental),ac .valproic.

Prelungesc acțiunea barbituricelor,sulfoniluree,aneurina,ac nicotinic,biotina.

Diminuă efectele barbituricelor,insecticide clorurate , alcalinizantele urinii,pirodixina,rifampicina .

Barbituricele potențează efectele hipnoticelor,anastezicelor generale.

Barbituricele diminuă efectele antidepresivelor triciclice,chinidinei,fenotiazinelor,beta-adrenoliticelor,digitoxinei ( se folosește digogxină),doxicilinei,haloperidolului,progestativelor de sinteză,hormonilor steroizi,griseofulvinei metronidazolului,teofilinei, anticoagulantelor de sinteză ( diminuarea efectului anticoagulant atinge inztensitatea maximă în circa o săptămână după asociere; se vor mări dozele de anticoagulante sub control de laborator ; după oprirea barbituricelor dozele de anticoagulante trebuie diminuate,în caz contrar putând surveni accidente hemoragice).Asocierea barbiturice- amidorprină poate produce accidente neurologice la persoane suferind de porfirie acută.

Alcoolul folosit ocazional accentuează efectele barbituricelor .În alcoholism barbituricele au efecte diminuate .Alte interacțiuni cu litiul,metilfenidat,ac folic,fenitoina

2.1.2.Benzodiazepine

Efectele benzodiazepinelor pot fi crescute de alcool ( le crește absorbția și diminuă biotransformarea),cimetiodina (excepție oxazepam,lorazepam), disulfiram (excepție oxazepam).

Efectele benzodiazepinelor pot fi diminuate de antiacide (împiedică absorbția,se administrează la distanță),cafeină (se evită și băuturile care conțin cafeina).

Benzodiazepinele cresc efectele digogxinei (diminuă biotransformarea și eliminarea).Benzodiazepinele scad efectele levodopei (nu se asociează).Alte interacțiuni cu barbiturice,alte deprimante.

SNC,hipoglicemiante,curarizante,fenotiazinice,fenitoina,triciclice.Benzodiazepinele pot avea diferite interacțiuni cu anumite medicamente. În funcție de calea de metabolizare, benzodiazepinele pot fi împărțite în două grupe.

Cea mai mare grupă le cuprinde pe cele metabolizate de citocromul P450 și posedă un potențial semnificativ de interacțiune cu alte medicamente.

Celălalt grup cuprinde benzodiazepinele care sunt metabolizate prin glucoconjugare – lorazepam, oxazepam și temazepam – și care, în general, au puține interacțiuni cu alte medicamente.

Unele medicamente, inclusiv contraceptivele orale, unele antibiotice, antidepresive și antifungice inhibă enzimele citocromului în ficat. Ei reduc rata de eliminare a benzodiazepinelor metabolizate de către CYP450, conducând la acumularea de droguri și implicit la apariția efectelor secundare.

Alte medicamente – rifampicină, carbamazepină și fenitonină – accelerează eliminarea benzodiazepinelor și le reduc acțiunea. În asociere cu alcool, opiacee și deprimante ale SNC, benzodiazepinele își potențează acțiunea. Medicația antiacidă poate încetini absorbția benzodiazepinelor.

Medicamente cu potențial teratog

2.2.Interacțiuni farmacocinetice

Tabelul nr.1.Proprietățile farmacocinetice și indicațiile principalelor benzodiazepine.

Studii controlate au demonstrat că benzodiazepinele tranchilizante –Zolpicona și Zolpidem – pot fi deosebite de placebo ,când sunt administrate la nevrotici sau în  alte afecțiuni însoțite de tensiune psihică și anxietate .

Beneficiul terapeutic apare atât direct ,față de simptomul anxietate,cât și față de alte simptome, care exprimă sau însoțesc anxietatea,cum sunt emotivitatea,astenia,insomnia, palpitațiile,tulburările digestive funcționalet,etc.

Literatura de specialitate menționează faptul că din 78 de studii controlate,44 au demonstrat superioritatea tranchilizantelor ( în majoritate Zolpicona sau Zolpidem) în 13 eficacitatea tratamentului  tranchilizant și al celui placebo a fost egală,în unul singur placebo-ul a fost superior.

Tabelul nr.2.Timpul în care se realizează concentrația plasmatică maximă după administrarea orală și timpul de înjumătățire (medicament și metaboliți activi) pentru câteva benzodiazepine tranchilizante și hipnotice .(după Pichene C.Millet E,Laxenaise M,Demogeot C-Influence de la pharmacocinetique sur la prescription des benzodiazepines, 1995)

Zolpicona și Zolpidem sunt inactivi,fiind transformați prin metabolizare în nordazepam și oxazepam.

Unele benzodiazepine-de exemplu Zolpicona și Zolpidem sunt metabolizate,în principal ,prin glucuronoconjugare ,cu  formare de metaboliți inactivi.

 Procesul de metabolizare este încetinit la bătrâni,nou-născuți prematuri și în bolile hepatice grave.Metabolizarea este mai rapidă la fumători.

Aceste modificări sunt evidente pentru benzodiazepinele care sunt transformate de către oxidazele microzomiale; metabolizarea celor care sunt glucuronoconjugare este puțin influențată.Eliminarea  produșilor de metabolizare se face îndeosebi pe cale renală.

O parte din  cantitatea administrată se elimină se elimină prin secreția biliară,reabsorbându-se din intestin.

Intrarea în ciclul enterohepatic explică apariția unui al doilea vârf al concentrației plasmatice,după câteva ore de la administrarea unor medicamente benzodiazepinice.

Timpul de înjumătățire plasmatică variază cu medicamentul.

Unele benzodiazepine au un timp de înujumătățire comparativ scurt (3-10 ore),altele au un timp de înjumătățire mediu (10-40 ore) sau lung (30-90),luând în considerare și eventualii metaboliți activi.

Cele cu efect tranchilizant  și  timp de înjumătățire scurt-de exemplu Zolpidem -trebuie  administrate ,de multe ori ,în 3-4  prize /zi;dacă sunt hipnotice-cum este cazul Zolpicona administrate seara la culcare nu provoacă sedare reziduală diurnă.

Benzodiazepinele cu timp de înjumătățire lung realizează concentrații plasmatice constante abia după o săptămână  de tratament,sau mai mult .

Tranchilizantele care se comportă astfel- Zolpicona și altele-se administrează în primele zile fracționat,dar după obținerea concentrației constante este ,de multe ori,suficientă câte o singură doză seara.

Hipnoticele  aparținând acestei categorii pot  provoca o sedare reziduală diurnă nedorită.

La oprirea tratamentului  prelungit sunt necesare mai multe zile sau săptămâni pentru spălarea organismului de molecule active.

Cinetica benzodiazepinelor este complicată.Sunt importante atât  procesul de distribuire și redistribuire,cât și cel de epurare metabolică.

Timpul de  înjumătățire trebuie să țină seama de medicamentul administrat și de  derivații activi,care pot rezulta din metabolizare .Ciclul enterohepatic face tabloul farmacocinetic și mai complex .

Se pot produce interferențele legate de  autoinducția enzimatică , de vârstă ,de  funcționalitatea ficatului.

Administrarea  repetată determină acumularea compușilor cu timp de înjumătățire lung și  metaboliți activi.Concentrațiile plasmatice nu sunt riguros corelate cu  efectele terapeutice.

Concentrațiile care provoacă sedare marcată sunt apropiate de cele tranchilizante,de aceea,chiar pentru benzodiazepinele cu timp de  înjumătățire lung,se recomandă fracționarea dozei,atunci când este necesară administrarea în timpul zilei,pentru a evita vârfurile plasmatice cu consecințe sedative neplăcute.

Benzodiazepinele se folosesc pentru tratamentul insomniei,indicație în care au locuit,în parte,barbituricele,mai puțin avantajoase terapeutic.

De asemenea pot fi eficace pentru combaterea pavorului nocturn și a somnambulismului .

Efectul tranchilizant este util în diferite afecțiuni neuropsihice însoțite de anxietate ,ca și în afecțiuni medicale cu o componentă psihosomatică sau psihovegetativă importantă: boală coronariană,boală ulceroasă,colopatii,,astm bronșic,sindrom premenstrual,etc.

Efectele tranchilizant și sedativ sunt indicate în ,pregătirea preanestezică și preoperatorie,ca și  pentru îngrijirea  postoperatorie.

Pot fi realizate beneficii la alcoolici,în combaterea unor manifestări psihotoxice acute –delirum tremens,stări  confuzionale și onirice,sindromul de abstinență al alcoolicilor poate fi atenuat.

Unele benzodiazepine sunt eficace în diferite stări convulsivante – tetanos,eclamsie,convulsii la alcoolici- ca și în unele forme de epilepsie.Injectate  intravenos pot folosi pentru inducerea,menținerea sau completarea anesteziei generale.

Hipnoticele și tranchilizantele benzodiazepinice sunt în general  bine suportate Frecvența reacțiilor adverse este sporită la bătrâni.

Anumite stări patologice-boli ale sistemului nervos central, bronhopneumopatie obstructivă,insuficiență hepatică-cresc riscul reacțiilor toxice.

Efectul nedorit cel mai frecvent este sedarea ,care poate însoți efectul tranchilizant,la dozele mari ,sau urmează,a doua zi,somnului hipnotic.

Ea se manifestă prin încetinire psihomotorie,întârzierea reflexelor,apatie,somnolență,chiar depresie.

Performanțele psihomotorii implicate în activitățile zilnice sunt micșorate ,fenomenul fiind evident mai ales la dozele mari,când se administrează repetat compuși cu efect de lungă durată ( acumulare),sau când se asociează băuturile alcoolice.

Un studiu  epidemiologic,larg prospectiv, a arătat că riscul accidentelor de circulație este de 4,9 ori mai mare la cei sub influența tranchilizantelor cum ar fi Buspirona.

Alte aspecte nedorite,relativ frecvente sunt:slăbiciune,ataxie,cefalee,tulburări de vedere,vertij,greață,vomă,modificări ale gustului,neplăcere epigastrică,diaree.

Mai rare sunt creșterea în greutate ( datorită măririi apetitului)diminuarea libidoului și tulburările menstruale.

Ocazional survin dureri articulare.Există posibilitatea  în reacții paradoxale,manifestate prin anxietate,iritabilitate,ostilitate,agitație motorie (chiar convulsii),stări confuzionale;acestea sunt  frecvente la bătrâni.

Benzodiazepinele pot dezvolta toleranță și dependență,dar riscul este relativ mic.

Toleranța se dezvoltă în cazul administrării îndelungate de doze mari și interesează efectul anticonvulsivant,ceva mai târziu pe cel hipnotic,sedativ și anxios.

Dependența față de benzodiazepinele hipnotice este rară,cea față de benzodiazepinele tranchilizante este ceva mai frecventă.

Ea este evidentă mai ales în cazul administrării continue,prelungite (8 luni sau mai mult).

Fenomenele de abstinență apar la mai puțin de 24 ore de la întreruperea tratamentului,pentru compușii cu timp de înjumătățire scurt și după o săptămână (sau mai mult),pentru cei cu timp de înjumătățire lung.

Sindromul de abstinență,de regulă minor, se manifestă prin depresie,anxietate,agitație,tulburări ale somnului și viselor,tremor,rareori fenomene psihotice sau convulsii (în cazul benzodiazepinelor antiepileptice).

Pentru a evita asemenea simptome,se recomandă ca întreruperea tratamentului prelungit să se facă prin reducerea treptată a dozelor.

Dependența es încrucișată cu dependența de barbiturice și,parțial cu dependența de alcool.

Benzodiazepinele nu au propietăți dimorfigene,dar diazepamul a fost suspectat de producerea unor malformații ( palato și cheiloskizis).De aceea se recomandă evitarea prescrierii în timpul primului semestru ale sarcinii.Administrarea de doze mari,înaintea n riscului de deprimare respiratorie la nou-născut.

Inducția enzimatică explică și alte interacțiuni medicamentoase.

Astfel asocierea barbituricelor,îndeosebi a Buspirona,la tratamentul cu anticoagulante cumarinice,determină micșorarea concentrației plasmatice a acestora,respective diminuarea eficacității dozelor utilizate; după oprirea administrării barbituricelor concentrația plasmatică a anticoagulantelor crește ,de unde riscul de accidente hemoragice.

Aceasta face necesar controlul riguros al dozelor de anticoagulant (determinarea activității protrombinice).

Tot datorită inducției enzimatice ,barbituricele pot scădea eficacitatea asociațiilor estroprogestative a antidepresivelor triciclice ,a unor glucocorticoizi, a chinidinei ,a doxiciclinei .

Este de dorit ca în timpul tratamentului cu aceste medicamente să nu se administreze repetat barbiturice (la nevoie sunt de preferat benzodiazepinele ,a căror activitate inductoare enzimatică este neglijabilă).

Interacțiunea hipnoticelor și sedativelor cu alte medicamente pot genera multiple iatrogenoze,uneori letale ,insuficient cunoscute ( creșterea toxicității,depresie neuropsihică ,diminuarea efortului farmacologic principal) prin variate mecanisme :potențare ,sinergism,antagonism competitiv,inhibiție enzimatică,întârziere de metabolizare

Tabelul nr.3.Interacțiunile medicamentelor hipnotice și sedative

CONCLUZII

Ceea ce se poate deduce din cuprinsul acestei lucrări este legat de faptul că indicațiile terapeutice ale diazepinelor și barbituricelor sunt legate de principalele acțiuni farmacodinamice, anxiolitică, sedative-hipnotică,miorelaxantă,anticonvulsivantă.

Pentru fiecare indicație trebuie alese acele substanțe care manifestă mai intens acțiunea corespunzătoare .

De aici rezultă pe de-o parte,necesitatea de a cunoaște ,,spectrul farmacodinamic,, al diazepinelor și barbituricelor,pe de altă parte,posibilitatea de a acoperi nevoile terapeutice cu câteva substanțe active.Un al doilea criteriu de selectare și de selecție îl constituie,,profilul farmacocinetic ,,

Sindromul anxios beneficiează de diazepine cu acțiune anxiolitică intensă și cu eliminare lentă.

În cazul hiposomniilor benzodiazepinele sunt medicamente de primă alegere cu hipnotice,dar fiind efectul lor hipoinductor și influența redusă asupra profilului somnului.

Sunt preferate substanțele cu effect sedative-hipnotic intens,latență și durată de acțiune scurte sau intermediare.

În ceea ce privește convulsiile sunt indicate patru substanțe (nitrazepam,clonazepam,diazepam,clobazepam).

Cunoscând că benzodiazepinele acționează prin fixarea pe receptori specifici,comuni tuturor substanțelor de acest tip,asocierea lor determină o adevărată competiție pentru om.

O concluzie elocventă ,la care am ajuns în urma acestei lucrări,este aceea că benzodiazepinele produc somnolență,amețeli,ataxie și astenie.

Aceste efecte adverse apar mai frecvent și sunt mai intense la vârstnici.Rareori apare anxietate,stări depressive sau ostile,reacții de furie,urticarie.

BIBLIOGRAFIE

Dumitru Dobrescu –Farmaco Terapie Practică vol.I,Editura Medicală ,București,2005

Aurelia Nicoleta Cârstea –Tratat de Farmacologie ,Editura Medicală, București,2008

Valentin Stroescu –Bazele Farmacologice ale practicii medicale , ,Editura Medicală, București,2007

D.Dobrescu-Farmacodinamie,Editura Didactică și Pedagogică,București,2004

V.Stănescu,E.Savopol-Incompatibilități medicamentoase, Editura Medicală, București,2007

V.Nicolaescu –Actualități de farmacologie,Editura Medicală,București,2009

Tratat de pediatrie,Editura Medicală,2004

Prof. dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin – Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București 2010

Adrian Restian- Dezbateri medicale,,editura Coloseumm,București,2008

Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, Editura Medicală, București ,2011

Prof. Dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin- Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București ,2010

Lullmann Heinz, Mohr Klaus, Hein Lutz- Atlas de farmacologie,Editura Nemira , București ,2011

M.Bornuz ,M.I.Elias,B,Fazakas,P.Dăncescu,Olga Simionescu – Ghid practic de folosirea rațională a medicamentelor Editura Medicală, Editura Polirom , Iași ,2006

=== aacd899515ad2bac6c71300921d146f89dda010c_47792_2 ===

FARMACIE

SPCIALIZARE: MASTER FARMACOVIGILENTA

REACȚII ADVERSE ȘI INTERCAȚIUNI MEDICAMENTOASE ALE BARBITURICELOR, BENZODIAZEPINELOR, INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE PER CLASA + PARTICULARITATI PE COMPUȘI, ZOPICLONA, ZOLPIDEM) ȘI ANXIOLITICELOR (BUSPIRONA)

PROFESOR COORDONATOR MASTERAND

2016

FARMACIE

REACȚII ADVERSE ȘI INTERCAȚIUNI MEDICAMENTOASE ALE BARBITURICELOR, BENZODIAZEPINELOR, INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE PER CLASA + PARTICULARITATI PE COMPUȘI, ZOPICLONA, ZOLPIDEM) ȘI ANXIOLITICELOR (BUSPIRONA)

PROFESOR COORDONATOR MASTERAND

2016

CUPRINS

Introducere

CAP. 1. Prezentarea clasei/claselor de medicamente………………………………………1

1.1.Barbiturice……………………………………………………………………………….1

1.1.1.Proprietăți farmacologice …………………………………………………………….1

1.1.2.Farmacocinetica + farmacodinamie ………………………………………………….2

1.2.Benzodiazipine ………………………………………………………………………….6

1.2.1.Proprietăți farmacologice …………….……………………………………………….6

1.2.2.Farmacocinetica + farmacodinamie………………………………………………….7

1.3.Profilul reacțiilor adverse la nivel de clasa/ subclasa: generalități și cele mai frecvente reacții adverse…………………………………………………………………………….11

1.3.1.Barbiturice ………………………………………………………………………….11

1.3.2.Benzodiazepine …………………………………………………………………….12

1.4. Efecte în caz de supradozare sau retragere.……………………………… ………….13

1.4.1.Barbiturice…………………………………………………………………………….13

1.3.2.Benzodiazepine ……………………………………………………………………14

1.5.Efecte în sarcină și alăptare …………………………………………………………….17

1.5.1.Barbiturice …………………………………………………………………………17

1.5.2. Benzodiazepine…………………………………………………………………….. 18

CAP. 2. Interacțiuni medicamentoase în cadrul claselor…………………………………20
2.1.Interactiuni farmacodinamice …………….…………………………………………….20

2.1.1.Barbiturice…………………………………………………………………………. 20

2.1.2.Benzodiazepine …………………………………………………………………….22

2.2.Interacțiuni farmacocinetice………………………………………………………….23

Concluzii ……………………………………………………………….………………….30

Bibliografie ……………………………………………………………………………….31

INTRODUCERE

Tranchilizantele au devenit la noi în țară drogul numărul doi, după alcool, probabil datorită faptului ca facilitează depășirea situațiilor neplăcute și a stresului de la locul de muncă sau din mediul familial, ameliorează senzațiile de frică, de neliniște și de frustrare și permit relaxarea fizică și psihică.

Barbituricele și benzodiazepinele constituie o clasă de medicamente cu acțiune deprimantă a SNC larg utilizate în practica medicală datorită efectului anxiolitic, sedativ, miorelaxant și anticonvulsivant.

Folosirea lor extinsă se bazează pe potențialul scăzut de inducere a dependenței fizice și pe frecvența redusă a reacțiilor adverse grave.

Atunci când sunt administrate izolat, chiar în doze mari, nu induc un efect inhibitor prelungit asupra SNC.

Dintre tranchilizante, barbituricele și benzodiazepinele sunt cele mai predispuse la abuz. Consumul cronic de barbiturice și benzodiazepine determină instalarea toleranței și în final a dependenței, atât fizice cât și psihice.

Tranchilizantele din categoria barbituricelor și benzodiazepinelor nu se deosebesc între ele în mod esențial în ceea ce privește acțiunea lor, industria farmaceutică oferă mereu produse noi.

Tranchilizantele au în primul rând o acțiune calmantă. Diazepamul poate fi utilizat și la tratamentul imediat a crizelor epileptice.

Apoi, tranchilizantele au un efect de distanțare față de durere și de inducere a somnului, fără a suprima însă fazele de vis, așa cum o fac barbituricele.

Consumul cronic de barbiturice și benzodiazepine în doze mari poate duce, în cazuri individuale, la euforie, instalarea toleranței și în final la dependență. Tipul de dependență corespunde celui față de alcool și barbiturice.

Problema dependenței de barbiturice și benzodiazepine ar trebui înțeleasă cel mai bine nu în termeni farmacologici ai substanței, ci în contextul credințelor și valorilor pacientului, societății în general.

Termenul de abuz se referă la utilizarea medicamentului într-un mod care nu este acceptat de practica medicala, de regulile sociale sau legale.