Implicațiile Acidului Uric în Patogeneza Bolilor Cardiovasculare

CUPRINS

CUVÂNT ÎNAINTE…………………………………………………………………… 4

LISTĂ ABREVIERI……………………………………………………………………. 5

CAPITOLUL I. ACIDUL URIC………………………………………………….. 7

1.1. Metabolismul bazelor nucleotidice………………………………………… 7

1.2. Excreția renală a acidului uric…………………………………………….. 9

CAPITOLUL II. HIPERURICEMIA…………………………………………… 11

2.1. Definiție………………………………………………………………………….. 12

2.2. Etiopatogenie……………………………………………………………………. 12

2.3. Complicații………………………………………………………………………. 14

2.4. Investigații paraclinice și tratament……………………………………….. 17

CAPITOLUL III. PROCESELE FIZIOPATOLOGICE INDUSE

DE HIPERURICEMIE…………………………………………………………………. 21

3.1. Generalități………………………………………………………………………. 21

3.2. Acidul uric-marker al ischemiei subclinice……………………………….. 24

3.3. Hiperuricemia și stressul oxidativ………………………………………….. 26

3.4. Hiperuricemia și disfuncția endotelială…………………………………… 31

3.5. Hiperuricemia și statusul proinflamator…………………………………. 35

CAPITOLUL IV. HIPERURICEMIA ȘI AFECȚIUNI CLINICE ASOCIATE………………………………………………………………………………….. 37

4.1. Hiperuricemia și hipertensiunea arterială……………………………….. 37

4.2. Hiperuricemia și sindromul metabolic……………………………………. 43

4.2.1. Insulinorezistența și obezitatea…………………………………. 43

4.2.2. Componentele sindromului metabolic…………………………. 49

4.3. Hiperuricemia și diabetul zaharat de tip 2………………………………. 51

4.4. Hiperuricemia și boala coronariană ischemică…………………………. 54

4.4.1. Epidemiologie……………………………………………………….. 54

4.4.2. Concept general și studii certificatoare……………………….. 54

4.4.3. Hiperuricemia și infarctul miocardic acut……………………. 57

4.5. Hiperuricemia și insuficiența cardiacă……………………………………. 58

4.5.1. Diagnostic…………………………………………………………….. 58

4.5.2. Rolul xantinoxidazei în insuficiența cardiacă……………….. 62

4.5.3. Inhibiția xantinoxidazei și evoluția pacienților………………. 64

4.5.3 Utilitatea clinică a măsurării acidului uric…………………….. 65

CAPITOLUL V. IMPORTANȚA INTERVENȚIEI TERAPEUTICE ASUPRA NIVELULUI DE URAT LA PACIENȚII CU AFECȚIUNI CARDIOVASCULARE ………………………………………….. 66

5.1. Combaterea hiperuricemiei asimptomatice……………………………….. 66

5.2. Alopurinol și Febuxostat-efecte………………………………………………. 69

5.3. Indicațiile ghidurilor de tratament………………………………………….. 72

STUDIU DE CAZ……………………………………………………………………….. 73

CONCLUZII………………………………………………………………………………… 108

BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………….. 111

ANEXE………………………………………………………………………………………… 116

LISTA TABELELOR ȘI A GRAFICELELOR………………………….. 117

CUVÂNT ÎNAINTE

Doresc ca prezenta lucrare să reflecte cunoștințele și noțiunile asimilate pe parcursul celor șase ani de studiu la Facultatea de Medicină și Farmacie, specializarea Medicină.

Sunt recunoscătoare părinților mei pentru suportul moral și pentru că mi-au insuflat simțul responsabilității. Consider de asemenea că toate eforturile mele materializate prin absolvirea acestei facultăți cu rezultate bune ar fi fost zadarnice fără ajutorul divin.

Aduc mulțumiri și profesorilor care prin intermediul experienței profesionale și rezultatelor obținute prin formule proprii au reușit să mă convingă de faptul că rezultatele pozitive din acest domeniu presupun un studiu îndelungat, continuu și seriozitate.

Grație devotamentului și pasiunii investite în sfera Cardiologiei, domnul prof.dr. Popescu Ioachim Mircea m-a determinat să îmi doresc să descopăr la rândul meu fascinantele subiecte abordate în acest domeniu și ultimele cercetări. Îi mulțumesc pe această cale pentru sprijinul acordat și pentru imboldul de a alege această temă care a constituit o provocare și care m-a ajutat să îmi lămuresc anumite aspecte referitoare la bolile cardiovasculare.

Lucrarea de față abordează un subiect actual care a fost dezbătut la numeroase conferințe și congrese și care a constituit punctul de plecare pentru numeroasele studii clinice publicate din dorința de a elucida mecanismele prin care se realizează asocierea dintre acidul uric crescut și bolile cardiovasculare.

Motivația alegerii temei este conturată de amploarea afecțiunilor cardiovasculare care au o prevalență covârșitoare și necesită identificarea tuturor factorilor care ar putea influența evoluția lor.

Deși s-a considerat mult timp că ar avea propietăți antioxidante, acidul uric posedă un caracter dual și poate deveni un compus oxidant incriminat în procesele de ateroscleroză, disfuncție endotelială și inflamație.

In momentul de față acest compus este evaluat de rutină în cadrul diferitelor afecțiuni fiind un factor de risc al hipertensiunii arteriale. Intervenția terapeutică care va conduce la diminuarea nivelului de acid uric din ser și monitorizarea acestuia constituie verigi importante în evoluția pacienților, în special a celor cu afecțiuni cardiovasculare.

Cercetăriile din domeniu sunt numeroase și subliniază importanța dozării acestui compus în cazul pacienților cu anumite patologii cardiovasculare, dozare care nu presupune o metodă specială, dar a cărei utilitate clinică este incontestabilă.

LISTĂ ABREVIERI

Abrevieri Definiții

ADA American diabetes association

ADMA Asimetric-dimetil-arginina

AGL Acizi grași liberi

AINS Antiinflamatoare nesteroidiene

AMP Adenozin monofosfat

-OO- Anion superoxid

AP Angină pectorală

APO E Apoproteina E

AP-1 Activatorul proteinei-1

ATP Adenozin trifosfat

AUS Acid uric seric

COX2 Ciclooxigenaza izoforma 2

CRP Proteina C reactivă

CV Cardiovascular

DHAP Dihidroxiacetonfosfat

DZ Diabet zaharat

ET-1 Endotelina 1

FAD Flavin-adenin-dinucleotid

FADH Flavin-adenin-dinucleotid-dehidrogenaza

FE Fracția de ejecție

FER Fracția de ejecție redusă

FEP Fracție de ejecție păstrată

GMP Guanozin monofosfat

HDL High density lipoproteins

HGPRT Hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza

hOAT1 Transportor anionic organic uman 1

H2O Apă

H2O2 Apă oxigenată

HTA Hipertensiune arterială

HU Hiperuricemie

IC Insufciență cardiacă

ICAM-1 Intracellular adhesion molecules 1

ICC Insuficiență cardiacă congestivă

IECA Inhibitori ai enzimei de conversie

IL-1 Interleukina 1

IL-6 Interleukina 6

IMA Infarct miocardic acut

IMC Indicele de masă corporală

IR Insulinorezistență

LDL Low density lipoproteins

LDL-ox Low density lipoproteins-oxidized

MAD Malondialdehida

MCP Monocite chemotactic protein

NAD Nicotin adenozina

NADP Nicotin-adenin-dinucleotid-fosfat

NADPH Nicotin-adenin-dinucleotid-fosfat-dehidrogenaza

NF-IB Nuclear factor 1-B type

NO Oxid nitric

NOS Oxid nitric-sintetaza

NYHA New York Heart Association

PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1

PDGF Platelet derived growth factor

ONOO- Peroxinitrit

PDH Piruvat dehidrogenaza

PECAM Platelet endothelial cellular adhesion molecules

PG E2 Prostaglandina E2

PRPP 5 fosforibozil 1 pirofosfat

PVC Presiunea venoasă centrală

RFG Rata de filtrare glomerulară

ROS Specii reactive de oxigen

RNI Specii reactive de azot

RBP-4 Retinol binding protein 4

SGA Status glicemic alterat

SM Sindrom metabolic

SOD Superoxid-dismutaza

SRAA Sistemul renină-angiotensină-aldosteron

TA Tensiune arterială

TG Trigliceride

TNF Factor de necroză tumorală

TTGO Test de toleranța la glucoză

UMS Urat monosodic

URAT 1 Transportor de acid uric 1

VCAM Vascular cellular adhesion molecules

VLDL Very low density lipoproteins

VSH Viteza de sedimentare a hematiilor

XO Xantinoxidaza

IMPLICAȚIILE ACIDULUI URIC ÎN PATOGENEZA

BOLILOR CARDIOVASCULARE

CAPITOLUL I

ACIDUL URIC

1.1. Metabolismul bazelor nucleotidice

Acidul uric este un acid slab și reprezintă produsul final de degradare al purinelor la om. Există diverse surse de baze nucleotidice, dar cele care prezintă o importanță majoră este cea exogenă, rezultată din aport alimentar, și endogenă care implică sinteza lor din precursori purinici sau non-purinici.

Figura nr. 1.1 Metabolismul bazelor nucleotidice

Degradarea bazelor nucleotidice (AMP si GMP) este inițiată de nucleotidaze care , prin eliberarea unei grupări fosfat, vor genera nucleozide, adenozina și guanozina.

Adenozina va fi dezaminată ulterior dând naștere compusului numit inozină. Următoarea etapă presupune hidroliza grupării riboză din inozină și guanozină rezultând hipoxantină și respectiv guanină. În urma unei reacții de dezaminare guanina va fi transformată în xantină. [1]

Xantinoxidaza este o enzimă larg răspandită în organism și va cataliza reacția de oxidare a hipoxantinei convertind-o în xantină și în acid uric ulterior la nivelul ficatului, plămânilor, rinichilor, cordului, creierului și plasmei. Din activitatea XO vor rezulta și radicali liberi ai oxigenului (aceasta cale este ireversibilă).

Urații, formele ionizate ale acidului uric, predomină în plasmă, lichidul extracelular și lichidul sinovial. Aproximativ 98% din urați sunt reprezentați de compusul denumit urat monosodic care se formează în condițiile unui pH de 7,4. UMS este ultrafiltrat și dializat facil grație formei sale solubile. [3]

Plasma este considerată saturată cu urat monosodic la o concentație de 415 μmol/l (6,8 mg/dl). În cazul concentrațiilor superioare, plasma devine suprasaturată cu urat, generând condiții ideale pentru precipitarea cristalelor de urat. Totuși, precipitarea nu apare în cazul unei concentrații plasmatice de urat de 4800 μmol/l (80 mg/dl), probabil datorită prezenței substanțelor solubilizante. [3]

Toate speciile cu excepția omului posedă o enzimă numită uratoxidaza care asigură transformarea acidului uric în alantoină, produs mai solubil asigurând astfel excreția renală. [2]

Acidul uric este mai solubil în urină decât în apă astfel că în cazul unui pH urinar având valoarea 5, urina va fi saturată cu acid uric la concentrații limită situate între 360 și 900 μmol/l (respectiv, de la 6 la 15 mg/dl), în timp ce creșterea valorii constantei urinare la 7 presupune atingerea unei concentrații care variază între 9480 și 12.000 μmol/l (respectiv, 158 și 200 mg/dl). Formele ionizate ale acidului uric în urină includ urații de mono- și disodiu, de potasiu, de amoniu și de calciu. [3]

Organismul uman produce în decurs de 24 de ore aproximativ 500-600 mg de acid uric. O parte însemnată a acidului uric este eliminată pe cale renală,celelalte căi de excreție fiind cea biliară și cea intestinală. Mecanismul de clearance asigură reabsorbția sau secreția tubulară a compusului la nivelul tubului contort proximal în proporție de 90%, sub acțiunea transportorului anionic URAT-1, întregul proces fiind completat de secreția activă ATP-dependentă de la nivelul tubului contort distal. Clearence-ul acidului uric este de 10 ml/min. [3]

Uricemia are o distribuție Gaussiană în populație cu o valoare de referință tipică situată între 120-420 moli/l. În cazul unui individ concentrația serică a acidului uric este guvernată de raportul dintre rata de metabolizare a purinelor (atât endogene cât și exogene) și eficiența mecanismului de clearance renal. [3]

1.2. Excreția renală a acidului uric

Acidul uric (2,6,8 trioxipurină-C5H4N4O3) este sintetizat la nivel hepatic și având un grad crescut de disociere grație ph-ului scăzut va fi vehiculat în plasmă sub forma unei săruri monovalente de sodiu (UMS).

În adiție are o solubilitate scăzută în apă și la nivel plasmatic, caracteristică care ar cauza teoretic saturația plasmei la o cocentrație de 6,4 mg/dl. Acest fenomen este modificat de contribuția proteinelor de transport, și în principal de albumină, care crește solubilitatea acidului uric. [3]

Deși sinteza și degradarea bazelor purinice se realizează în majoritatea țesuturilor, uratul rezultă din activitatea enzimei XO. Aceasta se găsește preponderent la nivel hepatic și intestinal, organe care constituie principalele surse furnizoare de urat.

Aproximativ 90 % din acidul uric filtrat la nivel renal va fi reabsorbit și se va reîntoarce în circulația sangvină. Procesul este influențat de următorii factori : concentrația plasmatică a acidului uric, volemia și integritatea funcției renale.

La nivelul tubului contort proximal se reabsoarbe prin mecanism activ 98 % din cantitatea de urat filtrată. În continuare va avea loc secreția tubulară a uratului, urmată de o reabsorbție consecutivă la nivelul porțiunii distale a tubului contort proximal. Rezultatul final denotă faptul că o proporție de 6-12 % a cantității de urat implicate în procesul de filtrare glomerulară va fi eliminată la nivel renal prin secreție tubulară. [4]

Reabsorbția uratului este competitivă cu acizii organici monocarboxilici și poate fi inhibată de acidul oxalic, acidul lactic și corpii cetonici (acidul cetoacetic și beta-hidroxibutiric). [3]

Acidul lactic este produsul glicolizei anaerobe (NADPH dependente) și sinteza sa crește în cazul etilismului cronic și în procese inflamatorii. Prima situație evocată asociază eliberarea unei cantitătți crescute de NADPH cu ocazia degradării alcoolului etilic, iar celalaltă preupune existența citokinelor proinflamatorii care inhibă PDH.

Corpii cetonici rezultă din oxidarea parțială la nivel hepatic a acetil-coenzimei A în urma lipolizei periferice excesive. Mecanismul amintit și cetonuria care derivă apar în diabetul zaharat decompensat.

Excreția acidului uric presupune existența unor transportori la nivel renal și intestinal.Aceștia sunt : URAT 1 responsabil de reabsorbția tubulară, hOAT1 inhibat de medicația uricozurică și cel mai recent descoperit, MRP4, transportator anionic organic care asigură efluxul acidului uric în lumenul tubular și eliminarea sa din organism. [5]

Insuficiența renală perturbă procesul de filtrare glomerulară și implicit excreția diverșilor compuși,soldându-se cu niveluri crescute ale acidului uric. Administrarea unor medicamente poate asocia HU (ciclosporină, etambutol, pirazinamidă, citostatice).

Medicamente cu acțiune uricozurică precum losartan, probenecid, sulfinpirazona, acționează prin inhibiția transportorului URAT 1, responsabil de reabsorbția renală a acidului uric. [5]

CAPITOLUL II

HIPERURICEMIA

2.1. Definiție

Reprezintă un sindrom caracterizat prin creșterea concentrației sanguine a UMS, sare a acidului uric, cauzate de producția excesivă sau excreția redusă a compusului. [3]

Valori normale ale acidului uric: ►3-7 mg % la bărbați;

►3-6 mg % la femei înainte de menopauză. [3]

După menopauză, apare o tendință de egalizare a valorilor în cazul ambelor sexe.

2.2. Etiopatogenie

Din punct de vedere etiopatogenic hiperuricemia poate fi primară, posibil idiopatică sau genetică, și secundară, consecință a unei producții sporite de urat sau a scăderii excreției sale. Există situații care asociează ultimele mecanisme. [4]

Un procent redus de cazuri prezintă mutații sau deficite enzimatice ale PRPP sintetază și HGPRT. Ambele contexte implică o supraproducție de PRPP, compus purinic care va constitui substratul hiperproducției de acid uric prin biodegradarea sa. [3]

Alimentația reprezintă o sursă exogenă de purine și, în acest sens, contribuie la creșterea concentrației de urat din ser. Este recomandată evitarea alimentelor bogate în purine (carne de porc, rața, fructe de mare, ciocolată, spanac) de către pacienții cu HU. [3]

Sursele endogene ale purinelor sunt de asemenea implicate în influențarea uricemiei.

Catabolismul accelerat al nucleotidelor purinice poate cauza de asemenea hiperuricemie, de exemplu: în condițiile unui turnover celular rapid, apoptozei celulare crescute survenite în crize leucemice explozive, terapiei citotoxice pentru malignitate, hemolizei sau rabdomiolizei. Acizii nucleici eliberați constituie surse de urat.

Degradarea excesivă a ATP-ului din mușchiul scheletic consecutivă unui efort fizic epuizant, crizei epileptice, infarctului miocardic, inhalării de fum, insuficienței respiratorii acute vor genera în cele din urma cantități crescute de urat. [7]

Excreția alterată de acid uric poate rezulta teoretic dintr-o filtrare glomerulară deficitară, o secreție tubulară scăzută sau dintr-o intensificare a reabsorbției tubulare. Filtrarea de urat scăzută nu cauzează hiperuricemia primară, dar contribuie la hiperuricemia din insuficiența renală. Cu toate că hiperuricemia este invariabilă în bolile renale cronice, corelația dintre creatinina serică, uree și concentrația de urat este mică, deoarece excreția de acid uric raportată la rata de filtrare glomerulară crește progresiv cu insuficiența renală cronică. Acest fenomen se explica prin conservarea capacității secretorie tubulare și scăderea reabsorbției tubulare, iar în adiție clearance-ul extrarenal al acidului uric va crește pe măsura progresiei distrugerii renale. [5]

Secreția tubulară proximală de urat scăzută poate cauza hiperuricemia la indivizi cu gută, dar fără evidențe de supraproducție de urat. Cetoacidozele diabetice, inaniția, intoxicația cu etanol, acidoza lactică și intoxicația cu salicilat sunt însoțite de acumulări de acizi organici (β-hidroxibutirat, acetoacetat, lactat sau salicilat) care antagonizează secreția tubulară a uratului prin inhibiție competitivă. La unii subiecți cu gută, hiperuricemia poate fi datorată reabsorbției sporite de acid uric distal de locul secreției. Acest proces a fost implicat și în hiperuricemia apărută în urma depleției volumului extracelular, situație regăsită în cazul pacienților cu diabet insipid sau tratați cu diuretice.

Mecanismele combinate se regăsesc în cazul ingestiei de alcool. Consumul excesiv cauzează accelerarea degradării hepatice a ATP-ului furnizând hipoxantina responsabilă de creșterea uratului seric. Al doilea mecanism incriminat este producția sporită de acid lactic, un puternic agent antiuricozuric.

Aportul excesiv de sucroză, fructoză, sorbitol, metilxantine modifică concentrația serică a uraților. În cursul metabolismului la nivel hepatic al fructozei primul produs care rezultă sub acțiunea enzimei fructokinază este fructozo-1-fosfat. [3]

În continuare enizma aldolaza B va forma compușii D-gliceraldehidă și DHAP. Această ultimă etapă este încetinită în cazul unei ingestii semnificative de fructoză. Rezultatul va fi o hiperproducție de fructozo-1-fosfat, compus care se acumulează intracelular și scade disponibilitatea grupării fosfat de a sintetiza ATP. Perturbarea procesului de transformare a bazelor nucleotidice ADP și AMP în substratul energetic celular, ATP, vor genera cantități excesive de acid uric. [3]

Tabel nr. 2.1. Procesele implicate în apariția hiperuricemiei

2.3. Complicații

Prevalența hiperuricemiei în țările în curs de dezvoltare este în continuă creștere. În cazul țărilor europene și a Statelor Unite ale Americii este estimată ca fiind aproximativ 5 %, contrastând cu prevalența gutei care este raportată la procentul de 0,2 %. Concentrațiile serice crescute ale uricemiei influențează apariția cristalelor de acid uric și dezvoltarea bolii gutoase. În mod similar, complicațiile gutei se corelează cu durata și severitatea hiperuricemiei. Cele mai multe din primele atacuri de artrită gutoasă au o incidență crescută după o evoluție a hiperuricemiei susținute,cu un vârf al vârstei de debut între 40 și 60 de ani la bărbați și după menopauză la femei. [9]

Succesiunea tipică implică următoarea secvență de evoluție: hiperuricemia asimptomatică, artrita acută gutoasă, guta cu intervale sau intercritică și guta cronică sau tofacee. Nefrolitiaza poate apărea înainte sau după primul atac de artrită gutoasă.

Guta acută rezultă din interacțiunea cristalelor de urat cu leucocitele polimorfonucleare,veriga cheie fiind activarea mecanismelor umorale si celulare ale inflamației. Cristalele de urat vor fi fagocitate de neutrofile și vor declanșa eliberarea de PGE2, enzime lizozomale, factorul alfa de necroză tumorală și IL-1 și IL-6. Celulele membranei sinoviale participă de asemenea la răspunsul inflamator prin eliberarea de mediatori ai inflamației. [7]

Tofii reprezintă agregate de cristale de urat monohidrat monosodic și sunt în general înconjurați de o celulă gigantă, celula rezultată prin reacția de corp străin a procesului inflamator. Ei se pot depozita la nivelul țesuturilor articulare și extraarticulare (țesut conjunctiv) și cauzează deformări și distrugeri ale țesuturilor moi și dure. În articulații, ei duc la distrugerea cartilajului și osului, proces responsabil de modificările degenerative secundare. [8]

Primul atac al acestei afecțiuni debutează exploziv și e caracterizat prin durerea agonizantă însoțită de semne de inflamație: edem, eritem, căldură și sensibilitate exagerată. Inflamația poate fi acompaniată și de o reacție febrilă scăzută. În lipsa actului terapeutic, atacul durează în mod obișnuit 24 sau 48 de ore, existând o regresie spontană a simptomatologiei în urmatoarele 3-10 zile. În mod tipic, atacul inițial afectează o singură articulație, deși debuturile poliarticulare sunt frecvent înregistrate la femei. Artrita gutoasă afectează primordial articulațiile periferice, în mod particular pe cele ale extremităților inferioare. Caracteristică este localizarea la nivelul articulației metatarsofalangiene I, dar localizările accesorii implică articulațiile tarsiene, glezna și genunchiul. Pielea articulației implicate în atacul acut de gută se poate descuama în perioada de recuperare. [8]

Orice factor ce cauzează fie o creștere abruptă, fie o scădere în concentrația de urat seric poate provoca un atac acut. În teorie, creșterile neașteptate ale concentrației

de urat pot favoriza formarea de noi cristale, în timp ce scăderea concentrațiilor de urat în ser sau extracelular poate declanșa disoluția parțială și scăderea cristalelor formate anterior. Alți factori declanșatori vizează: stressul, trauma, infecția, spitalizarea, operațiile chirurgicale, scăderea în greutate, hiperalimentația, consumul excesiv de alimente,

alcoolul și medicamente.

Unii indivizi au un singur atac de gută în timpul vieții, alții prezintă recurențe. Deși intervalul dintre primul și al doilea atac poate depăși o perioadă de 40 de ani, trei pătrimi din indivizi au un al doilea atac în doi ani. Termenii de interval gutos sau gută intercritică descriu perioadele dintre atacurile de artrită acută când individul nu prezintă acuze articulare. În cazurile severe care nu beneficiază de intervenție terapeutică, artrita gutoasă cronică se va dezvolta în timp. Perioadele intercritice fără dureri se vor scurta și frecvența atacurilor acute va se va amplifica, cu prelungirea duratei episodului și progresia bolii care va deveni poliarticulară. [8]

Guta cronică se caracterizează prin dureri persistente poliarticulare de grad redus, cu inflamație acută sau subacută suprapusă.

Deși variabilitatea individuală caracterizează afecțiunea, rata depunerii de urat în țesuturile articulare și cea a distrugerilor articulare se corelează cu durata evoluției și severitatea hiperuricemiei. În general, trec aproximativ 10 ani între primul atac de artrită gutoasă și apariția de tofi. În timpul acestui interval,distrugerea de cartilaje și țesuti osos progresează și vor fi obiectivate de modificări radiografice. [6]

În afara asocierii cu insuficiența renală, hiperuricemia cauzează și nefrolitiază, nefropatie urică. O cauză rară de insuficiență renală atribuită depozitelor de urat monosodic în interstițiul renal, nefropatia cu acid uric e o consecință a depunerii unor cantități mari de cristale de acid uric în canalele colectoare renale, pelvis și uretere. [6]

Această cauză reversibilă a insuficientei renale acute este datorată precipitării acidului uric în tubii renali și canalele colectoare cauzând obstrucția căii urinare. Nefropatia cu acid uric se dezvoltă ca o cauză a hiperuricozuriei marcate. Factorii ce fazorizează formarea cristalelor de acid uric vizează deshidratarea și acidoza. Modificările patologice inițiale includ obstrucția canalelor colectoare de către acidul uric precipitat și compromiterea vascularizației renale distale. Această formă de insuficineță renală acută apare cel mai des în timpul unei faze „blastice“ agresive de leucemie sau limfom ori coincide cu terapia citolitică.

Scăderea eliminării urinare în nefropatia cu acid uric datorită hiperuricozuriei va fi diagnosticată prin intermediul raportului dintre acidul uric și creatinină dintr-o probă aleatorie de urină sau într-un eșantion pe 24 de ore, care va demonstra valori supraunitare. [6]

Hiperuricemia nu reprezintă neaparat o boală, nici nu este o indicație specifică pentru inițierea terapiei. Constatarea hiperuricemiei impune mai degrabă determinarea cauzei sale. Decizia de a o trata depinde de cauză și de consecințele potențiale ale hiperuricemiei. Cuantificarea excreției de acid uric poate fi utilizată pentru a determina dacă hiperuricemia este cauză de supraproducție sau este incriminată scăderea excreției. În cazul unui regim care vizează excluderea purinelor, bărbații cu funcție renală normală excretă mai puțin de 3,6 mmol/zi (600 mg/zi). În aceste condiții hiperuricemia se datorează catabolismului exagerat al purinelor, consecință a unei supraproducții. Dacă evaluarea este realizată în cazul unui regim obișnuit care nu impune restricții în privința purinelor excreția renală va fi de 4,2 mmol/zi (800 mg/zi) și poate fi folosită ca valoare discriminativă. În insuficiența renală scăderea filtratului glomerular va diminua valoarile urinare ale acidului uric eliminat din organism.Ca urmare, în prezența insuficienței renale, o valoare mai mică a acidului uric urinar raportată la urina colectată pe 24 de ore nu exclude în mod necesar supraproducția de urat, dar o valoare ridicată este o dovadă incontestabilă a producției exagerate de nucleotide. Valori înalte neautentice pot apărea dacă pacientul primește un agent uricozuric în timpul colectării urinei. Glucocorticoizii, acidul ascorbic, salicilații în doze mai mari de 2 g/zi și alți agenți ce favorizează excreția de urat interferă cu interpretarea rezultatelor. Evaluarea raportului dintre acidul uric și creatinina (sau a raportului dintre clearance-ul acidului uric și clearance-ul creatininei) din probe de urină colectate la întâmplare nu este o metodă sigură. [9]

2.4. Investigații paraclinice și tratament

Examenele paraclinice utilizate în atestarea hiperuricemiei și efectuarea unui bilanț sunt: uratemia crescută (>7 mg/dl) însoțită sau nu de uraturia crescută (>700 mg/24 h). Se pot pozitiva testele inflamatorii: VSH, CRP, leucocitoză. Dozarea creatininei serice cu scopul aprecierii funcției renale poate evidenția valori normale sau crescute. Examenul lichidului sinovial utilizând lumină polarizată evidențiază cristale sub formă de ac. Radiografia articulară și ecografia de căi urinare vor completa lista examinărilor paraclinice. [7]

Cu toate că există un risc la indivizii hiperuricemici de a dezvolta artrită gutoasă, în special cei cu niveluri înalte de urat seric, tratamentul hiperuricemiei asimptomatice pentru prevenirea primului atac de artrită gutoasă nu este indicat pentru că multe persoane care sunt hiperuricemice nu dezvoltă niciodată gută. În plus, leziunea organică nu apare anterior primului atac de gută. Nici leziunea structurală a rinichiului, nici tofii nu sunt identificați înaintea acestui eveniment. Funcția renală redusă nu poate fi atribuită hiperuricemiei asimptomatice și tratamentul hiperuricemiei asimptomatice nu poate opri progresia leziunilor renale la pacienții cu boală renală. Dacă hiperuricemia este diagnosticată, totuși, cauza trebuie determinată. [7]

Inițial, terapia hiperuricemiei simptomatice ar trebui direcționată spre alinarea simptomelor. Atât artrita gutoasă, cât și nefrolitiaza sunt afecțiuni dureroase. Odată ce este obținut controlul simptomelor, trebuie luată o decizie cu privire la inițierea terapiei antihiperuricemice. [8]

După ce diagnosticul de artrită gutoasă este confirmat, alegerea agenților terapeutici include: colchicina, un AINS sau glucocorticoizi intraarticulari. Indiferent de opțiuni, eficacitatea agentului este dependentă de momentul în care este folosit. [10]

Colchicina, agentul tradițional folosit, inhibă activarea neutrofilelor prin inhibarea fosforilării proteice a tirozinei, indusă de cristalele de urat monosodic. Dozele orale agreate sunt de 0,6 mg și sunt administrate în fiecare oră până când este evidentă ameliorarea ori apar efectele secundare gastrointestinale sau au fost luate zece doze fără nici un fel de rezultat (situație care exprimă dubii în privința diagnosticului de bază). [10] Colchicina poate fi administrată de asemenea intravenos, dar administrarea pe această cale este potențial periculoasă și trebuie folosită cu precauție. Datorită specificității sale relative pentru artrita gutoasă acută, colchicina este ideală în cazul pacinților din ambulator la care diagnosticul de gută nu este confirmat cu certitudine. [10]

Dacă diagnosticul este confirmat, AINS pot fi mai adecvate datorită unei mai bune toleranțe. Indometacinul este agentul uzual, dar ibuprofenul, naproxenul, tolmetinul, sulindacul, piroxicamul, ketoprofenul și flurbiprofenul au înregistrat o eficiență similară. Modalitatea de acțiune a acestor agenți este mai puțin specifică pentru gută decât cea a colchicinei,dar utilizarea lor este indicată la începutul atacului dureros de gută. Tratamentul începe cu doza cea mai mare acceptată din agenții selectați și se continuă 3 sau 4 zile după remisiunea semnelor inflamtorii. [10]

Termenul de gută intercritică (sau de interval) se aplică perioadei care urmează după remisia atacului de gută și dispariția simptomelor. Indicația fundamentală în introducerea terapiei antihiperuricemiante coincide cu această perioadă. [10]

Tratamentul hiperuricemiei include dieta și agenții specifici de diminuare a uratului. Dieta joacă un rol minor în tratamentul hiperuricemiei în prezent pentru că agenții terapeutici moderni sunt foarte eficienți. Totuși, urmărirea dietei și corecția factorilor de risc CV asociați sunt obiective desirabile în managementul concentrațiilor crescute de acid uric. Acești factori includ obezitatea, hiperlipidemia, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială și consumul de alcool. Se vor evita alimentele cu conținut ridicat de purine precum: ciocolată, momițe, creier, ficat, carne de porc, carne de vită, rinichi, scrumbii, sardele, linte, spanac, ciuperci, fasole. [10]

Alopurinolul, un puternic inhibitor competitiv al xantinoxidazei, este cel mai folosit agent antihiperuricemic. [7] Oxipurinolul, metabolitul major al alopurinolului, este de asemenea un inhibitor eficient de xantinoxidază. [7] Alopurinolul este eficient în tratamentul tuturor tipurilor de hiperuricemie, dar este indicat în mod specific pentru pacienți cu gută, nefrolitiază, insuficiență renală (tradusă printr-un clearance al creatininei mai mic de 80 ml/min), depozite tofacee, vârsta peste 60 de ani sau ineficiența, respectiv intoleranța raportată la agenții uricozurici. [7] Doza medie eficientă de alopurinol este de 300 mg/zi sub stricta supraveghere a concentrației serice de urat. [7] Medicamentul este eficient la pacienții cu insuficiență renală, dar doza ar trebui redusă din cauza timpului de înjumătățire îndelungat al oxipurinolului. Cele mai frecvente efecte secundare sunt rash tegumentar, dureri gastrointestinale, diaree și durere de cap. [7]

Există și alte opțiuni terapeutice în tratamentul gutei și hiperuricemiei. Deși Alopurinolul este un reprezentat important al acestui spectru de medicamente substanțele uricozurice precun Probenecid și Sulfinpirazona promovează eliminarea excesului de acid uric din organism, ele exercitând un efect inhibitor asupra transportorului anionic URAT-1. În adiție, rasburicaza, o formă modificată genetic a enzimei uricază, asigură conversia uratului monosodic insolubil în alantoină, derivat mai solubil care facilitează procesul de excreție la nivel renal. Acest efect previne hiperuricemia și împiedică dezvoltarea insuficienței renale. Rasburicaza a devenit opțiunea de elecție în cazul copiilor cu leucemie, limfoame sau alte tumori și care sunt tratați cu agenți chimioterapici. Administrarea compusului contracarează efectele tratamentului de bază și lizei celulare masive care rezultă în urma adminstrării sale. [10]

Terapia antihiperuricemică este recomandată pentru indivizii diagnosticați cu artrită gutoasă sau nefrolitiază. Indiferent de natura calculilor, ingestia de lichide ar trebui

să fie suficientă ca să genereze un volum zilnic de urină mai mare de doi litri. [10] Alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu sau acetazolamidă poate fi justificată cu scopul creșterii solubilității acidului uric, dar tratamentul specific al calculilor de acid uric necesită reducerea concentrației serice a acestuia cu alopurinol. Alopurinolul este util de asemenea în reducerea recurenței calculilor de oxalat de calciu la subiecții cu gută și la indivizii care nu au dezvoltat această afecțiune, dar prin intermediul metodelor paraclince s-a evidențiat hiperuricemie sau hiperuricacidurie. [10]

Citratul potasic ( 30 până la 80 mmol/zi oral în doze divizate) este o alternativă a terapiei cu alopurinol la pacienții cu calculi de acid uric sau cu calculi micști formați din acid uric și calciu. [10]

CAPITOLUL III

PROCESELE FIZIOPATOLOGICE INDUSE DE HIPERURICEMIE

3.1. Generalități

Bolile CV domină spectrul patologiei umane prin incidență, evolutie și consecințe clinice, iar dintre acestea boala coronariană ischemică, în raport cu modul de apariție, posibilitățile de evoluție (IMA și moartea subită), este pe primul loc.

Principala cauză a acestor manifestări patologice o reprezintă ateroscleroza. Aterogeneza, respectiv ateroscleroza, în toate etapele este întretinută de inflamație. [2]

Observată pentru prima dată în urmă cu peste un secol conceptul corelației dintre acidul uric seric și bolile CV este intens dezbătut în ultima perioadă și rămâne controversat. Până în prezent nu s-a ajuns la un consens, diferiți autori fiind de părere că uricemia ar fi factor de risc, factor de predicție sau chiar factor cauzal.

Interpretarea datelor este dificilă din cauza interrelațiilor puternice dintre acidul uric seric și toți factorii de risc CV, în special dacă se asociază și sindromul metabolic.

Studii epidemiologice importante au demonstrat asocierea acidului uric seric cu hipertensiunea arterială, boala cerebrovasculară, boala coronariană, preeclampsia și boala renală. [12]

Corelația dintre uricemie și bolile CV a fost observată începând de la valori aflate încă în limite normale (peste 5.2 mg/dl). Intervalul valorilor normale ale acidului s-a modificat notabil de la începutul secolului, astfel că dacă inițial s-au considerat normale valorile uricemiei sub 3,5 mg/dl, limita superioară a normalului a ajuns până la 6-6,5 mg/dl, cu o evoluție în paralel în ceea ce privește creșterea considerabilă a riscului CV, pentru ca în prezent să fie considerate patologice valorile de peste 6 mg/dl la femei și peste 7 mg/dl la bărbați. [12]

Tabelul 3.1. Corelații demostrate între nivelul crescut al AUS și diverse afecțiuni

Analizând datele numeroaselor studii epidemiologice prospective care au investigat asocierea nivelului uratului seric la diferite categorii de subiecți, cei mai mulți autori au ajuns la concluzia că în populația generală cu risc CV scăzut, dacă se elimină factorii de risc recunoscuți, AUS este cel mult un predictor slab al morbidității și mortalității CV. La hipertensivi și cu precădere la categoriile cu risc CV înalt și foarte înalt (la diabetici, în cazul antecedentelor de accident vascular, la cei cu boală coronariană dovedită angiografic sau la bolnavii cu insuficiență cardiacă), AUS s-a dovedit un important predictor independent de boală CV. [11]

Toate aceste observații epidemiologice nu pot dovedi o relație cauză-efect, existând diferențe semnificative între subiecții relativ sănătoși și cei cu risc CV crescut indicând posibilitatea ca nivelul crescut al uricemiei să aibă semnificații diferite în circumstanțe diferite. [11]

Numeroase studii epidemiologice și clinice au relevat faptul ca hiperuricemia constituie un factor de risc pentru bolile CV prin inducerea disfuncției endoteliale, proliferarea celulelor musculare netede de la nivelul vaselor de sânge, stimularea inflamației si aterosclerozei.[11]

Deși s-a evidențiat faptul că acidul uric în cantitate crescută e asociat bolilor CV, studiile prospective au subliniat posibilitatea existenței altor cofactori care pot influența aceasta: concentrații serice crescute ale trigliceridelor, colesterolului, hiperglicemie.[11]

O pătrime din pacienții hipertensivi asociau și hiperuricemie, iar în cazul celor cu hiperuricemii asimptomatice riscul dezvoltării hipertensiunii și deteriorării funcției renale este crescut.

Menționez studiile Monica și Gothenburg care atestă importanța acidului uric ca factor de risc independent în evolutia bolilor cardiace. Astfel cohorta Monica a implicat 1044 de pacienti de sex masculin și s-a încercat stabilirea riscului de infarct miocardic și mortalitate CV independent de indicele de masă corporală, nivelul seric al colesterolului, hipertensiune, tratamentul diuretic, consumul de alcool sau fumat. . [13]

Studiul prospectiv Gothenburg pe un lot de 1462 de femei cu vârstă cuprinsă între 38 și 60 de ani a demonstrat de asemenea relația dintre concentrația serică a acidului uric și mortalitatea prin boli CV pe o perioada de 12 ani, independent de IMC, concentrația serică a lipidelor, valorile tensiunii arteriale și fumat. Acidul uric a avut și rol predictor în cazul pacienților care se încadrează în grupul de risc înalt. [13]

În contrast cu aceste descoperiri au existat studii care sugerează că legatura dintre nivelul seric crescut al acidului uric si riscul CV nu persistă după corecția celorlalti cofactori. [13]

Concluzia ar fi că deși există dovezi copleșitoare cu privire la riscul CV crescut pe care îl asociază hiperuricemia unele studii prospective subliniază și prezența altor factori de risc infirmând statutul de factor independent. Pentru a aprecia această asociere este necesar să cunoaștem mecanismele prin care hiperuricemia afectează aparatul CV.

Deși dovezile privind asocierea dintre hiperuricemie și bolile CV sunt impresionante, societățile medicale internaționale nu consideră nivelul AUS drept factor de risc CV. Nu există dovezi care să susțină ferm necesitatea tratamentului hiperuricemiei asimptomatice la bolnavii cu risc CV scăzut. La bolnavii cu risc CV crescut hiperuricemia poate reflecta o afectare vasculară mai severă și reducerea nivelului acidului uric seric ar putea avea efecte favorabile pe termen lung.

3.2. Acidul uric-marker al ischemiei sublinice

Adenozina este sintetizată si eliberată de miocite și celulele endoteliale.În etapa următoare aceasta se leagă de receptorii specifici A 2 și rezultatul va fi relaxarea musculaturii netede vasculare și vasodilatație. [14]

Adenozina are un aport minim în ceea ce privește tonusul vascular normal deoarece antagoniștii competitivi ai acesteia se vor lega de receptorii specifici modificând vasomotricitatea în sens opus celei promovate de nucleozidă (VD→ vasoconstricție). [14]

În condiții de ischemie cardiacă și viscerală sinteza adenozinei crește cu scopul de a restaura fluxul sangvin normal. Implicarea acestui mecanism de feed-back presupune un dezechilibru între cererea și oferta de oxigen la nivelul circulației coronariene. [16]

În caz de hipoxie va crește prompt sursa de adenozină prin lipsa refosforilării AMP-ului și prin producerea hidrolizei adenozilhomocisteinei. Adenozina este generată și eliberată în cazul în care hidroliza moleculei de ATP este mai accentuată decât sinteza sa. Balanța degradării și sintezei ATP-ului este perturbată datorită AMP-ul incapabil să genereze substratul energetic, reprezentat de ATP. Se pare ca mecanismul biochimic menționat se soldează cu o vasodilatație marcată, la aceasta adăugându-se și o acțiune cronotrop și dromotrop negativă. [16]

Nucleozida are un timp de înjumătățire de 10 secunde și va fi degradată rapid la nivel endotelial prin intermediul enzimei XO. Acidul uric rezultat în urma acestui proces crește fluxul sangvin datorită ph-ului scăzut și potențialului membranar negativ. [15]

Studiile evidențiază faptul că activitatea XO și sinteza acidului uric sunt crescute în vivo în condiții de ischemie. Ocluzia tranzitorie a unei artere coronare umane generează creșterea concentrației acidului uric la nivelul circulației locale.[2]

În cazul pacienților la care s-a practicat exsangvinarea membrelor inferioare cu ajutorul turniqet-ului s-au constatat creșteri remarcabile ale xantinoxidazei pe durata reperfuziei și concentrații serice crescute ale AUS care au persistat două ore.[2]

S-a descoperit o legatură între nivelul crescut al uricemiei și fluxul sangvin maximal la nivelul membrelor inferioare în cazul pacienților cu insuficiență cardiacă.

Figura nr. 3.2. Mecanismul de acțiune al adenozinei în determinarea vasodilatației

3.3. Hiperuricemia și stressul oxidativ

Acidul uric seric posedă proprietăți antioxidante și contribuie în proporție de 60 % la neutralizarea radicalilor liberi. Sinteza sa este crescută în condiții de ischemie locală. Datorită acestei circumstanțe s-a presupus că acidul uric ar trebui să exercite un efect protector împotriva stressului oxidativ. Se vorbește astfel despre ,,paradoxul acidului uric” și rolul dual atribuit acestui compus, antioxidant și prooxidant deopotrivă. Deși studii experimentale dovedesc efectul antioxidant al uratului superior vitaminei C, nivelul crescut al AUS este asociat efectelor prooxidante, proinflamatorii precum: scăderea sintezei de oxid nitric la nivel vascular, activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, afectare microvasculară renală (arterioloscleroză) mediată în parte printr-un efect direct al acidului uric de stimulare a proliferării celulelor netede vasculare, modificarea răspunsului imun celular, activarea răspunsului imun proinflamator, stimularea oxidării lipoproteinelor cu densitate joasă și activarea și adeziunea plachetară. S-a demostrat că la voluntari sănătoși administrarea de acid uric crește capacitatea antioxidantă a serului și scade stressul oxidativ în timpul efortului la atleți. [2]

Produșii de oxidare apar în corpul uman ca o consecință fiziologică a proceselor metabolice aerobe, dar cantitatea formată poate fi exagerat de mare în condiții anormale. Dezechilibrul dintre nivelul produșilor de oxidare și capacitatea antioxidantă a organismului poartă numele de stress oxidativ.În acestă categorie sunt incluși anionul superoxid (-OO-), hidroxilul (-OH), peroxidul de hidrogen (H2O2), hidroxiperoxil ( HO2) , ozonul (O3) și oxigen singlet (‘∆g). Spectrul reprezentanților stressului oxidativ a fost extins și cuprinde RNS, o familie de molecule antimicrobiene derivate din oxidul nitric (NO), alcătuită din radicalul peroxinitrit (ONOO-) și S-nitrozotiolii.[17]

Un radical liber este definit drept o specie reactivă care are capacitatea de existență independentă și conține unul sau mai mulți electroni nepereche. Un electron nepereche este un electron ce ocupă singur un orbital atomic sau molecular. Existeța unuia sau mai multor electroni nepereche, conferă radicalilor liberi un grad variabil de reactivitate dependent de structura chimică.[19]

Radicalii oxizi exercită asupra organismului efecte benefice și nocive, reflectând astfel dualitatea acestor compuși. Efectele benefice sunt reprezentate de acțiunea bactericidă în cadrul fagocitozei, stimularea activității limfocitelor, controlul tonusului vascular, stimularea creșterii și proliferării celulelor, stimularea secreției de eritropoetină. [17]

Consecințele nocive reflectă deteriorarea structurilor celulare, transformarea malignă celulară, îmbătrânirea celulară. Compușii menționați au un efect de agresiune asupra tuturor biomoleculelor, ADN, proteine, glucide și lipide generând astfel grave alterări ale homeostaziei celulare și apoptoză în faza avansată. [18]

Eliberarea radicalilor liberi, inclusiv la nivelul celulelor miocardice și endoteliale, declanșează o serie de modificări celulare. În urma agresiunii celulare se generează acid arahidonic care va fi supus acțiunii enzimelor ciclooxigenază și lipooxigenază, sintetizând compuși specifici. Peroxizii rezultați din activarea enzimelor precedente vor iniția și apoi propaga peroxidarea lipidică și degradarea membranelor din vecinătatea focarului celular supus stressului oxidativ. Peroxizii transformați în peroxil sau alcoxil vor inactiva receptorii celulari aferenți hormonilor, citokinelor, enzimelor implicate în metabolismul celular, glucozo-6-fosfataza și glicerol-3-fosfat-acil transferaza. Prin oxidarea grupărilor –SH ale canalelor transmembranare bogate în metionină va fi modificată distribuția ionilor în cele două compartimente, intracelular și extracelular, iar eliberarea ionilor metalici Fe2+ și Cu2+ va favoriza conversia H2O2 la OH-, a peroxizilor lipidici la ROS și reacțiile de autooxidare. Alte acțiuni nocive ale peroxizilor vizează transformarea xantin-dehidrogenazei care operează în condiții fiziologice în XO la nivelul țesuturilor, cu producerea efectelor sistemice, creșterea nivelului hipoxantinei determinând întreruperea metabolismului energetic celular. [18]

Leziunile care se vor produce la nivel mitocondrial vor favoriza eliberarea unei cantități suplimentare de ROS. Intracelular creșterea Ca2+ va stimula nucleaza-Ca2+ dependentă și nitric-oxidsintetaza Ca2+/ calmodulin- dependente eliberând adițional NO, cu formarea ulterioară de ONOO¯.[18]

Celulele se pot apăra de atacul speciilor reactive prin numeroase mecanisme. Sistemul antioxidant are un rol major în atenuarea efectelor distructive ale ROS și RNS și este constituit din reprezentanți precum SOD, catalaza, glutationperoxidaza (GPx) și glutationreductaza (GSH). Alături de moleculele menționate există și un număr mic de substanțe cu greutate moleculară scăzută: acidul ascorbic (vitamina C), tocoferolul (vitamina E), acidul uric, bilirubina, glutationul. Dintre ele, glutationul este extrem de activ și important, fiind regenerat de glutation reductaza și NADPH. Când rețelele endogene de antioxidanți eșuează în restabilirea balanței redox celulare, nivelurile de glutation scad și apare stressul oxidativ. [17]

La specia umană, stressul oxidativ este implicat intr-o multitudine de afecțiuni: boala Parkinson, cataracta, degenerarea maculară, insuficiența cardiacă, Alzheimer, infarct miocardic. Pe de altă parte, stressul oxidativ pe termen scurt pare a fi important în prevenirea fenomenelor de senescență. Speciile reactive au deci acțiune ambivalentă, atât protectoare, cât și distructivă, problema centrală fiind menținerea echilibrului între procesele de producție și cele de neutralizare.[21]

O producție inferioară a ROS anulează rolul fiziologic al acestor compuși în controlul procesului de proliferare celulară. În mod similar, creșterea ROS poate fi detrimentală și conduce la moartea celulelor și accelerarea procesului de îmbătrânire celulară. Aceasta ar fi și explicația asocierii stressului oxidativ cu boli specifice vârstnicilor.

ROS odată sintetizate reprezintă o sursă care determină activarea unor căi de semnalizare intracelulară specifice și efectul final al reacțiilor redox inițiate poate fi dăunător sau favorabil.

Reacțiile speciilor reactive cu substraturile organice sunt complexe. Mitocondriile sunt atât surse, cât și ținte ale speciilor reactive, ADN-ul lor fiind cea mai sensibila țintă a ROS cu alterarea proprietăților materialului genetic și extinderea ateromatozei. Particulele LDL oxidate și statusul hiperglicemic pot favoriza producția de ROS în mitocondriile macrofagelor și ale celulelor endoteliale.[2]

Xantinoxidoreductaza este o flavoproteină care coține fier, sulf și molibden în structura sa și posedă două forme care acționează în condiții diferite. Xantin dehidrogenaza, forma care operează preponderent în condiții fiziologice, folosește drept acceptor de electroni forma oxidată a nicotinamid adenin dinucleotidei (NAD+) . În caz de ischemie, xantin dehidrogenaza este convertită în xantin oxidază, care folosește ca acceptor de electroni oxigenul molecular și produce, pe lângă acid uric, radicali liberi de oxigen. [2]

Figura nr. 3.3. Cele două forme ale xantinoxidoreductazei și condițiile specifice de acțiune

Este posibil ca această producție de radicali liberi, determinată de transformarea în condiții de ischemie a xantindehidrogenazei în XO, să fie de fapt responsabilă de leziunile vasculare atribuite excesului de AUS. XO este produsă în cantități crescute la nivelul celulor endoteliale ale capilarelor și sinusoidelor.[17]

După cum am menționat mai sus acțiunea XO se soldează și cu producerea -OO-, sursa principala de ROS.

În esență anionul superoxid poate inactiva NO grație sintezei ONOO−, având rol oxidant semnificativ. Acest proces va inhiba vasodilatația endoteliului și va limita efectul favorabil al NO asupra agregării plachetare și proliferării miocitelor netede vasculare. În adiție cristalele de urat monosodic determină eliberarea de ATP și ADP din plachete, compuși esențiali care favorizează agregarea plachetară .

Un alt efect nefavorabil îl constituie procesul oxidativ care are loc la nivelul ADN-ului și lipidelor. [17]

Promovarea oxidării particulelor LDL de colesterol constituie o etapă cheie in procesul de ateroscleroză. În mod normal producția excesivă de ROS este limitată de mecanisme antioxidante, inclusiv de acțiunea SOD.

În celulă mitocondria reprezintă cea mai importantă sursă endogenă de radicali liberi prin reacțiile care se desfășoară la nivelul lanțului respirator mitocondrial. Consecința reacției de reducere a oxigenului molecular de către citocromii respiratori celulari implică o contribuție de aproximatv 2% la generarea cantității totale de ioni -OO-,-OH și H2O2. Reacția de oxidoreducere este parte componentă a unui proces complex de respirație mitocondrială prin care O2 din aerul inspirat ajunge datorită circulației sanguine la țesuturi și în final, la nivelul mitocondriilor celulare. Rolul principal al acestui organit celular este sinteza de ATP prin transferul de electroni de la NADH ori FADH2 către oxigenul molecular. [17]

Peroxizomii sunt corpusculi citoplasmatici prezenți în mai multe tipuri de celule, în special în ficat, iar denumirea lor vine de la faptul că aceste organite celulare sunt o sursă importantă de producere a peroxidului. Aceștia conțin numeroase enzime care generează H2O2 incluzând oxidaza glicolat, D-amino acid oxidaza, urat oxidaza.[20]

Studii experimentale pe animale de laborator relevă faptul că producția ROS este crescută după un eveniment ischemic cerebral sau cardiac ceea ce va contribui la augumentarea leziunilor. Aceasta ipoteză a fost verificată în cazul unui accident vascular cerebral în teritoriul arterei cerebrale medii și s-a constatat că nivelul scăzut de SOD a fost asociat cu leziuni semnificativ mai reduse.[21]

Studii similare asupra ischemiei miocardice au sugerat ca stressul oxidativ crește rata dezvoltării unui infarct miocardic. Stressul oxidativ predispune și la apariția insuficienței cardiace ca o complicație tardivă secundară unui infarct miocardic.

O altă ipoteză sugera rolul antioxidant al AUS crescut ca răspuns fiziologic normal și protector caracteristic bolilor vasculare. În cazul unui studiu efectuat pe 800 de pacienți cu atac ischemic cerebral, AUS la admisie a fost mai ridicat în cazul celor cu evoluție clinică favorabilă.[21]

În timp ce aceste studii merită luate în considerare nu ar trebui interpretat excesiv rolul antioxidant al acidului uric în vitro sau în vivo. Concentrații locale crescute ale acidului uric depistate în cazul modelelor experimentale de ischemie cerebrală la animale de laborator pot reflecta doar nivelul stressului oxidativ și activitatea crescută a XO și nu trebuiesc interpretate neaparat drept un răspuns protector. Acest compus poate avea un rol antioxidant incontestabil dar generarea anionului superoxid cu care e asociat poate produce un efect detrimental mai semnificativ. Chiar și intrigantele descoperiri referitoare la efectul favorabil al administrării acidului uric în cazul animalelor de laborator supuse unui model experimental de ischemie cerebrală nu contestă faptul că strategiile de scădere a nivelului AUS și inhibiție a enzimei XO ar avea efecte favorabile în vivo. [21]

3.4. Hiperuricemia și disfuncția endotelială

Endoteliul normal reglează homeostazia vasculară prin șase funcții majore: modularea permeabilității vasculare; reglarea tonusului vasomotor; influențarea homeostaziei coagulării; reglarea inflamației și imunității; creșterii celulare și oxidarea LDL-colesterolului. Aceste funcții sunt coordonate prin intermediul numeroșilor mediatori. [22]

Disfuncția endotelială reprezintă scăderea sintezei de oxid nitric și constituirea unui dezechilibru între factorii care promovează relaxare și cei responsabili de contracția vasculară.Apare înaintea constituirii structurale a aterosclerozei și este un factor cardinal în progresia acesteia. Pe parcursul evoluției sale va determina creșterea rigidității arteriale, în special în vasele mari, cu consecințe directe asupra funcției cardiace.

Mediatorul principal care intervine în modularea vasomotricității este NO. Sinteza sa este asigurată de enzima NO-sintetază cu activarea ulterioară a guanilatciclazei și eliberare de GMP, care se va lega de receptorii specifici și va genera vasodilatația lumenului vascular. Întreg procedul desemnează vasodilatația ,,NO-dependentă”. Alte roluri atribuite NO sunt alterarea proprietăților fibrotice ale angiotensinei II și endotelinei

I prin down-regulation a receptorilor pentru aceste molecule, alături de acțiune antiinflamatorie prin inhibiția factorului de transcripție NF-IB și efect antitrombotic. [22]

În condiții de ischemie acțiunea enzimei XO se soldează cu generarea de ROS. Interacțiunea O2 – cu NO generează ONOO-, compus cu o capacitate mai redusă în ceea ce privește activarea guanilat-ciclazei. În această manieră biodisponibilitatea NO va fi redusă considerabil. [21]

Adițional efectului de diminuare a sintezei și eliberării de oxid nitric, alterarea funcției normale ale endoteliului vascular va cauza și scăderea inhibiției agregării plachetare, creșterea nivelurilor de endotelină, care determină vasoconstricție anormală, creșterea nivelurilor de ADMA, inhibitor competitiv endogen al sintezei oxidului nitric. [23]

Creșterea stressului oxidativ asociat factorilor de risc cardiovasculari determină apariția leziunilor vasculare și creșterea permeabilității celulelor endoteliale disfuncționale pentru particulele de LDL-colesterol, urmate de oxidarea acestora în intima arterială.

Stressul oxidativ, prin intermediul ROS amplifică fosforilarea tirozin kinazei care va favoriza adeziunea elementelor figurate în torentul sangvin de celululele endoteliale și alterarea funcției de barieră deținută de endoteliu în condiții fiziologice. O altă modalitate de acțiune este reprezentată de producția unor factori de transcripție precum factorul nuclear IB și AP 1 care vor participa la creșterea expersiei moleculelor de adeziune, VCAM 1 și ICAM 1, la nivel endotelial. Este bine cunoscut faptul că NF-IB își exercită efectul la nivelul celulelor musculare netede din media vaselor afectate de procesul aterosclerotic fiind inactivat de sistemul de apărare antioxidant și de substanțe antiinflamatoare. [23]

Deși nu există receptori la nivel endotelial care să permite penetrarea AUS în mediul intracelular, cercetările au relevat prezența unui transportor anionic la nivelul celulelor musculare netede din media vaselor de sânge. Astfel acidul uric ajunge în interiorul celulei și alterează reacțiile redox cu activarea protein kinazei (Erk1/2) specifice cu rol mitogen, sinteza consecutivă a NF-IB.Aceste elemente cheie vor promova sinteza de novo a ciclooxigenazei 2, PDGF, tromboxan și VSMC. [22]

Grație existenței supraexpresiei moleculelor de adeziune elementele figurate, monocitele sangvine și limfocitele T, vor penetra în spațiul subendotelial unde se vor maturiza și diferenția în macrofage tisulare activate.

Stimularea eliberării factorilor de creștere celulară și profibrotici alături de citokinele pro-inflamatorii, de macrofagele activate, limfocitele T, celulele musculare netede și celulele endoteliale constituie baza reacției inflamatorii locale. Celulele musculare netede migrează de la nivelul mediei vascuare la nivelul intimei sub acțiunea citokinelor chemotactice și vor constitui sursa viitoarelor celule spumoase. Ele sunt implicate de asemenea în sinteza unor componente ale matricii extracelulare și a colagenului, elemente ce vor forma învelișul extern fibros al leziunilor aterosclerotice. Prin apoptoza celulelor spumoase se va forma nucleul lipidic. Fenomenele enumerate determină remodelare arterială, cu creșterea grosimii intima-medie, urmată de diminuarea distensibilității arteriale, așa- numita rigidizare arterială precoce. [23]

Prin perpetuarea procesului de recrutare a celulelor pro-inflamatorii sub stimulul citokinelor reacția inflamatorie locală se cronicizează.

O caracteristică a lipidelor este formarea compușilor peroxidați LDL-ox după interacțiunea cu radicalii liberi. Compușii aceștia în continuare se vor descompune în numeroși produși, inclusiv malondialdehida. MAD constituie markerul peroxidării particulelor de LDL. [23]

LDL-ox vor fi captate de macrofage prin intermediul receptorilor LDL, proces soldat în final cu formarea celulelor spumoase. O altă sursă de producție pentru celulele spumoase o constituie celulele musculare netede din media vaselor sangvine. Spre deosebire de macrofage, celulele musculare netede posedă o expresie mai crescută a receptorilor LDL pe suprafața lor. Ambele categorii celulare au mecanisme frenatoare care previn încorporarea excesivă a colesterolului. Acumularea colesterolului este mai accentuată în zonele aterosclerotice. Se presupune că apo E cu afinitate crescută pentru LDL favorizează metamorfoza macrofagelor. LDL poate fi supus procesului de glicozilare oxidativă formând LDL-ul glicozilat. [23]

LDL-ul modificat, fie LDL oxidat sau glicozilat, poate fi depozitat la nivelul intimei vasculare în stare liberă, ancorat de proteoglicani, sau prin stocarea în celulele musculare netede sau macrofage, sursele viitoarelor celule spumoase. LDL-ul modificat depozitat la nivelul intimei inhibă producția de NO și stimulează sinteza de ET1, inhibă eliberarea de prostacicline cu favorizarea producției de tromboxani, augumentând vasoconstricția și aderarea/agregarea plachetară.

Figura nr 3.5. Efectul diverșilor stimuli pe endoteliul vascular

Dacă factorii ce induc disfuncția endotelială persistă, placa de aterom va evolua către stadiul de placă vulnerabilă, instabilă. Placa instabilă se complică prin eroziune sau ruptură, expunând la suprafața vasului factori protrombotici, precum colagenul subendotelial, factorul tisular sau factorul von Willebrand și determinând activarea și agregarea trombocitară, ca și acumularea de infiltrat inflamator. Această etapă joacă un rol esențial în apariția și evoluția evenimentelor cardiovasculare acute. Capișonul extern fibros subțire predispune la ruptura precoce a plăcii de aterom. Acest fenomen e mai accentuat în cazul plăcilor tinere. [21]

În același timp, date recente arată că la nivelul cordului, reducerea biodisponibilității NO se asociază cu creșterea presiunii de umplere ventriculare, apariția

remodelării ventriculare și, în final, a insuficienței cardiace.

3.5. Hiperuricemia și statusul proinflamator

Acțiunea ROS în exces se soldează cu leziunea și efecte nocive asupra membranelor celulare și nucleului. În plus aceste molecule favorizeză peroxidarea compușilor lipidici și acumularea crescută de colesterol la nivelul particulelor LDL.

În secțiunea anterioară am amintit faptul că acidul uric și anionul superoxid sunt cei doi compuși care rezultă simultan din activitatea enzimei XO asupra xantinei. Superoxidul promovează sinteza citokinelor pro-inflamatorii prin intermediul NF-IB. Acesta va determina supraexpresia moleculelor de adeziune la nivel endotelial. [25]

Familia moleculelor de adeziune poate fi divizată în trei categorii: selectine (L-selectină, E-selectină, P-selectină), integrine și imunoglobuline (VCAM, ICAM , PECAM-1). [26]

Aderarea monocitelor, trombocitelor și neutrofilelor la nivel endotelial duce la așa numita activare endotelială cu diverse consecințe: sinteză de citokine pro-inflamatorii de către macrofage activate, limfocite T, celule endoteliale, celule musculare netede; producție de receptori de suprafață, enzime, factori de creștere. Citokinele inflamatorii sunt reprezentate de interleukine, TNF, MCP-1, MCP-4, COX-2.

Inflamația este responsabilă de apoptoza celulară și de generarea acidului uric. Există astfel un feed-back negativ între uricemie și markerii inflamatori circulanți.

S-a descoperit faptul că medicația antiinflamatoare reduce nivelul uricemiei în mod semnificativ. Un astfel de exemplu e studiul în care administratrea medicamentului atorvastatin s-a soldat și cu diminuarea concentrației AUS la pacienții cu afecțiuni coronariene cronice și cu hiperlipidemie. [27]

Hiperuricemia a fost asociată cu diverse patologii precum insuficiența cardiacă cronică, diabetul zaharat tip 2, insuficiența renală cronică, cordul pulmonar cronic. [28]

Deși acidul uric nu este considerat un factor de risc individual, detectarea hiperuricemiei constituie un marker care semnalează riscul apariției manifestărilor clinice din bolile coronariene, insuficiența renală sau hipertensiune.

Argumente în favoarea includerii acidului uric în categoria factorilor de risc pentru bolile inflamatorii sunt trialurile care dovedesc faptul că tratamentele menite să reducă și nivelul AUS ( și implicit a anionului superoxid) au scăzut rata complicațiilor CV în cazul pacienților cu insuficiență cardiacă congestivă și cardiomiopatie dilatativă. [29]

CAPITOLUL IV

HIPERURICEMIA ȘI AFECȚIUNI CLINICE ASOCIATE

4.1. Hiperuricemia și hipertensiunea arterială

O provocare o constituie stabilirea statutului de factor de risc CV independent al AUS sau dependența de alți triggeri pentru inducerea diverselor afecțiuni cardiovasculare.

S-a crezut că hiperuricemia în cazul pacientilor cu afecțiuni CV ar fi o consecință a reducerii ratei de filtrare glomerulare, hiperinsulinemiei, vasocontricției renale sau utilizării diureticelor (cauză care concură în final la scăderea RFG care va reduce consecutiv excreția acidului uric).

Înainte de descoperirea medicamentelor care influențează nivelul seric al AUS majoritatea pacienților cu gută exprimau leziuni renale caracteristice la autopsie cauzatoare de insuficiență renală. Astfel arterioloscleroza renală, glomeruloscleroza și fibroza interstițială asociau depuneri de cristale de acid uric în zona medularei renale, leziuni simbolice pentru nefropatia gutoasă. Ipoteza conform căreia leziunile renale au fost declanșate de acumularea cristalelor de acid uric nu furnizează date satisfăcătoare. Distribuția obișnuită focală a cristalelor de acid uric în parenchimul renal nu explică natura difuză a afecțiunii descrise și s-a descoperit existența cristalelor de acid uric și în rinichiul normal în absența unui răspuns inflamator. În plus procesele de arterioloscleroză și glomeruloscleroză erau similare celor din hipertensiunea arterială. Aceste rezultate contradictorii au anulat ipoteza conform căreia AUS este implicat în dezvoltarea afecțiunilor cardiovasculare. [30]

Menționez în aceasta categorie studiul ,,The Framingham Heart Study” care contestă hiperuricemia ca fiind factor cauzal al bolilor CV și susținea că acesta nu constituie factor de risc independent. [30]

Dovezile clinice și experimentale recente evidențiază posibilitatea implicării hiperuricemiei în apariția hipertensiunii. Numeroase studii referitoare la relația dintre uricemie și HTA evidențiază posibilitatea valorilor tensionale crescute după 5 ani de la descoperirea unei concentrații crescute de acid uric în sânge, fără dovezi ale existenței unei dependențe de ceilalți factori de risc CV. Un singur studiu a infirmat condiția existenței unei hiperuricemii care să fi cauzat hipertensiune arterială. [31]

Hiperuricemia a fost asociată cu apariția hipertensiunii esențiale în rândul adolescenților. Un procent de 90 % din cazurile analizate au evidențiat valori ale AUS crescut (>5,5 mg/dl), în contrast cu valorile semnificativ scăzute depistate la pacienții cu hipertensiune secundară sau cu ,,sindromul de halat alb’’. Această concluzie sprijină ipoteza conform căreia hiperuricemia este cauza hipertensiunii și nu este o consecință a acesteia. [31]

Experimentele efectuate pe animale de laborator au relevat date importante referitoare la relația dintre hiperuricemie și HTA. A fost necesară inhibiția uricazei care asigură metabolizarea acidului uric la alantoină, compus cu o solubilitate mare și ușor de eliminat la nivel renal. Aceasta ultimă reacție este valabilă doar în cazul animalelor, enzima fiind inexistentă la nivelul ficatului uman. Condiția este esențială pentru a putea utiliza modelul experimental.

Studii populaționale anterioare au indus ipoteza asocierii valorilor AUS cu HTA. S-a încercat elucidarea, rezolvarea acestei ipoteze și astfel inducerea unei hiperuricemii moderate în cazul rozătoarelor tratate cu inhibitor al uricazei, respectiv acid oxonic, s-a soldat cu valori tensionale crescute. Rezultatul relevă faptul că hiperuricemia cronică va determina apariția HTA. Studiul s-a desfășurat pe o perioada de 8 săptămâni, întregul lot fiind supus unei diete hiposodate cu scopul evidențierii clare a influenței AUS. În cazul subgrupului căruia i s-a administrat acid oxonic valorile TA au fost în continuă creștere, în contrast cu grupul de bază care a urmat o dietă hiposodată și valorile TA au cunoscut o scădere chiar și cu 40 mmHg la finalul celei de-a 7 a săptamâni. Prima concluzie a fost că hiperuricemia cronică induce HTA. În adiție administrarea concomitentă de acid oxonic și Alopurinol în cazul rozătoarelor care aveau HTA a condus la scăderea valorilor tensionale comparabilă cu subgrupul care a urmat doar dieta hiposodată. [32]

În cazul rozătoarelor supuse doar unei diete hiposodate fără intervenții terapeutice suplimentare valorile tensionale s-au menținut normale inițial și apoi au manifestat o tendință de scădere, obiectivând instalarea hipotensiunii arteriale. Adăugarea acidului oxonic cu efect inhibitor asupra uricazei și inducerea consecutive a unei hiperuricemii au împedicat scăderea nivelului TA și au determinat creșterea valorilor acesteia. Nivelurile crescătoare TA s-au corelat cu valorile AUS și Alopurinolul sau agenții uricozurici au controlat această creștere. [32]

Mecanismul implicat în acest model a relevat vasoconstricția renală indusă de acidul uric pe baza anulării efectului vasodilatator mediat de NO și activarea SRAA. Sistemul hormonal, SRAA, joacă un rol central în menținerea presiunii de perfuzie renale, a RFG și a balanței sodiului mai ales în condițiile unei diete hiposodate.

Alte concluzii obținute prin studii similare relevă faptul că hiperuricemia induce proliferarea celulelor musculare netede din media vaselor de sânge prin factorii de creștere implicați în proces și diminuează sinteza celulelor endoteliale. Scăderea NO la nivelul maculei dense din glomerulii renali va diminua controlul pe care acest compus îl exercită asupra arteriolei aferente renale și feed-backul tubilor renali. Examinări ale expresiei NOS la nivelul maculei densa în cazul rozătoarelor cu hiperuricemie au evidențiat scăderea activității enzimei. Se aștepta ca aceste modificări să fie descoperite în arteriolele aferente și eferente renale dar situația a fost diferită. De asemenea blocarea formării angiotensinei II cu IECA, respectiv enalapril, și stimularea NOS cu L-arginină au ameliorat starea animalelor de laborator cu hiperuricemie relevând implicația clară a celor două mecanime enunțate în apariția HTA. [32]

Rozătoarele cu valori ale uricemiei crescute au prezentat modificări ale arteriolei aferente renale, fibroză interstițială și leziuni tubulare care au fost ameliorate de Alopurinol sau benziodaronă. Leziunile arteriolei aferente au fost asemnanătoare celor dezvoltate în cadrul procesului de nefroangiscleroză din HTA esențială, dar în cazul experimentului cauza principală a fost atribuită efectului de proliferare a celulelor musculare netede din media vasculară favorizat de hiperuricemie. [32]

Reamintesc astfel faptul că Goldblatt postula despre existența modificărilor microvasculare la nivelul arteriolelor renale (în special cea aferentă), verigă ce ar conduce în final la HTA esențială. [32]

Modelul experimental care imită această afecțiune arteriolară preglomerulară asociază ischemie tubulară, geneza speciilor reactive de oxigen, infiltrarea interstițiului cu limfocite și macrofage, și alterarea echilibrului dintre substanțele vasodilatatoare și vasoconstrictoare, în favoarea celor din urmă. Aceste schimbări vor media atât scăderea natriurezei ca o consecință a diminuării coeficientului de ultrafilrare cât și creșterea reabsorbției tubulare renale a sodiului conducând în final la HTA sodiu-dependentă.

Astfel s-a lansat ipoteza că HU ar induce o sensibilitate la sare, adică o creștere mai pronunțată a valorilor tensionale în urma administrării aceleași cantități de sodiu rozătoarelor din loturi cu hiperuricemie și celor cu AUS normal. Inițial HU cauzează valori tensionale crescute și așa numita HTA rezistentă la sare, datorită vasoconstricției renale și activării SRAA, iar intervenția terapeutică de diminuare a AUS va normaliza TA. Pe măsura evoluției și apariției proliferării celulelor musculare netede, HTA va deveni dependentă de sare, se visceralizează și nu va mai răspunde la tratament cu Alopurinol.În acest caz doar o dietă hiposodată alături de administrarea de Alopurinol ar corecta HTA. [33]

Mai recent, studii de fiziopatologie celulară au elucidat mecanismele celulare care provoacă efecte nefavorabile asupra peretelui vascular și structurilor glomerulare. Transportorul anionic URAT-1 responsabil de reabsorbția uratului la nivelul tubilor contorți proximali a suscitat interesul descoperirii unui astfel de transportor anionic la nivelul endoteliului care să explice modificările proinflamatorii și proliferarea celulelor musculare netede mediate de hiperuricemie. Grație existenței transportorului OAT acidul uric existent în ser sau filtrat la nivel renal va penetra membrana celulară și va ajunge în mediul intracelular al celulelor tubulare sau/și al celulelor endoteliului vascular.În această manieră AUS își va exercita efecte nocive asupra acestora. Este vorba despre efectul de tip proinflamator (creșterea MCP-1) și prooxidant, care poate fi anihilat de probenecid – inhibitor al URAT-1. [33]

Cercetările referitoare la diverși mediatori vasoactivi și analiza corelației dintre nivelul lor și variația concentrației AUS a depistat asocierea hiperuricemiei cu o producție crescută de endotelină-1 și angiotensină II la nivelul mezangiului renal. Proliferarea celulelor musculare netede legată de protein kinaza mitogenă (Erk1/2), activarea căii MAP kinazei cu sinteză de nova a PDGF și COX 2 sunt cauzate de existența transportorului OAT și de penetrarea AUS în celulă.Rezultatul acestor procese vizează expansiunea glomerulară și contractarea mezangiului generator de NO prin NOS. Studii viitoare promițătoare au drept țintă un nou compus care să inhibe transportorul URAT-1. Actualul mijloc terapeutic existent, probenecid posedă efecte adverse numeroase și severe care îi limitează utilizarea, iar noul compus ar trebui să rezolve aceste aspecte. În plus ar fi desirabilă introducerea sa în noile ghiduri de tratament al HTA. [34]

Prevalența valorilor medii ale AUS și hiperuricemia a fost ridicată în cazul subiecților hipertensivi. Dezbateri referitoare la rolul de factor de risc CV independent al AUS au fost numeroase dar în cele din urmă s-a acceptat că hiperuricemia este un excelent factor de predicție a dezvoltării bolilor CV mai ales în cazul subiecților hipertensivi. Numeroase studii epidemiologice reflectă rolul de factor independent CV al AUS.

Tabelul de mai jos include totalitatea studiilor efectuate în legătură cu riscul relativ atribuit hiperuricemiei în inducerea HTA pe diferite intervale de timp. Majoritatea au atestat un risc relativ semnificativ (mai mare de 2 ori la populația expusă). Un singur studiu a infirmat rolul predictiv al hiperuricemiei în apariția HTA, dar a reunit doar persoane care au dezvoltat HTA după vârsta de 60 de ani. [35]

Tabel nr. 4.1. Studii care atestă rolul predictiv al AUS în apariția HTA

De menționat ar fi faptul că în studiul Framingham fiecare creștere a uricemiei cu peste 1,3 mg/dl mai mult decât limita normală a parametrului a evidențiat o incidență puternică a HTA (raportul cotelor 1.17 adică 17). [34]

Ghidul de tratament al HTA aparținând societății de Gută și Tulburări ale metabolismului acizilor nucleici a menționat în anul 2002 depistarea precoce și managementul hiperuricemiei. Acest aport are efecte nete benefice asupra scăderii incidenței hipertensiunii și bolilor CV.

Hiperuricemia a fost o descoperire comună în cazul subiecților cu TA normal înaltă și microalbuminurie asociată.

Hiperuricemia per se induce creșterea valorilor tensionale, supraexpresia factorului VSMC responsabil de proliferarea celulelor musculare netede aferente vaselor de sânge, inhibiția proliferării celulelor endoteliale, cu o remodelare arterială în cele din urmă. [36]

Un trial dublu orb cu o fază placebo-controlată, care a implicat 30 de adolescenți hipertensivi cu hiperuricemie asociată, a demonstrat o scădere a HTA la pacienții tratați cu Alopurinol comparabilă cu cea obținută cu agenți antihipertensivi. Diminuarea sub pragul de 5 mg/dl a acidului uric a dus la normalizarea TA în 86 % (19 din totalul de 22 de pacienți) din cazuri, comparativ cu cele 3 % din cazuri în cazul fazei placebo a trialului (1 pacient din totalul de 30 de cazuri). [2]

4.2. Hiperuricemia și sindromul metabolic

4.2.1. Insulinorezistența și obezitatea

Insuliorezistența este constatată în cazul în care o cantitate normală de insulină produce un răspuns biologic suboptimal.

Insulina, hormonul principal produs de celulele beta ale pancerasului promovează preluarea glucozei existente în ser și introducerea sa în ceule pentru a fi utilizată în scopuri energetice, la nivelul țesuturilor insulinodependete: ficatul, mușchiul scheletic și țesutul adipos. Când celulele manifestă o sensibilitate scăzută la insulină, utilizarea glucozei pe calea amintită este compromisă și definește veriga importantă a insulinorezistenței. Ca urmare a acestei condiții va exista o hiperproducție compensatorie de insulină, cu accentuarea insulinorezistenței, scăderea sensibilității receptorilor specifici ai insulinei și în final epuizarea rezervelor pancreatice de insulină. Există așadar situații de insulinorezistență cu hiperinsulinemie asociată sau nivel normal al insulinei. Un alt rezultat asociat intoleranței la glucoză este hiperglicemia datorită scăderii preluării acesteia de către celulele insulinodependente.

Un factor principal în amorsarea acestui proces este obezitatea de tip central (malignă sau androidă) care va crește oferta de acizi grași liberi la nivelul adipocitelor (lipotoxicitate) și țesutului muscular scheletic înlocuind utilizarea glucozei ca substrat energetic cu cea a AGL. În continuare vor fi amorsate noi procese care vor contribui la statusul hiperglicemic și la insulinorezistență. [37]

Acizii grași liberi eliberați de către adipocite vor fi preluați la nivel hepatic și utilizați în sinteza TG, cu stocarea lor hepatică ulterioară. În plus lipsa insulinei în celule va favoriza lipoliza, o altă sursă de AGL în exces.

Țesutul adipos reprezintă un veritabil organ endocrin cu capacitate secretorie de citokine și recrutarea macrofagelor.Acestea vor elibera diverse adipokine precum leptina, rezistina, TNF alfa, visfatina, RBP4, IL-6,PAI 1. Scăderea adiponectinei este un alt element care atrage după sine scăderea afinității receptorilor specifici pentru insulină. [37]

Insulinorezistența are impact și asupra metabolismului lipidic, caracteristică fiind creșterea TG și scăderea HDL.

Există varii ipoteze care semnalizează posibilul mecanism de acțiune incriminat în asocierea hiperuricemiei cu insulinorezistența. Primul mecanism citat relevă faptul că insulina necesită în parte prezența NO pentru a favoriza preluarea glucozei la nivelul celulelor musculare scheletice. NO este responsabil de vasodilatația necesară pentru realizarea acestui transport intracelular al glucozei corespunzător țesutului muscular scheletic.

În capitolele anterioare am demonstrat rolul hiperuricemiei în apariția disfuncției endoteliale, iar tratamentul cu Alopurinol în cazul pacienților cu hiperuricemie și care întrunesc criteriile de diagnostic al sindromului metabolic a determinat scăderea AUS și îmbunătațirea funcției de sinteză a NO caracteristică endoteliului vascular.

Al doilea mecanism este legat de inflamația și sinteză de adipokine la nivelul țesutului adipos, proces amorsat de hiperuricemie. S-a descoperit existența enzimei XO și la nivelul adipocitelor, verigă care ar explica formarea ROS și stressul oxidativ declanșat la nivel celular. [37]

S-a reliefat faptul că inhibiția sintezei acidului uric ar juca un rol bine stabilit în diminuarea apariției sindromului metabolic și steatozei hepatice, ideație care a impus noi direcții de cercetare cu scopul stabilirii tuturor fenomenelor implicate în acest proces.

Modelul utilizat pe rozătoare implică administrarea fructozei. Aceasta este tranformată în fructozo-1-fosfat prin acțiunea enzimei fructokinază ( denumită și KHK-chetokinază). Această reacție are sediu la nivel hepatic și nu cunoaște mecanism frenator. Donatorul de grupare fosfat este ATP-ul astfel încât nivelul intracelular de fosfat scade, determinând același lucru și în cazul substratului energetic. În continuare AMP-dezaminaza va transforma AMP-ul restant în inozină și în acid uric în cele din urmă. [38]

S-a lansat ipoteza că fructoza ar stimula producția de acid uric și din precursori ai aminoacizilor, respectiv glicină prin reacții specifice, augumentând nivelul uratului seric la nivelul celulelor hepatice, cu eliberarea sa ulterioară în circulație. [38]

Activarea și supraproducția AMP-dezaminazei în hepatocite ar avea ca rezultat și scădere beta-oxidării acizilor grași cu acumularea excesivă a acestora intrahepatic. În adiție acidul uric stimulează lipogeneza trigliceridelor depozitate în ficat cu eliberarea consecutivă de AGL. Această reacție este mediată de acidul uric preluat la nivel intracelular și asocierea sa cu apariția stressului oxidativ în mitocondrii.

Figura nr. 4.2. Mecanismele prin care aportul excesiv de fructoza determină HU

În mediul extracelular AUS are efect puternic antioxidant dar odată ajuns în mediul intracelular prin transportorii anorganici specifici amorsează stressul oxidativ. Acest proces a fost observat în cazul celulelor musculare netede din vase, adipocitelor, celulelor endoteliale, heptocite, celule tubulare renale și celule insulare pancreatice. [38]

Inducția stressului oxidativ în mitocondrii modifică reacțiile din ciclul Krebs și promovează acumularea citratului și transportul său la nivel citoplasmatic unde activează ATP citratliaza, acetilCoAcarboxilaza și acid gras sintetaza.

Acidul uric este preluat de către adipocite prin intermediul transportorului anionic și induce stress oxidativ prin activarea NADPH oxidazei. Acțiunea asupra particulelor LDL se soldează cu oxidarea lor, iar adițional vor fi eliberați mediatori ai inflamației precum MCP-1. Reducția AUS cu Alopurinol diminuă producția acestora. [39]

Administrarea cronică de fructoză are drept rezultat apariția insulinorezistenței și a diabetului zaharat de tip 2. [39]

S-a constatat că hiperuricemia precede instalarea hiperinsulinismului, a obezității și diabetului zaharat.

Obezitatea reprezintă o componentă fundamentală a sindromului metabolic. Corelația dintre hiperuricemie și creșterea IMC-ului peste 30 kg/m2 a fost cunoscută de sute de ani. [37]

Explicația științifică a acestei asocieri vizează faptul că obezitatea afectează metabolismul acidului uric și excreția renală a acestuia. Astfel va fi diminuată sinteza proteică pe seama uratului, iar consecința acestei perturbări va fi decelarea unor valori crescute ale compusului în serul pacienților.

Insulina este o substanță care are rol anti-natriuretic și crește reabsorbția sodiului la nivelul tuturor celulelor tubulare renale. Noile studii certifică existența receptorului insulinei la nivelul celulelor tubulare renale a cărui funcționre rămâne optimă și în condițiile insulinorezistenței. Astfel hiperinsulinemia promovează reabsorbția sodiului. Excreția uratului din orgarnism este sensibil dependentă de excreția renală a sodiului. Întrucât insulina favorizează reabsorbția sodiului, excreția uratului din organism diminuă cu hiperuricemie consecutivă. În plus insulina stimulează direct în condiții fiziologice transportorul renal URAT-1 responsabil de reabsorbția acidului uric. [40]

Observăm astfel o relație de interdependență între obezitate și hiperuricemie, cele două variabile influențându-se reciproc. Totuși studiile clinice demonstrează că AUS crescut precede obezitatea.

O nouă ipoteză atestă rolul leptinei în patogeneza IR, sindromului metabolic și hiperuricemiei. Hormonul secretat de adipocite acționează la nivelul centrilor foamei și sațietății din hipotalamus reglând aportul caloric și cheltuiala energetică. Persoanele obeze posedă rezistența la leptină ce va antrena IR chiar și în cazul subiecților nondiabetici. Varii studii clinice evidențiază rolul potențial al dereglării secreției de leptină și legătura cu nivelurile insulinemiei, AUS, trigliceridele și creșterea IMC-ului. Se consideră ca leptina conferă elementul lipsă din tabloul asocierii acidului uric crescut și obezitatea. [40]

Studii care merită menționate sunt CARDIA care relevă faptul că IMC-ul este cel mai puternic factor pozitiv care se asociază cu niveluri crescute ale AUS dintre toate componentele sindromului metabolic. [6]

Alt studiu prospectiv compus din 433 de subiecți de sex masculin tineri, normoponderali, normotensivi au fost studiați timp de 5 ani si au fost consemnate anual TA, IMC, AUS și alți parametrii. Rezultatul a demonstrat rolul predictiv atribuit AUS în creșterea IMC-ului și a valorilor tensionale. [2]

4.2.2. Componentele sindromului metabolic

Sindromul metabolic reprezintă o constelație de factori de risc cardiovasculari având ca trăsătură principală insulinorezistența.

Cunoscut sub denumirile anterioare de ,,sindrom X metabolic’’ sau ,,sindromul IR’’, sindromul metabolic și include o serie de trăsaturi precum creșterea VLDL, hiperglicemie, creșterea TG, hiperuricemie, HTA, scăderea HDL, obezitate centrală. [37]

Această asociere de factori care constituie componentele sindromului metabolic predispune la dezvoltarea DZ tip 2 și bolilor CV. Studiile au demonstrat o predilecție mai crescută pentru DZ tip 2.

Există dezbateri recente propuse de către NCEP și IDF referitoare la includerea hiperuricemiei în lista constituienților sindromului metabolic.

Mecanismul prin care hiperuricemia predispune la apariția factorilor sindromului metabolic vizează apariția insulinorezistenței. Alte ipoteze care contribuie la dezvoltarea IR sunt amintitite în secțiunile anterioare și atestă scăderea biodisponibilității NO și inducerea modificărilor inflamatorii și a stresului oxidativ în adipocite. [42]

Studiile clinice și epidemiologice relevă o conexiune puternică între hiperuricemie și apariția sindromului metabolic. În cel de-al Treilea Studiu Național al Sănătății și Nutriției prevalența sindromului metabolic a fost apreciată în cazurile selecționate care au reunit subiecți cu IMC normal și diferite niveluri serice ale acidului uric. Prevalența SM a fost 18,9% în cazul subiecților cu SUA sub 6 mg/dl, în timp ce pacienții cu valori SUA peste 10 mg/dl sau chiar superioare acesteia au dezvoltat SM în proporție de 70,9%.[43]

Criteriile actuale de diagnostic ale SM sunt următoarele: [41]

Tabel nr 4.2.1. Componentele sindromului metabolic

Au existat în total 22 de studii a căror concluzii s-au identificat cu faptul că valori crescute ale AUS au atras o incidența similară a SM. [44]

Anomalii induse de SM sunt reprezentate mai jos: [44]

Tabel nr. 4.2.2. Efectele induse de SM

Afecțiunile clinice care rezultă din anomaliile menționate mai sus sunt amintite în următorul tabel: [42]

Tabel nr 4.2.3. Condiții clinice care pot fi asociate SM

4.3. Hiperuricemia și diabetul zaharat de tip 2

Diabetul zaharat de tip 2 reprezintă o afecțiune metabolică care implică etiologii variate având drept trăsătură comună hiperglicemia cronică și modificări ale metabolismelor lipdic și proteic. Cauza apariției acestor defecte este fie deficit al insulinosecreției, fie deficit al acțiunii biologice normale al insulinei, iar uneori cele două mecanisme se întrepătrund. [37]

Potrivit organizației ADA diagnosticul de DZ se bazează pe : tabloul clinic caracteristic incluzând poliurie, polidipsie, polifagie și scădere în greutate alături de determinarea unei glicemii plasmatice 200 mg/dl; sau două determinări ale glicemiei bazele care evidențiază valori peste 126 mg/dl; sau valori glicemice peste 200 mg/dl la 2 ore după adiministrarea a 75 g glucoza (TTGO). [45]

DZ tip 2 reunește atât acțiunea defectuoasă a insulinei la nivelul receptorilor specifici cât și epuizarea resurselor pancreatice de insulină.

Efectele care apar pe termen lung în cazul pacienților diabetici se datorează expunerii tuturor țesuturilor hiperglicemiei cronice și includ apariția complicațiilor microvasculare : retinopatia diabetică, cu evoluție progresivă spre dezlipire de retină și glaucom nevascular acut; boala cronică de rinichi cu determinarea apariției microalbuminuriei, cel mai sensbil marker al bolii renale cronice și disfuncției endoteliale, macroalbuminuriei și insuficienței renale cronice în stadiile finale; neuropatia diabetică cauză a piciorului diabetic.În adiție pacienții cu DZ tip 2 prezintă un risc crescut în apariția complicațiilor macrovasculare precum BCI, ACOMI și boală cerebrovasculară. [37]

Hiperuricemia reprezintă un factor de risc pentru DZ tip 2. Un larg studiu epidemiologic care a inclus bărbați japonezi a demonstrat că nivelurile serice crescute ale AUS a crescut riscul apariției DZ tip 2. Deși obezitatea a fost recunoscută drept o verigă esențială în apariția DZ tip 2 unele studii au relevat apariția acestei patologii fără existența obezității în antecedente. Aceste rezultate atestă faptul că există alți factor de risc independenți care induc apariția DZ tip 2, exceptând clasicul element incriminat obezitatea.

Există o serie de studii care subliniază asocieri strânse între hiperuricemie, gută și patologia diabetică. Un studiu prospectiv recent desfășurat pe o perioadă de 10 ani evidențiază rolul de factor de risc independent al hiperuricemiei în prezicerea dezvoltării DZ tip 2. Alte cohorte au demonstrat o regresie lineară semnificativă între reducerea progresivă a nivelului AUS la pacienți cu valori crescute și incidenta DZ tip 2. [46]

Pacienții diabetci care prezintă și hiperuricemie au tendința de a dezvolta complicații ale bolii menționate, în special boală cronică renală. Deși este cunoscut rolul hiperuricemiei în alterarea funcției renale normale studii epidemiologice relevă rolul de factor independent al acidului uric crescut în progresia leziunilor renale care apar în evoluția DZ tip 2.

Explicațiile acestei asocieri sunt în parte cele amintite în secțiunile anterioare și se referă la instalarea insulinorezistenței.

Pe lângă evenimentele evocate aș include efectele IR asupra pancreasului. S-a demonstrat existența transportorului anionic responsabil de internalizarea acidului uric și

anularea efectului său antioxidant, odată ajuns în mediul intracelular. Stressul oxidativ declanșat pe acestă cale va amorsa celelalte efecte nocive amintite anterior. [47]

În adiție consumul cronic de fructoză și sucroză va induce IR și DZ tip 2. Administrarea substanțelor în cazul studiilor efectuate pe animale de experiență au reliefat leziuni histologice precum hialinoză și infiltrare cu macrofage a celulelor insulare pancreatice, similare leziunilor caracteristice DZ tip 2. Studiile nu au descoperit existența receptorului GLUT 5 la nivelul celulelor responsabil de preluarea fructozei în mediul intracelular dar s-a constatat creșterea activității transportorului anionic al acidului uric. Astfel fructoza își va exercita efectul indirect, fiind supusă unui lanț de reacții care vor avea drept rezultat final generarea acidului uric.[46]

Cultivarea celulelor insulare pancreatice în laborator și supunerea lor în continuare la acțiunea acidului uric s-a soldat cu apariția stressului oxidativ și creșterii sintezei de MCP-1. Stressul oxidativ va genera disfuncția acestor celule, cu epuizarea progresivă a rezervelor de insulină și apariția DZ tip 2.[46]

S-a constatat de asemenea că receptorii hepatic responsabili de metabolizarea hepatică a fructozei și amplificarea nivelului AUS circulant își pierd mecanimul de ,,down regulation’’ specific în momentul expunerii la cantități semnificativ crescute de fructoză, în consecință metabolizarea acestui produs nu va fi stopată.[47]

4.4. Hiperuricemia și boala coronariană ischemică

Boala coronariană ischemică reflectă insuficiența fluxului sangvin coronarian, consecință a existenței plăcii de aterom la acest nivel (90 % din cazuri) sau a existenței unui spasm coronarian (10 % din cazuri). [48]

Categoriile clinice clasice/convenționale care caracterizează această entitate sunt:

Angina pectorala stabilă (de efort)

Sindromul coronarian acut:

Angina instabilă

Infarctul miocardic acut

Ischemia silențioasă

Moartea subită de origine cardiacă

4.4.1. Epidemiologie

Date recente reflectă faptul că BCI ocupă primul loc în termeni de mortalitate în cazul țarilor dezvoltate sau în curs de dezvoltare. În cazul deceselor prin boli CV, BCI a fost incriminată în procent de 60 %.[48]

S-a constatat o incidență în continuă crestere în ultimii 10 ani a incidenței BCI.

4.4.2. Concept general și studii certificatoare

După cum am specificat în secțiunile anterioare chiar dacă dezbaterile controversate pe seama statutului de factor de risc CV independent al acidului uric sunt numeroase, nu poate fi contestată capacitatea duală a acestui produs, prooxidantă și antioxidantă.

La apariția procesului aterosclerotic incriminat în proporție de 90 % în etiopatogeneza BCI contribuie stress-ul oxidativ. Un promotor principal al acestuia, acidul uric induce aceste fenomene prin multiple mecanisme: fie că este vorba despre acțiunea enzimei xantinoxidoreductaza care posedă două izoforme, felul în care acționează în condiții de ischemie și formează anionul superoxid, fie că ne referim la situațiile în care transportorul anionic al acidului uric existent la nivelul diverselor celule promovează intrarea compusului în compartimentul intracelular și interacțiunea cu NADPH oxidaza care va amplifica formarea ROS și va influența demersul uzual al ciclului Krebs mitocondrial. [2]

Pivotul procesului de ateroscleroză specifică vaselor epicardice este reprezentat de disfuncția endotelială.

Efectul procesului de stress oxidativ va avea repercursiuni și asupra lipidelor, determinând apariția moleculelor de LDL oxidate, înalt aterogene. În adiție scăderea HDL-ului va accentua evoluția întregului proces fiind un factor de prognostic negativ.

Obiectivând statutul de proces inflamator cronic atribuit aterosclerozei s-a depistat rolul proinflamator exercitat de acidul uric seric crescut prin intermediul factorului de transcripție NF-IB. [25]

Toate mecanimele amintite mai sus sunt prezentate pe larg în secțiunea ,,Acidul uric și procesul de ateroscleroză’’.

Pe lângă rolul cazual evidențiat în procesele de ateroscleroză și hipertensiune arterială, AUS a adus informații importante referitoare la severitatea BCI și predicția mortalității în cazul pacienților cu cardiopatie ischemică severă după excluderea și tratarea celorlalți factori de risc cunoscuți.

AUS a primit recent semnificația unui marker al ischemiei localizate și ar putea fi considerat chiar și unul din markerii disfuncției endoteliale, cu largi aplicații în patogeneza aterosclerozei, HTA și insulinorezistenței. [2]

Merită să menționez studiile primordiale care au avut acest aport deosebit în demonstrarea conexiunii dintre BCI și hiperuricemie.

În primul rând studiul NHANES 1 atribuie acidului uric rolul de factor de risc CV independent și menționează o conexiune puternică cu cardiopatia ischemică și mortalitatea survenită prin această patologie. [49]

Alte studii renumite au adus elemente în favoarea statutului independent al SUA în evoluția afecțiunilor cardiovasculare. Acestea au conturat ideea conform căreia excluderea tuturor factorilor de risc cardiovasculari cunoscuți se soldează cu existența unui risc rezidual, acidul uric și alte verigi fiind incriminate în acest sens. Comparații între loturi cu AUS normal si hiperuricemie, fără alți predictori în materie de mortalitate CV, au subliniat puternica asociere între uricemie și riscul apariției IM, și decesul prin condiția menționată în cazul primului studiu. A doua cohortă a studiat mortalitatea generală cauzată de hiperuricemie pe o perioadă de 12 ani. Pacienții cu risc CV foarte înalt asociat în prognosticul cărora a fost inclus și acidul uric au avut o evoluție mai bună. [50]

Două studii au susținut că acest factor nu ar avea un statut independent și clasicile verigi sunt singurele elemente care ar trebui luate în considerare în evaluarea pacientului cu patologie CV. [50]

Un alt studiu semnificativ din acest punct de vedere a analizat 280 de pacienți diagnosticați la internare cu BCI și diagnosticul a fost suținut pe baza unei angiografii efectuate odată cu internarea. A fost utilizat scorul Gensini pentru aprecierea gradului de stenoză coronariană epicardică. Astfel dacă stenoza varia între 1 și 25 % scorul însuma un punct, între 26 și 50% erau atribuite 2 puncte, între 51 și 75 % se acordau 4 puncte, între 76 și 90 % se acordau 8 puncte, iar stenoza cuprinsă între 90 și 99 % echivala cu 16 puncte. Scorul diferă în funcție de artera coronariană în cauză și de importanța teritoriului irigat. Analiza riscului de apariție a BCI a inclus factori consacrați ai bolii precum vârstă, sexul, fumatul, hipertensiune, dislipidemeie, istoric familial de BCI prematură și bineînțeles, elementul nou, hiperuricemia. Concluziile studiului au obiectivat următoarele aspecte: nivelul AUS a fost semnificativ mai crescut în cazul pacienților cu BCI, nivelul seric al AUS prezice severitatea stenozei coronariene prezente în BCI. [51]

Aceste rezultate promițătoare au concluzionat utilitatea adăugării depistării acidului uric seric în cazul pacienților cu BCI, având beneficii majore în prognosticul acestei patologii și oferind date care ajută la conturarea riscului CV global.

Nivelurile serice crescute ale AUS s-au corelat pozitiv cu severitatea BCI și a stenozei coronariene.

Asocierea AUS cu BCI a fost persistentă chiar și după eliminarea primilor 10 ani de evaluare dintr-un studiu cunoscut. De asemenea a fost independentă de consumul diureticelor, de administrarea antihipertensivelor, de TAD și IMC. [52]

O creștere a AUS cu 1 mg/dl a fost asociată cu o rată de deces de 26 %, comparabilă în magnitudine cu cea de 20-25% corespunzătoare IM asociat cu creșteri ale valorilor TA cu 10-12 mmHg. [52]

De asemenea subiecții din lotul cu hiperuricemie și cu BCI confirmată prin angiografie au manifestat o probabilitate de deces de 5 ori mai crescută comparativ cu pacienții cu AUS în limite normale. [52]

4.4.3. Hiperuricemia și infarctul miocardic acut

Ateroscleroza proces care poate conduce la apariția evenimentelor coronariene majore precum IMA reprezintă cea mai comună si severă manifestare clincă a complicațiilor ce survin în patologia CV. Cauza principală observată în acest proces este ruptura plăcii de aterom și fenomenul de tromboză acută generat de expunerea subendoteliului care e înalt trombogen. Ocluzia acută a vasului de sânge reduce dramatic fluxul coronarian, cu consecințe nefaste asupra miocitelor.

Cea mai susceptibilă în declanșarea acestui fenomen este placa de aterom tânără care posedă un capișon fibros extern subțire, sensibil la acțiunea exercitată de forțele de frecare.

Cu toate că există îmbunătățiri în profilaxia și tratamentului IMA, această patologie rămâne o potențială cauză amenințătoare de viață.

Factorii de risc standard pentru IMA precum fumatul, HTA netratată, dislipidemie netratată, sedentarism și DZ rămân principalele mijloace de intervenție în controlul acestei patologii.

Asocierea dintre SUA și IMA a fost cunoscută de 60 de ani. A fost demonstrată de asemenea că hiperuricemia atrage o incidență crescută a mortalității și morbidității prin boli CV.

S-a atestat faptul că AUS crescut a influențat apariția IMA nu numai în cazul subiecților hipertensivi, ci și în cazul celor cu valori tensionale normale. [53]

Primul studiu prospectiv efectuat în Austria a confirmat relația dintre valorile serice crescute ale AUS și apariția IMA. [53]

Recent a fost lansată ipoteza conform careia acidul uric crescut induce apariția insuficienței cardiace la subiecții cu IM în antecedente, dar această asociere a scăzut după managementul factorilor de risc clasici. [53]

În adiție pacienților care au suferit o angioplastie percutană în scopul restabilirii fluxului sangvin abolit în urma unui IMA, hiperuricemia a constituit factorul de prognostic independent care a prezis mortalitatea pe termen scurt. [53]

Inițial se suținea faptul că nivelurile crescute ale SUA ar constitui un mecanism de apărare împotriva aterosclerozei, efect generat de proprietățile antioxidante ale substanței. Ulterior cercetările au relevat paradoxul acestui compus care poate deveni prooxidant.

Pentru o acuratețe crescută în diagnosticul precoce al IMA s-a încercat identificarea unor markeri biologici care sa depisteze această patologie. Câteva astfel de exemple sunt proteina C-reactivă, creatin-kinaza. Idealul îl constituie găsirea unor markeri simpli, fideli, și necostistitori, în special în cazul țărilor în curs de dezvoltare unde terapia fibrinolitică rămâne opțiunea de primă intenție, din cauza faptului că metodele simple și rapide de diagnostic sunt greu accesibile. [54]

4.5. Hiperuricemia și insuficiența cardiacă

4.5.1. Diagnostic

Insuficiența cardiacă reprezintă un sindrom clinic complex care implică o anomalie în structura cardiacă sau o disfuncție care vor avea drept rezultat o ofertă mai scăzută de oxigen, necorespunzătoare cerințelor țesuturilor periferice, în ciuda unor presiuni de umplere ventriculare normale (sau cu prețul unei presiuni de umplere crescute). [55]

Se disting forme de insuficiență cardiacă sistolică, diastolică, stângă, dreaptă, globală, acută și cronică.Tabelul de mai jos reflectă caracteristicile fiecărei entități. [56]

Tabel nr. 4.5.1. Clasificarea insuficienței cardiace[56]

Fracția de ejecție reprezintă volumul cursei (rezultă din volumul telediastolic minus volumul telesistolic) împărțit la volumul telediastolic. Funcția principală a ventriculilor constă în expulzia coloanei de sânge vehiculate prin cavitățiile cordului în circulația generală. În condițiile unei capacități de contracție reduse va scădea și volumul de sânge ejectat de ventricului. Pentru a contracara acest eveniment va crește volumul telediastolic, astfel cordul va ejecta o cantitate mică necesară țesuturilor periferice grație capacității de dilatație a ventriculilor. [55]

Cu cât este mai severă disfuncția sistolică FE va fi mai redusă și volumele telediastolic și telesistolic vor crește. FE reprezintă un parametru semnificativ atât pentru aprecierea prognosticului insuficienței cardiace (↓ parametrului implica și reducerea ratei de supraviețuire a acestor pacienți) și pentru selectarea candidaților în studiile clinice.

Tabel nr. 4.5.2. Caracteristicile IC în funcție de modificarile FE

Simptomele și semnele tipice ale IC sunt redate în tabelul de mai jos.Unele sunt caracteristice IC stângi și reflectă staza pulmonară: dispneea, ortopneea, dispneea paroxistică nocturnă, toleranța scăzută la efort.Altele precum edemele, PVC crescută, reflux hepatojugular reprezintă emblemele IC drepte care este caracterizată prin stază sistemică. [55]

Tabel nr. 4.5.3. Semne și simptome în IC [55]

Sindromul IC este gradat conform New York Heart Association (NYHA) în clase funcționale. Pacienții încadrați în clasa NYHA I nu manifestă simptome atribuite bolii cardiace, cei din clasele NYHA II, III sau IV prezintă simptome ușoare, moderate,

respectiv severe. Severitatea simptomelor se corelează slab cu funcția ventriculară și deși există o relație clară între simptome și supraviețuire, pacienții cu simptome ușoare pot prezenta un risc de spitalizare și de deces relativ înalt. [55]

Simptomatologia se poate modifica rapid, de exemplu, un pacient stabil, cu simptome ușoare poate prezenta brusc dispnee de repaus cu debutul unei aritmii, iar un pacient decompensat acut, cu edem pulmonar și simptomatologie clasa NYHA IV, se poate stabiliza rapid prin administrarea unui diuretic. [55]

Tabel nr. 4.5.4 Clasificarea NYHA[56]

4.5.2. Rolul xantinoxidazei în insuficiența cardiacă

Nivelurile crescute ale SUA reprezintă un factor decisiv în mortalitate prin IC și reflectă necesitatea efectuării unui transplant cardiac. Această premisă a suscitat interesul privind noile cercetări din această direcție. Informațiile importante furnizate de nivelul SUA au fost independente de funcția renală alterată, nivelurile de sodiu, ureea serică sau utilizarea diureticelor tiazidice. De asemenea SUA poate fi utilizat drept un indicator al evoluției insuficienței cardiace singur sau raportat la celelalte constante sugestive ale acestei patologii: fracția de ejecție și consumul maxim de oxigen. [58]

Adițional SUA este echivalentul activității enzimei XO și contribuie la mecanismele fiziopatologice ce vor avea în final drept rezultat apariția IC.

Studii clinice recente reflectă faptul că diminuarea nivelurilor SUA prin inhibiția XO ameliorează disfuncția endotelială, funcționarea miocardului și crește FE. S-a analizat rolul de marker independent al acidului uric în evoluția nefavorabilă a IC, mecanismul fiziopatologic prin care XO se asociază în timp cu apariția IC și dacă există vreun efect benefic în inhibiția terapeutică a XO și insuficiența cardiacă subiacentă. [58]

În IC oferta de oxigen la nivelul țesuturilor periferice scade și ischemia generată va culmina cu eliberarea adenozinei și producerea consecutivă de acid uric. Se mai constată și o diminuare a excreției renale normale în astfel de condiții și generarea unei cantități crescute de acid lactic, factor care promovează reabsorbția uratului. [58]

Pentru fiecare unitate de acid uric eliberată prin activitatea XO va rezulta și formare de anion superoxid, cu dezvoltarea stress-ului oxidativ, element crucial în apariția insuficienței cardiace. În continuare va avea loc o scădere a biodisponibilității NO și celelalte elemente menționate în secțiunile anterioare.

Activitatea XO participă la realizarea unei disfuncții mecanoenergetice și endoteliale prin formare de peroxinitrit. Decuplajul mecanoenergetic reprezintă procesul prin care necesarul energetic al cordului rămâne același sau crește în condițiile în care randamentul și funcția contractilă scad. Acest mecanism începe să fie incriminat tot mai des în fiziopatologia IC. Studii care atestă adăugarea Alopurinolului în tratamentul pacienților cu ICC au înregistrat ameliorarea disfuncției endoteliale și scăderea markerilor stress-ului oxidativ. [58]

Nivelurile ridicate ale acidului uric depistate la pacienții cu IC au condus la suspiciunea că acest compus ar avea un impact în evoluția nefavorabilă a acestei patologii atât în mod direct, cât și prin asocierea cu ceilalți parametrii care atestă disfuncția cardiacă.

Numeroase studii au demonstrat faptul că hiperuricemia crește riscul relativ al mortalității atât în cazul IC acute, cât și în cazul IC cronice independent de ceilalți factori de risc cunoscuți. Această relație devine mai impoartantă în cazul pacienților cu IC cu evoluție cronică care prezintă exacerbări frecvente. [57]

Metaanalize recente relevă faptul că nivelurile SUA prezintă o valoare predictivă viabilă, independent de funcția renală.

În adiție SUA a fost corelat cu alți factori cunoscuți ai IC precum HTA. Numeroase studii au raportat faptul că hiperuricemia induce un risc crescut în apariția hipertensiunii arteriale în 5 ani. [57]

Pe lângă activitatea enzimei XO nivelul AUS a devenit un factor independent în aprecierea evoluției bolilor CV și renale. Acest rol a fost contestat deoarece se credea că acidul uric posedă doar o funcție antioxidantă, atât în mod direct cât și indirect prin stimularea compusului superoxiddismutaza, verigă esențială a sistemului antioxidant.

Acidul uric stimulează factorul de creștere al celulelor musculare netede din vasele sangvine, efect mediat grație unui factor de transcripție nuclear. În adiție vor fi stimulate ciclooxigenaza 2 și factorul de creștere plachetară.[58]

Pe de altă parte studii clinice efectuate pe rozătoare cu hiperuricemie asimptomatică au relevat prezența modificărilor specifice la nivelul arteriolelor renale, alături de o activitate crescută a reninei și leziuni renale în absența depozitelor de cristale de acid uric. Aceste modificări pot fi sensibil influențate de administrarea de Alopurinol. [58]

Ambele componente, XO și NO, influențează vasodilatația mediată de NO la nivel cardiac și renal.Pe lângă inhibiția enzimei XO este necesară integritatea mecanismelor care concură la vasodilatația NO-dependentă, în scopul îmbunătățirii activității cardiace.

Hipertensiunea asociată cu hiperuricemia va reduce expresia NOS din macula densa în cazul experimentelor efectuate pe rozătoare.Acest efect este parțial reversibil prin aport de L-arginină.Aceste observații au furnizat noi perspective în aprecierea funcției cardiace deoarece NOS sintetizată la nivel neuronal joacă un rol deosebit în fenomenul de cuplare a proceselor de excitație neuronala cu contracția cordului, existând și un efect facilitator asupra reticulului sarcoplasmic. [58]

Trialuri clinice recente susțin faptul că inhibiția enzimei XO cu Alopurinol ar putea îmbunătăți prognosticul pacienților cu IC. Numeroase studii au relevat un aport benefic în ceea ce privește funcția miocardică, reactivitatea endoteliului și fracția de ejecție în cazul introducerii inhibitorului XO în schema terapeutică a pacienților cu IC. [57]

În alte trialuri administrarea zilnică de Alopurinol s-a soldat cu rezultate benefice asupra funcției endoteliale și vasodilatației. S-au înregistrat și scăderi ale maldondialdehida, un marker al stres-ului oxidativ. [57]

Toate studiile au avut drept mecanism de bază creșterea biodisponibilității NO și prin inhibiția XO rezultă și blocarea producției ROS, care derivă din activitatea XO.

Comparația dintre efectele obținute cu Alopurinol versus placebo și Proenecid, un agent uricozuric, versus placebo a demonstrat faptul că efectul de ameliorare a disfuncției endoteliale se obține doar prin utilizarea compusului Alopurinol. Aceste concluzii denotă implicația semnificativă a XO în accentuarea stressului oxidativ și faptul că doar prin intervenții terapeutice asupra acestei enzime se îmbunătățește performanța cardiacă la pacienții diagnosticați cu IC.

Pacienții care au prezentat cardiomiopatie dilatativă și cărora li s-a administrat tratament cu Alopurinol intracoronarian au evidențiat scăderi semnificative în consumul miocardic de oxigen în cadru unor trialuri clinice. [57]

Un alt studiu a surprins efectul pozitiv al administrării de Oxipurinol pacienților cu IC clasa NYHA II sau III care au înregistrat o fracție de ejecție de bază sub 40%, dar care a evidențiat o creștere ușoara după inhibiția enizmei XO. [57]

4.5.3 Utilitatea clinică a măsurării acidului uric

Această temă a stârnit diverse controverse întrucât există deja un reprezentant indubitabil în procesul de alterare a funcției de pompă a miocardului, și anume BNP, marker care furnizează informații importante în aprecierea diagnosticului și prognosticului pacienților cu IC.

În aceeași manieră în care BNP-ul a fost evaluat, studiile clinice urmăresc dacă utilizarea nivelului SUA și intervenția terapeutică care influențează această verigă se vor solda cu răspunsuri benefice în ceea ce privește evoluția pacienților cu IC. [58]

Chiar dacă există rezerve privind utilizarea SUA drept parametru în practica clinică, observația conform căreia nivelurile SUA furnizează informații prețioase pentru prognostic subliniază potențialul rol al uratului și XO în mecanismul fiziopatologic care descrie apariția IC. Pe deasupra cele două elemente sunt incriminate în apariția HTA, precursorul insuficienței cardiace.

În prezent se află în derulare un trial impresionant care va aprecia morbiditatea insuficienței cardiace, capacitatea de efort și mortalitatea în condițiile tratamentului cu Oxipurinol furnizat pacienților cu IC clasa NYHA III și IV. [58]

CAPITOLUL V

IMPORTANȚA INTERVENȚIEI TERAPEUTICE ASUPRA NIVELULUI DE URAT LA PACIENȚII CU AFECȚIUNI CARDIOVASCULARE

5.1. Combaterea hiperuricemiei asimptomatice

Hiperuricemiile reprezintă un factor de risc pentru sănătate și deși sunt uzual asimptomatice, incidența acestor condiții este de 2-3 ori mai crescută în raport cu hiperuricemia manifestă clinic ( incluzând primul atac de gută, artropatie gutoasă, litiază sau nefropatie interstițială).

Hiperuricemiile asimptomatice pot evolua spre manifestări clinice, dar studiile actuale au relevat asocierea acestora cu modificări vasculare arteriolare renale, în special în cazul persoanelor tinere. Aceast proces va determina dezvoltarea hipertensiunii arteriale, care devine apoi ireversibilă, ca și modificările de ateroscleroză renală care nu vor mai fi influențate de valori ulterioare ale acidului uric.

S-a conturat ideea conform căreia pacienții tineri cu antecedente familiale de HTA vor efectua examene de laborator care vor avea drept scop identificarea nivelurilor serice de acid uric. Intervenția terapeutică vizează chiar și cazurile cu valori ușor crescute, desideratul principal fiind menținerea valorilor SUA în parametrii normali.

Hiperuricemiile chiar discret superioare față de valorile considerate normale constituie un factor de risc redutabil CV. Riscul crește exponențial în cazul asocierii hiperuricemiei cu alți factori precum: DZ sau SGA, exces ponderal-obezitate, dislipidemii, antecedente heredo-colaterale patologice, consumul exagerat de alcool. Se impune în aceste condiții un tratament non-farmacologic și farmacologic al hiperuricemiei asimptomatice, dar și al factorilor de risc asociați.[60]

Tratamentul hiperuricemiei asimptomatice în contextul pacienților cu afecțiuni CV cuprinde măsuri igieno-dietetice și terapie farmacologică.

Tratamentul igieno-dietetic al hiperuricemiei asimptomatice vizează:

Combaterea sedentarismului cu practicarea unor activități fizice (mers pe jos, cu

bicicleta, înot, gimnastică medicală, jocuri sportive etc.), timp de 30 de minute zilnic sau cu efort dozat în funcție de toleranța cardiovasculară pentru unele persoane; [59]

Regim dietetic cu respectarea aportului de purine care să nu depășească 200

mg/24 h; [59]

În caz de exces ponderal – obezitate regim hipocaloric până la atingerea indicelui

de masă corporală adecvat;

Evitarea unor alimente cu conținut foarte bogat în purine ( ciocolată, momițe, ficat de vită, cacao, pește afumat, linte, fasole, mazăre, spanac); [59]

Alimentația hipocalorică lacto-gluco-vegetariană însumând 1500-2000 kcal/24 de ore este benefică și hidratarea corespunzătoare care să asigure o diureză de > 2000 ml/24 de ore va preveni formarea litiazei urice cauzată de precipitarea uraților. La nevoie se poate administra bicarbonat de sodium pentru alcalinizarea urinii; [60]

Cantitatea de proteine nu trebuie să depășească 1g/kg corp/24 de ore, carnea de vânat, mezelurile, viscerele și consumul de alcool vor fi interzise; [60]

Exercițiile fizice au rol important în reducerea hiperuricemiilor, favorizând eliminarea urinară a AUS.

2. Terapia farmacologică reunește în principal medicamentele uricostatice care inhibă producția de acid uric și uricozuricele care reduc absorbția compusului. [59]

Tabelul nr. 5.1. Medicamente uricostatice

Alături de compușii menționați există și variante terapeutice noi reprezentate în principal de febuxostat sau oxipurinol.

Febuxostatul este un inhibitor al XO non purinic care spre deosebire de Alopurinol acționează prin mecanisme combinate. Alopurinolul inhibă XO prin legarea de forma oxidată a enzimei și formează oxipurinol, un analog al bazelor purinice și pirimidinice. Acești analogi pot interfera și cu alte enzime incluse în metabolismul bazelor azotate. [61]

Din acest punct de vedere febuxostatul reprezintă un inhibitor selectiv al enzimei XO.

Într-un trial recent celor 153 de pacienți cu nivelul SUA peste 8 mg/dl li s-a administrat febuxostat (în doze de 40 ,80 și 120 mg/dl) și un compus placebo. După primele 28 de zile nivelurile acidului uric corespunzătoare grupului care a primit compusul activ a scăzut la 6 mg/dl. [61]

5.2. Alopurinol și Febuxostat-efecte

Efectul utilizării inhibitorilor XO asupra funcției endoteliale și statusului cardiovascular a constituit tema unor studii care includeau în special pacienți cu DZ, HTA, risc CV estimat la 10 ani crescut și cu boală coronariană ischemică confirmată angiografic. [62]

Prototipul studiilor în cauză diferă deoarece calea de administrare a substanței active a fost distinctă, respectiv orală și intravenoasă.

Rezultate benefice asupra disfuncției endoteliale au fost înregistrate în cazul pacienților cu DZ tip II și HTA moderată. Acest desiderat a fost demonstrat prin injectarea de acetilcolină la nivelul arterei brahiale și aprecierea fluxului sangvin al brațului respectiv în cadrul grupului martor. Grupului de control nu i s-a administrat această substanță. Astfel pacienții au primit 300 mg de Alopurinol și au prezentat o îmbunătățire a fluxului sangvin aproape de condiția normală anterioară efectuării experimentului. Pacienții din grupul de control nu au prezentat aceste rezultate. [62]

Utilizând rezultatele studiului anterior s-a demonstat că o singură doză de Alopurinol administrată per os ameliorează fluxul sangvin la nivel periferic în cazul subiecților fumători, raportat la rezultatele celor nefumători. Rapiditatea caracteristică obținerii acestor concluzii au evidențiat rolul important pe care îl deține XO în declanșarea disfuncției endoteliale în cazul subiecților fumători.

Administrarea intraarterială de oxipurinol s-a soldat cu efecte benefice asupra funcției endoteliale în cazul unui lot de pacienți cu hipercolesterolemie. Adminisratea orală a compusului nu a avut aceeași semnificație. [62]

Fluxul sangvin la nivelul brațului a cunoscut rezultate notabile și în cazul pacienților cu risc CV pe o perioadă de 10 ani crescut și hiperuricemie.

Un studiu recent care vizează pacienții cu boală coronariană stabilă a relevat faptul că administrarea intravenoasă de oxipurinol a ameliorat atât disfuncția endotelială corespunzătoare vaselor periferice cât și cea aferentă vaselor coronariene. Disfuncția endotelială a fost apreciată prin inducția vasoconstricției cornariene ca răspuns la administrarea de acetilcolină, cu răsunet puternic asupra fluxului sangvin din circulația coronariană. [63]

Administrarea intracoronariană a compusului oxipurinol a condus la reducerea consumului miocardic de oxigen, probabil grație modificării biodisponibilității NO și împiedicării sintezei de peroxinitrit. Încercarea de a combina căile de administrare a oxipurinolului, respectiv orală și intravenoasă, pentru o perioadă de o lună a reliefat rezultate pozitive în ceea ce privește funcția endoteliului din circulația periferică în cazul unor pacienți diagnosticați cu IC. [63]

Noile studii denotă chiar scăderea pro-BNP în cazul pacienților cu IC care au urmat tratament cu Alopurinol pe cale orală timp de 3 luni. Din nefericire aceste soluții terapeutice nu s-au soldat cu îmbunătățirea toleranței la efort în cazul bolnavilor diagnosticați cu IC. [63]

Concluzia conform căreia HU ar constitui un factor de risc asociat cu progresia bolii renale cronice a fost probată de diverse studii și adițional acestei descoperiri s-a preconizat faptul că un nivel seric crescut al acidului uric se soldează cu o evoluție nefavorabilă în cazul pacienților cu afecțiuni CV.

Hiperuricemia persistentă cauzează formarea cristalelor de urat monosodic care vor fi depozitate în diverse țesuturi și vor genera complicații precum artita gutoasă, tofii gutoși, urolitiaza, leziuni renale.

Pe lângă influențarea factorilor de risc CV tradiționali farmacoterapia cu substanțe menite să reducă nivelul acidului uric circulant este indicată în următoarele:

hiperuricemie la pacienți care prezintă artită gutoasă sau tofi gutoși;

hiperuricemie cu valori superioare celei de 8 mg/dl în cazul pacienților cu complicații precum ► nefropatie gutoasă,

► urolitiază,

► CIC,

► HTA.

► DZ,

► sindrom metabolic.

hiperuricemie caracterizată prin valori ale uratului seric mai mari de 9 mg/dl.

Alopurinolul utilizat cu scopul diminuării sintezei de acid uric nu a demonstrat efecte notabile referitoare la scăderea deteriorării funcției renale. A existat un studiu care sugera că acest desiderat s-ar realiza într-un interval de 12-24 luni în comparație cu grupul placebo, dar nu au existat alte descoperiri referitoare la acest aspect. [64]

S-a crezut ca Febuxostatul, un nou compus utilizat în tratamentul hiperuricemiei ar oferi noi perspective în ceea ce privește deteriorarea funcției renale. Explicația ar fi că acest compus este un inhibitor neselectiv al enzimei XO, inhibând atât xantindehidrogenaza care operează în condiții fiziologice, cât și xantinoxidaza responsabilă de apariția radicalilor liberi ai oxigenului. Fiind excretat atât pe cale hepatică cât și prin materiile fecale, Febuxostatul poate fi utilizat în cazul pacienților care prezintă un grad de disfuncție ușoară spre moderată a funcției renale. [64]

Un trial care viza administrarea compusului pe o perioadă de 5 ani s-a soldat cu rezultate încurajatoare, reflectănd nu doar conservarea funcției renale dar și o discretă îmbunătațire a acesteia. [63]

Comparația cu produsul Alopurinol a relevat faptul că diminuarea AUS a fost mai semnificativă în cazul Febuxostatului.

Concluzia trialului denotă faptul că o diminuare a nivelului uratului seric la pacienți cu hiperuricemie asimptomatică și boală cronică renală stadiul 3, fără gută, boli CV, DZ în antecedente cauzează îmbunătațiri în ceea ce privește funcția renală. Inițierea terapiei contribuie la stoparea deteriorării RFG-ului și menține acest parametru la nivelul stabilit înainte de începerea tratamentului. Un alt efect benefic ar fi scăderea riscului apariției bolilor CV ca urmare a deteriorării funcției renale. [63]

5.3. Indicațiile ghidurilor de tratament

Importanța stressului oxidativ în legătură cu dezvoltarea și progresia procesului de ateroscleroză relevă statusul acestei verigi de la simplul rol de factor de risc până la afectarea de organ exprimată în bolile cardiovasculare.

Cel mai important mijloc terapeutic utilizat în momentul actual este compusul Alopurinol care acționează în două direcții: pe de o parte anihiliază surse majore de radicali liberi ai oxigenului, iar pe de altă parte diminuă considerabil nivelul AUS.

A fost demonstrat efectul Alopurinolului asupra îmbunătățirii fluxului sangvin și ameliorării disfuncției endoteliale la diverse categorii de pacienți cu risc cardiovascular

(fumători, tineri cu hiperuricemie, sindrom metabolic, bolnavii cu sindrom de apnee în somn, hipertensiune) sau la pacienți cu boală cardiovasculară constituită (boala cardiacă ischemică, boală renală cronică sau insuficiența cardiacă). Rezultatele au influențat în mod deosebit progresia bolii coronariene ischemice și a insuficienței cardiace. [66]

Deși datele din literatură care atestă implicarea AUS în patologia CV și beneficiile conferite de utilizarea Alopurinolului drept mijloc de intervenție terapeutică sunt menționate destul de frecvent, recomandările ghidurilor sunt rezervate momentan. [65]

Sunt demne de amintit Ghidul de prevenție cardiovasculară al Societății Europene de Cardiologie din 2012 care recomandă dozare de rutină a AUS la pacienții hipertensivi. Se face trimitere cu această ocazie și la Ghidul de diagnostic și tratament al HTA (versiunea 2007).

În versiunea Ghidului ESC de diagnostic și tratament al HTA din 2013 se subliniază faptul că hiperuricemia se asociază frecvent cu HTA netratată și este direct incriminată în progresia leziunilor renale, recomandându-se includerea determinării AUS în examinările de rutină efectuate în cazul acestor pacienți. [12]

Ghidul ESC din 2013 de diagnostic și tratament al bolii coronariene stabilă semnalează utilizarea Alopurinolului ca antianginos la doze de 600 mg/zi, care ar putea fi nefrotoxice la bolnavii cu afectare renală prexistentă. Dovezile clinice care sprijină această ipoteză sunt limitate. [12]

În Ghidul ESC din 2012 de diagnostic și tratament al insuficienței cardiace sunt relevate cauzele posibile ale hiperuricemiei, care poate fi agravată de tratamentul diuretic în cazul acestor pacienți.Se evidențiază și prognosticul nefavorabil atribuit asocierii hiperuricemiei și se recomandă Alopurinol sau Oxipurinol pentru a preveni atacurile de gută, deși în acel moment nu se cunoașteau care sunt riscurile folosirii acestora la bolnavii cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă. [12]

STUDIU DE CAZ

Obiectivele si scopul lucrării

Obiectivul primar

Studiul de față își propune să evidențieze conexiunea dintre nivelurile serice crescute ale acidului uric și dezvoltarea patologiei cardiovasculare asociate.Dozarea acestui parametru în practică contribuie la stratificarea riscului cardiovascular global.Acest marker simplu de determinat poate îmbunătăți evaluarea riscului cardiovascular global și constituie un criteriu semnificativ în depistarea pacienților cu insuficiență cardiacă cu un risc cardiovascular asociat înalt și predispuși la dezvoltarea complicațiilor specifice acestei patologii.

Obiectivul secundar

S-a evidențiat următorul obiectiv secundar:

►Sublinierea influenței uricemiei asupra celorlalți factori de risc cardiovasculari cunoscuți.

Material și metodă

Material – s-a realizat o selecție a pacienților cu niveluri serice normale ale acidului uric, reprezentând lotul de control, și a pacienților cu hiperuricemie, desemnând lotul de referință.

Metodă – în luna decembrie a anului 2015 am examinat documentația clinică a

foilor de observație de la bolnavii externați în acel an de pe secția de cardiologie a Spitalului Clinic Județean din Oradea si am constituit un lot de studiu format din 25 de pacienți.

Criteriile de excludere – vizează pacienți aflați sub tratament cu agenți uricozurici, diagnosticați anterior cu insuficință hepatică, insuficiență renală,gută.

Evaluare clinică – fiecărui pacient în parte i s-a realizat o fișă cu informații referitoare la datele personale, vârsta, sexul, domiciliul, profesia, antecedente heredo-colaterale, antecedente personale patologice și fiziologice, consumul de alcool, status fumător sau nefumător. S-au inclus și datele examenului obiectiv privind înălțimea, greutatea , circumferința abdominală, IMC-ul pe baza criteriilor OMS, pacienții find astfel clasificați în normoponderali, supraponderali, obezitate gradul I, obezitate gradul II, obezitate gradul III (extremă).

Evaluarea paraclinică – au fost efectuate și următoarele examiări bioumorale : nivelul seric al acidului uric, LDL-c , HDL-c, colesterolul seric total, trigliceridele, ureea, creatinina, determinarea ratei de filtrare glomerulară și glicemia a jeun.

Fiecărui pacient i s-a executat un ECG de repaus, o ecografie cardiacă 2 D, i s-a măsurat tensiunea arterială și pulsul periferic cu scopul evaluării funcției cardiovasculare, depistării factorilor de risc cardiovasculari asociați și prevenirii complicațiilor.Toți pacienții au beneficiat de tratament igienodietetic și medicamentos consemnat în foaia de observație.

Interpretarea rezultatelor

Întregul lot de studiu a fost compus din 25 de subiecți repartizați în două grupuri: lotul de control (LC) care a reunit 10 persoane (6 reprezentanți de sex masculin și 4 de sex feminin) și lotul de referință (LR) constituit din 15 pacienți ( 9 subiecți de sex masculin și 6 de sex feminin).Vârsta în cazul LC a fost inclusă în categoria 40-77 de ani,cu o valoare medie de 54,2 , în timp ce LR a corespuns unui interval de vârstă cuprins între 49-79 de ani cu o medie de 62,27.

Uricemia, criteriul principal de analiză a pacienților din studiu, a evidențiat o valoare medie superioară de 11,53 mg/dl în cazul LR comparativ cu valoarea de 5 mg/dl corespunzătoare LC.Raportul dintre valorile uricemiei și vârsta pacienților a obiectivat o tendință crescătoare progresivă a ambelor variabile care s-au corelat pozitiv.Nu a fost evidențiată o conexiune referitoare la sexul subiecților studiați și valoarea crescătoare a uricemiei, probabil datorită faptului că deși inițial sexul feminin asociază valori mai scăzute ale uricemiei în comparație cu sexul masculin, după instalarea menopauzei există tendința de egalizare a valorilor uricemiei corespunzător ambelor sexe.

Hiperuricemia a asociat valori tensionale crescute, HTA de grad II și III fiind caracteristice LR și relevate în 46,66 % din cazuri, respectiv 33,33 % din cazuri.Dimpotrivă, LC a evidențiat preponderent HTA de grad I și II în proporție de 70%, respectiv 30 %, iar HTA de grad III nu a fost semnalată în acest lot.Studiul variației valorilor TAS, respectiv TAD, în raport cu valorile AUS a obiectivat că nivelurile crescute ale uricemiei au fost caracterizate de valori tensionale accentuate, creșterea celor două variabile manifestând o corelație pozitivă.

LR a evidențiat de asemenea cazuri de IC clasa NYHA III și IV în proporție de 40% și 20 %, iar LC a fost caracterizat prin cazuri de IC clasa NYHA I și II în aproximativ 10% din cazuri, respectiv 20 % din cazuri.Analiza gradului de IC corespunzătoare nivelurilor AUS a denotat faptul că hiperuricemia se corelează pozitiv cu creșterea numărului de cazuri al pacienților cu IC severă.

Antecedentele de boala coronariană ischemică și relația cu hiperuricemia a relevat faptul că în cazul întregului lot de studiu valori predominant crescătoare ale uricemiei au fost asociate cu AP stabilă, incidența maximă fiind caracteristică subiecților cu AUS crescut.De asemenea AP instabilă a fost consemnată în cazul pacienților care aveau valori ale AUS peste limita normalului procentul înregistrat în cazul LR find de 26,66% , în contrast cu cel caracteristic LC de 1%.

La momentul depistării nivelului AUS 21,40% din subiecții repartizați ulterior în LR au avut antecedente de IM.

Hiperuricemia a fost asociată cu creșterea următorilor parametrii: IMC, circumferința abdominală, LDL, TAS, TAD, creatinemie.

O corelație inversă a fost descoperită între valori crescute ale AUS și HDL, hiperuricemia influențând scăderea HDL-ului.

Tabelul următor expune caracteristicile clinice, cardiace și datele biochimice generale ale pacienților din întregul lot de studiu.

În luna decembrie a anului 2015, am examinat documentația clinică a foilor de observație de la bolnavii externați în acel an de pe secție și în conformitate cu criteriile de includere și excludere menționate anterior am divizat lotul inițial de studiu de 25 de persoane,bărbați și femei, astfel :

Lotul de control : include subiecți cu valori ale acidului uric în limite normale, desemnând un grup de 10 persoane ;

Lotul de referință: cuprinde subiecți cu valori crescute ale acidului uric și e alcătuit din 15 persoane .

În cadrul lotului de control:

► 6 persoane au fost de sex masculin;

► 4 persoane au fost de sex feminin.

Graficul 1. Împărțirea lotului de control pe sexe

În ceea ce privește lotul de referință distribuția lotului pe sexe a fost urmatoarea :

► 9 persoane de sex masculin;

► 6 persoane de sex feminin.

Graficul 2 . Împărțirea lotului de referință pe sexe

Analiza vârstei medii a pacienților din cele două loturi s-a soldat cu urmatoarele rezultate:

► lotul de control : -media vârstei a fost 54,2 ;

-cu o valoare minimă de 40 de ani și maximă de 77 de ani;

► lotul de referință : -media vârstei a fost 62,27 ;

-cu o valoare minimă de 49 de ani și maximă de 77 de ani.

Graficul 3. Valoare medie a vârstei pacienților corespunzătoare întregului lot de studiu

În urma stabilirii valorilor medii ale uricemiei corespunzător întregului lot de studiu am concluzionat următoarele:

►lotul de control a înregistrat o valoare medie a acidului uric seric de 5 mg/dl;

► lotul de referință a evidențiat valoarea medie a uricemiei de 11,53 mg/dl.

Graficul 4. Valorile medii ale uricemiei vizând cele doua loturi de studiu

Am evidențiat în continuare distribuția valorilor acidului uric în cazul celor 15 persoane din lotul de referință.

Corelația hiperuricemiei cu sexul subiecților în cazul acestui lot nu a relevat o legătură semnificativă între cele două variabile, probabil datorită faptului că deși inițial femeile înregistrează valori mai scăzute ale uricemiei decât bărbații, după menopauză valorile uricemiei corespunzătoare celor două categorii de vârstă tind să se egalizeaze.

Graficul 5. Distribuția valorilor acidului uric corespunzătoare celor 15 pacienți din lotul de referință

Analizând vârsta medie în cazul celor doua loturi am relevat faptul că:

► lotul de control înregistrează valoarea de 54,2;

► lotul de referința înregistrează valoarea de 62,27.

Graficul 6. Vârsta medie corespunzătoare pacienților din ambele loturi de studiu

Având în vedere faptul că lotul de referință a înregistrat valorea medie superioară celei depistate în lotul de control am considerat utilă determinarea corelației dintre valorile uricemiei și înaintarea în vârstă în cazul lotului menționat.Rezultatul denotă faptul că:

► odată cu îmbatrânirea subiecților, variația valorilor AUS a conturat o tendință crescătoare progresivă și distribuția a fost heterogenă;

► dacă în cazul categoriei de vârstă 49-62 de ani valorile AUS au variat între 8 și 11 mg/dl, grupa de vârstă 65-77 de ani a fost caracterizată prin valori ale AUS cuprinse între 12 și 15 mg/dl.

În comparație cu rezultatele amintite, lotul de control nu a evidențiat o tendință ascendentă similară.

Graficul 7. Distribuția valorilor AUS corespunzătoare vârstei în cazul lotului de referință

În ceea ce privește IMC-ul valoarea medie corespunzătoare celor două loturi a fost următoarea:

► lotul de control : 29,5 kg/m²;

► lotul de referință : 37,73 kg/m².

Grupul pacienților cu hiperuricemie a înregistrat o valoare medie a IMC-ului superioară celei depistate în cazul subiecțior cu nivel al AUS în limite normale.

Graficul 8. Valorile medii ale IMC-ului corespunzătoare celor doua loturi de studiu

Constatarea unei valori medii crescute ale AUS în cazul lotului de referință a impus o analiză care să ateste dacă valorile uricemiei variază în aceeași manieră cu valorile IMC-ului.

Rezultatul evidențiază faptul că AUS posedă o creștere direct proporțională cu cea a IMC-ului.Cu cât valorile uricemiei sunt mai scăzute distribuția valorilor IMC-ului este heterogenă.

În consecință variația celor doi parametrii e următoarea:

► la valori ale AUS cu limite între 8-11 mg/dl, IMC-ul a înregistrat fluctuații și a fost cuprins între 30-40 kg/m², reflectând preponderent obezitate de grad I și II;

► la valori ale AUS cu limite între 11-13 mg/dl, IMC-ul a variat între 35-40 kg/m², evidețiind astfel pacienți cu obezitate de grad II și III;

► valorile AUS din intervalul 13-15 mg/dl a coincis cu valori constante ale IMC-ului de 40 kg/m², pacienții respectivi având obezitate de grad III.

Graficul 9. Variația IMC-ului în raport cu AUS la pacienții din lotul de referință

Studiul comparativ al circumferienței abdominale medii corespunzătoare celor două loturi de studiu a evidențiat următoarele aspecte:

► lotul de control a înregistrat o circumferință abdominală medie de 92,5 cm ;

► lotul de referință a înregistrat valoarea circumferinței abdominale medii de 107,6 cm.

Graficul 10. Circumferința abdominală medie corespunzătoare celor două loturi

În urma stabilirii faptului că lotul de referință a înregistrat o valoare a circumferinței abdominale medii superioară lotului de control am determinat variația acestui parametru în raport cu nivelul AUS.

Conform datelor din literatură valorile mari ale AUS se corelează cu dimensiuni crescute ale circumferinței abdominale după cum urmează:

► la valori ale AUS cuprinse între 8-10 mg/dl depistată la pacienții din acest lot, circumferința abdominală a fost inclusă în intervalul 90-120 cm;

► la valori ale AUS cuprinse între 11-12 mg/dl depistată la pacienții din acest lot, circumferința abdominală a fost inclusă în intervalul 92-125 cm;

► la valori ale AUS cuprinse între 13-15 mg/dl depistată la pacienții din acest lot, circumferința abdominală a fost inclusă în intervalul 93-127 cm.

Creșterea circumferinței abdominale a evidențiat o tendința crescătoare preponderent pozitivă, fiind influențată de creșterea valorilor AUS. Astfel în cazul valorii minime a circumferinței abdominale de 90 cm valoare AUS a fost 8 mg/dl, iar maxima de 127 cm a acestui parametru a coincis cu o valoare a uricemiei de 13 mg/dl.

Graficul 12. Variația circumferinței abdominale medii în raport cu nivelul AUS la pacienții din lotul de referință

Studiul comparativ al tensiunii arteriale medie sistolice și diastolice a evidențiat următoarele aspecte:

► lotul de control – valoarea medie TAD : 92,80 mmHg;

– valoarea medie TAS : 150,30 mmHg;

►lotul de referință – valoarea medie TAD : 103,87 mmHg;

– valoarea medie TAS : 172,13 mmHg.

Conform datelor din literatura de specialitate subiecții cu hiperuricemie au înregistrat o valoare crescută a mediei tensiunii arteriale raportată la valorea medie a tensiunii arteriale corespunzatoare grupului cu uricemie în limite normale.

Graficul 13. Valori medii ale TAD și TAS înregistrate în cazul ambelor loturi

Analiza comparativă a valorilor TAS la ambele grupuri de pacienți a relevat faptul că:

►lotul de control a înregistrat o valoare minimă a TAS de 141 mmHg și o maximă de 170 mmHg;

►lotul de referință a înregistrat o valoare minimă a TAS de 150 mmHg și o maximă de 200 mmHg.

Concluzia sprijină ipoteza care atestă faptul că hiperuricemia se corelează cu valori crescute ale tensiunii ateriale.

Graficul 14. Analiză comparativă a valorilor TAS la ambele loturi

Studiul valorilor TAS și TAD în cazul pacienților din lotul de control a condus la următoarele concluzii:

▬ 70 % din cazuri au avut HTA grad I (ușoară);

▬ 30 % din cazuri au avut HTA grad II (medie);

▬ nu s-au depistat cazuri cu HTA grad III (severă).

Graficul 15. Hipertensiunea arterială în cazul subiecților din lotul de control

Analiza valorilor TAS și TAD în cazul pacienților din lotul de referință a condus la următoarele concluzii:

▬ 20% din cazuri au avut HTA grad I (ușoară);

▬ 46,66% din cazuri au avut HTA grad II (medie);

▬ 33,33% din cazuri au avut HTA grad III (severă).

Graficul 16. Hipertensiunea arterială în cazul subiecților din lotul de referință

În scopul evidențierii faptului că numărul subiecților cu HTA grad II și III este crescut în cazul lotului de referință, spre deosebire de lotul de control unde predominante au fost cazurile cu HTA grad I și II, am recurs la reprezentarea grafică comparativă a cazurilor cu HTA în cazul ambelor grupuri.

Astfel se va observa asocierea valorilor crescute ale TA la pacienții cu hiperuricemie, în contrast cu lotul pacienților cu valori normale ale AUS unde nu au existat cazuri de HTA severă, predominante fiind cele cu HTA ușoară și medie.

Graficul 17. Reprezentare comparativă a HTA la ambele loturi de studiu

Concluziile anterioare referitoare la valorea medie crescută a TA în cazul lotului de referință și predominanța cazurilor cu HTA medie și severă în acest grup a impus determinarea variației valorilor tensionale în raport cu uricemia. Astfel rezultatul conturează o tendința crescătoare a TA în paralel cu creșterea valorilor AUS.

►maxima TAS de 200 mmHg a corespuns unei uricemii de 13 mg/dl, în timp ce minima de 160 mmHg a fost corelată cu nivelul AUS de 8 mg/dl;

► în cazul valorilor AUS cuprinse între 8-12 mg/dl, TAS înregistrată a variat între 160 -175 mmHg;

► în cazul valorilor AUS cuprinse între 13-15 mg/dl, TAS înregistrată a variat între 170 -200 mmHg;

►maxima TAD de 110 mmHg a corespuns unei uricemii de 14 mg/dl, în timp ce minima de 90 mmHg a fost corelată cu nivelul AUS de 8 mg/dl;

► în cazul valorilor AUS cuprinse între 8-12 mg/dl, TAS înregistrată a variat între 90-100 mmHg;

► în cazul valorilor AUS cuprinse între 13-15 mg/dl, TAS înregistrată a variat între 99-115 mmHg.

Graficul 18. Variația TA în raport cu nivelul AUS la pacienții din lotul de referință

Referitor la valorile medii ale LDL- și HDL- colesterolului înregistrate în ambele loturi am descoperit următoarele aspecte:

► lotul de control a evidențiat o valoare medie a HDL crescută de 36,3 mg/dl și o valoare medie a LDL scăzută de 145 mg/dl, ambele valori fiind raportate la rezultatele obținute în cazul pacienților cu hiperuricemie;

► lotul de referință a înregistrat o valoare medie a HDL scăzută de 26 mg/dl și o valoare medie superioară a LDL de 189,86 mg/dl.

Graficul 19. Valori medii ale HDL și LDL corepunzătoare ambelor loturi

Valoarea medie crescută a LDL-ului și scăderea HDL-ului a impus analiza variației celor doi parametrii biochimici amintiți în relație cu nivelul AUS la pacienții din lotul de referință. Rezultatele au fost urmatoarele:

► maxima LDL de 240 mg/dl a coincis cu o uricemie de 12-13 mg/dl, iar minima de 160 mg/dl a corespuns uricemiei de 8 mg/dl;

►variația LDL-ului în raport cu uricemia a fost următoarea : LDL-ului cuprins între 150-200 mg/dl i-au corespuns valori ale uricemiei de 8-12 mg/dl, iar tendința de creștere a LDL-ului în limitele intervalului de 170-240 mg/dl a coincis cu modificări crescătoare similare ale AUS de 13-15 mg/dl;

►maximei HDL de 35 mg/dl i-a corespuns o valoare a AUS de 8 mg/dl, în timp ce minima HDL de 19 mg/dl a fost raportată la o valoare a AUS de 14 mg/dl;

►variația HDL-ului în raport cu AUS a relevat faptul că pe măsura creșterii uricemiei valorile HDL au scăzut, astfel dacă uricemiei de 8-12 mg/dl i-au corespuns valori HDL cuprinse între 20-35 mg/dl, în cazul unei uricemii superioare de 13-15 mg/dl scăderea HDL s-a soldat cu valori ale acestuia cuprinse în intervalul 19-30 mg/dl.

Conform datelor din literatura de specialitate hiperuricemia asociază ↑ LDL-ului și ↓ HDL-ului.

Graficul 20. Variația HDL și LDL în raport cu valorile uricemiei la pacienții din lotul de referință

Un alt parametru influențat de uricemie este creatinina.Inițial am stabilit care sunt valorile medii corespunzătoare pacienților cu AUS normal și celor cu hiperuricemie.

► în cadrul lotului de control cretinemia medie depistată a fost de 0,96 mg/dl, iar lotul de referință a evidențiat o creatinemie medie de 1,5 mg/dl.

Graficul 21. Valoare medie a creatinemiei la ambele loturi

În cele ce urmează am recurs la identificarea relației dintre nivelul AUS și creatinemiei la pacienții din lotul de referință care au avut o valoare medie crescută a creatininei. Rezultatele au relevat următoarele concluzii:

► creșterea progresivă a uricemiei a asociat o tendință similară a creatininei, astfel daca uricemia de 8-12 mg/dl a coincis cu o creatinemie de 1,1-1,7 mg/dl, creșterea AUS și atingerea valorilor de 13-15 mg/dl a atras modificarea creatinemiei care a fost cuprinsă între 1,2-2 mg/dl.

Graficul 22. Variația creatinemiei în raport cu AUS la lotul de referință

Am formulat o sinteză în ceea ce privește modificările diferiților parametrii analizați anterior în raport cu aceeași variabilă comună și anume uricemia.

Concluziile obținute au susținut datele din literatura de speccialitate și au conturat faptul că o creștere progresivă a uricemiei atrage după sine:

► creșterea proporțională a LDL-ului;

► creșterea proporțională a TAS;

► creșterea proporțională a circumferinței abdominale;

► creșterea proporțională a TAD;

► creșterea proporțională a IMC-ului;

►scăderea proporțională a HDL-ului.

Graficul 22. Variația diferiților parametrii în raport cu AUS la lotul de referință

Am analizat în continuare proporția pacienților cu insuficiență cardiacă în cazul lotului de control. Rezultatele au fost următoarele:

► din totalul de 40 % de cazuri depistate cu insuficiență cardiacă repartiția a fost după cum urmează:

► 10 % din pacienți au fost incluși în clasa NYHA I;

► 20 % din pacienți au fost incluși în clasa NYHA II;

► 10 % din pacienți au fost incluși în clasa NYHA III;

►nu au fost depistate cazuri cu IC clasa NYHA IV în acest lot.

Graficul 23. Repartiția cazurilor cu insuficiență cardiacă la pacienții din lotul de control

Studiul cazurilor cu insuficiență cardiacă în cazul lotului de referință a evidențiat următoarele rezultate:

► din totalul de 80 % de cazuri depistate cu insuficiență cardiacă repartiția a fost după cum urmează:

► fără cazuri de IC clasa NYHA I în acest lot;

► 20 % din pacienții cu IC au fost incluși în clasa NYHA II;

► 40 % din pacienții cu IC au fost incluși în clasa NYHA III;

► 20 % din pacienții cu IC au fost incluși în clasa NYHA IV.

Graficul 24. Repartiția cazurilor cu insuficiență cardiacă la pacienții din lotul de referință

Am realizat o comparație în ceea ce privește insuficiența cardiacă în cele două loturi care sprijină ideea conform căreia numărul cazurilor cu IC a fost mai crescut în cazul pacienților cu hiperuricemie, de asemenea cele mai multe cazuri cu IC clasa NYHA III și IV au fost descoperite în lotul de referință.

Graficul 25. Comparație incluzând cazurile cu IC la ambele loturi de studiu

În scopul determinării relației de interdependență între hiperuricemie și apariția insuficienței cardiace am întocmit reprezentarea grafică a celor două entități. Rezultatul a fost următorul:

► pentru valori ale uricemiei de 8-12 mg/dl cazurile de IC depistată au fost incluse în clasa NYHA II și III, iar pentru valori ale AUS între 13-15 mg/dl cazurile de IC determinate au corespuns claselor NYHA II,III și IV;

► s-a înregistrat astfel o tendință crescătoare a cazurilor de IC în paralel cu creșterea progresivă a uricemiei;

► cele mai multe cazuri de IC clasa NYHA IV a coincis celor mai mari valori ale uricemiei, respectiv 14 și 15 mg/dl.

Graficul 26. Relația de asociere a IC cu hiperuricemia la pacienții din lotul de referință

O altă patologie asociată hiperuricemiei este boala coronariană ischemică. Acesta este considerentul depistării cazurilor de angină pectorală stabilă și instabilă incluse în ambele loturi de studiu. Rezultatul reflectă următoarele aspecte:

► lotul de control a însumat un total de 50 % de cazuri de AP stabilă;

► lotul de referință a reliefat un total de 73,33 % de cazuri de AP stabilă;

► lotul de control a evidențiat un procent de 1 %, desemnând cazurile AP instabilă;

► lotul de referință 26,66 % din subiecți au prezentat AP instabilă.

Aceste observații relevă faptul ca hiperuricemia este incriminată în apariția procesului de ateroscleroză cu manifestările sale specifice, respectiv AP stabilă și instabilă.

Graficul 27. Cazurile de AP stabilă și instabilă corespunzătoare ambelor loturi

Am luat în considerare toți pacienții din ambele loturi și am evidențiat legătura dintre nivelul AUS și AP de efort. Din totalul de 25 de cazuri analizate raportul cu AP stabilă a variat după cum urmează:

► subiecții cu valori marcate ale uricemiei de 14-15 mg/dl au asociat AP de efort, în toate cele 4 cazurile analizate;

► pacienții cu valori ale AUS cuprinse între 8-13 mg/dl au evidențiat manifestări de AP de efort în 7 cazuri, iar celelalte 4 cazuri nu au raportat aceleași simptome specifice;

► din totalul celor 10 cazuri cu valori normale ale uricemiei de 3-7 mg/dl doar 5 subiecți au prezentat manifestări de AP de efort.

De asemenea se observă faptul că o tendință crescătoare a nivelului AUS se corelează pozitiv cu manifestările AP de efort, incidența cea mai accentuată fiind corelată cu valori marcate ale uricemiei.

Variația uricemiei în limite considerate normale nu a asociat patologia amintită decât într-un număr restrâns de cazuri.

Graficul 28. Relația dintre nivelul AUS cu apariția manifestărilor de AP de efort stabile în cazul pacienților din ambele loturi

Analiza relației dintre nivelul AUS și cazurile de AP instabilă a relevat următoarele concluzii:

► doar valorile net superioare ale AUS de 12-14 mg/dl au asociat cazuri de AP instabilă;

► pacienții cu valori normale ale uricemiei sau cei încadrați în intervalul 8-12 mg/dl nu au raportat manifestări semnificative ale AP instabile.

Graficul 29. Relația dintre nivelul AUS cu apariția manifestărilor de AP de efort instabile în cazul pacienților din ambele loturi

Am stabilit numărul de cazuri care au prezentat evenimente coronariene majore raportându-ne la ambele loturi de studiu. Rezultatul atestă următoarele aspecte:

►evenimentele coronariene majore, respectiv IMA, au fost asociate în cazul a 21,40 % din pacienții lotului de referință;

► acest rezultat reprezintă încă un argument în favoarea datelor din literatura de specialitate care demonstrează asocierea valorilor crescute ale uricemiei cu evenimentele CV, AUS influențând supraviețuirea pacienților cu risc CV înalt.

Graficul 30. Cazurile care au înregistrat IMA în ambele loturi de studiu

Concluzii:

◙ Acidul uric reprezintă una dintre componentele sistemului antioxidant, furnizând aproape jumătate din substratul capabil de neutralizare a speciilor reactive de oxigen și azot. Valoarea duală a acestui compus constă în schimbarea spectrului de activitate în anumite condiții patologice cu exercitarea efectelor specifice substanțelor prooxidante, generând așa numitul ,,paradox al acidului uric”.

◙ Se consideră faptul că statutul prooxidant al compusului este declanșat de pătrunderea acestuia în mediul intracelular grație transportorilor anionici URAT-1, hOAT 1, MRP 4 exprimați la suprafața diverselor celule precum: celulele musculare netede din media vaselor de sânge, celulele endoteliale, adipocite, celule tubulare renale, celulele insulare pancreatice, hepatocite. Odată preluat în mediul intracelular acidul uric activează NADPH oxidaza și influențează demersul fiziologic al ciclului Krebs desfășurat în mitocondrii, rezultatul fiind apariția speciilor reactive ale oxigenului și azotului.

◙ O altă verigă esențială în procesul stressului oxidativ este enzima care asigură degradarea hipoxantinei la acid uric, xantinoxidoreductaza, care posedă două izoforme. Forma care operează în condiții de ischemie va genera și radicali liberi ai oxigenului, spre deosebire de cea care funcționează în condiții fiziologice și care nu prezintă această proprietate.

◙ Grație numeroaselor mecanisme de care dispune, acest compus influențează evoluția bolilor CV.Stimularea activității xantinoxidazei va avea drept rezultat fuziunea anionului superoxid sintetizat pe această cale cu NO și formarea peroxinitritului, compus cu efecte importante asupra endoteliului. Disfuncția endotelială, odată amorsată și adițională altor procese promovate de acidul uric seric, va antrena inițierea procesului de ateroscleroză și un răspuns inflamator cronic.

◙ Asocierea pozitivă dintre niveluri superioare ale uratului seric și inducerea formării particulelor de LDL oxidat, alături de diminuarea HDL-ului va conduce în final la modificări ale circumferinței abdominale și apariția obezității centrale, de tip ginoid.

◙ În adiție depunerea acestor particule la nivel subendotelial va stimula progresia procesului de ateroscleroză și a plăcii de aterom aferente. Un alt efect care merită menționat ar fi creșterea IMC-ului pe baza țesutului adipos în exces. Majoritatea elementelor menționate alcătuiesc constelația componentă a sindromului metabolic.

◙ Pe măsura modificărilor valorilor uricemiei în sens superior au fost consemnate variații similare ale creatinemiei.

◙ Hiperuricemia evidențiază legături strânse cu hipertensiunea, în special cea de grad II și III, mediate de activarea SRAA, modificări histologice renale (arterioloscleroză) și de stimularea proliferării celulelor musculare netede. S-a evidențiat o relație pozitivă de corelație între creșterea valorilor celor doi parametrii, astfel pe măsura accentuării hiperuricemiei sunt înregistrate tendințe crescătoare similare responsabile de apariția valorilor superioare ale TA sistolice și diastolice. O altă descoperire care face obiectul numeroaselor studii este legătura dintre HTA esențială, formele rezistente pe de o parte și hiperuricemia pe de altă parte.

◙ O altă patologie asociată hiperuricemiei este boala coronariană ischemică. Apariția acestei entități are drept cauză primară procesul de stress oxidativ amplificat de valori crescute ale acidului uric. O altă componentă care influențează procesul este inflamația cronică . Cazurile de angină pectorală de efort au cunoscut o incidență mai crescută în cazul lotului de pacienți cu hiperuricemie.

◙ Pe măsura evoluției proceselor menționate, culminând cu instabilitatea plăcii de aterom se vor înregistra evenimente coronariene majore precum angină instabilă și infarct miocardic acut. Aceste evenimente au fost raportate cu precădere în rândul pacienților cu hiperuricemie.

◙ Alterarea vasomotricității, în special a celei coronariene, și cantitățile crescute de ATP generate de procesul de ischemie va conduce la eliberarea acidului uric în excess. Acidul uric, markerul ischemiei locale, va diminua proprietățile specifice ale NO accentuând disfuncția endotelială.

◙ Pacienții cu hiperuricemie au relevat o relație strânsă cu insuficiență cardiacă clasa NYHA III și IV, pe baza fenomenelor amintite. Creșterea valorilor acidului uric seric a determinarea înmulțirea cazurilor de insuficiență cardiacă indiferent de clasa NYHA, în ambele loturi de studiu.

◙ Prevalența valorilor peste medie a AUS și hiperuricemia a fost net crescută în rândul subiecților hipertensivi. În ciuda lungilor dezbateri pro și contra referitoare la statutul de factor de risc CV independent al uricemiei este recunoscut faptul că acest compus este un factor predictiv al apariției bolilor CV la subiecții hipertensivi. S-a demonstrat că hiperuricemia per se crește valorile TA, induce proliferarea celulelor musculare netede din vasele sangvine, neavând același efect asupra celulelor endoteliale (inhibă factorul de creștere corespunzător acestora) și induce în final remodelarea vasculară. Managementul hiperuricemiei la subiecții hipertensivi a devenit un candidat redutabil în scăderea incidenței patologiei CV, fiind inclusă în ghidul de tratament al HTA în Japonia.

◙ În adiție la evaluarea factorilor de risc CV conveționali ar fi utilă și determinarea acidului uric, al cărui rezultat aduce beneficii referitoare la stabilirea prognosticului, a riscului CV global și a viitoarei intervenții terapeutice.

◙ Studiile din literatura de specialitate au evidențiat faptul că acidul uric, alături de PCR, reprezintă markeri inflamatori și de risc ușor de depistat și necostistori în cazul IMA și aportul lor oferă date esențiale în privința prognosticului de scurtat durată al acestor pacienți. Monitorizarea zilnică a acestor parametrii este folositoare și recomandată în îmbunătațirea evoluției pacienților cu IMA.

◙ În cazul pacienților cu patologie cardiovasculară și care prezintă un risc CV asociat înalt depistarea și managementul hiperuricemiei a devenit esențială.

BIBLIOGRAFIE

ANEXE

LISTA FIGURILOR ȘI A TABELELOR