Hernia Diafragmatică Congenitală

Cuprins

Introducere………………………………………………………………………………………………………………..3

PARTEA I – PARTEA TEORETICĂ

Capitolul I. Hernia diafragmatică congenitală – generalități

I.1. Definiție…………………………………………………………………………………………………….5

I.2. Istoric ………………………………………………………………………………………………………5

I.3. Anatomia și funcțiile diafragmului…………………………………………………………….6

I.4. Embriologie și anatomie patologică……………………………………………………………9

I.5. Simptome………………………………………………………………………………………………..10

I.6. Clasificarea HDC…………………………………………………………………………………….11

I.7. Etiologia………………………………………………………………………………………………….12

I.8. Factori de prognostic……………………………………………………………………………….13

I.9. Hernia diafragmatică congenitală izolată………………………………………………….13

I.10. Hernia diafragmatică congenitală complexă……………………………………………14

I.11. Diagnostic……………………………………………………………………………………………..14

I.12. Strategia de evaluare……………………………………………………………………………..16

I.13. Tratament……………………………………………………………………………………………..20

Capitolul II. Anomalii genetice însoțite de apariția herniei diafragmatice congenitale

II.1. Hernia diafragmatică congenitală și anomaliile cromozomiale…………………22

II.1.1. Anomalii numerice cromozomiale………………………………………………………..22

II.1.2. Anomalii cromozomiale structurale……………………………………………………..23

II.2. Sindroame monogenice care au hernia diafragmatică congenitală ca manifestare comună…………………………………………………………………………………………………24

II.3. Sindroame genetice cu hernie diafragmatică ocazională………………………………………………………………………………………………………………..28

Capitolul III. Gene implicate în etiologia herniei diafragmatice congenitale

III.1. WT1……………………………………………………………………………………………………..41

III.2. FOG2……………………………………………………………………………………………………41

III.3. GATA4…………………………………………………………………………………………………41

III.4. COUP-TFII………………………………………………………………………………………….42

III.5. Calea de semnalizare Shh……………………………………………………………………..43

III.6. SLIT și ROBO1…………………………………………………………………………………….43

III.7. PDGFR………………………………………………………………………………………………44

III.8. Calea de semnalizare a acidului retinoic………………………………………………..44

PARTEA a II-a. PARTEA PRACTICĂ

I. Obiective……………………………………………………………………………………………………50

II. Material și metodă…………………………………………………………………………………….51

III. Rezultate și discuții………………………………………………………………………………….52

IV. Prezentare de caz…………………………………………………………………………………….70

V. Concluzii…………………………………………………………………………………………………..72

Bibliografie………………………………………………………………………………………………………………73

Introducere

Hernia diafragmatică congenitală reprezintă una dintre cele mai severe malformații congenitale, asocierea ei aproape constantă cu hipoplazia pulmonară și prezența concomitentă de alte malformații congenitale cardiovasculare, digestive, neurologice sau scheletice făcând ca aceasta să fie grevată până nu demult de o mortalitate foarte ridicată(70-80%), în pofida faptului că malformația beneficiază de tratament chirurgical.

Frecvența herniei diafragmatice congenitale la nou-născuți este de aproximativ 1:3000 de nașteri.

Deși majoritatea herniilor diafragmatice sunt malformații izolate, anomalii congenitale majore asociate sunt prezente la mai mult de 40% din cazuri. Există dovezi convingătoare în ceea ce privește importanța factorilor genetici în etiologia herniei diafragmatice congenitale, dar patogeneza și genele cauzative ale bolii rămân deocamdată parțial cunoscute.

Existența sindroamelor genetice asociate cu hernia diafragmatică congenitală conferă una dintre cele mai puternice dovezi că factorii genetici joacă un rol în dezvoltarea acestei boli.

Deși etiologia majorității cazurilor de hernie diafragmatică congenitală rămâne necunoscută, apar dovezi din ce în ce mai multe că anumite căi de semnalizare și gene joacă un rol în dezvoltarea acestei boli. Aceste informații provin din identificarea unor gene candidate din regiunile cromozomiale deletate și/sau duplicate în hernia diafrgmatică și din câteva studii genetice .

PARTEA I

PARTEA TEORETICĂ

I. HERNIA DIAGRAGMATICĂ CONGENITALĂ -GENERALITĂȚI

I.1. Definiție

Hernia congenitală diafragmatică reprezintă un defect diafragmatic posterolateral, de obicei localizat pe partea stângă, care permite pasajul viserelor abdominale în torace8. Mediastinul este deplasat de partea contralaterală, plămânii sunt hipoplazici și arteriorele lor sunt anormale cauzând hipertensiune pulmonară. Funcția respiratorie și cardiovasculară sunt compromise sever la naștere și aceasta, împreună cu frecventele malformații asociate, determină o mortalitate și o morbiditate considerabilă. Hernia diafragmatică congenitală a fost descrisă în urmă cu mulți ani, dar supraviețuirea după repararea ei nu a fost atinsă până în secolul 20. Fiziopatologia insuficienței respiratorii și a hipertensiunii pulmonare persistente care amenință supraviețuirea sunt acum mai bine înțelese, dar rezultatele rămân dezamăgitoare8. Managementul herniei diafragmatice congenitale rămâne într-adevăr una dintre marile provocări ale medicinei perinatale și cercetarea activă a mecanisemelor sale este justificată.

I.2. Istoric

În 1575 Ambroise Paré a descris prima hernie diafragmatică la un adult. În 1796 Morgagni a descris diferite tipuri de hernie diafragmatică, inclusiv pe cea care-i poartă numele15. În 1848, Bochdalek, profesor de anatomie la Praga, a descris hernia diafragmatică congenitală apărută prin orificiul postero-lateral, acest tip de hernie purtându-i numele15.

Prima tentativă de reducere a herniei prin laparotomie îi aparține lui Naumann în 1888, dar a fost un eșec. Heidenhain în 1905 a comunicat primul caz de hernie diafragmatică congenitală asupra căreia s-a intervenit chirurgical cu succes în anul 1902. Pînă în 1940 Ladd si Gross au raportat 16 cazuri de hernie diafragmatică congenitală pentru care s-a făcut intervenție chirurgicală. În 1946 Gross a operat cu succes primul nou-nascut cu vîrstă sub 24 ore de hernie diafragmatică congenitală. Mortalitatea ridicată ce însoțește HDC s-a dovedit a fi determinată de ascierea dintre hipoplazia pulmonară și hipertensiunea pulmonară persistente. Murdock, în 1971 a arătat că anomalia cea mai importantă în hernia diafragmatică congenitală este hipertensiunea pulmonară persistentă. Medicii au început să considere necesară o stabilizare preoperatorie a bolnavului și amânarea gestului chirurgical major până în acel moment în care pacientul nu mai are factori de prognostic nefavorabil. În 1976 Bartlett raportează primul supraviețuitor cu hipertensiune pulmonară tratat cu E.C.M..O. (extracorporeal membrane oxygenation). Diagnosticul antenatal a constituit o altă etapă importantă în tratamentul HDC (ecografie, amniocenteza, fetografie), iar mai apoi intervențiile chirurgicale intrauterine15.

I.3. Anatomia și funcțiile diafragmului

Diafragmul este un sept musculomembranos ce separă cavitatea toracică de cea abdominală. Fața superioară este convexă și formează baza toracelui, iar cea inferioră este concavă și formează plafonul cavității abdominale16.

Forma boltită a diafragmei este responabilă pentru învaginarea abdomenului în cavitatea toracică la nivelul hipocondrului drept sau stâng și proiecția organelor din etajul abdominal superior pe peretele toracic (stomac, ficat, splina).

Orientarea diafragmei este oblică dinspre cranial înspre caudal și dinspre anterior către posterior. Cupola diafragmatică prezintă o depresiune centrală situată la nivelul cordului, formându-se două bolți secundare sau cupole: una dreaptă (mai înaltă, vârful ei corespunzând spațiului IV intercostal drept pe linie medioclaviculară) și alta stângă (mai putin înaltă, deoarece vârful ei ajunge doar până la coasta a V-a pe linie medioclaviculară stângă)16.

Componenta aponevrotică, numită și centru tendinos sau centru frenic (centrum tendineum) este reprezentată de o membrană fibroasă subțire, dar rezistentă, comparată de Winslow cu un trifoi cu trei foliole.

Foliola anterioară (cea mai mica) este localizată în partea mediană a centrului tendinos. Fața sa superioară, concavă, sprijină fața diafragmatică a cordului ca un căuș. Marginea anterioară a foliolei este convexă și orientată spre stern iar cea posterioară este concavă și puteric scobită (incizura vertebrală). Foliolele laterale, stângă și dreaptă, au fețele superioare convexe și sunt localizate la nivelul cupolelor diafragmatice stângă și dreaptă, acestea se mulează prin intermediul pleurei diafragmatice pe bazele concave ale pulmonilor. La unirea foliolei anterioare cu cea dreaptă este localizat orificiul venei cave (foramen venae cavae)16 .

Porțiunea musculară a diafragmei este formată din trei componente denumite după originea fascicolelor musculare: parte lombară (pars lumbaris), parte costală (pars costalis) și parte sternală (pars sternalis). Componenta musculară a diafragmei are originea pe circumferința inferioară a toracelui, de unde fibrele converg spre centrul tendinos.

• Partea costală se formează de pe fața internă a ultimelor șase coaste prin șase digitatii ce se încrucișeaza cu cele ale muschiului transvers abdominal, iar insertia se realizaeză pe marginile laterale și cea mai mare parte a marginii anterioare ale centrului tendinos.

• Partea sternală este cea mai mică din cele trei componente. Este alcătuită din fascicule scurte cu originea pe fața posterioară a procesului xifoid de o parte și de alta a liniei mediane și care au inserția pe foliola anterioară, mai exact pe porțiunea mediană a marginii anterioare a acesteia.

• Partea lombară își are originea pe vertebrele lombare prin stâlpii diafragmatici și pe ligamentele arcuate mediale și laterale, iar inserția se realizează pe marginea posterioară a centrului tendinos.

a) stâlpii diafragmatici sunt în numar de doi: drept (crus dextrum) si stâng (crus sinistrum). Stâlpul drept, care este mai puternic și mai lung, are originea pe primele 3 (4) vertebre lombare și discurile intervertebrale corespunzătoare, în timp ce stâlpul stâng, mai subțire și mai scurt, se naște doar de pe primele 2 (3) vertebre și discuri intervertebrale lombare. Partea carnoasă a ambelor stâlpuri au un traiect ascendent în boltă anterior și medial pentru a se insera pe marginea posterioară a foliolei anterioare, la nivelul incizurii vertebrale. Prin marginile mediale tendinoase cei doi stalpi se întâlnesc în plan median și alcătuiesc o arcadă înaintea aortei – ligamentul arcuat median (lig.arcuatum medianum), la nivelul căruia cei doi stâlpi schimbă fascicule anastomotice. Hiatul aortic (hiatus aorticus ) este delimitat în porțiunea anterioară de ligamentul arcuat median, posterior de coloana vertebrală și pe laturi de cei doi stalpi. Fibrele stâlpului drept delimitează hiatul esofagian, locul prin care se produc cele mai frecvente hernii diafragmatice16.

b) ligamentul arcuat medial (lig.arcuatum mediale) este un arc aponevrotic ce trece ca o punte peste fața endoabdominală a mușchiului psoas, întinzându-se de la corpul celei de-a două vertebre lombare la procesul transvers al primeia. Ligamentului este format și prin participarea unor fibre din fascia psoică.

c) ligamentul arcuat lateral (lig.arcuatum laterale) este reprezentat de un arc aponevrotic ce trece ca o punte peste fața endoabdominala a mușchiului pătrat lombar, de la procesul transvers al primei vertebra lombare la marginea inferioara a celei de a XII-a coaste. Ligamentul aderă intim de fascia lombara, din care un numar semnificativ de fibre participă la formarea ligamentului.

Pot exista o serie de hiaturi între diferitele porțiuni musculare, reprezentând puncte slabe ale diafragmei, prin care organele abdominale pot hernia spre torace. Aceste hiaturi se pot forma:

Între porțiunile lombară și costală – trigonul lombocostal (spatiile Bochdaleck)

Acestea sunt niște spații mai mici sau mai mari, de forma triunghiulară, care sunt situate între ligamentul arcuat lateral (lombocostal lateral Haller) și originea de pe coasta XII a părții costale. Grăsimea pararenală Gerota din spațiul retroperitoneal la nivelul acestor trigonuri se continuă cu țesut conjunctiv adipos subpleural din dreptul recesului costodiafragmatic respectiv. Astfel infecții din loja renală pot să urce în cavitatea toracică și invers. Când spațiile bochdaleck au dimensiuni mai mari ele pot deveni orificii herniare pentru viscerele abdominale către torace. Stomacul se angajează în herniere cel mai frecvent și mai rar splina și colonul transvers.

Între porțiunile costală și sternală – trigonul sternoscostal

Acestea sunt mici spații triunghiulare, fără mușchi, localizate lateral de stern, prin care trec vasele epigastrice superioare. Prin aceste trigoane țesutul conjunctiv adipos preperitoneal al cavității abdominale se continuă cu țesutul conjunctiv adipos de sub pleurele diafragmatice respective. Larrey si Morgagni au descris aceste spații și au arătat că atunci când acestea au dimensiuni mai mari, duc la apariția herniilor diafragmatice anterioare. Colonul transvers este cel care hernizaă cel mai frecvent pe aici.

Între cele două fascicule ale porțiunii sternale

Poate exista un spațiu mai mic sau mai mare chiar între fasciculele ce își au originea pe procesul xifoid prin care spațiul retrosternal conjunctiv comunică cu spațiul preperitoneal al cavității abdominale, prin acest loc putând hernia, cu totul excepțional, cordul în abdomen, realizând una din variantele herniilor diafragmatice anterioare.

Raporturile diafragmei

Fața superioară, acoperită de fascia endotoracică, vine în raport cu următoarelle organe toracice: pericardul (aderând strâns de foliola anterioară), și pleura și baza pulmonilor. Pleura coboară adânc între peretele toracic și diafragma, în timp ce baza plămânului rămâne la distanță. Astfel se formează recesurile costodiafragmatice.

Fața inferioară este învelită de fascia diafragmatică inferioară, parte a fasciei endoabdominale. Peritoneul parietal diafragmatic aderă strâns de această față a diafragmei, cu excepția unor mici porțiuni: zona de aderență cu area nuda hepatis, zona de contact cu glandele suprarenale și fețele posterioare ale rinichilor.

Stâlpii diafragmatici vin în raport cu bursa omentală (care îi separă de fața posterioară a stomacului) și cu duodenul, pancreasul și cu vase importante și nervi din abdomen.

Inervația diafragmei este asigurată de nervul frenic din plexul cervical (C3,4,5), aceasta fiind o dovada că partea sa musculară derivă din mezodermul cervical, unde începe formarea diafragmei.

Vascularizația diafragmului

Vascularizația arterială este asigurată de către ramuri care pornec din aorta descendentă și artera mamara internă, astfel:

a. arterele diafragmatice anterioare și superioare (dreaptă și stângă) sunt ramuri colaterale ale arterei toracice interne și care însoțesc nervii frenici, asigurând vascularizația feței superioare și anterioare a diafragmului.

b. arterele pericardofrenice sunt însoțite de nervul frenic până la diafragm, unde se despart în două sau trei ramuri terminale.

c. arterele musculofrenice, dreaptă și stângă, sunt ramuri ale arterei mamare interne și irigă fața toracică a diafragmului.

d. arterele intercostale (de la coasta a 6-a până la a 11-a) și artera subcostală vascularizează zonele periferice ale mușchiului frenic

e. arterele diafragmatice inferioare (dreapta și stângă) iau naștere din aorta descendentă abdominală imediat ce trece în cavitatea abdominală prin hiatusul aortic și irigă fața inferioară a diafragmului, dar și esofagul inferior, cardia și glandele suprarenale.

Stâlpii diafragmatici sunt vascularizați de prima și de a 2-a arteră lombară, precum și de arterele stâlpilor diafragmatici, acestea fiind ramuri inconstante care se desprind direct din aortă.

Întoarcerea venoasă este asigurată de venele diafragmatice superioare, venele pericardofrenice, venele musculofrenice, venele intercostale VI-XI și vena subcostală, precum și de către venele diafragmatice inferioare. Prin aceste vene se realizează anastomoze de tip cavo-cav și porto-cav.

I.4.Embriologie și anatomie patologică

Diafragmul se formează începând din săptămâna a 8-a din viața intrauterină, și separă cele două cavități celomice (toracică și abdominală). În aceeași perioadă are loc alungirea intestinului primitiv și acesta pătrunde în vezica ombilicală, și apoi treptat revine în cavitatea abdominală prin mișcările de rotație cunoscute. În porțiunea centrală diafragmul se formează din septum transversum15. Pliurile pleuroperitoneale se formează lateral, de pe pertele toracic și se se dezvoltă în direcție centrală15.

După aceea, între pliuri înaintează fibre musculare care vor consolida diafragmul. Partea stângă a diafragmului se închide mai târziu decât cea dreaptă. Ultima parte care se închide este o arie triunghiulară posterioară, situată paramedian și care are numele de canal pleuroperitoneal sau formanen Bochdalek15. Hernia diafragmatică se produce în majoritatea cazurilor prin acest orificiu. Probabil intestinul alungit se integrează prea repede în abdomen sau se produce o întârziere în dezvoltarea diafragmului spre a închide la timp acest orificiu. Hernia diafragmatică apare mult mai rar pe partea dreaptă, unde ficatul blochează o eventuală lipsă a diafragmei. Hernia organelor din cavitatea abdominală în torace se face în puține cazuri printr-un orificiu mai mic, situat retrosternal (foramen Morgagni)15.

Mai există cazuri în care fibrele musculare diafragmatice sunt hipoplazice, lăsând cele două seroase(pleurală și peritoneală) fără elemente musculare de consolidare. În astfel de cazuri, un sac membranos speară cele două cavități. Este vorba deci de o hernie cu sac cu dimensiuni mici și care, de fapt, este o eventrație diafragmatică bine tolerată15.

În peste 70% din cazuri hernia diafragmatică congenitală se produce prin orificiul posterolateral stâng (formamen Bochdalek). Cavitatea peritoneală comunică larg cu spațiul pleural, prin acest orificiu, de foarte multe ori de dimensiuni mari, deoarece cele două seroase sunt în continuitate. Organele abdominale, în funcție de dimensiunile defectului diafragmatic, se angajează în cavitatea pleurală (intestin subțire, colon ascendent și transvers, splină). Rotația și fixarea intestinului este un proces care nu se mai poate realiza în herniile mari. Cavitatea peritoneală rămasă nedezvoltată face greu posibilă reintegrarea chirurgicală a viscerelor. Plămânul este colabat și împins spre domul pleural. Inima și elementele mediastinului sunt deviate spre dreapta și comprimă plămânul normal. Sunt descrise frecvent cazuri de hipoplazie a plămânului stâng și chiar malformații ale inimii15.

I.5.Simptome

Gravitatea simptomelor depinde de mărimea și localizarea defectului diafragmatic, ca și de prezența sau absența sacului15. Există cazuri când, după primele încercări de respirație, cu toate manevrele de aspirație faringiană a lichidului amniotic, nou-născutul decedează asfixiat. Examenul necroptic arată o masivă aspirație viscerală în cavitatea toracică stângă, asociată cu malformație cardiacă și eventual hipoplazie pulmonară15. În mod obișnuit, însă, copilul poate părea normal la naștere. După câteva ore, timp în care noi anse intestinale sunt aspirate în torace, și pe măsură ce aerul pătrunde în tubul digestiv și îl destinde, apar dispneea și cianoza. Ambele simptome se agravează progresiv. Respirația devine polipneică și se face cu mare efort, manifestat prin tiraj intercostal. La examenul fizic se observă un abdomen excavat. La percuție sonoritatea pulmonară lipsește, fiind înlocuită cu timpanism. Auscultatoric persistă silentium respirator, întâmplător perturbat de zgomote peristaltice intestinale. Zgomotele cardiace tahicardice se aud în partea dreaptă din cauza deplasării inimii. Tulburările respiratorii și cianoza progresivă impresionează cu fiecare oră care trece. Deoarece 70-80% din cazuri decedează în primele 24-48 de ore, diagnosticul și mai ales intervenția chirugicală trebuie să se facă în prima zi de viață și, dacă este posibil în primele ore.

Herniile cu sac nu permit o ascensiune prea înaltă a viscerelor. De asemenea, cele care se produc prin alte orificii, ca hiatusul esofagian sau foramen Morgagni, sunt de dimensiuni mai mici, bine tolerate și se manifestă mai târziu și mai puțin zgomotos.

Malformațiile cardiovasculare sunt frecvente la indivizii cu HDC. Cele mai frecvente malformații sunt defectul de sept ventricular (DSV) sau defectul de sept atrial (DSA), canalul arterial permeabil, Tertalogia Fallot, transpoziția de vase mari, stenoza pulmonară, hipoplazia cardiacă în special pe partea stângă8. Anomaliile SNC coexistă în aproape 10 % din cazurile de HDC cele mai frecvente diagnostice sunt defectele de tub neural și hidrocefalia. Anomaliile memebrelor, incluzând absența acestora, polidactilia, sindactilia, sunt găsite la aproximativ 10 % din HDC non-sindromică. Criptorhidia este frecvent asociată cu HDC; testiculele ectopice sau absente au fost adesea raportate.

I.6. Clasificarea herniei diafraghmatice congenitale

În aproximativ 80-85% din cazuri hernia diafragmatică congenitală este localizată pe partea stângă, în 10-15% pe dreapta și în 5% bilateral7. Cele mai multe defecte diafragmatice implică componentele laterale sau posterioare ale diafragmului, cum ar fi hernia posterolaterală sau Bochdalek (80-90%), adesea se acompaniză de hernierea stomacului, intestinelor, ficatului sau splinei în cavitatea toracică. În caz de aplazie sau agenezie de diafragm, hernia diafragmatică congenitală este clasificată sub numele de defect Bochdalek mare7. În aproape 5% din cazuri, defectul apare în alte locații afectând, de exemplu diafragmul anterior retrosternal sau diafragmul parasternal, denumită hernia Morgagni – Larrey. Alte hernii sunt asociate Pentalogiei Cantrell incluzând defecte ale peretelui abdominal supraombilical, ale porțiunii inferioare a sternului, a pericardului diafragmatic și poate apărea ectopia cordului. Herniile centrale afectează porțiunea tendinoasă a diafragmului.

Herniile Bochdalek:

cunoscută și sub denumirea de hernie diafragmatică postero-laterală

apare un orificiu în colțul postero-lateral al membranei care permite trecerea organelor abdominale în cavitatea toracică

se întâlnește la peste 90% din cazuri.

peste 90% debut in primul an de viață

mortalitate de 45-50%, datorită hipoplaziei pulmonare și hipertensiunii pulmonare de partea afectată.

Herniile Morgagni:

sunt mai puțin comune

5 % dintre cazuri

hernierea se produce prin Foramenul Morgagni care este localizat în imediata vecinătate a procesului xifoidian al sternului

în 90% din cazuri apar în partea dreaptă și sunt asimptomatice

nou născuții pot prezenta detresă respiratorie la naștere ca și în tipul Bochdalek.

adițional pot apărea infecții respiratorii recurente și simptome gastrointestinale.

I.7. Etiologia

Teoriile în ceea ce privește etiologia herniei diafragmatice congenitale includ dereglări ale căii retinoice, ale dezvoltării mezenchimale și ipoteza „dual hit”.

Ipoteza retinoică: unii loci cum ar fi 15q26, 8p23.1 și 8q23 sunt implicați în calea de semnalizare a acidului retinoic și metabolismul acestuia, aceștia fiind puternic asociați cu hernia diafragmatică congenitală18.

Ipoteza afectării mezenchimale: hernia diafragmatică congenitală apare printr-o dezvoltare anormală a pliurilor primordiale pneumoperitoneale, structuri importante în embriogeneza diafragmului. Genele implicate în dezvoltarea pliurilor primordiale pneumoperitoneale sunt COUP-TFII, FOG2, GATA-4, WT1 și Disp1, acestea se exprimă în componentele mezenchimale non-musculare ale diafragmului. DISP 1 este exprimată în pliurile pneumoperitoneale primordiale, în țesuturile diafragmatice și în mezoteliul, epiteliul și mezenchimul plămânului în dezvoltare23.

Ipoteza „dual hit”: plămânul este mai întâi afectat prin oprirea dezvoltării alveolare în stadiul mezo-canalicular, apoi acesta este afectat de compresia mecanică exercitată de organele din cavitatea abdominală24.

A devenit din ce în ce mai evident că factorii genetici joacă un rol important în etiologia HDC. Se cunoaște o singură mutație genetică care cauzeză HDC izolată. Pentru HDC complexă mutațiile genetice ale diferitelor gene au fost identificate ca fiind responsabile pentru un sindrom specific. Alternativ, HDC complexă poate fi asociată cu recombinări în loci genetici specifici. Totuși, este încă neclar dacă factorii genetici sunt singura cauză a HDC.

Dovezile din modelele teratogene și induse alimentar sunt sugestive pentru diferențe între obiceiurile alimentare și alți factori de mediu care contribuie la o susceptibiliate și un fenotip diferit.

1.8.Factori de prognostic

Prognosticul noului născut va fi în mod esențial determinat de o anomalie cromozomială sau genetică subiacentă pe de-o parte și de hipoplazia pulmonară sau defecte anatomice pe de altă parte.

Mortaliatea totală în HDC este până la 50% și poate fi redusă până la 10-20 % în cazuri izolate11.

Alți factori sunt mărimea defectului diafragmatic, nou-născuții cu defectul diafragmatic pe partea dreaptă având o mortaliate mai mare decât cei cu defectul diafragmatic pe stânga, probabil pentru că ficatul are o poziție mai înaltă iar HDC bilaterală are cea mai mare mortalitate. Alți determinanți ai prognosticului sunt dacă ficatul este situat în cavitatea toracică sau mai jos de diafragm, gradul de hipoplazie pulmonară sau gradul hipertensiunii pulmonare în perioada perinatală.

1.9.Hernia diafragmatică congenitală izolată

Hernia diafragmatică congenitală izolată este un defect diafragmatic, care poate fi asociat cu anomalii asociate, dar acestea afectează hemodinamica fetală sau descriu consecințe mecanice ale HDC10. Riscul de recurență al herniei diafragmatice congenitale izolate este de 1-2 %5.

Până în prezent a fost identificată o mutație de novo a genei FOG2, aceasta fiind singura mutație genetică care cauzează hernie diafragmatică congenitală izolată.

1.10. Hernia diafragmatică congenitală complexă

Hernia diafragmatică complexă reprezintă un defect diafragmatic, în care defectul diafragmatic este asociat cu malformații adiționale. Aceste defecte includ dextropoziția inimii, hipoplazie cardiacă stângă, regurgitare mitrală și tricuspidiană, hipoplazie pulmonară, malrotație sau rotație incompletă a intestinului, formen ovale sau duct arterial patent12. Pot fi asociate anomalii cromozomiale, sindroame monogenice sau cazuri de hernie diafragmatică congenitală care nu fac parte dintr-un sindrom genetic cunoscut.

În 60 % din cazuri, hernia diafragmatică congenitală este izolată, în 40 % din cazuri HDC este complexă prin prezența de malformații adiționale, anomalii cromozomiale sau mutații genetice11.

1.11. Diagnostic

Examinarea ultrasonografică

Cei mai mulți indivizi cu HDC sunt acum diagnosticați prenatal prin examinare ultrasonografică, care arată viscerele herniate cu sau fără ficat în toracele fetal, absența poziției normale a bulei stomacului sub diafragm, sau transpoziție mediastinală. Deși nespecific, polihidromaniosul este adesea detectat5.

Henia diafragmatică congenitală este diagnosticată prenatal printr-un complex de investigații imagistice: ecografia fetală, începând din săptămâna 28 de sarcină, ecocardiografia fetală pentru depistarea eventualelor malformații cardiace congenitale asociate și rezonanța magnetică. Diagnosticului prenatal are ca principale avantaje definirea istoriei naturale a leziunii, determinarea elementelor fiziopatologice care influențează evoluția clinică, elaborarea unei strategii de managment bazat pe elementele de prognostic, facilitează îngrijirea nou-născutului și face posibilă îndrumarea și transportul mamei spre un centru neonatal de înaltă perfomanță, unde nașterea poate fi dirijată, iar nou-născutul poate fi resuscitat și operat de o echipă antrenată de neonatologi, anesteziști și chirurgi6.

Diagnosticul prenatal al herniei diafragmatice congenitale este în exculsivitate unul imagistic9, ecografia prenatală reprezintă metoda de elecție, care stabilește diagnosticul în proporție de 50-60% din cazuri, având o acuratețe de 40-90%. În general vârsta medie a sarcinii în momentul despistării ecografice a herniei diafragmatice congenitale este de 24 de săptămâni, deși au fost raportate cazuri diagnosticate la 11 săptămâni9.

Datele principale care apar la examenul ecografic sunt prezența stomacului sau a anselor intestinale pline cu lichid în toracele fătului pe o secțiune transeversală la nivelul cordului, masă heterogenă intratoracică, ceea ce dovedește prezența anselor intestinale în torace, deplasarea mediastinului spre partea contralaterală, absența stomacului din abdomen( bula de gaz a stomacului absentă sau prezentă intratoracic), ascensionarea în interiorul cavității toracice a ficatului14.

Ecografia prenatală este utilă nu doar în diagnostic ci și în evaluarea evoluției bolii prin utilizarea tehnicilor cantitative de estimare a severității hipoplaziei pulmonare: estimarea tridimensională a volumului pulmonar fetal, calcularea raportului dintre suprafața pulmonului drept și suprafața toracică. Au fost propuși câțiva parametrii prognostici pentru a evalua evoluția nou-născuților cu hernie14.

Determinarea raportului dintre suprafața pulmonară și circumferința craniană (LHR) poate avea valoare prognostică; totuși centrele au raporat rezultate mixte în predicția consecințelor fetale5. În special “mărimea” plămânului drept este comparată cu circumferința craniană; un raport mare (>1.4), indică o bună dimensiune pulmonară, un raport mic ( citat ca <1.0 sau <0.6) indică o dimensiune pulmonară mică și prezice consecințe nefavorabile. Unele dintre limitările folosirii acestui raport sunt:

variabilitatea inter-observator în determinarea LHR este considerabilă.

• un raport nedeterminat între 1,0 și 1,4 se găsește la cei mai mulți fetuși.

precizia prognosticului este redusă pentru următoarele: HDC pe partea dreaptă, defecte congenitale adiționale, și / sau diagnosticul înainte de primele 24 de săptămâni de sarcină sau după 26 de săptămâni de sarcină .

Examinarea Doppler color poate fi folosit pentru:

• a demonstra poziționarea anormală a venelor ombilicale și portale, care indică hernierea ficatului

• a identifica herniile pe partea dreaptă, care pot fi dificil de detectat pe examinarea cu ultrasunete, din cauza ecogenității similare dintre plămân și ficat

Diagnosticul postnatal. Nou născuții cu hernie diafragmatică congenitală tipică prezintă suferință respiratorie, simptomele respiratorii fiind polimorfe în funcție de gradul hipoplaziei și hipertensiunii pulmonare reactive. Tabloul clinic diferă de la suferința respiratorie imediată, cu un scor Apgar mic, până la o perioadă inițiala stabilă și instalarea semnelor respiratorii la 24-48 ore după naștere, sau chiar în anumite cazuri la apariția semnelor clinice târziu, după luni sau ani14.

La examinarea fizică a nou născutului se evidențiază unul sau mai multe dintre semnele obiective caracteristice: abdomen excavat din cauza absenței viscerelor abdominale herniate intratoracic, torace destins asimetric, distensie care devine din ce în ce mai accentuată, pe măsură ce aerul deglutit trece în stomac și în ansele intestinale, șocul apexian deplasat controlateral, sugerând deplasarea mediastinului, mișcărilor respiratorii au o amplittudine limitată, ceea ce sugerează un volum respirator scăzut, la nivelul toracelui sunt prezente zgomote intestinale, concomitent cu diminuarea murmurului vezicular3.

Diagnosticul imagistic include radiografia toraco-abdominală simplă, ecografia abdominală și toracică si ecocardiografia.

Radiografia toracico-abdominală simplă, investigația imagistică de elecție pentru diagnosticul postnatal relevă unul sau mai multe dintre semnele radiologice caracteristice: ansele intestinale prezente în torace și deplasarea mediastinului controlateral, pulmonul ipsilateral vizibil numai centrohilar, restul hemitoracelui fiind ocupat de o opacitate neomogenă cu sau fără imagini transparente, prezența stomacului/fornixului gastric intratoracic, nivele hidroaerice în torace, hernierea intratoracică a ficatului și absența pneumatizării intestinale. Odată diagnosticul stabilit și confirmat, trebuie efectuate examinări ecografice și radiologice complementare pentru a decela eventualele anomalii congenitale asociate, ecocardiografia și investigația ultrasonografică craniană și renală fiind primele indicate.

1.12. Strategia de evaluare

Odată ce a fost stabilit diagnosticul de hernie diafragmatică congenitală, următoarea strategie poate fi folosită în încercarea de a identifica o cauză specifică a bolii sau pentru a fi adus în discuție prognosticul sau sfatul genetic5.

HDC ar trebui să fie inițial clasificată fenotipic ca fiind izolată sau complexă. Aceste deosebiri sunt realizate folosind informații obținute din examinarea fizică, istoricul familial, analize citogenetice standard și moleculare, studii imagistice, și constatări intraoperatorii sau la autopsie.

• În 50-60% din indivizii afectați, HDC este izolată astfel încât nicio altă anomalie congenitală nu este identifactă.

• În restul de 40%-50% din cazuri, HDC este complexă, aceasta putând fi clasificată în două grupe HDC sindromatică (asociată cu o anomalie cromozomială sau mutație a unei singure gene) sau HDC nonsindromatică ( asociată cu malformații adiționale care nu apar într-un sindrom recunoscut)

Istoricul familial

Un istoric familial pe trei generații este necesar insistând asupra rudelor cu anomalii congenitale multiple și a nou-născuților care au decedat în perioada perinatală. Documentația sau informațiile relevante pot fi obținute prin examinare directă a acelor indivizi sau prin analiza fișelor lor medicale incluzând evaluări genetice medicale, rezultatele cariotipului, FISH și/sau testarea genetică moleculară, și rezultatele autopsiilor.

Examenul clinic

Nou-născuții cu HDC ar trebui evaluați de un genetician. Cei care decedează în urma complicațiilor unei HDC ar trebui să fie examinați anatomopatologic și ar trebui realizată o biopsie cutanată pentru analiza dezvoltarii liniilor celulare.

Testarea genetică

La toate cazurile HDC diagnosticate prenatal, chiar și cei cu HDC aparent izolată, s-ar efectua o analiză cromozomială standard, adică un cariotip4. Cazurile diagnosticate postnatal care par să aibă HDC izolată nu necesită automat analiza cariotipului, deși prezența anomaliilor adiționale minore ar trebui să ducă la această examinare.

Pentru un fetus sau un copil care are HDC cu anomalii multiple adiționale și/sau un istoric familial sugestiv, o hibridizare genomică comparativă este în prezent folosită. Pe baza rezultatelor recente cu privire la anomaliile detectate prin hibridizarea genomică comparativă a indivizilor cu HDC complexă și cariotipuri normale anterioare, autorii recomandă acum folosirea hibridizării genomice comparative în evaluarea standard de laborator a acestor indivizi4. Arrays-urile care țintesc „hot spot”-urile HDC cum ar fi 15q26 sunt valabile. Problema dacă să folosim cariotiparea și în cazul în care aceasta este normală, să utilizăm apoi hibridizarea genomică comparativă, sau vice-versa, nu a fost încă elucidată de studiile sistematice.

Testarea genetică moleculară

Testarea genetică moleculară pentru cazurile de HDC nonsindromică rareori identifică mutațiile unei singure gene.

Sfatul genetic

Sfatul genetic este procesul de a oferi indivizilor și familiilor informații despre natura, modul de transmitere, și implicațiile bolilor genetice pentru a le permitea acestora să ia decizii medicale și personale.

Modul de transmitere

Dacă se descoperă că probandul are o anomalie cromozomială moștenită sau de novo, un sindrom specific sau asociere cu HDC consilierea genetică pentru acea boală este indicată.

Au fost descrise familii având HDC sindromică sau nonsindromică cu moduri de transimtere autosomal dominant, autozomal recesiv sau X-linkată. Mai mult, unii autori au publicat pedigree-uri sau alții au sugerat existența penetranței incomplete.

Risc empiric al membriilor familiei- HDC izolată

Majoritatea indivizilor cu HDC izolată sunt cazuri simple(un singur membru afectat al familiei). O mică parte din cazuri sunt muliple ( adică ≥ 2 rude au HDC izolată)

Riscul HDC în fratrie:

• Bazat pe datele studiilor consecutive, riscul recurenței HDC Bochdalek izolate la frați este de mai puțin de 2%.

• Câteva familii cu transmitere monogenică au fost descoperite.

Riscul HDC în fratrie la un proband – HDC complexă

Consiliera pentru HDC complexă pentru a cărei apariție nu este recunoscută o boală genetică este problematică:

• Unele cazuri de HDC complexă sunt cauzate de mutații dominante de novo și deci posedă un risc mic de recurență la frații proband-ului.

• Unele sunt probabil de cauză necunoscută sau mutații autozomal recesive.

• Unele au drept cauză ereditatea multifactorială cu un risc mic de recurență.

• Cauzele non-genetice sunt deasemenea posibile, incluzând, evenimente stochastice, modificări epigenetice, expuneri la factori teratogeni sau de mediu.

Așadar, sfatul genetic ar trebui să fie asemănător ca și pentru alte anomalii congenitale de etiologie necunoscută. În mod specific, riscul de recurență la frați este „mic”, dar acesta este estimat pe baza mediei riscului neglijabil, sau foarte mic, de recurență în majoritatea familiilor cu riscul mare de recurență ( până la 25-50%), la o minoritate de familii.

Alte probleme legate de sfatul genetic

Urmașii unui proband

Doar un mic număr de adulți care sunt supreviețuitori ai reparării HDC din timpul copilăriei ajung la vârsta capabilă de reproducere4. Cum supraviețuirea continuă să se îmbunătățească, în mod particular în centrele terțiare, un număr tot mai mare de persoane care au beneficiat de repararea HDC vor avea urmași. Dacă mutațiile de novo dominate sunt responsabile de un număr semnificativ de cazuri cu HDC izolată sau HDC non-sindromică, riscul ca un supraviețuitor al HDC să aibă un copil cu HDC ar fi de aproape 50 %, în cazul penetranței complete. Vor trebui făcute studii pentru a clarifica această problemă.

Expresivitatea variabilă

În cadrul familiilor cu mai multe cazuri de HDC, concordanța este extrem de mare printre rudele afectate atât în ceea ce privește tipul specific cât și defectul diafragmatic, deși mărimea defectului poate varia. Foarte rar, un frate afectat are HDC unilaterală în timp ce al doilea frate afectat are HDC bilaterală. Deasemenea rar, un frate are HDC în timp ce celălalt are o HDC și o altă anomalie congenitală cum ar fi o malformație cardiovasculară sau polidactilie. Nu este încă cunoscut dacă aceste cazuri din urmă reprezintă manifestări diferite ale unei boli autozomal recesive sau ale eredității multifactoriale.

Gemenii monozigoți manifestări discordante

Cei mai mulți gemeni monozigoți descriși în rapoarte de caz sunt concordanți pentru HDC, în timp ce cei din serii consecutive sunt discordanți (un geamăn are HDC în timp ce celălalt nu are). O varietate de mecanisme, atât genetice cât și non-genetice, pot duce la aceste manifestări.

Banca de ADN reprezintă stocarea de ADN (în mod obișnuit extras din leucocite) pentru o folosire viitoare. Pentru că e probabil ca metodologia de testare și înțelegerea noastră a genelor, mutațiilor și bolilor se va îmbunătăți în viitor, importanță ar trebui dată stocării ADN-ului indivizilor afectați.

1.13. Tratament

Hernierea organelor intratoracice este determinată de gradientul presional între cele două cavități (la formele grave poate determina decesul la primul țipăt). Organele frecvent implicate în acest proces sunt: stomacul, intestinul subțire, colon, splină, epiploon precum și porțiuni de ficat. Ficatul este implicat de obicei în HDC prin defect al cupolei de partea dreaptă influențând negativ prognosticul acestei afecțiuni. Aproape constant se întâlnește defectul de acolare a intestinului (mezenter comun), creându-se astfel predispoziția la formele complicate amintite anterior.

În urmă cu aproximativ o decadă se vorbea de HDC ca de o urgență imediată care necesita intervenția chirurgicală precoce, adică transportul imediat al nou-născutului din sala de nașteri în sala de operație. În foarte multe cazuri intervenția rapidă, împreună cu forme grave de hernie diafragmatică congenitală și grad avansat de hipoplazie pulmonară, prognosticul era infaust. Ulterior, în urma progreselor de ordin tehnic în reanimarea nou-născutului a apărut ECMO (respirație care utilizează membrană extracorporeală), tehnică nouă care a ameliorat rata supraviețuirilor dar la costuri foarte ridicate. Metoda nu a devenit una de rutină tocmai din acest motiv. ECMO nu este însă o metodă abandonată în acest moment și se aplică de obicei cazurilor grave care, din cauza severității modificărilor fiziopatologice, pun probleme deosebite în reanimarea preoperatorie. În centrele de performanță supraviețuirea a fost ridicată cu aprox. 10% prin utilizarea acestei metode13.

Progresele actuale în cunoașterea fiziopatologiei bolii au permis amânarea intervenției pe o perioadă de până la 48-72 de ore. Adaptarea și ameliorarea funcției cardio-respiratorii până la momentul intervenției sunt permise în acest timp de măsurile de terapie intensivă susținute, din care nu trebuie să lipsească protezarea respiratorie. În centrele de performanță actualmente rata supraviețuirii este de aprox. 60%. Înțelegerea fiziopatologiei boli și a faptului că nu compresiunea ci hipoxemia și acidoza secundare hipertensiunii pulmonare sunt cauze primare de deces, au permis în practica modernă la această nouă abordare. La copilul cu hernie diafragmatică hipertenisunea pulmonară este o combinație de cauze ireversibile: hipoplazia și displazia arterială și reversibile: vasoconstricția arterelor pulmonare13. Explicațiile pentru o astfel de abordare sunt acelea că, o serie de variabile cum ar fi: pierderea de căldură, hipoxemia, hipoventilația și stress-ul chirurgical ce pot interveni intraoperator duc la creșterea bruscă a rezistenței venoase pulmonare cu întoarcerea ireversibilă la circulația de tip fetal prin șunt la nivelul ductului arterial sau foramen ovale13. Prin urmare supraviețuirea poate fi crescută prin stabilizarea până la intervenția chirurgicală hemielectivă. Terapia intensivă depinde de severitatea afecțiunii. Obiectivul managentului este ameliorarea ventilației și oxigenării pentru nou-născutul cu HDC. Astfel sunt necesare IOT, sedarea, blocada neuromusculară și ventilația mecanică. Ventilația pe mască trebuie evitată pentru a reduce posibila distensie a stomacului în torace. În cazurile de deteriorare rapidă cardiorespiratorie se aplică ventilația pe mască, blândă, cu presiuni de insuflare mici, până la securizarea căilor aeriene. Ventilația mecanică are rolul de a asigura normo/hiperoxia, normo/hipocarbia cu volum Tidal scăzut și presiuni în căile aeriene sub 20-30 cmH2O și evitarea PEEP-ului. Scăderea rezistenței vasculare pulmonare este permisă de aceste recomandări. Administrarea de narcotice scade eliberarea de catecolamine, previne vasoconstricția pulmonară și facilitează ventilația mecanică alături de relaxantele musculare. Beneficiul terapiei farmacologice cu vasodilatatoare (tolazolină, izoproterenol, PgE1, nitroprusiat, nitroglicerină) rămâne controversat, acestea determină uneori scăderi ale rezistenței vasculare pulmonare, însă cu efecte asemănătoare asupra rezistenței sistemice cu hipotensiune. Recent s-a utilizat oxidul nitric cu potențial avantaj asupra agenților farmacologici, fiind vasodilatator specific al patului pulmonar, însă în ciuda unei ameliorări pe termen scurt a oxigenării, mortalitatea nu a scăzut13. Pentru pacienții cu afectare minimă a funcției respiratorii, plasarea într-o izoletă cu creșterea ușoară a fracției de oxigen în aerul inspirat poate fi suficientă. Indiferent de gradul disfuncției respiratorii plasarea precoce a sondei nazogastrice pentru evacuarea stomacului este obligatorie13. De asemenea poziționarea copilului în decubit lateral de partea hemitoracelui afectat reduce greutatea exercitată de ansele herniate asupra mediastinului. Tehnica anestezică este aleasă în funcție de statusul cardiovascular. Dacă nou-născutul este stabil hemodinamic, agenții inhalatori pot fi utilizați având în vedere și efectele asupra vascularizației pulmonare. Opioizii sunt în general bine tolerați și relaxantele musculare la fel. În fapt anestezia la cazurile grave care au necesitat IOT și ventilație mecanică preoperator continuă administrarea de opioizi și relaxante musculare începută anterior. Protoxidul de azot nu se utilizează atât din cauza efectelor asupra rezistenței vasculare pulmonare căt și din cauza distensiei anselor intestinale pe care o determină13. Pentru a evita transportul și posibilitatea compromiterii cardiorespiratorii, în unele spitale intevenția se desfășoară în unitatea de terapie intensivă.

II. ANOMALII GENETICE ÎNSOȚITE DE APARIȚIA HERNIEI DIAFRAGMATICE CONGENITALE

II.1 Hernia diafragmatică congenitală și anomaliile cromozomiale

În continuare voi prezenta cele mai frecvente anomalii cromozomiale numerice și structurale incluzând delețiile, duplicațiile și translocațiile asociate cu hernia diafragmatică congenitală. De vreme ce anomaliile cromozomiale ale aproape tuturor cromozomilor au fost decrise în asociere cu hernia diafragmatică congenitală, sunt prezentate „hot spot-uile”, care probabil conțin gene care contribuie la apariția herniei diafragmatice și care sunt cel mai bine descrise până acum.

II.1.1. Anomalii numerice cromozomiale

Anomaliile numerice cromozomiale sunt identificate la aproximativ 10% din cazurile de hernie diafragmatică congenitală.

Hernia diafragmatică congenitală apare în anomaliilor cromozomiale frecvente cum ar fi trisomia 18 (10%) și 13 (6%) și în triploidii. A fost descrisă deasemenea și în sidromul Turner. Frecvența anomaliilor cromozomiale este de 18%, dacă hernia diafragmatică este izolată frecvența este 2% și de 34 %, dacă sunt anomalii asociate.22

Într-o serie de 155 de cazuri de Trisomia 21, au apărut din punct de vedere fenotipic edem nuchal (38%), hidronefroză moderată (30%), femur scurt (28%), anomalii cardiace (26%), anomalii ale membrelor (25%), chiste ale plexului coroid (8%), atrezie duodenală (8%), cisterna magna mărită (7%), stomac absent (3%), picior strâmb (3%), și niciun caz de hernie diafragmatică congenitală. În trisomia 21, frecvența HDC este mică și aceasta este de tip Morgangi.22

Într-o serie de 137 de cazuri de Trisomia 18, a apărut fenotipic retard de creștere intrauterină (74%), mâini și picioare anormale (72%), micrognatism (53%), anomalii cardiace (52%), chiste ale plexului coroid (45%), omfalocel (31%), picior strâmb congenital (30%), brahicefalie (29%), femur scurt (25%), atrezie esofagiană sau stomac absent (20%), hidronefroză ușoară (16%), ventriculomegalie cerebrală (14%), și alte malformații renale, hernie diafragmatică congenitală (10%), chist de fosă posterioară(10%), despicătură facială(10%).22

Într-o serie de 54 de cazuri de Trisomia 13, apare retardul creșterii intrauterine(61%), mâini și picioare anormale (52%), anomalii cardiace(43%), despicătură facială și holoprozencefalie (39%), hidronefroză ușoară (37%), brahicefalie (26%), cisterna magna mărită (25%), microcefalie(24%), alte anomalii (24%), edem nuchal (22%), omfalocel (17%), chist de fosă posterioară (15%), picior strâmb congenital (11%), femur scurt (9%), ventriculomegalie cerebrală (9%), micrognatism (9%), hidrops (7%), hernie diafragmatică congenitală (6%).22

Într-o serie de 65 de cazuri de sindrom Turner, nu a existat niciun caz de hernie diafragmatică22.

În 50 de cazuri de Triploidie, principalele au apărut cazuri de retard de creștere uterină (100%), mâini și picioare anormale (76%), femur scurt (60%), micrognatism (44%) și hernia diafragmatică congenitală (2%).22

Cromozomul 22 supranumerar derivativ

+der(22)t(11;22)(q23;q11), sindrom Emanuel

Acest sindrom este cauzat de o duplicație a segmentelor cromozomilor 11 și 22 din cauza unei segregări 3:1 a unei translocații reciproce între brațele lungi ale cromozomilor 11 și 22. În această duplicație parțială 11(q23 -qter) și 22(pter-q11) a fost observată hernia diafragmatică complexă. Apare retard al creșterii, retard mental, malformații cardiovasculare, anomalii faciale, microcefalie, anomalii renale și anomalii genitale la bărbați4.

II.1.2. Anomalii cromozomiale structurale

În această secțiune, sunt prezentate exemple ale genelor lipsă sau gene cu funcția alterată cauzate de deleții sau microdeleții sau formarea anormală a structurii cromozomilor, rezultând clinic HDC.

Deleții

del(1)(q41-q42.12)

Această anomalie afectează gena DISP1. Manifestările clinice sunt hernie congenitală diafragmatică și holoprosencefalie. Există suprapuneri clinice cu sindromul Fryns4.

del(4)(p16) Wolf-Hirschhorn syndrome (WHS)

Anomalia afectează 4p16.3. Manifestările clinice includ deficiența creșterii pre sau postnatale, labilitatea dezvoltării fetale de diferite grade, caractere craniofaciale caracteristice („casca de războinic grec” aparența de sprâncene arcuite sus și nasul, fruntea înaltă, glabella proeminentă, hipertelorism, ochi exoftalmici, epicant, filtrum scurt, gură cu comisurile coborâte și micrognatism), convulsii, defecte de închidere (despicătura buzei sau a palatului, coloboma) și defecte de sept cardiac. Hernia diafragmatică este o caracteristică a fenotipului WHS4.

del(8)(p23.1)

Deleția aceasta șterge gena GATA-4, o genă care este importantă pentru dezvoltarea diafragmului, inimii și a plămânului. Manifestările clinice includ malformații cardiovasculare, deficiențe intelectuale, dismorfism facial ușor și hernie diafragmatică congenială în 20% din cazuri4.

del(8)(q23.1)

Deleția șterge gena FOG2. Ceea ce apare este hernia congenitală diafragmatică izolată4.

II.2.Sindroame monogenice care au hernia diafragmatică congenitală ca manifestare comună

Există mai mult de 70 de sindroame în care a fost observată hernia diafragmatică congenitală.

Anomalii pe aproape toți cromozomii au fost descrise la pacienți cu hernie diafragmatică congenitală ceea ce complică considerabil descoperirea etiologiei. Heterogenitatea genetică ar putea reflecta interacțiuni la nivel de proteină ale diferitelor gene candidate. Anumite proteine funcționează la diferiți pași ai unei căi și erorile pot apărea așadar la mai multe nivele, cauzând diferite fenotipuri specifice ale bolii.

Sindromul Cornelia de Lange (SCDL)

SCDL este cauzat în 50-60% de o mutație autozomal dominantă de novo a genei NIPBL pe 5p13.117; există de asemenea în 5% din cazuri mutații X-linkate ale genei SMC1A pe Xp11.2, o variantă ușoară a SCDL este cauzată de o mutație a genei SMC3 pe 10q25.25. Prevalența este de 0.6-10:100.000 de indivizi. Manifestările clinice(prenatal): retard de creștere intrauterin, antebrațe hipoplazice, subdezvoltarea mâinilor, defecte faciale tipice și hernie diafragmatică1. Postnatal, retard de creștere, hirsutism, retard mental, microcefalie, anomalii ale membrelor superioare cum ar fi oligodactilie, dismorfism facial (inserție joasă a firului de păr, sinofris, sprâncene arcuite, gene lungi, nas mic anteversat și filtum lung, buza superioară subțire, comisuri bucale coborâte, dinți mici cu spații interdentare lărgite) sunt prezente în 5-10 % din cazuri cu HDC. Supraviețuirea este redusă. Fenotipul este puternic variabil. Riscul empiric de recurență este între 2 și 5%. Testarea genetică moleculară este valabilă.

Sindrom craniofrontonazal

Sindromul craniofrononazal este dat de o mutație a genei EFNB1 pe Xq1227. Sindromul craniofrontonazal este o anomalie cu transmitere X-linkată care arată paradoxal o severitate mai mare la femeile heterozigote decât la bărbații monozigoți4. O posibilă explicație ar fi că, EFNB1 scapă de inactivarea cromozomului X. Prevalența este necunoscută. Manifestările clinice includ la sexul feminin: dismorfism craniofacial, hipertelorism, baza largă de implantare a nasului, despicătură labială și palatină, o varietate de anomalii scheletice și hernie diafragmatică congenitală2. La sexul masculin: hipertelorism sau telecant, statură mică, potențiale anomalii musculoscheletare ușoare. Testearea genetică moleculară prenatală este disponibilă2.

Sindromul Donnai-Barrow( sindrom facio-oculo-acustico-renal)

Este cauzat de o mutație a genei LPR2 pe 2q23.3-2q31.1, transmiterea este autozomal recesivă. Prevalența este necunoscută. Manifestările clinice includ miopie forte, coloboma, surditate, defecte cardiace, dismorfism facial (fontanela anterioară largă, fisuri palpebrale elongate, nas scurt cu baza de implantare largă, urechi implantate jos angulate posterior), întârzirea creșterii, proteinurie cu greutate moleculară mică, omfalocel și în 50 % din cazuri hernie diafragmatică congenitală2. Diagnosticul genetic molecular prenatal este disponibil doar pentru cercetare.

Sindromul Fryns

Fenotipul sindromului Fryns a fost observant în asociere cu mozaicism pentru o duplicație în tandem a 1q24-q31.2 , dar și în asociere cu anomalii ale cromozomilor 6, 15 și 22 respectiv indicând heterogenitatea genetică a sindromului. Așadar, aceste cazuri pot toate reprezenta asemănări cu transmiterea mendeliană. Gena responsabilă pentru sindromul Fryns nu este încă cunoscută. Există un Fryns autozomal recesiv, există un tip cu fenocopii date de microdeleții cromozomiale și microduplicații și există fenocopii autozomal recesive din cauza unor mutații la nivelul altor gene7.

Prevalența este de 7:100.000 de nașteri. O entitatefrecventă în henia diafragmatică congenitală complexă, la aproximativ 10 % din cazuri, este sindrom Fryns, așadar este cel mai probabil diagnostic în cazul unei HDC cu anomalii asociate.

Repere pentru clasificarea Fryns cuprinzând 6 categorii:

HDC: aproximativ 80% au o anomalie congenitală a diafragmului, cel mai frecvent hernie Bockdalek2;

hipoplazie pulmonară: acompaniază întotdeauna HDC2

dismorfism facial: piramida nazală apaltizată, vârf nazal îngroșat, filtrum lung, hipertelorism, anomalii non-specifice ale urechilor, ochi îndepărtați, macrostomie, micrognatism2;

hipoplazie digitală distală: unghii mic și/sau falange distale2;

anomalii adiționale caracteristice: în principal cardiovasculare, malformații renale și cerebrale, cel puțin una dintre: polihidroamnios, cornee încețoșată și/sau microoftalmie, despicătură orofacială, displazie renală și chiste corticale renale, malfomații gastrointestinale, malformații genitale

frați cu afectare asemănătoare

O definiție clasică a sindromului Fryns include patru din șase manifestări clinice, o definiție mai largă include trei din șase manifestări.

Caracteristicile ultrasonografice cheie includ polihidroamnios în jumătate din cazuri, hernie diafragmatică congenitală și higrom chistic . Prognosticul este prost deoarece doar 15% din cazuri supraviețuiesc în perioada neonatală și retardul mental sever este obișnuit la supraviețuitori.

Sindrom Matthew-Wood

Acest sindrom este cauzat de mutații ale genei STRA6 pe 15q24.1, un receptor de membrană pentru proteina de legare a retinolului și este transmis autozomal recesiv. Doar câteva cazuri au fost raportate până acum, așadar prevalența nu poate fi estimată. Manifestările clinice includ microftalmie sau anoftalmie, hipoplazie pulmonară sau agenezie, defecte cardiace și hernie diafragmatică congenitală în aproape 50 % din cazuri2 . Prognosticul este prost și mortalitatea timpurie apare în majoritatea cazurilor.

Testarea genetică moleculară prenatală este valabilă doar pentru cerectare.

Dizostoza spondilocostală 1 SCD1 (Sindrom Jarcho-Levin)

Acest sindrom este cauzat cel mai frecvent de o mutație a genei DLL3 pe 19q13 și este transmis autozomal recesiv. Sunt mai multe tipuri de dizostoză spondilocostală (SCD 2-4) și mutațiile genetice respective sunt: MESP2 pe 15q261.1 (fără HDC), LFNG pe 7p22.4 (fără HDC), HES7 pe 17p13.1(fără HDC) și SCD 5, autozomal dominantă28.

Manifestările clinice includ: multiple marformații vertebrale, aliniament incorent al coastelor cu puncte variabile de fuziune costală, și adesea o reducere a numărului de coaste, trunchi scurtat, gât scurt, hemivertebre, fuziune vertebrală, scolioză, cu insuficiență respiratorie și moarte rezultând dintr-o reducere semnificantă a capacității toracice, palat despicat, anomalii renale, duct arterial patent și hernie diafragmatică congenitală2.

Displazie spondilotoracică

Acest sindrom are asemănări fenotipice cu dizostoza spondilocostală. Manifestările clinice sunt: configurație „în evantai” a toracelui în care coastele par să iasă doar din câțiva corpi vertebrali, anomalii principale suplimentare includ vertebre și coaste malfomate, anomalii genitale și hernii și hernie diafragmatică2.

Testarea moleculară genetică este valabilă pentru DLL3, MESP2, LFNG(HES7 doar cercetare).

Sindrom Simon-Golabi-Behmel tipul 1

Acest sindrom este cauzat de o mutație a genei GPC 3 pe Xp26.2. Este transmis X-linkat recesiv. Prevalența este necunoscută. Manifestările clinice includ retard de creștere prenatal sau postnatal, manifestări faciale grosiere cu hipertelorism, macrosomie, defecte de perete abdominal (incluzând hernia ombilicală și omfalocelul), anomalii scheletice ( incluzând brahidactilia, polidactilie postaxială, sindactilie cutanată), anomalii renale(hidronefroza, displazie chistică renală), mamelone supranumerare, un risc crescut de tumori embrionare cum ar fi tumora Wilms sau carcinomul hepatocelular. Creșterea excesivă este prezentă din perioada prenatală acompaniată de macroglosie, vârsta osoasă avansată, organomegalie și hipoglicemie neonatală. Anomalii cardiace structurale și de conducere sunt observate în 35 %, hipotonie congenitală, convulsii, malformații cerebrale și dezvoltare labilă.Prognosticul este prost aproximativ 50% mor în perioada neonatală, supraviețuitorii au inteligenta scăzut-normală.

Testarea genetică moleculară este valabilă.

II.3. Sindroame genetice cu HDC ocazională

Sindrom Apert

Sindromul este cauzat de o mutație a genei FGFR2 pe 10q26.13, autosomal dominant. Frecvența sindromului Apert este de 1 în 160.000 de nașteri.Manifestările clinice includ craniosinostoza, hipoplazia medio-facială, hipertelorism, fuziunea vertebrelor cervicale, sindactilie și întârziere în dezvolatarea fizică sau intelectuală în 50% din cazuri1. Testarea genetică moleculară este valabilă.

Sindrom Beckwith –Wiedemann

Sindromul Beckwith –Wiedemann are o etiologie multigenică, complexă, se datorează erorilor genetice ce pot surveni într-o regiune a brațului scurt (p) al cromozomului 11 (11p15). Toate aceste erori pot fi distribuite în diferite mozaicuri somatice ceea ce explică unele diferențe fenotipice ale indivizilor ce prezintă aceeași anomalie.

Pentru diagnosticul clinic al WBS se iau în considerație 4 semne majore și o serie de semne minore.

Semnele majore apar la peste 50% din cazuri (în paranteză frecvența de apariție):

• Macroglosia (95%), macrosomia sau creșterea excesivă, pre și postnatală continuă în anii copilăriei (80%), se atenuează și dispare cu vârsta (greutate și talie crescute la naștere – 52 cm, 4000g)1;

• Defectele peretelui abdominal ( 65% ): omfalocel, diastazis recti;

• Visceromegalia (50%): cardiomegalie, hepatomegalie, splenomegalie, hiperplazie de pancreas, rinichi mari, glande suprarenale hiperplazice1;

Semnele minore se întâlnesc în procentaje mai mici:

• Hipoglicemia neonatală (40%), datorată hiperplaziei pancreatice, de obicei este moderată și tranzitorie, hemihiperplazia (30 – 35%), nevus flameus al feței (30%)1;

• Unele anomalii auriculare (șant caracteristic pe lobul, indentări posterioare ale helixului, ș. a.), prezente la 30% dintre pacienți1;

•Tumori embrionare (7,5–10%): tumoră Wilms, neuroblastom, carcinom adrenal, hepatoblastom, rabdomiosarcom etc.

•Anomalii genitale (criptorhidie), polihidramnios, anomalii viscerale sau endocrine (cardiomiopatie, displazie medulară renală, citomegalie adrenocorticală, hiperplazie pituitară)1;

• Dismorfie cranio-facială (fontanelă mare, sutură metopică proeminentă, occiput proeminent, trăsături grosolane, ochi proeminenți)1;

Hernia diafragmatică congenitală este rară.

Diagnosticul genetic molecular prenatal este disponibil.

Sindrom CHARGE

Cele mai multe cazuri apar din cauza unei mutații de novo a genei CHD7 pe 8q12.1 sau pe gena SEMA3E pe 7q21.11 Transimiterea este autosomal dominantă. Incidența este de 1:12000 de nașteri. Sindromul se prezintă clinic cu coloboma, malformații cardiovasculare, atrezie coanală sau stenoză, retard de creștere și mental, anomalii genitale, anomalii ale urechii, surditate și microcefalie2.

Testarea genetică moleculară prenatală este disponibilă.

Trigonocefalie

Acest sindrom este cauzat de o mutație a genei CD96 pe 3q13.1-q13.2. Transimiterea este autozomal recesivă.Incidența estimată este 1:12.000 de nașteri.Manifestările clinice sunt: craniosinostoză, anomalii orofaciale, anomalii genitale, defecte cardiovasculare, membre scurte7.

Testarea genetică moleculară nu este disponibilă.

Sindromul Coffin-Siris

Acest sindrom este cauzat de o mutație pe regiunea 7q32-q34. Gens specifică și transmiterea nu sunt cunoscute deoarece majoritatea cazurilor sunt sporadice. Cazuri de frați afectați au fost descrise. Doar aproximativ 40 de cazuri au fost publicate și prevalența este estimată a fi mai puțin decât 1:1.000.000. Cel mai probabil mod de transmitere este autozomal recesiv și riscul de recurență pentru frați este de 25% pentru un caz index. Manifestările clinice includ hipoplazia sau abența unghiilor/falangelor degetului cinci, hipotrichoză a scalpului, hipertricoză corporală, retard de creștere și retard mintal1. Proporția dintre sexul feminin și masculin este 3:1.

Testarea genetică moleculară nu este disponibilă.

Cutis laxa autozomal recesiv tipul 1

Acest sindrom este cauzat de homozigotismul pentru o mutație missens a genei EFEMP2, cunoscută și ca FBLN4, pe 11q13.129. Prevalența sindromului este de 1-9:1.000.000. Manifestările clinice sunt piele moale, catifelată și transparentă, pliuri laxe excesive ale pielii, emfizem pulmonar, dilatație aortică, stenoză pulmonară, diverticuli, hernie diafragmatică2.

Testarea genetică moleculară este disponobilă.

Sindrom Czeizel-Losonci

Cauza genetică a acestui sindrom nu este încă cunoscută. Este transmis autozomal dominant. Manifestările clinice sunt: despicătura mâinilor/ picioarelor, obstrucție de tract urinar, defecte de tub neural. Prevalența nu este cunsocută deoarece s-au raportat doar câteva cazuri.

Testarea genetică moleculară nu este disponibilă.

Sindrom Ehlers-Danlos

Sindromul Ehlers-Danlos este o boală genetică rară, legată de o anomalie a țesutului conjunctiv, care afectează atât sexul feminin cât și sexul masculin. În prezent au fost descrise mai multe tipuri de boală, clinic și genetic diferite. Ce se știe cu siguranță este faptul că cele mai multe forme sunt datorate unor anomalii ale colagenului sau ale constituenților înrudiți cu acesta și care reprezintă proteine naturale, ce există normal la om. Dacă aceste proteine lipsesc sau sunt alterate, consecințele clinice sunt variabile și importante. Incidența precisă a diferitelor forme de boală încadrate sub numele de sindrom Ehlers-Danlos nu este cunoscută. Literatura de specialitate indică o frecvență aproximativă de 1/5.000 – 1/10.000 de nașteri.SED este determinat de mutații ale genelor care specifică diferite tipuri de colagen. Pentru aceste mutații sunt descrise trei tipuri de transmitere: autozomal dominantă (cea mai frecventă), autozomal recesivă și foarte rar recesivă legată de X.

În unele cazuri, anamneza familială este negativă, putând fi vorba de o mutație izolată, de novo, care va putea fi ulterior transmisibilă.

La oricare dintre forme, ancheta genetică familială este necesară, geneticianul având posibilitatea să culeagă informațiile care îi vor permite să facă o sinteză a datelor și să acorde un sfat genetic adecvat.

Semne clinice

Semnele clinice comune sunt:

• Hiperelasticitatea pielii, care este foarte fragilă, suplă, extensibilă, sensibilă la cele mai mici șocuri, care determină răni întinse, care se cicatrizează dificil1.

• Hiperlaxitate articulară, cu instabilitate, cauzând subluxații frecvente, parțiale sau totale1.

• Hematoame numeroase, spontane sau provocate de lovituri minore, fără tulburări de coagulare1.

• Dureri cronice, adesea prezente, în special la adult, putând însoți artroza

articulară precoce1.

Tipul I se caracterizează prin: piele fină, fragilă, hiperextensibilă, cu cicatrici întinse, frecvente hernii, subluxații, pseudotumori. Transmiterea este autozomal dominantă. La unele cazuri s-au evidențiat anomalii de colagen (COL5A1, COL5A2).

Sindromul afectează aproximativ 1:5000 de nașteri.

Testarea genetică este disponibilă.

Tabel nr.1. Prinicpalele sindroame genetice în care apare hernia diafragmatică congenitală

Sindrom Gershoni-Baruch

Cauza genetică a acestui sindrom nu este cunoscută. Este transmis autozomal recesiv. Manifestările clinice sunt: omfalocel, malformații cardiovasculare, absența radiusului, anomalii vertebrale, defecte de tub neural2.

Testarea genetică moleculară nu este disponibilă.

Sindrom Goltz

Acest sindrom este cauzat de o mutație a genei POCRN pe Xp11.23. Transmiterea este X-linkată dominantă. Prevalența nu este cunoscută. Manifestările clinice sunt: atrofia pielii, chisturi odontogene madibulare, multiple carcinoame bazocelulare, retard mental, cei de sex masculin decedează intrauterin1.

Testarea genetică moleculară este disponibilă.

Microsomia hemifacială

Acest sindrom este cauzat de o mutație în regiunea 14q32. Transmiterea se face autozomal dominant. Prevalența este de 1:3000-5000. Manifestările clinice sunt: asimetrie facială și anomalii auriculare, anomalii cardiace și ale sistemului nervos2.

Testarea genetică moleculară nu este disponibilă.

Sindrom Kabuki

Acest sindrom este cauzat de o mutație a genei MLL2 pe 12q12-q14. Transmiterea se face autozomal dominant. Prevalența este de 1:32.000. Manifestările clinice sunt: fante palpebrale foarte lungi, sprâncene foarte arcuite cu diminuarea pilozității în 1/3 laterală, sept nazal scurt, urechi jos implantate, lobulul urechii mai mare, gura întredeschisă cu colțurile coborâte, brahidactilie, scolioză, craniostenoză, defect de sept atrial, defect de sept ventricular, cripotorhidie, displazie renală, retard mental2.

Testarea genetică moleculară este disponibilă.

Sindrom Marfan

Acest sindrom este cauzat de o mutație a genei FBN1 pe 15q21.1. Transmiterea se face autozomal dominant. Trăsturile clinice sunt următoarele: talie înaltă, brațele lung, arahnodactilie, pectus excavatum, cifoscolioză, hiperlaxitatea ligamentară, luxație de cristalin, dilatație aortică, prolapsul de valvă mitrală1.

Testarea genetică moleculară este diponibilă.

Sindrom Mathieu

Cauza genetică a acestui sindrom nu este cunoscută. Transmiterea este probabil autozomal dominantă. Prevalența nu este cunoscută pentru că au fost descrise numai câteva cazuri. Manifestările clinice sunt: dismorfism facial, despicătură palatină, statură mică, gât scurt, anomalii vertebrale, anomalii traheale2.

Testarea genetică moleculară nu este disponibilă.

Sindrom pterygium multiplu

Acest sindrom este cauzat de o mutație a genei CHRNG pe 2q37.1. Transmiterea este autozomal recesivă. Manifestările clinice sunt: pteygium al gâtului, coatelor și/sau genunchilor și contracturi articulare, defecte scheletice și anomalii genitale2.

Testarea genetică moleculară este diponibilă.

Sindrom Optiz

Sindromul este cauzat de o mutație a genei MD1 pe Xp22.2. Transmiterea este X-linkată.

Semne clinice foarte frecvente: hipertelorism, hipospadias, epicantus, rădăcină nazală lată, narine antevertate, frunte bombată, retard mental ușor / moderat, anomalii renale, despicăturiă labio palatină, imperforație anală, anomalii cardiace2.

Testarea genetică moleculară este disponibilă.

Sindrom PAGOD

Cauza genetică a acetui sindrom nu este cunoscută. Prevalența nu este cunoscută. Manifestările clinic sunt: hipoplazie pulmonară, agenezie gonadală, defect de sept atrial, dextrocardie, herniediafragmatică2.

Testarea moleculară nu este disponibilă.

III. GENE IMPLICATE ÎN ETIOLOGIA HERNIEI DIAFRAGMATICE CONGENITALE

Genetica moleculară

O componentă genetică a fost confirmată în etiologia herniei diafragmatice congenitale. Totuși, multe gene sunt implicate în patogeneza acestei afecțiuni, ceea ce ar putea fi cauza multiplelor injurii de dezvoltare în timpul formării embrionare a diafragmului și a plămânului. S-a observat că fenotipul este foarte variabil, ceea ce sugerează că etiologia bolii este determinată cel mai probabil de mai mult decât o singură mutație. Mai mult, s-a ipotezat că hernia congenitală diafragmatică ar putea apărea și din cauza unor factori de mediu, crescând complexitatea procesului de determinare a mutațiilor genetice specifice care pot influența defectele diafragmatice.

În ciuda naturii multifactoriale a herniei diafragmatice congenitale, diferite gene au fost identificate și asociate cu aceasta. S-a ipotezat că reglatorii de transcripție contribuie la dezvoltarea ei. Haploinsuficiența de factor de transcripție la oameni este o cauză acceptată în etiologia herniei diafragmatice congenitale, în special când aceasta este însoțită de alte anomalii congenitale. Factorii de transcripție reglează expresia genică pentru funcția celulelor mezenchimale, și dacă sunt defecți, pot să cauzeze structura defectă, apoptoză și sortare celulară anormală.

Factorii de migrare celulară, pattern-ul mezodermal, sau structura matricii extracelulare au fost implicați de asemenea în morfogenezea herniei diafragmatice. Mutații ale genelor care controlează migrarea celulară și pattern-ul mezodermal sunt esențiale pentru factorii de creștere/ghidare, receptori, și pentru porțiuni din matricea extracelulară (ECM) și au fost corelate cu hernia diafragmatică congenitală și defectele extradiafragmatice. Ipoteza afectării mezenchimale în hernia diafragmatică congenitală propune că acele căi de semnalizare care apar în celulele derivate din mezoderm sunt afectate de factori de genetici și de mediu. Așadar, nu este surprinzător că anomaliile diafragmatice sunt adesea acompaniate de anomalii ale cordului, plămânilor, și ficatului în hernia diafragmatică congenitală nonizolată.

În plus, dezvoltarea diafragmului este dependentă de proteinele implicate în metabolismul și legarea retinoizilor, și studiile pe animale au arătat că 25-40% din puii de rozătoare dezvoltă hernie diafragmatică congenitală când aceștia sunt hrăniți cu o dietă săracă în vitamina A. Situate pe loci cromozomiali frecvent asociați cu această afecțiune, genele identificate implicate în calea de semnalizare retinoică au fost propuse ca fiind căi cazuative ale herniei diafragmatice congenitale.

III. 1.WT1

Gena supresoare a tumorii Wilms, WT1, codifică un factor de transcripție cu motiv zinc finger exprimat în diafragmul amuscular, celulele pleurale/abdominale, epicard, celulele somatice testiculare, și rinichi25. Mutațiile heterozigote ale genei WT1 sunt cunoscute că determină sindroame în care apare hernia diafragmatică congenitală sindromică, cum ar fi tumora Wilms-aniridie-malformații genitourinare-retard mental(WAGR), sindroame Denys-Drash, Frasier și Mecham25. Simptomele acestor sindroame includ malformații genitourinare, diafragmatice și cardiace.

III.2.FOG2

Apropiată de GATA-2, un factor de transcripție multi-zinc finger care se leagă de familia factorilor de transcripție GATA, gena este exprimată în țesutul mezodermic, cum ar fi diafragmul primitiv, mezenchimul pulmonar, epicard, miocard, și celulele testiculare somatice21. Rearanjamente ale genei FOG2 în două cazuri de hernie diafragmatică congenitală izolată au fost identificate dar acestea nu au fost considerate ca fiind mutații20. Pacienții cu mutații punctiforme cu pierdere a funcției heterozigoți pentru gena FOG2 pot dezvolta anomalii diafragmatice, hipoplazie pulmonară și/sau anomalii cardiace25. FOG2 este așadar singura genă mutantă indentificată la pacienții cu hernie diafragmatică congenitală nonsindromică, susținând importanța ei în dezvoltarea diafragmatică și pulmonară.

Studiile pe animale au arătat că o mutație a acestei gene cauzează hipoplazie pulmonară severă cu defect de muscularizare posterolaterală în loc de defect de dezvoltare, sprijinind noțiunea că defectele pulmonare și diafragmatice în hernia diafragmatică congenitală apar separat20.

III.3.GATA4

Factorul de transcripție cu motiv zinc finger GATA4, care interacționează cu un alt factor de transcripție FOG2, este de asemenea exprimat în celulele mezenchimale ale diafragmului embrionar, plămânilor, inimii și celulelor somatice testiculare25. GATA4 este localizată pe cromozomul 8p23.1 și se cunoaște că este implicată în dezvoltarea cordului26. Pacienții heterozigoți pentru mutațiile cu pierdere ale funcției GATA4 cu deleții terminale care se extind cel puțin la 8p23.1 dezvoltă anomalii cardiace, și microdelețiile pe 8p23.1 au fost asociate cu un spectru de malformații cardiace, cum ar fi defecte de sept atrioventricular, hipoplazia inimii stângi, hipoplazia ventriculului drept, atrezie/stenoză pulmonară, stenoza de valvă pulmonară, întoarcere venoasă pulmonară anormală, stenoză subaortică, transpoziția arterelor mari și tetralogia Fallot26.

Hernia diafragmatică congenitală izolată este deasemenea frecventă la pacienții cu deleții GATA4 această asociere s-a găsit în cel puțin nouă cazuri anterioare21. Hernia diafragmatică congenitală a apărut la 22.2% din pacienții la care s-au raportat deleții interstițiale pe 8p23.1, și majoritatea acestor pacienți au dezvoltat hernie diafragmatică pe partea stângă26.

În studiile pe animale, 70% din rozătoarele heterozigote pentru mutații inactivate ale GATA4 au dezvoltat defecte cardiace, pulmonare și diafragmatice mijlocii20. Defectul diafragmatic mijlociu a fost descris ca o hernie ventrală care a permis viscerelor abdominale să protruzeze și a fost prezent la aproape 30% din rozătoare26. Mai mult, s-a demonstrat că GATA4 este importantă pentru dezvoltarea pulmonară lobară21.

III.4.COUP-TFII

COUP-TF II este un receptor nuclear orfan al FOG2, care aparține unei superfamilii de receptori steroidieni/tiroidieni și este exprimat într-o varietate de țesuturi, incluzând țesuturile mesodermale din diafragm, plămâni și cord25. O regiune minim deletată pe cromozomul 15q26.1-26.2 a fost identificată la pacienții cu hernie diafragmatică congenitală, gena COUP-TFII fiind una dintre cele patru gene localizată în acea regiune, sugerând că este posibilă implicarea acestei gene în cazul pacienților cu hernie diafragmatică congenitală care au deleții 15q25. Totuși, într-o analiză a peste 130 de cazuri, nicio mutație a COUP-TFII nu a fost găsită21. Mutațiile acestei gene au fost deasemenea absente la 73 de cazuri de hernie diafragmatică testate de Scott și în peste 100 de cazuri revăzute de Slavotinek20.

În ciuda lipsei de dovezi a implicării genei COUP-TFII în hernia diafragmatică congenitală, studiile pe animale par convingătoare. Rozătoarele cu mutageneză a genei COUP-TFII în mezenchim și pliurile pleuroperitoneale au dezvoltat malformații diafragmatice asemănătoare cu herniile Bochdalek25. În aceste studii, s-a arătat că expresia COUP-TFII este semnificat redusă în diafragmul primitiv și pliurile pleuroperitoneale. Supraexpresia genei COUP-TFII poate cauza hipoplazie pulmonară la modelul rozătoarelor hrănite cu nitrofen printr-un sistem de feedback negativ în timpul dezvoltării20.

III.5. Calea de semnalizare Shh

Sonic Hedgehog(SHH) și GLI2 și GLI3 sunt gene foarte conservate acestea fiind componente ale căii de semnalizare Shh21. S-a demonstrat că Shh este o proteină vitală pentru morfogeneza sistemului respirator primitiv al embrionului la rozătoare20. În cazul rozătoarelor cu alela SHH nulă, separația traheo-esofageală este absentă, și ramificarea plămânilor este subdezvoltată, ducând la formarea de plămâni hipoplazici. La modelul rozătoarelor hrănite cu nitrofen care au dezvoltat hernie diafrgamatică congenitală și în plămânii hipoplazici ai pacienților cu hernie diafragmatică congenitală, s-a demonstat că SHH are o expresie redusă21.

Asemănător, studii pe animale au arătat că rozătoarele cu mutații ale GLI2 și GLI3 au anomalii ale intestinului anterior cu o lipsă mai severă a ramificării pulmonare. În descrierea inițială a funcțiilor SHH, GLI2 și GLI3, rozătoarele cu mutații ale GLI2 și GLI3 au prezentat o deficiență mai severă a ramificării pulmonare, întinzându-se de la lipsa ramificării primare la ageneză pulmonară la ramificare ectopică și fuziunea ambilor plămâni21. Niciun defect diafragmatic nu a fost raportat în acest studiu21. Totuși, într-un studiu mai recent condus de aceeași autori s-a arătat că rozătorele cu mutații nule GLI2 și GLI3 au prezentat hernie diafrgamatică congenitală21. Dovezi că GLI2 și GLI3 joacă rol în hernia diafragmatică congenitală la oameni nu au fost încă găsite21.

III.6.SLIT și ROBO1

SLIT3 aparține familiei de proteine Slit, molecule secretate implicate în ghidarea axonică prin respingere și migrația celulelor mezodermale21. Gena este exprimată în diafragmul embrionar printre alte țesuturi. Șaptezeci la sută din rozătoarele cu mutații nule ale genei au prezentat hernii diafragmatice de tip central, defecte cardiace, și malformții renale25. Acest tip de defect diafragmatic are originea în formarea anormală a țesutului conjunctiv din septul transvers central, ce va determina atașarea ficatului pe partea dreaptă, creând o asemănare cu hernia diafrgamatică congenitală centrală umană21. Mai mult, aceste rozătoare nu suferă de hipoplazie pulmonară și nu decedează prin insuficiență respiratorie. Laun nou născut cu hernie diafragmatică congenitală a fost observat un sac herniar atașat de ficat, la fel ca în cazul rozătoarele cu mutații nule ale SLIT321.

ROBO1 este o proteină transmembranară de suprafață și receptor al SLIT3 aflată în creier, plămân, cord, ficat, mușchi și rinichi25. Rozătoarele cu gena ROBO1 homozigotă mor la naștere de insuficiență respiratorie și au celularitate mezenchimală anormală, unele dintre ele având hernie diafragmatică25.

Nicio mutație a genelor SLIT3 sau ROBO1 nu a fost identificată la pacienții cu hernie diafragmatică congenitală.Totuși, mutații ale heparin sulfatului, un proteoglycan posibil esențial pentru complexul de semnalizare SLIT3 și ROBO1, au fost descoperite la pacienții cu hernie diafragmatică congenitală.

III.7.PDGFR

Receptorul al factorului de creștere derivat din trombocit (PDGFR), despre care se știe că e implicat în formarea tumorilor gastrointestinale și neurale, a fost recent identificat că este semnificativ în morfogeneza diafragmului și plămânului21. La rozătoarele cu mutații nule ale PDGFR, au fost găsite hipoplazia pulmonară și hernii posterolaterale diafragmatice, asemănător cu sindromul Fryns, o formă de hernie diafragmatică congenitală nonizolată găsită la oameni21. Mai mult, o variantă a unei secvențe genetice a PDGFR a fost identificată la un pacient cu hernie diafragmatică congenitală nonizolată21. Așadar, PDGFR este potențial candidată pentru hernia diafragmatică congenitală nonsindromică.

III.8.Calea de semnalizare a acidului retinoic

Retinoizii au un rol important în diversele procese biologice, incluzând embriogeneza și dezvoltarea pulmonară20. Tot mai multe dovezi din studiile pe animale au identificat calea de semnalizare a acidului retinoic ca un factor important în dezvoltarea diafragmului. De exemplu, 25-40% din urmașii rozătoarelor hrănite cu o dietă săracă în vitamina A au dezvoltat anomalii diafragmatice, și acest proces a scăzut la reintroducerea vitaminei A în timpul perioadei mijlocii a gestației20. Rozătoarele cu mutații duble ale receptorului acidului retinoic(RAR) au prezentat anomalii diafragmatice posterolaterale asemănătoare cu cele observate la oameni21. În alt studiu, RALDH2, enzima care convertește retinalul în acid retinoic, a fost inhibată in utero cu nitrofen herbicid, ceea ce a determinat apariția herniei diafragmatice și a anomaliilor pulmonare la rozătoare20. Mai mult, folosind un antagonist pan-RAR pentru a bloca semnalizarea RAR, rezultatele au arătat o incidență crescută a herniei diafragmatice pe partea stângă20.

La oameni, dovezile au început să sprijine rolul retinoizilor în dezvolatrea herniei diafragmatice congenitale20. Retinolul și proteinele plasmatice care leagă retinolul erau cu 50% mai reduse la nou născuții care aveau HDC decât la nou-născuții sănătoși20. Deasemenea, în cazul unui sindrom de malformație pleiotropică incluzând hernie diafragmatică congenitală, mutații ale Stra6, un receptor de membrană implicat în absorbția celulară de vitamina A, au fost găsite. Aceste rezultate sprijină ipoteza implicării căii de semnalizare a acidului retinoic în etiologia herniei diafrgmatice congenitale.

Multe dintre genele pe care le-am analizat sunt implicate în calea de semnalizare a acidului retinoic, în special genele din loci cromozomiali cunoscuți că sunt asociați cu hernia diafragmatică congenitală20. Pe cromozomul 1, delețiile în regiunea 1q41-1q42 cresc probabilitatea apariției HDC. DISP1 este o genă din această regiune care interacționează cu calea Shh, care țintește COUP-TFII, un represor în calea acidului retinoic21. Așadar, se poate ca o pierdere a funcției genei DISP1 poate perturba calea SHH și COUP-TFII, perturbând calea de semnalizare a acidului retinoic și conducând la HDC20.

Cromozomul 8 este frecvent implicat în mutațiile care cauzează hernie diafragmatică congenitală. Microdeleții pe in regiunea 8p23.1 sunt frecvente la pacienții cu HDC, unde este localizată gena GATA4. Expresia și activitatea genei GATA4 este modulată de retinoizi și funcția acesteia poate fi afectată în embriogeneză. 8q23.1, o regiune identificată că prezintă deleții în 6 cazuri de HDC, include gena FOG2 la capătul ei terminal cel mai aproape de 8q22.3. FOG2 este indirect implicată în calea acidului retinoic în diverse modalități. Reglează gene țintă ale proteinelor GATA prin formarea unui heterodimer al familiei GATA . FOG2 este deasemenea o proteină corepresoare pentru COUP-TFII și GATA4, și a fost sugerat că activitatea simultană a lui FOG2 și GATA4 este necesară pentru a dirija funcția celulelor mezenchimale20.

Fig.3.1. Regiuni cromozomiale și gene implicate în etiologia herniei diafragmatice congenitale19

Cromozomul 15 este alt cromozom despre care se știe că prezintă multiple deleții în cazurile de hernie diafrgamatică congenitală. Patru pacienți au fost descriși cu microdeleții 15q24 împreună cu hernii diafragmatice. STRA6, menționată mai devreme, codează un receptor pentru RB4-retinol pe membranele celulare și influențează absorbția celulară a moleculelor de retinol . S-a descoperit că gena e exprimată în mezenchimul respirator și epiteliul respirator/bronșic și este asociată cu malformații severe la oameni, incluzând defecte diafragmatice. 15q24 este o altă locație pe cromozomul 15 care este implicată în calea de semnalizare a acidului retinoic și poate fi implicată în etiologia herniei diafragmatice congenitale. Proteina 1 de legare celulară a acidului retinoic (CRABP1) este localizată în această regiune și codează o proteină de legare a lipidelor care reglează concentrația intracelulară a acidului retinoic prin catabolismul acidului retinoic și transportul de la citoplasmă la receptorii nucleari .

Fig.3.2. Calea de semnalizare a acidului retioic si genele candidate pentru HDC19

Retinolul călătorește spre celulele țintă prin sânge și este preluat de receptorii de pe suprața celulară. Odată ajuns în citoplasmă, retinolul este convertit în retinal și apoi în acid retinoic de către retinal dehidrogenaze, dintrre care RALDH2 este enzima prredominată. Acțiunea enzimei RALDH2 poate fi inhibată de teratogeni cum ar fi nitrofenul. Câteva proteine de legare sunt prezente în citoplasmă, inculzând proteinele de legare ale retinolului 1 și 2 (RBP1 și RBP2), care leagă retinolul și retinalul, și proteinele de legare celulară a retinolului(CRABP1 și CRABP2)19. Când acidul retioic pătrunde în nucleu, își exercită efectele legțndu-se cu rectorii acidului retinoic(RARs) și receptorii X retinoid(RXRs). RARs și RXRs dimerizează și reglează expresia genetică legându-se de secvențe scurte de ADN – elemente responsive la acid retinoic(RAREs) și elemente responsive la retinoid x(RXREs) – localizate în vecinătatea genelor țintă19. Expresia genei COUP-TFII este crescută de acidul retioic. Coup-TFII poate acționa ca un represor al acestei căi sechestrând direct RXR, prin urmare prevenind hetrodimerizarea către RAR și inhibând transcripția genetică19. Acest proces poate fi un sistem de feedback negativ care echilibrează cu precizie transcripția anumitor gene în timpul dezvoltării diafragmatice. S-a demonstrat că COUP-TFII interacționează cu FOG2, care la rândul ei modulează activitatea de transcriere a GATA4, GATA5 și GATA619.

Gena COUP-TFII este localizată pe 15q26-q26.2 pe cromozomul 15, și regiuni deletate au fost găsite la pacienții cu HDC sindromică. Coup-TFII poate regla transcripția genetică și poate supresa calea acidului retinoic prin prevenirea formării de heterodimeri. FOG 2, cum s-a demonstrat mai înainte, este cunoscută că interacționează cu COUP-TFII, o altă genă implicată în activitatea retinoidă.

Pe cromozomul 3, deleții au fost identificate la 3 pacienți în literatură pe 3q21-23. Proteinele de legare a retinolului 1 și 2 (RBP1 și RBP2) sunt localizate la capătul distal al benzii 3q23 vecină cu 3q22 și codează RBP-uri celulare(CRBP-uri) implicate în mișcarea intracelulară a retinolului20.

HDC a fost deasemenea diagnosticată în 4 cazuri cu deleții și duplicații pe cromozomul 4q32.1. Gena LRAT este localizată în această regiune, și translatează într-o enzimă microzomală care catalizează esterificarea retinolului pentru homeostazia retinoidăO subexpresie a LRAT găsită în modelele de nitrofen a cauzat o mutare a homeostaziei retinolului, întrerupând echilbrul dintre formele convertite și depozitateAceasta a sugerat că nitrofenul blochează calea de semnalizare retinoică mai devreme decât RALDH, proteina despre care s-a presupus că este inhibată de nitrofenAlte molecule implicate în calea de semnalizare a acidului retinoic deasemenea interacționează cu LRAT, incluzând RAR-urile și factorii de trascripție GATA20.

PARTEA A II-A

PARTEA PRACTICĂ

Obiective

Hernia diafragmatică congenitală este o anomalie cu importanță deosebită prin consecințele deosebit de grave pe care le are asupra nou-născutului. Dacă în urmă cu câțiva ani nu se cunoșteau foarte multe date despre etiologia ei, odată cu progresele din domeniul geneticii, a devenit tot mai clar că în această anomalie congenitală componenta genetică este una semnificativă, în prezent se cunosc anomalii cromozomiale numerice și structurale dar și mutații asociate cu aceasta. Studiul herniei diafragmatice congenitale oferă posibilitatea de a înțelege complexitatea acestei boli și totodată aduce noi informații despre rolul genelor, factorilor de transcripție și căilor de semnalizare în embriogeneza diafragmatică, cardiacă și pulmonară.

Prezenta lucrare are ca obiective:

-Studierea indicilor epidemiologici ai herniei diafragmatice în ultimii 25 de ani

-Prezenatarea particularităților clinice ale herniei diafragmatice congenitale

-Evidențierea altor malformații congenitale asociate defectului diafragmatic

-Studierea efectului pe care hernia diafragmatică congenitală îl are asupra supraviețuirii

-Analiza riscului de recurență al afecțiunii

-Prezentarea anomaliilor genetice identificate la nou-născuții cu hernie diafragmatică congenitală

Material și metodă

Lucrarea de față reprezintă un studiu statistic personal, de tip retrospectiv a cazurilor de hernie diafragmatică congenitală.

Am folosit ca material pentru acest studiu fișele pacienților cu anomalii congenitale aflați în evidența Centrului Regional de Genetică Medicală Bihor din cadrul Spitalului Clinic Municipal „Dr. Gavril Curteanu” Oradea, selecționate din cazuri cu anomalii congenitale urmărite de-a lungul unei perioade de 25 de ani.

Analiza observațiilor am efectuat-o din documentația existentă, cu referiere la aspectele clinice și paraclinice.

Datele urmărite sunt

Date personale ale nou-născutului

– data nașterii

– sexul

– rangul

– greutatea la naștere

– vârsta gestațională

– mediul de proveniență

Istoricul familial

– alți membri ai familiei afectați

Date clinic

– tipul de defect diafragmatic

– localizarea defectului diafragmatic

– malformații asociate

– vârsta de debut

– malformații asociate

– valoarea scorului Apgar

Date paraclinice

– examenul anatomo-patologic

– analiza cariotipului

Rezultate și discuții

Din totalul de 4574 pacienți cu anomalii congenitale aflați în evidența Centrului Regional de Genetică Bihor, 30 de cazuri prezintă hernie diafragmatică congenitală.

Procentul cazurilor de hernie diafrgamatică congenitală raportat la numărul total de anomalii congenitale este de 0,65%.

Tabel 1. Procentul cazurilor de hernie diafragmatică din numărul total de anomalii congenitale

Fig.1. Procentul cazurilor de hernie diafragmatică congenitală

1. Distribuția pe sexe

Din totalul de 30 de pacienți luați în studiu 22 de pacienți (73.3%) au fost de sex masculin și 8 pacienți (26.6% ) de sex feminin. Remarcăm că predomină sexul masculin ceea ce corespunde cu datele din literatură.

Tabel.2. Distibuția pe sexe a cazurilor de HDC

Fig.2. Distribuția în funcție de sex a cazurilor de HDC

2.Rangul nou-născutului

Repartiția pe ranguri este următoarea: 7 copii (23%) au fost de rang I, 16 copii (53% ) de rang II, 2 copii (17%) de rang III și 2 copii (7%) de un rang mai mare. Observăm că hernia diafragmatică congenitală a apărut mai frecvent la copiii de rangul 2.

Tabel.3. Distribuția în funcție de rang a nou-născuților cu HDC

Fig.3. Repartiția în funcție de rang a nou-născuților cu HDC

3. Greutatea la naștere

Dintre nou-născuții luați în studiu 5 (16.66%) au fost subponderali la naștere, 22 (73.33%) au fost normoponderali, iar 3(10 %) supraponderali. Faptul că creșterea fetală intrauterină nu este influențată în majoritatea cazurilor se datorează circulației materno-fetale care asigură nevoile nutritive și oxigenarea fătului în cursul sarcinii acesta nefiind dependent de sistemul lui respirator nici de cel digestiv, sisteme ce sunt afectate în hernia diafragmatică congenitală. După cum am precizat consecințele deosebit de grave ale bolii se manifestă la câteva minute după naștere după primele respirații spontane așadar hernia diafragmatică congenitală nu influențează dezvoltarea in utero decât probabil în acele cazuri însoțite de anomalii cardiace asociate.

Tabel.4. Distribuția cazurilor în funcție de greutatea la naștere

Fig.4. Greutata la naștere a cazurilor cu HDC

4.Vârsta gestațională

Dintre nou-născuții luați în studiu 6 (10.00%) au fost prematuri, 24 (80.00%) au fost născuți la termen. Acest fapt are consecințe favorabile deoarece o mare parte din nou-născuții cu hernie diafragmatică congenitală vor fi supuși intervenției chirurgicale în perioada neonatală și o bună dezvolatare a fătului reprezintă un factor de prognostic pozitiv pentru supraviețuirea acestora.

Tabel.5. Distribuția în funcție de vârsta gestațională a nou-născuților cu HDC

Fig.5. Distribuția în funcție de vârsta gestațională a nou-născuților cu HD

5.Mediul de proveniență

După cum reiese din cazurile pe care le-am analizat, observăm o frecvență mai mare a cazuri de HDC la nou născuții care provin din mediul urban, 16 copii (53.33%) provin din mediul urban și 14 copii (46.67%) din mediul rural.

Tabel.6. Mediul de proveniență a cazurilor cu HDC

Fig.6. Mediul de proveniență a cazurilor cu HDC

6.Tipul HDC

Din totalul de 30 de cazuri de pacienți cu hernie diafragmatică congenitală, 10 cazuri (33%) au prezentat HDC izolată, iar 20 de cazuri (67%) au prezentat HDC însoțită de alte anomalii congenitale de diferite tipuri. Față de datele din literatură, care precizează că aproximativ 60% din cazurile de HDC sunt izolate și restul de 40% complexe, observăm că predomină HDC complexă. Acest fapt este responsabil de prognosticul nefavorabil al nou-născuților luați în studiu, mortalitatea situându-se la aproximativ 70%, multiplele anomalii ale sistemelor de organe conducând la această cifră chiar în prezența tratamentului adecvat.

Tabel.7. Ditribuția în funcție de tipul HDC

Fig.7. Distribuția în funcție de tipul HDC

7.Localizarea HDC

În 26 de cazuri (96%) defectul diafragmatic a fost localizat pe partea stângă, și doar într-un singur caz (4%) din cazuri acesta a fost localizat pe partea dreaptă, ceea ce corespunde cu datele din literatură care specifiă că defectul diafragmatic apare în peste 80% din cazuri pe partea stângă.

Tabel.8. Distribuția cazurilor în funcție de localizarea defectului diafragmatic

Fig.8. Distribuția cazurilor în funcție de localizarea defectului diafragmatic

8.Anomalii asociate

În cazul pacienților cu HDC complexă o proporție covârșitoare au prezentat anomalii congenitale pulmoare 19 (95%) anomalia cea mai întâlnită fiind hipoplazie pulmonară, 7 (35%) au avut anomalii congenitale cardiace, 9(45%) anomalii digestive și 2(10%) alte tipuri de anomalii.

Tabel.9. Distribuția anomaiilor asociate în funcție de localizarea lor

Fig.9. Distribuția anomaiilor asociate în funcție de localizarea lor

9. Tipul de anomalii la cazurile cu HDC complexă

În cazurile de hernie diafragmatică complexă la nivelul fiecărui sistem au existat diferite tipuri demalformații congenitale. La nivel pulmonar a apărut hipoplazie pulmonară în 19 cazuri(95%) iar 1 caz a prezentat agenezie pulmonară(5%). La nivel cardiac a existat un caz de persistență a orificiului Botalo(5%), 2 cazuri de persistență a canalului arterial(10%), 1 caz de transpoziție de vase mari(5%), 1 caz de ventricul stâng hipoplazic(5%) și 2 cazuri de dextrocardie(10%). La nivel digestiv s-a identificat 1 caz (5%) cu malrotație intestinală, 1 caz (5%) cu mezenter comun și 7 cazuri(35%) de prezență a stomacului și anselor intestinale în cavitatea toracică. Alte anomalii congenitale au constat în criptorhidie la 1 caz (5%) și picior strâmb congenital la 1 caz (5%).

Tabel 10. Anomaliile congenitale apărute la nivelul fiecărui sistem

Graficul ilustrează cele 20 de cazuri cu HDC complexă, la majoritatea dintre acestea apărând malformații pulmonare, malformațiile cardiace și digestive fiind destul de frecvente, dar pot apărea și alte tipuri de anomalii.

Fig.10. Localizarea anomaliilor congenitale asociate la cazurile cu HDC complexă

10.Numărul de malformații asociate

Din cei 20 de pacienți cu HDC complexă, 8 pacienți(40 %) au avut o singură anomalie asociată, 8 pacienți (40%) au avut 2 anomalii asociate și doar 4 pacienți (20%) au avut trei anomalii asociate herniei diafragmatice congenitale. Astfel dacă nou-născutul are HDC complexă de obicei are două sau mai multe anomalii asociate.

Tabel 11. Numărul de anomalii asociate la pacienții cu HDC sindromatică

Fig.11. Distribuția cazurilor cu HDC complexă în funcție de numărul de malformații congenitale asociate

11.Debutul bolii

În majoritatea cazurilor 24 (86%) simptomele bolii au debutat în perioada neonatală adică în prima lună de viață a nou-născutului. Apoi în perioada de sugar boala a debutat în 2 cazuri (7%) și în alte 2 cazuri(7%) boala a debutat după vârsta de 1 an, acesta fiind considerat debut târziu. Bineînțeles vârsta de debut a bolii își pune amprenta asupra prognosticului, cu cât aceasta este mai înaintată prognosticul fiind mai bun, pentru că o vârstă de debut înaintată probabil presupune o hernie diafragmatică cu dimensiuni mici și o maturare suplimentară copilului deci o rezistență suplimentară la stresul operator.

Tabel.12. Distribuția cazurilor în funcție de perioada de debut a simptomatologiei

Fig.12. Distribuția cazurilor în funcție de perioada de debut a simptomatologiei

12.Inflența asupra scorului stării fetale

Din variația scorului Apagar în funcție de tipul de boală cu sau fără anomalii asociate se observă ca nou-născuții cu hernie diafragmatică congenitală izolată au avut valori mari ale scorului Apgar la 5 minute, cei cu hernie diafragmatică complexă având un scor Apgar mult mai mic din cauza anomaliilor rsepiratorii, cardiace și digestive. Literatura de specialitate sublinează importanța scorului Apgar la 5 minute în prognosticul cazurilor cu această patologie.

Fig.13. Distribuția cazuilor de hDC în funcție de valoarea scorului Apgar

13. Existența HDC în istoricul familei

Faptul că 2 nou-născuți (6.67%) cu hernie diafragmatică congenitală provin din familii în care au mai existat cazuri de hernie diafragmatică congenitală demonstrează componenta genetică a acestei afecțiuni.. Probabil că multitudinea de gene implicate în etiologia bolii duce la exprimarea acesteia în condițiile în care părinții posedă un bagaj genetic cu mutații ce predispun la apariția herniei diafragmatice congenitale și prin efectul cumulativ al acestor mutații nou-născutul manifestă boala.

Tabel.13. Distribuția cazurilor în funcție de prezența antecedentelor heredo-colaterale

Fig.14. Distribuția cazurilor în funcție de prezența antecedentelor heredo-colaterale

14.Supraviețuirea

Supraviețuirea nou-născuților cu această boală a fost redusă. În prima lună de viață au decedat 20 de pacienți (66.67%), apoi în perioada de sugar au decedat 2 pacienți (6.67%). Doar 8 pacieți (26.67%) din cei diagnosticați cu HDC au supraviețuit pe termen lung. Aceștia au fost cei cu HDC izolată, fără alte anomalii asociate.

Tabel.14. Distribuția cazurilor în funcție de supraviețuire

Fig.15. Distribuția cazurilor în funcție de supraviețuire

15.Anomaliile genetice

Testarea genetică s-a efectuat la 17 cazuri din totalul de 30 de cazuri luate în studiu. Testarea genetică a constat în efectuarea cariotipului pentru evidențierea anomaliilor cromozomiale numerice și structurale. Din cele 17 cazuri 4 cazuri (23.53%) au prezentat anomalii genetice și 13 cazuri (76.47%) nu au prezentat anomalii genetice. Aceasta cifre se referă doar la anomaliie cromozomiale numerice și structurale. Astfel în celelate cazuri care nu au prezentat anomalii cromozomiale există posibilitatea să fi existat anomalii monogenice pentru a căror detecție este nevoie de tehnici mai avansate precum PCR sau secvențierea ADN. Procentul de cazuri de HDC cu anomalii cromozomiale corspunde cu datele din literatură(aproximativ 20%).

Tabel.15. Distribuția cazurilor în funcție de prezența anomaiilor cromozomiale

Fig.16. Distribuția cazurilor în funcție de prezența anomaiilor cromozomiale

16. Anomaliile cromozomiale

Anomaliile cromozomiale identificate au fost trisomia 18(50%), respectiv trisomia 13(25%) și tetarasomia 12(25%). În cazurile identificate cu anomalii cromozomiale HDC a fost însoțită de anomalii congenitale adiționale. În cele 2 cazuri cu trisomie 18 pe lângă HDC a exitat hipoplazie pulmonară, transpoziția de vase mari respectiv hipoplazie pulmonară, persistența canalului arterial, malrotație intestinală. La nou-născutul cu trisomie 13 s-a descoperit pe lângă HDC hipoplazie pulmonară și ventricul stâng hipoplazic. La nou născutul cu izocormozom 12p a apărut pe lângă HDC, hipoplazie pulmonară și formen ovale patent.

Tabel.16. Distribuția în funcție de tipul anomaliei cromozomiale

Fig.17. Distribuția în funcție de tipul anomaliei cromozomiale a czaurilor cu anomalii cromozomiale

Prezentare de caz

În continuare voi prezenta cazul unui pacient cu hernie diafragmatică cu debut tarziu. Pacientul se află în evidența Centrului regional de Genetică Bihor deoarece prezintă o anomalie congenitală. Pacientul în vârstă de 2 ani, din mediul rural, născut prin operație cezariană, vârsta gestațională 40 de săptămâni, Apgar 9/10, cu dezvoltare psiho-motorie corespunzătoare, se internează pe secția de chirurgie și ortopedie pediatrică a Spitalului Municipal „Gavril Curteanu” cu diagnosticul de hernie diafragmatică stângă. Diagnosticul s-a pus pe baza simptomatologiei și a examinărilor paraclinice. Radiografia toracică și radiografia abdominală realizată în compartimentul primiri urgențe evidențiază următoarele aspecte: anse intestinale prezente în 2/3 inf. hemitoracelui stâng din profil posibil hernie postero-laterală Bochdalek, cu slabe nivele hidroaerice în incidență antero-posterioară; distensie aerică a etajului abdominal mijlociu, absența aerației în etajul abdominal mijlociu; opacitate de intensitate medie imprecis delimitată superior de hernia diafragmatică; posibil atelectazie parțială prin compresiune.

Fig.18 Radiografie toraco-abdominală în proiecție AP

Fig.19 Radiografie toraco-abdominală în proiecție LL

Radiografia realizată în spital evidențiază: hernie diafragmatică stângă cu vizualizarea de anse colonice și posibil stomac ocupând 2/3 inferioare ale hemitoracelui stg.; atelectazie pulmonară stg. prin compresiune de 1cm, pulmon drept normal expansionat fără leziuni focale, fără colecții pleurale, cord normal configurat. Examinările de laborator evidențiază un sindrom infecțios exprimat prin leucocitoză cu neutrofilie(144600 leucocite/mm3, neutrofile 114100/mm3) și un sindrom inflamator exprimat prin creșterea proteinei C reactive(PCR=16.18 mg/dL). Se intervine chirurgical sub anestezie generală și se practică „cura radicală a herniei diafragmatice stângi, drenaj fosa iliacă dreaptă”. Se instituie tratament general antibiotic, analgezice, alimentație parenterală. Pe parcursul spitalizării, pacientul este echilibat cardio-respirator și hemodinamic, afebril, stare generală bună, nu acuză dureri abdominale, plagă operatorie curată fără secreții, tranzit intestinal prezent.

Particularitatea cazului prezentat constă în debutul târziu al simptomatologiei herniei diafragmatice congenitale. Majoritatea cazurilor de hernie diafragmatică sunt diagnosticate în perioada perinatală sau perioada neonatală. Cazurile cu debut târziu de obicei nu sunt însoțite de anomalii congenitale adiționale, cum ar fi hipoplazia plumonară sau malformații cardiace, la fel cum a fost și în acest caz. Prognosticul cazurilor cu debut târziu este favorabil.

Concluzii

Hernia diafragmatică apare în special la nou-născuții de sex masculin.

Localizarea defectului diafragmatic este pe partea stângă în 96% din cazuri.

Hernia diafragmatică congenitală se însoțește de o mare varietate de anomalii congenitale pulmonare, cardiace, digestive și ale altor sisteme.

În studiul pe care l-am realizat au predominat cazurile de hernie diafragmatică congenitală complexă.

Cazurile de hernie diafragmatică congenitală complexă au avut un prognostic nefavorabil compartiv cu cele de hernie diafragmatică congenitală izolată.

Supraviețuirea a fost redusă, majoritatea nou-născuților cu hernie diafragmatică decedează în perioada neonatală precoce.

La 6.67% din cazuri au existat antecedete familiale de hernie diafragmatică congenitală.

Nou-născuții cu hernie diafrgmatică complexă au prezentat anomalii cromozomiale numerice în 23% din cazuri.

Toți nou-născuții cu anomalii cromozomiale numerice au decedat în perioada neonatală.

Analiza genetică prin tehnici avansate permite detectarea mutațiilor care duc la apariția herniei diafragmatice congenitale efectuarea lor fiind motivată atât de riscul de recurență la sarcinile viitoare cât și pentru înțelegera rolului pe care acestea îl joacă în embriogeneza.

Bibliografie

Bembea M, Genetică medicală și clinică, Editura Universității din Oradea, 2001

Jones K., Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation 5th edition, W.B. Saunders Company, 1997

Kilby M., Johnson A., Oepkes D., Fetal Therapy: Scientific Basis and Critical Appraisal of Clinical Benefits, Cambridge Univerity Press, 2013

BR Pober,Genetic aspects of human congenital diaphragmatic hernia, Clin Genet. 2008 Jul; 74(1): 1–15.

Pober, B.R.; Russell, M.K. & Ackerman, K.G. (1993). Congenital Diaphragmatic Hernia Overview. pp.

Parikh, D.H., Crabbe, D., Auldist, A., Rothenberg, S., Pediatric Thoracic Surgery, Springer, 2009:483-493

G. Starker, I. Staboulidou, C. Beck, K. Miller and C.. von Kaisenberg, Genetics of Congenital Diaphragmatic Hernia. In: E. Molloy, Congenital Diaphragmatic Hernia – Prenatal to Childhood Management and Outcomes,  InTech, 2012:59-92.

Congenital Diaphragmatic Hernia, J. A. Tovar, Orphanet Journal of Rare Diseases2012 7:1

Stoll Cl, Alembik Y, Dott B, Roth MP., Associated malformations in cases with congenital diaphragmatic hernia, Genetic counseling, 2008;19(3):331-9

Graham G1, Devine PC., Antenatal diagnosis of congenital diaphragmatic hernia., Semin Perinatol. 2005 Apr;29(2):69-76.

Bollmann R1, Kalache K, Mau H, Chaoui R, Tennstedt C.,Associated malformations and chromosomal defects in congenital diaphragmatic hernia., Fetal Diagn Ther. 1995 Jan-Feb;10(1):52-9.

Skari, H.; Bjornland, K.; Haugen, G.; Egeland, T. & Emblem, R. (2000). Congenital

diaphragmatic hernia: a meta-analysis of mortality factors. Journal of Pediatric Surgery, Vol.35,No.8, (Aug), pp. 1187-97

Stoll C., Alembik Y, Dott B, Roth MP., Associated malformations in cases with congenital diaphragmatic hernia., Genetetic Counseling. 2008;19(3):331-9.

O. Ciobanu , C. Sabetay , A. Zavate , A. Stoica , A. Malos, D. Cernea, Intervenții terapeutice în hernia diafragmatică congenitală, Craiova Medicala, Vol 9, Nr.2, 2007, 145-148

Georgescu R., Posibilități și limite în trataaamentul herniei diafragmatice congeniiitale,Lucrare de doctorat

Fufezan V., Țepeneu P., Chirurgie pediatrică, Editura Amacord, Timișoara 1996.

Victor Papilian, Anatomia Omului Vol.II, Ediția a XII-a București, editura Bic All, Anul 2006

Gillis, L.A.; McCallum, J.; Kaur, M.; DeScipio, C.; Yaeger, D.; Mariani, A.; Kline, A.D.; Li, H.H.;Devoto, M.; Jackson, L.G. & Krantz, I.D. (2004). NIPBL mutational analysis in 120 individuals with Cornelia de Lange syndrome and evaluation of genotype-phenotype correlations. American Journal of Humuan Genetics, Vol.75, No.4, (Oct), pp. 610-23

Beurskens, L.W.; Tibboel, D. & Steegers-Theunissen, R.P. (2009). Role of nutrition, lifestyle factors, and genes in the pathogenesis of congenital diaphragmatic hernia: human and animal studies. Nutrition Reviews, Vol.67, No.12, (Dec), pp. 719-30

M. Holder,M. Klaassens, D. Tibboel, A. de Klein, B. Lee, and D. A. Scott, Genetic Factors in Congenital Diaphragmatic Hernia, Am J Hum Genet. 2007 May; 80(5): 825–845.

Goumy, C., L. Gouas, et al. (2010). "Retinoid pathway and congenital diaphragmatic hernia:hypothesis from the analysis of chromosomal abnormalities." Fetal Diagn Ther28(3): 129-139

van Loenhout, R. B., D. Tibboel, et al. (2009). "Congenital diaphragmatic hernia: comparison of animal models and relevance to the human situation." Neonatology 96(3): 137-149.

Snijders, R.J.M. & Nicolaides, K.H. (1996). Fetal abnormalities, The Parthenon Publishing Group,1-85070-610-7, London, UK

Clugston, R.D.; Klattig, J.; Englert, C.; Clagett-Dame, M.; Martinovic, J.; Benachi, A. & Greer, J.J.(2006). Teratogen-induced, dietary and genetic models of congenital diaphragmatic hernia share a common mechanism of pathogenesis. American Jorunal of Pathology,Vol.169, No.5,(Nov), pp. 1541-9

Keijzer, R.; Liu, J.; Deimling, J.; Tibboel, D. & Post, M. (2000). Dual-hit hypothesis explainspulmonary hypoplasia in the nitrofen model of congenital diaphragmatic hernia. American Jorunal of Pathology, Vol.156, No.4, (Apr), pp. 1299-306

M. Bielinska , P. Y. Jay, et al. (2007). "Molecular genetics of congenital diaphragmatic defects." Annals Of Medicine 39(4): 261-274.

Wat, M. J., O. A. Shchelochkov, et al. (2009). "Chromosome 8p23.1 deletions as a cause of complex congenital heart defects and diaphragmatic hernia." Am J Med Genet A149A(8): 1661-1677.

Wieland, I.; Jakubiczka, S.; Muschke, P.; Cohen, M.; Thiele, H.; Gerlach, K.L.; Adams, R.H. &Wieacker, P. (2004). Mutations of the ephrin-B1 gene cause craniofrontonasal syndrome. American Journal of Human Genetics, Vol.74, No.6, (Jun), pp. 1209-15

Day, R. & Fryer, A. (2003). Diaphragmatic hernia and preaxial polydactyly in spondylothoracicdysplasia. Clinical Dysmorphol, Vol.12, No.4, (Oct), pp. 277-8

Hoyer, J.; Kraus, C.; Hammersen, G.; Geppert, J.P. & Rauch, A. (2009). Lethal cutis laxa with contractural arachnodactyly, overgrowth and soft tissue bleeding due to a novel homozygous fibulin-4 gene mutation. Clinical Genetics, Vol.76, No.3, (Sep), pp. 276-81