Expresia Galectinei 3 în Cancerul Renal Cromofob Si Papilar

Universitatea de Medicină și Farmacie

“Iuliu Hațieganu”

Cluj-Napoca

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

Expresia Galectinei 3 în cancerul renal cromofob și papilar

Îndrumător:

Conferențiar Dr. Mihaela Mera

Absolvent:

Monica-Daniela GISCA

2016

CUPRINS

1. PARTEA GENERALĂ 3

1.1 Epidemiologie 3

1.2 Etiologie 3

1.3 Simptomatologie 3

1.4 Examenul fizic……………………………………………………………….4

1.5 Examinări de laborator………………………………………………………………..4

1.6 CT și RMN…………………………………………………………………………………..5

1.7 Imunohistochimie……………………………………………………………………….5

1.8 Macroscopie și microscopie………………………………………………………..8

1.9 Diagnostic histopatologic………………………………………………………….16

1.9.1 Biopsia renală………………………………………………………………………….16

1.9.2 Clasificare……………………………………………………………………………….17

1.9.3 Gradare…………………………………………………………………………………..19

1.9.4 Stadializare TNM………………………………………………………………………19

1.10 Terapie…………………………………………………………………………………….22

1.10.1 Chirurgie………………………………………………………………………………..22

1.10.2 Radioterapie…………………………………………………………………………..22

1.10.3 Chimioterapie…………………………………………………………………………22

1.11 Prognostic: factori de prognostic……………………………………………..23

2. PARTEA SPECIALĂ ……………………………………………………………………..25

2.1 Introducere……………………………………………………………………………….. 25

2.2 Material și metode…………………………………………………………………… ..26

2.2.1 Procedura imunohistochimică …………………………………………………….27

2.2.2 Evaluarea imunohistochimică a markerului Galectină 3 ………………….27

2.2.3 Analiza statistică ……………………………………………………………………….27

2.3 Rezultate ……………………………………………………………………………………28

2.4 Discuții ………………………………………………………………………………………38

2.5 Concluziii…………………………………………………………………………………..43

Bibliografie…………………………………………………………………….. 44

Partea generală

Epidemiologie

Carcinomul cu celule renale (RCC, renal cell carcinoma) este responsabil de 2-3% din toate afecțiunile maligne ale adulților, cu o rată de incidență de 5.8 și mortalitate de 1,4 la 100,000 (1). Cea mai mare incidență este în Republica Cehă, unde în 2010 rata incidenței era 14.62 și mortalitatea 5.17 (2).

În general, în ultimele două decenii, a existat o creștere anuală a incidenței, de aproximativ 2%, atât la nivel mondial cât și în Europa, deși în Danemarca și Suedia a fost observată o continuă scădere (3). În 2008, s-a estimat că au existat 88,400 de cazuri noi de carcinom de celule renale și 39,300 cancere de rinichi – decese relatate în Uniunea Europeană (4). Ratele globale de mortalitate pentru carcinomul de celule renale a crescut până la începutul anilor 1990, cu rate în general stabilizate în următorii ani, dar crescând din nou în anii recenți (5). Rata mortalității în Europa este de 14,500 la femei și 24,800 la bărbați (ambele sexe 39,300) (4).

Carcinomul cu celule renale reprezintă aproximativ 90% din toate tumorile maligne renale. Acesta include diferite tipuri, cu caracteristici histopatologice și genetice specifice (6).

Etiologie

Există o predominanță de 1.5:1.0 la bărbați față de femei, cu incidența de vârf având loc între vârstele 60 si 70 de ani. Factorii etiologici includ factori ai stilului de viață precum fumatul, obezitatea și hipertensiunea arterială (7-11). Obezitatea este o problemă controversată, pentru că au existat rapoarte care arată un prognostic mai bun pentru pacienții obezi suferind de cancer cu celule renale (12).

Simptomatologie

Procentul tumorilor renale de dimensiuni mici și al celor descoperite accidental a crescut semnificativ datorită utilizării pe scară largă a examinărilor imagistice abdominale, de exemplu a ecografiei, a tomografiei computerizate (CT) și a rezonanței magnetice nucleare (RMN). În prezent, peste 50% dintre RCC sunt descoperite accidental (13,14). Triada clasică cu durere în flanc, hematurie macroscopică și masă abdominală palpabilă este rară (6-10%) și corelată cu histologie agresivă și boală avansată (15,16). Sindroamele paraneoplazice, trecute în tabelul 1, se găsesc la aproximativ 30% dintre pacienții cu RCC. Câțiva dintre pacienții simptomatici, se prezintă cu simptome cauzate de metastaze precum dureri osoase, tuse persistenta (17).

Tabelul 1. Sindroamele paraneoplazice ce pot însoți RCC

Hipercalcemie

Febră inexplicabilă

Eritrocitoză

Sindroame consumptive

Examenul fizic

Examenul fizic are un rol limitat în diagnosticul RCC. Cu toate acestea, următoarele constatări ar trebui să impună examen radiologic prompt: masă abdominală palpabilă, limfadenopatie cervicală palpabilă, varicocel care nu se reduce, edem inferior extrem bilateral, care sugerează implicarea venoasă (18).

Examinări de laborator

Examenul clinic poate ghida examinările ulterioare. Parametrii de laborator cei mai frecvenți evaluați sunt prezentați în tabelul 2 (19,20):

Tabelul 2. Parametrii de laborator frecvent evaluați în cancerul renal

Creatinina serică Hemoleucograma

Rata filtrării glomerulare (GFR) Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)

Studiul funcției hepatice Fosfataza alcalina (FA)

Lactat dehidrogenaza (LDH) Studiul coagulării

Calciu seric Analiza urinii

CT și RMN

CT-ul sau RMN-ul permit un diagnostic de acuratețe în cele mai multe cazuri. Totuși, caracteristicile CT sau RMN nu pot distinge oncocitomul și angiolipomul de neoplasmele renale maligne (21-24).

CT-ul abdominal aduce informații cu privire la:

Funcția și morfologia rinichiului contralateral;

Extensia tumorii primare (răspândire extrarenală);

Implicarea venoasă;

Creșterea în dimensiuni a nodulilor limfatici locoregionali;

Starea glandelor suprarenale și a ficatului;

Daca informațiile obținute la CT nu sunt suficiente, clare, RMN-ul poate aduce informații suplimentare precum:

Examinează progresia malignității locale;

Examinează implicarea venoasă dacă extinderea pe vena cavă inferioasă a trombului tumoral este slab definită la CT.

Imunohistochimie

Imunohistochimia este un instrument important pentru cercetarea științifică și, de asemenea, o tehnică complementară pentru elucidarea diagnosticelor diferențiale, care nu sunt determinabile prin analize convenționale cu hematoxilină eozină (25-38,40).

Printre analizele moleculare, imunohistochimia și hibridizarea fluorescentă in situ (FISH), au devenit cele mai utile proceduri, rezolvând multe neclarități în ceea ce privește diagnosticul diferențial al neoplasmelor cu celulele renale (39).

Cancerul renal cromofob

Markerii pozitivi: Colorația Hale cu fier coloidal (se pun în evidență mucopolizaharide acide sulfatate în microvezicule, difuz și intens, reticular), CK8/18, CK7 (keratine cu greutate moleculară mică,difuz și intens), EMA/MUC1 (difuz citoplasmatic), Parvalbumina (proteină de legare a calciului), CD117/c-kit (membranar), E-cadherina, claudin7 (marker nefron distal) (Tabel 3) (42).

Pentru diagnosticul cancerului renal cromofob o caracteristică importantă o reprezintă rezultatul colorației Hale cu fier coloidal. Membrana citoplasmatică și numeroase vezicule intracitoplasmatice se colorează în albastru. Pentru carcinomul cromofob este patognomonică prezența acestor vezicule intracitoplasmatice. În microscopia electronică, cele mai numeroase vezicule sunt de invaginație, rotunde sau ovalare, similare cu cele întalnite în celulele intercalare ale tubului colector. Alte vezicule reprezintă depozite de glicogen (41).

Dintre markerii negativi, ki-67 este un indice de marcare scăzut (Tabel 4) (42).

Tabelul 3. Markeri pozitivi

Markeri obișnuiți Colorația Hale cu fier coloidal

CK8/18

CK7

Alți markeri pozitivi EMA/MUC1

Parvalbumina

CD117/c-kit

E-cadherina

Claudin7

Cadherin specifică rinichiului

Expresie variabilă RCC-Ma

CD10

Tabelul 4. Markeri negativi

Markeri negativi Vimentina

N-cadherina

Ki-67

Citogenetică: Sunt descrise numeroase anomalii citogenetice, constând în pierderi ale cromozomilor 1, 2, 6, 10, 13, 17, 21, Y și, de asemenea, rearanjamente ADN mitocondriale. Mai sunt descrise multiple monosomii, de obicei hipodiploide. Testul FISH poate fi mai util decat analiza cromozomială în sânge. 25% din cazuri prezintă pierderea cromozomului 3p. Tumorile sarcomatoide au anomalii genetice diferite (41,42).

Factorii de prognostic sunt trecuți în tabelul 5 (41,43,44)

Tabelul 5. Factori de prognostic

stadiul și gradul tumoral

necroza microscopică

invazia vaselor mici

carcinoamele sarcomatoide dezvoltate pe carcinoame cromofobe

Cancerul renal papilar

Markeri pozitivi: AE1-AE3, CK7 (citokeratină cu greutate moleculară mică, 83% tipul 1 și 20% tipul 2), CK8/18, CK19, AMACR, EMA/MUC1 (membranară), RCC-Ma, CD10, CD117/c-kit (citoplasmatică), Vimentina și Glicogenul (variabile) (Tabel 6) (45-48).

Tabelul 6. Markeri pozitivi

AE1-AE3 RCC-Ma

CK7, CK8/18, CK19 CD10, CD117/c-kit

AMACR Vimentina

EMA/MUC1 Glicogenul

Markeri negativi: 34betaE12 (citokeratină cu greutate moleculară mare), parvalbumina, WT1 (Tabel 7) (49).

Tabelul 7. Markeri negativi

34betaE12

Parvalbumina

WT1

Citogenetică: Anomaliile genetice descrise sunt: -Y, +7 (75%), +17 (80%) (anomalii inițiale); +12, +16, +20, -14 (anomalii asociate agresivității); mutația protooncogenei C Met (7q 31-32). Niciodată o anomalie 3p- sau p53 (41,49,50).

Factor de prognostic: stadiul tumoral, gradul tumoral și prezența diferențierii sarcomatoide sunt corelați direct cu supraviețuirea. Alți factori de prognostic sunt: tipul tumoral (tipul 1 au supraviețuire mai bună), talia tumorii (0,5-2 cm au prognostic mai bun), necroza și lipofagele (lipofage în număr mare și necroza extensivă, prognostic favorabil), numărul de anomalii citogenetice (prognosticul este mai bun, cu cât este mai mic numărul de anomalii) Tabelul 8 (41).

Tabelul 8. Factori de prognostic

Stadiul tumoral Talia tumorii

Gradul tumoral Necroza

Diferențierea sarcomatoidă Lipofagele

Tipul tumoral Numărul de anomalii citogenetice

Macroscopie și microscopie

Cancerul renal cromofob

Macroscopie

Din punct de vedere macroscopic, tumora este bine delimitată, fermă, de culoare maro-cafeniu (culoarea cortexului), necroză geografică (Figura 1,2,3,4,5) (41,42,51-55).

Figura 1. Secțiune prin rinichi cu evidențierea unei formațiuni tumorale galben-maroniu, cu suprafață granulară (51).

Figura 2. Secțiune prin rinichi cu evidențierea unei leziuni situată central, bine delimitată (52).

Figura 3. Secțiune prin rinichi cu evidențierea la polul superior al rinichiului a unei leziuni bine delimitate, situată central, de culoare maro (53).

Figura 4. Secțiune prin rinichi cu evidențierea unui nodul tumoral încapsulat în polul superior al rinichiului. Tumora este bine delimitată, brună, cu zone de cicatrizare (54).

Figura 5. Secțiune prin rinichi cu evidențierea unui nodul tumoral încapsulat la nivelul polului superior al rinichiului (55).

Microscopie

Arhitectura tumorii este predominant solidă, cu organizare în cuiburi sau travee, rareori glandulară. Stromă redusă, rareori cu septe fibroase. Vascularizație abundentă, vasele au pereți groși, hialinizați excentric. Celulele tumorale sunt situate perivascular și sunt mai mari decât restul celulelor. Celulele caracteristice carcinomului cromofob sunt celulele mari, poliedrice, cu membrană citoplasmatică evidentă, rigidă, cu citoplasma translucidă. Printre aceste celule, se găsesc și celule de talie mai mică, cu citoplasma granulară, eozinofilă. Majoritatea nucleilor sunt angulați/șifonați, cu nucleol mic. Se pot identifica și celule binucleate. Gradarea nucleară Fuhrmann nu are valoare prognostică (Figura 6,7,8) (41,42,56-58,59).

În funcție de predominanța tipurilor celulare, se pot identifica două variante: varianta clară, ce pune problema de diagnostic diferențial cu carcinomul cu celule clare și varianta eozinofilă, în care celulele pot prezenta un halou clar perinuclear și trebuie diferențiată de oncocitom (Figura 8) (41,58).

Figura 6. Imagine de microscopie optică. Carcinom cu celule cromofobe. Se disting membranele citoplasmatice, dar cu aspect difuz. Câteva celule sunt binucleate, au nuclei angulați tipici acestei leziuni și care nu sunt văzuți în mod normal în oncocitom (56).

Figura 7. Imagine de microscopie optică. Carcinom renal cu celule cromofobe. Celulele au halou perinuclear și se disting marginile celulelor. Nu se observă nucleoli mari, deși există pleomorfism marcat. Gradarea nucleară Fuhrmann nu se aplică la carcinomul renal cu celule cromofobe (57).

Figura 8. Imagine de microscopie optică. Carcinom renal cu celule cromofobe, tipul eozinofilic. Tipul eozinofilic poate fi confundat cu oncocitomul, deoarece ambele neoplasme au citoplasmă eozinofilă abundentă și tind să aibă nuclei relativ rotunzi și uniformi. O examinare atentă relevă halou perinuclear, cu margini celulare distincte, fără nucleu în planul de secțiune (58).

Cancerul renal papilar

Macroscopie

Există trei aspecte principale care ridică suspiciunea unui carcinom papilar: tumoră brun-gălbuie cu centru chistic sau necrozat, moale, conținând numeroase resturi adipoase; tumoră compactă de culoarea fildeșului, omogenă, deseori cu mici puncte strălucitoare corespunzătoare lipofagelor în axul formațiunilor papilare; tumoră compactă sau chistică, inomogenă, cu striații roșiatice și albicioase (41,42, 60-63).

Figura 9. Secțiune prin rinichi cu evidențierea unei formațiuni tumorale bine delimitate (60).

Figura 10. Secțiune prin rinichi cu evidențierea unei formațiuni tumorale de culoare roșu închis spre maro, care se extinde dincolo de capsula renală și implică sinusul renal cu zone extinse de necroză (61).

Figura 11. Secțiune prin rinichi cu evidențierea unei formațiuni tumorale mari care se extinde dincolo de capsula renală și implică sinusul renal. Suprafața ei prezintă textură și culoare variabilă. Zona maro din stânga este distinctă de zona hemoragică și necrotică din dreapta (62).

Figura 12. Secțiune prin rinichi cu evidențierea unei mase chistice largi cu numeroase excrescențe papilare de culoare cafenie-roșiatică care înlocuiesc o mare parte din parenchimul jumătății inferioare a rinichiului (63).

Microscopie

Carcinomul papilar este caracterizat de prezența unor celule maligne ce formează papile și tubi în proporții variabile. Se pot observa și structuri chistice sau solide. Necroza și hemoragia constituie aproape o regulă, necroza având o particularitate: conține corpi grași dezintegrați. Celulele tumorale, macrofagele sau chiar celulele stromale pot conține granule de hemosiderină. În funcție de aspectul citologic al celulelor, carcinomul papilar poate fi de două tipuri, tipul 1 și tipul 2 (Tabelul 9) (41,42,64,65).

Tabelul 9.

Citoplasmă Nucleu Nucleol Corpi psamomatoși

Tipul 1 Puțină, palidă Mic, ovalar Inconstant 50%

sau bazofilă

Tipul 2 Abundentă, Mare sferic Mare <10%

eozinofilă

Figura 13. Imagine de microscopie optică. Carcinom renal cu celule papilare, tipul 1. Papilele renale sunt tapetate de un singur strat de celule tumorale cu o cantitate redusă de citoplasmă palidă și nuclei mici hipercromatici fără nucleoli proeminenți. Papilele conțin numeroase macrofage spumoase (64).

Figura 14. Imagine de microscopie optică. Carcinom cu celule papilare, tipul 2. Acesta este compus din mai multe structuri tubulo-papilare. Celulele tumorale sunt mai mari, există nuclei de dimensiuni mari și hipercromazie, nucleoli proeminenți și citoplasmă eozinofilică mai abundentă (65).

Diagnostic histopatologic

Biopsia renala

Biopsiile percutane ale tumorilor renale sunt tot mai utilizate:

1. pentru diagnosticul histologic al maselor renale nedeterminate radiolologic;

2. pentru a selecta pacienții cu mase renale mici pentru abordări de supraveghere;

3. pentru a obține histologia înainte de tratamentele ablative;

4. pentru a alege cea mai potrivită formă de terapie farmacologică (66-75).

Eșantionarea percutană a unei mase renale poate fi realizată cu ajutorul biopsiei cu ac de bază (CNB) și/sau biopsia aspirativă cu ac fin (FNA). Scopul este de a determina malignitatea, tipul histologic, și gradul tumorii renale evaluat. Datorită preciziei mari de diagnostic, a constatărilor din imagistica abdominală uzuală, biopsia tumorală renală nu este necesară în tratamentul chirurgical la pacienții cu o expectanță lungă de viață și o suspiciune clară. Eșantionarea percutană a unor mase renale poate fi realizată sub anestezie locală în majoritatea cazurilor (65-74). În funcție de localizarea tumorii, de caracteristicile ecogenice, și de caracteristicile fizice ale pacientului, biopsiile pot fi efectuate sub ghidaj ecografic (71,72).

În general, biopsiile percutane au morbiditate scăzută. Hematomul și hematuria sunt cele mai frecvente complicatii raportate, în timp ce hemoragiile semnificative clinic sunt neobișnuite (0-1.4%) și în general autolimitate (66-135).

Numărul ideal și locația biopsiei de bază nu au fost definite. Totuși, trebuie obținute cel puțin două materiale bioptice de calitate (nefragmentate, >10 mm în lungime), și trebuie evitate zonele necrotice în scopul de a maximiza eficiența diagnosticului (66,68,71-73). Biopsiile periferice sunt de preferat pentru tumorile mai mari, pentru a evita ariile de necroză centrală (80).

În centrele de experiență, materialele bioptice ale tumorilor solide renale au arătat o înaltă specificitate (98-100%) și o înaltă sensibilitate (86-100%) pentru diagnosticul de malignitate (66-71,78,79,81-99). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că 2,5-22% din materialele bioptice sunt nediagnosticate (66-71,78,79,81-89). Evaluarea gradului tumorii pe materialul bioptic este o provocare. Precizia clasificării Fuhrman pe biopsia de bază este slabă (43-75%), dar poate fi îmbunătățită utilizând un sistem dualist simplificat (grad înalt vs. grad scăzut) (66-74,78,79,81-87).

Eficiența diagnosticului pe materialele bioptice din chistele renale este scăzută și nu este recomandat să fie un singur material bioptic în aceste situații doar dacă aceste zone sunt și părți solide (chisturile Bosniac IV) (71-74). Combinația dintre biopsia de bază și aspirația cu ac fin poate oferi rezultate complementare în special pentru leziunile chistice complexe (73,79,81,82,97,100,101).

Clasificare

Clasificarea cancerului renal

Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) (136), există trei subtipuri histologice majore ale cancerului renal: cancer cu celule clare (80-90%), cancer papilar (10-15%) si cancer cromofob (4-5%). Aceste tipuri pot fi diferențiate în funcție de caracteristicile histologice și genetice ale cancerului renal (134) (Tabel 10). Cancerul papilar poate fi împărțit în două subtipuri diferite, tipul 1 și tipul 2. (Tabel 9) (137,138).

Tabelul 10 : Subtipuri histologice majore ale cancerului renal

Gradare

Tabelul 11. Gradul Führman pentru tumorile renale

Stadializare TNM

Sistemul de clasificare TNM este în general recomandat pentru utilizarea clinică și științifică (139). Cu toate acestea, acest sistem de clasificare necesită continue îmbunătățiri (140). Cea mai recentă versiune a clasificării TNM a fost publicată în 2010 (Tabel 12). Valoarea prognostică a clasificării TNM din 2010 a fost confirmată în studiile unice cât și în cele multi-instituționale (141,142). Cu toate acestea, unele incertitudini ramân:

Valoarea dimensiunii stratificării tumorilor T2 a fost pusă în discuție (143).

Versiunea din 2002 a clasificat tumorile cu invazie în grăsimea sinului renal ca pT3a. Cu toate acestea, din datele acumulate reiese că invazia în grăsimea sinului renal are un prognostic mai rău decât invazia în grăsimea perinefrotică și prin urmare nu ar trebui incluse în același stadiu pT3a (144-146).

Unele substadii ale clasificării (pT2b, pT3a, pT3c și pT4) se pot suprapune (142).

Acuratețea subclasificării N1-N2 a fost pusă în discuție (146). Pentru o stadializare M adecvată trebuie efectuată preoperator imagistica exactă (în prezent CT torace și abdomen) (148,149).

Tabelul 12. Sistemul de clasificare TNM 2009

Terapie

Chirurgie

Terapia RCC include: tratamentul RCC localizate și tratamentul local al metastazelor RCC, apoi terapia sistemică a metastazelor RCC.

Tehnici de nefrectomie radicală. Un studiu prospectiv de cohortă (150) și o analiză retrospectivă a bazei de date (151), amândouă cu o calitate metodologică scăzută, au găsit rezultate oncologice similare pentru laparascopie versus nefrectomie radicală deschisă. În cazul nefrectomiei radicale prin laparoscopie, timpul de spitalizare, necesitatea de analgezice și timpul de covalescență sunt mai scurte (150).

Tehnici de nefrectomie parțială și proceduri de ablație minim invazive. Nefrectomia parțială laparoscopică comparată cu nefrectomia parțială deschisă nu a arătat diferențe de supraviețuire (152-155).

Nefrectomia citoreductivă în metastazele RCC este paliativă și necesită tratament sistemic. O metaanaliză a două studii randomizate a comparat nefrectomia citoreductivă combinată cu imunoterapie versus imunoterapia singură și a arătat o creștere a supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu nefrectomie citoreductivă (156).

Rezectiile chirurgicale în metastazelor din RCC. A fost efectuată o analiză sistematică (157). Un număr de studii compară rezecția metastatică completă cu rezecția metastatică parțială la pacienții cu cancer renal metastatic, iar rezultatele au arătat o supraviețuire mai bună în rezecțiile metastatice complete (158-160).

Radioterapie

Radioterapia în metastazele din RCC. A fost efectuată o analiză sistematică (157). Au fost găsite trei studii comparative nonrandomizate care implică diferite modalități de radioterapie. Rezultatele au arătat că nu a existat nici un beneficiu semnificativ în ce privește supraviețuirea folosind radioterapia. Cu toate acestea, au existat dovezi de îmbunătățire a controlului tumoral local (161-163).

Chimioterapie

Chimioterapia ca terapie sistemică în metastazele RCC. Deoarece cancerele renale se dezvoltă din tubii proximali, ele au un nivel ridicat de exprimare a rezistenței la P-glicoproteină și sunt, prin urmare, rezistente la majoritatea formelor de chimioterapie. Chimioterapia pare să fie moderat eficace, numai dacă 5- fluorouracil (5-FU) este combinat cu agenți imunoterapeutici (164). Cu toate acestea, într-un studiu randomizat prospectiv, alfa-interferon (IFN-α) a arătat o eficacitate echivalentă cu combinația IFN-α + IL 2 + 5-FU (164).

VEGF joacă un rol cheie în angiogeneză (170,171). Gena umană VEGF este localizată pe cromozomul 6p21.3 (172). Receptorii VEGF, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, implicați în patogeneza RCC, au roluri semnificative în căile de semnalizare (173). Creșterea expresiei VEGF este asociată cu creșterea tumorală și metastazare iar inhibiția semnalizării VEGF suprimă angiogeneza tumorală indusă și creșterea tumorii (174).

Prognostic: factori de prognostic

Factorii care influențează prognosticul pot fi clasificați în: factori anatomici, histologici, clinici si moleculari.

Factorii anatomici includ dimensiunea tumorii, invazia venoasă, invazia capsulară, implicarea suprarenalelor și nodulii limfatici si metastazele la distanță. Acești factori sunt cuprinși în sistemul de clasificare TNM (Tabel 3).

Factorii histologici includ gradarea Fuhrman, subtipurile RCC, caracteristicile sarcomatoide, invazia microvasculară, necroza tumorală și invazia sistemului colector. Gradarea Fuhrman este cel mai acceptat sistem de gradare histologic în RCC (175). Deși s-au observat discrepanțe, este un factor de prognostic independent (176). S-a sugerat că o simplificare în doua sau trei grade a sistemului de gradare Fuhrman ar putea fi la fel de eficient ca și clasica schemă de gradare cu cele patru grade (177,178).

În conformitate cu clasificarea WHO (179) există trei subtipuri histologice majore de RCC: convențional (celule clare) (80-90%), papilar (10-15%) și cromofob (4-5%). Există o tendință spre un prognostic mai bun pentru pacienții cu RCC cromofob versus papilar versus convențional (celule clare) (180-181-140). Cu toate acestea, informația furnizată de prognosticul subtipului RCC se pierde atunci când are loc etapa de gradare a tumorii (182-183).

Printre RCC papilare, au fost identificate două subgrupe cu rezultate diferite (184): tipul 1 sunt tumorile cu grad scăzut cu o citoplasmă cromofilă și cu un prognostic favorabil; tipul 2 sunt în majoritate tumori de grad înalt cu o citoplasmă eozinofilă și cu o tendință mare de a dezvolta metastaze.

Tipul de clasificare RCC a fost confirmat la nivel molecular de către analize citogenetice și genetice (185-186).

Factorii clinici includ statusul de performanță al pacientului, simptomele localizate, casexia, anemia și numărul de trombocite (187-190).

Factorii meloculari. Numeroși markeri moleculari au fost investigați, incluzând:

Anhidraza carbonică IX (CaIX),

Factorul de creștere endotelial vascular (VEGF),

Factorul inductibil prin hipoxie (HIF),

Ki67(proliferare),

p53,

PTEN (fosfataza și tensin omologul),

E-cadherin (adeziunea celulară calciu dependentă),

Proteina C reactivă (CRP),

Osteopontina (191)

CD44 (adeziunea celulară) (192-193).

Până în prezent, nici unul dintre acești markeri nu a demonstrat că îmbunătățește acuratețea predictivă (194).

Partea specială

Introducere

Expresia galectinei 3 în carcinomul renal, având ca forme de cancer comparate carcinomul renal cu celule clare, carcinomul papilar renal și carcinomul renal cromofob este un subiect puțin explorat, având rezultate controversate. Studiile publicate până la momentul de față abordează fracționat subiectul, existând un număr redus de articole care să coreleze galectina 3 cu diferiți factori de prognostic sau ca și tratament pentru cancerul renal, aceasta datorându-se introducerii recente a markerului pe piață.

Galectinele sunt proteine cu elemente similare și o afinitate specifică pentru beta galactozidazele glicoconjugatelor (192-197). Până în prezent, 15 galectine au fost deja identificate la mamifere și sunt împărțite în mod clasic în 3 subgrupe: himeră, prototip și tandem-repetare (figura 15a) (192,194,196,198).

Figura 15.a. Clasificarea structurală a galectinelor bazată pe domeniile de organizare. b structură a unei galectine 3 monomer. C rolul galectinei 3 în interacțiunile dintre celulă-celulă și celulă-matrice (198).

Ele fac parte din familia lectinelor care au capacitatea de a lega beta-galactozidaza. Galectina 3 a fost demonstrată în vasele sanguine, celule T activate, fibroblaste, mastocite, macrofage, eozinofile și celule tumorale (193,194,195,196), în nucleul celular, în citosol și în spațiul extracelular (199-202). Lectinele au fost anterior demonstrate a fi implicate în câteva funcții celulare, cum sunt interacțiunile celulare, adeziunea celulară, proliferarea, angiogeneza, inflamația, fibrogeneza și apoptoza (199-202). Recent, s-a raportat că galectina 3 îndeplineste un rol anti-apoptotic, ca răspuns la medicația chimioterapeutică (203-205). Galectina 3 este un factor important în morfogeneza epitelială și în reglementarea citogenezei, depleția sistematică a galectinei 3 ducând la perturbări severe ale rețelei microtubulare asociate cu defecte ale membranei compartimentale (206). Formarea tumorilor cu celule renale se caracterizează prin sinteza remarcabilă a galectinei 3, care este într-o măsură semnificativă translocată în nucleul celulei (207-209). Creșterea galectinei 3 afectează echilibrul dintr-o distribuție citosolică spre translocarea in nucleu (210).

În studii nu s-au consemnat legături statistice între galectina 3 și alți factori de prognostic, dar ce rămâne în afara cercetărilor este compararea expresiei markerului imunohistochimic între cele trei forme de cancer renal, cât și existența referințelor statistice pentru fiecare formă în parte. O dezvoltare a lucrării de față ar putea stratifica impactul predictiv terapeutic al galectinei 3 pe variile forme de carcinoame renale, permițând obținerea unui prognostic, dar și a unor recomandări asupra schemei terapeutice aplicate fiecărui caz în parte.

Prezentul studiu își propune să analizeze corelațiile dintre expresia galectinei 3 și parametrii clinicopatologici precum sexul, vârsta, tipul histologic, gradul nuclear Fuhrman și ISUP, stadiul tumoral, dimensiunea tumorii și prezența necrozei tumorale. Se dorește a fi atinsă și o etajare a interdependențelor pentru carcinomul renal papilar și carcinomul renal cromofob. Pornind de la rezultatele statistic semnificative ale markerului pe alte forme de cancere cu alte localizări, anticipăm un rezultat statistic semnificativ pentru relația expresie galectina 3 și parametrii examinați.

Material și metode

Pentru acest studiu retrospectiv au fost selectate probe biologice de la 35 de pacienți diagnosticați cu carcinom renal (carcinom papilar și cromofob), cărora li s-a practicat nefrectomie totală sau parțială, în perioada 2009-2014. Datele clinicopatologice incluzând sexul, vârsta, stadiul tumoral, gradul histologic, necroza tumorală și dimensiunea tumorii au fost preluate din baza de date a Spitalului Municipal Cluj-Napoca după obținerea acordului conducerii spitalului.

Probele biologice au fost fixate în formol 10% și incluse în parafină. Cu scopul de a evalua gradul histologic și stadiul tumoral, secțiunile histologice au fost tăiate cu grosimea de 3 qm și colorate cu metoda clasică hematoxilină eozină. Carcinoamele papilare au fost gradate utilizând sistemul de gradare Fuhrman, iar noul sistem de gradare ISUP. Conform sistemulului de gradare ISUP carcinoamele renale au fost clasificate astfel: gradul 1 când nucleolii au fost slab vizibili sau absenți la magnificația 400; gradul 2 când nucleolii au fost vizibili la o magnficație de 400 dar invizibili la magnificația 100; gradul 3 când nucleolii au fost clar vizibili la magnificația 100; gradul 4 când s-au observat trăsături sarcomatoide sau rabdoide, sau tumori cu celule gigante sau cu pleomorfism nuclear extrem. De asemenea, fiecare tumoră a fost stadializată conform sistemului de clasificare pTNM 2010.

2.2.1 Procedura imunohistochimică

În vederea efectuării imunohistochimiei s-au facut secțiuni adiționale din blocurile de parafină, cu grosimea de 5 qm. După deparafinare și hidratare s-a continuat cudemascarea prin căldură a epitopului, timp de 20 minute (pH 6.0). Tehnica a continuat cu blocarea peroxidazei endogene timp de 5 minute. Incubarea cu anticorpul primar Galectina 3 (clona NCL-Gal 3; diluție 1:100; Leica Biosystems, Newcastle Ltd, UK ) a avut o durată de 30 de minute. Ca sistem de vizualizare s-a utilizat sistemul de detectare NovoLink Max Polymer cu cromogen 3,3 diamino-benzidină (Leica Biosystems, Newcastle uponTyne, UK). Contracolorarea s-a efectuat cu hematoxilină Lillie modificată timp de 5 minute. Întreaga procedură imunohistochimică a fost realizată manual.

2.2.2 Evaluarea imunohistochimică a markerului Galectină 3

Expresia Galectinei 3 a fost considerată negativă (absența marcajului imunohistochimic) sau pozitivă (prezența marcajului imunohistochimic). Pentru interpretarea microdensității vaselor limfatice au fost luate în considerare structurile cu lumen care au avut endoteliul colorat în maro. Trei câmpuri separate (x400) au fost selectate pentru fiecare caz și toate lumenele vasculare din fiecare câmp microscopic au fost numărate. Valoarea rezultată în urma calculării mediei aritmetice a fost folosită ca valoare finală și corelată cu parametrii clinico-patologici. Expresia galectinei 3 a fost semnificativ mai mare în țesutul tumoral comparatic cu parenchimul renal adiacent tumorii.

Apoi am evaluat intensitatea galectinei 3 în celulele tumorale. Scorul a fost cuantificat pe o scală 1-3+ astfel: intensitate redusă (+), intensitate moderată (++) și intensitate marcată (+++).

Examinarea microscopică s-a efectuat cu microscopul Eclipse E80i Nikon iar imaginile au fost preluate cu programul Lucia G soft.

2.2.3 Analiza statistică

În vederea efectuării analizei statistice pacienții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de sex, vârstă, tipul intervenției chirurgicale, dimensiunile tumorii și necroza tumorală. Astfel pacienții de sex masculin au fost incluși în grupul 1, iar cei de sex feminin în grupul 2; pacienții peste 60 de ani au fost incluși în grupul 1, iar cei sub 60 de ani în grupul 2; pacienții cu nefrectomie parțială au fost incluși în grupul 1, iar cei cu nefrectomie totală în grupul 2; tumorile cu dimensiuni peste 6 cm au fost incluse în grupul 1, iar cele cu dimensiuni sub 6 cm în grupul 2; tumorile cu necroză au fost incluse în grupul 1, iar cele cu necroză absentă în grupul 2. Pacienții diagnosticați cu carcinom papilar au fost incluși în în grupul 1, iar cei cu carcinom cromofob în grupul 2.

Pentru a corela densitatea microvasculară și intensitatea expresiei galectinei 3 din celulele tumorale cu parametrii clinico-patologici am aplicat testul Spearman. Valorile p mai mici de 0,05 au fost considerate statistic semnificative. Analiza statistică a fost efectuată folosind versiunea comercială SPSS 17.0.

Rezultate

Caracteristicile pacienților se regăsesc în tabelul 13. Acest studiu retrospectiv a inclus un lot de 34 de pacienți compus din 17 bărbați (50%) și 17 femei (50%), cu vârsta cuprinsă între 30-77 ani (media 55.05). Din totalul de 34 tumori renale, 19 cazuri au fost diagnosticate cu carcinom renal papilar (56%) și 15 cazuri diagnosticate cu carcinom renal cromofob (44%) (Figura 16). Se poate observa că dintre cele 2 tipuri histologice, carcinomul renal papilar este mai frecvent, in proportie de 56%.

Evaluând clasificarea cazurilor în funcție de sistemul de gradare Fuhrmann și ISUP am observat o predominanță a gradului histologic 2, acesta fiind majoritar, în proporție de 78%, atât în carcinoamele papilare cât și în cele cromofobe. În stadiul I am avut 44% (15/34) de pacienți, pe când în stadiul IV nici un pacient. În relație cu dimensiunea tumorală, cazurile au fost împărțite în două grupuri: tumori cu dimensiuni sub 6 cm și tumori cu dimensiuni peste 6 cm. Din cele 34 de cazuri incluse în acest studiu, 22 (65%) de tumori au avut dimensiuni sub 6 cm și 12 (35%) tumori au avut dimensiuni peste 6 cm. Nefrectomia parțială a fost practicată în majoritatea cazurilor (79%). Necroza tumorală a fost observată în 68% din cazuri.

Din 34 de cazuri doar în 12 cazuri vasele au pozitive pentru galectina 3 (35%). Numărul minim de vase pozitive pentru galectină 3 observat într-o tumoră a fost de un vas, pe când numărul maxim a fost de 20 de vase, cu o medie de 1.44.

Tabelul 13. Datele clinicopatologice ale pacienților

.

Figura 16. Distribuția formelor de cancer după tipul de carcinom renal

S-au observat 3 paternuri de expresie a galectinei 3: citoplasmatic, membranar și nuclear. Din totalul de cazuri, 20 (59%) au avut imunomarcaj membranar (59%), 28 (82%) de cazuri au prezentat reacție citoplasmatică, iar în 13 (38%) cazuri expresia galectinei 3 a fost identificată în nucleul celulelor tumorale.

Gal-3 membranară (Figura 17) a fost:

pozitivă în 20 cazuri (59%)

– corelată semnificativ cu:

– ISUP (p=0.000)

– Fuhrman (p=0.000)

– tipul histologic cromofob (p=0.000)

Figura 17. Imagine de microscopie optică. Expresia Galectinei 3 la nivel membranar într-un carcinom cromofob.

Tabelul 14. Analiza statistică a corelației gradului histologic ISUP- Galectina 3 membranară

**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

La analiza corelației dintre gradul histologic ISUP și galectina 3 membranară rezultă o corelație semnificativă din punct de vedere statistic (p=0.000), aceasta însemnând că gradul histologic ISUP crește direct proporțional cu intensitatea galectinei 3 membranare (Tabel 14).

Tabelul 15. Analiza statistică a corelației gradului histologic Fuhrmann – Galectina 3 membranară

**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

La analiza corelației dintre tipul histologic și expresia galectinei 3 membranare rezultă o corelație semnificativă din punct de vedere statistic (p=0.000), aceasta însemnând că tipul cromofob (16/20 de cazuri; 80%) a prezentat pozitivitate pentru galectinei 3 mult mai frecvent decat carcinomul papilar (4/20 de cazuri; 20%) (Tabel 16).

Gal-3 citoplasmatică (Figura 19) a fost:

pozitivă în 28 cazuri (82%)

corelată semnificativ cu – sexul (p=0.009)

Figura 18. Repartizarea Galectinei 3 citoplasmatice în funcție de sex

La analiza corelației dintre expresia citoplasmatică a galectinei 3 și sexul pacienților apare o corelație semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul 17), aceasta însemnând că o intensitate marcată (+++) a markerului a fost mai frecventă în rândul bărbaților (Figura 18).

Figura 19. Imagine de microscopie optică. Expresia Galectinei 3 la nivel citoplasmatic într-un carcinom papilar.

Tabelul 17. Analiza statistică a corelației sexului- Galectina 3 citoplasmatică

**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

Gal-3 nucleară (Figura 20) a fost:

pozitivă în 13 cazuri (38.2%)

– corelată semnificativ cu:

– tipul histologic (p=0.005)

– ISUP (p=0.009)

– Fuhrman (p=0.009)

Figura 20. Imagine de microscopie optică. Expresia Galectinei 3 la nivel nuclear într-un carcinom cromofob.

Figura 21. Repartizarea Galectinei 3 nucleare în funcție de tipul histologic

În urma aplicării testului Spearman asupra relației dintre tipul histologic și expresia galectinei 3 nucleare se observă că intensitatea markerului este semnificativ corelată cu subtipul papilar, valoarea p-ului fiind de 0.005 (Tabelul 18). Din cele 13 cazuri care au prezentat expresie nucleară, 11 (85%) din cazuri au fost reprezentate de subtipul papilar și doar 2 (15%) cazuri de cel cromofob (Figura 21).

Tabelul 18. Analiza statistică a corelației tipului carcinomului renal- Galectina 3 nucleară

**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

Tabelul 19. Analiza statistică a corelației gradului histologic ISUP- Galectina 3 nucleară

**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

Discuții

Galectina 3, membră a familiei lectinelor, este o proteină multifuncțională, cu diferite funcții biologice. Recent, această lectină a fost prezentată ca un posibil biomarker de inflamație și fibroză renală. Mai multe studii au arătat că funcția renală joacă un rol predominant asupra concentrației plasmatice galectinei 3.Această legare de beta-galactozid joacă un rol important în procesele biologice multiple. În funcție de locație, tipul de prejudiciu sau site-ul de deteriorare, efectele galectinei 3 pot fi diverse și uneori contrastante (198).

Studiul de față s-a axat pe expresia proteică a galectinei 3 și corelațiile cu diverși parametri clinicopatologici.

Galectinele sunt implicate în procese biologice esențiale, cum ar fi interacțiunea celulară, inflamația, diferențierea și apoptoza. Galectina 3 este una dintre cele mai cunoscute galectine, care se găsește la vertebrate. Galectina 3 s-a dovedit a fi exprimată în unele linii celulare și joacă un rol important în multe procese fiziologice și patologice, inclusiv adeziunea celulară, activarea celulelor si chemotactismul, ciclul celular, apoptoza, creșterea celulară și diferențierea. Mai mult decât atât, această galectină este de interes datorită impactului său în carcinogeneza din diferite tumori. Modificări ale expresiei galectinei 3 sunt frecvent observate în condiții pre-canceroase și galectina 3 poate fi implicată în reglarea activităților celulelor canceroase care contribuie la tumorigeneza, progresia cancerului și a metastazelor (211).

Au fost discutate posibile prognostice nefavorabile în cancerul renal, precum și a altor tumori urologice. von Klot CA și colaboratorii au analizat într-un studiu expresia mARN a galectinei 3, cu scopul de a investiga importanța lor clinică în carcinoamele cu celule renale. Expresia mARN a galectinei 3 a fost semnificativ mai mare în carcinoamele cu celule renale comparativ cu țesutul adiacent de rinichi normal. Pentru carcinomul renal cu celule clare a fost detectată o asociere mai mare a expresiei mARN a galectinei 3 la sexul masculin al pacienților. Nu s-a demonstrat o asociere semnificativă cu boala avansată sau cu o rată mai mare de metastaze ganglionare în carcinoamele cu celule renale. Și totuși, expresia mARN a galectinei 3 a fost semnificativ crescută în țesutul canceros renal. Rezultatele studiului acestor cercetători sugerează că expresia mARN mai mare în țesutul tumoral al pacienților de sex masculin ridică problema unei legături funcționale între galectine și prevalența mai mare a carcinoamelor cu celule clare la bărbați (212). Contrar acestui studiu, rezultatele noastre arată că expresia galectinei 3 citoplasmatice în carcinomul papilar și cromofob a fost semnificativ mai frecventă (p=0.009) în randul populației masculine, aducând informații noi despre subtipul papilar și cromofob în relație cu sexul pacienților.

Diagnosticul de carcinom cu celule renale se bazează în prezent pe tehnici imagistice, în principal, pentru că nu există nici un marker de sînge disponibil pentru detectarea acestuia. Astfel, există încă necesitatea dezvoltării unor noi markeri tumorali. Kaneko N și colaboratorii au arătat că concentrațiile plasmatice ale galectinei 3 la pacienți cu carcinom cu celule renale, înainte și după intervenția chirurgicală, au fost semnificativ mai mari la pacienții cu carcinom cu celule renale comparativ cu lotul de control. Aceste constatări sugerează faptul că utilizarea galectinei 3 ar putea reprezenta un instrument util pentru detectarea primară a carcinomului cu celule renale (213). Studii viitoare care să analizeze concentrația plasmatică a galectinei 3 în carcinomul papilar și cromofob ar aduce informații valoroase în vederea detectării precoce a acestor subtipuri de tumori renale.

Pentru a studia o probabila asociere intre galectina 3 și dezvoltarea carcinomului renal cu celule clare, Straube T și colaboratorii au monitorizat cantitatea și distribuția acestei lectine în probele de la 39 de pacienți. Expresia galectinei 3 a fost semnificativ crescută în 79% din probele tumorale comparativ cu țesuturile normale. Mai mult, Straube a observat o creștere a translocării nucleare a lectinei în țesuturile tumorale. Datele studiului au indicat faptul că modificările la nivel celular ale galectinei 3 se corelează cu dezvoltarea carcinomului renal cu celule clare, date care au fost în conformitate cu cele publicate anterior cu privire la acest tip specific de tumoră (214). De asemenea, supraexpresia galectinei 3 a fost identificată într-o varietate de linii celulare canceroase și s-a demonstrat că a fost corelată cu progresia tumorii si a metastazelor. În studiul lui Sakaki M, s-a investigat expresia galectinei 3 în carcinomul renal cu celule clare și s-a evaluat relația dintre nivelele de expresie ale galectinei 3 și caracteristicile clinicopatologice ale carcinomului renal cu celule clare. S-a constatat că galectina 3 a fost supraexprimată în liniile celulare KPK-1 Caki-1, Caki-2, A704, ACHN și că nivelul de exprimare în carcinomul renal cu celule clare a fost semnificativ mai mare decât în ​​parenchimul renal, probele fiind obținute de la același pacient. Expresia galectinei 3 în cancerul renal cu celule clare cu metastaze la distanta a fost, de asemenea, semnificativ mai mare decât în ​​carcinoamele renale cu celule clare fără metastaze la distanță. Rezultatele obținute în studiul nostru sunt în concordanță cu cele descrise anterior, chiar dacă subtipurile tumorale analizate de noi sunt reprezentate de carcinomul papilar și cromofob, prin urmare este foarte sugestiv că galectina 3 este implicată direct în procesul de carcinogeneză renală (215).

Rolul galectinei 3 în diagnosticul și prognosticul carcinoamelor cu celule renale este încă nedefinită. Dancer JY și colaboratorii au realizat un studiu prin care au descris expresia galectinei 3 dintre diferite subtipuri histologice ale neoplasmelor renale și au intenționat să determine semnificațiile de diagnostic si de prognostic. S-a observat că galectina 3 a fost intens exprimată în 92 (42,4%) din totalul de 217 de neoplasme renale. Cu toate că 22 din cele 23 (95,7%) de cazuri au fost reprezentate de oncocitom și 19 (90.5%) din 21 de carcinomul renal cu celule cromofobe, galectina 3 a fost exprimată în doar 4 (12,5%) din 32 de carcinoame renale cu celule papilare și 47 (34,3%) din 137 carcinoame renale cu celule clare, ceea ce sugerează ca acesta poate fi utilizată ca un potențial marker de diagnostic. Rezultate similare au fost obținute și în studiul realizat de noi, astfel că expresia galectinei 3 membranare a fost identificată în 80% din cazurile de carcinom cromofob, pe când doar 20% din carcinoamele papilare au exprimat această proteină. Același studiu a arătat că galectina 3 a fost exprimată în 55% din tumorile cu grad Fuhrmann 3 și 4, față de 21% din tumorile cu grad histologic mic (216). Un alt studiu a confirmat o expresie crescută a galectinei 3 în tumorile cu celule renale și a demonstrat că expresia acestei proteine este implicată în diferențierea celulelor tumorale. (217).

Rezultatele obținute de autorii sus-menționați se suprapun cu cele obținute în acest studiu. Astfel, expresia galectinei 3 membranare a fost corelată semnificativ atât cu gradul ISUP cât și cu gradul Fuhrmann (p=0.000, respectiv p=0.000). De asemenea, expresia galectinei 3 nucleare a fost corelată semnificativ cu aceiași parametrii histologici ISUP și Fuhrmann (p=0.009 respectiv p=0.009). Faptul că intensitatea galectinei 3 crește pe măsură ce gradul histologic este mai mare sugerează că această proteină este implicată în diferențierea celulelor tumorale și că are un rol cheie în carcinogeneza renală.

Merseburger AS și colaboratorii lui au realizat un studiu în care au analizat expresia galectinei 3 în 149 de carcinoame renale cu celule clare și au corelat-o cu parametrii clinici stabiliți, cum ar fi gradul nuclear, stadiul tumoral, metastazele în limfoganglioni, metastazele la distanță și supraviețuirea pacienților. În țesutul renal normal, expresia galectinei 3 s-a dovedit a fi uniform prezentă în celulele epiteliale tubulare. În mod contrar rezultatelor noastre și a celor descrise anterior, acești cercetători au demonstrat că expresia redusă a galectinei 3 a fost semnificativ asociată cu stadii tumorale avansate și cu un prognostic nefavorabil pe termen lung (218).

Literatura de specialitate descrie numeroase studii care au analizat semnificația galectinei 3 în tumori cu diferite localizări.

Un studiu publicat de S. Wang sugerează că galectina 3 este implicată în cancerul gastrointestinal prin faptul că tratamentul cu pectina citrică cu greutate moleculară mică (LCP), care este un complex polizaharidic, scade nivelul de expresie a galectinei 3, genă importantă în metastazarea cancerului prin promovarea apoptozei (219).

Un alt studiu demonstrează că Galectina 3 poate fi utilă în diagnosticarea formei clasice a carcinomului tiroidian papilar (PTC), dar totusi nu poate fi considerată ca un marker de diagnostic pentru malignitate (220).

Nakajima A. și colaboratorii susține implicarea galectinei 3 în tumorile osoase și sugerează că aceasta controlează inducerea unei cascade inflamatorii, diferențierea osteoblastelor, osteoclastelor și celulelor măduvei osoase, ducând la distrugerea osului și eșecul terapeutic (221).

Lu H și colaboratorii demonstrează implicarea galectinei 3 în progresia carcinomului ovarian epitelial (EOC) și chimiorezistența acestuia. Galectina 3 poate afecta migrarea și capacitatea de invazie a celulelor canceroase (222).

Gopalan V și colaboratorii au observat o expresie ridicată a ARNm galectinei 3 în stadiile incipiente ale carcinomul colorectal. Galactina-3 a fost prezentă în nucleul și citoplasma țesuturilor colorectale și a fost exprimată semnificativ în carcinomul colorectal comparativ cu adenomul colorectal (61%, respectiv 95%). Pacienții cu carcinom colorectal, cu nivel crescut al ARNm galectinei 3 și expresia proteinei, au prezentat un prognostic mai bun (223).

Pokrywka M și colaboratorii explică relația care există între galectina 3 și melanom, cea mai agresivă tumoră cutanată și care în prezent nu are un tratament eficient. În timpul progresiei melanomului, celulele canceroase reprogramează căile de proliferare și supraviețuire și duc la rezistența apoptozei indusă de tratament. Galectina 3 implicată în procese ca adeziunea celulară, creștere și diferențiere, ciclu celular si apoptoză, are un rol important în dezvoltarea și metastazarea tumorilor. Relația dintre expresia galectinei 3 și aceste procese este specifică tipului tumorii și stadiului de progresie a cancerului. Funcția biologică a galectinei 3 depinde de localizarea sa în celulă. În acest studiu, linia celulară umană de melanom metastatic, A-375, a fost caracterizată printr-o redusă exprimare endogenă a galectinei 3 și a relevat faptul că această proteină nu a protejat celulele melanomului A-375 față de cisplatină, acest rezultat fiind probabil asociat cu localizarea ei nucleară în celule (224).

Qiao L și colaboratorii lui au analizat efectele scăderii expresiei galectinei 3 și comportamentul biologic al celulelor Eca 109 din cancerul esofagian. Testele Transwell au demonstrat că inhibarea galectinei 3 a redus semnificativ migrarea și invazia celulelor Eca109 comparativ cu celelalte grupuri. Galectina 3 a mărit semnificativ rata de apoptoză a celulelor Eca109. Urmărind expresia galectinei 3 în celulele Eca 109 din cancerul esofagian, s-a observat o reducere a proliferării, migrării și invaziei celulare, în timp ce apotoza a fost îmbunătățită, ceea ce indică faptul că galectina 3 poate reprezenta o strategie terapeutică în cancerul esofagian (225).

Un alt studiu a urmărit nivelurile de expresie ale galectinei 3 cu constatările clinicopatologice și supraviețuirea în cancerul endometrial. Expresia înaltă a galectinei 3 a fost asociată cu adâncimea tumorii și respectiv gradul histologic. Studiul oferă dovezi pentru un potențial clinic de prognostic în cancerul endometrial (226).

Un studiu recent afirmă că expresia galectinei 3 este asociată cu un prognostic rezervat la pacienții cu cancer pulmonar. Galectina 3 poate promova progresia cancerului prin efectele sale asupra proliferării celulare, supraviețuirea celulară sau metastazarea cancerului. În acest studiu, galectina-3 a facilitat activarea EGFR și a îmbunătățit domeniul de formare a celulelor cancerului pulmonar. Studiul a arătat că activitatea de legare la carbohidrat galectinei-3 a fost importantă pentru reglarea activării EGFR și expresiei Sox2. Proteina c-myc este un activator transcripțional al Sox2. S-a constatat de asemenea, că galectina 3 a îmbunătățit stabilitatea proteinei c-myc ducând la creșterea c-myc legată la promotorul genei Sox2. S-a examinat, de asemenea, efectul factorilor, Oct4, Nanog și Sox2 asupra exprimării galectinei-3. S-a constatat că Oct4 consolidează exprimarea galectinei 3. În cancerul pulmonar, galectina 3 modulează semnalele EGFR mediate de expresia Sox2 via c-Myc (227).

Tabelul 21 arată rezultatele statistic semnificative ale markerului galectina 3 pe alte forme de cancere cu alte localizări.

Tabelul 21. Rezultatele statistic semnificative ale markerului galectină 3 pe alte forme de cancere cu alte localizări

Concluzii

Galectina 3 a prezentat trei paternuri de expresie: citoplasmatic, membranar și nuclear.

În funcție de paternul exprimat: 59% a fost membranar, 82% citoplasmatic și 38% nuclear.

Expresia galectinei 3 membranară a fost mai frecventă în carcinomul cromofob (80%), comparativ cu cel papilar (20%).

Atât galectina 3 membranară cât și cea nucleară au fost corelate semnificativ cu gradul histologic.

Intensitatea galectinei 3 crește pe măsură ce gradul histologic este mai mare sugerând că această proteină este implicată în diferențierea celulelor tumorale.

Galectina 3 citoplasmatică a fost corelată semnificativ cu sexul pacienților, fiind mult mai frecventă în rândul bărbaților.

Galectina 3 nucleară a fost corelată semnificativ cu tipul histologic sugerând că această proteină este implicată în diferențierea celulelor tumorale.

Galectina 3 are un rol cheie în carcinogeneza renală.

Studii mai amănunțite care să clarifice rolurile biologice ale acestei proteine în cancerul renal sunt necesare deoarece galectina 3 este o țintă moleculară promițătoare pentru stabilirea unei noi conduite terapeutice.

Bibliografie

Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):69-90.

Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010 Mar;46(4):765-81.

Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004;93(2):88-96.

Ferlay J, S.H., Bray F, Forman D, et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and MortalityWorldwide: IARC Cancer Base No. 10 2010, International Agency for Research on Cancer: Lyon,France.

Levi F, Ferlay J, Galeone C, et al. The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe. BJU Int 2008 Apr;101(8):949-58.

Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, et al. The Heidelberg classifications of renal cell tumours. J Pathol 1997 Oct;183(2):131-3

Lipworth L, Tarone RE, McLaughlin JK. The epidemiology of renal cell carcinoma. J Urol 2006; Dec;176(6 Pt 1):2353-8.

International Agency for Research on cancer (IARC). WHO IARC monographs. Vol.83, 2004.

Bergstrom A, Hsieh CC, Lindblad P, et al. Obesity and renal cell cancer-a quantitative review. Br J Cancer 2001 Sep;85(7):984-90.

Pischon T, Lahmann PH, Boeing H, et al. Body size and risk of renal cell carcinoma in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer 2006 Feb;118(3):728-38.

Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. Blood pressure and risk of renal cell carcinoma in the Europeanprospective investigation into cancer and nutrition. Am J Epidemiol 2008 Feb;167(4):438-46

Waalkes S, Merseburger AS, Kramer MW, et al. Obesity is associated with improved survival inpatients with organ-confined clear-cell kidney cancer. Cancer Causes Control 2010 Nov;21(11):1905-10.

Jayson M, Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology 1998 Feb;51(2):203-5.

Novara G, Ficarra V, Antonelli A, et al. Validation of the 2009 TNM version in a large multi-institutional cohort of patients treated for renal cell carcinoma: are further improvements needed? Eur Urol 2010 Oct;58(4):588-95.

Lee CT, Katz J, Fearn PA, et al. Mode of presentation of renal cell carcinoma provides prognostic information. Urol Oncol 2002 Jul-Aug;7(4):135-40.

Patard JJ, Leray E, Rodriguez A, et al. Correlation between symptom graduation, tumor characteristics and survival in renal cell carcinoma. Eur Urol 2003 Aug;44(2):226-32.

Kim HL, Belldegrun AS, Freitas DG, et al. Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma: implications for prognosis. J Urol 2003 Nov;170(5):1742-6.

Ata-ur-Rehman R, Ashraf S, Rahim J, Hussain N, Jamil MN, Tahir MM. Clinical Presentation of renal cell carcinoma. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2015 Apr-Jun;27(2):326-8.

Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002 Jan 1;20(1):289-96.

Sufrin G, Chasan S, Golio A, et al. Paraneoplastic and serologic syndromes of renal adenocarcinoma. Semin Urol 1989 Aug;7(3):158-71.

Choudhary S, Rajesh A, Mayer NJ, et al. Renal oncocytoma: CT features cannot reliably distinguish oncocytoma from other renal neoplasms. Clin Radiol 2009 May;64(5):517-22.

Rosenkrantz AB, Hindman N, Fitzgerald EF, et al. MRI features of renal oncocytoma and chromophobe renal cell carcinoma. AJR Am JRoentgenol 2010 Dec;195(6):W421-7.

Hindman N, Ngo L, Genega EM, et al. Angiomyolipoma with minimal fat: can it be differentiated from clear cell renal cell carcinoma by using standard MR techniques? Radiology 2012 Nov;265(2):468-77.

Pedrosa I, Sun MR, Spencer M, et al. MR imaging of renal masses: correlation with findings at surgery and pathologic analysis. Radiographics 2008 Jul-Aug;28(4):985-1003.

Leandro Luongo de Matos, Damila Cristina Trufelli, Maria Graciela Luongo de Matos, and Maria Aparecida da Silva Pinhal. Immunohistochemistry as an Important Tool in Biomarkers Detection and Clinical Practice. Biomark Insights. 2010 Feb;(5):9-20

Leong AS, Wright J. The contribution of immunohistochemical staining in tumour diagnosis. Histopathology. 1987;11:1295–305.

Rosai J. Special techniques in surgical pathology. In: Ackerman’s Surgical Pathology, editor. Nova Iorque: Mosby-Year Book; 1996. pp. 29–62.

Bodey B. The significance of immunohistochemistry in the diagnosis and therapy of neoplasms. Expert Opin Biol Ther. 2002;2:371–93.

Nadji M. Immunoperoxidase techniques. I. Facts and artifacts. Am J Dermatopathol. 1986;8:32–6

Rickert RR, Maliniak RM. Intralaboratory quality assurance of immunohistochemical procedures. Recommended practices for daily application. Arch Pathol Lab Med. 1989;113:673–9

Schmitt FC. Utilidade dos métodos imuno-histoquímicos para o diagnóstico anatomopatológico. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo. 1991;46:26–30

Torres LFB, Noronha L, Telles J. A importância da imuno-histoquímica no diagnóstico anatomopatológico em hospital geral: análise de 885 casos. J Bras Patol Med Lab. 1995;31

Torres LFB. A contribuição da imuno-histoquímica em patologia cirúrgica: experiência de 10 anos. Rev Med Paraná 1998;56:31–8.

Weiss LM, Chang KL. Practical applications of immunohistochemistry. Short course handout. United States and Canadian Academy of Pathology Annual Meeting; 1999

Raab SS. The cost-effectiveness of immunohistochemistry. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1185–91.

Taylor CR. The total test approach to standardization of immunohistochemistry. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:945–51

Werner M, Chott A, Fabiano A, et al. Effect of formalin tissue fixation and processing on immunohistochemistry. Am J Surg Pathol. 2000;24:1016–9

Hsi ED. A practical approach for evaluating new antibodies in the clinical immunohistochemistry laboratory. Arch Pathol Lab Med. 2001;125:289–94

Stefano Gobbo, Matteo Brunelli, Albino Eccher, Franco Bonetti, Fabio Menestrina, Guido Martignoni. Molecular diagnosis of renal cell neoplasms: the usefulness of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization. Expert Opin Med Diagn. 2008 Jun;2(6):665-676.

Alves VAF, Bacchi CE, Vassallo J. Manual de Imuno-histoquímica. São Paulo: Sociedade Brasileira de Patologia; 1999.

Nicole B, Angela B, Andrada L, Cosmin M, Ionela P,George S, et all. Ghid de diagnostic în patologia urologică. Târgu Mureș: University Press, 2006.

Amin MB, Paner GP, Alvarado-Cabrero I, Young AN, Stricker HJ, Lyles RH, et all.Chromophobe renal cell carcinoma: histomorphologic characteristics and evaluation of conventional pathologic prognostic parameters in 145 cases. Am J Surg Pathol. 2008 Dec;32(12):1822-34.

Przybycin CG, Cronin AM, Darvishian F, Gopalan A, Al-Ahmadie HA, Fine SW, et all. Chromophobe renal cell carcinoma: a clinicopathologic study of 203 tumors in 200 patients with primary resection at a single institution. Am J Surg Pathol. 2011 Jul;35(7):962-70

Tretiakova MS, Sahoo S, Takahashi M, Turkyilmaz M, Vogelzang NJ, Lin F, Krausz T, et all. Expression of alpha-methylacyl-CoA racemase in papillary renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2004 Jan;28(1):69-76.

Molinié V, Balaton A, Rotman S, Mansouri D, De Pinieux I, Homsi T, et all. Alpha-methyl CoA racemase expression in renal cell carcinomas. Hum Pathol. 2006 Jun;37(6):698-703.

Gobbo S, Eble JN, Maclennan GT, Grignon DJ, Shah RB, Zhang S, et all. Renal cell carcinomas with papillary architecture and clear cell components: the utility of immunohistochemical and cytogenetical analyses in differential diagnosis. Am J Surg Pathol. 2008 Dec;32(12):1780-6.

Skinnider BF, Folpe AL, Hennigar RA, Lim SD, Cohen C, Tamboli P, Young A, et all. Distribution of cytokeratins and vimentin in adult renal neoplasms and normal renal tissue: potential utility of a cytokeratin antibody panel in the differential diagnosis of renal tumors. Am J Surg Pathol. 2005 Jun;29(6):747-54.

Brunelli M, Eble JN, Zhang S, Martignoni G, Cheng L. Gains of chromosomes 7, 17, 12, 16, and 20 and loss of Y occur early in the evolution of papillary renal cell neoplasia: a fluorescent in situ hybridization study. Mod Pathol. 2003 Oct;16(10):1053-9.

PathoPic [Internet]. [Created: 2006-Jan-14 Updated: 2006-Jun-29 ]. Available from: http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/e/getpic-fra.cfm?id=008881

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from: http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=66

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from: http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=67

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from: http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=68

PathoPic [Internet]. [Created: 2006-May-22 Updated: 2006-Jun-27]. Available from: http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/e/getpic-fra.cfm?id=009144

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from: http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=70

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from: http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=73

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from: http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=77

Delahunt B, Sika-Paotonu D, Bethwaite PB, McCredie MR, Martignoni G, Eble JN, Fuhrman grading is not appropriate for chromophobe renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2007 Jun;31(6):957-60

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from: http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=45

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from: http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=46

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from: http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=47

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from: http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=48

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from:http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=50

WebPathology [Internet]. [Update: Saturday, October 17, 2015]. Available from:http://webpathology.com/image.asp?case=66&n=59

Neuzillet Y, Lechevallier E, Andre M, et al. Accuracy and clinical role of fine needle percutaneous biopsy with computerized tomography guidance of small (less than 4.0 cm) renal masses. J Urol 2004 May;171(5):1802-5.

Shannon BA, Cohen RJ, de Bruto H, et al. The value of preoperative needle core biopsy for diagnosing benign lesions among small, incidentally detected renal masses. J Urol 2008 Oct;180(4):1257-61; discussion 1261

.Schmidbauer J, Remzi M, Memarsadeghi M, et al. Diagnostic accuracy of computed tomographyguided percutaneous biopsy of renal masses. Eur Urol 2008 May;53(5):1003-11.

Lebret T, Poulain JE, Molinie V, et al. Percutaneous core biopsy for renal masses: indications, accuracy and results. J Urol 2007 Oct;178(4 Pt 1):1184-8; discussion 1188.

Maturen KE, Nghiem HV, Caoili EM, et al. Renal mass core biopsy: accuracy and impact on clinical management. AJR Am J Roentgenol 2007 Feb;188(2):563-70.

Volpe A, Mattar K, Finelli A, et al. Contemporary results of percutaneous biopsy of 100 small renal masses: a single center experience. J Urol 2008 Dec;180(6):2333-7.

Wang R, Wolf JS Jr, Wood DP Jr, et al. Accuracy of percutaneous core biopsy in management of small renal masses. Urology 2009 Mar;73(3):586-90; discussion 590-1.

Veltri A, Garetto I, Tosetti I, et al. Diagnostic accuracy and clinical impact of imaging-guided needle biopsy of renal masses. Retrospective analysis on 150 cases. Eur Radiol 2011 Feb;21(2):393-401.

Leveridge MJ, Finelli A, Kachura JR, et al. Outcomes of small renal mass needle core biopsy, nondiagnostic percutaneous biopsy, and the role of repeat biopsy. Eur Urol 2011 Sep;60(3):578-84.

Abel EJ, Culp SH, Matin SF, et al. Percutaneous biopsy of primary tumor in metastatic renal cell carcinoma to predict high risk pathological features: comparison with nephrectomy assessment. J Urol 2010 Nov;184(5):1877-81.

Breda A, Treat EG, Haft-Candell L, et al. Comparison of accuracy of 14-, 18- and 20-G needles in ex-vivo renal mass biopsy: a prospective, blinded study. BJU Int 2010 Apr;105(7):940-5.

Aribas BK, Arda K, Aktas E, et al. Percutaneous US-guided needle biopsies of solid renal masses. Neoplasma 2011;58(2):146-52

Beland MD, Mayo-Smith WW, Dupuy DE, et al. Diagnostic yield of 58 consecutive imaging-guided biopsies of solid renal masses: should we biopsy all that are indeterminate? AJR Am J Roentgenol 2007 Mar;188(3):792-7

Li G, Cuilleron M, Zhao A, et al. Combination of core biopsy and fine-needle aspiration increases diagnostic rate for small solid renal tumors. Anticancer Res 2012 Aug;32(8):3463-6.

Wunderlich H, Hindermann W, Al Mustafa AM, et al. The accuracy of 250 fine needle biopsies of renal tumors. J Urol 2005 Jul;174(1):44-6.

Parks GE, Perkins LA, Zagoria RJ, et al. Benefits of a combined approach to sampling of renal neoplasms as demonstrated in a series of 351 cases. Am J Surg Pathol 2011 Jun;35(6):827-35.

Wood BJ, Khan MA, McGovern F, et al. Imaging guided biopsy of renal masses: indications, accuracy and impact on clinical management. J Urol 1999 May;161(5):1470-4.

Blumenfeld AJ, Guru K, Fuchs GJ, et al. Percutaneous biopsy of renal cell carcinoma underestimates nuclear grade. Urology 2010 Sep;76(3):610-3.

Caoili EM, Bude RO, Higgins EJ, et al. Evaluation of sonographically guided percutaneous core biopsy of renal masses. AJR Am J Roentgenol 2002 Aug;179(2):373-8.

Chyhrai A, Sanjmyatav J, Gajda M, et al. Multi-colour FISH on preoperative renal tumour biopsies to confirm the diagnosis of uncertain renal masses. World J Urol 2010 Jun;28(3):269-74.

Eshed I, Elias S, Sidi AA. Diagnostic value of CT-guided biopsy of indeterminate renal masses. ClinRadiol 2004 Mar;59(3):262-7.

Hara I, Miyake H, Hara S, et al. Role of percutaneous image-guided biopsy in the evaluation of renal masses. Urol Int 2001;67(3):199-202.

Lechevallier E, André M, Barriol D, et al. Fine-needle percutaneous biopsy of renal masses with helical CT guidance. Radiology 2000 Aug;216(2):506-10.

Rybicki FJ, Shu KM, Cibas ES, et al. Percutaneous biopsy of renal masses: sensitivity and negative predictive value stratified by clinical setting and size of masses. AJR Am J Roentgenol 2003 May;180(5):1281-7.

Sofikerim M, Tatlisen A, Canoz O, et al. What is the role of percutaneous needle core biopsy in diagnosis of renal masses? Urology 2010 Sep;76(3):614-8.

Somani BK, Nabi G, Thorpe P, et al. Image-guided biopsy-diagnosed renal cell carcinoma: critical appraisal of technique and long-term follow-up. Eur Urol 2007 May;51(5):1289-95; discussion 1296-7.

Tan HJ, Jacobs BL, Hafez KS, et al. Understanding the role of percutaneous biopsy in the management of patients with a small renal mass. Urology 2012 Feb;79(2):372-7.

Vasudevan A, Davies RJ, Shannon BA, et al. Incidental renal tumours: the frequency of benign lesions and the role of preoperative core biopsy. BJU Int 2006 May;97(5):946-9.

Thuillier C, Long JA, Lapouge O, et al. [Value of percutaneous biopsy for solid renal tumours less than 4 cm in diameter based on a series of 53 cases]. Prog Urol 2008 Jul;18(7):435-9. [Article in French].

Shah RB, Bakshi N, Hafez KS, et al. Image-guided biopsy in the evaluation of renal mass lesions in contemporary urological practice: indications, adequacy, clinical impact, and limitations of the pathological diagnosis. Hum Pathol 2005 Dec;36(12):1309-15.

Reichelt O, Gajda M, Chyhrai A, et al. Ultrasound-guided biopsy of homogenous solid renal masses. Eur Urol 2007 Nov;52(5):1421-6.

Torp-Pedersen S, Juul N, Larsen T, et al. US-guided fine needle biopsy of solid renal masses– comparison of histology and cytology. Scand J Urol Nephrol Suppl 1991;137:41-3.

Jaff A, Molinié V, Mellot F, et al. Evaluation of imaging-guided fine-needle percutaneous biopsy of renal masses. Eur Radiol 2005 Aug;15(8):1721-6.

Kroeze SG, Huisman M, Verkooijen HM, et al. Real-time 3D fluoroscopy-guided large core needle biopsy of renal masses: a critical early evaluation according to the IDEAL recommendations. Cardiovasc Intervent Radiol 2012 Jun;35(3):680-5.

Harisinghani MG, Maher MM, Gervais DA, et al. Incidence of malignancy in complex cystic renal masses (Bosniak category III): should imaging-guided biopsy precede surgery? AJR Am J Roentgenol 2003 Mar;180(3):755-8.

Lang EK, Macchia RJ, Gayle B, et al. CT-guided biopsy of indeterminate renal cystic masses (Bosniak 3 and 2F): accuracy and impact on clinical management. Eur Radiol 2002 Oct;12(10):2518-24.

Al Nazer M, Mourad WA. Successful grading of renal-cell carcinoma in fine-needle aspirates. Diagn Cytopathol 2000 Apr;22(4):223-6.Amendola MA, Bree RL, Pollack HM, et al. Small renal cell carcinomas: resolving a diagnostic dilemma. Radiology 1988 Mar;166(3):637-41.

Andonian S, Okeke Z, Okeke DA, et al. Number of needle passes does not correlate with thediagnostic yield of renal fine needle aspiration cytology. J Endourol 2008 Oct;22(10):2377-80.

Bielsa Gali O, Arango Toro O, Cortadellas Angel R, et al. [The preoperative diagnosis of complex renal cystic masses]. Arch Esp Urol 1999 Jan-Feb;52(1):19-25. [Article in Spanish].

Bishop JA, Hosler GA, Kulesza P, et al. Diagn Cytopathol 2011 Mar;39(3):168-71. Fine-needle aspiration of renal cell carcinoma: is accurate Fuhrman grading possible on cytologic material?

Brierly RD, Thomas PJ, Harrison NW, et al. Evaluation of fine-needle aspiration cytology for renal masses. BJU Int 2000 Jan;85(1):14-8.

Cajulis RS, Katz RL, Dekmezian R, et al. Fine needle aspiration biopsy of renal cell carcinoma. Cytologic parameters and their concordance with histology and flow cytometric data. Acta Cytol 1993 May-Jun;37(3):367-72.

Campbell SC, Novick AC, Herts B, et al. Prospective evaluation of fine needle aspiration of small, solid renal masses: accuracy and morbidity. Urology 1997 Jul;50(1):25-9.

Civardi G, Cavanna L, Fornari F, et al. [Echographically guided, percutaneous, fine-needle puncture in the diagnosis of renal masses suspected of malignancy]. Recenti Prog Med 1986 Sep;77(9):420-2. [Article in Italian].

Cristallini EG, Paganelli C, Bolis GB. Role of fine-needle aspiration biopsy in the assessment of renal masses. Diagn Cytopathol 1991;7(1):32-5.

Elder DD, Orell SR, Sage MR, et al. The diagnosis and local staging of renal cancer–an appraisal. Aust N Z J Surg 1984 Jun;54(3):219-21.

García-Solano J, Acosta-Ortega J, Pérez-Guillermo M, et al. Solid renal masses in adults: imageguided fine-needle aspiration cytology and imaging techniques–”two heads better than one?”. Diagn Cytopathol 2008 Jan;36(1):8-12.

Haubek A, Lundorf E, Lauridsen KN. Diagnostic strategy in renal mass lesions. Scand J Urol Nephrol Suppl 1991;137:35-9.

Izumi K, Narimoto K, Sugimoto K, et al. The role of percutaneous needle biopsy in differentiation of renal tumors. Jpn J Clin Oncol 2010 Nov;40(11):1081-6.

Johnson PT, Nazarian LN, Feld RI, et al. Sonographically guided renal mass biopsy: indications and efficacy. J Ultrasound Med 2001 Jul;20(7):749-53; quiz 755.

Juul N, Torp-Pedersen S, Grřnvall S, et al. Ultrasonically guided fine needle aspiration biopsy of renal masses. J Urol 1985 Apr;133(4):579-81.

Karp W, Ekelund L. Ultrasound, angiography and fine needle aspiration biopsy in diagnosis of renal neoplasms. Acta Radiol Diagn (Stockh) 1979;20(4):649-59.

Kelley CM, Cohen MB, Raab SS. Utility of fine-needle aspiration biopsy in solid renal masses. Diagn Cytopathol 1996 Feb;14(1):14-9.

Leiman G. Audit of fine needle aspiration cytology of 120 renal lesions. Cytopathology 1990;1(2): 65-72.

Li G, Cuilleron M, Cottier M, et al. The use of MN/CA9 gene expression in identifying malignant solid renal tumors. Eur Urol 2006 Feb;49(2):401-5.

Masoom S, Venkataraman G, Jensen J, et al. Renal FNA-based typing of renal masses remains a useful adjunctive modality: evaluation of 31 renal masses with correlative histology. Cytopathology 2009 Feb;20(1):50-5.

Mignon F, Mesurolle B, Ariche-Cohen M, et al. [Value of CT guided renal biopsies: retrospective review of 67 cases]. J Radiol 2001 Aug;82(8):907-11. [Article in French]

Mondal A, Ghosh E. Fine needle aspiration cytology (FNAC) in the diagnosis of solid renal masses—a study of 92 cases. Indian J Pathol Microbiol 1992 Oct;35(4):333-9.

Nadel L, Baumgartner BR, Bernardino ME. Percutaneous renal biopsies: accuracy, safety, and indications. Urol Radiol 1986;8(2):67-71.

Niceforo J, Coughlin BF. Diagnosis of renal cell carcinoma: value of fine-needle aspiration cytology in patients with metastases or contraindications to nephrectomy. AJR Am J Roentgenol 1993 Dec;161(6):1303-5.

Orell SR, Langlois SL, Marshall VR. Fine needle aspiration cytology in the diagnosis of solid renal and adrenal masses. Scand J Urol Nephrol 1985;19(3):211-6.

Pilotti S, Rilke F, Alasio L, Garbagnati F. The role of fine needle aspiration in the assessment of renal masses. Acta Cytol 1988 Jan-Feb;32(1):1-10.

Renshaw AA, Lee KR, Madge R, et al. Accuracy of fine needle aspiration in distinguishing subtypes of renal cell carcinoma. Acta Cytol 1997 Jul-Aug;41(4):987-94.

Richter F, Kasabian NG, Irwin RJ Jr, et al. Accuracy of diagnosis by guided biopsy of renal mass lesions classified indeterminate by imaging studies. Urology 2000 Mar;55(3):348-52.

Strojan Fležar M, Gutnik H, Jeruc J, et al. Typing of renal tumors by morphological and immunocytochemical evaluation of fine needle aspirates. Virchows Arch 2011 Dec;459(6):607-14.

Tikkakoski T, Päivänsalo M, Apaja-Sarkkinen M, et al. Ultrasound-guided aspiration cytology of renal expansions. Rontgenblatter 1990 Dec;43(12):502-6.

Todd TD, Dhurandhar B, Mody D, et al. Fine-needle aspiration of cystic lesions of the kidney. Morphologic spectrum and diagnostic problems in 41 cases. Am J Clin Pathol 1999 Mar;111(3):317-28.

Truong LD, Todd TD, Dhurandhar B, et al. Fine-needle aspiration of renal masses in adults: analysis of results and diagnostic problems in 108 cases. Diagn Cytopathol 1999 Jun;20(6):339-49.

Zardawi IM. Renal fine needle aspiration cytology. Acta Cytol 1999 Mar-Apr;43(2):184-90.

Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al (eds). In: Pathology and genetics of tumours of the urinary systemand male genital organs. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Press, 2004.

Pignot G, Elie C, Conquy S, et al. Survival analysis of 130 patients with papillary renal cell carcinoma:prognostic utility of type 1 and type 2 subclassification. Urology 2007 Feb;69(2):230-5.

Delahunt B, Eble JN, McCredie MR, et al. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases. Hum Pathol 2001 Jun;32(6):590-5.

Sobin LH, Gospodariwicz M, Wittekind C (eds). TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 7th edn. Wiley-Blackwell, 2009: pp. 255-257.

Gospodarowicz MK, Miller D, Groome PA, et al. The process for continuous improvement of the TNM classification. Cancer 2004 Jan;100(1):1-5.

Kim SP, Alt AL, Weight CJ, et al. Independent validation of the 2010 American Joint Committee on Cancer TNM classification for renal cell carcinoma: results from a large, single institution cohort. J Urol 2011 Jun;185(6):2035-9.

Novara G, Ficarra V, Antonelli A, et al; SATURN Project-LUNA Foundation. Validation of the 2009 TNM version in a large multi-institutional cohort of patients treated for renal cell carcinoma: are further improvements needed? Eur Urol 2010 Oct;58(4):588-95

Waalkes S, Becker F, Schrader AJ, et al. Is there a need to further subclassify pT2 renal cell cancers as implemented by the revised 7th TNM version? Eur Urol 2011 Feb;59(2):258-63.

Bertini R, Roscigno M, Freschi M, et al. Renal sinus fat invasion in pT3a clear cell renal cell carcinoma affects outcomes of patients without nodal involvement or distant metastases. J Urol 2009 May;181(5):2027-32.

Poon SA, Gonzalez JR, Benson MC, et al. Invasion of renal sinus fat is not an independent predictor of survival in pT3a renal cell carcinoma. BJU Int 2009 Jun;103(12):1622-5.

Bedke J, Buse S, Pritsch M, et al. Perinephric and renal sinus fat infiltration in pT3a renal cell carcinoma: possible prognostic differences. BJU Int 2009 May;103(10):1349-54.

Terrone C, Cracco F, Porpiglia F, et al. Reassessing the current TNM lymph node staging for renal cell carcinoma. Eur Urol 2006 Feb;49(2):324-31.

Heidenreich A, Ravery V; European Society of Oncological Urology. Preoperative imaging in renal cell cancer. World J Urol 2004 Nov;22(5):307-15.

Sheth S, Scatarige JC, Horton KM, et al. Current concepts in the diagnosis and management of renal cell carcinoma: role of multidetector CT and three-dimensional CT. Radiographics 2001 Oct;21. Spec No:S237-54.

Hemal AK, Kumar A, Kumar R, et al. Laparoscopic versus open radical nephrectomy for large renal tumors: a long-term prospective comparison. J Urol 2007 Mar;177(3):862-6.

Gratzke C, Seitz M, Bayrle F, et al. Quality of life and perioperative outcomes after retroperitoneoscopic radical nephrectomy (RN), open RN and nephron-sparing surgery in patients with renal cell carcinoma. BJU Int 2009 Aug;104(4):470-5.

Gill IS, Kavoussi LR, Lane BR, et al. Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal tumors. J Urol 2007 Jul;178(1):41-6.

Lane BR, Gill IS. 7-year oncological outcomes after laparoscopic and open partial nephrectomy. J Urol 2010 Feb;183(2):473-9.

Gong EM, Orvieto MA, Zorn KC, et al. Comparison of laparoscopic and open partial nephrectomy in clinical T1a renal tumors. J Endourol 2008 May;22(5):953-7.

Marszalek M, Meixl H, Polajnar M, et al. Laparoscopic and open partial nephrectomy: a matched-pair comparison of 200 Patients. Eur Urol 2009 May;55(5):1171-8.

Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004 Mar;171(3):1071-6.

Dabestani S, Hofmann F, Marconi L, et al, EAU Renal Cell Carcinoma Guideline Panel. Systematic review methodology for the EAU RCC Guideline 2013 update.

Alt AL, Boorjian SA, Lohse CM, et al. Survival after complete surgical resection of multiple metastases from renal cell carcinoma. Cancer 2011 Jul;117(13):2873-82.

Russo P, Synder M, Vickers A, et al. Cytoreductive nephrectomy and nephrectomy/complete metastasectomy for metastatic renal cancer. ScientificWorldJournal. 2007 Feb;7:768-78.

Steiner T, Kirchner H, Siebels M, et al. The role of surgery in clinical management of patients with metastatic papillary renal cell carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2010 Jun;136(6):905-10.

Hunter GK, Balagamwala EH, Koyfman SA, et al. The efficacy of external beam radiotherapy and stereotactic body radiotherapy (SBRT) for painful spinal metastases from renal cell carcinoma. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2011;81(Suppl 2):S649-S650.

Zelefsky MJ, Greco C, Motzer R, et al. Tumor control outcomes after hypofractionated and singledose stereotactic image-guided intensity-modulated radiotherapy for extracranial metastases from renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Apr;82(5):1744-8.

Fokas E, Henzel M, Hamm K, et al. Radiotherapy for brain metastases from renal cell cancer: should whole-brain radiotherapy be added to stereotactic radiosurgery?: analysis of 88 patients. Strahlenther Onkol 2010 Apr;186(4):210-7.

Stadler WM, Huo D, George C, et al. Prognostic factors for survival with gemcitabine plus 5-fluorouracil based regimens for metastatic renal cancer. J Urol 2003 Oct;170(4 Pt 1):1141-5.

Gore ME, Griffin CL, Hancock B, et al. Interferon alfa-2a versus combination therapy with interferon alfa-2a, interleukin-2, and fluorouracil in patients with untreated metastatic renal cell carcinoma (MRC RE04/EORTC GU 30012): an open-label randomised trial. Lancet 2010 Feb 20;375(9715):641-8.

Carmeliet P, Jain RK (2011). Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature, 473, 298-307.

Chung AS, Lee J, Ferrara N (2010). Targeting the tumour vasculature: insights from physiological angiogenesis. Nat Rev Cancer, 10, 505-14

Shojaei F (2012). Anti-angiogenesis therapy in cancer: current challenges and future perspectives. Cancer Lett, 320, 130-7.

Tanriverdi O (2013). Review on targeted treatment of patients with advanced-stage renal cell carcinoma: a medical oncologist’s perspective. Asian Pac J Cancer Prev, 14, 609-17

Ferrara N: Vascular endothelial growth factor. Trends Cardiovasc Med 3: 244-250, 1993.

Ferrara N and Davis-Smyth T: The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 18: 4-25, 1997

.Lutty GA, McLeod DS, Merges C, Diggs A and Plouét J: Localization of vascular endothelial growth factor in human retina and choroid. Arch Ophthalmol 114: 971-977, 1996.

Banumathy G and Cairns P: Signaling pathways in renal cell carcinoma. Cancer Biol Ther 10: 658-664, 2010.

Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S and Poltorak Z: Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J 13: 9-22, 1999.

Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982 Oct;6(7):655-63

Lang H, Lindner V, de Fromont M, et al. Multicenter determination of optimal interobserver agreement using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma: assessment of 241 patients with > 15-year follow-up. Cancer 2005 Feb;103(3):625-9

Rioux-Leclercq N, Karakiewicz PI, Trinh QD, et al. Prognostic ability of simplified nuclear grading of renal cell carcinoma. Cancer 2007 Mar;109(5):868-74.

Sun M, Lughezzani G, Jeldres C, et al. A proposal for reclassification of the Fuhrman grading system in patients with clear cell renal cell carcinoma. Eur Urol 2009 Nov;56(5):775-81.

Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al (eds). In: Pathology and genetics of tumours of the urinary systemand male genital organs. World Health Organization Classification of Tumours. Lyons: IARC Press, 2004, p. 7.

Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, et al. Comparisons of outcome and prognostic features among histological subtypes of renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 2003 May;27(5):612-24.

Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N, et al. Prognostic value of histological subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol 2005 Apr;23(12):2763-71.

Capitanio U, Cloutier V, Zini L, et al. A critical assessment of the prognostic value of clear cell, papillary and chromophobe histological subtypes in renal cell carcinoma: a population-based study. BJU Int 2009 Jun;103(11):1496-500

Delahunt B, Eble JN, McCredie MR, et al. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases. Hum Pathol 2001 Jun;32(6):590-5.

Yang XJ, Tan MH, Kim HL, et al. A molecular classification of papillary renal cell carcinoma. Cancer Res 2005 Jul;65(13):5628-37.

Linehan WM, Vasselli J, Srinivasan R, et al. Genetic basis of cancer of the kidney: disease specific approaches to therapy. Clin Cancer Res 2004;10(18 Pt 2):6282S-9S.

Furge KA, Tan MH, Dykema K, et al. Identification of deregulated oncogenic pathways in renal cell carcinoma: an integrated oncogenomic approach based on gene expression profiling. Oncogene 2007 Feb;26(9):1346-50.

Bensalah K, Leray E, Fergelot P, et al. Prognostic value of thrombocytosis in renal cell carcinoma. J Urol 2006 Mar;175(3 Pt 1):859-63.

Kim HL, Belldegrun AS, Freitas DG, et al. Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma: implications for prognosis. J Urol 2003 Nov;170(5):1742-6.

Kim HL, Han KR, Zisman A, et al. Cachexia-like symptoms predict a worse prognosis in localized T1 renal cell carcinoma. J Urol 2004 May;171(5):1810-3.

Patard JJ, Leray E, Cindolo L, et al. Multi-institutional validation of a symptom based classification for renal cell carcinoma. J Urol 2004 Sep;172(3):858-62.

Sim SH, Messenger MP, Gregory WM, et al. Prognostic utility of pre-operative circulating osteopontin, carbonic anhydrase IX and CRP in renal cell carcinoma. Br J Cancer 2012 Sep 25;107(7):1131-7

Sabatino M, Kim-Schulze S, Panelli MC, et al. Serum vascular endothelial growth factor and fibronectin predict clinical response to high-dose interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 2009 Jun;27(16):2645-52.

Li G, Feng G, Gentil-Perret A, et al. Serum carbonic anhydrase 9 level is associated with postoperative recurrence of conventional renal cell cancer. J Urol 2008 Aug;180(2):510-3; discussion 513-4.

Zhao H, Ljungberg B, Grankvist K, et al. Gene expression profiling predicts survival in conventional renal cell carcinoma. PLoS Med 2006 Jan;3(1):e13.

Vijayakumar S, Peng H, Schwartz GJ: Galectin-3 mediates oligomerization of secreted hensin using its carbohydrate-recognition domain. Am J Physiol Renal Physiol 2013;305:F90-F99.

Poland PA, Rondanino C, Kinlough CL, et al: Identification and characterization of endogenous galectins expressed in Madin Darby canine kidney cells. J Biol Chem 2011;286:6780-6790.

Friedrichs J, Manninen A, Muller DJ, Helenius J: Galectin-3 regulates integrin alpha2beta1-mediated adhesion to collagen-I and -IV. J Biol Chem 2008;283:32264-32272.

Fernandes Bertocchi AP, Campanhole G, Wang PH, et al: A role for galectin-3 in renal tissue damage triggered by ischemia and reperfusion injury. Transpl Int 2008;21:999-1007.

Nio J, Takahashi-Iwanaga H, Morimatsu M, Kon Y, Iwanaga T: Immunohistochemical and in situ hybridization analysis of galectin-3, a beta-galactoside binding lectin, in the urinary system of adult mice. Histochem Cell Biol 2006;126:45-56.

Bao Q, Hughes RC: Galectin-3 expression and effects on cyst enlargement and tubulogenesis in kidney epithelial MDCK cells cultured in three-dimensional matrices in vitro. J Cell Sci 1995;108(pt 8):2791-2800.

Desmedt V. Desmedt S. Delanghe J.R. Speeckaert R. Speeckaert M.M. Departments of aNephrology and bClinical Chemistry, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium Galectin-3 in Renal Pathology: More Than Just an Innocent Bystander Am J Nephrol 2016;43:305-317

Leffler H: Galectins structure and function–a synopsis. Results Probl Cell Differ 2001, 33:57–83.

Hughes RC: Galectins as modulators of cell adhesion. Biochimie 2001, 83(7):667–676.

Kasper M: Hughes RC:Immunocytochemical evidence for a modulation of galectin 3 (Mac-2), a carbohydrate binding protein, in pulmonary fibrosis. J Pathol 1996, 179(3):309–316.

Barondes SH, Castronovo V, Cooper DN, Cummings RD, Drickamer K, Feizi T, Gitt MA, Hirabayashi J, Hughes C, Kasai K: Galectins: a family of animal beta-galactoside-binding lectins. Cell 1994, 76(4):597–598

Takenaka Y, Fukumori T, Raz A. Galectin-3 and metastasis. Glycoconj J 2004; 19:543-9; PMID:14758078;

Fukumori T, Kanayama HO, Raz A. The role of galectin-3 in cancer drug resistance. Drug Resist Updat 2007; 10:101-8; PMID:17544840

Fukumori T, Oka N, Takenaka Y, Nangia-Makker P, Elsamman E, Kasai T, Shono M, Kanayama HO, Ellerhorst J, Lotan R, et al. Galectin-3 regulates mitochondrial stability and antiapoptotic function in response to anticancer drug in prostate cancer. Cancer Res 2006; 66:3114-9; PMID:16540661;

Annett Koch, Francoise Poirier, Ralf Jacob, and Delphine Delacour. Galectin-3, a Novel Centrosome-associated Protein, Required for Epithelial Morphogenesis. Molecular Biology of the Cell Vol. 21, 219–231, January 15, 2010

Merseburger AS, Kramer MW, Hennenlotter J, Serth J, Kruck S, Gracia A, Stenzl A, Kuczyk M: Loss of galectin-3 expression correlates with clear cell renal carcinoma progression and reduced survival. World Journal of Urology 2008, 26:637-642.

Francois C, van Velthoven R, De Lathouwer O, Moreno C, Peltier A, Kaltner H, Salmon I, Gabius HJ, Danguy A, Decaestecker C, Kiss R: Galectin-1 and galectin-3 binding pattern expression in renal cell carcinomas. American Journal of Clinical Pathology 1999, 112:194-203.

Dancer JY, Truong LD, Zhai Q, Shen SS: Expression of Galectin-3 in renal neoplasms: a diagnostic, possible prognostic marker. Arch Pathol Lab Med 2010, 134:90-94.

Tamara Straube, Alexandra F Elli, Christoph Greb, Axel Hegele, Hans-Peter Elsässer, Delphine Delacour and Ralf Jacob. Changes in the exp6ession and subcellular distribution of galectin-3 in clear cell renal cell carcinoma. . Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2011, 30:89

Xu Y, Li C, Sun J, Li J, Gu X, Xu W. Antitumor effects of galectin-3 inhibition in human renal carcinoma cells. Exp Biol Med (Maywood).2016 Feb 3.

Christoph-A von Klot, Kramer MW, Peters I, Hennenlotter J, Abbas M, Scherer R, Herrmann TR, Stenzl A, Kuczyk MA, Serth J, Merseburger AS. Galectin-1 and Galectin-3 mRNA expression in renal cell carcinoma. BMC Clin Pathol. 2014 Apr 3;14:15.

Kaneko N, Gotoh A, Okamura N, Matsuo E, Terao S, Watanabe M, Yamada Y, Hamami G, Nakamura T, Ikekita M, Okumura K, Nishimura O. Potential tumor markers of renal cell carcinoma: α-enolase for postoperative follow up, and galectin-1 and galectin-3 for primary detection. Int J Urol.2013 May;20(5):530-5.

Straube T, Elli AF, Greb C, Hegele A, Elsässer HP, Delacour D, Jacob R. Changes in the expression and subcellular distribution of galectin-3 in clear cell renal cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res.2011 Sep 29;30:89.

Sakaki M, Fukumori T, Fukawa T, Elsamman E, Shiirevnyamba A, Nakatsuji H, Kanayama HO. Clinical significance of Galectin-3 in clear cell renal cell carcinoma. J Med Invest.2010 Feb;57(1-2):152-7

Dancer JY, Truong LD, Zhai Q, Shen SS. Expression of Galectin-3 in renal neoplasms: a diagnostic, possible prognostic marker. Arch Pathol Lab Med. 2010 Jan;134(1):90-4.

Yangyang Xu, Changfu Li, Jiahang Sun, Jingshu Li, Xin Gu and Wanhai Xu Antitumor effects of galectin-3 inhibition in human renal carcinoma cells Exp Biol Med (Maywood) OnlineFirst, published on February 3, 2016

Merseburger AS, Kramer MW, Hennenlotter J, Serth J, Kruck S, Gracia A, Stenzl A, Kuczyk MA. Loss of galectin-3 expression correlates with clear cell renal carcinoma progression and reduced survival. World J Urol. 2008 Dec;26(6):637-42

Wang S, Li P, Lu SM, Ling ZQ. Chemoprevention of Low-Molecular-Weight Citrus Pectin (LCP) in Gastrointestinal Cancer Cells. Int J Biol Sci. 2016 Apr 28;12(6):746-56.

Al-Sharaky DR, Younes SF Sensitivity and Specificity of Galectin-3 and Glypican-3 in Follicular-Patterned and Other Thyroid Neoplasms. J Clin Diagn Res. 2016 Mar;10(3):EC06-10.

Nakajima K Kho DH Yanagawa T, Zimel M, Heath E, Hogan V, Raz A.Galectin-3 in bone tumor microenvironment: a beacon for individual skeletal metastasis management. Cancer Metastasis Rev.2016 Apr 11.

Lu H, Liu Y, Wang D, Wang L, Zhou H, Xu G, Xie L, Wu M, Lin Z, Yu Y, Li G. Galectin-3 regulates metastatic capabilities and chemotherapy sensitivity in epithelial ovarian carcinoma via NF-κB pathway.Tumour Biol. 2016 Mar 24

Gopalan V, Saremi N, Sullivan E, Kabir S, Lu CT, Salajegheh A, Leung M, Smith RA, Lam AK. The expression profiles of the galectin gene family in colorectal adenocarcinomas. Hum Pathol. 2016 Mar 18.

Pokrywka M Bubka M, Janik M, Pocheć E, Hoja-Łukowicz D, Lityńska A. Gal-3 does not suppress cisplatin-induced apoptosis in A-375 melanoma cells. Cell Biol Int. 2016 Apr;40(4):428-38.

Qiao L, Liang N, Xie J, Luo H, Zhang J, Deng G, Li Y, Zhang J. Gene silencing of galectin-3 changes the biological behavior of Eca109 human esophageal cancer cells. Mol Med Rep.2016 Jan;13(1):160-6.

Lambropoulou M, Deftereou TE, Kynigopoulos S, Patsias A, Anagnostopoulos C, Alexiadis G, Kotini A, Tsaroucha A, Nikolaidou C, Kiziridou A, Papadopoulos N, Chatzaki E. Co-expression of galectin-3 and CRIP-1 in endometrial cancer: prognostic value and patient survival. Med Oncol. 2016 Jan;33(1):8.

Kuo HY, Hsu HT, Chen YC, Chang YW, Liu FT, Wu CW. Galectin-3 modulates the EGFR signalling-mediated regulation of Sox2 expression via c-Myc in lung cancer. Glycobiology. 2016 Feb;26(2):155-65.