Evaluarea Statusului Nutrițional ȘI A Riscului Cardiovascular LA Pacienții CU Sindrom Metabolic ȘI Hepatită Cronică CU Virus C

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

”CAROL DAVILA” – BUCUREȘTI

TEZĂ DE DOCTORAT

EVALUAREA STATUSULUI NUTRIȚIONAL ȘI A RISCULUI CARDIOVASCULAR LA PACIENȚII CU SINDROM METABOLIC ȘI HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C

Coordonator stințific:

Prof. Dr. GABRIELA RADULIAN

Doctorand:

Dr. RAMONA – MARIA DRĂGUȚ

București

2016

CUPRINS

CAPITOLUL 1 ………………………………………………………………………………………………………….4

STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII…………………………………………………………………….4

Prevalența Sindromului Metabolic………………………………………………………………………………4

Diabetul Zaharat ……………………………………………………………………………………………………….5

Prevalența Diabetului Zaharat 2013……………………………………………………………………..5

Prevalența Diabetului Zaharat 2035……………………………………………………………………..6

Prevalența Diabetului Zaharat În Europa…………………………………………………………….7

Prevalența Diabetului Zaharat În România…………………………………………………………..8

Prevalenta Hepatitei cu Virus C………………………………………………………………………………….8 Prevalența Hepatitei Cronice Cu Virus C În Europa………………………………………………….10

Relația Dintre Diabetul Zaharat Și Hepatita Cronică Cu Virus C……………………………….10

Mecanismele Fiziopatogenice Ale Tuburărilor De Glicoreglare Apărute La Cei Cu Hepatită Cronică Cu Virus C ……………………………………………………………………………………11

Hepatita Cronică Cu Virus C Și Riscul Cardiovascular………………………………………………12 Steatohepatita Non-Alcoolică Și Riscul Cardiovascular………………………………………………13

Sindromul Metabolic ……………………………………………………………………………………………….13

Insulinorezistența …………………………………………………………………………………………………….19

Insulinorezistența Și Hiperinsulinismul ……………………………………………………………..19

Citokinele Proinflamatorii…………………………………………………………………………………………20

Citokinele Și Țesutul Adipos …………………………………………………………………………………….21

Relația Citokine Proinflamatorii – Risc Cardiovascular……………………………………………..31

Inflamația ………………………………………………………………………………………………………………..33

Inflamația Și Diabetul Zaharat Tip 2…………………………………………………………………..34

Inflamația Și Hepatita Cronică Cu Virus C…………………………………………………………34

Inflamația Și Fumatul…………………………………………………………………………………………35

Factorii De Risc Cardiovascular………………………………………………………………………………..35

Disfuncția Endotelială ………………………………………………………………………………………………40

Relația Dintre Ateroscleroză, Sindromul Metabolic Și Diabetul Zaharat – Rolul Inflamației ……………………………………………………………………………………………………………… 42

Relația Dintre Ateroscleroză Și Hepatita Cronică Cu Virus C – Rolul Inflamației ………43

Concluzii …………………………………………………………………………………………………………………44

CAPITOLUL 2 ……………………………………………………………………………………………………….45 Scopul Și Obiectivele Studiului………………………………………………………………………………….45

Scopul Studiului…………………………………………………………………………………………………..46

Obiectivele Studiului……………………………………………………………………………………………46

Designul Studiului……………………………………………………………………………………………….47

Criterii De Includere……………………………………………………………………………………………47

Criterii De Excludere…………………………………………………………………………………………..47

Criterii De Retragere Din Studiu………………………………………………………………………….48

Material Și Metodă ………………………………………………………………………………………………….48

Intervenția Nutrițională ……………………………………………………………………………………..48

Renunțarea La Fumat ………………………………………………………………………………………..49

Examen Obiectiv General …………………………………………………………………………………..49

Examen De Laborator ………………………………………………………………………………………..50

Evaluarea Fibrozei Hepatice ……………………………………………………………………………….52

Evaluarea Riscului Cradiovascular ……………………………………………………………………..55

Evaluarea Nutrițională ……………………………………………………………………………………….56

Sistemul Informat ……………………………………………………………………………………………………57

CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

CAPITOLUL 3…………………………………………………………………………………………………………67

Prevalența Sindromului Metabolic La Pacienții Cu Hepatită Cronică Cu Virus C……..67

Prevalența tulburărilor de glicoreglare la pacienții cu hepatită cronică cu virus C..68

Vârsta și tulburările de glicoreglare…………………………………………………………………….69

Vârsta și citokinele……………………………………………………………………………………………..70

Descrierea populației studiate și diferențele dintre anumiți parametrii analizați în funcție de sex……………………………………………………………………………………………………………71

Prevalența sindromului metabolic în funcție de definiția utilizată și compararea celor două definiții în cadrul populației studiate………………………………………………………………..74

Nivelul Trigliceridelor la populația studiată……………………………………………………….. 78

Nivelul HDL-colesterolului la populația studiată………………………………………………….78

Factorii determinanți ai Sindromului Metabolic…………………………………………………..79

Obezitatea abdominală și SM…………………………………………………………………………79

Insulinorezistența și SM…………………………………………………………………………………82

Alți factori de risc pentru apariția SM…………………………………………………………….88

Activitatea fizică și riscul de SM……………………………………………………………………..88

Disciții și concluzii ……………………………………………………………………………………………………89

CAPITOLUL 4………………………………………………………………………………………………………….

Evaluarea Statusului Nutrițional La Pacienții Cu Sindrom Metabolic Și Hepatită Cronică Cu Virus C…………………………………………………………………………………………………..

Relația status nutrițional – hepatită cronică cu virus C………………………………………….

Relația status nutrițional – citokine proinflamatorii……………………………………………..

Statusul nutrițional și riscul cardiovascular la pacienții cu HVC…………………………..

Discuții și concluzii………………………………………………………………………………………………

CAPITOLUL 5…………………………………………………………………………………………………………….

Evaluarea Realției Dintre Hepatita Cronică Cu Virus C, Insulinorezistență Și Riscul Cardiovascular……………………………………………………………………………………………………………..

Evaluarea insulinorezistenței la subiecții cu HVC în funcție de riscul cardiovascular..

Factorii determinanți ai riscului cardiovascular……………………………………………………….

Relația risc cardiovascular – tulburări de glicoreglare la pacienții cu HVC………………

Discuții și concluzii…………………………………………………………………………………………………

CAPITOLUL 6…………………………………………………………………………………………………………….

Relația Dintre Adipocitokine, Riscul Cardiovascular Și Hepatita Cronică Cu Virus C La Pacienții Cu Sindrom Metabolic……………………………………………………………………………………

Risc cardiovascular – sindrom metabolic………………………………………………………………..

Nivelul adipocitokinlor la subiecții cu HVC și HVC+DZT2 în funcție de prezența SM……………………………………………………………………………………………………………………………….

Concentrația adipocitokinelor în funcție de sexul pacienților……………………………..

Concentrația adipocitokinelor în funcție de prezența sau absența SM………………..

Hepatita cronică cu virus C, adipocitokinele și riscul cardiovascular……………………….

Discuții și concluzii………………………………………………………………………………………………………

CALPITOLUL 7…………………………………………………………………………………………………………..

Relația Dintre Fibroză/Steatoza Hepatică, Insulinorezistența Și Riscul Cardiovascular La Pacienții Cu Hepatită Cronică Cu Virus C Și Sindrom Metabolic……………………………..

Relația dintre steatoză hepatică și insulinorezistență la pacienții cu HVC și SM ……..

Steatoza hepatică, insulinorezistența și riscul cardiovascular la pacienții cu HVC……

Fibroza hepatică și riscul cardiovascular la pacienții cu HVC…………………………………

Evaluarea riscului cardiovascular în funcție de gradul fibrozei ……………………………..

Discuții și concluzii……………………………………………………………………………………………………….

CAPITOLUL 8 ……………………………………………………………………………………………………………

Concluzii Generale Și Contribuții…………………………………………………………………………………

Concluzii Generale……………………………………………………………………………………………….

Studiul 1 – Prevalența sindromului metabolic la pacienții cu hepatită cronică cu virus C……………………………………………………………………………………………………………………

Studiul 2 – Evaluarea statusului nutrițional la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C………………………………………………………………………………………..

Studiul 3 – Evaluarea realției dintre hepatita cronică cu virus C, insulinorezistență și riscul cardiovascular……………………………………………………………………..

Studiul 4 – Relația dintre adipocitokine, riscul cardiovascular și hepatita cronică cu virus C la pacienții cu sindrom metabolic……………………………………………………..

Studiul 5 – Relația dintre fibroză/steatoza hepatică, insulinorezistența și riscul cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic……………..

Valorificarea Rezultatelor…………………………………………………………………………………..

Noutatea Studiului ……………………………………………………………………………………………………… Limitele Studiului ………………………………………………………………………………………………………..

Bibliografie …………………………………………………………………………………………………………………

CAPITOLUL I

STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

Prevalența Sindromului Metabolic

Sindromul metabolic (SM) reprezintă o constelație de factori de risc metabolic, iar aceștia sunt reprezentați de: valori crescute ale glicemiei a jeun, sau diabet zaharat diagnosticat, obezitate abdominală, valori crescute ale lipidelor serice și hipertensiunea arterială sistolică ().

La nivel mondial se estimează că aproximativ 25% din populația adultă prezintă SM, ceea ce duce la creșterea predispoziției pentru accident vascular cerebral și la creșterea mortalității comparativ cu persoanele fără SM. O altă reprcursiune a SM asupra stării de sănătate o reprezintă creșterea cu pană la 5 ori a riscului de a dezvolta diabet zaharat tip 2 ().

Factorii determinanți ai SM nu sunt încă pe deplin cunoscuți, dar s-a demonstrat că obezitatea abdominală și insulinorezistența reprezintă factori de risc importanți ce stau la baza apariției SM. Dintre ceilalați factori ce pot juca un rol important în apariția SM putem aminti: sedentarismul, îmbătrânirea precoce, statusul proinflamator și modificări hormonale ().

Obezitatea abdominală se asociază cu insulinorezistența și reprezintă un factor de risc pentru boala cardiovasculară, contribuind la apariția hipertensiunii arteriale, dar și la dereglarea metabolismului lipidic și glucidic. The International Obesity Task Force (IOTF) a raportat că la nivel mondial există 1,7 miliarde de persoane cu probleme în ceea ce privește greutatea, acest lucru determinând creșterea riscului de apariție a diabetului zaharat tip 2 cât și a altor boli cronice netransmisibile ().

În ceea ce privește prevalența SM la nivelul Europei se poate spune ca aceasta esre de aproximativ 25%. Prevalența variază semnificativ în funcție de vârstă, regiunea geografică, sau caracteristicile populației studiate. Pentru determinarea prevalenței s-au utilizat criterii NCEP și IDF, iar conform criteriilor IDF prevalența SM a fost mai mare. O explicație plauzibilă ar fi aceea că s-a atribuit un prag mai redus pentru disgnosticarea obezității abdominale, prin măsurarea circumferinței taliei. O serie de studii au arătat ca prevalența SM în Europa este destul de ridicată, existând țări cu o prevalență foarte crescută cum este de pildă Olanda (46%) sau Grecia (43,4%) și țări cu o prevalență mai redusă, iar dintre aceste putem aminti Spania (17%) și Italia (17,8%) ().

Matei si colacoratorii, într-un studiu realizat în 2008,au demonstrat că prevalența SM în Romania este de 40,6% în conformitate cu criteriile NCEP ATP-III și de 44,2% conform definiției IDF, de asemenea s-a observat că femeile au o prevalență mai mare a SM decât bărbații ().

Diabetul Zaharat

Datele din literatura de specialitate au demonstrat ca prevalența diabetului zaharat, în special a diabetului zaharat tip 2 este într-o continuă creștere. Conform IDF în anul 2014 existau, la nivel mondial, 387 milioane de persoane cu diabet, iar previziunile pentru anul 2035 înregistrează o creștere alarmantă a numarului până la 592 de milioane, dacă nu se iau măsuri urgente de prevenție. Aceasta echivalează cu aproximativ 3 cazuri noi de diabet la fiecare 10 secunde. Tot IDF estimează, că la nivel mondial, aproximativ 175 milioane de persoane cu diabet zaharat, nu sunt diagnosticate ().

Prevalența Diabetului Zaharat (IDF) 2014

Prevalența Diabetului Zaharat (IDF) 2035

Această creștere importantă, cu 55 % a numărului de persoane cu diabet zaharat, la nivel mondial, are repercursiuni asupra sistemului de sănătate și în ceea ce privesc costurile necesare tratării diabetului și complicațiilor sale. Prevalența ridicată a diabetului, dar mai ales a diabetului zaharat tip 2, poate fi explicată într-o oarecare măsură prin creșterea prevalenței obezității al nivel mondial (7).

Vârful maxim al prevalenței diabetului se situează pe segmentul de vârstă 40 – 59 de ani, iar dintre aceștia aproximativ 80 % provin din tările în curs de dezvoltare, ceea ce întărește ideea conform căreia, un factor de risc pentru apariția acestuia este sărăcia (7).

Din nefericire previziunile sunt alarmante și în ceea ce privește prevalența diabetului gestațional, estimându-se o creștere a numărului la 121 de milioane de cazuri (7).

Numărul de cazuri de diabet variază foarte mult cu regiunea geografică, astfel după cum se poate observa pe harta de mai sus, cea mai ridicată prevalență se înregistrează în Pacificul de Vest, cu 138 milioane de cazuri fiind urmată de Asia de Sud-Est și de Europa. La polul opus se află Africa, cu cel mai mic număr de cazuri de diabet, respectiv 22 milioane, urmată de America centrală și de Sud cu 25 milioane diabetici (7).

Prevalența Diabetului Zaharat În Europa

La nivelul Europei numărul persoanelor cu diabet este estimat la 52 milioane, sau 7,9% din populația adultă. Țara cu cea mai mare prevalență (14,8%) este Turcia, iar cea cu cel mai mare număr de persoane cu diabet zaharat (7,2 milioane) este Germania, în timp ce Azerbaidjan are o prevalență estimată a diabetului zaharat de doar 2,4%. In ordine după Turcia, țările cu cea mai mare prevalență sunt: Muntenegru (9,8%), Mcedonia (9,8%), Serbia (9,8%) și Bosnia și Herțegovina (9,6%). În schimb, țările cu cel mai mare număr de persoane cu diabet zaharat sunt localizate majoritate în Europa de Vest, inclusiv Federația Rusă, Spania, Italia și Turcia (7).

Vârsta este un factor de risc important pentru diabetul de tip 2. În Europa, în anul 2014, 37% din populație avea vârsta de peste 50 de ani, iar in anul 2035 aceasta se așteptă ca acest procent să crească la peste 44%. Într-o mare măsură prevalența înaltă a diabetului de tip 2 si toleranța alterată la glucoză (IGT) sunt consecințele îmbătrânirii populației ().

Prevalența Diabetului Zaharat În Romania

Datele referitoare la prevalența diabetului zaharat la nivelul țării noastre sunt foarte puține, studiul PREDATORR realizat în 2011, aduce cele mai noi date referitoare la prevalența și incidența acestei afecțiuni (). Prevalența diabtului zaharat în România, la persoanele cu vârstă peste 18 ani a fost de 5,24%, iar în rândul copiilor cu vârstă sub 14 ani, aceasta a fost de 53,4 la 100.000, cea mai redusă prevalență s-a înregistrat în județul Ilfov (0,9%), iar cea mai ridicată în București (7,83%) (9).

În ceea ce privește incidența diabetului zaharat, în anul 2011s-au înregistrat 68,294 de cazuri noi de diabet zaharat, aceste date indică o incidență de 358.63 la 100.000 de persoane. Cea mai ridicată incidență s-a înregistrat în Arad (718.94), iar la polul opus s-a situat județul Giurgiu (91.15) (9).

Rezultatele acestui studiu au mai arătat că prevalența diabetului la nivel național, ajustată în funcție de vârstă și sex este de aproximativ 11,6%, dintre aceștia aproximativ 2,4 % nu erau diagnosticați cu diabet zaharat anterior, prevalența prediabetului a fost de 28.1%. S-a observat ca prevalența diabetului cește odată cu vârsta și că este mai mare în rândul populației de sex feminin ().

Conform IDF 2014, prevlența diabetului zaharat la nivelul României este de 9,3%, iar numărul cazurilor nediagnosticate este 464000 (7).

Prevalența Hepatitei Cronice Cu Virus C

Hepatita cronică cu virus C este o boală prezentă la nivel mondial. Deși nu fiecare națiune are mijloacele adecvate pentru a supraveghea populația în ceea ce privește incidența virusului, statistici suficiente au fost realizate, pentru a demonstra amenințarea pe care o reprezintă hepatita cronică cu virus C. Hepatita C, în asociere cu hepatita B, reprezintă aproximativ 75% din toate cazurile de boli hepatice la nivel mondial.

La nivel mondial, aproximativ 170 de milioane de persoane sunt purtători cronici ai virusului hepatitei C (VHC). Conform OMS prevalența globală a infecției VHC este cuprinsă intre 0,1 si 25%, cu o medie de aproximativ 3% ().

Conform datelor obținute în urma studiului Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANESIII) 3,9 milioane de oameni de pe teritoriul SUA sunt purtători ai VHC, cu 2,7 milioane de persoane ce prezintă infecție cronică cu VHC (ARN VHC pozitiv). S-a mai dovedit de asemenea ca majoritatea persoanelor cu infecție cronică cu VHC au avut vârsta sub 50 de ani ().

Hepatita cronică cu virus C prezintă o variație genetică semnificativă în populațiile din întreaga lume. Există șase genotipuri de bază ale VHC, cu 15 subtipuri înregistrate, care variază în ceea ce priveste prevalența între diferitele regiuni ale lumii. Fiecare dintre aceste genotipuri majore pot diferi în mod semnificativ, în privința efectelor biologice – în termeni de replicare, ratele de mutație, tipul și severitatea leziunilor hepatice și în ceea ce privește modalitățile de detectare și opțiunile terapeutice – cu toate acestea, aceste diferențe nu sunt încă clar înțelese.

Cifre din studiile epidemiologice privind diferite regiuni ale lumii arată o variație largă între modelele de prevalență ale VHC, deși este în mod evident faptul că incidența VHC este mai mare în rândul națiunilor mai puțin dezvoltate. Prevalența hepatitei cronice cu virus C este cea mai mică în țările din Europa de Nord, inclusiv Marea Britanie, Germania și Franța. Cu toate acestea Esteban JL și colaboratorii, în 2008, au sugerat ca ratele de infecție pot fi mult mai mari, comparabil cu ratele din SUA – aproximativ 2,5%. Rate mai mari au fost raportate în țările sud-estul Asiei, inclusiv India (1,5%), Malaezia (2,3%), precum și Filipine (2,3%). Incidența în Japonia a fost de 1,2%. Ratele alarmante au fost raportate pentru multe națiuni africane, ajungând la aceleași valori ca în Egipt (14,5%) ().

Prevalența hepatitei cronice cu virus C în Europa

Infectia cu virusul hepatitic C a devenit o problemă de sănătate publică la nivel mondial. Datele din literatura de specialitate au arătat că diabetul zaharat este o complicație comună tuturor afecțiunilor hepatice, mai ales dacă vorbim de stadiile avansate. Frecventa asociere dintre HVC și diabetul zaharat determină apariția precoce a afectării cardiovasculare ducând la scăderea speranței de viață pentru acești pacienți.

Relația dintre diabetul zaharat și hepatita cronică cu virus C

Diabetul zaharat, în special diabetul zaharat tip 2 este o complicație comună a tuturor afecțiunilor hepatice, independent de etiologie, mai ales dacă afecțiunea hepatică este într-un stadiu avansat. Cu toate acestea, datele clinice și experimentale sugerează că VHC are un rol direct în perturbarea metabolismului glucozei. Primul studiu care a arătat că pacienții infectați cu VHC ajunși în stadiul de ciroza hepatică pot prezenta DZ tip 2 mai frecvent decât pacienții cu ciroză hepatică de altă etiologie a fost realizat în 1994 de către Allison ().

Mai multe studii realizate de Fraser în 1996 și Imazeki în 2008, pe o populație de pacienți cu hepatită cronică cu virus C, au confirmat ca există o alterare a metabolismului glucozei la acest grup de pacienți comparativ cu un grup de pacienți fără hepatită cronică cu virus C (,). Studiul NANHES-III, bazat pe simptomatologia clinică, realizat pe populația generală a ajuns la concluzii asemanatoare cu celelalte studii, ceea ce întărește ipoteza unei relații de cauzalitate între infecția cu VHC și DZ tip 2.

La pacienții cu infecție cronică cu virus C, studiile au demonstrat ca se produc creșterea nivelul stresului oxidativ si a nivelului inflamației intrahepatice. Intr-un studiu realizat de Mitsuyoshi () au fost evaluați 203 pacienții cu hepatită cronică cu virus C, HOMA și nivelurile serice de thioredoxin (un marker al stresului oxidativ), au fost semnificativ corelate cu alte modificari specifice insulinorezistenței (IR), chiar și după ajustarea pentru IMC. La pacienții cu hepatită cronică cu virus C, o creștere a TNF-α intrahepatic duce la IR și un risc mare de a dezvolta DZ tip 2(,).

Mecanismele fiziopatologice ale tuburărilor de glicoreglare apărute la cei cu hepatită cronică cu virus C

Câteva dintre cele mai importante mecanisme ce stau la baza interrelației HVC – diabet zaharat tip 2 sunt:

Inflamația și citokinele proinflamatorii;

Insulinorezistența și hiperinsulinismul;

Distrugerea autoimună a celulelor β pancreatice;

Steatoza hepatică;

Obezitatea abdominală;

Hiperuricemia;

Supraîncărcarea cu fier, etc.

Figura 2. Mecanismele fiziopatologice ale tulburărilor de glicoreglare în asociere cu HVC (adaptat după ).

Hepatita cronică cu virus C și riscul cardiovascular

Infecția cronică cu virus C determină apariția unui puternic răspuns inflamator, creșterea producției de citokine și a moleculelor de adeziune intracelulară, ceea ce are drept rezultat generarea de stres oxidativ, creșterea insulinorezistenței, modificări asupra metabolismului lipidic, o importantă asociere cu diabetul zaharat tip 2, dar , în ultima perioadă s-a demonstrat o puternică asociere cu diferite forme de vasculită sistemică (), așadar creșterea riscului cardiovascuar la pacienții cu HVC fiind o teorie susținută de Oliveira prin studiul realizat în anul 2013.

În ciuda faptului că s-a demonstrat că, infecția cronică cu virus C produce diferite modificări asupra metabolismului lipidic; existând numeroase studii care au arătat că profilul lipidic al acestor pacienți este semnificativ mai bun decât al celor care nu asociază hepatită cronică cu virus C (, ). Astfel rolul hepatitei cronice cu virus C asupra progresiei riscului cardiovascular, rămâne în continuare o problemă ce trebuie cercetată.

Steatohepatita non-alcoolică și riscul cardiovascular

Datele din literatură au arătat că, steatohepatita non-alcoolică (NASH, non-alcoholic steatohepatitis), reprezintă o importantă cauză de hepatopatie cronică, în țările dezvoltate (). NASH se asociază frecvent cu prezența sindromului metabolic, fiind prezentă la un număr mare de pacienți cu diabet zaharat tip 2, dar poate fi asociată și cu hepatita cronică cu virus C (). Asocierea NASH – sindrom metabolic, reprezintă o importantă problemă de sănătate publică, datorită faptului ca prognosticul pacienților cu NASH este influențat, în mare măsură de progresia riscului cardiovascular și implicit a riscului de deces (16).

SINDROMUL METABOLIC (SM)

Sindromul metabolic este o tulburare metabolică a cărei prevalență a crescut dramatic în ultimele decenii (). Pe baza datelor obținute de către National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III (1988-1994), aproximativ 24% dintre adulții din SUA cu vârsta peste 20 de ani prezintă sindrom metabolic.

Sindromul metabolic a primit de-a lungul timpului mai multe definiții, dar toate au în comun: insulinorezistența sau alterarea metabolismului glucidic, prezența dislipidemiei aterogene, obezitatea de tip abdominal și HTA. Toți aceștia sunt factori de risc cardiovascular, despre care se poate spune că au origine metabolică. Gerald Reaven a fost primul care a propus ca și concept general acceptat sindromul metabolic în lucrarea sa, în anul 1988. Acesta a emis ipoteza conform căreia rezistența la insulină și hiperinsulinemia compensatorie predispun la apariția hipertensiunii arteriale, dislipidemiei și a diabetului zaharat ().

La distanță de 10 ani după ce Reaven a lansat conceptul de sindrom X, SM a fost încadrat ca și entitate clinică, iar în 1998 OMS a definit pentru prima dată SM (Tabel 1).

Ulterior, American Diabetes Association (ADA) propune ca sindromul metabolic este definit prin toleranță alterată la glucoză, obezitate de tip cental, dislipidemie, hipertensiune arterială și creșterea factorilor protrombotici și antifibrinolitici.

Deși, sindromul metabolic a primit o atenție considerabilă în ultimele două decenii, acesta nu a furnizat încă dovezi concludente care să susțină diagnosticul acestei entități clinice. În cele ce urmează se vor prezența cateva definiții care au fost date de-a lungul timpului, privind sindromul metabolic ().

Tabel 1. Diagnosticul SM (adaptat după 27).

În momentul de față diagnosticul sindromului metabolic se pune în funcție de criteriile IDF sau NCEP/ATPIII.

In anul 2001 a apărut definiția ATP III (Adult treatment Panel III), conform căreia elementul patogenic principal al SM este reprezentat de obezitate, fără a mai fi obligatorie demonstrarea insulinorezistenței. Dar, se poate remarca că toate criteriile acestei definiții se află într-o strânsă legătură cu insulinorezistența. Spre deosebire de alte definiții, ATP III nu consideră obezitatea criteriu obligatoriu, toate componentele de definire ale SM având aceeași importanță (Tabelul 1). ATP III a realizat această definiție cu scopul de a identifica persoanele cu risc cardiovascular crescut, având avantajul că este o definiție clinică, ceea ce o face mai ușor de utilizat în practica medicală ().

În anul 2003 Asociația Endocrinologilor Americani (AACE), arealizat o definiție a SM (Tabelul 2) care repune insulinorezistența pe primul plan în apariția acestui sindrom, în plus fața de celelalte definiții AACE folosește termenul de sindrom de insulinorezistență, iar diabetul zaharat nu se află printre criteriile utilizate de aceștia. Conform AACE odată cu apariția diabetului zaharat tip 2, această definiție nu mai poate fi aplicată (). Ulterior, în anul 2005, declarația comună ADA-EASD, susține punctul de vedere al AACE, conform cărora, la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și BCV, diagnosticul de SM nu mai este necesar ().

Tabelul 2. Criteriile de definire ale SM conform AACE ( adaătat după 28)

Conform IDF există urmatoarele criterii de diagnostic:

Obezitate abdominală (definită ca circumferință abdominală > 94 cm pentru bărbații și > 80 cm pentru femeile; valori destinate populatiei europene) plus oricare dintre următorii patru factori de mai jos:

nivel crescut de trigliceride > 150 mg/dL sau tratament specific hipolipemiant;

nivel scăzut de HDL-colesterol < 40 mg/dl la bărbați și < 50 mg/dL la femei, sau tratament specific hipolipemiant;

creșterea tensiunii arteriale: TA ≥130/85 mmHg, sau tratament hipotensor;

nivel crescut al glicemiei a jeun peste 100 mg/dL sau diabet zaharat tip 2 diagnosticat anterior. ().

IDF are drept obiectiv principal, realizarea unui set de criterii ce ar putea fi folosite atât în practica medicală curentă cât și în studiile epidemiologice și care să fie capabile să identifice persoanele cu SM, să se focalizeze asupra strategiilor de optimizarea a stilului de viață și asupra posibilitățiilor terapeutice, astfel încât să reducă riscul de BCV și diabet zaharat tip 2, pe termen lung ().

Noua definiție IDF folosește ca și criteriu obligatoriu pentru definirea SM, circumferința abdominală, aceasta fiind elementul comun pentru toate componentele SM. Circumferința abdominală este definită prin valori diferite în funcție de grupul etnic luat în discuție, așa cum se poate observa în tabelul 3. Avantajul utilizării circumferinței abdominale este reprezentat de faptul că acest test este ieftin, ușor de folosit și poate fi aplicat pe scară largă.

Tabelul 3. Recomandări privind valorile circumferinței abdominale necesare pentru a definii obezitatea abdominală.

O altă definiție apăruta în anul 2005, a fost cea relizată de American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI), care în plus față de ATP III modifică pragul glicemic de la 110 la 100 mg/dl, în conformitate cu recomadările aduse de ADA pentru criteriile de definiție a IFG (Tabelul 4). O altă noutate este reprezentată de modificarea valorilor circumferinței abdominale pentru americanii de origine asiatică, recomandându-se o valoare ≥ 80 cm pentru femei și ≥ 90 cm pentru bărbați. S-a observat că la persoanele cu circumferință abdominală moderat crescută, asocierea anumitor caracteristici predispune la apariția insulinorezistenței și a SM. Dintre acestea cele mai importante sunt: rude de gradul întâi cu diabet zaharat tip 2, debut înainte de vârsta de 60 ani, sindromul ovarelor polichistice, steatoza hepatică nonalcoolică, microalbuminurie, nivel crescut de ApoB, nivelul proteinei C reactive > 3 mg/l și alterarea toleranței la glucoză ().

Tabelul 4. Definirea SM conform AHA/NHLBI 2005 (adaptat după )

Reprezentanții mai multor organizații internaționale cum ar fi: AHA/NHLBI, IDF, World Heart Federation, International Association for the Study of Obesity și International Atherosclerosis Society, au încercat realizarea unui set unic de criterii de diagnostic pentru SM, realizând cea mai nouă definiție de consens (tabelul 1). Caracteristic acestei definiții este faptul că nu există criteriu obligatoriu pentru diagnostic, fiind necesară prezența oricăror 3 din cele 5 criterii pentru stabilirea diagnosticului de SM (28).

Există și un număr de criterii metabolice adiționale pentru susținerea diagnosticului de sindrom metabolic ():

Distribuția anormală a obezității: ● distribuția generală a adipozității;

● distribuția centrală a obezității;

● markerii tesutului adipos: leptina, adiponectina;

● steatoza hepatică.

Dislipidemie aterogena (în plus față de creșterea trigliceridelor și a HDL-c ):

● Apo B sau Non HDL-c;

● LDL-c.

Disglicemie: ● test de toleranță orală la glucoză (TTGO).

Insulinorezistență: ● HOMA-IR;

● Insulinemie și proinsulina bazală;

● Creșterea cizilor grași liberi (bazal și în timpul TTGO);

● Insulinorezistență conform Bergman Minimal Model.

Anomalii vasculare (în plus față de HTA):

● Măsurarea disfuncției endoteliale;

● Microalbuminuria.

Stare proinflamatorie: ● Creșterea PCR, cu sensibilitate înaltă;

● Creșterea citokinelor inflamatorii (TNF-α, IL-6);

● Scaderea nivelului plasmatic de adiponectină.

Stare protrombotică: ● Factori fibrinolitici (PAI-I);

● Factori de coagulare (fibrinogen).

Factori hormonali: ● Axul hipotalamo-adrenal.

Diabetul zaharat de tip 2, reprezintă aproximativ 90% din toate cazurile de diabet zaharat, devenind una dintre cauzele majore ale bolii si morții premature, în principal prin cresterea riscului de boală cardiovasculară (BCV), această afecțiune devenind responsabilă de până la 80 % din decese (,).

Sindromul metabolic reprezintă un grup de factori de risc pentru cele mai importante afecțiuni: diabet zaharat și prediabet, obezitatea, dislipidemie și HTA. Se estimează că aproximativ un sfert din populația adultă a lumii are sindrom matabolic () având o predispoziție de două ori mai mare pentru deces de cauză cardiacă, și de trei ori mai susceptibili de a prezenta un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral, comparativ cu persoanele fără sindrom metabolic (). În plus, persoanele cu sindrom metabolic au un risc de cinci ori mai mare de a dezvolta diabet zaharat tip 2 .

Insulinorezistența (IR)

Rezistența la insulină reprezintă starea în care o anumită concentrație de insulină produce un efect biologic mai redus decât se estimase. Sindromul de rezistență la insulină acoperă un spectru larg de afecțiuni, dintre care cele des întâlnite sunt: obezitatea, scăderea toleranței la glucoză, diabetul zaharat, sindromul metabolic.

Sindromul metabolic, cunoscut anterior ca sindromul X sau sindromul dismetabolic, reprezintă starea de rezistență la insulină care a atras cel mai mult atenția, datorită impactului pe care îl are asupra stării de sănătate ().

În practica clinică, diagnosticul rezistenței la insulină, nu beneficiază de anumite teste de laborator, făcându-se mai ales pe constatările clinice coroborate cu teste de laborator.

Insulinorezistența și hiperinsulinismul

Țesuturile țintă asupra cărora se manifestă insulinorezistența sunt reprezentate de: mușchi, țest adipos și ficat, având consecințe diferite asupra fiecăruia dintre acestea. Efectul pe care îl are asupra mușchiului scheletic este acela de reducerea captării glucozei și a depozitării ei sub formă de glicogen. Asupra țesutului adipos, IR determină eliberarea crescută de acizi grași liberi (AGL) în circulația portală, prin supresia lipolizei, ceea ce are ca efect eliberarea excesivă de trigliceride, VLDL și apolipoproteinei B la nivelul ficatului. La nivelul ficatului acționează prin reducerea capacității de a supresa eliberarea de glucoză în condițiile hiperglicemiei à jeun, dar și în condițiile unor niveluri normale sau crescute ale insulinemiei.

IR se asociază frecvent la pacientii cu HVC la care s-a constatat creșterea severității bolii, apariția unor manifestări extrahepatice. O altă consecință observată a fost aceea că a determinat scăderea răspunsului la terapia antivirală ().

Relația dintre IR și HVC este complexă și bidirecțională, deoarece HVC determină apariția steatozei hepatice, iar aceasta din urmă poate provoca apariția IR. O altă cale prin care se poate dezvolta IR este cea a proteinelor HVC, care joacă un rol important în dezvoltarea IR și a stresului oxidativ, acestea două fiind principalele cai patogenice ale ficatului gras non-alcoolic (non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) ().

IR și hiperinsulinemia sunt asociate cu fibroza și ciroza hepatică, indiferent de etiologia acesteia. Tanaka și colaboratorii în 2008, au analizat relația dintre IR și progresia bolii hepatice la pacienții cu HVCși au arătat că IR se asociază cu insuficiență hepatică avansată, creșterea gradului de fibroză și progresia mai rapidă a bolii hepatice ().

Date recente au arătat că, diabetul zaharat tip 2 se asociază cu un risc de aproximativ, trei ori mai mare de apariție a hepatocarcinomului la persoanele cu VHC. În plus pacienții cu hepatocarcinom și tulburări ale metabolismului glucidic prezintă caracteristici clinice și metabolice specifice IR și hiperinsulinismului compensator. Prin urmare s-a emis ipoteza conform căreia există o relație directă între progresia bolii hepatice și IR, mecanismul fiind reprezentat de hiperinsulinemie ().

Citokinele proinflamatorii

Numeroase studii au vizat, dintre citokinele proinflamatorii: adiponectina, leptina, rezistina, IL-6 și TNF-α, care după cum s-a demonstrat sunt implicate atât în procesul inflamator caracteristic hepatitei cronice cu virus C, cât și în diabetul zaharat tip 2, iar implicarea lor în patologia cardiovasculară fiind în curs de evaluare.

În ultima perioadă au fost evidennțiate tot mai multe dovezi că citokinele proinflamatorii mediază inflamația, apoptoza și necroza celulelor hepatice, dar și colestază și fibroză hepatică. Ceea ce trebuie remarcat este faptul că aceeași mediatori modulează regenerarea țesutului hepatic, după ce acesta suferă o injurie ().

Există numeroase aspecte privind rolul pe care îl îndeplinesc diferite citokine în progresia afecțiunilor hepatice (Tabelul 5).

Tabelul 5. Afecțiunile hepatice și tipul citokinelor implicate

Citokinele și Țesutul Adipos

Datele din literatură privind secreția de citokine la nivelul tesutului adipos au arătat că doar o mică parte dintre acestea au fost studiate, existând un numîr mare despre care nu se cunoaste nimic încă. Dintre acestea cele mai studiate au fost factorul de necroză tumorală α (TNF-α) și diferite interleukine (IL-1β, IL-6 și IL-8).

S-a observat că țesutul hepatic secretă pe lângă citokinele menționate și adiponectină, rezistină și leptină, prin intermediul cărora sunt mediate numeroase procese metabolice, acționând la nivel hepatic, pancreatic, endoteliul vascular, mușchi scheletic, și hipotalamus ().

Există numeroși factori care pot determina creșterea citokinelor la nivelul țesutului adipos. În cazul leptinei, IL-6, TNF-α, și IL-1β, un proces infecțios poate detrmin creșterea producției acestor citokine. Astfel inflamația cronică produsă la nivelul țesutului adipos, poate determina apariția unor defecte metabolice importante cum sunt: insulinorezistența și hiperglicemia, hipertrigliceridemie, modificări ale lipolizei și creșterea eliberării de acizi grași liberi.

În cazul leptinei sunt numeroase studii în care se constată creșterea concentrațiilor circulante la persoanele obeze, care pot predispune la progresia aterosclerozei. Același studiu a mai demonstrat că femeile au în general un nivel de leptina mai mare decât bărbații (), dar în timp, ele prezintă un risc cardiovascular mai mic.

La nivelul țesutului adipos, IL-6 este secretată atât de adipocite cât și de macrofage. La fel ca în cazul leptinei, producția de IL-6 de către țesutul adipos crește odată cu masa de țesut adipos, iar nivelul circulant de IL-6 se corelează puternic cu procentul de grasime corporala () și cu insulinorezistența.

TNF-α este secretat aproape în totalitate de catre macrofage. La fel ca în cazul celorlalte citokine, nivelurile circulante ale TNF-α, cresc odată cu masa de țesut adipos și se corelează cu IR ().

Figura 2. Citokinele și țesutul adipos (adaptată după ).

Adiponectina

Este o citokină secretată exclusiv de tesutul adipos, ce a fost descoperită în anul 1995 (). Această citokină cu o structură polipeptidică, alcătuită din 244 aminoacizi, cu o greutate de 30 kDa a cărei sinteză este reglată de gena ADIPOQ, localizată pe cromozomul 3q27. Prezintă un capăt N-terminal, cu o regiune peptidică de semnalizare și un domeniu cu specificitate de specie, acestea fiind urmate de un domeniu de tip colagen, și un capăt C-terminal ce are un domeniu globular, care facilitează legarea adiponectinei de receptorii specifici () (Figura 3).

Figura 3. Structura adiponectinei (adaptat după 55).

Capătul N-terminal este unic și dă specificitatea de specie, acesta nu are structură omoloagă niciunei alte proteine; pe de altă parte, domeniul globular de la nivelul capătului C-terminal are o secvență de aminoacizi asemănătoare factorului complementului C1q și o structură similară domeniilor globulare ale altor proteine, de tipul colagenului tip VIII și X, proteinei de legare a TNFα. Acest domeniu colagenic cuprinde 22 de secvențe repetitive de tipul G-X-Y, care facilitează formarea unui triplu-helix (55,,).

Adiponectina este o proteină implicată în modularea unui număr variabil de procese metabolice, inclusiv reglarea metabolismului glucidic și oxidarea acizilor grași. Este secretată de țesutul adipos și de placentă în timpul sarcinii (). Nivelurile serice de adiponectină sunt invers corelate cu procentul de grăsime la adulti. La sugari și copii această relație este mai putin clară decât în cazul adulților. Alte studii au demonstrat că, nivelul seric de adiponectină crește în timpul restricției calorice atât la animale cât și la om, aceeași observație fiind identificată și la persoanele cu anorexie nervoasă. Cawthorn WP și colaboratorii, într-un studiu publicat în 2014, au demonstrat că țesutul adipos din măduva osoasă, ce crește în timpul restricției calorice, contribuie la mărirea nivelului circulant de adiponectină ().

Adiponectina circulă în complexe de diferite dimensiuni, având efecte metabolice asociate în cea mai mare parte cu masa de țesut adipos. Aceasta se leagă în cea mai mare parte de doi receptori specifici AdipoR1 și Adipo R2, care se găsesc în principal în ficat. Spre deosebire de AdipoR2 care se găsește în principal în ficat, Adipo R1 se găsește și în alte țesuturi, un număr mare descoperindu-se în mușchiul scheletic. Acești doi receptori ai adiponectinei, AdipoR1 și AdipoR2, sunt proteine alcătuite din 375, respectiv 386 aminoacizi, ce sunt codificate de gene localizate pe cromozomii 1q32 și respectiv 12p13. Cei doi sunt receptori proteici doteți cu șapte domenii transmembranare și cuplați cu proteina G, dar care se deosebesc de familia de bază prin capătul C-terminal situat extracelular, iar pe cel N-terminal intracelular; datorită acestei particularități structurale fac parte, alături de receptorii progesteronici, dintr-o subclasă a receptorilor proteici transmembranari numită familia receptorilor progesteronici și AdipoQ (PAQR) (55,).

Nivelurile serice de adiponectină sunt invers proporționale cu procentul de grăsime, fiind mai scăzute în obezitate și în diabetul zaharat tip 2. Are ca principal efect creșterea sensibilității la insulină la nivelul țesutului adipos, mușchiului scheletic și la nivelul ficatului. La nivel hepatic determină un efect antifibrogenic și hepatoprotector, protejând împotriva apariției steatozei hepatice. Un alt efect benefic al adiponectinei la nivel hepatic este cel de atenuare a inflamației prin reducerea producției de TNF-α ().

În ceea ce privește relația dintre adiponectină și HVC, rezultatele studiilor sunt contradictorii. Unele dintre ele au arătat că nivelul seric al adiponectinei nu s-a modificat la pacienții cu HVC (), iar altele au demostrat că niveluri circulante sunt semnificativ mai reduse la cei cu HVC (). Deoarece rezultatele studiilor sunt contradictorii, nu s-a putut stabili o relație clară între nivelurile serice de adiponectină și modificarile histopatologice produse în ficat la cei cu HVC.

Efectele adiponectinei asupra țesutului hepatic sunt reprezentate de:

Reducerea gradului steatozei hepatice prin:

Inhibarea lipogenezei;

Reducerea stresului oxidativ și a speciilor reactive de oxigen;

Creșterea sensibilității la insulină;

Reducerea sintezei de TNF-α;

Stimularea oxidării acizilor grași în mușchi și ficat.

Scăderea gradului fibrozei hepatice prin:

Inhibarea proliferării și migrării celulelor stelate;

Reducerea activității NF-kB;

Inhibarea sintezei TGF-β1;

Reducerea insulinorezistenței.

Reducerea gradului inflamației prin:

Inhibarea sintezei TNF-α;

Reducerea activității NF-kB;

Inhibarea sintezei IL-6;

Stimularea sintezei de IL-10.

Figura 4. Efectele metabolice ale Adiponectinei (adaptată după )

Leptina

Leptina a fost descoperită în 1994 de Jeffrey Friedman, cercetările inițiale debutând în anul 1973, când Coleman a studiat sinteza unui factor de control al sațietății la șoarecii obezi cu diabet, comparativ cu șoarecii sănătoși; acest factor fiind identificat de Friedman după 21 de ani și denumit leptina – produsul genei ob – este factorul ce determină senzația de sațietate ().

Leptina este un hormon peptidic, cu o greutate de 16 kDa și 146 de aminoacizi, codificată de gena ob aflată pe cromozomul 7q13.3. Acest hormon joacă un rol important atât în reglarea aportulului cât și a cheltuielilor energetice; în reglarea apetitului. Un alt rol al leptinei este cel de reglare a rezervelor de țesut adipos din organism.   Leptina aparține familiei de citokine helicoidale tip I; acestea reprezintă un grup de proteine formate din patru helixuri, din aceeași grupă făcând parte IL2, IL4, factorul de stimulare a coloniilor de macrofage, factorul de stimulare a coloniilor granulocitare și hormonul de creștere. În structura leptinei intră patru helixuri antiparalele; helixurile A și B și respectiv C și D legate între ele prin bucle lungi, în timp ce helixurile B și C sunt legate printr-o buclă scurtă (Figura 5) ().

Figura 5. Structura leptinei (adaptat după 66).

Este secretată în principal de adipocite,  dar și la nivelul stomacului, țesutului epitelial mamar, țesutului muscular, cordului, hipofizei și placentei. Numeroși cercetători au demonstrat că leptina are ca și funcție principală reglarea greutății corporale, dar, joacă un rol important și în diverse procese fiziologice, după cum o dovedește prezența receptorilor pentru leptină în diferite țesuturi, inclusiv la nivelul hipotalamusului. O mare parte din aceste funcții suplimentare sunt încă greu de definit (66,).

Nivelul seric al leptinei este asociat cu masa de țesut adipos, reglează ingestia de alimente, tonusul simpatic și consumul energetic în condițiile existenței unui exces caloric, furnizând astfel semnale antiobezitate. S-a observat că, la persoanele cu obezitate nivelul seric al leptinei este mult crescut, acest lucru putând fi explicat prin apariția fenomenului de rezistență la leptină caracteristic acestor persoane ().

După secreție, leptina poate circula în plasmă atât liberă, cât și legată de o serie de proteine de legare. În anul 2006 au fost identificate alte cinci tipuri de proteine – SLIP 1–5 (serum leptin interacting proteins), în afara formei solubile a receptorului leptinic; SLIP 1 este chiar proteina C reactivă (PCR), în timp ce SLIP 2 este clusterina (proteină implicată în preluarea resturilor celulare și în apoptoză); proteinele SLIP 3–5 nu au fost încă identificate, fiind necesare cercetări suplimentare pentru identificarea acestora (66).

Receptorii leptinei (ObR) sunt codificați de gena db situată pe cromozomul 1 și aparțin superfamiliei receptorilor pentru citokine clasa I, ceștia sunt cei mai apropiați ca structură de receptorul gp130 pentru IL-6 și pentru factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) (66).

Receptorul leptinei (ObRb) este foarte bine exprimat în hipotalamus, în zona ce controlează aportul alimentar, efectele anorexigene ale leptinei exprimându-se prin legarea acesteia de ObRb; acesta se mai găsește și la nivelul celulelor endoteliale determinând experimental angiogeneză, la nivelul limfocitelor T, celulelor epiteliale ale intestinului subțire și celulelor hematopoietice (66,67). 

La nivel hepatic se pare că leptina joacă un rol esențial în dezvoltarea fibrozei (). Leptina promovează fibrogeneza atât direct cât și indirect. Direct prin activarea celulelor Kupffer, macrofagelor, celulelor endoteliale sinusoidale și a celulelor ce cresc producția de TGF-β1, iar indirect prin activarea celulelor stelate ().

Leptina are urmatoarele efecte asupra țesutului hepatic:

La nivelul celulelor endoteliale sinusoidale:

Stimularea producției de TGFβ1;

Creșterea riscului de apariție a fibrozei hepatice.

La nivelul celulelor Kupfer:

stimularea producției de TGFβ1;

Creșterea riscului de apariție a fibrozei hepatice.

La nivelul celulelor hepatice stelate:

Stimularea proliferării;

Inhibrea apoptozei;

Activarea NFkβ;

Creșterea sintezei de TGFβ1;

Stimularea producției de citokine proinflamtorii;

Stimularea NADPH oxidazei și determină eliberarea de specii reactive de oxigen.

La pacienții cu HVC, rolurile leptinei în apariția inflamației, steatozei, fibrozei hepatice și insulinorezistenței nu sunt încă pe deplin descifrate. Există studii care au demonstrat existența unuor valori serice crescute ale leptinei la pacienții cu HVC comparativ cu persoanele sănătoase (). Există date care susțin că nivelurile serice ale leptinei sunt mai mari în cazul apariției cirozei hepatice (), precum și faptul că ele sunt corelate cu creșterea gradului fibrozei hepatice ().

S-a observat că prin activarea adenozin-monofosfat-protein-kinazei (AMPK) și prin scăderea expresiei proteinei de legare 1 (sterol regulatory element binding protein (SREBP)-1), leptina reprezintă un factor de protecție împotriva apariției steatozei hepatice (). O posibilă explicație pentru creșterea nivelurilor serice ale leptinei la pacienții cu obezitate ar putea fi datorată prezenței rezistenței la insulină caracteristică acestor pacienți.

Figura 6. Efectele metabolice ale Leptinei (adaptată după )

Factorul De Necroză Tumorală Alfa (TNF-α)

TNF-α este o citokină secretată de adipocite, este alcătuită din 233 resturi de aminoacizi, ce are o greutate moleculară de 26 kDa. După ce a fost procesată de metaloproteinaze, cum ar fi conversia enzimatică (TACE) între resturile alanină 76 și valină77, rezulă forma solubilă a TNF-α ce aste alătuită din 157 resturi de aminoacizi și are o greutate de 17 kDa, care este eliberat și mediază activitățile sale biologice prin intermediul receptorilor TNF de tip 1 și 2 (TNF-R1 de asemenea, cunoscut sub numele TNFRSF1a, CD120a și TNF-R2, cunoscut sub numele TNFRSF1b, CD120b) (). Ambele forme de TNF-α sunt capabile să medieze diferite procese biologice, în ciuda dimensiunilor diferite. Este o citokină multi-funcțională ce poate avea implicații în diferite procese celulare și biologice, dintre acestea cele mai importante sunt: diferențierea celulară, proliferare, apoptoză, funcția imună și metabolismul energetic.

TNF-α se leagă de doi receptori diferiți, tipul 1 de receptor denumit TNF-R1, un peptid cu o greutate de 55 – 60 kDa, prezent atât la oameni cât și la șoareci, și tipul 2 de receptor denumit TNF-R2, cu o greutate moleculară de 75 – 80 kDa și acesta prezent la oameni și rozătoare (). Acești receptori pot fi exprimați pe aproape toate celulele nucleate sub formă de trimeri preasamblați, dar în proporții diferite. Ambii receptiri sunt capabili să joace rolul unor adaptori pentru proteinele de legare intracelulară, ce conduc la activarea unor procese complexe de semnalizare intracelulară și mediază efectele pleiotropice ale TNF-α (76) (Figura 7). Aceștia mai pot fi eliberați la suprafața celulei iar prin clivaj proteolitic pot exista și sub formă solubilă.

Figura 7. Structura TNF- α (adaptat după 76).

S-a observat că TNF-α deține un rol important în apariția rezistenței la insulină, în plus nivelurile serice ale acestuia se corelează puternic cu hiperinsulinemia și scăderea sensibilității la insulină.

La persoanele cu obezitate la care se aplică măsuri de optimizare a stilului de viață prin terapie medicală nutriționlă și exercițiu fizic s-a observat reducerea nivelurilor serice ale TNF-α ().

Studii recente demonstrează că această citokină influențează sensibilitatea la insulină prin acțiunea sa aupra diferitelor mecanisme fiziopatogenice: transport de glucoză, producție de leptină, semnalizare receptorii de insulină și îmbunătățirea metabolismului lipidic ().

TNF-α este produs și la nivelul hepatocitelor și s-a observat că nivelul acestuia crește în cazul infecției cu virusul hepatitei C, jucând un rol determinant în pocesele inflamatorii specifice hepatitei cronice cu virus C, precum și în apoptoză (). O altă observație importantă a fost aceea că pe lângă cresterea nivelurilor TNF-α se înregistrează și cea a nivelurilor receptorilor săi solubili. În general nivelul seric ridicat al TNF-α se corelează cu nivelul transaminazelor, activitatea histologică, gradul fibrozei și într-o mai mică măsură cu genotipul viral sau cu nivelul ARN-HVC ().

În condițiile infecției cu virus hepatic C, TNF-α determină apariția fibrozei hepatice prin inhibarea apoptozei celulelor stelate hepatice, astfel ducând la creșterea numărului acestora. Celulele stelate hepatice mai pot fi activate prin creșterea producției de specii reactive de oxigen de către celulele Kupffer și hepatocitele infectate cu virus hepatic C ().

Productia de TNF-α este crescută la pacienții cu HVC și este de asemenea implicată în dezvoltarea rezistenței la insulină. Nivelul seric al TNF-α se corelează cu gradul fibrozei hepatice, având abilitatea de a activa celulele stelate hepatice și de a stimula formarea depozitelor de colagen. Un alt rol pe care TNF-α îl are este acela că poate inhiba activitatea PPAR gamma. S-a observat că odată cu creșterea nivelului TNF-α se produce scăderea răspunsului la terapia antivirală (77).

TNF-α are următoarele efecte asupra țesutului hepatic:

Creșterea producției de specii reactive de oxigen;

Inducerea apoptozei;

Determină necroza celulară.

Figura 7. Efectele metabolice ale TNF-α (adaptată după ).

Interleukina 6 (IL-6)

IL-6 a fost descoperită în anul 1986 ca un factor de diferențiere a celulelor B, aceasta fiind implicată în diferențierea celulelor B activate în celule producătoare de imunglobulină, ca factor stimulator al celulelor B ().

Figura 8. Structura IL-6 (adaptat după ).

IL-6 este produsă de diferite tipuri celulare, dintre care cele mai importante sunt: celulele T, celulele B, monocitele, fibroblastele, keratinocitele, celulele endoteliale, celulele mezangiale, adipocite, hepatocite și unele celule tumorale. Receptorii IL-6 sunt exprimați în principal la nivelul celulelor hematopoietice, cum sunt celulele T, monocitele, celulele B activate și neutrofilele. IL-6 poate influența diferite tipuri de celule și are multiple activități biologice prin intermediul sistemelor sale de receptori unici. Producția crescută de IL-6, contribuie la patogeneza diferitelor boli autoimune și inflamatorii, precum și la apariția insulinorezistenței prin inhibarea transcriptiei GLUT4, IRS1().

IL-6 este implicată într-un număr mare de reacții biologice: răspunsul de fază acută, hematopoieza, răspunsul imun. Creșterea producției de IL-6 a fost implicată în apariția unor diferite afecțiuni inflamatorii cronice, în obezitate și în diferite afecțiuni tumorale. Obezitatea se asociază cu apariția unei reacții inflamatorii le nivelul țesutului adipos, ceea ce duce la creșterea secreției de citokine proinflamtorii. IL-6 împreună cu TNF-α, contribuie intr-o proporție importantă la apariția rezistenței periferice la insulină ().

Nivelul seric al IL-6 este crescut la pacienții cu afecțiuni hepatice inflamatorii, hepatită de etiologie toxic-nutrițională, hepatită cronică cu virus B sau C, precum și în, steatohepatita nonalcoolică. De-a lungul timpului au apărut tot mai multe dovezi că IL-6 deține un rol important în progresia bolii hepatice și în carcinogeneză ().

La nivel hepatic s-a demonstrat că IL-6 are rol în regenerarea hepatică și de protecție a hepatocitelor în cursul proceselor inflamatorii. În cazul infecției cu virusul hepatic C, alături de efectul direct al virusului asupra celulei hepatice, IL-6 joacă un rol important în dezvoltarea rezistenței la insulină. Ca și în cazul altor citokine proinflamatorii, nivelul acesteia este crescut semnificativ la pacienții cu hepatită cronică cu virus C ().

S-a observat că IL-6 poate avea atât efecte pozitive cât și negative asupra răspunsurilor metabolice ale ficatului, musculaturii scheletice și țesutului adipos. La nivel hepatocitar, IL-6 modifică direct acțiunea insulinei. Dea asemenea Il-6 reduce acțiunea insulinei prin afectarea diferențierii preadipocitelor în adipocite mature. Spre deosebire de efectele pe care le are la nivelul acestor celule, în celula musculară scheletică, îmbunătățește acțiunea insulinei ().

Figura 9. Efectele metabolice ale IL-6 (adatată după ).

Rezistina

Rezistina este membră a familiei de molecule bogate in cisteină, cu rol în activarea proceselor inflamatorii.

Această citokină a fost descoperită in anul 2001, inițial s-a crezut că este produsă de țesutul adipos, dar ulterior s-a demonstrat că este produsă în principal de macrofage și monocite, nefiind detectabilă în adipocite și îndeplinind diverse funcții endocrine , fiind implicată în apariția rezistenței la insulină. Această teorie este susținută de studiile care au demonstrat că nivelul seric al rezistinei crește la persoanele obeze ().

Rezistina este o proteină de 12,5 kDa aparținând unei familii de proteine denumite molecule rezistin-like (RELM – resistin-like molecule), la capătul C-terminal prezintă -un conținut bogat de reziduuri de cisteină; este un polipeptid cu 94 de aminoacizi, 11 din ei fiind reprezentați de cisteină. 10 din cele 11 molecule de cisteină se găsesc la nivelul capătului C-terminal, la distanțe egale între ele pentru toți membrii familiei RELM, constituindu-se în regiunea înalt conservată a familiei de proteine rezistin-like și contribuind la realizarea de punți disulfidice intramonomerice. Cea de-a unsprezecelea moleculă, situată în poziția 26, este implicată în realizarea punților disulfurice dintre trimerii de rezistină ().

Figura 10. Structura rezistinei (adaptat după 93).

În privința rezultatelor privind relația dintre concentrația serică a rezistinei și afecțiunile metabolice, acestea sunt contradictorii. Un număr mare de studii au raportat o relație strânsă între nivelurile circulante ale rezistinei și prezența rezistenței la insulină, obezitate, diabet zaharat tip 2 ().

Efectele rezistinei la nivel hepatic au fost intens cercetate și s-a observat că aceasta are implicații importante în procesul de evoluție al afecțiunilor hepatice. Nivelurile serice ale rezistinei sunt mai ridicate la cei cu ficat gras non alcoolic (nonalcoolic fatty liver disease – NAFLD), dar s-a demonstrat că la cei cu steatohepatită nonalcoolică, rezistina are concentrații serice și mai mari, comparativ cu cei cu “ficat gras pur” ().

În ceea ce privește relația rezistină – HVC, rolul exact al acesteia ramâne neclar, fiind necesare studii viitoare care să clarifice această problemă. La fel ca și în cazul celorlalte afecțiuni hepatice, la pacienții cu HVC, s-a observat creșterea nivelului seric al rezistinei. În plus creșterea nivelului seric al acesteia a fost asociat cu extinderea și severitatea leziunilor hepatice (). În cazul pacienților cu ciroză hepatică, nivelurile crescute ale rezistinei sunt corelate cu starea proinflamatorie și cu afectarea metabolismului glucidic, dar nu au putut fi demonstrate legături cu rezistența la insulină ().

Un alt rol al rezistinei este acela că antagonizează efectele insulinei in vivo și in vitro. La șoarecii cu obezitate, prezența anticorpilor IgG anti-rezistină determină creșterea insulinosensibilității, pe când la cei normoponderali, rezistina recombinată scade toleranța la glucoză și determină creșterea insulinorezistenței. Astfel preluarea glucozei mediată de insulină, la nivelul adipocitelor, este intensificată de către anticorpii anti-rezistină și supresată de rezistina recombinată ().

Figura 11. Efectele metabolice ale rezistinei (adaptată după ).

Inflamația

În ultima perioadă inflamația reprezintă una dintre cele mai importante direcții de cercetare, deoarece inflamația cronică, subclinică este caracteristică atât hepatitei cronice cu virus C, cât și diabetului zaharat tip 2. O altă afecțiune prezentă la un număr mare de pacienți cu diabet zaharat tip 2 și în care inflamația joacă un rol crucial este obezitatea.

Reacția inflamatorie reprezintă un răspuns local nespecific la nivel tisular, ca manifestare a proceselor de apărare a organismului, declansat de factori:

fizici (radiații ionizante, variația temperaturii, traumatisme);

chimici (substanțe toxice);

biologici ( bacterii, virusuri, paraziți)

imunologici.

Dovezile conform cărora inflamația și procesele celulare ale acesteia exercită un important rol în progresia aterosclerozei, în consecință a bolii cardiovasculare, sunt foarte numeroase. Cei mai importanți factori de risc ai patologiei cardiovasculare sunt reprezentați de: diabet zaharat, dislipidemie, hipertensiune arterială, obezitate și nu în ultimul rând procesele inflamatorii.

Identificarea mecanismelor implicate în patogeneza bolii cardiovasculare este necesară pentru diagnosticul și tratamentul cât mai timpuriu al pacienților cu diabet zaharat și boală cardiovasculară, dar și pentru dezvoltarea unor terapii specifice.

Inflamația joaca un rol esențial atât în inițierea cât și în progresia leziunilor aterosclerotice (,). LDL-colesterolul este reponsabil de inițierea răspunsului inflamator, prin infiltrarea la nivelul intimei arteriale (). Oxidarea LDL-colesterolului la nivelul intimei arteriale, are ca efect eliberarea de fosfolipide ce duce la activarea moleculelor de adeziune celulară și creșterea producției de factori proinflamatori la nivelul celulei endoteliale (,). Aici se diferențiază mai multe tipuri de molecule de adeziune ale leucocitelor, cu inducerea producției de monocite, care intră în placa astfel formată și se diferențiază în macrofage (). Macrofagele activate produc factori de creștere, proteaze și citokine proinflamatorii (). Citokinele împreună cu proteazele și factorii de creștere determină progresia leziunilor, având drept rezultat apariția necrozei focale (Figura 11). Acesta este pasul inițial ce stă la baza apariției leziunilor de ateroscleroză.

Date recente au demonstrat că țesutul adipos poate fi considerat un organ endocrin activ ce secretă o serie de substanțe, implicate atât în procesele metabolice cât și în procesele fiziologice. Dintre factorii proinflamtori secretați de țesutul adipos fac parte: TNF-α, IL-6, proteina C reactivă, PAI 1, etc (). Țesutul adipos în exces , conduce la apariția unui status proinflamator subclinic, ceea ce are ca și consecințe apariția disfuncției endoteliale, insulinorezistenței și a dislipidemiei. Prezența diabetului zaharat, a obezității și a insulinorezistenței se asociază cu amplificarea riscului cardiovascular, precum și cu creșterea nivelului markerilor proinflamatori.

S-a observat că un nivel crescut al citokinelor determină menținerea statusului inflamator asociat disfuncției vasculare specifică atât diabetului cât și majorității afecțiunilor cardiovasculare.

Figura 11. Procesul de ateroscleroză

Inflamația și diabetul zaharat tip 2

Rezultatele studiilor prospective au demonstrat că amplificarea markerilor proinflamatori în diabetul zaharat (IL-6, TNF-α, PCR) se asociază în mod independent cu creșterea incidenței diabetului zaharat tip 2 (,). S-a observat că și alți markeri caracteristici răspunsului inflamator acut, cum sunt fibrinogenul și nivelul redus al albuminei serice se asociază cu creșterea riscului de apariție a diabetului zaharat tip 2, dar aceste ipoteze au nevoie de o aprofundare în studii ulterioare.

Inflamația și hepatita cronică cu virus C

Hepatita cronică cu virus C determină apariția unui proces inflamator la nivelul ficatului, care în final duce la apariția fibrozei și ulterior la ciroză hepatică. Virusul hepatic C poate determina apariția fibrozei prin mai multe mecanisme, unul dintre acestea este reprezentat de proteinele virusului hepatic C. Ele pot induce steatoza, ceea ce determină producerea și activarea speciilor reactive de oxigen (SRO), apariția celulelor hepatice stelate și în final a fibrozei hepatice. Răspunsurile imune mediate de către virusul hepatic C pot duce la creșterea activității necroinflamatorii și apariția fibrozei ().

În ultima perioadă cerecetările s-au axat în principal pe aportul pe care il aduce insulinorezistența la apariția fibrozei hepatice. Hepatita cronică cu virus C se asociază într-un număr important de cazuri cu insulinorezistență , ceea ce determină creșterea frecvenței diabetului zaharat tip 2 și a sindromului metabolic. În anul 2005, Fartoux și colaboratorii au demonstrat implicarea insulinorezistenței în apariția steatozei hepatice, fiind considerată un factor de risc în progresia fibrozei, mai ales la pacienții cu genotipul 1 (). Un alt studiu a analizat atât contribuția stetozei cât și a insulinorezistenței în ceea ce privește gradul de progresie al fibrozei hepatice la pacienții cu stetohepatită nonalcoolică și la cei cu hepatica cronică cu virus C genotip 3. S-a observat că în ambele grupuri de pacienți există un grad de fibroză hepatică, dar steatoza s-a asociat cu progresia fibrozei hepatice doar în grupul pacienților cu steatohepatita nonalcoolică compatativ cu grupul pacienților cu hepatită cronică cu virus C genotip 3 ().

Inflamația Și Fumatul

Deoarece s-a demonstrat că ateroscleroza este un proces inflamator, studiile au arătat că și fumatul se ascociază cu inflamația sistemică, în aceste condiții s-a emis ipoteza conform căreia inflamația reprezintă unul dintre mecanismele prin care fumatul duce la apariția bolii cardiovasculare (,). S-a observat că markerii inflamatori (PCR , leucocitele) au un nivel mai ridicat în rândul fumătorilor comparativ cu persoanele nefumătoare, deasemenea s-a descris și existența unei relații pozitive între numărul de țigări/zi și nivelul markerilor inflamatori (,).

S-a observat că și persoanele care fumează mai puțin de cinci tigari pe zi pot prezenta semne de BCV. Riscul de apariție al BCV crește cu numărul de țigări fumate pe zi, dar si cu perioada de timp. Utilizarea unor țigări cu niveluri mai scăzute de gudron sau nicotina nu reduce riscul de apariție al afecțiunilor cardiovasculare. Mai mult decât atât, în cazul nefumătorilor, chiar și fumatul pasiv duce la creșterea riscului de apariție a BCV. În SUA se înregistrează anual peste 33.000 de decese de cauză cardiovasculară în rândul fumătorilor pasivi ().

Fumul de țigară conține peste 4000 de compuși, unii având proprietăți iritante, iar alții, aproximativ 50, fiind cancerigeni. Aceste substanțe sunt eliberate în aer ca particule și gaze. Aditivii de nicotină, tarul, benzenul și benzopirenul, CO, amoniul, dimetilnitrozamina și acroleina sunt numai câțiva dintre constituenții fumului de țigară. Nicotina este un alcaloid ce determină dependență. O doză de 60 de mg administrată intravenos duce la deces, iar administrarea repetată, a unor doze mici, produce dependență ().

Asupra sistemului cardiovascular nicotina determină creșterea alurii ventriculare, produce vasoconstricție la nivelul arterelor coronare, crește tensiunea arterială și debitul cardiac. Nicotina are de asemenea, proprietăți proaterogene, prin creșterea agregării plachetare și a concentrației de acizi grași în torentul sanguin (118).

Tarul sau gudronul este un lichid gros, maroniu, care se condensează din fumul de țigară și care conține majoritatea substanțelor cancerigene. O altă substanță toxică prezentă în fumul de tigară este monoxidul de carbon (CO), care este un gaz incolor ce se găsește în concentrații crescute în fumul de tigară. Are o capacitete de legare de hemoglobină de 200 de ori mai mare decât oxigenul, ceea ce explică reducerea cu 15% a capacității de transport a oxigenului de către hemoglobină. CO determină un efect direct asupra pereților arteriali, prin hipoxie (118). Aditivii au un efect de potențare a dependenței nicotinice și de accentuare a gustului țigării; concomitent determinând și un efect toxic.

Cele mai frecvente substanțe carcinogene întâlnite în fumul de tigară sunt reprezentate de hidrocarburi aromatice polinucleare, amine aromatice, nitrozamine, particule emițătoare de raze alfa radioactive (poloniu), amine heterociclice, aldehide, alți compuși organici și anorganici (118).

La nivelul peretelui arterial fumul de tigară poate declanșa și întreține procesul inflamator; inflamația adăugându-se altor mecanisme ce contribuie la apariția și întreținerea afecțiunilor cardiovasculare.

Factorii de risc cardiovascular

Factorii de risc cardiovasculari se împart în factori ce nu pot fi modificați și factori de risc modificabili.

Factorii de risc nemodificabili:

Dintre acestia cel mai important factor de risc este reprezentat de vârstă, acesta având o relație exponențială cu mortalitatea de cauză cardiacă. Bolile cardiovasculare devin tot mai frecvente odată cu înaintarea în vârstă, ceea ce face ca modificări fiziologice subtile să apară chiar și în absența unei afecțiuni documentate la o persoană cu vârstă înaintată.

Repercursiunile pe care le are îmbătrânirea asupra mușchiului cardiac sunt reprezentate de relaxarea întârziată cu rigidizarea pereților.

Sexul reprezintă un alt factor de risc ce nu poate fi modificat. S-a observat că bărbații au un risc mai mare decât femeile în perioada de premenopauză. Odată cu înaintarea în vârstă și instalarea menopauzei riscul cardiovascular se egalizează între cele două sexe.

Istoricul familial este un factor de risc important pentru persoanele ce provin din familii cu istoric de boală cardiovasculară prematură. S-a observat,în cazul rudelor de gradul I, cu istoric de boală coronariană sau accident vascular cerebral, înainte de 55 ani pentru persoanele de sex masculin și înainte de 65 ani pentru persoanele de risc feminin, crește riscul de apariție a unei afcțiuni cardiovasculare semnificativ mai mult față de cei fără istoric de boală cardiovasculară.

Factori de risc modificabili:

Factorii de risc cardiovascular modificabili evidențiați de către mai multi cercetători din domeniul sănătății, sunt reprezentați de: hipertensiunea arterială, nivelul colesterolului seric, fumatul, diabetul zaharat și obezitatea sau supraponderea ().

Hipertensiunea arterială reprezintă un factor de risc semnificativ, la nivel mondial aproximativ 1 miliard de persoane sunt diagnosticate cu hipertensiune, iar dintre acestea 2/3 provin din țările în curs de dezvoltare. OMS estimează că în anul 2025 numărul celor cu hipertensiune va ajunge la 1,56 miliarde de persoane (). La nivel moondial hipertensiunea este principala cauză de boală cardiovasculară și una dintre cele mai importante cauze de deces permatur ().

Fumatul este responsabil de aproximativ 10% din toate cazurile de boală cardiovasculară. S-a demonstrat că riscul de a dezvolta boala cardiovasculară este mai mare la fumătorii de sex feminin, precum și la tineri. Există aproximativ un miliard de fumători la nivel mondial (70). S-a observat că renunțarea la fumat duce la reducerea riscului cardiovascular în mod semnificativ, astfel după 15 ani de abstinență riscul devine comparabil cu cel al unui nefumător ().

Diabetul zaharat; boala cardiovasculară este responsabilă de aproximativ 60% din decesele ce survin la persoanele cu diabet. Riscul de apariție a evenimentelor cardiovasculare crește de două, trei ori mai mult la persoanele cu diabet, dar și mai mult în cazul femeilor. Riscul cardiovascular crește direct proporțional cu gradul dezechilibrului metabolic (70).

Sedentarismul este unul dintre principalii factori de risc ai mortalității generale. În fiecare ani, aproximativ 3,2 milioane de decese sunt atribuite sedentarismului (70). Persoanele sedentare au un risc de mortalitate de orice cauză, cu 20 – 30% mai mare decât persoanele care desfășoară minim 30 de minute de activitate fizică zilnică, de intensitate moderată. Prevalența sedentarismului crește în funcție de nivelul soacio-economic. S-a observat că în țările dezvoltate 41 % dintre bărbați și 48 % dintre femei nu desfășoară suficientă activitate fizică, comparativ cu persoanele de aceeași vârstă și sex din țările în curs de dezvoltare.

Dieta este un alt factor de risc pentru boala cardiovasculară dacă există un aport alimentar ridicat de grăsimi saturate, grăsimi trans și cantități crescute de sare, precum și un consum redus de fructe, legume și pește. Cantitatea de sare din alimentație este un factor determinant al nivelului tensiunii arteriale, astfel OMS recomandă ca aportul de sare să nu depășească 5 grame/persoană/zi pentru prevenția HTA. Consumul adecvat de fructe și legume reduce riscul cardiovascular. O dietă optimă contribuie la menținerea unei greutăți corporale cât mai aproape de normal, la menținerea unui profil lipidic normal și la menținerea unor valori tensionale cât mai aproape de fiziologic (70).

Dieta a fost recunoscută drept o metodă esențială de prevenție și reducere a riscului cardiovascular. În ultima perioadă recomandările nutriționale în patologia cardiovasculară au fost următoarele: dieta DASH pentru reducerea valorilor tensiunii arteriale (), Portfolio pentru îmbunătățirea profilului lipidic () și dieta Mediteraneeană pentru reducerea riscului cardiovascular (), toate au determinat reducerea riscului cardiovascular.

Cel mai recent ghid de nutriție publicat în anul 2015, recomandă reducerea aportului de grasimi saturate, creșerea aportului de fructe, legume și cereale integrale, consumul moderat de alcool, redcerea aportului de carne roșie, scăderea consumului de alimente și băuturi îndulcite cu zahar, precum și a celui de cereale rafinate la persoanele cu afectare cardiovasculară ().

Prezența dislipidemiei crește riscul cardiovascular, dar și pe cel de accident vascular cerebral. Se estimează, la nivel global, că aproximativ 1/3 din boala cardiacă ischemică se datorează nivelului crescut de colesterol. Prevalența hipercolesterolemiei (colesterol total

> 240 mg / dl), în anul 2008 a fost de 9,7% (8,5 % pentru bărbați și 10,7% pentru femei). Ca și în cazul activității fizice prevalența hiprcolesterolemiei crește în funcție de nivelul socio-economic. În țările în curs de dezvoltare, în jur de 25 % dintre adulți au dislipidemie, în timp ce în țările dezvoltate peste 50 % dintre adulți se confruntă cu această problemă (70).

Studii recente au demonstrat că hipertrigliceridemia severă, poate fi considerată un factor de risc independent pentru boala cardiovasculară, dar nu la fel de important ca hipercolesterolemia ().

Un alt marker util pentru evaluarea riscului cardiovascular, poate fi apolipoproteina B, aceasta trebuie măsurată în paralel cu nivelul LDL-colesterolului. S-a demonstrat că Apo B poate substitui LDL-colesterolul. Pentru evaluarea terapiei hipolipemiante, cel mai fidel marker de evaluare rămâne LDL-colesterolul ().

În cazul HDL-colesterolului, cea mai importantă apolipoproteină este apolipoproteina A1. Se consideră că cel mai important marker pentru boala cardiovasculară este raportul Apo B/Apo A1, utilizarea acestuia având rezultate mult mai bune decît utilizarea altor markeri ().

NLA (National Lipid Association) recomandă ca reducerea LDL-colesterolului, la persoanele la care reducerea ponderală nu reprezintă un obiectiv, să se realizeze prin implementarea unei diete cu < 7% acizi grași saturați, colesterol ≤ 200 mg/zi și reducerea aportului de acizi grași trans. De cele mai multe ori intervenția nutrițională are efecte variabile asupra reducerii nivelului LDL-colesterolului datorită conținutului în nutrienți al dietei, contribuției genetice asupra nivelului de LDL-colesterol, gradului scăderii ponderale, menținerea greutății sau din contră câstigul ponderal după încetarea dietei ().

De cele mai multe ori scăderea ponderală reprezintă un obiectiv comun cu cel al tratamentului dislipidemiei deoarece majoritatea pacienților sunt supraponderali sau obezi, s-a observat că o reducere ponderală cu 2-7 kg poate determina scăderea colesterolului total cu 9 mg/dl, o reducere a LDL-colesterolului cu 4 mg/dl, scăderea HDL-colesterolului cu 1,2 mg/dl în timpul scăderii ponderale active, creșterea HDL-c cu 1,6 mg/dl în timpul perioadei de menținere a greutății corporale și scăderea trigliceridelor cu 6 mg/dl (130).

Tratamentul hipolipemiant este bine tolerat și foarte eficient, determinânf reducerea riscului cardiovascular. În rândul pacienților cu hepatită cronica cu virus C care primesc tratament hipolipemiant, se impune monitorizarea enzimelor hepatice, conform ATP III la inițierea tratamentului cu statine, la 12 săptămâni după inițierea tratamentului și apoi anual sau chiar înainte, dacă este indicat (în cazul în care se impune modificarea dozei) ().

Terapia cu statine are efecte multiple: reducerea procesului inflamator și a proliferării celulelor mezangiale, la nivel hepatic creșterea enzimelor AST și ALT de peste 3 ori normalul este în general legată de doză, apare la mai puțin de 1% din pacienți și la 1-3% din cei cu doză foarte mare. Acest efect poate fi asimptomatic și tranzitoriu, într-un număr mare de cazuri este rezolvat spontan în ciuda continuării terapiei. Un număr mare de pacienți pot prezenta un nivel crescut al enzimelor hepatice, chiar dacă au urmat sau nu un tratament cu statine ().

Suprapondere/Obezitate

Prevalența excesului ponderal și a obezității crește în țările dezvoltate socio-economic, datorită creșterii nivelului de trai. S-a observat că prevalența obezității/supraponderii este dublă în țările dezvoltate comparativ cu țările în curs de dezvoltare.

Obezitatea este considerată un factor de risc cardiovascular major. La nivel mondial, aproximativ 2,8 milioane de oameni decedează în fiecare an, ca urmare a excesului ponderal. În anul 2008 se estima că aproximativ 34% dintre adulții cu vârsta peste 20 ani sunt supraponderali (cu un indice de masă corporală ≥ 25 kg/m2), iar 9,8% dintre bărbați și 13,8% dintre femei prezentau obezitate (cu un IMC ≥ 30 kg/ m2), comparativ cu anul 1980 unde prevalența obezității înregistra la 4,8% pentru bărbați și 7,9% pentru femei (70).

Noii Factori De Risc Cardiovascular

În ultima perioada se consideră că nivelurile ridicate ale proteinei C reactive, lipoproteinei a, homocisteinei și fibrinogenului sunt factori de risc pentru boala cardiovasculară.

Proteina C Reactivă (PCR), s-a obsercat că nivelurile ridicate sunt legate de prezența inflamației și potrivit rezultatelor unor studii, aceasta poate fi asociată cu un risc crescut de apariție a bolii cardiovasculare și un risc crescut pentru infarct miocardic ().

Pentru estimarea riscului cardiovascular, AHA (American Heart Association) și CDC (Centers for Disease Control and Prevention) au formulat urmatoarele recomandări pentru testare proteinei c reactive înalt specifice (hsCRP):

testarea nu trebuie efectuată la pacienții cu semne de infecție, inflamație sistemică sau traumatisme;

se recomandă utilizarea unei valorii medii a hsCRP, obținută din 2 valori măsurate la un interval de 2 săptămâni; daca la una dintre determinari se depistează o valoare > 10 mg/L trebuie cercetată o cauză inflamatorie iar testarea va fi repetata peste încă 2 săptămâni;

această determinare este foarte utilă pacienților care au prezentat un risc cardiovascular între 10 și 20% în urmatorii 10 ani, fiind necesare informatii suplimentare pentru conducerea tratamentului preventiv;

rolul hsCRP în prevenția secundară (la pacienții deja diagnosticați cu afecțiuni cardiovasculare) este limitat;

nu se recomandă utilizarea acesteia în screening-ul întregii populatii adulte, iar hsCRP nu trebuie sa se substituie metodelor clasice de determinare a riscului cardiovascular, fiind un element adjuvant (,).

Lipoproteina (a )(Lp( a)), nivelul acesteia este considerat un factor de risc independent pentru boala cardiovasculară prematură și un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea aterotrombozei premature și a evenimentelor cardiovasculare. Măsurarea Lp (a) este mai utilă pentru persoanele tinere cu un istoric personal sau familial de boli cardiovasculare premature și/sau intervenții coronariene repetate ().

Homocisteina, s-a demonstrat că nivelurile usor crescute ale acesteia, în populația generală se datorează, în cea mai mare parte aportului alimentar insuficient de acid folic. Determinarea nivelurilor de homocisteină, poate fi utilă pentru identificarea persoanelor cu risc crescut de boală cardiovasculară.

Rezulatele unei metaanalize ce a inclus 27 studii epidemiologice au indicat că o creștere cu 5 μmol/L a homocisteinemiei se asociază cu un risc de boală coronariană similar cu cel indus de o creștere cu 0.5 mmol/L  a nivelului de colesterol (un “odds ratio” de 1.6 la barbați și de 1.8 la femei) ().

Sunt multe teorii cu privire la mecanismul prin care hiperhomocisteinemia favorizează apariția și dezvoltarea aterosclerozei. Snt autori care sugerează că este implicată gruparea sulfidril din molecula homocisteinei deoarece aceasta este usor oxidabilă. Au fost elaborate teorii, care să justifice rolul homocisteinei în patologie, precum favorizarea agregării plachetare, dezvoltarea leziunilor endoteliale, alterarea afinitații pentru fibrina a lipidelor și lipoproteinelor, alterări ale proliferării celulelor musculare netede și creșterea producției de specii reactive de oxigen, conducând la creșterea stresului oxidativ.

S-a demonstrat că administrarea de acid folic îmbunătățește funcția endotelială la aduții sănătoși cu hiperhomocisteinemie. La pacienții cu boală coronariană documentată, reducerea nivelului plasmatic al homocisteinei, prin suplimentarea aportului de acid folic (5 mg/zi) ameliorează funcția vaselor de rezistență. O doză de acid folic mai mare sau egală cu 0,8 mg este necesară pentru o scădere optima a nivelului de homocisteină ().

Fibrinogenul, este un reactant de fază acută ce crește în timpul unui răspuns inflamator. S-a demonstrat că este implicat în agregarea trombocitelor și vâscozitatea sanguină mediind formarea cheagurilor. Importante corelații s-au găsit între nivelul de fibrinogen și riscul de evenimente cardiovasculare ().

Rezultatele studiului INTERHEART, ce a cuprins un numar de 15.152 de participanti, din 52 de țări, au demonstrat ca fumatul, nivele anormale ale lipidelor sanguine, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, obezitatea abdominală și factorii psihosociali au crescut riscul de IM, iar consumul regulat de alcool, fructe și legume, precum și activitatea fizică au redus riscul de IM (). Ca si in cazul studiului INTERHEART, studiul INTERSTROKE a demonstrat ca asocierea mai multor factori de risc cardiovascular poate crește riscul de AVC, ajungând până la 90% ().

Diabetul zaharat este considerat a fi un factor de risc independent pentru boala cardiovasculara, dar în cele mai multe cazuri diabetul se asociază cu hipertensiunea arterială, dislipidemia și obezitatea. Cei mai multi factori de risc cardiovascular asociati diabetului sunt aeeași ca și cei prezenți la populația generală. Studiul UKPDS a evaluat riscul cardiovascular la pacientii nou diagnosticati cu diabet zaharat tip 2 (). Studiul UKPDS este unul dintre cele mai importante studii realizate pe pacientii cu diabet zaharat tip 2 între 25-65 ani, ce s-a desfașurat în perioada 1977 – 1991, cu scopul de a stabili un control glicemic intensiv reduce riscul complicațiilor micro- și macrovasculare la pacienții cu diabet zaharat tip 2 (). În cazul a 2693 de pacienți, cu evoluție medie de 7,9 ani, nivelurile ridicate ale LDL-colesterolului, HDL-colesterolul scăzut, tensiune arterială ridicata, fumatul și hiperglicemia prezente la momentul inițial au fost asociate cu un risc crescut de de BCV; în timp ce un IMC mai mare și raportul talie-șold nu s-au corelat cu creșterea riscului de BCV (144). In cazul pacientilor cu diabet zaharat, ca și în cazul populației generale, controlul factorilor de risc determină reducerea riscului global de BCV.

Studiul STENO-2 a demonstrat ca un control multi-factorial, ce vizează atât tratamentul farmacologic cat și intervențiile în ceea ce privește stilul de viață la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și microalbuminurie , reduce riscul cardiovascular (,). Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă medie de 7,8 ani, tratați intensiv, cu niveluri mai mici de HbA1c, valori reduse ale tensiunii arteriale, colesterolului si microalbuminurie; s-a observat o reducere cu 50% a complicațiilor microvasculare cât și în cazul complicațiilor macrovasculare cu 20% (16). După o perioadă de urmarire de 5,5 ani, s-a constatat o reducere cu 50% a riscului de BCV la toate grupurile de pacienti și o scădere cu 50% a mortalității totale în grupul cu tratament intensiv (17).

În rândul populației infectate cu VHC, o serie de factori, cum ar fi: nivelurile citokinelor, valorile crescute ale markerilor proinflamatori, tromboza, disfuncția endotelială, factorii de risc comportamentali și sociali, malnutriția și asocierea diabetului zaharat sunt responsabili de creșterea riscului de boală cardiovasculară, la acești pacienți ().

Disfuncția endotelială

Ateroscleroza este un proces ce începe încă din copilărie, progresează o lungă perioadă de timp ajungând la forma preclinică, pentru ca în cele din urmă să devină manifestă clinic, undeva în perioada de vârstă mijlocie. Endoteliul vascular reprezintă cheia homeostaziei vasculare, care îndeplinește multiple roluri. Disfuncția endotelială poate fi consecința modificărilor morfologice și aterosclerotice ().

În general disfuncția endotelială reprezintă o trecere de la un fenotip de repaus la unul care implică o reacția de apărare a gazdei. Cei mai mulți factori de risc cardiovascular acționează asupra endoteliului vascular prin producerea de chemokine, citokine, molecule de adeziune ce sunt destinate să interacționeze cu leucocitele și plachetele menținând inflamația țesuturilor specifice (78).

Disfuncția endotelială și sindromul metabolic

S-a demonstrat de-a lungul timpului că atât sindromul metabolic cât și disfuncția endotelială sunt factori de risc importanți pentru boala cardiovasculară. Cu toate acestea mecanismele fiziopatologice prin care SM și/sau disfuncția endotelială contribuie la apariția acesteia, nu sunt pe deplin cunoscute. Cel mai probabil disfuncția endotelială este implicată atât în inițierea cât și în propagarea procesului de atroscleroză.

Insulinorezisteța și sindromul metabolic pot fi legate de disfuncția endotelială prin mecanisme multiple. Insulinorezistența este asociată cu disfuncția endotelială printr-un mecanism ce constă în creșterea producției de insulină de către celula beta pancreatică, ceea ce duce la eliberarea unui vasoconstrictor puternic, numit endotelină. Endotelina 1este un peptid cu efect vasoconstrictor prelungit și acțiune de tip paracrin asupra musculaturii netede vasculare ce poate determina creșterea presiunii arteriale fără a se atinge în mod obligatoriu valori corespunzătoare HTA. Antagoniștii receptorilor de endotelină 1 reduc valorile presiunii arteriale și rezistența vasculară periferică atât la subiecții normotensivi cât și la pacienții cu HTA esențială ().

De asemenea, se observă creșterea producției de citokine proinflamatorii, ce duce la creșterea gradului inflamației ().

Cele mai frecvente modificări metabolice și hormonale, ce pot să apară la pacienții cu SM și care contribuie la apariția și/sau agravarea disfuncției endoteliale sunt reprezentate de: hiperinsulinemie, hiperglicemie, creșterea stresului oxidativ, a nivelului de acizi grași, hipertrigliceridemie, scăderea HDL-colesterolului, creșterea LDL-colesterolului, a apolipoproteinei B și a nivelului proteinei C reactive ().

Disfuncția endotelială și insulinorezistența

Până cu puțin timp în urmă, insulina era considerată un hormon ce reglează homeostazia glucozei prin acțiunea asupra mușchiului scheletic, ficatului și țesutului adipos. Cu puțin timp în urmă s-a observat ca insulina poate îndeplini și rol de hormon vascular , acționând asupra gradului de utilizare al glucozei în mușchi scheletici și țesutul adipos, prin influențarea fluxului sanguin.

Disfuncția endotelială și diabetul zaharat

În cazul pacienților cu diabet zaharat, hipreglicemia, consecință a dezechilibrului metabolic, este principalul factor în dezvoltarea disfuncției endoteliale. Formarea produșilor de glicare avansată, reprezintă o anomalie importantă ce însoțește atât diabetul zaharat cât și procesul inflamator.

Disfuncția endotelială, în diabetul zaharat, se caracterizează prin diverse modificări în ceea ce privește proliferarea, funcția de barieră, adeziunea altor celule circulante precum și creșterea sensibilității la apoptoză, ceea ce întărește ipoteza conform căreia diabetul zaharat

modifică proprietățile angiogenetice ale celulei endoteliale. Aceste modificări angiogenetice împreună cu lipsa de regenerare endotelială, contribuie la progresia leziunilor vasculare ce stau la baza complicațiilor macrovasculare caracteristice diabetului zaharat.

La ora actuală, managementul clinic al diabetului zaharat si al complicațiilor sale, se bazează exclusiv, pe acțiunea terapeutică a produselor farmacologice , fără să acționeze asupra regenerării endoteliale. În perspectivă, este nevoie de implementarea unor intervenții terapeutice care să acționeze asupra procesului de reparare și regenerare endotelială, pentru restabilirea fluxului sanguin și obținerea unui țesut endotelial funcțional ().

Acțiunea hiperglicemiei cronice asupra edoteliului vascular are o serie de efecte negative, la nivel intracelular. Vasele coronariene expuse la cantități din ce în ce mai mari de acetilcolină, au reacție paradoxală, prezentând fenomenul de vasoconstricție în loc de vasodilatație, (fenomen este mediat de receptorii muscarinici, subtipul M3). Astfel celula endotelială expusă la hiperglicemie cronică suferă un proces de apoptoză ce duce la denudarea intimei. Consecința apoptozei este reprezentată de detașarea și eliberarea celulelor endoteliale în fluxul sanguin. S-a observat că nivelul circulant al celulelor endoteliale este mai mare la pacienții cu diabet zaharat tip 2, independent de echilibrul metabolic, evaluat prin nivelul HbA1c ().

Disfuncția endotelială și hepatita cronică cu virus C

Relația dintre steatohepatita nonalcoolică și boala cardiovasculară a fost deja dovedită în multiple studii realizate, însă relația dintre hepatita cronică cu virus C și boala cardiovaculară are rezultate contradictorii. Cu toate acestea au existat cercetări în care s-a observat un risc crescut pentru dezvoltarea aterosclerozei la pacienții cu HVC comparativ cu cei fără HVC (); astfel HVC ar putea fi considerată un factor de risc pentru apariția și/sau progresia bolii cardiovasculare.

La baza procesului aterosclerotic stă disfuncția endotelială. Disfuncția endotelială se caracterizează prin reducerea răspunsului vasodilatator ce apare în caz de ischemie, impreună cu activarea unei stări procoagulante. Aceasta se datorează în principal excesului de stres oxidativ, dar și reducerii biodisponibilității oxidului nitric. Oxidul nitric este considerat cel mai important mediator al funcției endoteliale ().

În progresia hepatitei cronice cu virus C aceasta se asociază cu inflamația endoteliului hepatic, ceea ce poate contribui la patogeneza hepatitei. Proteinele virusului hepatitic C pot provoca apoptoza endotelială prin eliberarea de citokine proinflamatorii, cum este IL-8. Endoteliul produce în mod normal multiplii factori implicați în hemostază, sinteza factorilor de creștere, fibrinoliză, dar și în permeabilitatea vasculară. Există studii recente care au folosit factorul von Willebrand drept indicator al disfuncției endoteliale și s-a observat că acesta crește ca răspuns la deteriorarea celulelor endoteliale la persoanele cu hepatită cronică cu virus C ().

Relatia dintre ateroscleroză, sindrom metabolic și diabetul zaharat – rolul inflamației

Deficitul insulinosecretor joacă un rol major în patogeneză diabetului zaharat. El are un determinism complex. Între factorii care îl produc se numără chiar hiperglicemia. Când valorile acesteia cresc peste 140 mg/dl (8 mmol/l) insulinosecreția scade progresiv, accentuând creșterea glicemică. La o hiperglicemie peste 180-200 mg/dl (10.0-11.1 mmol/l) deficitul insulinosecretor este absolut, acest fenomen este cunoscut sub numele de glucotoxicitate ().

Obezitatea abdominală este un factor de risc independent pentru fenomenul de aterogeneză. Țesutul adipos abdominal este extrem de activ din punct de vedere metabolic și produce cantități crescute de AGL, aceștia reprezintă o verigă importantă în cadrul etiopatogeniei insulinorezistenței, efect cunoscut sub numele de lipotoxicitate (156).

Cele mai multe evenimente cardiovasculare sunt determinate de ateroscleroză. SM și diabetul zaharat reprezintă factori acceleratori ai procesului aterosclerotic. Cei mai mulți factori de risc cardiovascular se asociază cu SM, din această cauză, prezența sa determină creșterea riscului de BCV. Corelația SM diabet zaharat tip 2 este demonstrată de numeroși cercetători, această asociere crescând și mai mult riscul de BCV. S-a demonstrat că prezenta diabetului zaharat crește riscul de BCV cronică independent de prezența SM, explicația cea mai plauzibilă fiind că hiperglicemia stă la baza creșterii riscului de BCV aterosclerotică ().

Procesul sterosclerotic este inițiat prin adeziunea monocitelor la celulele endoteliale arteriale, urmată de migrarea acestora, de-a lungul unui gradient chemotactic, în spațiul subendotelial. În cazul persoanelor cu diabet zaharat, hiperglicemia intensifică acest proces, prin activarea NFkB, urmată de expresia mai multor gene inflamatorii, incluzând molecule de adeziune ce facilitează adeziunea monocitelor la celulele endoteliale (). Ulterior monocitele se diferențiază în macrofage ce se acumulează în peretele arterial. Astfel, monocitele dezvoltate în condiții de hiperglicemie prezintă semne de exprimare crescută a citokinelor proinflamatorii: interleukina-1β și interleukina-6 (89). Aceste modificări inflamatorii sunt asociate cu creșterea producției de protein kinază C, activarea NFkB și eliberare crescută de superoxid, ceea ce ar putea juca un rol în apariția stresului oxidativ ().

Rezultatele studiilor epidemiologice au arătat că riscul de BCV este amplificat de prezența SM și a diabetului zaharat. În cazul diabetului zaharat riscul de BCV este corelat cu gradul controlului metabolic. S-a demonstrat că inflamația are un rol foarte important în dezvoltarea și progresia procesului aterosclerotic la pacienții cu SM și diabet zaharat.

Relatia dintre ateroscleroză și hepatita cronică cu virus C – rolul inflamației

În ultima perioadă cercetările s-au axat pe demonstrarea existenței unei relații între hepatita cronică cu virus C și ateroscleroză. Există studii care au demonstrat că prevalența ateroslerozei este mai mare în rândul pacienților cu HVC comparativ cu persoanele fără HVC (). Rezultatele altor studii au arătat că după cinci ani de urmărire, prin scanare duplex de înaltă rezoluție, s- observat o asociere puternică între dezvoltarea de noi leziuni aterosclerotice și infecția cronică cu virus C ().

Recent s-a observat că derminarea grosimii intimă-medie carotidiană nu s-a modificat în funcție de stadiul infecției cu virus hepatic C, dar după ajustarea factorilor de risc cardiovascular, la cei cu HVC s-a observat creșterea grosimii intimă-medie carotidiană comparativ cu persoanele fără HVC, ceea ce sugerează faptul că HVC are o influență directă asupra procesului de îngroșare a intimii-medie carotidiană ().

HVC contribuie la apariția inflamației cronice, determinând modificări hepatice și extrahepatice (Figura 7).

Figura 7. Modificările determinate de infecția cu HVC, asupra diferitelor organe (adaptată după ).

Concluzii

Prevalența crescută a hepatitei cronice cu virus C, frecventa asociere cu steatoza, fibroza hepatică și creșterea rezistenței la insulină, determină apariția sindromului metabolic în rândul acestor pacienți. Implicarea virusului C în producerea unui răspuns inflamator și cresterea producției de citokine proinflamatorii este cunoscută destul de bine. HVC are implicații importante și asupra statusului nutrițional în sensul creșterii riscului de malnutriție și prin aceasta a morbidității și mortalității.

Prin inducerea răspunsului inflamator, cu creșterea moleculelor de adeziune intracelulară și generarea stresului oxidativ, insulinorezistenței, interferența cu metabolismul lipidic și frecventa asociere cu sindromul metabolic și vasculita sistemică, HVC poate crește riscul cardiovascular.

Relația dintre riscul cardiovascular și statusul nutrițional la pacienții cu HVC și SM nu este complet elucidată, astfel rămânând un subiect de interes ce necesită clarificarea mecanismelor fiziopatogenice implicate.

CAPITOLUL II

Scopul și obiectivele studiului

Ipoteza de cercetare pornește de la premisa, că sindromul metabolic este un factor de risc major pentru afecțiunile cardiovasculare.

În ceea ce priveste literatura de specialitate există informații privind relația dintre adipocitokine și riscul cardiovascular la pacientii cu sindrom metabolic, dar datele existente privind legătura dintre adipocitokine și activitatea necroinflamatorie la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic sunt relativ puține.

În acest scop se va analiza relația dintre factorii de risc cardiovasculari, nivelul adipocitokinelor și al citokinelor proinflamatorii, indicele de fibroză/steatoză, precum și evaluarea asocierii dintre hepatita cronică cu virus C, insulinorezistență, citokine și riscul cardiovascular la pacientii cu VHC și sindrom metabolic.

Elementul de originalitate al acestui studiu este reprezentat de identificarea unei legaturi între nivelul anumitor citokine, activitatea necroinflamatorie si riscul cardiovascular la pacienții cu sindrom metabolic și hepatită cronică cu virus C.

Scopul Studiului

Scopul studiului este de a evalua relația dintre hepatita cronica cu virus C, nivelul citokinelor și riscul cardiovascular, la pacienții cu HVC și sindrom metabolic.

Obiectivele Studiului

Determinarea prevalenței sindomului metabolic (SM) la pacienții cu HVC în lotul studiat;

Evaluarea relației dintre hepatita cronică cu virus C, rezistența la insulină (IR) și riscul cardiovascular la pacienții cu HVC și SM;

Identificarea unei legaturi între nivelurile de adiponectina, leptina, TNF-α, IL-6 și rezistina și riscul cardiovascular la pacienții cu SM și HVC;

Stabilirea determinanților riscului cardiovascular la pacienții cu HVC;

Evidențierea corelațiilor dintre scorurile de risc cardiovascular și indicatorii antropometrici, profilul lipidic și echilibrul metabolic;

Designul Studiului

Studiul realizat este observational, prospectiv, fiind desfașurat pe o perioadă de 12 luni în București. Pacienții incluși au fost selectați din 3 instituții: Institutul Național de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice „Prof N.C Paulescu”, Spitalul Clinic „Dr I. Cantacuzino” și Spitalul Universitar de Urgență Militar Central „Dr. Carol Davila”.

Populația studiată a fost împărțită în 2 loturi:

Lotul cu hepatită cronică cu virus C (HVC) – 106 pacienți

Lotul cu diabet zaharat (DZ) și hepatită cronică cu virus C (HVC) – 65 pacienți

Criterii De Includere:

Femei și bărbați cu vârsta cuprinsă între 35 si 75 ani;

Pacienți cu Diabet Zaharat tip 2 diagnosticați cu cel putin 6 luni înainte, aflati pe o doza stabilă de tratament antidiabetic;

Pacienți cu VHC documentată prin prezența anticorpilor anti-virus C sau ARN-ul virusului C dozat calitativ și cantitativ;

Femeile incluse să nu fie în perioada fertilă (de exemplu, sterilitate chirurgicală, aflate în post-menopauză de cel puțin 1 an).

Criterii De Excludere

Persoanele care refuză să semneze consimțământul informat;

Pacienții cu diabet zaharat tip1, toleranță alterată la glucoză sau diabet gestațional;

Pacienții diagnosticați cu afecțiuni psihice severe;

Pacienții cu orice afecțiune medicală, care din punct de vedere clinic, este instabilă și necontrolată;

Indicele de masa corporală (IMC) ≥ 40 kg / m²;

Boală renală cronică (eRFG ˂ 30 ml/min/1,73m2);

Pacienții aflații în alte studii clinice.

Criterii de retragere din studiu:

Dorința pacientului, exprimată clar, de a fi exclus din studiu;

Pacienții care nu s-au prezentat la vizitele de evaluare.

Material Și Metodă

La toți pacienții incluși în studiu s-au consemnat urmatoarele date anamnestice: vârsta (ani), initialele pacientului, antecedente personale patologice cu privire la: diabet zaharat (vechimea, în luni); hepatita virală C (vechimea în luni); prezența unor factori de risc:

consumul de alcool: s-a notat durata consumului (în ani), *cantitatea consumată (în uniăți/săptămână);

fumatul: numărul de țigarete pe zi, durata fumatului (în ani);

mediul de proveniență (rural/urban);

gradul de activitate fizică (minute/săptămână).

Intervenția nutrițională

Sub acest deziderat sunt reunite: schimbarea stilului de viață ce presupune: scăderea aportului alimentar, la care se asociază creșterea gradului de activitate fizică zilnică, la cel puțin 150 min/săptămână, iar la cei fără contraindicații se recomandă efectuarea de activitate fizică de rezistență, de două ori / săptămână () și recomandările dietetice.

Aceste recomandări au constat în prezentarea unor informații generale cu privire la principiile de bază ale alimentației echilibrate:

număr de mese: 3 mese principale și 1-2 gustări/zi;

ritmicitate; repaus alimentar nocturn;

evitarea consumului de alimente între mese;

aport alimentar adaptat nevoilor (cei care efecuează activitate fizică au nevoie de un aportenergetic superior);

masticație corespunzătoare;

servirea mesei într-o atmosferă relaxată;

alocarea de timp și spatiu corespunzatoare pentru servirea mesei, cu evitarea altor activități (calculator, citit, vizionare TV, etc.);

alegerea produselor alimentare cu un continut redus de glucide rafinate si mai putin procesate;

evitarea unui consum crescut de sare și alimente sărate (murături, conserve, mezeluri, brânzeturi).

De asemenea s-au prezentat reguli de gastrotehnie, s-au oferit informații privind prepararea alimentelor, astfel încât să se conserve calitățile nutritive ale alimentelor consumate.

Un obiectiv important a fost realizarea unui regim alimentar individualizat fiecărui pacient, în funcție de parametrii antropometrici și patologia asociată. Pe formularul de dieta alocată s-au consemnat: numărul de kcal/zi, proteine (g/zi), glucide (g/zi) și lipide (g/zi).

Pentru toți pacienții inclusi în studiu consilierea nutrițională, s-a realizat lunar, în primele 6 luni, în vederea relizării unui status nutrițional optim.

Toți pacienți au fost evaluați din punct de vedere nutrițional, prin completarea unui jurnal alimentar la momentul includerii în studiu, la 6 luni și la 12 luni. Un alt criteriu a fost limitarea consumului de alcool, la toți subiecții, la 20 g/săptămână, pe perioada intervenției nutriționale. Cei care au refuzat completarea jurnalului alimentar, au depășit limitarea consumului de alcool, sau nu s-au prezentat la peste 30% din vizitele cu medicul nutriționist, au fost excluși din studiu.

Renunțarea la fumat: sunt numeroase studii care au demonstrat de-a lungul timpului că atât fumatul cât și diabetul zaharat sunt importanți factori de risc pentru boala cardiovasculară. Un număr mare de pacienți consideră că riscul major, în realizarea acestui obiectiv, este câstigul poderal ce apare în urma renunțării la fumat. Câștigul ponderal variază în medie cu 2 – 3 kg, dar sunt cazuri unde poate să ajungă până la 13 kg, fiind principalul motiv pentru care acest obiectiv nu este realizat (). În ceea ce privește pacienții cu diabet zaharat, sunt studii care au demonstrat că fumătorii, dar și cei care sunt expuși fumatului pasiv, au risc sporit de a dezvolta: boală cardiovasculară, moarte prematură și complicațiile microvasculare ale diabetului (30). Alte cercetări au demonstrat că fumatul poate juca un rol important în dezvoltarea diabetului zaharat tip 2, acest lucru urmând a fi aprofundat-+ în studiile viitoare (). Un alt studiu realizat pe pacienții cu diabet zaharat tip 2 nou diagnosticați, a arătat că renunțarea la fumat a avut drept beneficiu, ameliorarea controlului metabolic, reducerea tensiunii arteriale și a albuminuriei după o perioadă de un an ().

În ceea ce privește fumatul la pacienții cu hepatită cronică cu virus C, există numeroase studii care au demonstrat că aceast obicei a dus la creșterea gradului inflamației, dar, fără diferențe privind gradul fibrozei hepatice, comparativ cu pacienții nefumători ().

Toate ghidurile recomandă renunțarea la fumat datorită reducerii riscului cardiovascular și a mortalității de cauză cardiovasculară în consecință.

In ceea ce priveste examenul obiectiv general s-au consemnat urmatoarele date:

înălțimea (metri);

greutatea (kg) și greutatea țintă (kg) a pacientului;

IMC (kg/m2) calculate pe baza datelor notate anterior;

circumferința abdominală (cm);

circumferința la nivelul soldurilor;

indicele WHR (waist to hip ratio);

indexul adipozității corporale (BIA).

BIA se calculează utilizând circumferința șoldurilor și înălțimea conform formulei (BAI=((CS)/((Î)(1.5))-18)).

Calculand IMC-ul am definit urmatoarele clase de greutate: excesul ponderal a fost definit ca IMC între 25 și 29,9 kg/m2, iar obezitatea a fost definită ca fiind IMC peste 30 kg/m2, conform Organizației Mondiale a Sănătății (). Circumferința taliei (în centimetri), a fost măsurată la mijlocul distanței dintre coasta a 12-a și creasta iliacă, iar circumferința șoldurilor la nivelul marilor trochanteri, în poziția cu picioarele apropiate.

Tensiunea arterială a fost măsurată de trei ori, la sfârșitul examenului fizic cu subiectul în urmatoarele poziții: clinostatism, pozitie șezândă și în ortostatism. Participanții a căror medie a tensiunii arteriale a fost mai mare sau egală cu 140/90 mmHg sau care primesc medicamente antihipertensive au fost clasificați ca subiecți hipertensivi ().

La pacientii inclusi in studiu s-a efectuat si bioimpedanța electrică, ce măsoară rezistența celulelor organismului la trecerea unui curent alternativ de radiofrecvență. Impedanța este suma vectorială a caracteristicilor de conductivitate a țesuturilor, fiind diferită pentru țesutul muscular, țesutul adipos extracelular și masa celulară totală.

Indicii de bioimpedanță au fost măsurați prin intermediul aparatului Biospace InBody 720. Au fost urmărite corelații între nivelul adipocitokinelor, indicii de efect metabolic, cei de bioimpedanță și cei antropometrici.

Parametrii notați în cadrul acestei proceduri au fost: compoziția corpului, fluidul intracelular (litri), fluidul extracelular (litri), masa proteică (kg), masa de minerale (kg), masa de lipide (kg); diagnosticul mușchi – grăsime: masa slabă (kg), procentul de grăsime (%), distribuția grăsimilor și scorul de edeme. Analiza a fost realizată la includere și repetată la 6 și respectiv 12 luni.

Examenul de laborator a cuprins evaluarea următorilor parametri efectuați din ser, prin metoda ELISA:

Determinarea adipocitokinelor și a citokinelor pro-inflamatorii: adiponectina (ng/ml), leptina (microg/l), rezistina (ng/ml), TNF- (pg/ml) și IL6 (pg/ml); determinările au fost.

Profilul lipidic a constat în determinarea în plasma a colesterolului total (mg/dl), a HDL-C (mg/dl) și a trigliceridelor (mg/dl) cu ajutorul analizatorului biochimic. LDL colesterolul (mg/dl) a fost calculat după formula Friedewald: CT – TG/5 ().

Hipercolesterolemia a fost definită ca nivelul seric al colesterolului total mai mare de 170 mg/dl sau utilizarea agenților hipolipemianți, hipertrigliceridemia ca trigliceride mai mari de 150 mg/dl, hipoHDL-colesterolemia ca HDL-C sub 40 mg/dl și diabetul zaharat, ca valori ale glicemiei a jeun > 126 mg/dl sau utilizarea de medicamente antidiabetice (). Valoarea LDL-C este estimată folosind formula Friedewald; LDL-C estimat = [colesterol total] – [HDL-C total] – [VLDL estimat]. VLDL poate fi calculat prin împărțirea valorii trigliceridelor la 5. Măsurile directe ale LDL-C se utilizeaza atunci când valoarea trigliceridelor depășeșute 300 mg/dl.

Pentru evaluarea metabolismul glucidic au fost consemnate următoarele date:

glicemia (FPG)(mg/dl);

insulinemia (microg/ml);

peptidul C (ng/ml).

HOMA-IR reprezintă cel mai reproductibil parametru de rezistență la insulină. Se va calcula confom formulei din tabelul de mai jos ().

Profilul hepatic a fost determinat prin metode standardizate și s-au efectuat următoarele analize:

AST (UI/l);

ALT (UI/l);

bilirubina (mg/dl);

GGT (UI/l);

albumina (g/dl);

coagulograma s-a determinat prin metode standardizate și am notat valoarea INR;

din hemoleucograma pacientului au fost reținute următoarele date: hemoglobina (g/dl), hematocrit (%), leucocite (nr/mm3), limfocite (nr/mm3), trombocite (nr/mm3).

Concentrației hemoglobinei, eritocitele, leucocitele și trombocitele au fost măsurate folosind aparatul Cell-Dyn 3700 Diagnostice Abbott.

Profilul renal: s-au determinat:

ureea;

creatinina;

s-a estimat RGF (eGFR) în acord cu CKD-EPI ();

ecuația CKD-EPI este: GFR = 141 X min(Scr/κ,1)α X max(Scr/κ,1)-1.209 X 0.993vârta X 1.018 [sex feminin] X 1.159 [rasa neagră].

Măsurarea adipocitokinelor și a citokinelor pro-inflamatorii: adiponectina (ng/ml), leptina (microg/>l), rezistina (ng/ml), TNF-α (pg/ml) și IL6 (pg/ml), aceste determinări vor fi efectuate în ser prin metoda ELISA.

EVALUAREA FIBROZEI HEPATICE: Va fi evaluată non-invaziv cu ajutorul a mai multor indicatori.

Indicele Forns la o valoare <4.2 exclude fibroza hepatică în timp ce o valoare> 6.9 este un predictor semnificativ pentru fibroză ().

Indexul Forns de fibroză se bazează pe numărul de trombocite, nivelul GGT, vârstă și nivelul colesterolului, conform formulei:

7.811 – 3.131 × ln (număr de trombocite) + 0.781 × ln (GGT) + 3.467 × ln (vârstă) – 0.014 × (colesterol).

Indicele raportulului AST/trombocite (APRI) este o formulă care utilizează concentrația serică a AST și numărul de trombocite. Valoarea lui este determinată prin formula AST/(limita superioară a normalului)/numărul de trombocite/(109/l)×100 (141). APRI este mai simplu de folosit decât majoritatea altor indici, având performanțe similare cu cele ale Fibrotestului (FT) și indicelui Forns. APRI este utilizat în estimarea fibrozei la pacienții cu HVC (AUROC 0.87-0.89, sensibilitate 94-100%, specificitate 95-100%) (,), deși unele studii au raportat că acesta nu poate înlocui biopsia hepatică în stadializarea corectă a fibrozei la pacienții cu hepatită C. APRI <0.5 exclude fibroza hepatică și o valoare ≥ 1.5 este un predictor pentru fibroza semnificativă.

Investigatia FibroTest-ActiTest (FT/AT) constituie o alternativa non-invaziva la biopsia hepatica care a fost validata clinic la pacienti cu hepatita cronica B si C, hepatopatie indusa de etanol si steatoza hepatica non-alcoolica. Are la baza un algoritm care combina rezultatele obtinute la determinarea unor markeri biochimici serici in scopul evaluarii gradului de fibroza si a activitatii necroinflamatorii. Astfel, FT masoara gradul fibrozei prin combinarea urmatorilor markeri: alfa-2macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirubina totala, gamaglutamiltranspeptidaza-GGT; iar AT estimeaza gradul de activitate (necroza si inflamatie) prin asocierea alanin-aminotransferazei-ALT la markerii de mai sus. Rezultatele testului includ un scor de fibroza si unul de activitate necro-inflamatorie, ale caror valori sunt cuprinse in intervalul 0-1 (de la absenta bolii sau o afectare minima pana la fibroza sau activitate necroinflamatorie severa). Algoritmul ajusteaza rezultatele in functie de varsta si sex(, ).

Fibromax reprezintå de fapt o baterie de teste, ce înglobeazå Fibrotest, Actitest, Steatotest, AshTest, NashTest. Steatotest evalueaza steatoza hepatica, AshTest – steatohepatita alcoolica, iar NashTest – steatohepatita nonalcoolica. Markerii utiliza¡i pentru aceasta investigatie sunt: alfa-2- macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirubina, gammaGT, TGP, TGO, glicemia, trigliceridele si colesterolul plasmatic.

Ambele teste iau în calcul, vârsta si sexul pacien¡ ilor. Este recomandabil ca aceste teste så nu fie efectuate la pacienti cu diverse cauze de hemoliza, sindrom Gilbert, Rotor, Crigler-Najjar, hepatite acute, colestaza extrahepatica (), deoarece rezultatele pot fi fals crescute în aceste situatii.

Fibroscan

Elastografia hepatica (Fibroscan) reprezintå o alta metoda neinvaziva de cuantificare a fibrozei hepatice.

Metoda consta în masurarea elasticitatii hepatice cu ajutorul unui aparat creat si comercializat de Echosens, Paris. Aparatul emite o unda elastica de soc ce se propaga prin tesutul hepatic si este monitorizata cu ajutorul unui fascicul de ultrasunete, iar cu ajutorul unui algoritm integrat se obtine elasticitatea hepatica masurata în kilopascali.

Aparatul evalueazå un volum de tesut de aproximativ 100 de ori mai mare decât cel prelevat prin PBH, cu lungimea de 4 cm si diametrul de 1 cm. Metoda are si avantajul de a fi complet nedureroasa, reproductibila, iar rezultatul este obtinut si interpretat pe loc.

Valorile prag sunt de 7.1 kPa pentru F≥2, 9.5 kPa pentru F≥3 si 12.5 kPa pentru F = 4 (gradele de fibroza fiind conform scorului METAVIR) (,).

Conform scorului METAVIR s-au definit cinci stadii de fibroză (F0-F4), patru grade de activitate necro-inflamatorie (A0-A3). Steatoza a fost clasificată în cinci grade (S0-S4), în funcție de procentul de hepatocite cu vacuole citoplasmatice. Au fost considerate severe stadiile fibrozei F3 și F4 și gradele A2 și A3 ale activității necro-inflamatorii. Steatoza a fost considerată semnificativă când mai mult de 10% din hepatocite au fost afectate, ceea ce corespunde gradelor S2-S4.

Teste non-invazive de evaluare a fibrozei hepatice

Examinarea ecografică hepatică va fi utilizata în scopul cuantificării steatozei hepatice și se va urmări:

dimensiunile ficatului (mm) (diametrul antero-posterioar): lobul stâng, lobul drept și lobul caudat;

ecostructura: omogenă, microgranulată, macrogranulară sau mixtă;

prezența unor eventuale formațiuni în parenchimul hepatic.

Evaluarea steatozei va fi conform urmatoarelor grade: ușoară, moderată, severă; diametrul CBIH (mm); diametrul CBP (mm); diametrul venei porte (mm); vascularizația intrahepatică; diametrul venei splenice (mm), dimensiunea splinei (bipolar –mm) și prezența lichidului în cavitatea peritoneală.

Diferența între steatoză și stetohepatită se va face doar prin studii histopatologice (). Cea mai ieftină și cea mai utilizată metodă imagistică pentru evaluarea steatozei hepatice este ultrasonografia.

Creșterea ecogenității hepatice este difuză și ușor de a apreciat prin comparație cu ecogenitatea mai scăzută a rinichilor sau splinei. Contrastul hepato-renal este un index ecografic util pentru evaluarea steatozei hepatice Ascultați

Citiți fonetic

Dicționar – Afișați dicționarul detaliat

(,). Hepatomegalia a fost definită ca și dimensiunea ficatului peste 155 mm, măsurată ca și diametru subcostal în linie medioclaviculară, utilizând un transductor de 3-5 MHz. Ecografia hepatică este o metodă sensibilă pentru detectarea ficatului gras (sensibilitate 91-100, specificitate 93-100)().

Puncția biopsie hepatică și examenul histopatologic. Examenul histopatologic va fi realizat utilizând colorațiile standard. Gradarea și stadializarea leziunilor va fi efectuată în baza sistemului de gradare și stadializare METAVIR, indicelui Knodell și evaluarea severității leziunilor necroinflamatorii și fibrozei (ISHAK).

Puncția biopsie hepatică percutană rămâne deocamdată „standardul de aur“ în evaluarea fibrozei hepatice.

Deși în general PBH este o manevră sigură, ea este marcată și de anumite dezavantaje: anxietatea pacientului cu privire la manevră – acceptabilitate redusă, complicații, costuri și chiar mortalitate (0.01-0.03%) ().

Evaluarea riscului cardiovascular

Pentru evaluarea riscului cardiovascular am folosit diagramele JBS/BNF (creat de British National Formulary (BNF)) și software-ul UKPDS.

Sistemul SCORE estimează riscul la 10 ani de apariție a unui prim eveniment aterosclerotic fatal, indiferent dacă este vorba de un infarct miocardic, AVC, anevrism de aortă sau altele. Sunt incluse toate codurile din Clasificarea Internațională a Bolilor (International Classification of Diseases, ICD) care pot fi în mod rezonabil presupuse a avea o cauză aterosclerotică. Majoritatea celorlalte sisteme apreciază numai riscul de BC. Diagrama SCORE: riscul de BCV fatale la 10 ani, se calculeaza în funcție de următorii factori de risc: vârstă, sex, fumat, tensiune arterială sistolică și raport colesterol total: HDLcolesterol().

Framingham Heart Study a avut o contribuție importantă în înțelegerea cauzelor de afecțiuni coronariene (CHD), stroke și alte afecțiuni cardiovasculare, cunoscute sub numele de “factori de risc cardiovascular”. Conceptul de factori de risc a avut o contribuție majoră în dezvoltarea strategiilor de prevenție a CHD, prin modificarea cauzelor.

Factorii de risc luati in calcul de Framingham includ:

fumatul;

hipertensiunea arterială;

nivelul seric crescut de colesterol total și LDL-colesterol;

nivelul seric scăzut de HDL-colesterol;

diabetul zaharat;

vârsta avansată.

Relația cantitativă dintre acești factori de risc și BCV a fost elucidată de Framingham Heart Study și alte studii. Ele au arătat ca riscul predictiv se cumulează. Prin urmare, riscul total al unei persoane poate fi estimat prin sumarea riscului conferit de fiecare factor major de risc.

Unul alt predictor puternic al bolilor cardiovasculare este reprezentat de raportul colesterol total/HDL colesterol(TC/HDL-c). American Heart Association (AHA) recomandă ca acest raport TC/HDL-c raport să aibă rezultatesub 5, iar în mod optim valori 3,5 ().Utilitatea acestui raport TC/HDL-c, ca predictor al boli cardiovasculare a fost demonstrat în mai multe studii de-a lungul timpului. Raportul TC/HDL-c a fost cel mai bun predictor al bolilor cardiovasculare, iar adăugarea de trigliceridelor, colesterolului total, LDL-c sau HDL-c nu au contribuit în mod semnificativ la modificarea rezulatelor (,).

Alti factori de risc studiati, care cresc probabilitatea dezvoltarii CHD:

factori de risc conditionali: obezitatea, sedentarism (acești 2 factori de risc sunt considerați de American Heart Association, ca factori majori de risc), istoric familial de boală coronarienă prematură, caracteristici etnice, factori psihosociali; sunt asociați cu creșterea riscului de CHD, cu toate că contribuția lor cauzală, independentă și cantitativă la CHD, nu a fost bine documentată;

factori de risc predispozanti: hipertrigliceridemia, particule mici de LDL colesterol, nivel seric crescut de homocisteină, nivel seric crescut de lipoproteina(a), factori protrombotici (ex. fibrinogen), markeri inflamatori (ex. proteina C-reactiva înalt sensibilă); potențează factorii de risc independenți. În ciuda importanței potențiale a acestor alți factori, ei nu sunt incluși în harta riscului Framingham din motive teoretice si practice(,).

Evaluarea nutrițională a fost realizată pe baza chestionarului adaptat după “mini-nutritional assessment” (MNA) ce include un set de 18 întrebări, împărțite în patru domenii: evaluare antropometrică, evaluare globală, evaluare dietetică și autoevaluare subiectivă; reproductibilitatea metodei fiind bună, ca și acceptabilitatea de către pacienți.

În cadrul evaluării nutriționale au fost notate de asemenea gradul obezității (%) și rata metabolică bazală (kcal) (). Interpretarea rezultatelor s-a realizat astfel: MNA ≥ 24 puncte – status nutritional satisfacator; MNA între 17 – 23.5 puncte – risc de malnutritie; MNA <17 puncte – malnutritie.

Un alt scor utilizat pentru evaluarea statusului nutritional este urmatorul:

Indicele de risc nutrițional (INR) – se bazează pe dozarea albuminei plasmatice și pe calcularea raportului greutate actuală/ greutate uzuală(Ga/Gu).

INR= [1,519 x albuminemie (g/dl) x 10] + [0,417 x Ga/Gu x 100]

Greutatea uzuală este definită ca și greutatea stabilă din ultimile 6 luni anterior internării. Interpretarea rezultatelor se face astfel: 100 – exclude malnutriția; 97,5-100 –malnutriție ușoară; 83,5-97,4 – malnutriție moderată; < 83,5 – malnutriție severă.

Scorul de evaluare nutrițională instantaneu – (instant nutritional assessment – INA) – se bazează pe nivelul albuminei plamatice și pe numărul de limfocite.

Conform INA statusul nutrițional al pacienților este împărțit în patru grade:

primul grad (albumină 3,5 g/dl; limfocite >1500/mm3);

gradul al doilea (albumină 3,5 g/dl; limfocite <1500/m3);

gradul al treilea (albumină<3,5 g/dl; limfocite 1500/mm3);

al patrulea grad (albumină <3,5 g/dl; limfocite <1500/mm3).

Sistemul informat

Analiza statistică a datelor va fi realizată cu ajutorul sistemului de analiza SPSS 19.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, Statele Unite ale Americii). Datele vor fi raportate ca deviație standard medie (SD) pentru variabilele sunt în mod normal distribuite care sau ca valoare mediană (minim-maxim) pentru variabilele care nu sunt în mod normal distribuite sau numărul de participanți (procente).

Pentru variabilele numerice normal distribuite rezultatele vor fi exprimate ca medie±deviația standard (SD). Două teste pentru evaluarea normalității vor fi utilizate, acestea sunt Kolmogorov-Smirnov și Shapiro-Wilk. Pentru variabilele continue anormal distribuite vom folosi testul Wilcoxon rank-teste, iar datele vor fi raportate ca valoare mediană ± interval de confidență. Valuarea p ˂ 0.05 va fi considerată semnificativă.

CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

CAPITOLUL 3

PREVALENȚA SINDROMULUI METABOLIC LA PACIENȚII CU HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C

Sindromul metabolic (SM) reprezintă un grup de factori metabolici cum ar fi obezitatea, hipertensiunea arterială, tulburări ale metabolismului glucidic și niveluri crescute ale lipidelor serice, ce determină creșterea riscului de mortalitate și morbiditate ().

Hepatita cronică cu virus C (HVC) a devenit o problemă de sănătate publică, atât la nivel național, cât și la nivel mondial. Datele recente în ceea ce privește prevalența HVC la nivel mondial, au arătat că există peste 185 milioane de persoane infectate (). În Romania, prevalența HVC se situează în jurul valorii de 3,23% ().

Implicațiile patologice complexe evidențiate până la această dată fac din infecția cronică cu virus C o boală ce nu ar trebuie limitată la ficat, ci ar trebuie privită ca o boală metabolică, având implicații multiple: insulinorezistența, creșterea prevalenței steatozei hepatice, tulburări ale metabolismului lipidic, diabet zaharat și apariția complicațiilor cardio-vasculare.

Datele din literatură au demonstrat existența unei strânse legăturii între HVC și sindromul metabolic (SM), având în centru insulinorezistența (IR). La pacienții cu HVC există o relație complexă între IR și steatoza hepatică, aceasta din urmă favorizând la rândul ei progresia fibrozei hepatice.

Alături de IR, un rol important, în patogeneza HVC, îl joacă citokinele proinflamatorii. Acestea sunt implicate atât în modularea răspunsului inflamator cât și în reducerea sensibilității la insulină.

Prezența diabetului zaharat sau a tulburărilor de glicoreglare este semnificativă în rândul pacienților cu hepatită cronică cu virus C, ceea ce sugerează că acești pacienți pot reprezenta un grup cu risc crescut pentru dezvoltarea diabetului zaharat.

Am evaluat prezența SM la pacienții cu HVC, urmărind descrierea aspectelor clinico-biologice, în funcție de sex și vârstă, evaluarea componentelor SM, precul și a asocierii acestora la pacienții cu HVC

Evaluarea prevalenței SM la pacienții cu HVC s-a realizat utilizând două definiții diferite: definiția IDF 2005 (CA ≥ 80 cm la femei și ≥ 94 cm la bărbați) și definiția ATP III, având următoarele valori pentru circumferința abdominală (CA) ≥ 88 cm la femei și ≥ 102 cm la bărbați. Scopul utilizării comparative a celor două definiții a fost acela de a analiza prevalența diferitelor componente ale SM și distribuția componentelor în funcție de vârstă și sex la populația studiată.

Un alt obiectiv al utilizării acestor definiții a fost acela de a a analiza concordanța dintre aceste două definiții cel mai frecvent utilizate ca metodă de diagnostic, pentru a identifica metoda cea mai adecvată pentru populația studiată.

În studiul de față, am inclus pacienți cu hepatită cronică cu virus C, dintre aceștia au fost 89 femei și 82 bărbați, cu varsta medie 53,14±8,3 ani. La pacienții incluși în studiu s-au efectuat măsurători antropometrice, ce au fost enumerate în Capitolul 2, măsurarea profilului glucidic (glicemie á jeun, insulinemie á jeun, hemoglobină glicozilată, peptid C), profilul hepatic (AST, ALT, GGT, albumina, bilirubina totală, bilirubina directă, INR, fosfataza alcalină), profil lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol și trigliceride), adipocitokinele (adiponectina, rezistina si leptina) și citokinele proinflamatorii (IL-6 și TNF-α).

Fibroza hepatică a fost evaluată non-invaziv utilizând urmatoarele scoruri: Indexul Forns, Indexul FIB4 și raportul AST/ALT. Din numărul total de pacienți 28,7% (n=49) s-a efectuat și puncție biopsie hepatică.

3.1. Prevalența tulburărilor de glicoreglare la pacienții cu hepatită cronică cu virus C

Tulburările de glicoreglare au fost diagnosticate în funcție de glicemia á jeun și de glcemia la 2 ore în cursul efectuării testului de toleranță orală la glucoză (TTGO).

Glicemia a jeun:

Valori normale – sub 100 mg/dl

Glicemie bazală modificată (GBM) – glicemie între 101 – 125 mg/dl

Diabet zaharat (DZ) – glicemie peste 126 mg/dl

Glicemie la 2 ore în cursul efectuarii TTGO:

Valori normale – sub 140 mg/dl

Toleranța alterată la glucoză (TAG) – valori glicemice între 140-199 mg/dl

Diabet zaharat – valori glicemice peste 200 mg/dl

Din cei 171 pacienți cu HVC

66 pacienți au prezentat toleranță normală la glucoză (38,6%)

105 pacienți au avut tulburari de glicoreglare (61,4%)

76 pacienți au prezentat diabet zaharat (44,4%)

14 au avut glicemie bazală modificată (GBM) 8,2%

15 au prezentat toleranță alterată la glucoză (TAG) 8,8%

În ceea ce privește dezvoltarea diabetului zaharat tip 2, aceasta este precedată de prezenta tulburărilor de glicoreglare ().

În cazul pacienților cu hepatită cronică cu virus C, s-a observat o prevalență mai mare a diabetului zaharat în grupa de vârstă 50-59 ani (40%, n=26), respectiv în grupa de vârstă 40-49 ani (29,2%, n=19). În cazul pacienților paprținând grupei 60-69 ani prevalența înregistrată a fost de 26,2%, n=19. În ceea ce privește distribuția pe sexe, nu s-au înregistrat diferențe semnificative statistic (p=0,572).

Rezultatele obținute în cazul utilizării criteriilor de diagnostic ADA 2010 sunt următoarele: prevalența diabetului zaharat a fost mai mare în grupa de vârstă 50-59 ani (43,4%, n=33). Pentru celelalte grupe de vârstă, 40-49 ani și 60-69 ani prevalența înregistrată a fost de 27,6%, n=21, respectiv 25%, n=19 (Grafic 3.1).

Grafic 3.1. Distribuția tulburărilor de glicoreglare (criterii ADA 2003 și 2010) în funcție de grupa de vârstă, la pacienții cu HVC

3.2. Vârsta și tulburările de glicoreglare

S-a demonstrat că îmbătrânirea contribuie, fără îndoială, la etiologia tulburărilor metabolice și a afecțiunilor asociate, diabet zaharat tip 2, boală cardiovasculară și accident vascular cerebral (). Rezistența la insulină reprezintă o componenetă majoră a SM, afecțiune frecvent întâlnită la persoanele vârstnice. Deficitele majore sunt reprezentate de tulburări ale gluconeogenezei hepatice, deficite în sinteza glicogenului și tlburări ale absorbției glucozei la nivelul muschilor scheletici ().

Înaintarea în vârstă se caracterizează prin deteriorarea hommeostaziei glicemice, ceea ce duce la declinul funcției β-pancreatice și creșterea riscului de apariție a diabetului zaharat. Procesul de îmbătrânire se caracterizează prin amplificarea rezistentenței la insulină, modificări ale compoziției corpale, scăderea fiziologică a nivelului hormonilor de creștere (TSH), a factorului de creștere de tip insulinic 1 (IGF-1) și a hormonilor steroizi ().

3.3. Vârsta și citokinele

Înaintarea în vârstă este de asemenea asociata cu o creșterea nivelului citokinelor proinflamatorii, recunoscute pentru faptul că interferă cu acțiunea insulinei. Aceste citokine sunt derivate atât din creșterea masei de țesut abdominal visceral caracteristică vârstnicilor cât și secreției de citokine proinflamatorii, de către celule senescente, prezente într-un număr tot mai mare (). Modificările legate de vârstă împreună cu distribuția țesutului adipos în organism sunt participanți activi la întreținerea unui cerc vicios, care poate accelera procesul de îmbătrânire și accelerarea debutului tulburărilor de glicoreglare.

Utilizând criteriile ADA 2003, prevalența GBM, în rândul pacienților cu hepatită cronică cu virus C a fost de 8,2% (n=14); distribuția pe grupe de vârstă fiind următoarea: în grupul de vârstă 40-49 ani prevalența a fost de 28,6% (n=4), pentru grupele de vârstă 50-59 ani și 60-69 ani, prevalența a fost de 35,7% (n=5).

În ceea ce privește prevalența TAG, utilizând criteriile ADA 2003, a fost de 8,8% (n=15); distribuția pe grupe de vîrstă a fost următoarea: în grupul de vârstă 30-39 ani prevalența a fost de 6,7% (n=1), în grupul de vârstă 40-49 ani 33,3% (n=5), pentru grupa de vârstă 50-59 ani s-a ănregistrat cea mai ridicată prevalență 46,7% (n=7), iar pentru cei din grupa de vârstă 60-69 ani, prevalența a fost de 13,3% (n=2).

Analizând prevalența tulburărilor de glicoreglare în funcție de sex s-a observat că aceasta este mai ridicată în randul persoanelor de sex feminin așa cum se poate observa din tabeul 3.1.

Prevalența GBM în grupul pacienților cu SM, a fost mai mare în gruprle de vârstă 40-49 ani și 50-59 ani 40% (n=4), în grupa de vârstă 60-69 ani, prevalența a fost de 20% (n=20). TAG a avut o prevalență mai mare în grupa de vârstă 50-59 ani, 45,5% (n=5), pentru grupa de vârstă 40-49 ani prevalența a fost 36,4% (n=4), iar pentru grupa de vârstă 60-69 ani s-a înregistrat o prevalență de 25,9% (n=15).

În ceea ce privește distribuția pe sexe, tulburările de glicoreglare au fost mai frecvent întâlnite în rândul persoanelor de sex masculin.

Tabel 3.1.Prevalența tulburărilor de glicoreglare la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și în lotul cu SM.

3.4. Descrierea populației studiate și diferențele dintre anumiți parametrii analizați în funcție de sex.

Din cei 171 subiecții analizați, 52% (n=89) au fost femei și 48% (n=82) au fost bărbați, cu vârsta cuprinsă între 35 și 69 ani, cu o vârstă medie de 53 ani, dar fără diferențe semnificative în funcție de sex (p=0,059).

Cel mai mere număr de pacienți s-au încadrat în grupele de vârstă 50-59 ani și 60-69 ani așa cum reise din graficul 3.2.

Graficul 3.2. Repartiția pacienților pe grupe de vârstă în întreg lotul (stânga) și diferențiat pe sexe (dreapta).

Caracteristicile clinico-metabolice ale pacienților studiați, în funcție de lot sunt reprezentate în tabelul 3.2. Evaluarea statusului ponderal a demonstrat că, o mare proporție a pacienților studiați au prezentat exces ponderal (39,2%), având un IMC mediu de 27,75 kg/m2, iar obezitatea a fost prezentă la 32,2% dintre pacienți, aceștia prezentând un IMC mediu de 33,44 kg/m2. În ceea ce privește obezitatea abdominală, aceasta a prezentat o prevalență crescută atât în rândul femeilor cât și în rândul bărbaților, indiferent de definiția utilizată, astfel încât 71,9% au prezentat valori ale CA > 80 cm pentru femei și > 94 pentru bărbați. Valoarea medie a CA pentru lotul studiat a fost de 100,64±11,26 cm. Utilizând cealaltă definiție pentru obezitatea abdominală, s-a înregistrat o prevalență mai redusă a acesteia, de doar 47,4% pentru valori ale CA > 88 cm pentru femei și > 102 pentru bărbați. Dintre pacienții acestui grup 31,6% au prezentat obezitate, iar 14,6% exces ponderal.

Evaluarea parametrilor antropometrici diferă semnificativ în funcție de sex (p < 0.05). bărbații au prezentat o înălțime medie de 174 cm comparativ cu femeile care au înregistrat o înălțime medie de 163 cm (p < 0,001). Greutatea medie pentru sexul masculin a fost de85 kg vs. 75 kg pentru sexul feminin (p < 0,001). În ceea ce privește valoarea medie a CA în funcție de sex, acesta a prezentat valori deferite astfel că pentru femei a fost de 90,79 cm, iar pentru bărbați a fost de 97,15 cm (p=0,006) (Grafic 3.X.).

Grafic 3.X. Media circumferinței abdominale în funcție de sex.

Analiza parametrilor metabolici a demostrat că bărbații au prezentat valori mai mari ale trigliceridelor serice (161,18±56,3 vs. 143,7±55,18, p < 0,05 ), ale creatiniei (0.90±0.16 vs. 0.80±0.18, p < 0,05) și mai mici ale HDL-colesterolului (38,69±8,03 vs. 42,06±11,52, p < 0,05 ), comparativ cu femeile.

Tabel 3.2. Caracteristicile clinico-metabolice ale pacienților studiați

Rezultatele au fost prezentate ca medii ± deviația standard, p a fost obținut cu ajutorul testului one-away ANOVA

HTA a fost prezentă la 56,7% dintre subiecții analizați. În ceea ce privește parametrii profilului lipidic s-au observat alterări ale acestora la un număr mare de pacienți, astfel 49,1% dintre pacienți au prezentat hipertrigliceridemie sau tratament specific hipertrigliceridemiei, iar 68,4% au prezentat valori scăzute ale HDL-colesterolului.

3.5. Prevalența sindromului metabolic în funcție de definiția utilizată și compararea celor două definiții în cadrul populației studiate.

SM a prezentat o prevalență ridicată indiferent de definiția utilizată, dar cu diferențe semnificative în ceea ce privește compararea rezultatele pentru cele două definiții. Utilizând definiția IDF 2005 (definiție armonizată cu o valoare limitată a CA de 80 cm pentru femei și 94 cm pentru bărbați), s-a înregistrat o prevalență de 64,9% și 56,1% conform definiției ATP III (definiție armonizată cu o valoare limitată a CA de 88 cm pentru femei și 102 cm pentru bărbați) (Grafic 3.X).

Grafic 3.X. Prevalența SM la populația studiată în funcție de definiția utilizată

Analizând relația SM – vârstă, s-a observat că prevalența acestuia crește odată cu înaintarea în vârstă conform ambelor definiții utilizate. Cea mai ridicată prevalență s-a înregistrat pentru grupa de vârstă 50-59 ani penrtu ambele definiții utilizate. Înaintarea în vârstă determină scăderea prevalenței SM, date ce sunt în concordanță cu rezultatele studiilor epidmiologice () (Grafic 3.X.).

S-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește vârsta pacienților idetificați cu SM comparativ cu cei fără SM, astfel: conform IDF 2005 vârsta medie a celor cu SM a fost de 53,81±7,45 ani comparativ cu cei fără SM care au avut o vârstă medie de 51,9±9,6 ani (p=0,006), conform definiției ATP III cei cu SM au prezentat o vârstă medie de 53,97±7,54 ani vs. 52,08±9,23 ani la cei fără SM (p=0,016).

Grafic 3.X. Prevalența SM la populația studiată în funcție de grupa de vârstă

Prevalența componentelor SM în populația studiată este prezentată în graficul 3.X. S-a obesrvat că au existat diferențe între cele două definiții utilizate; astfel coform IDF 2005 majoritatea pacienților au îndeplinit 4 criterii, iar confrom ATP III amjoritatea au îndeplinit 3 criterii. În cadrul definiției IDF 25,1% dintre pacienți au prezentat 3 componente, iar 12,3% au prezentat 5 componente. În cadrul definiției ATP III distribuția a fost diferită: 19,3% dintre pacienți au prezentat 4 componente și doar 9,4% au prezentat 5 componente ale SM.

Grafic 3.X. Componenetele SM în populația studiată

Conform definiției IDF prevalența SM a crescut odată cu vârsta în special în rândul femeilor. Incidenta obezitatii abdominale a fost de 39,5%în rândul bărbaților și 42% în rândul femeilor. În rândul bărbaților cu vârsta cuprinsă între 40-49 ani, 41,2% au prezentat valori scăzute ale HDL-colesterolului și 33,3% au prezentat HTA.

În rândul perosoanelor de sex feminin, grupa de vârsta 50-59 ani, a prezentat cea mai mare prevalență atât a SM cât și a componentelor sale; astfel hipertrigliceridemia a fost prezentă la 33,3%, iar hiperglicemia la 31,9% (Tabel 3.X.)

Tabel 3.X. Prevalența sindromului metabolic și componentele sale în funcție de sex și grupa de vârstă conform definiției IDF.

1 Circumferința abdominală ≥ 94 cm la barbati, ≥ 80 cm la femei,

2 Trigliceride ≥ 150 mg/dl,

3 HDL-colesterol < 40 mg/dl la bărbați, < 50 mg/dl la femei,

4 TAs ≥ 130 mmHg sau TAd ≥ 85 mmHg,

5 Glicemie plasmatică ≥ 100 mg/dl.

Nivelul Trigliceridelor la populația studiată

Nivelurile serice ale trigliceridelor sunt mai mari la bărbați decat la femei (). Nivelurile crescute ale trigliceridelor au fost asociate indepndent cu prezența sindromului metabolic. În același studiu, Yuri Karpov și colaboratorii, su mai demonstrat că nivelul trigliceridelor crește odată cu vârsta, având un vârf maxim în decada de vârstă 50-59 ani ().

Nivelul trigliceridelor a fost diferit pentru cele două sexe p=0,043, ANOVA; cele mai mari valori înregistrându-se la sexul masculin (Grafic 3.X.). Tendința de creștere a parametrilor profilului lipidic s-a obesrvat la pacienții cu HVC, însă valorile colesterolului total și ale LDL-colesterolului au fost mai ridicate la persoanele de sex feminin, p=0,006 pentru LDL-colesterol și p=0,011 pentru colesterolul total.

Și alte studii au evidențiat că pacienții cu HVC prezintă valori crescute ale trigliceridelor și LDL-colesterolului și valori reduse ale HDL-colesterolului ().

Grafic 3.X. Media (±SD) trigliceridelor la pacienții cu HVC în funcție de sex. Media trigliceridelor este prezentată ca valoare medie±deviația standard, fiind determinată prin testul ANOVA.

Nivelul HDL-colesterolului la populația studiată

Pacienții cu HVC asociază în general valori reduse ale colesterolului total, HDL-colesterolului, LDL-colesterolului și ale trigliceridelor comparativ cu populația sănătoasă (206). Rezultatele altor studii experimentale și clinice au fost în concordanță cu rezultatele studiilor mai recente în ceea ce privește nivelul seric al parametrilor lipidici la pacienții cu hepatită cronică cu virus C ().

În studiul de față valoarea medie a HDL-colesterolului, pentru întreg lotul, a fost de 40,4 mg/dl, înregistrându-se diferențe semnificative la analiza realizată în funcție de sex, p=0,002, ANOVA. S-a observat că sexul masculin prezintă valori semnificativ mai reduse dacât cele înregistrate la sexul feminin (Grafic 3.X).

Analiza pe grupe de vârstă a arătat că cel mai redus nivel al HDL-colesterolului s-a înregistrat la pacienții din grupa de vârstă 50-59 ani (39,59±10,1 mg/dl), rezultate comparabile cu cele ale studiilor publicate anterior (207).

Grafic 3.X. Media (±SD) HDL-colesterolului la pacienții cu HVC în funcție de sex.

Factorii determinanți ai Sindromului Metabolic

Obezitatea abdominală și SM

Datele din literatura de specialitate au arătat că există o corelație puternică între adipozitatea abdominală și SM ().

La pacienții cu hepatită cronică cu virus C, utilizând curbele ROC, circumferința abdominală, nivelul terigliceridelor și al HDL-colesterolului au fost asociate cu prezența SM, dar nu și HOMA-IR, nivelul glicemiei și al insulinemiei (Tabel 3.X) (Grafic 3.X).

Măsurarea CA are o predicție diagnostică de 69,2% la pacienții cu hepatită cronică cu virus C, iar HOMA-IR de 58,2%. (Tabel 3.X). La sexul masculin, HOMA-IR a avut o predicție diagnostică de 67,5% (IC95% 54,3-80,7%)(SE=0,067, p=0,05) iar măsurarea CA de 75,5% (IC95% 62,8-88,3%)(SE=0,065, p=0,005). Pentru insulinemie nu s-a constatat semnificație statistică (AUROC=0,674, IC95% 0,521-0,827, p=0.058) (Grafic 3.X).

Pentru sexul feminin nu au fost găsite corelații pentru CA și HOMA-IR; pentru circumferința abdominală AUROC a fost 0,69 (IC 95% 0,605-0,778%, p=0,462), HOMA-IR 0,603 (IC95% 0.413-0,794, p=0,317), insulinemie 0,691 (IC95% 0,506-0.877, p=0.064)(Grafic 3.X) (Tabel 3.X).

Datele din literatură au demonstrat că pentru a măsura obezitatea abdominală, în loc de utilizarea CA se poate folosi WHR. Se utilizează de preferință CA deoarece prezintă o valoare predictivă mai mare decât WHR în ceea ce privește riscul pentru sănătatea; CA având o contribuție mai importantă la riscul de apariție a SM sau a diabetului zaharat tip 2 (); un alt beneficiu al utilizării CA este acela că această metodă este mai simplă și mai fidelă decât WHR ().

În ultimii ani, numeroase studii au fost efectuate pentru a găsi cei mai buni indicii antropometrici pentru detectarea SM. Alte studii clinice au arătat că CA este indicatorul cel mai adecvat pentru evaluarea SM, indiferent de vârstă și sex (207).

Inițial, circumferința abdominală a avut ca și valori de referință următoarele: 102 cm pentru bărbați și 88 cm pentru femei, ulterior OMS a acceptat propunerea de reducere a acestor valori la 94 cm pentru bărbați și 80 cm pentru femei ().

La populația de sex feminin de origine iraniană, cel mai bun predictor al SM alături de CA a fost WHR, iar la populația de sex masculin cel mai bun predictor al SM a fost IMC, acesta fiind superior CA ().

Tabel 3.X. Aria aflată sub curba ROC (95% CI) pentru markeri potențiale ai SM, clasificați în funcție de sex.

CA, circumferința abdominală; SE, eroarea standard; IC, interval de confidență

* Aceste variabile au fost transformate în Log înainte de analiză

Grafic 3.X. Curbele ROC pentru factorii Grafic 3.X. Curbele ROC pentru factorii Grafic 3.X. Curbele ROC pentru factorii

de risc ai SM la populația cu HVC de risc ai SM la pacienții de sex masculin de risc ai SM la pacienții de sex feminin

Insulinorezistența și SM

În studiul de față indicatorii pentru insulinorezistență au fost următorii: HOMA-IR peste 2, McA sub 5.8 și QUICKI ≤ 0.33, insulina à jeun ≥ 12mU/l. Valorile medii pentru insulinemie, glicemie, McA, HOMA-IR, QUICKI sunt evidențiate în Tabelul 3.X.

Tabel 3.X. Valorile medii ale parametrilor insulinorezistenței în cele două loturi.

Valorile sunt prezentate ca și medii; semnificația statistică a fost obținută utilizând one-way ANOVA.

HOMA-IR peste 2 a fost prezentă la 68,8% (n=88) din pacienții din lotul HVC, 31,3% (n=40) din cei cu DZT2+HVC (p=0.0001). HOMA-IR peste 4 a fost prezentă la 41,7% (n=20) din pacienții cu HVC și la 58.3% (n=28) din pacienții cu DZT2 și HVC (p=0.003).

La pacienții din lotul cu HVC prevalența SM a fost de 47,7% (n=53), iar în lotul pacienților cu DZT2 și HVC s-a înregistrat o prevalență mai mare 52,3% (n=58) (Grafic 3.X).

Grafic 3.X. Prevalența SM în cele două loturi.

În graficul 3.X este prezentată prevalența componentelor SM în funcție de loturile studiate.

Grafic 3.X. Prevalența componentelor SM în cele două loturi.

La pacienții din grupul cu HVC, în ceea ce privește corelațiile dintre markerii insulinorezistenței s-au observat următoarele: insulinemia s-a corelat semnificativ cu HOMA-IR, indexul QUICKI și testul McA (Grafic 3.X).

Grafic 3.X. Corelații între insulinemie și testele McA, HOMA-IR, QUICKI și Bennett.

Analiza indicelui HOMA-IR pe cele două loturi de pacienți a arătat ca acesta prezinta valori mai crescute la pacienții din grupul celor care asociază diabet zaharat tip 2, din analiză au fost excluși pacienții aflați în tratament cu insulină (Grafic 3.X).

Grafic 3.X. Nivelul HOMA-IR în loturile studiate.

În analiză univariată, la pacienții din lotul HVC, HOMA-IR s-a corelat pozitiv cu CA, IMC, testele non-invazive de fibroză hepatică (Indexul Forns, APRI), citokinelor proinflamatorii și negativ cu celelalte teste utilizate pntru evaluarea insulinorezistenței (Tabel 3.X, Tabel 3.X).

La pacienții din lotul HVC, în analiză univariată, insulinorezistența s-a corelat pozitiv cu prezența tulburărilor de glicoreglare (r=0.36, p=0.000), CA (r=0.37, p=0.000), prezența hipertrigliceridemiei (r=0.55, p=0.000), cu prezența SM (r=0.30, p=0.000), cu numărul componenetelor SM a existat o corelație mai puternică (r=0.34, p=0.000) și cu riscul cardiovascular (r=0.41, p=0.000), dar s-a corelat negativ cu hipo-HDL-colesterolemiei (r=-0.36, p=0.000). IR nu s-a corelat cu nivelul LDL-colesterolului.

La pacienții din lotul cu DZT2 și HVC, HOMA-IR s-a corelat cu CA metabolică, testele de evaluare non-invazivă a fibroezei hepatice (APRI și Forns), cu nivelul adipocitokinelor și al citokinelor proinflamatorii, au existat corelații puternice cu parametrii profilului lipidic, cu cei ai funcției hepatice și cu riscul cardiovascular. La acest lot de pacienți HOMA-IR nu s-a corelat cu distribuția pe sexe, cu nivelul colesterolului titat și al LDL-colesterolului (Tabel 3.X, Grafic 3.X).

Grafic 3.X. Corelația între HOMA-IR și testele de evaluare a fibrozei hepatice (APRI și Forns) la pacienții cu DZT2 și HVC.

Tabel 3.X. Corelații între indicele HOMA-IR, parameterii insulinorezistenței și indicii de fibroză hepatică la pacienții cu HVC.

Tabel 3.X. Corelații între indicele HOMA-IR, indicii de fibroză hepatică, adipocitokine și citokinele proiflamatorii la pacienții cu DZT2 și HVC.

Tabel 3.X. Corelații între indicele HOMA-IR, adipocitokine, citokinele pro-inflamatorii și parametrii funcției hepatice la pacienții cu HVC.

Alți factori de risc pentru apariția SM

Evaluarea altor factori de risc pentru dezvoltarea SM, precum adipocitokinele , citokinele proinflamatorii și riscul cardiovascular vor fi dezbătuți în capitolele ce urmează.

Activitatea fizica și riscul de SM

Sedentarismul este considerat un factor de risc, pentru mortalitatea precoce, la fel de important ca și fumatul, hipertensiunea arterială sau dislipidemia (). Studiile epidemiologice au rătat existența unei relații directe între lipsa de activitate fizică și prezența factorilor de risc cardiovascular, cum ar fi: hipertensiunea arterială, insulinorezistența, diabetul zaharat, dislipidemia și obezitate (,). Pe de altă parte, exercițiul fizic regulat este recomandat pent0ru atât pentru prevenirea și tratamentul bolii cardiovasculare, cât și pentru prevenirea altor boli cronice (,).

Sindromul metabolic caracterizat prin prezența factorilor de risc cardiovascular: hipertensiune arterială, insulinorezistență, hiperinsulinemie, diabet zaharat de tip 2, obezitate centrală și dislipidemie (nivel ridicat al LDL-colesterol, trigliceridelor și valori scăzute ale HDL-colesterolului), în asociere cu sedentarismul determină creșterea riscului cardiovascular. Studiile clinice și epidemiologice au demonstrat că activitatea fizică regulată reduce riscul de apariție a SM (,).

Rezultatele altor studii au demonstrat că activitatea fizică de intensitate moderată se asociază cu un risc scăzut de dezvoltarea a SM, independente de prezența obezității ().Alte studii au arătat, de asemenea, că activitatea fizică zilnică previne aparitia bolilor cronice cum ar fi diabetul zaharat tip 2 și SM (,).

Rolul protector al exercițiului fizic a fost atribuit diverselor mecanisme implicate. Pe de o parte, exercitiul fizic are efecte favorabile asupra factorilor de risc cardiovascular tradiționali; pe de altă parte, efectul pozitiv poate fi atribuit unei acțiuni directe a activității fizice asupra miocardului ce duce la creșterea aprovizionării cu oxigen a acestuia, reducerea nevoilor miocardice de oxigen, formarea circulatiei coronariene colaterale, îmbunătățirii contracției miocardice și creșterea stabilității electrice a inimii ().

Este general acceptat că activitatea fizică susținută are un efect favorabil asupra scăderii în greutate și asupra distribuției țesutului adipos din organism. Mecanismul implicat este reprezentat de creșterea cheltuielilor energetice zilnice, fără o creștere corespunzătoare a aportului energetic ().

S-a demonstrat că activitate afizică regulată are efecte benefice și asupra nivelului tensiunii arteriale (,). Este acum acceptat faptul că un activitatea fizică moderată poate reduce în mod semnificativ valorile tensiunii arteriale la pacienții cu creșteri ușoare până la moderate ale tensiunii arteriale ().

Deși activitatea fizică nu are un efect semnificativ asupra parametrilor lipidici, unii cercetători au demonstrat existența unui beneficiu global al activității fizice în modificarea acestor parametrii. Grupul de studiu Pawtucket Heart a raportat că activitatea fizică s-a asociat în mod semnificativ cu niveluri mai ridicate ale HDL-colesterolului (). Un alt studiu ce a cuprins 3000 adulți a demonstrat că practicarea activitații fizice regulat și de intensitate moderată a determinat în mod independent creșterea nivelului HDL-colesterolului ().

Abramson et al. () au raportat că activitatea fizică regulată a fost asociată în mod independent cu valori reduse ale markerilor inflamației (proteina C reactivă, fibrinogen) în randul adulților sănătosi cu vârstă peste 40 de ani. Rezultate similare au fost raportate și de alți cercetători în ceea ce privește nivelul parametrilor inflamației la cei care practică exercițiu fizic regulat ().

În ultima perioadă SM a devenit o afecțiune foarte frecventă, afectând aproximativ una din cinci persoane în tările idustrializate. Această afecțiune similară altor boli cronice, reprezintă un complex de factori de risc dependenți de stilul de viață, iar activitatea fizică alături de dietă trebuie să reprezinte principalele metode de trevenție a acesteia.

Concluzii

Deși se utilizează mai multe definiții simultan pentru conceptul de SM, prevalența acestuia variind semnificativ în funcție de definiția utilizată, nu există nicio îndoială privind creșerea prevalenței acestuia la nivel mondial. S-a observat că în anumite grupuri populaționale precum pacienții cu diabet zahart tip 2, prevalența este și mai ridicată decât la populația generală. În ceea ce privește relația SM – hepatită cronică cu virus C, datele din literatura de specialitate sunt insuficiente, motiv pntru care aâm ales studierea unei populații de pacienții cu hepatită cronică cu virus C.

Studiul nostru a arătat că prevalența diabetului zaharat tip 2 la pacienții cu HVC a fost de 6,2% (IC95% 2,5-12,3), prevalența GBM a fost de 12,4% (IC95% 6,9-19,9), iar prevalența TAG a fost de 13,3% (IC95% 7,6-20,9). Distribuția tulburărilor de glicoreglare în funcție de sex nu a înregistrat diferențe semnificative statistic.

Analizând prevalența tulburărilor de glicoreglare în funcție de criteriile de diagnostic utilizate, și anume ADA 2003 comparativ cu ADA 2010, s-au observat următoarele: numărul pacienților cu tulburări de glicoreglare a fost semnificativ mai mare utilizând criteriile ADA 2010, în cazul pacienților cu HVC.

În ceea ce privește prevalența diabetului zaharat în alte state ale Europei, rezultatele studiilor au prezentat date asemănătoare cu cele ale studiului nostru, în ciuda diferențelor privind structura populației. Astfel, prevalența diabetului zaharat în Ungaria a fost de 6,03%, iar în Austria de 6,57% ().

Utilizarea TTGO ca metodă de diagnostic la pacienții cu HVC, este o metodă sensibilă ce a permis diagnosticarea unui număr important de persoane cu diabet zaharat, comparativ cu utilizarea altor metode cum ar fi GBM (). Aceste rezultate comparabile cu cele din literatură fac din acest test o metodă indicată ca o practică de rutină la această populație. HbA1c poate fi utilizată ca metodă alternativă TTGO-ului, deoarece a permis identificare unui număr mare de pacienți cu diabet zaharat sau cu prediabet.

O atenție deosebită ar trebui acordată atât persoanelor cu tolaranță alterată la glucoyă cât și strategiilor de prevenire a acestei lulburări de glicoreglare, deoarece acești pacienți au un risc crescut de a dezvolta diabet zaharat tip 2, iar asocierea acestuia cu HVC are consecințe importante atât asupra creșterii frecvenței complicațiilor cât și asupra sistemelor de sănătate.

În cazul studiului de față prevalența SM a fost ridicată la pacienții cu HVC indiferent de definiția utilizată, respectiv de: 47,7% conform definiției IDF 2005 și de 42,7% conform definiției ATP III. Comparativ cu lotul pacienților cu HVC și diabet zaharat tip 2, aceștia din urmă au prezentat o prevalență mai crescută a SM, și anume: 57,3% conform definiției IDF 2005 și 52,3% conform definiției ATP III. Prevalența SM în toată populația studiată a fost ridicată conform ambelor definiții utilizate, astfel: pentru definiția IDF 2005 s-a înregistrat o prevalență de 64,9%, iar pentru definiția ATP III o prevalență de 57,3%. Aceste rezultate sunt asemănătoare cu cele raportate de literatura de specialitate pe aceeași temă. În ceea ce privește populația cu HVC+DZT2 date de prevalență au fosta semănătoare cu cele raportate de studiul NHANES III (28).

Obezitatea abdominală are o prevalență crescută la pacienții cu HVC, indiferent de criteriul de diagnostici utilizat, respectiv 71,7% condorm ADA 2005 și de 43,4% conform ATP III, această prevalență ridicată atrage atenția asupra importanței distribuției tesutului adipos în exces, în apariția diabetului zaharat.

Prevalența SM în funcție de sexul pacienților a arătat că în rândul sexulului feminin SM a avut o frecvență de 50,2%, iar aceasta crește odată cu înaintarea în vârstă. Cea mai mare prevalență, și anume 44,9%, s-a înregistrat în grupa de vârstă 50-59 ani, urmând subiecții cu vârste cuprinse între 60-69 ani. În ceea ce privește prevalența SM raportată la sexul subiecților literatura de specialitate oferă date contradictorii, fiind studii care au raportat o prevallență mai ridicată a SM la populația de sex masculin (,). Un alt studiu realizat în Roamânia a obținut rezultate asemănătoare cu cele ale studiului nostru (Urziceni, cardio).

Prezența SM la pacienții cu HVC a fost prezisă cel mai bine de asocierea sex feminin, prezența HTA, a valorilor crescute ale CA și a trigliceridelor.

Acest lucru este important deoarece există o tendință de creștere a incidenței obezității în rândul populației, trăgând un semnal de alarmă asupra importanței dezvoltării unor programe de prevenție a obezității.

În acest studiu HOMA-IR a avut o medie > 3 la pacienții cu hepatită cronică cu virus C. Această constatare este în concordanță cu un studiul realizat de Grigoresceu și colaboratorii (), care au mai observat o prevalență ridicată a sindromului metabolic de 61.48% pe baza criteriilor IDF. Această prevalență atât de ridicată a sindromului metabolic poate fi explicată prin includerea pacienților cu obezitate și a unui număr mai mare de persoane de sex feminin (65,4%), studiul nostru cuprinzând un număr mai mic de femei (50,2%).

Rezultate asemănătare au fost observate și de Lucivalda Pereira Magalhães Oliveira și colaboratorii într-un studiu realizat în 2012, care au arătat că SM a fost semnificativ asociat cu hipertensiune arterială, rezistența la insulină și cu circumferința abdominală (). Prin urmare, monitorizarea frecventă a greutății corporale și a TA în rândul pacienților cu HVC este benefică, deoarece aceste condiții clinice pot afecta negativ prognosticul bolii. Mentinerea unei greutății cât mai aproape de normal este importantă, deoarece reduce incidența comorbidităților și întârzie progresia bolii hepatice cronice.

Rezultatele studiului nostru arată, că odată cu înainterea în vârstă, nu doar prevalența sindromului metabolic, cât și prevalența componenetelor individuale ale acestuia. Analiza subiecților cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic pe grupe de vârstă a demonstrat o tendință de creșterea CA, IMC-ului și a valorii trigliceridelor serice (p<0.05), precum și o tendință de scădere a tensiunii arteriale sistolice. Aceasta din urmă ar putea fi datorată unei proporții mai mari de pacienți care primesc tratament hipotensor la vârste mai înaintate.

Identificarea componentelor SM la pacienții cu hepatită cronică cu virus C reprezintă un bun mijloc de stratificare a riscului cardiovascular, dar și o metodă de identificare a pacienților cu risc cardiovascular crescut.

Rezultatele analizei factoriale a componentelor SM la pacienții cu HVC pot fi explicate cel mai bine din prisma unor procese fiziopatologice multiple.

Depistarea cât mai timpurie a SM la pacienții cu hepatită cronică cu virus C a devenit foarte importantă în ceea ce privește abordarea multifactorială pentru reducerea riscurilor, comorbidităților asociate, dar și a costurilor privind tratamentul acestor pacienți.

CAPITOLUL 4

EVALUAREA STATUSULUI NUTRIȚIONAL LA PACIENȚII CU SINDROM METABOLIC ȘI HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C

Relația status nutrițional – hepatită cronică cu virus C

VHC afectează în principal ficatul, dar xistă o serie de țesuturi în afara ficatului asupra cărora acest virus are repercursiuni, rezultând o gamă variată de manifestări extrahepatice (,). Pe parcursul ultimului deceniu, s-a emis ipotezaconform căreia diabetul zaharat poate fi una din aceste condiții extrahepatice care pot fi atribuite infecției cu VHC. Aceasta ridică întrebarea dacă creșterea prevalenței infecției cu VHC contribuie la creșterea prevalenței tulburărilor de glicoreglare.

Relația dintre afecțiunile hepatice și deficiențe nutriționale este de mare importanță, deoarece se asociază cu efecte clinice adverse. Studiile prospective au arătat că malnutriția este prezentă la 65-90% dintre pacienții cu boală hepatică avansată, ceea ce duce la creșterea morbidității și mortalității. În plus, severitatea malnutriției este corelată direct cu progresia bolii hepatice (). Prevalența la nivel mondial a hepatitei cronice cu virus C este estimată la 3%, iar în Europa se estimează a fi de 1% (). Pentru România, ultimele date statistice arată că prevalența hepatitei cu virus C este de aproximativ 4,5% ().

Sindromul metabolic este o stare caracterizată prin obezitate, hiperglicemie, hipertensiune arterială, dislipidemie si rezistență la insulină (IR). Bolile cardiovasculare și diabetul zaharat tip 2 sunt consecințele majore ale SM, ce a devenit reală o adevărată problemă de sănătate publică la nivel mondial (). Datele din literatura de specialitate sugerează că IR, are un rol foarte important în patogeneza SM, joacând un rol cheie în procesele inflamatorii. Acesta a remarcat, de asemenea, faptul că există o asociere între hepatita cronică cu virus C și tulburările metabolice ().

Diabetul zaharat tip 2 este o complicație frecventă a tuturor bolii hepatice independent de etiologie, în special dacă boala hepatică este într-un stadiu avansat. Cu toate acestea, date experimentale și clinice sugerează că virusul hepatic C are un rol direct în perturbarea metabolismului glucozei. S-a observat ca pacienții cu hepatită cronică cu virus C, care au ajuns la stadiul de ciroză pot asocia mai frecvent diabet zaharat tip 2, decât pacienții cu ciroză de altă etiologie (). La pacienții cu hepatită cronică cu virus C, s-au evidențiat creșterea nivelului stresului oxidativ și a inflamație. Astfel, într-un studiu realizat de Mitsuyoshi et al. (), ce a evaluat 203 pacienți cu hepatită cronică cu virus C, nivelurile-HOMA IR și cele de tioredoxină (un marker al stresului oxidativ) au fost corelate semnificativ cu alte modificări specifice insulinorezistenței, chiar și după ajustarea pentru IMC. La pacienții cu hepatită cronică cu virus C, s-a înregistrat creșterea intrahepatică de TNF-α, ce duce la IR și la un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat tip 2 (,).

Sindromul de malabsorbție este un alt motiv important datorită căruia pacienții cu boală hepatică avansată pot deveni malnutriți. Hipertensiunea portală a fost, de asemenea, numită ca o cauză de malabsorbție și pierderea de proteine la nivelul tractului gastrointestinal (,). În plus, administrarea de medicamente utilizate în tratamentul encefalopatiei hepatice poate, de asemenea să contribuie la apariția malabsorbției ().

Hepatiata cronică cu virus C are un spectru larg de întindere, pornind de la hepatită cronică cu virus C compensată, continuând cu ciroză hepatică compensată și mergând până la ciroză hepatică decompensată. Există multiple evidențe ale amlnutriției asociate cirozei hepatice, documentate în literatura de specialitate, dar, în ceea ce privește statusul nutrițional al pacienților cu hapatită cronică cu virus C compensată, cu nici o dovadă de disfuncție hepatică severă, datele existente sunt foarte puține.

Scopul acestui studiului a fost de a evalua statusul nutrițional al pacienților cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic prin diferite metode, precum și de a evalua predictorii malnutriției la acești pacienți.

Statusul nutrițional a fost evaluat utilizând indicele de masă corporală (IMC), Scorul MNA (Mini Nutritional Assessment), scorul de evaluare nutrițională instantaneu – (instant nutritional assessment – INA) și indicele de risc nutrițional (NRI). De asemenea, am calculat un scor combinat malnutriția astfel: am fuzionat rezultatele MNA, NRI, INA și IMC, într-un singur scor combinat. Am considerat pacienții având malnutriție în funcție de rezutatul scorului combinat, astfel se consideră malnutriție dacă oricare scor individual indică prezența acesteia.

Folosind scorul combinat, din numărul total de pacienți, malnutriția a fost prezentă la 18 pacienți (10,5%). Dintre acestea, 12 de pacienți (66,7%) fac parte din grupul celor cu SM. Caracteristicile antropometrice și cele de laborator privind populația investigată sunt prezentate în tabelul 4.X, în funcție de grup (SM+/SM-) și de prezența sau absența malnutriție.

Pacienții cu malnutriție au prezentat greutate semnificativ mai redusă decât cei fără malnutriție, IMC, circumferința taliei, HbA1c, colesterolul total, HDL-colesterol și albumină ( p <0.05). Indexul Forns, aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) și gamma glutamil transpeptidaza (GGT) au fost semnificativ mai mari în rîndul acestor macienți. Nivelul de citokine proinflamatorii a fost semnificativ mai mare la pacienții cu malnutriție (p <0.05), așa cum se poate observa în Tabelul 4.X. Analiza acestor parametri a fost realizată în funcție de grup (SM + / SM-).

Tabel 4.X. Caracteristicile pacienților cu și fără malnutriție în funcție de prezența SM.

* datele sunt transformate logaritmic

Malnutriția (evaluată atât folosind fiecare scor de risc individual, cât și scorul combinat de malnutriție) nu a fost foarte frecvent în randul pacienților cu SM după cum se poate observa în Tabelul 4.X.

Tabelul 4.X. Prevalența malnutriției în funcție de prezența sindromului metabolic.

Rezultatele studiului de față sunt în concordanță cu rezultatele diferitelor studii, acestea au demonstrat că scorul MNA este un instrument rapid și sensibil, care permite o mai bună evaluare a stării de nutriție, putând fi aplicat pe scară largă ().

Obezitatea a fost prezent la 122 de pacienți (71,3%) – 58 de femei și 64 de bărbați. Dintre aceștia, 8 pacienți (4,7%) au prezentat malnutriție în funcție de scorul combinat (Grafic 4.X).

Grafic 4.X. Prevalența malnutriției în funcție de statusul ponderal.

Așa cum era de așteptat, IMC-ul nu a prezis malnutriția în studiul de față. Astfel, IMC nu ar trebui folosit ca un predictor al stării de nutriție în populația generală și cu atât mai puțin la pacienții cu boli cronice.

Un risc semnificativ de malnutriție (evaluat folosind scorul de malnutriție combinat) a fost înregistrat la pacienții cu vârsta peste 52.5 ani. Analiza de regresie logistică multivariată a arătat, de asemenea, că diabetul azharat, fibroza hepatică și IL-6 au fost semnificativ asociate cu malnutriția (p <0.05) așa cum se observă în tabelul 4.X.

Tabelul 4.X. Factorii predictivi ai malnutriției după analiză de regresie logistică multivariată (Odds Ratio și intervale de confidență (95% IC)).

În ceea ce privește pacienții cu hepatită cronică cu virus C și SM evaluarea statusului nutrițional ar trebui să fie o componentă obligatorie a tratamentului și intervenția nutrițională individualizată ar trebui să fie făcută cât mai curând posibil.

Pacienții cu boală hepatică și sindrom metabolic ar trebui să fie încurajați să urmeze o dietă echilibrată din punct de vedere nutrițional. Restricțiile de proteine și calorii nu sunt justificate, cu excepția episoadelor encefalopatie și atunci doar pentru o perioadă scurtă de timp ().

S-a dovedit că primul pas în tratamentul malnutriției este acela de a evalua statusul nutrițional (245). În acest moment nu există un consens cu privire la utilizarea unei anumite metode pentru evaluarea statusului nutrițional. S-a observat că utilizarea scorurilor clinice oferă date mai precise decât un singur parametru nutrițional (). Evaluarea a sensibilității este necesară pentru alegerea scorului nutrițional utilizat pentru diagnosticul diferitelor categorii de pacienți.

Relația status nutrițional – citokine proinflamatorii

Este bine cunoscut faptul că starea de nutriție este un important factor de prognostic al bolii hepatice cronice.

La pacienții cu HVC, malnutriția poate fi consecința mai multor condiții dintre care cele mai frecvente sunt: aportul caloric redus, anorexia, senzația de sațietate precoce, anomalii în metabolismul macronutrienșilor și creșterea nivelului citokinelor proinflamatorii (,). La pacienții colestatice, există o scădere semnificativă a concentrațiilor acizii biliari în intestin cu malabsorbție de lipide și vitamine liposolubile consecutivă ().

Date recente au arătat că activitatea inflamatorie este o componentă patogenetică a amlnutriției la cei cu afectare hepatică (,). Mai mult decât atât, este posibil ca

citokinele proinflamatorii ar putea afecta creșterea musculară prin mai multe căi ().

Includerea determinării citokinelor proinflamatorii, cum ar fi concentrațiile de interleukina-1 beta (IL-1β), IL-6, factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), rezistina și proteina C-reactivă (CRP), este în prezent recomandat în evaluarea de rutină a astatusului nutrițional la pacienții cu HVC (250,,).

În studiul de față pacienții cu malnutriție au prezentat valori mai mari ale citokinelor proinflamatorii (TNF-α, IL-6), comparativ cu cei fără malnutriție (Grafic 4.X). Nivelul mediu, exprimat ca medie ± deviație standard, al IL-6 la cei cu malnutriție este 19,01±11,12 pg/ml, iar pentru TNF-α a fost de 16,04±6,26 pg/ml. Semnificație statistică între grupuri s-a înregistrat doar pentru IL-6 (p=0,012), în cazul TNF-α nu au existat diferențe semnificative statistic la cei cu malnutriție comparativ cu cei fără malnutriție (p=0,751).

Grafic 4.X. Nivelul citokinelor proinflamatorii în funcție de prezența sau ansența malnutriției.

Citokinele proinflamatorii s-au corelat pozitiv cu IMC-ul, scorurile de evaluare non-invazivă a fibrozei hepatice (APRI, Index Forns), cu parametrii funcției hepatice (AST, ALT, GGT) și negativ cu scorul de malnutriție MNA, albumina serică și nivelul trombocitelor (Tabel 4.X).

Statusul nutrițional și riscul cardiovascular la pacienții cu HVC

În ultima perioadă au apărut tot mai multe dovezi privind relația dintre hepatita cronică cu virus C și boala coronariană, dar nu există nici un consens în ceea ce privește un rol cauzal (,). Persoanele HVC prezintă un risc crescut de a dezvolta steatoza hepatică, aceasta având multiple caracteristici comune cu sindrom metabolic (,). Steatoza hepatică a fost de asemenea asociată cu creșterea markerilor inflamației, dar și cu prezența disfuncției endoteliale ().

Este dovedit că prezența SM crește atât riscul de boală cardiovsculară cât și riscul de diabet zaharat tip 2 la pacienții cu HVC, de două până la torei ori (28), SM fiind foarte răspândit la pacienții cu HVC aflați în diferite stadii de evoluție, având o frecvență între 25-61% (), dar datele din literatură în această direcție sunt relativ puține.

Ishizaka și colaboratorii au constatat că pacienții cu HVC prezintă creșterea grosimii intimă-medie carotidiană (), în timp ce Kiechl și colaboratorii nu au găsit nicio asociere între grosimea intimă-medie carotidiană și HVC ().

Cu privire la evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la pacienții cu HVC sunt puține date în literatura de specialitate, fiind necesare studii suplimentare pentru clarificarea acestor aspecte.

În studiul de față din numărul total de pacienți cu HVC (n=106), 52,8% (n=56) au fost femei, având vârsta medie de 53,01±8,57 ani (Tabel 4.X).

Tabel 4.X. Caracteristicile pacienților cu HVC

Evaluarea statusului nutrițional la acești pacienți a demonstrat că 14,2% (n=15) au prezentat malnutriție conform scorului combinat, celelate scoruri privite individual au avut rezultate similare, conform scorului INA malnutriția a fost prezentă la 13,2% (n=14) dintre pacienți. În cazul pacienților din grupul cu diabet zaharat tip 2 și HVC, malnutriția a fost prezentă la un număr redus de pacienți 4,6% (n=3).

Evaluarea riscului cardiovascular s-a realizat cu ajutorul softului UKPDS-CHD, rezultatele acestei evaluări, precum și relația malnutriție risc cardiovescular, pot fi observate în Graficul 4. X.

Asocierea malnutriție – risc cardiovascular moderat și înalt, a fost observată la un număr redus de pacienți, cei mai mulți pacienți cu malnutriție asociind un risc cardiovascular redus (n=10).

Prevalența SM a fost de 31% (n=53) în rândul pacienților cu HVC, date comparabile cu cele din literatura de specialitate, comparativ cu pacienții din celălalt grup, aceștia au prezentat o prevalență a SM de 69% (n=58). În studiul realizat de Huang și colaboratorii prevalența sindromului metabolic a fost de 24,7% utilizând aceleași criterii de diagnostic (IDF). Într-adevăr, studiul lor a înregistrat o prevalență mai redusă a SM deși nu a exclus pacienții cu diabet zaharat ().

Asocierea SM la HVC determină creșterea riscului cardiovascular la acești pacienți, iar determinarea și reducerea numărului de factori de risc cardiovascular trebuie realizată cât mai precoce în evoluția acestei afecțiuni, care în stadii avansate se asociază frecvent cu malnutriție.

Tabel 4.X. Corelații între citokinele pro-inflamatorii, scorurile nutriționale și parametrii funcției hepatice la pacienții incluși în studiu.

Grafic 4.X. Asocierea malnutriție – risc cardiovascular la pacienții cu HVC

În studiul de față din totalul pacienților cu tulburări de glicoreglare 27,4% (TAG=14,2% și GBM=13,2%) nu au existat pacienți cu malnutriție.

Concluzii

Pacienții cu hepatită cronică cu virus C ar putea avea benefici importante de pe urma unei evaluari exacte a stării de nutriție. Această categorie de pacienți au frecvent întrebări legate de aportul alimentar.

Screening-ul nutrițional ar trebui repetat cu ocazia fiecărui control medical. Este indicat să se utilizeze măsurătorile antropometrice, chestionare referitoare la consumul și tipul de alimente, dar și chestionare de evaluare a calității vieții.

Prevalența malnutriției a fost ridicată la pacienții cu hepatită cronică cu virus C (10,5%). În acest grup de pacienți, vârstă înaintată, prezența sindromului metabolic, fibroza hepatică și IL-6 au fost predictori independenți pentru malnutriție.

Evaluarea stării de nutriție la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic aduce beneficii importante prin identificarea riscului de malnutriție la care sunt expuși aceștia. Aplicarea măsurilor de sprijin nutriționale ar putea duce la reducerea ruscului cardiometabolic și, de asemenea, la scăderea mortalitățiide cauză cardiovasculară.

Prevalența combinată a obezității și a malnutriției la pacienții cu HVC este mare. Scorul NRI a fost cel mai bun scor unic pentru a identifica pacienții care au avut malnutriție, inclusiv stadiu incipient, aceștia putând beneficia de sprijin nutrițional.

Așa cum era de așteptat, utilizarea IMC-ului nu este un indice antropometric adecvat pentru a evalua starea de nutriție la pacienții cu hepatită cronică cu virus C. Astfel, IMC-ul nu ar trebui să fie folosit ca un predictor al stării de nutriție în populația generală și cu atât mai puțin la pacienții cu boli cronice.

În studiul de față, nivelul citokinelor proinflamatorii (TNF-α și IL-6) au fost mai mari la pacienții cu malnutriție, comparativ cu cei fără malnutriție (Grafic 4.X). Asociaerea unui nivel ridicat de citokine proinflamatorii la pacienții cu malnutriție a fost raportată fi un predictor puternic pentru creșterea morbidității la persoanele cu sindrom metabolic ().

În studiul nostru, nivelurile de TNF-α au fost, de asemenea, asociate cu prezența malnutriției evaluate prin scorurile de risc nutrițional, prezentând, totuși valori serice mai reduse comparativ cu IL-6.

Descoperirile noastre sugerează că activitatea inflamatorie pare a fi parte importantă în evoluția bolii hepatice cronice. Cunoașterea acestei tablou inflamator este crucială pentru pacientul nostru, deoarece permite crearea de noi abordări nutriționale. Cercetari suplimentare sunt necesară pentru a evalua efectul intervenție dietetice asupra răspunsului inflamator, la persoanele hepatită cronică cu virus C.

Evaluarea relației risc cardiovascular – malnutriție, a încadrat pacienții cu malnutriție în categoria celor cu risc cardiovascular redus sau moderat, doar un număr redus de persoane cu malnutriție (Grafic 4.X) au prezentat risc cardiovascular înalt.

Proporția persoanelor cu tulburări ale matabolismului lipidic a fost mare în rândul persoanelor cu HVC. Această constatare este intuitivă și totodată confirmă rezultatele mai multor studii anterioare. Prezența SM și a tulburărilor lipidice s-au asociat cu un risc cardiovascular crescut, dar acest risc a fost a fost observat și la subiecții fără HVC.

Intervenția asupra stilului de viață la acești pacienți ar trebui să includă pe lângă o dietă individualizată, măsurile care vizează optimizarea activității fizice de zi cu zi și un program de somn adecvat. Toate aceste modificări de stil de viață ar putea avea mai multe efecte benefice atât în ​​reducerea riscului cardiovascular, cât și în reducerea gradului de fibroză hepatică, îmbunătățirea funcției hepatice și creșterea calității vieții. Cel mai important rezultat ar fi reducerea mortalității la acești pacienți.

S-a dovedit că primul pas în tratamentul malnutriției este evaluarea stăreii nutritionale (247). În acest moment nu există un consens cu privire la utilizarea unei anumite metode pentru evaluarea stării de nutriție. S-a observat că utilizarea scorurilor clinice este mai precisă decât folosirea unui singur parametru nutrițional (). Evaluarea sensibilității testului este necesară pentru alegerea scorului nutritiv cel mai adecvat pentru diverse categorii de pacienți.

Există mai multe puncte forte ale studiului nostru, inclusiv măsurătorile clinice și antropometrice standardizate utilizate pentru a sprijini diagnosticul de malnutriție. Un alt element de originalitate este utilizarea pentru diagnosticul de malnutriție a scorului combinat, ceea ce reduce riscul apariției erorilor de interpretare.

De asemenea, trebuie avute în vedere și limitările potențiale ale studiului. Una dintre limitări este faptul că populația studiată este de origine caucaziană, fiind în număr destul de mic, cu o vârstă mijlocie și o patologie specifică. Acesta este motivul pentru rezultatele studiului nu pot fi extrapolate și la alte populații. O altă limitare a acestui studiu este că, deși s-au făcut unele ajustări pentru potentiali factori de confuzie, nu putem exclude posibilitatea existenței unor factori de confuzie reziduali sau nemăsurați.

CAPITOL 5

EVALUAREA REALȚIEI DINTRE HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C, INSULINOREZISTENȚĂ ȘI RISCUL CARDIOVASCULAR

La pacienții cu hepatită cronică cu virus C și diabet zaharat tip 2, boala cardiovasculară (BCV) reprezintă cea mai frecventă cauză de morbiditate și mortalitate la nivel mondial. Incidența crescută a BCV se datorează unui grup de factori de risc asociați diabetului zaharat (rezistența la insulină, hiperglicemia, dislipidemia, hipertensiunea arterială, hiperinsulinemiei, inflamație sistemică și țesutul adipos în exces) (). În prezent, tesutul adipos nu mai este considerat a fi doar un organ ce stochează lipidele și servind ca un rezervor de energie. În ultimii ani, numeroase studii au arătat că țesutul adipos este un organ endocrin activ care secretă numeroase substanțe, atât implicate în procesele metabolice de reglementare, precum și în procesele fiziologice. Există dovezi ample că pacienții cu diabet zaharat, au un risc cardiovascular crescut (). Impactul bolilor cardiovasculare, asupra sănătății pacienților cu hepatită cronică cu virus C este imens. Prezența HVC, diabetului zaharat, obezității și rezistenței la insulină (IR) sunt asociate cu un risc cardiovascular crescut, precum și cu niveluri alterate ale markerilor inflamatori și adipocitokinelor.

Adipocitokine sunt proteine ​​produse în principal de adipocite (). Acestea sunt recunoscute a avea o contribuție importantă în apariția rezistenței la insulină, diabetului zaharat și a bolilor cardiovasculare (,,). Similar diabetului zaharat și bolilor cardiovasculare, infecția cu virusul hepatitei C (VHC) este o cauza principala a bolii hepatice cronice la nivel mondial (). Hepatita cronică cu virus C este asociată cu rezistența la insulină, steatoza și fibroza hepatică.

O meta-analiză, ce a cuprins un număr de 32000 de pacienți cu HVC, a sugerat că doar 16% dintre aceștia dezvoltă ciroză hepatică (,) doar un număr redus decedează datorită afecțiunii hepatice. Boala cardiovasculară este a treia cauza de deces la pacienții cu HVC (,). Cu toate acestea, dacă HVC este asociată cu un risc crescut de deces prin boală cardiovasculară nu este pe deplin demonstrat. Determinarea riscului cardiovascular la această categorie de pacienți ar putea avea implicații clare asupra reducerii morbidității și mortalității viitoare.

HVC poate duce la apariția ateroscelozei prin mai multe mecanisme, și anume creșterea nivelurilor citokinelor proinflamatorii, pro-aterogene circulante, creșterea stresului oxidativ sistemic și prin creșterea rezistenței la insulină (,). Rezultatele studiilor clinice realizate până în prezent, privind asocierea dintre HVC și boala cardiovasculară sunt contradictorii.

Datele epidemiologice indică un risc crescut de dezvoltare a insulinorezistenței și ulterior a diabetului zaharat tip 2 la pacienții cu hepatită cronică cu virus C. Mecanismele patogenice implicate în apariția și exacerbarea insulinorezistenței la pacienții cu HVC sunt multiple și încă neînțelese pe deplin. Se presupune că proteinele virale acționează asupra mitocondriilor și reticulului endoplasmatic promovând exacerbarea stresului oxidativ. Acesta, la rândul său, determină exacerbarea producției de citokine proinflamatorii (TNF-α, IL-6, TNF-β, IL-8). TNF-α inhibă receptorii de insulină determinînd scăderea expresiei transportatorului de glucoză și a lipoprotein lipazei din țesuturile periferice, ceea ce promovează IR (). Un alt mecanism implicat în apariția IR la acești pacienți este reprezentat de amplificarea procesului inflamator ce determină scaderea oxidării acizilor grași și eventuala lipotoxicitate (286).

Rezistența la insulină este mai frecvent întâlnită la persoanele infectate cu virusul hepatitei C genotipuri 1 și 4, în comparație cu celelalte genotipuri (236,).

Prevalența IR la pacienții cu HVC este de 40-70% (), comparativ cu populația generală, unde prevalența IR a înregistrat valori semnificativ mai reduse (3-16%) ().

În ultima perioadă s-a observat ca incidența diabetului zaharat tip 2 s-a dublat odată cu înaintarea în vârstă la pacienții cu HVC ().

La subiecții cu hepatita cronică cu virus C, prezența diabetului zaharat și/sau a IR se asociază independent cu un stadiu mai sever al fibrozei hepatice, dar și cu un răspuns mai redus la terapia antivirală combinată ().

Evaluarea riscului cardiovascular la această categorie de pacienți a adus beneficii pe termen lung, ajutând la reducerea numărului de factori de risc și totodată la prevenirea și/sau întârzierea apariției complicațiilor micro- și macrovasculare. Rezultatele studiului UKPDS au demosntrat că controlul metabolic și menținerea unor valori tensionale în țintele terapeutice determină reducerea incidenței complicațiilor cardiovasculare, și, de asemenea, duce la o reducere suplimentară a severității complicațiilor microvasculare ().

Obiectivul principal al acestui studiu a fost de a evalua relația dintre hepatita cronică cu virus C, insulinorezistență și riscul cardiovascular la pacienții cu HVC.

Acest studiu a cuprins un număr de 171 pacienți ce au fost împărțiți în două grupuri: grup A (pacienților cu hepatită cronică cu virus C) 62% (n=106) și grupul B (pacienți cu diabet zaharat tip 2 și hepatită cronică cu virus C) 38% (n=65). Durarta medie a diabetului zaharat pentru pacienții care asociază și DZT2 a fost de 7,8±3,4 ani, iar a afecțiunii hepatice de 8,25±2,8 ani (p<0.05). Pentru subiecții din grupul A durata media a afecțiunii hepatice a fost de 4,64±2,33 ani (p<0,05).

Tabelul 5.X sintetizează caracteristicile pacienților înrolați în studiu, în funcție de grup, incluzând indici antropometrici și de laborator. Au existat diferențe semnificative statistic între grupurile în ceea ce privește statusul de fumător, HOMA-IR, greutatea, IMC, glicemia á jeun, HbA1c, trigliceride, HDL-colesterolul și GGT (p <0,05).

Tabel 5.X. Caracteristicile clinice și de laborator în funcție de grup.

Valorile sunt prezentate ca medie ± deviația standard;

Pacienții dn grupul B au prezentat valori mai mari atât ale parametrilor metabolismuluiglucidic cât și ale metabolismului lipidic, de asemenea s-a observat o prevalență mai mare a fumătorilor în acest grup comparativ cu cei fără diabet zaharat tip 2, ceea ce determină creșterea riscului cardiovascular.

Mulți factori de risc pentru boal cardiovasculară sunt modificabili prin măsuri specifice de prevenție. În studiul INTERHEART, realizat la nivel mondial de pacienții din 52 de țări, au fost identificați nouă factori de risc potențial modificabili, reprezentând peste 90% din riscul atribuit unui prim infarct miocardic (). Aceștia au inclus statusul de fumător, dislipidemia, hipertensiunea arterială, prezența diabetului zaharat, obezitatea abdominală, factorii psihosociali, consumul zilnic de fructe si legume, consumul regulat de alcool și activitatea fizică regulată ().

În ultima perioadă au fost elaborate o mulțime de scoruri de avaluare a riscului cadiovascular, dar numai câteva au fost dezvoltate special pentru utilizarea la populația cu diabet zaharat. În studiul de față am utlizat două scoruri de evaluare a riscului cardiovascular, UKPDS și scorul Framingham.

Utilizând scorul UKPDS, din numărul total de pacienți, 55.6% (n=95), 24% (n=41) și 20,5% (n=35) au prezentat risc cardiovascular scăzut, moderat și respectiv crescut. Comparativ cu UKPDS, scorul de risc Framingham a avut rezultate ușor diferite, astfel 17.5% (n=30), 49.7% (n=85) și 32.7% (n=56) au prezentat risc cardiovascular redus, moderat și crescut. Rezultatele celor două scoruri de risc cardiovascular în funcție de grup sunt prezentate în Graficele 5.X și 5.X.

Grafic 5.X. Riscul cardiovascular pentru cele două grupuri conform scorului UKPDS.

Grafic 5.X. Riscul cardiovascular pentru cele două grupuri conform scorului Framingham.

La toți pacienții analiză a arătat o corelație semnificativă între scorul UKPDS-CHD și HOMA-IR, sindrom metabolic, circumferința taliei, IMC, glicemia á jeun, HbA1c, LDL-colesterolul, nivelul trigliceridelor, AST, GGT și negativ cu, activitatea fizică, HDL-colesterol și Apo A1 (Tabelul 5.X).

Scorul Framingham s-a corelat pozitiv cu vârsta, HOMA-IR, statusul de fumător, , prezența sindromului metabolic, circumferința abdominală, HbA1c, glicemia á jeun, nivelul trigliceridelor și GGT-ul, iar negativ cu activitatea fizică și HDL-colesterolul. Comparativ cu scorul UKPDS, scorul Framingham nu a înregistrat corelații semnificative statistic cu IMC, ApoA1, dar nici cu ceilalți parametrii ai profilului hepatic (AST, ALT, albumina).

Rezultate asemanătoare au fost publicate și de Sema Ulsu și colaboratorii într-un studiu realizat în anul 2012, aceștia au observat existența unei asocieri între IMC, HOMA-IR, diferiți markeri ai profilului glucidic/lipidic și markerii disfuncției endoteliale ().

În ceea ce privește corelațiile dintre scorurilor UKPDS-CHD, respectiv scorul Framingham și HOMA-IR sau indexul de fibroză Forns, pe grupe de pacienți, pot fi observate în graficele 5.X, 5.X.

Grafic 5.X. Corelațiile dintre scorul UKPDS-CHD, Indexul Forns și HOMA-IR pe grupe de pacienți.

Grafic 5.X. Corelațiile dintre scorul Framingham, Indexul Forns și HOMA-IR pe grupe de pacienți.

Evaluarea riscului cardiovascular în funcție de sex, a arătat că sexul feminin are o prevalența mai mare a riscului cardiovascular decât sexul masculin, atât prin determinarea realizată cu scorul Framingham, cât și prin cea realizată cu scorul UKPDS-CHD (Grafic 5.X, grafic 5.X).

Boala cardiovasculară se dezvoltă cu 7 – 10 ani mai târziu, la femei decât la bărbați și este în continuare cauza majoră de deces la sexul feminin. Riscul de boală cardiovasculară, la femei este de multe ori subestimat din cauza așa numitei pritecții cardiovasculare de care beneficiază femeile înainte de menopauză. Subdiagnosticarea bolilor cardiovasculare și diferențele în prezentarea clinică la femei duce la implementarea unor strategii de tratament mai puțin agresive. În plus, identificarea factorilor de risc cardiovascular are nevoie de mai multă atenție, ceea ce ar trebui să conducă la o mai eficientă preevnție a evenimentelor cardiovasculare ().

Grafic 5.X. Prevalența riscului cardiovascular determinat prin scorul UKPDS-CHD, în funcție de sex.

Grafic 5.X. Prevalența riscului cardiovascular determinat prin scorul Framingham, în funcție de sex.

Tabel 5.X. Corelații între scorul UKPDS-CHD și diferiți factori de risc.

În analiză univariată riscul cardiovascilar s-a corelat pozitiv cu markerii de fibroză hepatică, cea mai puternică corelatie fiind cu indexul Forns (r=0,40, p=0,0001), au existat corelații semnificative statistic și cu scorul APRI (r=0,18, p=0,019), scorul FIB-4 (r=0,19, p=0,013), AST (r=0,18, p=0,016) și cu GGT (r=0,18, p=0,014) (Grafic 5.X).

Grafic 5.X. Corelațiile dintre UKPDS-CHD, scorul APRI și scorul FIB-4.

La pacienții cu HVC și DZ tip 2, indexul Forns > 6.9 s-a fost asociat cu un risc crescut de boală cardiovascuară, UKPDS-CHD (r=0,38, p=0,0001), HOMA-IR (r=0,33, p=0,0001), prezența sindromului metabolic (r=0,28, p=0.0001), leptina (r=0.32, p=0.0001), TNF-α (r=0.43, p=0.0001), IL-6 (r=0.39, p=0.0001), rezistina (r=0.34, p=0.0001 ), glicemia á jeun (r=0.25, p=0.0001), insulinemia á jeun (r=0.25, p=0.001), negativ s-a corelat cu adiponectina (r=-0.38, p=0.0001), HDL-colesterolul (r=-0.25, p=0.0001), albumina (r=-0.22, p=0.005) și Apo-A1 (r=-0.21, p=0.006).

La pacienții din grupul celor cu HVC, indexul Forns > 6.9 s-a fost asociat cu un risc crescut de boală cardiovasculară, UKPDS-CHD (r=0,50, p=0,0001), prezența sindromului metabolic (r=0,43, p=0,0001), circumferița abdominală (r=0,47, p=0,0001 ), leptina (r=0.33, p=0.010), IL-6 (r=0.29, p=0.022), insulinemia á jeun(r=0.28, p=0.030), AST (r=0.38, p=0.0001), ALT (r=0.28, p=0.028), GGT (r=0.56, p=0.0001) și negativ cu HDL-colesterolul (r=-0.29, p=0.023).

La pacienții carea sociază diabet aharat tip 2, indexul Forns s-a corelat puternic cu nivelul citokinelor proinflamatorii, comparativ cu pacienții fără diabet zaharat, la care indicele Forns s-a corelat mai puternic cu parametrii funcției hepatice.

Evaluarea insulinorezistenței la subiecții cu HVC în funcție de riscul cardiovascular

Rezultatele pentru idicatorii de evaluare a insulinorezistenței, HOMA-IR și markerii biochimici ai insulinorezistenței, respectiv raportul leptină/adiponectină și raportul TG/HDL-c au prezentat valori semnificativ mai mari pentru pacienții risc cardiovascular crescut, indiferent de grup (Grafic 5.X).

Comparând subiecții din cele două loturi (Tabel 5.X), am observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește parametrii antropometrici doar pentru IMC, în ceea ce privește parametri clinici și biochimici uzuali diferențe semnificative s-au obținut pentru trigliceridele serice, acestea având valori mai mari la persoanele din lotul DZT2+HVC (163,98 (149,11-178,84) mg/dl vs. 144,84 (134,67-155,01) mg/dl; p˂0,05). Așa cum era de așteptat, HDL-colesterolul a înregistrat valori mai reduse la pacienții din lotul DZT2+HVC (37,58 (35,96-9,2) mg/dl vs. 42,19 (40,04-44,34) mg/dl; p˂0,05), ceea ce denotă un profil lipidic mai alterat în contextul dezechilibrului glicemic caracteristic diabetului zaharat.

Grafic 5.X Evaluarea insulinorezistenței la pacienții cu HVC și DZT2+HVC în funcție de clasa de risc cardiovascular

Tabel 5.X. Caracteristicile subiecților în funcție de grup

Rezultatele sunt prezentate ca valori medii ± deviaia standard sau madiana (percentila 25 – percentila 75)

Cu cât pacientul prezintă risc cardiovascular mai ridicat cu atât valorile insulinemiei și peptidului C au fost mai mari (Grafic 5.X) (p˂0,05), pentru pacienții cu sau fără diabet zaharat.

Grafic 5.X. Nivelul mediu al insulinemiei și peptidului C la persoanele cu HVC în funcție de clasa de risc cardiovascular

La subiecții cu HVC, nivelul insulinemiei s-a corelat pozitiv cu valorile circumferinței abdominale (r=0,403, p˂0,001), IMC (r=0,342, p˂0,001), AST (r=0,411, p˂0,001), ALT (r=0,362, p˂0,001), GGT (r=0,308, p=0,001), trigliceridele (r=0,369, p˂0,001), HOMA-IR (r=0,974, p˂0,001),iar dintre adipocitokinele studiate s-a corelat cu leptina (r=0,369, p˂0,001), TNF-α (r=0,401, p˂0,001), IL-6 (r=0,464, p˂0,001) și cu rezistina (r=0,361, p˂0,001). Insulinemia s-a coreat negativ cu HDL-c (r=-0,335, p˂0,001) și adiponectina (r=-0,365, p˂0,001).

HOMA-IR s-a corelat pozitiv cu valorile insulinemiei (r=0,974, p˂0,001), ale circumferinței abdominale (r=0,381, p˂0,001), IMC (r=0,291, p=0,002), trigliceride (r=0,393, p˂0,001), AST (r=0,447, p˂0,001), ALT (r=0,367, p˂0,001), GGT (r=0,286, p=0,003), dintre citokine au existat corelații semnificative cu leptina (r=0,363, p˂0,001), IL-6 (r=0,495, p˂0,001), TNF-α (r=0,383, p˂0,001) și rezistina cdintre ceilalți markeri ai insulinorezistenței s-a corelat cu raportul TG/HDL-c (r=0,397, p˂0,001) și raportul leptina/adiponectina (r=0,506, p˂0,001). Au existat corelații negative între HOMA-IR și adiponectina (r=-0,364, p˂0,001), repectiv HDL-c (r=-0,336, p˂0,001).

Raportul TG/HDL-c este considerat la momentul actual un bun marker clinic al insulinorezistenței, iar o valoare ˃ 3 este considerată a identifica subiecții supraponderali sau obezi care prezintă insulinorezistență, hiperinsulinism compensator, precum și un profil lipoproteic proaterogen (). Acest marker prezintă o sensibilitate și o specificitate ridicată pentru determinarea insulinorezistenței. Raportul TG/HDL-cs-a corelat pozitiv cu insulinemia (r=0,380, p˂0,001), valoarea circumferinței abdominale (r=0,295, p=0,002), IMC (r=0,233, p=0,016), colesterolul seric (r=0,249, p=0,010), nivelul terigliceridelor (r=0,906, p˂0,001), nivelul LDL-c (r=0,226, p=0,020), valorile AST (r=0,428, p˂0,001), ALT (r=0,446, p˂0,001) și HOMA-IR (r=0,397, p˂0,001), iar negativ cu HDL-c (r=-0,742, p˂0,001). Dintre adipocitokine raportul Tg/HDL-c s-a corelat pozitiv cu leptina (r=0,395, p˂0,001), TNF-α (r=0,447, p˂0,001), IL-6 (r=0,365, p˂0,001), raportul leptină/adiponectină (r=0,360, p˂0,001) și negativ cu adiponectina (r=0,290, p=0,002).

În cazul pacienților cu HVC 39,8% au prezentat valori ale raportului TG/HDL-c peste 3, iar dintre pacienții cu DZT2+HVC, doar 29,8% au prezentat valori ale raportului TG/HDL-c peste 3 (p˂0,05) (Grafic 5.X).

Grafic 5.X Prevalența raportului TG/HDL-c ˃ 3la subiecții cu HVC și DZT2+HVC

Un alt biomarker important al insulinorezistenței este raportul leptină/adiponectină. Estimarea raportului leptină/adiponectină poate fi folosit ca index suplimentar în evaluarea complicațiilor obezității, cum ar fi rezistența la insulină, dar și disfuncția endotelială ().

Nu s-au valori diferite la pacienții cu HVC față de cei cu DZT2+HVC (5,46 (4,58-6,35) vs. (6,24 (4,49-7,98); p= NS). Analiza diferențiată în funcție de sex a demonstrat valori mai mari ale raportului leptină/adiponectină pentru sexul feminin comparativ cu sexl masculin, (6,17 (4,77-7,56) vs. (5,31 (4,37-6,26); p˂0,05).

În cee ce privește corelațiile acestui raport cu ceilalți markeri ai insulinorezistenței, s-au observat următoarele: HOMA-IR (r=0,390, p˂0,001), iar cu raportul TG/HDL-c (r=0,591, p˂0,001), pentru ambele grupuri de pacienți analizați.

Factorii determinanți ai riscului cardiovascular

Asocierea boală cardiovasculară – statut socioeconomic, a fost descrisă în repetate rânduri (,), astfel statutul socioecnomic poate fi considerat un factor de risc acrdiovascular. De fapt, o relație între statutul social și diabetul zaharat, percolesterolemia, sau nivelul tensiunii arteriale (,), precum și între nivelul educațional și fumatul sau obezitatea, au fost documentate ().

Prevalența fumatului în rândul persoanelor de sex masculin din statele membre ale Uniunii Europene se concentrează în principal în rândul populațiilor cu un nivel socio-economic precar și a celor cu cele mai reduse niveluri educationale (). În general, bărbații și femeile, cu cel mai scăzut nivel de educație prezintă un risc mai mere de trei pana la patru ori de a fi fumatori decât persoanele cu studii superioare (302), fumatul putând explica o treime dintre diferențele socio-economice în ceea ce privește mortalitatea (,). În plus, prevalența tot mai mare a diabetului zaharat este direct legată de obezitate și de stilul de viață sedentar, care pot fi, de asemenea, legate de factori determinanți sociali. Nivelul de educațional și circumstanțele socio-economice ale unui pacient sunt, prin urmare, doi importanți factori determinanți ai deciziilor adoptate cu privire la stilul de viață (,).

Dintre factorii socio-economici și demografici, factorii de risc pentru apariția bolii cardiovasculare la pacienții cu hepatită cronică cu virus C au fost statusul marital și fumatul. Persoanele singure (necasătorite, divorțate, văduve) au avut un risc de 3.73 ori mai mare (IC 95% 1.2-11.32, p=0.014) să prezinte risc cardiovascular crescut, comparativ cu cei căsătoriți. Fumătorii activi au avut un risc de 9,26 ori mai mare (IC95% 3,52-24,3, p=0.0001), comparativ cu nefumătorii să dezvolte boală cardiovasculară. Distribuția pe sexe, mediul de proveniență, ocupația și statusul marital nu au constituit factori de risc pentru diabetul zaharat (Tabel 5.X).

Dintre factorii socio-economici și demografici, factorii de risc pentru apariția bolii cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și hepatită cronică cu virus C au fost sexul și mediul. La pacienții cu DZ tip 2 si HVC, activitatea fizică s-a dovedit a fi factor protector; astfel cei care au desfășurat peste 150 minute activitate fizică zilnic au avut un risc mai scăzut OR= 0,65 (IC 95%, 0,07-5,87, p=0.001) (Tabel 5.X).

Din numărul total de pacienți incluși în studiu 41,5% au fost fumători. Prevalența fumatului în rândul populației de sex masculin a fost mai mare la pacienții din grupul celor cu hepatită cronică cu virus C (26,8%), pe când în cazul populației de sex feminin prevalența fumatului a fost mai mare în grupul pacientelor cu DZ tip 2 și HVC (20,2%) comparativ cu persoanele de sex masculin aparținând aceluiași grup care au înregistrat o prevalebnța a fumatului de doar 18,3% (p=0,042).

Tabel 5.X. Factori de risc pentru boala cardiovasculară la pacienții cu hepatită cronică cu virus C

OR, odd ratio; IC 95%, interval de confidență 95%; AHC, antecedente heredocolaterale.

Tabel 5.X. Factori de risc pentru boala cardiovasculară la pacienții cu hepatită cronică cu virus C

OR, odd ratio; IC 95%, interval de confidență 95%; AHC, antecedente heredocolaterale.

În ceea ce privește relația dintre nivelul educațional și prevalența factorilor de risc cardiovascular, persoanele cu un nivel educațional scăzut au prezentat un număr mai mare de factori de risc cardiovasculat atât în cazul bărbaților cât și în cazul femeilor comparativ cu persoanele cu nivel educațional ridicat care au asociat un număr mai scăzut de factori de risc cardiovascular. Fumatul a fost mai frecvent în cazul persoanele cu nivel educațional mediu și ridicat comparativ cu persoanele cu nivel educațional scăzut care au prezentat o prevalență redusă a fumatului, rezultate comparebile cu cele obținute de Luis Palomo și colaboratorii. În studiul de față s-a observat o relație inversă între prevalența obezității și nivelul educațional, această tendință fiind mai puternică pentru sexul feminin (Tabel 5.X).

Acest studiu arată că pacienții incluși în studiu, în special sexul masculin, prezintă o prevalență mai mare a principalilor factori de risc cardiovascular (fumat, obezitate și diabet zaharat).

Studiul realizat de Luis Palomo și colaboratorii în 2014 a avut rezultate comparabile cu cele observate în studiul de față astfel: din cei 3521 de pacienți înrolați 31,6% au fost fumători. Rata factorilor de risc cardiovascular a fost mai mare în rândul populației de sex masculin, cu diferențele cele mai importante în ceea ce privește statusul de fumător (38,6% în cazul bărbaților, 25,5% în cazul femeilor (p<0,001). În ceea ce privește relația dintre nivelul nivelul educațional și factorii risc cardiovascular, prevalența a fost, în general, mai mare la ambele sexe al căror nivel de educație a fost mai mic, cu excepția fumatului, care a fost mai redus în rândul persoanelor care au prezenta un nivel educațional redus decât cele cu un nivel ridicat de educație ().

Rezultatele acestui studiu sunt asemănătoare cu datele publicate până în acest moment referitor la această temă. S-a observat că femeile fără studii superioare prezintă un risc de 2,5 ori mai mare de a fi obeze, fumătoare și de a avea un comportament sedentar, comparativ cu cele cu studii superioare. În acord cu studiul actual, un nou studiu realizat pe populația din India arată că cei cu statut educțional precar, fără loc de muncă și cu un nivel socio-economic scăzut au o prevalență mai mare a obezității, a hipertcolesterolemiei, hipertrigliceridemiei, o frevență mai mare a fumatului, activitate fizică scăzută, asociind un număr mai mare de factori de risc cardiovascular ().

Nu în ultimul rând, studiul de față arată, de asemenea, că femeile cu studii superioare au un risc mai mic de a dezvolta diabet zaharat decât cele fără studii superioare; acest lucru este în concordanță cu rezultatele altor studii care arată o incidență mai mare a diabetului zaharat tip 2 în rândul persoanelor cu nivel educațional scăzut sau cu un statut socio-economic precar (,).

Evaluarea ariilor de sub curbele ROC (AUROC) a fost realizatăpentru a determina dacă nivelurile serice ale glicemie, colesterolului total și trigliceridelor, precum și greutatea, activitatea fizică, fumatul și valorile tensiunii arteriale sistolice pot fi utilizate drept factori predictivi pentru identificarea riscului cardiovascular.

Cea mai mare AUROC a fost observată pentru trigliceride (AUROC=0,641) cu o sensibilitate de 53,8% și o specificitate de 46,1%, la o valoare cut-off de 170,5 mg/dl. AUROC pentru fumat a fost de 0,538, iar pentru colesterolul total de 0,434, sugerând lipsa utilității acestor parametri pentru identificarea riscului cardiovascular la pecienții cu hepatită cronică cu virus C incluși în studiu (Tabel 5.X, Grafic 5.X).

La sexul feminin toate variabilele testate au aratat capacitatea de discriminare, cu o AUROC semnificativ diferit de 0,5. Testul cu cea mai mare suprafata de sub curba a fost activitatea fizica (AUROC = 0,656, (95% CI: 0,496-0,816), urmată de tensiunea arterială sistolică (AUROC = 0,602 (95% CI: 0,393-0,811) (Tabel 5.X, Grafic 5.X).

La sexul masculin nivelul trigliceridelor serice (AUROC = 0,732, (0,600-0,865)a fost cel mai puternic factor predictiv pentru riscul cardiovascular (p=0,008) (Tabel 5.X, Grafic 5.X).

Valoarea cut-off pentru trigliceride a fost de 165 mg/dl pentru sexul feminin și de 171,5 mg/dl pentru sexul masculin, iar valoarea cut-off pentru tensiunea arterială sistolică pentru întreg lotul a fost de 162,5 mmHg, pentru sexul feminin de 167,5 mmHg, iar pentru sexul masculin a fost de 165 mmHg.

Tabel 5.X. Prevalența factorilor de risc cardiovascular în funcție de nivelul educațional

* p < 0.05 (Odds ratio pentru prevlență); HTA, hipertensiune arterială

Tabel 5.X. Aria aflată sub curba ROC (95% CI) pentru markeri potențiale ai riscului cardiovascular, clasificați în funcție de sex.

SE, eroarea standard; IC, interval de confidență

Grafic 5.X. Curbele ROC pentru factorii Grafic 5.X. Curbele ROC pentru factorii Grafic 5.X. Curbele ROC pentru factorii

potențiali ai RCV la populația cu HVC potențiali ai RCV la pacienții de sex feminin potențiali ai RCV la pacienții de sex masculin

Relația risc cardiovascular – tulburări de glicoreglare la pacienții cu HVC

Riscul cardiovascular a fost estimat utilizând scorul UKPDS-CHD în funcție de tipul tulburării de glicoreglare. Pacienții cu diabet zaharat tip 2 au prezentat o prevalenta mai mare a riscului cardiovascular moderat și ridicat decât cei fără diabet zaharat tip 2 sau cu GBM, TAG (p <0,001). Calcularea odds ratio ajustat în funcție de IMC a avut rezultate similare (Tabelul 5.X).

Tabelul 5.X. Odds ratio (OR) și 95% interval de confidență (IC) pentru prevalența riscului cardiovascular la pacienții cu tulburăti de glicoreglare

RCV, risc cardiovascular; TNG, Tolerață normală la glucoză; GBM, glicemie bazală modificată; TAG, toleranță alterată la glucoză; DZT2, diabet zaharat tip 2; OR, Odds ratio

Amploarea exactă a riscului cardiovascular la persoanele cu tulburări de glicoreglare rămâne neclară în prezent. Rezulattele acestui studiu ar putea fi interpretate ca prezența tulburărilor de glicoreglare la pacienții cu HVC să determine o ușoară creștere a riscului cardiovascular. Mai mult, nu există dovezi convingătoare care să certifice că riscul cardiovascular estimat pentru TAG este mai mare decât cel pentru GBM.

Având în vedere procentul considerabil mai mare al adulților cu tulburări de glicoreglare (), se poate presupune existența unei relații de cauzaliate între tulburările de glicoreglare și boală cardiovasculară.

Numărul limitat de studii existente la acest moment în ceea ce privește examinarea riscului cardiovascular la persoanele cu tulburări de glicoreglare diagnosticate în conformitate cu criteriile OMS ar trebui să impulsioneze la realizarea unor eforturi susținute pentru a clarifica relația dintre tulburaările de glicoreglare și riscul cardiovascular.

Prevalența HTA la populația studiată a fost de 56,7%, cu o incidență mai mare în cazul persoanelor de sex masculin 29,2%, comparativ cu persoanele de sex feminin care au ănregidtrat o prevalență de 27,5%.

În grupul pacienților cu hepatită cronică cu virus C s-a observat o valoare mai mare a tensiunii arteriale sistolice pentru sexul feminin, pe când în cazul pacienților cu diabet zaharat tip 2 și hepatită cronica cu virus C, persoanele de sex masculin au prezentat valori mai mari ale tensiunii arteriale sistolice (Tabel 5.X).

Tabel 5.X Valoarea medie a TAs la pacienții cu HVC, în funcție de sex

Tabel 5.X Valoarea medie a TAs la pacienții cu DZT2 și HVC, în funcție de sex

Elementul de originalitate al acestui studiu este reprezentat de numărul mare de determinanți sociali analizați (mediul de proveniență, statutul educațional, ocupația și satutul marital).

Limita acestui studiu a fost aceea că a evaluat asocierea dintre un stil de viață sau factori clasici de risc cardiovascular (fumat, diabet zaharat, hipercolesterolemie și hipertensiune arterială) și nivelul de educație sau statutul profesional, alți factori de risc cardiovascular recunoscuți, cum ar fi boală renală cronică, nu au fost luați în considerare.

Concluzii

Acest studiu a arătat o prevalență ridicată a factorilor de risc cardiovascular și asocierea inversă a acestora cu nivelul educațional în populația studiată, ceea ce indică necesitatea de a încorpora nivelul educațional și statustul socio-economic în realizarea cercetărilor viitoare, deoarece acestea pot influența un anumit stil de viață, precum și prevalența factorilor de risc cardiovascular.

Margaret Albrink a fost, probabil, primul investigator ce a identificat un grup de factori, obezitatea și hipertrigliceridemie, ce sunt asociați cu un risc crescut de boalâă cardiovasculară (). Cercetările ulterioare au permis lui Berson și Yalow,observația că mulți dintre pacienții diabetici sunt de fapt hiperinsulinemici, acest lucru a permis lui Reaven și Farquhar () realizarea unolr criterii pentru definirea sindromul rezistenței la insulină, precum și identificarea legăturilor sale cu boala cardiovasculară. Rezultatele studiilor ulterioare au arătat existența unei legături între insulinorezistență și ateroscleroză (). În plus, anii 1970 au adus o nouă perspectivă în ceea ce privește înțelegerea rolului de protecție al HDL-colestrolului împotriva rezistenței la insulină (). O altă descoperire importantă a fost realizată de Welborn și colaboratorii în anul 1960, care au demonstrat că hipertensiunea arterială este frecvent asociată cu hiperinsulinemie (). Înțelegerea legăturilor dintre rezistența la insulină și bolile cardiovasculare, este o problemă de mare interes.

În grupul pacienților fără diabet zaharat, hiperinsulinosmul și insulinorezistența, identifică subgrupe de pacienți, parțial diferite, ceea ce demonstrează o contribuție patogenică diferită în apariția componentelor insdomului metabolic (). Hu G și colaboratorii au demonstrat, într-un studiu ce a inclus 260 de subiecți, fără diabet zaharat, supraponderali și obezi, că 78% din cei cu SM prezentau insulinorezistență, și doar 48% din cei cu insulinorezistență asociau SM ().

În ceea ce privește relația insulinorezistenței cu HVC, mai multe studii epidemiologice, experimentale și clinice au arătat că hepatita cronică cu virus C, încă din stadiile precoce ale infecției, este asociată cu alterări ale metabolismului glucozei. Riscul de a dezvolta IR sau DZ la pacienții infectați cu HVC, este de aproximativ două ori ().

La pacienții cu HVC și cei cu DZT2+HVC s-au observat corelații pozitive ale insulinemiei și HOMA-IR cu CA, IMC, trigliceridele (p˂0,001), dar și cu citokinele studiate (p˂0,001). Pe lângă aceste corelații, la pacienții cu HVC am obținut corelații pozitive pentru ambi parametri cu valorile transaminazelor și negative cu HDL-c și adiponectina, aceste date susțin rolul insulinorezistenței în apariția și agravarea riscului cardiovascular la această categorie de pacienți. S-au observat valori mai mari ale raportului TG/HDL-c (p˂0,001) și leptină/adiponectină (p˂0,001), ceea ce demonstrază o importantă asociere între HOMA-IR și ceilalți biomarkeri a insulinorezistenței.

De la descrierea inițială a lui Mettthews, HOMA-IR este cel mai utilizat indicator ala insulinorezistenței atât în cercetarea clinică cât și în practica medicală curentă. Această metodă este cea mai intens validată de majoritatea studiilor realizate până la acest moment. O alternativă la această metodă este reprezentată de determinarea raportului TG/HDL-c. Acest raport se remarcă prin faptul că nivelurile crescute ale trigliceridelor și reduse ale HDL-colesterolului sunt asociate insulinorezistenței, ambele crescând riscul de boală cardiovasculară, iar acest raport poate fi considerat un un predictor util al riscului cardiovascular. În acest studiu valorile acestui raport s-au corealt cu insulinorezistența, evaluată prin insulinemia á jeun, HOMA-IR și raportul leptină/adiponectină la ambele grupuri de pacienți. Datele publicate până la acest moment, referitoare la acest rapot, arată că o valoare ˃ 3 prezintă specificitate și sensibilitate crescută pentru identificarea persoanelor cu insulinorezistență.

Pacienții cu risc cardiovascular moderat și înalt au prezentat un grad mai crescut al insulinorezistenței (valori mai mari pentru HOMA-IR, p˂0,001 și raportul TG/HDL-c, p˂0,001), deasemenea s-au observat și valori mai mari ale insulinemiei și ale peptidului C, al această categorie de pacienți.

Raportul leptină/adiponectină a avut valori mai mari la subiecții cu risc cardiovascular înalt (p˂0,05), corelându-se totodată și cu ceilalți indicatori ai insulinorezistenței, respectiv HOMA-IR, insulinemia și raportul TG/HDL-c (p˂0,001), atât pentru pacienții cu HVC cât și pentru pacienții cu DZT2+HVC.

Recent, Milner și colaboratorii () au demonstrat că insulinorezistența indusă de HVC este în principal în relatie cu mușchiul scheletic; aceasta fiind, de asemenea, independentă de profilul lipidic. Mai mult decât atât, IR periferică la pacienții cu hepatită cronică cu virus C a fost asociată cu nivelul de țesut adipos subcutanat, sugerând o posibilă

interacțiunea între virus și adipocite,ce va trebui cercetată în continuare (322).

În cercetarea de față, IR la pacienții cu HVC, s-a asociat cu valori modificate ale parametilor profilului lipidic (p˂0,05).

Rezultatele acestui studiu, sugerează necesiatatea realizării unor studii suplimentare pentru dezvoltarea unor politici de sănătate publică destinate anumitor categorii populaționale, pentru reducerea riscului cardiovascular. În consecință, ar trebui realizate studii pentru a determina dacă modificarea nivelului educațional esteeste un factor important pentru reducerea factorilor de risc cardiovascular. De asemenea, un pas important este acela, ca medicii să pună accent deosebit pe sprijinirea acestor pacienți cu un nivel scăzut de educație pentru adoptarea unui stil de viață sănătos.

CAPITOLUL 6

RELAȚIA DINTRE ADIPOCITOKINE, RISCUL CARDIOVASCULAR ȘI HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C LA PACIENȚII CU SINDROM METABOLIC

Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), la nivel mondial, mortalitatea de cauză cardiovasculară a atins, la sfărșitul secolului XX, 28%, pe când mortalitatea datorată bolilor transmisibile a atins o rată de 34%. Datele epidemiologice furnizatede OMS pentr secolul XXI, arată că mortalitatea de cauză cardiovasculară este principala cauză de mortalitate până în anul 2020, când se estimează a prodece 36% din totalul deceselor, pe când decesele datorate bolilor transmisibile vor atinge 15% din totalul deceselor în 2020 ().

În ultimi zece ani, în anumite părți ale lumii (SUA), prevalența obezității (definită ca un IMC > 30 kg/m2)s-a dublat, ajungând la valori de peste 30%, această creștere înregistrându-se cu precădere în rândul tinerilor și în special la sexul feminin ().Obezitatea reprezinta un factor major de risc cardiovascular conform Framingham Heart Study, persoanele obeze prezentând un risc de aproximativ 1,5-2 ori mai mare de a dezvolta o boala coronariana comparativ cu cele normoponderale ().

Obezitatea abdominala este forma cea mai agresiva de obezitate,

țesutul adipos visceral fiind metabolic activ, ceea ce duce la o producție importantă de citokine și hormoni în comparație cu țesutul adipos subcutanat. Utilizarea

IMC-ului, ca instrument unic de evaluare, nu poate fi considerat marker corespunzător deoarece nu poate evalua obezitatea viscerală (). În anul 2005 OMS a publicat următoarele date privind prevalența obezității pentru România, astfel se înregitra o prevalență de 12%. Datele publicate păentru anul 2008, au arătat că prevalența excesului ponderal și a obezității, la nivelul țării noastre au ajuns la 55.2% ().

Datele studiului ORO publicat în 2015,  privind prevalența obezității și a factorilor de risc ai obezității în populația adultă din Romania, arată că 21,3% dintre persoanele cu vârstă peste 18 ani sunt obeze. S-a înregistrat o prevalență mai ridicată, atât a obezității cât și a supraponderii în randul persoanelor de sex masculin, astfel, obezitatea afecteaza 23% dintre bărbați, față de 20.3% dintre femei, iar supraponderea, 41,6% dintre bărbați comparativ cu 24.7% dintre femei ().

Impactul bolilor cardiovasculare, asupra sănătății pacienților cu hepatită cronică cu virus C este imens. Prezența diabetului zaharat, obezității și insulinorezistenței este asociată cu un risc cardiovascular crescut, precum și cu niveluri modificate ale markerilor inflamatori și adipocitokinelor.

În ultimii ani, prevalenta sindromului metabolic este în creștere în întreaga lume. Potrivit unor date recente prevalența SM, la nivel mondial este de aproximativ 20-25% din populația adultă (), în timp ce în rândul persoanelor cu diabetului zaharat, prevalența poate ajunge până la 60% (). Prezența SM este un important factor de risc pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare, aceasta din urmă fiind principala cauza de mortalitate la nivel mondial ().

Leptina și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) sunt secretate de țesutul adipos și sunt implicate în creșterea rezistenței la insulină. Spre deosebire de TNF-α, leptina este o substanță bioactivă care controlează atât consumul energetic cât și ingestia de alimente ().

S-a observat că adiponectina, leptina, rezistina și IL-6 sunt implicate în dezvoltarea multiplelor tulburări metabolice ce determină complicații cardiovasculare ().

În ceea ce privește rolul adipocitokinelor, acestea sunt împărțite în: proaterogenice (adipocitokine proinflamatorii), care sunt considerate mediatori ai disfuncției endoteliale și sunt implicați în procesul de ateroscleroza: TNF-α, IL-6, Leptina, PAI-1, PCR, angiotensinogenul, resistina, iar printre cele cu efect antiaterogen se numără: adiponectina,  fracției C1 a complementului și oxidul de azot (NO) (,).

S-a demonstrat că nivelurile crescute ale citokine proinflamatorii

se asociază cu un risc cardiovascular crescut, având valoarea prognostică la cei cu SM. Rezultatele studiilor anterioare au demonstrat importanța obezității abdominale în patogeneza sindromului metabolic, precum și implicațiile adipocitokinelor în mecanismele de dezvoltare a bolilor cardiovasculare, inclusiv a aterosclerozei ().

Având în vedere criteriile de diagnostic impuse de IDF 2005, din cei 171 de pacienti incluși în studiu 64,9% (n = 111) au prezentat sindrom metabolic, dintre aceștia 56 (50,5%) au fost de sex feminin și 55 (49,5%) au fost bărbați. Din numărul total de pacienți, o proporție semnificativă a îndeplinit criteriile de diagnostic pentru SM, dintre care cel mai important factor de risc a fost reprezentat de circumferința abdominală (Tabelul 6.X).

Tabel 6.X. Prevalența componentelor sindromului metabolicin funcție de sex

Din analiza parametrilor clinici și de laborator, s-au observat diferențe semnificative statistic, între sexe în ceea ce privește vârsta și HDL-colesterolul, trigliceridele, glicemia á jeun și rezistina (p <0.05) (Tabelul 6.X).

Tabel 6.X. caracteristicile clinice și de laborator ale pacienților incluși în studiu în funcție de sex

Risc cardiovascular – sindrom metabolic

Utilizând scorul UKPDS, 55,6% (n=95), 24% (n=41) și 20,5% (n=35) dintre pacienții au prezentat risc cardiovascular scăzut, moderat și respectiv risc crescut. Distribuția riscului cardiovascular în funcție de sex și de preyența-absența sindromului metabolic se poate observa în tabelul 6.X.

Tabel 6.X. Prevalența riscului cardiovascular în funcție de sex și de prezența SM

CV, risc cardiovascular; SM, sindrom metabolic

În anliză univariată s-a observat o corelație semnificativă statisric între scorul UKPDS-CHD și vârstă, HOMA-IR, sindrom metabolic, circumferinta abdominală, IMC, leptina, TNF-α, rezistina, IL-6, glicemiaá jeun, LDL-colesterolul, trigliceridele, AST, ALT, GGT și corelație negativă cu, adiponectina, HDL-colesterolul, albumină și Apo A1. Aceste corelații pot fi observate în tabelul 6.X

În această populație, modelul de regresie multiplă controlat de UKPDS-BCV, a indicat că adiponectina (R (2) = 0.22, p = 0.002), leptina (R (2) = 0.10, p = 0.08), TNF-α (R (2) = 0.13, p = 0.05), rezistina (R2) = 0.85, p = 0.14) și IL-6 (R (2) = 0.28, p = 0.001) au fost asociate cu un risc crescut de BCV.

Media concentrațiile serice ale leptinei, TNF-a, IL-6, rezistina au fost mai mari la pacienții cu risc cardiovascular crescut (p <0.05), pe când media concentrațiilor serice ale adiponectinei, au fost mai reduse la cei cu un risc cardiovascular crescut (Tabelul 6.X), date comparabile cu cele publicate în literatura de specialitate.

Tabel 6.X Concentrația medie a adipocitokinelor în funcție de valoarea riscului cardiovascular

Rezulatatele sunt prezentate ca medie și interval de confidență

Nivelul adipocitokinlor la subiecții cu HVC și HVC+DZT2 în funcție de prezența SM

Pentru a evalua o parte dintre produșii de secreție adipocitară, la persoanele incluse în studiu, am determinat nivelul adiponectinei, leptinei, rezistinei, IL-6 și TNF-α, deoarece au implicații atât în reglarea metabolismului glucidic cât și în progresia bolii hepatice.

Așa cum se poate observa în tabelul 6.X și graficul 6.X, concentrația adiponectinei a fost semnificativ mai mare la pacienții cu HVC (4,71 (4,31-5,11) ng/ml comparativ cu pacienții cu DZT2+HVC (4,60 (4,01-5,18) ng/ml (p˂0,05), pe când cea a IL-6 a fost semnificativ mai mare în grupul pacienților cu DZT2+HVC (18,90 (16,27-21,45) pg/ml, comparativ cu persoanele cu HVC (16,97 (15,50-18,07) pg/ml (p˂0,05). Pentru concentrația celorlalte citokine nu s-au înregistrat diferențe semnificative statistic între cele două drupuri studiate.

Tabel 6.X. Concentrația adipocitokinelor în funcție de grup

Rezultatele sunt prezentate ca valori medii ± deviația standard

Rezultate comparabile au fost raportate și de Sema Ulsu, în 2012, care a obținut valori mai mari ale leptinei, rezistinei și visfatinei la pacienții DZT2, comparativ cu nivelurile observate la pacienții din lotul de control. Adiponectina a fost semnificativ mai redusă la pacienții cu DZT2 ().

Grafic 6.X. Media adiponectinei, IL-6, leptinei, rezistinei și TNF-α în funcție de grup

În analiză univariată, realizată în funcție de sex, la sexul feminin pentru grupul cu DZT2 și HVC, leptina s-a corelat puternic cu HOMA-IR, prezența SM, TNF-α, IL-6, rezistina, adiponectina, AST, ALT, Apo-A1, HDL-colesterol și nivelul trigliceridelor. IL-6 s-a corelat cu SM, leptina, TNF-α, resistin,glicemia á jeun, insulinemia, nivelul trigliceridelor, HOMA-IR și ALT. Adiponectin s-a corelat cu, IMC, leptina, IL-6,circumferința abdominală și GGT (Tabel .X, tabel adițional 6.X).

Tabel 6.X Corelații Sperman’s între nivelul adipocitokinelor și parametrii clinici

și de laborator la pacientele din grupul celor cu DZT2 și HVC

Atât la sexul feminin cât și la sexul masculin pentru grupul pacienților cu HVC, analiza univariată a arătat o corelație semnificativă între nivelurile adiponectinei si variabilele independente; IMC, HOMA-IR, leptina, TNF-α, rezistina, IL-6, insulinemia și albumină. Leptina s-a corelat cu, indicele Forns, SM, IMC, TNF-α, IL-6 și trigliceride. TNF-α s-a corelat puternic cu circumferința abdominală, GGT, adiponectina, leptina, insulinemia și glicemia á jeun (Tabel 6.X, Tabel adițional 6.X

Tabel 6.X Corelații Sperman’s între nivelul adipocitokinelor și parametrii clinici și de laborator la persoanele de sex masculin din grupul celor cu DZT2 și HVC

*. Corelația este semnificativă la 0.05 (2-tailed)

**. Corelația este semnificativă la 0.01 (2-tailed)

S-a observat că, nivelul tuturor adipocitokinelor studiate este influențat de sexul pacienților (Tabel 6.X), astfel, bărbații au prezentat valori mai mari indiferent de modul de analiză, respectiv în funcție de tot lotul sau grupat în funcție de prezența sau absența sindromului metabolic sau a diabetului zaharat tip 2. Evaluarea concentrațiilor acestor citokine în funcție de riscul cardiovascular a dat ca rezultat că citokinele înregistrează concentrații mai mari tot la sexul masculin indiferent de clasa de risc cardiovascular în care pacientele se încadrează, excepție făcând TNF-α care a prezentat valori mai ridicate la sexul feminin. Valorile medii ale adipocitokinelor în funcție de sex și clasa de risc cardiovascular se pot observa în graficul 6.X .

Grafic 6.X. Media adiponectinei, IL-6, leptinei, rezistinei și TNF-α în funcție de sex și clasa de risc cardiovascular

Concentrația adipocitokinelor în funcție de prezența sau absența SM

Analizând nivelul adipocitokinelor în cele două grupuri studiate, s-a observat că acesta este semnificativ mai ridicat la pacienții cu SM, cu excepția adiponectinei care are valori mai mari la subiecții fără SM (5,32 (4,6-5,8) ng/ml vs. (4,53 (3,9-4,7) ng/ml (p=0,010). Leptina a prezentat valori semnificativ mai mari la pacienții cu SM (16,20 (14,4-18,03) ng/ml vs. (20,41 (18,3-22,5) ng/ml, (p=0,009). Pentru IL-6 și TNF-α s-au înregistrat valori semnificativ mai mari la subiecții cu SM (p˂0,001), doar pentru rezistina diferențele nu au fost semnificative statistic (Grafic 6.X).

Grafic 6.X. Concentrația serică a adipocitokinelor în funcție de prezența SM

Hepatita cronică cu virus C, adipocitokinele și riscul cardiovascular

Mecanismele prin care virusul hepatitei cronice C este implicat în producerea bolii

cardiovaculare nu sunt pe deplin înțelese, un rol posibil îl reprezintă supraproducția de citokine proinflamatorii ().

În ceea ce privește hepatita cronică cu virus C, s-a demonstrat că leptina și adiponectina sunt implicate în patogeneză, precum și în progresia acestei afecțiunii ().

La pacienții cu VHC, nivelurile serice ale leptinei și adiponectinei sunt mai crescute decât la persoanele sănătoase.

Adipocitokinele s-au dovedit a fi importanți mediatori ai inlamației având nivele crescute la subiecții cu hepatită cronică cu virus C. Adiponectina, leptina, rezistina și IL-6 sunt implicate în dezvoltarea multor tulburări metabolice care determină apariția complicațiilor cardiovasculare ().

La pacienții din grupul celor cu DZT2 și HVC, indexul Forns > 6.9 s-a asociat cu un risc crescut de BCV, astfel au existat corelații pozitive cu scorul UKPDS (r=0,38, p=0,0001), HOMA -IR (r=0,33, p=0,0001),prezența SM (r=0,28, p=0.0001), leptina (r=0.32, p=0.0001), TNF-α (r=0.43, p=0.0001), IL-6 (r=0.39, p=0.0001), rezistina (r=0.34, p=0.0001 ), glicemia (r=0.25, p=0.0001), insulinemia á jeun (r=0.25, p=0.001) și negative cu adiponectina (r=-0.38, p=0.0001), HDL-colesterolul (r=-0.25, p=0.0001), albumină (r=-0.22, p=0.005) și Apo-A1 (r=-0.21, p=0.006) (Grafic 6.X).

În grupul pacienților cu HVC, indexul Forns > 6.9 s-a corelat pozitiv cu UKPDS-BCV

(r=0.50, p=0.0001), prezența SM (r=0.43, p=0.0001), circumferința abdominală

(r=0.47, p=0.0001 ), leptina (r=0.33, p=0.010), IL-6 (r=0.29, p=0.022), insulinemia á jeun

(r=0.28, p=0.030), AST (r=0.38, p=0.0001), ALT (r=0.28, p=0.028), GGT (r=0.56, p=0.0001)

și negativ cu HDL-colesterol (r = -0.29, p = 0.023) (Grafic 6.X).

La pacienții care asociază diabet zaharat tip 2, indexul Forns s-a corelat puternic cu

citokinele proinflamatorii, comparativ cu pacienții fără diabet zaharat tip2, în cazul indicele

Forns prezentând o asociere mai importantă cu parametrii funcției hepatice.

Grafic 6.X Corelațiile dintre Indexul de fibroză Fprns și riscul cardiovascular în funcție de grup

Grafic 6.X Corelațiile dintre Indexul de fibroză Forns, adiponectină și leptină în funcție de riscul cardiovascular

În ceea ce privește relația dintre parametrii funcției hepatice, componenetele sindromului metabolic și secreția unor citokine proinflamatorii, s-au observat diferențe în funcție de grup.

Pacienții din grupul cu sindrom metabolic au prezentat niveluri semnificativ mai mari ale ALT (63.14 UI/L) vs. (52.04 UI/L) (p<0.05), AST (77.11 UI/L) vs. (59.52UI/L ) (p<0.05)și GGT (88.37 UI/L) vs. (55.58 UI/L) (p<0.05), față de cei fără sindrom metabolic (Tabel 6.X).

Tabel 6.X Valorile enzimelor hepatice în funcție de prezența/absența sindromului metabolic

Rezultatele sunt prezentate ca mediană (percentila 25 – percentila 75)

Analizând comparativ subiecții cu sau fără diabet zaharat tip 2 și HVC, rezultate semnificative statistic am obținut pentru toate cele trei enzime hepatice analizate, care au fost semnificativ mai mari la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și HVC (Tabel 6.X). Nivelul enzimelor hepatice a fost analizat și în funcție de numărul de componenete ale SM îndeplinite și s-a observat că nvelurile enzimelor hepatice sunt semnificativ mai mari odată cu creșterea numărului de componente ale SM (p<0.05) (Grafic 6.X).

Tabel 6.X Valorile enzimelor hepatice la pacieníi cu DZT2+HVC și HVC, în funcție de prezența sau absența SM

Rezultatele sunt prezentate ca mediană (percentila 25 – percentila 75)

Grafic 6.X. Media enzimelor hepatice în funcței de numărul de componente ale sindromului metabolic

Concluzii

Acest studiu a fost realizat pentru a explora relația dintre adipocitokine, riscul cardiovascular și fibroza hepatică la pacienții cu sau fără diabet zaharat de tip 2 și hepatită cronică C, precum și legătura dintre hepatită cronică C și riscul cardiovascular.

În prezent, riscul cardiovascular la pacienții cu hepatita cronică cu virus C și diabet zaharat de tip 2 este o problemă de interes general.

Riscului cardiovascular în populația generală este calculat folosind ca modele pentru calcularea clasei de risc scala SCORE () sau scorul de risc Framingham. Scorul de risc UKPDS este un scor utilizat numai pentru pacienții cu diabet zaharat.

În acest studiu 20,5% au prezentat risc cardiovascular crescut, iar 24% au prezentat risc cardiovascular moderat, rezultate comparabile cu cele publicate în literatura de specialitate, până la acest moment, pentru populația caucaziană.

Sindromul metabolic este un factor de risc major atât pentru apariția bolii cardiovasculare cât și pentru apariția diabetului zaharat tip 2. În populația studiată, prevalența sindromului metabolic (conform criteriilor IDF (172)) a fost de 64,9%, cu o frecvență mai mare în rândul persoanelor de sex feminin.

Nivelurile circulante ale adipocitokinelor (leptina, rezistina, TNF-α și IL-6) au fost semnificativ mai mari la pacienții cu risc cardiovascular crescut, comparativ cu cei încadrați în clase de risc scăzut sau moderat.

În analiză multivariată, SM, HOMA-IR și nivelurile trigliceridelor au fost puternic asociate cu un risc crescut de boală cardiovasculară, AST, ALT și Apo-A1 nu au fost asociate cu un risc crescut de BCV, în analiză multivariată.

Niveluri circulante scăzute ale adiponectinei sunt corelate negativ cu IMC, HOMA-IR, FPG, IL-6, rezistina, TNF-α și gradul de rezistență la insulină. Prin urmare, nivelurile crescute ale adiponectinei pot avea ca efect reducerea riscului cardiovascular prin scăderea rezistenței la insulină și îmbunătățirea metabolismului glucidic. De asemenea, adiponectina s-a corelat negativ cu markerii fibrozei hepatice in acest studiu (toate p <0.05). Multiple studii efectuate de-a lungul timpului au arătat că nivelele plasmatice scăzute ale adiponectinei au fost asociate cu prezența dislipidemiei, hipertensiunii arteriale, stresului oxidativ, steatoza hepatică și rezistența la insulină (). În ceea ce privește efectele adiponectinei asupra sistemului cardiovascular, Wolk R și colab au demonstrat că nivelurile crescute au fost asociate cu un risc redus de sindrom coronarian acut la pacienții cu insuficiență coronariană dovedită angiografic ().

Adiponectina este un hormon care, la concentrații normale, face ca efectele insulinei să fie maxime, acționând la nivelul ficatului ca un sensibilizator pentru insulină, inhibând gluconeogeneza. Un alt rol atribuit adiponectinei este cel de stimulare a oxidării acizilor grași, captând glucoza în mușchiul scheletic.prin aceste mecanisme adiponectina contribuie la protecția cardiovasculară ().

Datele din literatură arată o asociere între concentrațiile adiponectinei și tulburările metabolice apărute la pacienții cu obezitate, astfel nivelul circulant al adiponectinei se corelează invers cu IMC-ul, fiind scăzut la persoanele cu diabet zaharat tip 2, HTA () sau l persoanele cu boala cardiovasculară, crescând după scăderea ponderală. În concordanță cu acestea, rezultatele obținute în cercetarea de față arată niveluri plasmatice mai reduse la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și hepatită cronică cu virus C, comparativ cu cei fără diabet zaharat tip 2. Persoanele cu sindrom metabolic prezintă valori mai mici ale adiponectinei, rezultat aflat în concordanță cu rezultatele publicate de Tang W și colaboratorii, care a arătat ca adiponectina este un predictor negativ important pentru apariția SM indiferent de sex, precum și pentru componentele individuale ale SM, excepție făcând HTA ().

În studiul de față adiponectina s-a fost corelat negativ cu markeri fibrozei hepatice atât la femei cât și la bărbați.

În cazul hepatitei cronice cu virus C, inflamația este un mecanism important care determină reducerea secreției de adiponectină, ceea ce duce la eliberarea unor cantități mari de acizi grași liberi în circulația portală, crescând trigliceridele acumulare la nivelul ficatului și fiind un factor major pentru apariția rezistenței la insulină (). Unele studii au arătat o corelație inversă între nivelul seric al adiponectinei și progresia fibrozei hepatice la pacienții cu infecție cronică cu virusul C (,).

În acest studiu nivelurile ridicate ale leptinei au fost corelate pozitiv cu IMC, circumferința abdominală, HOMA -IR și indicele de fibroză Forns. In ultima vreme au apărut tot mai multe dovezi că leptina este implicat în etiopatogeneza bolii cardiovasculare, putând fi considerată un factor de risc independent atât în dezvoltarea obezității cât și în progresia BCV ().

Niveluri crescute ale resistinei au fost asociate cu un risc cardiovascular crescut, rezistina corelându-se, de asemenea și cu markerii de fibroza hepatică (p = 0.0001).

Factorul de necroză tumorală α (TNF-α) și IL-6 au fost puternic asociate cu markerii de fibroză hepatică la ambele sexe. Aceste citokine proinflamatorii, pot fi considerate markeri implicați în dezvoltarea rezistentei la insulina și a diabetului zaharat tip 2 la pacienții cu HVC (). Conform studiilor realizate de Harris TB și Gussekloo J, există o asociere între nivelurile serice ale IL-6 și clasa de risc cardiovascular (,). Nivelurile serice ale IL-6 sugerează că inflamația cronică și este foarte probabil implicată atât în fiziopatologia bolii cardiovasculare cât și în progresia bolii hepatice.

Datele din literatura de specialitate par să susțină ipoteza conform căreia hepatita cronică cu virus C, reprezintă un factor de risc pentru boala cardiovasculară. Cu toate acestea, asocierea dintre hepatita cronică cu virus C și boala cardiovasculară rămâne controversată.

Riscul crescut de BCV și HOMA-IR au fost asociate cu valori mari ale indicelui de fibroză Forns.

Mai mult de 20% dintre pacienții cu diabet zaharat tip 2 și hepatită cronică cu virus C au prezentat un risc cardiovascular crescut.

Rezultatele acestui studiu sugerează că nivelul ridicat de leptina, rezistina, IL-6 și TNF-α, precum și nivelurile scăzute de adiponectinei, prezente la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și hepatită cronică cu virus C pot fi considerate markeri ai riscului cardiovascular.

Pacienții din grupul cu hepatită cronică cu virus C, fără diabet zaharat tip 2, au prezentat un risc cardiovascular mai redus decat cei care au asociat și diabet zaharat tip 2.

În ultima perioadă valorile AST, ALT și GGT au fost analizate cu o atenție deosebită în contextul asocierii cu SM, diabetul zaharat tip 2 și boala cardiovasculară. Deși nivelurile ALT au fost semnificativ mai crescute la pacienții cu SM și diabet zaharat tip 2 față de cei fără SM, acestea s-au corelat cu numarul de componente ale SM îndeplinite de o persoană, subliniind asocierea cu tulburări metabolice complexe.

Nivelul GGT a fost semnificativ mai mare la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și SM comparativ cu cei fără SM și s-a corelat cu numărul de componente ale SM. Asocierea mai importantă a GGT cu SM poate poate fi explicată fie prin prisma steatozei hepatice, pe care GGt pare să o reflecte cu o mai mare acuratețe , fie prin prisma implicării GGT în catabolismul glutationului (). S-a demonstrat că GGt este legat de creșterea stresului oxidativ, ca marker nespecific, prin acest mecanism putând exista o corelație mai importantă cu isulinorezistența și SM , dat fiind că este cunoscută implicarea stresului oxidativ camecanism patogenetic ce leagă rezistența la insulină de disfuncția beta celulară (). În cercetarea de față am documentat relația dintre GGT și insulinorezistență (evaluată prin HOMA-IR și insulinemie).

Limitele acestui studiului sunt reprezentate de: utilizarea unor metode non-invazive, pentru estimarea fibrozei hepatice la pacienții cu HVC, fiind demonstrat faptul că iar acești indici sunt mai putin sensibili și specifici. Pacienții recrutați au fost supraponderali (IMC> 25 kg/m2), astfel crescând prevalența SM și totodată, gradul rezistenței la insulină.

CALPITOL 7

RELAȚIA DINTRE FIBROZĂ/STEATOZA HEPATICĂ, INSULINOREZISTENȚA ȘI RISCUL CARDIOVASCULAR LA PACIENȚII CU HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C ȘI SINDROM METABOLIC

Virusul hepatitei C (VHC) infectează aproximativ 2-3% din populația generală (). Infectia cu VHC duce la hepatită cronică cu virus C la aproximativ la 60-80% dintre indivizii infectați și este asociată cu steatoză/ fibroza, rezistență la insulină, dar și creșterea riscului de boală cardiovasculară (,).

Creșterea prevalenței diabetului zaharat tip 2 în ultimele două decenii, precum și faptul că o mare proporție dintre acești apcienți prezintă morbiditate și mortalitate cardiovasculară crescută, sunt motive importante ce impun realizarea și implementarea unor programe eficiente de prevenție.

Strategiile de prevenție sunt ațintite asupra mecanismelor patogenetice, respectiv deficitul funcției β-celulare și insulinorezistența. Un alt pas important al prevenției este reprezentat de optimizarea stilului de viață, ce vizează creșterea gradului de activitate fizică și scădere ponderală, precum și anumite intervenții farmacologice , ce pot intervenii asupra proceselor etiopatogenice, ameliorând atât insulinosensibilitatea cât și secreția de insulină.

Datele publicate în ultima perioadă, clasifică hepatita cronică cu virus C, în categoria bolilor metabolice, deoarece asociază frecvent insulinorezistență, diabet zaharat tip 2 și creșterea prevalenței tulburărilor de glicoreglare, apar modificări ale profilului lipidic, dar și creșterea prevalenței steatozei hepatice. Pacienții cu hepatită cronică cu virus C asociază frecvent obezitate, aceasta din urmă fiind implicată în patogeneza insuinorezistenței, a steatozei hepatice și în progresia fibrozei hepatice. O parte importantă a managementului hepatitei cronice cu virus C ar trebui să fie reprezentată de controlul ponderal.

Rosa Zampino și colaboratorii au arătat că obezitatea și steatoză hepatică sunt frecvent observate la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sunt factori de risc atât pentru dezvoltarea fibrozei hepatice cât și pentru apariția bolilor cardiovasculare (). Obezitatea este asociată cu inflamația cronică, ceea ce contribuie la patogeneza comorbidităților legate de obezitate. Obezitatea și steatoză sunt asociate cu exprimarea crescută a markerilor inflamatori, IL-6 și TNF-α ().

Obezitatea viscerală joacă un rol important în reglarea metabolismului glucidic și lipidic la pacienții hepatită cronică cu virus C. La pacienții cu hepatită cronică cu virus C și obezitate s-au observat prezența unor concentrații ridicate ale citokinelor proinflamatorii, acestea fiind capabile să inhibe semnalizarea insulinei, precum și concentrații reduse ale adiponectinei (), ceea ce determină dezvoltarea ulterioară a steatozei hepatice și IR. Obezitatea a fost, de asemenea, asociată cu creșterea gradului fibrozei hepatice și cu un răspuns slab la tratament antiviral ().

În general, insulinorezistența precede și are un rol cheie în dezvoltarea steatozei hepatice la pacienții cu HVC.Insulinorezistența produce steatoză prin creșterea lipogenezei și reducerea oxidării acizilor grași la nivelul ficatului (362).

Steatoza hepatică este o caracteristică reprezentativă a hepatitei cronice cu virus C, înregitrând o prevalență de 40-80% (). Dintre hepatitele virale, asocierea dintre HCV și steatoză hepatică pare oarecum specifică, deoarece, asocierea steatozei la hepatita cronica cu virus B este la fel de frecventă ca în populația generală, aflându-se în legătură cu factorii metabolici (). În cazul HVC, prevalența steatozei rămâne foarte crescută, chiar și atunci când se realizează ajustări pentru factorii de risc metabolic, ajungând până la 30-40% ().

Relevanța clinică a IR și steatozei în hepatita cronică cu virus C rezidă din rolul jucat de insulină și țesutul adipos în progresia fibrozei hepatice, răspunsul la tratamentul antiviral și apariția carcinomului hepatocelular. În timp ce riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular la paciențiicu HVC a fost estimat la 3% (2% -6%)/an (), o recentă analiză a arătat că aceasta crește la 17% în condițiile unui exces ponderal și la 90% în caz de obezitate (). Mai mult decât atât, acest risc este crescut de 3 ori în caz de asociaere a diabetuluizaharat, de 37 ori în caz de coexistență a HVC și diabet zaharat și până la 100 de ori prin asocierea dintre HVC, diabet zahart și obezitatea (,364). În prezent numeroase studii au descris o asociere între steatoza și gradul de fibroză hepatică, însă datele datele nu sunt confirmate și de alți cercetători. În acest sens, în special steatoză ar putea fi, de asemenea, un marker al IR, responsabil pentru creșterea gradului fibrozei. Deși mecanismele patogenice exacte nu sunt înțelese în mod clar, datele disponibile atribuie un rol important stresului oxidativ, peroxidării lipidice și nivelurilor crescute ale citokine proinflamatorii, care sunt capabile să activeze celulele stelate (,).

În ceea ce privește boală hepatică cronică, este cunoscut faptul că steatohepatita nonalcoolică se asociază cu creșterea risului cardiovascular (). Cu toate acestea, datele prezentate până la acest moment, privind realția dintre hepatita cronică cu virus C și riscul cardiovascular, sunt contradictorii. Inițial Ishizaka () și ulterior Petta și colaboratorii au constatat un risc cardiovascular crescut la pacienții cu HVC (). Prin urmare, prezența hepatitei cronice cu virus C ar putea fi considerată factor de risc pentru boala cardiovasculară (,), deși datele existente în literatura de specialitate până la acest moment sunt contradictori (,).

În afară de scorul UKPDS și scorul Framingham, un alt predictor important al riscului cardiovascular este reprezentat de raportul colesterol total/HDL colesterol (TC/HDL-c). Rezultatele acestui raport conform AHA, pentru a evalua riscul cardiovascular ar trebui să fie 5, iar în mod optim 3,5 (191).Utilitatea acestui raport TC/HDL-c, ca predictor al boli cardiovasculare a fost demonstrat în mai multe studii de-a lungul timpului (192,193). S-a dovedit că acest raport este superior LDL-c (), sau colesterolului total în estimarea riscului cardiovascular în randul persoanelor cu diabet de tip 2 (), la cei cu hipercolesterolemie familială (). Realizarea unei analize comparative între raportul TC/HDL-c cu o valoare ˃ 130 mg/dl ale LDL-c, a arătat o specificitate de 73% vs. 59% LDL-c și o valoare predictivă pozitivă de 72 % vs. 58% LDL-c ().

Unul dintre obiectivele principale ale studiului a fost acela de a evalua relația dintre hepatita cronică cu virus C, rezistența la insulină și riscul cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom matabolic. Obiectivele secundare au fost reprezentate de evaluarea realției dintre adipocitokine, profilul hepatic, steatoza și fibroza hepatică la pacienții cu sindrom metabolic, precum și relația steatoză/fibroză hepatică – risc cardiovascular.

Relația dintre steatoză hepatică și insulinorezistență la pacienții cu HVC și SM

Hepatita cronică cu virus C se caracterizează printr-un status inflamator cronic, ceea ce determină creșterea producției de citokine proinlapamtorii, dintre acestea am utilizat în cercetarea de față factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) și interleukina 6 (IL-6), creșterea concentrației determinând agraverea insulinorezistenței.

Pentru evaluarea relației dintre steatoza hepatică, insulinorezistență și riscul cardiovascular, au fost inclusi 171 pacienți cu hepatită cronică cu virus C, dintre aceștiaa 106 pacienți cu HVC și 65 de pacienți cu HC și DZT2. Datele clinice și demografice ale subiecților inclusi în studiu sunt reprezentate în tabelul 7.X.

Tabel 7.X. Datele clinice, antropometrice și de laborator la cele două loturi studiate

Rezultatele sunt prezentate ca valori medii; SD, deviația standard; p a fost obținut utilizând one-way ANOVA

Nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta, activitatea fizică, BIA, nivelul insulinemiei, McA, Bennett, valorile peptidului C și ale colesterolului total, între cele două loturi studiate.

În ceea ce privește distribuția pe sexe, ocupația, nivelul educațional și statusul marital nu au existat diferențe semnificative statistic, din acest motiv datele nu au fost prezentate.

Concentrația citokinelor proinflamatorii (IL-6 16,7 pg/ml vs. 18,9 pg/ml) a fost mai mare la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și hepatită cronică cu virus C comparativ cu cei fără diabet zaharat tip 2, în cazul TNF-α concentrația a fost mai mare pentru pacienții fără diabet zaharat tip 2 (16,2 pg/ml vs. 15,6 pg/ml), dar nu s-au observat diferențe semnificative statistic (p=NS).

Există numeroase date cu privire la prevalența crescută a factorilor de risc cardiovascular la pacientii cu hepatită cronică cu virus C. Prezența sindromului metabolic este dovedită atât pentru creșterea riscului cardiovascular cât și pentru creșterea riscului de diabet zaharat tip 2, cu 2 până la 3 ori (28).

Caracteristicile clinice și de laborator ale pacienților incluși în studiu, în funcție de clasa de risc cardiovascular (scor UKPDS), sunt prezentate în tabelul 7.X. nu s-au observat diferențe semnificative între loturi în ceea ce privește greutatea, circumferința abdominală, IMC, TAs și parametrii profilului hepatic (AST, ALT și GGT) (p=NS). Pentru toți ceilalți parametri analizați rezultatele au fost semnificative, în raport cu clasa de risc cardiovascular (p ˂ 0,05).

Durata diabetului zaharat a fost semnificativ mai mare la pacienții cu risc cardiovascular înalt comparativ cu cei cu risc cardiovascular scăzut și respectiv moderat (8,26 ani vs. 3,32 ani și respectiv 2,86 ani; (p˂0,001).

Parametrii profilului lipidic au fost semnificativ mai mari la pacienții cu risc cadiovascular înalt, aceștia asociind și un grad crescut al insulinorezistenței (HOMA-IR=6,05), camparativ cu celelalte grupe de pacienți (p˂0,05) (Tabel 7.X.).

Tabel 7.X. caracteristicile clinice și de laborator la pacienții cu HVC și DZT2+HVC în raport cu clasa de risc cardiovascular

Rezultatele sunt prezentate ca, medii ± deviația standard, sau procentual (%),p a fost obținut utilizând one-way ANOVA

Prevalența riscului cardiovascular a fost crescută, la pacienții cu HVC, asocierea diabetului zaharat tip 2 determinând creșterea riscului cardiovascular, atât prin utilizarea scorului UKPDS cât și prin evaluarea realizată de scorul Framingham (Tabel 7.X).

Tabel 7.X. Prevalența riscului cardiovascular la pacienții cu HVC și DZT2+HVC

Rezultatele sunt prezentate ca valoare procentuală, p a fost obținut utilizând testul Chi-Square

Astfel prevalența riscului cardiovascular a fost mai mare la pacienții cu diabet zaharat tip 2, față de cei fără diabet zaharat, acest rezultat fiind în concordanță cu datele din literatura de specialitate. Fang Fang Jiao și colaboratorii () au arătat că softul UKPDS a fost cel mai sensibil în diferențierea claselor de risc cardiovascular, comparativ cu scorul Framingham, precum și cu alte două scoruri de risc acrdiovascular, USA–People’s Republic of China Collaborative Study of Cardiovascular and Cardiopulmonary Epidemiology cohort (PRC) () și the Joint Asia Diabetes Evaluation program (JADE) ().

Prezența sindromului metabolic la pacienții cu hepatită cronică cu virus C, determină creșterea riscului de boală cardiovasculară, tradus prin creșterea valorilor tensiunii arteriale sistolice, creșterea concentrațiilor glicemiei plasmatice, a trigliceridelor și reducerea HDL colesterolului, totodată aceste modificări alături de alți factori determină creșterea riscului de apariție a diabetului zaharat tip 2 (,).

Evaluarea prevalenței riscului cardiovascular in funcție de prezența sindromului metabolic, a arătat, așa cum era de așteptat, ca riscul cardiovascular moderat, repectiv înalt are o prevalență mai mare la pacienții cu sindrom metabolic, atât conform scorului UKPDS cât și conform scorului Framingham (Tabel 7.X.)

Studiul de față prezintă rezultate similare cu cele ale studiilor anterioare efectuate de Ghosh și colaboratorii și Ravikiran și colaboratorii care au demonstrat că sindromul metabolic reprezintă un factor de risc pentru boala cardiovasculară (,).

Tabel 7.X. Prevalența riscului cardiovascular în funcție de prezența sindromului metabolic

Rezultatele sunt prezentate ca valoare procentuală, p a fost obținut utilizând testul Chi-Square

În ceea ce privește raportul TC/HDL-c nu s-au observat diferențe semnificative nici la pacienții cu HVC și DZT2+HVC, dar nici în funcție de prezența sau absența sindromului metabolic (p=NS).

Steatoza hepatică, insulinorezistența și riscul cardiovascular la pacienții cu HVC

Asocierea steatoză hepatică – insulinorezistența, este foarte frecventă în hepatita cronică cu virus C. Prezența steatozei se asociază cu o progresie mai rapidă a fibrozei, crește riscul de apariție a carcinomului hepatocelular, precum și cu un răspuns scăzut la tratmentul antiviral ().

Un număr mare dintre pacienții cu hepatită cronică cu virus C prezintă un grad important de steatoză observat la biopsiile hepatice. Steatoza hepatică este definită ca acumulare excesivă de lipide în interiorul citoplasmei hepatocitelor și a fost recunoscută ca cea mai recentă cauză pentru ciroza hepatică în Statele Unite ale Americii (). Există două forme de steatoză la pacientii cu hepatită cronică cu virus C: steatoză metabolică și steatoza induse de virusul hepatic C. Steatoza de tip metabolic este un proces determinat de prezența obezității, dislipidemiei și rezistenței la insulină. Această formă de steatoza este asemanatoare cu tipul de infiltrarea grasă produsă în condițiile unui consum excesiv de alcool.

Etiopatogenia steatozei hepatice este în cele mai multe cazuri multifactorială, iar impactul asupra progeresiei fibrozei hepatice este legat de acumularea trigliceridelor și în mai mică măsură de de efectul final al depozitării grăsimilor ().

În prezența hepatitei cronice cu virus C, asocierea dintre steatoza hepatică și insulinorezistența este observată chiar și la persoanele normoponderale, astfel se poate considera că steatoza hepatică poate fi una dintre cele mai precoce manifestări ale rezistenței la insulină.

Caracteristicile clinice ale celor 171 de pacienți incluși instudiu sunt prezentate in tabelul 7.X, în funcție de grup HVC sau DZT2+HVC. Vârsta medie nu diferă semnificativ între pacienții cu și fără DZ tip 2 (53,6±7.8 ani vs. 53.0±7.8 ani, p=0.655). La pacienții cu HVC și diabet zaharat tip 2 prevalența steatozei diagnosticată ultrasonografic, a fost 76,9 (n=50), mai mare la femei (53,6%, n=33); la pacienții cu HVC, prevalența steatozei a fost de 50.9%, mai mare la bărbați (54,9%, n=28). Rezultatele au fost semnificative pentru cele două grupuri (p˂0,001).

Nu s-au observat diferențe semnificative statistic pentru cantitatea de alcool consumată, valorile circumferinței abdominale ≥ 80 cm, concentrația trigliceridelor ≥ 150 mg/dl și nici pentru valorile IMC-ului ≥ 30 kg/m2 (Tabel 7.X).

Steatoza hepatică evaluată prin indicele HSI ˃ 36, a avut o prevalență crescută atât la pacienții cu HVC cât și la cei cu DZT2+HVC 49,4% comparativ cu 50,6% (p˂0,001), acest aspect este prezentat în graficul 7.X.

Grafic 7.X. Steatoza hepatică evaluată prin indicele HSI la pacienții cu HVC

Tabel 7.X. Caracteristicile pacienților

Rezultatele sunt prezentate ca valoare procentuală, p a fost obținut utilizând testul Chi-Square

Abrevieri: IMC, indicele de masă corporală; HDL-C, lipoproteine cu densitate mare – colesterol; TG, trigliceride; SM, sindrom metabolic; HTA, hipertensiune arterială; RCV, risc cardiovascular.

În studiul de față prevalența steatozei hepatice a fost de 60,8% în întreg lotul, cu o frecvență mai mare în rândul pacienților cu DZT2+HVC (76,9%) comparativ cu pacienții cu HVC, fără diabet zaharat tip 2, care au înregistrat o prevalență de 50,9% (p˂0,001) (Tabel 7.X.) .

Evaluând prevalența steatozei hepatice în funcție de clasa de risc cardiovascular, s-a observat că subiecții cu risc cardiovascular moderat și ridicat, conform scorului Framingham, prezintă în număr mai mare steatoză hepatică (Tabel 7.X.).

Tabel 7.X. Prevalența steatozei hepatice în funcței de clasa de risc cardiovascular la pacienții cu HVC

Rezultatele sunt prezentate ca valoare procentuală, p a fost obținut utilizând testul Chi-Square

S-a observat la un număr mare de pacienți că sindromul metabolic se asociază steatoza hepatică (). Insulinorezistența este considerată mecanismul major în producerea steatozei hepatice la acești pacienți (). Într-o autopsie raportată în anul 1990, cercetătorii au descoperit la 22 de pacienți steatoză hepatică confirmată histologic, 20 dintre aceștia au fost de asemenea, obezi și au asociat diabet zaharat ().

Rezultatele obținute în cercetarea de față sunt în concordanță cu rezultatele studiilor publicate pană la această dată, și anume pacienții cu sindrom metabolic asociază un risc acrdiovascular moderat, respectiv crescut, dar și un grad mai mare de fibroză hepatică (Tabel 7.X.).

Prevalența SM la pacienții cu HVC a fost de 50% (n=53), 37 dintre aceștia au prezentat steatoză hepatică și SM . Valoarea media IMC-ului pentru pacienții cu HVC a fost de 27,6±4,31 kg/m2, această tendință spre supraponderabilitate, respectiv obezitate se asociază cu creșterea riscului cardiovascular. Pacienții cu DZT2+HVC au prezentat un IMC de 29,1±5,02 kg/m2 (p=0,035), aceleași rezultate au fost raportate și de alte cercetări () .

Tabel 7.X. Prevalența steatozei hepatice în funcței de clasa de risc cardiovascular și de prezența sindromului metabolic

Rezultatele sunt prezentate ca valoare procentuală, p a fost obținut utilizând testul Chi-Square

Oliviera LP și colaboratorii au raportat o prevalență ridicată a sindromului metabolic

la pacienții cu hepatită cronică cu virus C, indiferent de prezența diabetului zaharat sau a obezității (). Relația dintre infecția cronică cu VHC și riscul cardiovascular face încă obiectul unor dezbateri. Hepatita cronică cu virus C promovează creșterea riscului cardiovascular prin încărcătura virală și prin prezența steatozei, ceea ce conducere la un răspuns inflamator cronic și la apariția unor tulnurări metabolice ().

Prezența sindromului metabolic, a dislipidemiei sau a diabetului zaharat ar putea fi considerate manifestari extrahepatice ale infectiei cronice cu VHC, ceea ce contribuie la un risc cardiovascular crescut în acest pacienți.

Valorile parametrilor antropometrici (IMC, circumferința abdominală, circumferința soldului) au fost semnificativ mai mari la pacienții cu steatoză hepatică, diagnosticată ultrasonografic, comparativ cu cei fără steatoză (Tabel 7.X.).

Tabel 7.X. caracteristicile pacienților cu HVC și steatoză hepatică

Rezultatele sunt prezentate ca medii ± deviația standard, p a fost obținut utilizând testul One-way ANOVA

Nivelurile HDL-C au fost semnificativ mai mici la pacienții cu SM (36,3±7,2 mg/dl vs. 47,6 ± 12,6 mg/dl; p<0,0001), nivelurile serice ale trigliceridelor au fost mai mari la pacienții cu SM (177,5±40,1 mg/dl vs. 111,9±39 mg/dl, p <0,0001), în timp ce nivelurile serice ale colesterolului total nu diferă în mod semnificativ. În contrast, valorile tensiunii arteriale sistolice și diastolice, precum și nivelurile serice ale glucozei à jeun, nivelul insulinei și HOMA-IR nu a fost semnificativ diferite între cele două grupuri cu hepatită C (Tabelul 7.X).

În grupul pacienților cu HVC și steatoză, parametrii funcției hepatice (AST, ALT și GGT), au prezentat valori serice semnificativ mai mari comparativ cu pacienții fără steatoză diagnosticată ultrasonografic (Tabelul 7.X). Raportul AST/ALT a fost mai mare (0,89 ± 0,2 vs. 0,87 ± 0.2), dar nu s-a atins semnificația statistică (p=0,259).

De remarcat este faptul că frecvența hipertensiunii raportată la pacienții cu SM și teatoză hepatică (93,9%, n=31) a fost semnificativ mai mare la subiecții cu HVC, fiind un puternic factor de risc pentru boala cardiovasculară.

Estimarea rezistenței la insulină s-a facut folosind doi indici: HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment) și QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index), care au fost calculați pe baza glicemiei á jeun, a insulinemiea sau a peptidului C.

Căile moleculare care conduc la apariția insulinorezistenței la pacienții cu HVC nu sunt cunoscute, dar se presupune că proteinele virale acționează asupra mitocondriilor și asupra reticulului endoplasmatic prin promovarea stresului oxidativ. Aceasta, la rândul său, conduce la expresia citokinelor, TNF-α, IL-6, L-8 și TNF-β ().

Evaluarea relației dintre steatoza hepatică și indicatorii insulinorezistenței, la pacienții cu HVC în funcție de sex se poate observa în graficul 7.X.

Grafic 7.X. Nivelul HOMA-IR și QUICKI la pacienții cu HVC și steatoză hepatică

Implicațiile adipocitokinelor în apariția steatozei hepatice au fost intens studialte de-a lungul timpului, însă rezultatele sunt contradictorii, fiind necesare studii suplimentare pentr a stabili rolul exact al acestora în apariția steatozei la pacienții cu HVC.

Concentrații scăzute ale adiponectinei au fost puternic asociate cu prezența steatozei la pacienții cu HVC, independent de vârstă, sex, IMC, nivelul leptinei sau caracteristicile virusului, dar dependent de prezenta sindromului metabolic ().

La pacienții cu steatoză, nivelul adiponectinei s-a corelat pozitiv cu parametrii sindromului metabolic (Grafic 7.X). Pacienții cu HVC și SM au prezentat un nivel mai redus al adiponectinei, comparativ cu cei fără SM (p˂0,0001). Această corelația a fist chiar mai puternică pentru pacienții cu DZT2+HVC.

În analiză multivariată pacienții cu valori reduse ale adiponectinei au un risc mai mare de a dezvolta SM, ceea ce determină creșterea riscului cardiovascular.

Diez JJ și colaboratorii și Havel PJ și colaboratorii au raportat existența unor corelații negative între adiponectină și IMC, trigliceride, glicemia á jeun și procentul de grăsime (,).

Grafic 7.X. Corelațiile dientre concentrațiile adiponectinei și parametrii sindromului metabolic

La pacienții cu HVC și steatoză adiponectina s-a corelat negativ HOMA-IR (r=-0,364, p=0,001), leptina (r=-0,334, p=0,001), TNF-α (r=-0,336, p=0,001), IL-6 (r=-0,303, p=0,002) și cu rezistina (r=-0,414, p=0,001) (Grafic 7.X.). în cazul pacienților cu DZT2+HVC adiponectina s-a corelat negativ cu HOMA-IR, leptina, TNF-α, IL-6 și rezistina.

S-a demonstrat ca pacienții cu HVC genotip 1 asociază o prevalență crescută a insulinorezistenței, o cencentrație redusă a adiponectinei serice, precum și concentrații crescute ale citokinelor proinflamatorii, comparativ cu pacienții cu HVC genotip 2 (). Aceste rezultate demonstrează influența directă a VHC asupra sintezei adiponctinei, dar și în acțiunea specifică de inducere a rezistenței la insulină.

Adiponectina este o adipocitokină importantă, implicată în obezitate, insulinorezistență, inflamație și steatoza hepatică. Pacienții cu steatoză au prezentat concentrații crescute ale citokinelor proinfalamatorii comparativ cu pacienții fără steatoză (p˂0,05) (Tabel 7.X).

Grafic 7.X. Relația dintre adipocitokine și rezistența la insulină la pacienții cu steatoză

Fibroza hepatică și riscul cardiovascular la pacienții cu HVC

Fibroza hepatică a fost evaluată prin puncție biopsie hepatică la 49 de pacienți și prin teste non-invazive (indexul Forns, indexul APRI, FIB-4 ) la toți pacienții inclusi în studiu; caracteristicile clinice și histologice sun prezentate în tabelul 7.X.

Puncția biopsie hepatică este considerată în continuare standardul de aur pentru determinarea gradului de fibroză hepatică (), în ciuda faptului că o procedura este invazivă și înregistrează o morbiditate de 0,3-0,6% și mortalitate de 0,05% (). Mai mult decât atât, datorită eterogenității în distribuția modificărilor patologice produse la nivelul ficatului (), puncția biopsie hepatică poate cuantifica cu acuratețe gradul fibrozei în 80% din cazuri (). Pentru monitorizarea gradului de fibroză hepatică la pacienții cu orice tip de afcțiune hepatică, biopsiile repetate sunt contraindicate, fiind necesare utilizarea unor metode non-invazive pentru acest lucru.

Hepatita cronică cu virus C se caracterizează, din punct de vedere histopatologic, prin prezența unor arii de necroză hepatocelulară, infiltrat inflamator predominant în spațiile porte (limfocite, plasmocite, histiocite și macrofage) și fibroză hepatică în diferite stadii (). În timp apare colapsul lobulilor hepatici, apar septele fibroase și nodulii de regenerare hepatică, indiferent de etiologia hepatitei ().

Gradul și rapiditatea cu care se instalează fibroza depind în principal de etiologia afecțiunii hepatice, dar și de o serie de factori ce țin de organismul gazdă, iar progresia fibrozei hepatice este un factor determinant al istoriei naturale a hepatitei cronice ().

Infecție cronică cu VHC se caracterizează prin prezența și activarea celulelor inflamatorii la nivelul ficatului, care sunt responsabile pentru procesul inflamator persistent ceea ce contribuie la progresia fibrozei (,). În plus, la producerea inflamației locale, respectiv la progresia fibrozei hepatice un rol important îl joacă și creșterea concentrației citokinelor proinflamatorii ().

Dezvoltarea fibrozei și proliferarea celulelor hepatice, sunt considerate

mecanisme patogene majore. La subiecții cu hepatită cronică cu virus C, virusul declanșează un răspuns inflamator care distrugerea celulei hepatice ().

Cu ajutorul examenului histopatologic se permite cuantificarea hepatitei cronice cu virus C în grade de inflamație și stadii de fibroză ().pentru rezlizarea unui diagnostic complet în cazul hepatitei cronice cu virus C este nevoie de cuantificarea gradului activității necroinflamatorii, al gradului fibrozei hepatice, precum și de evaluarea gradului de steatoză asociată.

Tabel 7.X. Caracteristicile clinice și histologice la pacienții cu HVC

Rezultatele sunt prezentate ca medii ± deviația standard, sau procentual (%)

Evaluarea riscului cardiovascular în funcție de gradul fibrozei

Amr Hany Metwally și colaboratorii au constatat, la pacienții cu HVC genotip 1, asociază un risc cardiovascular crescut, un grad important al rezistenței la insulină, disfuncția endotelială și prezența disfuncției endoteliale. Studii suplimentare au examinat asocierea dintre morbiditatea cardiovasculară și HVC, studiile viitoare ar trebui să ia în considerare genotipul viral. O atenție deosebită ar trebui acordată factorilor de risc cardiovascular la pacienții cu HVC, pentru reducerea mortalității și creșterea ratei de răspuns la terapia antivirală ().

În cercetarea de față s-a observat că pacienții cu fibroză severă (F3-F4) asociază un risc cardiovascular moderat, respectiv înalt (Tabel 7.X.), atât în ceea ce privește scorul UKPDS, cât și în ceea ce privește scorul Framingham. Fibroza severă este considerată un factor predictiv al progresiei spre ciroză, acest lucru având influențe negative asupra riscului de apariție a bolii cardiovasculare, care este foarte frecvent asociată hepatitei cronice cu virus C.

Tabel 7.X. Realația dintre riscul cardiovascular și gradul fibrozei hepatice

Rezultatele sunt prezentate procentual (%)

Rezultatele studiilor anterioare au arătat că fibroza hepatică avansată se asociază cu anumiți factori de risc, dintre aceștia cei mai importanți sunt: numărul de trombocite ˂ 150000/mm3, AST ≥ 65 UI/L, o valoare a INR ≥ 1,1, valoarea bilirubinei ≥ 0,85 mg/dl și prezența diabetului zaharat ().

În tabelul 7.X. se pot observa valorile medii ale markerilor insulinorezistenței, ale citokinelor proinflamatorii și ale adipocitokinelor, în funcție de gradul fibrozei hepatice. Pacienții cu fibroză hepatică severă au prezentat valori semnificativ mai crescute ale citokinelor proinflamatorii, ale markerilor insulinorezistenței și valori semnificativ mai scăzute ale ale adipocitokinelor.

În analiză univariată, fibroza hepatică severă s-a corelat pozitiv cu leptina, IL-6, TNF-α, rezistina , cu parametrii insulinorezistenței (IMC, CA, HOMA-IR), precum și cu parametrii profilului hepatic (AST, ALT, GGT) (Tabel 7.X.).

Tabel 7.X. Nivelul citokinelor proinfalamatorii și al markerilor insulinorezistenței în funcție de gradul fibrozei

Rezultatele sunt prezentate ca medii ± variația standard, p a fost obținut utilizând testul One-way ANOVA

Tabel 7.X. Corelații între fibroza severă, indicele de activitate histologică, citokinele, adipocitokinele și parametrii funcției hepatice la pacienții cu HVC

În tabelul 7.X se pot observa corelațiile dintre fibroza hepatică avansată, parametrii profilului hepatic, citokinele proinflamatorii, adipocitokinele, indicatorii insulinorezistenței și scorul de risc cardiovascular. Fibroza hepatică avansată (F3) s-a corelat pozitiv cu HOMA-IR, dintre citokine doar cu THF-α și rezistina, cu celelate citokine nu s-au înregistrat corelații semnificative. În ceea ce privește parametrii profilului hepatic F3 s-a corelat cu toți acești parametri, dar nu a existat corelație cu scorul de risc cardiovascular.

În analiză univariată riscul cardiovascular evaluat prin scorul UKPDS s-a corelat cu HOMA-IR (r=0,310, p=0,001), iar dintre scorurile de fibroză doar cu indexul Forns (R=0,459, p=0,0001) și cu indexul de fibroză (r=0,310, p=0,001). Riscul de boală cardiacă fatală s-a corelat doar cu HOMA-IR (0,439, p=0,0001) și cu indexul Forns (r=0,301, p=0,002).

Corelațiile dintre indexul Forns și scorul UKPDS, respectiv indexul Forns și riscul de boală cardiovasculară fatală, în funcție de sex, sunt prezentate în graficul 7.X.

Grafic 7.X. Corelațiile între scorul UKPDS, UKPDS Fatal CHD și indexul Forns

Discuții și concluzii

Punct de vedere istoric, s-a considerat în trecut că infecția cu VHC afectează doar ficatul prin dezvoltarea cirozei și complicațiile sale. S-a demonstrat de asemena că hepatitacronică cu virus C crește riscul de mortalitate generală și de apariție a complicațiilor extrahepatice, precum cele limfoproliferative, tulburări și alterări metabolice (rezistența la insulină și diabet zaharat). Cu toate acestea, studii recente au sugerat ca pacienții infectați cu VHC au un risc crescut de boalaă cardiovasculară (,).

Studiile clinice au arătat o prevalență mai mare a tulburărilor metabolice care sunt factori de risc cardiovascular, în special diabetul zaharat tip 2, rezistența la insulină și steatoza hepatică la pacienții cu HVC. Datele recente au identificat virusul hepatic C ca fiind un factor de risc pentru boala cardiovasculară (). Totuși, rezultatele acestor dtudiilor publicate au fost contradictorii, precum și efectele globale ale impactului pe care îl are infecția cu VHC asupra morbidității cardiovasculare, mortalitatea fiind dificil de evaluat. Pentru elucidarea acestor necunoscute este necesară realizarea unor cercetări mai amănuțite casă includă mai multți factori de risc cardiovascular.

Până în prezent evaluarea riscului cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C s-a concentrat în special pe relația dintre boala cardiovasculară și parametrii profilului lipidic, respectiv nivelul citokinelor proinflamatorii. Sunt foate puține studii care au luat în discuție impactul fibrozei hepatice asupra riscului cardiovascular la pacienții cu HVC, acest aspect constituind un element de noutate în studiul de față.

În studiul de față, am demonstrat că pacienții cu hepatită cronică cu virus C, au un risc cardiovascular moderat sau crescut, măsurat atât prin scorul Framingham, cât și prin scorul UKPDS, precum și nivelurile ridicate de citokine proinflamatorii (IL-6 și TNF). Acești pacienți asociază, de asemenea concentrații scăzute ale adiponectinei. Adiponectina se corealează invers cu fradul fibrozei.

S-a demonstrat că citokinele joacă un rol important în apărarea împotriva infecțiilor virale, atât în mod indirect prin determinarea modului de răspuns al gazdei, dar și în mod direct prin inhibarea replicării virale. Cu toate acestea, în cadrul unui răspuns inflamator împotriva unui virus, citokinele pot conduce la apariția unor leziuni hepatice (399).

Există câteva studii publicate recent care au evaluat riscul cardiovascular la pacienții cu hepatită cronică cu virus C. Două dintre acestea sunt deosebit de interesante și merită amintite. Primul Heart and Soul Study (), a inclus un număr de 900 de pacienți cu boală cardiovasculară dintre aceștia 8,6% au asociat hepatită cronică cu virus C. Cei cu HVC au prezentat valori crescute ale TNF-α, și în consecință un risc mai mare de insuficiență cardiacă și deces. Un alt studiu realizat în Egipt (), ce a inclus un număr considerabil de pacienți, a demonstrat că cei cu hepatită cronică cu virus C prezintă valori mai mari ale grosimii intimă-medie decît subiecții fără HVC.

Obiectivul principal al cercetărilor actuale este cel de a evalua realția dintre hepatita cronică cu virus c și riscul cardiovascular, în mai mică măsură boala cardiovasculară, deoarece riscul cardiovascular se poate ajusta prin intervenția clinică.

În studiul de față prevalența insulinorezistenței la pacienții cu HVC a fost foarte ridicată, 83% (n=88) din pacienții cu HVC fără diabet zaharat tip 2 au prezeentat HOMA-IR peste 2, iar 18,9% (n=20) au prezentat HOMA-IR peste 4. În cazul pacienților cu diabet zaharat tip 2 și HVC prevalența insulinorezistenței a fost de mai înaltă, 97,6% (n=40) dintre aceștia au prezentat HOMA-IR peste 2, iar 68,3% (n=28) au prezentat HOMA-IR peste 4.

Prevalența IR la pacienții cu HVC în studiile anterioare a fost mai scăzută față de cercetarea de față, 32,4% (). În ceea ce privește prevalența IR la pacienții cu diabet zaharat și HVC, studiile anterioare au arătat o prevalență crescută (92%) (), dar mai redusă față de rezultatele noastre.

Diferențele de prevalență înregistrate se pot explica prin prevalența crescută a supraponderii și obezității în populația studiată, frecvanța vrescută a tulburărilor de glicoreglare la pacienții cu HVC (GBM și TAG), asocierea sindromului metabolic la un număr mare de pacienți, severitatea bolii hepatice la includerea în studiu și nu în ultimul rând caracteristicile demografice diferite ale acestei populații.

Asociere IR la pacienții cu HVC poate avea următoarele repercursiuni: creșterea riscului cardiovascular, prin creșterea numărului de factori de risc prezenți și prin prezența sindromului metabolic; apariția steatozei hepatice, o complicație destul de frecvent intâlnită la acești pacienți; apariția și progresia fibrozei hepatice prin acțiune directă asupra celulelor stelate hepatice.

S-a observat o asociere foarte strânsă între fibroza hepatică, insulinorezistență și anomaliile metabolice caracteristice sindromului metabolic, dar au existat pacienți normoponderali și fără fibroză carea ua asociat HOMA-IR peste 2, repectiv peste 4, ceea ce susține ipoteza rolului major al virusului hepatic C în dezvolatrea insulinorezistenței.

Insulinorezistența s-a corelat cu prezența fibrozei hepatice la pacienții cu hepatită cronică cu virus C, indiferent de prezența sau absența diabetului zaharat, ceea ce demonstrează faptul că identificarea și tratarea intensivă a pacienților cu HVC poate determina reducerea prevalenței tulburărilor de glicoregalare, respectiv a diabetului zaharat, și nu în ultimul rând reducerea riscului cardiovascular.

Mecanismele prin care virursul hepatic C determină scăderea sensibilității la insulină includ nivelul crescut al citokinelor proinflamatorii (TNF-α și IL-6), deoarece acestea interferă cu calea intracelulară de semnalizare a insulinei (). În de studiul de față s-a observat această asociere între nivele circulante ale TNF-α, IL-6 și IR.

Lecube și colaboratorii au demonstrat că citokinele proinflamatorii la pacienții cu hepatită cronică cu virus C fără diabet zaharat și fără fibroză hepatică avansată prezintă

niveluri crescute de TNFR1, TNFR2 și TNF-α și aceste citokine prezintă o relație cu HOMA-IR care sugerează că rolul virusului hepatic C în dezvoltarea tulburărilor de glicoreaglare, a sindromului metabolic ().

Creșterea concentrațiilor citokinelor proinflamatorii la pacienții cu HVC este caracteristică acestora, fiind de fapt o consecință a inflamației cronice, verigă importantă a evoluției hepatitei cronice cu virus C.

În studiul nostru adiponectina s-a corelat negativ cu prezența sindomului metabolic, precum și cu componentele SM la pacienții cu HVC fără diabet zaharat, la cei cu HVC și diabet zaharat corelațiile fiind chiar mai puternice.

În ceea ce privește realția adiponectinei cu markerii insulinorezistenței , aceasta s-a corelat negativ cu HOMA-IR la cele două grupuri de pacienți. Corelație negativă săa observat și între adiponectină și citokinele proinflamatorii.

O altă observație a studiului nostru a fost aceea că adiponectina aprezentat cele mai reduse concentrații la pacienții cu risc acrdiovascular moderat sau înalt, precum și faptul că asocierea sindromului metabolic sau prezența steatozei hepatice se asociază cu niveluri și mai reduse ale adiponectinei.

Adiponectina a prezentat o relație inversă cu indicii de evaluare non-invazivă a fibrozei hepatice la pacienții cu HVC, însă nu s-au înregistrat corelații semnificative înre adiponectină și fobroza hepatică avansată (F3,F4).

Mohamed Ahmed Khedr și colaboratorii au demonstrat existența unei corelații negative între adiponectină viremie la paciențiii cu HVC, cea ce poate sugera faptul ca adiponectina are un rol antiviral (). Datorită acestor rezultate a fost sugerată ideea conform căreia virusul hepatic C este implicat în reducerea concentrației serice a adiponectinei. Ulterior Zografos și colaboratorii au descoperit o creștere semnificativă a nivelului circulant al adiponectinei la sfârșitul tratamentului anti-viral ().

Abdel Latif și colaboratorii () au descoperit că nivelurile serice ale adiponectinei

au fost mai mici la pacienții HVC și cu steatoză decât la cei fără steatoză, iar aceste niveluri au tendința să scadă odată cu creșterea gradului steatozei, progresând odată cu activitatea histologică și cu stadiul fibrozei. În studiul de față, nu a existat nici o corelație semnificativă între adiponectină și gradul fibrozei sau gradul de activitatea necro-inflamatorie. Această diferență se poate explica prin activitatea histologică relativ ușoară a grupului inclus în studiu.

În cercetarea noastră, la pacienții cu risc cardiovascular înalt și moderat, nivelul TNF-α a fost semnificativ mai mare comparativ cu cei care au prezentat risc cardiovascular scăzut. La pacienții cu sindrom metabolic și treatoză, nivelul TNF-α s-a corelat cu CA, HOMA-IR, celelalte citokine proinflamatorii analizate și cu restul parametrilor sindromului metabolic (HTA, nivelul trigliceridelor și nivelul glicemiei á jeun). Între TNF-α și HDL-colesterol, precum și TNF-α și adiponectină s-a înregitrat o puternică relație negativă.

În analiză univariată, la pacienții cu HVC și SM, TNF-α s-a corelat puternic cu fibroza hepatică evaluată non-invaziv cu ajutorul indexului Forns, APRI, FIB-4, indexul de fibroză și indexul S.

Rezultatele studiului de față au demonstrat existența unor niveluri semnificativ mai mari ale IL-6 la pacienții cu HVC, iar prezența diabetului zaharat determină creșterea acestor niveluri, precum și încadrarea pacienților într-o clasă de risc cardiovascular crescut sau moderat.

Prezența insulinorezistenței, a steatozei hepatice și a sindromului metabolic a determinat existența unor corelații pozitive între markerii acestora și IL-6. În ceea ce privește fibroza hepatică IL-6, la fel ca și TNF-α, a prezentat corelații semnificative cu indexul de fibroză Forns, FIB-4, cu parametrii profilului hepatic, dar și cu TNF-α, leptina și rezistina.

În ceea ce privește steatoza hepatică evaluată prin indicele HSI, aceasta a înregistrat o prevalență crescută la subiecții cu HVC (49,4%), cu sau fără diabet zaharat. Pacienții cu HVC și steatoză hepatică prezintă într-un număr foarte crescut sindrom metabolic, ceea ce duce la creșterea riscului cardiovascular.

Factorul de risc predominant pentru apariția steatozei pare a fi insulinorezistența în asociere cu sindromul metabolic. Cercetarea de față subliniază asocierea dintre steatoza hepatică și criteriile sindromului metabolic. Date recente confirmă ipoteza că la pacienții cu HVC insulinorezistența și steatoza hepatică reprezintă predictori independenți pentru boala cardiovasculară și moarte de cauză cardiovasculară, iar mecanismul implică stresul oxidativ adițional.

La pacienții cu hepatită cronică cu virus C, prevalența steatozei diagnosticată ecografic, a fost de 50,9%, rezultate similare cu cele obținute și de alți cercetători în studii similare, bazate pe aprecieri ecografice la persoanele cu hepatită cronică cu virus C (). Această prevalență crescută a steatozei poate fi explicată prin asocierea sindromului metabolic la acest segment de populație.

În studiul nostru insulinorezistența a fost un factor de risc pentru apariția steatozei, aceasa juncând un rol central în patogeneza steatozei hepatice. Steatoza reprezintă componenta hepatică a sindromuui metabolic, acesta fiind prezent la 69,8% dintre pacienții cu steatoză. În general există o relație foarte strîânsă între excesul ponderal/obezitate și steatoză , însă aceasta poat să apară și la persoanele normoponderale, acest lucru fiind observat și în studiul lui Edmison J (). În studiul de față prevalența steatozei hepatice la pcienții normoponderali a fost de 28,3%, însă o parte dintre aceștia au asociat alte componente ale sindromului metabolic.

Salvatore Petta și colaboratorii într-o metaanaliză publicată în februarie 2016 a 1demonstrat că hepatita cronică cu virus C crește riscul cardiovascular, în special la persoanele care prezintă deja factori de risc cardiovascular, cum ar fi diabetul zaharat, hipertensiune arterială sau asociază sindrom metabolicdiagnosticat conform criteriilor IDF 2005 ().

Rezultatele acesui studiu evidențiază în mod clar faptul că infecția cu VHC crește riscul de BCV, s-a observat un risc cardiovascular de 2 ori mai mare la indivizii HVC, comparativ cu persoanele neinfectate, acest risc a fost cuantificat prin evaluarea grosimii intimă medie la nivelul carotidelor (428).

Evaluarea predictorilor fibrozei hepatice a arătat că, la pacienții cu fibroză severă (F3, F4) au existat valori semnificativ mai mari ale citokinelor proinflamatori și semnificativ mai mici ale adiponectinei. Noutatea acestui studiu este faptul că aduce în prim plan riscul cardiovascular care s-a asociat cu fibroza hepatică avansată, crescând astfel riscul de apariție a complicațiilor de natură cardiovasculară.

În analiză univariată fibroza avansată s-a corelat cu citokinele , cu componenetele sindromului metabolic și cu parametrii profilului hepatic, pe când în analiză multivariată nu au existat corelații decât cu TNF-α și HOMA-IR.

Fibroza hepatică avansată nu a putut fi corelată cu excesul poederal/obezitatea, acestea din urmă neputând fi considerate predictori ai fibrozei. O asociere clară a existat între markerii de fibroză și insulinorezistență evaluată prin HOMA-IR, obezitatea de tip abdominal putând fi considerată un bun predictor al fibrozei, deoarece determină fibrogeneză accelerată (394).

Optimiizarea stulului de viață cu reducerea gradului de insulinorezistență la pacienții cu HVC și SM ar putea duce nu doar la reducerea riscului cardiovascular cât și la ameliorarea bolii hepatice. Implementarea unor programe de prevenție bazate pe optimizarea stilului de viață și reducerea factorilor de risc cardiovascular ar avea benefici la acestă categorie de pacienți, în sensul prevenirii apariției diabetului zaharat și a complicațiilor sale, precum și prevenirea sau încetinirea apariției complicațiilor hepatitei ce au la bază preznța factorilor metabolici.

CAPITOLUL 8 CONCLUZII GENERALE ȘI CONTRIBUȚII

CONCLUZII GENERALE

Concluziile în detaliu pentru fiecare studiu al tezei de față au fost prezentate la sfârșitul fiecărui capitol din cercetarea carea tratează rezultatele originale obținute. Formularea unor concluzii generale este necesară pentru a permite poziționarea tezei în domeniul cercetării aspectelor clinice, etiopatogenice și epidemiologice ale sindromului metabolic la pacienții cu hepatită conică cu virus C, precum și evaluarea statusului nutrițional și a riscului cardiovascular la acești pacienți.

STUDIUL 1 – PREVALENȚA SINDROMULUI METABOLIC LA PACIENȚII CU HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C

1. Studiul de față a arătat o prevalență diabetului zaharat tip 2 la pacienții cu HVC de 6,2% (IC95% 2,5-12,3), prevalența GBM a fost de 12,4% (IC95% 6,9-19,9), iar prevalența TAG a fost de 13,3% (IC95% 7,6-20,9).

2. Utilizarea TTGO ca metodă de diagnostic a tulburărilor de glicoreglare la pacienții cu HVC, a permis diagnosticarea unui număr mai mare de cazuri cu toleranța alterată la glucoză , glicemie bazală modificată sau diabet zaharat la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic, comparativ cu utilizarea glicemiei bazale, cee ce demonstrează utilitatea acestui test în diagnosticul precoce al tulburaărilor de glicoreglare la pacienții cu HVC.

3. Prevalența SM a fost ridicată la pacienții cu HVC indiferent de definiția utilizată, respectiv de: 47,7% conform definiției IDF 2005 și de 42,7% conform definiției ATP III. Comparativ cu lotul pacienților cu HVC și diabet zaharat tip 2, aceștia din urmă au prezentat, așa cum era de așteptat, o prevalență și mai mare a SM, și anume: 57,3% conform definiției IDF 2005 și 52,3% conform definiției ATP III. Prevalența SM în toată populația studiată a fost ridicată conform ambelor definiții utilizate, astfel: pentru definiția IDF 2005 s-a înregistrat o prevalență de 64,9%, iar pentru definiția ATP III o prevalență de 57,3%.

4. Prevalența SM în funcție de sexul pacienților a arătat că la femei SM a avut o frecvență de 50,2%, iar aceasta crește odată cu înaintarea în vârstă. Cea mai mare prevalență (44,9%) s-a înregistrat în grupa de vârstă 50-59 ani, urmând grupa de vârstă 60-69 ani.

5. Identificarea componentelor SM la pacienții cu hepatită cronică cu virus C reprezintă un bun mijloc de stratificare a riscului cardiovascular, dar și o metodă de identificare a pacienților cu risc cardiovascular crescut.

STUDIUL 2 – EVALUAREA STATUSULUI NUTRIȚIONAL LA PACIENȚII CU SINDROM METABOLIC ȘI HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C

1. Prevalența malnutriției a fost ridicată la pacienții cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic (10,5%). La această categorie de pacienți, vârstă înaintată, prezența sindromului metabolic, fibroza hepatică și IL-6 au fost predictori independenți pentru apariția malnutriției.

2. Scorul NRI a fost cel mai bun scor unic pentru identificarea pacienților cu malnutriție, inclusiv stadiu incipient, aceștia putând beneficia de sprijin nutrițional adecvat cât mai precoce.

3. Utilizarea IMC-ului s-a dovedit a nu fi un indice antropometric adecvat pentru evaluarea stării nutriționale la pacienții cu hepatită cronică cu virus C. Astfel, IMC-ul nu ar trebui să fie folosit ca un predictor al stării de nutriție în populația generală și cu atât mai puțin la pacienții cu boli cronice.

4. În studiul nostru, nivelul citokinelor proinflamatorii (TNF-α și IL-6) a fost mai mare la pacienții cu malnutriție, comparativ cu cei fără malnutriție. S-a demonstrat că asociaerea unui nivel ridicat al citokinelor proinflamatorii la pacienții cu malnutriție poate fi considerată un predictor puternic pentru progresia bolii hepatice la persoanele cu HVC și sindrom metabolic.

5. Noutatea studiului de față este reprezentată de folosirea inclusiv a măsurătorilor clinice și antropometrice standardizate pentru a sprijini diagnosticul de malnutriție. Un alt element de originalitate este utilizarea scorului combinat pentru diagnosticul de malnutriție, ceea ce reduce riscul apariției erorilor de interpretare.

6. Screening-ul nutrițional ar trebui repetat cu ocazia fiecărui control medical la pacienții cu HVC și SM. Este indicat să se utilizeze măsurătorile antropometrice, chestionare referitoare la consumul și tipul de alimente, dar și chestionare de evaluare a calității vieții, deoarece acest aspect este foarte important pentru pacienul cu bolă cronică.

7. Intervenția asupra stilului de viață la acești pacienți ar trebui să includă pe lângă o dietă individualizată, măsurile care vizează optimizarea activității fizice de zi cu zi și un program de somn adecvat. Toate aceste modificări de stil de viață ar putea avea mai multe efecte benefice atât în ​​reducerea riscului cardiovascular, cât și în reducerea gradului de fibroză hepatică, îmbunătățirea funcției hepatice și creșterea calității vieții. Cel mai important rezultat ar fi reducerea mortalității la acești pacienți.

STUDIUL 3 – EVALUAREA REALȚIEI DINTRE HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C, INSULINOREZISTENȚĂ ȘI RISCUL CARDIOVASCULAR

1. În studiul de față prevalența insulinorezistenței la pacienții cu HVC a fost foarte ridicată, 83% (n=88) dintre pacienții cu HVC fără diabet zaharat tip 2 au prezeentat HOMA-IR peste 2, iar 18,9% (n=20) au prezentat HOMA-IR peste 4. În cazul pacienților cu diabet zaharat tip 2 și HVC prevalența insulinorezistenței a fost mai înaltă, 97,6% (n=40) dintre aceștia au prezentat HOMA-IR peste 2, iar 68,3% (n=28) au prezentat HOMA-IR peste 4.

2. Rezultatele cercetării de față au arătat o prevalență ridicată a factorilor de risc cardiovascular și o asociere inversă a acestora cu nivelul educațional în populația studiată, ceea ce indică necesitatea încorporării nivelului educațional și statustului socio-economic în cercetările viitoare, deoarece acestea pot influența un anumit stil de viață, precum și prevalența factorilor de risc cardiovascular.

3. La pacienții cu HVC, s-au observat valori mai mari ale raportului TG/HDL-c și ale raportului leptină/adiponectină, ceea ce demonstrază o importantă asociere între HOMA-IR și ceilalți biomarkeri a insulinorezistenței.

4. Raportul leptină/adiponectină a avut valori mai mari la subiecții cu risc cardiovascular înalt, corelându-se totodată și cu ceilalți indicatori ai insulinorezistenței, respectiv HOMA-IR, insulinemia și raportul TG/HDL-c, atât pentru pacienții cu HVC cât și pentru pacienții cu DZT2+HVC.

5. Prezența riscului cardiovascular moderat și înalt a determinat asocierea unui grad crescut al insulinorezistenței (valori mai mari pentru HOMA-IR și raportul TG/HDL-c,), deasemenea s-au observat și valori mai mari ale insulinemiei și ale peptidului C, la pacienții încadrați în aceste clase de risc.

6. Elementul de originalitate al cercetării de față este reprezentat de faptul că utilizează nivelului educațional și statustului socio-economic ca factori determinanți ai riscului cardiovascular. Un alt element de noutate este folosirea raportelor TG/HDL-c și leptină/adiponectină pentru evaluarea rezistenței la insulină, pe lîngă markerii clasici utilizați în studiile anterioare.

7. Rezultatele acestui studiu, sugerează necesiatatea realizării unor studii suplimentare pentru dezvoltarea unor politici de sănătate publică destinate anumitor categorii populaționale, pentru reducerea riscului cardiovascular. În consecință, ar trebui realizate studii pentru a determina dacă modificarea nivelului educațional este un factor important pentru reducerea factorilor de risc cardiovascular.

STUDIUL 4 – RELAȚIA DINTRE ADIPOCITOKINE, RISCUL CARDIOVASCULAR ȘI HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C LA PACIENȚII CU SINDROM METABOLIC

1. Prevalența riscului cardiovascular înalt, în studiul de față, a fost de 20,5%, iar a riscului vardiovascular moderat a fost de 24%, rezultate comparabile cu cele publicate în literatura de specialitate, până la acest moment, pentru populația caucaziană.

2. Sindromul metabolic este considerat un factor de risc major atât pentru apariția bolii cardiovasculare cât și pentru apariția diabetului zaharat tip 2. În populația studiată, prevalența sindromului metabolic (conform criteriilor IDF 2005) a fost de 64,9%, cu o frecvență mai mare în rândul persoanelor de sex feminin.

3. Nivelurile circulante ale adipocitokinelor (leptina, rezistina, TNF-α și IL-6) au fost semnificativ mai mari la pacienții cu risc cardiovascular crescut, comparativ cu cei încadrați în clase de risc scăzut sau moderat.

4. Concentrațiile serice scăzute ale adiponectinei sunt corelate negativ cu IMC, HOMA-IR, glicemie á jeun, IL-6, rezistina, TNF-α și gradul de rezistență la insulină. Prin urmare, nivelurile crescute ale adiponectinei pot avea ca efect reducerea riscului cardiovascular prin scăderea rezistenței la insulină și îmbunătățirea metabolismului glucidic.

5. În acest studiu nivelurile ridicate ale leptinei au fost corelate pozitiv cu IMC, circumferința abdominală, HOMA -IR și indicele de fibroză Forns, existând tot mai multe dovezi că leptina este implicat în etiopatogeneza bolii cardiovasculare, prin urmare, putând fi considerată un factor de risc independent atât în dezvoltarea obezității cât și pentru progresia BCV.

6. Niveluri crescute ale resistinei au fost asociate cu un risc cardiovascular crescut, rezistina corelându-se, de asemenea și cu markerii de fibroza hepatică (p = 0.0001).

7. Factorul de necroză tumorală α (TNF-α) și IL-6 au fost puternic asociate cu markerii de fibroză hepatică la ambele sexe. Aceste citokine proinflamatorii, pot fi considerate markeri implicați în dezvoltarea rezistenței la insulină și a diabetului zaharat tip 2 la pacienții cu HVC și SM.

STUDIUL 5 – RELAȚIA DINTRE FIBROZĂ/STEATOZA HEPATICĂ, INSULINOREZISTENȚA ȘI RISCUL CARDIOVASCULAR LA PACIENȚII CU HEPATITĂ CRONICĂ CU VIRUS C ȘI SINDROM METABOLIC

1. Prevalența steatozei hepatice, diagnosticată ultrasonografic, la subiecții cu HVC a fost de 50, 9%, crescând la subiecții care au asociat și diabet zaharat tip 2 la 76,9%.

2. În ceea ce privește steatoza hepatică evaluată prin indicele HSI, aceasta a înregistrat o prevalență crescută la subiecții cu HVC (49,4%), cu sau fără diabet zaharat.

3. În studiul de față, am demonstrat că pacienții cu hepatită cronică cu virus C, au un risc cardiovascular moderat sau crescut, măsurat atât prin scorul Framingham, cât și prin scorul UKPDS, precum și nivelurile ridicate de citokine proinflamatorii (IL-6 și TNF). Acești pacienți asociază, de asemenea concentrații scăzute ale adiponectinei.

4. S-a observat o asociere foarte strânsă între fibroza hepatică, insulinorezistență și anomaliile metabolice caracteristice sindromului metabolic, dar au existat pacienți normoponderali și fără fibroză carea au asociat HOMA-IR peste 2, repectiv peste 4, ceea ce susține ipoteza rolului major al virusului hepatic C în dezvolatrea insulinorezistenței.

5. Creșterea concentrațiilor citokinelor proinflamatorii la pacienții cu HVC este caracteristică acestora, fiind de fapt o consecință a inflamației cronice, verigă importantă a evoluției hepatitei cronice cu virus C.

6. În studiul nostru adiponectina s-a corelat negativ cu prezența sindomului metabolic, precum și cu componentele SM la pacienții cu HVC fără diabet zaharat, la cei cu HVC și diabet zaharat corelațiile fiind chiar mai puternice.

7. În ceea ce privește realția adiponectinei cu markerii insulinorezistenței , aceasta s-a corelat negativ cu HOMA-IR la cele două grupuri de pacienți. Corelație negativă săa observat și între adiponectină și citokinele proinflamatorii.

8. O altă observație a studiului nostru a fost aceea că adiponectina aprezentat cele mai reduse concentrații la pacienții cu risc acrdiovascular moderat sau înalt, precum și faptul că asocierea sindromului metabolic sau prezența steatozei hepatice se asociază cu niveluri și mai reduse ale adiponectinei.

9. Adiponectina a prezentat o relație inversă cu indicii de evaluare non-invazivă a fibrozei hepatice la pacienții cu HVC, însă nu s-au înregistrat corelații semnificative înre adiponectină și fobroza hepatică avansată (F3,F4).

10. La pacienții cu risc cardiovascular înalt și moderat, nivelul TNF-α a fost semnificativ mai mare comparativ cu cei care au prezentat risc cardiovascular scăzut. La pacienții cu sindrom metabolic și steatoză, nivelul TNF-α s-a corelat cu CA, HOMA-IR, celelalte citokine proinflamatorii analizate și cu restul parametrilor sindromului metabolic (HTA, nivelul trigliceridelor și nivelul glicemiei á jeun).

11. Între TNF-α și HDL-colesterol, precum și TNF-α și adiponectină s-a înregitrat o puternică relație negativă.

12. În analiză univariată, la pacienții cu HVC și SM, TNF-α s-a corelat puternic cu fibroza hepatică evaluată non-invaziv cu ajutorul indexului Forns, APRI, FIB-4, indexul de fibroză și indexul S.

13. Rezultatele studiului de față au demonstrat existența unor niveluri semnificativ mai mari ale IL-6 la pacienții cu HVC, iar prezența diabetului zaharat determină creșterea acestor niveluri, precum și încadrarea pacienților într-o clasă de risc cardiovascular crescut sau moderat.

14. IL-6 s-a corelat pozitiv cu matkerii insulinorezistenței, steatozei hepatice și cu componentele sindromului metabolic.

15. În ceea ce privește fibroza hepatică IL-6, la fel ca și TNF-α, a prezentat corelații semnificative cu indexul de fibroză Forns, FIB-4, cu parametrii profilului hepatic, și cu celelalte citokine analizate.

16. Evaluarea predictorilor fibrozei hepatice a arătat că, la pacienții cu fibroză severă (F3, F4) au existat valori semnificativ mai mari ale citokinelor proinflamatori și semnificativ mai mici ale adiponectinei.

17. Noutatea acestui studiu este faptul că aduce în prim plan riscul cardiovascular care s-a asociat cu fibroza hepatică avansată, crescând astfel riscul de apariție a complicațiilor de natură cardiovasculară.

18. Factorul de risc predominant pentru apariția steatozei pare a fi insulinorezistența în asociere cu sindromul metabolic. Cercetarea de față subliniază asocierea dintre steatoza hepatică și criteriile sindromului metabolic.

19. Sunt foate puține studii care au luat în discuție impactul fibrozei hepatice asupra riscului cardiovascular la pacienții cu HVC, acest aspect constituind un element de originalitate în studiul de față.

20. Asocierea IR la pacienții cu HVC poate avea următoarele repercursiuni: creșterea riscului cardiovascular, prin creșterea numărului de factori de risc prezenți și prin prezența sindromului metabolic; apariția steatozei hepatice, o complicație destul de frecvent intâlnită la acești pacienți; apariția și progresia fibrozei hepatice prin acțiunea directă asupra celulelor stelate hepatice.

VALORIFICAREA REZULTATELOR

Tema abordată este justificată prin prevalența crescută a patologiei prezentate și prin impactul acesteia asupra calității vieții pacienților.

Renatbilitatea cercetării actuale se explică prin posibilitatea de identificare precoce a pacienților cu risc cardiovascular, posibilitatea de reducerea a factorilor de risc, ceea ce determină reducerea costurilor de îngrijire a pacienților cu hepatită cronică cu virus C și sindrom metabolic, ambele reprezentând două mari probleme de sănătate publică la ora actuală.

Rezultatele obținute pot constitui pinctul de plecare pentru cercetările viitoare.

Evaluarea riscului cardiovascular la pacienții cu HVC și SM se impune să se realizeze încă de la prima consultație , cu scopul identificării cât mai precoce a factorilor de risc .

Optimizarea stilului de viață are ca beneficii reducerea riscului cardiovascular, ameliorarea statusului nutrițional și întârzie apariția complicațiilor, reducând astfel costurile necesare îngrijirii acestor pacienți.

Beneficiile majore sunt reprezentate de reducerea gradului insulinorezistenței, reducerea steatozei hepatice, încetinirea progresiei fibrozei hepatice și ameliorarea calității vieții acestor pacienți.

Aprecierea insulinorezistenței prin utilizarea unor teste suplimentare față de cele folosite în studiile anterioare, precum și aprecierea non-invazivă a steatozei/fibrozei hepatice se aliniază tendinței actuale.

Prin rezultatele obținute cercetarea contribuie la o mai bună înțelegere a fiziopatologiei SM la pacienții cu HVC, ceea ce s-ar putea traduce în practica medicală curentă prin dezvoltarea unor strategii de prevenție și tratament care să intervină în mecanismele responsabile pentru apariția concomitentă a componentelor sindromului metabolic.

Având în vedere atât amploarea luată de boala cardiovasculară cât și implicațiile acesteia atât pentru indivizii afectați cât și pentru societate în general, studiile și proiectele dedicate acestui subiect sunt din ce în ce mai relevante în contextul managementului sănătății publice.

Având în vedere concluziile evidențiate în această lucrare precum și implicațiile acestora în contextul prevenției și ameliorării riscului cardiovascular, acest studiu poate avea o relevanță deosebită în contextul politicilor din domeniul sănătății publice, rezultatele acestuia putând constitui bazele unor viitoare programe de prevenție în domeniul abordat.

Noutatea cercetării realizate

Consta in evaluarea riscului cardiovascular la pacientii care asociaza pe lângă diabet zaharat tip 2 și infecție cronică cu virus C.

Dovezi considerabile susțin o puternică legătură între nutroție și riscul de boala cardiovasculară. O dieta necorespunzatoare poate fi cauza aparitiei bolilor cardiovasculare și un factor de risc pentru dezvoltarea diabetului zaharat. Pe de altă parte, diabetul zaharat și boala cardiovasculară pot dezechilibre nutriționale.

Boala cardiovasculara este o afectiune foarte frecvent intalnita in randul pacientilor cu diabet zaharat, având un impact negativ asupra starii de sănătăte. Din aceste motive această cercetare este de o importanță reală atat pentru diagnosticarea precoce cât și pentru tratarea acestor afecțiuni.

Elementul de originalitate al acestei lucrări este reprezentat de analizarea mai multor citokine proinflamatorii și adipocitokine, precum și corelațiile dintre nivelul adipocitokinelor riscul cardiovascular și statusul nutrițional.

Un alt element de originalitate a fost reprezentat de evaluarea statusului nutrițional la pacienții cu HVC, atât prin scoruri individuale, cât și prin utilizarea unui scor combinat, datele privind prevalența malnutriției la această actegorie de pacienți fiind insuficiente.

Limitele studiului

Doar de putin timp adipocitokinele au fost incluse in ghidurile de evaluare a riscului cardiovascular la pacientii diabetici, dar care asociază și concentrații crescute ale LDL-colesterolului seric.

Se poate delimita de asemenea și neincluderea istoricului familial de boală cardiovasculară, care este un factor de risc important pentru BCV.

O altă limită este reprezentată de utilizarea unor metode non-invazive, pentru estimarea fibrozei hepatice la pacienții cu HVC, fiind demonstrat faptul că iar acești indici sunt mai putin sensibili și specifici. Pacienții recrutați au fost supraponderali (IMC> 25 kg/m2), astfel crescând prevalența SM și totodată, gradul rezistenței la insulină.

De asemenea, trebuie avute în vedere și alte limitări potențiale ale studiului. Una dintre acestea este faptul că populația studiată este de origine caucaziană, fiind în număr destul de mic, cu o vârstă mijlocie și o patologie specifică. Acesta este motivul pentru care rezultatele studiului nu pot fi extrapolate și la alte populații. O altă limită a acestui studiu este că, deși s-au făcut unele ajustări pentru potentiali factori de confuzie, nu putem exclude posibilitatea existenței unor factori de confuzie reziduali sau neevaluați.

Bibliografie