Corelatii Clinice, Electrofiziologice Si Ultrasonografice In Boala Parkinson

Cuprins

Capitolul I. Date generale legate de boala Parkinson

I.1. Epidemiologie

I.1.1 Factori de risc

I.1.2.Factori protectori

I.2 Fiziopatologie

I.2.1 Circuitele ganglionilor bazali

I.2.2 Mecanisme compensatorii

I.3 Anatomie patologică

I.3.1 Depigmentarea, pierderea neuronala si glioza

I.3.2 Corpii Lewy și alte incluziuni intracelulare

I.3.3 Stadializarea Braak

I.4 Patogenia degenerării celulare.

I.4.1 Plierea deficitara si agregarea proteinelor

I.4.2 Proteoliza deficitara

I.4.3 Disfuncția mitocondrială

I.4.4 Stresul oxidativ

I.4.5 Mecanisme imunologice și inflamatorii

1.5. Tabloul clinic al bolii Parkinson

I.5.1.Simptome motorii

I.5.1.1. Tremorul

I.5.1.2. Rigiditatea

I.5.1.3. Bradikinezia

I.5.1.4. Instabilitatea posturală

I.5.2. Simptome non-motorii

I.5.2.1. Disfuncții autonome

I.5.2.2. Tulburări de somn

I.5.2.3. Disfuncții senzoriale

I.5.2.4. Disfuncțiile neuropsihiatrice

I.6. Principii ale tratamentului farmacologic în boala Parkinson

I.6.1 Tratamentul cu levodopa

I.6.2Agoniștii dopaminergici

I.6.3 Amantadina

I.6.4 Inhibitorii MAO- B

I.6.5 Inhibitorii Catecol-O-Metiltransferazei

I.6.6 Anticolinergicele

Capitolul II. Date de anatomie funcțională a căilor auditive

II.1. Anatomia funcțională a nervului auditiv

II.1.1Tonotopia cohleară

II.1.2.Ganglionul spiral si ramura cohleara a nervului vestibule-cohlear

II.1.3. Nucleul cohlear

II.1.4. Complexul olivar superior

II.1.5 Neuronii periolivari

II.2. Bazele antomice ale generării potențialelor auditive evocate

I.2.1. Generatorii PEA

II.2.2.Generatorii undei I

II.2.3.Generatorii undei II

II.2.4. Generatorii undei III

II.2.5. Generatorii undei IV

II.2.6. Generatorii undei V

Capitolul III. Date de anatomie a circulației cerebrale

III.1. Anatomia arterială extracraniană

III.1.1. Circulația anterioară

III.1.2. Circulația posterioară

III.2. Anatomia arterială intracraniană

III.2.1. Circulația anterioară

III.2.2. Circulația posterioară

III.2.3. Poligonul lui Willis și variațiile sale

CONTRIBUȚII PERSONALE..

Capitolul IV. Obiective generale

Capitolul V. Metodologie generală

Capitolul VI. Studiul 1. Evaluarea potențialelor evocate auditive în boala Parkinson VI.1.IntroducereVI.2. Material și metodă

VI.3

Rezultate

VI.4 Discuții

VI.5 Concluzii

Capitolul VII. Studiul 2. Evaluarea prin ecografie Doppler a pacienților cu boala Parkinson.

VII.1.Introducere. VII.2. Material și metodă

VII.3 Rezultate

VII.4 Discuții

VII.5 Concluzi

Capitolul VIII .Studiul 3. Tratamentul cu levodopa/carbidopa sub formă de gel intestinal și potențialele evocate auditive de trunchi cerebral în stadiile avansate ale bolii Parkinson

VIII.1.Introducere.

VIII.2. Material și metodăVIII.3 Rezultate

VIII.4 Discuții

VIII.5 ConcluziiIX.

Concluzii generaleX.

Referințe bibliografice

INTRODUCERE

Boala Parkinson este o boală multisistemică, neurodegenerativă afectând activitățile de execuție motorie cognitive și vegetative. Este cea mai frecventă afecțiune neurologică după bolile cerebrovasculare și epilepsie și cea mai frecventă boală neuro-degenerativă după boala Alzheimer(1). Boala Parkinson a fost considerată mult timp monolezională, în sensul că afectarea substanței negre a fost prima cunoscută. Astăzi concepția patogenică arată o degenerscență a sistemelor dopaminergice centrale dar si a altor căi monoaminergice (noradrenalina, serotonina) colinegic si peptidergic. Studii sistematice de neuropatologie au demonstrat că procesul neurodegenerativ afectează multiple arii ale sistemului nervos. Astfel degenerarea celulară în boala Parkinson nu este limitată doar la substanța neagră și locus coeruleus ci se extinde și la talamus, cortexul cerebral și sistemul nervos vegetativ(2). Având în vedere amploarea modificărilor degenerative întalnite în boala Parkinson se pune întrebarea dacă nu există implicații și asupra altor circuite localizate în trunchiul cerebral. Potențialele evocate de trunchi reprezintă o metodă de explorare a căii auditive care are o bogată reprezentare la nivelul trunchiului cerebral din punctual de vedere al densitatii generatorilor(3). Lucrarea de față își propune să stabilească pe de o parte dacă există modificări ale acestor potențiale auditive în boala Parkinson, dacă aceste modificari se coreleaza cu severitatea simptomatologiei și gradul de invalidare al bolii și pe de alta să determine dacă modificările vasculare cervico-cerebrale identificate prin ultrasonografie Doppler contribuie la modificările potențialelor evocate.

STADIUL ACTUAL AL CUNOAșTERII

Capitolul I. Date generale legate de boala Parkinson

I.1 Epidemiologie

Pentru o mai bună înțelegere a bolii Parkinson primii pași constau în identificarea și descrierea indivizilor afectați de această maladie. Abilitatea de a identifica trăsături comune cum ar fi vârsta, sexul, ocupația, mediul social, antecedentele heredocolaterale va favoriza rezolvarea misterului privind cauza acestei boli.

Diverși autori au încercat să estimeze incidența bolii și au fost raportate cifre variind între 11 și 14 cazuri noi anual la 100.000 locuitori (1). Prevalența a fost estimată în unele studii între 104 și 168 de cazuri la 100.000 locuitori (2). În privința mortalității boala Parkinson nu reprezintă o cauză directă de deces dar speranța de viață a parkinsonienilor este mai redusă comparativ cu persoanele sănătoase de aceeași vârstă și sex. Un risc mai mare de deces s-a constatat la pacienții la care predomină instabilitatea posturală și tulburările de mers, la cei cu demență sau halucinații, în cazul absenței tremorului sau a răspunsului slab la terapia dopaminergică (3).

I.1.1 Factori de risc

Vârsta reprezintă un factor de risc general acceptat și s-a constatat o creștere a incidenței bolii Parkinson odată cu îmbătrînirea. Un studiu recent privind BP familială și care a utilizat metoda de analiză prin segregare multiplă a dus la concluzia că vârsta de debut a acestei boli este o caracteristică cu un mare grad de determinism ereditar (4).

Sexul a fost urmărit în numeroase studii privind incidența și prevalența BP și majoritatea au arătat o frecvență mai mare la bărbați. Această preponderență în favoarea bărbaților s-ar putea datora expunerii diferite la factorii de risc (cum ar fi expunerea profesională la produși toxici). Alte ipoteze avute în vedere sunt protecția diferită oferită de hormonii sexuali la femei și bărbați sau o predispoziție genetică X-linkată. În schimb există studii care arată că la populația japoneză boala predomină la femei (5).

Rasa poate influența și ea incidența BP. Astfel deși există controverse, se consideră că cei mai afectați sunt hispanicii urmați de indivizii albi non-hispanici, asiatici și negri. Aceste diferențe ar putea reflecta expuneri diferite la factorii de mediu, diferențe culturale sau predispoziții genetice diferite (6).

Factorii geografici au fost și ei incriminați in distribuția diferită a BP, având ca substrat determinanți genetici sau de mediu. Populațiile mediteraneene au un risc mai mic pe când anumite populații nordice cum ar comunitatea Inuit din Danemarca au uun risc mai mare (7).

Factorii genetici. În cazul în care cauza bolii ar fi primar genetică incidența bolii ar fi mai mare la gemenii monozogoți față de gemenii dizigoți. Studiile pe gemeni cu BP nu au reușit însă să susțină această ipoteză arătând că perechile de gemeni monozigoți și dizigoți au aceeași rată de afectare. Forme cu transmitere genetică de BP au fost asociate cu mutații la nivelul a șapte gene dintre care cea mai frecvent implicată este gena LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2). La majoritatea populațiilor aceste mutații au fost găsite la mai puțin de 5% din pacienți, sugerând că factori adiționali contribuie la declanșarea bolii. Se consideră că mici efecte ale mai multor gene contribuie la riscul de BP dar factorii de mediu sunt și ei importanți. Chiar și la purtătorii de mutații ale genei Lrntru RK2 penetranța nu este completă (variind de la 20 la 80% în funcție de vârstă) fiind nevoie și de aportul factorilor de mediu pentru dezvoltarea bolii. La pacienții cu BP sporadică rolul factorilor de mediu este și mai important (8).

Stresul emoțional se pare că accelerează turnoverul dopaminei și crește riscul de moarte celulară prin stres oxidativ. Persoanele expuse la emoții puternice sau indivizii cu un anumit tip de personalitate (caracterizată prin timiditate, inflexibilitate, tendință la depresie) au risc mai mare de a dezvolta BP (9).

Traumatismele cerebrale ar putea reprezenta o cauză directă de BP sau ar putea constitui un factor favorizant prin inducerea inflamației sau compromiterea barierei hematoencefalice și expunerea sistemului nervos central la toxine (10).

Agenții infecțioși au fost deasemeni propuși ca posibili declanșatori ai BP, sugestive în acest sens fiind cazurile de BP apărute ca urmare a epidemiei de encefalita din perioada 1918-1935 (11).

Factorii de mediu. Odată cu descoperirea efectului neurotoxic al 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinei (MPTP) prin care se induce un sindrom extrapiramidal similar dacă nu chiar identic cu cel din BP, interesul pentru impactul factorilor de mediu pentru dezvoltarea bolii a crescut (12).

● Pesticidele – au fost intens studiate datorită struturii asemănătoare a acestora cu cea a MPTP. Numeroase studii au analizat posibilitatea asocierii BP cu pesticidele si s-au găsit corelații cu locuirea in mediul rural și profesiile agricole. Dintre tipurile de pesticide cel mai mare risc l-au prezentat organoclorinatele și carbamatele (13).

● Solvenții – expunerea la solvenți poate induce unele simptome parkinsoniene dar sunt puține studii care să investigheze aceste aspecte. Un studiu pe pacienți gemeni cu BP cu tablouri clinice diferite a arătat că aceștia au avut o expunere profesională cronică la triecloretilen, un solvent utilizat pentru degresare și care este un contaminant frecvent al pânzei freatice (14).

●Bifenolii policarbonați – sunt utilizați ca adezivi și lubrefianți. Studiile pe animale au arătat că pot reduce nivelul dopamină de la nivelul substanței negre, a putamenul și a caudatului. Investigațiile imagistice au arătat ca femeile expuse la bifenoli și mai puțin bărbații au densitate mai redusă a transportorului dopaminei din striat. Bifenolii persistă timp îndelungat în apă și sol și au tendința de a se concentra în organele animalelor care ocupă o ierarhie mai înaltă în lanțul trofic. Astfel peștii și mamiferele marine pot constitui o sursă de aport prin dietă de bifenoli și aceasta ar putea explica incidența crescută a BP în Groenlanda (15).

● Metalele – expunerea profesională la mangan, mercur și plumb constituie o altă posibilă cauză de apariție a BP. Într-un studiu efectuat pe sudori expuși la managan s-a observat că BP apare mai frecvent sau mai precoce (16).

I.1.2 Factori protectori

Fumatul se corelează invers cu riscul BP posibil datorită efectelor nicotinei care ar induce enzimele de metabolizare xenobiotice și ar accelera eliminarea toxinelor implicate în etiologia BP (17).

Cofeina reprezintă un alt factor ce se corelează invers cu BP iar gradul de reducere a risculi este similar cu cel al fumatului. O posibilă explicație ar putea fi acțiunea antagonică a cafeinei asupra receptorului adenozinei care modulează neurotransmisia dopaminergică (18).

Antiinflamatoriile nesteroidiene pot reduce cu până la 45% riscul de BP conform unor studii. Acțiunea acestora scade inflamația mediată de celulele gliale ce contribuie la neurodegenerarea întâlnită în BP (19).

Blocantele canalelor de calciu au fost considerate ca potențial protectoare împotriva BP datorită reducerii apoptozei și excitotoxicității glutamatului și există unele studii care susțin această teorie daii infecțioși au fost deasemeni propuși ca posibili declanșatori ai BP, sugestive în acest sens fiind cazurile de BP apărute ca urmare a epidemiei de encefalita din perioada 1918-1935 (11).

Factorii de mediu. Odată cu descoperirea efectului neurotoxic al 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinei (MPTP) prin care se induce un sindrom extrapiramidal similar dacă nu chiar identic cu cel din BP, interesul pentru impactul factorilor de mediu pentru dezvoltarea bolii a crescut (12).

● Pesticidele – au fost intens studiate datorită struturii asemănătoare a acestora cu cea a MPTP. Numeroase studii au analizat posibilitatea asocierii BP cu pesticidele si s-au găsit corelații cu locuirea in mediul rural și profesiile agricole. Dintre tipurile de pesticide cel mai mare risc l-au prezentat organoclorinatele și carbamatele (13).

● Solvenții – expunerea la solvenți poate induce unele simptome parkinsoniene dar sunt puține studii care să investigheze aceste aspecte. Un studiu pe pacienți gemeni cu BP cu tablouri clinice diferite a arătat că aceștia au avut o expunere profesională cronică la triecloretilen, un solvent utilizat pentru degresare și care este un contaminant frecvent al pânzei freatice (14).

●Bifenolii policarbonați – sunt utilizați ca adezivi și lubrefianți. Studiile pe animale au arătat că pot reduce nivelul dopamină de la nivelul substanței negre, a putamenul și a caudatului. Investigațiile imagistice au arătat ca femeile expuse la bifenoli și mai puțin bărbații au densitate mai redusă a transportorului dopaminei din striat. Bifenolii persistă timp îndelungat în apă și sol și au tendința de a se concentra în organele animalelor care ocupă o ierarhie mai înaltă în lanțul trofic. Astfel peștii și mamiferele marine pot constitui o sursă de aport prin dietă de bifenoli și aceasta ar putea explica incidența crescută a BP în Groenlanda (15).

● Metalele – expunerea profesională la mangan, mercur și plumb constituie o altă posibilă cauză de apariție a BP. Într-un studiu efectuat pe sudori expuși la managan s-a observat că BP apare mai frecvent sau mai precoce (16).

I.1.2 Factori protectori

Fumatul se corelează invers cu riscul BP posibil datorită efectelor nicotinei care ar induce enzimele de metabolizare xenobiotice și ar accelera eliminarea toxinelor implicate în etiologia BP (17).

Cofeina reprezintă un alt factor ce se corelează invers cu BP iar gradul de reducere a risculi este similar cu cel al fumatului. O posibilă explicație ar putea fi acțiunea antagonică a cafeinei asupra receptorului adenozinei care modulează neurotransmisia dopaminergică (18).

Antiinflamatoriile nesteroidiene pot reduce cu până la 45% riscul de BP conform unor studii. Acțiunea acestora scade inflamația mediată de celulele gliale ce contribuie la neurodegenerarea întâlnită în BP (19).

Blocantele canalelor de calciu au fost considerate ca potențial protectoare împotriva BP datorită reducerii apoptozei și excitotoxicității glutamatului și există unele studii care susțin această teorie dar insuficient de consistente (20).

Statinele prin scăderea concentrației colesterolului care la rândul lui actionează asupra stabilității membranelor și complexuluiI mitocondrial pot juca deasemeni un rol protector (21).

Hormonii sexuali au fost considerați responsabili de diferența de incidență a BP dintre bărbați și femei. Un studiu care a investigat riscul de BP la femeile cu ovarectomie înainte de menopauza fiziologică a arătat că acesta crește și este cu atât mai mare cu cât ovarectomia survine la vârste mai precoce. Aceste rezultate confirmă rolul protector al hormonilor estrogeni (22).

I.2 Fiziopatologie

Epuizarea dopaminei din ganglionii bazali rezulta în perturbări majore ale conexiunilor cu talamusul și cortexul motor și determina aparitia semnelor parkinsoniene, cum ar fi bradikinezie. O serie de mecanisme compensatorii pot interveni pentru a masca sau a reduce efectele nocive ale epuizarii dopaminei, în special în faza presimptomatica, dar aceste mecanisme sunt în cele din urmă depasite de progresia bolii.

I.2.1 Circuitele ganglionilor bazali

Ganglionii bazali, denumiti uneori si sistemul extrapiramidal, includ substantia nigra (SN), striatul (caudat și putamen), globul palid (GP), nucleul subtalamic (STN) și talamusul. Eferentele corticale din aria motorie suplimentara, amigdala și hipocamp spre ganglionii bazali sunt de tip excitator si sunt mediate de neurotransmitatorul glutamat . Neuronii din substantia nigra pars compacta (SNC) furnizeaza contingentul major de aferențe dopaminergice ale corpului striat și exercita atât influențe excitatorii cat și inhibitorii asupra neuronilor (eferenti) din striat. Interacțiunea dintre caile aferente și eferente este mediată interneuronii striati care utilizează acetilcolina ca principal neurotransmițător. Eferentele striatului sunt mediate de neurotransmițătorul inhibitor acid gama-amino-butiric (GABA). Legătura dintre STN (subtalamic nucleus) și globul palid intern (medial) (GPI) și între STN și globul palid (GPE) lateral (sau extern) este excitatorie si este mediată de glutamat (23).

Cinci tipuri distincte de receptori de dopamină (de la D1 la D5) au fost identificate și caracterizate; ele se găsesc în întreagul circuit al ganglionilor bazali și sistemul limbic. Receptorii D1 și D2 sunt prezenți în special in striatul dorsal (motor) fiind cei mai relevanti pentru fiziopatologia BP deoarece aceștia sunt activați de către caile dopaminergice care au originea in SNC și se proiecteaza pe caudat și putamen. Receptorii de tip D3, D4, D5 sunt mai abundenți în partea mezolimbică sau emoțională a creierului (D3, D4) și hipocamp / hipotalamus (D5) (24).

Deficiența de dopamină de pe calea nigrostriatală, asa cum se întâlnește în BP provoacă o hipersensibilitate prin denervare a receptorilor D1 și D2 [6]. Comparativ cu indivizii de control, sensibilitatea receptorilor D2 din putamenul dorsal este mai mare cu 15 procente la pacienții cu BP, în timp ce la receptorii D3 din sistemul mezolimbic sensibilitatea se reduce cu 40-45 de procente [7]. Aceste rezultate pot explica hipersensibilitatea receptorilor dopaminergici nigrostriați (D2) care se observă în BP.

În BP, o reducere a neuronilor producatori de dopamina de la un numar normal de aproximativ 550.000 la nivelul critic de 100.000 determina o depleție de dopamina în SN și în calea nigrostriatală. Aceasta depletie duce, la rândul său, la hiperactivitatea relativă a căii indirecte, dezinhibând funcțional STN. Scăderea inhibitiei căii directe determina o dezinhibitie suplimentara a nucleilor eferenți (GPI și SNR). Activarea crescuta a GPI amplifica inhibitia talamusului și avand drept rezultat un flux excitator redus spre cortexul motor, care se traduce în cele din urmă prin bradikinezie și alte semne parkinsoniene. (25)

In BP, activitatea oscilatorie sincronizata în banda de 10 până la 50 Hz (denumita adesea banda-beta), prezenta în circuitul strio-talam-cortical, poate fi importanta în medierea anumitor caracteristici parkinsoniene, inclusiv bradikinezie si tremor, și poate fi redusa prin tratamente dopaminergice [8]. Prin urmare, tratamentele chirurgicale ale BP, cum ar fi lezarea sau stimularea GPI sau STN, pot acționa prin desincronizarea activitatii rețelei oscilante ganglio-talamo-corticale. (26)

I.2.2 Mecanisme compensatorii

Creierul are o capacitate remarcabilă de a compensa epuizarea presinaptică de dopamină prin creșterea sintezei de dopamina in neuronii supraviețuitori și prin creșterea aferențelor spre dendritele neuronilor dopaminergici. Mai mult decât atât, denervarea dopaminergica s-a dovedit a avea ca rezultat o proliferare a receptorilor D2, precum și o co-localizare a receptorilor D1 și D2. În mod similar, jonctiunile internodale, care permit comunicații rapide între neuronii striati, cresc in mod dramatic după denervarea dopaminergica (26).

In creierul pacientilor cu BP, numărul de neuroni din corpul striat care prezinta coloratie pozitiva pentru tirozin hidroxilaza este scazut semnificativ. Deoarece tirozin hidroxilaza, enzima care limitează viteza de sinteza a dopaminei, este încă prezentă în neuronii supraviețuitori, sinteza dopaminei ar putea fi crescută în aceste celule striate, compensând astfel pierderea presinaptica de dopamină (13,14). Un alt mecanism de compensare poate fi scăderea activității (downregulation) transportorului de dopamină, determinând scaderea recaptarii dopaminei cresterea dopaminei sinaptice (15).

Au fost propuse trei etape de compensare în timpul perioadei presimptomatice a BP (14):

● O perioadă precoce în cursul căreia mecanismele homeostatice dopaminergice compensatorii discutate mai sus sunt capabile sa "mascheze" boala

● Activitate crescută a nucleilor eferenți ai ganglionilor bazali (de exemplu, segmentul intern al globului palid), pe masura ce homeostazia dopaminei striatale se degradeaza

● Intensitate sporită de compensare în structuri în afara ganglionilor bazali (de exemplu aria motorie suplimentara din cortex), pe masura ce apar anomaliile motorii din boala Parkinson (27)

I.3 Anatomie patologică.

I.3.1 Depigmentarea, pierderea neuronala si glioza

Sunt anomalii tipice gasite in creierul pacientilor cu BP și afectează în special în substantia nigra pars compacta și locus coeruleus pontin,.

Degenerarea neuronală este prezenta în nucleul dorsal al vagului din bulb și in alti nuclei ai trunchiului cerebral. Folosind o metodă cantitativă, un studiu pa șapte pacienți cu BP și șapte martori a constatat că numărul de neuroni pigmentati din substantia nigra, care este în mod normal de 550.000, a fost redus cu 66 la suta la pacientii cu BP (referința16). In plus, numărul de neuroni nonpigmentat, care este în mod normal, 260.000, a fost redus cu 24 la sută. Pana in momentul aparitiei primelor simptome ale BP, aproximativ 60 la suta din neuronii din substantia nigra pars compacta sunt pierduti (3). Porțiunea ventrolaterala din substantia nigra care se proiectează pe putamenul dorsal este afectată precoce în cursul BP, avand ca rezultat pierderea progresivă a neuronilor dopaminergici în substantia nigra pars compacta și o epuizare aproape completă a dopaminei, în special în putamen (17). Acest lucru contrastează cu procesul normal de imbatranire, care este de obicei asociat cu pierderi neuronale in parte dorsală a substantia nigra pars compacta și depletia de dopamina predominant în nucleul caudat (18).

Din cauza discrepanței aparente într e pierderea de dopamină striatala (> 80 la sută), și gradul de pierdere a neuronilor din substanța neagră (50 până la 60 la sută), unii cercetători au sugerat că site-ul inițial de afectare este în corpul striat și că degenerarea retrograda poate fi responsabila pentru pierderea neuronală în substantia nigra. O explicație alternativă este că fiecare neuron dopaminergic are mai multe proiecții, care se termină în striatum, astfel că moartea corpului celular are un efect multiplicator asupra pierderii de terminatii. În plus față de degenerarea substantiei nigra pars compacta si alti nuclei sunt afectate de patologia BP, inclusiv segmentul intern al globului pallid, complexul median parafascicular central, nucleul tegmental pedunculopontin, nucleii talamici caudali intralaminali glutamatergic. (19)

Mai mult, studiile RMN volumetrice au descoperit atrofie hipocampica semnificativa la pacienții cu BP, cu sau fără tulburări cognitive (20).

I.3.2 Corpii Lewy și alte incluziuni intracelulare

Nu există încă un consens cu privire la criteriile patologice necesare pentru diagnosticul de BP, dar cei mai mulți autori cred că prezența corpilor Lewy constituie semnul distinctiv patologic al BP. Corpi Lewy sunt incluziuni intracitoplasmatice rotunde, eozinofile. Acestea au 3 până la 25 nm în diametru remarcându-se un miez dens granular (1 la 8 nm) și elemente fibrilare ce se extind realizând un "halo" periferic. Studiile imunohistochimice au demonstrat că în componența corpilor Lewy intră în principal din alfa-synucleina si ubiquitina. În plus mai conțin și alte structuri cum ar fi calbindina, complement, subunități de microfilamente, tubulină, proteine 1 și 2 asociate microtubulilor. La acestea se mai adaugă o proteină cu substrat Parkin numită Pael-R [21] . Cu toate acestea, corpii Lewy nu conțin proteine tau (28). După cum sa menționat, corpii Lewy contin alfa-sinucleina, o proteina presinaptica cu 140 aminoacizi ce prezinta mutatii în familii rare cu BP. Corpi Lewy, de asemenea conțin sinfilina-1 și alte proteine citoscheletalei asociate cu alfa-sinucleina (22). La pacienții cu BP, corpii Lewy sunt observati în substantia nigra, nucleul bazal al lui Meynert, locus ceruleus, cortexul cerebral, ganglionii simpatici, nucleul vagal dorsal, plexul mienteric intestinal și chiar în plexul simpatic cardiac. Corpii Lewy par sa se formeze initial la porțiunea periferică a altor incluziuni cunoscute sub numele de corpii palizi, care se gasesc in substantia nigra și locus ceruleus (23). Corpii Lewy nu sunt specifici pentru BP, deoarece se gasesc la aproximativ 10 la suta din creierul persoanelor în vârstă sanatoase și la pacienții cu alte boli neurodegenerative, cum ar fi neurodegenerarea cu acumulare de fier in creier (NBIA), ataxia-telangiectazia, paralizia supranucleară progresivă, degenerescenta corticobazală, sindromul Down, și boala Alzheimer. Există tot mai multe dovezi că corpii Lewy se manifestă nu numai in sinucleinopatii precum BP sau amiloidopatii gen boala Alzheimer, dar și în tauopatii, cum ar fi demența frontotemporală (30)

I.3.3 Stadializarea Braak

În viziunea tradițională, procesul patologic al BP începe cu degenerarea neuronilor dopaminergici din substantia nigra. Acest punct de vedere a fost contestat de către neuropatologi ca Heiko Braak, care a descoperit că modificarile patologice din BP incep din maduva spinarii spre trunchiul cerebral și bulbul olfactiv, progresează rostral timp de mai mulți ani spre cortexul cerebral într-un proces cu șase etape previzibile. Potrivit stadializarii Braak, progresia modificărilor patologice are loc după cum urmează (31):

● În timpul etapelor presimptomatice 1 și 2 modificările patologice se găsesc în bulbul rahidian și bulbul olfactiv.

● În stadiile 3 și 4, patologia progresează rostral la substantia nigra pars compacta și alte grupuri neuronale ale mezencefalului, moment în care apar simptomele clasice motorii

● În etapele finale 5 și 6, procesul patologic cuprinde cortexul telencefalic si lobii temporali și frontali.

Cu toate acestea, valabilitatea și utilitatea predictiva a stadializarii Braak a fost pusă sub semnul întrebării, deoarece nu există o depopulare celulară cuantificată pentru a se corela cu prezența și distribuția sinucleinei. În plus nu s-a observat o asimetrie la examenele morfopatologice care să se coreleze cu asimetria binecunoscuta din constatările clinice (32,33 ).

I.4 Patogenia degenerării celulare.

Indiferent de etiologia inițială, depopularea celulară din BP probabil implică fie moartea celulară programată (apoptoza) fie necroza (34,35).

Apoptoza este caracterizata prin condensarea cromatinei și citoplasmei, clivarea ADN-ului, fragmentarea celulară în corpi apoptotici, urmată de fagocitoză mediată de lizozomi.

Celălalt mecanism de moarte celulara, denumit autofagie, este caracterizat prin acumularea de vezicule autofage (autofagozomi și autofagolizosomi), și, de asemenea, joacă un rol important în neurodegenerare în BP (36). S-a sugerat că doar 0,5 la sută din neuronii substantiei nigra din creierul normal sunt supusi apoptozei, dar acest număr este crescut de patru ori, la 2 procente, la cei cu BP.

Unele modele experimentale de BP sugerează că apoptoza este mecanismul primar de degenerare neuronala in BP, dar lipsesc dovezile convingătoare din studii neuropatologice atent efectuate (36). Deși mecanismele exacte de neurodegenerare în BP nu sunt încă înțelese, ele implica cel mai probabil, o cascada de evenimente care includ interacțiunea dintre factorii genetici și anomalii în procesarea de proteine, stres oxidativ, disfunctie mitocondriala, excitotoxicitate, inflamație, reglementare imunitara, factori-gliali specifici, lipsa de factori trofici și alte , mecanisme încă necunoscute (figura 3 și figura 4).

Una dintre ipotezele emergente este că neurodegenerarea in BP se datorează dereglarii transportului vezicular intracelular ca urmare a destabilizarii microtubulilor. [36]. În prezent rolul astrocitelor în degenerarea cerebrală a fost reconsiderat (37). Unii au sugerat că BP apare in urma unui eveniment sau proces prenatal care predispune unii indivizi să aibă mai puțini neuroni dopaminergici în momentul nașterii din cauza unor anomalii ale genelor care codifică factori importanți în dezvoltarea sistemului dopaminergic (38). Ca un exemplu, este posibil ca expunerea prenatala sau postnatala timpurie la anumite toxine neuronale dopaminergice cum ar fi erbicidul paraquat MPTP-like și fungicidul pe baza de mangan – maneb, pot reduce numărul de neuroni dopaminergici din substanța neagră în dezvoltarea timpurie și pot spori vulnerabilitatea la aceste toxine atunci când indivizii sunt expusi ulterior la varsta adulta (39). Acest lucru este în concordanță cu așa-numita "ipoteza multiple-hit".

I.4.1 Plicaturarea deficitară si agregarea proteinelor

Mutațiile genetice de pe cromozomul 4q21.3-q22 care codifică alfa-synucleina au apărut ca una dintre cele mai importante elemente ale morții celulare în diverse afecțiuni neurodegenerative, cunoscute sub numele de sinucleinopatii (40). Acestea includ nu numai BP, dar si demența cu corpi Lewy, atrofia sistemică multiplă și neurodegenerarea cu acumularea de fier in creier. Deși alfa-sinucleina este destul de abundentă în sistemul nervos central (SNC), reprezentând 1% din totalul proteinelor SNC, rolul său fiziologic, dacă există, nu este încă pe deplin înțeles (41). Cu toate acestea, o serie de observații sugerează că procesarea anormală a alfa-sinucleinei joacă un rol important în patogeneza PD:

● Mutatii ale genei alfa-sinucleinei (SNCA) pot provoca modificarea structurii secundare a proteina alfa-sinucleina nativa nedesfasurata și auto-agregarea acesteia după ce a fost vizata degradarea proteosomala a fost delansata de ubiquitina (42). Plicaturarea deficitară a proteinelor și formarea ulterioară a agregatelor insolubile pot apărea din cauza mutatiilor genetice care conduc la structura anormala a produsului genei, sau ca urmare a fenomenului legată de vârstă (43).

● Forma insolubilă de alfa-sinucleină este o componentă majoră a corpilor Lewy, incluziuni intracelulare care sunt semnul histopatologic distinctiv al BP (44).

● Un număr de observații la șoareci transgenici și normali precum și la oameni sugereaza ca forme cu plicaturare anormală ale alfa-sinucleinei pot fi transmise într-un mod necunoscut de la neuronii bolnavi la cei sănătoși.

• La șoarecii normali, o singură injecție in striatum de fibrile sintetice de alfa -sinucleină plicaturată anormal conduce la transmiterea tip celulă-la-celulă a alfa-sinucleinei patologice și a patologiei Lewy cu pierderea progresivă a neuronilor dopaminergici în substantia nigra pars compacta și tulburari de coordonare (45,46). Alfa-sinucleina patologică pare să acționeze ca un șablon care contamineaza alfa-sinucleina normală care devine deasemeni patologica astfel boala se raspandeste de un neuron la altul

. • neuroni nigrici fetali umani transplantati în creierul pacientilor cu BP dezvolta patologia cu corpi Lewy,confirmata la autopsie la supravietuitorii pe termen lung (47,48).

● Porțiunea hidrofobă a SNCA poate forma spontan agregate de proteine fibrilare, iar mutațiile SNCA pot promova dezvoltarea acestor agregate (49). Mai mult decât atât, protoagregate SNCA sau oligomeri pot rupe membranele celulare, inclusiv veziculele dopaminergice și mitocondriile, eventual prin provocarea unor pori în membrane (49). O formă protofibrilara a SNCA pare a fi mai toxica decât forma normală sau fibrilara.

I.4.2 Proteoliza deficitară

Homeostazia proteinelor celulare este în mod normal menținuta prin trei căi coordonate și anume chaperonele moleculare, sistemul ubiquitin-proteozomi, și calea lizozomal-autofaga – care mediaza repararea sau eliminarea proteinelor anormale (50-52). În timp ce datele nu sunt pe deplin consistente, se pare că toate cele trei căi sunt implicate în prelucrarea alfa-sinucleinei. Atunci când aceste sisteme sunt inhibate sau depreciate, proteine anormale, cum ar fi alfa-sinucleina, se pot plicatura greșit, se pot agrega și blochează traficul molecular normal al celulei, ceea ce duce la moartea celulei. De un interes deosebit este observarea la soareci ca proteinele Parkin, PINK1, și DJ-1 se leaga una de alta pentru a forma un complex care promoveaza degradarea proteinelor desfășurate sau desfasurate deficitar prin sistemul ubiquitin-proteozom (53). Această observație este notabila, deoarece mutatii genetice ale Parkin, PINK1 și DJ-1 sunt asociate individual cu forme autozomal recesive de BP. Mai mult decât atât, proteina Atp13a2 deficitară poate cauza disfuncții lizozomale amplificând acumularea și toxicitatea alfa-sinucleinei in vitro (52,54). Această constatare poate reflecta patogeneza neurodegenerării asociate cu pierderi ale funcție genei ATP13A2 care cauzează o formă cu debut precoce de parkinsonism.

I.4.3 Disfuncția mitocondrială

Rolul mitocondriilor în patogeneza BP a fost pentru prima dată sugerat de descoperirea asocierii dintre meperidin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină (MPTP) și parkinsonism (55,56) . Oxidarea MPTP produce 1-metil-4-fenilpiridium (MPP +), care este preluată de către terminațiile dopaminergice, inhibă selectiv activitatea complexului I mitocondrial, perturbă homeostazia calciului și induce stresul reticulului endoplasmatic ce conduce la deteriorarea celulelor (56,57) . Dovezi directe de disfuncție mitocondrială sunt oferite de constatarea că activitatea complexului I este scăzută cu 32-38 la sută în substantia nigra a pacienților cu BP sporadică (58,59), și de constatarea că potențialele membranare mitocondriale și nivelurile de ATP intracelulare sunt semnificativ mai scăzute în fibroblastele din pielea pacientilor cu BP care transporta mutatia LRRK2 G2019S (60).

S-a postulat următoarea cascadă de evenimente intracelulare care conduce la neurodegenerare (61,62):

● O agresiune celulară (de exemplu, stresul oxidativ, excitotoxicitatea, deteriorarea ADN-ului) crește calciu citosolic și radicalii oxidativi și activează poli enzima nucleară (ADP-riboza) polimeraza-1 (PARP-1), care conduce la formarea de poli (ADP-riboza PAR)

● Aceasta duce la scăderea potențialului membranar mitocondrial, care la rândul său deschide porii mitocondriali de permeabilitate tranzitorie

● Eliberarea de factori mitocondriali initiatori ai apoptozei promovează eliberarea citocromului c, ceea ce duce la activarea enzimei "calau" caspaza si la apoptoza

Pe baza studiilor epidemiologice care susțin o asociere intre expunerea la pesticide și BP si a dovezilor privind deficitul complexului I mitocondrial în BP a fost propus un model animal de patogeneza a BP (63). Pesticidul lipofil rotenona este un inhibitor puternic al complexului I mitocondrial. Perfuzarea continuă de rotenona în vena jugulară la șobolani timp de mai multe săptămâni produce degenerarea selectivă a căii dopaminergice nigrostriatale. Această perfuzie se asociază clinic cu bradikinezie și rigiditate și anatomopatologic cu incluziuni citoplasmatice fibrilare ce se colorează pentru ubiquitină și alfa-sinucleină.

Spre deosebire de MPTP, rotenona nu are nevoie de transportatorul de dopamina pentru a pătrunde în neuron. Degenerarea începe efectiv în terminațiile nervoase dopaminergice din corpul striat central și dorsolateral, ducând la moartea apoptotică retrogradă a corpului celular. Infuzia de rotenonă este asociată cu epuizarea marcată și uniformă a complexelor I din creier și generarea de specii reactive de oxigen sau de radicali liberi de oxigen care determina leziuni oxidative (63). Acest lucru poate duce, de asemenea, la eliberarea de citocrom c din mitocondrie în citoplasmă și agregarea de proteine, cum ar fi alfa-sinucleina și formarea de incluziuni citoplasmatice. Modificările induse de perfuzia cu rotenonă oferă un suport pentru teoria că neurodegenerarea este rezultatul interacțiunii dintre expunerea la mediu și disfuncția mitocondrială. Dovezi suplimentare pentru rolul mitocondriilor în patogeneza BP sunt furnizate de creșterea numărului de gene (cum ar fi PINK1) care codifică proteine mitocondriale și sunt implicate în protecția celulara împotriva injuriilor oxidative, care au fost asociate cu fenotipul BP (64, 65).

I.4.4 Stresul oxidativ

Ipoteza stresului oxidativ susține că producția inadecvată de specii reactive de oxigen conduce la neurodegenerare (66). Dopamina este în mod normal metabolizata nu numai prin oxidare enzimatică mediata de monoamino-oxidaza, ci și prin autooxidare la neuromelanina. Neuromelanina intraneuronală pare a avea un rol dublu (67). În primul rând, poate fi neuroprotectoare, prevenind acumularea de metaboliți toxici ai catecolaminelor și indepartarea metalelor reactive, a pesticidelor și altor oxidanți. In al doilea rand neuronii care mor elibereaza neuromelanina, ceea ce duce la inflamatie cronica. Aceste căi metabolice generează produse secundare, inclusiv peroxid de hidrogen, anioni superoxid și hidroxiradicali. Radicalii liberi, prin interacțiune cu lipidele membranare, cauzeaza peroxidarea lipidelor toxice, care s-au dovedit a fi crescute în substanta neagra a pacientilor cu BP. Produsele de oxidare pot provoca neurotoxicitate și, prin urmare, poate juca un rol important în dezvoltarea BP. Este posibil ca amplificarea stresului oxidativ sa contribuie de asemenea la plierea defectuoasă a proteinelor. Această noțiune este susținută de observatia că oxidul nitric, (un radical liber), se acumulează în creierul pacienților cu BP, ataca bisulfid izomeraza, o proteină ce previne agregarea localizata in reticulul endoplasmic și în mod normal responsabilă pentru derularea și transportul proteinelor (68) .

I.4.5 Mecanisme imunologice și inflamatorii

Mecanisme imunologice au fost implicate în patogeneza BP (69,70). Argumente care sa sustina aceasta ipoteza sunt furnizate de constatarea unor niveluri ridicate de citokine proinflamatorii TNF-alfa, interleukina-1 beta, și interferon-gama la pacienții cu BP. Rolul proceselor inflamatorii în patogeneza BP este susținut și de următoarele observații:

●-ciclooxigenaza 2, enzima care limitează viteza sintezei prostaglandinei E2, pare sa fie stimulată la pacienții cu BP și în modelul de BP la șoarecii intoxicati cu MPTP; inhibarea ciclooxigenazei-2 previne formarea de dopamin-chinone potențial toxice la șoarecii MPTP și probabil la pacienții cu BP (71).

● Într-un studiu bazat pe tomografia cu emisie de pozitroni, care utilizează markeri pentru microglia activată și pentru transportatorul dopaminei, s-a demonstrat ca activitatea microgliilor la pacienții cu BP se coreleaza cu scaderea densitatii transportorului de dopamina (72).

● Infiltrarea de limfocite T CD4 + a contribuit la moartea celulelor neuronale într-un model murin de BP (73).

1.5. Tabloul clinic al bolii Parkinson

I.5.1.Simptome motorii

I.5.1.1. Tremorul

Tremorul este definit ca o oscilație ritmică involuntară a unei regiuni a corpului care este produsă de contracții alternante ale mușchilor cu inervație reciprocă. Tremorul reprezintă probabil cea mai evidentă manifestare a BP. Acesta apare tipic în repaus mai ales atunci când pacientul este relaxat și când membrul care tremură nu este angajat într-o mișcare voluntară. Aceste caracteristici îl deosebesc de alte tipuri de tremor cum ar fi tremorul intențional din leziunile cerebeloase sau tremorul esențial care apare la utilizarea mâinilor. Ȋn BP, tremorul afectează aproximativ 70% din pacienți și a fost descris clasic ca având un aspect de numărare a banilor datorită oscilațiilor ritmice cu frecvența de 4-6 Hz care afectează policele și indexul. Tremorul parkinsonian poate afecta și alte regiuni ale corpului cum ar fi buzele, mandibula și limba. Tremorul capului este neobișnuit in BP apărând ca o manifestare a unui tremor esențial coexistent. (74)

Tremorul din BP precoce este de obicei intermitent și are tendința de a debuta unilateral la nivelul mâinii, implicând ulterior piciorul ipsilateral sau mâna controlaterală. Ȋn medie tremorul devine bilateral după 6 ani de la debutul simptomelor , iar hemicorpul afectat inițial continuă să tremure mai evident decât hemicorpul controlateral. Tremorul de repaus din BP dispare în somnul REM dar se poate manifesta în somnul superficial și poate trezi pacientul. (75)

Anxietatea, emoțiile și situațiiile stresante pot agrava tremorul.

Substratul fiziopatologic al tremorului din BP rămâne un mister. Una din ipotezele avansate consideră că apariția tremorului se datorează pierderii de neuroni dopaminergici din zona compact a substanței negre. Neuronii negrici sunt împărțiți într-un compartiment ventral și unul dorsal. Se consideră că in BP compartimentul ventral lateral este primul afectat, urmat de compartimentul ventral medial și apoi de compartimentul dorsal. Deoarece tremorul este deseori redus în BP avansată pe măsură ce rigiditatea și bradikinezia devin mai proeminente s-a avansat idea că pierderea de neuroni dopaminergici din regiunea ventrolaterală ar fi responsabilă pentru tremor. Odată cu progresia bolii pierderea de neuroni se extinde afectând și celelalte compartimente ale substanței negre determinând apariția rigidității și a bradikineziei. Această teorie a fost demontată de studiile PET fluorodopa care au arătat că gradul de deficit dopaminergic nigrostriat se corelează slab cu tremorul. (76)

O altă teorie susține că tremorul apare datorită activării anormale a nucleului subtalamic și a globului palid intern ca urmare a degenerării căilor dopaminergice îndeptate spre aceste structuri. Principalul argument pe care se sprijină această teorie este abolirea tremorului în urma leziunilor stereotactice ale acestor nuclei sau prin inhibarea activităților prin stimulare cerebral profundă (77).

Ȋn producerea tremorului ar putea fi implicate și alte circuite. Stimularea nucleului intermediar din talamus, care are rolul de releu pentru aferențele cerebeloase și care nu prezintă conexiuni cu globul palid intern sau nucleul subtalamic este eficientă în reducerea tremorului, sugerând o implicare a circuitelor talamocorticocerebeloase. Suprimarea completă a tremorului prin stimulare talamică se asociază cu o scădere a fluxului sangvin cerebelos, considerându-se că activarea tremorului este legată de activitatea cerebeloasă. Ȋn final, se pare că tremorul este cauzat de o rețea complexă de conexiuni nervoase care implică ganglionii bazali, talamusul, cerebelul și cortexul cerebral (78).

I.5.1.2. Rigiditatea

Rigiditatea reprezintă hipertonia întălnită în afecțiuni ale ganglionilor bazali si care poate fi definită ca o creștere invariabilă a rezistenței la mișcare pe parcursul întregii mișcări . Rigiditatea se deosebește de spasticitate prin indepedența față de viteza utilizată în manipularea membrului (79). Studiile clinice au arătat că rigiditatea afectează 89-99% din pacienții cu BP. Ca și tremorul sau bradikinezia, rigiditatea debutează deseori unilateral , progresează lent spre cealaltă parte a corpului și rămâne asimterică pe tot parcusul bolii. Rigiditatea afectează toate grupele musculare, cu precădere pe cele flexoare și axiale, ceea ce determină postura patologică tipică cu atitudine general în flexie, cifoză cervicală, anteflexia trunchiului, coate și genunchi ușor flectați. Unii pacienți prezintă o flexie severă a coloanei toracolombare fenomen denumit “camtocormie” (80). Rigiditatea poate fi evidențiată prin proba Noica ce constă în intensificarea fenomenului de roată dințată la flexia-extensia articulației pumnului odată cu mișcarea activă de ridicare-coborâre a membrului inferior de aceeași parte (81).

Majoritatea autorilor consideră că rigiditatea este rezultatul exacerbării reflexelor de întindere mediate neural. Această exagerare a reflexelor de întindere cu latență lungă este bine documentată și se pare că este mediată de un circuit transcortical. Creșterea activității inhibitorii a globului palid intern asupra talamusului scade activitatea circuitelor coticale cu rol inhibitor al acestor reflexe. Atât tremorul cât și rigiditatea din boala Parkinson sunt cauzate de disfuncții ale striatului și se îmbunătățesc după medicația dopaminergică chiar și în fazele avansate ale bolii. Suprautilizarea drogurilor dopaminergice determină diskinezie (mișcări coreoatetozice sau balistice) si hipotonie care sunt deasemenea atribuite disfuncției ganglionilor bazali (82).

I.5.1.3. Bradikinezia

Bradikinezia reprezintă o încetinire generalizată a mișcărilor și constituie o trăsătură definitorie a BP. Termenul de bradikinezie este interschimbabil cu akinezie (absența mișcării) sau cu cel de hipokinezie ( puține mișcări). La început bradikinezia se manifestă ca o întărziere în inițierea mișcării, iar ulterior realizarea de acțiuni secvențiate devine dificilă. Bradikinezia poate determina scăderea mișcarilor spontane în timpul conversației , rărirea clipitului, facies inexpresiv.Vocea devine mai șoptită (hipofonie). Incoordonarea musculaturii faringiene determină tulburări de deglutiție care vor duce la scurgerea salivei din gură (sialoree) chiar dacă producția de salivă în BP este normală. Bradikinezia debutează de obicei distal la nivelul membrelor, afectând dexteritatea mâinii și a degetelor (83). Un hemicorp este mai afectat decât celălalt și această inegalitate se menține permanent. Scrisul devine mic și neregulat ( micrografie). Mersul se execută cu pași mici, ridicarea membrului inferior este dificilă și apare tendința de a târâi piciorul pe sol. Balansul brațelor din timpul mersului diminuă sau chiar dispare. Blocarea mersului ( freezing) este un fenomen puțin înțeles care contribuie la nesiguranța deplasării și care poate fi considerat ca o manifestare a bradikineziei. Apare în general în fazele avansate ale bolii și este observat mai frecvent atunci când pacientul încearcă să inițieze mersul după ce se ridică de pe scaun, la trecerea dintr-un spațiu larg într-un spațiu ingust (trecerea prin spațiul ușii) sau în momentul ajungerii la destinație (scaun sau pat) (84).

Bradikinezia poate fi detectată la examenul clinic prin evaluarea vitezei , amplitudinii și ritmului mișcărilor secvențiale necesare pentru a efectua închiderea și deschiderea pumnului, pronație-supinație a mâinilor, pense digitale. Studierea timpului de reacție la pacienții cu BP a furnizat unele informații privind fiziopatologia bradikineziei. Se pare că executarea comenzilor motorii este afectată în BP și are un rol important în apariția bradikineziei. Cortexul motor joacă un rol esențial în executarea mișcării și înainte de inițierea acesteia excitabiliatea corticală motorie necesită o amorsare. Experimentele care au utilizat TMS au arătat că această amorsare a excitabilității este mai lentă și se produce mai tardiv la pacienții cu BP. Ablația chirurgicală a globului palid intern sau administrarea de apomorfină cresc activarea SMA. Afectarea activării SMA poate explica și dificultatea în realizarea de mișcări simultane sau în susținerea actelor motorii secvențiale. S-a avansat ideea că deși creierul parkinsonian poate procesa un program motor individual fără dificultate semnificativă îi lipsește capacitatea de a coordona concomitent doua programe motorii separate, probabil datorită slabei activări a SMA de către ganglionii bazali (85).

Recent, înregistrările electrofiziologice ale ganglionilor bazali au evidențiat oscilații neuronale exagerate și sincronizate la paciențîi cu BP. Se consideră că această sincronizare excesivă se află la originea bradikineziei deoarece limitează capacitatea de codificare a informației și procesarea neurală. Medicația dopaminergică suprimă această sincronizare și se corelează cu îmbunătățirea rigidității și a bradikineziei (86).

I.5.1.4. Instabilitatea posturală

Se caracterizează prin pierderea cu ușurință a echilibrului, cu propulsie și retropulsie involuntară, cu alterarea reflexelor care mențin ortostațiunea bipedă. Pacientul „aleargă după centrul de greutate” din cauza posturii flectate și a festinației mersului(40). Aceste modificări pot să apară uneori din stadiile precoce de boală. Pașii sunt mici, pacienții cad ușor, uneori la destabilizări minore(41). Tulburările de mers ale parkinsonianului sunt rezultatul atât al hipokineziei cât și rigidității și alterării reflexelor posturale. La debut, poate să apară o scădere a balansului brațelor pe lângă corp in timpul mesului, de obicei asimetrică. Blocajul motor este o expresie tranzitorie a akineziei și se caracterizează prin imposibilitatea de a iniția mersul mai ales la trecerea prin locuri strâmte (42). Sistemele neurale de control al mersului sunt măduva spinării, trunchiul cerebral, nucleii pedunculopontini, cerebelul, ganglionii bazali, talamusul, lobul frontal. Ierarhizarea acestor centri face posibilă locomoția bipedă. Experimentele tradiționale au demonstrat importanța ganglionilor bazali în menținerea posturii și locomoție. Distrugerea bilaterală a globus palidus prin mijloace chimice sau fizice a determinat la maimute o postură cu importantă anteflexie a trunchiului asemănătoare parkinsonismului postencefalitic la oameni(43). Tulburările de mers și postură in boala Parkinson au fost atribuite leziunilor din ganglionii bazali, nucleilor pedunculopontini și lobului frontal, rezultând diferite pattern-uri de mers anormal. Schimbarea de la un pattern de locomoție la altul, cunoscută drept kinezie paradoxală este considerată rezultatul trecerii de la un centru activ de locomoție la altul (44). Centrii de locomoție la mamifere sunt localizați în măduva spinării, trunchiul cerebral, talamus, ganglionii bazali și lobul frontal. Centri locomotori de la diferite nivele ale locomoției vor funcționa detrmina apariția diferitelor tipuri de mers de la pășirea automată la cea conștientă. O tulburare de mers unică ce se manifestă prin blocaj este atribuită disfuncției centrilor locomoției cortex frontal – ganglioni bazali (45). Blocajul mersului (freezing) a fost pentru prima dată raportat de Gerstmann și Schidler la un pacient cu tumoră de lob frontal și a fost considerată drept apraxie a mersului. Ulterior această tulburare a fost raportată în stadii avansate ale bolii Parkinson, parkinsonism cerebrovascular și leziuni vasculare ce implică lobul frontal. Atât în blocajul din parkinsonismul vascular cât și în boala Parkinson se observă o dificultate de modificare a centrului de greutate cu reducerea forței de apăsare asupra solului și ulterior accelerarea ritmului de pășire. (46)

I.5.2 Simptome non-motorii

Pe lângă semnele cardinale motorii, la unii pacienți cu boală Parkinson pot să apară semne non-motorii care pot perturba considerabil calitatea vieții și care trebuie de fiecare dată căutate pentru că în cele mai multe cazuri rămân nediagnosticate sau subdiagnosticate. Faza premotorie a bolii Parkinson poate fi asociată sau nu cu discomfort datorat disfuncției autonome, tulburări de somn, disfuncții senzoriale, anomalii neuropsihiatrice și alte simptome mai puțin frecvent documentate cum ar fi sindromul picioarelor neliniștite și fatigabilitate. (47)

I.5.2.1. Disfuncții autonome

Sistemul nervos autonom cuprinde subsistemele simpatic și parasimpatic (fiecare cu eferențe visceromotorii preganglionare și postganglionare și aferențe viscerosenzoriale, axoni și neuroni) precum și un contingent enteric. Neuronii simpatici mielinizați preganglionari sunt colinerigici (nicotinici) în timp ce axonii postganglionari nemielinizați simpatic sunt noradrenergici (excepție pentru inervația nicotinică a glandelor adrenale și a glandelor sudoripare), iar axonii parasimpatici sunt muscarinici (colinergici). (48) Contingentul enteric este localizat la nivelul plexului Auerbach și Meissner ce conține cellule ganglionare colinergice și opioidergice. Aceste celule inervate atât simpatic cât și parasimpatic și deasemenea sensibilizate de către terminațiile intenstinale reglează secreția mucoasei intestinale și transportul peristaltic. Cortexul cerebral, hipocampul, cortexul entorinal, talamusul, ganglionii bazali, cerebelul și substanța reticulată modulează via hipotalamus funcționarea sistemului autonom periferic. Prin intermediul sistemului endocrin și a proiecțiilor la trunchiul cerebral (nucelul tractului solitar) și nucleii măduvei spinării acționează asupra neuronilor autonomici preganglionari. Disfuncția uneia dintre aceste componente poate determina manifestări clinice caracteristice (49).

În boala Parkinson, chiar înainte de diagnostic, sistemul autonom periferic și central poate fi afectat, disautonomia rezultată incluzând disfuncții gastrointestinale, cardiovasculare, urogenitale, sudomotorii și disfuncții termoreglatorii, fiecare dintre acestea compromițând sever activitatea zilnică a pacienților (50).

Disfuncțiile gastrointestinale

Disfuncțiile tractului gastrointestinal superior cuprind tulburări de deglutiție, pseudohipersalivație, evacuare gastrică întârziată în timp ce afectarea tractului intestinal inferior, datorată sistemului nervos enteric cu pierderea transportului peristatltic se manifestă prin constipație(51). Disfagia cu sau fără pseudohipersalivație poate fi cauzată de probleme orale și faringiene. În boala Parkinson acestea sunt consecința atât a problemelor mecanice și motorii orale cât și a alterării motilității faringiene/esofagiene probabil cauzată de patologia corpilor Lewy din plexul mienteric Auerbach esofagian. Evacuarea gastrică întârziată ce determină greață, discomfort abdominal și balonare este explicată de prezența incluziunilor de sinucleină în plexul Meisnner gastric submucos. Această tulburare împiedică absorbția intestinală normală a levodopa și astfel apar fenomenele de „on întârziat” sau „no on”.(52) Constipația (mai puțin de un scaun pe zi) și într-o măsură mai mică pseudoobstrucția neurogenică intestinală (ileus paralitic) manifestată clinic prin balonare, durere abdominală, greață și/sau vărsaturi și apărută ca și consecință a scăderii transportului și/sau a tulburării de evacuare anorectală este observată la 50% din pacienți. Constipația reprezintă cea mai frecventă problemă gastrointestinală la pacienții cu boală Parkinson. Incontinența fecală poate rezulta prin perturbarea tranzitului intestinal sau prin supraflux legat de constipație. Mai târziu în evoluția bolii pot să apară megacolonul, volvulusul și ocluzia intestinală. Undele de presiune declanșate de umplerea intestinală sunt inițiate de stimularea parasimpatică vagală (intestinul subțire) si pelvică (intestinul gros) a plexurilor mienteric Auerbach și submucos Meisnner (facilitate de serotonină și inhibate de dopamină) (53). În intestinul gros aceste unde de presiune sunt inhibate de nervul simpatic hipogastric noradrenergic. În boala Parkinson corpii Lewy și depozitele de alfasinucleină au fost evidențiate nu numai în nervul vag și nucleii sacrați dar si în structuri parasimpatice centrale (centrul Barrington de defecație). Aceste modificări preced parkinsonismul motor cu mulți ani. La bărbații sănătoși ce prezintă mai puțin de un scaun pe zi riscul de dezvoltare al bolii Parkinson a fost semnificativ mai crescut decât la cei cu un scaun sau mai multe pe zi. Tratamentul constipației la pacienții cu Parkinson include dietă bogată în fibre, laxative osmotice cum ar fi polietilenglicolul (PEG) 17 g/zi, sau lactuloză 10-40 g/zi, preparate psyllium în combinație cu exerciții fizice și hidratare adecvată.

Colinomimeticele (piridostigmina), antagoniștii dopaminergici periferici (domperidona – crește evacuarea gastrică), agoniștii de receptor 5-HT-4 (cisaprid sau mosaprid) și prostaglandinele de tipul misoprostolului au fost raportate ca eficiente în tratamentul constipației în timp ce drogurile dopaminomimetice pot fi utile în disfuncțiile intestinului gros și anorectale. (54)

b. Disfuncția cardiovasculară

În ceea ce privește sistemul cardiovascular, pacienții cu boală Parkinson pot prezenta reducerea neurogenă a outputului cardiac cu afectarea variabilității frecvenței cardiace, insuficiență baroreflexă și hipotensiune ortostatică. Aceste simptome sunt considerate rezultatul afectării sinucleopate a sistemului simpatic și într-o măsură mai mică denervării parasimpatice a acestui sistem. Fluxul nervos simpatic activează outputul cardiac în timp ce stimularea parasimpatică îl reduce(55). Ca regulă pacienții cu boală Parkinson idiopatică dar nu și cei cu atrofie multisistemică prezintă o denervare cardiacă simpatică postsinaptică ce se manifestă cu vasodilatație și scăderea forței de contracție cardiacă, afectarea variabilității frecvenței cardiace și hipotensiune ortostatică. Această denervare este confirmată atât de scăderea imunreactivității TH cât și de scăderea captării fluorodopa activă în nervii simpatici miocardici dar nu și în nucleul dorsal al vagului și ganglionii simpatici chiar din fazele prodromale ale bolii. Testele diagnostice de apreciere a denervării cardiace simpatice cu prezervarea componentelor parasimpatice colinergice și hormonale adrenomedulare ale sistemului nervos autonom include administrarea de tiramină și izoproterenol și a inhibitorului de colinesterază edrofonium (induce bradicardie normală și răspuns la epinefrină)(56). De asemenea măsurarea frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale pentru a evalua baroreflexele pot fi utile. La pacienții cu insuficiență baroreflexă semnele de denervare baroreflexă trebuie stabilite. De asemenea, la un număr de pacienți ar trebui apreciată și denervarea cardiacă vagală acetilcolinergică deoarece hipotensiunea ortostatică cu pierderea baroreflexelor neurocirculatorii poate fi rezultatul atât a denervării simpatice cât și parasimpatice. Baroreflexele furnizează mecanisme de homeoastazie care intervin pentru reglarea tensiunii arteriale în cazul creșterii sau scăderii. În condițiile creșterii tensiunii arteriale, baroreceptorii arteriali de la nivelul carotidelor prin intermediul nervului glosofaringian și sau arcului aortic prin intermediul nervului vag activează nucleul tractului solitar din trunchiul cerebral scăzând stimularea simpatică și crescând influxul vagal parasimpatic. Hipotensiunea ortostatică este definită ca scăderea tensiunii sistolice cu mai mult de 20 mmHg și cu mai mult de 10 mm a tensiunii diastolice între poziția de decubit dorsal pentru 15 minute și ortostatism pentru 5 minute. În cazul unei hipotensiuni ortostatice izolate se poate lua în considerare boală Parkinson prodromală dar și disfuncție panautonomică (PAF), alte tulburări de mișcare înrudite cum ar fi artrofia multisitemică și boala Alzheimer. În cazul asocierii hipotensiunii ortostatice cu parkinsonismul motor eventualele efecte cardiovasculare ale dopamimeticelor trebuie luate în considerare. Captarea miocardică a SPECT-MIBG (I123 meta-iodobenzil-guanidină) este utilă pentru diferențiere deoarece este redusă numai în denervarea noradrenergică simpatică postganglionară în relație cu boala Parkinson. Aproape 50% din pacienții cu Parkinson suferă de hipotensiune ortostatică și aceasta în special la pacienții în wearing off. La cazurile cu boala Parkinson și tulburări ale echilibrului și mersului, hipotensiunea ortostatică este un important factor predispozant pentru căderi și accidente. Tratamentul în hipotensiunea ortostatică neurogenă cuprinde ciorapi de contenție și/sau administrarea de midodrină în timp ce dihidroergotamina, etilefrina, fludrocortizonul și L-Threo-DOPS sunt încă în curs de investigare (57).

c. Disfuncțiile urogenitale

Peste 50% din pacienții cu boală Parkinson suferă de disfuncții ale vezicii urinare corelate cu severitatea bolii. Printre tipurile de simptome ale tractului urinar inferior tulburările de contenție sunt cele mai frecvente. Aceste tulburări sunt legate de un detrusor supraactiv (creșterea contractilității urinare cu nicturie, micțiuni imperioase și polakiurie diurnă). În mod normal, evacuarea vezicii urinare este sub control voluntar și micțiunea este inițiată prin inhibarea centrului de micțiune frontal, activarea reflexului detrusorului imediat ce senzația de vezică plină ajunge la cortexul senzorial, sub controlul centrului pontin al micțiunii care este modulat de impulsurile striate și cerebeloase (58). Contracția detrusorului are loc concomitent cu relaxarea voluntară a sfincterului uretral exten, declanșând inhibarea activității simpatice și stimularea celei parasimpatice. Mușchiul detrusor se va relaxa fie voluntar fie reflex (când fluxul urinar se oprește) odată cu contracția sfincterului uretral (reflexul uretral). Micțiunea imperioasă este rezultatul dissinergiei detrusor sfincter și incontinența care apare la 25% din parkinsonieni este marker de severitate a disfuncției de contenție. Deoarece receptorii striați D1 și D2 inhibă și respectiv activează reflexul de micțiune, problemele de contenție în boala Parkinson sunt considerate în principal rezultatul deficienței de dopamină ce induce dezinhibarea și hiperactivarea reflexului micțional. Astfel, dopaminomimeticele și DBS-STN pot ajuta la restabilirea inhibiției normale a acestui reflex. Alternativele includ inhibarea activității parasimpatice postganglionare prin drogurile antimuscarinice cum ar fi clorura de oxibutinin, tolterodina, darifenacina cât și împiedicarea contracțiilor involuntare ale vezicii urinare prin blocarea legării acetilcolinei de receptorii muscarinici în mușchiul detrusor. În cazul unei vezici urinare hiperactivă refractare injecțiile cu toxină botulinică în peretele vezical pot fi utile. În cazul unui detrusor areflectiv și a volumelor urinare reziduale crescute se impune cateterizarerea urinara intermitentă(59). Mai puțin comune, problemele de evacuare în relație cu afectarea activității detrusorului prin denervare parasimpatică constau în dificultăți la inițiere și prelungirea timpului de golire. Spre deosebire de pacientii cu atrofie multisistemică, parkinsonienii prezintă rar micțiuni incomplete cu volume reziduale semnificative, sugerând o conservare relativă a motoneuronilor parasimpatici preganglionari lombosacrați. Disfuncțiile sexuale la pacienții cu BP se pot prezenta atât prin creșterea și descreșterea libidoului cât și prin disfuncții erectile. Hipersexualitatea este considerată un efect secundar al dopaminomimeticelor iar hiposexualitatea este consecința atât a disfuncției simpatice postganglionare și/sau centrale legată de BP cât și a deficienței de testosteron în relație cu vârsta. În populația generală disfuncția erectilă izolată poate fi considerată ca o manifestare prodromală a bolii Parkinson fiind asociată cu un risc de 3,8 mai mare pentru dezvoltarea acestei boli. Toți inhibitorii de 5 fosfodiesterază cum ar fi sildenafilul, tadalafilul, vardenafilul sunt considerați terapie de primă linie pentru disfuncția erectilă. Ca o regulă, rezultate satisfăcătoare pot fi obținute prin injectarea intracavernoasă de prostaglandine și stimularea oxidului nitric endogen (60).

d. Disfuncția sudomotorie și termoreglatorie

În boala Parkinson hiperhidroza apare la 30-50% din pacienți iar disfuncțiile de termoreglare sunt parte a manifestărilor nonmotorii ale acestei boli. Hiperhidroza cu transpirații profuze, mai ales la nivelul feței și trunchiului în timpul perioadelor de off deseori asociate cu reducerea sau absența reflexelor tegumentare sudomotorii simpatice sugerează o denervare simpatică (colinergică) postsinaptică. La pacienții parkinsonieni s-a constatat o denervare marcată a tuturor elementelor cutanate inervate de sistemului nervos autonom care nu se corelează cu hiperhidroza sau cu hipotensiunea ortostatică(61).

I.5.2.2 Tulburări de somn

Tulburarea de somn (dissomnia) este o acuză relativ frecventă ce poate face parte dintre semnele directe de boală cum este cazul tulburării de comportament asociată somnului REM. Aceasta se caracterizează clinic prin tonus muscular crescut în timpul REM, mișcări viguroase, coșmaruri și sau somnolență excesivă în timpul zilei. Aceste modificări se pot diagnostica prin polisomnografie și pot fi cauzate de implicarea sinucleinopatică a complexului ceruleus-subceruleus, rafeului inferior si nucleul pedunculopontin (cu denervarea colinergică a talamusului ce este implicat în comportamentul din timpul somnului REM). Aceste structuri sunt deja implicate in stadiile Braak 2-3 iar problemele de somn pot reprezenta o componentă a fazei prodromale(62). La pacienții cu tulburări motorii, insomnia legată de inițierea sau menținerea somnului poate fi indusă de akinezia nocturnă determinată de deficiența de dopamină (pacienții nu se mai pot întoarce de pe o parte pe alta în timpul somnului), de nicturie sau de alte fenomene cum ar fi sindromul picioarelor neliniștite și/sau mișcări periodice ale membrelor. Insomnia din BP se corelează de multe ori cu severitatea bolii și cu medicația dopaminomimetică. În aceste situații medicația administrată pe timpul nopții, utilizarea patch-urilor cu dopaminomimetice și/sau duodopa și stimularea cerebrală profundă pot fi foarte utile(63). În populația generală tulburările de comportament în timpul somnului REM și somnolența excesivă diurnă cresc semnificativ riscul până la 25% de dezvoltare a bolii Parkinson, în special dacă se combină cu mișcări periodice ale membrelor inferioare în timpul somnului non-REM și cu hipotensiune ortostatică. Studiile de imagistică nucleară la pacienții cu tulburări comportamentale în timpul REM au arătat denervări dopaminergice striate subclinice. Tratarea acestor tulburari se poate face cu dopaminomimetice în doze scăzute ce promovează somnul REM. Deasemenea combat akinezia nocturnă cu treziri frecvente indusă de deficiența de dopamină. Într-un studiu deschis, 90% din pacienții cu tulburări ale somnului REM au prezentat îmbunătățiri la tratamentul cu clonazepam chiar dacă nu s-a restabilit atonia din REM. La pacienții cu disfuncție cognitivă și somnolență diurnă, cu apnee de somn obstructivă, melatonina poate să ofere o alternativă terapeutică ce va restibili și atonia musculară indusă de somnul REM. Donepezilul, gabapentinul, pramipexolul, rotigotina și levodopa însuși sunt deasemenea raportate ca eficiente(64).

I.5.2.1 Disfuncții senzoriale

Există un spectru larg de disfuncții senzoriale la pacienții cu boala Parkinson dar numai hiposmia, tulburările vizuale și durerea sunt trăsături senzoriale caracteristice acestei boli apărând aproape întotdeauna la începutul fazei premotorii. Majoritatea pacienților cu Parkinson drog-naivi suferă de disfuncții olfactive și s-a sugerat că tulburarea apare precoce în cursul bolii precedând simptomele motorii. Astfel, la indivizii sănătoși cu hipoosmie există un risc crescut de apariție a bolii Parkinson. Într-un studiu, 10% dintre rudele cu hipoosmie și niciuna cu normoosmie ale pacienților parkinsonieni au fost diagnosticate clinic cu boală Parkinson în mai puțin de 2 ani. Acest studiu împreună cu altele furnizează dovezi puternice că în boala Parkinson afectarea funcției olfactive apare înaintea parkinsonismului motor, confirmând stadiul1 Braak în care sinnucleinopatia cuprinde structurile olfactive anterioare. Majoritatea studiilor nu au reușit să stabilească o relație directă între severitatea bolii și gradul disfuncției olfactive. Nu există tratament pentru hipoosmie decât dacă ea reflectă defecte nazale sau ale organelor învecinate (65). În boala Parkinson, denervarea dopaminergică foveală este considerată a fi responsabilă pentru disfuncția retiniană confirmată prin electroretinografie care se manifestă prin afectarea discriminării cromatice și de contrast. Aceste simptome senzoriale tipice pot preceda parkinsonismul motor și pot servi ca marker clinic precoce al bolii. Într-o analiză retrospectivă pe 309 pacienți diagnosticați ulterior cu BP, 35 de pacienți au fost identificați ca acuzând durere la nivelul umărului unilateral care a precedat debutul ipsilateral al semnelor motorii iar la 7 din pacienți durerea de umăr a fost simptomul de prezentare. La pacienții cu Parkinson semnele de alfasinnucleinopatie au fost găsite în neuronii din lamina 1 a măduvei spinării ipotetic implicați în calea durerii. Aceasta poate explica durerea prodromală la pacienții cu Parkinson iar mai târziu în cursul evoluției bolii durerea are etiologie multifactorială fiind determinată de rigiditate sau distonie. Rolul posibil al ganglionilor bazali în modularea informației senzoriale este reconfirmat de efectele antalgice ale dopaminomimeticelor (66).

I.5.2.4 Disfuncțiile neuropsihiatrice

Apatia, anxietatea, atacurile de panică, tulburările de dispoziție, disfuncția cognitivă ușoară, demența și psihoza sunt tulburări suplimentare extranigrale ce apar nu doar în faza motorie ci și în faza prodromală. Astfel degenerarea sinnucleinopatică a căilor limbice noradrenergice, serotoninergice și colinergice (ce preced implicarea dopaminergică) și factorii psihosociali joacă un rol important. Prevalența depresiei la pacienții cu boală Parkinson variază larg dar o metaanaliză recentă relevă o rată de prevalență de 17% pentru depresia majoră, 22% pentru depresia minoră și 13% pentru distimii. Deși are o prevalență mare, depresia din Boala Parkinson este încă subraportată și există încă puține studii controlate care să evalueze efectele antidepresivelor. Citalopramul și sertralina dar nu și amitriptilina au fost raportate ca ineficiente în câteva studii. În practica zilnică inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei sunt prima linie terapeutică, deși levodopa și agoniștii de dopamină cum ar fi pramipexolul sau dovedit eficienți. Depresia poate fi secundară incapacității funcționale generate de sindromul motor parkinsonian iar pe de altă parte de deficitul dopaminergic, știind că dopamina reprezintă mediatorul satisfacției și plăcerii (67). Anxietatea apare frecvent mai ales în perioadele de exacerbare a simptomelor motorii. Sindromul confuzional și halucinațiile pot avea prezente tranzitorii. Halucinațiile sunt de tip vizual. În fazele precoce ale bolii, majoritatea dar nu toți pacienții suferă o disfuncție cognitivă ușoară. În timp peste 80% din parkinsonieni vor prezenta un grad de demență. Afectarea memoriei este diferită de cea din demența Alzheimer și se manifestă ca un sindrom disexecutiv caracterizat prin scăderea atenției, tulburarea de concentrare și incapacitatea de plănuire corectă a actelor motorii și acțiunilor mai complexe. Cele mai comune trăsături neuropatologice în apariția demenței relaționată cu boala Parkinson sunt pierderile neuronale la nivelul locus ceruleus, aria ventrală tegmentală și nucleul bazal al lui Meynert cu o denervare colinergică corticală severă. Patologia de tip Alzheimer adițională, prezența degenării sinucleinopatice corticale și îmbătrânirea pot juca un rol suplimentar. Diagnosticul de demență asociată bolii Parkinson presupune evidențierea tulburării cognitive la cel puțin 2 ani după apariția primelor semne de boală Parkinson (68). Dacă demența este pusă în evidență înainte sau la mai puțin de 2 ani de parkinsonismul motor, această condiție este denumită demență cu corpi Lewy. In unele cazuri, dopaminomimeticele pot îmbunătăți disfuncția cognitivă până la un anumit nivel dar ca o regulă aceste medicamente vor înrăutăți funcția cognitivă. Deoarece substratul demenței este deficitul colinergic, tratamentul cu anticolinergice este contraindicat, rezultate foarte bune având inhibitorii de colinesterază. Atât demența cât și dereglările ciclului somn veghe cu intruzii diurne ale somnului REM cât și dopaminomimeticele pot determina halucinații și iluzii. În funcție de impactul lor, acestea răspund favorabil la tratamentul cu inhibitori de colinesterază și/sau neuroleptice atipice (antagoniști de receptori serotoninergici) cum ar fi quetiapina și clozapina și mai ales la combinația acestor două molecule (69).

I.6 Principii ale tratamentului farmacologic în boala Parkinson

În prezent opțiunile terapeutice pentru boala Parkinson se clasifică astfel:

Dopaminergice – cresc transmiterea dopaminergică prin următoarele mecanisme:

Creșterea concentrației dopaminei sinaptice (levodopa)

Utilizarea de agoniști dopaminergici (ergolinici sau non ergolinici)

Creșterea eliberării de dopamină în fanta sinaptică

Blocarea recaptării de dopamină

Inhibiția degradării dopaminei (inhibitorii de monoaminoxidază, MAO, și inhibitorii de catecol-O-metil-transferază)

Non-dopaminergice – prin anticolinergice și medicamente ce modifică activatatea sinaptică a altor neurotransmițători (serotonină, noradrenalină, GABA)

Neuroprotectoare

Terapii medicamentoase în dezvoltare

Metode chirurgicale

Ablative (puțin utilizate în prezent)

Stimulare cerebral profundă

Transplant – celular doar în studii experimentale și clinice (70)

I.6.1 Tratamentul cu levodopa

Un progres remarcabil în tratamentul medicamentos al bolii Parkinson a apărut o dată cu recunoașterea faptului că levodopa, un precursor direct al dopaminei¸ reface depozitele neuronale de dopamină și îmbunătățește multe dintre simptomele motorii ale BP. De la introducerea sa cu aproximativ 4 decade în urmă, levodopa rămâne cel mai eficient tratament pentru ameliorarea simptomelor motorii. (80)

Spre deosebire de dopamină, levodopa traversează bariera hematoencefalică prin intermediul transportorilor neutri de aminoacizi. În interiorul neuronilor levodopa este rapid decarboxilată de către dopa- decarboxilaza pentru a produce dopamina. Aceasta este stocată în veziculele sinaptice pentru o eliberare ulterioară. Deoarece levodopa ocolește acțiunea enzimei limitante tirozin-hidroxilază, administrarea acestui precursor accelerează sinteza de dopamină și reface depozitele central depletizate de dopamină. Refacerea concentrațiilor scăzute de dopamină sinaptică eliberată din neuronii nigrostriați reprezintă raționamentul pentru efectul terapeutic al levodopa. (81)

Administrată oral levodopa nu trece în torentul circulator până când nu ajunge în porțiunea proximală a intestinului subțire în timp ce absorbția se realizează printr-un sistem de transport activ destinat aminoacizilor aromatici. Rata și gradul de absorbție a levodopa sunt dependente de ph-ul gastric, de timpul de evacuare gastric și durata de timp în care produsul este expus la enzimele degradative ale mucoasei gasttrice și intestinale. Când levodopa este administrată fără inhibitorul de decarboxilază este extensiv metabolizată de decarboxilaza periferică și mai puțin de 1% ajunge în sistemul nervos central. Levodopa este transportată de alungul barierei hematoencefalice cu ajutorul transportorilor aminoacizilor aromatici. La nivel cerebral efectele motorii ale levodopa sunt mediate de conversia în dopamină de către dopadecarboxilaza intraneuronală. Activitatea farmacologică a levodopa la nivelul receptorilor dopaminergici este nulă. Receptorii dopaminergici responsabili de efectele motorii ale levodopa sunt localizați pe neuronii spinoși din striat (82). După eliberarea din veziculele presinaptice în fanta sinaptică, dopamina poate fi transportată înapoi în neuroni pentru reciclare via transportorului de dopamină (DAT). Dopamina poate fi metabolizată de către monoaminoxidaza mitocondrială (MAO) sau catecol-O-metil-transferaza (COMT) extraneuronală în acid 3,4-dihidroxifenil-acetic (DOPAC) sau 3-metoxitiramină (3-MT) și eventual în acid 3 metoxi-4-hidroxi-fenil acetic (HVA). Acești metaboliți inactivi sunt excretați primar în urină. Timpul de înjumătățire plasmatică a levodopa este scurt (1-3 ore). În boala Parkinson avansată efectele terapeutice ale levodopa devin din ce în ce mai strâns legate de concentrațiile plasmatice (răspuns cu durată scurtă) în contrast cu fazele precoce ale bolii (83).

La începutul introducerii tratamentului cu levodopa utilitatea acesteia era limitată de efecte adverse severe, în special greață și vărsături. Acestea apar ca o consecință a decarboxilării periferice a levodopa în dopamină cu stimularea consecutivă a chemoreceptorilor din aria postrema. Deși dopamina plasmatică nu poate penetra bariera hematoencefalică aria postrema este situată în afara barierei. Greața poate fi abolită prin blocarea periferică a dopadecarboxilazei care previne conversia prematură a levodopa în dopamină în circulația periferică. Pentru acest scop s-au introdus inhibitorii decarboxilazei periferice – carbidopa și benserazida. Acestea nu traversează bariera hematoencefalică și astfel blochează selectiv conversia levodopa în dopamină în afara creierului. Levodopa combinată cu unul dintre acești doi inhibitori de decarboxilază a constituit tratamentul standard în BP aproape 3 decade (84).

Imediat după introducerea levodopa au fost descrise și interacțiunile cu dietele proteice. Digestia proteinelor din dietă eliberează aminoacizi neutri care intră în competitiție cu levodopa pentru transportul de a lungul barieirei hematoencefalice și probabil cu intrarea la nivel neuronal. Aminoacizii pot intra în competiție pentru transport și la nivel intestinal dar aceasta are o importanță mai scăzută. Mesele bogate în proteine pot împiedica transportul levodopa la locul de acțiune ceea ce poate contribuie la pierderea eficacității și a calității răspunsului. Pentru a evita efectele dietelor proteice levodopa trebuie să se administreze pe stomacul gol (85).

Îmbunătățirea simptomelor din boala Parkinson după tratamentul cu levodopa este de lungă durată în fazele precoce și de aceea un răspuns stabil obținut după un tratament cronic poate persista până la 2 săptămâni chiar dacă administrarea de levodopa este întreruptă. Pe de altă parte, pentru a obține un răspuns complet este nevoie de o perioadă de două săptămâni de la inițierea tratamentului sau de la modificarea dozei. Pacienții cu răspuns exclusiv de lungă durată nu vor prezenta o îmbunătațire după câteva doze dar pot să obțină un efect cumulativ după aproape o săptămână de tratament continuu și uneori în cazul omiterii administrării unei doze nu vor prezenta revenirea rapidă a simptomatologiei. Inițial se credea că răspunsul de lungă durată era determinat de stocarea veziculară a dopaminei nou sintetizată. În prezent se consideră că răspunsul de lungă durată este rezultatul evenimentelor postsinaptice sau reducerii turnoverului în veziculele sinaptice (86).

Pe parcusul evoluției bolii, răspusurile motorii la levodopa se scurtează progresiv (1-6 ore) rezultând fluctuații motorii, răspunsuri de durată scurtă sau wearing off. La pacienții cu răspunsuri de scurtă durată efectele antiparkinsoniene par să se coreleze cu concentrațiile plasmatice și în LCR ale levodopa deși aceste corelații pot fi variabile. La acești pacienți beneficiile motorii ale levodopei sunt variabile, fiind dependente de momentul administrării dozei. Răspunsurile cu durată scurtă par să fie în concordanță mai mult cu durata bolii și mai puțin cu durata tratamentului cu levodopa. Fluctuațiile motorii sunt rare în boala Parkinson foarte precoce dar după 4-6 ani de tratament cu levodopa aproape 40% din pacienți experimentează fluctuații motorii. Unii pacienți cu răspuns cu durată scurtă pot experimenta ocazional absența răspunsului la o doză individuală, fenomen numit “esecul dozei”. Acesta pare să fie în relație cu interferența cu dietele proteice, poate fi determinat de întârzierea evacuării gastrice sau poate fi rezultatul unei doze suboptime (87).

Pentru a îmbunătăți tratamentul pacienților cu răspuns de scurtă durată la levodopa au fost dezvoltate diferite formule si căi de administrare. Astfel formele de eliberare extinsă conțin o matrice polimerică ce eliberează lent substanța activă, menținând relativ constant concentrația plasmatică pentru perioade mai lungi de timp. Aceste forme pot fi eficiente la o parte dar nu la toți pacienții cu fluctuații motorii. Este disponibilă de asemenea o formă orală de carbidopa/levodopa cu dezintegrare rapidă care nu este absorbită sublingual ci este înghițită odată cu saliva și absorbită la nivelul intestinului subțire. Aceste tablete cu dezintegrare orală sunt utile la pacienții care nu pot înghiți tablete convenționale. Levodopa poate fi dizolvată în soluție apoasă în concentrație de 1mg/ml și utilizată ca preparat lichid oral sau intragastric. Prin dizolvare in soluție levodopa se absoarbe mai rapid decât din tabletă și această modalitate poate fi utilă la pacienții cu fluctuații motorii rapide ca terapie de salvare în situația instalării neașteptate a starii de OFF. Deasemeni pentru pacienții cu fluctuații motorii severe a fost dezvoltat un gel care conține levodopa dizolvată în carboximetil și care este administrat direct în intestinal subțire cu ajutorul unei pompe (88).

Majoritatea pacienților tolerează monoterapia cu levodopa fară efecte secundare notabile. Cele mai frecvente efecte adverse induse de levodopa sunt greața, hipotensiunea ortostatică, halucinațiile și diskineziile. Greața este de obicei ușoara și dispare pe parcursul administrării tratamentului dar uneori pot fi necesare mici doze de carbidopa pentru ameliorarea acestui simptom. Hipotensiunea ortostatică poate fi eliminată prin creșterea volumului sangvin (hidratare adecvată, tablete cu clorură de sodiu, ridicarea capului deasupra patului, fludrocortizon), cresterea vasoconstricției periferice (midodrină, ciorapi compresivi), evitarea medicamentelor hipotensoare.Halucinațiile sunt mai frecvente atunci când levodopa este asociată cu alte parkinsoniene și mai rar in monoterapie. Pot fi tratate cu medicație antipsihotică și eliminarea altor agenți psihoactivi (89).

Complicații motorii ale terapiei cu levodopa

Diskinezia este o caracteristică comună a BP avansate și se prezintă sub forma unor mișcări coreice involuntare ale membrelor , trunchiului sau ale capului .Frecvent coreea se asociază cu o componentă distonică, dar caracteristica definitorie a diskineziei o reprezintă miscarea coreiformă. Deși coreea nu este invalidantă pentru majoritatea pacienților , ea poate fi suficient de severă pentru a interfera cu mișcările voluntare și poate fi stânjenitoare în mediul social. Astfel, dikinezia poate limita tratamentul simptomatic și complică managementul pacienților cu BP avansată. Diskinezia se corelează mai strâns cu durata bolii decât cu durata tratamentului. Absenta diskineziei in BP precoce reflectă probabil severitatea mai scazută de terminații dopaminergice și funcționarea mecanismelor compensatorii care mențin nivele sinaptice fiziologice ale dopaminei. Diskinezia a fost deasemeni observată la pacienții tratați cu MPTP carea au o injurie acută severă a sistemului dopaminergic. Aceste observații susțin conceptul conform căruia gradul de lezare a terminațiilor nigrostriate dopaminergice reprezinta un substrat important pentru complicațiile motorii induse de levodopa. (90)

Pe de altă parte, pe lângă severitatea pierderii de terminații dopaminergice nigrostriate la inducerea diskineziei contribuie și factori postsinaptici cum ar fi modul de stimulare al receptorilor dopaminei.

Stimularea continuă a receptorilor dopaminergici postsinaptici a fost propusă ca un factor cheie în inducerea unor modificări plastice în funcționarea ganglionilor bazali . Administrarea intermitentă a levodopa determină sinteza în bolus a dopaminei rezultând fluctuații pulsatile ale concentrației dopaminei sinaptice. Stimularea oscilatorie a receptorilor postsinaptici precipită o cascadă de modificări plastice ale arhitecturii neurochimice a ganglionilor bazali pregătind astfel scena pentru apariția diskineziilor. Dimpotrivă tratamentul continuu cu levodopa sau administrarea de agoniști dopaminergici (au un timp de semiviața mai lung decât levodopa) rezultă într- o stimulare continuă nonfluctuantă a receptorilor dopaminergici. Se evită astfel inducerea de modificări plastice ale ganglionilor bazali și în consecință nu mai apar diskineziile (91).

Există două forme primare de diskinezie indusă de levodopa – diskinezia bifazică și diskinezia de vârf de doză. De departe cea mai frecventă formă de diskinezie indușă de levodopa este cea care apare atunci când concentrația plasmatică și efectul simptomatic sunt maxime. Aceasta reprezintă diskinezia de vârf de doză. Acest tip de diskinezie este legată de efectul fiecărei doze individuale și doar indirect se corelează cu doza totală zilnică. Diskinezia de vârf de doză poate fi combatută prin scaderea dozelor individuale, dar la unii pacienți această strategie poate favoriza reapariția simptomelor parkinsoniene.

Majoritatea pacienților se simt mai bine atunci când dozarea medicației este ajustată până la punctual în care apar minime diskinezii de vârf de doză (92).

Diskineziile bifazice se manifestă tranzitor la începutul raspunsului la levodopa, dispar pe parcursul efectului maxim la levodopa și reapar doar la sfârșitul ciclului levodopa. Acest pattern al diskineziilor bifazice a fost denumit și diskinezie- îmbunătățire- diskinezie. Pacienții cu acest tipar își imbunătățesc starea clinic atunci când intervalul dintre doze se scurtează și apare o suprapunere a efectelor lor. Această strategie este tolerabilă doar în cazul a patru până la cinci suprapuneri , dozele adiționale inducând modificări adverse ale farmacodinamicii. Pacienții cu diskinezii bifazice la care se aplica strategia suprapunerii dozelor prezintă diskinezii severe la începutul și sfârșitul fiecărei zile (93).

Pe măsură ce BP avansează răspunsul la medicație devine din ce în ce mai legat de momentul administrării fiecărei doze individuale, apărând unele fluctuații ale performanței motorii. Aceste fluctuații (răspuns cu durată scurtă) pot apărea la 40% din pacienți după 4-6 ani de tratament cu levodopa. în forma cea mai ușoară fluctuațiile motorii se manifestă ca un fenomen “ wearing- off” lent, în care efectul benefic al fiecarei doze de levodopa scade înaintea de adiministrarea dozei următoare (94).

Ȋn cea mai severă formă, răspunsul la levodopa poate să dispară brusc, cu o tranziție abruptă de la un status mobil la unul imobil, situație denumită “fenomen on-off”. Depleția pronunțată a dopaminei din terminațiile nigrostriate presinaptice pare a fi o condiție esențială pentru apariția răspunsului de scurtă durată dar pot fi implicate și modificările postsinaptice cum ar fi down –reglarea receptorilor dopaminergici postsinaptici. Fluctuațiile motorii apar foarte rar în BP precoce, incidența acestora în primul an de tratament fiind doar de 3% (95).

Freezing-ul se referă la inabilitatea de a iniția mișcarea mai ales inițierea mersului. Freezing-ul apare frecvent ca un fenomen OFF sau ca o consecință a tratamentului suboptimal cu dopamină (96).

Reabilitarea sistemului dopaminergic central prin administrare de levodopa reprezintă o strategie terapeutică eficientă pentru ameliorarea simptomelor parkinsoniene. În plus, un răspuns semnificativ la levodopa constituie un argument clinic puternic pentru diagnosticul BP idiopatică. Levodopa coadministrată cu carbidopa sau benserazidă este disponibilă atât ca preparate cu eliberare imediată cât ṣi ca tablete cu eliberare controlată. Formulele cu eliberare imediată reprezintă alegerea de primă intenṭie pentru tratamentul iniṭial al majorităṭii pacienṭilor cu BP. Doza de start este de obicei jumătate sau un sfert de tabletă de 50/250mg de 3 ori pe zi cu o oră înainte de mese pentru a evita efectul inhibitor al proteinelor din dietă asupra absorbṭiei ṣi distribuṭiei levodopa. Creṣterea dozei se poate face săptămânal ṣi acest interval este necesar pentru a aprecia efectul cumulativ complet al modificării de levodopa (97). Schema obiṣnuită de escaladare presupune adăugarea a jumătate din tableta de 25/100 la toate cele 3 doze (50 mg levodopa per doză). Escaladarea continuă până se obṭine o îmbunatăṭire semnificativă a tabloului clinic sau apar efecte adverse. Creṣterea cantitătii de levodopa peste 300 mg pe doză nu aduce beneficii suplimentare. Pe de altă parte dacă concentrațiile crescătoare au efecte similare se va utiliza doza echipotentă cea mai mică. Dacă nu există răspuns la doza maximală administrată pe stomacul gol este foarte probabil ca pacientul să sufere de o altă patologie decât BP idiopatică (98).

I.6.2Agoniștii dopaminergici

Studierea mecanismelor de acțiune ale toxinelor derivate din ergot ca agenți chemoterapeutici împotriva tumorilor hipotalamice au favorizat descoperirea acțiunii dopaminergice ale acestora.Apomorfina a fost primul agonist dopaminergic utilizat cu succes în amelioararea simptomelor din BP. Utilizarea clinică a acesteia a fost limitată de efectele adverse marcate( greață, vărsături, hipotensiune) precum și de biodisponibilitatea orală slabă. Primul agonist dopaminergic cu administrare orală cu largă utilizare clinică a fost bromocriptina (99).

Pramipexololul este un derivat sintetic nonergotic aminobenzatiazolic. Este absorbit rapid după administrarea orală cu o biodisponibilitate de peste 90% și care atinge concentrația plasmatică maximă în două ore. Se leagă in proporție de 20% de proteinele plasmatice și se elimină nemetabolizat prin rinichi. Din aceste motive poate fi administrat indiferent de orarul meselor sau de asocierea cu medicamente care au metabolizare hepatică. Timpul de înjumătățire este de 8-12 ore, fiind mai mare la vârstnici probabil datorită scăderii ratei de filtrare glomerulară. Pramipexolul poate fi titrat pe o perioadă de trei săptămâni până la o doză convențională de 0,5-1,5 mg de trei ori pe zi. Trialuri clinice randomizate, dublu orb, placebo controlate au arătat o imbunătățire semnificativă a scorului UPDRS. Pramipexolul a fost bine tolerat la majoritatea pacienților iar apariția fenomenelor on/off, “wearing-off” sau a diskineziilor au fost mult mai rare comparative cu levodopa. Dintre efectele adverse întălnite la terapia cu pramipexol se menționează somnolența, greața, hipotensiunea ortostatică, halucinațiile (99).

Ropirinolul este un agonist dopaminergic selectiv cu o structură nonergolinică. El are o selectivitate inaltă pentru receptorii D2 și o afinitate pentru receptorii D3, D4 similară dopaminei. Este rapid absorbit după administrarea orală iar biodisponibilitatea sa este de aproximativ 50%, forma legată de proteinele plasmatice fiind de 30%. Este metabolizat în ficat și nici unul dintre metaboliții săi majori nu prezintă activitate farmacologică.Farmacocinetica ropirinolului este una liniară, atăt în cazul administrării unei doze unice cât și in cazul dozelor repetate și este eliminat cu un timp de înjumătățire de aproximativ 6 ore. Principala enzimă metabolică este izoenzima CYP1A2. Ciprofloxacina inhibă CYP1A2 determinând creșteri ale concentrațiilor plasmatice atunci când aceste două medicamente sunt administrate împreună. Ropirinolul poate potența efectul anticoagulant al warfarinei (100).

Ca și alți agenți dopaminergici, ropiririnolul trebuie titrat lent până la o doză minimă eficace de 3mg de trei ori pe zi. Dozele convenționale ale ropirinolului sunt de 8-24 mg/zi divizate în două sau trei prize. Ca și in cazul pramipexolului, studii clinice dublu-orb randomizate, placebo controlate au confirmat eficacitatea ropirinolului in ameliorarea simptomelor parkinsoniene evaluate cu ajutorul scalei UPDRS. Efectele adverse pentru ropirinol sunt similare cu cele raporatate in cazul poramipexolului. Ȋn terapia precoce predomină efectele adverse periferice de tip greață, vărsături, dispepsie, somnolență, impotență și hipotensiune (101).

Pe măsură ce boala avansează halucinațiile, diskineziile și edemele gambiere devin mai frecvente; greața și hipotensiunea rămânând principalele motive pentru renunțarea la terapia cu acest medicament (102).

Rotigotina este un agonist dopaminergic D1-D3 cu mare afinitate pentru receptorii D2. Timpul de eliminare plasmatică scurt de 90 minute îl face nepotrivit pentru administrarea orală. Ȋn schimb s-a observat ca este intens lipofilic ceea ce îl califică pentru administrare transdermică. Studiile randomizate placebo controlate au arătat o îmbunatățire a scorului UPDRS și a calității vieții după patru săptămâni de tratament cu rotigotină patch.

Sistemul de livrare transdermică reprezintă o nouă abordare care menține stimularea dopaminergică continuă și previne fluctuațiile motorii. Rotigotina este eficientă atât în monoterapie cât și în combinație cu levodopa pentru tratamentul BP precoce sau avansată (103).

I.6.3 Amantadina

Amantadina a fost introdusă pentru prima dată ca un agent antiviral pentru tratamentul gripei. Potențialul pentru a trata simptomele din BP a fost recunoscut in 1968 când o pacientă tratată pentru gripă a prezentat o îmbunătățire semnificativă a sindromului parkinsonian iar după întreruperea administrării amantadinei simptomele au revenit. De atunci s-a demonstrat că amantadina poate îmbunătăți rigiditatea, bradikinezia și tremorul la pacienții cu BP. Ȋn prezent se consideră că amanatdina este singurul agent antidiskinetic pentru tratamentul diskineziei induse de levodopa. Mecanismul de acțiune este necunoscut deși se pare ca ar avea proprietăți dopaminergice cât și nondopaminergice. Presinaptic, amantadina crește eliberarea de dopamină și scade recaptarea dopaminei. Postsinaptic amantadina acționează ca un agonsit dopaminergic direct determinând o creștere a afinității receptorilor D2 (104). Acțiunea combinată presinaptică și postsinaptică a amantadinei interferă cu eliberarea și recaptarea dopaminei având drept consecință un efect antiparkinsonian. S-a mai constatat că amantadina are efect antagonic asupra receptorilor glutamatergici N-metil-D-aspartat( NMDA). Antagonismul NMDA permite o inhibiție noncompetitivă a eliberării de acetilcolină mediată de receptorii NMDA. Amantadina poate avea și un efect dopaminergic indirect prin creșterea activității dopadecarboxilazei și creșterea sintezei de dopamină. Activitatea inhibitorie glutamatergică sugerează un potențial efect neuroprotector în BP (105). Inhibarea receptorilor NMDA reduce excitotoxicitatea glutamatului și influxul consecutiv de calciu prevenind astfel moartea neuronală. S-a mai sugerat că supersensibilizarea receptorilor NMDA joacă un rol critic în dezvoltarea complicațiilor motorii ale BP, prin alterarea răspunsului ganglionilor bazali la glutamat , având drept efect impulsuri motorii neregulate și consecutiv fluctuații motorii sau diskinezii (106).

Printre efectele adverse determinate de amantadină se numără greață, vărsături, amețeală, insomnie, gură uscată, constipație, anorexie, depresie, iritabilitate, confuzie, halucinații și edeme gambiere. S-au mai raportat scăderea acuității vizuale datorită edemului cornean și livedo reticularis al membrelor inferioare. Acestea sunt de obicei ușoare și dispar pe parcursul utilizării medicamentului (107).

I.6.4 Inhibitorii MAO- B

Monoaminoxidazele sunt enzime cu un rol crucial în deaminarea oxidativă a monoaminelor (amine cu un singur grup amino: serotonina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, tiramina, triptamina). Există două forme majore de MAO. Forma MAO-A predomină în intestin, splină și pancreas, iar MAO-B în piele, mușchi scheletic și țesutul cerebral. Inhibitorii MAO-B prezintă o îmbunătățire modestă a semnelor și simptomelor bolii Parkinson. Se acumulează din ce în ce mai multe dovezi care susțin faptul că inhibitorii MAO-B pot reduce sau chiar preveni lezinunile cerebrale întălnite în BP (108).

Din prima generație de inhibitori MAO-B face parte selegilina considerată a fi un inhibitor ideal al dopaminei în BP. Inhibarea MAO-B nu este singura acțiune farmacologică a selegilinei. Aceasta împreună cu metaboliții săi, desmetildelegilina și metamfetamina, inhibă recaptarea dopaminei și crește sinteza de dopamină prin blocarea autoreceptorilor dopaminergici care modulează rata de sinteză a dopaminei. Selegilina poate avea și rol neuroprotector prin prevenirea conversiei pro-toxinelor din mediu în agenți neurotoxici (prin blocarea activității MAO-B). Selegilina previne acumularea excesivă și toxicitatea radicalilor liberi de oxigen prin modificarea metabolismului dopaminei și promovarea mecanismelor antioxidante endogene. Prin proprietățile de mimetism al factorilor neurotrofici endogeni, selegilina favorizează repararea și creșterea neuronilor lezați. Poate acționa și ca agent antiapoptotic prevenind moartea celulară programată. Datele clinice acumulate până în prezent arată că selegilina este utilă pentru îmbunătățirea rigidității și akineziei precum și scăderea frecvenței și severității fenomenelor ON/OFF (109).

Rasagilina este un inhibitor selectiv potent de generația a doua al MAO-B mitocondrial, cu abilități neuroprotectoare și terapeutice distincte. Studii pe animale și culturi celulare au arătat că rasagilina protejează celulele dopaminergice prin inhibarea permeabilității mitocondriale pentru neurotoxinele endogene, prin creșterea expresiei genelor cu efect antiapoptotic Bcl-2 și prin creșterea activității superoxid dismutazei și scăderea consecutivă a stresului oxidativ (110).

I.6.5 Inhibitorii Catecol-O-Metiltransferazei

Metabolizarea extensivă a levodopa de către dopadecarboxilaza periferică a condus la utilizarea carbidopei sau benserazidei pentru blocarea acesteia. Ȋn prezența inhibitorilor dopadecarboxilazei periferice principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea levodopei râmăne catecol-O-metiltransferaza( COMT). Pe calea COMT levodopa este metabolizată la 3-O-metildopa prin transferul unei grupări metil de pe S-adenozil-L-metionină la un grup hidroxil de pe levodopa( O- metilarea). Inhibitorii COMT scad suplimentar metabolismul periferic al levodopa și cresc biodisponibilitatea centrală a acesteia , favorizând o livrare cerebrală mai uniformă. Apariția fluctuațiilor motorii odată cu progresia BP face necesară adăugarea unei terapii adjuvante. Una din opțiunile disponibile o reprezintă inhibitorii COMT.

Tolcapona a fost primul inhibitor COMT disponibil pentru tratamentul BP. Este rezervat doar acelor pacienți care nu răspund la alte medicamente antiparkinsoniene deoarece au fost raportate câteva cazuri de toxicitate hepatică (111).

Entacapona este un inhibitor COMT selectiv, potent, reversibil ce acționează periferic. Datorită timpului scurt de injumătățire, entacapona trebuie administrată cu fiecare doză de levodopa.Atunci când entacapona este asociată cu levodopa/carbidopa , inhibiția duală a DDC și COMT crește timpul de înjumătățire de la 1,3 la 2,4 ore, iar biodisponibilitatea plasmatică crește la 35-45% (112).

Levodopa rămâne cel mai eficace tratament al simptomelor BP dar este grevată de dezvoltarea complicațiilor motorii. Pentru a preveni apariția acestora s-au dezvoltat strategii terapeutice care să favorizeze stimularea dopaminergică continuă. Adăugarea inhibitorilor COMT la schema terapeutică permite scăderea dozelor de levodopa prin creșterea timpului de înjumătățire a acesteia, obținându-se astfel o stimulare dopaminergică mai puțin pulsatilă.

I.6.6 Anticolinergicele

Acetilcolina joaca un rol important la nivelul ganglionilor bazali. La nivel cerebral, striatul prezinta cea mai semnificativă exprimare a colin- acetiltranferazei. Acetilcolina din ganglionii bazali provine din două surse: neuronii cu proiecții lungi din nucleul tegmental pedunculopontin și tegmentumul pontin laterodorsal (nuclei colinergici ai trunchiului cerebral) și interneuronii giganți ai lui Kӧlliker (interneuroni mari). Interneuronii mari non-spinoși reprezintă doar 1-3% din totalitatea neuronilor striați, dar au arborizații extensive. Studiile efectuate pe șobolani au arătat ca interneuronii colinergici eliberează constant acetilcolină. Aceasta se leagă de doua clase diferite de receptori , nicotinici și muscarinici, ambele clase aflându-se în striat (113).

Sistemul colinergic al ganglionilor bazali este strâns legat de sistemul dopaminergic. Aceste sisteme se află într-un echilibru care este perturbat la bolnavii parkinsonieni. Scăderea producției de dopamină din substanța neagră pars compacta conduce la scăderea sintezei de dopamină din striat. Teoriile anterioare considerau că acetilcolina rămâne nemodificată sau crește în condițiile scăderii producției de dopamină. Astfel se produce un dezeechilibru între dopamină și acetilcolină care poate contribui la rigiditatea , tremorul și akinezia întălnite în boala Parkinson (114).

Această teorie a fost constant modificată pe masură ce noi date au devenit disponibile și în prezent se consideră că interacțiunea dintre sistemul dopaminergic si colinergic este bidirecțională fiind implicată în selectarea tipului de răspuns motor. Studiile actuale arată că de fapt există o pierdere de neuroni colinergici din nucleul pedunculopontin. O altă modificare a sistemului colinergic constă în creșterea numărului de receptori muscarinici în globul palid intern, posibil un mecanism compensator ca răspuns la scăderea activității colinergice (115).

Pe de altă parte, s-au acumulat din în ce mai multe dovezi care susțin că receptorii nicotinici sunt implicați și ei în BP. Câteva studii au arătat că fumatul și nicotina au efect protector împotriva apariției BP. Acest efect este dependent de doză și de timp, indivizii cu cel mai mare consum zilnic de țigarete și cu perioada cea mai îndelungată de fumat au riscul cel mai mic de apriția bolii. Astfel, se consideră că stimularea nicotinică modulează rata de descărcare a dopaminei deoarece receptorii nicotinici sunt localizați presinaptic pe terminațiile fibrelor dopaminergice (116).

Descoperirea eficienței medicamentelor anticolinergice asupra simptomelor din BP este atribuită unuia dintre studenții lui Charcot care a publicat observațiile sale privind alkaloizii de belladonă. Pentru aproape 100 de ani alkaliozii de belladonă au reprezentat principalii agenți terapeutici în BP. În 1940 au fost introduse în tratamentul BP anticolinergicele sintetice, cu mai puține efecte secundare. Printre acestea trihexifenidil a fost primul și cel mai utilizat. Alți agenți utilizați au fost biperiden, benztropină, prociclidină, etopropazină. Trihexifenidilul și biperidenul se leagă selectiv de receptorul muscarinic M1, trihexifenidilul având o afinitate mai mare (117).

În ciuda utilizării largi a drogurilor dopaminergice și a apariției de noi agenți antiparkinsonieăni, medicația anticolinergică își menține încă locul în tratarea simptomelor parkinsoniene. Acestea sunt utile în ameliorarea tremorului de repaus și rigidității însă au un efect minor asupra akineziei, bradikineziei, tulburărilor de mers și modificărilor posturale. Rolul lor în distonia asociată cu BP și utilizarea lor în combinație cu levodopa în tratamentul formelor grave rămân a fi elucidate.

Anticolinergicele își exercită efectul terapeutic prin legarea de receptorii muscarinici centrali și periferici și de aceea pot produce efecte adverse atât centrale cât și periferice.

Efectele adverse periferice sunt determinate de acțiunea inhibitorie asupra sistemului parasimpatic. Dintre acestea, uscăciunea mucoasei bucale este cel mai comun, dar rareori determină întreruperea terapiei la pacienții cu BP care oricum prezintă sialoree. Un alt efect advers periferic notat frecvent este vederea incețoșată datorită acțiunii anticolinergicelor asupra musculaturii implicate în procesul de acomodare. Retenția urinară și constipația severă pot să apară și sunt mai frecvente la pacienți cu istoric de hipertrofie de prostată sau tulburări de motilitate intestinală (118).

Anticolinergicele pot determina aritmii cardiace și creșterea presiunii intraoculare ceea ce impune înainte de inițierea tratamentului efectuarea electrocardiogramei și măsurarea presiunii intraoculare (119).

Dintre efectele centrale ale anticolinergicelor, cele mai frecvente sunt tulburările mnezice și confuzia intermitentă. Acestea apar mai frecvent la pacienții cu probleme cognitive anterioare. Anticolinergicele pot determina deasemenea diskinezii care spre deosebire de cele induse de levodopa au distribuție orobucală asemănătoare acestui tip de mișcări cu apariție tardive.

Algoritmul de tratament în boala Parkinson se stabileste în funcție de stadiul evolutiv al bolii și de relația temporală cu momentul stabilirii pentru prima dată a diagnosticului de boală Parkinson. Tratamentul chirurgical utilizat astăzi este stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic și se adresează pacienților mai tineri cu complicații motorii severe care nu mai răspund corespunzător la metodele farmacologice. (70)

Capitolul II. Date despre potențialele auditive și anatomia funcțională a căilor auditive

Potențialele evocate auditive reprezintă manifestări electrofiziologice care își au originea în una sau mai multe structuri ale sistemului nervos central sau periferic ca răspuns la prezentarea unui stimul acustic. Aceste răspunsuri înregistrate la nivelul unor site-uri specifice de pe scalp sau urechi apar sub forma unor deflexiuni pozitive sau negative cu o anumită succesiune în timp după declanșarea stimulului. Aceste deflexiuni sunt numite vârfuri, unde sau componente. Ȋnălțimea sau adâncimea vârfurilor furnizează informații privind amplitudinea răspunsului iar momentul apariției deflexiunii positive sau negative furnizează informații privind latența (120).

Potențialele evocate auditive pot fi clasificate în câteva moduri în funcție de latență, generatorul anatomic și relația cu stimulul. Cea mai populară clasificare este în funcție de latență care presupune potențiale cu latență scurtă( sub 15ms), potențiale cu latență medie (15-80ms) și potențiale cu latență lungă, lentă, tradivă( peste 80ms). O altă clasificare are la bază natura exogenă sau endogenă a stimulului. Potențialele exogene sunt obligatoriu evocate de un stimul și în consecință sunt influențate de caracteristicile fizice ale stimulului ( frecvență, intensitate și durată). Acest tip de potențiale cuprind în general toate categoriile de potențiale cu excepția celor cu latență lungă. Potențialele evocate de trunchi cerebral reprezintă un exemplu clasic de potențiale exogene (121).

Potențialele endogene depind mai puțin de caracteristicile stimulului și mai mult de contextul în care apare acesta. Astfel, utilizarea unor procese psihice( atenția și memoria) în legătură cu un eveniment particular cum ar fi recunoașterea unui stimul rar sau deviant plasat într-o secvență de stimuli repetitivi poate fi un exemplu de stimul endogen. Datorită naturii contextuale, nonobligatorii a acestora, potențialele endogene sunt cunoscute mai degrabă ca potențiale legate de eveniment decât ca potențiale evocate. Aceste potențiale au latențe foarte lungi și în general cu cât latențele sunt mai lungi cu atât influențele endogene sunt mai mari.

O altă distincție importantă se face între potențialele tranzitorii și cele susținute (steady-state). Potențialele tranzitorii sunt cele care apar la debutul stimulului și forma acestora nu se corelează cu cea a stimulului (122).

Exemple clasice de potențiale tranzitorii sunt potențialul de acțiune a electrocohleogramei și potențialele de trunchi cerebral. Potențialele tipice steady-state apar în urma unei stimulări continue sau repetitive și forma lor urmează forma stimulului. Exemple de potențiale steady –state sunt potențialele de sumare ale electrocohleogramei, potențiale auditive steady-state care apar de la nivelul ariei auditive centrale (123).

Potențialele evocate de trunchi cerebral sunt considerate a fi potențiale exogene, cu latență scurtă generate de nervul auditiv și de diferite structuri auditive din trunchiul cerebral. Ele constau într-o succesiune de unde care apar în primele 10 ms după debutul stimulului. Aceste unde sunt etichetate folosind cifre romane de la I la V. Undele I, III și V sunt cele mai utile pentru neurodiagnostic. Undele II și IV pof fi uneori vizibile dar pot fi și marcate. Prin stimularea cu o intensitate moderată (80 dB) pot fi obținute și identificate toate cele cinci unde. Ca o regulă generală undele I, III și V au latența medie de 1,5 ms , 3,5 ms și 5,5 ms , iar latența dintre vârfuri este de 2 ms pentru intervalul I-III și III-V și de 4 ms pentru intervalul I-V. Dacă intensitatea scade unda V se alungește , ilustrând utilitatea sa în detectarea pragurilor la copii sau la alti pacienți dificil de testat. Atunci când rata de stimulare crește de la 17,7/secundă la 57,7/secundă ,încă mai pot fi detectate toate cele cinci unde dar cu o ușoară reducere a amplitudinii și o ușoară prelungire a latenței (124).

II.1. Anatomia funcțională a nervului auditiv

II.1.1Tonotopia cohleara

Urechea interna transforma un fenomen fizic, sunetul, in unul bioelectric, potentialul de actiune al nervului auditiv. Cohleea are o organizare tonotopica (sunetele cu frecventa inalta si cele cu frecventa joasa stimuleaza celulele bazale si respectiv cele apicale ale organului Corti) ceea ce permite o prima analiza a intensitatii si frecventei stimulului auditiv. La nivelul nervului auditiv frecventele inalte sunt transmise prin intermediul unor fibre ce se activeaza in functie de frecventa (fibre cu frecventa caracteristica) in timp ce frecventele joase sunt codificate prin rata de descarcare periodica a fibrelor nervoase. Intensitatea este determinate fie de rata de descarcare a fibrelor cu frecventa caracteristica fie de recrutarea succesiva a populatiilor neuronale(71).

II.1.2.Ganglionul spiral si ramura cohleara a nervului vestibule-cohlear.

Celulele ganglionului spiral reprezinta primul neuron al caiii auditive. Ganglionul spiral este localizat in centrul axei cohleii si contine 30.000 – 35.000 de neuroni la oameni. Acesti neuroni sunt de doua tipuri:

– majoritatea (90-95%) sunt neuroni sau celule ganglionare de tip I care au dimensiuni mari (12-20 nm diametru), bipolare si poseda un nucleu central voluminos. Acesti neuroni sunt mielinizati si inerveaza baza celulelor ciliate interne ale organului lui Corti (72).

– restul (5-10%) sunt neuroni sau celule de tip II , sunt de dimensiuni mai mici (8-12nm), nemielinizati si inerveaza baza celulelor ciliate situate in partea externa a organului Corti.

Dendritele neuronilor de tip I contacteaza o singura celula ciliata interna dar la randul ei, aceasta celula ciliata poate fi contactata de mai multi neuroni de tip I. Pe de alta parte extensiile dendritice ale neuronilor de tip II contacteaza 10 pana la 20 de celule ciliate externe. Axonii celulelor ganglionului spiral se proiectează pe structurile auditive centrale prin intermediul ramurii cohleare a nervului cohleo-vestibular (73). Fibrele ce provin de la celulele apicale (frecvențele înalte) și cele de la celulele bazale (frecvențele joase) sunt amplasate în porțiunea centrală și respectiv periferică a nervului. Nervul auditiv travearsează canalul auditiv intern și meatul acustic intern și pătrunde în trunchiul cerebral.

Caile auditive ascendente majore sunt situate in trunchiul cerebral (nucleii cohleari, complexul olivar superior), in tegmentumul mezencefalului (lemniscusul lateral si coliculul inferior), in talamus (corpul geniculat medial) si in cortexul auditiv. Aceste structuri au in comun o organizare cohleotopică astfel încât regiunile diferitelor structuri auditive centrale primesc aferențe neurale in concordanță cu regiunile de frecvență ale cohleii (74).

II.1.3. Nucleul cohlear

Este localizat în partea dorsolaterală a trunchiului cerebral. Fibrele nervului auditiv, imediat ce pătrund în trunchiul cerebral se împart în două ramuri : una anterioară sau ascendentă și cealaltă posterioară sau descendentă. Cohleotopia este prezentă la nivelul nucleului cohlear : fibrele cu frecvență joasă se proiectează în regiunile ventrale iar cele cu frecvență înaltă în regiunile dorsale. Structura celulară a nucleului cohlear este neomogenă. Au fost descrise trei subdiviziuni bazate pe caracteristicile citoarhitectonice și proiecțiile nervului auditiv (75).

Nucleul cohlear anteroventral (NCAV) reprezinta partea cea mai proeminenta a nucleului cohlear. Este divizat în NCAV anterior și posterior. NCAV anterior si posterior conțin celule sferice, mari (diametru 20-30 mm) și celule globuloase cu extensii dendritice lungi. Ambele tipuri celulare sunt amestecate cu celule bipolare și sunt distribuite la nivelul extensiei dorsoventrale a NCAV cu organizare tonotopică de lungul direcției dorsoventrale. Terminațiile primare ale axonilor celulelor NCAV (inervațiile aferente periferice) au diferite aspecte morfologice. Cea mai frecventă este terminația in MUGUR (94%) pe când terminația caliciformă este mai puțin frecventă dar mai specifică pentru NCAV. În plus, NCAV primește terminații descendente de la complexul olivar superior, nucleul cohlear contralateral și cerebelul ipsilateral. Unele aferențe centrale pot avea un efect inhibitor ce va crește selectivitatea legată de frecvență a celulelor sferice. NCAV prezintă proiecții extrinseci bilaterale către complexul olivar superior (nucleii mediali ai corpului trapezoid), nucleii lemniscului lateral și coliculul inferior)(76).

Nucleul cohlear posteroventral (NCPV) ocupă zona posterioară a nucleului cohlear, de la diviziunea fibrelor auditive spre regiunea dorsal a nucleului. NCPV conține două tipuri celulare : celulele multipolare Osen, similare cu cele din NCAV și celulele octopus , cu un corp foarte mare (35 mm diametru) și câteva extensii dendritice mari. Inervația periferică provine din ramul descendent sau posterior al nervului auditiv. Terminațiile acestor axoni auditivi primary sunt variabile la fel ca și în cazul NCAV. NCPV primește proiecții centrale de la coliculul inferior, nucleii lemniscului lateral, complexul olivar superior și nucleul cohlear controlateral.

Stria acustică intermediară înglobează proiecțiile extrinseci ale NCPV, în principal cele către nucleii controlaterali ai lemniscului lateral și coliculul inferior(77).

Nucleul cohlear dorsal

Acest nucleu acoperă NCPV in portiunea sa dorsală si posterioară. Acest nucleu este format dinspre periferie spre centru din trei straturi celulare : stratul molecular, stratul celulelor fusiforme sau piramidale si stratul celulelor polimorfice. Celulele fusiforme au un corp piramidal (15-25 mm diametru). Extensiile lor dendritice se proiectează pe stratul molecular iar axonii strabat stratul profund si ajung la stria acustică dorsală. Nucleul cohlear dorsal primește proiecții descendente de la coliculul inferior împreună cu un contingent important de fibre de la nervul auditiv. Fibrele din regiunea dorsală a nucleului central din coliculul inferior se proiectează bilateral pe straturile molecular și piramidal în timp ce fibrele din regiunea ventrală se proiectează pe straturile piramidal și polimorfic. Aceste proiecții descendente ce respectă tonotopia cohleară par a avea un efect excitator. În plus, nucleul cohlear dorsal primește proiecții de la complexul olivar superior.

Fibrele eferente ale nucleului cohlear dorsal se proiectează prin stria acustică dorsală pe nucleii contralaterali ai lemniscului lateral și pe coliculul inferior(78).

Neurotransmiterea în nucleul cohlear

Neuromediatorul nervului auditiv este au aminoacid excitator, probabil glutamatul sau aspartatul. Neuromediatorii fibrelor centrale descendente sunt acetilcolina, acidul gamaaminobutiric, glicina și noradrenalina.

Analiza informației acustice în nucleul cohlear este complexă, fiind rezultatul unei multitudini de interacfiind rezultatul unei multitudini de interațiuni între sistemul auditiv periferic și nucleii auditivi superiori, drept dovadă fiind numeroasele proiecții descendente de la coliculul inferior și talamus (79).

II.1.4. Complexul olivar superior

Complexul olivar superior reprezintă un set de nuclei localizat în trunchiul cerebral, lângă corpul trapezoid, fiind încadrat de nucleii lemniscului lateral anterior și nucelul facial posterior. Este limitat medial de lemnuscul medial și lateral de tractul cortico-spinal lateral. Acest complex este format din trei nuclei : olivar superior lateral, olivar superior medial și nucleul medial al corpului trapezoid. Acești nuclei sunt înconjurați de un grup de neuroni ce formează nucleii periolivari.

Nucleul medial al corpului trapezoid (NMCT) este format din neuroni principali ce prezintă un corp sferic de dimensiuni mari (20 mm diametru) cu un nucleu excentric. Alte tipuri celulare descrise sunt neuroni elongați și celule multipolare. Neuronii principali primesc aferențe de la celulele sferice și globulare ale NCAV contralateral. În plus, celulele globulare trimit eferențe către neuronii periolivari dorso-mediali iar celulele sferice către nucleul olivar medial superior. Neurotrasnsmițătorul principal al neuronilor NMCT este glicina având un efect inhibitor asupra altor celule NMCT. Axonii celulelor principale se proiectează pe alți nuclei ai complexului olivar superior și anume asupra nuclelui olivar superior lateral, cu organizare cohleotopică dar niciodată pe coliculul inferior. NMCT prezintă organizare cohleotopică. Astfel, celulele receptoare cu frecvență înaltă sunt localizate în regiunea ventro-medială iar cele cu frecvență joasă în regiunea dorsolaterală a nucleului. NMCT este inhibat de alți nuclei ai complexului olivar în timpul stimulării contralaterale și poate juca un rol localizarea spațială a sunetului (80).

Nucleul olivar lateral superior (NOLS)

Acest nucleu este localizat lângă corpul trapezoid, pe marginea medială a nervului facial. Are forma literei ,,S” și prezintă trei subdiviziuni : o regiune medială mai voluminoasă și două regiuni laterale. Este compus din mai multe tipuri celulare dintre care cele multipolare și fusiforme (20-25 mm diametru) sunt cele mai mari și mai caracteristice tipuri celulare ale acestui nucelu (80% din populația celulară). Neurotransmițătorul acestor neuroni este glicina. Nucleul olivar superior lateral are o organizare tonotopică, frecvențele înalte fiind localizate lateral iar cele joase medial. NOLS primește proiecții de la NACV ipsilateral și contralateral; regiunea care primește frecvențele înalte din nucleul cohlear anterior ventral se conectează cu regiunea dorso-laterală a nucleului olivar superior lateral iar regiunea frecvențelor joase din NCAV se conectează cu regiunea dorso-medială a nucleului olivar superior lateral. În plus, nucleul olivar superior lateral primește aferențe glicinergice de la NMCT ipsilateral. Celulele fusiforme ale nucleului olivar superior lateral se proiectează pe nucleul central al coliculului inferior, pe lemniscul lateral și alți nuclei ai complexului olivar superior dar niciodată pe cohlee sau nucleii cohleari. Aceste proiecții, care își mențin organizarea tonotopică a nucleului olivar superior lateral, se încrucișează în cazul axonilor din regiunea medială a nucleului olivar superior lateral și rămân neîncrucișate pentru axonii din regiunea laterală. Neurotransmițătorul acestor proiecții către coliculul inferior este glicina care are efect inhibitor și respectiv excitator pentru proiecțiile ipsilaterale și controlaterale. Majoritatea neuronilor nuceului olivar superior lateral au o activitate fiziologică ca răspuns la stimularea biauriculară (tip EI: efect excitator pentru stimularea ipsilaterală și efect inhibitor pentru stimularea controlaterală). Celulele fusiforme sunt sensibile la diferențele de intensitate și latență interauriculare.(81).

Nucleul olivar superior medial (NOSM) este localizat între nucleul olivar superior lateral și nucleul medial al corpului trapezoid. Tipul celular principal este reprezentat de celulele fusiforme (8-15 mm diametru) care sunt organizate tonotopic; frecvențele înalte sunt distribuite ventral iar cele joase dorsal. Aceste cellule primesc proiecții de la celulele sferice ipsilaterale și contralaterale ale NCAV. termina. Terminațiile nervoase sunt de două tipuri : primul tip corespunde terminațiilor glutamatergice cu efect excitator (tip IA) și al doilea tip sunt GABAergice sau glicinergice cu efect inhibitor (tip IB)

Celulele fusiforme primesc aferențe adiționale de la celulele principale ale NMCT și de la nucleii preolivari. Celulele fusiforme ale nucleului olivar superior se proiectează pe nucleul central al coliculului inferior. Aceste proiecții sunt ipsilaterale și respectă organizarea tonotopică a nucleului, regiunile dorsale și respectiv ventrale ale nucleului olivar superior medial se proiectează pe regiunea dorso-laterală și ventro-medială a nucleului central al coliculului inferior.

Localizarea spațială a sunetului se corelează cu diferențele de frecvență interauriculară pentru sunetele cu frecvență mai mică de 2 kHz și cu diferențele de intensitate interauriculară pentru sunetele cu frecvență mai mare de 2 kHz (82).

II.1.5 Neuronii periolivari

Neuronii periolivari sunt situați în jurul celor trei nuclei majori ai complexului olivar superior. Majoritatea acestor neuroni sunt localizați lângă regiunile anterioare și ventrale ale nucleilor olivari laterali și mediali și formează grupuri numite nucleii corpului trapezoidal. Acești neuroni constitue punctul de plecare al sistemului eferent olivo-cohlear. Principalele aferențe ale neuronilor periolivari provin de la celulele octopus ale NCPV prin intermediul striei acustice. În plus, neuronii periolivari mai primesc aferențe și de la alte structure ale complexului olivar superior, lemniscul lateral și coliculul inferior (83).

Căile olivo-cohleare includ două sisteme care își au originea în nucleii periolivari respectiv sistemul eferent olivo-cohlear lateral și medial. Sistemul olivo-cohear medial provine din poriunea mediala a complexului olivar superior si se proiecteaza bilateral pe baza celulelor ciliate externe, predominant pe partea controlaterala. Unii dintre acesti neuroni emit colaterale catre nucleul cohlear. Proiectia sistemului olivo-cohlear medial este organizata tonotopic iar axonii sunt mielinizati. Sistemul olivo-cohlear lateral isi are originea in portriunea laterala a complexului olivar superior si se proiecteaza pe extensiile dendritice ale celulelor ganglionului spiral ipsilateral. Fibrele acestui sistem sunt nemielinizate. In concluzie functiile complexului olivar superior sunt complexe, acesta fiind implicat in localizarea spatiala a sunetelor, in reflexele acustice si in fiziologia sistemului eferent olivo-cohlear (84).

II.2. Bazele antomice ale generării potențialelor auditive evocate

II.2.1.Generatorii PEA

Undele PEA constau într-o serie de potențiale fluctuante ce apar în primele 10 ms după o stimulare acustică tranzitorie. Aceste unde reflectă activitatea sincronă a populației de celule auditive. Aspectul undelor PEA depinde de localizarea electrozilor de înregistrare. Fiecare undă poate fi definită în funcție de polaritate (P – pozitivă și N – negativă) și de numărul de ordine (I-V). Pragul PEA este definit ca intensitatea de stimulare cea mai mică care permite identificarea diferitelor unde PEA. În practica clinică frecvențele de 2 și 4 kHz implicate în generarea PEA au fost studiate intens la oameni și animale. Abordările experimentale au inclus înregistrarea simultană a potențialelor de suprafață și intracraniene, studierea efectelor leziunilor chirurgicale sau după injectarea de toxină asupra trunchiului cerebral. La oameni, corelații între structurile trunchiului cerebral și undele PEA s-au făcut după traumatisme, stroke, leziuni degenerative, intervenții chirurgicale la nivelul fosei posterioare. În urma acestor studii s-a reușit identificarea generatorilor primelor unde PEA la oameni și animale. (I, N1) Pe de altă parte, complexitatea anatomică și funcțională a structurilor din trunchiul cerebral implicate în conducerea auditivă nu permite o corelare directă între structurile anatomice și undele PEA mai tardive (III -V) (85).

II.2.2.Generatorii undei I

Structurile care generează unda I sunt celulele ganglionului spiral din cohlee. Această undă rămâne nemodificată după secționarea nervului auditiv sau sau aspirarea nucleului cohlear.

II.2.3 Generatorii undei II

Unda II este generată de celulele nucleului cohlear. După lezarea chirurgicală a zonei mediale a nucleului cohlear (întreruperea conexiunilor cu structurile auditive centrale) amplitudinea undei II rămâne neafectată. Celulele globulare din regiunea posterioară a NCAV și din regiunea anterioară a NCPV sunt principala populație celulară implicată în generarea undei II. Frecvența caracteristică a acestor celule este mai mare de 2 kHz. În plus, celulele octopus din regiunea posterioară a NCPVși din NCD contribuie și ele dar într-o mai mică măsura la generarea undei II. Această contribuție minoră poate fi explicată prin numărul mic de cellule octopus comparative cu celulele globulare (86).

II.2.4. Generatorii undei III

Unda III își are originea atât în nucleul cohlear cât și în complexul olivar superior contralateral. În nucleul cohlear celulele sferice ale regiunii anterioare ale NCAV generează o parte din unda III în timp ce celulele principale ale NMCT din complexul olivar superior contribuie și ele la generarea undei III. Celulele globulare din regiunea posterioară a NCAV nu sunt generator ai undei III dar se poate considera că participă indirect prin stimularea celulelor principale din NMCT. Neuronii din nucleul olivar superior lateral sunt de asemeni implicați. Toate aceste cellule au frecvența caracteristică peste 2 kHz (87).

II.2.4. Generatorii undei IV

Celulele ipsi și contralaterale ale complexului olivar superior participă la genererarea undei IV. Celulele principale din nucleul olivar superior medial sunt considerate a fi implicate în generarea efectului electrofiziologic. Celulele sferice din porțiunea anterioară a NCAV au o contribuție importantă prin stimularea celulelor principale din complexul olivar. Pe de altă parte, celulele principale ale NMCT modulează generatorii undei IV prin acțiunea inhibitorie asupra celulelor principale din nucleul olivar superior medial (88).

II.2.5. Generatorii undei V

Generatorii celulari ai undei V sunt localizați în lemniscul lateral și/sau în coliculul inferior. Celulele din porțiunea anterioară a NCAV și celulele principale din nucleul olivar superior medial contribuie indirect la generarea undei V prin proiecțiile acestora pe lemniscul lateral și coliculul inferior. Frecvența caracteristică a acestor celule este sub 10 kHz(89)

Capitolul III. Date de anatomie a circulației cerebrale

Examinarea ecografică permite măsurarea si vizualizarea vaselor de sânge și măsurarea fluxului sangvin.. Ultrasunetele sunt generate de elementele oscilatorii ale unui cristal piezoelectric și sunt emise în banda de frecvență ce variază între 20 KHz si 1GHz. Această frecvență treversează țesuturile umane sub forma unei unde.Aceste unde se deplasează prin corpul uman cu o viteză de 1500m/sec și sunt reflectate de diferite structuri anatomice care pot fi fixe ( țesuturi ) sau mobile ( eritrocite). Undele reflectate sunt analizate și dacă se constată o diferență de frecvență se aplică formula Doppler de calcul prin care se determină viteza de deplasare a corpului ce a determinat modificarea de fecvență a undei (90).

Analiza sistemului arterial cerebral a reprezentat principala preocupare pentru examinarea ultrasonogafică transcranială și extracranială pentru mulți ani. Pe masură ce calitatea aparatelor de ecografie s-a îmbunatățit a fost posibilă vizualizarea din ce în ce mai detaliată a vaselor sangvine cerebrale si periferice. Toate vasele pot fi descrise și clasificate în funcție de originea, lungimea , traiectul și calibrul lor și sunt divizate în diferite segmente folosindu-se nomenclatura angiografică (91).

III.1. Anatomia arterială extracraniană

III.1.1. Circulația anterioară

Arterele carotide comune (ACC) și arterele vertebrale (AV) sunt cele patru vase care asigură aportul sangvin spre creier. Artera comună dreaptă iși are originea în trunchiul arterial brahiocefalic iar artera comună stângă în arcul aortic. Variații de la acest tipar pot să apară în 8% din cazuri. Arterele carotide comune se continuă fără ramificații până la nivelul cartilajului tiroidian unde se separă în artera carotida internă care irigă creierul și artera carotidă care irigă structurile feței și ale gătului.la bifurcatia carotidiana artera carotida comuna se largeste si aceasta dilatare se continua cu segmentul proximal al arterei carotide interne( ACI). Acest segment este numit sinusul carotidian. Arterele carotide interne dreapta si stanga se dezvolta simetric si sunt situate intr-o pozitie dorsolaterala fata de artera carotida externa. Artera carotida interna ajunge la baza craniului fara a se ramifica dar se poate elonga de-alungul traiectului sau inainte de a patrunde in craniu prin canalul carotidian. Artera cerebrala externa are de asemenea origine simetrica bilateral dar emite rapid colaterale- artera tiroidiana superioara , artera lingual, artera facial, artera maxilara, artera temporala superficiala si artera occipitala.Prima colaterala, artera tiroidiana superioara este frecvent vizibila pe examinarea ultrasonografica si poate fi utilizata pentru diferentierea intrea artera carotida externa si artera carotida internă (92).

III.1.2. Circulația posterioară

Arterele vertebrale isi au originea in artera subclaviculara ce care deriva la rândul din trunchiul brahiocefalic pe dreapta si arcul aortic pe stanga. In aproximativ 5% din cazuri artera vertebrala stângă isi are originea direct in arcul aortic. În contrast cu artera carotida internă arterele vertebrale au adeseori un calibru inegal, cel mai frecvent componenta vertebrală stângă fiind artrera dominantă. În traiectul lor extracranial arterele vertebrale se divid în diferite segmente. V0 este punctul de origine, V1 este segmentul extraforaminal al arterei vertebrale înainte ca acesta să intre în foramenul procesului transvers (in 90% din cazuri începând cu vetrebra C6)., V2 este segmentul de a lungul traiectul intraforaminal și V3 este segmenul tortuos rămas lângă articulația atlantooccipitală înainte ca vasul să intre prin foramen magnum în craniu (93).

III.2. Anatomia arterială intracraniană

III.2.1 Circulația anterioară

Arterele carotide interne intră în craniu prin foramenul carotidian și străbate apoi canalul carotidian pietros având o direcție medială și ventrală (segmentul petros C6). Ea părăsește baza craniului prin foramen lacerum vertical trecând pe lângă osul sfenoid (segmenul ganglionar C5). De aici urmează un traict în sus și formează sifonul carotidian (segmentele C2- C4) situat în sinusul cavernos (segmentele C3/ C4). Intră în spațiul subarahnoidian (C2) și se îndreaptă spre capătul terminal (C1) unde se bifurcă în artera cerebrală medie și artera cerebrală anterioară. Înainte de această bifurcare dă câteva ramuri : la nivelul C2-C3 artera oftalmică și la nivelul C1 C2 artera comunicantă posterioară urmată de artera coroidă anterioară. Segmentul A1 se îndreaptă medial și ușor în sus. El devine segmentul A2 în punctul în care și are originea artera comunicantă anterioară (care conectează arterele cerebrale anterioare între ele); apoi se îndreaptă brusc în sus pentru a iriga teritoriul arterei cerebrale anterioare. Segment. Segmentul M1 inițial și orizontal al arterei cerebrale medie este de cele mai multe ori bilateral simetric cu mici variații. În mod obișnuit el se bifurcă după 1-2 cm în două ramuri insulare M2 care vascularizează teritoriul arterei cerebrale medii (94).

III.2.2. Circulația posterioară

Arterele vertebrale prezintă variații considerabile ale lungimii, cursului și calibrului. Oricum calibrul intracranian în general este aproximativ același cu calibrul extracranian. Ambele artere vertebrale intră în creier prin foramen magnum. Înainte de a se uni pentru a forma artera bazilară fiecare arteră vertebrală dă naștere la artera cerebeloasă posteroinferioară. La pacienții cu hipoplazie de arteră vertebrală, artera vertebrală se poate termina ca arteră cerebeloasă posteroinferioară care ar puea sa nu se conecteze sau să contribuie la fluxul arterei bazilare. Artera bazilară este aproape în toate cazurile bine dezvoltată care se poate alungi cu înaintarea în vârstă. Pe lângă foarte numeroasele artere mici care asigură vascularizația trunchiului cerebral ea dă naștere și perechii de artere cerebeloase anterioare iar aproape de partea superioară o pereche de artere cerebeloase superioare. În final se bifurcă în arterele cerebrale posterioare.

Segmentul P1 al arterei cerebrale posterioare este de obicei scurt. El devine segmentul P2 la punctul de origine al arterei cerebeloase posterioare (95).

III.2.3. Poligonul lui Willis și variațiile sale

Circulația anterioară și posterioară se conectează prin arterele comunicante posterioare (artere pereche) și artera comunicantă anterioară (arteră unică) formând astfel poligonul lui Willis din care se vor desprinde marile ramuri cerebrale (artera cerebrală anterioară, artera cerebrală mijlocie și artera cerebrală posterioară). Datorită lipsei sistemului valvular fluxul sanguin de a lungul acestui poligon poate urma orice direcție. Anatomia perfectă cu o dezvoltare completă a poligonului lui Willis se întâlnește în mai puțin de 30% din populație. Variațiile reprezintă regula și o bună cunoaștere a acestora este recomndată pentru interpretarea corectă a examinărilor ultrasonografice. Patența funcțională a arterelor comunicante trebuie cercetată utilizând ultrasonografia transcraniană.

Scopul investigațiilor ultrasonografice este să vizualizeze circulația anterioară și posterioară a vaselor de la originea din arcul aortic până la arterele cerebrale majore (96).

CONTRIBUțII PERSONALE

Capitolul IV. Obiective generale

Boala Parkinson este o maladie neuro-degenerativă progresivă a sistemului nervos central, caracterizată prin pierderea cu mai mult de 80% din neuronii nigro-striați, secretori de dopamină. Deși morbiditatea prin maladia Parkinson (BP) nu este foarte mare, această boală rămâne o cauză importantă de invaliditate. Pacienții cu boală Parkinson ar putea avea un risc crescut de a dezvolta patologie cerebrovasculară comorbidă deși studiile sistematice sunt puține. Fiziopatologia care determină relațiile dintre boala Parkinson și bolile cerebrovasculare este complexă și multifactorială existând atât factori de rsic cât și mecanisme protectoare. Comorbiditățile cerebrovasculare nu se prezintă de obicei ca evenimente acute ci se pot prezenta ca o exacerbare a unor simptome cum ar fi instabilitatea posturală, tulburările de mers, depresia, declinul cognitiv sau incontinența urinară. Pe de altă parte un instrument util pentru detectarea modificărilor ce apar în funcționarea neuronilor de la nivelul trunchiului cerebral îl reprezintă potențialele evocate auditive. Studii efectuate pe șoareci au arătat ca ischemia trunchiului cerebral influențează potențialele evocate auditive. Unul din obiectivele studiului nostru a fost de a evalua prin ecografie doppler vasele sanguine cerebrale, de măsura potențialele auditive și de a constata dacă in boala Parkinson există o accelerare a procesului de ateroscleroză și influența acestuia asupra potențialelor evocate auditive.

Capitolul V. Metodologie generală

Am realizat un studiu de cohortă prospectiv, pe un lot de 54 de pacienți cu boală Parkinson care au fost comparați cu un lot de 50 de martori sănătoși.

Criteriile de includere în studiu au fost :

vârsta peste 18 ani (între 30 și 85 de ani);

boală Parkinson diagnosticată conform criteriilor United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank

status cardio-vascular și neurologic stabil;

Criteriile de excludere au fost reprezentate de :

parkinsonism atipic (paralizia supranucleară progresivă; atrofia multisistemică- în variantele de sindrom Shy-Drager, degenerescență strio-nigrică sau atrofie olivo-ponto-cerebeloasă; demența cu corpi Lewy; degenerescența cortico-bazală);

parkinsonism secundar (vascular, medicamentos, toxic, traumatic, din hidrocefalii);

parkinsonismul din alte boli neurodegenerative (demența fronto-temporală cu parkinsonism; sindromul „overlap” Alzheimer-Parkinson; complexul Guam/ sindromul parkinsonism demență-SLA; boala Huntington- varianta cu rigiditate; boala Hallervorden-Spatz);

patologie cerebrală și/sau medulară de natură vasculară, tumorală, traumatică, congenitală, infecțioasă sau autoimună ce interesează sistemul piramidal (ariile motorii primare și suplimentare, nucleii motori din trunchiul cerebral, fasciculele piramidal direct și piramidal încrucișat, coarnele anterioare ale măduvei spinării) și/sau sistemul extrapiramidal (ariile specifice din neocortexul motor, ganglionii bazali, nucleii talamici ventral anterior, ventro-lateral intermediar și nucleul centro-median al lui Luys, nucleii regiunii subtalamice și sublenticulare, fasciculele cortico-strio-tectospinal, cortico-strio-rubrospinal, tectospinal, rubrospinal, nigrospinal, vestibulospinal, olivospinal, reticulospinal);

Analiză statistică

Datele au fost centralizate în baze de date SPSS 17.

Prelucrarea primară, respectiv sistematizarea datelor prin centralizare și grupare, au condus la obținerea indicatorilor derivați:

indicatori ai valorii medii: media aritmetică simplă, mediana, modulul;

indicatori ai dispersiei: deviația standard, variația.

Testul ANOVA – analiza dispersiei variabilelor dependente intra și intergrupal.

Test t-Student test cantitativ utilizat pentru calculul diferenței semnificative dintre două medii, la pragul de semnificație de 95% adică p=0,05.

Test 2 este un test neparametric, calitativ, care compară 2 sau mai multe repartiții de frecvențe provenite din aceeași populație, la pragul de semnificație de 95% adică p=0,05, se aplică când evenimentele așteptate se exclud.

Coeficient de corelație „Pearson” (r) redă gradul de asociere liniară între două variabile și are valori cuprinse între -1 și 1; cu cât valoarea lui r este mai apropiată de 1 (corelație directă) sau de -1 (corelație indirectă) parametri sunt dependenți unul de altul. În exprimarea grafică a fost utilizat și coeficientul R2, care reprezintă pătratul coeficientului Pearson

Scurtă descriere a scalelor utilizate

Scala Hoehn și Yahr. Realizată în 1967, este o scală puțin sensibilă, dar fiabilă, permite evaluarea globala in Boala Parkinson, clasificand-o intr-o evolutie de la 1 la 5. Are avantajul că este simplă și ușor de aplicat. Surprinde evoluția tipică a progresiei tulburărilor motorii și poate fi aplicată indiferent dacă pacientul primește sau nu tratament dopaminergic. Progresia stadiilor Hoehn și Yahr se corelează cu declinul motor, deteriorarea calității vieții și cu studiile neuroimagistice care obiectivează deficitul dopaminergic.

Stadiul 1: cuprinde semne unilaterale care nu antreneaza handicap in viata cotidiana, simptome deranjante dar invalidante; tremor la nivelul unui membru.

Stadiul 2 : cuprinde semne cu predominanta unilaterala, care antreneaza un oarecare handicap, simptomele sunt bilaterale; dizabilitatea motorie este minima; afectarea mersului si posturii; afectare bilaterala usoara recuperare a echilibrului.

Stadiul 3 : cuprinde semne care atesta atingere bilaterala, cu o anumita instabilitate posturala, bolnavul este independent; incetinirea semnificativa a miscarilor corpului; afectarea precoce a echilibrului in timpul mersului sau ortostatiunii; disfunctie generalizata de severitate medie.

Stadiul 4 : cuprinde semne care antreneaza un handicap sever si pierderea partiala a autonomiei, simptome severe; mers posibil doar pe distante limitate; rigiditate si bradikinezie severa; incapabil sa traiasca singur; tremorul poate diminua doar in stadiile precoce.

Stadiul 5 : in care, bolnavul este in scaun rulant sau la pat, fara autonomie, necesita ingrijire permanenta, invaliditate completa

Scala UPDRS a fost dezvoltată în scopul de a combina elementele altor scale și de a obține un instrument complet, eficient și flexibil pentru a monitoriza impactul bolii Parkinson și gradul de dizabilitate. Scala are trei secțiuni care evaluează ariile cheie ale dizabilității și o a patra secțiune ce evaluează eventualele complicații ale tratamentului.

Medicul care aplică scala UPDRS oferă un punctaj pentru fiecare întrebare în funcție de răspunsurile pacientului și de examenul clinic. Părțile I, II, și III conțin 44 de întrebări fiecare cu șase variante de raspuns de la 0 la 5 în timp ce partea a IV conține 11 întrebări, scorul total variind de la 0 la 23. Punctajul cumulat al celor IV secțiuni variază de la 0 (absența disabilității) la 199 (dizabilitate totală). În studiul nostru am utilizat scorul UPDRS motor (partea III) al cărei punctaj variază de la 0 la 70.

Capitolul VI. Studiul 1. Evaluarea potențialelor evocate auditive în boala Parkinson

VI.1.Introducere

Boala Parkinson este o boala multisistemică, neurodegenerativă afectând activitățile de execuție motorie cognitive si vegetative.

Studii sistematice de neuropatologie au demonstrat că procesul neurodegenerativ afectează multiple arii ale sistemului nervos. Astfel degenerarea celulară în boala Parkinson nu este limitată doar la substanța neagră și locus coeruleus ci se extinde și la talamus, cortexul cerebral și sistemul nervos vegetativ.(1,2)

Având în vedere amploarea modificărilor degenerative întâlnite în boala Parkinson se pune intrebarea dacă nu există implicații și asupra altor circuite localizate în trunchiul cerebral. Potențialele evocate reprezintă un complex de metode care explorează calea auditivă, caleă vizuala din care componenta paleovizuală este situată în trunchiul cerebral precum și căile motorii și somatosenzitive. Dintre aceste căi cea auditivă are cea mai bogata reprezentare la nivelul trunchiului cerebral din punctul de vedere al densității generatorilor. (3)

Din cele 5 unde majore din structura potențialelor auditive prima este generată de nervul acustic, deci extranevraxial, iar celelalte 4 sunt generate de nuclei plasați pe traiectul căii auditive în segmentul pontomezencefalic. (3)

Lucrarea de față își propune sa stabilească pe de o parte dacă există modificări ale acestor potențiale auditive în boala Parkinson și dacă aceste modificări se corelează cu severitatea simptomatologiei și gradul de invalidare al bolii.

VI.2. Material și metodă

Potențialele evocate auditive de trunchi cerebral permit înregistrarea activității electrice pe traseul nervului VIII (componenta acustică), determinate de transmiterea semnalelor electrice de la nivelul cohleei până la nivelul trunchiului cerebral. Tehnica clasică de înregistrare a PEA presupune o stimulare cu un ciclu de 100 ms aplicat urechii ipsilaterale. Un minim de 1500 pana la 2000 de stimulari este necesar la o frecvență obișnuit mai mică de 20 Hz. Se aplică urechii nestimulate un zgomot alb, cu o intensitate mai mică de 20-30 dB față de stimulare, așa încât să evite răspunsurile fantomă ale urechii contralaterale prin conducere osoasă. Această precauție este indispensabilă în caz de asimetrie funcțională auditivă între cele două urechi. Intensitatea stimulării variază după laboratoare și este în medie cu 60-80 dB deasupra pragului de audiție al clickului. Două înregistrări successive sunt necesare pentru a obține o reproductibilitate a răspunsurilor. Fiecare din cele doua urechi este stimulată separat. Durata totală a examenului este de aproximativ 30 minute. Activitatea electrică este culeasă între doi electrozi, unul activ, conectat la intrarea pozitivă a amplificatorului și plasat pe vertex, celălalt numit de referință, conectat la intrarea negativă și situat pe lobul urechii sau pe mastoida ipsilaterala stimulării. Apoi această activitate electrică este amplificată și filtrată (banda utilizata usual este 150-1600 Hz). Curba mijlocie cuprinde:

Vârful I pozitiv, cu latența mijlocie de 1,8 ms. Reprezintă reflectarea pe scalp a activității electrice a părtii distale a nervului auditiv.

Vârful II, de asemeni pozitiv, reflectă activitatea părții proximale a nervului cohlear.

Vârful III, cu latența medie de 3,8 ms va fi generat la nivelul joncțiunii bulbo-protuberențiale. Generarea sa poate fi multiplă, nu se limitează doar la nuclei cohleari.

Vârfurile IV-V sunt uneori separate, alteori grupate intr-un complex IV-V. Ele reflectă activitatea electrică legată de propagarea influxului de-a lungul lemniscului lateral, cu releu în nucleii lemniscului lateral și în tuberculul cvadrigemen posterior (coliculul inferior). Ele reflectă activitatea căilor auditive central în partea rostrală a protuberanței si/sau partea caudală a mezencefalului. (3,4,5,6)

VI.3. Rezultate

Distribuția pe sexe a evidențiat ponderea ușor mai crescută a pacienților de sex masculin la lotul de pacienți parkinsonieni (61,1%), în timp ce la lotul martor frecvența pacienților de sex feminin a fost mai mare (56%), însă distribuțiile de frecvență nu au prezentat diferențe semnificative din punct de vedere statistic (χ2=2,40; df=1; p=0,121), ceea ce evidențiază omogenitatea loturilor de studiu (fig .1)

Fig.1 Distribuția loturilor pe sexe

Distribuția pe grupe de vârstă

Vârsta pacienților cu boală Parkinson a variat între 43 și 82 ani, vârsta medie fiind de 66,37±8,90 ani. La subiecții martori vârstele au fost cuprinse între 32 și 82 de ani iar media a fost 63,92±12,63 ani (tabel I).

Tabel I. Indicatori statistici ai vârstei (ani) pe loturi de studiu

Loturile de studiu au fost omogene oferind suportul unor constatări reale. Vârsta medie a pacienților cu BP a fost mai mare decât cea a indivizilor din lotul martor oferind argumente suplimentare în obținerea unor modificări mai ample ale PEA. Valoarea coeficientului p (0,253) nu se situează în marja de semnificație statistică a diferențelor constatate în cazul vârstei medii.

Prezentarea grafică (fig. 2) subliniază existența unor diferențe între vârstele medii ale pacientului cu BP și subiecții din lotul martor

Fig.2 Vârsta medie pe loturi de studiu

Chiar dacă vârsta minimă a fost mai mică la lotul martor, pe grupe de vârstă se remarcă preponderența pacienților din grupa de vârstă 70-79 ani atât la parkinsonieni (37%), cât și la lotul martor (30%) (χ2=3,80; df=5; p=0,578), ceea ce pledează pentru omogenitatea loturilor pe grupe de vârstă (tabel II)

Vechimea bolii la pacienții cu BP, a variat de la 1 la 32 ani, media lotului fiind de 7,59 ± 0,85 ani. (tabel III). Durata afecțiunii este foarte importantă pentru a ajunge în stadiile medii (3 și 4) sau tardive ale stadializării Braak.

O durată medie de 7,59 ani are semnificația existenței unui tablou clinic bine definit situându-se pe scala Hoehn și Yahr între stadiile 2 și 4

Tabel III. Indicatori statistici ai duratei bolii

Scorul Hoehn-Yahr a variat de la 2 la 4, media la lotul cu boală Parkinson a fost de 2,78±0,79, (fig.3) înregistrând o valoare medie ușor mai crescută la sexul feminin, fără a se înregistra diferențe semnificative între sexe (p=0,817) (tabel IV).

Tabel IV. Indicatori statistici ai scorului Hoehn-Yahr pe sexe

Diferențele dintre valorile medii ale scorurilor Hoehn și Yahr nu se înscriu într-o semnificație statistică (p 0,817) (tabel IV). Reprezentarea grafică (fig 3) subliniază minimele diferențe între loturile de bărbați și de femei care nu au semnificație statistică.

Fig.3 Valori medii ale scorului Hoehn-Yahr pe sexe

Pentru a surprinde impactul vârstei s-au practicat coeficienții de corelație (fig. 4) Corelația vârstei cu scorul Hoehn-Yahr a fost indirectă (r= -0,381; p=0,004), ceea ce evidențiază că la vârste înaintate scorul a fost semnificativ mai redus. (fig. 4)

Scorul Hoehn-Yahr a fost semnificativ mai crescut la pacienții cu durata afecțiunii mai mare, înregistrându-se o corelație directă, semnificativă din punct de vedere statistic (r= +0,263; p=0,05).

Fig.4 Corelația scorului Hoehn-Yahr cu vârsta și durata afecțiunii

Evaluarea pacienților cu o scală mult mai complexă (scorul UPDRS motor) subliniază lipsa diferențelor dintre lotul masculin și feminin cu BP (tabel V). Scorul UPDRS motor a variat de la 5 la 36, media la lotul Parkinson a fost de 13,35±7,13 (fig. 5), înregistrând o valoare medie ușor mai crescută la sexul feminine (p=0,599) .

Tabel V. Indicatori statistici ai scorului UPDRS motor pe sexe

Calculul statistic conduce la un p de 0,599 care probează apropierea scorurilor motorii medii (12,99 versus 14,00). Reprezentarea grafică (fig 5) este ilustrativă pentru un scor ceva mai mare dar nesemnificativ statistic a lotului feminin.

Fig.5 Valori medii ale scorului UPDRS motor pe sexe

Pentru a stabili impactul vârstei asupra scorului UPDRS s-a practicat metoda corelației atât pentru vârstă cât și pentru vechimea bolii. Corelația vârstei cu scorul UPDSR motor a fost indirectă (r= -0,376; p=0,005), ceea ce evidențiază că la vârste înaintate scorul a fost semnificativ mai redus. (fig. 6)

Scorul UPDSR motor a fost mai crescut la pacienții cu durata afecțiunii mai mare, înregistrându-se o corelație directă, moderată ca intensitate (r= +0,230; p=0,095).

Fig.6 Corelația scorului UPDSR motor cu vârsta și durata afecțiunii

Latențele bilaterale ale undelor componente ale PEA la pacienții cu BP și martori sunt prezentate în tanelul VI.

Tabel VI. Date descriptive ale potențialelor evocate auditive pe loturi de studiu

Evaluarea potențialelor evocate auditive relevă următoarele aspecte (tabel VII):

unda I localizare dreapta (p=0,216) și stânga (p=0,162), unda II pe dreapa (p=0,671) și pe stânga (p=0,336) și unda III pe dreapta (p=0,723) și pe stânga (p=0,778) nu au fost modificate comparativ cu lotul martor;

unda IV, atât pe partea stângă (p=0,009), cât și pe partea dreaptă (p=0,021) a fost semnificativ mai crescută la parkinsonieni;

valorile medii a undei V au fost semnificativ mai crescute la parkinsonieni atât pe partea stângă (p=0,001), cât și pe partea dreaptă (p=0,006).

Tabel VII. Diferențe statistice ale potențialelor evocate auditive

Fig.7 Valori medii ale potențialelor evocate auditive

Cea mai bună acuratețe a determinărilor potențialelor evocate auditive o oferă unda V, atât pe partea stângă (Area=0,719) cât pe partea dreaptă (Area=0,684). (fig. 8)

Fig.8 Curba ROC de evaluare a acurateței potențialelor evocate auditive

Corelând scorurile Hoehn-Yahr și UPDRS motor cu potențialele evocate auditive se remarcă următoarele aspecte:

singura corelație semnificativă din punct de vedere statistic a fost o corelație indirectă a scorului Hoehn-Yahr cu unda II stânga;

valorile individuale ale undei I se corelează semnificativ cu cele ale undei II și III pe partea stângă și II, III, IV și V pe partea dreaptă;

undele III, IV și V se corelează semnificativ indiferent de partea testată.

Tabel VIII. Matricea de corelație a scorurilor Hoehn-Yahr și UPDST motor cu potențialele evocate auditive

Tabel IX. Date descriptive ale intervalelor potențialelor evocate auditive pe loturi de studiu

Evaluarea intervalelor potențialelor evocate auditive relevă diferențe semnificative ale valorilor medii între grupurile analizate la intervalul I-V stânga (p=0,001) și dreapta (p=0,002) precum și a intervalului III-V atât pe stânga și cât și dreapta (p=0,001)

Fig.9 Valori medii ale intervalelor potențialelor evocate auditive

Tabel X. Diferențe statistice ale intervalelor potențialelor evocate auditive

Intervalele potențialelor evocate auditive nu se corelează semnificativ cu scorurile Hoehn-Yahr și UPDRS motor.

Tabel XI. Matricea de corelație a scorurilor Hoehn-Yahr și UPDST motor cu intervalele potențialele evocate auditive

Tabel XII. Comparații ale latențelor potențialelor auditive între urechea stângă și cea dreapta la pacienții parkinsonieni

Nu există diferențe semnificative statistic între urechea stângă și cea dreaptă (P>0,05)

Tabel XIII. Corelația Pearson între latența undelor, vârsta pacienților și durata bolii

Nu se constată corelații semnificative statistic între durata bolii și latența undelor

Valorile medii ale potențialelor auditive, în funcție de faza bolii, nu prezintă diferențe semnificative din punct de vedere statistic.

Tabel XIV. Indicatori statistici ai potențialelor auditive pe faze de boală

Fig.10 Valori medii ale potențialelor auditive pe faze ale bolii

După tratamentul cu Duodopa, latența undelor medii II, III, IV și V au fost semnificativ mai reduse pe partea stângă.

Tabel XV. Corelația valorilor medii ale potențialelor auditive

*Significant (P<0,05)

Potențialul auditiv prezintă următoarele corelații semnificative din punct de vedere statistic:

latența undei I

direct cu vârsta (r=0,751; p=0,000) pe partea dreaptă

indirect cu durata bolii: pe stânga (r=-0,345; p=0,020), pe dreapta (r=-0,310; p=0,038)

latența undei II

direct cu vârsta (r=0,630; p=0,000) pe partea dreaptă

indirect cu durata bolii (r=-0,296; p=0,048) pe stânga

latența undei III

direct cu vârsta (r=0,424; p=0,004) pe partea dreaptă

latența undei IV

direct cu durata bolii (r=0,347; p=0,019) și scorul UPDRS (r=0,354; p=0,017) pe partea stângă, iar pe partea dreaptă cu durata bolii (r=0,354; p=0,017)

latența undei V

direct cu durata bolii atât pe partea stângă (r=0,424; p=0,004) cât și pe partea dreaptă (r=0,332; p=0,026)

intervalul I-III

direct cu durata bolii atât pe partea stângă (r=0,364; p=0,014) cât și pe partea dreaptă (r=0,403; p=0,006)

indirect cu vârsta (r=-0,629; p=0,000) pe partea dreaptă

intervalul III-V

direct cu durata bolii atât pe partea stângă (r=0,295; p=0,049) cât și pe partea dreaptă (r=0,318; p=0,033)

intervalul I-V

direct cu durata bolii atât pe partea stângă (r=0,544; p=0,000) cât și pe partea dreaptă (r=0,310; p=0,038)

Tabel XVI. Matricea de corelație a caracteristicilor epidemiologice cu undele potențialului auditiv

* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

** Correlation is significant at the 0.001 level (2-tailed).

VI.4. Discutii

Undele PEA includ o serie de potențiale fluctuante ce apar în primele 10 ms după o stimulare acustică tranzitorie. Aceste unde reflectă activitatea sincronă a populației de celule auditive. Pragul PEA este definit intensitatea de stimulare cea mai mică care permite identificarea diferitelor unde PEA. În practica clinică frecvențele de 2 și 4 kHz implicate în generarea PEA au fost studiate intens la oameni și animale. Abordările experimentale au inclus înregistrarea simultană a potențialelor de suprafață și intracraniene, studierea efectelor leziunilor chirurgicale sau după injectarea de toxină asupra trunchiului cerebral. La oameni, corelații între structurile trunchiului cerebral și undele PEA s-au făcut după traumatisme, stroke, leziuni degenerative, intervenții chirurgicale la nivelul fosei posterioare. În urma acestor studii s-a reușit identificarea generatorilor primelor unde PEA la oameni și animale. (I, N1) Pe de altă parte, complexitatea anatomică și funcțională a structurilor din trunchiul cerebral implicate în conducerea auditivă nu permite o corelare directă între structurile anatomice și undele PEA mai tardive (III -V).(3,28,29)

Structurile care generează unda I sunt celulele ganglionului spiral din cohlee. Unda II este generată de celulele nucleului cohlear. Unda III își are originea atât în nucleul cohlear cât și în complexul olivar superior contralateral. Celulele ipsi și contralaterale ale complexului olivar superior participă la genererarea undei IV, dintre acestea celulele principale din nucleul olivar superior medial fiind considerate principalii generator. Generatorii celulari ai undei V sunt localizați în lemniscul lateral și/sau în coliculul inferior. Neurotransmițătorii acestor neuroni sunt gluramatul cu efect excitator și glicina cu efect inhibitor. (3,28,29)

Potentialele evocate auditive constitue o metoda facila si neinvaziva de evaluare a integritatii functiilor trunchiului cerebral si si-a dovedit utilitatea in detectarea leziunilor subclinice ale trunchiului cerebral din scleroza multipla. Anomalii ale potentialelor auditive au fost deasemeni raportate in boli heredodegenerative cum ar fi ataxia Freidreich si boala Charcot-Marie-Tooth. In boala Parkinson sunt unii autori care au raportat alungirea latentelor undelor auditive.(22,23,24,25,26)

Rezultatele acestui studiu au arătat că latența undelor IV și V și a intervalelor I-III și III-V a fost semnificativ alungită bilateral. Undele I, II și III și intervalul I-III sunt comparabile între cele două loturi, indicând că transmiterea la nivelul nervului auditiv este normal la parkinsonieni. Pe de altă parte alungirea undelor IV și V și a intervalelor I-III și III-V arată o întârziere a conducerii centrale la nivelul mezencefalului. Această întârziere se poate datora modificărilor neurodegenerative ce apar la acești pacienți. Deși la majoritatea pacienților parkinsonieni manifestările clinice sunt asimetrice, nu s-au înregistrat diferențe între conducerea auditivă pe partea dreaptă sau pe stanga. De asemenea nu s-a evidențiat o corelare clară între vârsta pacientului sau stadiul bolii și anomaliile potențialelor evocate.

Se adună din ce în ce mai multe dovezi că procesul degenerativ din boala Parkinson nu afectează doar neuronii dopaminergici din calea nigrostriată. Acești neuroni primesc o varietate de aferențe de la un număr mare de neuroni nondopaminergici cum ar fi neuronii GABAergici și colinergici și sunt înconjurați de celule nonneuronale cum sunt astrocitele și microgliile. Astfel se consideră că neurodegenerarea în boala Parkinson apare ca răspuns la o combinație de mecanisme distructive ce apar atât în interiorul neuronilor care degenerează cât și în exteriorul lor. (7,10,17) Este posibil ca aceste mecanisme degenerative să afecteze funcționalitatea căilor auditive centrale determinând alungirea intervalelor și a latențelor undelor înregistrate prin tehnica potențialelor evocate auditive.

Pe de alta parte levodopa orală pe termen lung induce fluctuații dureroase on-off motorii la mulți pacienți cu BP, probabil pentru că factorii farmacocinetici periferici provoaca o livrare inadecvata a levodopa la striatum, generând modificari maladaptive centrale. Periferic în acest sens implică faptul că levodopa este livrata la creier într-un mod discontinuu, din cauza oscilatiilor în concentrațiile plasmatice. Astfel de oscilații rezulta din timpul scurt de înjumătățire plasmatica a levodopa și absorbția duodenala discontinua secundara administrarii orala intermitente și golirea neregulata a stomacului. Din cauza acestor probleme, au fost propuse mai multe ajustări ale tratamentului cu levodopa orală, pentru a reduce fluctuațiile, inclusiv o scădere a intervalelor de administrare, formulări cu eliberare susținută, și asociere cu inhibitor de dopa-decarboxilaza sau catecol-O-metil-transferază. Cu toate că sunt parțial eficace, astfel de strategii nu pot controla stările off severe și concentrații plasmatice fluctueaza în ciuda a 40 de ani de eforturi pentru a îmbunătăți preparatele de levodopa. Prin urmare, infuzie constantă de levodopa solubila este o alternativă interesantă, deși proprietățile fizice și chimice ale levodopa nu sunt ideale pentru această strategie, deoarece este puțin solubila și auto-se oxidează rapid.

Modificarile maladaptive centrale pot constitui un factor suplimentar care sa contribuie la dereglarea functionalitatii cailor auditive centrale, fapt obiectivat prin corectarea valorii latențelor potențialelor evocate după administrarea de levodopa/carbidopa sub forma de gel intestinal.

În ciuda realizărilor infuziei de gel intestinal, aceasta nu rezolva complet problemele pacienților deoarece exista situatii in care fluctuatiile motorii nu dispar complet. In aceste cazuri se pare ca modificările maladaptative centrale persista sau necesita un timp mai indelungat pentru a regresa. In studiul nostru s-a observat o tendință de a se corela îmbunătățirea stării clinice a pacientului, cuantificată prin scorul UPDRS cu corectarea latențelor PEA. Probabil că la pacienții la care plasticitatea cerebrala a fost sever alterata atat simptomele clinice cat si functionalitatea cailor auditive trebuie evaluate dupa o perioada mai mare de timp pentru a observa o oarecare imbunatatire.

Asimetrii dreapta stânga ale sistemului nervos au fost raportate pentru diferite specii, inclusiv pentru oameni. Una din cele mai cunoscute asimetrii este specializarea uneia din emisferele cerebrale pentru limbaj. Sistemul auditiv este strâns asociat cu limbajul și există studii care atestă asimetrii și în funcționarea acestuia (Harnad et al. 1977). Deoarece trunchiul cerebral reprezintă prima etapă în procesarea semnalului auditiv la nivelul sistemului nervos central, este posibil ca asimetriile descrise pentru etajele superioare să aibă ca punct de plecare acest nivel.

Plecând de la aceste premise Hixon și Mosko (1978) au înregistrat potențialele auditive la un lot de indivizi tineri și sănatoși dar nu au găsit diferențe dreapta stânga nici în privința amplitudinii undelor nici a latențelor.

Aplicând o metodologie puțin diferită (au măsurat amplitudinea undelor de la linia de referință la vârf și nu de la vârf la vârf ) Levine și McGaffigan au demonstrat inegalitatea amplitudinii undelor I, IV dar mai ale III între partea stânga și cea dreaptă dar nu găsit diferențe în ceea ce privește latențele. Autorii au considerat că această asimetrie dreapta stânga pentru amplitudine dar nu și pentru latențe reflectă o asimetrie a căilor auditive ascendente, mai ales că Ferraro și Minckler (1977) au raportat că lemniscul lateral stâng conține mai multe fibre decât lemniscul lateral drept.

În studiul nostru am urmărit doar valoarea latențelor considerând că amplitudinea este prea variabilă pentru a putea obține rezultate concludente. Au fost înrolați 50 de martori cu vârste cuprinse între 34 și 88 ani la care nu s-au observat diferențe în ceea ce privește latența undelor între urechea stângă și cea dreaptă, rezultate concordante cu datele din literatură. În privința pacienților parkinsonieni ne-am fi așteptat ca asimetria persistentă a manifestarilor clinice ale bolii, care au ca substrat o afectare inegală în principal a circuitelor dopaminergice dar și a altor circuite, atât la nivelul trunchiului cerebral cât și la etajele superioare, să se asocieze și cu asimetrii în privința potențialelor auditive dar diferențele au fost minore, fără a atinge pragul semnificației statistice.

Câteva studii au investigat diferențele în funcție de sex ale potențialelor evocate auditive. Michalewski et al. (1980) au descoperit că femeile prezintă amplitudini mai mari pentru undele IV-V și latențe mai scurte pentru toate undele comparativ cu bărbații. Beagley și Sheldrake (1978) au măsurat deasemeni latențe mai scurte pentru undele III-V la grupul de femei. Rosenhamer (1980) a comparat diferențele între sexe pentru undele I, III și V precum și pentru intervalele I-III, III-V și I-V. Acești parametri au fost mai mici la femei cu excepția intervalelor III-V și I-V pentru care nu s-a atins semnificația statistică. Există și alte studii care atestă durata mai scurtă a latențelor undei V și a intervalului I-V la femei. (Stockard et al. 1979; Jerger and Hall 1980). În studiul nostru nu am reușit să identificăm diferențe semnificative între bărbați și femei.

Efectul vârstei asupra potențialelor evocate a fost deasemeni investigat în câteva studii. Beagley and Sheldrake (1978) au concluzionat că nu există modificări ale latențelor odată cu avansarea în vârstă. Thomsen et al. (1978) și Jerger și Hall (1980) au raportat că latența undei V crește cu aproximativ 0,2 msec per decadă. Rosenhamer și Rowe au comparat latența vârfurilor I, III și V și a intervalelor dintre ele la tineri și vârstnici. Rezultatele au arătat indivizii mai în vârstă au latențe mai lungi decât tinerii. În plus diferențele dintre latențele intervalelor au fost mai mici între tineri și vârstnici față de cele înregistrate pentru latențele absolute ale undelor. Un studiu efectuat pe un număr mare de subiecți efectuat de Allison a arătat că latențele vârfurilor I-V au crescut semnificativ cu vârsta, cu coeficienți de corelație variind între 0,28 și 0,57. Latențele intervârfuri s-au corelat mai puțin cu vârsta, coeficienții variind între 0,12 și 0,41. În studiul lui Allison o mare influență în alungirea latențelor undelor a fost atribuită creșterii latenței undei I. Această întârziere a undei I poate fi atribuită modificărilor neuronale și mecanice ale sistemului auditiv periferic legate de vârstă. Totuși o creștere proporțională cu vârsta a latenței undei V sugerează că avansarea vârstei are efecte și asupra căilor auditive centrale reflectată prin creșterea timpului de conducere centrală.

Potențialele evocate auditive sunt modificate în mai multe boli.

În boala Wilson toxicitatea cuprului determină o afectare a tuturor ariilor cerebrale rezultând în diverse simptome neuropsihiatrice. Conținutul în cupru al țesuturilor cerebrale se corelează cu gradul de lezare al acestora și cu prezența simptomelor neurologice dar nu poate fi apreciat prin metode directe. Implicarea căilor senzitive centrale induce disfuncție neuronală subclinică ce poate fi detectată cu ajutorul potențialelor auditive. Grimm și colab au realizat un studiu pe 52 de pacienți cu boală Wilson și au arătat ca latențele undelor I-V au fost prelungite. De menționat că au existat diferențe semnificative între pacienții simptomatici și cei asimptomatici.

Modificări ale potențialelor auditive s-au constatat deasemeni și în bolile hepatice dar interesant aceste modificări sunt diferite în funcție de etiologie. Astfel anomaliile PEA au crescut în severitate de la ciroza hepatică la boala hepatică alcoolică și la boala Wilson. Pacienții cu hepatite virale au avut valori normale ale PEA chiar și în prezența encefalopatiei hepatice. Mecanismele afectării PEA în diverse boli hepatice nu sunt încă pe deplin elucidate. În ciroza hepatică, șuntul porto-sistemic cronic și metabolismul energetic deficitar pot fi parțial responsabile. Demielinizarea pare a fi responsabilă de anomaliile PEA la alcoolicii cronici cu sau fără afectare hepatică evidentă. În boala Wilson depunerea excesivă a cuprului și demielinizarea au fost considerate responsabile de apariția modificărilor PEA. Aceste constatări sugerează că PEA pot fi o investigație electrofiziologică utilă pentru studierea efectelor bolilor hepatice asupra SNC și pentru diferențierea lor.

Scleroza multiplă este o boală demielinizantă cronică ce afectează sistemul nervos central și reprezintă principala cauză de dizabilitate la adulții tineri. Se estimează că aproximativ 65% din pacienții cu SM prezintă unul sau mai multe simptome de trunchi cerebral sau cerebeloase. Potențialele auditive reprezintă o procedură sigură care poate evalua și monitoriza afectarea trunchiului cerebral. Unele studii arată că la pacienții cu scleroză multiplă latențele undelor III și V și a intervalelor I-III și I-V sunt alungite. Metoda potențialelor auditive poate localiza leziunile de-a lungul căilor auditive cu o eficiență similară uneori cu cea a rezonanței magnetice.

Boala Behcet este o boală rară, autoimună, cu etiologie și patogeneză încă incomplet elucidate. Principala carecteristică a bolii o reprezintă leziunile de tip vasculitic. Afectarea sistemului nervos central este întâlnită uneori și se manifestă prin tetra și parapareză, ataxie cerebeloasă, pareze de nervi cranieni, sindrom pseudobulbar, meningoencefalită aseptică. Simptomele neurologice pot îmbrăca un aspect recurent remisiv asemănător sclerozei multiple. La fel ca în scleroza multiplă leziunile subclinice ale SNC pot fi obiectivate cu ajutorul potențialelor auditive. Anomaliile care predomină în boala Behcet se referă mai ales la scăderea amplitudinii undelor și o ușoară afectare a latențelor spre deosebire de scleroza multiplă unde anomaliile timpilor de conducere se află pe primul plan.

O altă patologie cu răsunet asupra sistemului nervos central este boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC). Această entitate este privită din ce în ce mai mult ca o afecțiune multisistemică care asociază pe lângă afectarea pulmonară și neuropatie periferică, implicarea neuronilor motori, encefalopatie și deficit cognitiv. Shalabi și colab au demonstrat că la pacienții cu BPOC latențele și apmlitudinile undelor I, III și V precum și intervalele dintre ele au fost modificate și s-au corelat pozitiv cu valoarea presiunii sanguine a dioxidului de carbon.

În BP studiile au arătat rezultate contradictorii. Există unii autori care raportează modificări ale potențialelor auditive în timp ce alții consideră că acestea nu se modifică. Astfel Tachibana a descoperit o creștere semnificativă latenței undei V și a intervalelor I-V și III-V. Gawel și colab. a raportat alungirea undei V iar Tsuji, Chiappa, Pasher și Vitale au raportat parametri normali ai PEA la pacienții cu BP. Yýlmaz și colab raportează și ei creșterea latenței undei V. Muthane și colab au studiat influența BP asupra potențialelor auditive. Ei au inclus în lotul lor 23 de pacienți cu boală Parkinson precoce și au găsit modificări ale PEA la 6 dintre aceștia (26%). Anomaliile PEA au constat în alungirea intervalului I-III la doi pacienți, a intervalului III-V la cinci pacienți. Alungirea atât a intervalului I-III cât și a intervalului III-V s-a înregistrat la doi pacienți. Aceste anomalii sugerează că transmiterea prin trunchiul cerebral este afectată la unii parkinsonieni atât la nivel pontin cât și mezencefalic. Tabloul clinic al pacienților cu afectarea potențialelor auditive a fost de severitate ușoară sau moderată dar fără diferențe semnificative în comparație cu parkinsonienii cu PEA normale. Modificările PEA au fost independente de vârsta de debut sau de durata bolii.

Neuronii auditivi trebuie să codifice și apoi să descifreze proprietațile spectrale, spațiale si temporale ale sunetului. Aceste procese sunt necesare pentru a extrage dintr-un mediu înconjurător zgomotos acele semnale acustice care au importanță pentru orientare, supraviețuire sau comunicare. Nucleii trunchiului cerebral realizează o varietate largă de transformări ale semnalelor transportate de nervul auditiv. Deși informațiile de bază privind intensitatea și frecvența sunetului sunt codificate inițial la nivelul cohleii, circuitele trunchiului cerebral realizează noi redefiniri și rafinamente neurale ale acestor parametri și deasemeni integrează caracteristicile necesare localizării sunetului în spațiu. Fiecare din aceste aspecte se asociază nu doar cu anumite tipuri de celule, de morfologii sau de conexiuni sinaptice ci și cu răspunsuri electrice caracteristice fiecărei celule. Astfel de răspunsuri individualizate reflectă panoplia de canale ionice pe care celulă le posedă și proprietățile dinamice ale sinapselor prin care celulele comunică. Relația dintre proprietățile canalelor ionice, a sinapselor și funcționarea circuitelor de ordin superior nu reprezintă o simplă corelație. Fiecare neuron este conectat și schimbă informații atât cu neuronii din apropiere cât și cu mulți alți neuroni aflați la distanță. Acești neuroni interacționează cu ei înșiși și cu neuronii vecini prin intermediul unei multitudini de neurotransmițători și utilizează o gamă largă de canale ionice. Aceste caracteristici neurochimice și fiziologice permit diverselor clase neuronale să afișeze un repertoriu imens de răspunsuri individuale. La nivelul fiecărui nucleu tipurile celulare prezintă o constelație de răspunsuri particulare definitorii. Unele se descarcă mai puternic la debutul sunetului, altele răspund la modularea intensității sau frecvenței sunetului pentru a puncta doar câteva din caracteristicile sunetului pe care sistemul auditiv le extrage, codifică și reprezintă.

Potențialele postsinaptice excitatorii rapide din calea auditivă sunt generate de receptorii ionotropi ai glutamatului. Acești receptori se împart în trei categorii : AMPA (acid alfa-amino-3-

hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionic), NMDA (N-metil-D-aspartat) și kainat. Toate cele trei tipuri de receptori se regăsesc în nuclei cohleari si complexul olivar superior dar AMPA este cel mai important pentru transmiterea rapidă. Receptorii NMDA sunt și ei activați de neurotransmițatorii excitator ai fibrelor auditive dar implicarea lor în transmiterea auditivă este mai puțin înțeleasă. Probabil că rolul lor constă în menținerea un depolarizări lente, stabile sau în medierea plasticității pe termen lung. Receptorii kainat sunt chiar mai greu de poziționat în ierarhia mecanismelor transmiterii auditive și s-a avansat ideea că ar putea fi implicați în reglarea eliberării presinaptice a neurotransmițătorului. În ceea ce privește identitatea neurotransmițatorului însuși majoritatea dovezilor indică glutamatul. Deși atât glutamatul cât și aspartatul se găsesc în terminațiile nervoase numai glutamatul este un agonist eficient pentru ambele tipuri de receptori, AMPA și NMDA.

Potențialul sinaptic este generat de efectul de depolarizare al curentului sinaptic excitator asupra membranei celulare. Pentru sinapsele cu curenți excitatori rapizi, viteza de apariție a potențialului postsinaptic excitator este determinată de rata de descărcare a membranei, o constantă de timp influențată la rândul ei de conductanța membranei și numărul de canale ionice active în vecinătatea potențialului de repaus al celulei. Astfel durata potențialului excitator postsinaptic al receptorului AMPA este limitată de proprietățile intrinseci ale membranei. Durata acestor potențiale postsinaptice are importante implicații în integrarea semnalelor sinaptice de către neuroni. Potențialele sinaptice scurte se cumulează doar atunci când câteva sinapse se descarcă foarte apropiat în timp. În acest mod semnalul eferent al celulelor postsinaptice depinde de activitatea sincronă a fibrelor presinaptice. Dacă sinapsele se descarcă cu o frecvență mare atunci durata potențialelor postsinaptice trebuie să fie suficient de scurtă pentru ca evenimentele secvențiale să nu să suprapună și să distorsioneze generarea potențialului de acțiune în celula postsinaptică.

Cea mai simplistă reprezentare a dinamicii moleculare a unui curent sinaptic excitator rapid pornește de la eliberarea de vezicule care conțin glutamat. Ulterior neurotransmițătorul se cuplează și activează un număr limitat de receptori postsinaptici producând un așa zis curent sinaptic excitator în miniatură. Legatura dintre glutamat și receptor este slabă. Cantitatea de neurotransmițător rămasă neutilizată este dispersată rapid, în câteva sute de microsecunde. Afinitatea scăzută a ligandului pentru receptor și timpul de înjumătățire extrem de scurt al transmițătorului neutilizat asigură o durată scurtă a răspunsului. În perioada redusă de timp în care glutamatul este legat de receptor, proteinele componente ale acestuia își modifică conformația între pozițiile închis și deschis. Frecvența cu care apar aceste tranziții contribuie de asemeni la viteza globală a răspunsului sinaptic. Măsurătorile minicurentului sinaptic excitator în diversele tipuri celulare din creier au arătat că timpul de acțiune al acestuia este cel mai scurt în neuronii auditivi centrali, de aproximativ 400-500 µsec. Pe lângă proprietățile receptorului durata potențialului postsinaptic este influențată și de alți factori. Sinapsele auditive eliberează de regulă un număr mare de vezicule pentru a asigura o stimulare postsinaptică supraliminară. Timpul în care aceste vezicule fuzionează alungește considerabil perioada de menținere a potențialului postsinaptic. Dacă se adaugă și durata curentului sinaptic excitator miniatural rezultă că potențialul rapid postsinaptic are o durată de aproximativ 1 ms.

Spre deosebire de alte tipuri de potențiale evocate care au răspuns cortical cele auditive sunt generate de structuri periferice și subcorticale care pot ajunge până la nivel mezencefalic. Aceste potențiale sunt rezistente la modificările metabolice și agenți farmacologici. În lipsa unei leziuni anatomice ele pot fi obținute în coma profundă și anestezie. Utilizarea lor în cadrul explorărilor electrofiziologice ale bolnavilor parkinsonieni este justificată prin intenția de a surprinde unele modificări generate de structurile mezencefalice aflate în imediata apropiere a substanței negre. La fel de importante sunt și intervalele III-V care prin variația latenței (creștere) au semnificația evoluției bolii. Electrogeneza mezencefalică poate fi influențată direct de versantul circulator cât și de fenomenele degenerative cauzate de îmbătrânire și o patologie suplimentară. Astfel BP care este o afecțiune degenerativă s-ar putea asocia cu o prelungire a latențelor în contextul în care dopamina ca neuromodulator controleaza o serie de echilibre ale neurotransmițătorilor. Astfel, direct (deficitul de dopamină) sau indirect (conectivitate normală) dopamina poate influența geneza undelor și chiar induce unele modificări morfologice ale undelor.

Deși există mai multe căi si circuite importante ale căilor acustice care se încrucișează, experiența clinică a condus la afirmația conform căreia elementele de normalitate/anormalitate sunt induse de stimularea auditivă de aceeași parte.

PEA pot semnala o leziune focală sau mai difuză aucând date în sprijinul etiologiei sau extinderii leziunii. Sensibilitatea maximă a metodei de examinare prin PEA o reprezintă detectarea neurinomului de acustic la peste 90% din pacienți.

Afectarea directă sau indirectă a căilor auditive prin alte procese focale (hemoragie de trunchi cerebral sau compresiuni) se soldează cu modificări ale undelor sau intervalelor. PEA pot fi normale în cazul unor leziuni care nu implică și căile auditive. Este cazul infecțiilor pontine ventrale sau a sindromului Wallenberg.

PEA pot identifica modificări ale structurii trunchiului cerebral cum ar fi mielina semnalând unele perturbări în absența sau înaintea apariției semnelor clinice. O astfel de situație se întâmplă și în BP când apariția unor leziuni difuze în afara substanței negre poate fi constatată.

În rândul bolilor caracterizate prin perturbări ale funcției mielinei se numără leucodistrofia metacromatică și adrenoleucodistrofia.

Substanța neagră este o arie pigmentată situată în mezencefalul dorsal dar anterior față de nucleii roșii. Implicarea substanței negre și a altor nuclei profunzi corespunde stadiilor 3 și 4 Braak când se acompaniază de tremor, rigiditate și bradikinezie.

Stadiul 5 și 6 se corelează în prezența corpilor Lewy în structurile limbice și neocortex și se asociază cu tulburări neuropsihologice.

Examinarea prin PEA și ecografie doppler a pacienților aflați în stadiul 3 și 4 Braak are șansa de a surprinde unele modificări neurofiziologice și de circulație cerebrală

3.5. Concluzii

Acest studiu a obiectivat unele modificări ale potențialelor evocate auditive posibil a fi determinate de procesele degenerative ce au loc în trunchiul cerebral

Aceste modificări nu sunt influențate de durata bolii sau de vârsta pacienților

Sistemul auditiv este implicat atât pe partea dreaptă cât și pe partea stângă, indiferent de asimetria manifestarilor clinice

Capitolul VII. Studiul 2. Evaluarea prin ecografie Doppler a pacienților cu boala Parkinson

VII.1. Introducere

Impactul bolilor cerebrovasculare asupra statusului clinic al bolii Parkinson este destul de controversat. Exista unele studii care arata ca patologia vaselor care iriga creierul poate contribui la severitatea bolii (1). Pe de alta parte unii autori au studiat influenta bolii Parkinson asupra vaselor sanguine și au raportat o accelerare a procesului de ateroscleroză (2,3). Un marker util pentru evalauarea procesului de ateroscleroza sistemica il reprezinta indicele intima medie (4). Pentru evidențierea disfuncției neuronilor de la nivelul trunchiului cerebral o tehnică utilă o reprezintă potențialele evocate auditive (5). Această metodă este neinvazivă, ușor reproductibilă și prezintă o mare sensibilitate pentru alterările subclinice. În acest studiu ne propunem să comparăm indicele intimă medie și vitezele de flux la nivelul arterelor vertebrale între un lot de pacienți cu boală Parkinson și un lot martor. Un alt obiectiv al acestui studiu este de a stabili dacă există corelații între modificările indicelui intimă-medie și modificările potențialelor auditive la parkinsonieni.

VII.2.Material și metodă

Investigațiile ultrasonografice au fost realizate cu ajutorul unui ecograf Siemens Accuson X 300. Modificările aterosclerotice vasculare au fost evaluate pe baza indicelui intimă medie definit ca distanța dintre interfața lumen-intima și interfața medie-adventice. Această distanță reprezintă grosimea cumulată a intimei și mediei arteriale și a fost măsurată pe o imagine ultrasonografică a axului carotidian, în modul B, în secțiune longitudinală. A fost utilizat peretele distal al arterelor carotide comune atât pe stânga cât și pe dreapta, la 10 mm in amonte de pintenul bifurcației. Au fost efectuate trei măsurători și media aritmetică a acestora a fost utilizată în analiza statistică.

Un alt parametru ecografic urmărit a fost viteza fluxului sanguin prin cele două artere vertebrale. Din punct de vedere anatomic se descriu patru segmente arterelor vertebrale la care se adauga punctul de plecare din artera subclavie. Aceste segmente sunt : V0 – originea din artera subclavie; V1 – segmentul pretransvers, situat între originea arterei și intrarea prin foramenul costotransvers la nivelul vertebrei C6; V2 – segmentul transvers, ce reprezintă traiectul laterocervical prin canalul format de apofizele transverse, între vertebrele C6 și C2; V3 – porțiune situată între C2 și atlas; V4 – segmentul intracranian, de la pătrunderea prin gaura occipitală pâna la unirea cu artera vertebrală de partea opusă pentru a forma artera bazilară. Examinarea arterelor vertebrale s-a efectuat utilizând transductorul linear de 7,5 MHz plasat paramedian între trahee și mușchiul sternocleidomastoidian, în plan anteroposterior. Măsurarea vitezelor s-a efectuat la nivelul segmentului V2

VII.3. Rezultate

Tabel XVII. Date descriptive ale vitezei de flux sanguin la nivelul arterei carotide interne pe loturi de studiu

Tabel XVIII. Corelația valorilor medii ale fluxului sanguin la nivelul arterei carotide interne între loturile de studiu

*Significant (P<0,05)

Fig.11 Valori medii ale vitezei de flux sanguin la nivelul ACI pe loturi de studiu

La pacienții parkinsonieni, cea mai bună acuratețe a determinărilor a fost obținută la viteza sistolică a fluxului sanguin la nivelul arterei carotide interne: AreaVSACIdr=0,578 și AreaVSACIstg=0,457.

Fig. 12. Curba ROC de evaluare a acurateței vitezei de flux sanguin pe artera carotidă internă la Parkinsonieni

La lotul martor, cea mai bună acuratețe a determinărilor fluxului sanguin la nivelul arterei arterei carotide interne se remarcă pentru viteza diastolică: AreaVDACIstg=0,663 și AreaVDACIdr=0,568.

Fig. 13. Curba ROC de evaluare a acurateței vitezei de flux sanguin pe artera carotidă internă la lotul martor

La parkinsonieni, fluxul sanguin sistolic la nivelul arterei carotide interne nu evidențiază corelații semnificative cu vârsta. Singura corelație semnificativă se remarcă la lotul Martor, unde fluxul sanguin sistolic la nivelul arterei carotide interne stângi se corelează în mod indirect cu vârsta (r=-0,307; R2=0,0941; p=0,03).

Fig. 14. Corelația fluxului sanguin sistolic cu vârsta la nivelul arterei carotide interne

Fluxul sanguin diastolic la nivelul arterei carotide interne nu prezintă corelații semnificative cu vârsta, excepție făcând fluxul sanguin diastolic la nivelul arterei carotide interne stângi care la lotul Martor se corelează indirect cu vârsta (r=-0,376; R2=0,1417; p=0,007).

Fig.15 Corelația fluxului sanguin diastolic cu vârsta la nivelul arterei carotide interne

La pacienții parkinsonieni, atât fluxul sanguin sistolic cât și cel diastolic la nivelul arterei carotide interne nu se corelează cu vechimea afecțiunii.

Fig. 16. Corelația fluxului sanguin sistolic cu durata afecțiunii la nivelul arterei carotide interne

Atât la lotul Parkinson cât și la lotul Martor, fluxul sanguin sistolic la nivelul arterei carotide interne nu se corelează cu IMT.

Fig. 17. Corelația fluxului sanguin sistolic cu IMT la nivelul arterei carotide interne

În ambele grupuri studiate fluxul sanguin diastolic la nivelul arterei carotide interne nu prezintă corelații semnificative cu IMT.

Fig. 18. Corelația fluxului sanguin diastolic cu IMT la nivelul arterei carotide interne

Tabel XIX. Matricea de corelație dintre fluxul sanguin la nivelul ACI cu vârsta, durata afecțiunii și IMT

* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

Tabel XX. Date descriptive ale vitezei de flux sanguin la nivelul arterei carotide comune pe loturi de studiu

Tabel XXI. Corelația valorilor medii ale fluxului sanguin la nivelul arterei carotide comune între loturile de studiu

*Significant (P<0,05)

Fig.19 Valori medii ale vitezei de flux sanguin la nivelul arterei carotide comune

pe loturi de studiu

La pacienții parkinsonieni, cea mai bună acuratețe a determinărilor a fost obținută pentru viteza sistolică a fluxului sanguin la nivelul arterei carotide comune: AreaVSACCstg=0,613 și AreaVSACCdr=0,501.

Fig. 20 Curba ROC de evaluare a acurateței vitezei de flux sanguin pe artera carotidă comună la Parkinsonieni

La lotul martor, cea mai bună acuratețe a determinărilor fluxului sanguin la nivelul arterei arterei carotide comune se remarcă pentru viteza diastolică: AreaVDACCdr=0,544 și AreaVDACCstg=0,503.

Fig.21 Curba ROC de evaluare a acurateței vitezei de flux sanguin pe artera carotidă comună la lotul martor

La parkinsonieni, fluxul sanguin sistolic evidențiază corelații semnificative directe cu vârsta, atât la nivelul arterei carotide comune drepte (r=0,334; R2=0,1113; p=0,014), cât și la nivelul arterei carotide comune stângi (r=0,260; R2=0,0677; p=0,05). La lotul Martor, singura corelație semnificativă se remarcă între vârstă și fluxul sanguin sistolic la nivelul arterei carotide comune stângi, corelație indirectă (r=-0,340; R2=0,0626; p=0,016).

Fig. 22 Corelația fluxului sanguin sistolic cu vârsta la nivelul arterei carotide comune

La parkinsonieni, fluxul sanguin diastolic la nivelul arterei carotide comune nu prezintă corelații semnificative cu vârsta. La lotul martor, fluxul sanguin diastolic la nivelul arterei carotide comune stângi se corelează indirect cu vârsta (r=-0,344; R2=0,1183; p=0,014).

Fig. 23 Corelația fluxului sanguin diastolic cu vârsta la nivelul arterei carotide comune

La pacienții parkinsonieni, atât fluxul sanguin sistolic cât și cel diastolic la nivelul arterei carotide comune nu se corelează cu vechimea afecțiunii.

Fig.24 Corelația fluxului sanguin sistolic cu durata afecțiunii la nivelul arterei carotide comune

Atât la lotul Parkinson cât și la lotul Martor, fluxul sanguin sistolic la nivelul arterei carotide comune nu se corelează cu IMT.

Fig. 25 Corelația fluxului sanguin sistolic cu IMT la nivelul arterei carotide comune

În ambele grupuri studiate fluxul sanguin diastolic la nivelul arterei carotide comune nu prezintă corelații semnificative cu IMT.

Fig.26 Corelația fluxului sanguin diastolic cu IMT la nivelul arterei carotide comune

Tabel.XXII Matricea de corelație dintre fluxul sanguin la nivelul arterei carotide comune cu vârsta, durata afecțiunii și IMT

* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

Tabel XXIII. Date descriptive ale vitezei de flux sanguin la nivelul arterelor vertebrale pe loturi de studiu

Fig. 27 Valori medii ale vitezei de flux sanguin la nivelul arterelor vertebrale

pe loturi de studiu

Tabel XXIV. Corelația valorilor medii ale fluxului sanguin la nivelul arterei vertebrale între loturile de studiu

*Significant (P<0,05)

La pacienții parkinsonieni, cea mai bună acuratețe a determinărilor fluxului sanguin la nivelul arterei vertebrale se remarcă pe partea stângă: AreaVSAVstg=0,583 și AreaVDAVstg=0,516.

Nu se observă diferențe semnificative între vitezele medii la pacienții parkinsonieni și la lotul martor.

Fig.28 Curba ROC de evaluare a acurateței vitezei de flux sanguin la Parkinsonieni

La lotul martor, cea mai bună acuratețe a determinărilor fluxului sanguin la nivelul arterei vertebrale se remarcă pe partea dreaptă: AreaVDAVstg=0,553 și AreaVDAVstg=0,497.

Fig. 29 Curba ROC de evaluare a acurateței vitezei de flux sanguin la lotul martor

La parkinsonieni, fluxul sanguin la nivelul arterei vertebrale stângi evidențiază puternice corelații directe între fluxul sistolic și cel diastolic (r=+0,504; R2=0,254; p<0,001); același aspect remarcându-se și pe partea dreaptă (r=+0,631; R2=0,3986; p<0,001).

Fig. 30 Corelația fluxului sanguin sistolic vs diastolic la nivelul av la parkinsonieni

La lotul martor, fluxul sanguin la nivelul arterei vertebrale stângi evidențiază puternice corelații directe între fluxul sistolic și cel diastolic (r=+0,829; R2=0,6838; p<0,001); același aspect remarcându-se și pe partea dreaptă (r=+0,821; R2=0,6738; p<0,001).

Evaluarea potențialelor evocate auditive relevă următoarele aspecte:

unda I localizare dreapta (p=0,216) și stânga (p=0,162), unda II pe dreapa (p=0,671) și pe stânga (p=0,336) și unda III pe dreapta (p=0,723) și pe stânga (p=0,778) nu au fost modificate comparativ cu lotul martor;

unda IV, atât pe partea stângă (p=0,009), cât și pe partea dreaptă (p=0,021) a fost semnificativ mai crescută la parkinsonieni;

valorile medii a undei V au fost semnificativ mai crescute la parkinsonieni atât pe partea stângă (p=0,001), cât și pe partea dreaptă (p=0,006).

Tabel XXV. Diferențe statistice ale potențialelor evocate auditive

Evaluarea intervalelor potențialelor evocate auditive relevă diferențe semnificative ale valorilor medii între grupurile analizate la intervalul I-V stânga (p=0,001) și dreapta (p=0,002) precum și a intervalului III-V atât pe stânga și cât și dreapta (p=0,001)

Fig. 31 Corelația fluxului sanguin sistolic vs diastolic la nivelul arterei vertebrale la martori

La grupul de pacienți parkinsonieni, pe partea stângă VS AVstg se corelează direct cu intervalul I-III, moderat ca intensitate însă semnificativ din punct de vedere statistic (r=+0,271; p=0,047). VD AVstg se corelează semnificativ cu intervalul III-V, asociind valori crescute ale fluxului sanguin VD AVstg cu valori reduse ale undei potențialului auditiv din intervalul III-V (r=-0,312; p=0,022).

La lotul martor, pe partea stângă, fluxul sanguin sistolic / diastolic, la nivelul arterei vertebrale, nu se corelează semnificativ cu undele potențialului auditiv.

Tabel. XXVI Matricea de corelație a fluxului sanguin la nivelul arterei vertebrale

stângi cu undele potențialului auditiv

* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

La parkinsonieni, pe partea dreaptă, fluxul sanguin sistolic / diastolic, la nivelul arterei vertebrale, nu se corelează semnificativ cu unda potențialului auditiv.

La lotul martor, pe partea dreaptă VSAVdr se corelează indirect cu unda I a potențialului auditiv (r=-0,293; p=0,039) și direct cu intervalul III-V (r=+0,394; p=0,005) și în consecință cu intervalul I-V (r=+0,357; p=0,011). VD AVdr se corelează semnificativ cu intervalul III-V (r=+0,394; p=0,005) și cu intervalul I-V (r=+0,314; p=0,026).

Tabel XXVII. Matricea de corelație a fluxului sanguin la nivelul arterei vertebrale

drepte cu undele potențialului auditiv

* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed)

Tabel XXVIII. Date descriptive ale IMT pe loturi de studiu

Fig.32 Valori medii ale IMT pe loturi de studiu

Tabel XXIX. Corelația valorilor medii ale IMT între loturile de studiu

*Significant (P<0,05)

La pacienții parkinsonieni, cea mai bună acuratețe a determinărilor IMT se remarcă pe partea stângă (Area=0,651).

Fig. 33 Curba ROC de evaluare a acurateței IMT la Parkinsonieni

La parkinsonieni, corelația determinărilor IMT între localizări evidențiază o puternică corelație directă (r=+0,664; R2=0,4415; p<0,001). Același aspect se observă și la lotul martor, însă cu o intensitate ușor mai redusă (r=+0,386; R2=0,1491; p=0,006).

Fig. 34 Corelația IMT stâng vs drept

La lotul Parkinson, corelațiile dintre IMT dreapta nu prezintă corelații semnificative cu undele potențialului auditiv. IMT stânga se corelează semnificativ cu:

cu unda I a potențialului auditiv direct (r=+0,280; p=0,04) și

cu intervalul I-V indirect (r=-0,298; p=0,029).

La lotul martor nu s-au evidențiat corelații semnificative între IMT și undele potențialului auditiv.

Tabel . XXX Corelația IMT cu, durata bolii și scorul Hoen Yahr la grupul de pacienți parkinsonieni

** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

Indiferent de partea studiată, IMT nu s-a corelat semnificativ cu vârsta, durata afecțiunii sau scorul Hoehn-Yahn.

Tabel . Indicatori statistici ai IMT pe grupe de vârstă

Fig. 35 Valori medii ale IMT pe grupe de vârstă

Tabel XXXI. Matricea de corelație a IMT cu undele potențialului auditiv pe loturi de studiu

* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

VII.4. Discutii

Determinarea IMT este utilizată pentru apecierea riscului de ateroscleroză. Studii anterioare au arătat că un IMT crescut este asociat cu o incidență mai mare a bolilor cerebrovasculare. In boala Parkinson există studii care arată că indicele de grosime intimă medie este mai mare la parkinsonieni și în consecință și rata bolilor cerebrovasculare, alte studii nu au găsit diferențe între parkinsonieni și martori și sunt și autori care dimpotrivă, raportează o valoare mai mică a IMT-ului la pacienții cu parkinson, concluzionând că riscul de boli cerebrovasculare este mai mic la parkinsonieni (7,8,9,10,11,12). În studiul nostru am constatat că IMT-ul a fost mai mare la lotul cu boală Parkinson comparativ cu lotul martor la ambele carotide comune dar semnificația statistică a fost îndeplinită doar pentru carotida comună stângă (p=0,007). Curba ROC a a arătat de asemeni că cea mai bună acuratețe a determinărilor a fost pe partea stângă (Area=0,651). Un alt obiectiv pe care l-am urmărit a fost să vedem dacă IMT-ul crescut și respectiv riscul crescut de ateroscleroză influențează severitatea bolii. După unele opinii un proces mai avansat de ateroscleroza cerebrală ar putea accelera procesul neurodegenerativ din boala Parkinson, agravând astfel evoluția bolii și chiar mortalitatea. (2) Mecanismele posibile prin care afectarea vasculară subclinică ar putea contribui la agravarea evoluției bolii Parkinson ar consta în facilitarea unei hipoperfuzii cronice cerebrale sau în favorizarea patologiei vaselor mici (16,17,18). În cazul nostru creșterea IMT nu s-a corelat semnificativ cu stadiul Hoehn și Yahr al bolii. De asemeni nu s-au constatat concordanțe între IMT și durata bolii. Nu se poate afirma că ateroscleroza subclinică contribuie la agravarea bolii.

Calea auditivă este formată din fibre directe și fibre ce se încrucișează la nivelul trunchiului cerebral, multiple conexiuni existând la toate nivelele. Nu este încă foarte clar amploarea până la care componentele potențialelor auditive sunt generate la nivelul tracturilor auditive ipsi sau contralaterale. Este sigur însă că undele I și II sunt generate ipsilateral cu urechea stimulată înainte de apariția oricărei decusații. Celulele ganglinilor spirali din cohlee generează unda I în timp ce unda II este generată celulele nucleului cohlear. Latențele undelor III, IV și V par a fi concordante cu activitatea înregistrată la nivelul celulelor nucleului cohlear și ale complexului olivar superior contralateral, celulele complexului olivar superior ipsi și contralateral, lemniscul lateral și respectiv coliculul inferior. Înregistrarea potențialelor auditive este utilă din punct de vedere clinic pentru a evalua bolile sistemului auditiv, diagnosticarea neurinoamelor de acustic și urmărirea leziunilor de trunchi cerebral ce pot apare în scleroză multiplă, ischemie vertebrobazilară sau infarct. (5,6) În studiul nostru am încercat să obiectivăm dacă există diferențe între lotul de pacienți cu boală Parkinson și lotul martor în privința fluxului sanguin prin arterele vertebrale și dacă acestea influențează latențele potențialelor auditive. Nu s-au constatat diferențe semnificative între vitezele medii la pacienții parkinsonieni și la lotul martor. În privința concordanței fluxului prin arterele vertebrale cu modificările undelor potențialelor auditive s-au înregistrat unele corelații unilaterale dar neconcludente.

VII.5. Concluzii

Acest studiu a obiectivat o creștere a indicelui de grosime intimă medie măsurat la nivelul carotidei comune stângi la pacienții parkinsonieni comparative cu lotul martor

Această modificare nu se corelează semnificativ statistic cu severitatea sau durata bolii

Nu există diferențe în privința fluxului sanguin prin arterele vertebrale între cele două loturi

Valorile vitezelor fluxului sanguine la nivelul arterelor vertebrale și a indicelui de grosime intimă medie nu influențează latențele undelor potențialelor auditive.

Capitolul VIII .Studiul 3. Tratamentul cu levodopa/carbidopa sub formă de gel intestinal și potențialele evocate auditive de trunchi cerebral în stadiile avansate ale bolii Parkinson

VIII.1 Introducere

Boala Parkinson este o tulburare neurodegenerativă complexa cu simptome atât motorii cat și nonmotorii datorită unui proces de pierdere neuronala difuza la nivelul creierului. O caracteristică importantă a patologiei BP este modelul său de progresie ascendentă. De obicei, țintele timpurii de acumulare ale α-sinucleinei sunt neuronii din bulbul cerebral, în special în nucleul motor dorsal al nervului vag și formatia reticulata. În timpul progresiei bolii, patologia Lewy se extinde rostral spre punte, mezencefal și regiunile superioare ale creierului, ca urmare a unui model stereotip care poate reflecta transmisia și propagarea de tip neuron-la-neuron pe căi cerebrale interconectate. Există unii autori că raporteaza o reducere semnificativă a conectivitatii funcționale în regiunile cerebeoasel și a trunchiului cerebral la pacienții cu boală Parkinson. Conform acestor autori levodopa are un efect de normalizare și nu de compensare asupra activității trunchiul cerebral și cerebel, a cărei funcție de releu informațional este atenuata semnificativ în boala Parkinson în timp ce terapia este retrasă. Levodopa / carbidopa gel intestinal (LCIG, Duodopa) este o formula de gel administrat sub formă de perfuzie continuă în intestinul subțire, care reduce variabilitatea concentrațiilor de levodopa in plasmă si furnizeaza o stimulare dopaminergică continuă (CDS) . În acest studiu scopul nostru a fost de a investiga influența stimulării dopaminergice continue asupra conectivitatii funcționale din trunchiul cerebral utilizand ca metoda de evaluare potentialele evocate auditive.

VIII.2. Material si metodă

Am studiat 25 de pacienți cu boala Parkinson care au primit-levodopa carbidopa gel intestinal (LCIG) livrate continuu prin gastrojejuno endoscopica percutanata. În toate cazurile diagnosticul de boala Parkinson a fost stabilit daca pacienții au avut parkinsonism "pur", fără o istorie cunoscuta de factori cauzali cum ar fi encefalita sau tratament neuroleptic, și nu au avut anomalii oculare supranucleare sau ataxie. Înainte de intrarea în studiu, toti pacientii au demonstrat o imbunatatire cu cel puțin 20% a scorului motor Unified Parkinson Bolilor Scala de Evaluare dupa tratament.BAEP au fost obținute folosind un pachet de Nihon Kohden și electrozi disc de argint. Undele s-au înregistrat cu electrozii de referință puse la lobul urechii A1 și A2, înregistrarea la vârful (Cz), iar electrodul impamantare la frunte FPZ. Stimularea cu 100 ms click-uri a fost efectuat monaural cu mascare contralaterala cu zgomot alb la 40 dB. Frecvența de stimulare a fost de 10 Hz .. Intensitatea de stimulare a fost stabilită la 90 dB. O mie de click-uri au fost mediate și s-au înregistrat timp de 10 ms. Impedanta a fost sub 5 kΩ. PL a undelor I, III și V; IPL de valuri I-III, III-V și I-V; amplitudinile undelor I și V; și rapoartele dintre amplitudinile undelor V și I (V / I) s-au măsurat. Înregistrări a fost făcută într-o stare OFF înainte de introducerea NJ-tub și într-o stare ON după plasarea tubului PEG-J. Testul t Student a fost folosit pentru a analiza datele. ANOVA a fost utilizata pentru a evalua diferența dintre grupele de vârstă pentru fiecare variabilă și pentru compararea ipsilaterala cu înregistrările contralaterale. O valoare p <0,05 a fost considerată semnificativă statistic. Corelația dintre variabilele BAEP și variabile clinice (tremor, akinezie, congelare,) au fost analizate cu ρ Spearman. Corelația dintre variabilele BAEP și alte variabile (vârstă, sex) au fost evaluate cu r Pearson.

VIII.3 Rezultate

Am studiat 25 de pacienti PD, (56,7% bărbați de 15 de pacienti), cu vârste cuprinse între 58.6 6 9.1 ani, cu durata bolii de 15,3 6 5.9 ani (mediana: 14; interquartile interval: 12-17 ani). Valorile absolute ale undelor I, III, V și pentru cele două grupuri sunt prezentate în tabel. Interpretarea acestor date constată că latențele după terapia cu duodopa sunt în limite normale de 1,76, 3,80 și 5,62 ms. Pe de altă parte, pacienții din starea OFF înainte L-dopa / carbidopa perfuzie gel prezinta creșteri semnificative ale valurilor III și V, care au loc la 4.26 și 6.30 msec in timp ce unda I este normală la 1,75 msec. La o prima vizualizare undele BAEP s-au prelungit pe partea stângă în 48% si 26% fiecare pe partea dreaptă și bilateral, în conformitate cu standardele clinice curente (de exemplu, latenta intervalului I-V > 4.4 ms). In contrast, prelungirea BAEP a fost observată la un singur pacient după terapia cu gel L-dopa / carbidopa. Din moment ce nu au fost găsite anomalii morfologice sau amplitudine, analiza noastră s-a axat pe pe latențele medii, indiferent de efecte lateralizarii.

Fig.36 Valori medii ale latențelor potențialului auditiv la pacienții cu Parkinson înainte vs după tratamentul cu Duodopa

Tabel XXXII. Comparații ale valorilor medii ale latențelor potențialului auditiv înainte și după tratamentul cu Duodopa

Tabel XXXIII. Comparații ale valorilor medii ale latențelor potențialului auditiv pe intervale înainte și după tratamentul cu Duodopa

Fig. 37 Valori medii ale latențelor potențialului auditiv pe intervale la pacienții cu Parkinson înainte vs după tratamentul cu Duodopa

Tabel XXXIV. Comparații ale valorilor medii ale latențelor potențialului auditiv pe sexe înainte de tratamentul cu Duodopa

Fig 38. Valori medii ale latențelor potențialului auditiv pe sexe la pacienții cu Parkinson înainte de tratamentul cu Duodopa

Tabel XXXV . Comparații între sexe ale valorilor medii ale potențialului auditiv pe intervale înainte de tratamentul cu Duodopa

Fig 39. Valori medii ale potențialului auditiv pe intervale în funcție de sex la pacienții cu Parkinson înainte de tratamentul cu Duodopa

La pacienții cu Parkinson, înainte de tratamentul cu Duodopa, potențialul auditiv prezintă următoarele corelații semnificative din punct de vedere statistic:

latența undei I

direct cu vârsta (r= +0,434; p=0,03), dar mai ales cu vârsta la debut (r= +0,554; p=0,005) pe partea dreaptă

latența undei II

indirect cu scorul UPDRS (r= -0,532; p=0,006) partea dreaptă

latența undei III

indirect cu scorul UPDRS (r= -0,472; p=0,017) partea dreaptă

latența undei V

indirect cu scorul UPDRS (r= -0,478; p=0,016) partea dreaptă

intervalul I-III

direct cu durata bolii (r= +0,398; p=0,049) și scorul UPDRS (r= +0,418; p=0,038) pe partea dreaptă

indirect cu vârsta actuală (r= -0,408; p=0,043) și vârsta la debut (r= -0,513; p=0,009) pe partea dreaptă

intervalul I-V

direct cu durata bolii pe partea stângă (r=0,492; p=0,013)

Tabel XXXVI. Matricea de corelație a caracteristicilor epidemiologice cu undele potențialelor auditive

** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

* Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

VIII.4 Discuții

Am evaluat prospectiv efectul administrarii L-dopa / carbidopa infuzie gel și am confirmat o imbunatatire semnificativa statistic a simptomelor motorii (UPDRS-3) (Tabel ). Mai important, am observat o îmbunătățire a latențelor BAEP și a intervalelor (Tabel 2). O tendință spre o corelație între diskinezii și valorile undelor IV-V a fost găsita (ρ = 0,29, p = 0,07). Pacienții cu boală Parkinson cu o îmbunătățire mare au un coeficient de dispersie mai mare in trunchiul cerebral (r = 0,30, p = 0,05) SR IV-V la 55 de dB click-uri, bloc 1-4 medie). Corelații pozitive au fost observate, de asemenea pentru val IV-V la 55 și 40 dB (r = 0,26 și r = 0,23). IPL III-V 4 s-a corelat cu durata bolii (r = 0,42, p = 0,008) și cu vârsta la pacienții cu boală Parkinson (r = 0,39, p = 0,014). Corelația dintre IPL III-V și diskinezii a fost semnificativa pentru 40 dB (r = 0,55, p <0,0005) și au avut tendința de a fi semnificative, de asemenea, de 55 dB (r = 0,27, p = 0,10), și 70 dB (r = 0,31, p = 0,06). Pacienții cu boală Parkinson în stare OFF au prezentat întârzieri semnificative ale undelor III și V în comparație cu starea ON. Latențele de timp mai lungi pentru intervale intervalele I-III, III-V, și I-V denota o întârziere a timpului de conducere centrală si a transmisiei neuronale prin trunchiul cerebral. Rezultatele indică faptul că transmisia prin cohlee și nervul auditiv sunt normale înainte și după perfuzia cu L-dopa / gel carbidopa, dar că transmiterea prin nucleele cohlear (unda III), complexul olivar superior (val IV), și lemniscus laterală (val V) sunt anormale în OFF. Astfel, mai multi nuclei din trunchiului cerebral contribuie la procesarea auditiva si sunt implicat inclusive in formarea lemniscusului lateral care are axonii proveniti din celulele dorsale și ventral si din nucleii cohleari și în nucleul olivar superior (12). O constatare importantă în acest studiu a fost implicarea neuronilor olivari superiori medial in BAEPs. Anormal BAEP , dismetria, abaterea de mers si testul pozitiv Romberg reflecta patologia difuză a trunchiul cerebral implicarea nucleilor cohlear și vestibular și conexiunile cerebeloase aferente. In comparație cu starea OFF conectivitatea functional post-levodopa a arătat o creștere semnificativă în trunchiul cerebral superior și inferior. În contrast, nici o scădere semnificativă a conectivității nu a apărut în orice alta regiune a creierului. La o examinare mai atenta, levodopa a crescut conectivitatea funcțională în mezencefalul posterior (inclusiv nucleu pedunculopontin), pons inferioara și mai ales în vermisul cerebelos cu părțile adiacente ale emisferelor (lobuli V și IX), cu un maxim atins în nucleul care formează principala ieșire cerebeloasa ce se proiecteaza pe talamus și ganglionii bazali. Din rezultatele noastre deduce levodopa are un efect de normalizare si nu de compensare asupra activității trunchiului cerebral, a cărui funcție de nod informațional este atenuată semnificativ în boala Parkinson.

VIII.5 Concluzii

Procesele maladaptive ce apar la nivel cerebral ca rezultat al stimularii dopaminergice pulsatile pot fi corectate prin stimulare continuă așa cum atestă îmbunătățirea latențelor undelor și intervalelor potențialelor auditive dupa tratamentul cu duodopa

Creșterea conectivității funcționale în regiunea infratentorială este atribuită unui mecanism fundamental prin care medicația dopaminergică acționează pe comunicarea disfuncțională din cadrul rețelei motorii întâlnite în boala Parkinson.

Plasticitatea cerebrală este sever afectată la pacienții cu evoluție mai îndelungată a bolii și necesită o perioadă mai mare de tratament pentru a observa îmbunătățiri semnificative

IX. Concluzii generale

Potențialele evocate auditive reprezintă o metodă utilă de investigare a patologiei trunchiului cerebral

Procesele degenerative din boala Parkinson afectează subclinic inclusive calea auditivă obiectivată prin alungirea undelor III, IV și V și a intervalului III-V

Sistemul auditiv este implicat atât pe partea dreaptă cât și pe partea stângă, indiferent de asimetria manifestarilor clinice

Aceste modificări nu sunt influențate de durata bolii sau de vârsta pacienților

În boala Parkinson ar putea apare o usoară accelerare a procesului de ateroscleroză demonstrată prin creșterea indicelui de grosime intimă medie măsurat la nivelul carotidei comune stângi

Nu există diferențe în privința fluxului sanguin prin arterele vertebrale sau carotid între cele două loturi

Valorile vitezelor fluxului sanguine la nivelul arterelor vertebrale și a indicelui de grosime intimă medie nu influențează latențele undelor potențialelor auditive.

X. Referințe bibliografice

Rektor I, Goldemund D, Sheardova K, Rektorova I, Michalkova Z, Dufek M. Vascular pathology in patients with idiopathic Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;15:24–29.

I. Rektor, D. Goldemund, P. Bednarik, K. Sheardova, Z. Michalkova, S. Telecka, M. Dufek, I. Rektorova : Impairment of Brain Vessels May Contribute to Mortality in Patients With Parkinson’s Disease, Movement Disorders, Vol. 27, No. 9, 2012

J.M. Lee, K.W. Park, W.K.Seo, M. H. Park, C. Han, I. Jo, S. A. Jo : Carotid Intima-Media Thickness in Parkinson’s Disease, Movement Disorders, Vol. 22, No. 16, 2007

Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE.Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 1997;96:1432–1437.

Ryoo HL, Pierrotti D, Joyce JN. Dopamine D3 receptor is decreased and D2 receptor is elevated in the striatum of Parkinson's disease. Mov Disord 1998; 13:788.

Gatev P, Darbin O, Wichmann T. Oscillations in the basal ganglia under normal conditions and in movement disorders. Mov Disord 2006; 21:1566.

Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Rodríguez M, et al. Pathophysiology of the basal ganglia in Parkinson's disease. Trends Neurosci 2000; 23:S8.

Calabresi P, Centonze D, Bernardi G. Electrophysiology of dopamine in normal and denervated striatal neurons. Trends Neurosci 2000; 23:S57.

Moore H, Grace AA. A role for electrotonic coupling in the striatum in the expression of dopamine receptor-mediated stereotypies. Neuropsychopharmacology 2002; 27:980.

Huot P, Lévesque M, Parent A. The fate of striatal dopaminergic neurons in Parkinson's disease and Huntington's chorea. Brain 2007; 130:222.

Huot P, Parent A. Dopaminergic neurons intrinsic to the striatum. J Neurochem 2007; 101:1441.

Bezard E, Gross CE, Brotchie JM. Presymptomatic compensation in Parkinson's disease is not dopamine-mediated. Trends Neurosci 2003; 26:215.

Adams JR, van Netten H, Schulzer M, et al. PET in LRRK2 mutations: comparison to sporadic Parkinson's disease and evidence for presymptomatic compensation. Brain 2005; 128:2777.

Pakkenberg B, Møller A, Gundersen HJ, et al. The absolute number of nerve cells in substantia nigra in normal subjects and in patients with Parkinson's disease estimated with an unbiased stereological method. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54:30.

Porritt M, Stanic D, Finkelstein D, et al. Dopaminergic innervation of the human striatum in Parkinson's disease. Mov Disord 2005; 20:810.

Fearnley JM, Lees AJ. Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity. Brain 1991; 114 ( Pt 5):2283.

Henderson JM, Carpenter K, Cartwright H, Halliday GM. Degeneration of the centré median-parafascicular complex in Parkinson's disease. Ann Neurol 2000; 47:345.

Camicioli R, Moore MM, Kinney A, et al. Parkinson's disease is associated with hippocampal atrophy. Mov Disord 2003; 18:784.

Murakami T, Shoji M, Imai Y, et al. Pael-R is accumulated in Lewy bodies of Parkinson's disease. Ann Neurol 2004; 55:439.

Wakabayashi K, Engelender S, Yoshimoto M, et al. Synphilin-1 is present in Lewy bodies in Parkinson's disease. Ann Neurol 2000; 47:521.

Wakabayashi K, Tanji K, Mori F, Takahashi H. The Lewy body in Parkinson's disease: molecules implicated in the formation and degradation of alpha-synuclein aggregates. Neuropathology 2007; 27:494.

Popescu A, Lippa CF, Lee VM, Trojanowski JQ. Lewy bodies in the amygdala: increase of alpha-synuclein aggregates in neurodegenerative diseases with tau-based inclusions. Arch Neurol 2004; 61:1915.

Bodner RA, Outeiro TF, Altmann S, et al. Pharmacological promotion of inclusion formation: a therapeutic approach for Huntington's and Parkinson's diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:4246.

Goedert M, Spillantini MG, Del Tredici K, Braak H. 100 years of Lewy pathology. Nat Rev Neurol 2013; 9:13.

Braak H, Del Tredici K. Invited Article: Nervous system pathology in sporadic Parkinson disease. Neurology 2008; 70:1916.

Burke RE, Dauer WT, Vonsattel JP. A critical evaluation of the Braak staging scheme for Parkinson's disease. Ann Neurol 2008; 64:485.

Jellinger KA. Neuropathology of sporadic Parkinson's disease: evaluation and changes of concepts. Mov Disord 2012; 27:8.

Savitt JM, Dawson VL, Dawson TM. Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine. J Clin Invest 2006; 116:1744.

Lang AE. The progression of Parkinson disease: a hypothesis. Neurology 2007; 68:948.

McNaught KSP, Jenner P, Olanow CW. Protein mishandling: Role of the ubiquitin proteasome system in the pathogenesis of Parkinson's disease. In: Parkinson's Disease and Movement Disorders, 5th edition, Jankovic J, Tolosa E (Eds), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007. p.33.

Pan T, Kondo S, Le W, Jankovic J. The role of autophagy-lysosome pathway in neurodegeneration associated with Parkinson's disease. Brain 2008; 131:1969.

Jellinger KA. Cell death mechanisms in Parkinson's disease. J Neural Transm 2000; 107:1.

Tatton WG, Chalmers-Redman R, Brown D, Tatton N. Apoptosis in Parkinson's disease: signals for neuronal degradation. Ann Neurol 2003; 53 Suppl 3:S61.

Feng J. Microtubule: a common target for parkin and Parkinson's disease toxins. Neuroscientist 2006; 12:469.

Maragakis NJ, Rothstein JD. Mechanisms of Disease: astrocytes in neurodegenerative disease. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2:679.

Logroscino G. The role of early life environmental risk factors in Parkinson disease: what is the evidence? Environ Health Perspect 2005; 113:1234.

Z.L. Cai, Z.C. Zhang, J.Q. Ni, S.R. Xue, L.Z. Xu, F.P. Wu : The changes of brainstem auditory evoked potentials (BAEP) after vertebrobasilar artery ischemia in rabbits, Neurol Sci DOI 10.1007/s10072-012-0930-3, January 2012

C. Vitale, V. Marcelli, R. Allocca, G. Santangelo, P. Riccardi, R. Erro, M. Amboni, M. T. Pellecchia, A. Cozzolino, K. Longo, M. Picillo, M. Moccia, V. Agosti : Hearing Impairment in Parkinson’s Disease : Expanding the Nonmotor Phenotype, Movement Disorders, Vol. 27, No. 12, 2012

Nakaso K, Yasui K, Kowa H, Kusumi M, Ueda K, Yoshimoto Y, Takeshima T, Sasaki K, Nakashima K : Hypertrophy of IMC of carotid artery in Parkinson's disease is associated with L-DOPA, homocysteine, and MTHFR genotype, J Neurol Sci. 2003 Mar 15;207(1-2):19-23.

Oncel C, Ince B, Apaydin H, Ozekmekçi S, Uludüz D : Hypertrophy of intima media of the carotid artery due to L-dopa therapy in Parkinson's disease, Adv Ther. 2008 Mar;25(3):201-7.

Gorell JM, Johnson CC, Rybicki BA. Parkinson’s disease and its comorbid disorders: an analysis of Michigan mortality data, 1970 to 1990. Neurology 1994;44:1865–1868.

Horner S, Niederkorn K, Ni XS, et al. : Evaluation of vascular risk factors in patients with Parkinson syndrome. Der Nervenarzt 1997; 68:967–971.

Struck LK, Rodnitzky RL, Dobson JK. : Stroke and its modification in Parkinson’s disease. Stroke 1990;21:1395–1399.

Nataraj A, Rajput AH. : Parkinson’s disease, stroke, and related epidemiology. Mov Disord 2005;20:1476 –1480.

Papapetropoulos S, Ellul J, Argyriou AA, Talelli P, Chroni E, Papapetropulos T. : The effect of vascular disease on late onset Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2004;11:231–235.

Vidović M, Sinanović O, Smajlović D, Burina A, Hudić J : Doppler sonography characteristics of vertebrobasilar circulation in patients with Parkinson's disease, Bosn J Basic Med Sci. 2008 Aug;8(3):251-3

Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. : Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181–184.

Jellinger KA. : The neuropathologic diagnosis of secondary parkinsonian syndromes. In: Battistin L, Scarlato G, Caraceni T, Ruggieri S, eds. Advanced Neurology. New York, NY: Raven; 1996;69:293–303.

Rektor I, Rektorova I, Kubova D.: Vascular parkinsonism: an update. J Neurol Sci 2006;248:185–191.

Jellinger KA.: Vascular parkinsonism. Therapy 2008;5:237–255.

David Sulzer, James Surmeier : Neuronal Vulnerability, Pathogenesis, and Parkinson’s Disease – Movement Disorders, Vol. 28, No. 1, 2013

Etienne C. Hirsch, Peter Jenner, Serge Przedborski – Pathogenesis of Parkinson’s Disease – Movement Disorders, Vol. 28, No. 1, 2013

Bernard Biacabe, Jean Marc Chevallier, Paul Avan, Pierre Bonfils – Functional anatomy of auditory brainstem nuclei: application to the anatomical basis of brainstem auditory evoked potentials, Auris Nasus Larynx 28 (2001) 85–94

Süleyman Yýlmaz, Elif Karalý, Abdurrahman Tokmak, et all – Auditory evaluation in Parkinsonian patients, Eur Arch Otorhinolaryngol (2009) 266:669–671

MJ Gawel, P Das, S Vincent, F Clifford Rose – Visual and auditory evoked responses in patients with Parkinson's disease, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 1981, 44, 227-232

Kurt A. Jellinger : Neuropathology of Sporadic Parkinson’s Disease- Evaluation and Changes of Concepts, Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012

N. Mann, R. S. Sidhu, R. Babbar – Brainstem Auditory Evoked Responses in Different Phases of Menstrual Cycle, Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2012 December, Vol-6(10): 1640-1643

S. Gupta, P. Baweja, S. Mittal et all – Brainstem Auditory Evoked Potential Abnormalities in Type 2 Diabetes Mellitus, N Am J Med Sci. 2013 January; 5(1): 60–65.

R. Adalbert, M. P. Coleman – Axon pathology in age-related neurodegenerative disorders, Neuropathology and Applied Neurobiology 39, 90–108 (2013)

O. Musumeci, N. Catalano, E. Barca, S. Ravaglia et all – Auditory system involvement in late onset Pompe disease, Molecular Genetics and Metabolism 107 (2012) 480–484

M. E. Shaw, M. S. Hämäläinen , A. Gutschalk : How anatomical asymmetry of human auditory cortex can lead to a rightward bias in auditory evoked fields, NeuroImage 74 (2013) 22–29

F. M, Samet A, B.David , Podoshin L, Sharf B, Wajsbort J, Zellinger M, Pratt H. : Brainstem auditory evoked potentials to different stimulus rates in parkinsonian patients, Eur Neurol. 1988;28(4):181-6.

Bathien N, Rondot P, Koutlidis RM. : Electrophysiological and pharmacological analysis of L-dopa-induced dyskinesia and tardive dyskinesia, J Physiol . 1981 Apr;77(1):131-41.

Taravari A, Traubner P, Gortha S, Petrov I, Petrova V, Ismajli-Marku M. : Clinical, neurophysiologic, neuropsychological findings and short genetic analysis in patients with idiopathic Parkinson's disease, Bratisl Lek Listy. 2010;111(3):156-9.

Deepak Prasher, Roger Bannister : Brain stem auditory evoked potentials in patients with multiple system atrophy with progressive autonomic failure, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1986;49:278-289

Chia LG, Cheng LJ, Chuo LJ, Cheng FC, Cu JS. : Studies of dementia, depression, electrophysiology and cerebrospinal fluid monoamine metabolites in patients with Parkinson's disease, J Neurol Sci. 1995 Nov;133(1-2):73-8.

N. Monika; P. Beata; Z.Pniewska, R. Katarzyna : The Auditory System Involvement in Parkinson Disease: Electrophysiological and Neuropsychological Correlations, December 2009 – Volume 26 – Issue 6 – pp 430-437

Muthane UB, Satishchandra P, Subhash MN. : Visual and auditory evoked potentials in early onset Parkinson's disease and their relationship to cerebrospinal fluid monoamine metabolites, Mov Disord. 1993 Jul;8(3):344-8.

Robinson K, Rudge P. Abnormalities of the auditory systemin patients with multiple sclerosis. Brain 1977;100:19-40.

Ell JJ, Prasher DK, Rudge P. Neuro-otological abnormalitie in Friedreich's Ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47:26-32.

Satya-Murti S, Cacace A, Hanson P. Auditory dysfunction in Friedreich's ataxia: result of spiral gangliondegeneration. Neurology 1980;30: 1047-53.

Tsuji S, Muraoka S, Kuroiwa Y, Chen KM, Gadusc CD. Auditory brain stem evoked response (ABSR) of Parkinson-dementia complex, and amyotrophic lateral sclerosis in Guam and Japan. Rinsho Shinkeigaku 198 1;21:37-41.

Chiappa K. Evoked Potentials in Clinical Medicine. New York: Raven Press, 1983.

Ehle AL, Stewart M, Lellelid NE, Leventhal NA. Normal checkerboard pattern reversal evoked potentials in Parkinsonism. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982;54:336.

J. Eggermont, “Electric and magnetic fields of synchronous neural activity- peripheral and central origins of auditory evoked potentials,” in Auditory Evoked Potentials: Basic Principles and Clinical Application, Chapter 1, LippincottWilliams Wilkins, Baltimore, Maryland, 2007.

R. Naatanen and T. Picton, “The N1 wave of the human electric and magnetic response to sound: a review and an analysis of the component structure, Psychophysiology, vol. 24, no. 4, pp. 375–425, 1987.

C. J. Billings, K. L. Tremblay, P. E. Souza, and M. A. Binns, Effects of hearing aid amplification and stimulus intensity on cortical auditory evoked potentials, Audiology and Neurotology, vol. 12, no. 4, pp. 234–246, 2007.

C. J. Billings, K. L. Tremblay, and C.W. Miller, Aided cortical auditory evoked potentials in response to changes in hearing aid gain, International Journal of Audiology, vol. 50, no. 7, pp. 459–467, 2011.

V. Easwar, D. Glista, D. W. Purcell, and S. D. Scollie, “Hearing aid processing changes tone burst onset: effect on cortical auditory evoked potentials in individuals with normal audiometric thresholds,” American Journal of Audiology, vol. 21, no. 1, pp. 82–90, 2012.

S. Gatehouse and K. Robinson : Acclimatisation to monaural hearing aid fitting—effects on loudness functions and preliminary evidence for parallel electrophysiological and behavioural effects, in Psychoacoustics, Speech and Hearing Aids, Bad Zwischenahn, Germany, 1995

Martinu K, Degroot C, Madjar C, Strafella AP, Monchi O.: Levodopa influences striatal activity but does not affect cortical hyper-activity in Parkinson's disease, Eur J Neurosci. 2012 Feb;35(4):572-83. doi: 10.1111/j.1460-9568.2011.07979.x.

Krones E, Zollner G, Petritsch W. : Knotting of percutaneous endoscopic jejunostomy feeding tubes in two patients with Parkinson's disease and continuous Duodopa® treatment, Z Gastroenterol. 2012 Feb;50(2):213-6.

Merola A, Zibetti M, Angrisano S, Rizzi L, Lanotte M, Lopiano L. : Comparison of subthalamic nucleus deep brain stimulation and Duodopa in the treatment of advanced Parkinson's disease, Mov Disord. 2011 Mar;26(4):664-70. doi: 10.1002/mds.23524.

Reichmann H, Emre M. : Optimizing levodopa therapy to treat wearing-off symptoms in Parkinson's disease: focus on levodopa/carbidopa/entacapone, Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2):119-31.

Isaias IU, Marzegan A, Pezzoli G, Marotta G, Canesi M, Biella GE, Volkmann J, Cavallari P. : A role for locus coeruleus in Parkinson tremor, Front Hum Neurosci. 2011;5:179.

Rosengarten B, Deppe M, Kaps M, Klingelhöfer J. : Methodological aspects of functional transcranial Doppler sonography and recommendations for simultaneous EEG recording, Ultrasound Med Biol. 2012 Jun;38(6):989-96..

von Reutern GM, Goertler MW, Bornstein NM, Del Sette M, Evans DH, Hetzel A, Kaps M, : Grading carotid stenosis using ultrasonic methods , Stroke. 2012 Mar;43(3):916-21.

Kostic VS, Agosta F, Pievani M, Stefanova E, Jecmenica-Lukic M, Scarale A, Spica V, Filippi M. : Pattern of brain tissue loss associated with freezing of gait in Parkinson disease, Neurology. 2012 Feb 7;78(6):409-16..

Liepelt-Scarfone I, Jamour M, Maetzler W : Co-occurrence of parkinsonism and dementia in clinical practice: relevant differential diagnoses, Z Gerontol Geriatr. 2012 Jan;45(1):23-33.

Saito Y, Murayama S. : Neuropathology, Rinsho Shinkeigaku. 2011 Nov;51(11):1168-71.

Esser P, Dawes H, Collett J, Feltham MG, Howells K. : Validity and inter-rater reliability of inertial gait measurements in Parkinson's disease: a pilot study, J Neurosci Methods. 2012 Mar 30;205(1):177-81.

Moreau C, Cantiniaux S, Delval A, Defebvre L, Azulay JP : Gait disorders in Parkinson's disease: and pathophysiological approaches, Rev Neurol. 2010 Feb;166(2):158-67. Epub 2009 Jul 18.

Salarian A, Russmann H, Wider C, Burkhard PR, Vingerhoets FJ, Aminian K.: Quantification of tremor and bradykinesia in Parkinson's disease using a novel ambulatory monitoring system, IEEE Trans Biomed Eng. 2007 Feb;54(2):313-22.

Blandini F, Armentero MT.: Animal models of Parkinson's disease, FEBS J. 2012 Apr;279(7):1156-66. doi: 10.1111/j.1742-4658.2012.08491.x.

Kamagata K, Motoi Y, Abe O, Shimoji K, Hori M, Nakanishi A, Sano T, Kuwatsuru R, Aoki S, Hattori N. : White Matter Alteration of the Cingulum in Parkinson Disease with and without Dementia: Evaluation by Diffusion Tensor Tract-Specific Analysis, AJNR Am J Neuroradiol. 2012 May;33(5):890-5. Epub 2012 Jan 12.

Alexandrov AV, Sloan MA, Tegeler CH, Newell DN, Lumsden A, Garami Z, Levy CR, Wong LK, Douville C, Kaps M, Tsivgoulis G; for the American Society of Neuroimaging Practice Guidelines Committee.: Practice Standards for Transcranial Doppler (TCD) Ultrasound. Part II. Clinical Indications and Expected Outcomes, J Neuroimaging. 2010 Oct 26. doi: 10.1111/j.1552-6569.2010.00523.x

Mehnert S, Reuter I, Schepp K, Maaser P, Stolz E, Kaps M. : Transcranial sonography for diagnosis of Parkinson's disease, BMC Neurol. 2010 Jan 21;10:9.

Hagenah J, Seidel G. : Sonography of the parenchyma in Parkinson's disease, Nervenarzt. 2010 Oct;81(10):1189-95.

Burman JL, Yu S, Poole AC, Decal RB, Pallanck L. : Analysis of neural subtypes reveals selective mitochondrial dysfunction in dopaminergic neurons from parkin mutants, Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 12.

Alexandrov AV, Sloan MA, Tegeler CH, Newell DN, Lumsden A, Garami Z, Levy CR, Wong LK, Douville C, Kaps M, Tsivgoulis G; for the American Society of Neuroimaging Practice Guidelines Committee.: Practice Standards for Transcranial Doppler (TCD) Ultrasound. Part II. Clinical Indications and Expected Outcomes, J Neuroimaging. 2010 Oct 26. doi: 10.1111/j.1552-6569.2010.00523.x.

Mehnert S, Reuter I, Schepp K, Maaser P, Stolz E, Kaps M. : Transcranial sonography for diagnosis of Parkinson's disease, BMC Neurol. 2010 Jan 21;10:9.

Hagenah J, Seidel G. : Sonography of the parenchyma in Parkinson's disease, Nervenarzt. 2010 Oct;81(10):1189-95.

Bouwmans AE, Vlaar AM, Srulijes K, Mess WH, Weber WE. : Transcranial sonography for the discrimination of idiopathic Parkinson's disease from the atypical parkinsonian syndromes, Rev Neurobiol. 2010;90:121-46.

Siderowf A, Jennings D, Eberly S, Oakes D, Hawkins KA, Ascherio A, Stern MB, Marek K; PARS Investigators. : Impaired olfaction and other prodromal features in the Parkinson At-Risk Syndrome Study, Mov Disord. 2012 Mar;27(3):406-12. doi: 10.1002/mds.24892.

Baijens LW, Speyer R, Passos VL, Pilz W, Roodenburg N, Clavé P. : The Effect of Surface Electrical Stimulation on Swallowing in Dysphagic Parkinson Patients, Dysphagia. 2012 Jan 12.

Anderer P, Saletu B, Semlitsch HV, Pascual-Marqui RD : Non-invasive localization of P300 sources in normal aging and age-associated memory impairment. Neurobiol Aging 24: 463–479

Baudena P,Halgren E,Heit G,Clarke JM : Intracerebral potentials to rare target and distractor auditory and visual stimuli. III. Frontal cortex. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 94: 251–264

Blackwood D P300, a state and a trait marker in schizophrenia (In Process Citation). Lancet 355:771–772

Burock MA, Buckner RL, Woldorff MG, Rosen BR, Dale AM Randomized event-related experimental designs allow for extremely rapid presentation rates using functional MRI. Neuroreport 9:3735–3739

Clark VP,Fannon S,Lai S,Benson R,Bauer L Responses to rare visual target and distractor stimuli using event-relate fMRI. J Neurophysiol 83:3133–3139

Dierks T,Maurer K P300 evoked by an auditory and a visual paradigm and a semantic task. Psychiatry Res 29:439–441

James ML, Husain AM Brainstem auditory evoked potential monitoring: when is change in wave V significant. Neurology (2005) 65(10):1551–1555

Freye E Cerebral monitoring in the operating room and the intensive care unit—an introductory for the clinician and a guide for the novice wanting to open a window to the brain. Part II: Sensory-evoked potentials (SSEP, AEP, VEP). J Clin Monit Comput (2005) 19(1–2):77–168

Young GB, Wang JT, Connolly JF Prognostic determination in anoxic-ischemic and traumatic encephalopathies. J Clin Neurophysiol (2004) 21(5):379–390

Jardim M, Person OC, Rapoport PB (2008) Brainstem auditory evoked potentials as a method to assist the diagnosis of brain death. Pro Fono 20(2):123–128

Zeng-Lin Cai, Zheng-Chun Zhang, Jian-Qiang Ni, Shou-Ru Xue, Li-Zhen Xu, Fang-Ping Wu : The changes of brainstem auditory evoked potentials (BAEP) after vertebrobasilar artery ischemia in rabbits, 2 January 2012 Springer-Verlag 2012

C.Mulert , O. Pogarell, G. Juckel, D.Rujescu, I. Giegling, D.Rupp, P.Mavrogiorgou, P. Bussfeld, J. Gallinat, H. J.Möller, U.Hegerl, The neural basis of the P300 potential, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2004) 254 : 190–198

Julian G. Simmons, Pradeep J. Nathan, Gregor Berger, Nicholas B. Allen : Chronic modulation of serotonergic neurotransmission with sertraline attenuates the loudness dependence of the auditory evoked potential in healthy participants, Psychopharmacology (2011) 217:101–110 DOI 10.1007/s00213-011-2265-9

Beyer CE, Cremers TI (2008) Do selective serotonin reuptake inhibitors acutely increase frontal cortex levels of serotonin? Eur J Pharmacol 580(3):350–354

disorder prevalence profiles in dystonia and Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004; 16:29–36

Lauterbach EC: The neuropsychiatry of Parkinson’s disease and related disorders. Psychiatr Clin North Am 2004; 27:801–825

Pluck GC, Brown RG: Apathy in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73:636–642

Isella V, Iurlaro S, Piolti R, et al: Physical anhedonia in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1308–1311

Davis MH, Johnsrude IS: Hearing speech sounds: Top-down influences on the interface between audition and speech perception. Hear Res 2007, 229:132-147.

Roman S, Canevet G, Lorenzi C, Triglia JM, Liegeois-Chauvel C: Voice onset time encoding in patients with left and right cochlear implants. Neuroreport 2004, 15:601-605.

Steinschneider M, Volkov IO, Fishman YI, Oya H, Arezzo JC, Howard MA III: Intracortical responses in human and monkey primary auditory cortex support a temporal processing mechanism for encoding of the voice onset time phonetic parameter. Cereb Cortex 2005, 15:170-186 Trebuchon-Da FA, Giraud K, Badier JM, Chauvel P, Liegeois-Chauvel C: Hemispheric lateralization of voice onset time (VOT) comparison between depth and scalp EEG recordings. Neuroimage 2005, 27:1-14.

Sandmann P, Eichele T, Specht K, Jancke L, Rimol LM, Nordby H, Hugdahl K: Hemispheric asymmetries in the processing of temporal acoustic cues in consonant-vowel syllables. Restor Neurol Neurosci 2007, 25:227-240.

Zaehle T, Wustenberg T, Meyer M, Jancke L: Evidence for rapid auditory perception as the foundation of speech processing: a sparse temporal sampling fMRI study. Eur J Neurosci 2004, 20:2447-2456.27. Meyer M, Zaehle

Lista de articole publicate

D. Alexa, Aurora Constantinescu, D Baltag, B. Ignat, O. Bolbocean, D. N. Paduraru, C. D Popescu: Parkinson’s disease and carotid intima-media thickness, Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, vol 118, nr.1, 2014

Daniel Alexa, Laura Alexa, Livia Popa, Dan Nicolae Paduraru , Bogdan Ignat, Aurora Constantinescu, Doru Baltag, Alexandrina Rotar, Cristian Dinu Popescu: Brainstem auditory evoked potentials in Parkinson Disease, Romanian Journal of Neurology, vol XII, nr.4/2013

X. Referințe bibliografice

Rektor I, Goldemund D, Sheardova K, Rektorova I, Michalkova Z, Dufek M. Vascular pathology in patients with idiopathic Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;15:24–29.

I. Rektor, D. Goldemund, P. Bednarik, K. Sheardova, Z. Michalkova, S. Telecka, M. Dufek, I. Rektorova : Impairment of Brain Vessels May Contribute to Mortality in Patients With Parkinson’s Disease, Movement Disorders, Vol. 27, No. 9, 2012

J.M. Lee, K.W. Park, W.K.Seo, M. H. Park, C. Han, I. Jo, S. A. Jo : Carotid Intima-Media Thickness in Parkinson’s Disease, Movement Disorders, Vol. 22, No. 16, 2007

Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE.Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 1997;96:1432–1437.

Ryoo HL, Pierrotti D, Joyce JN. Dopamine D3 receptor is decreased and D2 receptor is elevated in the striatum of Parkinson's disease. Mov Disord 1998; 13:788.

Gatev P, Darbin O, Wichmann T. Oscillations in the basal ganglia under normal conditions and in movement disorders. Mov Disord 2006; 21:1566.

Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Rodríguez M, et al. Pathophysiology of the basal ganglia in Parkinson's disease. Trends Neurosci 2000; 23:S8.

Calabresi P, Centonze D, Bernardi G. Electrophysiology of dopamine in normal and denervated striatal neurons. Trends Neurosci 2000; 23:S57.

Moore H, Grace AA. A role for electrotonic coupling in the striatum in the expression of dopamine receptor-mediated stereotypies. Neuropsychopharmacology 2002; 27:980.

Huot P, Lévesque M, Parent A. The fate of striatal dopaminergic neurons in Parkinson's disease and Huntington's chorea. Brain 2007; 130:222.

Huot P, Parent A. Dopaminergic neurons intrinsic to the striatum. J Neurochem 2007; 101:1441.

Bezard E, Gross CE, Brotchie JM. Presymptomatic compensation in Parkinson's disease is not dopamine-mediated. Trends Neurosci 2003; 26:215.

Adams JR, van Netten H, Schulzer M, et al. PET in LRRK2 mutations: comparison to sporadic Parkinson's disease and evidence for presymptomatic compensation. Brain 2005; 128:2777.

Pakkenberg B, Møller A, Gundersen HJ, et al. The absolute number of nerve cells in substantia nigra in normal subjects and in patients with Parkinson's disease estimated with an unbiased stereological method. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54:30.

Porritt M, Stanic D, Finkelstein D, et al. Dopaminergic innervation of the human striatum in Parkinson's disease. Mov Disord 2005; 20:810.

Fearnley JM, Lees AJ. Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity. Brain 1991; 114 ( Pt 5):2283.

Henderson JM, Carpenter K, Cartwright H, Halliday GM. Degeneration of the centré median-parafascicular complex in Parkinson's disease. Ann Neurol 2000; 47:345.

Camicioli R, Moore MM, Kinney A, et al. Parkinson's disease is associated with hippocampal atrophy. Mov Disord 2003; 18:784.

Murakami T, Shoji M, Imai Y, et al. Pael-R is accumulated in Lewy bodies of Parkinson's disease. Ann Neurol 2004; 55:439.

Wakabayashi K, Engelender S, Yoshimoto M, et al. Synphilin-1 is present in Lewy bodies in Parkinson's disease. Ann Neurol 2000; 47:521.

Wakabayashi K, Tanji K, Mori F, Takahashi H. The Lewy body in Parkinson's disease: molecules implicated in the formation and degradation of alpha-synuclein aggregates. Neuropathology 2007; 27:494.

Popescu A, Lippa CF, Lee VM, Trojanowski JQ. Lewy bodies in the amygdala: increase of alpha-synuclein aggregates in neurodegenerative diseases with tau-based inclusions. Arch Neurol 2004; 61:1915.

Bodner RA, Outeiro TF, Altmann S, et al. Pharmacological promotion of inclusion formation: a therapeutic approach for Huntington's and Parkinson's diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:4246.

Goedert M, Spillantini MG, Del Tredici K, Braak H. 100 years of Lewy pathology. Nat Rev Neurol 2013; 9:13.

Braak H, Del Tredici K. Invited Article: Nervous system pathology in sporadic Parkinson disease. Neurology 2008; 70:1916.

Burke RE, Dauer WT, Vonsattel JP. A critical evaluation of the Braak staging scheme for Parkinson's disease. Ann Neurol 2008; 64:485.

Jellinger KA. Neuropathology of sporadic Parkinson's disease: evaluation and changes of concepts. Mov Disord 2012; 27:8.

Savitt JM, Dawson VL, Dawson TM. Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine. J Clin Invest 2006; 116:1744.

Lang AE. The progression of Parkinson disease: a hypothesis. Neurology 2007; 68:948.

McNaught KSP, Jenner P, Olanow CW. Protein mishandling: Role of the ubiquitin proteasome system in the pathogenesis of Parkinson's disease. In: Parkinson's Disease and Movement Disorders, 5th edition, Jankovic J, Tolosa E (Eds), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007. p.33.

Pan T, Kondo S, Le W, Jankovic J. The role of autophagy-lysosome pathway in neurodegeneration associated with Parkinson's disease. Brain 2008; 131:1969.

Jellinger KA. Cell death mechanisms in Parkinson's disease. J Neural Transm 2000; 107:1.

Tatton WG, Chalmers-Redman R, Brown D, Tatton N. Apoptosis in Parkinson's disease: signals for neuronal degradation. Ann Neurol 2003; 53 Suppl 3:S61.

Feng J. Microtubule: a common target for parkin and Parkinson's disease toxins. Neuroscientist 2006; 12:469.

Maragakis NJ, Rothstein JD. Mechanisms of Disease: astrocytes in neurodegenerative disease. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2:679.

Logroscino G. The role of early life environmental risk factors in Parkinson disease: what is the evidence? Environ Health Perspect 2005; 113:1234.

Z.L. Cai, Z.C. Zhang, J.Q. Ni, S.R. Xue, L.Z. Xu, F.P. Wu : The changes of brainstem auditory evoked potentials (BAEP) after vertebrobasilar artery ischemia in rabbits, Neurol Sci DOI 10.1007/s10072-012-0930-3, January 2012

C. Vitale, V. Marcelli, R. Allocca, G. Santangelo, P. Riccardi, R. Erro, M. Amboni, M. T. Pellecchia, A. Cozzolino, K. Longo, M. Picillo, M. Moccia, V. Agosti : Hearing Impairment in Parkinson’s Disease : Expanding the Nonmotor Phenotype, Movement Disorders, Vol. 27, No. 12, 2012

Nakaso K, Yasui K, Kowa H, Kusumi M, Ueda K, Yoshimoto Y, Takeshima T, Sasaki K, Nakashima K : Hypertrophy of IMC of carotid artery in Parkinson's disease is associated with L-DOPA, homocysteine, and MTHFR genotype, J Neurol Sci. 2003 Mar 15;207(1-2):19-23.

Oncel C, Ince B, Apaydin H, Ozekmekçi S, Uludüz D : Hypertrophy of intima media of the carotid artery due to L-dopa therapy in Parkinson's disease, Adv Ther. 2008 Mar;25(3):201-7.

Gorell JM, Johnson CC, Rybicki BA. Parkinson’s disease and its comorbid disorders: an analysis of Michigan mortality data, 1970 to 1990. Neurology 1994;44:1865–1868.

Horner S, Niederkorn K, Ni XS, et al. : Evaluation of vascular risk factors in patients with Parkinson syndrome. Der Nervenarzt 1997; 68:967–971.

Struck LK, Rodnitzky RL, Dobson JK. : Stroke and its modification in Parkinson’s disease. Stroke 1990;21:1395–1399.

Nataraj A, Rajput AH. : Parkinson’s disease, stroke, and related epidemiology. Mov Disord 2005;20:1476 –1480.

Papapetropoulos S, Ellul J, Argyriou AA, Talelli P, Chroni E, Papapetropulos T. : The effect of vascular disease on late onset Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2004;11:231–235.

Vidović M, Sinanović O, Smajlović D, Burina A, Hudić J : Doppler sonography characteristics of vertebrobasilar circulation in patients with Parkinson's disease, Bosn J Basic Med Sci. 2008 Aug;8(3):251-3

Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. : Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181–184.

Jellinger KA. : The neuropathologic diagnosis of secondary parkinsonian syndromes. In: Battistin L, Scarlato G, Caraceni T, Ruggieri S, eds. Advanced Neurology. New York, NY: Raven; 1996;69:293–303.

Rektor I, Rektorova I, Kubova D.: Vascular parkinsonism: an update. J Neurol Sci 2006;248:185–191.

Jellinger KA.: Vascular parkinsonism. Therapy 2008;5:237–255.

David Sulzer, James Surmeier : Neuronal Vulnerability, Pathogenesis, and Parkinson’s Disease – Movement Disorders, Vol. 28, No. 1, 2013

Etienne C. Hirsch, Peter Jenner, Serge Przedborski – Pathogenesis of Parkinson’s Disease – Movement Disorders, Vol. 28, No. 1, 2013

Bernard Biacabe, Jean Marc Chevallier, Paul Avan, Pierre Bonfils – Functional anatomy of auditory brainstem nuclei: application to the anatomical basis of brainstem auditory evoked potentials, Auris Nasus Larynx 28 (2001) 85–94

Süleyman Yýlmaz, Elif Karalý, Abdurrahman Tokmak, et all – Auditory evaluation in Parkinsonian patients, Eur Arch Otorhinolaryngol (2009) 266:669–671

MJ Gawel, P Das, S Vincent, F Clifford Rose – Visual and auditory evoked responses in patients with Parkinson's disease, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 1981, 44, 227-232

Kurt A. Jellinger : Neuropathology of Sporadic Parkinson’s Disease- Evaluation and Changes of Concepts, Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012

N. Mann, R. S. Sidhu, R. Babbar – Brainstem Auditory Evoked Responses in Different Phases of Menstrual Cycle, Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2012 December, Vol-6(10): 1640-1643

S. Gupta, P. Baweja, S. Mittal et all – Brainstem Auditory Evoked Potential Abnormalities in Type 2 Diabetes Mellitus, N Am J Med Sci. 2013 January; 5(1): 60–65.

R. Adalbert, M. P. Coleman – Axon pathology in age-related neurodegenerative disorders, Neuropathology and Applied Neurobiology 39, 90–108 (2013)

O. Musumeci, N. Catalano, E. Barca, S. Ravaglia et all – Auditory system involvement in late onset Pompe disease, Molecular Genetics and Metabolism 107 (2012) 480–484

M. E. Shaw, M. S. Hämäläinen , A. Gutschalk : How anatomical asymmetry of human auditory cortex can lead to a rightward bias in auditory evoked fields, NeuroImage 74 (2013) 22–29

F. M, Samet A, B.David , Podoshin L, Sharf B, Wajsbort J, Zellinger M, Pratt H. : Brainstem auditory evoked potentials to different stimulus rates in parkinsonian patients, Eur Neurol. 1988;28(4):181-6.

Bathien N, Rondot P, Koutlidis RM. : Electrophysiological and pharmacological analysis of L-dopa-induced dyskinesia and tardive dyskinesia, J Physiol . 1981 Apr;77(1):131-41.

Taravari A, Traubner P, Gortha S, Petrov I, Petrova V, Ismajli-Marku M. : Clinical, neurophysiologic, neuropsychological findings and short genetic analysis in patients with idiopathic Parkinson's disease, Bratisl Lek Listy. 2010;111(3):156-9.

Deepak Prasher, Roger Bannister : Brain stem auditory evoked potentials in patients with multiple system atrophy with progressive autonomic failure, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1986;49:278-289

Chia LG, Cheng LJ, Chuo LJ, Cheng FC, Cu JS. : Studies of dementia, depression, electrophysiology and cerebrospinal fluid monoamine metabolites in patients with Parkinson's disease, J Neurol Sci. 1995 Nov;133(1-2):73-8.

N. Monika; P. Beata; Z.Pniewska, R. Katarzyna : The Auditory System Involvement in Parkinson Disease: Electrophysiological and Neuropsychological Correlations, December 2009 – Volume 26 – Issue 6 – pp 430-437

Muthane UB, Satishchandra P, Subhash MN. : Visual and auditory evoked potentials in early onset Parkinson's disease and their relationship to cerebrospinal fluid monoamine metabolites, Mov Disord. 1993 Jul;8(3):344-8.

Robinson K, Rudge P. Abnormalities of the auditory systemin patients with multiple sclerosis. Brain 1977;100:19-40.

Ell JJ, Prasher DK, Rudge P. Neuro-otological abnormalitie in Friedreich's Ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47:26-32.

Satya-Murti S, Cacace A, Hanson P. Auditory dysfunction in Friedreich's ataxia: result of spiral gangliondegeneration. Neurology 1980;30: 1047-53.

Tsuji S, Muraoka S, Kuroiwa Y, Chen KM, Gadusc CD. Auditory brain stem evoked response (ABSR) of Parkinson-dementia complex, and amyotrophic lateral sclerosis in Guam and Japan. Rinsho Shinkeigaku 198 1;21:37-41.

Chiappa K. Evoked Potentials in Clinical Medicine. New York: Raven Press, 1983.

Ehle AL, Stewart M, Lellelid NE, Leventhal NA. Normal checkerboard pattern reversal evoked potentials in Parkinsonism. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982;54:336.

J. Eggermont, “Electric and magnetic fields of synchronous neural activity- peripheral and central origins of auditory evoked potentials,” in Auditory Evoked Potentials: Basic Principles and Clinical Application, Chapter 1, LippincottWilliams Wilkins, Baltimore, Maryland, 2007.

R. Naatanen and T. Picton, “The N1 wave of the human electric and magnetic response to sound: a review and an analysis of the component structure, Psychophysiology, vol. 24, no. 4, pp. 375–425, 1987.

C. J. Billings, K. L. Tremblay, P. E. Souza, and M. A. Binns, Effects of hearing aid amplification and stimulus intensity on cortical auditory evoked potentials, Audiology and Neurotology, vol. 12, no. 4, pp. 234–246, 2007.

C. J. Billings, K. L. Tremblay, and C.W. Miller, Aided cortical auditory evoked potentials in response to changes in hearing aid gain, International Journal of Audiology, vol. 50, no. 7, pp. 459–467, 2011.

V. Easwar, D. Glista, D. W. Purcell, and S. D. Scollie, “Hearing aid processing changes tone burst onset: effect on cortical auditory evoked potentials in individuals with normal audiometric thresholds,” American Journal of Audiology, vol. 21, no. 1, pp. 82–90, 2012.

S. Gatehouse and K. Robinson : Acclimatisation to monaural hearing aid fitting—effects on loudness functions and preliminary evidence for parallel electrophysiological and behavioural effects, in Psychoacoustics, Speech and Hearing Aids, Bad Zwischenahn, Germany, 1995

Martinu K, Degroot C, Madjar C, Strafella AP, Monchi O.: Levodopa influences striatal activity but does not affect cortical hyper-activity in Parkinson's disease, Eur J Neurosci. 2012 Feb;35(4):572-83. doi: 10.1111/j.1460-9568.2011.07979.x.

Krones E, Zollner G, Petritsch W. : Knotting of percutaneous endoscopic jejunostomy feeding tubes in two patients with Parkinson's disease and continuous Duodopa® treatment, Z Gastroenterol. 2012 Feb;50(2):213-6.

Merola A, Zibetti M, Angrisano S, Rizzi L, Lanotte M, Lopiano L. : Comparison of subthalamic nucleus deep brain stimulation and Duodopa in the treatment of advanced Parkinson's disease, Mov Disord. 2011 Mar;26(4):664-70. doi: 10.1002/mds.23524.

Reichmann H, Emre M. : Optimizing levodopa therapy to treat wearing-off symptoms in Parkinson's disease: focus on levodopa/carbidopa/entacapone, Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2):119-31.

Isaias IU, Marzegan A, Pezzoli G, Marotta G, Canesi M, Biella GE, Volkmann J, Cavallari P. : A role for locus coeruleus in Parkinson tremor, Front Hum Neurosci. 2011;5:179.

Rosengarten B, Deppe M, Kaps M, Klingelhöfer J. : Methodological aspects of functional transcranial Doppler sonography and recommendations for simultaneous EEG recording, Ultrasound Med Biol. 2012 Jun;38(6):989-96..

von Reutern GM, Goertler MW, Bornstein NM, Del Sette M, Evans DH, Hetzel A, Kaps M, : Grading carotid stenosis using ultrasonic methods , Stroke. 2012 Mar;43(3):916-21.

Kostic VS, Agosta F, Pievani M, Stefanova E, Jecmenica-Lukic M, Scarale A, Spica V, Filippi M. : Pattern of brain tissue loss associated with freezing of gait in Parkinson disease, Neurology. 2012 Feb 7;78(6):409-16..

Liepelt-Scarfone I, Jamour M, Maetzler W : Co-occurrence of parkinsonism and dementia in clinical practice: relevant differential diagnoses, Z Gerontol Geriatr. 2012 Jan;45(1):23-33.

Saito Y, Murayama S. : Neuropathology, Rinsho Shinkeigaku. 2011 Nov;51(11):1168-71.

Esser P, Dawes H, Collett J, Feltham MG, Howells K. : Validity and inter-rater reliability of inertial gait measurements in Parkinson's disease: a pilot study, J Neurosci Methods. 2012 Mar 30;205(1):177-81.

Moreau C, Cantiniaux S, Delval A, Defebvre L, Azulay JP : Gait disorders in Parkinson's disease: and pathophysiological approaches, Rev Neurol. 2010 Feb;166(2):158-67. Epub 2009 Jul 18.

Salarian A, Russmann H, Wider C, Burkhard PR, Vingerhoets FJ, Aminian K.: Quantification of tremor and bradykinesia in Parkinson's disease using a novel ambulatory monitoring system, IEEE Trans Biomed Eng. 2007 Feb;54(2):313-22.

Blandini F, Armentero MT.: Animal models of Parkinson's disease, FEBS J. 2012 Apr;279(7):1156-66. doi: 10.1111/j.1742-4658.2012.08491.x.

Kamagata K, Motoi Y, Abe O, Shimoji K, Hori M, Nakanishi A, Sano T, Kuwatsuru R, Aoki S, Hattori N. : White Matter Alteration of the Cingulum in Parkinson Disease with and without Dementia: Evaluation by Diffusion Tensor Tract-Specific Analysis, AJNR Am J Neuroradiol. 2012 May;33(5):890-5. Epub 2012 Jan 12.

Alexandrov AV, Sloan MA, Tegeler CH, Newell DN, Lumsden A, Garami Z, Levy CR, Wong LK, Douville C, Kaps M, Tsivgoulis G; for the American Society of Neuroimaging Practice Guidelines Committee.: Practice Standards for Transcranial Doppler (TCD) Ultrasound. Part II. Clinical Indications and Expected Outcomes, J Neuroimaging. 2010 Oct 26. doi: 10.1111/j.1552-6569.2010.00523.x

Mehnert S, Reuter I, Schepp K, Maaser P, Stolz E, Kaps M. : Transcranial sonography for diagnosis of Parkinson's disease, BMC Neurol. 2010 Jan 21;10:9.

Hagenah J, Seidel G. : Sonography of the parenchyma in Parkinson's disease, Nervenarzt. 2010 Oct;81(10):1189-95.

Burman JL, Yu S, Poole AC, Decal RB, Pallanck L. : Analysis of neural subtypes reveals selective mitochondrial dysfunction in dopaminergic neurons from parkin mutants, Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 12.

Alexandrov AV, Sloan MA, Tegeler CH, Newell DN, Lumsden A, Garami Z, Levy CR, Wong LK, Douville C, Kaps M, Tsivgoulis G; for the American Society of Neuroimaging Practice Guidelines Committee.: Practice Standards for Transcranial Doppler (TCD) Ultrasound. Part II. Clinical Indications and Expected Outcomes, J Neuroimaging. 2010 Oct 26. doi: 10.1111/j.1552-6569.2010.00523.x.

Mehnert S, Reuter I, Schepp K, Maaser P, Stolz E, Kaps M. : Transcranial sonography for diagnosis of Parkinson's disease, BMC Neurol. 2010 Jan 21;10:9.

Hagenah J, Seidel G. : Sonography of the parenchyma in Parkinson's disease, Nervenarzt. 2010 Oct;81(10):1189-95.

Bouwmans AE, Vlaar AM, Srulijes K, Mess WH, Weber WE. : Transcranial sonography for the discrimination of idiopathic Parkinson's disease from the atypical parkinsonian syndromes, Rev Neurobiol. 2010;90:121-46.

Siderowf A, Jennings D, Eberly S, Oakes D, Hawkins KA, Ascherio A, Stern MB, Marek K; PARS Investigators. : Impaired olfaction and other prodromal features in the Parkinson At-Risk Syndrome Study, Mov Disord. 2012 Mar;27(3):406-12. doi: 10.1002/mds.24892.

Baijens LW, Speyer R, Passos VL, Pilz W, Roodenburg N, Clavé P. : The Effect of Surface Electrical Stimulation on Swallowing in Dysphagic Parkinson Patients, Dysphagia. 2012 Jan 12.

Anderer P, Saletu B, Semlitsch HV, Pascual-Marqui RD : Non-invasive localization of P300 sources in normal aging and age-associated memory impairment. Neurobiol Aging 24: 463–479

Baudena P,Halgren E,Heit G,Clarke JM : Intracerebral potentials to rare target and distractor auditory and visual stimuli. III. Frontal cortex. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 94: 251–264

Blackwood D P300, a state and a trait marker in schizophrenia (In Process Citation). Lancet 355:771–772

Burock MA, Buckner RL, Woldorff MG, Rosen BR, Dale AM Randomized event-related experimental designs allow for extremely rapid presentation rates using functional MRI. Neuroreport 9:3735–3739

Clark VP,Fannon S,Lai S,Benson R,Bauer L Responses to rare visual target and distractor stimuli using event-relate fMRI. J Neurophysiol 83:3133–3139

Dierks T,Maurer K P300 evoked by an auditory and a visual paradigm and a semantic task. Psychiatry Res 29:439–441

James ML, Husain AM Brainstem auditory evoked potential monitoring: when is change in wave V significant. Neurology (2005) 65(10):1551–1555

Freye E Cerebral monitoring in the operating room and the intensive care unit—an introductory for the clinician and a guide for the novice wanting to open a window to the brain. Part II: Sensory-evoked potentials (SSEP, AEP, VEP). J Clin Monit Comput (2005) 19(1–2):77–168

Young GB, Wang JT, Connolly JF Prognostic determination in anoxic-ischemic and traumatic encephalopathies. J Clin Neurophysiol (2004) 21(5):379–390

Jardim M, Person OC, Rapoport PB (2008) Brainstem auditory evoked potentials as a method to assist the diagnosis of brain death. Pro Fono 20(2):123–128

Zeng-Lin Cai, Zheng-Chun Zhang, Jian-Qiang Ni, Shou-Ru Xue, Li-Zhen Xu, Fang-Ping Wu : The changes of brainstem auditory evoked potentials (BAEP) after vertebrobasilar artery ischemia in rabbits, 2 January 2012 Springer-Verlag 2012

C.Mulert , O. Pogarell, G. Juckel, D.Rujescu, I. Giegling, D.Rupp, P.Mavrogiorgou, P. Bussfeld, J. Gallinat, H. J.Möller, U.Hegerl, The neural basis of the P300 potential, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2004) 254 : 190–198

Julian G. Simmons, Pradeep J. Nathan, Gregor Berger, Nicholas B. Allen : Chronic modulation of serotonergic neurotransmission with sertraline attenuates the loudness dependence of the auditory evoked potential in healthy participants, Psychopharmacology (2011) 217:101–110 DOI 10.1007/s00213-011-2265-9

Beyer CE, Cremers TI (2008) Do selective serotonin reuptake inhibitors acutely increase frontal cortex levels of serotonin? Eur J Pharmacol 580(3):350–354

disorder prevalence profiles in dystonia and Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004; 16:29–36

Lauterbach EC: The neuropsychiatry of Parkinson’s disease and related disorders. Psychiatr Clin North Am 2004; 27:801–825

Pluck GC, Brown RG: Apathy in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73:636–642

Isella V, Iurlaro S, Piolti R, et al: Physical anhedonia in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:1308–1311

Davis MH, Johnsrude IS: Hearing speech sounds: Top-down influences on the interface between audition and speech perception. Hear Res 2007, 229:132-147.

Roman S, Canevet G, Lorenzi C, Triglia JM, Liegeois-Chauvel C: Voice onset time encoding in patients with left and right cochlear implants. Neuroreport 2004, 15:601-605.

Steinschneider M, Volkov IO, Fishman YI, Oya H, Arezzo JC, Howard MA III: Intracortical responses in human and monkey primary auditory cortex support a temporal processing mechanism for encoding of the voice onset time phonetic parameter. Cereb Cortex 2005, 15:170-186 Trebuchon-Da FA, Giraud K, Badier JM, Chauvel P, Liegeois-Chauvel C: Hemispheric lateralization of voice onset time (VOT) comparison between depth and scalp EEG recordings. Neuroimage 2005, 27:1-14.

Sandmann P, Eichele T, Specht K, Jancke L, Rimol LM, Nordby H, Hugdahl K: Hemispheric asymmetries in the processing of temporal acoustic cues in consonant-vowel syllables. Restor Neurol Neurosci 2007, 25:227-240.

Zaehle T, Wustenberg T, Meyer M, Jancke L: Evidence for rapid auditory perception as the foundation of speech processing: a sparse temporal sampling fMRI study. Eur J Neurosci 2004, 20:2447-2456.27. Meyer M, Zaehle

Lista de articole publicate

D. Alexa, Aurora Constantinescu, D Baltag, B. Ignat, O. Bolbocean, D. N. Paduraru, C. D Popescu: Parkinson’s disease and carotid intima-media thickness, Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, vol 118, nr.1, 2014

Daniel Alexa, Laura Alexa, Livia Popa, Dan Nicolae Paduraru , Bogdan Ignat, Aurora Constantinescu, Doru Baltag, Alexandrina Rotar, Cristian Dinu Popescu: Brainstem auditory evoked potentials in Parkinson Disease, Romanian Journal of Neurology, vol XII, nr.4/2013