Corelarea Factorilor DE Mediu CU Cancerele Digestive

Diverse

Corelarea Factorilor DE Mediu CU Cancerele Digestive

Byadmin ianuarie 1, 2024

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA

ȘCOALA DOCTORALĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

CONDUCĂTOR DE DOCTORAT:

PROF. UNIV. DR. FLORINEL BĂDULESCU

STUDENT DOCTORAND:

GABRIELA-MARCELINA MIHAI

CRAIOVA 2016

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA

ȘCOALA DOCTORALĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

CORELAREA FACTORILOR DE MEDIU CU CANCERELE DIGESTIVE

CONDUCĂTOR DE DOCTORAT:

PROF. UNIV. DR. FLORINEL BĂDULESCU

STUDENT DOCTORAND:

GABRIELA-MARCELINA MIHAI

CRAIOVA 2016

AM ALES ACEATĂ TEMĂ DE MARE ACTUALITATE LA SUGESTIA DOMNULUI PROFESOR UNIVERSITAR DR. FLORINEL BĂDULESCU ȘI A DOAMNEI PROFESOR UNIVERSITAR DR. ILENA PREJBEANU.

LE MULȚUMESC PENTRU TOT SPRIJINUL ȘI COMPETENȚA CU CARE M-AU ÎNDRUMAT PERMANENT ÎN REALIZAREA ACESTEI LUCRĂRI.

MULȚUMESC FAMILIEI MELE PENTRU SUSȚINEREA ȘI ÎNȚELEGEREA DEPLINĂ ACORDATĂ ÎN TOT ACEST TIMP.

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ- STADIUL CUNOAȘTERII

CAPITOLUL I

INTRODUCERE………………………………………………………………………………2

CAPITOLUL II

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR DIGESTIVE……………………………………………3

CAPITOLUL III

ETIOPATOGENIA CANCERELOR DIGESTIVE………………………………………… 27

CAPITOLUL IV

IMPACTUL FACTORILOR DE MEDIU SPECIFICI CANCERELOR DIGESTIVE ASUPRA SĂNĂTĂȚII UMANE…………………………………………………………….37

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL V

SCOPUL STUDIULUI………………………………………………………………………

CAPITOLUL VI

MATERIAL ȘI METODĂ…………………………………………………………………….

CAPITOLUL VII

REZULTATE ȘI DISCUȚII……………………………………………………………………

CAPITOLUL VII

CONCLUZII…………………………………………………………………………………..

BIBLIOGRAFIE……………………………………………………………………………..

PARTEA GENERALĂ

STADIUL CUNOAŞTERII

CAPITOLUL I

CONSIDERAȚII GENERALE

Conform datelor statistice și epidemiologice, perioada contemporană este dominată de o creștere a incidenței tumorilor maligne cu localizări diverse, inclusiv digestive.

Ca segment semnificativ de patologie, tumorile maligne cu diverse localizări, reprezintă o problemă esențială de sănătate publică, cu un impact major asupra populației. Conform datelor statistice publicate de Eurostat, atât în țările membre ale Uniunii Europene cât și în România, cancerul reprezintă a doua cauză de deces. La nivel mondial, boala neoplazică se caracterizează prin diferențe statistic semnificative în ceea ce privește indicatorii specifici, factorii de risc, factorii de protecție, strategiile de prevenție și potențialul fiecărui sistem de sănătate în ceea ce privește tratamentul sau îngrijirile paleative (1). Indicatorii specifici de mortalitate, morbiditate, incidență sau prevalență alături de dimensiunea socială și medicală, costurile mari și diagnosticarea tardivă a cancerului, constituie elemente definitorii ce evidențiază importanța studiilor acestor afectiuni (2).

Speranța de viață fără invaliditate reprezintă un indicator structural la nivel european a cărui importanță este recunoscută în toate tratatele privitoare la politicile sociale. În cadrul strategiei de la Lisabona, adoptată de Consiliul European (relansată în anul 2005), un obiectiv major îl reprezenta investiția în capitalul uman respectiv în sănătate. În contextul creșterii speranței de viață, acest fapt al creșterii incidenței cancerelor, devenit manifest la ora actuală, reprezintă o problemă majoră ce trebuie explicată cu argumente medicale, de ordin științific, și va constitui fundamentul logic al proiectului de cercetare [3, 4].

Printre cei 88 de indicatori de sănătate relativ comparabili ai comunității europene grupați pe diverse arii de politici relevante pentru sănătate, în The European Core Health Indicators (ECHI) se pot identifica factorii determinanți pentru sănătate [5]. Poluanții (atmosferici, ai solului, ai alimentelor) alături de alți factori de mediu se află la originea unui număr mare de afecțiuni, iar identificarea lor în etiologia cancerelor poate reprezenta obiectivul principal în abordarea integrată a conceptului de promovare a unui mediu sănătos, în contracararea efectelor negative asupra sănătății umane [6, 7].

Prezența factorilor de mediu printre factorii de risc și de protecție specifici etiologiei bolii neoplazice reprezintă un prim argument pentru această cercetare ce va fi bazată pe stabilirea unei corelații între expunerea individului sau a unui grup de indivizi la acțiunea acestor factori și pe demonstrarea unei frecvențe a acestor expuneri. Principala ipoteză epidemiologică se va construi pe cercetarea unei relații de cauzalitate între factorii de mediu și boala neoplazică cu localizari la nivelul tubului digestiv și pe dovedirea unei asocieri demonstrată statistic între aceștia și cancerele cu localizare digestivă.

Astfel, cercetând factorii de mediu identificați ca factori de risc pentru individ, colectivitate sau populație, se pot elucida mecanismele prin care aceștia pot limita sau facilita o acțiune specifică asupra organismului uman. Limitarea sau facilitarea sunt mecanisme susținute de istorii naturale diferite în cadrul acestui grup de neoplazii [8]. Studiile actuale de epidemiologie modernă au identificat indicii care susțin contribuția factorilor de mediu , cunoscuți ca fiind extraconstituționali corelați cu aspecte ce țin de modul de viață. Reevaluarea conceptului de profilaxie primară, al cărei scop major este prevenirea factorilor specifici de cauzalitate, prin cercetarea, identificarea și cuantificarea acestora, poate constitui în sine un obiectiv al cercetării propuse. În ceea ce privește factorii de mediu, aceștia sunt definiți în literatura de specialitate ca fiind toții factorii care prin acțiuni directe sau indirecte produc reacții asupra organismului uman, sau evenimente corelate cu creșterea ratelor de apariție a unor boli. Stilul de viață, chiar dacă pentru majoritatea neoplaziilor cauzele rămân nedefinite, contribuie la etiologia acestora [9, 10].

Corelarea aspectelor epidemiologice (indicatori specifici) cu date puse la dispoziție de sistemul informațional privind cancerele în general și cele cu localizare digestivă în particular, poate releva prin rezultate și concluzii importanța strategiei de diagnosticare precoce, prevenție, educație și terapie [11, 12]. Clinice și experimentale, studiile complexe de epidemiologie au condus și trebuie să conducă la identificarea factorilor etiologi ai cancerelor digestive. Sistemul de sănătate actual trebuie să permită identificarea interrelaționării între factorii de risc, factorii de protecție și datele epidemiologice [13].

Toate aceste elemente susțin incontestabil importanța strategiilor de scrinning și supraveghere activă a tuturor segmentelor de populație pentru reducerea incidenței, morbidității și mortalității prin cancere digestive .

CAPITOLUL II

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR DIGESTIVE

Termeni utilizaţi în studiile epidemiologice:

Epidemie – apariţia unei boli sau a unei grupe de boli cu caracteristici similare într-o colectivitate umană, cu o frecvenţă net în exces faţă de frecvenţa normal aşteptată.
Asociaţia epidemiologică – relaţia ce se poate dovedi că există între două categorii distincte: factori de risc sau factori de protecţie pe de o parte şi boala şi urmările bolii (incapacitate, invaliditate, infirmitatea, handicap, deces) pe de altă parte. În studiile populaţionale umane se emit ipoteze, apoi se încearcă demostrarea sau dovedirea acestor ipoteze şi se specifică existenţa unei asociaţii care va fi bază de pornire pentru acţiunile sau pentru programele de sănătate.

Asociația epidemiologică poate fi:

Directă: atunci când factorul determinant produce apariţia efectului
Falsă: atunci când se emite o ipoteză de existenţă a unei asociaţii epidemiologice.
Indirectă: atunci când asociaţia epidemiologică pare a fi directă, dar este de fapt determinată de alţi factori, numiţi factori de confuzie.

Factori de risc – orice condiţie care poate fi descrisă şi dovedită că se asociază apariţiei unei anumite stări morbide cu o frecvenţă superioară celei aşteptate.
Factori de protecţie – condiţia care prin existenţa ei menţine starea de sănătate a unei populaţii (ex. Factori comportamentali, factori de mediu, medicamente, vaccinuri, etc.).

Factori indiferenţi – factori despre care cel puţin până în prezent nu se cunoaşte că s-ar asocia cu starea de sănătate sau starea de boală a unei populaţii.
Risc – noţiune de probabilitate. Exprimarea în cifre probabilitatea apariţiei bolilor sau decesului în prezenţa sau absenţa factorilor de risc.

Populaţia la risc – populaţia purtătoare a factorilor de risc, populaţia susceptibilă de a dezvolta o anumită boală.

Interferenţa epidemiologică – generalizarea datelor obţinute din studiile pe eşantioane, la populaţia generală sau globală din care a fost extras eşantionul.

Cauzalitatea – relaţia dintre toţi factorii de risc şi efectele pe care le-ar putea produce. Principalele criterii de cauzabilitate sunt (după Evans):

Caracterul raţional (plauzibil) al relaţiei cauzale, cu rezerva de a nu fi exclusivişti, în sensul că tot ceea ce cunoaştem în prezent s-a dovedit şi nu mai este nimic posibil de cercetat.

Forţa asocierii – se măsoară cu ajutorul riscului relativ (RR) şi riscului atribuibil (RA). Cu ajutorul forţei de asociere se poate demonstra că:

prevalenţa bolii la expuşi este mai mare decât la nonexpuşi

incidenţa cazurilor (cazuri noi de boală) este mai mare la expuşi faţă de nonexpuşi

prevalenţa factorilor de risc este mai mare la bolnavi decât la sănătoşi

Consistenţa asociaţiei – relevă dacă asocierea cauză-efect prezentă în locuri, momente şi cercetări diferite.

Specificitatea – măsoară dacă efectul (boala) este prezent(ă) numai atunci când factorul de risc este prezent. Specificitatea cauzalităţii este valabilă pentru bolile monofactoriale (ex.:febra tifoidă apare numai în prezenţa bacilului tific) şi nu are relevanţă pentru bolile plurifactoriale (ex.: cancere, boli cardiovasculare).

Relaţia în timp (expunerea să preceada efectul) – nu neagă asocierea cauzală dar nici nu o confirmă; reclamă existenţa unei perioade de latenţă a factorului de risc care precede declanşarea bolii.

Relaţia doză-efect (gradient) – este relaţia directă existentă între calitatea sau cantitatea factorului de risc şi apariţia efectului (bolii); cu cât factorul de risc este mai crescut sau mai intens, cu atât efectul este mai pronunţat.

Coerenţa – se referă la existenţa unei echivalenţe sau asemănări între concluziile cercetării epidemiologice şi concluziile altor cercetători.

Insuficienţa altor explicaţii – argument în plus pentru întărirea ipotezei privind asocierea cauză- efect.

Proba experimentală a asociaţiei cauzale constă în administrarea unui factor de risc într-o populaţie şi urmărirea efectelor. Acest criteriu ridică probleme de ordin etic şi deontologic.

Cancerul reprezintă la ora actuală una dintre cele mai complexe probleme de medicină contemporană. Urmare a cercetărilor ultimelor decenii, boala canceroasă este considerată ca o afecțiune cu caracter de fenomen, consecință a creșterii constante a incidenței sale. Prin ponderea cancerelor în profilul morbidității și mortalității, este justificat efortul de estimare permanentă și de detaliu cât și de elucidare a tuturor caracteristilor definitorii ale acestor afecțiuni. De asemenea, prin implicațiile de orice natură pe care le atrage după sine (resurse umane, financiare, implicații sociale sau individuale), acest grup de afecțiuni constiutuie o prioritate majoră a întregii societăți. Frecvența îmbolnăvirilor prin tumori maligne se află în creștere constantă, cancerul fiind situat între principalele cauze de mortalitate. Acest aspect care vizează toate grupele de vârstă atribuie bolii neoplazice o nouă caracteristică, și anume cea de caracter epidemic [14, 15].

Susținerea caracterului cauzal al unor asociații la nivelul populațiilor țintă sau a unor grupuri particulare este obiectivul principal al unor științe care aduc un aport substanțial în studiul bolii neoplazice prin studii complexe ale unor procese la nivel populațional. Epidemiologia și statistica medicală oferă o multitudine de argumente științifice pentru susținerea unor programe de sănătate active dar și dovezi privind eficacitatea terapiilor folosite sau corectitudinea diagnosticului. Astfel se poate realiza implementarea strategiilor corecte de prevenție, screening și supraveghere [16].

Epidemiologia a fost definită în anul 1960 de către Mac Mahon ca ştiinţa care studiază din punct de vedere cantitativ distribuţia şi frecvenţa determinanţilor problemelor de sănătate și de boală într-o pupulație. Termenul are origine în limba greacă: epi (peste) + demos (popor, populație) +logos (știință).

În 1983 Last adaugă și o componentă cu caracter aplicativ și propune următoarea definiţie: studiul distribuţiei şi determinanţilor stărilor şi evenimentelor din populaţii diferite, precum şi aplicarea rezultatelor la controlul problemelor de sănătate. Se poate spune că de fapt epidemiologia este o știință complexă ce reprezintă ansamblul unor metode de cercetare pentru domenii diferite dar între care există relații de relaționare: medicină clinică, sănătate publică, sociologie, servicii de sănătate. De asemenea, în prezent epidemiologia s-a maturizat trecân din sfera bolilor transmisibile în sfera celor cronice. Evoluția ca știință este și la ora actuală deschisă către direcții noi cum sunt : epidemiologia clinică, epidemiologia genetică și moleculară, farmacoepidemiologia, ecosocioepidemiologia sau medicina bazată pe dovezi.

Definită simplu sau complex, epidemiologia are carecterul unei științe fundamentale în medicină în primul rând prin urmărirea ameliorării stării de sănătate a populației și implicit promovarea sănătății. Alfel spus, epidemiologia este știința care se ocupă cu studiul răspândirii bolilor și stărilor biologice în colectivitățile umane, a cauzelor și condițiilor care le determină, în vederea elaborării măsurilor de combatere, prevenire și eradicare precum și promovarea sanogenezei. Este știința care nu se confruntă doar cu boala, infirmitatea sau decesul ci și cu starea de sănătate dar și mai important, cu tot ce ține de identificarea, cuantificarea, promovarea și îmbunătățirea mijloacelor de ameliorare ale acesteia [17].

Studiile epidemiologice alături de cele de statistică medicală au rolul de a scoate în evidență rolul factorilor de risc incriminați în declanșarea bolii neoplazice digestive. Tot mai numeroase sunt în prezent noi elementele cărora li se atribuie, în urma asocierii cu cancerele digestive, roluri în etiopatogenia acestor tipuri de neoplasme. Se pot astfel exemplifica în acest sens: stilul de viață, alimentația, poluarea factorilor de mediu, noxele profesionale, sindromul metabolic, infecțiile, procesele inflamatorii și nu în ultimul rând, ci foarte importanți ca rol și implicare, factorii genetici [18, 19, 20].

Pentru a sublinia rolul și importanța studiilor epidemiologice și de statistică medicală în sfera cancerelor digestive se pot lua în discuție multe aspecte încă considerate de actualitate. În literatura de specialitate se citează frecvent date statistice care fac referire la incriminarea rolului inflamației cronice în cancerele digestive. Studiile demonstrează de exemplu că în cazul enteropatiilor glutenice sau al rectocolitelor ulcerohemoragice, degenerarea malignă este frecvent semnificativă. Prin studii similare s-a corelat și favorizarea mecanismelor inițiale de oncogeneză de către supraadăugarea peste procesul inflamator a unui proces infecțios. Un alt exemplu este asocierea oncogenezei cu sindromul metabolic. Obezitatea, hipertensiunea arterială esențială, dislipidemiile, rezistența la insulină, alături de un status proinflamator sau protrombotic, reprezintă factori de risc asociați științific cu cancerele cu localizare digestivă și anume cancerele colorectale. Rata proliferării celulare este semnificativ crescută și demonstrată prin studii de mare actualitate și asociată cu modificări genetice în majoritatea neoplasmelor maligne. În aproximativ 10% din cancerele digestive, factorul de risc genetic este implicat în cancerogeneză iar în aproximativ 5% din aceste localizări este pus diagnosticul unui sindrom genetic cu risc major [ 21, 22, 23, 24].

În domeniul oncologiei se conturează un nou concept prin care, cele două științe, respectiv epidemiologia și statistica medicală tind să devină segmente de sine stătătoare datorită în primul rând caraterului epidemic al neoplaziilor maligne și prin ponderea cancerului în structura morbidității și mortalității generale la nivel populațional. Obiectul principal al preocupărilor epidemiologiei oncologice îl constituie grupul populațional (populație de referință sau grupuri cu anumite particularități) și nu individul și respectă toate obiectivele cunoscute ale epidemiologiei generale:

Descrierea distribuției

Descrierea distribuţiei tipurilor de boală neoplazică malignă sau a factorilor de risc în funcţie de caracteristicile personale ale indivizilor grupului uman luat în studiu.

Descrierea tendinţelor sau a evoluţiei temporale a bolii sau a factorilor de risc în populaţie.

Descrierea distribuţiei geografice (spaţiale) a bolilor neoplazice maligne sau a factorilor de risc.

Explicarea etiologiei bolii canceroase.

Dovedirea existenței unor relații între factorii explicativi şi rezultatele pe care le genereaza acestia (factori de risc-boala neoplazică malignă).

Predicția în legatură cu numărul probabil al bolilor neoplazice maligne dintr-o populaţie dată și cu caracterul distribuției boli în acea populație.

Fundamentarea programelor de prevenire şi combatere a bolilor într-o populaţie dată, sau de ameliorare a serviciilor de sănătate destinate populaţiei.

Din cele patru obiective ale epidemiologiei, predicția și fundamentarea programelor de prevenire și combatere au un caracter practic. În ultimele decenii această știință medicală este utilizată foarte mult în țările dezvoltate pentru analiza bolilor cronice iar în cele în curs de dezvoltare pentru bolile infecto-parazitare.

Cercetarea epidemiologică în domeniul oncologiei are două componente: la nivel de cunoaștere și la nivel de intevenție. Nivelul cunoașterii are rolul de explicație, respectiv de cercetare fundamentală iar nivelul intervenției are patru componente.

Profilaxia primară are drept scop evitarea inițierii şi declanșării procesului patologic prin măsuri care vizează persoana (vaccinuri, seruri, chemoterapia contacților, clorinarea apei, etc). Strategiile de prevenție primară urmăresc în general identificarea factorilor de risc ce pot fi modificabili și recomandarea unor măsuri de prevenție (stil de viață, alimentație, factori de mediu ambientali și profesionali, infecții cronice, etc)

Profilaxia secundară are drept scop depistarea precoce a bolii în vederea instituiri unui tratament care să evite cronicizarea. Adaptat la segmentul oncologic se poate afirma că prevenția secundară are ca scop identificarea condițiilor și a leziunilor precanceroase asociate cu inițierea unui tratament corespunzător. Ca nivel de intervenție, profilaxia secundară este cea care influențează în mod direct indicatorii epidemiologici: scăderea incidenței cancerelor digestive. Un exemplu foarte cunoscut și de necontestat este exereza la nivelul colonului sau rectului a polipilor adenomatoși.

Profilaxia terțiară are drept scop evitarea urmarilor nefaste ale bolilor. În cazul pacienților oncologici care au suferit tratament chirurgical și curativ se impune o supraveghere atentă pentru evitarea eventualelor recidive.

profilaxia primordială are drept scop modificarea distribuției factoriilor de risc în mediul fizic şi social (presupune acțiunea integrată a tuturor sectoarelor social-economice, spre deosebire de precedentele trei care sunt în primul rând responsabilitatea servicilor de sănătate) [25, 26, 27, 28, 29].

Epidemiologia oncologică nu poate în mod singular să acţioneze eficient. Pricipalul său scop este cel de a investiga cauzele apariției și dezvoltării cancerului, prin asocierea unui factor etiologic suspect cu un anuit tip de cancer, în cazul cercetării noastre cu o anumită localizare din sfera digestivă. Aceste asocieri sunt constatate prin studii clinice, observații ale unor diferențe geografice, observații ale oricăror modificări ce apar în cursul evoluției bolii. Epidemiologul practic nu intervine în desfășurarea etapelor de boală ci observă pasiv fenomenul [29, 30]. Chiar dacă se cunosc la ora actuală mecanismele de cuantificare a fenomenului reprezentat de boala canceroasă la nivel de cunoaștere și de intervenție, epidemiologia trebuie să interacţioneze cu toate segmentele societății: cercetare multidisciplinară în domeniul sănătăţii, specialiști în economia din domeniul sănătății sau cu alte ştiinţe sociale şi comunitare. Complexitatea datelor furnizate au mărit domeniul de aplicabilitate fiind extrem de utile în domeniul sănătății publice, astfel că epidemiologia poate fi mai nou definită ca un mijloc esențial de apreciere a problemelor de sănătate cauzate de tumorile maligne, indiferent de localizarea acestora. Datele epidemiologice și statistice utilizate în dezvoltarea politicilor de sănătate publică descriu foarte corect prognoza, amplitudinea problemei și prevenția [31, 32, 33].

Parcurgerea tuturor etapelor specifice metodei epidemiologice reprezintă o succesiune logică fără de care analiza și sinteza studiului nu se pot finaliza. Corelarea fenomenului studiat cu o serie de factori aflați în relație de cauză-efect este obligatorie și presupune:

Obiectul și scopul cercetării a căror fixare se face doar după o analiză fundamentată pe cunoașterea rezultatelor cercetărilor efectuate și pe necesitățile verificării unor ipoteze noi.

Alegerea metodelor de cercetare: observațională sau experimentală

Cercetarea propriu-zisă care se realizează prin delimitarea în volum timp și spațiu a colectivității cercetate.

Înregistrarea și prelucrarea datelor prin colectarea materialului, verificările calitative și cantitative ale informațiilor și cuantificarea caracteristicilor esențiale ale colectivității sau fenomenului studiat.

Prezentarea informațiilor în vederea analizei respectiv realizarea tabelelor statistice, a sistemului de indicatori statistici (analitici, sintetici, extensivi sau intensivi), reprezentarea grafică.

Analiza și sinteza studiului.

Epidemiologia cancerului nu este o știință nouă, aceasta conturându-se ca segment de sine stătător în perioada de declin a bolilor infecțioase. Studiul mortalității prin cancer a fost realizabil în condițiile dezvoltarii unor noi mijloace de comunicare, de calcul statistic sau a totalizării evidențelor globale. Cum s-a mai subliniat, istoric, epidemiologia s-a dezvoltat inițial ca domeniu al bolilor infecțioase și în al doilea timp în cel al bolilor cronice. Primele observații cu caracter epidemiologic au aparținut clinicienilor, precum observația la începutul secolului al XVIII-lea făcută de părintele medicinei ocupaționale, medicul Berndino Ramazzini privitor la creșterea frecvenței cancerului de sân la călugărițe, în relație cu celibatul. Observația lui a fost susținută secolul următor de Rigoni Stern care a publicat în anul 1844 rezultatele unui studiu prin care compara frecvența apariției cancerelor uterin și mamar la femeile căsătorite și necăsătorite din Verona. Odată cu dezvoltarea industriei și lărgirea spectrului profesional au fost observate tot mai multe relații de asociere între diverși factori de mediu și cancer [34, 35].

„Epidemiologia cancerelor studiază distribuția cancerelor în populație și modificările acestora în timp, privind la caracteristicile diferitelor grupe de populație, nu numai a celor persoanae care prezintă boală ci și a celor sănătoase și caută să identifice care sunt difererențele între aceste grupe”.

În domeniul oncologiei, epidemiologia cuprinde trei ramuri.

Epidemiologia descriptivă – constă în măsurarea și descrierea fenomenului după identificarea lui. Practic realizează un repertoriu al diferiților indicatori de incidență, morbiditate și mortalitate care permit aprecierea status-ului de sănătate a populațiilor. După stabilirea criteriilor de distribuție în colectivitatea implicată se pot elabora ipoteze cauzale care vor fi analizate cu mijloacele specifice unei alte ramuri, și anume epidemiologia analitică.

Epidemiologia analitică – stabilește asocierea statistică între factorul etiologic și cancer și dacă această asociere este în relație de cauzalitate cu apariția bolii. Incidența cancerelor este diferită pretudindeni în lume și suferă modificări în timp. Observarea faptului că emigranții din țările cu risc redus de cancer ating riscul de cancer a țării de imigrare a contribuit la ideea conform căreia cancerele sunt o consecință a factorilor de mediu în sens mai larg incluzând factorii fizici, chimici, biologici, ocupaționali, comportamentali și socioculturali (alimentația, fumatul, consumul de alcool, obezitatea). Actual numeroase studii publicate înn diferite părți ale lumii evaluează factorii de risc potențiali pentru diferite cancere, studiați de grupuri de lucru interdisciplinare, grupuri de experți, coordonați de International Agency for Reserch on Cancer (I.A.R.C.)

Epidemiologia experimentală sau moleculară – ramură ce studiază noțiunea doză-efect. Factorilor de risc suspectați li se demonstrează asocierea cu boala în laborator pe animale de experiență sau la nivelul populației prin eliminarea lor. Practic este ramura care confirmă o ipoteză elaborată descriptiv și verificată analitic [36, 37, 38, 39].

Indicatori de morbiditate. Morbiditatea permite studierea bolilor într-un grup dat din populație. Cea mai bună măsură a frecvenței cancerului o reprezintă numărul de cazuri noi ce apar într-o pupulație cu risc de boală, într-o anumită perioadă de timp și exprimată uzual la 100 000 de locuitori.

Incidența măsoară probabilitatea dezvoltării bolii și compară ratele dezvoltării bolii între populații. Ratele de incidență pot fi calculate în funcție de: sex, vârstă specifică, profesie, distribuție geografică și temporală sau rasă.

Număr de cazuri noi de cancer într-o populație Incidența= × 100.000

Populația totală în acel moment

Nivelul de incidență poate fi total sau apreciat în subgrupele unei populați (nivele specifice), exemplu pe categorii de vârstă, sex sau socio-profesionale. Nivelul brut sau total de incidență reprezintă numărul real de cazuri observat în fiecare an într-o populație. Cel mai frecvent se utilizează nivelele standardizate prin raportarea la o populație de referință (populație standard), ce permit cele mai bune comparații de la o țară la alta. Standardizarea se face ținând cont de structura pe grupe de vârstă a populației. Această metodă permite compararea cu mai multă precizie a incidenței cancerelor între țări în care speranța de viață poate varia cu 20-30 de ani față de cea a populației de referință. Frecvent, incidența este calculată împărțind numărul de cazuri care survin într-un an la numărul de persoane din populație calculată la mijlocul anului. Incidența măsoară riscul de cancer, indicator foarte sensibil în practica diagnostică și/sau depistare. Cele mai importante neoplazii umane în termenii incidenței, prevalenței și mortalității sunt: cancerul bronho-pulmonar, mamar, colo-rectal, cancerele genitale feminine (col, corp uterin și ovar) și de prostată.

Prevalența reprezintă estimarea numărului total de persoane (cazuri noi și preexistente) cu cancere care sunt în viață la un moment dat (prevalența punctiformă) sau după o perioadă definită de timp (prevalența periodică). În mod curent, prevalența reflectă răspândirea unei boli într-o populație și este utilizată pentru a planifica distribuția seviciilor de sănătate. Cancerele cu mortalitate redusă prezintă o prevalență crescută. De asemenea, cancerele în care mijloacele terapeutice actuale permit o prelungire importantă a supraviețuirii prezintă o prevalență crescută coresunzător unor costuri de îngrijire crescute. Prevalența poate fi exprimată ca număr de cazuri la 100.000 de indivizi. Prevalența crește odată cu incidența (numărul de cazuri) ce survin într-o comunitate și cu durata bolii, descrește cu mortalitatea și cu ratele de vindecare. În mod simplist, prevalența poate fi obținută înmulțind incidența cu durata medie a bolii.

Numărul de persoane cu cancer într-un anumit moment

Prevalența =  × 100.000

Populația totală în acel moment

Indici de mortalitate. Informațiile cu privire la mortalitate sunt obținute în general având ca sursă certificatele de deces completate de medici. Datele de mortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de incidență. Nivelul de mortalitate este definit obișnuit pe o perioadă de un an. Acesta este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt înregistrate decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese la 100.000 de locuitori pe an. Incidența este un parametru mai fidel decât mortalitatea privind evoluția numărului de cazuri în funcție de timp, într-un anumit teritoriu sau țară urmărite [39, 40, 41, 42, 43].

Număr decese prin cancer într-un anumit moment

Mortalitatea =  × 100.000

Populația totală în acel moment

Conform datelor publicate de Agenția Internațională de Cercetare în domeniul Cancerului (International Agency for Research on Cancer), GLOBOCAN 2012: Estimarea incidenței, mortalității și prevalenței la nivel mondial (Estimated incidence, mortality and prevalence worldwide) în 2012 – Organizația Mondială a Sănătății (OMS), în ultimele decenii s-a înregistrat o creștere constantă a tuturor indicatorilor specifici ai tumorilor maligne inclusiv cu localizări digestive (morbiditate, mortalitate, incidență și prevalență), boala canceroasă în sine fiind considerată ca una dintre cele mai complexe, dificile și prioritare patologii umane.

Estimările la care s-a făcut referire arată că în anul 2012 au existat la nivel mondial 14,1 milioane de cazuri noi de cancer, 8,2 milioane de decese cauzate de cancer și 32,6 milioane de oameni care trăiesc cu cancer (în termen de 5 ani de la diagnostic). De asemenea se poate observa procentul îngrijorător de 57% (8 milioane) de cazuri noi de cancer, 65% (5,3 milioane) decese provocate de cancer și 48% (15,6 milioane), din cazurile de cancer predominante, au avut loc în regiunile mai puțin dezvoltate (Tabelul 1).

În ceea ce privește rata globală a incidenței standardizate pentru vârstă, aceeași sursă informează că aceasta este cu 25% mai mare la bărbați decât la femei, cu rate de 205 și respectiv de 165 la 100.000. Ratele de incidență variază la bărbați de aproape cinci ori între diferite regiuni ale lumii, cu rate variind de la 79 la 100.000 în Africa de Vest până la 365 la 100.000 în Australia / Noua Zeelandă. Există mai puține variații în ratele de incidență la femei (de aproape trei ori mai mare), cu rate variind de la 103 la 100.000 în Asia de Sud și Centrală până la 295 la 100.000 în America de Nord. Cancerul colorectal este al treilea cel mai frecvent cancer la barbati (746,000 cazuri, 10,0% din total) și al doilea la femei (614.000 de cazuri, 9,2% din total), la nivel mondial. Aproape 55% din cazuri apar în regiunile mai dezvoltate. Există o variație geografică largă incidență în întreaga lume, iar modelele geografice sunt foarte similare la bărbați și femei: ratele de incidență variază de zece ori la ambele sexe la nivel mondial, ratele cele mai mari fiind estimate în Australia / Noua Zeelandă (ASR 44.8 și 32.2 la 100.000 la bărbați și femei, respectiv), iar cele mai mici din Africa de Vest (4,5 și 3,8 la 100.000).

În ceea ce privește mortalitatea, există o variabilitate regională mai mică decât incidența, ratele fiind cu 15% mai mari la bărbați și cu 8% mai mari la femei în regiunile mai dezvoltate decât în regiunile mai puțin dezvoltate. La bărbați, rata mortalității este cea mai mare în Europa de Est (173 la 100.000) și Centrală și cea mai mică în Africa de Vest (69 la 100.000). În schimb, cele mai mari rate la femei sunt în Melanezia (119) și Africa de Est (111), iar cele mai mici în America Centrală (72) și Asia de Sud și Centrală (65) (Figura 1).

Tabelul 1. Estimarea incidenței, mortalității și prevalenței la nivel mondial în 2012

(sursa GLOBOCAN, IARC, 2012)

Figura 1. Estimarea ratelor standardizate pentru incidență și mortalitate

Figura 2. Estimarea incideței cancerului colorectal la nivel mondial în 2012: Bărbați

Figura 3. Estimarea mortalității cancerului colorectal la nivel mondial în 2012: Bărbați

Figura 4. Estimarea incidenței cancerului colorectal la nivel mondial în 2012: Femei

Figura 5. Estimarea mortalității cancerului colorectal la nivel mondial în 2012: Femei

Cele mai recente informații estimate pentru țările membre ale Uniunii Europene (UE 28), având ca perioadă de referință anul 2012, arată tendințele actuale de evoluție a cancerelor în Europa. Astfel, după cum se poate observa în Tabelul 2, cancerul reprezintă după bolile cardiovasculare principala cauză de deces în UE 28.

Este considerată utilă cunoașterea situației actuale în contextul studiilor epidemiologice la nivel național și european în ceea ce privește mortalitatea generală dar mai ales specifică și ce loc ocupă în acest context grupul heterogen al cancerelor digestive. Cancerul a constituit o cauză majoră de deces, provocând, în medie, 267 de decese la 100 000 de locuitori în UE-28 în 2012. Cele mai răspândite forme de cancer-toate cu rate standardizate ale mortalității de peste 10 la 100 000 locuitori, au inclus neoplasmele maligne ale: traheei, bronhiilor și plămânilor; colonului, joncțiunii recto-sigmoidiene, rectului, anusului și canalul anal; sânului; pancreasului; stomacului, ficatului și căilor biliare.

În anul 2012, în UE-28, mai mult de 150 000 de oameni au murit de cancer cu localizări la nivelul colonului, joncțiunii rectosigmoidiene, rect, anus sau canal anal. Acest lucru este echivalent cu 11,9% din totalul deceselor de cancer și 3,1% din numărul total de decese (Tabelul 3). Ponderea deceselor atribuite localizărilor mai sus menționate a fost de 3,4% pentru bărbați și 2,8% pentru femei, ceea ce reprezintă o gamă mult mai restrânsă decât cea observată de exemplu pentru cancerul pulmonar. Dintre statele membre ale UE 28, ponderea numărului total de decese care au fost atribuite cancerului colorectal a atins un maxim de 4,0% în Slovenia. La aproximativ jumătate din această cotă se încadrează Grecia (2,2%), și ponderi sub 2,5%, s-au înregistrat în Lituania, Cipru, România, Finlanda și Bulgaria. O analiză pe sexe arată o diferență de gen în ratele de deces standardizate pentru cancerul colorectal, dar mult mai puțin decât pentru cancerul pulmonar: pentru bărbați rata a fost de 73% . Rata mortalității standardizate pentru cancerul colorectal pentru persoanele în vârstă de 65 de ani și peste, a fost mai mare decât pentru persoanele cu vârste sub 65 de ani. Atunci când sunt exprimate ca un raport, rata pentru persoanele în vârstă de 65 de ani și peste a fost de: 17 ori mai mare decât pentru persoanele mai tinere, 10 ori mai mare decât pentru cancerul pulmonar și, de asemenea, mai mare decât raportul pentru toate tipurile de cancer (12 ori mai mare). În cazul persoanelor cu vârsta sub 65 de ani, principalele cauze ale mortalității au fost, într-o anumită măsură, diferite din punctul de vedere al importanței lor relative. Cancerul a reprezentat cea mai importantă cauză de deces în această categorie de vârstă (în medie, rata standardizată a mortalității a fost 82,7 decese la 100 000 de locuitori în UE-28 în 2012), fiind urmat de afecțiunile sistemului circulator. Prin contrast cu datele raportate pentru ansamblul populației, în cazul persoanelor cu vârsta sub 65 de ani bolile sistemului respirator nu s-au clasat printre primele trei cauze predominante ale mortalității: de exemplu, rata standardizată pentru bolile sistemului respirator a fost mai scăzută decât rata mortalității prin sinucidere.

Rata mortalității în rândul persoanelor cu vârsta sub 65 de ani în UE-28 a scăzut între 2004 și 2012 pentru fiecare dintre principalele cauze de deces indicate în Figura 6, în special

Tabel 2. Cauze de deces- rata standardizată a mortalității, UE-28, 2012 (sursa Eurostat)

Tabelul 3. Cauze ale deceselor la rezidenți – neoplasme maligne ale colonului, joncțiune rectosigmoidiană, rect, anus si canalul anal, UE 28, 2012 (sursa Eurosta

în cazul accidentelor de transport și al cardiopatiilor ischemice, pentru care incidența deceselor a scăzut cu 42,8 % și, respectiv, 28,6 % [44, 45, 46].

În prima jumătate a anilor 1990, mortalitatea generală în România a crescut atingând un vârf de mortalitate de 12,7 decese ‰ locuitori în 1996. După acest an în România rata mortalității generale a înregistrat o ușoară descreștere iar la nivelul statelor UE aceasta nu numai că a scăzut constant, dar conform Eurostat, s-a și stabilizat la sub 10 decese ‰ locuitori.

Tabelul 4 redă atât diferențele dintre statele membre ale Uniunii Europene (UE 27) și România cât și diferențele inter-regionale, la nivel național. La nivelul țării noastre se poate observa cu ușurință locul pe care îl ocupă din acest punct de vedere Macroregiunile IV Sud-Vest Oltenia și III Sud-Muntenia, ambele plasându-se în categoria regiunilor cu cea mai mare rată brută a mortalității (peste 13 decese ‰ locuitori). Introducerea teoretică a ratei standardizate a mortalității permite însă o analiză mult mai corectă prin înlăturarea influenței aduse de structura neomogenă a populației pe grupe de vârstă (unele regiuni au o populație mai îmbătrânită) și astfel aduce o altă ierarhizare (populația rezidentă Sud-Vest Oltenia a redus mai mult comparativ cu cea din Sud- Muntenia). Este necesar să menționăm pentru acuratețea informațiilor faptul că fiecărei macroregiuni din țara noastră îi corespunde diviziunea de nivel NUTS II (Nomenclatorul comun al Unităților Teritoriale de Statistică) din UE, a cărei funcție principală este interpretarea și cercetarea statisticilor regionale .

Tabel 4. Rata mortalității generale, brută și standardizată- profil regional (%) 2005-2010 (sursa -Eurostat)

În ceea ce privește principalele cauze de deces, în țara noastră, 8 din 10 decese au ca principală cauză bolile cardio-vasculare și apoi neoplasmele. Relevante pentru cercetarea noastră sunt și datele din Tabelul 5, în care se poate observa că mortalitatea specifică prin bolile maligne a avut în țara noastră o tendință de creștere în ultimii ani mai mare decât media europenă (UE 27). Cele 221,6 decese/100 000 de locuitori reprezintă de fapt 1/5 din numărul total de decese adică 18,3 % comparativ cu UE 27 pentru care cele 257,8 decese/100 000 prin cancer reprezintă 1/4 (26,7%).

Tabelul 5. Mortalitate specifică anul 2010 – principalele cauze de deces în România și UE 27 (decese la 100 000 locuitori, sursa Eurostat)

Pentru o analiză comparativă corectă, folosind mortalitatea standardizată pentru vârstă se constată că riscul de deces prin cancer este totuși mai mare în România: 181,4 comparativ cu 166,9 decese/100 000 persoane în UE 27. Cu excepția cancerului de sân la femei, pentru formele principale de cancer (cancer pulmonar – la bărbați și cancer colo‐rectal – la ambele sexe), rata mortalității standardizate este mai mare în România decât media statelor membre. Conform celui mai recent raport al Agenției Internaționale de Cercetare a Cancerului – Globocan 2012, în România, riscul de a face cancer înaintea vârstei de 75 de ani este de 23 % în totalul populației, respectiv de 28% la bărbați și 19,1% la femei. Odată cu urmărirea permanentă a declarării cazurilor noi conform Ordinul Ministerului Sănătății 2027/2007 s-a remarcat o creștere semnificativă a cazurilor noi după anul 2007 chiar dacă populația Județului Dolj a înregistrat pentru acea perioadă o scădere constantă a populației.

Județul Dolj, cu o suprafață de 741.401 mp se învecineză la nord –vest cu județul Gorj la sud cu Bulgaria, la vest cu județul Mehedinți (cuprins în zona nefropatiei balcanice), la nord-est cu județul Vâlcea și la est cu județul Olt. Populația județului este în continuă scădere începând cu anul 1992, de la 762.142 locuitori la 734.231 în anul 2002 și la 618.335 în anul 2012.

Împărțirea pe sexe și pe grupe de vârstă este de asemenea relativ echilibrată;

Bărbați în județul Dolj: 300.787 locuitori (48.6%)

Femei în județul Dolj: 317.548 locuitori (51.4%)

Total locuitori în județul Dolj: 618.335 locuitori (100%).

Județul Dolj, prin profilul său geografic (relief variat, scăzând în înălțime de la nord la sud), dezvoltare socio-economică, caracteristicile populației (obiceiuri și tradiții relativ distincte în ceea ce privește factorii de risc sau stilul de viață), poate fi inclus în studii epidemiologice ale căror rezultate pot fi interpretare comparativ. Conform Institutui Național de Statistică (INS) evoluția demografică a populației, mortalitatea generală și cea specifică pentru județul Dolj este redată în Tabelul 6:

Tabelul 6. Profil regional – județul Dolj, Macroregiunea Sud-Vest Oltenia (sursa INS)

Rezultatele studiilor epidemiologice descriptive efectuate anterior cercetării de față (ex. 1981-1993) pe perioade considerate semnificative privitoare la o serie de aspecte ale incidenței cancerelor cu localizare digestivă au demonstrat că județul Dolj (prin populație, repartiție pe sexe, grupe de vârstă, mediul de rezidență urban/rural ) se pretează la studii ale căror concluzii pot avea implicații directe în depistare, dispensarizare, tratament și implicit durată de supravițuire. Aceste rezultate confirmă necesitatea continuării studiilor pentru că după interpretările comparative își demonstrează beneficiul pentru acțiunile concrete de prevenire și combatere a cancerelor digestive dar și pentru o informare cât mai corectă, argumentată științific, a populației privitoare la implicațiile socio-economice ale acestei maladii [47, 48, 49].

CAPITOLUL III

ETIOPATOGENIA CANCERELOR DIGESTIVE

Termenul „Cancer” este utilizat pentru a desemna un grup mare de boli cu multe caracteristici comune dar foarte diferite în natură, rată de progresie, prognostic, tratament, complicații și rezultate. Înțelegerea acestui termen complex are dificultatea de a fi încărcat cu semnificații negative. Din punct de vederere clinic, cancerul reprezintă un mare grup de boli care variază prin modalitatea de debut, rata de creștere, stadiul de diferențiere celulară, diagnostic, detectabilitate, potențial de invazivitate, metastazare, răspuns la tratament și prognostic [50].

Pentru clinician această noțiune reprezintă evoluția unei tumori ce invadează local și diseminează la distanță în organele sănătoase ale pacientului. Pentru biolog reprezintă un grup relativ redus de boli determinate de modificări ale funcționalutății celulare și alterarea genelor moleculare. Pentru anatomo-patolog cancerul reprezintă un țesut de neoformație ce infiltrează la nivelul structurilor normale din care au luat naștere. Toate aceste aspecte relevă faptul că o definiție simplă sau ideală a acestei boli este foarte greu de formulat [51, 52].

Una dintre cele mai importante caracteristici ale fenotipului malign și anume autonomia, este luată în calcul într-una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului. Aceasta îi aparține oncologului britanic, Rupert Allen Willis care în anul 1951 definea neoplasmul ca „o masă anormală de țesut a cărei creștere se produce în exces față de normal, este necontrolată și neconcordantă cu cea a țesuturilor normale și continuă în același mod progresiv după încetarea stimulului care a determinat-o”. Această definiție subliniază capacitatea comună a acestui grup mare și heterogen de boli și anume aceea de a induce fenotipul malign. De asemenea progresele explozive din domeniul biologiei celulare şi moleculare au condus la ideea că la nivel biologic şi molecular, cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea proceselor de creștere și proliferare celulară”[53, 54].

În capitolul anterior s-a scos în evidență importanța cuantificării permanente a datelor despre cancer prin studii ample de epidemiologie și statistică. Caracterul epidemic al bolii canceroase este susținut de creșterea frecvenței îmbolnăvirilor și de situarea sa între principalele cauze de mortalitate. Iată cum epidemiologia are de fapt ca scop principal nu doar cuantificarea fenomenului în sine ci și investigarea cauzelor apariției și dezvoltării acestor boli. Investigațiile încep cel mai frecvent cu identificarea unui factor considerat etiologic și asocierea acestuia cu un tip specific de cancer sau în cazul cercetării de față cu o anumită localizare la nivelul tractului digestiv[55].

Ulterior, asocierile se studiază prin experimente pe animale, observații clinice, observații ale unor diferențe geografice sau prin observarea modificărilor ce apar pe parcursul evoluției bolii. Pe tot parcursul acestor etape se poate spune că observarea pasivă aparține epidemiologului sau statisticianului spre deosebire de posibilitatea de a interveni în cursul evenimentelor a cercetătorului în oncologie experimentală. Identificarea factorilor etiologici și a mecanismelor prin care celula umană normală se transformă în celulă malignă cu multiplicare rapidă și anarhică au constituit procupări permanente ale studiilor de oncologie clinică și experimentală [56].

Cercetările de cancerogeneză experimentală și studii epidemiologice pe grupuri ocupaționale au demonstrat etiologia multifactorială în cauzalitatea cancerelor digestive, intervenția diferențiată calitativ și cantitativ, acțiunea simultană si/sau succesivă a diverșilor factori din mediu și personali determinând în final apariția neoplaziiilor maligne [57].

Aplicarea conceptelor moderne de cercetare și interpretare a proceselor oncogenice a permis acumularea unor vaste informații mereu perfectibile privind factorii de risc din mediu, interacțiunile dintre diverși agenți carcinogeni, mecanismele de acțiune în transformarea malignă a celulelor. Concluzia unor studii epidemiologice este că anumiți factori din mediu sunt principala cauză de producere a cancerelor. Deși incidența la nivel global a cancerului este în general constantă la nivelul unor regiuni sau țări, incidența unor tipuri specifice de cancer variază frecvent, atât spațial cât și temporal. Există diferențe vizibile între incidența unui tip anume de cancer în populația unei țări, iar incidența cancerului într-o populație se poate schimba rapid. După o generație incidența cancerului printre emigranți se echivalează cu incidența cancerului în populația nativă, deși inițial erau semnificativ diferite. [58, 59, 60].

Cancerele tubului digestiv reprezintă circa 20% dintre toate cancerele viscerale și determină 25% dintre decesele prin cancer, fiind în creştere constantă ca frecvență de mai multe decenii, în special în țările cu nivel socio-economic crescut. Totuși, în cadrul acestui grup heterogen de neoplazii, unele prezintă istorii naturale diferite: scăderea incidenţei cancerelor gastrice și de colon, de exemplu [61, 62].

S-a considerat necesară această enumerare de elemente considerate definitorii pentru a sublinia două aspecte: impactul major și gravitatea acestor afecțiuni asupra sănătății umane și amplasarea tumorilor maligne digestive cu localizare diverse în acest context. Alături de alte aspecte la fel de importante și complexe ce țin de boala neoplazică în general sau particularizate pentru fiecare localizarea digestivă în particular, este evidentă importanța acțiunilor de prevenție primară. Aceasta are ca fundament buna cunoaștere a etiologiei cancerelor digestive, deci implicit a factorilor de risc și de protecție, inclusiv a celor ce țin de mediu. Cunoașterea acestor factori de risc și factori protectori specifici etiologiei tumorilor maligne digestive este esențială pentru a se putea reevalua conceptul de profilaxie primară. Acest lucru se poate realiza numai prin identificarea, cercetarea, cuantificarea și revizuirea permanentă a informațiilor științifice despre aceștia [63].

Studiile epidemiologice, experimentale şi clinice au condus la identificarea unui număr mare de factori etiologici ai cancerelor, inclusiv digestive.

Î̂n funcţie de natura lor, aceştia se pot împărţi în:

Exogeni: din mediul înconjurător (responsabili pentru 90% din cancerele umane)

Endogeni: proprii organismului- genetici, imunologici, endocrini şi metabolici.

În funcţie de posibilitatea aplicării strategiilor de prevenţie, aceştia se împart în:

modificabili: comportamentali, de mediu

nemodificabili: biologici (vârstă, sex), genetici.

Termenii „factor de risc exogen” sau „agent carcinogen” pot fi utilizate ca sinonime. Majoritatea tipurilor de cancer (peste 75%) sunt atribuite factorilor de risc, deși contribuția fiecăruia în producerea cancerului este încă insuficient demonstrată. Nu există nici un tip de cancer care are o cauză unică de producere. Un studiu realizat în anul 1981 de către R. Doll și R. Peto, a relevat faptul că mai bine de 50% dintre cancerele umane pot fi prevenite prin evitarea unor factori de risc [64].

Cei aproximativ 88 de Indicatori de Sănătate ai Comunității Europene (ISCE) stabiliți de către Comisia Europeană de Sănătate Publică sunt considerați relativ comparabili pentru UE 28 iar printre cei 55 de indicatori din segmentul Determinați ai Sănătății se află și o serie de factori implicați în etiologia bolii neoplazice, inclusiv cu localizare digestivă: factorii de risc și factorii protectori (tabelul 7) [65].

Tabelul 7. Factori de risc și protectori, specifici etiologiei tumorilor maligne digestive.

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaţionali, dietă, expuneri medicale). Nu este cunoscută o cauză unică a cancerelor (cu o singură excepţie, aceea a cancerelor pulmonare a căror etiologie este în relaţie cu fumul de ţigară în 80% din cazuri), dar se presupune acţiunea concomitentă a mai multor factori exogeni. Deşi mărimea contribuţiei carcinogenilor umani rămâne de stabilit precis, un număr crescut de studii epidemiologice indică roluri importante pentru diferite categorii de agenţi chimici, radiaţii, metale, fibre care se găsesc în mediul individual.

Conform datelor publicate de Harvard Center for Cancer Prevention (HCCP), în tabelul 8 se poate observa ponderea deceselor prin cancer atribuite unui factor de risc. Precizăm că printre aceștia se regăsesc și factori de risc cercetați ca făcând parte din etiologia cancerelor digestive [66].

Factorii exogeni

Factorii de risc exogeni pot fi grupați în cinci categorii:

Factori exogeni ai stilului de viață, fiind responsabili de 45% din totalul cancerelor. În această categorie au fost confirmați 6 factori de risc: dieta, obezitatea, sedentarismul, fumatul, consumul excesiv de alcool și factori reproductivi.

Factori de risc din mediul ambiental, 4 factori confirmați și responsabili de 4% din totalul cancerelor: aflatoxina, erionitul, radiațiile solare și radonul.

Factori de risc ocupaționali, peste 35 de factori confirmați, responsabili de 4% din numărul total de cancere: benzen, clorură de vinil, etilen oxid, gaze de coxificare, acid sulfuric, arsen, cadmiu, crom, nichel, beriliu, azbest, talc, uleiuri minerale etc.

Factori de risc biologici, 9 factori confirmați, 4% din totalul cancerelor. Acești factori sunt reprezentați de virusuri, bacterii și paraziți.

Factori de risc iatrogeni, responsabili de 2% din totalul cancerelor. 18 factori au fost confirmați: citostatice, medicamente imunosupresoare, preparate hormonale, radioterapia etc.

Tabel 8. Ponderea deceselor prin cancer atribuite unui factor de risc (sursa Harvard Center for Cancer Prevention)

Cancerul esofagian

Cancerul esofagian reprezintă circa aproximativ 6% dintre toate cancerele digestive; Este o localizare cu un indicator de mortalitate ce concură cu cea a cancerului pancreatic. gastric. Are o incidență și o rată de mortalitate în creștere în UE 28, cu o vârstă medie de apariție de peste 65 de ani. Incidența brută a cancerului esofagian este de aproximativ 4,5 cazuri/100 000/ an (43 700 de cazuri), cu diferențe geografice considerabile în cadrul UE, fiind cuprinsă între 3/100 000 în Grecia și 10/100 000 în Franța. Mortalitatea ajustată în funcție de vârstă este de aproximativ 5,4/100 000/an (20 750 de decese) la bărbați și de 1,1/100 000/an (6950 de decese) la femei [67, 68].

Pentru adenocarcinoame este caracteristică corelarea bolii de reflux gastroesofagian cu indicele de masă corporală a pacientului. Acest tip histopatologic are o incidență în creștere și reprezintă aproximativ jumătate din cancerele esofagiene. În cazul carcinoamelor scuamocelulare principalii factori de risc sunt cei exogeni și anume fumatul și consumul excesiv de alcool [69].

Cancerul gastric

Tumorile maligne cu localizare gastrică reprezintă unul dintre cele mai frecvente neoplazii ale tractului digestiv. Stadiul simptomatic are o rată scăzută de curabilitate și încă se caracterizează printr-o mortalitate ridicată din această cauză. Prin frecvență și agresivitate, cancerul gastric continuă să constituie o problemă majoră de sănătate publică [70].

Adenocarcinomul gastric reprezintă peste 95% din totalul tumorilor gastrice maligne, de aceea denumirea generică de cancer gastric se referă, în majoritatea cazurilor, la adenocarcinom, alte tipuri de tumori gastrice fiind mai puțin frecvente. Poate fi definit ca o tumoră cu origine în epiteliul mucoasei sau glandelor gastrice și care se dezvoltă la nivelul peretelui sau în vecinătatea orificiilor stomacului [71, 72].

Din punct de vedere epidemiologic cancerul gastric se poziționează pe locul trei la nivel global ca frecvență și reprezintă a doua cauză de deces prin cancer (12,1% din totalitatea deceselor prin cancer) şi a doua sau a treia neoplazie ca frecvenţă. Prevalenţa şi mortalitatea (particular a localizărilor distale) a scăzut semnificativ în toate regiunile geografice, şi la toate vârstele, cu 2% până la 7% pe an. Incidenţa cancerului gastric în Uniunea Europeană este actual de 18.9 cazuri/ 100.000 locuitori/ an, cu rate de 1,5 ori mai crescute la sexul masculin şi cu vârful de incidenţă în decada a şaptea; mortalitatea este de 14,7 cazuri/ 100.000 locuitori/ an. În Japonia, Europa de Est şi America de Sud (în special Chile şi Costa Rica), incidenţa acestui tip de cancer este epidemică. În Japonia, incidența cancerului gastric este maximă, după anumite surse chiar de opt ori mai mare decât în S.U.A., (100 cazuri/100.000 locuitori/an) şi reprezintă prima cauză de deces prin cancer. Țările dezvoltate prezintă, în general, o incidență mai redusă a bolii, datorată statusului socio-economic ridicat al populației, a unei alimentații mai corecte și a unui stil de viață mai sănătos. În România se diagnostichează anual în jur de 3000 cazuri noi de cancer gastric [73, 74, 75].

Neoplasmul gastric este rar diagnosticat înainte de vârsta de 30 ani, cea mai afectată fiind grupa de vârstă 60-70 de ani. Ambele sexe sunt afectate în mod inegal în sensul că raportul bărbați/femei este de 2/1. Diferența de incidență între mediul urban/rural este nesemnificativă, dar este cert mai ridicată la categoriile sociale defavorizate. Emigranții păstrează inițial riscurile apariției bolii (asemănător celor din țările de origine), dar la descendenți aceste riscuri se modifică, devenind asemănătoare zonei unde au migrat, ceea ce demonstrează rolul important al factorilor de mediu în apariția și evoluția bolii [76].

Cauzele apariției cancerului gastric nu sunt încă bine precizate. Fiind vorba despre un cancer al tubului digestiv, dieta a fost factorul de risc cel mai intens studiat. Factorii principali de risc sunt:

• nutriţionali:

consumul scăzut de grăsimi şi proteine;

consumul de carne sau peşte sărat;

consumul crescut de nitraţi;

dieta săracă în vitaminele A şi C.

de mediu:

preparare insuficientă a mâncării;

lipsa refrigerării;

dietă hidrică săracă;

profesie: industria cauciucului, mine de cărbuni;

fumatul.

alcoolul nu a demonstrat o relaţie cauzală

• sociali:

condiţie socio-economică precară.

• iatrogeni:

intervenţii chirurgicale anterioare, în special pentru ulcer gastric

infecţioşi:

1. Helicobacter pylori este detectat în 90% dintre neoplaziile gastrice de tip intestinal, în 32% din leziunile de tip difuz şi în limfomul gastric.

genetici:

1. anomalii ale genei p53, observate în > 60% din aceste cancere;

2. alterarea genei APC în >50% dintre adenocarcinoamele bine diferenţiate;

3. amplificarea oncogenei c-met în formele avansate de cancer gastric.

leziuni premaligne:

gastrita cronică atrofică sau hipertrofică (boala Ménètrier);

anemia pernicioasă;

indivizi cu grup sangvin AII (cancer gastric predominant de tip infiltrativ, mai rar exofitic);

metaplazia intestinală (80% din piesele de rezecţie în Japonia) [77].

Factori de dietă – pînă în prezent nu s-a reușit izolarea unui singur aliment sau obicei alimentar incriminat în apariția cancerului gastric. Consumul frecvent de alimente condimentate, afumate (bogate în nitrați și nitriți), sărate din abundență, murate sau conservate a fost corelat cu apariția neoplaziei gastrice. Hidrocarburile aromate policiclice, nitrații și nitriții se pot transforma în N-nitrozamine (cunoscute drept compuși carcinogeni); sarea favorizează această transformare acționând drept co-carcinogen și fiind corelată cu metaplazia intestinală gastrică. Alimentele refrigerate au rol protector asupra mucoasei gastrice, de aici incidența relativ scăzută a cancerului gastric în SUA, unde metoda se folosește frecvent. Alți factori alimentari incriminați în apariția cancerului gastric sunt: consumul de apă de fântână (bogată în nitrați), aportul scăzut de legume și fructe proaspete și aportul scăzut de proteine și grăsimi. Legumele și fructele proaspete au un rol protector prin conținutul bogat în vitamina C și beta-caroten [78, 79].

Consumul crescut de sare, malnutriția și alimentația incorectă conduc la aclorhidrie, gastrită atrofică, metaplazie intestinală și displazie, acestea reprezentând primul pas în apariția cancerului gastric [80].

Rolul fumatului și consumului de alcool sunt încă insuficient determinate. Studiile de până acum identifică fumatul și alcoolul ca factori de risc pentru cancerul gastric, când se consumă în concentrații/cantități mari. În mod deosebit alcoolurile falsificate (cu conținut crescut de zinc) au rol cancerigen [81, 82].

Frecvența crescută a cancerului gastric în anumite regiuni ale Globului sau în zone diferite ale unei țări se poate explica prin expunerea timpurie la acțiunea unor factori carcinogenetici. Aceștia se găsesc în sol (zinc, cupru, radiații), aer sau apă. De asemenea este demonstrată incidența crescută a cancerului gastric la grupurile populaționale cu nivel socio-economic și educațional scăzut [83].

Dintre factorii de risc endogeni cei mai importanți ce trebuie reamintiți sunt:

• Sexul – boala apare mai frecvent la bărbați (raportul bărbați/femei este de 2/1).

• Rasa: boala afectează mai frecvent populația de culoare.

• Vârsta: apare mult mai frecvent la vârstnici.

Cancerele intestinului subțire

Cancerele intestinului subțire reprezintă sub 2-3 % din totalul cancerelor digestive iar factorii de risc sunt în general endogeni:

sindromul Peutz-Jeghers (transformare malignă 2-3%);

sindromul Gardner;

boala Crohn;

neurofibromatoza [84].

Cancerul colo-rectal

Cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă 15% din toate cancerele umane, acest tip de cancer fiind al treilea cel mai frecvent cancer la barbati (746,000 cazuri, 10,0% din total), iar al doilea la femei (614.000 de cazuri, 9,2% din total), la nivel mondial.

La nivel global, aproximativ 1 milion de oameni sunt anual diagnosticați cu cancer colo-rectal. În intervalul 1990 – 2012 decesele cauzate de tumorile maligne cu localizare colo-rectală au crescut de la 490 000 (1990) la 694 000 (2012), aspect ce demonstrează ponderea mare a acestei localizări în structura profilului specific de morbiditate și mortalitate al bolii neoplazice [85, 86].

Conform datelor publicate de GLOBOCAN 2012 – Organizația Mondială a Sănătății (OMS), în medie, în anul 2012 în Europa mortalitatea prin cancer colorectal a fost de 152 decese la 100 000 de locuitori (față de 19,8 decese în anul 2000) iar pentru țara noastră, raportările statistice ale OMS susțin faptul că mortalitatea prin cancer colorectal înregistrează o tendință permanent crescătoare în ultimele două decade.

Incidenţa CCR în Europa este de 58/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 30/100.000 locuitori/an. În România, frecvenţa CCR este în creştere rapidă (dublarea incidenţei şi mortalităţii în ultimii 20 de ani), atingând o incidenţă de 17,74/100.000 locuitori/an, care situează România printre ţările cu frecvenţă medie a acestui neoplasm. CCR au devenit a doua cauză de deces prin cancer (după cele bronho-pulmonar, dar devansând cancerul gastric), cu un număr de 32,9 decese /100.000 locuitori față de 19,05/100.000 locuitori în 2002 [87, 88].

Circa 50% din pacienţii cu CCR mor datorită acestei neoplazii; boala este operabilă în 80% din cazuri, dar 35% dintre aceştia se prezintă cu recidive la distanţă.

Factorii de risc ai cancerelor colo-rectale sunt multipli:

Vârsta: riscul creşte cu vârsta: mai mult de 90% din CCR survin la pacienţii cu vârste

de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la pacienţii mai tineri de 40 ani.

Sexul: incidenţa cancerului de colon este mai crescută la femei, iar cancerele rectale

sunt mai frecvente la bărbaţi.

Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea creşte la bărbaţii de rasă neagră.

Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc scăzut), tubulo-vilos

(risc intermediar), vilos (risc crescut).

Polipii colo-rectali: polipii adenomatoşi prezintă potenţial de malignizare. Polipii de

mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociază cu creşterea incidenţei CCR, cei > 1 cm determinând însă incidenţe crescute de 4-7 ori pentru polipoza multiplă; riscul de malignizare a unui polip > 1 cm este de 2,5% la 5 ani, 8% la 10 ani şi 24% la 20 ani.

Fumatul: creşte riscul de adenoame/ CCR de 2,5 ori.

Obezitatea.

Dieta: dietele vegetale cu conţinut bogat în fibre şi sărac în grăsimi pot reduce riscul

de CCR. Consumul crescut de grăsimi, glucide rafinate se asociază cu un risc crescut.

Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca2+ a fost asociat cu o reducere a

riscului de adenoame recurente (studii randomizate).

Deficitul de micronutrienți: carenţa în folaţi, vitamina E şi D creşte riscul de CCR.

Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienţii cu CCR au un istoric de colită

ulcerativă (CU), riscul de CCR crescând de 7-11 odată ori cu vârsta: 3% la 15 ani de la debutul CU, 5% la 20 ani şi 9% la 25 ani. Boala Crohn creşte riscul de CCR de 1.5-2 ori.

Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienţii cu istoric de cancere colice la rude de gradul I:

1. Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoasă familială (FAP), sindromul Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome, FAS], polipoza juvenilă), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.

2. Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetranţă familială 90%) caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice şi extradigestive (sân, ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice (HNPCC), sincrone şi metacrone, ce survin la vârste <50 ani la cel puţin 3 membri din aceeaşi familie, minim 2 generaţii succesive.

Alţi factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sân, endometru, ovar); expunerea la azbest şi infecţiile virale cu papiloma virusuri pot determina CCR [88, 89, 90, 91].

Cancerul anal

Cancerul anal reprezintă 1-2% dintre cancerele intestinale şi circa 4% din totalitatea neoplaziilor tractului digestiv inferior. Peste 80% din cancerele cu localizare anală survin la vârste de 50-60 ani, mai frecvent la femei (raport M/F 2:1). Anatomic, sunt localizate la nivelul canalului anal (de la inelul anal la mijlocul distanţei dintre linia pectinată şi marginea anală, mai frecvent la femei) şi al marginilor anale (incluzând pielea perianală, mai frecvent la bărbaţi – incidenţa la adultul tânăr de sex masculin este în creştere, în relaţie cu infecţia cu HPV şi HIV) [92].

Etiologia este necunoscută, dar sunt consideraţi ca posibili factori favorizanţi:

infecţia cu HPV 16 şi 18 (ar putea fi un factor etiologic) sau HIV;

ragadele / fisurile anale / hemoroizii;

istoric de boli cu transmitere sexuală / condiloame şi limfogranuloame veneriene;

istoric de relaţii sexuale anale, mai mult de 10 parteneri sexuali în antecedente;

antecedente de cancer de col uterin, vulvar sau vaginal;

SIDA / imunosupresia după transplantele de organe solide;

utilizarea corticosteroizilor pe termen lung;

fumatul de ţigarete (creşte riscul de opt ori de a face cancer) [93].

CAPITOLUL IV

IMPACTUL FACTORILOR DE RISC SPECIFICI CANCERELOR DIGESTIVE ASUPRA SĂNĂTĂȚII UMANE

Promovarea sănătății este procesul care oferă individului și colectivităților umane posibilitatea de a mări controlul asupra determinanților sănătății și prin aceasta și posibilitatea de a-și ameliora sănătatea. Starea de sănătate este influențată în sens pozitiv sau negativ de factorii biologici, de comportamente, obiceiuri, factori economici, politici, sociali sau culturali [94].

Sănătatea grupurilor umane este definită ca o sinteză a sănătăților individuale. Organizația Mondială a Sănătății a adoptat strategia „Sănătate pentru toți” care cuprinde patru domenii de activitate

• Modul de viață și sănătatea

• Factorii de risc ce afectează sănătatea și mediul

• Reorientarea sistemului de îngrijiri sanitare

• Factorii de susținere politici, manageriali, tehnologici, umani și de cercetare necesari realizării schimbării din primele trei domenii amintite [95, 96].

Definirea riscului (Comitetul de Cercetare Națională, 1983; Faustman și Omenn, 1996): Caracterizarea riscului reprezintă aprecierea științifică și sistematică a efectelor potențiale adverse asupra sănătății rezultând din expunerea omului la agenți sau situații periculoase.

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaţionali, dietă, expuneri medicale). Nu este cunoscută o cauză unică a cancerelor (cu o singură excepţie, aceea a cancerelor pulmonare a căror etiologie este în relaţie cu fumul de ţigară în 80% din cazuri), dar se presupune acţiunea concomitentă a mai multor factori exogeni. Deşi mărimea contribuţiei carcinogenilor umani rămâne de stabilit precis, un număr crescut de studii epidemiologice indică roluri importante pentru diferite categorii de agenţi chimici, radiaţii, metale, fibre care se găsesc în mediul individual.

Factorii exogeni:

Factorii exogeni pot fi grupaţi în cinci categorii:

a. Factori ai „stilului de viaţă”(45%)- 6 factori lifestyle confirmţi precum: fumatul, consumul de alcool, alimente (peşte sărat), obezitatea, exerciţiul fizic, factori reproductivi.
b. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmaţi: aflatoxina, erionit,

radon, radiaţiile solare.

c. Factorii ocupaţionali, relaţie cu mediul profesional (4%)-35 de factori confirmaţi precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinil clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom, nikel, beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de rumeguş, gaze de coxificare, industria de coloranţi, acid sulfuric, etc.

d. Factori medicamentoşi şi iatrogeni (2%) -18 factori confirmaţi: substanţele citostatice citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida, melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa treosulfan), imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni (estrogeni nesteroidieni şi steroidieni, contracepive orale, tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte),

e. Factorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory, virusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV) tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, paraziţi ( Opisthorchis viverrini, Schistosoma haematobium).

Actual, se admite că aproximativ 80-90% din cancerele umane se datoresc acţiunii factorilor de mediu extern şi modului de viaţă. Analiza extensivă a cauzelor cunocute ale cancerelor efectuată în urmă cu mai mult de două decade în urmă de către Doll şi Peto a relevat că 50% până la 70% din cancerele umane ar putea fi prevenite [97, 98].

Factorii de risc și de protecție din mediu, specifici cancerelor digestive sunt de importanță majoră pentru cunoașterea posibilităților actuale de identificare a grupelor cu risc de boală din populație. Cauzele majorităţii cancerelor umane rămân nedefinite, totuşi studiile epidemiologice au condus la identificarea unui număr crescut de dovezi care sugerează contribuţia unor factori extraconstituţionali sau de mediu, în special asociaţi „stilului de viaţă” care participă la etiologia neoplaziilor. Aceşti factori sunt numiţi factori de risc. Au fost demonstrate asociaţii între factorii exogeni (de mediu) şi frecvenţa cancerelor. În literatura de specialitate, un factor de risc este definit ca „un eveniment bine-definit sau o caracteristică care a fost asociată cu creșterea ratelor de apariție a unei boli subsecvente”; astfel, termenul este limitat la pacienţii care nu prezintă boala [99].

Opinia că agenţii mediului înconjurător sunt cauza principală a cancerelor umane este derivată din următoarele observaţii epidemiologice:

Deşi incidenţa generală a cancerelor este constantă la nivelul tuturor ţărilor în lume, incidenţa unor tipuri specifice de cancer poate varia de mai multe sute de ori.

Există diferenţe considerabile între incidenţa unor tumori în sânul populaţiilor unei singure ţări.

Populaţiile de emigranţi îşi asumă incidenţa cancerului a noului mediu de viaţă după una sau două generaţii.

Incidenţa cancerelor într-o populaţie se poate schimba rapid [100].

Factori de risc specifici cancerelor digestive.

Este cunoscut faptul că incidența cancerelor cu localizare digestivă este mai mare în țările dezvoltate, constatare ce atrage atenția asupra importanței factorilor de mediu și a implicării lor în etiologia acestora.

Mediul a fost definit în anul 1972 la Conferința Internațională a Națiunilor Unite de la Stockholm ca fiind: ”totalitatea factorilor din afara organismului, prezenți la un moment dat și care acționează asupra omului, sănătății și activității sale”. Variația geografică a incidenței bolii asociată cu creșterea acestui indicator în țările în curs de dezvoltare, probabil consecința asimilării culturii, tradițiilor și stilului de viață specific țărilor dezvoltate, dovedesc legătura dintre mediu, factorii care îl definesc și apariția cancerului colorectal. Acest lucru este susținut și de modificarea în sensul creșterii a incidenței bolii la emigranții care provin din regiuni geografice cunoscute cu incidență scăzută [101, 102].

Factori ai „stilului de viaţă”

Alimentația.

Problema fundamentală în ceea ce privește alimentația o reprezintă menținerea unui echilibru între metabolismul propriu fiecărui organism și aportul de nutrienți din alimente. Este bine cunoscut faptul că o alimentație sănătoasă, alături de o activitate fizică cotidiană, duce la scăderea riscului de apariție a cancerului. Se estimează că regimul alimentar bogat în legume și fructe, consumul moderat de carne și alcool, alături de desfășurarea unei activități fizice cotidiene și renunțarea la fumat scad incidența cancerelor digestive cu 60-70%.

Noțiunea de regim alimentar echilibrat trebuie percepută ca o modalitate științifică prin care alimentația să devină mai mult un factor de protecție decât unul de risc pentru sănătatea umană. Industrializarea masivă a agriculturii, folosirea nerațională a fertilizanților pe bază de azot și a pesticidelor, folosirea de conservanți și aditivi în prelucrarea alimentelor sunt aspecte reale care arată de ce alimentația reprezintă un factor de risc ambiental și comportamental ce poate influența prin mai multe mecanisme apariția cancerelor cu localizări digestive inclusiv colorectale. Produsele alimentare au potențialități patogene cancerigene ce pot fi discutate din două puncte de vedere:

Substanțe potențial cancerigene de natură endogenă – sunt prezente în mod natural în

produsele alimentare primare sau materii prime: colesterol, hidrocarburi aromatice policiclice, estrogeni, acid tanic, goitrogeni, macrozamina, cicazina etc.

Substanțe potențial cancerigene de natură exogenă din anumite produse alimentare

sunt consecința prelucrării/preparării hranei, a depozitării sau conservării incorecte, sau a folosirii necontrolate a unor substanțe ce intersectează lanțul alimentar: substanțe oxidante, pesticide, nitrați și nitriți ca precursori de nitrozamine, metale, hormoni, aditivi, hidrocarburi aromatice policiclice, micotoxine etc. [103].

Obiceiurile alimentare eronate, preferințele pentru alimente rafinate sau o preparare culinară incorectă, fac din dietă un factor principal de risc ce poate influența apariția cancerului colorectal prin mai multe căi:

ingestie de agenți carcinogeni formați prin piroliza sau caramelizarea produselor alimentare în timpul preparării culinare;

inducerea sau inhibarea unor enzime implicate în metabolismul carcinogen (ex. citocromul P-450), [104];

producerea de carcinogeni moleculari cu durată mică de viață (radicali liberi);

asigurarea substratului necesar formării de agenți cancerigeni în organism (nitrați, nitriți –precursori de nitrozamine);

supraponderalitatea [105].

Se apreciază că dieta, inactivitatea fizică şi obezitatea sunt responsabile de 30% dintre cancere. Deficienţele alimentare sunt implicate in etiologia cancerelor în regiunile în curs de dezvoltare, unde există un dezechilibru între activitatea fizică şi aportul energetic, în timp ce conţinutul crescut de zahăr si grăsimi reprezintă principalii factori incriminaţi în ţările dezvoltate [106].

Există numeroase date în favoarea ideii că dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaţiile incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări. Consumul de peşte afumat şi carne conservată prin fum (Japonia) a fost incriminat în producerea cancerului gastric.
Factorii de alimentaţie sunt apreciaţi a contribui la aproxaimatuiv 40% din toate cancerele ţărilor Vestice şi chiar la 60% din cancerele femeilor din ţările cu incidenţă crescută a cancerelor mamare [107].

Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză în circumstanţe precum:
a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce conţin substanţe cancerigene sau acestea pot apare în procesul de prelucare a alimentelor sau prin pocesul

de conservare.

b) Favorizarea formării de substanţe cancerigene: nitraţii şi nitriţii a căror concentraţie poate

fi ridicată în unele alimene sau în apa potabilă sunt transformaţi în nitrozamine.

c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentaţia poate avea un rol protector împotriva carcinogenilor prin conţinutul în fibre, vitamine şi substanţe antioxidante (vitaminele C,E,A, coenzima Q, melatonina, seniul, zincul). Seleniul şi vitamina E reduc riscul de cancer de prostată.

d) Un regim alimentar bogat în fibre vegetale scade riscul de cancere de colon, cavitate orală, esofag, stomac şi plamân.

e) Un număr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic în reducerea riscului de cancer de colon. Acest efect poate fi explicat de două teorii: (1) sinteza de donori de grupări metil mediată de folat pentru metilarea ADN-ului şi reglarea expresiei genice; (2) există o conversie a uracilului la tiamină facilitată de folat, mecanism implicat în repararea ADN-ului [108, 109, 110].

Datele epidemiologice sugerează că un consum crescut de grăsimi, proteine, sare şi o dietă săracă în fibre vegetale (SUA, Europa vestică) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de colon. Incidenţa cancerului mamar este de asemenea crescută în ţările unde există un consum crescut de grăsimi saturate (SUA, Scandinavia). Incidenţa cancerului mamar la descendenţii emigranţilor japonezi în SUA este la fel de mare ca şi la populaţia americană autohtonă şi mult mai mare faţă de locuitorii din Japonia, fapt ce sugerează un rol important al dietei [111].

Procesul de preparare al alimentelor poate determina substanţe cu potenţial carcinogen. Astfel, benzpirenul şi alte hidrocarburi policiclice aromatice pot rezulta după procesul de prelucrare termică ( piroliza) alimenteor de exemplu când carnea este friptă sau afumată. Legume precum ţelina, andivele, varza, spanacul, gulia, conţin mari cantităţi de nitraţi, în mod special dacă sunt conservate mai mult de două zile, dacă sunt preparate termic sau dacă sunt combinate cu proteine, rezultând nitrozamine, care prezintă potenţial carcinogenic [112].

O serie de substanţe precum conservanţii sau pentru a le conferi culoare, gust, aromă sau o anumită consistenţă pot determina efecte potenţial mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar îndepărtate de pe piaţă. La oameni nu există dovezi epidemiologice clare privind implicarea zaharinei în etiologia cancerelor. Conţinutul de nitriţi sau nitraţi (nitraţii pot fi reduşi în nitriţi în tractusul gastro- intestinal prin intervenţia Helicobacter pylori) al alimentelor, şi în special al cărnii, reprezintă un alt subiect controversat. Faptul că nitriţii se combină cu aminele secundare pentru a forma nitrozamine în tractul gastrointestinal, reprezintă un argument esenţial pentru diminuarea consumului de nitriţi ca aditivi alimentari [ 113, 114].

Factorii din dietă pot juca şi un rol protector. Astfel, un consum crescut de legume şi fructe cu conţinut ridicat de fibre a fost asociat constant cu un risc scăzut pentru cancerele colorectale. Asemenea argumente sunt disponibile şi pentru cancerele de stomac şi alte cancere epiteliale precum cele de plămân, faringe, laringe, esofag şi sân.

S-a indicat că strategiile ce implică modificarea alimentaţiei implicând modulatori estrogenici (modulatori estrogenici precum fitoestrogenii) pot oferi strategii eficace de prevenţia cancerelor mediate de mecanisme endocrine [115].

Aflatoxina, micotoxina Aspergillus flavus şi A. parasiticus ce contaminează cerealele ( orezul) stocat în condiţii improprii a demonstrat un potenţial carcinogen, particular pentru aflatoxina B în inducerea cancerului hepatic. Rolul co-carcinogen a virusului hepatitic B şi prezenţa aflatoxinei în alimente se corelează cu incidenţa cancerelor hepatice [116].

Dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaţiile incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări [117].

Substanţele din alimente au fost asociate cu cancere în următoarele sedii:
– consumul crescut de grăsimi: cancere de colon, prostată, endometru şi mamare.
– aminele policiclice identificate în carnea bine prăjită au fost implicate în dezvoltarea cancerelor gastrice, colo-rectale, pancreatice şi mamar.

– dietele cu conţinut caloric crescut: cancere de sân, endometru şi colon, prostată şi veziculă biliară.
– proteinele animale, particular carnea roşie: cu cancere de sân, endometru şi colon
– alcool: particular la fumători: cancerele de cavitate bucală, faringe, laringe, esofag, ficat
– dietele sărate, cu alimente afumate: cancere de esofag şi stomac

– nitraţii şi aditivii alimentari: cancerul de intestin.

Supraponderalitatea. Obezitatea.

International Agency for Reserch on Cancer (IARC) după revizuirea tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia că obezitatea determină o legătură cauzală cu forme variate de cancer. Se consideră că obezitatea determină decesul la unu din şapte bărbați şi una din cinci femei în S.U.A. iar în Uniunea Europeană rerezintă 4% din cancerele la bărbat şi 7% din cancerele la femei. Asociaţia dintre obezitate şi variate cancere este complexă.

Un aspect de interes științific actual ce ține alimentație îl reprezintă supraponderalitatea ca stare de nutriție ce implică un consum caloric peste necesarul energetic al organismului. Nu este cert dacă cei trei nutrienți energogeni (proteine, glucide, lipide) aduși prin aport alimentar au ei înșiși potențial cancerigen sau consumul lor neechilibrat (probabil în ambele sensuri), reprezintă un factor de risc pentru neoplaziile colorectale. Studiile prospective dovedesc o legatură și între obezitate și apariția cancerului colorectal, aceasta fiind considerată un factor modulator al dezvoltării maladiei. Astfel, creșterea indicelui de masă corporală determină creșterea riscului de apariție al bolii. Studiile epidemiologice actuale dovedesc că dispoziția abdominală a obezității este un factor predictiv de boală mai bun decât valorile crescute ale IMC [118].

Cancere în relaţie cu obezitatea:

cancerul de colon – incidenţa cancerului de colon creşte la bărbaţii şi femeile obeze.

cancerul esofagian de tip adenocarcinom- obezitaea est considerată a creşte riscul de adencarcinom esofagian odată cu creşterea prevalenţei refluxului gastro- esofagian şi dezvoltarea consecutivă a esofagului Barett ( leziune metaplazică precusoare) a adenocarcinoamelor. Unele studii au indica că obezitatea contribuiie la creşterea carcinomului esofagian independent de boala de reflux.

Alte cancere care asociază un risc mai scăzut cu obezitatea sunt: cancerul pancreatic ( risc x 2), carcinomul hepato-celular, cancerul gastric cardial ( datorat şi metaplaziei Barett).

Mecanismele fiziopatologice prin care obezitatea creşte riscul de apariţie a cancerelor sunt puţin înţelese. Există dovezi care asociază inactivitatea fizică şi obezitatea cu creşterea riscului de dezvoltare a cancerului de colon. Mai multe studii sugerează că asocierea dinte factorii stilului de viaţă şi cancerul de colon este mediată de hiperinsulinemia şi rezistenţa la insulină via axul care implică insulin like growth factor (IGF). Creşterea nivelului plasmatic a glucozei şi diabetul de tip II sunt de asemenea recunoscuţi ca factori de risc pentru cancerul de colon. Mecanismele principale incriminate:

Perturbări endocrine cum ar fi instalarea rezistenţei la insulină

Modificări metabolice (sindrom X metabolic) Factori care influenţează relaţia cancer-obezitate.

Grăsimile alimentare.

Prin corelarea rezultatelor mai multor studii s-a demonstrat că reducerea consumului de grăsimi alimentare atrage după sine scăderea incidenței cancerelor colorectale. Lipidele, suferă în timpul prelucrării termice o serie de transformări în urma cărora rezultă compuși ce pot avea potențial cancerigen. Consumul excesiv de lipide asociat cu cel de proteine duce la elaborarea de către organism a unor substanțe în exces care pot iniția procesul de proliferare a celulelor epiteliale care vor evolua către displazii ale mucoasei colonului. Stresul oxidativ consecință a peroxidării acizilor grași nesaturați din lipide, este asociat cu carcinogeneza colorectală iar evoluția tulburărilor oxidativ-antioxidative duc la progresia bolii. De asemenea, consumul de alimente bogate în grăsimi de origine animală, în special carne roșie și ouă, este asociat cu etiologia neoplaziilor de colon [119, 120].

Hidrocarburile aromatice policiclice (HAP).

Căile de expunere includ aerul, apa, alimentele, contactul cu pielea și pe cele profesionale. Principala cale este reprezentată de ingestia de alimente demonstrată prin expunerea umană la benz(a)piren iar pentru cercetarea căilor de metabolizare a acestor carcinogeni chimici de către mucoasa colică în majoritatea studiilor s-au folosit linii celulare umane de tipul: Caco-2; HT-29; HT-116; SW-486. Plecând de la caracterul lipofil al HAP, s-a demonstrat corelația pozitivă dintre nivelul plasmatic crescut al benz(a)piren-ului și IMC prin răspunsul scăzut la acțiunea epinefrinei (inhibarea lipolizei), lucru ce susține ipoteza că HAP și obezitatea sunt factori modulatori ai cancerului colorectal. Deși sunt substanțe prezente și în mod natural în alimentele vegetale, HAP sunt prezente în multe produse alimentare de uz curent. Acestea pot fi consecința fie a transformării unor nutrienți (glucide, proteine, acizi grași, colesterol sau provitamine) în timpul prelucrării termice a alimentelor la temperaturi de peste +350º C fie a conservării alimentelor prin procedeul afumării, mai ales prin tehnica tradițională ce folosește fumul cald. Tehnica modernă de conservare industrială prin afumare folosește fum rece sau lichide de afumare (121, 122).

Nitrozaminele.

Acestea se formează prin reacția de nitrozare la pH-acid a aminelor secundare din alimente cu agenți de tipul nitraților, nitriților și a oxizilor de azot (folosiți ca și conservanți mai ales în produsele din carne și pește), în prezența unor substanțe cum sunt piridoxina, tiocianații, unele metale sau alcoolul. Nitrozaminele de natură exogenă se găsesc într-un număr mare de alimente: bere, pește și produse din pește, dar și în produse din carne și brînză. Nitrozaminele se numără printre rarele substanțe carcinogene ce pot fi sintetizate în organism pe cale chimică sau catalizată biologic. În urma cercetării efectului consumului de carne roșie (peste 600g/zi), s-a constat că nivelul nitrozaminelor în fecale este similar cu cel al fumătorilor. Acest lucru susține ipoteza rolului lor în activarea oncogenei KRAS implicată în carcinogeneza colorectală. [123, 124].

Acrilamidele.

Acestea sunt substanțe cu potențial cancerigen, alimentele și fumul de țigară fiind principalele surse de expunere. În urma prelucrării termice a alimentelor (la temperaturi peste 120º C), asparagina (aminoacid neesențial) din legumele bogate în glucide (cartofi, cereale) se transformă în acrilamidă. OMS recomandă studii care să permită estimarea corectă a expunerii alimentare [125].

Alcoolul și tutunul

Consumul excesiv de alcool produce importante dereglări metabolice și imunologice. Toxicitatea sa este potențată și de numite substanțe prezente în băuturile alcoolice cum sunt: alcool metilic, fenoli, nitroderivați, metale grele, hidrocarburi sau chiar aditivi de conservare. Se studiază ipoteza conform căreia alcoolul poate acționa ca antifolat cu alterarea reacțiilor de metilare și a metabolismului metioninei al cărei rol este deja demonstrat în procesul de carcinogeneză.

Fumatul reprezintă ucigaşul numărul unu în lume, principala cauză de deces la mai mult de 30% din decesele prin cancerele umane ( 25-35% din mortalitatea masculină şi 5-10% din cea feminină). Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de aştepta ca spre anul 2020 ca acest număr să se dubleze. Prevalenţa fumatului variază semnificativ cu: sexul, vârsta, etnicitatea, statusul socio-economic şi nivelul de educaţie. În Europa, aproximativ 30% din populaţia adultă sunt fumători regulaţi. Prevalenţa fumatului la persoanele de vârstă tânără este de circa 27-30%, indivizii cu vârste peste 65 de ani sau mai vârstnici prezintă o prevalenţă mai scăzută dintre adulţi. Aproape 38% dintre bărbaţi fumează, iar ratele de fumătoare printre femei sunt de 23%.

Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt: cancerul bronho- pulmonar, laringian, esofagian, oro-faringian, vezică urinară, pancreatic, renal şi stomac; cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloidă acută, cancerul de col uterin, colo-rectal şi hepatic.

Izolarea din fumul de ţigară a unor carcinogeni chimici compleţi şi a unor cocarcinogeni (promotori tumorali) au fost izolaţi din condensaea fumului de ţigară (cu activitate certă în determinarea cancerului: hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel, cadmiu, poloniu).

Tutunul conține cel puțin două amine secundare, respectiv pirolidină și piperidină. În timpul fumatului acestea se dizolvă în salivă și odată ajunse în stomac sunt transformate în nitrozamine al căror rol în carcinogeneză a fost discutat anterior. La ora actuală există o ofensivă antifumat, majoritatea cercetărilor demonstrând rolul acestui obicei în apariția mai multor tipuri de tumori maligne. Studiile epidemiologice au demonstrat legătura dintre fumat și cancerul colorectal, 7000 de decese fiind atribuite anual Statelor Unite ale Americii [126, 127, 128].

Factori de protecție. Fibrele alimentare.

Polizaharidele nedigerabile din vegetale formează împreună cu lignina fibrele alimentare. Rolurile lor fiziologice sunt multiple și benefice pentru organismul uman: modifică timpul de tranzit intestinal, reglează defecația,, favorizează dezvoltarea florei de fermentație, sunt hipoglicemiante și hipocolesterolemiante dar efectul care susține rolul lor de protecție în cancerele colorectale este efectul de absorbție al unor substanțe toxice sau cu potențial carcinogenetic.

Antioxidanții.

O serie de produse alimentare au rol de prevenire a cancerului de colon prin conținutul lor în substanțe antioxidante știut fiind faptul că neutralizarea radicalilor liberi și a peroxizilor reprezintă un mecanism general de protecție. Vitaminele, elementele minerale și substanțele biologice active (fitochimicalele) prezente în produsele alimentare au efecte protectoare multiple prin acțiuni: antioxidante și antimutagene (retinoizii, lycopenul, luteina, seleniul); blocarea transformării nitriților în nitrozamine (acidul ascorbic și tocoferolul); activarea metabolismului celular detoxifiant (vitaminele grupului B). Alimentația bogată în calciu și fibre alimentare scade activitatea ornitin decarboxilazei, care are rol în inițierea procesului mitotic [129, 130].

Alți factori cu potențialități de protecție cercetați la ora actuală sunt: cumarinele, lactonele, glutationul, acidul elagic, quercetolul, resveratrolul, triterpenele și alții.

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL V

SCOPUL STUDIULUI

Tumorile maligne cu localizare digestivă reprezintă o cauză majoră de morbiditate și mortalitate, fiind a doua cauză de deces în statele membre ale Uniunii Europene (UE 28).

Înțelegerea și cunoașterea nivelului real al indicatorilor specifici cancerelor cu localizare digestivă sunt foarte importante în evaluarea impactului pe care acest grup de boli îl au asupra sănătății publice și în planificarea resurselor.

Studiul cu tema „Corelarea factorilor de mediu cu cancerele digestive” s-a efectuat prin colectarea de date care au fost analizate retrospectiv și au avut ca scop principal evidențierea unor aspecte epidemiologice și etiologice legate de morbiditatea acestui grup heterogen de cancere în județul Dolj. Prin caracteristicile sale (ce țin de populație, repartiție pe sexe, grupe de vârstă , mediu de rezidență, obiceiuri), analiza incidenței și prevalenței cancerelor digestive în județul Dolj se pretează la obținerea unor concluzii ce pot avea implicații directe în depistare, dispensarizare, tratament și implicit supraviețuire. La nivelul acțiunilor de control și prevenire a cancerelor digestive se poate interveni folosind ca argument justificativ cel mai important indicator al frecvenței acestor boli și anume prevalența. Acest indicator poate fi folosit și ca reper în alocarea resurselor.

În ultima decadă s-au înregistrat statistic și s-au raportat creșteri constante ale tuturor indicatorilor specifici de morbiditate (incidență și prevalență) și de mortalitate ai cancerelor ceea face din această localizare o problemă majoră de sănătate publică. Având în vedere impactul bolii asupra sănătății și calității vieții, analiza factorilor de risc (alimentație, indice de masă corporală, fumat, consumul de alcool, istoric familial) ai cancerelor digestive, reprezintă un alt obiectiv, rezultatele fiind un element esențial în procesul de identificare al grupelor cu risc de boală la nivel populațional.

Pentru a face posibilă intervenția la nivelul mijloacelor curative în vederea încetinirii evoluției bolilor neoplazice și a creșterii duratei de supraviețuire este necesară o corelare permanentă a tuturor informațiilor științifice.

Obiectivele acestui studiu se suprapun peste tendințele actuale ale sistemului de sănătate actual, cel de informatizare în timp real și aduce în atenție date și analize epidemiologice și ale riscului. Prin informațiile furnizate (bază de date pentru principalii indicatori epidemiometrici), completează tabloul epidemiologic al cancerelor digestive la nivelul populației județului Dolj și permite folosirea acestora în realizarea strategiilor de screening și de profilaxie primară.

Este recunoscută ideea că sănătatea este condiția esențială pentru atingerea parametrilor optimi ai oricărei activități umane. În contextul creșterii speranței de viață, acest aspect al creșterii incidenței cancerelor digestive, devenit manifest la ora actuală, reprezintă o problemă majoră ce trebuie explicată cu argumente medicale, de ordin științific. Printre cei 88 de indicatori de sănătate relativ comparabili ai comunității europene, se află și factorii de mediu la nivelul segmentului factorilor determinanți ai sănătății.

Analiza factorilor de risc din mediu corelată cu analiza indicatorilor de morbiditate și mortalitate la nivel populațional reprezintă o nevoie reală prin care fenomenul este corect evaluat și în detaliu și poate fundamenta stabilirea programelor de sănătate.

CAPITOLUL VI

MATERIAL ȘI METODĂ

Studiul „Corelarea factorilor de mediu cu cancerele digestive” s-a realizat în cel mai reprezentativ județ al regiunii Sud-Vest Oltenia, respectiv județul Dolj, fiind un studiu observațional de tip retrospectiv-longitudinal, pe o perioadă de 10 ani, între anii 2002-2012.

Datele folosite în interpretarea statistică au fost obținute prin observarea celor două tipuri de fișe specifice de raportare, respectiv Fișa statistică a bolnavului de cancer și Fișa de evidență a bolnavului de cancer, ONC1 și ONC2. Ultimul tip de fișă de raportare a fost periodic urmărită datorită concluziilor unor studii anterioare realizate în cadrul Secției Clinice de Oncologie Medicală a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova, (perioada 1981-1993) prin care s-a demonstrat faptul că numărul pacienților luați în evidența Cabinetului Oncologic Județean este în creștere.

Studiul a constat în analiza morbidității și mortalității principalelor localizări digestive ale tumorilor maligne și s-a axat pe analiza indicatorilor clasici, respectiv indidență, prevalență și mortalitate.

Codificarea tipurilor de cancer s-a realizat conform clasificării internaționale a bolilor ICD-10- Internațional Clasification of Diseases, utilizată în codificarea și clasificarea cancerelor până în anul 2008. Din anul 2008 codificarea s-a efectuat în sistemul ICD-O, ediția a treia, conform regulilor stabilite de IARC.

S-au folosit în completare date demografice furnizate de Institutul Național de Statistică și din Anuarul de Statistică Sanitară.și evidența populației. Toate date demografice utilizate au fost date demografice reprezentând structura generală a populației din județul Dolj și prin luarea în calcul a distribuției localizărilor prioritare ale bolii neoplazice digestive în funcție de: structura și profilul populației județului Dolj, mediul de rezidență, grupele de vârstă predominant afectate și distribuția cazurilor noi pentru municipiul Craiova și cele trei subregiuni ale județului Dolj (Nord, Sud-Vest și Sud -Est).

Perioada de urmărire a studiului observațional de tip retrospectiv longitudinal a fost de 10 ani. Respectiv 2002-2012. Datele colectate din Fișa statistică a bolnavului de cancer -ONC 1- au fost introduse într-o baza de date Acces, utilizată pentru toate cazurile de bolnavi de cancer cunoscută ca Program de monitorizare în Oncologie. Au fost introduse următoarele câmpuri:

Cod pacient

Data nașterii

Vârsta

Sex

Localitate/rezidență

Diagnostic

Metoda de diagnosticare

Stadiul clinic preterapeutic

Diagnostic histopatologic

Data declarării

Data stabilirii diagnosticului

Unitatea sanitară

Ocupația

Data decesului

Pentru redarea corectă a evoluției indicatorilor epidemiologici de analiză a frecvenței cancerelor digestive au fost respectate formulele de calcul acceptate și s-a folosit metoda de reprezentare grafică a evoluției individuale și comparative pe regiuni ale județului. S-au analizat incidența, prevalența, mortalitatea.

Prevalența este un indicator important folosit în acest studiu pentru măsura frecvenței cazurilor de cancere digestive noi și vechi, cazuri cunoscute ca fiind cazuri prevalente la un moment dat. Prevalența este practic un indicator de morbiditate obținut prin raportarea numărului de cazuri diagnosticate cu cancere cu diverse localizari digestive și populația la risc.

Incidența măsoară frecvența cazurilor noi și este foarte importantă pentru studiul de față pentru că reflectă implicația factorilor etiologici. Sensul acestui tip de analiză oferă posibilitatea interpretării probabilității sau a riscului ca un individ să facă o anumită formă de cancer pe parcursul unei perioade de timp. Sensul interpretării necesită numărul de cazuri noi, populația la risc, perioada de timp și locul în care se caută aceasta.

După centralizarea datelor din baza de date, cu ajutorul softurilor de calcul statistic, s-a procedat la elaborarea rezultatelor studiului.

CAPITOLUL VII

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Datele folosite în interpretarea statistică au fost obținute prin observarea celor două tipuri de fișe specifice de raportare, respectiv Fișa statistică a bolnavului de cancer și Fișa de evidență a bolnavului de cancer, ONC1 și ONC2. După centralizarea datelor din baza de date, cu ajutorul softurilor de calcul statistic, s-a procedat la elaborarea rezultatelor studiului.

Pentru o mai sugestivă reprezentare redăm componența lotului în valori absolute înregistrate în perioada studiată, respectiv 2002-2012 și localizările cancerelor digestive care au făcut obiectul cercetării (Tabelul 9).

Tabelul 9. Numărul de cazuri de cancere digestive în funcție de localizare (valori absolute).

După cum se observă în figura 6, ierarhizarea generală a bolii neoplazice pentru intervalul de timp studiat, 2002-2012, scoate pe un loc prioritar în localizările digestive ale bolii neoplazice, cancerul gastric cu 1322 de cazuri noi (35%), urmat de cancerul de colon cu 1180 de cazuri (colon 31%), ambele la diferențe mari față de localizarea esofagiană (6%)și cea de la nivelul joncțiunii recto-sigmoidiene (8%). Cu un procent relativ mare se poziționează și localizarea la nivelul rectului cu 20% din totalul localizărilor digestive.

Figura nr. 6. Ierarhizarea cancerelor digestive studiate în funcție de principalele localizări

În ceea ce privește repartiția după mediul de rezidență (urban/rural) a primelor două localizări (Figura 7), cancerul gastric nu înregistrează diferențe majore între cele două medii, valorile mai mari fiind înregistrate pentru mediul rural. În ceea ce privește cancerul de colon predomină cazurile înregistrate pentru mediul urban (diferența în valori absolute fiind de aproximativ 269 de cazuri).

Figura nr. 7. Distribuția în funcție de mediul de rezidență (urban/rural) a primelor două localizări digestive

Studiul reliefează pentru municipiul Craiova comparativ cu celelalte zone geografice (Nord, Sud- Est, Sud-Vest) ale județului Dolj, o incidență maximă a primelor două localizări (Figura 8). Pentru localizarea gastrică în cele trei regiuni geografice studiate incidența este relativ echilibrată, în schimb neoplasmele de colon au o incidență mai mare în sudul județului (35,8%), și depășind chiar jumătatea (51,2%) în municipiul Craiova.

Figura nr. 8. Incidența neoplasmului gastric și de colon în funcție de localizarea geografică

Așa cum se poate observa în Figura 9, creșterea incidenței este progresivă până în jurul grupei de vârstă 65 – 74 de ani, iar ca distribuție, la aceeași grupă de vârstă, ambele localizări ating procentual valorile cele mai mari (cancer gastric 37%, cancer colo-rectal 34%); numărul de cazuri noi scade pentru aceleași două localizări după vârsta de 75 de ani, scăderea fiind lentă dar constantă. Comparativ cu studiul anterior menționat pentru perioada 1981-1993, incidența maximă a trecut de la grupa de vârstă 55-64 ani la cea de 65-74 ani.

Figura nr. 9. Distribuția neoplasmului gastric și de colon în funcție de grupa de vârstă

În ceea ce privește distribuția pe decade de vârstă a celor cinci localizări de cancere digestive (Figura 10) se poate observa ca și pentru primele două localizări ca ierarhie, o creștere progresivă a incidenței, cu un maxim pentru grupa de vârstă cuprinsă între 61-70 ani. Pentru următoarele grupe de vârstă se înregistrează o scădere, dar mai lentă. Din aceeași figură se poate observa pentru grupa de vârstă cuprinsă între 51-60 de ani că incidența maximă este înregistrată pentru cancerele de colon, situate la o diferență de 19 cazuri de cele cu localizare gastrică. Saltul incidenței este vizibil de la grupa 51-60 ani la cea de 61-70 ani. Se mai poate observa că localizarea gastrică are incidența maximă între 61-70 de ani, localizarea la nivelul colonului și rectului între 71-80 de ani, iar la nivelul esofagului între 51-60 de ani.

Figura nr. 10. Distribuția pe decade de vârstă a tipurilor de neoplasme studiate

CANCERUL ESOFAGIAN

Din totalul de 3776 de cazuri înregistrate în cei zece ani în care s-a făcut studiul observațional, 209 cazuri (5,56%) sunt cancere cu localizare esofagiană. Din acestea, 83,25 % (174) sunt atribuite bărbaților (Figura 11), femeile fiind slab reprezentate din punct de vedere al incidenței (35 cazuri).

Din figura 12 se poate observa că majoritatea cazurilor aparțin mediului rural, în procent de 60,76% iar ca grupă de vârstă (figura 13), cele mai multe cazuri de cancere esofagiene aparțin grupei de vârstă de 51-60 de ani, la o diferență nesemnificativă față de numărul de cazuri înregistrat pentru grupa următoare respectiv 71-60 de ani. Cele mai puține cazuri aparțin grupei 21-30 de ani iar saltul cel mai mare al incidenței este de la 41-5- de ani la 51-60 de ani când se atinge un maxim.

Figura nr. 11. Distribuția pe sexe a cazurilor de cancere esofagiene

Figura nr. 12. Distribuția pe medii de rezidență a cancerelor esofagiene

Figura nr. 13. Distribuția cazurilor de cancere esofagiene pe grupe de vârstă

După cum se observă în figura 14, 28,57% (aproape 1/3 din cazuri) femei din totalul de 35 cu cancere esofagiene, au vârste cuprinse între 71-80 de ani, la o diferență de doar un caz față de grupa 61-70 de ani. Foarte ușor se poate observa creșterea incidenței de la o grupă la alta foarte echilibrată și constantă.

În ceea ce privește aceeași repartiție la sexul masculin (figura 15), 36,2 % din cei 174 bărbați au fost diagnosticați cu cancer esofagian între 51-60 de ani. Creșterea incidenței cazurilor este bruscă de la 40-50 de ani la 51-60 de ani, în schimb descrește constant pâna la vârsta de 80 de ani. Comparațiile între cele două sexe în ceea ce privește distribuția cazurilor în funcție de grupele de vârstă se poate observa în figura 16.

Figura nr. 14. Distribuția lotului de pacienți de sex feminin cu cancere esofagiene în funcție de grupe de vârstă

Figura nr. 15. Distribuția lotului de pacienți de sex masculin cu cancere esofagiene în funcție de grupe de vârstă

Figura nr. 16. Distribuția lotului de pacienți cu neoplasm de esofag pe sexe și decade de vârstă

CANCERUL GASTRIC

Cazurile de cancer gastric reprezintă 35% din totalul cazurilor ce au făcut obiectul acestui studiu. Ca în majoritatea localizărilor digestive, cazurile care înregistrează valorile cele mai mari apartțin bărbaților. Astfel, 65,28% (863 cazuri) din cele 1322 de cazuri de cancere cu localizare la nivelul stomacului sunt atribuite bărbaților (figura 17).

Peste jumătate din cazurile diagnosticate (55%) sunt înregistrate în mediul rural așa cum arată figura 18.

Cele mai multe dintre femeile diagnosticate cu cancer gastric (37,77%) aparțin grupei de vârstă cuprinsă între 60-70 de ani, la o diferență de 30 de cazuri față de grupa următoare și 122 de cazuri diferență față de cea anterioară (figura 19).

Figura nr. 17. Distribuția pe sexe a cazurilor de cancer gastric

Figura nr. 18. Distribuția pe medii de rezidență a cazurilor ce cancer gastric

Figura nr. 19. Distribuția lotului de pacienți de sex feminin cu cancere gastrice în funcție de grupe de vârstă

La o diferență de doar 12 cazuri, repartiția pe grupe de vârstă arată la sexul masculin că cea mai mare incidență este înregistrată la grupele 71-80 de ani (34%) și 61- 70 de ani (33%). Descreșterea este bruscă peste 80 de ani, după această vârstă incidența fiind aproape egală cu cea a grupei de 41-50 de ani (figura 20).

O interpretare comparativă a cazurilor de cancer gastric la ambele sexe în funcție de grupele de vârstă se poate observa în figura 21.

Figura nr. 20. Distribuția lotului de pacienți de sex masculin cu cancere gastrice în funcție de grupe de vârstă

Figura nr.21. Distribuția lotului de pacienți cu neoplasm gastric pe sexe și decade de vârstă

CANCERUL DE COLON

După cum se observă în figura 22, numărul cel mai mare de cancere cu localizare la nivelul colonului se atribuie bărbaților într-un procent de 53,72% din cele 1180 de cazuri diagnosticate în perioada 2002-2012. De asemenea repartiția cazurilor pentru cele două medii de rezidență este în favoarea mediului urban (61,35%) aflat la o diferență mare de cel rural respectiv 269 de cazuri (figura 23).

Figura nr. 22. Distribuția pe sexe a cazurilor de cancer colon

Figura nr. 23. Distribuția pe medii de rezidență a cazurilor ce cancer colon

Din cele 545 de paciente diagnosticate cu cancer la nivelul colonului, 177 (32,47%) aparțin grupei de vârstă cuprinsă între 71-80 de ani. Incidența scade mult pentru următoarea grupă de vârstă , după 80 de ani fiind diagnosticate mai puțin de 50 de femei iar diferența față de grupa anterioară, cea de 61-70 de ani este mică, și anume de 14 cazuri (figura 24).

Figura nr. 24. Distribuția lotului de pacienți de sex feminin cu cancere colon în funcție de grupe de vârstă

Figura nr. 25. Distribuția lotului de pacienți de sex masculin cu cancere colon în funcție de grupe de vârstă

Privitor la distribuția cazurilor diagnosticate la bărbați în aceeași perioadă, la o diferență total nesemnificativă(de 4 cazuri), incidența cea mai mare a fost înregistrată pentru grupele de vârstă cuprinse între 61-70 de ani și respectiv 71-80 de ani. Pentru fiecare din aceste două grupe s-au înregistrat valori procentuale de aproximativ 30% (figura 25).

Figura nr.26. Distribuția lotului de pacienți cu neoplasm de colon pe sexe și decade de vârstă

Figura 26 arată o distribuție comparativă a cazurilor de cancer de colon la cele două sexe în funcție de grupele de vârstă și se poate observa că față de localizările descrise și analizate mai sus, dieferențele dintre cele două sexe par să se restrângă ca arie.

CANCERE DIGESTIVE CU LOCALIZARE LA NIVELUL JONCȚIUNII RECTO-SIGMOIDIENE

În figura 27 se poate observa că și această localizare prin procentul mare și anume de 59% cazuri, este apanajul sexului masculin. Cu un procent de asemenea mare, de 62%, cazurile cu localizare la nivelul joncțiunii recto-sigmoidiene este atribuit mediului urban (figura 28).

Figura nr. 27. Distribuția pe sexe a cazurilor de cancer al joncțiunii recto-sigmoidiene

Figura nr. 28. Distribuția pe medii de rezidență a cazurilor cu cancer al joncțiunii recto-sigmoidiene

Figura nr. 29. Distribuția lotului de pacienți de sex feminin cu cancere de joncțiuniune recto-sigmoidienă în funcție de grupe de vârstă

Figura nr. 30. Distribuția lotului de pacienți de sex masculin cu cancere de joncțiune recto-sigmoidienă în funcție de grupe de vârstă

În proporții relativ egale, la o diferență minimă și nesemnificativă de 6 cazuri, cei mai mulți bărbați diagnosticați cu cancer la acest segment digestiv aparțin grupelor de vârstă cuprinse între 61-70 de ani și 71-80 de ani. Peste această vârstă numărul cazurilor noi scade foarte mult ajungând la maxim 15 cazuri (figura 29). Observând figura 30 putem face aceleși aprecieri pentru femei în sensul că cele mai multe cazuri sunt tot pentru aceleși grupe de vârstă , diferența între acestea fiind și mai mică comparativ cu cea a bărbaților iar pentru cazurile diagnosticate după vârsta de 80 de ani , numărul acestora este foarte mic (11 cazuri) și egal cu cel pentru vârsta de 41-50 ani.

Figura nr.31. Distribuția lotului de pacienți cu neoplasm al joncțiunii recto-sigmoidiene pe sexe și decade de vârstă

Figura 31 ne arată aceeași distribuție a cazurilor pentru cele două sexe pentru grupele 21-30 de ani și 41-50 de ani cu diferențe semnificative în special pentru grupele de vârstă de 61-70 de ani și 71-80 de ani.

CANCERUL RECTAL

În ceea ce privește localizarea la nivelul rectul, pe parcursul celor 10 ani ai studiului au fost diagnosticați 472 de bărbați reprezentând mai mult de jumătate din numărul total de cazuri (62,18%) (figura 32).

Mediul de rezidență cu cele mai multe cazuri înregistrate cu cancer localizat la nivelul rectului a fost mediul urban cu 404 cazuri noi reprezentând 53,22% din totalul de 759 de cazuri de cancer rectal(figura 33).

Figura nr. 32. Distribuția pe sexe a cazurilor de cancer rectal

Figura nr. 33. Distribuția pe medii de rezidență a cazurilor cu cancer rectal

Din cele 286 de femei, cele mai multe au fost diagnosticate la vârste cuprinse între 71-80 de ani. Creșterea incidenței la acest sex a fost relativ constantă cu o creștere medie de 28 de cazuri de la o grupă la alta până la 80 de ani. După această vârstă numărul de cazuri noi a scăzut cu 80 ajungând la 20 de cazuri în tot intervalul studiului(figura 34).

Figura nr. 34. Distribuția lotului de pacienți de sex feminin cu cancer rectal în funcție de grupe de vârstă

Figura nr. 35. Distribuția lotului de pacienți de sex masculin cu cancer rectal în funcție de grupe de vârstă

Asemănător cu localizarea anterioară, cei mai mulți bărbați cu cancer rectal au fost diagnosticați la vârste cuprinse între 71-80 de ani (33,68%) și între 61-70 de ani (32,62%). Cu vârste peste 80 de ani au fost diagnosticați doar 18 bărbați în intervalul 2002-2012 (figura 35).

Figura nr.36. Distribuția lotului de pacienți cu neoplasm rectal pe sexe și decade de vârstă

Distribuția pentru cele două sexe este asemănătoare pentru decadele: 21-30, 31-40 și peste 80 de ani, conform figurii 36.

Figura nr. 37. Prevalența deceselor în loturile luate în studiu pe tip de neoplasm

După cum se observă în figura 37, cele mai multe decese s-au înregistrat la nivelul lotul reprezentat de cancerele cu localizare esofagiană urmate de cancerele gastrice, și de colon iar cele mai puține la nivelul joncțiunii rectosigmoidiene.

Bibliografie

Târcoveanu E. Cancerul de colon – o problemă de sănătate publică. Jurnalul de Chirurgie. 2007; 3(4): 313-315.

http://www.dspbv.ro/sectii/promovare/evenimente/2015/cancer accesat 03. 09. 2015

Zarkovic G, Enăchescu D, Probleme privind politicile de sănătate în țările Europei Centrale și de răsărit, Editura Infomedica, București, 1998.

http://ec.europa.eu/eurostat/statistics accesat 03.09. 2015.

http://ec.europa.eu/health/indicators/ accesat 05.09. 2015

Vălean S. Cancere digestive: epidemiologie și factori de risc, strategii de screning și supraveghere. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Hațieganu“, Cluj-Napoca, 2011, pag. 95-105

Pana I. Program de prevenire și combatere a afecțiunilor oncologice. M.S, martie 1994

Trestioreanu AL. Epidemiologia bolii canceroase. Ed. Medicala, Bucuresti, 1986

http/www.fonduri.eu.ro ( march, 17th, 2015).

Rizzo F, Toma S.Work–related risk factors. In Scrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnk B (eds) European Society of Medical Oncology Handbook of Cancer Prevention. Informa Healthcare 2008: 93- 96.

Schrijvers D, Vermorken JB, Bokemeyer C, et al. Continuing medical education: a must for every medical oncologist. Ann Oncol 2003;14(10):1455-1459.

ESMO/ASCO Recommendations for a Global Curriculum in Medical Oncology.2010. http://www.esmo.org/

Bergeron V, Vienne A, Sokol H, Seksik P, Nion-Larmurier I, Ruskone-Fourmestraux A, Svrcek M, Beaugerie L & Cosnes J. 2010. Risk Factors for Neoplasia in Inflammatory Bowel Disease Patients With Pancolitis. 2010. Am.J.Gastroenterol. (PubMed).

Beaglehole R, Bonita B, Kjellström, Bazele epidemiologiei, Editura ALL, Bucureşti 1997 .

Adami HO, Hunter D, Trichopoulos D. Textbook of cancer epidemiology, Oxford University Pres, 2002.

Enăchescu D, Marcu M. Sănătate publică şi management sanitar. Editura ALL, Bucureşti, 1998.

Shi L, Health Services Research Methods, Delmar Publishers, 1997

Altman DG. Practical statistics for medical research. Chapman and Hall, 1991.

Hennekens C H, Buring J E. Epidemiology in medicine, Edited by Mayrent S L,

S.U.A.,1997

Ivan A, Ionescu T, Duda R. Epidemiologie generală, Editura Medicală , 1980.

Center M.M., Jemal A., Smith R.A., Ward E. – Worldwide variations in colorectal cancer, C.A. Cancer J. Clin. 2009; 59:366-78

Palade R.Ș. – Manual de chirurgie generală, vol. 2, ed. a II-a, Ed. All, București, 2008, 387-390

Popescu I. – Tratat de chirurgie, vol. IX, Partea a II-a, Ed. Academiei Române, București, 2009, pag. 226-236.

Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: a global perspective, World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, Washington, D.C., 2009, pag. 216-251

Mausner J S, Kramer S, Epidemiology-an introductory text, W B Saunders Company, 1985

Meinert L C, Clinical Trials: Design, Conduct and Analysis, Oxford University Press, 1986

Shi L, Health Services Research Methods, Delmar Publishers, 1997

Spinei L, Ștefăneț S, Moraru C, Copcelea A. Noțiuni de bază de epidemiologie și metode de cercetare, Casa Editorial – Poligrafică, Bons Office, Chișinău, 2006.

Miron L, Miron I. Oncologie medicală, Editura Egal, Bacău Iași, 2001.

Mincă DG, Marcu MG. Sănătate publică și management sanitar, Editura Universitară “Carol Davilla”, București 2004

Bădulescu F, Gorunescu F. Informatică oncologică, Metode statistico – informatice în oncologie, Editura Didactică și Pedagogică, 2003.

I.A.C.R. Cancer epidemiology, priciples and methods, Lyon, France, 1999.

Breslow NE, Day NE. Statistical methods in cancer research. I.A.R.C. Scientific Publications, No 32, 1980.

Șuteu O. Epidemiologia cancerului: principii de cancerologie generală. Curs pentru studenți. Editura Medicală Universitară “ Iuliu Hațeganu”Cluj-Napoca 2007: 1-24.

Miron L. Epidemiologia cancerelor umane. Oncologia generală. Ed. Egal, Bacău 2000: 16- 26.

Xiaomei MA, Herbert YU, Ahmedin MJ, Garcia M, Byers T. Epidemiology of cancer: Cancer principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 245- 282.

Bondy ML, Chang S. Cancer epidemiology: Oncology- an evidence-based approach. Springe, New York 2006: 287- 300.

Sutcliffe S, Visvanathan K, Platy EA. Use of epidemiology. Abeloff’s Clinical Oncology, Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia PA 2008: 343-360.

Ivan A. Epidemiologie generală. Editura Polirom, Colecția Bios, 2000, 132-150.

http://www.umfiasi.ro/Rezidenti/suporturidecurs/ accesat 30. 11 2015.

Stepans FO, Aigner KR. Epidemilogy: In Basics of oncology. SpringerVerlag, Berlin Heidelberg 2009: 17-48.

Bondy ML, Chang S. Cancer epidemiology: Oncology- an evidence-based approach. Springe, New York, 2006.

Center MM, Jemal A, Ward E. International trends in colorectal cancer incidence rates. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009, Jun;18(6):1688-94.

Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer incidence and mortalityWorldwidw: IARC Cancer Base no 10, accesat http://globocan.iarc.fr.

Ferlay J, Parkin DM, Steliarova –Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe. European Journal of Cancer, 2010.

Black RJ, Bray F, Ferlay J, Parkin DM. Cancer incidence and mortality in the European Union. European Journal of Cancer, 1997; 33: 1075-1079.

Bădulescu F, Pîrvulescu L, Diță V, Dănciulescu M. Dinamica incidenței bolii neoplazice maligne în județul Dolj (1981-1993), Revista Oncologia și Radioterapia 1995, vol. 32, nr.1.

Bădulescu F, Pîrvulescu L, Pop L, Drăgușin A, Pană I, Moraru G, Târcobu I, Cherciu N. Dinamica incidenței neoplasmelor maligne în județul Dolj (studiu comparativ 1992-1994), 1996, vol 33, nr. 2.

Mihai M, Bădulescu F, Prejbeanu I, Crișan A. Epidemiological aspects of digestive cancers in Dolj Cunty. Current Health Sciences Journal, 2015, vol.41, sup. 2, 43-46.

Stephens FO, Aigner KR (eds) Basics of oncology. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009: 3-16.

Ruddon RW. Characteistics of human cancer. In Ruddon RW.(ed) Cancer biology. Fourth edition, Oxford University Press, New York 2007: 3-16. 4.

De Vita V.T. Jr., Hellmann S., Rosenberg S. (eds.) – Cancer: Principles and Practice of Oncology, 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia 2005: 165-242.

Cernea VI. Celula tumorală şi fenotipul malign. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Editura Medicală Universitară „Iuliu Haţeganu” Cluj-Napoca 2007: 37- 47.

Miron L. – Cancerul: definiţie, fenotipul malign. Oncologie generală. Editura „Egal” – Bacău, 2000: 9- 15.

Marcu A, Marcu M, Vitcu L, Scântee S, Gălan A, Vitcu A, Popa I, Florescu I. Metode utilizate în monitorizarea stării de sănătate. Editura Institutului de Sănătate Publică București, 2002.

Thannock I.F., Hill P.R., Bristow R.G., Harrington F. – The basic science of oncology, 4th edition,

McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1- 249.

Bădulescu F. Oncologie Generală, Craiova ,1997.

Vandebroek A, Schrijvers D. Principles of normal cell biology. In Meestedt H, Schjvers D, Bafaloukos D, Greil R (eds): European Socociety for Medical Oncology Handbook of principles of translational reserch. Informa Healthcare 2007: 1- 22.

Song Y, Samulski D, Van Dyke TA. Cancer: a conceptual framework. In DeVita Jr,

VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008.

http://www.scientia.ro/etiopatogenia-cancerului-si-factorii-de-risc. Accesat 02.12.2015

Simone MP, Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J. Cancerologie fondamentale. John Libbey Eurotext. Paris 2005.

Kramer I, Genor E. Les signaux de proliferation et leur regulation. in Lacave R, Larsen Ch-Jaques, Robert J.(eds) – Cancerologie fondamentale. John Libbey Eurotext. Paris 2005.

Alberts R.S, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 185-195.

Miron L, Marinică M. Oncologie Generală, Ediția II, 2012.

European Commission of Public Health: http://ec.europa.eu/health/indicators, (disponibil 05.08.2015).

https://www.hsph.harvard.edu/cancer-prevention-accesat 12.12 2015

Bosetti C, Bertuccio P, Levi F et al. Cancer mortality in the European Union, 1970–2003, with a joinpoint analysis. Ann Oncol 2008; 19: 631–640.

Alberts R.S, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical

oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 185-195.

Chau I, Cunningham D. Cancer of the oesophagus. În: Williams C, ed. Evidence-based oncology. Londra: BMJ Books 2003.

Angelescu N. Tumori gastrice.Tratat de patologie chirurgicala. Vol. I, București, Ed. Medicala; 2003: 1455-1481.

Copotoiu C, Sgarbura O, Popescu I. Tumorile maligne ale stomacului. Tratat de chirurgie. Vol.VIII, partea IB Chirurgie Generală, București, Ed. Academiei Romane; 2008: 1351-1365.

Vasilescu C, Ivanov B. Cancerul gastric. Manual de Chirurgie. Editura Universitară Carol Davila, 2007, București.

Organizatia Mondială a Sănătății http://www.who.int.

Ries L, Melbert D, Krapcho M, et al. Editori. SEER Cancer Statistics Review, National Cancer Institute, Bethesda; 2007: 1975-2004.

Centrul de Calcul, Statistică Sanitară și Documentare Medicală. Anuar de Statistică Medicală, 2006.

Crew KD, Neugat AI. Epidemiology of Gastric Cancer. World Journal Gastroenterology, 2006.

Ungureanu G, Miron L. Cancerul gastric şi duodenal. Terapeutica medicală Iaşi: Editura Polirom, 2000.

Mayer JR. Gastrointestinal Tract Cancer in Harrison’s Principles of Internal Medicine 16th edition, McGraw-Hill Professional 2004, New York.

Sjodahl K, Lu Y, Nilsen TI. Smoking and Alcohol Drinking in Relation to Risk of Gastric Cancer: a population based prospective cohort study. Int.Journal of Cancer. 2007 Jan 1; 120: 128-132.

Fox JG, Wang TC. Inflamation, Atrophy and Gastric Cancer. Journal of Clinical Investigation 2007.

Sung NY, Choi KS, Park EC, et al. Smoking, Alcohol and Gastric Cancer Risk in Korean Men: the National Health Insurance Corporation Study. Br.J. of Cancer, 2007; 97: 700-704.

Liu Y, Yoshimura K, Yamaguchi N. Causation of Borrmann Type 4 of Gastric Cancer: Heritable Factors or Environmental Factors? Gastric Cancer 2003.

Fine G, Chan K. Alimentary tract. În: Kissane JM, ed. Anderson's pathology. 8th ed. Saint Louis: CV Mosby, 1995.

Zeh H III. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005.

Lozano R., Naghavi M., Foreman K. et al. – Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study, 2010, pubmed/ abstract , .

GLOBOCAN 2012- http://globocan.iarc.fr/ – (disponibil 15.07.2015).

Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:195-201.

Miron L. Cancerele colo-rectale. În Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului – principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:269-288

Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.

Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New

York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942

Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. În: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg.

SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005.

Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004.

Skibber JM.- Colon, rectal and anal cancer management, Oncology – an evidence based approache, NewYork, 2006.

Freiler A, Muntaner C, Shankardass K, Mah CL, Molnar A, Renahy E, et al. Glossary for the implementation of Health in All Policies (HiAP). J Epidemiol Community Health. 2013 Dec 1;67(12):1068–72.

http://dx.doi.org/10.1136/jech- accesat 10 01 2016

Global age-friendly cities: a guide. Geneva: World Health Organization; 2007 (http://www.who.int/ageing/publications/ .

Pukkala E, Martinsen JI, Lynge E, Gunnarsdottir HK, Sparén P, Tryggvadottir L, Weiderpass E, Kjaerheim K. Occupation and cancer – follow-up of 15 million people in five Nordic countries. Acta Oncol. 2009;48(5):646-790

Doll R, Peto R. The Causes of Cancer: Quantitative Estimates of Avoidable Risks of Cancer in the United States Today. JNCI J Natl Cancer Inst, 1981.

Henderson KD, Bernstein L Etiology of cancer: Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 239- 244.

Strickland PT, Kensler TW. Enviromental factors. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 125 -138.

Gavat V, Petrariu D, Gavat CC. Factorii de risc din mediu și sănătatea umană, Editdan, 2001; 136-137

Vlădescu C. Sănătate publică și management sanitar. București, Cartea Universitară, 2004.

Prejbeanu I.- Igiena Alimentației, Ed. Medicală Universitară, Craiova, 2004, 117-147.

Wahlang B., Cameron K., Matt C.- Role of Cytochrome P450 Monooxygenase in Carcinogen and Chemotherapeutic Drug Metabolism, Advances în Pharmacologie, vol. 74. 2015;1-33. http://www.sciencedirect.com/science/article/

Nagy V. Etiologia cancerului. In Nagy V (ed) Principii de cancerologie – curs pentru studenţi. Editura Medicală Universitară „Iuliu Haţeganu” Cluj-Napoca, 2007: 24-36.

Kramer I, Genor E. Les signaux de proliferation et leur regulation. in Lacave R, Larsen Ch-Jaques, Robert J.(eds) – Cancerologie fondamentale. John Libbey Eurotext. Paris 2005.

Deschamps F, Barouh-Larive M, Theobald S, Kochman S, Deslee G. Specific industries and cancer risk in an area of France. Occup Med (Lond) 2001.

Kauppinen T, Toikkanen J, Pedersen D et al. Occupational exposure to carcinogens in the European Union. Occup Environ Med 2000.

Potter M. Percival Potts’ contribution to cancer research. Natl. Cancer Inst. Mongr.,13: 1291-1296, 1963.

Greenwald P., Kramer B. S., Weed D. . Cancer Prevention and Control, 1 Marcel Dekker, Inc. New York 1995.

Moon BK. Epidemiology of occupational cancer. Occup Med (Lond)1996;11:467–485.

Greenwald P., Cullen J. W., McKenna J. W. Cancer prevention and control: from research through applications. J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda), 79: 389-400, 198

Banu C, Preda N, Vasu S. Produsele alimentare și inocuitatea lor. Ed. Tehnică, București, 2002.

Banu C et al. Aditivi și ingrediente pentru industria alimentară. Ed. Tehnică, București, 2000.

Cummings JH, Bingham SA. Diet and the prevention of cancer. Britisch Medical Journal, 1998.

Cerda J, Robbins f, Burghin C. Cereal Grain benefit. Wole foods, 1992.

Lacerf JM. La nutricion. Ed. Privat, Paris, 1997.

Ford ES., Body mass index and colon cancer in a national sample of adult US men and women., Am J Epidemiol 1999;150:390–8.

Skrzydlewska E., Stanislaw S., Koda M., Zalewski B., Koda LK.- Lipid peroxidation and antioxidant status in colorectal cancer, WJG, 2005, EPMC: http://europepmc.org/articles (disponibil 01.09.2015)

Murai T., Cholesterol lowering: role in cancer prevention and treatment, JBC, 2015, EPMC, http://europepmc.org/abstract/ MEDLINE, (disponibil 28.09.2015).

Boffetta P., Jourenkova N., Gustavsson P.- Cancer risk from occupational and environmental exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons, Cancer Causes & Control, Mai, 1997, Volume 8, 444-447.

Lijinsky W. The formation and occurrence of polynuclear aromatic hydrocarbons associated with food.Mutat Res. 1991;259:252–261. [PubMed].

Habermeyer M, Roth A, Guth S, – Nitrate and nitrite in the diet: how to assess their benefit and risk for human health – Molecular Nutrition & Food Research 2015, 59(1):106-128, EPMC, http://europepmc.org/abstract/MED, (26.09. 2015).

G.G.C. Kuhnle, S.A. Bingham, Dietary meat, endogenous nitrosation and colorectal cancer, Biochemical Society Transactions, 2007, 35 (5) 1355-1357

Mihele D. Igiena alimentației, Nutriție. Dietoterapie și compoziția alimentelor, Ed. Medicală, București , 2015, 96-104.

Wynder E. L., Graham E. A. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchogenic carcinoma: a study of 684 proved cases. JAMA, 143: 329-336, 1950.

Levin M. L., Goldstein H., Gerhardt P. R. Cancer and tobacco smoking: a preliminary report. JAMA, 143: 336-338, 1950.

Jacotot B, LeParco JC. Nutrition et alimentation, 2e edition. Paris: Masson, 2000, 71-91

Jenab M., Riboli E., Cleveland RJ., et al. Serum C-peptide, IGFBP-1 and IGFBP-2 and risk of colon and rectal cancers in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2007; 121: 368–70.

Kushi LH, Byers T, Doyle C, et al. American Cancer Society Guidelines on Nutrition and Physical Activity for cancer prevention: reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity. CA Cancer J Clin 2006

Copyright Notice

© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.

Acest articol: Corelarea Factorilor DE Mediu CU Cancerele Digestive (ID: 112981)

Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.

Corelarea Factorilor DE Mediu CU Cancerele Digestive

Copyright Notice

Analiza Romanului Bietul Ioanide

China Trecut Imperial, Prezent Globaldocx

Drept Diplomatic Si Consulardocx

Clasificarea Genealogică A Limbilor

Întreținerea și Repararea Mașinii de Rectificat Plan

Comunicarea, Condiție Necesară în Prevenirea și Rezolvarea Conflictelor în Organizatii

Copyright Notice

Similar Posts