Cancerul Colorectal

LISTA CU ABREVIERI ȘI SIMBOLURI

CCR= Cancer colorectal

IBD= Boala inflamatorie intestinală

FAP= Polipoza adenomatoasă familială

HNPCC= Cancerul colorectal nonpolipos ereditar

FOBT= Fecal ocult blood test

ADN= Acidul dezoxiribonucleic

APC= Adenomatous polyposis coli gene

BAT= Microsatellite markers

PEG= Polietilen glicol

MULȚUMIRI

PARTEA GENERALĂ

I.1 INTRODUCERE

Cancerul reprezintă o importantă problemă de sănătate publică cu numeroase implicații sociale,medicale și economice,în ciuda numeroaselor strategii de diagnostic și tratament existente la ora actuală1.Patologia canceroasă este la momentul actual o afecțiune frecventă în rândul populației,însă pe o perioadă îndelungată de timp patologia neoplazică a fost o boală silențioasă nedetectată.

Apoi progresul populației,atât din punct de vedere social,cât și din punct de vedere științific,a permis elaborarea diagnosticului,explicând în prezent incidența crescută a acestei patologii.În rândul bolilor canceroase cancerul colorectal ocupă un loc fruntaș,fiind pe locul trei printre cele mai frecvente neoplazii diagnosticate la femei și bărbați2 și se află pe locul doi în rândul malignităților în țările dezvoltate. Aproximativ 60% din cazuri de CCR au fost diagnosticate în țările dezvoltate3.După Japonia,Europa reprezintă zona cu cea mai mare rată de incidență și mortalitate3.Acest tip de cancer are din fericire un specific, acela de a fi într-o măsură prevenibil prin măsuri de profilaxie, în special profilaxie secundară4.

La ora actuală există o întreagă dezbatere internațională privind modalitățile de depistare ale cancerului colorectal,care este cea mai cost/eficientă metodă,dar și care este modalitatea cea mai acceptată de către pacienți4.Acest fapt a dus la crearea și utilizarea unor programe de depistare ,având ca obiectiv reducerea atât a incidenței cât și a costurilor bolii.

În România situația este mult mai gravă datorită deficienței programului de informare și de depistare a cancerului colorectal,de aici necesitatea implementării programului de informare ,depistarea persoanelor cu risc și adaptarea programului de depistare în funcție de particularitățile sistemului de sănătate românesc.

I.2 EPIDEMIOLOGIE ȘI FACTORI DE RISC

Cancerul colorectal este una dintre cele mai frecvente boli gastrointestinale cu potențial letal întâlnită în practica clinică,având însă și un bun potențial curativ în funcție de stadiul în care este descoperită neoplazia.Rata de supraviețuire la 5 ani în cancerul colorectal este diferită în funcție de stadiul în care este depistată boala,de aici preocuparea lumii medicale de a pune la punct strategii viabile pentru depistarea precoce a acestei neoplazii în stadiile curabile5.

I.2.1 INCIDENȚĂ ȘI MORTALITATE

Cancerul colorectal este unul dintre cancerele cu cea mai mare incidență în lume împreună cu cancerul pulmonar și cancerul de sân,și unul dintre cele mai mortale cancere6.În fiecare an sunt diagnosticate cu CCR aproximativ 1235108 persoane și aproximativ 609051 persoane mor anual din cauza acestui cancer2.La ora actuală mai multe strategii de screening au fost aplicate la nivel mondial , cu rezultate controversate.De exemplu, în Japonia,unde avem cea mai mare incidență mai ales la bărbați(42.1 la 100 000 locuitori)2,s-a observat o scădere a numărului de pacienți diagnosticați cu acest tip de cancer, prin aplicarea unui screening oportunist asupra populației cu vârstă de peste 50 de ani.La ora actuală,în Europa cancerul colorectal se află pe locul 3 ca incidență în rândul bărbaților,afectând aproximativ 241 813 persoane pe an2.Țările cu cea mai mare incidență în rândul bărbaților sunt:Slovacia,Ungaria și Cehia, unde depășim 50 de cazuri la 100 000 locuitori.În rândul femeilor,incidența cea mai mare o avem în Norvegia,Danemarca și Țările de jos(peste 30 de cazuri la 100 000 locuitori)7,8.

În România , cancerul colorectal se află pe locul doi în rândul bolilor canceroase,afectând anual aproximativ 10 256 perosane și reprezentând 13% din totalitatea patologiilor canceroase2.Aproximativ jumătate din pacienții cu această patologie decedează în decurs de 5-10 ani din momentul descoperirii.Se estimează că aproximativ 530 000 persoane au murit în 2002 din cauza acestui tip de cancer,reprezentând 8% din totalitatea deceselor determinate de patologia canceroasă3.

La ora actuală se estimează că 693 933 de persoane decedează anual la nivel mondial din cauza cancerului colorectal ,localizându-se pe locul 4 ca mortalitate în rândul bolilor canceroase2.

În Statele Unite cancerul colorectal se află pe locul doi ca și cauză de mortalitate la ambele sexe3și se estimează că 49 960 de decese au fost legate de această patologie în 2008 (reprezentând 33.5% din rata incidenței bolii)9.În Nordul Americii,Noua Zeelandă,Australia și Vestul Europei,rata de mortalitate a scăzut semnificativ la ambele sexe3printr-un program de screening eficient și prin modificarea stilului de viață 3.Totuși,în unele zone din Estul Europei mortalitatea a crescut cu 15% în ultimii 15 ani.În România s-a observat o creștere importantă a ratei de mortalitate,determinând localizarea cancerului colorectal pe locul 2 în rândul bolilor canceroase2.Mortalitatea cancerului colorectal în Europa poate fi analizată în detaliu jos în Fig 1.

Fig.1: Mortalitatea cancerului colorectal în Europa

I.2.2 FACTORI DE RISC

În carcinogeneza colorectală sunt implicați un număr mare de factori și stări care pot crește sau scădea riscul apariției cancerului colorectal.Factorii de risc pot fi împărțiți în factori standard și factori variabili.

Factori standard

Vârsta și Etnie

Riscul de a dezvolta cancerul colorectal în cursul vieții crește după vârsta de 40 ani și se dublează paralel cu trecerea fiecărei decade de vârstă.Aproximativ 90% din cazurile de cancer colorectal sunt diagnosticate la persoanele cu vârsta de peste 50 de ani.Incidența maximă este între 65 și 75 de ani.Rata incidenței este de 50 de ori mai mare la persoanele cu vârsta cuprinsă între 60 și 79 de ani,față de cei cu vârsta sub 40 de ani10,11.

Mai multe studii au observat o incidență și o mortalitate a cancerului colorectal mai mare în rândul populației de culoare decât în rândul populației albe,arătând o strânsă legătură a etniei cu cancerul colorectal.Studiile au arătat o incidență cu 20% mai mare și o mortalitate cu 45% mai mare la populația de culoare decât în rândul populației albe12.

Sex

Majoritatea studiilor au arătat o incidență mai mare în rândul bărbaților decât în rândul femeilor.Motivul nu a fost încă bine explicat,dar se pare că la bază se află o diferență de expunere la hormoni și la factorii de risc12.

Antecedente personale de neoplazie sau polipi

Aproape 85% dintre cancerele colorectale se dezvoltă din polipii colonici,ceea ce duce la ideea că pentru cancerul colorectal există o leziune premalignă bine definită și anume polipii adenomatoși ,care pot fi tubulari,viloși sau micști.

Potențialul malign al polipilor este diferit în funcție de mărime și tipul histologic4.Polipii se împart în polipi cu potențial malign și nemalign.Polipii cu potențial malign sunt:Polipii adenomatoși reprezintă principalele tumori benigne ale intestinului gros, având structură de adenom tubar,vilos sau tubulo-vilos.Aproape jumătate din polipii adenomatoși ai colonului se localizează în regiunea recto-sigmoidiană,putând fi astfel ușor depistați prin tușeu rectal sau prin sigmoidoscopie.Adenoamele tubulare constituie 2/3 din polipii adenomatoși ai colonului și apar sub forma unor noduli cu diametrul până la 2 cm,cu suprafață netedă,sesili sau atașați mucoasei printr-un mic pedicul.Adenoamele viloase se dezvoltă cu precădere în regiunea recto-sigmoidiană și apar sub formă de formațiuni conopidiforme cu bază largă de implantare și cu diametrul depășind de obicei 2 cm,putând ajunge chiar la 10-15 cm.Adenoamele micște fac parte din categoria polipilor adenomatoși și asociază aspecte de la ambele tipuri(tubulare și viloase).Polipii adenomatoși,mai ales cei viloși au o mare tendință la malignizare;transformarea malignă pare să fie în strânsă corelație cu dimensiunea polipilor ,riscul acestei transformări fiind foarte crescut în cazul polipilor de peste 2 cm13.Pentru un polip adenomatos mai mare de 2 cm riscul de malignizare este în jur de 50% în timp ce pentru un polip adenomatos vilos de 1 cm este de 30%.Totuși intervalul de la polip mic la neoplazie este 5-20 de ani,ceea ce lasă suficient timp pentr a depista aceste leziuni și a le îndepărta endoscopic înainte de a se transforma în leziuni maligne4.

În afara polipilor adenomatoși,în intestinul gros se pot întâlni și polipi nemaligni cum ar fi : polipi hiperplazici,juvenili,inflamatori,limfoizi.De asemenea,este estimat în literatura că 5% din pacienții operați pentru o tumoră primară de colon vor dezvolta un cancer metacron colorectal4.

Rolul istoricului familial de CCR și al polipilor adenomatoși

Se consideră de mai mult timp faptul că istoricul familial de CCR crește riscul individual de neoplazie.Mai multe studii au arătat că persoanele cu un istoric de CCR sau polipi adenomatoși la una sau mai multe rude de grad întâi au un risc mai crescut de a dezvolta pe parcursul vieții cancerul colorectal4.Motivele care duc la creșterea riscului sunt neclare , dar cel mai probabil la bază se află moștenirea unor gene modificate care cresc susceptibilitatea pentru cancer colorectal3.Riscul de a dezvolta cancerul colorectal pe parcursul vieții în funcție de istoricul familial poate fi analizat în detaliu în tabelul .1

Tabelul4.Riscul de a dezvolta cancerul colorectal în funcție de istoricul familial

Boala inflamatorie intestinală(IBD)

Bolile inflamatorii intestinale au drept caracteristică inflamația intestinală și sunt reprezentate de boala Crohn și de colita ulcerativă(sau rectocolită ulcero-hemoragică)14.

Rectocolita ulcero-hemoragică este o afecțiune care determină un proces inflamator la nivelul mucoasei colonului și rectului ,iar Boala Crohn determină un proces inflamator care poate afecta orice porțiune a tractului digestiv, de la cavitatea bucală până la anus3.Aceste 2 afecțiuni cresc foarte mult riscul de a dezvolta CCR 4.Riscul relativ de a dezvolta un cancer colorectal în prezența acestor afecțiuni a fost estimat a fi de 4-20 de ori mai mare decât în absența lor3.Factorul cel mai important în predicția dezvoltării CCR la persoane care suferă de o boală inflamatorie intestinală,este durata evoluției IBD15.

Factori genetici

Aproximativ 5-10% din cancerele colorectale au la bază o susceptibilitate,determinată de o serie de mutații genetice la nivelul genelor reglatoare ale creșterii,ceea ce duce fie la accelerarea proliferării,fie la prevenirea morții celulare,generând un avantaj pentru celule afectate4.Cele mai frecvente boli care prezintă mutații ce duc la dezvoltarea CCR, sunt reprezentate de:polipoza adenomatoasă familială(FAP) și cancerul colorectal nonpolipos ereditar(HNPCC), denumit și sindromul Lynch. Acest sindrom este caracterizat de apariția CCR cu 2-3 decade mai devreme decât în mod obișnuit16,17. Acesta este de 2 tipuri: Sindromul Lynch I care cuprinde CCR precoce și Sindromul Lynch II,denumit și sindromul de cancer familial,caracterizat de dezvoltarea de carcinoame precoce cu alte localizări ,incluzând endometrul,ovarele, tractul urinar superior,intestinul subțire și stomacul 18,19,20. HNPCC este responsabil de aproximativ 2-6% din cancerele colorectale,spre deosebire de FAP care este implicat în numai 1% din cancerele colorectale.

FAP se dezvoltă prin moștenirea unei mutații a linei germinale a genei APC,localizată pe cromozomul 5.Spre deosebire de HPCC,unde avem dezvoltarea doar a câtorva polipi adenomatoși,în cazul FAP avem dezvoltarea de sute de polipi.Acești pacienți dezvoltă polipi adenomatoși la o vârstă medie de 16 ani ,evoluția spre cancer fiind regula,vârsta medie pentru apariția neoplaziei simptomatice fiind 39 ani 3.

Factori variabili

Factori geografici și fluxul migrator

Rolul factorilor de mediu a fost evidențiat prin mai multe studii asupra migranților ,studiile au arătat că migranții cu risc scăzut în țara lor de origine care au emigrat în țări cu risc crescut ,au dezvoltat cancerul colorectal într-un procent mai mare decât cei din țara de origine.Un alt factor geografic important este reprezentat de reședința într-un mediu urban sau rural,fiind în mod constant mai mare în mediul urban decât în mediul rural21.

Dieta

Dieta influențează puternic riscul cancerului colorectal ,schimbarea obiceiurilor alimentare poate să reducă cu până la 70% incidența acestui cancer 22.Dietele bogate în grăsimi,mai ales grăsimi animale ,sunt un factor de risc major pentru dezvoltarea cancerului colorectal.Mai multe studii au arătat că un consum ridicat de carne roșie crește mai ales dezvoltarea cancerului de colon decât cancerului rectal23.

Fumatul și Alcool

Fumatul este un factor etiologic implicat în numeroase boli.Asocierea dintre fumat și cancerul pulmonar a fost bine stabilită ,dar fumatul pare să aibă un rol epidemiologic și în cazul neoplasmului colorectal,fapt ce a fost demonstrat de către Giovannucci în 200124.Dovezile arată că 12% din decesele de cancer colorectal sunt atribuite la acest factor25,fumatul este important atât pentru formarea cât pentru creșterea ratei de polipi adenomatoși24.Trebuie însă remarcat că este necesar să existe o perioadă de inducție de 3-4 decade între începutul fumatului și apariția riscului, de cancer colorectal26.

Alcoolul, ca și fumatul ,se asociază cu riscul crescut de a dezvolta cancerul colorectal.Consumul de alcool este un factor implicat atât în debutul cancerului colorectal la o vârstă mai tânără24,cât și în creșterea rapidă a tumorilor care sunt localizate la nivelul colonului27.Dintre substanțele care alcătuiesc alcoolul ,acetaldehida pare a fi un factor cancerigen28.De asemenea, s-a descoperit o interacțiune între alcool și fumat24.

I.3 PRINCIPII DE SCREENING ÎN CANCERUL COLORECTAL

Cancerul colorectal prezintă o rată de supraviețuire la 5 ani care este diferită în funcție de stadiul în care este depistată boala4.Rezulta,deci, că o modalitate de scădere a mortalității prin cancer colorectal este depistarea lui în fazele inițiale4.Există două forme de detectare a procesului neoplazic: screeningul populațional la nivel național,sau screeningul individual.Pentru a beneficia de un screening de rang înalt,orice patologie trebuie să îndeplinească anumite criterii stabilite de Organizația Mondială a Sănătății:

1.Patologia respectivă trebuie să constituie o problemă de sănătate publică,prezentând o prevalență și un indice de mortalitate importante.

2.Existența unui tratament eficace pentru boala respectivă.

3.Disponibilitatea mijloacelor necesare elaborării diagnosticului și a resurselor pentru demararea tratamentului.

4.Existența unei perioade asimptomatice suficient de lungi pentru a permite depistarea.

5.Testul ales trebuie să posede o specificitate și o sensibilitate elevate,respectiv o valoare predictivă pozitivă crescută,care să certifice corectitudinea metodei.

6.Pentru a fi considerat rentabilă și pertinentă,este necesar ca modalitatea de depistaj să fie acceptată de populația generală,fapt dovedit printr-un indice de partecipare de cel puțin 80%.

7.Este necesară cunoașterea istoricului bolii,și anume evoluția acesteia și modalitatea de trecere la stadiul simptomatic în absența tratamentului.

8.Selectarea pacienților beneficiari de tratament se va realiza în baza unor criterii prestabilite.

9.Costul testului screening,al metodei de diagnostic și al tratamentului trebuie să aibă un cost redus.

10.Depistarea persoanelor cu risc trebuie să fie continuă29.

I.4 METODE DE SCREENING ÎN CANCERUL COLORECTAL

I.4.1 METODE DE DETECTARE A HEMORAGIILOR OCULTE ÎN SCAUN

Testele pentru hemoragii oculte în scaun(FOBT-fecal ocult blood test) pe bază de guaiac

Această metodă se bazează pe activitatea pseudoperoxidazică a hematinei,produs de degradare a hemoglobinei,care determină virarea culorii testului de la incolor la albastru.În cazul acestui test, pe perioada efectuării,se recomandă pacienților să respecte o dietă pentru a evita rezultate fals pozitive.Se recomandă evitarea preparatelor din carne roșie,pește,unele fructe și vegetale crude,vitamina C,aspirină sau alte antiinflamatoare nesteroidiene și anticoagulante.Se vor folosi pentru testare 3 scaune recoltate din momente diferite pentru a crește șansele de diagnostic,din fiecare probă prelevată se realizează 2 testări.Rezultatul se consideră pozitiv dacă cel puțin o testare este pozitivă,adică are loc virarea culorii spre albastru4.Din această categorie cea mai folosită este metoda Hemocult II.Acest test nu este specific cancerului colorectal,existând mai multe afecțiuni colonice sau afecțiuni localizate în alte zone ale tractului digestiv care pot determină pozitivizarea testului,apărând într-un procent de 2-6%.Cel mai mare dezavantaj al testului Hemocult este rata rezultatelor fals negative, care reprezintă aproximativ 40% din cazuri 30.Cauzele pot fi multiple printre care prezența în dietă a vitaminei C,utilizarea unor probe expirate,pregatirea necorespunzătoare a pacientului sau a probei30.

Acest test prezintă o serie de avantaje și dezavantaje care pot fi analizate în tabelul.2

Tabelul.2 Avantajele și Dezavantajele testului FOBT pe bază de guaiac

Testele pentru hemoragii oculte în scaun de tip imunochimic

Teste pentru hemoragii oculte în scaun(FOBT-fecal occult blood test)imunochimice utlizează anticorpi monoclonali antihemoglobină umană;sunt mai sensibile față de testele pe bază de guaiac,prezintă o sensibilitate de 97,2% și o specificitate de 97,8%, și nu necesită restricții dietetice,însă au o rată relativ înaltă de rezultate fals negative și sunt mai costisitoare30.

I.4.2 METODE ENDOSCOPICE

Sigmoidoscopia flexibilă

Recomandarea sigmoidoscopiei în screeningul cancerului colorectal pornește de la necesitatea de a reduce riscul de a dezvolta neoplasmul colorectal,prin îndepărtarea leziunilor premaligne30.

Inițial a fost folosită ca metodă,rectosigmoidoscopia rigidă,care însă putea să exploreze doar o porțiune limitată a intestinului gros(aproximatic 25 cm),motiv pentru care a fost dezvoltată o metodă mult mai performantă sigmoidoscopia flexibilă,care a înlocuit progresiv prima metodă prin faptul că permite explorarea unei porțiuni mult mai întinse de colon (aproximativ 60 cm).

Spre deosebire de probele pentru detectarea hemoragiilor oculte,această metodă prezintă avantaje majore:permite vizualizarea mucoasei colonului cu posibilitatea de a identifica și de a biopsia leziunile depistate în timpul investigației.Avantajul principal al acestei metode este însă reprezentat de sensibilitatea foarte ridicată pentru cancer și polipi de dimensiuni mari(>1cm),având o sensibilitate de 96,7% și o specificitate de 94%.Diagnosticul leziunilor premaligne în cadrul acestei investigații depinde de gradul de inserție al endoscopului,de toleranța pacientului și de particularitățile anatomice30.

În cazul persoanelor cu polipi adenomatoși a fost propus că intervalul de screening prin sigmoidoscopie să fie de 10 ani,datorită faptului că este necesar acest interval de timp pentru transformarea leziunilor premaligne în maligne,iar în cazul persoanelor de peste 50 de ani asimptomatice este necesară o sigmoidoscopie la 5 ani30.Complicațiile posibile prin această metodă sunt:perforația,sângerarea sau chiar în unele cazuri decesul.

Colonoscopia

Colonoscopia este la ora actuală cel mai bun examen pentru screeningul neoplasmului de colon.Are o sensibilitate înaltă de 85% și o specificitate de 95%4.Colonoscopia poate fi realizată în urma rezultatului pozitiv al unui test de screening altul decât acesta,sau ca primă intenție(investigație).Colonoscopia este o procedură relativ invazivă,efectuată sub anestezie(sedo-analgezie).Această procedură prezintă o multitudine de avantaje ,constituind atât o metodă de diagnostic cât și una terapeutică,ce permite vizualizarea peretului intern al rectului și al colonului în totalitatea sa,utilizând un tub lung și subțire prevăzut cu fibră optică(endoscop),ce oferă posibilitatea de rezecție a formațiunilor polipoide sau tumorale,și/sau efectuării unei biopsii,urmată de un examen morfopatologic.Acestei tehnici,ca și în cazul celoralte metode,nu îi lipsesc dezavantajele și complicațiile30.Ele pot fi analizate în detaliu în detaliu în tabelul.3

Tabelul.3 Complicațiile și dezavantajele colonoscopiei

În ceea ce privește frecvența efectuării colonoscopiei în USA a fost realizat un ghid care spune că supravegherea se va face prin colonoscopie la 3 ani ,dacă polipul a avut peste 1 cm sau dacă existau 3 sau mai mulți polipi colonici sau dacă exista mai mult de 25 % componentă viloasă sau o displazie severă în polipul extirpat.În cazul polipilor sub 1cm colonoscopia se va repeta la 5 ani ,iar în cazul absenței leziunilor colonice această metodă se va efectua la 10 ani30 .Acest ghid nu ține însă seama de vârsta pacienților,istoricul familial și localizarea leziunilor,ceea ce limitează eficacitatea acestui ghid4.

I.4.3 METODE CU SUBSTANȚĂ DE CONTRAST

Irigografia

Irigografia ca și metodă de depistare se află la momentul de față ca a doua metodă de confirmare,alternativ cu colonoscopia,în cazul unui test FOBT pozitiv.Este deosebit de utilă atunci când colonoscopia nu a atins cecul,lăsând o parte a colonului neexplorată30.

Irigografia este o metodă care permite evaluarea integrității mucoasei colice prin intermediul unui cateter flexibil introdus în rect,prin care se injectează un produs de contrast și aer pentru destinderea anselor intestinale,fenomen numit dublu-contrast.Procedura este urmată de realizarea unei radiografii pe parcursul căreia pacientul poate fi mobilizat în funcție de segmentul dorit a fi explorat31.

Irigografia cu dublu contrast(bariu/aer),ca metodă de explorare,explorează în mod satisfăcător toată lungimea colonului în aproximativ 96% din cazuri,având o rată de explorare incompletă care nu depășește 3%4.De asemenea.această metodă se poate efectua în cazurile în care nu este posibil ,datorită unor contraindicații,efectuarea colonoscopiei sau sigmoidoscopiei.Această metodă,spre deosebire de celelalte prezintă o sensibilitate de 50-80% în cazul polipilor sub 1 cm, de 70-90% în cazul polipilor de peste 1cm, și de 85% în detectarea leziunilor maligne incipiente30.Irigografia prezintă însă necesitatea ca și în cazul colonoscopiei , a unei pregătiri speciale cu preparate de tip polietilen glicol și de un specialist radiolog capabil să efectueze această metodă.Este de subliniat faptul că această metodă folosește raze X,fiind o metodă iradiantă,necesită să fie efectuată cu multă atenție4

I.4.4 METODE MOLECULARE DE DETECTARE A CANCERULUI COLORECTAL

Toate celulele care alcătuiesc polipii adenomatoși sau adenocarcinoamele conțin un ADN alterat datorită proceselor de oxidare a substanțelor cancerigene.Acest fapt generează mutații genice în cascadă,conducând la anarhia celulară responsabilă de modificările macroscopice ale mucoasei colonului.ADN-ul este eliminat pe calea materiilor fecale, menținându-se stabil,astfel fiind posibilă diferențierea de ADN-ul bacterian regăsit în scaun32.Pornind de la această premisă ,a fost dezvoltată o procedură care permite detectarea celulelor colorectale care conțin ADN alterat în scaun.Pentru testare este necesară colectarea materiilor fecale de la un scaun, care apoi sunt testate pentru markeri ADN din celule canceroase colonice sau din celule provenind din polipii adenomatoși premaligni.ADN-ul neoplazic rămâne relativ stabil în scaun,comparativ cu cel al celulelor epiteliului normal.Există multiple alterări genetice implicate în neoplazia colonică, motiv pentru care se utilizează o paletă largă de markeri ADN care cresc sensibilitatea testului.Această paletă include 21 de mutații punctiforme ale genei K-ras,APC și P53,un marker de instabilitate al microsateliților(BAT-26)și un marker de analiză a integrității ADN-ului.Această metodă prezintă numeroase avantaje:fiind non invazivă,poate fi realizată la domiciliu și necesită o singură probă de materii fecale(minim 30 de grame).Dezavantajul major este reprezentat de faptul că nu toate mutațiile pot fi detectate în totalitate,deoarece paleta ,chiar și variată de markeri,nu este suficientă pentru depistarea tuturor acestor anomalii.De asemenea, este un examen costisitor,care momentan nu prezintă studii care să analizeze raportul cost/eficacitate,sau studii realizate asupra unor loturi extinse de pacienți.Așadar,pentru a putea fi inclus într-un program național de depistare va trebui determinată asocierea optimală a markerilor moleculari și a fezabilității acestui test4.

I.4.5 METODE IMAGISTICE DE EXPLORARE A COLONULUI

Colonoscopia virtuală și colonografia prin rezonanță magnetică

Colonoscopia virtuală(CV) este o tehnică imagistică care explorează colonul,utlizând un scanner helicoidal și prelucrarea informatizată a imaginilor în vederea obținerii unor reprezentări bidimensionale sau tridimensionale ale colonului ,care corespund imaginilor obținute prin colonoscopie.Această procedură implică,de asemenea insulflația colonului.

Printre aspectele pozitive ale metodei se numără faptul că explorarea este minim invazivă,nu necesită anestezia sau sedarea pacientului,prezintă riscuri minime de iradiere și un număr redus de complicații33.

Ca și aspecte negative sunt de reținut : necesitatea unei pregătiri a colonului identică celei din cazul colonoscopiei,presupunând dieta și proceduri de irigare.Dezavantajul major al acestei metode este reprezentat de imposibilitatea preluării de biopsii și realizării unei polipectomii,ceea ce determină, în cazul în care testul este pozitiv,necesitatea efectuării unei colonoscopii pentru un diagnostic de certitudine,ducând astfel la creșterea costurilor33.

O altă metodă care a început să fie folosită este colonografia prin rezonanță magnetică, unele studii au arătat că acuratețea metodei,în comparație cu colonoscopia endoscopică,este bună mai ales pentru detectarea leziunilor colorectale relevante(>5mm)4.

Capsula colonică

Această metodă utilizează o capsulă cu dimensiuni de numai 31/11 mm, ce prezintă camere de luat vederi la ambele capete și prezintă avantajul major că are un timp de funționare a bateriei de 10 ore (după activare are un timp în care nu transmite imagini,reactivându-se ulterior când va trebui să preia imagini) și are un control automat al luminii,nefiind necesară ajustarea acesteia manual,cum este în cazul colonoscopiei.După pregătirea pacientului , ce constă în urmarea unei diete lichide ce începe dimineața și se continuă după amiaza cu 2-3 litri de PEG(polietilen glicol) în ziua dinaintea examinării,plus administrarea unui alt litru de PEG în dimineața examinării,se ingerează capsula de către pacient, și se continuă procedura prin administrarea de prokinetice4.

Conform studiilor efectuate ,nu au fost semnalate nici un fel de reacții adverse la administrarea capsulei colonice.În ceea ce privește costurile acestei metode,trebuie să precizăm că sunt destul de ridicate(aproximativ 500-600 Euro/capsulă)la care se adaugă prețul sistemului și al procedurii.Din aceste motive,la ora actuală această investigație nu este folosită des în practică,fiind considerată foarte costisitoare4.

Analizând toate metodele ce se pot efectua pentru screeningul cancerului colorectal,colonoscopia rămâne metoda de elecție pentru acest program,fiind optimă din punct de vedere al raportului costuri/eficiență,cât și pentru realizarea unui program fezabil și accesibil pentru întreaga populație a României.

PARTEA SPECIALĂ

II.1INTRODUCERE

Neoplasmul colorectal reprezintă o problemă de sănătate publică datorită incidenței și mortalității mari, ocupând un loc fruntaș în patologia oncologică,atât în România ,cât și în lume4.

Rata de supraviețuire la 5 ani a cancerului colorectal este diferită în funcție de stadiul în care este depistată boala,șansa de reușită a tratamentului cu intenție curativă fiind cu atât mai mare cu cât boala este depistată într-un stadiu precoce.Rezultă deci ,că o modalitate de scădere a mortalității prin cancer colorectal este depistarea lui în fazele inițiale4.Acest fapt a dus la dezvoltarea mai multor strategii de screening la nivel mondial ,având ca scop reducerea incidenței și mortalității cancerului colorectal. În România situația este mult mai complexă datorită deficienței programului de informare și de depistare a cancerului colorectal ,ceea ce a determinat că România să fie una dintre zonele cele mai atinse din lume de către cancerul colorectal.Datele care confirmă acest fapt sunt reprezentate de cifrele incidenței și mortalității acestui tip de neoplazie înregistrate în anul 2012,și anume de 26,4 respectiv de 13,4 la 100 000 de locuitori(pentru ambele sexe),care plasează cancerul colorectal pe locul al doilea în România atât ca și frecvență cât și ca mortalitate34.

Aceste fapte au dus la elaborarea de către Ministerul Român al Sănătății a unei strategii naționale de depistare a cancerului colorectal prin implementarea unui program de screening,cu dată de desfășurare în perioada 2011-2018(Proiect POSDRU/63/3.2/S/20596),având ca obiectiv diminuarea mortalității cancerului colorectal cu 15% în cei 10 ani care urmează debutului înscrierii în program35.

Această strategie de depistare în România presupune două etape: prima dintre ele se referă la detectarea hemoragiilor oculte în scaun a tuturor pacienților cu vârsta între 50 și 70 de ani utilizând FOBT; în cazul în care rezultatul este negativ ,pacientul este rechemat prin corespondență după doi ani pentru refacerea testului,iar în caz de testare pozitivă,se trece la etapa a doua a programului,și anume realizarea unei colonoscopii și eventual a unei biopsii pentru stabilirea diagnosticului.

Lipsa resurselor nu permite însă depistarea tuturor persoanelor incluse în populația țintă,acest lucru depinzând de resursele financiare și de disponibilitatea tehnologică a fiecărui județ.

Datorită acestor fapte ,în România,conceptul de program național de screening nu poate fi încă aplicat ,datorită numărului prea mare de pacienți încadrați în populația țintă pentru acest tip de cancer,fapt care duce la motivul principal al imposibilității de implementare a unei strategii de depistare în masă.Din acest motiv, în mod actual în România se practică screening-ul în mod individual,oportunist,fiecare centru posedând propriile sale metode de realizare a acestuia.

Datorită motivelor enunțate, lucrarea de față a fost realizată având următoarele argumente:

-incidența crescută a cancerului colorectal în România și mai ales în zona Banatului.

– lipsa unei strategii naționale fezabile din punctul de vedere financiar care să permită depistarea precoce a cancerului colorectal.

Obiectivele primare ale studiului au fost:

-analiza și descrierea caracteristicilor clinice ale formațiunilor neoplazice depistate în urma efectuării colonoscopiei.

-identificarea și sistematizarea factorilor predictivi în apariția cancerului colorectal.

-elaborarea unui algoritm modern de risc pe baza factorilor predictivi, care să permită evaluarea riscului de a dezvolta cancerul colorectal.

-stratificarea pacienților în funcție de algoritmul de risc elaborat.

-elaborarea unei strategii de screening oportunist pe baza algoritmului de risc elaborat.

II.2 PACIENȚI ȘI METODE

În decursul anilor 2010(ianuarie)-2013(decembrie),3028 de colonoscopii au fost realizate în cadrul centrului de endoscopie din sectie de gastroenterologie din Timișoara, deservind obiectivul acestui studiu epidemiologic,observațional,descriptiv,analitic de tip retrospectiv.Datele recoltate provin din registrele centrului de endoscopie digestivă Timișoara.

Populația studiată

Includerea subiecților în studiu a fost efectuată prin examinarea bazelor de date.

Nici un pacient nu și-a exprimat refuzul în ceea ce privește utilizarea ulterioară a informațiilor cuprinse în dosarul medical.

A)Criteriile de includere au fost următoarele :

1.vârsta peste 40 de ani

2.sex masculin sau feminin

3.Pacienții care au efectuat o colonoscopie completă în cadrul centrului de endoscopie din Spitalul județean Timișoara.

B)Criteriile de excludere au fost următoarele :

1.Alte patologii canceroase de alta etiologie asociate

2.Pacienții care au efectuat o colonoscopie incompletă

3.vârsta sub 40 de ani

Metode

Tuturor pacienților care au beneficiat de o colonoscopie li s-a efectuat anterior o anamneză și examenul clinic obiectiv, indivizii fiind informați de către operator asupra protocolului intervenției,a beneficiilor,riscurilor și complicațiilor posibile ale acesteia; este de menționat , de asemenea că pacienții și-au oferit consimțământul scris în legătură cu realizarea procedurii endoscopice.

Indicațiile de colonoscopie au fost următoarele: anemia,colica abdominală,patologia inflamatorie,rectoragia,reevaluarea,screeningul, suspiciunea de neoplazie ,tulburările de tranzit.

În vederea realizării colonoscopiei,pacienții au urmărit un protocol de preparare colică,pe bază de polietilenglicol(PEG)-Fortrans,administrat pe cale orală,la fiecare 10 minute,în doză de 250ml diluat în apă,până la o cantitate totală de 4 litri, cu o pauză de o oră în momentul în care s-a consumat jumătate din cantitate(doi litri).În cazul programării examenului endoscopic în a doua jumătate a zilei, soluția purgativă era administrată în doi timpi:2-3 litri în decursul serii precedente și 1-2 litri în dimineața zilei în care s-a efectuat colonoscopia.Calitatea preparării colice a fost evaluată prin utilizarea scorului Boston(Boston Bowel Preparation Scale), care asociază o valoare de la 0- nepreparat cu reziduu solid neeliminat, la 3-toată suprafața mucoasă este vizibilă,cu absență reziduurilor solide sau lichide opace, cu valori intermediare de 1, semnificând că o parte din mucoasă este vizibilă, dar anumite regiuni nu sunt vizibile deoarece conțin reziduu solid opac, și 2-persistența minimă a unor reziduri,dar cu o bună vizualizare a mucoasei colonice.Acest scor evaluează starea a 3 segmente colice,și anume colonul ascendent,transvers și descendent,realizând o scală de la 0-colon nepreparat la 9-preparare ideală.

Pacienții au fost consultați în prealabil de medicul de familie sau specialist în vederea opririi temporare a medicației anticoagulante sau a conduitei terapeutice în cazul diabetului zaharat.

Realizarea colonoscopiei a urmărit un protocol strict în cazul tuturor pacienților: sedare pe cale intravenoasă cu produse morfinice,tușeu rectal,anuscopie urmată de introducerea endoscopului la nivel anal până valva ileo-cecală(care,dacă era intubată în vederea explorării ultimei porțiuni a ileonului,se consideră ca fiind o colonoscopie totală).Astfel, medicul operator a avut posibilitatea detectării anumitor formațiuni (polipi sau alte leziuni suspecte)și rezecția acestora cu prelevare de biopsii din zona care prezenta anomalii.Rezecția polipilor a fost efectuată utilizând bisturiu electric,iar biopsia s-a prelevat folosind pensă fină.De asemenea,s-au utilizat două tehnici de rezecție diferite,în funcție de caz și anume,s-a realizat o mucosectomie prin injecție de ser fiziologic la nivelul mucoasei,sub formațiunea polipoidă, sau efectuarea unei polipectomii,fără injecție de ser.Diagnosticul de leziune a fost stabilit prin examen anatomo-patologic,care după secțiunilor a precizat tipul histologic al polipilor,caracterul benign sau malign și dimensiunea acestora.

Factori de risc analizați la nivelul grupului studiat au fost reprezentați de vârstă, sex, Antecedente personale patologice , antecedente heredo-colaterale și indicație de colonoscopie.

Analiză statistică

Datele au fost prelucrate cu ajutorul programului IBM-SPSS 18, 2010. Valoarea prag de semnificație statistică a fost stabilita la p<0,05. Valoarea probabilității p a fost declarată la fiecare test aplicat, cu 3 zecimale. Pentru tabularea datelor ordinale am folosit prezentarea procentuală pe loturi cu o zecimală.

Valorile matematice ale testelor au fost declarate la comparațiile semnificative, conform outputului programului de statistică. În cazul testelor nesemnificative (p>=0,05) a fost raportată doar valoarea probabilității p.

Pentru comparațiile datelor ordinale sau neparametrice am folosit testul Mann-Whitney. Testul Chi-pătrat a fost folosit în tabele cu date ordinale/nominale. S-a folosit și testul de regresie logaritmică pentru modelarea predicției diagnosticului de neoplasm.

II.3REZULTATE

Acest studiu a cuprins 3028 colonoscopii,pe baza criteriilor 2781(91.84%)au fost selecționate ,doar acestea din urmă fiind incluse în studiu și analizate.În populația studiată,s-au semnalat 1487 de indivizi de sex masculin (53.5%) și 1294 (46.5%) de sex feminin.Vârsta medie a pacienților incluși a fost de 62.53±10.34 ani(vârstele extreme fiind între 40-93 ani).

Studiu descriptiv

Colonoscopia totală a permis în populația studiată,depistajul polipilor de talie mică(de sub 1 cm) în proporție de 31%(870/2781),a polipilor avansați(de peste 1 cm) în proporție de 12%(336/2781) și a cancerului de colon în proporție de 9,6%(266/2781).Numărul total de pacienți care au prezentat leziuni precanceroase și cancer a fost de 1472(din totalul de 2781),reprezentând 53% din totalul colonoscopiilor efectuate.

Grupa de vârstă la care au predominat leziunile de tip neoplazic a fost 70-79,reprezentând 35%(92/266) din totalul leziunilor canceroase.Cancerul colorectal a fost depistat în proporție de 95.9%(255/266) la pacienții cu vârstă peste 50 de ani:69 de cazuri (26%) aferente grupei de vârstă de 50-59 de ani,76 de cazuri(29%) în cadrul grupei de vârstă de 60-69 de ani , 92 de cazuri (35%) în cadrul grupei de vârstă de 70-79 de ani, 15 cazuri (6%) în cadrul grupei de vârstă de 80-89 de ani și 3 cazuri(1%) în cadrul grupei de vârstă de 90-99 de ani,iar în cazul grupei de vârstă de 40-49, numărul pacienților diagnosticați cu cancer colorectal a fost de 8 cazuri,reprezentând numai 3% din totalul cazurilor de cancer colorectal.Pacienții cu diagnostic de leziune canceroasă au fost 174 de sex masculin,reprezentând 65% din totalul pacienților cu o leziune canceroasă ,iar în cazul sexului feminin au fost 92 ,reprezentând 35%.

Numărul pacienților cu diagnostic de cancer colorectal,având antecedente personale patologice,a fost de 168 ,reprezentând 63.2%, iar numărul pacienților fără antecedente fiind de numai 36.8%. Grupa de vârstă cu cele mai multe antecedente personale ,fiind cea de 70-79, cu 66 de cazuri reprezentând 24.8% din totalitatea cazurilor de cancer .

Cancerul colorectal,asociat antecedentelor heredo-colaterale, a fost depistat în proporție de 12.7%(34/266),predominând numărul pacienților cu diagnostic de cancer colorectal fără antecedente heredo-colaterale,fiind în proporție de 87.3%(232/266).Indicațiile de colonoscopie în cazul pacienților care au fost depistați cu patologia canceroasă au fost următoarele: anemie în proporție de 6.8%(18/266), colica abdominală în proporție de 0.4%(1/266), patologii inflamatorii în proporție de 0.4%(1/266),rectoragie în proporție de 30.8%(82/266),reevaluare în proporție de 12.8%(34/266),screening în proporție de 29.7%(36/266) ,suspiciune de neoplazie în proporție de 13.5%(36/266),tulburări de tranzit în proporție de 5.6%(15/266).Indicațiile de conoscopie sunt reprezentate în detaliu în figura2.

Figura 2:Indicațiile de colonoscopie în cazul cancerului colorectal

Aproximativ 69.4% dintre leziunile maligne au fost depistate în porțunea distală a colonului(colon descendent,sigmoid,rect):80 de cazuri(30.1%) cu localizare rectală, 86 de cazuri(32.3%) cu localizare sigmoidiană,15 cazuri(6%) cu localizare descendentă,restul leziunilor canceroase,fiind localizate în porțiune proximală a colonului,reprezentând numai 30.6% din totalul leziunilor canceroase.Localizarea leziunilor canceroase pot fi analizate în detaliu în figura 3.

Figura 3:Localizarea leziunilor canceroase

În cazul leziunilor precanceroase de sub 1 cm,grupa de vârstă la care au predominat aceste leziuni a fost 60-69 de ani,care a numărat 305 cazuri,reprezentând 35% din totalitatea leziunilor precanceroase de sub 1cm,iar în cazul leziunilor de peste 1 cm,grupa de vârstă la care au predominat aceste leziuni a fost 60-69 de ani ,care a numărat 118 cazuri,reprezentând 35.1% din totalitatea leziunilor precanceroase de peste 1cm.

Pacienții cu leziuni precanceroase de sub 1cm au fost 583 de sex masculin,reprezentând 67% din totalul pacienților cu acest tip de leziune precanceroasă ,iar în cazul sexului feminin au fost 287 ,reprezentând 34%.

În cazul leziunilor precanceroase de peste 1 cm au fost 240 de sex masculin,reprezentând 71% din totalul pacienților cu acest tip de leziune prencaceroasă , iar numărul pacienților de sex feminin a fost 96,reprezentând 29%.

Leziunea precanceroasă de sub 1 cm cu antecedente personale patologice asociate a fost depistată în proporție de 58.4%(508/870),iar numărul pacienților fără antecedente a fost de 41.7%(362/870).În cazul leziunilor precanceroase de peste 1 cm ,numărul cazurilor asociate antecedentelor personale patologice a fost depistat în proporție de 62.2%(209/336), iar al celor fără antecedente fiind de numai 37.8%(54/336).

Aproximativ 19.5%(170/870) dintre leziunile precanceroase de sub 1 cm s-au asociat cu prezența antecedentelor heredo-colaterale, numărul pacienților fără fiind în proporție de 80.5%(600/870).În cazul leziunilor de peste 1cm această asociere a fost în proporție de 16.1%(54/336), predominând numărul pacienților fără antecedente heredo-colaterale,fiind în proporție de 83.9%(282/336).

Indicațiile de colonoscopie în cazul pacienților care au fost depistați cu leziuni precanceroase de sub 1 cm au fost următoarele: anemie în proporție de 3.7%(32/870), colica abdominală în proporție de 0.7%(6/870), patologii inflamatorii în proporție de 6.6%(58/870),rectoragie în proporție de 21.8%(190/870),reevaluare în proporție de 2.8%(24/870),screening în proporție de 50.8%(442/870) ,suspiciune de neoplazie în proporție de 5.9%(51/870),tulburări de tranzit în proporție de 7.7%(67/870).În cazul leziunilor precanceroase de peste 1cm au fost urmatoarele:anemie în proporție de 39.3%(132/336),colica abdominală în proporție de 5.9%(20/336),patologii inflamatorii în proporție de 9.2%(31/336),screening în proporție de 44.3%(151/336),tulburări de tranzit în proporție de 1.3%(5/336).

Aproximativ 49.3% dintre leziunile precanceroase de sub 1 cm au fost depistate în porțunea distală a colonului(colon descendent,sigmoid,rect):134 de cazuri(15.4%) cu localizare rectală, 219 de cazuri(25.2%) cu localizare sigmoidiană,76 cazuri(8.7%) cu localizare descendentă,restul leziunilor canceroase fiind localizate în porțiunea proximală a colonului sau multiloculare,reprezentând 50.7% din totalul leziunilor precanceroase de sub 1cm.

În cazul leziunilor de peste 1cm , majoritatea leziunilor sunt multiloculare fiind în proporție de 36%(121/870),restul leziunilor fiind localizate cu precădere în porțiunea distală a colonului.

Localizarea leziunilor precanceroase de sub 1 cm și de peste 1 cm pot fi analizate în detaliu în figura 4.

Figura 4:Localizarea leziunilor precanceroase de sub 1cm și de peste 1 cm

Aproximativ 78.8% dintre polipii care au fost depistați sunt de tip sesil.În ceea ce privește prepararea colonului înainte de procedura endoscopică,scorul Boston mediu a fost de 6.35.

Studiu analitic

În funcție de examenul histopatologic pacienții ,care au efectuat procedura endoscopică , au fost împărțiți în pacienți cu leziune canceroasă și pacienți fără leziune canceroasă.După împărțirea pacienților , am analizat următorii factori de risc în apariția cancerului colorectal:

1.Sex:masculin sau feminin

2.Vârstă

3.Antecedente personale patologice: absente(0), prezente(1)

4.Antecedente heredo-colaterale:absente(0),prezente(1)

5 Indicație de colonoscopie

În cazul antecedentelor personale patologice , pentru a simplifica procesul de analiză , au fost încadrate și antecedentele personale de polipi colonici și antecedentele personale de cancer colorectal, iar în cazul antecedentelor heredo-colaterale s-a luat în considerare numai istoricul heredo-colateral de cancer colorectal.Indicațiile de colonoscopie analizate ca factor de predicție pentru cancerul colorectal au fost următoarele:anemie,colica abdomninală,patologii inflamatorii,rectoragie,reevaluare,screening,suspiciune de neoplazie,tulburări de tranzit.

În cazul anemiei , valoarea de referință pentru diagnostic de anemie a fost valoarea hemoglobinei sub 12.5g % în cazul sexului feminin și sub 13.5 g% în cazul sexului masculin, pentru diagnosticul de colică abdominală s-a luat în considerare simptomatologia dureroasă localizată la nivelul abdominal neasociată cu alte simptome sau semne, pentru diagnosticul de patologii inflamatorii s-a luat în considerare simptomatologia caracterizată prin atacuri recurente de diaree cu mucus și sânge,alternându-se cu perioade de acalmie,în cazul rectoragiei pentru diagnosticul s-a luat în considerare o sângerare masivă neasociată cu mucus sau/și perioade de acalmie,pentru diagnosticul de screening s-a luat în considerare absența oricărei simptomatologii , fiind efectuată în cadrul strategiei de prevenție, pentru diagnosticul de reevaluare s-a luat în considerare istoric recent de cancer colorectal operat , în cazul suspiciunii de neoplazie s-a luat în considerare asocierea mai multor simptome suspecte(durere abdominală periombilicală,scaun sangvinolent sau melenă,constipație cronică și/sau diaree,fatigabilitate marcată și scădere în greutate fără un motiv aparent), pentru diagnosticul de tulburări de tranzit s-a luat în considerare prezența unora dintre aceste simptome(atacuri recurente de diaree sau sindrom diareic).Analizând rolul sexului în apariția cancerului colorectal , am găsit o asociere semnificativă în lotul investigat între sexul masculin și diagnosticul de neoplasm, χ2(1)= 16,86, p<0,001. OR= 1.731, IC95%=(1.329; 2.256), RR pentru bărbați = 1.253, IC95%=(1.139; 1.378).Această asociere poate fi analizată în detaliu în tabelul.3

Tabelul 3:SEX * NEOPLASM Crosstabulation

De asemenea, analizând rolul vârstei în apariția cancerului colorectal am găsit că vârsta pacienților diagnosticați cu neoplasm este semnificativ mai mare decât vârsta pacienților fără acest diagnostic, U=264296, z=-5,36, p<0,001, r2=0,107, mărimea diferenței dintre categoria pacienților cu diagnostic de neoplasm și cea fără diagnostic fiind mică.

În cadrul analizei ,de asemenea, am găsit o asociere semnificativă atât în cazul antecedentelor personale patologice cu diagnosticul de neoplasm, χ2(1)= 164,55, p<0,001. OR= 4.99, IC95%=(3.830; 6.504), RR pentru prezența APP = 2.470, IC95%=(2.205; 2.767),cât în cazul antecedentelo heredo-colaterale cu diagnosticul de neoplasm χ2(1)= 9,40, p=0,002. OR= 1.83, IC95%=(1.236; 2.693), RR pentru prezența AHC = 1.719, IC95%=(1.220; 2.422).De asemenea, am găsit o asociere seminficativă între indicațiile de screening și diagnostic de neoplasm.După selecția factorilor de risc semnificativi în apariția cancerului colorectal din punct de vedere statistic , am aplicat regresia logistică pentru a demonstra influența vârstei, a sexului, prezenței APP, prezenței AHC și a motivului practicării colonoscopiei la diagnosticarea neoplaziilor și am găsit că modelul care conține acești predictori este semnificativ statistic χ2(11)=314,18, p<0,001, indicând că modelul poate face distincție între participanții care vor fi diagnosticați cu neoplazie și cei care nu vor avea acest diagnostic. Modelul explică între 10,7% și 22,8% din varianța diagnosticului de neoplazie și clasifică corect 90,8% din cazuri. Opt variabile independente contribuie semnificativ la model, acestea fiind vârsta (p=0,021), prezența APP (p<0,001), indicația de colonoscopie de anemie (p<0,001) și indicația de colonoscopie de rectoragie (p<0,001), indicația de colonoscopie de reevaluare (p<0,001), indicația de colonoscopie de screening (p<0,001), indicația de colonoscopie de suspiciune de neoplazie (p<0,001) și indicația de colonoscopie de tulburări de tranzit (p<0,001). Cel mai mare odds ratio îl are indicația de colonoscopie de suspiciune de neoplazie, OR=27,23, urmată de indicația de colonoscopie de suspiciune de rectoragie, OR=6,61 și prezența APP cu OR=6,13, când ceilalți factori din model rămân constanți.

Tabelul 4:Evaluarea factorilor predictivi în apariția cancerului colorectal

Indicația de colonoscopie de tulburări de tranzit are un OR=5,79, cea de anemie are OR=5,18, iar reevaluarea are un OR de 2,87, iar indicația de screening are OR=1,85, când ceilalți factori din model rămân constanți.Pentru vârstă, OR=1,016, ceea ce înseamnă că, atunci când vârsta creste cu câte un an, probabilitatea că la colonoscopie să se stabilească diagnosticul de neoplazie crește de 1,016 ori, când ceilalți factori din model rămân constanți.

Sexul, prezența AHC sau indicația de colonoscopie de patologii inflamatorii nu au influențat semnificativ modelul predicției.

Pe baza ecuației de regresie logistice este posibilă calcularea posibilității ca evenimentul "cancer colorectal" să fie prezent la un pacient din lotul investigat:

π

Folosind datele semnificative din punct de vedere statistic, a fost calculată probabilitatea de a dezvolta cancerul colorectal la fiecare pacient,valorile de referință pentru probabilitatea de a avea cancer fiind de la 0 până 100%.Pentru a simplifica procesul de analiză, am dezvoltat o nomogramă care permite calcularea rapidă a riscului de a dezvolta cancerul colorectal conform datelor pe care le prezintă fiecare pacient în parte.Nomograma creată este capabilă să estimeze probabilitatea riscului de apariție a cancerului colorectal,acest grad de risc fiind clasificat cu ajutorul unui scor de risc pe care l-am denumit ROCC(Risk of colorectal cancer).

Nomograma riscului de apariție a cancerulu colorectal poate fi observată în detaliu în Figura 5.

Figura 5.Nomograma utilizată în calcularea probabilității riscului de apariție a cancerului colorectal(%)

Această nomogramă se foloseste astfel: din fiecare predictor urcăm o linie perpendiculară dreaptă la scala Points. După ce aflăm suma punctelor tuturor predictorilor (de la vârstă la tulburări), plasăm suma pe scala total points și tragem o linie perpendiculară în jos și vom afla probabilitatea ca pacientul să aibă neoplazie. Cu cât valoarea punctelor este mai mică ,cu atât riscul de a dezvolta cancerul colorectal crește. Valoarea -1.5 este egală cu 100% probabilitate,- 1.0 cu 92%,-0.5 este egală cu 85 %,0 este egală cu 78 %, 1 este egală cu 64%,2 este egală cu 50%,3 este egală cu 35%,4 este egală cu 21%,5 este egală cu 7% și 5.5 este egală cu 0%.Un exemplu poate fi observat în detaliu în Tabelul 5.

Tabelul 5. Exemplu de calculare a riscului de neoplazie la un pacient.

Acest scor a permis încadrarea pacienților în risc mare și risc mic,lotul investigat fiind împărțit în pacienți cu diagnostic de neoplasm și pacienți fără diagnostic de neoplasm,acest scor având o sensibilitate de 74% , o specificitate de 73%, o valoare predictivă pozitivă de 23% și o valoare predictivă negativă de 96% .Stratificarea pacienților în risc mare și mic poate fi observat în detaliu în tabelul 6.

Tabelul 6: Rezultatele obținute folosind scorul ROCC.

II.4DISCUȚII

Studiul realizat asupra colonoscopiilor totale a permis constatarea prezenței leziunilor neoplazice la un număr de 266 de pacienți,reprezentând 9.6%(266/2781) din totalitatea colonoscopiilor efectuate.Grupa de vârstă la care s-a constatat cea mai mare frecvență a leziunilor neoplazice a fost de 70-79 de ani; de asemenea,s-a semnalat prezența manifestărilor neoplazice (polipi și cancer) predominant la sexul masculin ,iar cea mai mare parte a acestora au prezentat localizare distală.Majoritatea leziunilor canceroase depistate s-au asociat cu antecedente personale patologice, iar în cazul antecedentelor heredo-colaterale au predominat cazurile de cancer colorectal neasociate cu antecedente heredo-colaterale.Indicația de colonoscopie cea mai întâlnită asociată cancerului colorectal a fost rectoragia, reprezentând 30.8% din totalitatea indicațiilor de colonoscopie ,urmată de indicația de screening și suspiciunea de neoplazie.Factorul principal predictiv pentru apariția cancerului colorectal a fost indicația de colonoscopie de suspiciune de neoplazie ,având p=0.001 cu OR= 27.230 IC=95% (13.291-55.786), al doilea factor găsit a fi predictiv pentru apariția cancerului colorectal a fost indicația de colonoscopie de rectoragie,având p=0.001 cu OR=6.611 IC=95% (3.656-11.952), al treilea factor depistat a fi predictiv pentru apariția cancerului colorectal a fost antecedentele personale patologice ,cuprizând atât istoricul de polipi cât și istoricul de cancer colorectal, având p=0.001 cu OR=6.010 IC=95% (4.366-8.273).De asemenea,s-a dovedit a fi un factor predictiv pentru apariția cancerului colorectal indicația de colonoscopie de anemie,având p=0.001 cu OR=5.188 IC=95% (2.454-10.965). Alți factori predictivi în apariția cancerului colorectal depistați au fost următorii: indicația de colonoscopie de reevaluare,având p=0.002 cu OR=2.871 IC=95% (1.476-5.582), indicația de colonoscopie de screening ,având p=0.034 cu OR=1.852 IC=95% (1.048-3.272).De asemenea,a fost depistat a fi un factor predictiv pentru apariția cancerului colorectal vârsta pacientului,având p=0.021 cu OR=1.016 IC=95% (1.002-1.031),ceea ce înseamnă că, atunci când vârsta crește cu câte un an, probabilitatea ca la colonoscopie să se stabilească diagnosticul de neoplazie crește de 1,016 ori. Sexul, prezența AHC și indicația de colonoscopie de patologii inflamatorii nu au fost găsiți a fi predictivi pentru apariția cancerului colorectal.

Pe baza factorilor predictivi a fost dezvoltat un scor predictiv pentru apariția cancerului colorectal,care a fost denumit ROCC(Risk of colorectal cancer) ,care a permis încadrarea pacienților în risc mare și risc mic, acest scor având o sensibilitate de 74% , o specificitate de 73%, o valoare predictivă pozitivă de 23% și o valoare predictivă negativă de 96% .

În cazul cancerului colorectal, ca și în cazul celorlalte cancere, mai multe modele de predicție au fost dezvoltate pe parcursul deceniilor ,având ca scop stratificarea riscului de apariție a cancerului colorectal astfel încât să depisteze pacienții care prezintă riscul cel mai mare, în vederea supravegeherii acestora și descoperirii în stadii cât mai incipiente a neoplaziei ,toate prezentând avantaje , dar și dezavantaje.Acest studiu a încercat să depisteze factorii predictivi în apariția cancerului colorectal în vederea dezvoltării unui scor de risc pentru a îmbunătăți metodele de depistare și prevenție.Totuși, în literatura de specialitate nu au fost găsite nomograme de predicție care să cuprindă ,pe lângă vârstă,sex ,antecedente heredo-colaterale și antecedente personale patologice, și indicațiile de colonoscopie,ceea ce reprezintă o premieră ,fiind prima oară când un studiu a evaluat riscul cancerului colorectal,combinând aceiași factorii de risc, dar de aceasta dată permițând și încadrarea pacienților în categorii de risc.Datorită faptului că nu există modele de predicție similare ,datele obținute au fost comparate în mod individual.În cadrul unui studiu s-au analizat următorii factori:vârstă, etnia, numărul de țigări fumate pe zi, indicele de masă corporală , antecedentele heredo-colaterale ,antecedentele personale patologice și cantitatea de carne consumată pe zi. Acest studiu a relevat că vârsta este factorul predictiv cel mai bun în apariția cancerului colorectal ,riscul cancerului colorectal crescând o dată cu vârstă , rezultatele fiind asemănătoare cu cele obținute de acest studiu,istoricul personal de cancer colorectal și/sau polipi colonici nu au fost găsiți a fi factori predictivi pentru cancerul colorectal spre deosebire de studiul prezentat în această licență. În ceea ce privește istoricul familial de cancer colorectal , nu a fost găsit a fi predictiv pentru apariția cancerului colorectal în studiul prezentat în această licență ,spre deosebire de studiul analizat. Spre deosebire de alte studii ,modelul respectiv a fost bazat pe un alt element important, indicația de colonoscopie , adică motivul practicării colonoscopiei , rezultatele obținute fiind asemănătoare cu cele obținute de un studiu având ca scop depistarea indicațiilor de colonoscopie predictive pentru diagnosticul de cancer colorectal , mai ales în cazul anemiei, suspiciunii de neoplazie și tulburării de tranzit.În România, cancerul colorectal reprezintă al treilea cel mai frecvent tip de neoplazie la femei,privind rata de deces(14.55%) și incidența de 25,1%,iar la sexul masculin ocupă locul al doilea ca și rată de mortalitate și incidență(66,92% respectiv 40,7%),decesele prin cancer de colon la bărbați reprezentând 27% din totalul deceselor prin cancer la sexul masculin36. Se poate deduce astfel ,necesitatea implementării unui program național de depistare în masă a cancerului colorectal.Prima inițiativă de a iniția o astfel de strategie în România, a fost realizată în anul 2003 de către Ministerul Sănătății și Familiei,care a încercat lansarea unui program național pentru screening-ul cancerului colorectal , introducând de asemenea norme metodologice de realizare a acestuia.Această strategie implica depistarea de către medicul de familie a persoanelor cu risc de a dezvolta cancerul colorectal și îndrumarea ulterioară a acestora spre serviciile de specialitate(conform Ordinului 760/13.08.2003).Teste de depistare recomandate pentru implementarea programului național au fost testele FOBT, pentru care,însă nu s-au găsit fonduri suficiente, fiind numărul pacienților prea mare pentru fondurile disponibile , strategia fiind astfel abandonată.În 2011 a urmat o altă încercare de a introduce un program național de screening al cancerului colorectal , cu perioadă de desfășurare 2011-2019,care a avut ca și obiective reducerea cu 15% a mortalității datorate acestei neoplazii în cei 10 ani după debutul înscrierii în program.Această strategie propunea două etape,dintre care prima presupunea utilizarea unui test FOBT,iar etapa ulterioară consta în realizarea unei colonoscopii și/sau biopsii în cazul testării pozitive din cadrul primei etape35.Totuși,numărul persoanelor din populația țintă(persoanele cu vârsta cuprinsă între 50-70 de ani) depășea disponibilitățile financiare ale sistemului sanitar. O analiză atentă a încercărilor de implementare a programelor de screening al patologilor neoplazice în România permite elucidarea motivelor pentru care acestea nu pot fi realizate,cel puțin în prezent.Limitările sistemului sanitar românesc nu permite,deocamdată introducerea unor programe de depistare în masă a cancerului colorectal,deoarece există numeroase deficite ,atât pe plan financiar cât și în sfera pregătirii profesionale sau a disponbilității tehnologice ale centrelor medicale.Astfel, una dintre dificultățile evidente o constituie lipsa de acoperire a zonelor rurale sau urbane mici în ceea ce privește asistența medicală primară și de specialitate,ceea ce îngreunează procesul de urmărire al pacientului.De asemenea,în ceea ce privește dotarea tehnologică,în România există câteva județe care nu posedă centre medicale în care să se poată realiza o colonoscopie.Totodată numărul unităților private îl depășește pe cel al cantrelor publice,însă în cadrul acestora din urmă se efectuează în medie 615 colonoscopii pe ani față de o medie de 511 proceduri pe an,realizate în centrele private, iar majoritatea dotărilor actuale nu sunt de ultimă generație,nepermițând astfel realizarea unui program de screening de lungă durată.

Problema principală ,pe care o întâlnim în cazul cancerului colorectal ,este bariera financiară care de fapt împiedică orice tentativă de screening de masă.Costurile conduitei terapeutice medicale și non-medicale necesare în România a cancerului colorectal au fost de 52,8 milioane de ron în anul 2009 37, acestea din urmă acoperind numai o parte a costurilor necesare pentru investigarea tuturor pacienților cu risc de cancer colorectal , resursele financiare necesare acoperirii tuturor pacienților fiind în jur de 2,46 de miliarde de ron .Aceste costuri fiind la momentul de față prea mari pentru sistemul de sănătate românesc, fapt care a dus defapt la creșterea cazurilor de cancer colorectal.

Analizând cheltuielile anuale în ceea ce privește tratamentul cancerului colorectal,costurile screening-ului populațional și deficitul financiar,tehnologic și personal al sistemulul sanitar românesc ,se poate înțelege de ce cancerul colorectal reprezintă în România o problemă de sănătate publică ,arătând necesitatea unui depistaj de tip masă.

La momentul actual,strategiile de depistare aspiră să acopere întreaga populație cu risc, fiind în majoritatea programelor de depistare de la nivel european vârsta cuprinsă între 50 și 70 de ani.

Din păcate, depistarea de masă a pacienților cu risc(vârstă cuprinsă între 50-70 de ani)nu este posibil în România datorită celor spuse anterior , de aici se naște necesitatea implementării strategiilor de depistare oportunist care să se adapteze la posibilitățile economice ale sistemului medical românesc, dar totodată să prezinte specificitate și sensibilitate ridicate , ceea ce se traduce prin utilizarea colonoscopiei ca și metodă de depistare a cancerului colorectal. În acest cadru a fost dezvoltat scorul ROCC(risk of colorectal cancer) care permite defapt cuantificarea riscului de a dezvolta cancerului colorectal , utilizând spre deosebire de alte scoruri elemente clinice clare cum sunt vârsta, sexul, antecedentele personale patologice, antecedentele heredo-colorectale și indicațiile de colonoscopie,permițând în același timp scăderea costurilor necesare pentru depistarea pacienților cu risc și scăderea incidenței cancerului colorectal în România.

Acest model de predicție are capacitatea de a prezice cancerul colorectal, cu toate că factorii utilizați în acest model de predicție nu sunt specifici cancerului colorectal ,fiind prezenți și la alte patologii nonneoplazice . Prezența acestor factori a determinat însă scăderea sensibilității modelului , având o valoare totală de 74% ,dintre care valoarea predictivă pozitivă de numai 23% ,și afectând astfel capacitatea modelului de a detecta cancerul colorectal la toată populația studiată.

Este de spus însă că chiar dacă valoarea predictivă pozitivă este mică ,valoarea predictivă negativă este de 96% ,ceea ce înseamnă că posibilitatea ca pacientul încadrat în categoria de risc mic să aiba cancer colorectal este de numai 4%, putem să afirmăm deci, că modelul respectiv ar putea fi folosit în practica clinică.

Acest scor de risc ar putea fi un instrument util pentru clasificarea corectă a pacienților, scăzând în același timp atât incidența cancerului colorectal cât și costurile necesare urmăririi pacienților.Pe baza acestui scor a fost posibil clasificarea pacienților în risc mare și mic , permițând cu ajutorul acestui scor posibilitatea elaborării unui screening oportunist al cancerului colorectal,acest din urmă fiind orientat spre pacienții cu risc mare.

Ca și beneficii majore în realizarea acestui studiu am avut:

1.Numărul mare de pacienți cărora li s-a efectuat colonoscopia și au fost de acord să participe la acest studiu,permițând creștera puterii studiului prin creșterea efectivului eșantionului de studiu.

2.Varietatea mare de date ale pacienților incluși în acest studiu a permis de asemenea creșterea puterii studiului.

Ca și dezavantaje majore în realizarea acestui studiu am avut :

1.Absența caracterului multicentric al datelor , care a scăzut de fapt puterea studiului.

2.Numărul crescut al operatorilor care ar putea fi responsabil de variabilitatea calității colonoscopiei,aceasta diferind în funcție de experiența fiecărui operator.

III. CONCLUZII

Concluziile obținute în urma acestui studiu sunt următoarele:

1.Factorii predictivi pentru cancerul colorectal sunt următorii:vârsta,antecedentele personale patologice,indicațiile de colonoscopie.

2.Pe baza factorilor predictivi s-a elaborat un scor de risc care a clasificat pacienții în risc mic și risc mare.

3.Acest scor prezintă o sensibilitate de 74%,o specificitate de 73%,o valoare predictivă pozitivă de 23% și o valoare predictivă negativă de 96%.

4.Acest scor va permite alegerea conduitei terapeutice pentru fiecare pacient în parte,pacienții încadrați în risc mare fiind urmăriți mai atent.

IV.BIBLIOGRAFIE

1.R.J.L.F.Loffeld,P.E.P.Dekkers,and M.Flens:The incidence of colorectal cancer is decreasing in the Older Age Cohorts in the Zaanstreek Region in the Netherlands:An Age-Cohort Effect,Gastroenterology 2013:871308.

2.Ferlay j,Soerjomataram I,Ervik M,Dikshit R,Eser S,Mathers C,Rebelo M,Parkin DM, Forman D,Bray,F(2013).Globocan 2012 v1.0,Cancer Incidence and Mortality Worldwide :IARC CancerBase No.11(Internet).Lyon,France:International Agency for Research on Cancer.

3.Fatima A.Haggar,M.P.H. and Robin P.Boushey,M.D,Ph.D: Colorectal Cancer Epidemiology: Incidence, Mortality, Survival, and Risk Factors, Clin Colon Rectal Surg. 2009 Nov; 22(4): 191–197.

4.Prof.Univ.Dr.Ioan Sporea, Asist.Univ.Dr.Alina Popescu:Screeningul cancerului de colon între ideal și posibilități, Ed. Mirton,2009.

5.Ries LAG et al:SEER Cancer Statistics Review 1973-1991:Tables and Graphs.National Cancer Institute.NIH Pub.No.94-2789.Bethesda,Md;1994:51.

6. Binefa G,Rodriguez-Moranta F, Teule A, Medin-Hayas M1Colorectal cancer: From Prevention to personalized Medicine 1World J Gastroenterol. 2014 Jun 14;20(22):6786-808. doi: 10.3748/wjg.v20.i22.6786.

7. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49:1374–1403.

8.Karsa LV, Lignini TA, Patnick J, Lambert R, Sauvaget C. The dimensions of the CRC problem. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24:381–396.

9.Jemal A,Siegel R,Ward E et al: Cancer Statistics,2008,CA Cancer J Clin 2008;58:71-96.

10. National Institutes of Health What You Need To Know About Cancer of the Colon and Rectum.Bethesda, MD: U.S. Department of Health and Human Services & National Institutes of Health; 2006.

11.  Ries L AG, Melbert D, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review, 1975–2005. Bethesda, MD: 2008.

12.http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-028312.pdf.

13. Dema A,Tăban S, Cornianu M, Mureșan A,Lăzureanu C,Cornea R,Grigoraș M,Derban M,Văduva A,Bălinișteanu Morfopatologie Specială Editura Eurobit Timișoara,2013.

14.Prof.Univ.Dr.Ioan Sporea,Conf.Dr.Adrian Goldiș:Curs de Gastroenterologie și Hepatologie Editura Mirton 2011.

15.Greenstain AJ et al:Cancer in universal and left sided ulcerative colitis:factors determining risk,Gastroenterology 1979;77:290.

16.Yamada:Textbook of Gastroenterology,2; 2023-2082.

17.Lynch HT et al:Management of hereditary site specific colon cancer,Arch Surg 1977;112:170.

18.Watson P,Lynch HT:Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer,Cancer 1993;71:677.

19.Mecklin J-P,Jarvinen HJ:Tumor spectrum in cancer family syndrom (hereditary nonpolyposis colorectal cancer),Cancer 1991,68:1109.

20.Gherasim L:Cancerul rectocolonic,Medicină Internă-Bolile digestive,hepatice și pancreatice,1999,584-627.

21. World Cancer Research Fund and American Institute for Cancer Research Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: A Global Perspective. Washington, DC: American Institute for Cancer Research; 2007.

22Willett W C. Diet and cancer: an evolving picture. JAMA. 2005;293(2):233–234.

23 Larsson S C, Wolk A. Meat consumption and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of prospective studies. Int J Cancer. 2006;119(11):2657–2664.

24. Zisman A L, Nickolov A, Brand R E, Gorchow A, Roy H K. Associations between the age at diagnosis and location of colorectal cancer and the use of alcohol and tobacco: implications for screening. Arch Intern Med. 2006;166(6):629–634.

25. National Institutes of Health What You Need To Know About Cancer of the Colon and Rectum. Bethesda, MD: U.S. Department of Health and Human Services & National Institutes of Health; 2006.

26. Verla-tebit E, Carmen L, Hoffmeister M et al : Cigarette smoking and colorectal cancer risk in German : a population-based case-control study, Int J Cancer 2006:119:630-635.

27. Bazensky I, Shoobridge-Moran C, Yoder L H. Colorectal cancer: an overview of the epidemiology, risk factors, symptoms, and screening guidelines. Medsurg Nurs. 2007;16(1):46–51. quiz 52.

28.Pöschl G, Seitz H K. Alcohol and cancer. Alcohol Alcohol. 2004;39(3):155–165.

29.Wilson JMG,Jungner G.(1968)Principles and practice of screening for disease (large pdf).WORLD HEALTH ORGANIZATION Chronicle Geneva:World Health Organization.22(11):473.Public Health Papers,34.

30. M. Bărbulescu: Screeningul în cancerul colorectal , Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol.3, Nr. 1 [ISSN 1584 – 9341].

31.Blakeborough A,Sheridan MB,Chapman AH.Complications of barium enema examinations:a survey of UK Consultant Radiologists 1992 to 1994.Clin Radiol 1997;52:142-148.

32.Science.1992 Apr 3;256(5053):102-5.Identification of ras oncogene mutations in the stool of patients with curable colorectal tumors.Sidransky D,Tokino T,Hamilton SR,Kinzler KW,Levin B,Frost P,Vogelstein B.

33.Coloscopie virtuelle:meta-analyse des performances diagnostiques,indications et conditions de realisation janvier 2010 HAS.

34.Ferlay J,Steliarova-Foucher E,Lortet-Tieulent J,Rosso S,Coebergh JWW,Comber H,Forman D,Bray F.Cancer incidence and mortality patterns in Europe:estimates for 40 countries in 2012.Eur J Cancer.2013 Apr;49(6(:1374-403.doi:10.1016/j.ejca.2012.12.027

35.Proiect POSDRU/63/3.2/S/20596 Instruire și Prevenție pentru o viață sănătoasă.Strategia Națională pentru Implementarea Programelor de Screening pentru cancerul de col uterin,de sân și de colon Institutul Național de Sănătate publică București 2011.Echipa care a elaborat strategia:Adriana Galan Carmen Ungurean Dana Galieta Mincă Alexandra Cucu.

36.Proiect POSDRU/63/3.2/S/20596,Instruire și Prevenție pentru o viață sănătpasă,Evaluarea sistemului sanitar din perspectiva derularii Programelor de Screening,Raport Activitatea 1,Varianta prescurtată,Mai 2010,Institutul Național de Sănătate Publică,București 2010.

37.Breakaway:The global burden of cancer-challenges and opportunities,a Report from the economist Intelligence Unit,2009 http://www.livestrong.org/pdfs/GlobaleconomicImpact