Calea de Kinurenină din Metabolismul Triptofanului

IP Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”

Catedra Biochimie și biochimie clinică

Sinteză de literatură la tema: Calea de kinurenină din metabolismul triptofanului. Rolul acesteia în boli neurologice.

A realizat: Corina ȚURCAN, studentă anul II, Medicina nr.1, gr. M1410

Coordonator științific: Ala AMBROS, conferențiar universitar

Chișinău 2016

1. Introducere

Triptofanul (TRP) este unul din cei 8 aminoacizi esențiali și precursor în sinteza enzimelor, proteinelor, serotoninei (neurotransmițător), melatoninei (neurohormon), a nicotinamid adenin dinucleotidei (NAD+) și a acidului nicotinic. În organismul uman, TRP poate fi metabolizat prin 2 căi majore:

calea metoxiindol – generează serotonină (5-hidroxitriptamină), care este substrat pentru biosinteza melatoninei, această cale reprezintă 5% din metabolismul triptofanului;

calea de kinurerină(CK) – 95% din Trp este metabolizat prin intermediul acestei căi.[1]

Din punct de vedere istoric, importanța căii de Kinurenină a fost atribuită producerii de cofactor NAD+, care are rol primordial în mai multe procese biochimice (de ex.: în reacțiile de oxido-reducere esențiale pentru funcția mitocondriilor). Însă, în urma constatării că modificările metabolismului TRP se găsesc într-o serie de boli ale Sistemului Nervos Central (SNC), a apărut un interes deosebit în studierea enzimelor și metaboliților pe care le produce calea de kinurenină. De atunci, CK a fost implicată în mai multe boli neuroinflamatorii incluzând boala Huntington, scleroza scleroza multiplă și boala Alzheimer. Mai mult, efectele CK nu se limitează doar la SNC, au fost studiate efectele acesteia asupra sistemului imunitar, CK joacă un rol critic în reglarea răspunsurilor imune.[2]

2. Calea de Kinurenină (CK)

În sînge, 90% din TRP circulă sub formă liberă (nelegată), pe cînd restul 10% este legat de albumină, aceste două stări se află într-un echilibru. Însă numai TRP în forma sa liberă poate fi transportat prin bariera hemato-encefalică (BHE), cu ajutorul nespecific al L-tip aminoacid transportor (LAT-1). CK reprezintă calea de catabolism a TRP atît în SNC, cît și la periferie.[2]

Sub influența enzimelor indoleamin-2,3-dioxigenaza (IDO-1 și 2) și triptofan 2,3-dioxigenaza 2 (TDO) TRP este transformat în N-formil-L-kinurenină. Eliminarea hidrolitică a grupei formil e catalizată de kinurenin formilaza, cu formare de L-kinurenină (KYN) – primul metabolit intermediar stabil.[3] În SNC, doar 40% din KYN este produsă local, restul 60% traversează BHE. KYN este metabolitul central al CK și poate fi metabolizat prin 3 căi specifice: pentru a genera acid antranilic (AA), 3-hidroxi-L-kinurenină (3-HK) și acid kinurenic (KYNA) de către enzimele kinureninaza (KYNU), kinurenin-3-monooxigenaza (KMO) și kinurenin aminotransferaza (KAT). Catabolismul ulterior al 3-hidroxi-L-kinurenina poate duce la formarea metaboliților neurotoxici acidul quinolinic (QUIN), precursor în sinteza de NAD+ sau la formarea metaboliților neuroprotectori acid picolinic (PIC)[4] (Figura 1).

TDO este enzima care contribuie la menținerea nivelului de TRP, deoarece limitează viteza de degradare a acestuia. TDO este exprimată în ficat și la niveluri mai scăzute în neuroni, astrocite și celulele endoteliale, și mai recent găsită în tumori în loc sau lîngă IDO-1.[3]

IDO ocupă o poziție-cheie în conectarea sistemului imunitar și calea de kinurenină. Există dovezi ale efectului imunosupresor al IDO. Inhibarea funcțiilor celulelor T, activarea celulelor T reglatoare și inhibarea celulelor Natural Killer sunt printre factorii importanți din efectele imunosupresoare ale IDO. [15]

IDO-1 – enzimă extrahepatică, predominantă în mai multe tipuri de celule diferite: macrofage, monocite, astrocite, microglie, neuroni și în unele celule stem.[5] IDO-1 este reglată de către moleculele inflamatorii și citokine, cum ar fi: lipopolizaharide (LPZ) și cel mai puternic de interferon-g (IFN-g), care induc activitatea enzimatică și exprimarea genelor IDO-1.[6]

IDO-2 posedă activitate enzimatică similară și structural caracteristică enzimei IDO-1, însă ea este exprimată într-un interval îngust de tipuri de celule, rolul său funcțional fiind considerat inferior în raport cu IDO-1.[7]

Figura 1: Calea de kinurenină a metabolismului triptofanului. CK produce metaboliți neuroprotectori și neurotoxici. Metaboliții neurotoxici sunt reprezentați cu roșu, iar cei neuroprotectori cu verde. Triptofanul poate fi metabolizat la serotonină și melatonină prin cîteva reacții sau în mod alternativ, este metabolizat prin intermediul CK. Kinurenina (casetă violet) este obținută din CK sub acțiunea enzimele indoleamin-2,3-dioxigenaza (IDO-1) și triptofan-2,3-dioxigenaza. Kinurenina este apoi transformată prin kinurenin aminotransferazele I, II, III în acid kinurenic – o moleculă neuroprotector. 3-hidroxi-L-kinurenina este produs în continuare prin metabolizarea kinureninei, pentru acest metabolit se acumulează dovezi ale capacității sale neurotoxice. Conversia secvențială a 2-amino-3-carboximuconat-semialdehidei este penultima etapă care conduce la producerea enzimatică a acidului picolinic (neuroprotector) și neenzimatică- producerea compusului neurotoxic acidul quinolinic (QUIN). Conversia ulterioară a QUIN la cofactorul NAD+ este catalizată de quinolinat fosforiboziltransferaza.

3. Determinarea analitică a cantității de kinurenină secretată

Metaboliții CK secretați sunt detectabili în plasmă sau ser, cît și în nișe restrînse ale SNC, cum ar fi lichidul cefalorahidian (LCR). Au fost folosite metode sensibile de separare, cum ar fi cromatografia lichidă de înaltă presiune cuplată cu cromatografia cu gaze/spectrometria de masă, pentru a detecta metaboliții CK independent de sursa lor biologică.[8] Raportul kinurenină – triptofan (KYN/TRP) este folosit în mod curent ca indicator al activității IDO-1 și respectiv al degradării TRP. Raportul reprezintă concentrația enzimelor IDO-1 sau TDO față de concentrația de TRP, substratul lor.[9] În SNC, raportul KYN/TRP este o masură a activității IDO-1, însă la periferie, degradarea crescută a TRP s-ar putea datora creșterii IDO-1 sau TDO.[10] Frecvent sunt utilizate și alte raporturi suplimentare între TRP și metaboliții CK: KYNA/KYN; KYNA/QUIN și KYNA/3-HK. Aceste raporturi sunt folosite pentru a estima echilibrul între neuroprotectori și metaboliți toxici, care reflectă neurotoxicitatea creierului.[11] În pofida acestor metode sensibile de detectare și de analiză, trebuie de remarcat faptul că nivelurile circulante de metaboliți ai CK pot reflecta producția (sau modificări ale producției) în țesuturi și organe distincte. O provocare actuală este descifrarea complexității diferențelor în exprimarea CK în diferite celule, țesuturi și în circumstanțe diferite (care se referă la funcția biologică).

S-a demonstrat că TDO și IDO-1 au substraturi complet diferite, în cazul în care se disting steroizi și TRP – induc exprimare TDO, iar dacă se disting mediatori imuni și IFN-g – induc puternic IDO-1. Prin urmare, activarea sistemului imun trebuie demonstrată pentru a susține că degradarea TRP se datorează activării IDO-1, mai degrabă decît TDO.[12]

4. Punctele de verificare în calea de kinurenină pentru producerea metaboliților neuromodulatori

Analizînd impactul general al KP asupra tulburărilor neurologice, este esențial să se cunoscă modul în care producția fiecărui metabolit poate afecta acest proces, și modul în care funcționează KP în diferite tipuri de celule. Doi dintre cei mai studiați metaboliți cu roluri fiziologice profunde sunt: acidul kinurenic și acidul quinolinic.

4.1 Kinurenina / Acid kinurenic:

IFN-g este un stimulent foarte puternic pentru producerea KP, și determină creșterea expresie enzimei IDO-1, care metabolizează TRP la N-formil-L-kinurenină, precursorul fiind L-kinurenina.[12] Acidul kinurenic este produs direct din kinurenină și este un inhibitor necompetitiv al receptorilor acetilcolinei α 7-nicotinic. Acești receptori sunt ținte pentru KYNA și sugerează o convorbire încrucișată semnificativă funcțional între sistemul colinergic nicotinic și calea de kinurenin din creier.[13] KYNA este, de asemenea, un antagonist al receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA). Aceștia fiind receptori de semnalizare care duc la excitotoxicitatea neuronilor (rol protector împotriva morții celulare) și amplifică răspunsul inflamator.[14]

Metaboliții KP, cum ar fi KYN și KYNA au roluri deosebite în reglementarea sistemului imunitar înnăscut și dobîndit, inclusiv suprimarea răspunsurilor celulelor T, proliferarea și supraviețuirea. Echilibrul metabolismului față de metaboliți ca aceștiaa pot contribui la un reglaj fin al răspunsurilor imunologice observate la boli neurologice. Există o legătură strânsă între citokine (IFN- α, IFN-y, TNF- α, TGF- β, IL-4 și IL-23) și sistemul kinurenin, și un dezechilibru al TH1 / TH2 profil de citokine, care pot duce la boli neurologice sau tulburari psihice. Deoarece calea metabolică triptofanului este activată de stimuli pro-inflamatorii, efectul antiinflamator al acidului kinurenic oferă un mecanism suplimentar de feedback în modularea răspunsurilor imune.[15]

4.2 Acid quinolinic:

Acidul quinolinic (QUIN) (piridin-2, acid 3-dicarboxilic) este o excitotoxină și un agonist al receptorilor NMDA. Etapa de limitare a vitezei în producerea QUIN din kinurenina este activitatea KMO, o enzima care este puternic exprimată în microglie, macrofage și monocite.[12] Exprimarea KMO pot fi reglate prin citokine pro-inflamatorii, cum ar fi IFN-g, și, la rândul său, poate cataliza o creștere a metaboliților care activează glutamat receptorii și creștere stresul oxidativ. QUIN prezintă neurotoxicitate prin cel puțin 3 mecanisme diferite: prezintă excitotoxicitate prin activarea receptorilor NMDA, formarea de specii reactive de oxigen, și destabilizare a citoscheletului. QUIN este toxic pentru oligodendrocite, neuroni, în special neuronii motori. Acidul quinolinic este excitator atunci când este aplicat la nivelul neuronilor din cortexul cerebral de șobolan, fiind aproximativ la fel de activ ca L-glutamat sau L-aspartat.[16]

5. CK în boli neurodegenerative

Calea de kinurenină prezintă metaboliți neuroactivi care influențează în mod direct toate tipurile de celule din sistemul nervos central. Activarea patologica a KP în boală conduce la creșterea metaboliților neurotoxici, neurotoxicitate și neurodegenerare.

5.1 Cale de kinurenină în scleroza multiplă

Scleroza multiplă (SM) este o boală inflamatorie progresivă, conduce la demielinizarea sistemului nervos central, care provoacă invaliditate neurologică cronică. Etiologia SM nu a fost încă elucidată, dar este considerată ca o boală inflamatorie autoimună care afectează atât substanța albă, cît și cea cenușie și este mediată de celulele T anormale care atacă elemente ale SNC, cum ar fi mielina. [17]

Afectarea metabolismului CK și modificari ale intermediarilor acestor căi au fost raportate anterior la pacienții cu SM.[18] Reducerea semnificativă a nivelului de TRP în ser și în probe de LCR de la pacienți cu SM au sugerat activarea căii de kinurenină în SM. În progresia SM, activarea KP este foarte probabil din cauza nivelurilor de citokine pro-inflamatorii, cum ar fi IFN-g și factorul de necroză tumorală (TNF)-α, conducând astfel la expresia IDO-1[19]. IDO-1 are rol inhibitor asupra bolii. O astfel de inhibare a crescut, probabil, din cauza cantității mari de TRP disponibilă, și a facilitat proliferarea celulelor T.[20]

Un dezechilibru între intermediarii neuroactivi și neurotoxici este implicat in patogeneza bolii SM. Activitatea enzimelor KAT I și II a fost semnificativ mai mare în celulele roșii din sângele pacienților cu SM.[21] Creșteri a activității KAT a fost corelată cu creșterea KYNA în plasma pacienților cu SM, ceea ce indică un mecanism de protecție compensator împotriva neurotoxicității excitatorii.[22]

Enzima KMO este responsabilă pentru a devia ramura KYNA spre producerea intermediarilor neuroactivi. Este demonstrată expresia și activitatea crescută a KMO în encefalomielita autoimună experimentală (EAE) modelul SM la șobolani.[23] Inhibarea enzimei KMO prin Ro 61-8048 352 a scăzut concentrația QUIN în măduva spinării acestor șobolani EAE. Un studiu recent a arătat că KM6, un pro-medicament pentru Ro 61-8048, a crescut foarte mult producția KYNA în boala Huntington și Alzheimer. Deși activarea IDO-1 este considerat a fi benefică în SM prin inhibarea activării celulelor T, este de asemenea asociat cu producerea crescută a metabolitului neurotoxic-QUIN. Prin urmare, este posibil ca activarea IDO-1 să poată acționa ca sabie cu două tăișuri și să contribuie la progresia bolii SM.[24]

5.2. CK în Boala Huntington și Parkinson

Boala Huntington (BH) este o boală progresivă neurodegenerativă ereditară, caracterizată prin demență, declin cognitiv, coordonare defectuoasă a mușchilor, și coree. Există dovezi solide care sprijiniră implicărea CK în neuropatologia BH. Activarea sistemului imunitar și prezența moleculelor inflamatorii, cum ar fi neopterin, crește raportul de TRP/KYN, imunoglobulinele, complexele imune circulante și citokine.[25] Atât activitatea IDO-1, cît și nivelurile KYN sunt crescute în sângele pacienților cu BH. În majoritatea bolilor neuroinflamatorii se observă o scădere a metaboliților neuroprotectori în special KYNA în cortexul cerebral, corpul striat și LCR întrucât metaboliți neurotoxici, inclusiv 3HK și QUIN sunt crescuți în creier.[26]

Folosind modelul șoarecilor cu BH, s-a demonstrat că o inhibare a KMO duce la o scădere a neurodegenerației și la o ameliorare semnificativă a patologiei.[27] Interesant, inhibarea genetică a TDO, similar cu KMO, de asemenea, conduce la o trecere la sinteza KYNA neuroprotector și protejează împotriva neurodegenerației într-un model Drosophila cu BH.[28] Prin urmare, KP a devenit o țintă terapeutică evidentă pentru tratamentul HD.

Boala Parkinson (BP) este o tulburare neurodegenerativă caracterizată prin pierderea neuronilor dopaminergici și inflamația locală care precede debutul simptomelor. Deoarece procesele inflamatorii conduc la activarea microgliei, KP poate fi activată, producând QUIN, care promovează moartea celulelor excitotoxice. Studiile anterioare au aratat ca antagoniștii NMDA (KYNA) pot ușura simptomele și exercita un efect neuroprotector în BP. Este posibil ca unele dintre metaboliții CK pot fi utilizați ca biomarkeri de prognostic și ca modulatori farmacologici ai enzimelor CK, astfel ar putea reprezenta o noua strategie terapeutică pentru BP.[29]

5.3 CK în boala Alzheimer

Boala Alzheimer (BA) este o afecțiune degenerativă progresivă a creierului caracterizată prin dezvoltare de beta-amiloid în plăci (Aβ) și leziuni neurofibrilare abundente hyperphosphorylate asociate microtubulilor proteinei tau.[30]

În creierul bolnavilor de Alzheimer s-a observat expresia crescută a IDO-1 și TDO, acestea rezultînd în urma dereglării KP și acumularea de QUIN.[31] IDO-1și TDO sunt enzimele cheie în această patologie. Formarea proteinelor tau crește în dependență de cantitaea QUIN și Aβ1-42 (produs de scindare a proteinei precursoare a amiloidului) astfel se induce IDO-1, care rezultă într-o creștere semnificativă a producției de QUIN de către macrofage și microglia.[32]

Pe de altă parte enzima TDO ar putea fi implicată în formarea de ghemuri neurofibrilare și plăci senile. Rolul TDO în neuroni nu a fost încă explorat, dar, deoarece TDO este sensibilă la hormoni, un răspuns hormonal crescut poate juca un rol în creșterea exprimării TDO în creierul celor cu BA. [33]

QUIN poate amplifica cascada inflamatoare prin inducerea expresiei mai multor citokine și chemokine. În special, QUIN provoaca leziuni ale creierului prin excitotoxicitate.[34]

La pacienții cu BA au fost observate creșteri semnificative a nivelului de 3-HK în ser în comparație cu pacienții cu depresie majoră și persoanele cu tulburări cognitive subiective. 3-HK poate trece cu ușurință BHE, respectiv o creștere de 3-HK la periferie este probabil să ducă la creșterea 3-HK în creier. 3-HK poate juca atât un rol pro și anti-inflamator la nivelul creierului și totodată creșterea de 3-HK poate duce la formarea speciilor reactive de oxigen.[35]

În consecință, CK este o țintă terapeutică foarte rațională pentru tratamentul BA. O serie de studii au fost concepute cu ajutorul cunoscuților modulatori din CK, inclusiv inhibitorul KMO, JM6, care a fost demonstrat ca poate pentru preveni deficiențele de memorie spatială și dereglări de comportament legate de anxietate. Cel mai recent, inhibitorul de IDO-1, coptizină, a scăzut activarea microglia care reduce formarea placii de amiloid și ameliorează afectarea cognitivă.[36]

6. Concluzii

Calea de kinurenină este implicată în multiple tulburari neurologice în cazul cînd inflamația este un eveniment primar (de exemplu : infecția) sau apare ca eveniment secundar în cazul degenerării. Studierea CK este esențială pentru a înțelege asupra căror etape sau enzime din cale trebuie de acționat pentru a trata multiplele boli neuroinflamatorii. Unii metaboliții ai CK pot fi utilizați ca biomarkeri de prognostic sau ca modulatori farmacologici ai enzimelor CK, astfel ar putea reprezenta o noua strategie terapeutică, însă pentru aceasta este nevoie de multe alte studii.

Referințe:

Tryptophan Metabolism: Implications for Biological Processes, Health and Disease, editat de Atilla Engin,Ayse Basak Engin

Simon P.Jones, Gilles J. Guillemin, Bruce J.Brew; „The Kynurenine Pathway in Stem Cell Biology”; Int J Tryptophan Res. 2013; 6: 57–66; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3782398/]

Miller CL, Llenos IC, Dulay JR, Barillo MM, Yolken RH, Weis S; „Expression of the kynurenine pathway enzyme tryptophan 2,3-dioxygenase is increased in the frontal cortex of individuals with schizophrenia”; Neurobiol Dis. 2004 Apr;15(3):618-29; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15056470]

Schwarcz R; „The kynurenine pathway of tryptophan degradation as a drug target”; Curr Opin Pharmacol. 2004 Feb;4(1):12-7

[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15018833]

Guillemin GJ, Cullen KM, Lim CK, Smythe GA, Garner B, Kapoor V, Takikawa O, Brew BJ; „Characterization of the kynurenine pathway in human neurons; J Neurosci”. 2007 Nov 21;27(47):12884-92; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18032661]

Simon P. Jones, Nunzio F. Franco, Bianca Varney, Gayathri Sundaram, David A. Brown, Josien de Bie, Chai K. Lim, Gilles J. Guillemin, and Bruce J. Brew; „Expression of the Kynurenine Pathway in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells: Implications for Inflammatory and Neurodegenerative Disease”; PLoS One. 2015; 10(6): e0131389 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4482723/]

Ball HJ, Yuasa HJ, Austin CJ, Weiser S, Hunt NH; Indoleamine 2,3-dioxygenase-2; a new enzyme in the kynurenine pathway; Int J Biochem Cell Biol. 2009 Mar;41(3):467-71 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18282734]

Sundaram, G., B. J. Brew, S. P. Jones, S. Adams, C. K. Lim and G. J. Guillemin (2014); "Quinolinic acid toxicity on oligodendroglial cells: relevance for multiple sclerosis and therapeutic strategies." J Neuroinflammation 11: 204 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25498310]

Schrocksnadel, K., B. Wirleitner, C. Winkler and D. Fuchs (2006)."Monitoring tryptophan metabolism in chronic immune activation." Clin Chim Acta 364(1-2): 82-90. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16139256]

Kohl, C., T. Walch, R. Huber, G. Kemmler, G. Neurauter, D. Fuchs, E. Solder, H. Schrocksnadel and B. Sperner-Unterweger (2005). "Measurement of tryptophan, kynurenine and neopterin in women with and without postpartum blues." J Affect Disord 86(2-3): 135-142 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15935232]

Wichers, M. C., G. H. Koek, G. Robaeys, R. Verkerk, S. Scharpe and M. Maes (2005). "IDO and interferon-alpha-induced depressive symptoms: a shift in hypothesis from tryptophan depletion to neurotoxicity." Mol Psychiatry 10(6): 538-544. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15494706]

Jones, S. P., N. F. Franco, B. Varney, G. Sundaram, D. A. Brown, J. de Bie, C. K. Lim, G. J. Guillemin and B. J. Brew (2015). "Expression of the Kynurenine Pathway in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells:Implications for Inflammatory and Neurodegenerative Disease." PLoS One 10(6): e0131389. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26114426]

Hilmas, C., E. F. Pereira, M. Alkondon, A. Rassoulpour, R. Schwarcz and E. X. Albuquerque (2001). "The brain metabolite kynurenic acid inhibits alpha7 nicotinic receptor activity and increases non-alpha7 nicotinic receptor expression: physiopathological implications." J Neurosci 21(19): 7463-7473. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11567036]

Swartz, K. J., M. J. During, A. Freese and M. F. Beal (1990). "Cerebral synthesis and release of kynurenic acid: an endogenous antagonist of excitatory amino acid receptors." J Neurosci 10(9): 2965-2973 [http://www.jneurosci.org/content/10/9/2965.short]

Mandi, Y. and L. Vecsei (2012). "The kynurenine system and immunoregulation." J Neural Transm (Vienna) 119(2): 197-209. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21744051]

Stone, T. W. and M. N. Perkins (1981). "Quinolinic acid: a potent endogenous excitant at amino acid receptors in CNS." Eur J Pharmacol 72(4). [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1986955/]

Stys, P. K., G. W. Zamponi, J. van Minnen and J. J. Geurts (2012). "Will the real multiple sclerosis please stand up?" Nat Rev Neurosci 13(7): 507-514. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22714021]

Platten, M., P. P. Ho, S. Youssef, P. Fontoura, H. Garren, E. M. Hur, R. Gupta, L. Y. Lee, B. A. Kidd, W. H. Robinson, R. A. Sobel, M. L. Selley and L. Steinman (2005). "Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite." Science 310(5749): 850-855. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16272121]

Pemberton, L. A., S. J. Kerr, G. Smythe and B. J. Brew (1997). "Quinolinic acid production by macrophages stimulated with IFN-gamma, TNF-alpha, and IFN-alpha." J Interferon Cytokine Res 17(10): 589-595.

Sakurai, K., J. P. Zou, J. R. Tschetter, J. M. Ward and G. M. Shearer (2002). "Effect of indoleamine 2,3-dioxygenase on induction of experimental autoimmune encephalomyelitis." J Neuroimmunol 129(1-2): 186-196. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4482492/]

Cecilia Rajda, Zsófia Majláth, Dániel Pukoli, and László Vécsei. „Kynurenines and Multiple Sclerosis: The Dialogue between the Immune System and the Central Nervous System” Int J Mol Sci. 2015 Aug; 16(8): 18270–18282. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4581244/]

Kepplinger, B., H. Baran, A. Kainz, H. Ferraz-Leite, J. Newcombe and P. Kalina (2005). "Age-related increase of kynurenic acid in human cerebrospinal fluid – IgG and beta2-microglobulin changes." Neurosignals 14(3): 126-135 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16088227]

Chiarugi, A., A. Cozzi, C. Ballerini, L. Massacesi and F. Moroni (2001). "Kynurenine 3-mono-oxygenase activity and neurotoxic kynurenine metabolites increase in the spinal cord of rats with experimental allergic encephalomyelitis." Neuroscience 102(3): 687-695. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11226705]

Kwidzinski, E. and I. Bechmann (2007). "IDO expression in the brain: a double-edged sword." J Mol Med (Berl) 85(12): 1351-1359.

Leblhuber, F., J. Walli, K. Jellinger, G. P. Tilz, B. Widner, F. Laccone and D. Fuchs (1998). "Activated immune system in patients with Huntington's disease." Clin Chem Lab Med 36(10): 747-750.

Beal, M. F., W. R. Matson, E. Storey, P. Milbury, E. A. Ryan, T. Ogawa and E. D. Bird (1992). "Kynurenic acid concentrations are reduced in Huntington's disease cerebral cortex." J Neurol Sci 108(1): 80-87.

Zwilling, D., S. Y. Huang, K. V. Sathyasaikumar, F. M. Notarangelo, P. Guidetti, H. Q. Wu, J. Lee, J. Truong, Y. Andrews-Zwilling, E. W. Hsieh, J. Y. Louie, T. Wu, K. Scearce-Levie, C. Patrick, A. Adame, F. Giorgini, S. Moussaoui, G. Laue, A. Rassoulpour, G. Flik, Y. Huang, J. M. Muchowski, E. Masliah, R. Schwarcz and P. J. Muchowski (2011). "Kynurenine 3- monooxygenase inhibition in blood ameliorates neurodegeneration." Cell 145(6): 863-874. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21640374]

Campesan, S., E. W. Green, C. Breda, K. V. Sathyasaikumar, P. J. Muchowski, R. Schwarcz, C. P. Kyriacou and F. Giorgini (2011). "The kynurenine pathway modulates neurodegeneration in a Drosophila model of Huntington's disease." Curr Biol 21(11): 961-966. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21636279]

Lim, C. K., F. J. Fernández-Gomez, N. Braidy, E. C., C. C., C. S., B. A., F. n.-V. E., H. M.T. and G. J. Guillemin (2015). "Involvement of the kynurenine pathway in the pathogenesis of Parkinson’s disease.". [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Involvement+of+the+kynurenine+pathway+in+the+pathogenesis+of+Parkinson%E2%80%99s+disease]

Tolnay and Probst (1999). "REVIEW: tau protein pathology in Alzheimer’s disease and related disorders." Neuropathology and Applied Neurobiology 25(3): 171-187 [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2990.1999.00182.x/abstract]

Widner, B., F. Leblhuber, J. Walli, G. P. Tilz, U. Demel and D. Fuchs (2000). "Tryptophan degradation and immune activation in Alzheimer's disease." Journal of Neural Transmission 107(3): 343-353.

Guillemin, G. J., B. J. Brew, C. E. Noonan, O. Takikawa and K. M. Cullen (2005). "Indoleamine 2,3 dioxygenase and quinolinic acid immunoreactivity in Alzheimer's disease hippocampus." Neuropathol Appl Neurobiol 31(4): 395-404. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16008823]

Wu, W., J. A. Nicolazzo, L. Wen, R. Chung, R. Stankovic, S. S. Bao, C. K. Lim, B. J. Brew, K. M. Cullen and G. J. Guillemin (2013). "Expression of tryptophan 2,3-dioxygenase and production of kynurenine pathway metabolites in triple transgenic mice and human Alzheimer's disease brain." PLoS One 8(4): e59749. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23630570]

Guillemin, G. J., K. M. Cullen, C. K. Lim, G. A. Smythe, B. Garner, V. Kapoor, O. Takikawa and B. J. Brew (2007). "Characterization of the kynurenine pathway in human neurons." J Neurosci 27(47): 12884-12892.

Christen, S., E. Peterhans and R. Stocker (1990). "Antioxidant activities of some tryptophan metabolites: possible implication for inflammatory diseases." Proc Natl Acad Sci U S A 87(7): 2506-2510. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC53718/]

Yu, D., B. B. Tao, Y. Y. Yang, L. S. Du, S. S. Yang, X. J. He, Y. W. Zhu, J. K. Yan and Q. Yang (2015). "The IDO inhibitor coptisine ameliorates cognitive impairment in a mouse model of Alzheimer's disease." J Alzheimers Dis 43(1): 291-302. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25079795]