Alcoolismul ȘI Tabagismul Coordonate Biochimico Psiho Sociale

ALCOOLISMUL ȘI TABAGISMUL: COORDONATE BIOCHIMICO-PSIHO-SOCIALE

CUPRINS

Actualitatea temei xx

Premisele studiului

I. ASPECTE PRIVIND ACȚIUNEA ALCOOLULUI ETILIC

1.1. Etimologie, structură moleculară și proprietății

1.2. Particularitățile alcoolului

Factorii fiziopatologici

Efecte fiziologice ale alcoolului etilic

1.3. Consecințele consumului de alcool etilic

1.3.1. Consecințele alcoolului etilic asupra psihicului

1.3.2. Alcoolul etilic și agresivitatea

1.3.3. Alcoolul etilic afectează atenția

1.3.4. Consecințele negative ale alcoolului etilic asupra memoriei

1.3.5. Consecințele alcoolului etilic asupra dispoziției emoționale

1.3.6. Alcoolul etilic și interacțiunile sociale

1.3.7. Consecințele consumului de alcool etilic asupra sistemului nervos

1.4. Mecanismul biochimic al acțiunii alcoolului etilic

Calea alcooldehidrogenazei

Calea catalazei de metabolizare a alcoolului etilic

Calea sistemului microzomial de oxidare a alcoolului etilic (MEOS)

1.6. Markeri biochimici ai consumului de alcool

1.7. Recomandări și concluzii

II. Aspecte privind acțiunea controversată a nicotinei din

Nicotiana tabacum

2.1. Alcaloizii

2.2. Consecințele fizice, chimice și farmacologice ale nicotinei

2.2.1. Proprietățile chimice ale nicotinei

2.2.2. Farmacologia și farmacocinetica nicotinei

2.2.3. Absorbția nicotinei din produsele tabacului

2.2.4. Metabolismul nicotinei

2.2.5. Consecințele cardiovasculare, endocrine și metabolice

ale nicotinei

2.2.6. Consecințele patopsohologice și toxicitatea nicotinei

2.2.7. Consecințele nicotinei asupra organismului

Ce se întâmplă când o persoană fumează?

2.2.8. Consecințele psihologice ale renunțării la nicotină

2.3. Recomandări și concluzii

Bibliografie

Actualitatea temei

Chiar dacă există campanii de conștientizare și azi aproape oricine știe că alcoolul etilic și fumatul dăunează sănătății, consumul de băuturi alcoolice și țigări, nu scade.

Consumul de băuturi alcoolice nu determină probleme, dar consumarea lor peste limită poate fi dăunătoare. Se consideră că ceea ce se semnalează în mod comun sub numele de alcoolism, este o alcoolomanie, manifestarea unei personalități anormale, deseori psihopatice.

Alcoolul devine hazardat când se consumă frecvent, repetat și în cantități mari, provocând intoxicația numită alcoolism. Acest rezultat se exteriorizează prin starea de ebrietate (beție), când alcoolul atenuează reflexele, memoria, atenția și gândirea consumatorului de alcool etilic.

Referitor la nicotină, izolarea principiilor active din plante a constituit o direcție a chimiei de la începuturile ei. Primul rezultat a fost realizat în secolul al XVII–lea când s-a izolat alcaloidul din opiu în stare impură.

Chimia alcaloizilor s-a reliefat atunci când alcaloidul din opiu a fost obținut în stare cristalizată (1804–1806). Noțiunea istorică de alcaloid derivă dintr-o epocă anterioară ipoteze structurii.

În această lucrare s-a urmărit prezentarea stadiului actual al cunoștințelor legate de alcoolul etilic și compușii din plante care fac parte din categoria compușilor naturali, respectiv nicotina, gruparea, descrierea chimică, precum consecințele asupra organismului uman.

Considerăm, că studiul va contribui în măsură sesizabilă la o cunoașterea în domeniul compușilor psiho-activi în rândul consumatorilor de droguri licite (alcoolul etilic și nicotina) și a influenței acestora asupra sistemului uman.

Premisele studiului

Studiul pleacă de la premisa că atât alcoolul etilic cât și nicotina produc dependență, nicotina dă dependență de 6–8 ori mai mare decât alcoolul etilic și la fel de mare ca și cocaina.

Contrar unor beneficii minime, pe termen scurt, determinate de dozele mici de alcool etilic sau de nicotină, consumul repetat și în cantități crescute, are ca rezultat alterarea stării de sănătate, scăzând durata medie de viață, indiferent de sex, rasă sau condiții sociale.

Alcoolul etilic este un drog încercat cel puțin o dată în viață de peste 80 % din populația lumii.

Ipoteza de la care am pornit este legată în primul rând de posibilitatea că indiferent de calea de administrare nicotina, pătrunde în organism prin difuziune: fumul inhalat ajunge în alveolele pulmonare și toți compușii sunt absorbiți. 80 % din nicotină este distrusă la nivel hepatic, iar restul de 20 % se fixează pe receptorii nicotinici prin intermediul cărora exercită consecințele multiple. Cam 95–100 % din fumători sunt dependenți. Nicotina este un drog care determină dependență fizică și simptome de sevraj când este abandonată brusc.

Lucrarea își propune un studiu de cercetare teoretic al literaturii de specialitate, privind alcoolul etilic și nicotina, consumul de alcool etilic și țigări, și consecințele asupra organismului uman atât cele toxice cât și cele medicale.

I. ASPECTE PRIVIND ACȚIUNEA ALCOOLULUI ETILIC

1.1. Etimologie, structură moleculară și proprietății

Cuvântul „alcool" derivă din limba arabă, aproape sigur (prefixul „al-" este articolul hotărât arabic); însă originea precisă este nesigură. S-a răspândit în Europa, în același timp cu procedeul distilării și cu substanța însăși, cam în secolul XII cu europenii care traduceau și diseminau ideile alchimiștilor islamici.

O ipoteze veche, identificată în multe dicționare, este că derivă din الكحل = ALKHL = al-kuhul, acesta este numele unei pudre fine de sulfură de stibiu care se utilizata ca antiseptic și machiaj al ochilor.

Conform acestei ipoteze, sensul cuvântului alkuhul ar fi fost utilizat mai întâi pentru substanțele distilate în general, iar apoi doar pentru alcool etilic.

Această etimologie se utiliza în Anglia cel puțin din 1672. Proveniența etimologică nu este întru totul acceptată, pentru că termenul arab uzual, pentru alcool etilic, الكحول = ALKHWL = al, nu derivă din al-kuhul. Coranul, în versetele 37:47, cuprinde cuvântul الغول = ALGhWL=al-ghawl, exprimând "spirit" ("ființă spirituală") ori "demon" cu semantica de "lucrul care dă vinului tăria".

Cuvântul al-ghawl a dus la geneza cuvântului englez "ghoul" (ființă nereală care mănâncă morții; vampir), dar și denumirea stelei Algol.

Conform unei alte ipoteze, bazată pe dovezi și coordonată sistematic, etimologia populară și scrierea termenului "alcool" nu ar fi apărut din cauza generalizării cuvântului ALKHL, ci confuziei alchimiștilor și occidentalilor a terminilor ALKHL și ALGhWL, care au fost traduse greșit.

Alcoolul etilic sau etanolul este un compus organic din clasa alcoolilor. Cunoscut și sub denumirea de alcool etilic și are formula moleculară C2H5OH.

Este o substanță lichidă incoloră, solubilă în apă în orice proporții. Solubilitatea alcoolului etilic este condiționată de gruparea hidroxil din molecula alcoolului, prin intermediul căreia între moleculele de apă și de alcool etilic se stabilesc legături de hidrogen intermoleculare (punți de hidrogen). Legăturile de hidrogen intermoleculare (figura 1) care se stabilesc între oxigenul puternic electronegativ (din hidroxil) și hidrogenul ionic din apă.

Figura 1. Legăturile de hidrogen intermoleculare din alcoolul etilic

Moleculele de apă sunt atrase mai puternic de moleculele de alcool etilic decât între ele. Astfel, alcoolul etilic amestecat cu apa induce un amestec care are volumul mai mic decât suma celor două lichide luate separat. Puterea acestei atracții dintre moleculele de alcool etilic și apă le antrenează mai aproape scăzând volumul amestecului și crescând densitatea acestuia, contrar faptului că alcoolul etilic are densitatea mai mică decât apa.

Alcoolul etilic formează cu apa un amestec azeotrop (amestecul azeotrop este un amestec de două sau mai multe componente, care, la un anumit raport de combinare între ele, se comportă la distilare ca o substanță pură). Cei doi compușii au puncte de fierbere variate (78C respectiv 100C), dar puterea atracției între ele le face ca la temperatura de 78,1C ele să se distileze împreună ca un amestec compact.

Alcoolul etilic se poate obține natural, ca zaharuri din cereale și fructe în procesul de fermentație, cu ajutorul enzimelor.

Aceasta este baza industrie băuturilor alcoolice, chiar dacă aici se folosesc mai multe ingrediente și procesul este realizat în condiții bine definite. Alcoolul etilic se poate obține industrial, prin procesul de hidratare, din reacția etenei cu apa.

Alcoolul etilic-etanolul (spirt) este un alcool alifatic, saturat, monohidroxilic cu formula CH3–CH2–OH. Acesta se formează prin fermentația alcoolică.

Este un lichid incolor, inflamabil cu gust și miros specific, cu punctul de fierbere 78,4C–114,4C și densitatea 0,7894 g/L. Arde cu flacără albăstruie, formând dioxidul de carbon și apa. Este solubil în orice proporție în apă, alți alcooli, eter, cloroform, etc.

Alcoolul etilic, ca toți compuși hidroxilici, prezintă un ușor caracter acid, evidențiat prin reacția sa cu metalele alcaline; o reacție caracteristică este reacția cu sodiul în urma căreia se formează ionul etoxid și se eliberează protonul din gruparea hidroxil. Protonul se fixează pe perechea de electroni ai oxigenului din apă, generând ionul hidroniu care oferă aciditate soluției respective.

Alcoolul etilic nu reacționează cu hidroxizii alcalini, față de fenoli care sunt tot compuși hidroxilici și care reacționează cu hidroxidul de sodiu formând ionul fenoxid. Alte reacții caracteristice alcoolului etilic sunt reacțiile cu acizii carboxilici când se formează esteri utilizați ca aromatizanți.

1.2. Particularitățile alcoolului etilic

Alcoolul etilic acționează asupra organismului, direct și prin compușii în care se transformă pe cale enzimatică. Din punct de vedere fiziologic, el acționează ca un anestezic și are o acțiune depresivă. Alcoolul etilic este utilizat ca substanță psihoactivă și aliment. Între trecerea de la un consum inofensiv (în cantități moderate), la consumul excesiv de alcool etilic este o cale mică. Dacă evaluăm caracteristica de aliment 1 g de alcool etilic are o valoare calorică de 29 kJ, cu o valoare nutritivă mare, fără să înglobeazăă compușii indispensabili unei alimentații sănătoase și echilibrate. Acesta este justificația, din care consumatorul poate obține o cantitate mai mare de energie decât are nevoie. Astfel, 1 L bere are o valoare calorică de cam 2000 kJ, oferind 20 % din necesarul de energie zilnică al unui bărbat care prestează o activitate cu eforturi fizice medii. Puterea calorică înglobată în 0,7 L de vin sau 0,25 L de spirtoase este cam aceeași. Ca particularitate principală, alcoolul etilic, nu este considerat ca fiind o substanță care dă dependență (drog) ci ca parte integrantă din viață, cultură și economie, astfel neglijându-se pericolele care vin o dată cu abuzul. Consumatorul este o persoană dependentă, depresivă, autodistructivă și instabilă. Numai pornind de la această premisă poate fi înțeleasă dependența, recăderile, iar medicul se poate acționa adecvat în efortul terapeutic. Consumatorii de alcool etilic nu sunt cei care consumă băuturi alcoolice, după cum nu sunt nici aceia care în condițiile unei ingestii ocazionale de alcool etilic reacționează disproporționat, ci numai aceia care prezintă o tendință irezistibilă și repetată pentru băuturile alcoolice [González-Reimers et al., 2014].

Evaluată ca "a IV-a problemă de sănătate publică", după bolile cardiovasculare, mentale și cancer, prejudiciind indirect prin perturbarea relațiilor sociale și interpersonale un număr de persoane de 6–7 ori mai mare comparativ cu cel al bolnavilor, cu implicații și consecințe personale și sociale inimaginabile, alcoolomania se impune studiului sub aspect: medical, psihologic, sociologic [Seneviratne and Johnson, 2015].

Ipotezele care încearcă să explice etiologia alcoolismului se bazează pe factorii fiziopatologici sau psihosociologici.

Factorii fiziopatologici

Rolul carențelor alimentare a fost subliniat, pornindu-se de la premisa conform căreia consumatorul este un subnutrit. Ipoteza a fost corelată cu observația experimentală că o restrângere a aportului alimentar la șobolani, provoacă o creștere evidentă a ingestiei de alcool etilic [Udoh et al., 2015].

Carența în vitamina B1 evidențiată la consumatorii de alcool etilic, a fost corelată cu informația conform căreia, deficitul în vitamina B1 la șobolani, provoacă la aceștia o creștere a ingestiei de alcool etilic. În sprijinul acestei ipoteze s-a evidențiat și informația prin care șobolanii privați de vitamina B1 preferă soluția de alcool etilic în detrimentul apei [Tønnesen et al., 2015].

În consecință, se recomandă satisfacerea necesităților alimentare, printr-un aport glucidic bogat, pentru suprimarea tendinței de echilibrare prin alcool etilic.

Efecte fiziologice ale alcoolului etilic

După ingerare, alcoolul etilic este absorbit repede în tubul digestiv și în cam o 1,5 h difuzează în sânge. Poate fi absorbit și prin mucoasa bucală sau prin inspirația vaporilor de alcool etilic, posturii în care ajunge și mai repede în circulație.

Viteza de absorbție și cantitatea absorbită depind de:

natura băuturii (berea, din cauza compușii alimentari este mai greu absorbită);

concentrația băuturii (când concentrația este mare are loc “secreția de mucus”, care încetinește absorbția);

bioxidul de carbon din unele băuturi (șampanie, vin spumos);

ingestia anterioară de apă, mărește absorbția;

cantitatea și tipul alimentelor din stomac (glucidele scad absorbția); și

particularități constituționale.

După 12 h de la ingestie, în organism nu mai rămâne decât cam 30 % din cantitatea de alcool etilic, iar la 24 h este eliminat în totalitate [Massey et al., 2015]. Clinic, intoxicația alcoolică acută poate avea două forme de manifestare:

Forma "obișnuită" (beția acută) care decurge în general cu trei etape:

Faza de excitație psiho-motorie, în care consumatorul de alcool etilic este euforic (stare de veselie incontrolabilă și fără motiv). În același timp, el este iritabil, cu o notă de agresivitate și depresiv uneori. Perturbarea motorie (de mișcare) este mai accentuată comparativ cu perturbarea psihică.

Faza ebrioasă (de beție sau de ebrietate) se evidențiază prin incoordonare motorie (mers împleticit), exaltare, dezinhibiție, incoerență verbală.

Faza de somn evoluează cu diminuarea reflexelor senzoriale, mirosul de acetonă al respirației, diminuarea controlului sfincterian (reducerea urinei și a materiei fecale) și somn pentru câteva ore.

Beția patologică se exteriorizează printr-o tulburare de conștiință după ingerarea unor cantități relativ mici de alcool etilic la anumiți consumatori care prezintă o sensibilitate particulară.

Beția patologică, comparativ cu beția simplă sau beția profundă, se evidențiază prin iresponsabilitate pentru actele comise în momentul respectiv.

Este cazul, consumatorului de alcool etilic care nu abuzează de această substanță și care în mod "accidental" consumă o cantitate mică de băutură (100–200 g băuturi tari sau până la 500 mL vin), după care pot avea o tulburare psihică, diferită de beția banală.

Beția banală se evidențiază prin modificarea comportamentul, determinând un mers distinctiv dezechilibrat, reacții sentimentale, de plâns, etc., beția simplă este recunoscută ușor. Caracteristic beției patologice este evidența comportamentul coordonat, astfel, consumatorul de alcool etilic pare că nu este beat. În această formă de manifestare, consumatorul de alcool etilic evidențiază o tulburare de conștiință profundă calitativă și în mod inopinat se comportă ca un "automat periculos". Consumatorul de alcool etilic devine agitat, este dominat de o stare afectiv–negativă, de frică și anxietate, în care procesele de cunoaștere sunt dezechilibrate total: este dezorientat, prezintă iluzii și halucinații în general vizuale, intră în conflict cu cei din jur, fără să fie provocat și a avea vreo legătură real–inteligibilă cu anturajul, se crede amenințat și este violent etc.

1.3. Consecințele consumului de alcool etilic

Alcoolismul are efecte multiple asupra consumatorului de alcool etilic în cauza dar și asupra celor din jur, evidențiind consecințele ce țin de sfera psihologică și de consecințele fizice. Abuzul de alcool etilic este cauza multor accidentări, inclusiv accidentele de mașină. O treime din accidentele mortale pot fi corelate cu consumul de alcool etilic, nu fac excepție nici miile de răniți din fiecare an. Consumul de alcool etilic, chiar și în cantități moderate crește riscul de a avea raporturi sexuale neprotejate, crescând astfel riscul de îmbolnăviri.

În unele cazuri apar "efecte" mai complicate, sarcinilor nedorite etc.

Un alt efect neplăcut, periculos pentru consumatorul de alcool etilic și pentru ceilalți, este violența și agresivitatea. Sub influența consumului de alcool etilic se poate interpreta greșit o remarcă sau un gest, ceea ce poate ca rezultat comportamente agresive și violență. Asupra organismului, consumul de alcool etilic are efecte ca:

abuzul de alcool etilic, consumat dimineața "pe stomacul gol", are ca rezultat malnutriția. Organismul uman este privat de proteine, compușii minerali și vitamine. Pe lângă diminuarea aportului acestor nutrienți din hrană, excesul de alcool etilic are ca efect diminuarea progresivă a capacitații intestinului subțire de a resorbi compușii: vitamina B1, acidul folic, și sodiu și apă.

alcoolul etilic acționează în organism ca factor de stres: crește tensiunea arterială, sunt deblocate în sânge, mulți compușii: lipide, zaharuri, cortizon.

cele mai frecvente complicații somatice evidențiate de consumul de alcool etilic sunt: gastritele toxice, ulcerele, pancreatita, diabetul zaharat, hepatita cronică, ciroza hepatică, polinevrita periferică, convulsiile, accidentele vasculare cerebrale și miocardice, etc.

incapacitatea progresivă a intestinului subțire de a absorbi nutrienții vitali, necesari funcționarii normale a organismului uman (vitamine în general A și C, săruri minerale), au ca rezultat tulburări nervoase, cu origine somatică. Reducerea calciului, fosfaților și vitaminei D ca rezultat al consumului de alcool etilic, are ca rezultat reducerea masei osoase și creșterea pericolului de fracturare. Inflamațiile mucoaselor gastrice și duodenale, ca și fisurile al esofagului provoacă sângerări la nivelul inferior. Consumul permanent de alcool etilic crește de zece ori, riscul îmbolnăvirii de cancer esofagian.

organismul folosește energie pentru metabolizarea alcoolului etilic, energie care ar fi fost necesară pentru buna funcționare. Metabolizarea alcoolului etilic la nivelul ficatului, "consumă" 80 % din oxigenul necesar funcționarii normale acestui organ. Astfel alcoolul etilic poate fi considerat un "parazit metabolic". Celulele cardiace și celulele nervoase, au consumul de oxigen cel mai ridicat și suferă sub influența alcoolului etilic.

produșii toxici rezultați din descompunerea alcoolului etilic (acetaldehida) afectează celulele nervoase.

sub incidența suferinței intră și mușchiul cardiac. Atrofierea acestui mușchi se numește cardiomiopatie. De patru ori mai mulți consumatorii de alcool etilic mor din cauza tulburărilor cardiace decât de ciroză.

Alte efecte sunt cele asupra creierului, sistemului nervos și psihicului [Rivera et al., 2015].

Inițial și în doze mici se induce un efect stimulator (crește debitul verbal, dispar inhibițiile, crește gradul de iritabilitate nervoasă) asupra psihicului. Acesta mai este numită și faza euforică sau excitantă a consumului de alcool etilic.

Consumat în cantități mai mari, alcoolul etilic, are efect inhibitor (reacții slabe la stimuli dureroși, capacitate de discernământ slabă, atenție și memorie alterate). Consecințele psihologice ale consumului de alcool etilic pot crea impresia depășirii stărilor de teamă și inhibare, poate să facă singurătatea mai suportabilă, pot diminua sentimentele de inferioritate.

Consumul de alcool etilic poate avea următoarele simptome:

frică, depresie, complexe de inferioritate ascunse în spatele unei fațade de grandomanie;

izolarea și diminuarea sferelor de interes;

lipsa de voință, promit dar nu-și țin promisiunea;

neglijarea igienei corporale, decădere fizică și psihică;

neliniște interioară, iritabilitate;

tulburări de somn, coșmaruri; etc.

Dependența de alcool etilic determină în timp alterarea sentimentelor și relațiilor cu membrii familiei, tulburarea relațiilor interpersonale la serviciu și în cercul de prieteni, neglijarea educației copiilor, diminuarea sentimentelor de responsabilitate, accidente de muncă și de circulație, întârzierea sau absența de la locul de muncă, divorț, delicvența, pierderea locului de muncă și a locuinței.

1.3.1. Consecințele alcoolului etilic asupra psihicului

Celulele nervoase nu se regenerează, astfel, consumarea de alcool etilic are ca rezultat nimicirea a mii de celule nervoase. Nimicirea treptată a neuronilor se observă în timp, în primul rând de persoanele apropiate consumatorului. Diminuarea numărului de neuroni provoacă și diminuarea performanțelor creierului, vizibile în diminuarea capacității de memorare (lacune de memorie), a capacității de gândire, de explicare, reducerea simțului critic și a discernământului [Samantaray et al., 2015].

Consumul abuziv poate avea ca rezultat, deteriorări la nivelul creierului și leziuni organice, având ca rezultat psihosindromul organic, convulsii, delirium tremens sau demența. Psihic, consumatorul dependent de alcool etilic exprimă răceală emoțională, indispoziții frecvente, alternare treptată a sentimentelor și schimbări bruște a părerilor [Godfrey et al., 2015].

Mai pot să se evidenția neliniștea, agresivitatea, iritabilitatea, tulburări de somn, coșmaruri, lacune de memorie (nu-și amintesc ce au făcut în urmă cu câteva ore sau zile), lipsa de voință, depresia, complexe de inferioritate ascunse în spatele unei fațade de grandomanie, frica, etc. izolarea și diminuarea sferelor de interes, și nu în ultimul rând lipsa de igienă, decăderea fizică și psihică.

1.3.2. Alcoolul etilic și agresivitatea

Alcoolul etilic are efect dezinhibator, mulți consumatori de alcool etilic ajung la conflicte după ce au consumat băuturi alcoolice în cantități considerabile.

Justificația are la bază tendința naturală a oamenilor de a considera acțiunile celorlalți ca fiind intenționate, tendință care devine exagerată în cazul consumului de alcool etilic.

Pentru a analiza adecvat și eficient o situație, trebuie să ții cont de informațiile diverse care apar și să iei în considerare justificațiile alternative. Este nevoie să depui efort cognitiv, efort care este îngreunat sau inhibat de alcool etilic.

1.3.3. Alcoolul etilic afectează atenția

Atenția distributivă și vigilența ei sunt perturbate de alcoolul etilic din sânge. S-a observat că persoanele care au consumat băuturi alcoolice sunt mai puțin capabile să constate apariția neașteptată a unui stimul în câmpul lor vizual comparativ cu starea lor normală. Implicit, și viteza de reacție în fața noului stimul este întârziată. Este unul dintre motivele pentru care conducătorii auto aflați sub influența alcoolului etilic, sunt predispuși la accidente.

1.3.4. Consecințele negative ale alcoolului etilic asupra memoriei

Consumul excesiv de alcool etilic poate avea ca rezultat perioade temporare de pierdere a memoriei sau chiar amnezie. Dozele moderate de alcool etilic perturbă capacitatea și performanța memoriei.

Sunt multe persoane care consideră alcoolul etilic un afrodisiac. Aceasta ipoteză se bazează pe informații despre efectul dezinhibator al alcoolului etilic care face să scadă nivelul autocontrolului și ajută consumatorul de alcool etilic să se simtă mai încrezător în inițierea unui act sexual. Cercetătorii au descoperit că așa zisele efecte asupra stimulării dorinței sexuale cu ajutorul băuturilor alcoolice sunt legate de efectul placebo. Alcoolismul cronic are ca rezultat o serie de dificultăți sexuale (tulburări erectile, reducerea dorinței, etc.) dar și relaționale. Multe din tulburările sexuale pot fi ireversibile [Finegersh et al., 2015].

După ce încetează consumul de alcool etilic, ele continuă să afecteze consumatorul de alcool etilic.

1.3.5. Consecințele alcoolului etilic asupra dispoziției emoționale

Consumat în cantități mari și/sau timp îndelungat, alcoolul etilic are ca rezultat modificarea nivelul serotoninei din organism. Serotonina este o substanță chimică care are ca efecte, printre altele, de starea de bună dispoziție, de calm și de calitatea somnului. În cantități mici, alcoolul etilic are efect relaxant și, astfel, multe persoane apelează la alcool etilic când sunt deprimate sau anxioase (în timpul însă efectul va fi contrar).

Alcoolul etilic poate interfera cu triptofanul (un aminoacid considerat antidepresivul natural al creierului), care reprezintă aminoacidul necesar pentru inducerea serotoninei ("substanța fericirii", cu rol în menținerea sănătății sistemului nervos) și astfel, simptomele depresiei și anxietății vor fi mai acute.

1.3.6. Alcoolul etilic și interacțiunile sociale

Expresiile emoționale sunt procesate diferențiat de creierul unei persoane care consumă băuturi alcoolice timp îndelungat. Interpretarea mesajelor nonverbale este afectată și chiar eronată. 70 % din comunicarea socială se bazează pe semnalele nonverbale (mimică, pantomimică, expresii emoționale, tonalitate etc.) și pe intuirea trăirilor celuilalt, poți explica de ce relațiile sociale devin grav perturbate în cazul persoanelor aflate în stare de ebrietate.

Acestea sunt, doar câteva dintre sferele psihologice afectate de alcoolul etilic ingerat. Recomandabil ar fi restrângerea consumului băuturilor alcoolice la cantități moderate care să permită menținerea contactul cu realitatea într-un mod eficient.

1.3.7. Consecințele consumului de alcool etilic asupra sistemului nervos

Generarea potențialelor de acțiune se realizează la nivelul membranei celulare de către canalele și pompele ionice. Canalele ionice reprezintă proteine moleculare celulare care formează pori de-a lungul membranei celulare.

Aceste aranjamente proteice reglează fluxul electronic al unor ioni: sodiu (Na+), potasiu (K+), calciu (Ca2+) sau clor (Cl–), prin deschiderea și închiderea porilor. Fiecare canal ionic este selectiv, permițând, unui singur tip de ioni să-l traverseze. Celelalte aranjamente proteice, pompele ionice, contribuie la menținerea unei repartiții a variatelor tipuri de ioni la nivelul membranei celulare, prin transferarea acestora de o parte și de alta a membranei celulare.

Transmitere impulsului nervos se concretizează, în majoritatea cazurilor prin intermediul neurotransmitatorilor. Impulsul nervos ajuns la nivelul terminațiilor sinaptice ale axonului, provoacă potențarea veziculelor sinaptice, aranjamente de formă sferică sau neregulată, care conțin neurotransmițătorii pe care ii eliberează, doar în momentul în care sunt stimulate.

Moleculele neurotransmițătorilor eliberați difuzează în fanta sinaptică și se îmbină cu moleculele neuroreceptoare din membrana sinaptică.

Neurotransmițătorul deblocat și difuzat de-a lungul fantei sinaptice, acționează inopinat. Rapiditatea acțiunii neurotransmițăorului este condiționată de mecanismele:

reabsorbția inopinată a neurotransmițătorului la nivel sinaptic, adică asimilarea acestuia de către terminațiile sinaptice din care a fost deblocat, asimilare care are ca rezultat întreruperea acțiunii neurotransmițătorului și anihilarea secreției unor cantități de substanță;

degradarea chimică a neurotransmițătorilor printr-un mecanism biochimic în care enzimele prezente la nivelul membranei neuronului receptor reacționează cu neurotransmițătorul și provoacă distrugerea acestuia.

Relația existentă între moleculele neurotransmițătorului și moleculele neuroreceptorilor este analoage celei de tip lacăt și cheie [Xiang et al., 2015].

Combinarea celor două molecule provoacă o modificare a permeabilității membranei neuronului receptor, astfel, unii neurotransmițători au efect potențator mărind permeabilitatea prin depolarizare, iar alții au efect inhibitor, adică micșorează permeabilitatea. Viteza de transmitere a potențialului de acțiune de la dendrite la axon, variază între 3 și 320 km/h, în funcție de diametrul axonului–axonii cu diametru mai mare având ca rezultat realizarea potențialul de acțiune.

Viteza de transmitere este determinată de prezența sau absența tecii de mielină, constituită din lipide și proteine, care prezintă din loc în loc niște strangulații (noduri). Datorită capacitații sale de izolare, teaca de mielină determină deplasarea "în salturi" a impulsului nervos de la o strangulație la următoarea, rezultând astfel o creștere a vitezei de transmitere. Degenerarea învelișului de mielină duce la producerea sclerozei multiple, afecțiune care constă în disfuncții ale nervilor senzoriali și motori. S-au evidențiat peste 50 de neurotransmițători și numărul acestora va crește în viitor. Sunt neurotransmițători care cuprind două tipuri de molecule receptoare variate, îndeplinind un efect potențator în unele zone ale sistemului nervos și inhibitor în altele [Gutierrez and Staehle, 2015].

Neurotransmițătorii afectați de alcoolul etilic sunt:

Acetilcolina (ACh) reprezintă un neurotransmițător (figura 2) situat în multe sinapse din organism având un efect potențator, dar poate deveni și inhibitor în funcție de tipul moleculelor receptoare prezente la nivelul membranei neuronului receptor.

Figura 2. Structura neurotransmițătorului acetilcolină

ACh se identifică în hipocamp structura cerebrală care deține un rol în formarea noilor conținuturi mnezice. Celulele care sintetizează ACh au tendința să se degenereze la pacienții cu boala Alzheimer și ca rezultat se diminuează biosinteza cerebrală de ACh, iar cu cât este mai redusă secreția de ACh, cu atât reducerea memoriei este mai severă. Alcoolul etilic, anumite medicamente sau droguri care reduc sintetizează de ACh au ca efect paralizia musculară.

Norepinefrina (NE) reprezintă un neurotransmițător biosintetizat (figura 3), în principal, de neuronii trunchiului cerebral. Doi compușii cocaina și amfetainele potențează acțiunea NE și încetinesc procesele de reabsorbție, neuronii receptori sunt activați pe o perioada lungă de timp, astfel explicându-se consecințele lor psihostimulante. Prin antiteză alcoolul etilic induce procesul invers de accelerare a absorbției NE, având ca rezultat apariția unei dispoziții depresive.

Figura 3. Structura neurotransmițătorului norepinefrină

Acidul gama-aminobutidic (GABA) reprezintă unul din inhibitorii esențiali din sistemul nervos. Astfel, substanța picrotoxina blochează receptorii GABA și în absența influențelor inhibitorii ale GABA au loc convulsii, evidențiate de absența controlului mișcărilor musculare. Alcoolul etilic exercită influență asupra receptorilor inhibând sistemul glutanat care are un efect potențator asupra neuronilor și activează sistemul GABA (figura 4).

Figura 4. Structura neurotransmițătorului acidul gama–aminobutidic

"În mod neștiințific (plastic) acțiunea s-ar putea asemui în cazul unui autovehicul cu luarea piciorului de pe accelerator și călcarea frânei".

Glutamatul (figura 5), reprezintă un neurotransmițător cu efect potențator, este sintetizat la nivelul neuronilor din sistemul nervos central, în proporție mai mare decât oricare alt neurotransmițător. S-au identificat cel puțin trei tipuri de receptori de glutanat, dintre care unul are un rol în învățare și memorare receptorul N–metil–D–aspartat (NMDA). Neuronii de la nivelul hipocampului (o structura cerebrală situată în apropierea centrului creierului) sunt structurați dintr-o cantitate mare de receptori NMDA, s-a evidențiat că această zonă are un rol în biosinteza de conținuturi mnezice noi [Peana et al., 2014].

Figura 5. Structura neurotransmițătorului glutamat

Acțiunea alcoolului etilic asupra sistemului nervos central are loc progresiv în strânsă legătură cu valoarea cantității de alcool etilic din sânge.

Inițial sunt afectate emisferele cerebrale care prin scoarța cerebrală cenușie reprezintă centrul conștiinței, a rațiunii, dar și locul central de recepționare a senzațiilor variate. La o cantitate de 0,3–0,5 % alcool etilic în sânge, acesta induce ușoare amețeli, relaxare și eliberarea inhibițiilor, starea de euforie ușoară.

Consumatorii de alcool etilic spun lucruri pe care în mod obișnuit nu le-ar spune, tind să devină mai sociabili și mai expansivi, se diminuează autocritica pe măsură care crește așa-zisă bună dispoziție. Încrederea de sine pare să fie mai mare, pe măsură ce reacțiile motorii încep să încetinească. Scade randamentul intelectual și de alt gen, propriul randament fiind în același timp supraestimat, iar dificultățile și pericolele nu sunt conștientizate, deficiență care mărește înclinația pentru luarea unor decizii riscante [Trudell et al., 2014].

În etapa a doua a consumului la un anumit nivel al volumului alcoolului etilic în sânge de 1–2 % este paralizat creierul mic, funcțiile senzoriale și motorii fiind afectate serios. Unii consumatori de alcool etilic au tendința de a fi supărăcioși sau agresivi, alții sunt tăcuți sau morocănoși. Limbajul devine greoi, iar consumatorii de alcool etilic au dificultăți în coordonarea muscarilor afectându-se capacitatea de menținere a echilibrului. Musculatura se încordează, coordonarea mișcărilor este afectată, aceste efecte se pot observa de departe la consumatorii de alcool etilici care se clatină, merg împleticindu-se, etc. [Kharbanda et al., 2014].

La un grad de imbibiție alcoolică (proces fizico-chimic de pătrundere a unui lichid în celulele și țesuturi) și mai mare de 2–3 % mai întâi este anesteziată măduva spinării, locul de unde sunt declanșate reflexele pentru mișcările inconștiente și controlul asupra organelor interne (vezica și rectul). Alcoolul etilic evidențiază o perturbare mărită a declanșării reflexelor până când acestea nu mai pot fi declanșate, controlul sfincterelor intestinal și vezical se anulează. La un grad de imbibiție alcoolică mai mare de 3–4 % este paralizat trunchiul cerebral cu risc vital, respirația încetinește putând fi urmată de stop cardiac și chiar de deces. Concentrații mari de alcool etilic în sânge pot provoca o intoxicație alcoolică cu risc [Jimenez et al., 2015].

O treime dintre consumatori, au evidențiat cel puțin un episod de amnezie anterogradă care are caracter temporar, aceasta reflectându-se în ștergerea din memorie a evenimentelor desfășurate în timpul în care consumatorul de alcool etilic s-a aflat în stare de ebrietate [Schindler et al., 2014]. O altă dificultate este afectarea stadiilor somnului, perioada REM (mișcarea rapidă a ochilor, provine de la Rapid Eye Movement) și somnul profund etape care sunt reduse, iar consumatorul de alcool etilic percep vise care au caracter de coșmar. Abuzul sever poate induce tulburări de percepție, evidențiate prin fenomene iluzorii și halucinatorii, care pot fi vizuale, olfactorii, auditorii, tactile, uneori având forma unor animale sau insecte imaginare. În cazul consumatorilor de alcool etilic dependenți se ajunge la neuropatie alcoolică, care se evidențiază prin: amorțeli sau furnicături la nivelul membrelor, crampe musculare dureroase, tulburări de sensibilitate termică sau dureroasă, disfuncție erectilă, incontinență urinară, diaree, constipație, slăbiciune musculară [Kypri et al., 2014].

Această afecțiune poate induce leziuni nervoase care au caracter permanent și progresiv, ducând la o alterare a calității vieții. Cam 1 % dintre consumatori prezintă degenerare sau atrofie cerebeloasă, simptomatologia evidențiindu-se prin instabilitate posturală și la mers, însoțite sau nu de nistagmus (mișcări involuntare și sacadate ale ochilor).

Ca rezultat al deficitului de tiamina (vitamina B1) înregistrat la persoanele alcoolice, se pot evidenția două afecțiuni grave:

Sindromul Korsakoff (evidențiat prin episod acut de amnezie anterogradă și retrogradă asociată cu fenomene confabulatorii); și

Encefalopatie Wernicke (evidențiat prin oftalmoplegie, ataxie, confuzie și afectarea memoriei pe termen scurt).

Dacă tratamentul este întârziat se poate potența reducerea stării de conștiență și instalarea comei [Wetherbee et al., 2015].

Alcoolul etilic provoacă creșterea frecvenței crizelor epileptice la persoanele care au această patologie sau poate fi elementul care duce la potențarea primei crize convulsive dar și consecințele alcoolului asupra sistemului nervos; mecanismele toxicității alcoolului; leziuni anatomice; intoxicația acută alcoolică, sindromul de abstinență; deficiențe nutriționale secundare consumului cronic de alcool; alte afecțiuni ale SNC cu mecanism incert; sindromul alcool-fetal, complicații neurologice secundare afectării hepatice (hepatitele alcoolice, ciroza alcoolică), etc.

1.4. Mecanismul biochimic al acțiunii alcoolului etilic

Alcoolul etilic în organism evidențiază două acțiuni variate:

afectează direct funcțiile sistemului nervos central; și

este metabolizat pentru a furniza calorii, introduse de către organism în reacțiile metabolice, influențând procesele metabolice, în principal la nivelul ficatului.

Alcoolul etilic poate fi utilizat de către organism ca sursă de energie la fel ca oricare nutrient (aliment). Absorbit în stare de repaus, alcoolul etilic asigură o parte considerabilă din necesitățile organismului în calorii, proporție diminuată în stare de efort. Prin circulația portală alcoolul etilic ajunge la ficat, unde este metabolizat în proporție de cam 90 %. Posibilitatea de eliminare a alcoolului etilic este aproximată la 100 mg/ kilocorp/ h. Oxidarea extrahepatică a alcoolului etilic este mică, la această reacție participând veziculele seminale, rinichiul și creierul și intestinul gros. Cam 2–8 % din cantitatea de alcool etilic este eliminată prin bilă, lacrimi, respirație, salivă și suc gastric [Nassir and Ibdah, 2014].

O ipoteză controversată se evidențiază la distribuția și localizarea primei etape a metabolismului alcoolului etilic, dacă este gastrică sau hepatică, și, dacă prezintă particularități legate de sex. S-a evidențiat că în condițiile unei doze moderate de alcool, după un prânz ușor, numai o contribuție minoră și independentă de sex, o are stomacul în prima etapa de metabolism a alcoolului etilic.

Altă evidențiere se referă la calea bacteriocolonică de metabolizarea alcoolului etilic. În cadrul acesteia, alcoolul etilic intracolonic este întâi oxidat la acetaldehidă sub acțiunea ALD (adrenoleucodistrofia) bacteriene. Apoi acetaldehida este oxidată de ALD mucoasei colonice sau ALD bacteriană la acetat. O parte din acetaldehidă poate fi absorbită în circulația portală și metabolizată în ficat.

Această cale bacteriocolonică justifică dispariția unor caloriile echivalente cantității de alcool etilic ingerat. Din cauza activității scăzute a ALD din mucoasa colonică, cantități crescute de acetaldehidă pot fi evidențiate în colon (cele mai mari cantități de acetaldehidă în timpul metabolismului alcoolului etilic, se pot evidenția în colon și nu în ficat) [Phunchago et al., 2015]. Acetaldehida colonică este răspunzătoare de:

patogeneza diareei potențată de consumul de alcool;

poate acționa hepatotoxic, datorită absorbției în circulația portală și metabolizarii în ficat; antrenează o endotoxină derivată din intestin, care contribuie la hepatotoxicitatea potențată de consumul alcoolului etilic. Acesta ar putea fi prevenită experimental cu antibiotice care blochează activarea celulelor Kupffer de către endotoxina intestinală.

riscul de polipi colonici și cancer potențat de consumul crescut de alcool;

Specificitatea hepatică a metabolizării alcoolului etilic explică motivul pentru care oxidarea acestuia induce un dezechilibru metabolic hepatic, în pofida existenței unor mecanisme intracelulare responsabile de homeostazia proceselor de oxido–reducere Dezechilibrul este potențat prin absența mecanismului de contrareglare pentru adaptarea proporției de oxidare a alcoolului etilic la starea metabolică a hepatocitului, dar și prin imposibilitatea de a depozita alcoolul etilic după modelul altor surse de energie și proporția nesemnificativă a metabolizării sale în afara ficatului. Alcoolul etilic nu poate fi depozitat, astfel are loc oxidarea, mai ales în ficat. Consumatorul sănătos nu poate metaboliza mai mult de 160–180 g/zi. Alcoolul etilic induce utilizarea unor enzime pentru catabolizarea sa, iar alcoolicii, mai ales cei al căror ficat este neafectat, sunt capabili să metabolizeze o cantitate mai mare [Helms et al., 2014].

1 g de alcool eliberează șapte calorii care produc numai energie, fără a contribui la nutriție. 80–85 % din alcoolul etilic este oxidat și transformat în acetaldehidă, fiind catabolizat de către ADH. Procesul are loc în citosol.

Acetaldehida din mitocondrii și citosol afectează membrana, până la necroză celulară. Acetaldehida este catabolizată la acetil CoA (acetil–Coenzima A), ALD–ul participând aici ca o coenzimă. Aceasta este descompusă la acetat, care poate fi oxidat la bioxid de carbon și apă, sau transformat în ciclul acidului citric la compuși biochimici, inclusiv acizi grași. NAD reprezintă un cofactor și acceptor de hidrogen când se biosintetizează acizii grași. NAD reprezintă un cofactor și acceptor de hidrogen când alcoolul etilic este transformat la acetaldehidă și ulterior la acetil CoA. NADH–ul generat pătrunde în mitocondrie și schimbă raportul NADH : NAD și statutul redox al ficatului. Hidrogenul generat substituie acidul gras drept combustibil și este precedat de procesul acumulării de trigliceride și ulterior apariție de ficat gras. Statutul redox al ficatului se modifică, biosinteza proteinelor este inhibată iar peroxidarea lipidelor este potențată [Harris et al., 2015; Steiner et al., 2015].

Diminuarea ADH–ului și ALD–ului hepatic sunt secundare zonei de necroză. ADH–ul gastric poate metaboliza alcool, iar atrofia gastrică a alcoolicului diminuează procesul. Activitatea ciclului acidului citric este redusă, și aceasta poate fi responsabilă pentru descreșterea oxidării acizilor grași. Biosinteza lipoproteinelor este potențată de alcool. NADH–ul poate fi utilizat ca transportor de hidrogen pentru conversia piruvatului la lactat, iar cantitățile de lactat sangvin și acid uric se măresc după ingestia alcoolului etilic (prin acest mecanism, pot fi justificate hipoglicemia postalcoolică și guta după ingestia alcoolului etilic).

Conversia alcoolului etilic la acetaldehidă are ca rezultat inhibarea sintezei proteinelor. 10-15 % din alcoolul etilic este metabolizat de un sistem oxidator microzomal P450 (MEOS). P450–ll–E1 este o parte a acestui sistem și poate fi potențat de alcoolul etilic și unele medicamente precum paracetamolul (acetaminofen) și de către carcinogeni. Inducerea de P450–ll–E1 crește consumul de oxigen, producerea acetaldehidei și inițierea peroxidării lipidelor.

În procesul peroxidării microsomale, radicalii de oxigen distrugători potențial (radicalii liberi) sunt formați și inițiază peroxidarea lipidelor. Compușii endogeni care detoxifică organismul de radicali liberi, precum glutationul, sunt în cantități mici. Absența protecției împotriva radicalilor liberi poate parțial justifica afectarea mitocondrială. Metabolizarea alcoolului etilic, se poate descrie prin:

absența depozitării în organism;

absența unui sistem de contrareglare a oxidării;

aport caloric important;

eliminare redusă (2–l0%) pe cale renală sau pulmonară;

oxidarea aproape în exclusivitate la nivelul hepatocitului.

Dacă s-a considerat ca alcoolul etilic este metabolizat doar în hepatocit. S-a evidențiat că celulele hepatice slelate prezintă alcool–dehidrogenază și acetaldehid–dehidrogenază, dar nu și citocromul P45U (enzimă microsomală), având și ele rol în metabolismul alcoolului etilic [Seitz et al., 2015].

Calea alcooldehidrogenazei

Oxidarea alcoolului etilic are loc cu predilecție pe calea alcooldehidrogenazei, care implică NADH+ ca acceptor, produsul de reacție format este NADH în exces.

Re–oxidarea compusului NADH necesită creșterea biosintezei acizilor grași, biotransformarea piruvatului în lactat, creșterea glicerofosfatului și a sintezei acidului aminolevulinic. Regenerarea nicotinamida adenin dinucleotidei (C21H27N7O14P2) prescurtat NAD are loc prin translocarea echivalenților reduși în mitocondrie din citosol, unde furnizează ioni de H+ echivalenți ai lanțurilor de transport ai electronilor prin cedarea fosfaților macroergici.

Întârzierea re–oxidării NADH induce diminuarea raportului NAD/ NADH, inversarea are ca rezultat în majoritatea deficiențelor metabolice potențate de intoxicația alcoolică.

Inversarea raportului NAD/ NADH potențează proliferarea reticulului endoplasmic neted și creșterea enzimelor microsomale responsabile de biosinteza trigliceridelor (acilcoenzima A–lipaza, 1–glicerofosfat aciltransferaza, fosfataza acidă). Acetatul C14 reprezintă deviat pentru biosinteza de acizi grași.

Studiile in vivo, pe ficatul de șoarece în timpul administrării alcoolului etilic au evidențiat existența acizilor grași în trigliceride, cu diminuarea formarii de fosfolipide. Încercările de a preveni steatoza hepatică indusă de alcool cu ajutorul fenobarbitalului au evidențiat că oxidarea alcoolului etilic mărește transformarea la nivelul microsomilor hepatocitari a acizilor grași în trigliceride [You et al., 2015].

Pre tratamentul cu fenobarbital diminuează infiltrația grasă a ficatului de șoarece sub acțiunea alcoolului etilic, potențând creșterea în sânge a concentrației alcoolului etilic fără creșterea lactatului. Aceasta evidențiază că fenobarbitalul inhibă oxidarea alcoolului etilic, inhibând alcooldehidrogenaza și enzimele microsomale implicate în biosinteza trigliceridelor. La concentrații mari, de peste 1,1 g %, oxidarea alcoolului etilic determină potențarea unui exces de acetaldehida, substanța cu toxicitate [Ebada et al., 2014].

Catabolizarea acetaldehidei are loc în mitocondrie (predominant), unde gradul de metabolizare este mai redus comparativ cu cel al alcoolului etilic. Concentrația acetaldehidei scade când concentrația alcoolului etilic în sânge ajunge sub 1 g %.

Efectul este mai evident în intoxicația cronică comparativ ce cea acută în alcool etilic, demonstrând implicarea MEOS. Acetaldehida determină leziuni mitocondriale, care vor anihila metabolizarea acetaldehidei. Concentrația de acetaldehidă (toxică) crește, iar conversia la acetat este scăzută. Hidrogenul format înlocuiește acizii grași în activitatea de combustibil celular, consecința fiind acumularea acestora, cu cetoza, trigliceridemie, steatoza hepatică și hiperlipidemie succesive. Hidrogenul necesar este utilizat la conversia acidului piruvic la acid lactic, astfel acidul lactic va fi produs în exces [Shayakhmetova et al., 2014].

Hiperlactacidemia are ca rezultat metabolic acidoză renală, și creșterea nivelului seric de acid uric. În această situație biosinteza de colagen ar putea fi stimulată. Diminuarea totală a concentrației de acid piruvic, la nivelul căii de metabolizare a glucozei având ca rezultat hipoglicemia.

Potențarea sistemului MEOS (sistemul microsomal de metabolizare a alcoolului etilic) va potența toleranța la alcool și droguri, iar potențarea metabolismului testosteronului ar putea fi legată de feminizare și infertilitate.

Acetaldehida este implicată în inducerea leziunilor caracteristice pentru hepatită alcoolică: condensarea proteinei intracelulare, care determină inhibiția tubulinei, destrucția structurilor microtubulare și balonizarea hepatocitelor. Aceste leziuni determină necroza și inflamația din hepatită alcoolică acută.

Acidul palmitic reprezintă principalul acid gras format în procesul degradării alcoolului etilic. Pe pofilele de ficat infiltrate în alcool, concentrația în acizi grași este crescută semnificativ. S-au mai evidențiat formarea de lipoperoxizi și diminuarea raportului arahidonat/ linoleal, elemente ce fragilizeză membranele, mai ales pe cele mitocondriale.

In vivo, la utilizarea, unei doze masive, unice de alcool etilic este suficientă ca să determine infiltrația grasă a ficatului. Infiltrația grasă a ficatului ajunge permanentă în consumul cronic de alcool etilic, intensitatea ei fiind direct proporțională timpului de impregnare cu alcool etilic. Prin administrarea la șoareci a unei diete, în cadrul căreia alcoolul etilic deține 36 % din aportul caloric, concentrația în trigliceride a ficatului crește de opt ori.

Biosinteza trigliceridelor este mărită prin potențarea fosfatidat-fosfohidrolazei microsomale. Inversarea raportului NAD/ NADH potențează creșterea disponibilității glicerofosfatului, factorul responsabil de esterifierea acizilor grași.

În bioprocesul de oxidare a alcoolului etilic, prin modificarea potențialului redox, echilibrul dintre glicerolfosfat/ dihidroxiaceton-fosfat este deplasat în sensul formării compusului redus [Xu et al., 2015].

Biosinteza trigliceridelor crește în același timp cu creșterea glicerofosfatului.

Cercetându-se consecințele alcoolului etilic asupra sintezei de trigliceride cu ajutorul glicerolului marcat, s-a evidențiat că biosinteza trigliceridelor se dublează sau se triplează, iar cantitatea fosfolipide rămâne neinfluențată. Concomitent creșterii sintezei trigliceridelor, cantitatea acizilor grași liberi din plasmă scade.

Există o corelație între concentrațiile ficatului în glicerolfosfat și în trigliceride. Unii echivalenți ai H+ sunt transferați prin intermediul variatelor mecanisme de transport în mitocondrie. Activitatea ciclului Krebs este redusă, iar mitocondriile vor utiliza cu precădere echivalenții H+ formați din oxidarea alcoolului etilic decât pe cei formați din oxidarea acizilor grași în cadrul ciclului Krebs. Astfel, acizii grași (care în general reprezintă sursa principală de energie pentru ficat) sunt înlocuiți de alcool etilic. Diminuarea oxidării acizilor grași sub acțiunea alcoolului etilic a fost evidențiată pe secțiuni de ficat, pe ficat perfuzat și pe hepatocite izolate și nu poate fi explicată decât prin blocarea beta–oxidării acizilor grași. Din oxidarea alcoolului etilic se formează cantități de acetat mari, care ar putea fi transformate de ficat în corpi cetonici. Astfel, ciclul Krebs fiind blocat, ar putea rezulta o suprabiosinteză de acetil–CoA, care rezultă din oxidarea acizilor grași. Creșterea NADH și diminuarea piruvatului au ca rezultat cetoacidoza.

Substanța care contribuie cel mai mult la inducerea acidozei este hidroxibutiratul. Dacă raportul hidroxibutirat/ acetoacetat în general, în mod normal, este egal cu unitatea, la consumatorii de alcool etilic crește la 2.

Dar în organism nu numai că nu se petrec astfel de procese, dar alcoolul etilic exercită chiar efect anticetogen. Alcoolul etilic diminuează concentrația de corpi cetonici în urina diabeticului și diminuează concentrația sanguină a corpilor cetonici. Oxidarea alcoolului etilic interferează, cu metabolismul glucidic având ca rezultat blocarea metabolismului galactozei și mai ales blocarea neoglucogenezei protidice [Gutierrez and Staehle 2015].

Aceste perturbări sunt responsabile de inducerea hipoglicemici la consumatorii de alcool etilic. Hipoglicemia severă este una dintre complicațiile (dar rară) intoxicației acute cu alcool etilic. Hipoglicemia induce cel puțin în parte, blocarea neoglucogeneziei hepatice având ca rezultat inversarea raportului NAD/ NADH. Hipoglicemia apare mai ales la consumatorii de alcool etilic care și-au epuizat rezervele de glicogen ca rezultat al carențelor alimentare sau la consumatorii la care preexistau modificări în metabolismul glucidelor.

S-au observat și hiperglicemii corespunzătoare pancreatitei de însoțire sau creșterii catecolaminelor circulante. Modificările în toleranța glucozei s-ar putea evidenția și scăderii utilizării periferice a glucozei.

Creșterea catecolaminelor circulante este evidențiată și în lipoliză tisulară, mobilizând astfel acizii grași în circulație.

Administrarea de dibenzamină, fenoxibenzamină sau ergotamină ca și suprarenalectomiă previn dezvoltarea steatozei hepatice sau acumularea trigliceridelor în intoxicația cu alcool etilic. Viteza oxidării alcoolului etilic este nemodificată la animalele suprarenalectomizate și la șoarecii tratați cu blocante.

Aceste observații evidențiază că acumularea trigliceridelor după ingestia de alcool etilic n-ar fi indusă de catabolismul alcoolului etilic ci s-ar datora mai ales acțiunii farmacologice a moleculei de alcool [Ceni et al., 2014].

Acțiunea alcoolului etilic asupra metabolismului proteic hepatocitar este corespondentă celei asupra metabolismului lipidic. În stadiile timpurii proteinele se acumulează în hepatocit, creșterea proteinei solubile asociindu-se de retenție hidrică. Alcoolul etilic tergiversează transportul în plasmă al proteinelor(destinate exportului) din hepatocit. La denaturarea secreției proteinelor se evidențiază diminuarea tubulinei polimerizate și dezagregarea microtubulilor (organit implicat în transportul macromoleculelor). Alcoolul etilic blochează biosinteza mitocondrială a proteinelor. Alcoolul etilic, prin proprietățile sale fizice, diminuează punctul crioscopic al plasmei și prin aceasta amenință stabilitatea moleculelor de ARN [Momen-Heravi et al., 2015].

Calea catalazei de metabolizare a alcoolului etilic

Oxidarea alcoolului etilic în afara sistemului ADH se desfășoară în proporție de 20–50 %. Sistemul catalazic are rol limitat datorită capacitații hepatocitului de a genera H2O2. Caracteristica a fost evidențiată prin faptul că inhibarea catalazei cu azidă afectează în măsură nesemnificativă metabolizarea alcoolului etilic.

Calea sistemului microzomial de oxidare a alcoolului etilic (MEOS)

Cercetările efectuate au evidențiat că administrarea cronică de alcool etilic induce creșterea metabolismului intrahepatic, însă activitatea alcooldehidrogenazei nu crește atât de mult încât să poată explică acest fenomen. S-a evidențiat astfel un alt nivel subcelular de degradare a alcoolului etilic, sistemul microzomial (MEOS).

În domeniul sistemului sunt două căi distincte de metabolizare:

care folosește radicalii liberi și se desfășoară în prezența NADPH–ului ca donatori de electroni și independența de acești radicali liberi și de prezența NADPH–ului,

care utilizează pentru metabolizare hidroperoxizii organici.

MEOS folosește pentru metabolizarea alcoolului etilic radicalii hidroxil OH–, NADPH–ul ca donator de electroni (ioni de hidrogen) și un alt tip de citocrom P 450 (implicat în activitatea de detoxifiere a drogurilor). Cercetările ratei dispariției alcoolului etilic din sânge prin metabolizarea lui pe cale MEOS, au evidențiat o viteza de epurare mult mai mare decât pe calea ADH–ului citoplasmatic [Kim et al., 2015].

MEOS viteza de epurare=10 mM / L

ADH viteza de epurare=1mM / L

CH3–CH2OH+OH•CH3–CH2–OH•+H2O

2CH3–CH2–OHCH3–CH2–OH+CH3CH=O

Sursa de radicali liberi, în primul rând de OH•, este reprezentat de diminuarea univalentă a oxigenului molecular cu formarea succesivă a formelor sale reactive: superoxidul, hidroxiradicalul și în final, apa oxigenată.

Reacția prin care alcoolul etilic este metabolizat la dioxid de carbon și apă are un mecanism care se desfășoară în trei etape. Energia liberă Gibbs a fiecărei etape este prezentată ca valori ΔGf. Reacție completă:

C2H6OC2H4OC2H4O2Acetil-CoA3H2O+2CO2

(alcoolul etilicacetaldehidaacid aceticAcetil-CoA3H2O+2CO2)

ΔGf = ΣΔGfp–ΔGFO

Prima etapă

Etanol: –174.8 kJ / mol

Etanalul (Acetaldehida): –127.6 kJ / mol

ΔGF1=–127,6 + 174,8 = 47,2 kJ / mol (proces endergonic)

ΣΔGf = 47,2 kJ / mol (proces endergonic)

A–doua etapă

Etanol: –127.6 kJ / mol

Acid acetic: –389.9 kJ / mol

ΔGF2 = + 127,6 = -389.9–262.3 kJ / mol (proces exergonic)

ΣΔGf =–215.1 kJ / mol (proces exergonic)

A–treia etapă (energia Gibbs este o funcție de stare, astfel etapa a–treia (Acetil–CoA) poate fi omisă, pentru că valorile termodinamice ale Acetil–CoA nu se cunosc).

Acid acetic: –389.9 kJ / mol

3H2O + 2CO2: –1 500.1 kJ / mol

ΔGf4 =–1500 + 389.6 =–1 110,5 kJ / mol (proces exergonic)

ΣΔGf =–1 325.3 kJ / mol (proces exergonic)

Dacă catabolism alcoolului etilic se desfășoară în sensul reacției complete atunci, procesul este exoterm și rezultă aproximativ 1 325 kJ / mol de energie.

Dacă reacția se oprește parțial prin căile metabolice (cum are loc în general) deoarece după consumul de alcool etilic, acidul acetic este excretat în urină, iar în urma cestui proces organismul rămâne cu mai puțină energie, derivată din alcool, respectiv, numai 215.1 kJ / mol. Limitele teoretice ale cantității de energie sunt 215.1 kJ / mol pentru 1 325.3 kJ / mol. Prima etapă, este o reacție endotermă, care necesită 47.2 kJ / mol de alcool etilic, sau aproximativ 3 molecule de ATP (adenozin trifosfat) per moleculă de alcool etilic.

Primele trei etape ale catabolismului acestui compus au ca precursori alcoolul etilic, transformat în acetaldehidă transformată în acidul acetic și respectiv transformat în acetil–CoA. După formarea compusului acetil–CoA, acesta poate reintra direct în ciclul acidului citric al acizilor tricarboxilici (ciclul TCA), sau ciclul Krebs (figura 6). În cadrul acestui ciclu ureea este formată în ficat prin scindarea hidrolitică a argininei la ornitină. Amoniacul de la catabolismul aminoacizilor poate fi utilizat pentru a reface arginina din ornitină, atomul de carbon provenind de la dioxidul de carbon din metabolismul glucidic.

La realizarea biosintezei ureei participă și un alt aminoacizilor, citrulina.

Dioxidul de carbon activat enzimatic cu enzima carbamilfosfatsintetaza și cu aportul energetic al ATP, reacționează cu amoniac formând carbamilfosfatul care reacționează cu ornitina formând citrulina.

Citrulina cu acidul aspartic, în prezența argininsuccin–sintetaza, a ATP și ionilor Mg2+acidului argininsuccinic, este scindat de argininsuccinliaza în arginină și acid fumaric (acid aspartic, în ciclul Krebs). Arginina este scindată de către hidrolaza arginaza în ornitină și izouree, izomerizează la uree, scindabilă sub acțiunea ureeazei în aminoacizi și amoniac, compuși care pot iniția biosinteza aminoacizilor, glucidelor etc.

Ciclul ornitinic (ciclul Krebs–Henseleit) reprezintă o cale de corelație a metabolismului proteic, prin aminoacidul ornitina, cu metabolismul glucidic.

Substanțele chimice care intră în aceste categorii de principii nutritive sunt antrenate în funcții precise și utile organismului care le ingerează. Ciclul lui Krebs reprezintă o cale oxidativă de transformare a substanțelor din organism, în dioxid de carbon și apă. Compușii ciclului Krebs au un rol în biosinteza aminoacizilor, a bazelor azotate, acizilor grași, a porfirinelor etc.

Figura 6. Ciclul acidului citric (ciclul Krebs)

Prin ciclul Krebs se asigură organismului energia și substanțele necesare proceselor de sinteză. Unele produc energie și căldură, altele furnizează material de sinteză, ajutând la creșterea sau la repararea țesuturilor degradate, iar altele iau parte direct sau indirect la reglarea proceselor biochimice și fiziologice.

Reacțiile care transformă alcoolul etilic în aldehidă și apoi într-un acid carboxilic sunt de reacții de oxidare, caracterizate prin adăugarea de oxigen pe o grupă funcțională. În a treia reacție, în care enzima sintetază mediază formarea acetil–CoA din acid acetic, este o reacție enzimatică descrisă printr-o interacțiune complexă intramoleculară.

La adulți, alcoolul etilic este oxidat la acetaldehida, în principal, prin intermediul alcool dehidrogenazei (enzimă care metabolizează alcoolul etilic la nivel hepatic) sau enzima IB (clasa I), beta polipeptida (ADH1B, CE 1.1.1.1). Gena care codifică această enzimă este localizată pe cromozomul 4, locus 4q21–q23.

Enzima codificată de această genă este din clasa alcool dehidrogenazei. Enzimele din această clasă metabolizează o mare varietate de substraturi, inclusiv alcoolul etilic, retinolul, și alți alcooli alifatici, hidroxisteroizii dar și produsele reacțiilor de peroxidare lipidică. Aceasta proteină codificată, este compusă din mai multe homo– și heterodimeri alfa, beta, și subunități gamma, prezintă potențial pentru oxidare alcoolului etilic și are un rol în catabolismul acestui compus.

Trei gene care codifică alfa, beta și gama subunitățile sunt organizate într-un segment genomic ca un cluster de gene. În embrioni umani și fetuși, alcoolul etilic nu este metabolizat prin intermediul acestui mecanism (enzimele ADH nu sunt încă în cantitate semnificativă de ficatului fetal, inducerea de ADH începe numai după naștere, și necesită ani pentru a ajunge la niveluri mari caracteristice adulților).

Prin urmare, ficatul fetal nu poate metaboliza etanolul sau alte xenobiotice care au greutate moleculară mică. În fetuși, etanolul este metabolizat în schimb la viteze mult mai mici de enzime diferite de la citocromul P450 (clasa CYP, în special prin CYP2E1). Viteza fetală scăzută a eliminării alcoolului etilic observat în compartimentul fetal este responsabilă pentru faptul că se păstrează un nivel ridicat de alcool etilic mult timp după ce acest compus a fost eliminat din circulația maternă prin activitatea ADH din ficatul materne. CYP2E1 a fost detectată în diferite țesuturi fetale după debutul organogenezei (cam 50 zile gestație).

Expunerea la alcool etilic este responsabilă de acestei enzime în țesuturile fetale și la adulți. 2E1 este un compus important în calea sistemului microzomial de oxidare a alcoolului etilic (MEOS) și activitatea sa în țesuturile fetale este considerată o contribuție semnificativă la toxicitatea consumului de etanol matern.

În prezența alcoolului etilic și a oxigenului, CYP2E1 este responsabilă pentru a formarea radicalilor superoxid și inducerea oxidării acizilor grași polinesaturați ca produși aldehidici toxici ca 4–hidroxinonenalul (HNE). Acetaldehida este un compus foarte instabil și se transformă ușor în structuri de radicali liberi care sunt toxici, dacă nu sunt contracarați prin antioxidanți, ca acidul ascorbic (vitamina C), vitamina B1 (tiamina) etc. Acești radicali liberi poate duce la deteriorarea celulelor neuronale dezvoltate embrionar și poate potența malformații congenitale severe.

Expunerea prelungită a rinichilor și ficatului la acești compuși la consumatorii cronici de alcool etilic potențează leziuni severe, s-a constatat că acești compușii toxici pot cauza efectele negative asociate cu mahmureala. Enzima asociată cu transformarea chimică a acetaldehidei și acidului acetic este dehidrogenază aldehidă (ALDH) din clasa ALDH2, CE 1.2.1.3. Gena care codifică această enzimă se găsește pe cromozomul 12, locus q24.2. Dehidrogenază aldehida este a doua enzimă a căii oxidative majore a metabolismului alcoolului etilic. Cele două izoforme hepatice ale dehidrogenaza aldehidei, citosolică și mitocondrială, se pot distinge prin electroforeză, proprietăți cinetice, și localizare subcelulară.

Astfel caucazieni se evidențiază cu cele două izoenzime, în timp ce cam 50 % din asiatici de est au izoenzima citosolică, dar nu izoenzima mitocondrială.

Astfel s-a evidențiat o frecvență mare de intoxicație acută cu alcool etilic în rândul est-asiaticilor raportat la caucazieni, explicația ar putea fi legate de absența formei catalitice active a izoenzimei mitocondriale.

Expunerea crescută la acetaldehidă a consumatorilor cu forma catalitică inactivă poate potența, o mare sensibilitate la mai multe tipuri de cancer. Această genă codifică o izoformă mitocondrială, care are Km scăzut pentru acetaldehidele, și este localizată în matricea mitocondrială, rezultând despicarea alternativă în mai multe variante de transcriere care codifică izoforme distincte.

Două enzime sunt asociate conversiei acidului acetic la acetil–CoA prima este ACSS2 sau acetil CoA sintaza–1 (CE 6.2.1.1), care este exprimată printr-o genă localizată pe cromozomul 20, locus q11.22. Această genă codifică o enzimă defosforilează, factorul nuclear citosolic, care catalizează activarea acetatului utilizat în reacțiile de sinteză a lipidelor și acetilare proteinelor. A doua enzimă este ACSS1 (acetil CoA–sintaza 2), care este localizată în mitocondrii și este folosită pentru generarea energiei prin ciclul acidului tricarboxilic. Proteinele acționează ca monomeri și produc acetil–CoA din acetat într-o reacție care necesită ATP.

Activitatea ACSS2 este reglementată de proteinele legate de sterol, reprezentând factori de transcriere care activează genele necesare pentru sinteza colesterolului și acizilor grași nesaturați. Două variante transcript care codifică diferite izoforme au fost evidențiate pentru această genă. Acetil–CoA odată formată intră în ciclul acidului citric mod normal [Ferrín et al., 2015].

1.6. Markeri biochimici ai consumului de alcool

Markeri ai consumului de alcool etilic se clasifică în markeri ai consumului recent de alcool etilic și markeri enzimatici și neenzimatici ai consumului cronic de alcool etilic. Dintre markeri enzimatici și neenzimatici se pot enumera:

gama–glutamiltransferază sau y–glutamil–transpaptidaza (Glutamiltranspeptidază) sau GGT–catalizează transferul grupului y–glutamil de la peptide ca glutationul (GSH) către alți aminoacizi. GGT reprezintă o proteină heterodimerică, fiecare subunitate constând dintr-un singur lanț polipeptidic. Este localizată la nivelul membranei citoplasmatice a numeroase celule, centrul activ al enzimei fiind situat la exterior.

transaminazele reprezintă enzime, un tip de compușii biochimici care se găsesc în interiorul celulelor hepatice. Atunci când celulele ficatului sunt distruse, transaminazele ca: transaminaza glutamica oxaloacetică (TGO) sau aminotransferaza aspartat (ASAT) și transaminaza glutamica piruvică (TGP) sau aminotransferaza alanina (ALAT), ajung libere în sânge.

fosfataza alcalină (ALP) reprezintă o enzimă care face parte din clasa hidrolazelor (ortofosfomonoesterfosfohidrolaza) și este constituită din trei forme izoenzimatice (hepatobiliara, osoasa, intestinala), la care se adaugă în timpul sarcinii o forma tranzitorie (forma placentară).

glutamat–dehidrogenaza (GDH) reprezintă o enzima care are un rol în procesul de fermentare anaeroba a glutamatului, cu rol în inducerea de energie.

Acidul D–glucaric (Glu), reprezintă unul din cei 20 aminoacizi proteinogeni. Codonii săi sunt AGA și GAG. Acesta este un aminoacid neesențial. Glutamatul, baza conjugată a acidului glutamic, este un neurotransmițător important care are rol în potențarea pe termen lung și este important în procesele de învățare și memorie [Rao et al., 2015].

Intoxicația cu alcool etilic este exact ceea ce sugerează și denumirea sa: corpul devine otrăvit cu o cantitate prea mare de alcool etilic.

În funcție de consumatorul de alcool etilic, intoxicația poate evidenția un consumatorul prietenos și vorbareț sau agresiv și nervos. Viteza de reacție este diminuată, astfel, este interzisă conducerea autovehiculelor după consumarea de băuturi alcoolice.

Când sunt consumate cantități mari de alcool etilic într-o perioada de timp scurtă poate rezultă intoxicația cu alcool etilic.

Rezultatele intoxicării cu alcool etilic ar fi: voma violentă este unul din primele semne ale intoxicării cu alcool etilic; somnolența extremă, inconștienta, dificultăți în respirație, glicemie extrem de scăzută, palpitații și decesul.

O modificare este asupra stării de conștiență care va trece de la senzația de a fi mai treaz și conștient la starea patologică manifestată prin amețeli, prin reducerea temporară a conștientei și coma; raționamentul va fi încetinit, idei obsesive, scădere a capacitații critice (privită uneori ca și gândire creativă).

Altă modificare evidentă este asupra motricității: vorbirea devine greoaie sau cu alte modificări, apar perturbări în coordonarea mișcărilor (evidente) și o gesticulație necontrolată cu mișcări ample.

Modificările neuro–vegetative se vor manifesta prin vasodilatație, modificarea pulsului, grețuri și vărsături, tulburări ale termoreglării, reducerea controlului asupra sfincterelor [Ceni et al., 2014].

Aceste modificări devin mai evidente cu accentuarea stări de ebrietate.

În funcție de gradul de alcoolemie, se vor diferenția:

stări de ebrietate ușoare (0,5–1,5 %);

stări de ebrietate medii (1,5–2,5 %); și

stări de ebrietate avansate/coma alcoolica (peste 2,5%).

Modificările vor fi variate de la un consumatorul de alcool etilic la altul aflat în aceeași stare, ținând cont de gradul de obișnuință în consumarea de băuturi alcoolice.

1.7. Recomandări și concluzii

Studiul a avut ca scop evidențierea aspectelor privind metabolismul alcoolului etilic, modificările homeostazice în cazul consumului acut sau cronic al acestuia, dar și rolul metaboliților în patogenia dezvoltării patologiilor ficatului, pancreasului, sistemului nervos central și periferic, sistemului cardiovascular, pulmonar, sistemului digestiv. Hipoglicemia severă este una din complicațiile evidențiate în cadrul intoxicației acute cu alcool etilic și se evidențiază la consumatorii de alcool etilic care și-au epuizat rezervele de glicogen ca urmare a carenței alimentare sau pe fondul de dismetabolisme glucidice preprezente.

Hiperglicemia este consecința pancreatitei alcoolice sau a nivelului crescut de catecolamine circulante. Alcoolul etilic inhibă transportul în plasmă a proteinelor destinate exportului, iar depozitarea acestora în hepatocit provoacă distrofii.

Alcoolul etilic influențează reactivitatea imunologică: abuzul cronic este coroborat cu imunosupresie iar intoxicația acută cu alcool etilic scade nivelul mediatorilor proinflamatori.

La un consum cronic de alcool etilic crește nivelul de lipolizaharide în sânge care contribuie la activarea celulelor Kupffer.

În cadrul consumului excesiv de alcool etilic are loc permeabilizarea barierei intestinale cu translocarea bacteriilor din lumenul intestinal în patul sanguin.

Consumul cronic de alcool etilic diminuează activitatea citotoxică a celulelor NK. Metabolismul alcoolului etilic este un proces complex, cu variații individuale privind absorbția, distribuția și eliminarea acestuia.

Alcoolul etilic induce dishomeostazii glucidice, lipidice, protidice cu repercusiuni negative asupra organismului. Abuzul cronic de alcool etilic afectează imunitatea înnăscută și imunitatea dobândită.

II. Aspecte privind acțiunea controversată a nicotinei din Nicotiana tabacum

2.1. Alcaloizii

Alcaloizii (francez alcali; grcesc Eidos–aspect) sunt compuși organici heterociclice, cu azot, de natură vegetală, care au caracter bazic, evidențiate în urma metabolismului secundar al plantelor, participă la reacții caracteristice iar acțiune asupra organismelor animale, este in general de natură toxică.

Acțiunea fiziologică a principiilor active din plante a fost cunoscută din cele mai vechi timpuri (opiul a fost utilizat de chinezi ca somnifer), cercetarea chimică a alcaloizilor reflectează încă o preocupare a multor oameni de știință.

Structura complexă a alcaloizilor a stăvilește cercetarea lor; există încă alcaloizi cu structură cunoscută imperfect, sau necunoscută. Astfel, se pot grupa după caracterul bazic, origine și toxicitate într-o singură clasă (alcaloizi), deși structural, alcaloizii aparțin claselor de compușii diferiți. Noțiunea de alcaloizi se restrânge la compușii cu structură complexă, care conțin azot, au caracter bazic și sunt compuși de metabolism ai plantelor, mai rar ale organismului animal; au acțiune fiziologică specifică, mulți alcaloizi sunt otrăvuri [Li et al., 2015].

Alcaloizii sunt răspândiți în vegetale, dar în mod neuniform. O concentrație mare în alcaloizi au plantele din familia Solanaceelor (tutun, cartofi etc.), Papaveraceelor (mac), Rubiaceelor (copacul de chinină) etc.

Plantele enumerate nu conțin o singură specie de alcaloid, ci mai multe, în general înrudite chimic, chiar până la 20. Alcaloizii se pot identifica în toată planta; ei se biosintetizează în țesuturi și apoi se localizează în rădăcină, în fructe, în tulpină etc. În vegetale, alcaloizii nu se găsesc în stare liberă, ci sub formă sărurilor.

Acizii din vegetalele, care neutralizează alcaloizii, sunt acizi cu structură complexă, cum este acidul fumaric, acidul chelidonic, acidul chinic etc.

Concentrația alcaloizilor în vegetale este variabilă, fiind dependentă de anumiți factori: regiunea geografică, climă etc.

Vegetalele mărunțite sunt tratate cu alcalii, pentru a putea fi puși în libertate alcaloizii din sărurile lor. Alcaloizii pot fi izolați, prin extracție cu eter sau cloroform, sau prin distilare cu vapori de apă. Izolarea se face prin trecerea alcaloidului într-o sare greu solubilă. Marea majoritate a alcaloizilor sunt compușii cristalini, greu solubili în apă. Cu acizii formează săruri solubile din care pot fi puși din nou în libertate de către alcalii. Unii dau reacții de culoare, dar nu întotdeauna caracteristice. Titanul, acidul fosfowolframic, acidul fosfomolibdenic, soluția de iod–iodură de potasiu etc. precipită alcaloizii din soluțiile lor. După natura heterociclului din molecula alcaloizilor, se diferențiază mai multe subclase: alcaloizi de tipul piridinei și piperidinei, alcaloizi de tipul chinolinei, izochinoline, alcaloizi de tipul pirimidinei, apoi alcaloizi cu sisteme ciclice condensate, cum sunt alcaloizi cu nuclee pirolidinice sau piperidinice condensate etc. [Li et al., 2015].

Coniina, C8H17N, reprezintă unul din alcaloizii care s-a evidențiat în cucută. Structural, coniina reprezintă un derivat al piperidinei și este propil–piperidina. Coniina reprezintă un lichid greu solubil în apă, solubil în alcool, incolor.

Se evidențiază prin toxicitatea asupra organismului, care se reflectează prin încetare, parțială sau totală, a mobilității și a sensibilității nervilor motori și a mușchilor. Cantități mari determină moartea ca rezultat al paralizării centrilor respiratorii [Green et al., 2013].

Nicotina, C10H14N2, se găsește în frunzele de tutun, sub formă de săruri ale acizilor citric sau malic. Este un compus volatil, izolarea are loc, după alcalinizarea soluției apoase, se face prin distilare cu vapori de apă și extragere cu un dizolvant [Papke et al., 2015].

În funcție de proveniența azotului din heterociclu și de calea biosintetică se pot grupa în:

alcaloizi propriu–ziși;

pseudoalcaloizi;

protoalcaloizi;

N–oxizi ai alcaloizilor.

Noțiunea de alcaloid s-a consfințit la începutul secolului al XIX–lea, de către Meissner, în 1818. Prin alcaloizi se desemnau toți compușii azotați care au caracter bazic, și acțiune fiziologică asupra organismelor. În clasa alcaloizilor se evidențiau unele amine, amide, aminoalcooli, aminoacizi, purine etc.

Acțiunea toxică sau curativă a plantelor medicinale a fost evidențiată din cele mai vechi timpuri, chiar din vremurile preistorice, după cum atestă arheologii Arlette Leroi Gourhan și Ralph Salecki. Au evidențiat într-o zonă situată la nord de Bagdad, lângă rămășițe umane, de tipul celor din Neanderthal, resturi de plante cunoscute pentru proprietățile lor medicinale (acum cel puțin 60000 ani a trăit omul din Neanderthal). Omul primitiv a separat produsele toxice, de cele utile pentru alimentație, ele întâlnindu-se peste tot, cu variate acțiuni, și a căutat în mediul înconjurător tot ceea ce îi putea potoli durerile.

Cucuta se cunoștea din timpul lui Socrate iar grecii administrau o băutură cu extract de cucută condamnaților la moarte. Consecințele potențatoare al frunzelor de coca (Erytroxylon coca) era știut de poporul incaș, care utilizează aceste frunze pentru creșterea rezistenței fizice. Amerindienii cunoșteau rolul excitant al frunzelor mestecate de coca, dar și consecințele toxice asupra organismului când era introdusă în organism în doze prea mari. Astfel ei mestecau aceste frunze, în maniera precizată de practicile tradiționale, pentru a potoli foamea și oboseala (în special) datorită distanțelor mari.

Se evidențiau proprietățile antimalarice ale scoarței de Cinchona succirubra, după cum amintește călugărul augustin, Calaugha, care în 1639 publică în Spania, într-o carte religioasă. Opiul, reprezintă un produs rășinos obținut din capsulele macului, care era utilizat din timpuri vechi. În antichitate Teofrast, și Nicandros descriu otrăvirea cu opiu. Dioscorides, evidenția metoda de colectare și preparare a opiului, iar indicațiile pentru prepararea siropului de mac (diacodion), sunt neschimbate în farmacopeile actuale. Băutura celebră a zeilor din Olimp, evidențiată și sub denumirea de ambrozie, se crede că a fost un obișnuit decoct de hașiș. Aceeași băutură evidențiată cu aceleași caracteristici de imortalitate se identifică și în mitologia hindusă sub numele de amrita. Altă băutură a mitologiei elene, nephentes și o perioadă a fost evaluată ca fiind un produs al imaginației a lui Homer, dar există ca atare. Băutura are ca rezultat uitarea durerii și necazurilor, după cum se evidențiază în Odiseea, astfel băutura este doar un produs pe bază de opiu. Tot în Odiseea se evidențiază că această băutură este introdusă în Grecia prin Elena, soția regelui spartan Menelaos, care o primește de la egipteanca Polydamna, soția lui Thomis. Datorită papirusului descoperit în 1873 de Georg Moritz Ebers care datează din 1550 î.e.n., din cea de a XVII–a dinastie, respectiv, evidențiem seturi de date incontestabile despre cunoașterea de către urmașii lui Amenophis I a proprietăților halucinogene și sedative ale opiului. Papirusul poate fi considerat tratatul de medicină cel mai vechi, evidențiază existența a cam 700 de remedii, între care erau menționate și cele pe baza de opiu, toate consemnate în papirusul Ebers. Cretanii o adorau pe zeiță a macilor, care era Mnemosyne și care era și mama Muzelor, iar macul, respectiv Papaver somniferum, include numeroși compușii halucinogeni. Plinius cel Bătrân evidențiază în carte sa Istoria naturală consecințele semințelor de mac, plantă pe care o clasifica în categoria vegetalelor care evidențiază fantome și iluzii distractive și agreabile. Otrăvitorii (profesioniști) din Evul Mediu utilizau vegetale toxice ca Atropa belladona, pentru a induce intoxicație cu acțiune prelungită (l-a determinat pe Linné să denumească planta Atropa belladona, după Atropos (una cele trei ursitoare, cea care taie firul vieții).

În 1817, farmacistul Sertürner din Hanovra, evidențiază principiului obținut din opiu, morphium (numit după zeul nopții și al somnului, Morfeu, evidențiind efectul de bază al morfinei).

Odată cu descoperirea morfinei, s-a început studiul alcaloizilor, iar acești compuși azotați au fost evidențiați de oamenii de știință: chimiștii și farmaciștii Pelletier și Caventou, Woskressenski, Dumas, Robiquet, Laurent, Gerhardt, Lassaigne, Roussin, Tanret. Caventou și Pelletier în 1818 descoperă stricnina, pe care o izolează din Nux vomica (nuca vomica). În 1820 Runge evidențiază chinina în scoarța de Cinchona succirubra (quinquina) și cafeina în Coffea arabica (cafea). În 1827 Gieseke izolează coniina din Conium maculatum (cucuta), Passell și în 1828 Reinmann obține nicotina din Nicotiana tabacum (mai exact din frunzele de tutun), iar în 1831 Mein separă atropina prin tratarea beladonei.

Alcaloizii au fost izolați din Angiospermae (10–15 % din aceste vegetale au proprietatea de a biosintetiza alcaloizii), Annonaceae, Liliaceae (Monocotiledonate) și alte familii de plante [de Medeiros et al., 2015].

Concentrațiile în care se evidențiază alcaloizii variază, în plante (s-au evidențiat combinații de alcaloizi în care unul dintre alcaloizi este majoritar).

Alcaloizii au o concentrație diferită în organele plantelor: atropina se găsește în proporție de 0,30 % în frunze și 0,45 % în rădăcini, iar chinina se găsește în scoarță și lipsește în frunze. Cam toți alcaloizi sunt izolați din vegetale, au fost însă evidențiați și în regnul animal: ordinul Urodales (salamandre), sau Anourales (broaște) genurile Buffo, Phyllobates (potențial neurotoxic), Arthropode, Coleoptere, Neuroptere, Myriapode, Spongieri [Hagel et al., 2015].

Alcaloizii s-a evidențiat în vacuolele plantelor, în varianta de săruri cu variați acizi (benzoic, citric, meconic, tartric etc.), sau în combinații tanice, însă se mai pot evidenția și în varianta de baze cuaternare sau terțiare. Heterociclurile pot condensa între ele sau cu alte cicluri, având ca rezultat moleculele alcaloidice de tip policiclic sau macrociclic. Datorită grefării pe nucleu a grupelor funcționale, unii alcaloizi pot evidență caracter fenolic (morfina), alții pot forma esteri (atropina, reserpina), eteri (codeina) sau alcaloizi glicozidați (solanina din cartof) [Gao et al., 2015].

Alcaloizii se grupa pe criteriul structurii chimice și pe criteriul originii, dar și după precursorul biosintetic.

Alcaloizii evidențiază activitate optică, ei sunt levogiri (cei mai întâlniți sunt levogiri și activitatea farmacologică cea mai mare) sau dextrogiri, activitate dată de atomii de carbon ai acizilor din reacția de esterificare (acidul tropic, în cazul hiosciaminei și scopolaminei). Orientarea substituenților în pozițiile S sau R atribuie modificarea acțiunii farmacologice (chinina–8S, 9R este antimalaric, iar chinidina–8R 9S este antiaritmic clasa 1A, conform descrierii lui Vaughan Williams). Caracteristicile variază după existența sau absența oxigenului în structura lor, dar și de forma în care se găsesc. Alcaloizii oxigenați sunt incolori și cristalizați, cu excepția berberinei (colorată în galben) și sanguinarinei (culoare roșie). Alcaloizii au gust amar puternic și sunt optic activi. Sunt insolubili sau parțial solubili în apă, sunt solubili în solvenți apolari (benzen, cloroform, eter).

Alcaloizii cuaternari și pseudoalcaloizii sunt caracterizați prin solubilitate în apă și alcool, dar insolubili în solvenți organici apolari. Alcaloizii sub varianta de săruri sunt compușii solizi, cristalizați, fără miros, cu gust amar și puncte de topire nete, solubili în apă și în alcool.

Denumirea de alcaloizi, care derivă din cuvântul arab al–kaly (sodă), care evidențiază principala lor caracteristică, bazicitatea. Bazicitatea variază în limite largi și este evidențiată de perechea de electroni ai azotului, de sistemul heterociclic, existența unor duble legături și grupările electrofile adiacente azotului.

Dacă în jurul azotului sunt grupări alchil (respingătoare de electroni) bazicitatea crește. Grupările atrăgătoare de electroni (carboxil) micșorează disponibilitatea electronilor azotului, reducând bazicitatea sau chiar anulând-o. Din cauza bazicității, soluțiile apoase ale alcaloizi sunt instabile (informații de care trebuie ținut cont la extracția lor) [Ge et al., 2015].

Indienii Huron din America de Nord aveau un mit legat de originea tutunului.

,,Se spune că odată a fost o foamete mare și că întreg pământul era neroditor. După multe rugăciuni, Marele Spirit a trimis o fecioară fără straie să facă pământul din nou roditor și să salveze oamenii. Ea a atins pământul cu mâna stângă, și acolo au răsărit cartofii și pământul a devenit fertil. Apoi l-a atins cu mâna dreaptă și acesta a dat naștere vegetației și porumbului. S-a așezat, și pe tot pământul rămas a încolțit tutunul.

Interpretările acestei legende sunt că tutunul:

pentru minte, așa cum cartofii și porumbul au fost pentru stomac;

mesaj (un blestem), care arată că darurile zeilor nu sunt nelipsite de preț.

Indiferent de locul de origine, tutunul era folosit de către amerindieni în vremea lui Columb. În secolul al XVI–lea doi căpitani de vas au adus trei amerindieni la Londra. Amerindieni își făcuseră rezerve de tutun pentru perioada călătoriei, iar marinarii l-au încercat, le-a plăcut dar au conștientizat că le este greu sa renunțe. Pentru a-și satisface nevoile propriile marinarii și exploratorii au cultivat terenuri în Africa, Europa și America. Echipajul lui Magellan a distribuit semințe în porturile din Philippine, și în alte porturi.

Germanii au procurat tutunul de la hotentoți (boșimanii și populația Bantu din Africa), iar portughezii de la polinezieni. Astfel, oriunde mergeau marinarii, tutunul exista, iar pe la începutul secolului al XVII–lea micile cultivare au devenit plantații mari, pe tot globul. Marinarii consumau indiferent unde ar fi crescut planta, așa că plantațiile s-au dezvoltat mai mult. Astfel, fumatul a evoluat de la un număr mic de consumatorii de tutun la întreaga populație. Consumatorii de tutun au înțeles ceea ce amerindienii știau de generații, o dată ce ai început să folosești tutunul, este greu să renunți. Tutunul poate fi utilizat doar la fumat; dar se poate și mesteca sau poate fi transformat în pulbere și inhalat sub varianta de "priză".

Consumarea vegetalei și sau a frunzelor de tutun neprelucrate, nu este suficientă pentru relaxare sau plăcere, și nici un alt compus nu este un substituent adecvat. În timp ce tutunul ajungea în mai multe țări, întotdeauna se contesta împotriva sa, fiind considerat nociv și imoral [Galanie and Smolke, 2015].

Tentativele de a limita consumarea, nu au determinat decât ca tutunul să devină mai redutabil, iar legiferarea de taxe a încurajat contrabanda.

Tutunul a fost utilizat ca monedă de schimb datorită valorii sale mari. În final factorii economici au avut câștigat supremația, ajungându-se la câștiguri din taxe, în țări ca Franța, Italia, Marea Britanie, Prusia, Rusia și ulterior în Statele Unite.

Pe măsură ce oamenii cu rol de decizie s-au convins de pericolul consumului, au majorat taxele, simțindu-se cu conștiința împăcată, însă asigurându-și venituri de milioane de dolari.

Răspândirea tutunului, ca și a alcoolului etilic, este apanajul unui tip de conduită care nu putea fi exclus prin lege, prin aplicarea de taxe și nici prin religie.

Dezastrele provocate de sifilisul ajuns în Lumea Nouă de către omul alb, devin nesemnificative raportate la numărul de decesuri și de boli determinate de tutun în lumea întreagă (s-ar putea spune că astfel indienii s-au răzbunat).

2.2. Consecințele fizice, chimice și farmacologice ale nicotinei și derivațiilor săi

2.2.1. Proprietățile chimice ale nicotinei

Alcaloidul nicotină reprezintă un compus care se găsește în natură sub forma unui compus lichid (substanță organică ternară, compusă din carbon, hidrogen, azot, și oxigen, uneori). Acești compușii chimici au un efect asupra organismului uman. Structura alcaloidului nicotină a fost evidențiată prin reacții de degradare și prin reacții de sinteză. Alcaloidului reprezintă o amină terțiară formată dintr-un inel piridic și unul pirolidinic. S-au evidențiat doi stereoizomeri ai nicotinei, (S)–nicotina, care reprezintă izomerul activ (leagă receptorii nicotin–colinergici), s-a identificat în tabac. În timpul fumatului se formează mici cantități de (R)–nicotină, antagonist slab al receptorilor colinergici, care sunt stimulați de mediatorul chimic acetilcolina, și sunt muscarinici (cu 5 subtipuri–M–i–M5) și nicotinici (cu 2 subtipuri Nm–musculari și Nn–nervoși).

Oxidarea cu agenți oxidanți are ca rezultat obținerea acidului β–piridin–carboxilic (acid nicotinic). Astfel, alcaloidul nicotină este un derivat al piridinei, având o grupare–C5H10N în poziția β. Gruparea este N–metilpirolidină, nicotina este α–(β’–piridil)–N–metilpirolidină [Pagano et al., 2015].

Structura (figura 7) și caracteristicile chimice ale alcaloidului nicotină:

Alcaloidul nicotină s-a identificat în frunzele de tutun, sub varianta de săruri ale acizilor citric sau malic.

Datorită volatilității, izolarea alcaloidului nicotină, după alcalinizarea soluției apoase, are loc prin distilare cu vapori de apă și apoi extragere cu un dizolvant.

Nicotina reprezintă un ulei higroscopic (are proprietatea de a absorbi cu ușurință apa din atmosferă) lichid, miscibil cu apa în forma inițială.

Substanța inițială este incoloră, dar în timpul procesului de extracție se colorează în brun în contact cu lumina și cu aerul. Nicotina formează săruri cu acizii care sunt solizi și solubili în apă. Pătrunde ușor în piele și la temperaturi înalte se transformă în vapori, la aer, își schimbă culoare (se închide).

Izomerul levogir al alcaloidul nicotină este excitant în general în cantități mici și toxic în cantități mari (acțiune paralizantă asupra sistemului nervos).

Nicotina naturală este levogiră (deviază spre stânga planul de polarizare a luminii); însă sărurile sale sunt dextrogire. Are compoziția chimică C10H14N2, este un compus toxic puternic, cam 40 mg/ kg corp reprezintă doza letală pentru om.

În cantități mici, alcaloidul nicotină acționează ca un excitant al nervilor centrali și periferici.

Compusul alcaloidic provoacă o secreție a glandelor mărită și o contracție a vaselor sanguine, dar și o creștere a tensiunii arteriale.

Alcaloidul nicotină dextrogiră are acțiune fiziologică de cam 8 ori mai redusă decât nicotina levogiră naturală [Li et al., 2015].

Alcaloidul nicotină se găsește în frunzele de Nicotiana tabacum în cantități de cam 2 % nicotină, iar Nicotiana rustica include cam 8 %.

În anul 1882, Passell și Reinmann au separat din frunzele de tutun pentru prima dată nicotina. Până în secolul XVII, tutunul era considerat plantă medicinală utilizată în afecțiunile oculare. Ca și plantă de cultură sunt folosite în prezent două varietăți, iar cea mai răspândită este Nicotiana tabacum din „Virginia”.

Recoltarea tutunului se face în pentru inducerea țigărilor.

Tutunul de culoare închisă obținut prin uscarea frunzelor plantei Nicotiana rustica este tutun mai apreciat decât tutunul de culoare deschisă (figura 8).

Figura 8. Recoltarea tutunului

[http http://www.swisscubancigars.com/blog/processes-tobacco-leaves-pass-becoming-cuban-cigars/]

Industria farmaceutică cercetează obținerea unor medicamente din tutun.

Din tutun se prepară extracte pentru industria de parfumuri. Tutunul intră în categoria plantele al căror genom este cunoscut bine; de aceia este o plantă utilizată în cercetările genetice. Altă utilizare a plantei este cea de plantă ornamentală, variantele Nicotiana sylvestris, Nicotiana sanderae, Nicotiana forgetiana și Nicotiana alata. Prin încrucișări s-au obținuți plante cu flori cu un colorit diferențiat și cu aromă caracteristică: „Regina nopții” (Nicotiana alata) (figura 9).

Figura 9. Nicotiana alata [http://www.plantsrescue.com/nicotiana-alata/]

Sunt criticate reclamele pentru fumat, se caută informarea consumatorilor despre consecințele negative ale nicotinei prin materiale documentare și prin legi care impun producătorilor, să existe inscripția „tutunul este un produs cancerigen”, pe pachetul de țigări. În Europa sunt localuri sau locuri de muncă unde, pentru protejarea nefumătorilor, este interzis fumatul [Ameringer et al., 2015].

Alcaloidul nicotină este o substanță organică, naturală, care s-a evidențiat în planta de tabac, cu o valoare a concentrație mare în frunze, reprezentând 0,3–5 % din toată plantă.

În concentrații mici, compusul activează procesele fiziologice și este unul dintre factorii care impulsionează plăcere și calitățile deprinderii de a fuma tabac.

Alcaloidul nicotină are consecințe cancerigene limitate, împiedecând abilitatea corpului de distruge a posibilelor celule canceroase, nu proliferează dezvoltarea în celulele sănătoase a cancerului. Nicotina brută se obține din praf de tutun prin tratare cu NaOH, distilare cu vapori de apă și extragere cu un solvent organic. Alcaloidul nicotină se purifică prin distilare în atmosferă de gaz inert sau prin recristalizarea oxalatului corespunzător. Sărurile alcaloidul nicotină sunt dextrogire. Nicotina, la temperaturi mai mici de 60C și mai mari de 210C, se dizolvă în orice proporție, în apă (între limitele aceste este parțial miscibilă cu apa).

Alcaloidul nicotină este solubil în solvenți organici, iar în aer se colorează brun. C10H14N2 reprezintă un compus toxic pentru insecte și se utilizează în agricultură ca insecticid [Polosa et al., 2015].

Tutunul utilizat de milioane de consumatori din lume este reprezentat, de frunzele unor specii ca N. tabacum și N. rustica aparținând genului Nicotiana, familiei plantelor Solanacee, care cuprinde peste 100 de specii și subspecii.

Plantele de tutun conțin chimic mai mulți compușii organici și anorganici.

În frunzele plantei de tutun s-au identificat și alte substanțe chimice: proteine, celuloză, amidon, steroli, substanțe minerale etc., dar toxici sunt compușii specifici tutunului ca nicotina și izoprenoizii (hidrocarburi nesaturate).

Alcaloidul nicotină se găsește, în cantități mici, în plante din familia Solanacee, specii de Lycopodium: cartofi, roșii, vinete și piper verde și în frunzele nucii de cocos etc.

Alături de sparteină, nicotina face parte din categoria alcaloizilor ganglioplegici (se evidențiază prin efecte care împiedică temporar transmiterea influxului nervos prin ganglionii vegetativi; superiori și periferici, utilizat în preanestezie și în tratamentul tensiunii arteriale neuroplegic) [Ferrari et al., 2015].

2.2.2. Farmacologia și farmacocinetica nicotinei

Fumul de țigară reprezintă o combinație de faze volatile și solide. Fumul este un sistem dispers din clasa aerosolilor (figura 10). Aerosolii sunt sisteme disperse în care faza dispersă este lichidă sau solidă, iar mediul de dispersie este gazos, de regulă aerul.

Figura 10. Compușii chimici conținuți de țigară

În cazul în care faza dispersă este lichidă (apă), aerosolii reprezintă ceața, iar dacă este solidă, aerosolii reprezintă după dimensiunea particulelor fumurile (cu diametrul particulelor între 1 și 100 m), respectiv prafurile (cu diametrul particulelor de cam 10.000 m). Cam 500 de compuși gazoși, azotul ((N2), monoxidul și dioxidul de carbon (CO și CO2) și benzenul (C6H6) au fost evidențiați în faza volatilă, care reprezintă cam 95 % din greutatea fumului țigării, restul de 5 % sunt reprezentate de faza particulară. Există cam 3500 de compuși în faza particulară, dintre care mai remarcabil este nicotina (alcaloid).

Materia particulară fără nicotină și fondul de apă reprezintă gudron, în care au fost evidențiați compușii cancerigeni: hidrocarbonul polinuclear aromatic și amine aromate, N–nitroamine etc. [Farsalinos et al., 2015].

2.2.3. Absorbția nicotinei din tutun și produsele lui

Alcaloidul nicotină este distilat din tabac, după ardere, iar picături de gudron care conțin nicotină sunt inhalate și depozitate în săculețe cu aer și în alveole. Nicotina reprezintă din punct de vedere chimic o bază slabă și perioada absorbției prin membranele celulare are caracteristici care sunt dependente de pH.

pH–ul fumului deblocat, caracteristic majorității tipurilor de țigări este acid (pH 5,5). La pH–ul fiziologic (pH = 7,4), cam 31 % din nicotină nu este ionizată și trece ușor prin membrane. La alte valorii ale pH–ul, alcaloidul nicotină este ionizat și nu poate trece liber prin membranele celulare (fumul de țigară include acele forme ionizate ale nicotinei care nu pot fi absorbite prin mucoasa bucală).

Fumului din tabacul unei pipe și trabucuri are pH–ul alcalin (pH 8,5), iar alcaloidul nicotină se absoarbe din gură fiind general neionizat.

Nicotina este tamponată pH–ul organismului, în momentul în care alcaloidul din fumul țigării ajunge în plămâni, mai exact în alveolele pulmonare, și astfel este absorbită în alveolele pulmonare capilare și vene, și ajunge în sistemul arterial. În acest mod, nicotina este distribuită prin organism (alcaloidul ajunge la creier într-un timp foarte scurt, cuprins între 10 și 19 secunde).

Sistemul arterial din creier include concentrații de nicotină, destul de mari fiind depășite doar de nivelele de alcaloid din vene.

Nivelele de alcaloid din plasmă, asemenea celor din sânge scad datorită repartiției nicotinei în țesuturile periferice dar și datorită eliminării. Nici un tratament de substituire a nicotinei (NRT) nu întrebuințează ruta de absorbție pulmonară, astfel, substituirea nu poate simula cât de mult și cât de repede crește concentrația alcaloidului nicotină din artere în momentul absorbirii pe căile respiratorii a produselor tabagice sau consecințele farmacinetice pe care le induc.

Când consumatorii de țigării fumează mai multe țigări în timpul unei zile, se evidențiază oscilații între orele de vârf și valorile de nicotină din plasmă. Din cauza timpului de înjumătățire t1/2 = 2 h, nicotina se concentrează în peste 6–8 h, ajungând la concentrații cu valorii între 20–40 mg/mL în plasmă, după care descrește pe timpul nopții. Există variații între oameni prin nivelul nicotinei din plasmă și prin cantitatea de nicotină consumată dintr-o țigară. Consumatorul de țigării poate manevra concentrația de nicotină din diverse tipuri de țigări pentru a obține și a menține cantitatea necesară prin modificarea cantității fumului inhalat, prin numărul fumurilor per țigară, prin intensitatea inhalării și prin orificii de ventilație în filtru. Alte produse care conțin alcaloidul nicotină nu evidențiază acest nivel de control privind rata și cantitatea de compus nicotinic absorbit.

Alcaloidul nicotină deblocat prin procesul de mestecare al tutunului și aspirare nazală este încorporat prin mucoasa bucală și / sau prin mucoasa nazală. Nivelul alcaloidului nicotinc din plasmă crește mai încet în cazul acestor produse ajungând la concentrații maxime în cam 30 minute, apoi declină încet cam două ore. Nicotina este deblocată continuu pe timpul expunerii [Begh et al., 2015].

Absorbția nicotinei prin consumul unei țigări și valorile arteriale mari atinse în creier în urma fumatului permit reîmprospătarea rapidă comportamentală.

Diminuarea concentrației de nicotină și repausul între țigări imprimă posibilitatea receptorilor nicotinici din creier să se transforme, devenind mai rezistenți. Răspândirea nicotinei către creier îi oferă posibilitatea consumatorului de țigării de a titra și a manevra cantitatea de nicotină dintr-o țigară în scopul obținerii efectul așteptat. Îngăduința la consecințele toxice ale nicotinei, ca amețeala, sunt dezvoltate și persistă, în timp ce consecințele întăritoare ale nicotinei sunt reînnoite cu oricare țigară consumată. În acest context, fumatul care reprezintă o experiență farmaceutică toxică pentru neconsumatori devine una dependentă pentru consumatorii de tutun. Dacă consumatorii de țigări știu că tutunul include nicotină, puțini știu că mai include și alte cam 4000 de compușii chimici toxici, dintre care peste 40 sunt cancerigeni. Conținutul în nicotină și alți compușii depinde de varietatea de tutun, de condițiile și metodele de cultură, precum și de poziția pe plantă a frunzelor recoltate (frunzele de la baza plantei conțin, de regulă, mai puțină nicotină). Alcaloidul nicotină reprezintă cam 5 % din greutatea plantei de tutun. Astfel există variații mari ale conținutului variatelor tipuri de țigări de pe piață. Conținutul de nicotină care este asimilat de organismul uman poate varia între 0,1 și 1,3 mg/țigaretă [Kleinjan et al., 2015].

Prelucrarea frunzelor de tutun necesită parcurgerea a trei etape:

uscarea la aer;

îmbătrânirea (conservarea timp de un an sau mai mult);

fermentarea, care tinde să reducă conținutul de nicotină și să crească conținutul altor compușii toxici.

Identificarea celor peste 4000 de compușii chimici din fumul tutunului pare o acțiune imposibilă. Cercetările intensive și progresele înregistrate în toxicologie și carcinogeneză din ultimii ani au permis izolarea compușilor cu cea mai crescută activitate toxică. Dintre aceștia, monoxidul de carbon și nicotina sunt agenții toxici majori ai fumului de țigară, pe lângă aceștia existând și alții cu acțiune mai redusă: oxizi de azot, cianuri, amoniac, aldehide volatile, hidrocarburi aromatice polinucleare, etilenoxid, clorură de vinil, amine heterociclice, acrilamidă, acroleină, benzopiren, benzen etc.

Prin ardere tutunul își modifică compoziția inițială, astfel se formează noi compușii (vapori necondensați și compușii particulari variabili, mixtură de gaze). Fumul inhalat este un aerosol concentrat cu miliarde de particule pe cm³.

Temperatura în principala zonă de ardere a țigării este de cam 884C. Printre compușii noi formații ai fumului de țigară se pot enumera oxidul de carbon, gudronul și alte compușii iritanți pentru sistemul respirator.

Nicotina reprezintă un lichid incolor în momentul extragerii (obținerii) care în contact cu lumina și cu aerul devine brun. Alcaloidul are gust amar și iritant, cu un miros slab la temperaturii mici și asfixiant la temperaturi ridicate. O perioadă mare de timp s-a evidențiat că cel mai toxic biocompus activ al tutunului este nicotina (reprezintă un compus toxic puternic), o doză de 5 mg de nicotină fiind suficientă pentru a ucide un câine în câteva secunde prin paralizia nervilor motorii iar o cantitate de 60 mg are aceleași consecințe asupra unui om.

Oxidul de carbon este un compus toxic al combustiei tutunului. Concentrația lui depinde de modul în care este consumat: 2 % conține fumul tutunului din pipă, 3–4 % conține fumul de țigară și în trabuc conținutul este de 6 %. Hemoglobina din sânge în combinație cu oxidul de carbon constituie un compus foarte stabil (hemoglobina devine inutilizabilă în procesul de transportare a oxigenului) care determină anoxie. Anoxia determină afecțiunea țesuturilor (datorată absenței oxigenului). Pentru oxidul de carbon hemoglobina are o afinitate mai mare comparativ cu afinitatea pentru oxigen (deoarece în combinație cu CO formează un compus cu stabilitate mai mare) [Sriha et al., 2015].

Iritanți respiratori care intră în compoziția fumului de tutun în concentrații patologice sunt: acetaldehida, acidul cianhidric, acroleina și formaldehida. Cei mai periculoși compuși din fumul de țigară sunt compuși cancerigeni și cocancerigeni care se găsesc în aerosolii formați în fumul de țigară și general se denumesc gudroane.

Țigările confecționate în America și Europa, între 1933–1940, includeau cam 33–49 mg gudron și mai puțin de 1–3 mg nicotină, iar cele confecționate în anii 1950, și-au redus concentrația la cam 23–48 mg gudron și între anii 1960–1970 și-au redus concentrația la cam 16 mg gudron și 1,5 mg nicotină datorită orientării consumatorilor tineri de țigări spre țigările așa numite mai „ușoare”. Concentrația cea mai mare de gudron (cam 71 mg per țigară) s-a identificat în tutunul țigărilor de foi Kretek (Indonezia), iar concentrația cea mai mare de nicotină (cam 1,7–2,0 mg per țigară) s-a identificat în amestecurile preparate în India, numite Bidi (constituite din tutun mojarat și ambalat manual în frunze de Diospyros melanoxylon care conțin mai puțin tutun decât o țigară normală, cam 0,223 g față de 0,782 g, însă mai multă nicotină cam 8,2 % comparativ cu 3,7 % în țigările obișnuite). Arzând acest tip de țigări eliberează cam 70 mg de bioxid de carbon raportat cu nivelul de cam 25 mg de bioxid de carbon generat de țigările americane, fără filtru, normale. India are un loc în ierarhia consumului mondial de tutun prin ponderea sa de cam 7 % în 1997, și prin structura complexă a acestuia, cam 50 % din tutunul utilizat în India fiind consumat sub varianta de Bidi, iar 30 % sub tipul țigărilor, 10 % fiind consumate prin procesul direct de mestecare, în timp ce alte, cam 10 % prin prizare nazală și orală [Fraser et al., 2015].

Asia deține o poziție în industria tutunului prin „rețetele” sale de țigări și țigarete de foi, cât și prin nivelurile ridicate de nicotină (și alte caracteristici) pe conținute de aceste rețete.

Țigările de foi din Thailanda pot fi împachetate în coaja Streblus asper, scoarță de Tamarindus indica (tamarix) și Homonoia riparia; Euphorbiaceae (khai), sau frunzele Areca catechu (palmier), înglobând între 41 și 200 mg gudron și cam 5,55–11,4 mg nicotină per țigară. După tipul amestecului aromatic confecționat; fiecare „trabuc” consumat (fumat) generează o cantitate de cam 411–820 mg de bioxid de carbon în aer. Combinațiile ”Kretek” din Indonezia, sunt mai aromate, deoarece frunzele de tutun (reprezintă doar 60–65 % din masa țigării) sunt înfășurate în foi groase de palmier, dar pot fi mai toxice și nu se consumă în mod normal, ci invers, în gură se introduce cu capătul aprins al țigării, însă au și gudron în cantitate mare (41–113 mg), și nicotină (1,2–4,5 mg/țigară). Aceste tip de țigări sunt consumate fără filtru și generează 19–23 mg eugenol (clasa fenilpropenelor și din punct de vedere chimic face parte din clasa eteri-alcooli-fenoli) care, odată aspirat provoacă congestie pulmonară care poate determina edem pulmonar acut care are efect letal și hemoragii interstițiale. Țigările indoneziene mai conțin și aproximativ 28,1 mg N–nitrozamine volatile care prin pirogenarea (piroliză) din timpul consumului de țigări, evidențiază mai mult de 1580 mg substanțe nitrozaminice cancerigenice (astfel acest fel de țigară devine una dintre cele mai letale), determinând o rată a mortalității de peste 45% [Heydari et al., 2015].

Pipa de apă ”Sheesha” din India, este mai puțin toxică, efectul său tabagic nefiind marcant deoarece fumul de tutun este inhalat printr-o pipă care este scufundată în apă, aprovizionată dintr-un vas în care tutunul arde pe o mixtură de mangal. Fumul inhalat are o concentrație mică de pulberi sedimentabile nocive ca benzo(a)pirenul sau fenolii volatili, dar determină niveluri ridicate de monoxid de carbon care, ajuns în organismul uman, provoacă creșterea carboxihemoglobinei din sânge (dând senzația acută de asfixiere).

Contrar reacțiilor sinergice pe care tutunul le poate determina în combinație cu diverși compușii aditivi, se încearcă ca, prin utilizarea unor substanțe sigure (GRAS denumire cunoscută în SUA), tutunul să exprime în continuare aceeași plauzibilitate și procent al consumului. Astfel, în industria tutunului din Europa și America se utilizează o gamă variată de aditivi alimentari care măresc nu numai aroma tipului de tabac folosit, dar și gustul fumului obținut.

Sosurile învelitoare formate din zahăr, compușii aromați ca glicerolul, propilenul și glicolul și mirodenii sunt utilizate doar în faza de tratare inițială, înainte de a fi uscate frunzele de tutun, fiind stropite, tăiate și macerate.

În timpul macerării, tutunul se tratează cu alți compuși tipici pentru aromatizare (uleiuri aromatice de trifoi sau ienupăr, mentol, miere, cacao, ciocolată, cuișoare, scorțișoară, vanilie, și exacte organice de plante) pentru a evidenția calități olfactive și gustative mai bune, neglijând informațiile științifice conform cărora în procesul pirolizei acești aditivi inofensivi produc compuși secundari toxici [Jalili et al., 2015].

Glicerolul îmbibat în frunze se evaporă în curentul fumului într-o rată de aproximativ în cazul țigărilor 3–6 % și în cazul pipei 35–43 %, condiționând formarea acroleinei, rezultat din piroliză a cărei valoare fluctuează de la 69 la 230 mg în țigară și fluctuează de la 0,23 la 0,46 mg/m3 în mediul înconjurător.

Astfel este potențată iritarea ochilor și mucoasei nazale, iar la epiteliile respiratorii prezintă echilibrul micotic, modificat în sensul contracarării activității ciliare, creându-se ipotezele mutațiilor celulare citotoxice. Alt derivat cancerigen al tutunului tratat cu substanțe de aromatizare este cel al compusului MH–30 (agent de stimulare a creșterii plantei), al cărui produse reziduale condiționează formarea N–nitrozodietanolaminei (NDELA) care potențează reacții toxice, iar între acești compușii mai pot fi evidențiați cam 60 de alte hidrocarburi policiclice aromatice (PAH) care au efecte distrugătoare [Brusco et al., 2015].

”Proprietățile” patogene ale tutunului nu țin doar de compoziția acestuia, ci și modul de dispersie și de configurația fumului pe care îl degajă prin piroliză (ardere). Prin arderea tutunului, substanțele fazei disperse, după ce s-au propagat de-a lungul întregii țigări liniar, condensează la distanță mică de conul de ardere, creând curentul de dispersie („fumul principal”), sau difuzează în aerul înconjurător divergent (mediul de dispersie), determinând conul de dispersie numit ”fumul secundar”. Însușirile fizico–chimice ale fumului de țigară sunt în funcție de procedeele de tratare și procedeele de procesare ale tutunului, de gradul de porozitate și natura hârtiei sau tipul elementului filtrant, iar în cazul țigărilor speciale, cum sunt cele de tip ”bidi”, compoziția chimică a fumului este evidențiată și de dimensiunea și volumul țigării, și de frecvența și durata fumatului.

”Fumul principal” se formează într-o atmosferă cu un conținut de oxigen scăzut, la temperatura de combustie de aproximativ 850–950C în conul de ardere. La început particulele componente au un diametru de cam 0,2–0,3 mm, dar în timp ce acestea ajung în mediul cu o umiditate relativă de 100 % (din tractul respirator) se unesc, formând particule de ordinul micrometrilor, ceea ce determină ca peste 50–90% din aerosolii inhalați să ajungă până la nivelul alveolelor pulmonare unde rămân și determină leziuni celulare extinse. Cei aproximativ 4000 aerosoli evidențiați în fumul de țigară sunt în stare solidă ca nicotina, nitrozamina, zincul, cadmiul, nichelul și hidrocarburile policiclice aromate (PAH) sau stare gazoasă, înglobând monoxid și dioxid de carbon, formaldehidă, amoniac, benzen etc. și, care după natura activității biologice, pot fi grupați în agenți: asfixianți, ciliatoxici, iritanți, mutageni, inhibitori, cangerigeni, neurotoxici și activi din punct de vedere farmacologic. Acțiunea lor nocivă se exercită asupra căilor respiratorii superioare.

Mulți compuși ai fumului de pipă, sunt solubilizați în salivă, fiind absorbiți de mucoasa cavității bucale care, în prezența alcoolului (solvent puternic) poate suferi leziuni mutagene. [Shan et al., 2015].

Curentul secundar de dispersie a fumului țigării, se formează într-un mediu cu temperaturi coborâte de combustie (500–600C) și include în suspensie particule sedimentabile (formate prin depunerea substanțelor corpusculare solide dintr-o suspensie) cu un diametru aerodinamic mai mic de 0,2 mm (în medie). Compoziția chimică a ”fumului secundar” este cam la fel cu cea a ”fumului principal”, doar că unele elemente chimice pot avea concentrații mai mari pentru oricare gram de tutun epuizat prin combustie; constatare valabilă pentru mulți compuși cancerigeni (N–nitro–zodietilamina sau N–nitrozodimetilamina sunt substanțe care condensează pe cilii căilor respiratorii, determinând nuclee edemice care vor degenera în cancer pulmonar) [Joukar et al., 2015].

Tutunul prin multele sale substanțe toxice influențează direct sănătatea umană, potențând diverse boli care au însușiri acute sau cronice. Cam 129.000 de oameni mor în fiecare an în România din cauza cancerului provocat de fumat.

Numărul de cazuri de femei bolnave de cancer pulmonar a crescut de când numărul fumătoarelor este în creștere. Bolile pulmonare cronice se situează pe locul al cincilea în ierarhia cauzelor cazurilor de deces din SUA, unde în anul 1980, cam 55.000 de persoane au murit din cauza afecțiunilor pulmonare. Statistic, cancerul reprezintă atât în lume cât și în țara noastră a doua cauză de deces după bolile cardiovasculare. Cancerul pulmonar este cel mai frecvent neoplasm datorat fumatului, constituind prima cauză de mortalitate prin cancer în lume (17 % din neoplasmele la bărbați și 12 % la femei).

Dacă incidența neoplasmului pulmonar a scăzut la bărbați cu 4,4 %, la femei a crescut cu 6,2 % în SUA, unde în ultimii 20 de ani numărul supraviețuitorilor acestei maladii a crescut la 14 % [Martín Cantera et al., 2015].

Fumatul este cauza principală în apariția cancerului laringian, orofaringian, de limbă, esofagian, gastric, de vezică urinară, de piele și al rinichilor. În ciuda acestor date statistice nefavorabile, ultimele succese în tehnicile de diagnostic molecular (folosite în elucidarea fazei preclinice a bolii) și în îmbunătățirea posibilităților terapeutice, oferă o speranță pentru un prognostic mai bun.

În România se constată aceeași tendință existentă pe plan mondial, cu o accentuare a obiceiului de a fuma în rândul tinerilor și chiar al minorilor. Fumatul alături de tensiunea arterială ridicată și colesterolul mărit este unul dintre factori de risc în afecțiunile coronariene ale inimii. Nicotina și compuși chimici toxici din fumul de țigară intoxică mușchiul inimii, afectează vasele de sânge în capacitatea de autoreglare, pentru a controla presiune și debitul sanguin, cresc incidența blocajelor vaselor de sânge (care au ca urmare atacurile de cord) și vâscozitatea sângelui. Rezultatul constă în peste 15 ori mai multe decese determinate de afecțiunile cardiace cauzate de fumatul pasiv (în SUA 35.000–62.000 decese anual) raportat la cele determinate de cancerul pulmonar [Heydari et al., 2015].

Fumatul pasiv (involuntar) mărește riscul de producere a afecțiunilor cardiace în rândul nefumătorilor cu un procent de 25–30 %.

Fumatul influențează aspectele sexualității feminine (consumul a mai mult de ½ pachet de țigări pe zi este asociat cu un număr crescut de cazuri de infertilitate și sterilitate). Ciclul menstrual neregulat reprezintă un efect printre fumătoare, numărul anilor fertili este redus, iar menopauza apare mai devreme.

Copiii născuți de către consumatoare cântăresc în medie cu 300 g mai puțin decât cei ai unei nefumătoare. Acest fapt este important pentru că greutatea la naștere este determinantă pentru ulterioara evoluția a copilului.

Această scădere a greutății este corelată de cantitatea mică de oxigen pe care o primește fătul intrauterin. Alt efect este acela al măririi posibilităților de avort spontan. Se evidențiază o varietate de complicații posibile în timpul sarcinii și al travaliului, risc de hemoragii și de declanșare prematură a nașterii.

Copiii născuți din mame consumatoare se dezvoltă mai încet, sunt predispuși aparițiilor disfuncțiilor cerebrale, dezvoltării psihice discordante și o inteligență sub medie, (fumatul reprezintă un factor de risc pentru stări de agitație la copii).

Dacă nu se iau măsuri pentru protejarea copilului reprezintă un factor pe care mama consumatoare și-l asumă [D'Ruiz et al., 2015].

Dependența de nicotină și de derivații săi a consumatorilor de țigări. După procesele de recoltare și prelucrare, tutunul (implicit nicotina) devine un produs accesibil într-un sistem organizat de distribuire, sub varianta de țigări de foi, țigarete și tutun de mestecat sau de prizat. Sir Frances Bacon a evidențiat primul, în secolul al XVI–lea, că nicotina creează dependență.

Nicotina ajunge la creier mai ușor atunci când este inhalată, decât dacă este administrată intravenos. Ea este absorbită ușor prin membranele cavității bucale și nasului; fiind la fel de eficientă dacă este utilizată sub varianta de tutun masticabil sau de prizat. La fel ca în cazul morfinei și heroinei, tolerare aparentă a compușii de organismul uman are ca rezultat folosirea nicotinei în cantități crescânde, doza pe o perioadă de timp rămânând stabilă.

Oprirea consumului de compus nicotinic pentru o perioadă determină crearea unei stări de disconfort și la creșterea dorinței de consum. Studiile realizate pe animale, și pe consumatori umani au arătat că consecințele nicotinei asupra organismului, este suficient pentru a determina un consum susținut. Consecințele produse, fac din nicotină o substanță ideală pentru a induce dependență și a conduce la excese, mai ales că este ușor de procurat [Fiore and Baker, 2015].

Nicotina reprezintă un compus halucinogen, cu influență controversată asupra organismului uman din cauza acțiunilor benefice, dar mai ales celor nefavorabile.

2.2.4. Metabolismul nicotinei și a derivaților săi

Acțiune pe receptorii nicotinici. Forma activă a nicotinei este reprezentată de un cation așezat la atomul de azotul al ciclului pirolic. Această formă activă a alcaloidului este foarte aproape de aranjarea în spațiu a acetilcolinei. S-a demonstrat că nicotina interferează cu acetilcolina, care este neurotransmițătorul majoră a creierului. Acetilcolina poate lega la două tipuri diferite de receptori: receptori nicotinici, care sunt activate de nicotina, si receptori muscarinici, care sunt activate prin muscarină.

Nicotina și muscarina sunt agoniști specifici ai unui tip de receptor colinergici (un agonist este o moleculă care activează un receptor prin reproducerea efectului neurotransmițătorului).

Nicotina se leagă competitiv la receptorii colinergici nicotinici. Legarea agonistului la receptorul nicotinic declanșează o schimbare a conformație de aranjare a receptorului, care deschide canalul ionic timp de câteva milisecunde (acest canal este selectiv pentru cationi, în special sodiu), astfel, se produce o scurtă depolarizare. Apoi, canalul se închide și receptorul devine tranzitoriu refractar la agoniști. Aceasta este starea de desensibilizare.

Ulterior receptorul, ajunge la o stare de repaus, ceea ce înseamnă că este închis și sensibil la agoniști. La expunere continuă la agoniști (chiar în doze mici), stare de desensibilizare va dura mult timp (inactivare pe termen lung).

Toleranța și dependență de nicotină și derivații săi. Nicotina potențează potențarea receptorilor nicotinici. Activarea excesivă și cronică a acestor receptori este echilibrată de o reglementare a numărului de receptori activi.

Reducerea numărului de receptori activi reduce efectul psihotrop de nicotină.

Datorită fenomenului de toleranță, consumatorul are tendința de a fuma mai multe țigări pentru a menține un efect constant.

Nicotină activează sistemele dopaminergice din interiorul creierului.

Dopamina este un neurotransmițător care este direct responsabil pentru medierea răspunsului plăcere. Nicotina declanșează producția de dopamină.

O expunere prelungită a acestor receptori de nicotina reduce eficiența dopaminei prin reducerea numărului de receptori disponibili. Prin urmare, este nevoie de mai mult și mai multă de nicotină pentru a da același efect plăcut.

După o scurtă perioadă de abstinență (de exemplu peste noapte), concentrația de nicotină din creier scade și permite o parte a receptorilor de a recupera sensibilitatea lor. Revenirea la o stare activă determină creșterea conținutului de neurotransmisiă la un procent anormală.

Fumător se simte inconfortabil, care îl induce starea să fumeze din nou.

Prima țigară a zilei este cea mai plăcută, deoarece sensibilitatea receptorilor de dopamină este maximă. Apoi, receptorii sunt în curând desensibilizați și plăcerea dispare. Acesta este cercul vicios al fumatului.

Transformările chimice la care participă nicotina și derivației săi. Nicotină este transformată în principal în ficat, dar și în plămâni și rinichi.

Metaboliții principali de nicotină sunt cotinina și nicotina N-oxid, care sunt unele produse din oxidarea hepatică a nicotinei prin P-450 citocrom (figura 11).

Figura 11. Metaboliții nicotinei: nicotina N-oxid și cotinina, și P-450 citocrom

Nicotina și metaboliții săi pot fi periculoși pentru organism.

Nicotina este o substanță cancerigenă puternică, care poate suferi mai multe tipuri de transformări cum sunt deschidere ciclu pirol.

Grupările metil de pe acest ciclu poate deveni un agent de alchilare puternic atunci când este ruptă legătura cu ciclul.

Gruparea amină din nicotină poate reacționa cu monoxidul de azot sau cu acid azotos pentru a forma un tip moleculă "nitrozonium".

Compusul "nitrozonium" poate fi transformat de către organism, fiind oxidat și deschis. Această reacție are loc după cum urmează (figura 12):

Figura 12. Transformări ale nicotinei, deschidere ciclu pirol

Această deschidere a ciclului conduce la doi izomeri, două molecule de tip "nitrosamino" în care unul dintre cei doi radicali organici R este o grupare metil.

In mediu acid, oxigenul grupării "nitrosamino" este protonată și legătura dublă se mută la azotul centrală, care devine încărcată pozitiv.

Această nouă moleculă este o sursă de metil.

Gruparea "nitrosamino" poate reacționa apoi cu o altă amină, care elimină sarcina pozitiv a atomului de azot.

Dacă amina care reacționează este o parte a structurii ADN-ului, are loc o reacție de alchilare ireversibilă a ADN-ului (figura 13):

Figura 13. Reacția grupării "nitrosamino" cu o parte a structurii ADN-ului

Reacția de alchilare este toxică și poate potența dezvoltarea cancerului, împiedecând dezvoltarea normală a celulei.

Nicotina este metabolizată extensiv, în stomac și într-o măsură mai mică în creier și plămâni. Cam 70–80 % din alcaloidul nicotină este metabolizat prin C–oxidare, iar 4% în compusul nicotină N–oxid.

O variabilitate interindividuală mare există în procentul metabolizării nicotinei în cotinină, dar este evidențiat că consumatorii de țigării metabolizează mai încet decât neconsumatorii de țigării [Cargnin et al., 2015].

Enzime ca citocrom P450 ca și flavin–monooxigenaza sunt implicate în metabolizarea nicotinei, dar enzima principală evidențiată în transformarea nicotinei în cotinină prin CYP2A6 (metabolit intermediar).

Cotinina este metabolizată la trans–3–hidroxicotinină, metabolitul mai important care se găsește în urină.

Metabolitul intermediar CYP2A6 reprezintă enzima implicată și în oxidarea cotininei. Cotinina se caracterizează prin timpul de înjumătățire t1/2 = 14–20 ore și este utilizată ca un semn al consumului alcaloidului nicotină. Compușii ca nicotina, cotinina și trans–3–hidroxicotinina se metabolizează la glucuron.

Transformările nicotinei în organismul uman au loc conform schemei următoare (figura 14 și figura 15):

Figura 14. Transformări ale nicotinei în organism

Când se consumă tabac sau alte produse pe bază de nicotină, evidențierea nivelului de nicotină din plasmă este potențată de limpezirea nicotinei (limpezirea renală a alcaloidului nicotină este în interdependență cu pH–ul urinei, care are valori mai mari în urina acidă și are valori mai mici în urina alcalină, reprezentând între 2–35% din totalul limpezirii nicotinei).

Consumatorii de țigării își reglează concentrațiile alcaloidului nicotină din organism adaptându-se la câte țigări consumă și felul în care le consumă (fumează), se constată că cei care metabolizează nicotina mai ușor vor avea de aspirat mai mult fum de țigară.

Figura 15. Transformările oxidative ale alcaloidului nicotină

Consecințele nicotinei și a derivaților săi constau în schimbarea modului în care funcționează creierul și alte organe, după cum urmează:

accelerează puțin ritmul metabolismului, astfel că se pot arde mai multe calorii decât atunci când nu au loc activități;

blochează eliberarea hormonului numit insulină, ceea ce înseamnă că nicotina provoacă apariția unei hiperglicemii, existând în organismul uman un nivel al glicemiei mai ridicat decât cel normal;

determină inițial o eliberare rapidă de adrenalină (hormonul lupți–sau–fugi, după cum este denumit în literatura de specialitate);

descarcă glutamatul (neurotransmițător cu funcții de învățare și memorare) care îmbunătățește conexiunile între grupurile de neuroni;

pe termen lung poate mări nivelul colesterolului dăunător, care contribuie la deteriorarea arterelor;

utilizarea în scop medical a nicotinei.

Nicotina din tutun a fost folosită pentru tratarea durerilor de cap, a astmului bronșic, a gutei, a durerilor de urechi, a cancerului și pentru diminuarea durerilor din timpul travaliului la naștere. Tutunul era folosit de călugări pentru a inhiba pornirile sexuale, în timp ce Kant scria despre tutun ca de un excitant sexual. S-a presupus că nicotina din tutun protejează organismul uman de consecințele ciumei (constatări pertinente, demonstrate științific) [Sotoda et al., 2015].

Fumatul este un mod pentru consumatori pentru a-și regla starea sentimentală și aduce efecte în controlul greutății corporale. Nicotina are efecte terapeutice, și o paletă de efecte dăunătoare asupra organismului. În accepțiunea de medicament autoadministrat, tutunul este legal, ieftin și ușor de procurat.

Tutunul poate fi folosit oriunde (cu mici excepții), doza poate fi controlată cu ușurință, iar modul de administrare este convenabil. Compușii chimici ai tutunului pătrund în sânge la câteva secunde de la aspirarea fumului de țigară, unde nicotina are efect asupra stării de anxietate, de plictiseală și de stres.

Consumatorii utilizează tutunul pentru a-și controla stările emoționale.

Nicotina, are efecte potențatoare în tratamentul schizofreniei și a bolii Alzheimer. Alcaloidul nicotină ar putea fi utilizată în tratarea schizofreniei, hiperactivității și a unor boli ca Alzheimer și Parkinson, dar aceste informații nu justifică fumatul. Studiile indică că nicotina are un impact asupra activității creierului care evidențiază boli psihiatrice sau boli degenerative. Unele cercetări au evidențiat că alcaloidul nicotină poate inhiba (încetini) instalarea simptomelor bolii Parkinson, altele au demonstrat calitatea de a diminuează halucinațiile la schizofrenici. Aparent, pe termen scurt, consecințele fumatului sunt benefice, însă fumatul este nociv pentru sănătate și diminuează șansele de viață, pe termen lung.

Consecințele nocive ale nicotinei și a derivaților săi asupra organismului uman. Fumatul este o consecință a lumii și cauzează anual mai multe victime decât sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA), alcoolul, abuzul de droguri și accidentele de circulație (astfel, una dintre primele cauze de deces, poate fi prevenită). Când nicotina este inhalată în plămâni, fluxul sanguin arterial preia substanța și o transportă către creier într-un interval de 10 secunde. În cazul femeilor și al bărbaților, răspândirea tuturor afecțiunilor respiratorii cronice (bronșită, astmă etc.) este corelată de nivelul fumatului. Nicotina este eliminată din organism printr-un proces care constă în etapele:

cam 80 % din nicotină este descompusă în cotinină de către enzimele din ficat;

nicotina rămasă este filtrată din sânge de către rinichi și este excretată în urină;

nicotina este metabolizată de plămâni în cotinină și oxid de nicotină;

cotinina și alți metaboliți sunt excretați în urină, cotinina putând fi identificată și după 48 ore de la fumarea țigării.

Nicotina nu rămâne în organismul uman. Are o durată de viață de cam o oră, aceasta însemnând că la 6 ore după ce se fumează o țigară doar cam 0,031 mg din miligramul de nicotină inhalat rămâne în organism [Meenawat et al., 2015].

2.2.5. Consecințele cardiovasculare, endocrine și metabolice ale nicotinei și a derivaților săi

Consecințele nicotinei asupra sistemului cardiovascular sunt mijlocite de potențarea neuronală simpatică evidențiată cu o mărire a cantității de catecolaminele, la nivelul la care circulă. Nicotina evidențiază potențarea simpatică prin mecanismul central și mecanismul periferic. Sistemul nervos central reprezintă un mecanism care include activarea chemoreceptorilor periferici, a chemoreceptorilor carotenidici și are consecințe asupra tulpinii creierului și a coloanei vertebrale. Mecanismul periferic constă în producerea glandelor andrenale și terminațiilor vasculare nervoase, a unor compuși numiți catecolamine. Aceste consecințele nicotinei potențează o creștere a presiunii arteriale și a numărului bătăilor inimii, atunci când nicotina este transmisă. Nicotina furnizată prin dermă potențează modificării mai puțin intense. Toleranța dezvoltă consecințe cardiovasculare ale nicotinei cu jumătate de viață, mică de 35 minute; există o consecință persistentă a nicotinei care reprezintă cam 20 % din consecința așteptată, aceasta doar dacă nu ar exista toleranță. Dacă s-a consumat o doză mică, nu are loc dezvoltarea acută a toleranței, iar valorile nicotinei din plasmă sunt cuantificate. Deosebirea constatată între concentrații nicotinice din plasma din vene și artere, se poate evidenția datorită faptului că arterele repercutează nivelul nicotinei la receptori în timp ce venele repercutează valorile nicotinei după distribuirea la țesuturi. Apare o inhibare între declinul din vene raportat la valorile nicotinei din artere care ar putea duce la pseudotoleranță.

Nicotina afectează variat debitul de sânge prin organe, determinând vasoconstricție în straturi vascularizate ca pielea și vasodilatația în mușchii scheletului. Vasoconstricția cutanată se evidențiază printr-o micșorare a temperaturii vârfurilor degetelor. Alcaloidul nicotină determină în arterele coronare vasocontricția (absența măririi debitului sanguin, în arterele arterosclerotice în primul rând). Vasoconstricția coronară este potențată de catecolamine și este inhibată de pentoaminele adrenergice. Alcaloidul nicotină modifică rata metabolismului și greutatea corporală a consumatorului de tutun cu o medie de 4 kg mai puțin. Greutatea mică este păstrată prin mărirea ratei metabolismului și suprimarea apetitului. Fumatul și infuzia intravenoasă de nicotină potențează mărirea ratei metabolismului. Renunțarea la consumul de tutun este asociată cu o mărire a apetitului și a caloriilor, cu o mărire în greutate în primele 6–12 luni. În timp consumul caloric și greutatea își revin la normal. Alcaloidul nicotină prezintă efecte endocrine, inclusiv eliberarea de corticotropină sau hormonul adrenocorticotrop (ACTH), cortisol și endorfină (substanță produsă de unele celule ale sistemului nervos central, care are proprietăți analgezice asemănătoare cu ale morfinei) și s-a evidențiat că ar avea efecte analgezice. Endorfina (clasa de peptide cu acțiune opioidă) și serotonina reprezintă două substanțe cu metabolisme strâns legate între ele, care se influențează reciproc și a căror cantitate e controlata de creier. Endorfinele în funcție de zona în care se găsesc, endorfinele sunt stocate ca atare sau sub formă inactivă. Interacționează cu receptorii localizați la nivel cerebral, micșorând senzația de durere, interacționând similar cu medicamente ca morfina și codeina. Alterarea metabolismului endorfinelor duce la tulburări psihice, iar o substanță numită b-endorfina induce stare de rigiditate sau mobilitate denumită catatonie. Endorfina reduce intensitatea durerii și anxietatea, stimulează sistemul imun, intervine în procesul învățării sau în adaptarea la lumina sau întuneric. Acțiunea endorfinelor durează peste 30 de ore. [Tidey and Miller, 2015].

2.2.6. Consecințele patopsohologice și toxicitatea nicotinei și a derivaților săi

Nicotina prezintă consecințe toxice și adverse, unele cu un potențial mare în patogenitatea bolilor. Astfel, ele sunt:

Consecințele acute, care includ consecințe asupra sistemului nervos central: nervozitate, amețeală, dureri de cap, vise anormale, insomnie; dereglări gastrointesitnale: gură uscată, stări de vomă, diaree; simptome muscolo–scheletice.

Consumatorii care urmează un tratament de înlocuire a nicotine, prezintă aceste efecte diminuate. Consecințele asupra sistemului nervos central determinate de nicotină la consumatorii de țigării ce s-au lăsat de curând de fumat sunt complicate de pericolul simptomelor de renunțare la nicotină care sunt asemănătoare cu unele efecte toxice ale nicotinei.

Consecințele toxice includ răni la gură sau ulcere în gură; iritație nazală cu arsuri, mâncărimi, strănuturi; lăcrimarea ochilor. Mecanismul acestor consecințe este complex, includ activarea neuronilor locali aferenți, cu eliberarea de vasodilatarori.

Toxicitatea cronică, se bazează pe consecințele toxice și cronice ale nicotinei care sunt colaborate cu:

agravarea hipertensiunii;

boli cardiovasculare, afecțiuni coronariene ale inimii;

cardiopatia ischemică;

infarctul miocardic acut;

vindecarea grea a rănilor.

Bolile cardiovasculare. Nicotina exercită consecințe cardiovasculare prin activarea sistemului nervos simpatic, evidențiind o mărire a presiunii arteriale, o mărire a contractării cardiace, o mărire a bătăilor inimii, astfel și mărirea consumului de oxigen de miocard și necesitatea măririi debitului sanguin. Reduce prin constricția arterelor coronare, debitul sanguin coronar, consecințe mai proeminente la consumatorii de alcool etilici care au ca punct de plecare arteroscleroza coronară. Alcaloidul nicotină a fost corelat și cu spasmul coronar.

Alte substanțe toxice cardiovasculare din fumul țigării sunt: oxidul de carbon care reduce transportul oxigenului spre sânge și gazele oxidante (responsabile de disfuncția endotelială și de activarea plachetelor).

Consecințele activării plachetelor și a funcției endoteliale, mijlocite de gazele oxidante, pot potența tromboza și/sau vasoconstricție coronară care va opri pomparea sângelui către inimă. Alcaloidul, când este aplicat transdermal, nu contribuie la tromboză și nici nu activează plachetele. Prostaciclinul reprezintă un vasodilatator și un inhibitor endotelial al agregării plachetelor.

Denaturarea profilului lipidic are loc printr-o mărire a VLDL (very low density lipoproteins /colesterolul sau lipoproteinele cu densitate foarte mică au în componența lor o cantitate mare de trigliceride)–lipoproteinei și a LD–lipoproteinei și cu o scădere a LDL (low density lipoproteine/ lipoproteine cu densitate scăzută)–colesterol (mecanisme care potențează arteroscleroza). Alcaloidul nicotina, prin deblocarea catcolaminelor, mărește lipoliza și deblochează acizii grași liberi, preluați de ficat [Parrott, 2015].

Consumatorii de tabac sunt expuși la aceleași concentrații de nicotină ca și consumatorii de țigării, dar nu și la aceiași cantitate de gudron, oxid de carbon și gaze oxidante. Discrepanța farmacocinetică a potențialului de absorbție și fumatul, produc o concentrație mare a fluxului sanguin arterial comparativ cu potențialul de absorbție și fumatul consumatorilor de țigării de tabac. Tutunul de prizat prezintă consecințe cardiovasculare acute similare cu cele ale fumatului, care reprezintă o mărire a presiunii arteriale și o mărire a ritmului cardiac.

Fumatul lezează acțiunea plachetelor ca urmare a măririi excreției metabolice a tromboxanelor și a funcției endoteliale (prin diminuarea eliberării de oxid azotic cu activitate antiplachetară și reprezintă un vasodilatator). Nici una dintre consecințele tromboxanelor sau ale oxidului azotic nu au fost evidențiate la consumatorii de tutun de prizat, demonstrând că consecințele fumatului asupra funcțiilor psihologice nu sunt mijlocite de nicotină.

Rezultatele studiilor epidemologice a bolilor cardiovasculare pentru consumatori de tutun prizat sunt în contradictorii.

Procesele clinice au evidențiat că medicamentele care conțin nicotină nu sunt un factor de risc pentru persoanele care au boli cardiovasculare și nici pentru pacienții cu afecțiuni coronariene. Bolile cardiovasculare sunt normale în cazul consumatorilor de tutun vârstnici care urmează terapia de substituire a nicotinei și că pot induce consecințe cardiovasculare adverse, între 1 și 3 luni.

Implicațiile fumatului în evoluția coronaropatiilor și arteriopatiilor se datorează acțiunii asupra celulelor ganglionare ale sistemului nervos vegetativ și efectului nicotinei asupra suprarenalelor și hipofizei (există o corelație între fumat și ingestia de zahar). Fumatul și consumul concomitent de zahar sunt implicate în determinismul bolii degenerative coronariene. Printre alte boli cardiovasculare în care este incriminat fumatul sunt hipertensiunea arterială și arteriopatia obliterantă a membrelor inferioare care duce la cangrene, amputații etc. (95 % din pacienții cu arterită ar fi mari fumători) [Sanner and Grimsrud, 2015].

Infarctul miocardic acut. Reprezintă evoluția periculoasă a cardiopatiei ischemice. Este o complicație a cardiopatiei ischemice evidențiată prin obstrucția arterelor coronare (bruscă și completă), obstrucție care duce la distrugerea regională a mușchiului cardiac.

Complicații care apar odată cu infarctul sunt:

aritmiile ventriculare care sunt un pericol pentru viața;

edemul pulmonar acut determinat de starea că inima nu reușește să pompeze întregul volum de sânge pe care o primește, sângele rămâne în plămân care funcționează tot mai greu;

ruptura miocardului când infarctul este masiv și prost protejat;

șocul cardiogen datorită imposibilității inimii de a pompa sânge.

Complicațiile întârziate care se evidențiază la cam o lună ar putea fi: dilatarea inimii, ruptura anevrismului, anevrismul cardiac, insuficiență cardiacă stângă, pericardită.

Cardiopatia ischemică. Cardiopatia ischemică reprezintă o boală care afectează arterele coronare care mențin funcționalitatea inimii, care își micșorează volumul, cu rezultatul evidențiat în diminuarea cantității de sânge care irigă miocardul (mușchiul inimii), astfel în imposibilitatea de a-și asigura necesarul de oxigen, acizi grași, glucoză. Fenomenul de micșorare a fluxului sanguin prin arterele coronare reprezintă ischemia. Schimbările cardiace determinate de ischemie sunt de termenul cardiopatie.

Ischemia se evidențiază clinic prin durere în zona pieptului, zona precordială, durere care se manifestă prin mai multe caracteristici, angina pectorală.

Miocardul poate funcționa mai intens pentru a satisface necesarul de oxigen (în cazul efortului, crește necesarul de oxigen al țesuturilor) și produși macroergici: acizi grași și glucoză. Acest dezechilibru determinat de creșterea consumului miocardic și scăderea fluxului prin arterele coronare din cauza obstrucției, potențând angina pectorală stabilă sau angina de efort. Dacă durerile se evidențiază în repaus și nu pot fi corelate cu efortul se manifestă angina instabilă (preinfarct). Apariția unor dureri precordiale cu perioadă mai mare de 30 minute evidențiază infarctul miocardic acut. Există ischemie care nu se evidențiază prin durere, în acest mod se manifestă ischemie silențioasă [Combes and Balls, 2015].

Agravarea hipertensiunii. Fumatul și implicit nicotina evidențiază o creștere a presiunii arteriale, astfel fumatul nu este pentru hipertensiunea cronică un factor riscant. Consecințe ca diferențele de alimentație sau diminuarea greutății corporale pot confunda diagnosticarea presiunii arteriale, care poate fi determinată de alcaloidul nicotină. Alcaloidul evidențiază accelerarea hipertensiunii prin acutizarea vasoconstricției. cercetările pe animale au evidențiat că nicotina diminuează circulația renală a sângelui, fapt care determină ischemie renală și poate agrava hipertensiunea [Wright et al., 2015].

Vindecarea grea a rănilor. Consecințe cardiovasculare grave ale nicotinei sunt cele de micșorare a vitezei de deplasare a sângelui prin piele și oxigenarea țesuturilor subcutanate. Deplasarea sângelui prin piele este remarcabilă în acțiunea de vindecare a rănilor. Cercetările pe oameni și animale evidențiază că expunerea la fumul de țigară și la nicotină în mod repetat, împiedecă vindecarea (chiar și a celor rămase după operații plastice). O altă supoziție discutabilă ar fi că expunerea la nicotină prelungește vindecarea rănilor după o procedură chirurgicală.

2.2.7. Consecințele nicotinei și a derivaților săi asupra organismului

Consecințele nicotinei și a derivaților săi pentru vasele sanguine. Tutunul potențează centru vaso–motor care se găsește la baza creierului, celulele vaso–constrictoare ale ganglionilor limfatici și glandele suprarenale, crescând secreția de epinefrină, (suprarenină sau adrenalina reprezintă un hormon secretat de glanda medulosuprarenală în sânge, în cazuri de stress). Circulația periferică reacționează la nicotină producând o contracție pronunțată a vaselor de sânge.

Efectul vaso–constrictor al alcaloidului nicotină se evidențiază indirect la om prin creșterea presiunii sanguine, scăderea temperaturii periferice și prin scăderea volumului în extremitățile membrelor. Cauzele de hipertensiune și mortalitate din cauza bolilor aparatului circulator sunt alcaloidului nicotină și intoxicația intestinală. Aceste consecințe sunt determinante în cazuri de hipertensiune și de deficiență cardiacă, iar în final ele prejudiciază rinichiului. Rinichii reprezintă filtre cu funcția de a elimina toxinele din sânge, volumul și cantitatea depinde de tensiunea arterială. Cu cât tensiunea arterială va fi mai mare, sângele va circula mai rapid, când rinichii încep să obosească, din cauza abuzului de lucru, presiunea sanguină crește, pentru a mări eficiența. Astfel se explică mărirea a tensiunii arteriale care se manifestă la simpla consumare a țigării.

Daunele determinate de tutun nu depinde de modul în care pătrunde în organism ci de cantitatea de nicotină ce se absoarbe [Guo et al., 2015].

Consecințele nicotinei și a derivaților săi asupra aparatului digestiv. S-a evidențiat hiperaciditate gastrică, sau hipersecreție de suc gastric la consumatorii de tutun, care este determinată în general de consecințele nicotinei asupra centrilor nervoși, evidențiindu-se reacții locale și/sau iritații ale stomacului determinate de deglutiția constituenții tutunului. Efectele constituenții tutunului ca adjuvant în diminuarea greutății corporale are ca explicație acțiunea factori fiziologici.

Astfel apetitul și secreția neschimbată a sucului gastric reprezintă factori importanți pentru o bună digestie. Consecințele nicotinei și al altor compușii prezenți în compoziția tutunului sunt reprezentate de paraliza nervii olfatici și gustativi, scăzând sau inhibând gustul reflex, interferând cu digestia. Altă consecință a alcaloidului nicotină este micșorarea activității fermenților salivari care determină digestia amidonului. Alte consecințe, relevante constă în inhibarea secreției și activitatea fermenților sucului gastric, și nu în ultimul rând mișcările peristatice ale stomacului. Senzația de foame reprezintă rezultatul contracțiilor stomacului, deci consumatorii de tutun își pierd apetitul.

Consecințele nicotinei și a derivaților săi asupra mamei și asupra fătului în timpul sarcinii. Spre a înțelege și interpreta consecințele nicotinei în timpul sarcinii trebuie examinate două posibilități: cum fumatul de țigări induce consecințele adverse și evaluarea posibilelor riscuri și beneficii în cazul tratamentului de suplinire a nicotinei la femeile însărcinate care încearcă să se lase de fumat.

Consecințele negative ale consumului de tutun în timpul sarcinii pot fi: unele care prejudiciază sarcina și altele care prejudiciază în mod direct fătul în timpul sarcinii și după sarcină [Banderali et al., 2015].

Consecințele consumului de tutun asupra sistemului nervos. Nicotina circulă prin organism în particule de gudron de dimensiuni mici. Când fumul care conține nicotină și mixtură de gudron pătrunde în plămâni, nicotina este metabolizată foarte repede, ajungând, după ce fumul a fost inhalat în cam 8 secunde la creier.

Țigările americane înglobează cam 9 mg nicotină dar pentru că este arsă o parte mare din cantitatea de nicotină, un consumator de tutun păstrează cam 1mg nicotină din fiecare țigară fumată. Nicotina pătrunde în sistemul nervos central în cam 3–5 minute dacă tabacul este consumat sub forma mestecată. Fumatul poate fi stimulant și relaxant și este în funcție de starea consumatorului de tutun și de cantitatea de nicotină. Alcaloidul nicotină își exercită influența asupra sistemului nervos central și sistemului periferic. Dintre consecințele nicotinei pot fi amintite: creșterea presiunii arteriale și creșterea ritmului cardiac; mărirea ritmului respirator; blocarea arterelor și stimularea sistemului nervos central.

Expunerea pe termen lung la consecințele tabacului și nicotinei crește riscul inducerii cancerului și a dependenței. Modul în care nicotina induce dependență nu este pe deplin explicat. În creier, ciclurile folosite de neurotransmițătorul dopamină sunt influențate de alcaloidul nicotină și acesta reprezentă una dintre particularitățile care creează dependență [Levy et al., 2015].

Creierul. Cercetătorii au evidențiat că un compus consumat sub formă de țigară ajunge la creier mult mai repede și mai ușor comparativ cu un compus înghițit sau prizat (cazul cocainei) sau chiar un compus injectat (nicotină absorbită ca fum de țigară pătrunde în mai puțin de 10 secunde în creier).

Alcaloidul nicotină pătrunde în vasele sanguine care deviază prin creier în capilare. Capilarele, au rolul de a transporta compușii nutritivi, dar în timp capilarele își dezvoltă abilității de a transporta și molecule de nicotină.

Neuronii. Alcaloidul nicotină pătrunde ușor din plămâni în vasele sanguine, apoi în pereții capilarelor în care difuzează aproape la fel de ușor. Ulterior sunt transportate prin migrare spre zona care înconjoară celulele neuroganglionare care transmit prin sistemul nervos impulsuri nervoase. Impulsurile acestea reprezintă punctul de formare a gândurilor, sentimentelor și stărilor de spirit.

Neurotransmițătorii. Cu scopul de a transmite impulsurile nervoase, neuronii generează mesageri chimici denumiți neurotransmițători.

Identic cu moleculele alcaloidului nicotină, neurotransmițătorii se găsesc în spațiu simpatico dintre neuroni, pregătite să acceadă la neuroni și să comunice mesajul chimic care va elabora un impuls electric.

Receptorii. Acetilcolina (neurotransmițătorii) este îmbinată pe suprafața recipientului neuronic cu receptorii. Acetilcolina (figura 16) deschide pe suprafața celulelor un canal prin care pătrund ioni sau se înlocuiesc atomii de sodiu. În acest mod se provoacă de-a lungul membranei celulare acceptore un curent care finalizează transmiterea mesajului [Freitas et al., 2015].

Figura 16. Structura chimică a acetilcolinei și a nicotinei

Alcaloidul nicotină concurează cu acetilcolina pentru a se lega de receptorii aceticolinici. Nicotina reușește să deschidă canalul ionic care determină eliberarea ionilor de sodiu în celule. Fiind mai multă nicotină decât acetilcolină în zonă creierului se creează un curent mai intens de-a lungul membranei celulare.

Curentul acesta mai mare reprezintă cauza măririi impulsurilor electrice care se mișcă prin unii neuroni. Din cauza repetării consumului de tutun, neuronii se acomodează cu această mărirea impulsului electric și consumatorului de tutun devine dependent de alcaloidul nicotină.

Consecințele fumatului asupra creierului. Creierul reprezintă constituentul central din domeniul consecințelor pe care le exercită asupra organismului alcaloidul nicotină. La fel cu un computer, creierul procesează, stochează și folosește informații. În calculator, informația se transmite prin fire; schimbul informațiilor reprezintă un proces binar, indiferent dacă calculatorul este în stare de funcționare, sau nu. În creier, neuronii sunt celulele care transferă și integrează informațiile. Fiecare neuron primește numeroase impulsuri prin neuroni din imediata apropiere. Creierul stabilește dacă semnalele continuă sau nu să fie comunicate către alți neuroni. În timp ce semnalele sunt conduse de-a lungul fiecărui neuron sub varianta de curent electric, transmiterea dintre neuroni se evidențiază prin mesagerii chimici (neurotransmițători).

Aceștia traversează spațiul fizic dintre doi neuroni și se leagă de anumiți receptori de proteine, aflați pe celula postsinaptică. Odată creată această legătură, receptorii pun în mișcare schimbări fiziologice în interiorul neuronului, schimbări care îi permit acestuia să trimită semnale de-a lungul rețelei neuronale. Fiecare neurotransmițător are o familie de receptori proprie. Nicotina își face efectul intrând în legătură cu o subcategorie de receptori, care se leagă de un neurotransmițător (acetilcolină). Acetilcolina este neurotransmițătorul care (depinzând în care zonă din creier este amplasat neuronul):

trimite semnale creierului spre mușchi;

controlează funcțiile de bază cum ar fi nivelul de energie, bătaia inimii și respirația;

se comportă ca un "agent de circulație", prevenind bombardarea cu prea multe informații a creierului;

are rol în învățare și memorare.

La fel ca și acetilcolina, efectele alcaloidul nicotină au ca și urmare o evidențiere a activității receptorilor. Dar comparativ cu acetilcolina, cantitate de nicotină nu este reglată de organism [Alsharari et al., 2015].

În timp ce neuronii în mod normal eliberează mici cantități de acetilcolină, într-un mod controlat, nicotina activează neuronii colinergici (care folosesc acetilcolina pentru a comunica cu alți neuroni) în mai multe regiuni variate din creier, simultan. Aceasta stimulare conduce la:

descărcare mărită de acetilcolină în neuroni, care au ca efect o activitate mărită în cadrul rețelei colinergice. Această activitate colinergică împinge organismul să acționeze (consumatorii de țigării sunt mai energici), nicotina îmbunătățește timpul de reacție și abilitatea de a fi atent și de a munci mai bine;

potențarea neuronilor colinergici potențează eliberarea neurotransmițătorului numit dopamină în partea posterioară a creierului (cu rolul de a asigura comportamente esențiale supraviețuirii, cum ar fi mâncatul), astfel potențarea neuronilor în aceste regiuni ale creierului provoacă apariția unor simțăminte plăcute, de fericire;

descărcarea de glutamat, un neurotransmițător cu funcții în învățare și memorare, glutamatul îmbunătățește conexiunile între grupurile de neuroni (conexiunile mai intense ar putea reprezenta premiza fizică, a ceea ce percepem drept memorie), în prezența nicotinei, glutamatul poate crea o buclă a memoriei cu privire la senzațiile plăcute.

Nicotina ridică de asemenea nivelul altor neurotransmițători și compușii chimici care influențează modul în care funcționează creierul. Creierul induce mai multe endorfine ca răspuns la nicotină (endorfinele sunt proteine, denumite calmantul natural al organismului).

Structura chimică a endorfinelor este foarte analoage cu cea a puternicelor calmante sintetice (morfina) și pot să conducă la senzații de euforie. Această descărcare de compușii chimici reprezintă o sinapsă a locului unde doi neuroni ajung în contact. Neuronii presinaptici generează neurotrensmițătorii care se îmbină cu receptorii pe celulele postsinaptice. Astfel se generează transmiterea semnalelor, în creier, de la un neuron la altul. Acetilcolina este deblocată de un neuron și se îmbină cu receptorii pe neuronii adiacenți [Liu et al., 2015].

Ce se întâmplă când o persoană fumează?

Consumatorul de tutun fumează prin organele sale respiratorii, acesta ca orice om are nevoie pentru a trăi de nutrienți sub formă solidă și lichidă și aer. Aerul necesar vieții, pătrunde prin plămâni. În afara unui grad de umiditate oarecare, aerul inspirat conține: 78,40 % azot, 20,94 % oxigen, 0,03 % dioxid de carbon și 0,63 % gaze rare.

Azotul diminuează oxigenul care, în absența azotului, se evidențiază prin efecte agresiv asupra organelor respiratorii (explicația constă în faptul că oxigenul are capacitatea de reacționa chimic cu alți compușii, participând la procese de oxidare, care au ca produși de reacție căldură și energia, utilizate de organismul uman).

Aerul inspirat pătrunde prin nas, se deplasează prin trahee și bronhii, pătrunzând în alveolele pulmonare, constituite dintr-un strat de celule, străbătut de vase capilare cu pereți constituiți din straturi celulare foarte sensibile. Transferul oxigenului are loc prin aceste straturi de celule, astfel încât aerul să nu pătrundă în vasele de sânge și nici în alveolele pulmonare să nu pătrundă sângele.

Globulele roșii din compoziția sângelui încorporează hemoglobina, care are capacitatea și rolul de a transporta oxigenul. Este numită și pigmentul respirator sau pigmentul roșu, din toate vertebratele, este componenta eritrocitelor, cu rol bine stabilit și cunoscut în transportul oxigenului (formează compusul oxihemoglobină), și a dioxidului de carbon (formează compusul carbohemoglobină). Molecula hemoglobinei este constituită dintr-o componentă proteică denumită globină și o componentă prostetică, colorată, numit hem, un nucleu porfirinic cu 11 duble legături conjugate. Molecula hemoglobinei reprezintă o substanță chimică formată din patru subunități proteice, constituite dintr-un lanț proteic asociat cu grupul hemic. Fiecare lanț proteic accesă o structură conformațională de alfa helix identică cu globina din alte proteine (mioglobina).

Sângele roșu intens care ajunge în plămâni conține doar hemoglobină simplă, pentru că până a ajunge la plămâni a distribuit în tot organismul oxigenul.

Oxigenul inspirat determină culoarea sângelui, care devine roșu clar, din nou, deschis, pentru că globulele roșii conțin în această etapă hemoglobină reîmprospătată cu oxigen, iar prin circulația sanguină este transportat în tot organismul, odată cu substanțele absorbite din hrană și transformate de organism în nutrienții de bază ca glucidele, lipide și acizii aminați.

Carbonul din glucide, lipide și albumine, absoarbe oxigenul din hemoglobină. Carbonul în contact cu oxigenul reacționează transformându-se în dioxid de carbon care ajunge în plasmă. Sângele transportă dioxidul de carbon spre plămâni, de unde va fi eliminat cu aerul expirat.

În același mod sunt transportate și globulele de sânge roșu, închis care, deblocând oxigenul, conțin doar hemoglobină. Astfel acest ciclu (circuit) reîncepe cu o inspirație nouă care aduce în plămâni din nou aer.

Aerul expirat conține aceeași nivel de azot și de gaze rare ca și aerul inspirat, cam în jur de 79,03 %. Aerul expirat conține însă cam 16 % oxigen și dioxidul de carbon în proporție de 4,57 %. Astfel se evidențiază că oxigenul necesar catabolizării (descompunere) alimentelor este luat din aerul inspirat și transportat în întregul organism de hemoglobina conținută de sânge [Salloum et al., 2015].

Alături de toxicitatea nicotinei, consumatorul de țigării mai absoarbe și alte substanțe ca resturi de hârtie carbonizată, gudron, monoxid de carbon și acid cianhidric (prusic) etc.

Aceste substanțe, filtrate de plămâni, sunt blocate în țesuturile sensibile. Efectele devastatoare a fumatului de țigară sunt determinate în primul rând de nicotină, substanță a cărei proporție varia între 2 – 8 % după originea tutunului și modul de procesare și a cărui toxicitate poate fi comparată cu toxicitatea acidului cianhidric (HCN). Doza letală a HCN în stare gazoasă este, în cazul oamenilor, între 100 și 300 ppm. Inhalarea cianurii între aceste limite provoacă decese într-un interval de 10–60 minute, moartea fiind cu atât mai rapidă cu cât concentrația e mai mare. Inhalarea a 2000 ppm provoacă moartea într-un minut. În cazul ingerării, doza letală este de 50–200 mg, iar în cazul contactului cu pielea sănătoasă, de 100 mg/kg greutate corporală. Odată pătrunsă în organismul și în fluxul sangvin, cianura reacționează cu o enzimă (complexând-o sau blocând-o) în absența căreia celulele nu mai pot utiliza oxigenul din sânge și se asfixiază. Absența oxigenului generează o acumulare de acid lactic. Asfixierea celulară și acidoza lactică afectează sistemul nervos central și pot induce stop respirator și moarte. Sistemul nervos central reprezintă unul din organele țintă ale cianurii. Cianurile scad memoria și în același timp scad, nivelurile de dopamină și serotonină din creier. La concentrații mari letale, intoxicația cu cianură afectează inima. Simptomele inițiale ale intoxicării cu cianură se pot instala după expunerea la doar 20–40 ppm de HCN și constă în dureri de cap, amețeală, somnolență, respirație adâncă și sacadată, puls slab și rapid, greață și vărsături, nuanță de un roșu deschis a feței. Pot Se pot manifesta pupile dilatate, convulsii, un puls mai slab și mai rapid piele, cleioasă și respirație mai adâncă și mai sacadată. În final, bătăile inimii ajung să fie încete și neregulate, temperatura corpului scade, buzele, fața și extremitățile trupului capătă o nuanță albăstrie, iar persoana afectată intră în comă și moare. Aceste simptome apar și la doze neletale, conform codul cianurii, dar se estompează pe măsură ce organismul se detoxifică și elimină toxina xxxxxx.

Studiile au evidențiat că doar câteva picături de nicotină pot ucide animale de talie medie. Păsările micile mor instant când în fața ciocului lor este un bastonaș de sticlă cu nicotină. Testele efectuate asupra omului, au evidențiat că 3 mg nicotină produc reacții care pot pune viața în pericol prin reducerea gravă a conștiinței.

Doza mortală este în jur de un centigram. Dacă un copil mic găsește o țigară și o mănâncă, aceasta, îi este fatală, dacă nu se efectuează imediat un tratament de eliminare sau detoxifiere.

Nicotina este distrusă aproximativ la temperatura de 500C iar la combustia unei țigarete se ajunge doar la 350C, deci din cele 2 mg de nicotină dintr-o țigară, consumatorul de țigării absoarbe în timpul fumatului în jur de 1 mg din care 0,5 mg ajunge în corp. În sângele ajunge 25 %, corespunzând unei injecții intravenoase cu 0,125 mg dintr-o substanță toxică puternică. Doza această nu determină moartea imediată, dar absorbția continuă reprezintă, o sursă de leziuni ireversibile, pentru organism. Cu timpul, nu doar țesuturile pulmonare sunt afectate, ci și funcția sângele este afectată grav. Din cauza proprietăților sale chimice, monoxidul de carbon deblocat de consumator are o afinitate de trei sute de ori mai mare pentru hemoglobină comparativ cu oxigenul. În timp, multe din globulele roșii nu mai pot transporta oxigenul (provocând o lipsă în aprovizionarea cu oxigen în țesuturi și organe,) [Zhang et al., 2015].

Dacă adăugăm la aceasta și distribuția celorlalte toxice degajate prin combustia nicotinei și transportate, în corp (de sânge), explicam apariția unor serioase maladii a căror origine este adesea injustificabilă.

2.2.8. Consecințele psihologice ale renunțării la nicotină și la derivații săi

Sindromul renunțării la nicotină și la derivaților săi

Unul din sindromurile renunțării la alcaloidul nicotină este constituit dintr-o serie de semne și simboluri determinate de absența folosirii nicotinei care a format o adaptare psihologică. Aceste simptomele are trebui să fie temporare pentru că, după un timp de abstinență susținută, corpul ar trebui să-și revină, să se elibereze de nicotină. Abstinența de la consumul de țigări este asociată cu o serie specifică de semne și simptome care ar trebui să fie numite „sindromul renunțării la nicotină”.

Pentru a evidenția dacă acest simpton este cauzat în mod direct de nicotină, opus pierderii altor aspecte ale fumatului, este necesară o confirmare că acesta este prevenit de ingestia alcaloidului nicotină dintr-o altă sursă (de exemplu gumă de mestecat cu nicotină) sau că sindromul se manifestă ca rezultat al abstinenței față de alte forme de utilizare a nicotinei. Sistemul alternativ de distribuire a nicotinei rezultă în general în concentrații mai mici de administrare a nicotinei decât prin fumat și furnizează nicotină mult mai încet. Principalele schimbări în starea de spirit, simptomele de anxietate, oboseală, concentrare grea, iritabilitate și agresiune, iar frecvența relativă variază între diferiți fumători [Rupprecht et al., 2015].

Concluzia finală, că renunțarea la fumat se evidențiază prin semne și simptome care sunt inversate de nicotină care implică dependența puternică de nicotină. Conceptul de simptom al renunțării are implicații importante pentru explicarea bazelor psihologice pentru continuarea fumatului.

1.3. Recomandări și concluzii

Nicotina prin informațiile din acest studiu ne-am propus realizarea unei descrieri structurale a efectelor nicotinei (efecte cunoscute din cele mai vechi timpuri), și care deși pot fi letale, sunt ignorate de majoritatea populației, care în ciuda toxicității, dependenței și chiar din raționamente financiare, CONTINUĂ SĂ FUMEZE, indiferent de vârstă, sex, ocupație, treaptă socială sau așezare geografică.

Figura 16. Stop consumului de țigării

[http://www.wildewooddental.com/dentist-columbia-sc-stop-smoking/, accesat în 31.10.2015]

Dat fiind raportul de intercondiționare, dintre analiza datelor din literatura de specialitate studiată și din analiza extractului apos de tutun (extract în care au fost identificați peste 50 de compuși tabelul 1 și 2), studiul a vizat atât obiective teoretice.

Tabelul 1.Compușii identificați sunt (în ordinea separării) din extractul de tutun

Tabelul 2. Compușii carotenoidici din tutun, cu aromele caracteristice

Compușii carotenoidici din tutun, care sunt folosiți în industria parfumurilor, sunt prezentați în tabelele 1 și 2. Am urmărit stabilirea trăsăturilor definitorii ale efectelor nicotinei și consumului de țigări, demonstrarea caracterului său sistematic și precizarea specificului alcaloizilor, care a fost pus în evidență prin examinarea compoziția chimică a frunzelor de tutun (fără a ține cont de consumul lui sub variate forme în care se adaugă și alți compușii), și de transformările care au loc.

Transformările chimice tutunului:

prin degradarea carotenoizilor din tutun se biosintetizează compuși (ale căror arome se pot folosi în parfumerie);

degradarea oxidativă a carotenoizilor din tutun, de biosintetizează glicozidele carotenoidice:

și alte clase de compușii, a căror toxicitate este evidentă.

Studiu care a avut ca premisă dubla funcționalitate a nicotinei, care prin structura ei are proprietăți terapeutice, dar și toxice.

BIBLIOGRAFIE