Adalimumab în Inducția și Menținerea Remisiunii la Pacienții cu Rcuh

Adalimumab în inducția și menținerea remisiunii la pacienții cu RCUH

Introducere

Colita ulceroasă este o afecțiune inflamatorie intestinală ce se caracterizează prin alternanța fazelor acute de boală cu cele de remisiune. Afecteză mai frecvent pacienții tineri, determinând adesea afectarea calității vieții. Progresia bolii poate duce la o depreciere a anatomiei si fiziologiei normale a colonului datorită extensiei proximale, stricturilor, dismotilității și disfuncției anorectale (tenesme, urgența defecației, incontinență). Toate acestea, alături de manifestările extraintestinale și incidența crescută a cancerului colorectal au un efect negativ important asupra calității vieții pacienților.

Trebuie avut în vedere faptul că doar jumătate dintre pacienți dobândesc remisiune completă de-a lungul timpului, în timp ce, cealaltă jumătate se confruntă cu forme mult mai agresive din punct de vedere clinic, cu numeroase recăderi, forme corticodependente sau corticorezistente.

Managementul terapeutic al colitei ulceroase active are drept scop obținerea răspunsului clinic, inducția și menținerea remisiunii clinice dar și endoscopice.

Tratamentul s-a tot modificat în ultima decadă. Este foarte important ca terapiile de acum, utilizate în practica de zi cu zi, să fie optimizate și nu în ultimul rând să se stimuleze căutarea de noi medicamente în vederea obținerii terapiei ideale de inducție și menținere a remisiunii de lungă durată, cu prevenirea complicațiilor implicate în evoluția acestei afecțiuni. De asemenea, este obligatorie identificarea pacienților ce prezintă factori de prognostic negativ care asociază o evoluție clinică agresivă. Până la momentul actual, abordarea terapeutică convențională se bazează pe corticoterapie, salicilați și agenți imunosupresori, terapie utilizată ca un prim pas în inducerea și menținerea remisiunii. Cu toate acestea, în ultimii ani, noile informații cu privire la mecanismele patogenice din colita ulceroasa, au permis dezvoltarea de noi tratamente ce vizeză în mod direct mediatorii proinflamatori (TNFα, citokine etc.).

În concluzie, noile terapii par avea un mare succes în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale, importanța lor regăsindu-se și în vindecarea mucoasei și în tratarea pacienților cu un risc ridicat de recidiva. De asemenea, se așteaptă dezvoltarea de noi terapii, mult mai puternice și mai eficace .

CAPITOLUL 1

Definiție

Boala inflamatorie intestinală (BII) este un termen general utilizat pentru desemnarea unui grup de boli inflamatorii cronice, cauza fiind una necunoscută, ce afectează tractului gastrointestinal. Clinica acestor afecțiunii nu este una patognomonică și nu există teste specifice care să pună un diagnostic, motiv pentru care acestea sunt și la ora actuală diagnostice de excludere. Totuși, manifestările lor sunt suficient de caracteristice pentru a permite un diagnostic de acuratețe în majoritatea cazurilor. Boala inflamatorie intestinală cronică se poate împărți în două grupuri majore, și anume: colita ulceroasă cronică și boala Crohn.

Rectocolita ulcero-hemoragică este o afecțiune inflamatorie localizată exclusiv la nivel colonic. Inflamația intestinală debutează frecvent la nivelul rectului, cu extindere progresivă către valva ileo-cecală. Procesul inflamator afectează în mod scrict mucoasa, leziunile colonului sunt continue, fără arii de mucoasă indemnă între leziuni. Formele severe sau cele non-responsive la tratamentul medicamentos au indicație de intervenție chirurgicală curativă: rectocolectomia totală.

Boala Crohn se caracterizează prin inflamația cronică transmurală a tractului gastro-intestinal, uneori cu caracter granulomatos și se poate extinde la țesuturile periintestinale și ganglioni limfatici sateliți. Afecțiunea se poate localiza la nivelul oricărui segment al tractului digestiv, inflamația având un caracter segmentar, discontinuu și asimetric. Spre deosebire de RCUH, îndepărtarea segmentului afectat nu este curativ, deoarece inflamația are tendința de a recidiva la nivelul altor segmente intestinale.

CAPITOLUL 2

Epidemiologie

Enteropatiile inflamatorii afectează mai degrabă persoanele de origine nord-europeana și anglosaxonii, fiind mai rar întalnite în sudul și centrul Europei,în America de Sud, Asia și Africa. S-a constat totuși o frecventa crescută la evrei,dar și la populația de culoare și latino-americană care trăiește în America de Nord. Incidența în Europa este 8,7-11,8 cazuri/100000 persoane/an pentru RCUH și respectiv 3,9-7 pentru BC, cu mențiunea că în Marea Britanie și țările Nordice incidența este cu 40% până la 80% mai mare față de restul țărilor europene. În România, boala inflamatorie intestinală are o distribuție extrem de heterogenă. Asfel, incidența rectocolitei ulcero-hemoragice (RCUH) variază regional de la 5,51 cazuri/100000 persoane/an în Mureș la numai 0,20 cazuri/100000 persoane în Caraș-Severin. Pentru boala Crohn (BC), incidența variază între 1,92/100000 persoane în Timișoara până la incidența de 0 cazuri/100000 de persoane în Caraș-Severin. În ansamblu, incidența bolilor inflamatorii intestinale in România este scăzută, fiind de 0,23-4,32 cazuri/100000 persoane/an pentru RCUH și respectiv 0,12-1,71 cazuri/100000 de persoane pentru BC (tabelul 1). [1]

Din punct de vedere al distribuției pe sexe, BII pare să nu țină cont de acest aspect , sex ratio fiind de ≈ 1. Nu același lucru se întampla în cazul vârstei, unde BII afectează în mod predominant adultul tânăr (intre 20 si 40 de ani), dar nu sunt excluse celelalte categorii de vârstă, semnalându-se si cazuri la extremele de varsta (1 an și chiar 80 de ani). Un studiu publicat in mai 2014, a relevat faptul că incidenta bolilor inflamatorii intestinale în rândul copiilor s-a triplat in ultimii 10 ani, colita ulcerativă fiind în continuare cea mai frecventă formă, semnalându-se însă o creștere tot mai mare a incidentei BC. Vârsta medie de debut a simptomelor este de 10,2 față de 13.2 ani, vârsta raportată într-un studiu similar în 2001. [2]

Colita ulcerativă este mai frecventă în rândul ex-fumătorilor și nefumătorilor, unele surse sugerând faptul că fumatul ar juca, chiar un rol protector. Fumatul este, totuși, un factor de risc în dezvoltarea sau exacerbarea bolii Crohn, fiind considerat un factor de risc major. [3]

BII este mai frecventă în țările dezvoltate și există o predominanță în mediul urban față de cel rural. Acest fapt sugerează că urbanizarea poate fi considerată un factor ce contribuie la dezvoltarea BII. Se crede că ar fi un rezultat al occidentalizării stilului de viață, precum schimbări ale dietei, fumatul, poluarea sau chimicele industriale. [4] 

Istoricul familial pozitiv constituie un factor de risc , mai ales pentru BC. Incidența BII la rudele de gradul I ale pacienților cu BC sau RCUH este de 30-100 de ori mai mare decât în populația generală. Deși agregarea familială mixtă este întâlnită în aproximativ 25% din cazuri, riscul de a dezvolta aceeași afecțiune este semnificativ mai mare.

Studii s-au efectuat și pe impactul socioeconomic asupra dezvoltării BII. Unul dintre aceste studii demonstrează că BII, atât BC cât și RCUH, afectează mai degrabă pesoanele cu statut socioeconomic mai înalt, cu studii superioare. [5] Altele, însă, contrazic această ipoteză și găsesc o minimă relație între BII și nivelul educațional sau anumite ocupații. [6]

Alți factori implicați în patogenia BII sunt dieta (alimentația la sân limitată, consumul de dulciuri rafinate, dieta săracă in fructe și legume crude, prelucrarea termică excesivă), contraceptivele orale, infecții perinatale și ale copilăriei, infecții cu micobacterii atipice. Aestea, deși se consideră a avea un oarecare impact in dezvoltarea BII, din punct de vedere statistic nu au putut fi pe deplin confirmate. [7]

Tabel 1: Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale

CAPITOLUL 3

Etiopatogenie

Cauza specifică a RCUH este necunoscută. Se apreciază că boala este probabil provocată de o combinție de factori care produc disfuncționalitatea imunoreglării în peretele colonic. Anterior stresul și dieta au fost incriminate, dar în prezent concluzia la care s- a ajuns este că aceștia nu sunt decât factori ce duc la agravarea RCUH, dar nu și la instalarea bolii.

O cauză sugerată de câteva studii ar fi o malfuncționare a sistemului imun. Astfel, atunci când luptă împotriva unei bacterii sau virus, un răspuns imun anormal face ca sistemul imun sa atace propriile celule ale tractului digestiv. De asemenea, ereditatea pare să fie implicată în dezvoltarea BII. Cu toate acestea, în cazul pacienților cu RCUH, aceștia nu asociază neapărat antecedente heredocolaterale care să demonstreze acest fapt.

Deși cauzele colitei ulceroase și ale bolii Crohn rămân necunoscute, anumite caracteristici ale acestor boli au sugerat diferiți factori care ar putea fi implicați: factori genetici, infecțioși, imunologici și psihologici.

Factorii genetici au fost sugerați pe baze clinice și epidemiologice. Genele asociate cu un risc crescut de RCUH sunt genele complexului major de histocompatibilitate, situate pe cromozomul 6 (haplotipul HLA-DR2). Pe de altă parte, alelele HLA-DR4 și DR6 se asociază cu un risc scăzut de RCUH. De asemenea, pacienții cu forme severe și extensive de RCUH asociază alelele DRB1*0103, precum și alela 2 a antagonistului pentru receptorul interleukinei 1.

Alte asocieri genetice potențiale pentru dezvoltarea RCUH sunt reprezentate de genele lanțul greu al imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 și pentru lanțul ușor al imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 2, genele reglatoare ale expresiei complementului localizate pe cromozomii 6 și 19, genele ce codifică receptorul antigenic al celulelor T localizate pe cromozomii 7 și 14, genele ce codifică imunodeterminanți ca factorul de necroză tumorală TNF, raportul dintre agonistul receptorului interleukinei 1 și interleukina 1, gena de rezistență multidrog MRD1 situată în aria de linkaj a cromozomului 7. Pe lângă acești factori incriminați în dezvoltarea RCUH, s-a demonstrat că există și o componentă genetică responsabilă de apariția manifestărilor extracolonice. Astfel, asocierea dintre HLA-B27, spondilita ankilzantă și sacroileita din RCUH se apropie de 100%.

Determinarea susceptibilității genetice în bolile inflamatorii intestinale se realizează cu ajutorul markerilor subclinici. Anticorpii antineutrofilici citoplasmatici (ANCA) sunt considerați de mult timp ca fiind markeri ai dezechilibrului imunologic în BII nespecifice. Există două moduri de distribuție intracitoplasmatică a acestor anticorpi în serul pacienților cu RCUH sau BC: unii se dispun perinuclear (pANCA), iar unii se dispun difuz intracitoplasmatic (cANCA). Prezența ANCA în ser nu se corelează cu severitatea sau extinderea afecțiunii, ei fiind considerați a fi doar un marker al susceptibilității pentru RCUH. Totuși, un sudiu publicat în Romanian Journal of Gastroenterology, a avut drept concluzie faptul că prevalența pANCA în RCUH este mai redusă față de cea raportată de studii similare (36,4% față de 50-80%), cu o prevalență mai mare la femei. [8]

O a doua teorie este reprezentată de implicarea factorilor de mediu. Dintre aceștia factorii infecțioși par a avea un rol important. La persoanele sănătoase, epiteliul intestinal reprezintă o barieră imunologică între potențialul antigenic luminal și celulele imune din lamina propria. În cazul pacienților cu boli inflamatorii intestinale există o susceptibilitate genetică de a dezvolta un răspuns imunologic intens la antigenele comensale, microbiene sau dietetice, prezente în lumenul intestinal.

S-au efectuat cercetări cu privire la stabilirea naturii antigenului implicat în declanșarea raspunsului imun. Astefel, s-au postulat două ipoteze:

O primă ipoteză susține că Ag trigger este reprezentat de antigenele microbiene. Microbiota intestinală este reprezentată de specii din genul Bacterioidetes și Firmicutes, și mai puțin de Actinobacteria și Proteobacteria. Se estimează ca intestinul uman găzduiește aproximativ 500-1000 de specii bacteriene diferite. Unele studii sugerează că flora intraluminală ar putea determina reacția inflamatorie specifică RCUH. Astfel, s-a postulat că microbiota pacienților cu rectocolită ulcero hemoragică este diferită de cea a pacienților sănătoși. Cele mai multe studii au identificat ca agenți implicați in patogenia acestei afecțiuni Proteobacteria și Clostridium. De asemenea, au mai fost identificate Enterobacteriaceae, Bacterioides fragilis, dar și Pseudomonas aeruginosa. Nu s-a raportat prezența P. aeruginosa la persoanele sănătoase, fapt ce accentuează și implicarea bacteriană în patogeneza rectocolitei. Necesitatea prezenței florei intestinale a fost demonstrată de un experiment efectuat pe șobolani. Acesta a evidențiat că boala nu afectează animalele mutante ,,germ free’’.

Cercetările mai noi doresc să demonstreze rolul protectiv al Bacterioides fragilis. După cum s-a menționat mai sus, Bacterioides fragilis este o bacterie gram-negativă, anaerobă, ce face parte din microbiota intestinală. Șoarecilor ,,germ free’’ li s-a indus colita cu ajutorul dextran sulfatului de sodiu(DSS). La 28 de zile de la inducerea colitei, șoarecii au fost colinizați cu Bacterioides fragilis. Rezultatele acestui experiment au constat în creșterea semnificativă a supraviețuirii cu aproximativ 40%, scăderea infiltrării cu celule inflamatorii (macrofage și neutrofile) a mucoasei afectate, precum și păstrarea lungimii colonice. În plus, Bacterioides ar putea spori expresia citokinelor anti-inflamatorii cum ar fi IL-10, dar și suprimarea citokinelor pro-inflamatorii ca factorul de necroză tumorală α, cu inducerea sintezei oxidului nitric. Activitatea mieloperoxidazei a scăzut și ea la acești cobai. Concluzionând, Bacterioides fragilis poate avea un rol important în menținerea homeostaziei sistemului imun intestinal și în reglarea răspunsului inflamator. [9]

Escherichia coli este o bacterie gram-negativă, facultativ anaerobă ce face parte din flora comensală intestinală. E.coli izolată la pacienții cu colită ulceroasă sunt mai mult dispuse să producă hemolize și necrotoxine. Acest efect apare însă, înainte de o recidivă. Mai recent, s-a demonstrat că E.coli de la pacienții în remisie totală arată semne de adeziune mai des decât pacienții cu E.coli din controale sănătoase. Din această descoperire rezultă că E.coli de la pacienții care suferă de colită au un potențial mai ridicat de aderare la celula epitelială a colonului și astfel poate iniția distrugeri celulare semnificative. Tobramicina este un antibiotic eficient împotriva E.coli. Este lesne de înțeles de ce s-a ales administrarea tobramicinei la pacienții cu RCUH. Rezultatele administrării acestui medicament a fost net superior efectului placebo în tratarea acestei afecțiuni în forma sa activă. [10]

Alții patogeni suspicionați a fi responsabili de declanșarea și întreținerea procesului inflamator, ar fi: diverse specii de Salmonela, Shigella, Campzlobacter, Chlamidia, precum și diverși viruși , ca de exemplu citomegalovirusurile.

O a doua ipoteză în ceea ce privește natura antigenului susține că Ag trigger este reprezentat de Ag alimentar. Incidența RCUH este mult mai scăzută în rândul pacienților cu un regim alimentar corect, inflamația intestinală fiind un rezultat al interacțiunii cronice dintre Ag alimentar trigger si mucoasa intestinală. Printre primele studii pe această temă a fost cel ce susținea că afecțiunea poate fi cauzată de o alergie la lapte. În 1942,s-a evidențiat faptul că mulți dintre pacienții afectați aveau alergii la mâncare; majoritatea erau sensibili la lapte. Implicarea proteinelor din lapte în cadrul patogeniei RCUH a fost demonstrată de Truelove care a reintrodus laptele în dietele unui mic grup de pacienți cu colită ulceroasă ce au răspuns la tratament. Rezultatele au fost conform așteptărilor, asfel că la scurt timp de la introducerea laptelui în dietă, boala a recidivat. Numeroase studii au indicat o creștere în nivelul de anticorpi din proteinele de lapte la acești pacienți, cu toate că nu au fost găsiți anticorpi de imuglobină E (IgE). Cu toate acestea, nu s-a arătat o legătură între nivelul unui titru de anticorpi și orice caracteristică medicală cum ar fi întinderea sau gravitatea bolii; se pare că anticorpii proteinelor dietetice sunt doar un efect secundar. Două observații clinice au sugerat că o alergie alimentară este improbabilă cu toate că acestea nu contrazic în nici un caz că o astfel de alergie este posibilă. În primul rând, consecințele unui atac grav de colită ulceroasă nu este influențat dacă pacientul este hrănit pe cale orală sau intravenos. În al doilea rând, experiențele au arătat că, colita ulceroasă nu se atenuează dacă, colonul este distrus de o ileostomie divizată. Astfel, există puține dovezi că laptele, sau orice alt aliment, joacă un rol primar în etiologia bolii.

Dintre factorii de mediu, un rol important îl joacă factorii psihologici. Aceștia pot contribui la declanșarea și agravarea puseelor inflamatorii din RCUH. Stressul intens poate agrava simptomatologia inițial controlată prin tratament medicamentos. De asemenea, s-a speculat că pacienții cu RCUH ar avea un tip caracteristic de personalitate ce îi fac susceptibil la astfel de afecțiuni. Se consideră, totuși, că disfuncțiile emoționale sunt mai degrabă consecințe ale bolii cronice și mai puțin o cauză a dezvoltării acestora.

O altă ipoteză etiopatogenică sugerează implicarea factorilor imunologici, mai exact , dereglarea imună, cu inițierea și perpetuarea unui raspuns inflamator autoimun la nivelul rectului și colonului. Pacientul dezvoltă un răspuns imunologic adecvat față de antigenele specifice (microbiene sau din dietă). Între aceste antigene și unele proteine epiteliale există similitudini. Acest fapt determină un răspuns imun îndreptat spre celeulele mucoasei intestinale. Celulele epiteliale intestinale vor fi distruse prin mecanisme imunologice efectorii specifice. În serul pacienților cu RCUH au fost identificate stucturi ce vin a întări această ipoteză: anticorpi anticolon, imunoglobuline G, acestea din urmă fiind implicate în recunoașterea unei proteine, P40, cu greutate moleculară de 40 kD. Acest autoantigen, P40, este o tropoizomerază prezentă atât în colon cât și în țesuturile extracolonice afectate în RCUH.

Inflamația intestinală, specifică bolilor inflamatorii intestinale idiopatice, reprezintă rezultatul final al evenimentelor inițiate de antigen.

CAPITOLUL 4

Manifestări clinice

Manifestările clinice ale rectocolitei se corelează atât cu severitatea bolii cât și cu extensia ei. Dintre cele mai frecvente manifestări întâlnim diareea asociată rectoragiilor. Alte simptome corelate frecvent cu rectocolita sunt emisia de exudat mucopurulent, durerea abdominală sau tenesmele rectale. Dintre manifestările sistemice amintim: febra, paloare, scădere ponderală, astenie adinamie, stare generală alterată.

Tabel 2 Frecvența simptomatologiei în RCUH

Clasificarea RCUH se face în funcție de forma de prezentare și evoluție, severitatea puseului de activitate și extensia anatomică. În formularea diagnosticului de RCUH trebuie avute în vedere toate cele trei aspecte, precum și complicațiile asociate. Forma de prezentare și evoluție împarte colita ulceroasă în forma acută fulminantă, forma cronică intermitentă și forma cronică continuă.  Forma acuta fulminanta (5 – 15%) debutează cu sindrom febril dizenteriform, dureri abdominale difuze, rapida alterare a stării generale, tulburări hidro-electrolitice și denutriție proteică. Forma cronică continuă (5 – 15%) se prezintă cu simptomele atenuate ale fazei acute, iar forma cronică intermitentă evoluează cu recăderi și remisiuni, fiind și forma cel mai des întalnită în rândul pacienților.

În funcție de severitate, puseele de activitate ale rectocolitei ulcero-hemotagice se clasifică în: blânde, moderate și severe. Afectarea blândă asociază un numar mai mic de 3-4 scaune pe zi, cu sau fără sânge, în absența semnelor sistemice de toxicitate și de cele mai multe ori cu un VSH normal. Se pot asocia dureri abdominale cu caracter de crampe, tenesme rectale, precum și prezența durerii la eliminarea scaunului de volum redus sau în absența acestuia. Pe de altă parte, boala moderată se caracterizează printr-un număr de peste 4 scaune pe zi, cu prezența semnelor minime de toxicitate. Anemia, febra și durerea abdominală pot face parte din tabloul clinic. În forma severă, numărul scaunelor depașeste 6 scaune pe zi, cu aspect sanguinolent. Motilitatea intestinală este accentuată și obervabilă, iar semnele sistemice sunt prezente (febră, tahicardie, anemie, VSH crescut).

Figură 1: Modul de evoluție a RCUH în funcție de forma clinico-evolutivă

Tabel 3: Clasificarea puseelor de activitate RCUH în raport cu severitatea

Un ultim criteriu de clasificare a RCUH este extensia afecțiunii. Astfel, se descriu: proctite, proctosigmoidite, colite stângi extinse și pancolite. La momentul diagnosticului, 14 pană la 37% dintre pacienți se prezintă cu pancolită, 36 până la 41% dintre ei prezintă afectare limitată la nivel rectal, iar cei mai mulți dintre pacienți, cu un procent de 44 până la 49%, au proctosigmoidită. În cazul proctitelor și proctosigmoiditelor, pacienții pot manifesta constipație cu dificultate la defecație. În afectările extinse, simptomele pot fi asociate cu pierdere în greutate, febră, vomă, fatigabilitate din cauza anemiei și edem datorită hipoalbuminemiei.

Tabel 4: Rata asocierii complicațiilor în fucție de localizare

Pacienții cu proctită asociază manifestări precum hematochezie, defecație imperioasă, precum și constipație, ca urmare a afactării tranzitului bolului fecal la nivelul colonului drept. Manifestările sistemice sunt rare, iar de cele mai multe ori boala rămâne localizată la nivel rectal, dar în aproximativ 30-40% din cazuri evoluția poate fi către proctosigmoidită.

Proctosigmoidita afectează colonul până la flexura splenică. Pacienții prezintă diaree/constipație, tenesme rectale, senzație de defecație imperioasă, rectoragii. Față de proctită, proctosigmoidita asociază mai frecvent durerile cu localizare în hipocondrul stâng. Evoluția poate fi spre extindere către partea proximală colonică sau spre retragere către partea distală colonică.

Diagnosticul de pancolită se pune atunci când extinderea bolii afectează colonul transvers și/sau colonul ascendent. Diareea apare ca urmare a scăderii capacității de absorbție a colonului și este însoțită de rectoragii, senzație de defecație imperioasă, tenesme rectale, dureri abdominale difuze/localizate, scădere în greutate, anemie, manifestări clinice extraintestinale.

Hemoragia digestivă inferioară este elementul principal al manifestărilor din rectocolita ulcero-hemoragică. Aceasta poate îmbrăca diferite caractere în funcție de localizare și de severitate. Astfel, putem întâlni sânge roșu, proaspăt pe suprafața scaunului sau separate de emisia fecală, imagine caracteristică proctitelor și proctosigmoiditelor. În formele severe și extinse, sângele este parțial digerat, amestecat cu fecalele sau se pot prezenta ca o mixtură de fecale, puroi și sânge.

Diareea este un simptom inconstant în tabloul clinic al rectocolitei. Aceasta se manifestă de cele mai multe ori sub forma scaunelor numeroase (4-20/24h) de volum redus, diurne și/sau nocturne. În cazul proctitelor și proctosigmoiditelor, diareea poate lipsi sau poate fi înlocuită de constipație în urma spasmului rectal. Formele ușoare de boală asociază 1-2 scaune neformate pe zi, cu puțin sânge și fără alte manifestări sistemice. În opoziție, formele severe sunt caracterizate de numeroase scaune neformate cu sânge și puroi asociate semnelor sistemice precum anemie, febră sau scădere ponderală. Afectarea predominant rectală asociază mai frecvent constipație.

Durerile abdominale se pot prezenta ca un simplu disconfort abdominal sau pot lua aspectul crampelor. Tensiunea crescută la nivelul peretelui colonic inflamat poate sta la baza aparitiei durerii. Atât crampele, cât și durerile abdominale se pot corela cu atacuri severe ale bolii, putând fi accentuată de mese sau de defecație.

Semnele sistemice sunt de cele mai multe ori absente in cazurile ușoare sau moderate de boală. Greutatea este un element esențial mai ales în cazul copiilor și adolescenților. Astfel, pentru aceștia, trebuie reprezentate grafic, atât greutatea, cât și înălțimea și urmărite cu ajutorul diagramelor de evoluție. La palpare, abomenul poate fi sensibil in zona colonului afectat. Tușeul rectal poate fi normal sau poate evidenția o mucoasă moale, inflamată și edematoasă, precum și sangerări. Pe lângă acestea paloarea, tahicardia,deshidratarea și denutriția pot face parte din tabloul clinic. Cazurile mai severe se confruntă cu febră, tahicardie și hipotensiune posturală. Edemul este dependent de anemie sau hipoproteinemie. Afectarea fanerelor este un semn de boală cronică.

Tabel 5: Manifestări extraintestinale în BII (după Rothfuss et.al.)

CAPITOLUL 5

Diagnostic pozitiv

Diagnosticul de rectocolită ulcero-hemoragică este pus pe baza elementelor clinice dar si paraclinice. Din punct de vedere clinic, diareea, rectoragiile si durerile abdominale ridică suspiciunea de RCUH. Anamneza trebuie sa evidențieze dacă istoricul familial al pacientului este semnificativ, în special al rudelor de gradul I. Examenul obiectiv poate fi normal sau ușor modificat. Distensia abdominală, abdomen sensibil la palpare, coardă colică stângă, paloare, pliu cutanat persistent ca semn de deshidratare, denutriția sunt elemente ce pot capta examinarea pacientului.

Din punct de vedere paraclinic, datele de laborator, examenul radiologic, examenul endoscopic, tomografia sau scintigrafia vin in completarea diagnosticului.

Datele de laborator pun în evidență anemia aceasta fiind o consecință a bolii cronice, pierderii de sânge sau a deficitelor nutritive de fier, folați, vitamina D. O ușoară creștere a numărului de leucocite indică boala activă, iar creșterea marcată indică un abces sau o complicație supurativă. Viteza de sedimentare a hematiilor și proteina C reactivă, deși sunt markeri serologici nespecifici ai inflamației, sunt utilizate uneori pentru monitorizarea activității bolii. Hipoalbumineamia este semn de denutriție și poate fi o consecință a malabsorbției aminoacizilor dar și a enteropatiei cu pierdere de proteine. Cazurile cu diaree severă asociază modificări electrolitice ce pot fi semnificative (hipopotasemie, hipomagnezemie). Funcția hepatică este și ea evaluată, markerii acesteia putând fii ușor modificați cu creșterea fosfatazei alcaline serice, element ce sugerează apariția steatozei hepatice în cazul pacientului malnutrit sau coexistența colangitei sclerozante precoce.

Anticopii anticitoplasmatici neutrofilici sunt prezenți la aproximativ 75% dintre pacienții dar, aceștia nu se corelează cu severitatea sau extinderea afecțiunii, ei fiind considerați a fi doar un marker al susceptibilității pentru RCUH. Mai puțin de 15% dintre bolnavi asociază anticorpi anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Unele studii sugerează faptul că absența ASCA la un pacient cu p-ANCA pozitiv crește specificitatea pentru RCUH, în timp ce sensibilitatea ar scădea. În general anticorpii anti-glican sunt markeri serologici valoroși, mai ales cei AMCA, care pot ajuta clinicienii să indentifice pacienții cu risc crescut de boală severă.

Dintre investigațiile imagistice, examenul radiologic este foarte important și ar trebui efectuat oricând clinica sugerează o boala inflamatorie intestinală. Examenul radiologic simplu are indicații limitate în depistarea complicațiilor specifice, iar cel cu dublu contrast este contraindicat în afectarea severă, întrucât injectarea bariului și insuflația colonului afectat pot precipita una din complicațiile severe ale acestei boli, megacolonul toxic.

În stadiile precoce de boală se evidențiază reducerea distensibilității și dehaustrarea colonului, moment în care acesta adoptă o formă tubulară, cu contur fin dințat. După insuflație, linia de siguranță este discontinuă, cu prezența petelor opace ce semnifică grunji de mucus sau de puroi evidențiate de bariu.

Ulterior,se accentuează dințăturile sub formă de ghimpe sau spiculi prin ulcerații ale mucoasei, evoluând spre imagini de “buton de guler de cămașă” sau chiar diverticulare mici, prin depășirea mucoasei. În relief, se constată imagini pseudolacunare , inițial date de grunjii de mucus și puroi, edemul de mucoasă dintre ulcerații, apoi de mugurii de granulație și focarele de hiperplazie a mucoasei în faza de regenerare. De asemenea, spațiul dintre sacrum și lumenul rectal este lărgit, de peste 2 cm, datorită inflamației severe.

Ultimul stadiu, de hiperplazie, scleroză și retracția peretelui cu atrofia mucoasei prezintă segmente tubulare, înguste, dehaustrate, rigide, scurtate și unghiuri colonice desfăcute.

Figură 2: Rx. cu dublu contrast ce evidențiază pancolită cu pseudopolipoză extensivă

Endoscopia digestivă inferioară joacă un rol central în diagnosticul pozitiv de RCUH. Datorită fapului că rectul este constant afectat, sigmoidoscopia cu prelevarea biopsiilor poate fi de multe ori suficientă. Aceasta este obligatorie în cazul pacienților cu diaree cronică și rectoragii. Scopul sigmoidoscopiei este de a evidenția inflamația mucoasei, fiind utilizată ca prima investigație de vizualizare directă a peretelui rectal, și nu de a determina extinderea.

Endoscopia digestivă inferioară este investigația de elecție în cazul pacienților cu boală inflamatorie intestinală, deoarece permite vizualizarea cu o deosebită acuratețe a mucoasei, oferind posibilitatea biopsierii. De asemenea, are un rol important în diagnosticul etiologic al stenozelor, precum și în depistarea precoce a complicațiilor cronice. Colonoscopia totală este asociată cu risc crescut de perforație, deoarece mucoasa este friabilă, iar pregătirea colonului, ce trebuie făcută înainte de investigație, poate agrava un puseu. Pe de altă parte, colonoscopia este foarte utilă în boala subacută și cronică, când evaluează extensia bolii prin aspectul macroscopic și microscopic. Pancolita poate fi diagnosticată chiar și atunci când examenul radiologic este normal. Endoscopia digestivă inferioară este utilizată și în supravegherea colitei ulcerative extins, deoarece crește riscul de dezvoltare a carcinomului de colon. În această situație sunt necesare examinări regulate cu biopsii din mucoasă. Biopsiile sunt prelevate din 10 în 10 cm de-a lungul întregului colon în vederea depistării apariției displaziei. Colonoscopia este importantă și pentru evaluarea pseudopolipilor și a stenozelor descoperite radiologic la pacienții cu boala inflamatorie intestinală. Există cazuri când aspectele endoscopice ale mucoasei colonice nu sunt diagnostice de boală inflamatorie intestinală și situații în care nici interpretarea aspectului biopsiei de către anatomopatolog nu este sugestivă. În aceste situații pacienții primesc diagnosticul de colită nedeterminată. Ulterior, majoritatea pacienților dobândesc manifestări caracteristice fie pentru colita ulcerativă, fie pentru boala Crohn.

Figură 3: RCUH-formă ușoară Fig.

Modificările endoscopice ale colitei ulcerative sunt variate, în funcție de gravitate. În cazurile minime sau moderate de boală, imaginile sunt caracterizate de dispariția vascularizației din submucoasă, mucoasa își pierde luciul, căpătând un aspect granular, opac.

În formele severe și avansate, mucoasa colonică și rectală este mult mai afectată. Caracterisice sunt ulcerațiile numeroase, cu dispoziție difuză și exudat purulent. Mucoasa este marcat afectată, prezentând sângerări spontane și traumatism prin colonoscop. Formele cronice se prezintă cu mucoasa inflamată difuz și este friabilă, fără exudat de suprafață. Colonul apare dehaustrat, își pierde din lungime și capătă un aspect de tub rigid. Afectată poate fi și valva ileocecală ce poate fi deschisă și incompetentă.

Figură 4: RCUH-formă severă

Colita ulcerativă se împarte în funcție de extensia leziunilor în rectită, recto-sigmoidită, colită stângă, colită stângă extinsă (când depășește flexura splenică) sau pancolită (extinsă la tot colonul). Leziunile din pancolită se pot extinde prin contiguitate și la ultimii centimetri ai ileonului.

Caracteristica endoscopică cea mai importantă a colitei ulcerative este distribuția continuă a inflamației, iar demarcația dintre mucoasa inflamată și cea sănătoasă este foarte clară. Ulcerațiile au aspect superficial, iar afectarea rectului este constantă. Din punct de vedere macroscopic mucoasa poate avea un aspect ușor modificat sau chiar normal în cazul pacienților aflați sub tratament, dar biopsiile pot contrazice aspectul macroscopic, relevând modificări inflamatorii. Stadiile inactive sau de remisiune își mențin un aspect normal macroscopic, dar microscopic acestea persistă.

Figură 5: RCUH vindecată cu edem rezidual, vascularizație absentă, pseudopolipi post-inflamatori într-un colon tubular, lipsit de haustre

De asemenea, endoscopia poate pune în evidență pseudopolipi inflamatori, frecvent prezenți la pacienții cu evoluție cronică. Aceștia se prezintă ca zone de țesut restant înconjurat de mucoasa denudată sau ca zone de regenerare. Endoscopic, acestea au aspect de leziuni protruzive, uneori digitiforme, asociate cu prezența de cicatrici și de o vascularizație anormală. Uneori pot conflua dând naștere unor mase neregulate sau se pot vindeca cu formare de bride mucoase.

Figură 6: Pseudopolip inflamator

Tabel 6: Scoruri endoscopice

Examinarea microscopică a materialului bioptic este esențial pentru diagnostic și poate îmbrăca diferite aspecte în funcție de momentul evolutiv. Faza acută este caracterizată de prezența infiltratului inflamator, PMN diseminate printre celulele glandulare sau în lumenul acestora, constituind abcesul criptic. Aceste caracteristici pot fi însoțite de edem, hiperemie și ulcerații ale mucoasei.

În fazele cronice și în cele de remisiune infiltratul inflamator este de tip cronic, limfoplasmocitar, iar numărul criptelor glandulare se reduce, imaginea căpătând un aspect regenerativ. Atât pancolita cât și colita cu evoluție de lungă durată asociază risc crescut de transformare malignă. Acesta este un motiv relevant pentru care pacientul trebuie examinat în mod constant și ținut sub supraveghere medicală. Din păcate examinarea endoscopică nu poate diferenția din punct de vedere macroscopic displazia plată de mucoasa normală. Sun cazuri în care mucoasa displazică capată aspect de leziune elevată, aspect denumit dysplasia associated lesion mass.

Figură 7: Colită ulcerativă-hemoragie în mucoasă, HE 4X

Figură 8: RCUH-inflamație cronică, glande distorsionate, microabcese criptice, HE 4X

În cazul colitei nedeterminate, pacienții diagnosticați astfel pot beneficia de o modalitate clară de diferențiere a RCUH de boala Crohn. Aceasta este capsula radioendoscopică, fiind o investigație net superioară tehnicilor de imagistică și endoscopie deoarece, ea este capabilă să vizualizeze leziuni intestinale mici. Din păcate însă, diferențele clare între leziunile „normale” intstinale, cele patologice și leziunile din boala Crohn nu au fost încă bine definite.

Ecografia abdominală contribuie și ea, pe lângă celelate metode de diagnostic, la evidențierea aspectelor de RCUH. Ea prezintă o sensibilitate de 80-90%, și este mai avantajoasă din punct de vedere al costurilor, acestea fiind reduse. Acuratețea diagnosticului depinde foarte mult de experiența operatorului. Deși are avantajul unei explorări non-invazive, ecografia are o specificitate mică în a diferenția colita ulceroasă de alte tipuri de inflamație colonică. Ecografia hidrocolonică este un tip de ecografie ce presupune instilarea retogradă de apă la nivelul colonului și este extrem de utilă în identificarea colitei active. Utilitatea ecografiei Doppler la nivelul arterelor mezenterice superioare nu a fost încă demonstrată.

Scintigrafia cu leucocite marcate cu In111 sau Tc99 este utilizată pentru e evidenția acumularea de neutrofile în țesutul afectat. Atfel se poate aprecia localizarea, extensia dar și severitatea procesului inflamator.

Computerul tomograf este utilizat în diagnosticul tehnic al bolilor inflamatorii intestinale. Se folosește substanță de contrast încarcată negativ sau neutru (apă/manitol isoosmotic) în vederea îmbunătățirii imaginii intestinale. Scanarea CT de rutină poate fi efectuată pentru pacienții cu forme severe de boală și cu un risc crescut de complicații abdominale precum, abcesele sau perforațiile intestinale.coloonoscopiei

RMN-ul poate fi efectuat pacienților cu diagnostic prezumtiv de boală inflamatorie intestinală, dar cu o sensibilitate și specificitate inferioare colonoscopiei colonoscopiei.

Reevaluarea endoscopică este necesară în puseele de activitate, în cazurile steroid dependente, cazurile refractare la tratament sau în momentul în care se ia în considerare efectuarea unei colectomii.

Tabel 7: Clasificarea MONTREAL a activității bolii în RCUH

Tabel 8: Scor MAYO pentru clasificarea activității bolii

CAPITOLUL 6

Diagnostic diferențial

În practică, diagnosticul dieferențial este foarte important în vederea stabilirii evoluției și al prognosticului, dar mai ales, pentru instituirea tratamentului corect cât mai precoce. Astfel, se întâlnesc situații în care trebuie diferențiate bolile inflamatorii de alte afecțiuni, dar și rectocolita ulcero-hemoragică de boala Crohn. Diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale Crohn se bazează pe acumularea datelor oferite de examenul fizic, istoricul, probele de laborator și imagistică, dar mai ales pe examenul endoscopic și anatomopatologic. Cu toate acestea diagnosticul nu este întotdeauna facil, astfel că, în funcție de toate datele prezentate trebuiesc excluse alte cauze ce se exprimă aproape identic din punct de vedere clinic sau paraclinic.

Sângerarea rectală una dintre manifestările clinice caracteristice RCUH. Sursa acesteia trebuie foarte bine investigată. Hemoroizii trebuie avuți în vedere până la confirmarea altor leziuni colonice prin sigmoidoscopie sau colonoscopie.

Sângerarea rectală este o manifestare întâlnită în multe afecțiuni colonice. Nu trebuie exclusă implicarea neoplazică în apariția acestei manifestări. Diagnosticul de neoplasm se pune prin examinarea anatomo-patologică a piesei bioptice.

Alte afecțiuni cu sângerare rectală sunt diverticulii și malformațiile arterio-venoase. Aceștia sunt ușor de diferențiat prin simplul fapt că nu prezintă modificări colonoscopice asemănătoare bolilor inflamatorii intestinale.

Colita infecțioasă, cu diferite etiologii (Shigella,Entamoeba histolitica, Campilobacter, Giardia) poate determina manifestări și modificări asemănătoare cu cele din colita ulcerativă, deosebirea fiind făcută de evoluția limitată în timp în cazul celor infecțioase. În diagnosticul diferențial au un rol inportant: coprocultura, examenele coproparazitologice, dar și cele serologice.

Colita pseudomembranoasă se prezintă cu diaree profuză însoțită din punct de vedere endoscopic de membrane alb-gălbui ce aderă la mucoasă. Acest tip de colită s-a raportat dupa consumul de antibiotice.

Colita ischemică este caracteristică vârstnicului ce asociază afecțiuni cardio-vasculare. Din punct de vedere clinic, aceasta se manifestă prin diaree sanguinolentă asociată durerilor abdominale. Colonoscopia identifică edemul, hiperemia, dar și ulcerațiile cu dispoziție segmentară. De foarte multe ori diagnosticul diferențial este foarte greu de făcut, dar o evoluție favorabilă cu vindecare în curs de câteva săptamâni, este un element esențial ce pledează pentru acest diagnostic.

Colitele microscopice sunt reprezentate de colita colagenică și colita limfocitară. Acestea sunt entități recent descoperite, cu etiologie necunoscută. Afectează cu precădere sexul feminin și vârstele înaintate. Clinic, predomină diareea apoasă, mai frecvent nocturnă, scădere în greutate medie, și chiar incontinență fecală. Colonoscopia și examenul irigografic sunt normale, dar examenul histopatologic al fragmentului prelevat colonoscopic arată depuneri groase de colagen sub membrana bazală a epiteliului colonic sau/și infiltrarea cu limfocite a acestuia.

În cazul colitei radice se impune efectuarea diagnosticului diferențial datorită tabloului clinic asemănător cu al bolilor inflamatorii. Simptomatologia poate avea expresie clinică chiar la luni/ani după finalizarea radioterapiei. Rectosigmoidoscopia relevă edem al mucoasei și un pattern vascular modificat. Complicațiile de tipul fistulelor, perforațiilor sau stenozelor pot mima foarte bine colita ulceroasă.

Sindromul Behçet poate apărea că o colită uneori nediferențiabilă de colita ulceroasă, asociată cu ulcerații aftoase bucale, uveită și uretrită.

În sindromul de colon iritabil sigmoidoscopia, biopsiile rectale și clisma baritată sunt normale.

Alte forme de colite ce pot pune probleme la punerea diagnosticului corect de RCUH sunt: colita indusă de antiinflamatoarele nonsteroidiene, colita chistică profundă etc., acestea fiind însă mult mai rar întâlnite.

Odata pus diagnosticul de boală inflmatorie intestinală, trebuie facută diferențierea între cele doua entități cuprinse de acest termen, și anume: boala Crohn și colita ulcerativă. De cele mai multe ori RCUH poate fi diferențiată cu ușurință de boala Crohn, dar în aproximativ 15% din cazuri , în ciuda existenței caracteristicilor distincte, ele nu pot fi diferențiate , caz în care sunt diagnosticate ca și colite nedeterminate sau inclasificabile. Este foarte importată diefernțierea celor două patologii din punct de vedere al deciziei terapeutice și mai ales că tratamentul chirurgical este diferit.

Diagnosticul diferențial imunologic între RCUH și BC se bazează pe combinarea prezenței sau absenței a două tipuri de anticorpi: anticorpii anti Saccharomyces cerevisiae (ASCA) și anticorpii anticitoplasmă neutrofilică (pANCA). În general,anticorpii pANCA pozitivi și ASCA negativi sugerează diagnosticul de RCUH, iar când pANCA sunt negativi și ASCA pozitivi sugerează BC. Din păcate mulți pacienți cu boli inflamatorii intestinale nu prezintă nici unul din cele două tipuri de anticorpi, limitând astfel utilizarea acestei metode pentru diagnosticul diferențial. [11]

Tabel 9: Caracteristici diferențiale între RCUH și BC ( după Diculescu M. et.al.)

Tabel 10: Diferențierea endoscopică între RCUH și BC (după Kozarek et.al.)

CAPITOLUL 7

Complicații

Complicațiile bolilor inflamatorii intestinale se pot clasifica în locale sau sistemice. Termenul de „local” se referă la complicațiile ce implică tractul intestinal, în timp ce complcațiile sistemice sau extraintestinale se referă la complicațiile ce afectează alte organe.

Câteva dintre complicațiile bolilor inflamatorii intestinale sunt comune colitei ulcerative și bolii Crohn, deși pot apărea mai frecvent într-un caz decât în celălalt. Nu toți pacienții se confruntă cu aceste complicații, dar în orice caz, recunoașterea promptă și instituirea tratamentului precoce stau la baza prevenirii acestora. Complicațiile par să apară în anumite momente evolutive ale afecțiunii, mai ales când inflamația este severă, afectarea trece de mucoasa intestinală, este extinsă și durata evoluției este lungă (cronică).

Complicații locale

Dintre complicațiile locale, cele mai frecvente în cazul rectocolite ulcero-hemoragice, sunt: perforațiile, colita fulminantă, megacolonul toxic, stenozele colonice, hemoragia digestivă inferioară severă și tranformarea malignă.

Perforațiile intestinale apar atunci când ulcerația și inflamația cronică duc la subțierea excesivă a peretelui colonic. Perforația are potențial fatal, deoarece odata ce aceasta s-a instituit conținutul colonului invadează cavitatea peritoneală cu instalarea peritonitei. Din punct de vedere clinic, perforația preia toate manifestările peritonitei acute cu semne de inflamație peritoneală. Radiografia abdominală simplă relevă acumularea aerului subdiafragmatic. Instalarea acestor manifestări indică efectuarea colectomiei de urgență. Rata mortalității este crescută, chiar și în cazul intervenției prompte, perforația colonică fiind una dintre complicațiile ce determina aproximativ o treime din decesele pacienților cu RCUH.

Megacolonul toxic sau colectazia acută este o complicație ce afectează în proporție de 2-6% pacienții cu RCUH, adesea la debutul afecțiunii , dar și în formele pancolice. Dintre factorii responsabili de apariția acestei complicații, amintim: utilizarea medicamentelor anticolinergice sau opioide, hiponatremia, colonoscopia sau irigografia, în special în cazurile cu afectare severă. Megacolonul toxic reprezintă dilatația acută toxică a colonului asociată manifestărilor de toxicitate sistemică. Clinic, pacienții manifestă, dureri abdominale brusc instalate, meteorism accentuat, febră de peste 38°C, tahicardie (≥ 120 bpm), leucocitoză (≥ 10500/mmc), deshidratare, diselectrolitemii, hipotensiune, tulburări mentale. Examenul fizic relevă abdomen destins și dureros la palpare, iar zgomotele intestinale sunt diminuate sau chiar absente. Radiografia abdominală simplă evidențiază dilatarea aerică a colunului, mai ales al celui transvers, care măsoară peste 6 cm. De foarte multe ori, perforațiile succed megacolonul toxic, caz în care localizările sunt multiple la nivelul colonului transvers. Literatura de specialitate susține faptul că o corectă evaluare a pacienților și intervenția chirurgicală la momentul oportun sunt elementele ce ar îmbunătăți prognosticul. Terapia medicală are drept obiectiv prevenirea perforației intestinale și refacerea activității motorii a colonului. Se recomandă repausul digestiv, aspirație naso-gastrică, corecție hidro-electrolotică, antibiotice cu spectru larg și corticoterapie parenterală. Jumătate din pacienții tratați medicamentos răspund la tratament în aproximativ 24-48 de ore, pacientul devenind afebril, diametrul colonic și circumferința abdominală scad . Din păcate , cealaltă jumătate, cei ce nu au răspuns la tratamentul medicamentos, au indicație de intervenție chirurgicală de urgență în vederea prevenirii perforației itestinale.

Este foarte adevărat că diagnosticul precoce al megacolonului toxic la pacienții cu RCUH și alegerea corectă a momentului intervenției chirurgicale de urgență sau selectivă sunt elemente foarte importante, ce au un impact uriaș asupra evoluției ulterioare a pacientului cu RCUH. [12]

Hemoragiile recto-colonice masive sunt caracteristice formelor severe de boală și se intervine prin corecție transfuzională, iar în 5% din cazuri este necesară intervenția chirurgicală cu efectuarea colectomiei de urgență în scop hemostatic.

Stenozele colorectale sunt complicații ce apar rar în cadrul RCUH. Apar mai frecvent în formele severe și extinse, cu evoluție de lungă durată. Sunt localizate cu predilecție în treimea superioară a rectului, dar se pot extinde la nivel colonic. Acestea apar ca urmare a fibrozării țesutului conjunctiv parieto-colic asociată cu hipertrofia localizată la nivelul stratului circular muscular. Diagnosticul diferențial se face cu neoplasmele în virolă, folosind drept metodă de diagnostic biopsia endoscopică multiplă.

Asocierea dintre colita ulceroasă și potențialul acesteia de dezvoltare a cancerului colorectal (CCR) este foarte strânsă. Această complicație este una dintre cele mai grave și cu potențial fatal asupra pacientului diagnosticat cu RCUH. Vizați sunt pacienții tineri, adesea fiind implicate leziuni canceroase multiple, iar din punct de vedere histologic acestea sunt de tip mucinos sau carcinom cu celule în inel cu pecetă. Riscul de cancer colorectal începe să crească la 8-10 ani de la diagnosticul de RCUH. Factorii de risc implicați sunt: vârsta fragedă în momentul diagnosticului, evoluția cronică, afectare colonică extinsă, grad crescut de inflamație, antecedente familiale de cancer colorectal și prezența colangitei sclerozante primare. Cancerul colorectal ce se dezvoltă în cadrul colitei ulceroase se dezvoltă în mucoasa nondisplazică, traversând mai multe etape, de la displazie nedeterminată, displazie cu grad scăzut, displazie cu grad crescut, și în final adenocarcinom invaziv. Sunt recomandate programele de supraveghere prin colonoscopie în vederea reducerii riscului de CCR și a mortalității în colita ulceroasă. Par a fi implicate și modificări genetice în prezența acestei asocieri. 5-aminosalicilații ar putea reprezenta o opțiune terapeutică favorabilă pentru chemoprevenția a CCR. Primul caz de adenocarcinom asociat colitei ulceroase a fost raportat de Crohn și Rosenberg în 1925. [13]

Extensia anatomică a colitei este un factor de risc independent pentru dezvoltarea CCR. O meta-analiză a arătat că incidența CCR la pacienții cu RCUH extensivă a fost de 5,4%. [14] Pacienții cu pancolită sunt clasificați ca fiind cu grad crescut de dezvoltare CCR, colitele cu afectare colonică stângă au risc moderat, iar proctitele și proctosigmoiditele prezintă risc scăzut, similar populației non-RCUH. [15, 16, 17]

Durata evoluției RCUH este un factor de risc important pentru dezvoltarea CCR. Timpul mediu scurs de la diagnosticul de boală inflamatorie intestinală și apariția adenocarcinomului este de aproximativ 17 ani. Totuși sunt raportate cazuri cu pacienți ce au dezvoltat transormare malignă în mai puțin de 10 ani de la diagnostic. [18]

Colangita sclerozantă primară la pacienții cu boală inflamatorie intestinală este un factor de risc crescut pentru CCR. Studiile au relevat un risc cumulativ de aproximativ 9% la 10 ani, 31% la 20 de ani și de 50% la 25 de ani, comparativ cu 2%, 5 și 10% în cazul pacienților doar cu afectare colonică, fără alte asocieri. [19, 20]

De-a lungul timpului s-au efectuat numeroase studii cu privire la relația RCUH-CCR și fiecare nou astfel de studiu vine a întări ideea că un bun control al inflamației și al distrucției mucoase este vitală. Utilizarea tratamentului de menținere a remisiunii este o strategie importantă în reducerea riscului de CCR. Factorii ce întrețin inflamația, precum speciile reactive de oxigen sau radicalii liberi sunt considerați a fi răspunzători de afectarea geneticii epiteliului intestinal. Analiza corelației dintre aceste caracteristici genetice și caracteristicile clinicopatologice ar putea fi utile pentru dezvoltarea de noi terapii în vederea reducerii riscului de UC – CCR în viitor. [13]

Complicații extraintestinale

Bolile inflamatorii intestinale (BII) sunt considerate în momentul de față patologii sistemice cu manifestări preponderent digestive. În cadrul bolilor inflamatorii intestinale, trebuie făcută diferența între manifestările extraintestinale și complicațiile bolii sau tratment. Aproape orice organ poate fi implicat, în principal ochii, pielea, articulațiile, rinichii, ficatul cu tractul biliar și sistemul vascular. [21]

Aceste manifestări se pot clasifica în:

grup A – asociat cu colita – manifestări cutanate, oculare, articulare și bucale;

grup B – asociat disfuncției intestinului subțire – malabsorbție, litiază renală și veziculară și hidronefroză acalculoasă;

grupul C – complicații nonspecifice – osteoporoză, boli hepatice, ulcer peptic și amiloidoză.

Manifestări cutanate

Incidența manifestărilor cutanate variază între 2 și 34% (11). Acestea apar mai frecvent la pacienții cu boală Crohn (24,3%) decât la cei cu RCUH(13,9%). [22]

Cele mai frecvente afecțiuni cutanate întâlnite ăn cadrul bolilor inflamatorii intestinale sunt: eritemul nodos, pyoderma gangrenosum și ulcerațiile de la nivelul cavității bucale. Acestea se coreleză cu gradul de activitate al bolii, având rareori activitate independentă de aceasta.

Atât RCUH, cât și boala Crohn se asociază cu Pyoderma gangrenosum în proporție de 0,5-2%. Manifestările cutanate pot evolua independent de BII și chiar pot preceda manifestările de colită. Astfel, 36-50% dintre pacienții cunoscuți cu pyoderma gangrenosum prezintă sau vor fi diagnosticați și cu BII. [23] Inițial leziunea se prezintă ca o pustulă ce drenează un material purulent steril, dând naștere unui ulcer cu baza necrotică care se extinde în suprafață și profunzime, distrugând arii mari cutanate. Extremitățile, cicatricile sau traumatismele recente sunt zonele de elecție unde leziunea se dezvoltă.

Ulcerațiile aftoase de la nivelul cavității bucale sunt leziuni ce apar mai frecvent în boala Crohn, și mai puțin în colita ulceroasă(10%).

Manifestările musculo-scheletale

Afecțiunile musculo-scheletale apar fie în cadrul bolii inflamatorii intestinale, fie ca o consecință a dezechilibrului fosfo-calcic. Afectarea poate fi de tip axial cu tablou tipic de spondilită anchilozantă, iar majoritatea pacienților sunt HLA B27 pozitivi. [24] Studiile au arătat că peste 50% din cazurile de spondilită anchilozantă au colită microscopică și o mare parte dintre acești pacienți au dezvolatat ulterior boală clinic manifestă. [25, 26] Spondilita anchilozantă apare la 1-10% dintre pacienții cu BII, iar artrita periferică la 10-50% dintre aceștia. Durerea lombară de origine inflamatorie precum și entezopatia sunt acuze comune și mulți dintre pacienții examinați imagistic prezintă sacroiliită.

Afectarea periferică se prezintă sub două forme: forma pauciarticulară și cea poliarticulară. Forma pauciarticulară are o evoluție paralelă cu puseele de activitate, cu fenomene inflamatorii ce dispar în câteva săptămâni. Afectarea este de regulă localizată la nivelul articulațiilor mari și niciodată la mai mult de 5 concomitent. De asemenea, acest tip de afectare asociază fenotip HLA B 27 pozitiv. Spre deosebire de forma pauciarticulară, cea poliarticulară evoluează independent de activitatea bolii, pe durate lungi de timp (luni, ani de zile), prinde simetric multiple articulații mici și se asociază cu fenotip HLA B 44.

Afectarea metabolismului osos, adică osteoporoza sau osteopenia, reprezintă o patologie frecventă în rândul celor cu BII, interesând între 23 și 59% dintre pacienți. Dintre cauzele nespecifice amintim tratamentul corticoid, fenomenele inflamatorii sistemice sau imobilizarea pacienților. . În cazul colitei ulceroase nu există cauze particulare de afectare a echlibrului fosfo-calcic, pacienții fără tratament corticoid avînd un risc dezvoltare a osteoporozei similar populației generale, asfel că screeningul nu este necesar.

Osteonecroza aseptică este o complicație rară, dar gravă, și afectează de regulă pacienții aflați sub corticoterapie de mai mult de 3 luni.

Manifestări oculare

Episclerita apare mai degrabă în boala Crohn decât în colita ulcerativă și se manifestă ca ochi roșu, iritat, ce asociază senzația de arsură și durere la palpare.

Uveita însoțește frecvent manifestările dermatologice și articulare, fiind întâlnită la 0,5-3% dintre pacienții cu BII. Adesea este bilaterală, afectează mai degrabă sexul feminin și are un debut insidios și o evoluție îndelungată fără a fi neapărat paralelă cu activitatea bolii. Recent s-a dovedit eficacitatea terapiei cu Infliximab în uveita acută, episclerita și sclerita, mai ales formele refractare ale acestora. [21]

Manifestări hepatobiliare

Manifestările hepatobiliare în bolile inflamatorii intestinale includ hepatita cronică activă, ciroza biliară și colangita sclerozantă primară, în timp ce steatoza hepatică, pericolangita și litiaza biliară sunt complicații ale malabsorbției sărurilor biliare din ileonul terminal inflamat, ale malnutriției și ale corticoterapiei.

De departe cea mai importantă afecșiune hepatobiliară este colangita sclerozantă primară (PSC). Ea apare cu o prevalență de 2-7% în colita ulcerativă față de 0,7-3,4%în boala Crohn. Se caracterizează prin inflamația cronică și fibroza tractului biliar intra și extrahepatic, cu progresie spre ciroză, insuficiență hepatică și în final deces. [27]

Pacienții cu PSC au un risc crescut de a dezvolta carcinom sau displazie colonică (de 10 ori mai mare față de populația generală și față de pacienții care au doar rectocolită ulcerohemoragică), de aceea trebuie urmăriți anual prin colonoscopie cu biopsii pentru identificarea precoce a modificărilor premaligne. [28]

Examenul clinic relevă adesea hepatomegalie, strâns legată de gradul steatozei. Steatoza hepatică este prezentă la mai mult de 30% dintre pacienți și pare a fi condiționată de malnutriția și corticoterapia ce favorizează infiltrarea grasă a ficatului. [29]

Manifestări vasculare și hematologice

Pacienții cu boală inflamatorie intestinală prezintă un risc de 3-4 ori mai crescut de trombembolism față de pacienții cu alte boli inflamatorii. Acest fapt demonstrează că BII este un factor de risc independent pentru tromboză. Incidența evenimentelor trombembolice este între 1,2% și 6,1% sau chiar până la 39% conform unor studii, fiind o cauză majoră de morbiditate și mortalitate la acești pacienți.[30]

Atât în boala Crohn, cât și în colita ulcerativă au fost demonstrate concentrații crescute de factor V, VIII și fibrinogen și scăzute de antitrombină III, acest dezechilibru fiind mai evident în plin puseu de activitate al bolii.

CAPITOLUL 8

Tratament

Scopul tratamentului bolilor inflamatorii intestinale idiopatice este de a controla manifestările clinice, a scădea rata complicațiilor, de a ameliora calitatea vieții și nu în ultimul rând de a îmbunătăți pe prognosticul pe termen lung. În general, tratamentul implcă menținerea unui regim alimentar riguros, tratamentu medicamentos și nu în ultimul rand tratamentul chirurgical, când se impune.

Strategia terapeutică diferă și are în vedere localizarea, severitatea, forma clinico-evolutivă și existența complicațiilor. Tratamentul medicamentos se îm parte la rândul său în tratamentul puseului acut și cel de întreținere. Se intervine chirurgical doar în cazul asocierii complicațiilor de tip supurativ, stenoze, megacolon toxic, perforații intestinale, și în cazul în care boala nu răspunde favorabil la tratamentul medicamentos.

Tratament igieno-dietetic

Regimul alimentar în puseu va fi unul de cruțare digestivă, cu evitarea laptelui și a lactatelor îm general (smântână, brânzeturi fermentate), a legumelor și fructelor crude, a dulciurilor concentrate. În puseele deosebit de grave se poate apela la nutriția parenterală pentru câteva zile.

Datorită unor restricții impuse de toleranta digestivă,adesea alterată, regimul trabuie să urmeze câteva principii esențiale:

să fie echilibrat (să conțină suficiente proteine, glucide, lipide, micro- și macroelemente)

să fie suficient de lichid (în cazuri cu diaree, se pierde multă apă prin scaun)

sa evite suprasolicitarea intestinului și iritarea sa suplimentara

În plin puseu al bolii regimul alimentar trebuie să fie strict supravegheat de către medic. Hidratarea trebuie să fie corespunzatoare (se pierde multa apa prin diaree) cu consumul a mici cantități de apa în doze repetate; pot fi perioade în care alimentația orală să fie sistată pentru scurte perioade.

Suportul nutrițional artificial se recomadă pacienților în plin puseu de activitate, mai ales dacă există indicație de tratament chirurgical sau dacă se asociază malnutriție energetic proteică.

Tratamentul medicamentos

Obiectivele tratamentului medicamentos sunt:

Reducerea inflamației acolo-rectale

Ameliorarea simptomatologiei

Reducerea ratei complicațiilor

Ameliorarea calității vieții

Ameliorarea prognosticului pe termen lung

Se folosesc patru clase de medicamente: salicilații, antibioticele,corticosteroizii și agenții imunosupresori.

Preparatele de acid 5-aminosalicilic

Aceste preparate se pot clasifica în sulfatate (Salazopirina) și non-sulfatate (Mesalazina, Olsalazina, Balsalazina). Derivații cei mai utilizați în controlul afecțiunilor inflamatorii intestinale sunt: sulfasalazina, olsalazina și mesalazina.

Sulfasalazina

Sulfasalazina este formată din sulfapiridină și acid 5-aminosalicilic. Componenta activă este reprezentată de 5-ASA, iar sulfasalazina sevește doar ca transportor al 5-ASA la nivelul colonului.

5-ASA determină blocarea proceselor metabolice implicate în iflamația mucoasei intestinale și acționează prin:

inhibarea formării ciclooxigenazei, PAF sintetazei, tromboxan sintetazei și interleukinei 1 de către macrofage, producția de imunoglobuline de către macrofage

diminuarea producerii de către plasmocite a imunoglobuline

inhibarea formării și favorizarea epurării speciilor reactive ale oxigenului.

Sulfasalazina se scindează în cele doua componente la nivelul colonului sub acțiunea florei focale. Absobția și metabolizarea sulfapiridinei se desfășoară la nivel hepatic, în timp ce 5-ASA rămâne în colon și se elimină prin scaun.

În mod obișnuit, se administrează oral și se folosesc doze de 2-6g/zi fracționate în 2-4 prize. Cazurile cu rectită, proctită și rectocolită cu localizare joasă au indicație de administrare sub formă de clisme (concentrație 3%) sau supozitoare (1g).

Reacțiile adverse cele mai frecvente se datorează mai degrabă sulfonamidei și se prezintă sub forma vărsăturilor, cefalee, oboseală, reacții alergice (febră, erupții cutanate, artralgii, anemie hemolitică). Tratamentul impune controlul periodic al elementelor figurate sangvine.

Salazopirina este indicată în formele ușoare până la moderate ale boală cu afectare colonică, având o influență favorabilă asupra sângerărilor și al aspectului mucoasei intestinale. În RCUH are efect atât prilactic cât și curativ.

Mesalazina

Mesalazina este un compus 5-ASA utilizat în terapia de inducție și menținere a remisiunii colitei ulceroase. Mecanismul de acțiune al mesalazinei nu este pe deplin elucidat, dar pare a avea efect topic. Articol Se crede că 5-ASA interacționează cu epiteliul intestinal afectat, fiind convertită la acetil-5-ASA (forma acetilată inactivă), și mai apoi este absorbită și excretată urinar sau se elimină prin scaun. Un alt mecanism de acțiune al 5-ASA ar fi capacitatea acesteia de a inhiba producția de IL-2 în celulele mononucleare periferice și prin aceasta inhibând proliferarea celulelor T ,alterând expresia moleculelor de adeziune. De asemenea, producția de anticorpi este la rândul său inhibată și interferă cu chemotaxia macrofagelor și neutrofilelor.[31] 5-ASA este implicată și în scăderea producției de IL-1 și TNF, induce apoptoza limfocitelor și reglează NF-κB. [32,33]

Pentru pacienții cu RCUH activă, mesalazina s-a dovedit a fi eficace în inducerea răspunsului clinic și/sau remisiunea. Rata de răspuns clinic de 60-70% și rata de remisiune de 40-70% au fost raportate la 6-8 săptămâni. Din punct de vedere endoscopic răspunsul favorabil a fost regăsit la 30-80% dintre pacienții tratați cu mesalazină timp de 6-8 săptămâni. [34] Odată obținută remisiunea, mesalazina are un rol cheie în prevenirea reactivărăă simptomatologiei. O meta-analiză realizată de Ford și colaboratorii săi a urmărit prin comparație, eficacitatea 5-ASA cu placebo. Din 645 de pacienți, 42,4 % au recidivat sub tratament cu mesalazină, în timp ce din 454 pacienți placebo, 65% au prezentat recidivă. [35]

În general, mesalazina este bine tolerată de către pacient. Reacțiile adverse raportate includ greață și vărsături. Totuși, s-au raportat cazuri de exacerbare paradoxală a diareei, fenomen ce poate să apară frecvent la scurt timp după începerea tratamentului. [36]

În concluzie, mesalazina este un medicament sigur și eficace în inducția și menținerea remisiunii la pacienții cu RCUH ușoară sau moderată. În plus, studiile efectuate au arătat că 5-ASA determină vindecarea mucoasei și îmbunătățirea calității vieții. Potențialul mesalazinei ca agent de chimioprofilaxie împotriva cancerului colorectal nu este încă foarte bine studiat. Având în vedere faptul că RCUH este o patologie ce prezintă afectare rectală cu exntensie proximală, rectul ar trebui inclus ținta terapiilor, indiferent de gravitatea afecțiunii. S-a dovedit că pentru administrarea intrarectală este nevoie de concentrații mai mari decât în cea orală. [37]

Osalazina

Osalazina conține două molecule de 5-ASA cuplate diazo. Este indicată mai ales pentru profilaxia recăderilor la bolnavii cu RCUH. Se administrează intern în doze de 1g /2x/zi.

Corticoterapia

Corticosteroizii sunt introduși în tratamentul colitei ulceroase datorită efectelor antiinflamatoare. Utilizați în doze farmacologice active, aceștia intervin în etapele inflamației intestinale și în răspunsul imunologic. Astfel, ei inhibă în mod direct o parte din activitățile leucocitare: marginația neutrofilelor și pasajul lor prin peretele intestinal, chemotactismul, fagocitoza și interferă cu producția de lipomodulină care stopează eliberarea de acid arahidonic din fosfolipide și duce la scăderea producției de leucotriene și prostaglandine. De asemenea, cortosteroizii inhibă producția de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6), chemochine (IL-8) și citochine elaborate de Th1 (IL-2, IFN gama) și Th2 (IL-4, IL-5).

Această terapie este utilizată în tratamentul pe termen scurt al pacienților cu forme moderat-severe și fulminante de RCUH. Dozele de reducere a remisiunii sunt de 0,5-0,75 mg/kgc prednison sau echivalente, până la dispariția simptomelor. De cele mai multe ori răspunsul la tratament este unul favorabil în decurs de 1-4 săptămâni. După ce simptomele se ameliorează considerabil, dozele se scad treptat, în funcție de evoluția clinică, de obicei cu 5-10mg/săptămână până la 20mg, apoi cu 2,5-5mg-săptămână până la întreruperea tratamentului. Din păcate, aproape jumătate dintre pacienți dezvoltă forme corticodependente sau forme corticorezistente. Formele cu corticorezistență sunt catalogate a fi acele forme în care simptomatologia persistă în ciuda eforturilor terapeutice, pe când formele corticodependente sunt acelea în care la încercarea de întrerupere a tratamentului sau de reducere a dozelor pacientul suferă recidive inflamatorii.

Efectele adverse ale corticosteroizilor le limitează utilizarea pe termen lung. S-au descoperit, însă, agenți corticoterapici cu o mai bună biodisponibilitate și cu mai puține efecte adverse sistemice decât corticosteroizii clasici. Un astfel de compus este budesonidul, agent corticoterapic mai eficient și cu o toxicitate sistemică limitată prin metabolizarea rapidă la primul pasaj hepatic. Preparatul este învelit într-o capsulă enterosolubilă, ceea ce-l face să fie disponibil în forma sa activă la zona de inflamație intestinală. În cazul RCUH, bodesonid se utilizează și sub forma microclismelor de retenție.

Agenți antimicrobieni

Sunt utilizate antibioticele cu spectru larg mai ales în cazul complicațiilor de tip supurativ ce apar în cursul evoluției, dar și în tratamentul sindroamelor de poluare bacteriană determinate de stenoze sau de excluderea din tranzit a unor segmente intestinale.

Metronidazolul și chinolonele au proprietăți antibacteriene și imunomodulatoare. Ele inhibă fenomenul de marginație leucocitară și îndepărtează radicalii liberi de oxigen. Se pare că metronidazolul în RCUH are aceeași eficiență ca și salazopirina. Doza eficae este de 10-20mg/kgc/zi. Dintre efectele adverse, mai frecvent apar cele neurotoxice. Neurotoxicitatea este dependentă de doză, astfel că administrarea pe termen lung nu este recomandată. Utilitatea metronidazolului se dovedește a fi în cazul formelor blânde și moderate de boală inflamatorie intestinală, în tratamentul complicațiilor perianale și în profilaxia recidivelor postoperatorii.

Agenți imunosupresori și imunomodulatori

Azatioprina, mercaptopurina, ciclosporina, metrotrexat

Acestea sunt compuși cu efecte deprimante imunitare. Uneori, pentru obținerea unui rezultat terapeutic satisfăcător este necesară utilizarea lor pe o perioadă de câteva luni ceea ce favorizează apariția reacțiilor adverse.

Azatioprina și 6-mercaptopurina au utilitate restrânsă din cauza toxicității crescute. De aceea se reomandă monitorizarea săptămânală a formulei leucocitare la începutul tratamentului, apoi la fiecare 1-3 luni. Printre alte efecte adverse amintim: pancreatita, depresie medulară, reacții alergice, complicații infecțioase.

Ciclosporina acționează prin inhibarea producției de IL-2, IL-4, TNF-α și IFNγ, având pertotal efect antiproliferativ. Tratamentul cu ciclosporină se recomandă pacienților selecționați cu RCUH severă, rezistentă la alte terapii. Doza recomandată este de 4mg/kgc/zi în perfuzie continuă, iar pentru pacienții vârstnici sau cu funcție renală alerată doza este de 2-3mg/kgc/zi. Datorită efectelor sale adverse (afectare renală, HTA, cefalee, parestezii), nu se recomandă administrarea pe termen lung.

Medicația anti-TNFα

TNFα este o citikină produsă de macrofage și limfocitele T și determină stimularea eliberării altor citokine inflamatorii ( IL-1a, IL-6, IL-8) și a unor proteaze, menținând asfel procesul inflamator.

Infliximab

Infliximab este un anticorp monoclonal hibrid (murin și uman) care se leagă specific de TNFα uman. Rolul său major este de a bloca citokinele mediate de TNFα, limitând astfel procesul inflamator. Pacienții aflați sub tratament cu infliximab au dobândit o scădere a activității limfocitare la nivelul mucoase inflamate. [38] Se adresează cazurilor severe de boală ce nu au răspuns sau au contraindicație la terapia adecvată (cortizon, imunosupresive). [39, 40]

Inducția remisunii cu infliximab se face în doză de 5 mg/kg corp perfuzie lentă, săptămâna 0, 2, 6. Lipsa răspunsului la a treia adminstrare selectează non-responderii. Doza de menținere a remisiunii este de 5 mg/kg corp la 8 săptămâni. Se administrează „regular” (este de preferat) sau „on demand”(se însoțește de creșterea anticorpilor anti-infliximab) sau se poate asocia cu un imunomodulator (azatioprina). Această ultimă opțiune se însoțește de scăderea anticorpilor anti-infliximab. Administrarea infliximabului la fiecare opt săptămâni, se însoțește, după o perioadă de timp, în aproximativ 40-50% din cazuri, de pierderea răspunsului [41, 42]. În această situație una dintre opțiuni este creșterea dozei de la 5 la 10 mg/kg corp/zi.

Un alt termen întâlnit frecvent în terapia cu agenți biologici inclusiv cu IFX este „switch-ul” care se face în trei mari categorii de situații:

non-responder de primă intenție, context în care se reevaluează alte posibile cauze. Se schimbă IFX cu alt agent biologic din aceeași clasă sau din altă clasă de agenți biologici (adalimumab) cu efect favorabil în mai mult de 32% din cazuri;

pierderea răspunsului pe parcursul tratamentului impune fie mărirea dozei așa cum am amintit anterior, fie schimbarea cu un alt agent biologic din aceeași clasă sau dintr-o clasă diferită;

în caz de intoleranță la IFX se schimbă agentul biologic din aceeași clasă sau se schimbă clasa; [39]

Infliximabul este considerat terapie de rezervă eficientă în 70% din formele de

rectocolită severă refractară la corticoterapie sau contraindicație la aceasta. Răspunsul se obține în circa 5-7 zile, remisiunea fiind de obicei de lungă durată. [1]

Reacțiile adverse cele mai frecvent întâlnite în cursul tratamentului cu infliximab sunt reprezentate de anemie, pancitopenie, vărsături și diaree, afectare hepatică, manifestări cutanate, inducerea unui sindrom lupus-like și creșterea riscului de dezvoltarea al neoplaziilor. De asemenea, poate exacerba diferite infecții virale, bacteriene sau fungice.

Adalimumab (Humira)

Adalimumab este primul anticorp monoclonal recombinat uman, conținând doar sevcențe peptidice umane, și acționează prin inhibarea TNFα. A fost creat folosind tehnici speciale ce au avut drept rezultat obținerea de regiuni variabile ale lanțurilor grele și ușoare umane, conferind în acest mod specificitate pentru TNFα. Pe lângă aceste componente, adalimumab mai conține și secvențe de lanț κ ușor și lanț greu de IgG1. Se leagă cu mare afinitate și specificitate de TNFα, dar nu și de TNFβ. Este alcătuit din 1330 aminoacizi și are o greutate moleculară de 148 kDa.

Din punct de vedere structural și funcțional, adalimumab este nediferențiat de structura umană a IgG1 și are un timp de înjumătățire asemănător, de aproximativ 2 săptămâni. Acest medicament a fost creat ca un anticorp monoclonal anti-TNFα uman și are următoarele caracteristici:

Afinitate și selectivitate crescută pentru TNFα

Susceptibilitate crescută de administrare pe termen lung datorită imunogenicității scăzute, singur sau combinat cu alte imunomodulatoare

Rată scăzută a reacțiilor alergice

Adalimumab se leagă specific de TNF și neutralizează funcția biologică a TNF blocând interacțiunea acestuia cu receptorii TNF p55 și p75 de pe suprafața celulei. De asemenea, adalimumab modulează reacțiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderență răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 și ICAM-1). Din punct de vedere endoscopic s-a evidențiat vindecarea mucoasei post-tratament. [44] După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbția și distribuția adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumabului estimată în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. [45]

În colita ulceroasă, adalimumab este untilizat pentru inducerea și menținerea remisiunii la pacienții cu forme moderate până la severe. S-au efectuat studii ce analizează eficiența acestui tratament, dintre cele mai de aploare sunt ULTRA 1 și ULTRA 1 și ULTRA 2.

Tratarea puseului acut de colită ulceroasă cu adalimumab

ULTRA 1 a inclus 576 pacienți cu RCUH, randomizați pe trei scheme terapeutice:

ADA 160 mg ( săptămâna 0), 80 mg (săptămâna 2), 40 mg (săptămâna 4,6)

ADA 80 mg (săptămâna 0), 40 mg ( săptămâna2, 4, 6)

Placebo

După 8 săptămâni, 18,5% dintre pacienții cu doză mare de ADA au prezentat remisiune, în timp ce tratamentul cu doză mică nu a avut rezultate semnificative față de placebo. Răspuns clinic și vindecarea mucoasei au fost obținute în proporție de 55%, respectiv 47% în grupul ADA 160/80 și de 51%, respectiv 38% în grupul ADA 80/40. Aceste rezultate nu au fost statistic semnificative, față de rezultatele obținute de grupul placebo (45%, respectiv 41%). 46

ULTRA 2 a inclus 494 pacienți din care 40% fuseseră deja tratați cu agenți anti-TNFα, dar în mod discontinuu în ultimile 8 săptămâni, iar 50% cu pancolită. Pacienții au fost triați în două grupuri terapeutice:

ADA 160 mg ( săptămâna 0), 80 mg (săptămâna 2), 40 mg

Placebo

După cele 8 săptămâni, 16,5 % dintre pacienții tratați cu adalimumab au intrat în remisie clinică față de 9,3 % în grupul placebo.În grupul ADA 50,4% dintre pacienți au prezentat răspuns clinic și 41,1% au prezentat vindecarea mucoasei. În contrast, grupul placebo a obținut următoarele rezultate: răspuns clinic de 34,6% și vindecarea mucoasei un procent de 31,7%. Complicațiile infecțioase au afectat 1,6% din pacienții tratatți cu adalimumab și 1,9% dintre pacienții placebo.[47]

Menținerea remisiunii cu adalimumab

Studiile ULTRA 1 și ULTRA 2 au urmărit , de asemenea, eficacitatea și siguranța utilizării adalimumabului în menținerea remisiunii la pacienții cu RCUH. În primul studiu, pacienții în fază acută ce au răspuns la tratament după 8 săptămâni, au fost menținuți sub tratament cu adalimumab în doză de 40 mg la fiecare 2 săptămâni, timp de 52 săptămâni. În ULTRA 2, pacienții au fost randomizați în placebo și adalimumab în doză de 40 mg la fiecare 2 săptămâni, timp de 52 săptămâni. În săptămâna 52, ratele de remisiune clinică, răspuns clinic și mucoasă vindecată au fost semnificativ crescute față de placebo. Pacienții din cele două studii au avut opțiunea să fie înrolați într-un studiu deschis extins pe termen lung (ULTRA 3). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisie clinică conform scorului parțial Mayo.

Pe lângă studiile ULTRA, s-au mai efectuat o multitudine de astfel de cercetări, care au venit în confirmarea faptului că adalimumab are un efect pozitiv asupra colitei ulceroase active și că poate preveni colectomia la majoritatea pacienților.

Dintre efectele adverse cele mai frecvente, întâlnim infecțiile. De aceea se recomandă screeningul pacienților pentru TBC și hepatită B și C. De asemenea, trebuie notat faptul că infecțiile comune (gripa, răceala, pneumonia, infecții de tract urinar) pot evolua mai agresiv decât la populația generală, motiv pentru care orice simptomatologie de tip frison, temperatură, tuse sau transpiratie trebuie să aducă pacientul la medic pentru identificarea cauzei. În caz de infecție, se sitează tratamentul cu adalimumab și se tratează infecția. Deși evoluează mai agresiv, complicații duc foarte rar la decesul pacientului. Efectul deprimant medular este unul comun imunosupresivelor și se manifestă cu leucopenie, anemie,trombocitopenie, pancitopenie. Se pare că medicația anti TNF-α se asociază cu un risc ușor crescut de afectare malignă și limfoproliferativă. [48] În studiile clinice pivot placebo controlate, 13,5% dintre reacții la locul injectării (eritem și/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacție). În general, reacțiile la locul injecției nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului. După administrarea de Humira au fost raportate reacții alergice grave, inclusiv anafilaxia, caz în care se impune oprirea administrării. Contraindicațiile absolute sunt : hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, tuberculoză activă sau alte infecții severe cum sunt stări septice și infecții oportuniste, insuficiență cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA).

Figură 9: Comparație structurală între infliximab, adalimumab și etanercept

C.Tratamentul chirurgical

Este indicat în formele de boală complicate cu hemoragii severe, perforații, neoplasm colonic, în formele supraacute, dar și în megacolonul toxic ce nu se ameliorează după 48-72 de ore de terapie corespunzătoare. Apariția leziunilor displazice sau pacienții corticodependenți au indicație de colectomie largă. Intervenția cu intenție de radicalitate este rectocolectomia cu ileostomie terminală sau anastomoză ileoanală.

Bibliografie

Cristina Cijevschi Prelipcean Agenții biologici-un nou început în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale în România. Jurnalul de Chirurgie, Iași, 2009, Vol. 5, Nr. 3 [ISSN 1584 – 9341]

Becheanu Cristina, Lesanu Gabriela, Smadeanu Roxana, Tincu Iulia Ulcerative colitis and Crohn desease in children-an involving problem in Romania. Romanian Journal of Rheumatology;2014, Vol. 23 Issue 2, p135

Loftus EV, Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology. 2004; 126:1504-17

Hanauer S. Inflammatory Bowel Disease: epidemiology, pathogenesis and therapeutic opportunities. Inflamm Bowel Dis 2006;12:S3-9 (Suppl 1)

Sonnenberg A. Disability from inflammatory bowel disease among employees in West Germany. Gut. 1989;30(3):367–70

Li X, Sundquist J, Sundquist K. Educational level and occupation as risk factors for inflammatory bowel diseases: a nationwide study based on hospitalizations in Sweden. Inflamm Bowel Dis 2009;15(4):608–15

Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, editors. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 8th edition. Philadelphia, PA: Publisher Saunders an imprint of Elsevier; 2006

Carmen Monica Preda, Mircea Diculescu, Cătălin Marica et.al.: Prevalence and significace of perinuclear anti-neutrophil antibodies (pANCA) in romanian patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis. Romanian Journal of Gastroeneterology 2005, Vol.14, No.4, 357-360

Chien-Chao Chiu, Yung-Hao Ching, Yu-Chih Wang et. al. Monocolonization of Germ-Free Mice with Bacteroides fragilis Protects against Dextran Sulfate Sodium-Induced Acute Colitis. BioMed Research International, Volume 2014 (2014), Article ID 675786, 9 pages

M G Hartley, M J Hudson, E T Swarbrick et. al.: Adhesive and hydrophobic properties of Escherichia coli from the rectal mucosa of patients with ulcerative colitis. Gut. 1993 Jan; 34(1): 63–67

Dr. Mirela Ciocîrlan, Dr. Mihai Ciocîrlan, Prof. Mircea Diculescu: Diagnosticul diferential al bolii Crohn – o problema pentru clinician. EMC gastroenterologie, luna iunie 2007

Zheng WY, Qian JM, Zhu F et.al: Toxic megacolon complicated by ulcerative colitis in six patients: a case report and literature review. 2012 Sep;51(9):694-7

Masakazu Yashiro: Ulcerative colitis-associated colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2014 Nov 28; 20(44): 16389–16397

Xie J, Itzkowitz SH.: Cancer in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2008;14:378–389.

Söderlund S, Brandt L, Lapidus A, Karlén P, Broström O, Löfberg R, Ekbom A, Askling J. Decreasing time-trends of colorectal cancer in a large cohort of patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2009;136:1561–157; quiz 1561-157

Jess T, Rungoe C, Peyrin-Biroulet L. Risk of colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a meta-analysis of population-based cohort studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:639–645.

Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med. 1990;323:1228–1233

Brackmann S1, Andersen SN, Aamodt G et. al.: Relationship between clinical parameters and the colitis-colorectal cancer interval in a cohort of patients with colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2009;44(1):46-55

Molodecky NA, Kareemi H, Parab R et. al.: Incidence of primary sclerosing cholangitis: a systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2011 May;53(5):1590-9

Broomé U1, Löfberg R, Veress B, Eriksson LS: Primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: evidence for increased neoplastic potential. Hepatology. 1995 Nov;22(5):1404-8

Dr. Theodor Voiosu, Dr. Roxana Giurcan, Dr.Carmen Zahiu, Prof. Dr. Radu Voiosu: Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale – provocări vechi și terapii noi. Practica Medicală, Vol.V, Nr.4(20), 2010

Katja S Rothfuss, Eduard F Stange, Klaus R Herrlinger – Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel diseases World J Gastroenterol 2006 August 14; 12(30): 4819-4831

Campbell S Cripps S, Jewell DP – Therapy Insight: pyoderma gangrenosum-old disease, new management. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2005 Dec;2(12):587-94

Taurog JD, Richardson JA, Croft JAT, et. al.:The germfree state prevents development of gut and joint infl ammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. J Exp Med 180:2359-2364, 1994

Harrison, ed 17. Cap Su CG, Judge TA, Lichtenstein GR:Extraintestinal manifestations of infl ammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 2002 Mar;31(1):307-27.

Compston JE, Judd D, Crawley EO, et al.:Osteoporosis in patients with infl ammatory bowel disease. Gut 1987;28:410–5

Rasmussen HH, Fallingborg JF, Mortensen PB, Vyberg M, Tage-Jensen U, Rasmussen SN.: Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 604-610

Marchesa P, Lashner BA, Lavery IC, et al.:The risk of cancer and dysplasia among ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1285.

Bargiggia S, Maconi G, Elli M, Molteni P, Ardizzone S, et al – Sonographic prevalence of liver steatosis and biliary tract stones in patients with inflammatory bowel disease: study of 511 subjects at a single center. J Clin Gastroenterol 2003; 36: 417-420

Miehsler W, Reinisch W, Valic E, Osterode W, Tillinger W, et al.:Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism? Gut 2004; 53: 542-548

Fujiwara M, Mitsui K, Yamamoto I. Inhibition of proliferative responses and interleukin 2 productions by salazosulfapyridine and its metabolites. Jap J Pharmacol. 1990;54:121–131

Doering J, Begue B, Lentze MJ, et al. Induction of T lymphocyte apoptosis by sulphasalazine in patients with Crohn’s disease. Gut. 2004;53:1632–1638

Liptay S, Bachem M, Hacker G, Adler G, Debatin KM, Schmid RM. Inhibition of nuclear factor κB and induction of apoptosis in T-lymphocytes by sulfasalazine. Br J Pharmacol. 1999;128:1361–1369

Lichtenstein GR, Rutgeerts P. Importance of mucosal healing in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:338–346

Ford AC, Achkar JP, Khan KJ, Kane SV, Talley NJ, Marshall JK, Moayyedi P Efficacy of 5-aminosalicylates in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2011 Apr; 106(4):601-16.

Gupta MK, Pollack S, Hutchings Mesalamine induced symptom exacerbation of ulcerative colitis: Case report and brief discussion. JJ World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2010 Dec 6; 1(6):132-4.

Maggie Ham and Alan C Moss:Mesalamine in the treatment and maintenance of remission of ulcerative colitis, 2013

Ivan Ferkolj, Alois Ihan et al.:Infliximab reduces the number of activated mucosal lymphocytes in Patients with Crohn´s disease” J Gastrointestin Liver Dis September 2006 Vol. 15 No.3, 231-235

Stange EF, Travis SPL, Vermeire S, et al. European consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definitions and diagnosis. J Crohn's Colitis. 2008; 2: 1-23.

Stange EF, Travis S. The European consensus on ulcerative colitis: new horizons? Gut 2008; 57:1029-1031

Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R, Tremaine W. American Gastroenterological Association Institute medical position statement on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2006; 130: 935-939.

Calabrese E, Pallone F. It is always necessary to treat CD Patients?; Clinician’s Guide IBD, Crohn’s and Colitis Foundation of America Inflamatory Bowel Dis. 2008; 14 (S 2A).

Rutgeerts P, Vermeire S, van Assche G. Biological therapies for inflamatory bowel disease. Gastroenterology. 2009; 136: 1182-1197

William J Sandborn, Daniel W Hommes, Geert D'Haens et.al: Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut 2011;60:780-787

Mark Ainsworthc, Casper Steenholdtc, Ole Ostergaard Thomsenc et.al.: Individual medicine in inflammatory bowel disease: Monitoring bioavailability, pharmacokinetics and immunogenicity of anti-tumour necrosis factor-alpha antibodies. Scandinavian Journal of Gastroenterology, Vol. 44, Issue 7, 2009

Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, et al. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut 2011; 60: 780-787. doi: 10.1136/gut.2010.221127

Sandborn WJ, Colombel JF, D‘Haens G, et al. One-year maintenance outcomes among patients with moderately- to- severely active ulcerative colitis who responded to induction therapy with adalimumab: subgroup analyses from ULTRA 2. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 204-213. doi: 10.1111/apt.12145

Johan Askling1,Kyle Fahrbach, Beth Nordstrom, et. al.: Cancer risk with tumor necrosis factor alpha (TNF) inhibitors: meta-analysis of randomized controlled trials of adalimumab, etanercept, and infliximab using patient level data. Pharmacoepidemiology and Drug Safety ,Vol. 20, Issue 2, pages 119–130, February 2011

CAPITOLUL 1

Scop

Scopul acestui studiu a fost de a evalua rezultatele tratamentului cu Adalimumab( Humira) în rândul pacienților cu rectocolită ulcero-hemoragică.

Rectocolita ulcero-hemoragică este o afecțiune inflamatorie, de etiologie necunoscută, localizată exclusiv la nivel colonic. Inflamația intestinală debutează frecvent la nivelul rectului, cu extindere progresivă către valva ileo-cecală. Procesul inflamator afectează în mod scrict mucoasa, leziunile colonului sunt continue, fără arii de mucoasă indemnă între leziuni. Formele severe sau cele non-responsive la tratamentul medicamentos au indicație de intervenție chirurgicală curativă: rectocolectomia totală.

Princiipile de bază în tratamentul RCUH sunt controlarea cât mai rapidă a activității bolii, inducerea și menținerea remisiunii, selectarea canditaților pentru intervenția chirurgicală și îmbunătățirea calității vieții.

Strategia terapiei este dependentă de severitatea și extensia bolii, precum și de forma ei clinic evolutivă. Tratamentul clasic în rectocolita ulcero-hemoragică cuprinde preparate orale și topice de 5-ASA, corticopterapie orală, parenterală sau sub formă de microclisme și medicație imunosupresoare de tip Azatioprina și 6-mercaptopurină .

Începând cu anul 2001 au fost demarate studii clinice în vederea introducerii în schema terapeutică a Infliximabului, care până la acel moment era utilizat doar pentru tratamentul bolii Crohn. Acesta este un anticorp monoclonal himeric anti-TNFα, compus dintr-o regiune constantă a unui lanț ușor IgG1k (75%) și dintr-o regi-une variabilă de la șoarece (25%).

Începând cu anul 2007, se folosește și un alt agent biologic anti-TNF alfa: adalimumabul. Acesta este mai puțin antigenic. Se folosește în doze de inducție de160 mg subcutan, apoi 80 mg la 2 săptămâni. Pentru menținerea remisiunii se administrează 40 mg la 2 săptămâni. Este indicat la pacienții care nu tolerează infliximab sau au dezvoltat anticorpi anti-infliximab. Adalimumab este primul anticorp monoclonal recombinat uman, conținând doar sevcențe peptidice umane, și acționează prin inhibarea TNFα. Din punct de vedere structural și funcțional, adalimumab este nediferențiat de structura umană a IgG1 și are un timp de înjumătățire asemănător, de aproximativ 2 săptămâni.