53Conduita terapeutică [604103]

53Conduita terapeutică
în cancerul de sân
asociat sarcinii
O. Toader,
A. Voichițoiu,
A. Vintea,
N. Suciu
IOMC “Alfred Rusescu” ,
Maternitatea „Polizu”
București
Corespondență:
Dr. Vintea Alexandra
e-mail: alex_vintea@
yahoo.com
Toți autorii au contribuit
în mod egal la elaborarea
acestui articol.Breast cancer is the second most frecquent malignancy in
pregnancy. It represents a therapeutic challenge because the literature data about diagnosis and treatment are scarce and the current guidelines do not cover the topic. The diagnosis is difficult and it involves a high index of
suspicion. The therapeutic approach is multidisciplinary
and it involves especially surgery and chemotherapy and,if done properly, it has minimum effects on the fetus.Keywords: breast cancer, pregnancy, surgery, chemotherapyAbstract
Cancerul mamar este a doua cea mai frecventă neoplazie asociată sarcinii și reprezintă o provocare terapeutică, deoarece datele din literatură despre diagnosticul și tratamentul bolii nu sunt suficiente, iar recomandările nu sunt standardizate. Diagnosticul este dificil și presupune
un indice ridicat de suspiciune. Abordul terapeutic este
multidisciplinar și este reprezentat în special de chirurgie și chimioterapie, iar efectuat corespunzător are în general efecte adverse minime asupra produsului de concepție.Cuvinte-cheie: cancer de sân, sarcinăRezumatThe management of breast cancer in pregnancy
Cancerul de sân asociat sarcinii reprezintă cancerul
mamar diagnosticat pe parcursul sarcinii, în primul an
post-partum sau oricând în perioada lactației.
Managementul acestor paciente reprezintă o provo-
care, scopul fiind alegerea conduitei terapeutice optime
pentru mamă, cu șanse maxime de supraviețuire, mini-
mizând efectele adverse asupra produsului de concepție.
Incidența bolii este de aproximativ 0,2-3,8%(1).
În ultimii ani s-a constatat o tendință în rândul feme-
ilor de a-și planifica sarcina pentru vârste mai înainte.
De aceea, incidența bolii poate crește, iar dorința femeii
de a renunța la sarcină în favoarea tratamentului este
din ce în ce mai mică.
Majoritatea cancerelor mamare asociate sarcinii sunt
reprezentate de carcinoame ductale invazive și sunt
în general slab diferențiate și diagnosticare într-un
stadiu avansat (mai ales cele diagnosticare pe perioada
lactației)(2-5).
S-a constatat o incidență crescută a carcinomului
mamar inflamator la femeile gravide(6,7). Un diagnostic
corect presupune un indice înalt de suspiciune și orice leziune suspectă de la nivelul sânului necesită biopsie
pentru confirmarea diagnosticului, atât în sarcină, cât
și în afara acesteia.
Managementul bolii respectă ghidurile de tratament
ale cancerului de sân pentru femeia negravidă, cu anu-
mite modificări pentru a proteja produsul de concepție.
Tratamentul nu trebuie amânat din cauza sarcinii,
însă femeia trebuie corect informată despre opți-
unile terapeutice ale bolii, riscurile și beneficiile
tratamentului, cât și despre prognosticul atât al ei, cât și al fătului.Tratamentul chirurgical
Tratamentul chirurgical rămâne singura opțiune
terapeutică cu intenție de radicalitate a bolii, putând fi
efectuat în orice moment al sarcinii și nu se asociază cu
efecte adverse majore asupra produsului de concepție.
Este reprezentat de mastectomie radicală modificată
de tip Madden sau sectorectomie/cadranectomie cu
limfodisectie axilară (tratament conservator). Mas –
tectomia poate fi de primă intenție la debutul sarci-
nii deoarece răspunsul la terapia sistemică nu este
garantat și se evită astfel temporizarea radioterapiei
până după naștere, fapt ce poate influența prognos –
ticul bolii. Tratamentul conservator nu influențează
negativ riscul de recurență, însă de cele mai multe ori
necesită radioterapie adjuvantă și de aceea ar trebui
efectuat mai ales în trimestrele doi și trei de sarcină(8-11).
Evaluarea statusului ganglionilor axilari reprezintă o
etapă importantă în managementul cancerului mamar.
Afectarea acestora reprezintă un criteriu în selectarea
tratamentului adjuvant și oferă informații prognostice,
iar limfodisecția axilară oferă rezultate favorabile în
controlul local al bolii. Datorită morbidității scăzute,
se pune tot mai mult accent pe biopsia ganglionului
santinelă. Beneficiile acesteia au fost dovedite în cazul
cancerului mamar în general, însă utilizarea tehnicii în
sarcină rămâne controversată(12-14). Coloranții vitali ar
putea fi utilizați în sarcină, însă necesită îndemânare
din partea chirurgului, iar administrarea lor este de
obicei limitată, din cauza riscului de șoc anafilactic
și pentru că nu se cunosc efectele acestora asupra fă-tului
(15). Utilizarea dozelor mici de substanțe trasoare
radioactive este contradictorie, deși doza totală de Forum Ginecologia: lucrări

54
ro
ginecologiaradiații absorbite la nivelul produsului de concepție
este sub pragul de 50 miligray acceptat pentru apariția
reacțiilor adverse. Dacă tehnica este corect efectuată,
riscul de moarte in utero sau de apariție a malformațiilor
fetale rămâne minim(16). Însă până vor apărea suficiente
studii care să demonstreze siguranța metodei, biopsia
ganglionului santinelă nu trebuie folosită de rutină în sarcină
(17).
Radioterapia
Deși este folosită de rutină în tratamentul cancerului
de sân în cazul femeilor negravide, radioterapia trebuie
amânată până după naștere. Complicațiile cele mai frec –
vente sunt avortul sau moartea fetală in utero, malfor –
mațiile congenitale, tulburări de creștere și dezvoltare
ale produsului de concepție, efecte carcinogenetice
asupra produsului de concepție(18,19).
Cantitatea de radiații la care este expus fătul depinde
de doză și de vârsta sarcinii și, deși este obligatorie
folosirea echipamentului protector de plumb, doza
totală de radiații va fi mai mare, cu cât sarcina este mai
avansată și uterul începe să se apropie de diafragm.
Riscul cel mai mare de afectare a produsului de con-
cepție este în primul trimestru de sarcină, mai ales în primele 50 de zile după concepție, atunci când are loc organogeneza. Există cazuri în literatura de speciali-
tate când s-a administrat tratament radioterapic pe
parcursul sarcinii, iar fătul nu a suferit malformații
congenitale(20). Totuși, radioterapia trebuie amânată
pe cât posibil până în post-partum, existând suficiente
dovezi că amânarea acesteia cu până la 3 luni nu influ-
ențează negativ prognosticul pacientei(21,22).
Tratament sistemic
Pacientele cu cancer de sân în sarcină sunt de obicei
diagnosticate într-un stadiu avansat al bolii și necesi-tă de multe ori tratament neoadjuvant sau adjuvant.
Modificările fiziologice ale organismului apărute în
sarcină (creșterea volumului plasmatic cu creșterea
clearence-ului hepatic și renal, scăderea motilității
gastrointestinale cu perturbarea absorbției substanțelor
administrate oral, scăderea albuminemiei cu creșterea
fracțiunilor active plasmatice ale substanțelor medica –
mentoase, apariția celui de-al treilea spațiu – cel amni-
otic) influențează farmacokinetica chimioterapicelor.
Mai multe studii au demonstrat siguranța administrării
chimioterapiei pe parcursul sarcinii după primul trimes –
tru. La începutul sarcinii, chimioterapia se asociază cu
risc crescut de malformații congenitale, anomalii cromo-
zomiale sau avort (15-20% vs. 2-3%)(23-27). Majoritatea
agenților chimioterapici sunt de categorie D (studiile au
demonstrat riscul de apariție a anomaliilor fetale, dar
beneficiile tratamentului pot depăși riscul potențial).
Alegerea chimioterapiei este dificilă, deoarece nu sunt
suficiente studii care să analizeze evoluția pe termen
lung a copiilor proveniți din mame chimiotratate pe
parcursul sarcinii.
Glicoproteina P este o proteină transmembranară
și este întâlnită în țesuturile tumorale și se asociază cu rezistența celulelor canceroase la tratament. Ea
a fost identificată și la nivelul țesutului fetal și pla-
centar și conferă rol protector la efectele adverse ale medicamentelor (mai ales în cazul antraciclinelor și al taxanilor)
(28,29).
Dintre complicațiile chimioterapiei, cel mai frecvent
se întâlnesc restricția de creștere intrauterină, naște-
rea prematură, leucopenia tranzitorie sau greutatea
mică la naștere(23,30,31). Tratamentul ar trebui evitat
cu 3-4 săptămâni înainte de naștere pentru a evita
mielosupresia tranzitorie neonatală cu risc crescut
de sepsis neonatal și deces. Pe cât posibil, nașterea ar
trebui planificată după maturarea pulmonară fetală
corespunzătoare (după 34 de săptămâni de sarcină).
De asemenea, nașterea trebuie să aibă loc atunci când indicii leucocitari și granulocitari materni sunt relativ
în limite normale pentru a scădea posibilele complicații
infecțioase sau hemoragice.
Cele mai utilizate combinații chimioterapice sunt
doxorubicină + ciclofosfamidă sau fluorouracil + do-
xorubicină + ciclofosfamidă(30-33).
Toate substanțele se excretă în laptele matern și de
aceea alăptarea ar trebui evitată.
Tratamentul anti-HER2
Oncogena HER-2/neu, situată pe cromozomul 17,
codifică sinteza unei proteine transmembranare ce face
parte din familia receptorilor tirozin-kinazici. Acești
receptori prezintă aceleași caracteristici structurale și funcționale cu receptorul pentru factorul de creștere epidermal și sunt frecvent asociați cu cancerul de sân. Factorii de creștere care se leagă de receptorul HER-2
stimulează creșterea și diviziunea celulară. Tumorile
care prezintă receptorii HER2 pe suprafața celulelor
sunt de obicei slab diferențiate, cu rată de proliferare crescută și se asociază cu risc crescut de recurență și
de rezistență la chimioterapie. De aceea, este foarte
important tratamentul anti-HER2 cu anticorpi mono –
clonali (Transtuzumab/Herceptin) sau cu Lapatinib.
S-a constatat că țesutul embrionar prezintă receptori
HER2, ceea ce sugerează implicarea acestor receptori în dezvoltarea embrionară.
Administrarea de transtuzumab induce oligoamni-
os și se poate asocia cu hipoplazie pulmonară fetală,
anomalii scheletale și deces neonatal(34). Transportul
transplacentar al acestuia a fost demostrat în mai multe
studii efectuate pe animale și de aceea folosirea trans –
tuzumabului pe parcursul sarcinii ar trebui evitată.
Transtuzumabul se excretă în laptele matern și se
recomandă abținerea de la alăptare pe perioada trata-
mentului, precum și timp de 6 luni de la administrarea
ultimei doze.
Tratamentul hormonal
Sunt foarte puține date în legătură cu terapia antihor –
monală în sarcină. Utilizarea modulatorilor receptorilor
de estrogen (SERMs) sau a inhibitorilor de aromatază ar
trebui evitată. Administrarea tamoxifenului în sarcină
se poate asocia cu sângerări vaginale, avort, malfor -Forum Ginecologia: lucrări

55mații congenitale sau chiar deces fetal in utero(35-37).
De asemenea, nu sunt cunoscute efectele pe termen
lung ale tamoxifenului sau posibila asociere a acestuia
cu apariția de cancere genitale la fetițe (asemănător
sindromului DES secundar administrării în sarcină de
dietilstilbestrol)(37). S-a demonstrat apariția anomaliilor
de tract genital în cazul administrării tamoxifenului
la șoareci(38).
Tamoxifenul poate suprima secreția lactată și de
aceea ar trebui evitat în cazul alăptării.
Terminarea sarcinii
Reprezintă o opțiune adesea luată în calcul în cazul
gravidelor diagnosticate cu cancer mamar. Indiferent
de decizia pacientei, aceasta trebuie informată despre complicațiile și riscurile tratamentului asupra produ-sului de concepție, despre prognosticul bolii de bază,
precum și despre viitorul ei obstetrical și complicațiile
tratamentului asupra fertilității.
Prognostic
Prognosticul matern este controversat. În trecut
se considera că modificările hormonale din sarcină influențează negativ evoluția bolii, însă ultimele studii
demonstrează că sarcina nu influențează prognosticul
bolii de bază. Însă de obicei boala este diagnosticată
într-un stadiu mai avansat din cauza întârzierii diagnos –
ticului și astfel supraviețuirea la 5 ani este modificată,
iar riscul de apariție a metastazelor este crescut.
Prognosticul fetal este favorabil, mai ales când trata-
mentul sistemic este inițiat după terminarea primului
trimestru de sarcină.
Nu sunt studii care să evalueze prognosticul pe
termen lung în ceea ce privește dezvoltarea copiilor
proveniți din mame tratate pentru cancer mamar.
Prematuritatea încă reprezintă o problemă majoră și ar trebui evitată.
Concluzii
Tratamentul cancerului de sân asociat sarcinii presu-
pune o abordare multidisciplinară între chirurg oncolog,
ginecolog, radioterapeut și oncolog. Inițierea terapiei
nu trebuie amânată, aceasta ducând la controlul eficient
al bolii. Terminarea sarcinii nu influențează prognosti-
cul, acesta fiind determinat mai ales de stadiul inițial al bolii. n
1. Gemignani ML, Petrek JA,Borgen PI. Breast cancer and pregnancy. Surg Clin
North Am 1999;79(5):1157-69.
2. Anderson BO, Petrek JA, Byrd DR, et al. Pregnancy influences breast cancer
stage at diagnosis in women 30 years of age and younger. Ann Surg Oncol
1996; 3:204.
3. Stensheim H, Møller B, van Dijk T, Fosså SD. Cause-specific survival for
women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J Clin Oncol 2009; 27:45.
4. Middleton LP, Amin M, Gwyn K, et al. Breast carcinoma in pregnant women:
assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features. Cancer 2003; 98:1055.
5. Reed W, Hannisdal E, Skovlund E, et al. Pregnancy and breast cancer: a
population-based study. Virchows Arch 2003; 443:44
6. Bonnier P, Romain S, Dilhuydy JM, et al. Influence of pregnancy on the
outcome of breast cancer: a case-control study. Societe Francaise de
Senologie et de Pathologie Mammaire Study Group. Int J Cancer 1997;
72:720.
7. Woo JC, Yu T, Hurd TC. Breast cancer in pregnancy: a literature review. Arch
Surg 2003; 138: 91.
8. Kuerer HM, Gwyn K, Ames FC, Theriault RL. Conservative surgery and
chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy. Surgery 2002; 131:108.
9. Kuerer HM, Cunningham JD, Bleiweiss IJ, et al. Conservative surgery for
breast carcinoma associated with pregnancy. Breast J 1998; 4:171.
10. Annane K, Bellocq JP, Brettes JP, Mathelin C. Infiltrative breast cancer
during pregnancy and conservative surgery. Fetal Diagn Ther 2005; 20:442.
11. Dominici LS, Kuerer HM, Babiera G, et al. Wound complications from
surgery in pregnancy-associated breast cancer (PABC). Breast Dis 2010; 31:1.
12. Schwartz GF, Giuliano AE, Veronesi U, Consensus Conference Committee.
Proceedings of the consensus conference on the role of sentinel lymph node biopsy in carcinoma of the breast, April 19-22, 2001, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer 2002; 94:2542.
13. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical
Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in
early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:7703.
14. Filippakis GM, Zografos G. Contraindications of sentinel lymph node
biopsy: are there any really? World J Surg Oncol 2007; 5:10.
15. Montgomery LL, Thorne AC, Van Zee KJ. Isosulfan blue dye reactions
durind sentinel lymph node mapping for breast cancer. Anesth Analg 2002;
95:385-388.
16. Gentilini O, Cremonesi M, Trifiro G, et al. Safety of sentinel node biopsy in
pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol 2004; 15(9):1348-51.
17. Gentilini O, Masullo M, Rotmensz N, et al. Breast cancer diagnosed during
pregnancy and lactation: biological features and treatment options. Eur J Surg Oncol 2005; 31(3):232-6.
18. Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction.
Lancet Oncol 2005; 6:328.
19. Greskovich JF Jr, Macklis RM. Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 2000; 27:633.
20. Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction.
Lancet Oncol 2005; 6(5):328-33.
21. Helewa M, Levesque P, Provencher D, Lea RH, Rosolowich V, Shapiro HM.
Breast cancer, pregnancy and breastfeeding. J Obstet Gynaecol Can 2002;
24(2):164-80.
22. Wyatt RM, Beddoe AH, Dale RG. The effects of delays in radiotherapy
treatment on tumour control. Phys Med Biol 2003; 48(2):139-55.
23. Giacalone PL, Laffargue F, Bénos P. Chemotherapy for breast carcinoma
during pregnancy: A French national survey. Cancer 1999; 86:2266.
24. Ebert U, Löffler H, Kirch W. Cytotoxic therapy and pregnancy. Pharmacol
Ther 1997; 74:207.
25. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation, 8th
ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA 2008.
26. Mulvihill JJ, McKeen EA, Rosner F, Zarrabi MH. Pregnancy outcome in
cancer patients. Experience in a large cooperative group. Cancer 1987; 60:1143.
27. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Antineoplastic agents and pregnancy.
Semin Oncol 1989; 16:337.
28. Arceci RJ, Croop JM, Horwitz SB, Housman D. The gene encoding
multidrug resistance is induced and expressed at high levels during pregnancy in the secretory epithelium of the uterus. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85(12)4350-4.
29. van Kalken CK, Giaccone G, van der Valk P, et al. Multidrug resistance gene
(P-glycoprotein) expression in the human fetus. Am J Pathol 1992; 141:1063.
30. Cardonick E, Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy.
Lancet Oncol 2004; 5:283.
31. Zemlickis D, Lishner M, Degendorfer P, et al. Maternal and fetal outcome
after breast cancer in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:781.
32. Hahn KM, Johnson PH, Gordon N, et al. Treatment of pregnant breast
cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in utero. Cancer 2006; 107:1219.
33. Byrd BF Jr, Bayer DS, Robertson JC, Stephenson SE Jr. Treatment of breast
tumors associated with pregnancy and lactation. Ann Surg 1962; 155:940.
34. Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D, et al. Trastuzumab administration
during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer
Res Treat 2013; 137:349.
35. Cullins SL, Pridjian G, Sutherland CM. Goldenhar’s syndrome associated
with tamoxifen given to the mother during gestation. JAMA 1994; 271:1905.
36. Tewari K, Bonebrake RG, Asrat T, Shanberg AM. Ambiguous genitalia in
infant exposed to tamoxifen in utero. Lancet 1997; 350:183.
37. Isaacs RJ, Hunter W, Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced
breast cancer during pregnancy–case report and literature review. Gynecol
Oncol 2001; 80:405.
38. Cunha GR, Taguchi O, Namikawa R, Nishizuka Y, Robboy SJ. Teratogenic
effects of clomiphene, tamoxifen and diethylstilbestrol on the developing human female genital tract. Hum Pathol 1987; 18(11):1132-43.BibliografieForum Ginecologia: lucrări