2. Definiție și epidemiologie: Cardiomiopatiile hipertrofice non-sarcomerice/infiltrative 3. Amiloidoza cardiacă Epidemiologie 3.1. Etiopatogenie… [305592]

PARTEA GENERALĂ

1. Introducere

2. Definiție și epidemiologie: [anonimizat]/infiltrative

3. Amiloidoza cardiacă

Epidemiologie

3.1. Etiopatogenie

3.2.1. Tipuri de amiloidoza: [anonimizat], Amiloidoza sistemica senila

3.2.2. Anomalii celulare

3.2. Manifestările bolii

3.2.1. Cardiomiopatia amiloida (patogenie, diagnostic clinic si paraclinic)

3.2.2. Polineuropatia periferica

3.2.3. Afectarea renala

3.3. Algoritm de diagnostic

3.3.1. Testele de laborator

3.3.2. Examenul histologic

3.3.3. Diagnosticul cardiomiopatiei amiloide

3.4.. Tratamentul etiopatogenic in amiloidoza

4. Boala Fabry

Epidemiologie

4.1. Etiopatogenie

3.1.1. Determinismul genetic în boala Fabry

3.1.2. Structura α-Galactozidazei A

3.1.3. Patologia moleculară și celulară

4.2 Manifestările bolii

4.1. Cardiomiopatia Fabry (patogenie, diagnostic clinic si paraclinic)

4.1.1. Patogenia afectării cardiace în boala Fabry

4.1.2. [anonimizat]

4.1.3. Funcția sistolică și diastolică

4.1.4. Ischemia și evenimentele coronariene

4.1.5. Anomalii electrofiziologice și aritmiile

4.1.6. Afectarea valvulară

4.1.7. Tabloul clinic al cardiomiopatiei

4.3. Alte manifestări din boala Fabry

4.3.1. Nefropatia din boala Fabry

4.3.2. [anonimizat]

4.3.3. Afectarea oculară

4.3.4. [anonimizat]

4.3.5 Afectarea pulmonară

4.4. Diagnosticul în boala Fabry

4.4.1. [anonimizat]

4.4.2. Testarea genetică și screeningul familial

4.4.3. Diagnosticul histologic

4.4.4. [anonimizat]

4.5. Tratamentul

4.5.1.Tratamentul farmacologic convențional

4.5.2. Tratamentul etiopatogenic in boala Fabry

5. Alte cardiomiopatii hipertrofice nonsarcomerice

Introducere

As vrea sa o scriu dupa ce am un plan pentru partea speciala

Definiție și epidemiologie: [anonimizat]/[anonimizat] a condițiilor ce pot determina suprasolicitarea cordului ([anonimizat], [anonimizat].). De-a lungul timpului acest grup a [anonimizat] o manifestare a unei afecțiuni sistemice. Cardiomiopatia hipertrofică (CMH) [anonimizat], ulterior la hipertrofie (ex. [anonimizat], anumite forme de cord al atletului)1

Cardiomiopatia hipertrofică (CMH) [anonimizat] o prevalență de 1:500 de cazuri în populația adultă2. [anonimizat], este caracteristică pentru cardiomiopatia hipertrofică3. [anonimizat] 60% din totalul CMH 2,4. Alte 10-15% din cazuri pot avea etiologia în contextul unor boli sistemice ce mimează CMH sarcomerică și care pot include: boli genetice 5, boli metabolice și de depozit 6, boli mitocondriale 7 sau neuromusculare 8

[anonimizat], [anonimizat], vin să completeze o anamneză extensivă, incluzând antecedentele heredo-colaterale, și examenul clinic, realizând astfel un tablou complet al afecțiunii8. Atât cardiomiopatiile infiltrative cât și bolile de depozit cu afectare cardiovasculară, sunt caracterizate prin hipertrofia ventriculară stângă cauzată de acumularea de substanțe la nivelul pereților ventriculari, fie la nivelul cardiomiocitelor în cazul bolilor de depozit, fie al matrixului intercelular în cazul cardiomiopatiilor infiltrative 6,9.

Boala Fabry constituie o etiologie rară a cardiomiopatiei hipertrofice non-sarcomerice, reprezentând până la 0,5-2% din cazuri10,11. Maladia Fabry este o boală X-linkată a metabolismului lizozomal, a cărei etiopatogenie contă în acumularea intracelulară de globotriaosilceramide2. Deficitul enzimei lizozomale α-galactozidază cauzează această acumulare progresivă de sfingolipide intracelular, ducând în final la afectare multiplă de organ 4. Afectarea cardiacă cuprinzând hipertrofie miocardică, aritmii și anomalii de conducere este frecventă în cadrul bolii Fabry, mai ales după a patra decadă de viață10. Suspiciunea de boală Fabry ar trebui ridicată în cazul pacienților cu hipertrofie ventriculară stângă fără o cauză aparentă, mai ales după 30-35 de nai în cazul bărbaților și 40-45 de ani cazul femeilor, chiar în lipsa afectării dermatologice, renale sau cerebrovasculare 12

Amiloidoza cardiacă reprezintă o patologie rară, având o prevalență estimată la 8 până la 12 la milion 13–16. Formarea de amiloid indiferent de precursorul proteic duce la apariția depozitelor interstițiale însoțite sau nu de fibroză miocardică, evidențiabile ca hipertrofie ventriculară sângă5.

Alte posibile etiologii ale CMH non-sarcomerice includ bolile mitocondriale precum ataxia Friedreich, MELAS sau MERF 17,18.

Amiloidoza cardiacă

Amiloidozele, grup heterogen de boli infiltrative cu afectare localizată sau sistemică, se caracterizează prin formarea și depunerea de fibrile de amiloid, ce formează agregate proteice terțiare cu proteinele chaperone, la nivelul inimii, rinichilor, ficatului, tractului gastro-intestinal, plămânilor și țesuturilor moi în general 19.

Amiloidoza cardiacă reprezintă o patologie rară, având o prevalență estimată la 8 până la 12 la milion 13–16. În fiecare an, Statele Unite sunt diagnosticate aproximativ 3000 de cazuri de amiloidoză cu lanțuri ușoare AL, dintre care 30 până la 50% prezintă afectare cardiacă simptomatică și 10-15% din cazuri sunt asociate cu mielomul multiplu 14. În prezent sunt aproximativ 10000 de indivizi afectați de amiloidoză AL în Statele Unite, număr în concordanță cu definiția bolilor rare, însemnând afectare a mai puțin de 200000 de indivizi 20. Incidența amiloidozei AL s-a estimat în Franța la aproximativ 500 de cazuri noi pe an 21. Prevalența amiloidozei cardiace TTR este mai puțin cunoscută, date recente sugerând subdiagnosticarea patologiei, mai ales ân cazul pacienților vârstnici cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată, stenoză aortică de tip low-flow și fibrilație atrială 20,22. Noi date obținute cu ajutorul scintigrafiei cu radionuclizi sugerează ca 13% (interval de încredere 95%, 7.2-19.5%) dintre pacienții spitalizați cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată ar putea prezenta familoidoză cardiacă de tip TTR-wt 23. Prevalența crește cu vârsta, ajungând ca peste vârsta de 80 de ani 25% dintre pacienți să prezinte depozite de amiloid demonstrabile prin examen histopatologic 24. Există însă și pacienți a căror patologie este cauzată de mutații ale genei pentru transtiretină și,deși rare, unele variante genite sunt sunt endemice anumitor zone geografice. Mutația Val122Ile, ce afectează aproape exclusiv indivizii cu descendență africană sau afro-caraibeană, are o prevalență de 3-4% 25.

3.1. Etiopatogenie.

3.2.1. Tipuri de amiloidoza: Amiloidoza primara AL, Amiloidoza familiala ATTR, Amiloidoza sistemica senila

Amiloidoza cardiacă este o cardiomiopatie restrictivă cauzată de acumularea extracelulară de fragmente proteice împachetate în mod eronat. Amiloidozele sistemice se clasifică în funcție de precursorul proteic al depozitelor și se remarcă prin heterogenitatea semnificativă a manifestărilor clinice, a prognosticului și posibilităților de tratament 26. Fibrilele individuale de amiloid sunt neramificate, cu un diametru exterior de 7 până la 10 nm și lungime variabilă. Sunt insolubile și au o rezistentă crescută față de fenomenele proteolitice 27. În microscopie electronică amiloidul apare sub forma unor structuri aciculare, multifilamentoase cu grad înalt de organizare și configurație de β-foaie plisată 28. Deși sunt peste 27 de proteine cunoscute pentru potențialul lor de a forma depozite de amiloid 29, afecatrea cardiacă este întâlnită mai frecvent în cadrul amiloidozelor sistemice primare 21, precursorii capabili de a forma depozite cardiace incluzând: lanțurile ușoare de imunoglobuline, variante mutante de transtiretină, forma sălbatică de transtiretină, variante mutante de apolipoproteină AI, amiloid PNA localizat la nivelul atriilor, fibrinogen tip α și amiloidul seric: Tabel 1 30.

Amiloidoza AL

Amiloidoza cardiacă poate reprezenta ca parte a afectării sistemice, cum este cazul amiloidozei cu lanțuri ușoare AL, în cadrul căreia amiloidul este derivat din lanțurile ușoare ale imunoglobulinelor în contextul unei discrazii sanguine 31. Fibrilele de amiloid in cazul AL sunt derivate din lanțurile kappa și/sau lambda ale imunoglobulinelor produse în cadrul unui proces expansiv monoclonală al unor celule sanguine cum se întâmplă în cadrul mielomului multiplu, aproximativ 10% dintre pacienții cu mielom multiplu prezentând amiloidoza de tip AL ca patologie asociată 32. Între 50 și 70% dintre pacienții cu amiloidoză AL prezintă afectare cardiacă mai mult sau mai puțin severă 33, aceasta fiind printre cei mai importanți factori determinanți ai supraviețuirii, pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă netratată în contextul amiloidozei având o supraviețuire medie de 6 luni 16. Afectarea renală, manifestă frecvent prin sindrom nefrotic, afectarea țesuturilor moi, a tractului gastro-intestinal și a sistemului nervos central pot fi de asemenea prezente în cadrul amiloidozei AL 34.

Amiloidoza TTR-wt și TTR-m

Spre deosebire de amiloidoza AL, forma TTR rezultă prin acumularea unei proteine produsă predominant la nivel hepatic, transtiretina. Aceasta circulă la nivel plasmatic sub forma unui tetramer stabil și are ca principal rol de transportor pentru hormonii tiroidieni și retinol 35,36. Instabilitatea termodinamică, rezultată prin procese degenerative caracteristice îmbătrânirii, sau mutații specifice, favorizează disocierea transtiretinei în oligomeri sau monomeri care vor exercita efectele patologice fie prin toxicitate directă fie prin depunere sub formă de amiloid 37. Amiloidoza cardiacă TTR este la rândul ei subîmpărțită în 2 patologii diferențiate prin secvența primară de aminoacizi a transtiretinei. Varianta sălbatică a transtiretinei asociată cu amiloidoza TTR-wt cunoscută și ca amiloidoză sistemică senilă, se remarcă prin formarea de depozite aproape exclusiv cardiace , totuși depozite la nivelul țesuturilor moi pot apare și sunt frecvent manifeste ca sindrom de canal carpian bilateral sau ruptură a tendonului bicipital 38. Prin contrast amiloidoza familială ATTRm consecință a existenței unei gene mutante pentru transtiretină, afectează frecvent și sistemul nervos periferic sau autonom, în funcție de natura mutației , câteva exemple fiind ilustrate în Tabelul 2 39. Mutațiile punctiforme, reprezentate de polimorfismul unei singure nucleotide, prezintă o transmitere autozomal dominantă, având o posibilitate de transmitere de 50% generației viitoare 37.

3.2.2. Anomalii celulare

Insuficiența cardiacă rămâne cea mai importantă cauză de mortalitate și morbiditate în amiloidoza cardiacă prin apariția și evoluția cardiomiopatiei restrictive, aceasta având în lipsa tratamentului o supraviețuire medie de 6 luni și o rată de supraviețuire la 5 ani de doar 10% 16. Toate tipurile de amiloidoză cardiacă au o trăsătură comună, respectiv depunerea de amiloid la nivelul matrixului extracelular, fibrilele fiind identice în microscopie optică indiferent de proteina precursor40. Cu toate acestea fiziopatologia amiloidozei cardiace AL diferă de cea ATTR, în sensul că deși ambele cardiomiopatii se asociază cu depunere de amiloid la nivel miocardic, datele clinice sugerează că severitatea amiloidozei AL este mai mare în ciuda faptului ca amiloidoza TTR se asociază în general cu un grad mai mare de hipertrofie 41. Această observație, împreună cu lipsa ameliorării parametrilor ecocardiografici în urma tratamentului hematologic a sugerat în cazul amiloidozei AL prezența unui mecanism citotxic pe langă cel infiltrativ 42. Creșterea speciilor reactive de oxigen și activității hem-oxigenazei la nivelul cardiomiocitelor determină o reacție în cascadă la nivel subcelular ce duce la perturbarea atât a contractilității cât și a relaxării miocitelor 43. Stresul oxidativ determinat de speciile reactive de oxigen are ca urmare apariția disfuncției lizozomale constând în imposibilitatea constituirii autofagozomului și mai apoi celulare, perturbând homeostazia calciului și ducând în final la moartea celulară 44.

Există și alte mecanisme presupuse agravante ale disfuncției cardiace în cazul pacienților cu amiloidoză AL, astfel lanțurile ușoare au un efect semnificativ asupra reactivității vasculare atât la nivelul țesutului adipos căt și la nivelul coronarelor 45. Necroza și moartea celulară induse de lanțurile ușoare de imunoglobuline au fost puse pe seama stresului oxidativ, atât disfuncția endotelială cât și distrucția celulară fiind mult reduse cu ajutorul substantelor antioxidante46.

Figura 1 – Aspectul toxic-infiltrativ al cardiomiopatiei din amiloidoza AL (după31)

Luând în considerare aceste observații, amiloidoza cardiacă AL poate fi privită ca o cardiomiopatie toxic-infiltrativă în care atât proteotoxicitatea cât și depunerea de amiloid concură la apariția și evoluția insuficienței cardiace (Figura 1)31. Pe lânga efectul toxic al lanțurilor ușoare, studii recente sugerează un efect cardiotoxic al fibrelor de amiloid în sine. De asemenea noi studii au sugerat ca și alte proteine precursoare ale fibrilelor de amiloid, inclusiv transtiretina, ar putea avea efecte citotoxice directe, mediate prin mecanism redox47. Astfel se poate afirma că, afară de fenotipul restrictiv cauzat de depunerea de amiloid la nivelul matrixului extracelular, toxicitatea directă asupra cardiomiocitelor joacă un rol important în fiziopatologia cardiomiopatiei amiloide 26.

Manifestările bolii

Având în vedere patogenia amiloidozei sistemice, si anume depunere de fibrile de amiloid cu posibilitatea de formare a depozitelor practic la nivelul oricărui țesut sau organ, ne putem aștepta la o înaltă heterogenitate a semnelor și simptomelor, aspectul clinic fiind rareori specific unui anume tip de amiloidoză sau putând mima alte afectări sistemice. Dintre afectările de organ, afectarea cardică rămâne cea mai importantă în determinarea mortalității și morbidității, găsundu-se la aproape 50% dintre pacienții cu amiloidoză AL și fiind afectarea dominantă în cazul amiloidozei TTR. Alte localizări importante ale depozitelor de amiloid sunt reprezentate de cele renale, precum si de cele interesând filetele nervoase și țesuturile moi de la nivelul sistemului digestiv48. (tabel 3)

3.2.1. Cardiomiopatia amiloidă (patogenie, diagnostic clinic si paraclinic)

Patogenie. Cardiomiopatia amiloidă are ca mecanism etiopatogenic, indiferent de tipul de precursori ai fibrilelor de amiloid, depunerea de amiloid la nivelul spațiului interstițial ce duce la insuficiență cardiacă prin 3 mecanisme fiziopatologice: disfuncție contractilă, anomalii de conducere și disfuncție endotelială la nivel coronarian49. Depozitele de amiloid de la nivel miocardic duc în timp la îngroșarea pereților ventriculari, aceștia devenind mai rigizi și având o complianță mai scăzută50. Urmarea acestor modificări o reprezintă creșterea presiunii ventriculare și apariția, progresiv, a disfunției diastolice biventriculare30. În evoluția bolii, cardiotoxicitatea precursorilor și a amiloidului în sine duce acumularea de arii de necroză celulară însoțite de asemenea și de fibroza interstițială. Deși aceste modificări sunt în general tardive, ele se corelează cu disfuncția sistolică și apariția insuficienței cardiace49. Afectarea microvasculară în teritoriul coronarian distal poate de asemena contribui la evoluția fibrozei miocardice prin apariția ariilor difuze de leziuni ischemice miocradice, infarctul trasnmural fiind o complicațier rară , dar posibilă în contextul obstrucției complete a lumenului arterelor coronare51. Fibroza miocardică interesând septul interventricular, poate afecta conducerea electrică la nivelul nodului atrioventricular sau a fasciculului Hiss și a ramurilor sale, ducând astfel la apariția diferitelor grade de bloc atrio-ventricular, blocuri de ram sau fasciculare. De asemenea tulburările de conducere se pot asocia cu tahiaritmii ventriculare complexe52.

Diagnostic clinic. Depunerea de amiloid la nivel miocardic se manifestă în general ca o cardiomiopatie restrictivă, frecvent cu semne de insuficiență ventriculară dreaptă: edeme periferice, jugulare turgescente, hepatomegalie de stază, disproporționate fața de gravitatea bolii; stadiile avansate ale bolii fiind apanajul debitului cardiac scăzut și al hipotensiunii arteriale48.

Dintre cele mai frecvente manifestări de debut ale cardiomiopatiei din amiloidoza sistemică, indiferent de etiologie, menționăm dispnee de efort ce progresează relativ rapid și care poate fi însoțită în evoluție de apariția edemelor periferice și a ascitei. Deși dispneea este de etiologie cardiacă, urmare a disfuncției diastolie ventriculare stângi, dintre mecanismele fiziopatologice implicate în apariția edemelor periferice trebuie luată în calcul și hipoalbuminemia, în special în contextul apariției sindromului nefrotic din amiloidoza AL31 .

Deși simptomele date de depunerea de amiloid la nivelul pereților ventriculari predomină, afectarea atrială poate fi în mod egal importantă. Dilatarea însoțită și de rigidizarea atriilor poate contribui la apariția dispneei de efort și deși aritmiilie atriale pot fi o manifestare precoce a bolii, ele sunt însă destul de rare mai ales în amiloidoza AL. Infiltrarea atriilor duce însă mai frecvent la disfuncție atrială și formarea trombi intra-atriali chiar în prezența ritmului sinusal53. Trombembolia poate fi așadar o manifestare timpurie a cardiomiopatiei amiloide, sursa emboliei sistemice sau cerebrale putând rămâne neidentificată în lipsa evaluării funcției atriale39.

Pe măsură ce boala progresează, manifestările devin mai degrabă de tip restrictiv, dominând simptomele cauzate de debitul cardiac scăzut, fix, precum sincopa, în special în contextul unui efort, angina sau claudicația maxilară54.

Examenul clinic obiectiv al pacientului, deși ușor diferit față de cel al unui pacient tipic cu insuficiență cardiacă, poate ridica suspiciunea clinică de amiloidoză privind etiologia afectării cardiace. În cazul amiloidozei AL multe dintre manifestările extracardiace sunt deja prezente la debutul simpomelor cardiomiopatiei, echimozele periorbitale (Figura 2) în contextul apariției insuficieței cardiace fiind patognomonice aproape31. Alte manifestări extracardiace frecvent intâlnite sunt purpura și macroglosia, pseudohipertrofia musculară, hipertrofia glandelor salivare și infiltrarea țesutului moale submandibular53.

Figura 2 – Manifestări extracardiace înalt sugestive pentru amiloidoza AL: A. Macroglosie, indentații vizibile pe marginea anterioara; B. Echimoze periorbitale; C. Echimoze periorbitale mici, la un pacient cu cardiomiopatie amiloidă AL (după31) (A și B din arhiva clinicii Mayo)

Spre deosebire de insuficința cardiacă de alte etiologii, zgomotele de galop sunt rare în amiloidoza cardiacă, iar valvulopatiile în general fără un grad mare de severitate31 . Asemănător pericarditei constrictive, în cardiomiopatia amiloidă poate fi prezentă turgescența jugularelor, accentuată mai ales în inspir50. Hepatomegalia deși poate fi urmare a congestiei, in cazul pacienților cu amiloidoză AL poate să se datoreze și formării de depozite hepatice de amiloid, caz în care hepatomegalia se caracterizează prin consistență dură și non-pulsatilă53. Sindromul nefrotic reprezintă de asemenea o manifestare clinică frecventă, poate astfel intra în diagnosticul diferențial al edemelor periferice date de insuficiența ventriculară dreaptă, presiunea venoasă jugulară orientând în acest sens diagnosticul31. Tensiunea arterială scăzută, sau rezolvarea hipertensiunii arteriale, în contextul hipertrofiei ventriculare stângi constituie de asemenea un element clinic important în diagnosticul amiloidozei cardiace53. Tensiunea ar trebui întotdeauna măsurată atât în clinostatismn cât și în ortostatism, disfuncția sistemului nervos vegetativ, prezentă la mulți pacienți cu amiloidoză, putându-se manifesta prin hipotensiune ortostatică severă39.

Diagnostic paraclinic.

Diagnosticul de amiloidoză se bazează în mare parte pe suspiciunea clinică. Totuși boala rămâne asimptomatică în mare măsura în stadiile incipiente și evoluează cu simptome non-specifice chiar și în stadiile avansate55.

Diagnosticul pozitiv de amiloidoză sistemică în general necesită confirmarea hoistopatologică a prezenței depozitelor de amiloid prin colorarea cu roșu de Congo, fibrilele de amiloid având în mod patognomonic o birefringeță verde în lumina polarizată48. (Figura 3)

(după 55)

Depozitele de amiloid pot fi identificate în fragmentele bioptice prelevate din organele efectate, biopsia endomiocradică având cea mai mare sensibilitate și specificitate dintre testele diagnostice, cu toate acestea procedurile de screening mai puțin invazive cum ar fi aspiratul din grăsimea abdominală reprezintă o variantă viabilă cu o sensibilitate de 60-80% în cazul pacienților cu amiloidoză AL și ceva mai mică in cazul amiloidozei TTR56

Markerii serologici. Dozarea biomarkerilor cardiaci poate fi utilă în formularea unei suspiciuni clinice de amiloidoză cardiacă în prezența unei discrazii sangvine și ar trebui să fie urmată de alte investigații precum electrocardiograma și ecocardiografia. În general corelarea NT-proBNP cu nivelul troponinei s-a dovedit utilă în stratificarea riscului și evaluarea prognosticului, precum și în stabilirea strategiilor de tratament mai ales în amiloidoza AL51. Pornind de la valorile cut-off pentru NT-proBNP de 332ng/L, respectiv BNP de 100ng/L, și troponina cardiacă de 0,035µ/L clinica Mayo a realizat un sistem de stratificare a pacienților pe grupe de risc după cum urmează: risc înalt (stadiul III: ambii markeri peste cut-off), risc intermediar (stadiul II: unul dintre markeri peste cut-off) și risc scăzut (stadiul I: ambii markeri sub valoarea cut-off)21. O dată cu intrarea în uz a cTnI înalt sensibilă s-a propus o nouă stratificare pornind de la o valoare cut-off a acesteia de 50 ng/L și aceleași valori pentru NT-proBNP sau BNP31.

Electrocardiografia. În cardiomiopatia amiloidă îngroșarea pereților ventriculari se datorează acumulăriii de amilod la nivelul spațiului interstițial și nu hipertrofie miofibirlelor cardiace, astfel că apare o tendință la microvoltare a complexelor QRS. (figura 4) În cadrul amiloidozei AL, complexele QRS microvoltate sunt însoțite și de modificările de ax electric, în mod particular deviație extremă fie stângă, fie dreaptă57(figura 5). Când sunt prezente, complexele microvoltate, definite prin înălțime <5mm a complexelor QRS în derivațiile membrelor, se pot însoți în derivațiile precordiale de complexe normale sau, ocazional, hipervoltate58. Unda P în schimb, deși păstrează voltajul normal, prezintă în general morfologie modificată, având durata evident modificată31.

Monitorizarea Holter-ECG relevă în general episoade de tahiaritmii supraventriculare sau chiar ventriculare, în general de scurtă durată și asimptomatice în până la 75% dintre cazurile de amiloidoză AL31. Dintre aritmiile complexe ventriculare doar cupletele au putut fi corelate cu riscul de moarte subită și s-au dovedit a fi factori de prognostic independeți privind supraviețuirea57.

Figura 4 – Modificări electrocardiografice în amiloidoza TTR:complexe cu tendință la microvoltaj, ax QRS la 120 de grade, BRD major, PR 160 ms, unde T negative în DII, DIII, aVF, V1

Figura 5 – modificări electrocardiografiuce specifice amiloidozei AL: QRS microvoltate în derivațiile membrelor, ax nedeterminabil și progresia lentă a undei R

În general o electrocardiogramă micro-voltată precede instalarea insuficienței cardiace sau a hipertrofiei ventriculare vizibile ecografic, reprezentând un marker precoce al cardiomiopatiei amiloide AL. Complexele QRS microvoltate sunt mult mai puțin comune în amiloidoza TTR, în ciuda unei încarcări mai mari cu amiloid a miocardului ventricular58.

Ecocardiografia. Fenotipul tipic al cardiomiopatiei amiloide este reprezentat ecocardiografic de hipertrofie concentrică a ventriculului stâng însoțită și de îngroșarea miocardului ventricular drept dar și a valvelor, mărirea de volum a atriilor și stigmate ale presiunilor crescute de umplere cu pattern restrictiv al umplerii diastolice31.

O grosime a septului interventricular > de 12 mm, în absența afectării valvei aortice sau a unei hipertensiuni sistemice semnificative, reprezină un criteriu ecocardiografic folosit în mod curent pentru diagnosticul afectării cardiace în amiloidoza AL55. Grosimea peretelui ventricular stâng în general depășește 15 mm, putând ajunge freccvent în amiloidoza TTR peste 18 mm, ca urmare a depozitelor extinse de amiloid. De asemenea peretele ventricular poate părea mai ecogenic decât în cardiomiopatiile hipertrofice sarcomerice31. (figura 6) Este neobișnuit pentru cardiopatia hipertensivă să depășească grosimi ale peretelu ventricular de 15 mm, poate doar în contextul unei hipertensiuni severe, de lungă durată, persistentă; totuși discrepanța dintre grosimea miocardului ventricular și microvoltajul QRS ar trebui să ridice siuspiciunea diagnostică de cardiomiopatie amiloidă57,58. În general foițele valvulare sunt doar ușor îngroșate și sunt rareori însoțite de regurgitări sau stenoze semnificative.

Figura 6 – A. Imagine tipică de cardiomiopatie amiloidă: ventricul stâng cu pereți îngroșați, cu ecogenitate crescută, septurile interventricular și interatrial hipertrofiate, perete liber al ventriculului drept hipertrofiat, fină lamă de lichid pericardic, volum VS normal, dilatare atrială. B. Cardiomiopatie AL avansată cu alterarea funcției sistolice globale longitudinale și cruțare apicală specifică. Se observă pericardita lichidiană importantă

Măsurarea strain-ului longitudinal prin Doppler tisular (TDI) și imagistica prin speckle tracking (STE) s-au dovedit a fi unelte clinice importante în identificare amiloidozei cardiace și în realizarea diagnosticului diferențial cu alte cauze de hipertrofie ventriculară inclusiv cardiopatia hipertensivă și cardiomiopatia hipertrofică55. (figura 7) Maparea bi-dimensională a strainului ventricular, arată în mod caracteristic o cruțare a funcției apicale, patternul de tip „bulls-eye”, sau cocardă, evident la maparea strainului segmentar fiind un indiciu precoce al afectării din cardiomiopatia amiloidă și rar întâlnit în alte cardiomiopatii48.

Figura 7 – Pattern tipic în STE la un pacient cu amiloidoză AL și fracție de ejecție păstrată A) și B) Strainul longitudinal evaluat prin imagistica prin speckle tracking calculat pe o achizitie de apical 4 camere. Pattern „bulls-eye” evidențiind cruțarea funcției apicale specifice cardiomiopatiei amiloide C) Examinare Doppler tisular pentru măsurarea velocităților sistolice și diastolice

Rezonanța magnetică cardiovasculară. IRM cardiovasculară prezintă avantaje unice în identificarea afectării cardiace din cadrul amiloidozei sistemice. RM-ul cardiac caracterizează țesuturile pe baza modificărilor de spin ale protonilor aflați într-un câmp magnetic (timpii T1 și T2 ai evaluării) cu sau fără substanță de contrast pe bază de gadolinium59 (figura 8). Cele mai noi tehnici de imagistică nucleară pun în evidență captarea tardivă de gadoliniu, aspect caracteristic pentru amiloidoza cardiacă atât AL cât și ATTR, fiind cu atât mai utile cu cât acestea pot realiza un diagnostic diferențial în cazul pacienților cu hipertrofie ventriculară stângă între patologiile interstițiale și cele celulare, dar și monitoriza încărcarea cu amiloid, putând astfel cuantifica răspunsul la tratament 22.

Figura 8 – Imagine de rezonanță magnetică nucleară la un pacient cu cardiomiopatie amiloidă AL a) timp T1 nativ; b) captare tardivă de gadoliniu subendocardic; c) maparea volumului extracelular

Scintigrafia osoasă cu radionuclizi. Scintigrafia osoasă cu 99mTc-DPD s-a dovedit de o reală importanță în diagnosticul amiloidozei ATTR având o sensibilitate înaltă chair și în cazurile precoce, asimptomatice; specificitatea scintigrafie însă pune probleme de diagnostic, emisia de pozitroni la nivel cardiac putând să apară ocazional și în cazul depozitelor de lanțuri ușoare sau ApoA1.55 (figura 9)

Figura 9 – Scintigrafie osoasă cu 99mTc-DPD – se observă emisia de pozitroni la nivel miocardic

Polineuropatia periferică

Neuropatia reprezintă un aspect clinic întâlnit atât în amiloidoza cu lanțuri ușoare cât și în amiloidoza familială TTR și ApoA1. În general polineuropatia periferica amiloidă este predominant axonală, afectând filete nervoase de orice dimensiune. Se manifestă inițial ca o anestezie termică datorată afectării fibrelor nervoase mici, putând fi însoțită de parestezii sau nevralgii, acest aspect clinic fiind comun pentru majoritatea polineuropatiilor cronice inflamatorii demielinizante48.

În cazul amiloidozei sistemice TTR, aceasta poate avea ca fenotip nu doar cardiomiopatia amiloidă ci și o formă de neuropatie axonală, progresivă ce interesează atât nervii motori cât și pe cei aparținând sistemului nervos autonom, denumită polineuropatie amiloidă familială: TTR-FAP sau ATTR-PN. Mai mult, cele 2 fenotipuri pot fi intricate, generând aspecte clinice variate de la o regiune geografică la alta și de la un pacient la altul, incluzând și afectare gastrointestinală, nefropatie, sau depozite oculare60. Polineuropatia amiloidă familială, deși prezintă o mare variabilitate fenotipică, aceeași mutație punctifomă putând genera aspecte clinice diferite chiar în cadrul aceleiași familii, se asociază mai frecvent cu mutația Val30Met61.

Neuropatia periferică. Amiloidoza sistemică TTR induce o neuropatie periferică dependentă de lungimea filetelor nervoase, afectând în general la debut membrele pelvine, ce se manifestă prin parestezii și senzație dureroasă. Debutul afectării se caracterizează prin alterarea senzațiilor termo-algice, sensibilitatea tactilă și proprioceptivă nefiind afectate48. De asemenea tonusul muscular și reflexe osteo-tendinoase sunt normale la debut, depozitele de amiloid interesând mai ales fibrele nervoase nemielinizate, sau mielinizate subțiri. Dacă la debut simptomele se regăsesc doar la nivelul piciorului, la câteva luni de la debut, acestea progresează, anestezia termo-algică interesând ambele membre peste nivelul gleznei, ulterior deficitul neurologic parând să progreseze mult mai lent proximal60. În evoluție apare și deficitul motor, iar prin afectarea sensibilității tactile și proprioceptive mersul devine dificil, cu baza de sprijin largă, ataxic.8 Durerea neuropată care însoțește tulburările de sensibilitate este d emulte ori descris ca senzație de arsură și este înoțită de hiperestezie și/sau alodinie. Deficitul motor duce progresiv la hipotrofii și atrofii musculare importante, iar anestezia generală favorizează traumatismele locale și apariția ulcerelor gambiere.61

Depunerea de amiloid deși frecvent afectează nervii periferici, depozite locale de amiloid pot genera de ficite motorii sai senzitive la nivelul nervilor cranieni, al al trunchiurilor sau al plexurilor nervoase.60 Sindromul de canal carpal deși o manifestare precoce atât în amiloidoza familială TTR-m cât și TTR-wt, este nespecific pentru polineuropatia familială amiloidă, depozite de amiloid găsindu-se la aproape o treime dintre pacienții vârstnici la care se efectuează manevre chirurgicale de decompresie. Neuropatia craniană apare mai frecvent în amiloidoza ereditară cu gelsolină AGel și se asociază cu distrofia corneeană și cutis laxa48.

Neuropatia autonoma. Afectarea sistemului nervos autonom se poate manifesta precoce prin impotență n cazul pacienților de sex masculin, urmând apoi ca simptomatologia să includă în evoluție hipotensiune posturală severă, invalidantă, greață și vărsături, anhidroză și tulburări de motilitate gastro-intestinală: diaree sau constipație, senzație de sațietate precoce și plenitudine gastrica, mergând până la gastropareză severă, malabsorbție, sindrom de populare bacteriană a intestinului subțire48.

În afară de amiloidoza sistemică și diabetul zaharat, alte patologii sistemice care sa evolueze cu afectarea atât a sistemului nervos autonom cât și a nervilor periferici sunt rare60. Aproape o cincime dintre pacienții cu amiloidoză sistemică AL prezentând la debut un grad de afectare nervoasă, cu toate acestea polineuropatia izolată, neînsoțită de afectare de organ, nu este caracteristică amiloidozei.61

Afectarea renală

Afectarea renală reprezintă cea mai frecventa manifestare a amiloidozelor AL, AA, Afib, ALect2 și ApoA1 și se prezintă în majoritatea cazurilor ca o glomerulopatie fibrilară. În microscopie optică se evidențiază depozite glomerulare difuze localizate inițial la nivel mezangial, sub formă de noduli care se extind ulterior către pereții capilarelor48. Aceleași depuneri de amiloid se pot observa și la nivelul arteriolelor și al membranei bazale tubulare.34 Uneori prezența nodulilor la nivel glomerular poate preta pentru diagnosticul diferențial cu nefropatia diabetică, alteori depozitele de amiloid se găsesc doar la nivel tubulo-interstițial sau vascular, indiferent de localizare diagnosticul pozitiv se face prin colorare cu roșu de Congo și evidențierea birefringenței verzi la vizualizare în lumină polarizată62.(figura 10)

Manifestările clinice. La prezentare cel mai frecvent se obiectivează proteinuria uneori și până la 20 – 30g/zi, iar la mai mult de un sfert dintre pacienți este prezent sindromul nefrotic la debut, procentul crescând spre 50% pe măsură ce patologia evoluează.34 Ca o particularitate sindromul nefrotic din cadrul amiloidozelor nu se asociază cu hiperlipemie deși este de o gravitate importantă, se însoțește în schimb de tromboze venoase atât profunde cât și de venă renală. Complicarea trombozelor venoase cu trombembolismul pulmonar, pe care se grefează ulterior infecții pulmonare constituie cea mai importantă cauză de deces în amiloidoza renală.62

Figura 10 – Amiloidoza renală: a) depozite mezangiale de amiloid cu aspect nodular, pozitive la colorația roșu de Congo (b); c) depozite de amiloid la nivelul membranei bazale tubulare (colecția Spitalului Clinic de Nefrologie „Dr. Carol Davila” după63)

Hipoalbuminemia este în general severă și constituie un factor etiopatogenic în apariția edemelor, de obicei severe și refractare la tratmentul diuretic.62 Având în vedere natura leziunilor glomerulare, este de așteptat ca sedimentul urinar să fie frecvent inactiv, în rare cazuri putând să apară hematuria. Atunci când depozitele se găsesc preponderent la nivel tubulo-interstițial, scăderea ratei de filtrare glomerulară poate fi singura manifestare clinică a bolii.48 Ecografic se evidențiază rinichi de dimensiuni crescute, difuz hiperecogeni.63

Insuficiența renală. Aproximativ 11% dintre pacienții cu amiloidoza AL prezintă insuficiență renală la momentul diagnosticului, iar dintre aceștia 20% vor progresa spre uremie, necesitând tratament substitutiv34.

Deteriorarea rapidă a funcției renale, cu scăderea bruscă a ratei de filtrare glomerulară, nu este în mod normal caracteristică amiloidozelor , și semnifică mai degrabă o suprapunere cu o altă patologie. În special în cazul amiloidozei AA prin ruperea membranei bazale glomerulare și pătrunderea amiloidului în spațiul Bowmann se poate suprapune amiloidozei o glomerulonefrită cu semilune.62

Alte modalități de manifestare ale amiloidozelor renale includ insuficiența renală lent progresivă cu proteinurie redusă de tip tubular, în cazul afectării predominant interstițiale; sau sindromul Fanconi, complet sau incomplet, în cazul afectarii predominant a tubilor proximali; de asemnea în cazul afectării predominant vasculare, singura manifestare clinică poate fi hipertensiunea arterială.63

Algoritm de diagnostic

Stabilirea diagnosticul pozitiv al amiloidozei necesită o abordare etapizată, sistematizată, ce presupune nu doar confirmarea existenței depozitelor de amiloid ci și a tipului de fibrile, evaluarea contextului etiopatogenic ce a dus la formarea fibrilelor și evaluarea extinderii și severității afectării de organ, în vederea realizării stadializării și a cuantificării riscului48.

Având în vedere că de multe ori până la formularea diagnosticului de amiloidoză disfuncțiile de organ sunt avansate sau ireversibile, devinde cu atât mai importantă suspiciunea clinică formulată precoce și având la bază combinații specifice de semne și simptome: sindrom nefrotic și insuficiență cardiacă, polineuropatia periferică și autonomă, insuficiența cardiacă cu hipeertrofie și complexe QRS normale sau microvoltate, recurența sindromului de tunel carpian, sau asocierea acestuia cu insuficiența cardiacă, precum și istoricul familial.

3.3.1. Testele de laborator

Testele standard de laborator deși în general puțin relevante în diagnosticul de amiloidoză, pot arăta diverse modificări utile în vederea stabilirii afectării de organ.48 În cadrul afectării renale de exemplu ne putem aștepta ca în contextul sindromului nefrotic să găsim hipoalbuminemie și hipercolesterolemie marcată. O creștere bruscă a valorilor colesterolului total, ridică în general suspiciunea hipotiroidiei sau a proteinuriei, ultima fiind in contextul unei insuficiențe cardiace o marcă de afectare sistemică.63

Amiloidoza sistemică cu afectare cardiacă reprezinta unul dintre cele mai frecvente fenotipuri, precum și un predictor importanta al severității și morbidității bolii64. Deși nivelul NT-proBNP este mărit în insuficiență cardiacă indiferent de cauză, în cazul cardiomiopatiei amiloide apare o discrepanță între nivelul ridicat al NT-proBNP și simptomatologia săracă55. Explicația pentru acest aspect particular este dată de mecanismul fiziopatologic al insuficienței cardiace din amiloidoză, ce cumulează efectul toxic-infiltrativ al amiloidului și creșterea presiunilor de umplere la nivelul ventriculilor.31 Acest fapt este evidențiabil mai ales în cazul amiloidozei AL, pacienții cu ATTR tolerând mult mai bine grade mai mari de hipertrofie și deformare față de pacienții cu amiloidoză AL, aceștia din urmă prezentând afectare miocardică și prin toxicitatea lanțurilor ușoare65. Peptidul natriuretic tip B crescut frecvent în cazul pacienților cu amiloidoză TTR se corelează semnificativ statistic cu grosimea septului interventricular și strainul bazal SIV37, pare astfel a fi un marker mai sensibil pentru amiloidoza familială65. Într-un studiu privind utilitatea NT-proBNP în diagnosticul si stadializarea ATTR, s-a observat că biomarkerul se corelează nu doar cu masa ventriculului stâng determinata prin RM cardiac ci și cu captarea tardivă de gadoliniu, sugerând utilitatea NT-proBNP în evaluarea severității ATTR66. Mai mult studiile au arătat ca NT-proBNP are o sensibilitate de 92% și o specificitate de 90% în prezicerea apariției anomaliilor de ventricul stâng în rândul pacienților asimptomatici.67

În cazul amiloidozei, mai frecvent AL, s-au observat de asemenea o creștere cronică a nivelului seric al troponinei, fapt ce aduce în discuției sindroamele coronariene acute ca diagnostic diferențial. În acest sens lipsa evoluției în timp a valorilor troponinei poate reprezenta un indiciu important.31

În cazul amiloidozei AL sau AA un factor important în stabilirea diagnosticului complet îl constituie determinarea patologiei asociate sau premergătoare amiloidozei48. Eletroforeza proteinelor seeice și imunofixarea sunt necesare pentru stabilirea discraziei sangvine, caracteristica serologică a amiloidozei AL fiind modificarea nivelului seric al diferitelor fracțiuni ale proteinelor plasmatice40. În mod tipic se constată proliferarea monoclonală și un raport al lanțurilor libere kappa/lambda anormal, în care lanțurile lambda predomină într-un raport de 4 la 1 față de kappa.48 Atunci când se asociază mielomului multiplu se pot observa la electroforeza prorteinelor plasmatice valori crescute ale paraproteinelor, precum și infiltrarea cu plasmocite a maduvei osoase.62

Examenul histologic

Diagnosticul anatomopatologic în amiloidoza sistemică se pune în majoritatea cazurilor prin evidențierea birefringenței amiloidului colorat cu roșu de Congo în lumină polarizată, amiloid, evidențiat prin biopsia unui organ ce prezintă afectare evidentă clinic48. Biopsiile de organ, precum cea de miocard, renală sau hepatică prezintă însă costuri și riscuri semnificative, astfel că se poate admite în cazul suspiciunii clinice de amiloidoză sistemică obținerea de material histologic de la nivelul rectului, glandelor salivar, sau prin aspirat de grăsime abdominală56. Deși o alternativă importantă față de biopsia organelor țintă, un rezultat negativ al examinării grăsimii abdominale nu poate exclude diagnosticul de amiloidoză53.

Confirmarea tipului de precursor al amiloidului a devenit crucială în determinarea tipului de tratament și a prognosticului, pentru aceasta fiind necesar examinări suplimentare fața de microscopia optică în lumină polarizată.48 Imunohistochimia rămâne o metodă cu disponibilitate largă pentru determinarea tipului de fibrile, valoarea diagnostică a acesteia fiind importantă mai ales în amiloidoza AA și în majoritatea cazurilor ATTR dar discutabilă în cazul multor pacienți cu amiloidoză AL68. Imuno-electro microscopia fibrilelor legate de anticorpi monoclonali marcați cu aur a dovedit o sensibilitate și specificitate superioară, cu toate acestea rămâne o ,metodă puțin accesibilă.69

Gold standard în tiparea fibrilelor de amiloid se consideră a fi proteomica prin spectroscopie de masă. Această metodă implică microdisectia și captura depozitelor de amiloid marcate cu roșu de Congo dintr-un bloc tisular fixat cu ajutorul unui laser, sau direcrt prin evaluarea grăsimii abdominale după digestie triptică. Apoi un algoritm computațional compară peptidele obținute cu cele dintr-o baza de date de referință. Metoda este tehnic dificilă și necesită validare și actualizare continuă cu noile forme mutante de proteine precursoare, în cazul suspectării unei amiloidoze familiale fiind necesara testarea genetică.48

Diagnosticul cardiomiopatiei amiloide

Cardiomiopatia asociată amiloidozei sistemice reprezintă o manifestare frecventă și cu impact major asupra morbidității și mortalității, fiind un determinant major al prognosticului în amiloidoza AL și reprezentănd fenotipul dominanat al afectării din amiloidoza TTR atât familială, mai ales varianta Val122Ile, cât și ATTR-wt56.

Atât în amiloidoza TTR-m și TTR-wt, cât și în amiloidoza cu lanțuri ușoare, fibrilele de amiloid pot infiltra orice structură a apartaului cardiovaascular inclusiv sistemul de conducere, miocardul atrial și ventricular, țesutul aparatului valvular, precum și coronarele și arterele mari .70 După cum am ilustrat și în (Figura 11), diagnosticul cardiomiopatiei amiloide presupune o abordare sistematică, etapizată, care să pornească de la suspiciunea clinică și care să cuprindă teste de laborator și imagistică de la ecografie până la RMC și scintigrafie și chiar testarea genetică31. Simptomele și semnele clinice ale cardiomiopatiei amiloide sunt în general nespecifice: dispnee ca urmare a disfuncției sistolice de ventricul stâng, vertij și lipotimie cauzate de tulburările de ritm sau de conducere și, rareori, angina.21

Figura 11 – Algoritm de diagnostic în cardiomiopatia amiloidă

Amiloidoza cardică este considerată în general o cardiomiopatie cu fenotip hipertrofic și fiziopatologie de tip restrictiv, deși un modificările de umplere ventriculară ilustrează cu adevărat un pattern restrictiv abia în stadii avansate70. Fracția de ejcție a ventriculului stâng este în general normală sau ușor scăzută, totuși ecocardiografia cu Doppler tisular sau speckle tracking poate arăta disfuncție longitudinlă, în general precedând disfuncția globală a VS.71

Diagnosticul cardiomiopatiei TTR. Suspiciunea clinică de ATTR poate fi ridicată fie în cazul unui pacient cu afectare neurologic de tip polineuropatie autonomă la care apar semne clinice noi de afectare cardiacă, fie în cazul unui pacient cu afectare exclusiv sau predominant cardiacă.60

În prima situație, cea a coexistenței ATTR-PN, tabloul clinic este relevant și îndeamnă către căutarea semnelor de infiltrare cardiacă cu amiloid. În general în asemenea situatii electrocardiografia, echocardiografia, biomarkerii cTnI, NT-proBNP, scintigrafia osoasă și rezonanța magnetică pun diagnosticul de cardiomiopatie infiltrativă.72

Studiul funcției longitudinale a VS prin Doppler tisular și speckle tracking precum și scintigrafia miocardică cu 99mTc-DPD au dovedit aa avea o specificitate și sensibilitae foarte bune mai ales în stadiile incipiente.71 Când fenotipul ATTR este predominat sau exclusiv cardiac, diagnosticul devine dificil prin lipsa unei suspiciuni clinice semnificative, pacienții putându-se prezenta cu o diversitate de simptome de la dispnee, aritmii și sincopa, la hipotensiune ortostatică sau modificări ECG fără acuze clinice60. Dificultatea în diagnostic apare din asemănarea fenotipului ATTR cu cel al cardiomiopatiilor hipertrofice sarcomerice sau al cardiopatiei hipertensive.. în cazul acestor pacienți un indiciu important îl reprezintă discrepanța dintre grosimea pereților VS și voltajul complexelor QRS pe electrocardiogramă. Un alt indiciu îl constituie asocierea și a disfuncției VD, in general absentă în cardiopatia hipertensivă.73 Alte semne ce ridică suspiciunea clinică de amiloidoză TTR sunt considerate a fi antecedentele personale de sindrom de canal carpian, mialgiile sau paresteziile neexplicate de altă patologie, dar și antecedentele heredocolaterale.48

Deși ca regulă generală diagnosticul pozitiv se pune în urma biopsiei și evidențierii depozitelor de amiloid, în cazul ATTR, scintigrafia miocardică cu 99mTc-DPD s-a dovedit a fi suficientă în realizarea diagnosticului diferențial, doar miocardul infiltrat cu TTR captând trasorul.22

Diagnosticul cardiomiopatiei AL Cardiomiopatia AL intră în discuție mai ales la pacienții vârstnici care prezintă gamapatii, algoritmul de diagnostic pornind de la suspiciunea clinică. Diagnosticul se conturează pe baza markerilor serologici cum ar fi troponina si peptidul natriuretic cerebral, biomarkeri ai afectării cardiace la care se adaugă dozarea lanțurilor libere în ser48. Fenotipul este cel al cardiomiopatiei hipertrofice, pacienții prezentându-se cu grade diferite de insuficiență cardică, hipotensiune ortostatică, sau tulburări de ritm. În general insuficiența cardiacă clasă NYHA 3, hipotensiunea ortostatică severă sau avlori ale presiunii sitolice sub 100 mmHg sunt considerați factori de prognostic sever.66 Majoritatea pacienților prezintă concentrații crescute ale NT-proBNP (>332 ng/l), tromponinelor T și I (cTnT>0.035 ng/ml, cTnI > 0.1 ng/ml sau hs-cTnI >0.077 ng/ml), acești biomarkeri fiind baza sistemului de clasificare și stadializare dezvoltat de clinica Mayo.55,66 Acestora li se adaugă concentrația lanțurilor ușoare plasmatice în plasmă ca factor de prognostic64. Având în vedere asocierea frecventă a amiloidozei cu lanțuri ușoare cu gamapatii, diagnosticul presupune și realizarea unei puncții biopsie din măduva osoasă, deseori fiind visibilă infiltrarea cu plasmocite, iar în urma imunohistochimiei se confirmă în general diagnosticul de amiloidoză cu lanțuri ușoare.32

Tratamentul etiopatogenic in amiloidoza

Principii de tratament. În prezent scopul terapiilor în majoritatea tipurilor de amiloidoză îl reprezintă scăderea precursorilor fibrilelor de amiloid, terapiile actuale dorindu-se a fi nu doar simptomatice, ci etiopatogenice.48 Există în prezent diverse soluții farmacologice pentru amiloidoza AL și AA, însă cu efecte adverse ce le fac greu de tolerat de pacienți. De asmenea se poate vorbi de transplantul hepatic în amiloidoza TTR, ApoA1 sau Afib, în care sursa de precursori pentru amiloid este ficatul.73

Monitorizarea răspunsului va viza astfel ambele aspecte, eficiența tratamentului în scăderea precursorilor đar și efectele adverse assupra organelor cu funcție oricum diminuată de infiltrarea cu amiloid.spre exemplu pentru amiloidoza AA se consideră ca țintă terapeutică o valoare a amiloidului seric A sub 4 mg/l.62 Pentru amiloidoza AL criteriile pentru răspunsul hematologic și de organ s-au definit astfel: răspuns complet dacă nu se identifică la electroforeza cu imunofixare proteine monoclonale și concentrația plasmatică a lanțurilor ușoare este în liimite normale; răspuns parțial foarte bun dacă dFLC<40mg/l; răspuns parțial dacă apare o scădere a lanțurilor liber cu 50% sau mai mult. În ceea ce privește răspunsul la tratament din punct de vedere al afectării cardiace o scădere a NT-proBNP de 30% sau 300ng/l se consideră favorabil.31,34,42,62

Tratamentul suportiv rămâne important în managementul simptomelor, precum și în păstrarea funcției organelor afectate și a diminuării reacțiilor adverse. Acesta include controlul presiunii arteriale la pacienții cu insuficiență renală, controlul administrării de fluide la pacienții cu insuficiență cardiacă, evitănd administrarea de inhibitori de enzimă de conversie, utilizarea de α-agonisti cum ar fi midodrina pentru apcienții cu neuropatie autonomă.73

Tratamentul amiloidozei AL. Tratamentul amiloidozei AL se bazează pe chimioterapice având ca țintă proliferarea monoclonală anormală a plasmocitelor, reducănd astfel producerea de imunoglobuline și consecutiv de lanțuri ușoare kappa/lambda, responsabile de afectarea de organ atât prin formarea de amiloidcât și prin efectul toxic direct74. Discraziile sangvine ce însoțesc amiloidoza AL pot varia de la gamapatii benigne ca MGUS, la proliferări maligne ca în cazul mielomului multiplu activ.75

Pacienții cu amiloidoză AL pot fi grupați în clase de risc pe baza statusului funcțional și al markerilor serologici. Clasa de risc scăzut, însemnând pacienți cu status bun, NT-proBNP < 5000ng/ml, cTnT <0.06 ng/ml, fără pleurezie semnificativă, neuropatie autonomă, hemiragii digestive legate de amiloidoza gastro-intestinală, și cu funcție renală bună prezintă indicație de tratament cu doze mari de melfalan, urmat de transplant autolog de celule stem (ASCT)76,77. Transplantul de celule stem este relativ sigur la această categorie de pacienți, în studii recente mortalitatea asociată procedurii fiind sub 10% 78. De asemenea se poate asocia la această categorie de pacienți bortezomib pentru faza de inducție și consolidare, cu obținerea unor rate de raspuns parțial foarte bun la peste 90% dintre pacienți.79,80

Pentru clasa de risc intermediar sunt disponibile numeroase scheme de chimioterapie, fără a exista studii randomizate care să compare eficacitatea acestora, astfel dintre regimurile de tratament cele mai frecvente sunt combinațiile de melfalan și dexametazonă (MDex) sau ciclofosfamidă, talidomidă și dexametazonă (CTDa) ce asociază răspuns hematologic în 65-75% din cazuri în primele 3-4 luni de tratament81. Inhibitorii de proteazomi reprezintă o nouă clasă de medicamente pentru mielom, cu eficiență sporită și în amiloidoza AL80. Bortezomib, unul dintre primii reprezentanți ai clasei, s-a dovedit eficient atât în monoterapie cât și asociat cu dexamentazona și ciclofosfamida (CyBorD) având o rată de răspuns de peste 90% cu 60%răspuns complet. Alți reprezentanți ai clasei precum ixazomib sau carfilzomib sunt încă în studiu.82

Dintre imunomodulatori lenalidomida și pomalidomida au un profil de siguranță superior talidomidei, și rate de răspuns foarte bune mai ales în combinație cu agenți alkilanți, dar inferioare terapiilor cu bortezomib78. Lenalidomida și pomalidomida rămân linia I de tratament în cazul recăderilor, al non-responderilor primari la inhibitori de proteasomi sau pentru pacienții cu neuropatie.48

Niciun regim de chimioterapice nu s-a dovedit eficient în scăderea mortalității cardiovasculare în cardul grupei de risc foarte înalt (stadiu IIIb), preferându-se însă terapiile bazate pe bortezomib.83

Tratamentul amiloidozei TTR. Tratamentul amiloidozei ereditare, încă fără rezultate satisfăcătoare, se bazează mai ales pe transplantul de organ în cazul pierderii ireversibile a funcției și pe tratamentul suportiv pentru ameliorarea simptomelor.37 Dintre terapiile noi adresate amiloidozelor TTR cele mai interesante din punct de vedere al rezultatelor în studiile clinice s-au dovedit a fi stabilizatorii de trastiretină precum tafamidis.48 Aceștia leagă trastiretina plasmatică împiedicând astfel împachetarea aberantă și formarea fibrilelor de amiloid, ducând la încetinirea progresiei afectării atât neurologice cât și cardiace. Alți agenți stabilizatori sunt încă în studii, o alternativă față de aceste molecule noi fiind diflunisal, un antiinflamator non-steroidian care în studii in-vitro a stabilizat trastiretina84 și care a arătat încetinirea progresiei neuropatiei șî păstrarea calitătii vieții la 2 ani85. Date din studiile in-vitro au arătat rezultate promițătoare în ceea ce privește combinația dintre doxiciclina și acidul tauro-ursodeoxicolic (TUDCA) șî capacitatea acesteia de a interfera cu sinteza de fibrile de amiloid din transtiretină. Un studiu italian de fază 2 a raportat stabilizarea bolii și lipsa progresiei neuropatiei la 18 luni. 48

Ficatul reprezintă reprezintă în mod aproape exclusiv sediul sintezei de transtiretină, astfel că noile terapii inhibitoare de ARN se concentrează asupra acestuia, 2 direcții terapeutice fiind în prezent studiate: si-ARN și oliganucleotidelde anti-sens85. Ambele abordări terapeutice par a fi eficace, scăzând nivelul amiloidului TTR cu 80%, având totodată un profil de siguranță foarte bun.85 Luând în considerarea rolul ficatului în sinteza precursorilor de amiloid în amiloidoza TTR, ApoA-1, Afib se poate aduce in discuție transplantul hepatic ca soluției terapeutică în cazul amiloidozei ereditare.48 Transplantul este considerat în prezent tratamentul de elecție pentru pacienții tineri cu ATTR-m, în special mutația Val30Met, la care boala este diagnosticată precoce.37

Tratamentul suportiv. Tratamentul patogenic al insuficienței cardiace joacă un rol important în managementul pacienților cu amiloidoză prin ameliorarea simptomelor și imbunatățirea toleranței la trataemntul specific.55 Dacă în majoritatea cardiomiopatiilor beta-blocantele și inhibitorii de enzimă de conversie constituie baza tratamentului insuficienței cardiace, acestea ar putea fi contraindicate în amiloidoza cardiacă prin faptul că agravează disfuncția renale și hipotensiunea ortostatică.26 De asemenea blocantele de canale de calciu pot înrăutăți funcția ventriculului drept. Rămân extrem de utile diureticele de ansă de tipul furosemidului, dar și restricțîa consumului de sare.21 Digoxinul este în general de evitat, acesta legându-se de fibrilele de amiloid și crescănd toxicitatea; singura indicație rămâne dezvolatrea fibrilației atriale la un pacient care asociză hipotensiune ce limitează utilizarea beta-blocantelor. Se va asocia la pacienții cu fibrilația trailă terapia anticoagulantă.37

O complicațîe a cardiomiopatiei amiloide o reprezintă tulburările de ritm și de conducere ce pot progresa până la bloc complet atrio-ventricular. La acești pacienți se poate discuta necesitatea implantării unui pacemaker48

Boala Fabry

Boala Fabry reprezintă o anomalie genetică caracterizată prin deficit cantitativ sau calitativ al enzimei α-galactozidază A (α-gal A) ce duce progresiv la acumulare de globotriaosilceramidă (Gb-3) la nivel lizozomal.86 Este considerată a doua cea mai frecventă maladie lizozomală, după boala Gaucher, raportările privind prevalența variind însă semnificativ în contextul subdiagnosticării bolii, simptomele fiind uneori atribuite în mod eronat altor patologii87. Linthorst et al. au estimat prevalența bolii Fabry la pacienții dializați ca fiind de 0.22% sugerând implementarea screeningului în rândul pacienților hemodializați88, iar un alt studiu realizat in Japonia a raportat o prevalență de 1.2% în rândul pacienților de sex masculin dializați.89 De asemena s-a estimat că 3% dintre bărbații cu hipertrofie ventriculară stângă și 6% dinte bărbații și 12% dintre femeile cu CMH cu debut tardiv ar putea avea maladia Fabry90,91. Deși majoritatea pacienților cu boala Fabry sunt caucazieni, au fost raportate cazuri în cadrul tutror grupurilor etnice, de la asiatici, la afro-americani.92

4.1. Etiopatogenie

4.1.1. Determinismul genetic în boala Fabry

Boala Fabry reprezintă o afecțiune erditară cu transmitere X-linkată, fapt ce se reflectă în spectul variat al afectării între cele 2 sexe86. Așa cum este de așteptat, pacienții de sex masculin prezintă in general o cativitatea enzimatică reziduală mult scăzută, sau chiar absentă, prin urmare aceștia vor prezenta întregul spectru de manifestări sistemice. În cazaul femeilor afectarea mult mai variată este stâns legată de procesul de inactivare aleatorie a unui cromozom X pe parcursul embriogenezei, cu apariția corpusculului Barr vizibil la nivelul membranei nucleare.93 Cum fiecare linie celulară păstrează ca și caracteristică lionizarea aceluiași cromozom X, afectarea heterozigoților este de obicei înconstantă sau cu penetranță incompletă, așa numită în mozaic. Deși în general heterozigoții prezintă forme mai blânde ale bolii, un grad înalt de penetranță cu apariția unei forme severe nu este imposibilă.94

4.1.2. Structura α-Galactozidazei A

Activitatea reziduală redusă a α-galactozidazei A se poate datora fie unui deficit cantitativ, însemnând sinteză redusă la nivelul reticulului endoplasmic rugos, fie datorită unui defect calitativ, adică modificări ale structurii primare, secundare sau terțiare a proteinei. Modificările post-translaționale sunt cele care controlează din punct d evedere calitativ activitatea proteinelor și constau într-o varietate largă de procese chimice de la glicozilări, metilări, citrulinări până la clivaj proteolitic. Procesele post-translaționale la rândul lor vor modifica proprietățile fizico-chimice ale proteienei, dirijând procesele de împachetare, stabilitate, distribuție, activitatea specifică sau imunogenicitatea.95

α-galactozidaza A este un homodimer compus din 2 lanțuri a câte 398 de aminoacizi, ce formează un situs activ prin resturile de acid aspartic din pozițiile 170 și 231. Acestea sunt responsabile de activitatea catalitică șî sunt imperativ necesare pentru buna funcționare a enzimei. După finalizarea sintezei monomerilor la nivelul RER, aceștia sunt transportați la nivelul aparatului golgi unde vor suferi modificări post-translaționale dintre care cea mai importantă este glicozilarea. Activitatea biologică a proteinei presupune deci integritatea secvenței de nucleotide ce codifică monomerii, dar și a proceselor post-translaționale.2

Studiul activității α-galactozidazei la indivizii normali și la cei cu BF și activitate enzimatică reziduală a arătat că α-galactozidaza se prezintă sub forma a 2 izoenzime, A și B, cu activitate diferită față de condițiile de mediu cu care au fost puse în contact88. α- Galactozidaza A, sensibilă la acțiunea căldurii, reprezintă cea mai mare parte a activității în țesuturile normale și este deficitară la pacienții cu BF, iar α-Galactozidaza B, termostabilă, reprezintă activitatea reziduală la pacienții cu BF, sugerând că activitățile celor doua izoenzime sunt genetic distincte. Genele care codifică cele 2 izoenzime: α-galactozidaza A (GLA) și α-galactozidaza B (NAGA) sunt localizate pe cromozomul Xq22.1, respectiv X22q13, confirmând faptul că cele două enzime sunt diferite din punct de vedere genetic95,96. Clonarea genei GLA a permis producerea α-galactozidazei A recombinate pentru terapia de substituție enzimatică în BF și pentru analiza structurală a enzimei La momentul actual sunt disponibile două preparate, unul dintre ele fiind produs pe linii celulare umane (agalsidase alfa; Replagal®, TKT Europe AB), iar celălalt pe celule ovariene de hamster (agalsidase beta; Fabrazyme®, Genzyme Corp).92

4.1.3. Patologia moleculară și celulară

Deși mutațiile responsabile pentru apariția bolii Fabry au fost în mare parte elucidate, totuși mecanismele moleculare prin care materialul de depozit cauzează boala rămâne în mare necunoscut. Studii recente au arătat importanța proceselor inflamatorii, a apoptozei, precum șî a alterării mecanismelor de semnalizare intra-celulară97.

Fiziopatologia tezaurizmozelor este binînțeles determintă de natura substațelor acumulate la nivel lizozomal, de cantitatea acestor substanțe, cinetica acumulării intra-lizozozmale și de tipul și localizarea celulelor afectate.98 În cazul bolilor lizozmale cu depozite de sfingolipide un rol important în patogenie îl au mecanismele de transducție și transport trans-membranar, care prin apariția disfuncției celulare duc la reacții inflamatorii și apoptoză. În boala Fabry disfuncția lizozomală declanșează o cascadă de evenimente ce duc la compromiterea metabolismului energetic, prin alterarea schimburilor ionice la nivel membranar via canale de K(Ca) și stres oxidativ.99 Aceste fenomene duc la alterarea proceselor de formarea a autofagozomului și implicit la moarte celulară. Prin plaja largă de tipuri celulare afectate, de la celule endoteliale, la celule mezangiale renale și miocardiocite, fenomenele de apoptoză ce antrenează și procesele inflamatorii pot duce la disfuncție endotelială, ischemie tisulară și formarea de fibroză ireversibilă la nivel cardiac și renal100. O altă potențială cale patogenică în boala Fabry ar putea consta în toxicitatea lisolipidelor, mai precis a lisoGb3. Lisolipidele sunt compuși înalt biologic activi, inhibitori potenți ai proteinkinasei C, interferând cu producția de AMP-c și integritatea membranară.101

4.2 Manifestările bolii – Cardiomiopatia Fabry

Boala Fabry este în marea majoritate a cazurilor o patologie cu afectare sistemică, progresivă, frecvent întâlnită în forma ei clasică la barbați și ceva mai blăndă ca evoluție la femei. Totuși apariția mai tardivă a semnelor și simptomelor la femei, nu însemnă neapărat o patologie mai puțin severă.

Afectarea cardica reprezintă una dintre cele 3 cauze majore de morbiditatea și mortalitate în boala Fabry, alături de boala cronică de rinichi și evenimentele cerebrovasculare102. Gb3 se acumulează la nivelul lizozomilor dintr-o varietate de celule ale sistem ului cardiovascular, de la cardiomiocite, la celule excitoconductoare, fibroblaști din tesutul aparatului valvular și celule endoteliale.103

4.2.1. Patogenia afectării cardiace în boala Fabry

Depozitarea Gb3 are loc în diferite celule ale aparatului cardiovascular, la femei intr-un pattern mozaicat determinat de inactivarea cromozomului X, dar depozitarea de Gb3 singură nu poate explica gradul hipertrofiei cardiace, tulburările de ritm și de conducere și toate celelalte manifestări cardiace103. Autopsia unui individ cu BF și HVS extremă a demonstrat o contribuție relativ limitată (1-2%) a materialului de depozit la masa cardiacă extrem de crescută104. Se pare că depozitarea induce disfuncții celulare și lizozomale progresive care, la rândul lor, activează căi de semnalizare ce conduc la hipertrofie, apoptoză, necroză și fibroză (figura 12)

Figura 12 – Căi patogenice în bolile de depozit lizozomale

Istoria naturală a BF este caracterizată de hipertrofia progresivă a miocardului ventricular, cu creșterea țesutului interstițial și apariția proceselor de fibroză. Aceste modificări se corelează cu manifestările clinice ale bolii, de la disfuncția diastolică ușoară în stadiile incipiente ale bolii, la tabloul clinic al cardiomiopatiei hipertrofice și/sau restrictive ce poate fi observat în fazele tardive105. Evoluția bolii este potențată și de fenomenele de ischemie miocardică ce au loc în absența afectării semnificative a arterelor coronare epicardice. Ischemia apare în principal datorită necesarului crescut de oxigen al miocardului hipertrofic, densității capilare scăzute, creșterii presiunilor diastolice de umplere care diminuează fluxul sanguin la nivelul miocardului subendocardic în diastolă și a infiltrării celulelor endoteliale și al stratului muscular al arteriolelor și capilarelor106. Același pattern de afecytare progresivă este evident și la nivelul sistemului excito-conductor, evoluțîa naturală fiind către bradicardie și diverse grade de bloc atrio-ventricular.107

4.2.2. Hipertrofia miocardică – cardiomiopatie hipertrofică

Hipertrofia ventriculară stângă reprezinta fenotipul cel ,mai des descoperit atât cu ajutorul investigațiilor imagistice, ecografie cardiacă sau RM cardiac, cât și prin intermediul electrocardiografiei105. Histologic hipertrofia din BF se caracterizează prin incluziuni lizozomale la nivelul miofibrilelor și al structurilor vasculare, precum și prin grade diferite de fibroza în funcție de progresia bolii.104 În general este progresivă și apare mai devreme în evoluția bolii la bărbațî. Fazele incipiente se caracterizează prin remodelare concentrică ce va progresa în timp spre hipertrofie. În majoritatea cazurilor hipertrofia ventriculară la pacienții cu boala Fabry este concentrică și nu determină obstrucție intraventriculară (figura 13A). Totuși, stadiile avansate ale bolii se pot prezenta cu hipertrofie asimetrică septală și reducerea grosimii peretelui posterior care conține zone de fibroză.

Figura 13 – Hipertrofie ventriculară în BF: A. Ecocardiografie 2D, parasternal ax lung se observă îngroșarea concentrică severă a pereților ventriculari; B. Ecocardiografie 2D, parasternal ax scurt la nivelul mușchilor papilari – se observă hipertrofie concentrică importantă cu zonă hiperecogenă la nivelul peretelui posterior corespunzătoare fibrozei, însoțită de hipertrofia mușchilor papilari.

Au fost raportate și cazuri ale pacienților cu forme obstructive de cardiomiopatie hipertrofică. Evoluția hipertrofiei ventriculare este progresivă și este rareori severă la pacienții tineri sau la copii. Studiile au identificat prezența unui „aspect în șină de tren” al miocardului ventriculului stâng, cu endocard strălucitor și miocard cu „zone lipsite de travee subendocardice”, ca urmare a compartimentării și acumulării de glicosfingolipide în anumite straturi ale peretelui.103,105 poza eco

Hipertrofia ventriculară dreaptă este, de asemenea, prezentă108 , 70% din pacienții cu boala Fabry prezentând hipertrofia peretelui liber al ventriculului drept, și poate progresa spre dilatare însoțită de disfuncție sistolică a acestuia. Hipertrofia ventriculului drept pare să se coreleze direct cu modificările miocardului ventricular stâng, sugerând că nivelul afectării acestuia în cardiomipatia Fabry este asociat cu stadiul de evoluție al bolii. Studiile ce au folosit rezonanța magnetică nu au identificat fibroză miocardică la acest nivel109 O altă caracteristică a cardiomiopatiei Fabry o reprezintă hipertrofia mușchilor papilari (figura 13B), în strânsă legătură cu hipertrofia miocardului ventricular, fiind considerată marker ecocardiografic pentru detecția bolii Fabry la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă concentrică110.

4.2.3. Funcția sistolică și diastolică

La pacienții cu boala Fabry, disfuncția sistolică și diastolică progresivă se dezvoltă odată cu înaintarea în vârstă, într-o manieră asemănătoare cu alte patologii infiltrative, scăderea fracției de ejecție fiind apanajul fazelor avansate ale bolii. Creșterea masei miocardului și apariția fibrozei duce la scăderea complianței ventriculare și creșterea rigidității pereților ventriculului stâng cu apariția disfuncției diastolice. Se poate observa scăderea timpurie a parametrilor sistolici și diastolici derivați din imagistica de tip Doppler tisular, disfuncția longitudinală apărând înaintea celei radiale111, acești parametri fiind un instrument foarte util în recunoașterea afectării cardiace preclinice112

Fibroza miocardică este o caracteristică importantă a cardiomiopatiei Fabry reprezentănd principalul factor implicat în progresia și prognosticul bolii. Folosind tehnici imagistice de tip speckle tracking pentru a evalua deformarea longitudinală globală și regională a miocardului ventriculului stâng Krämer et al.112 au arătat că strain-ul longitudinal global este afectat mai ales la bărbați, în special la cei cu fibroză miocardică identificată la examenul de rezonanță magnetică cu gadoliniu. Ei au mai demonstrat, de asemenea, că strain-ul sistolic în segmentele bazale posterioare și laterale este cel mai puternic predictor pentru LGE concluzionând că imagistica de tip speckle-tracking 2D este un instrument ușor de folosit, convenabil și reproductibil pentru evaluarea non-invazivă a anomaliilor funcționale la pacienții cu BF111.(figura 14)

Figura 14 – A. Ecocardiografie transtoracică, examinare doppler pulsat la nivelul valvei mitrale – disfuncție diastolică grad II, de tip pseudonormal; B. Imagistica de tip speckle-tracking ce arată scăderea strainului longitudinal global cu afectarea importantă a segmentelor bazale posterioare.

4.2.4. Ischemia și evenimentele coronariene

În mod tradițional cardiomiopatia Fabry se asocia cu o incidență crescutăa evenimentelor cardiovasculare ischemice, totuși date mai recente FOS sugerează o incidență scăzută a infarctului miocardic. Deși doar 2% dintre pacienți suferă un infarct miocardic acut, angina și durerea toracică sunt raportate de 23% dintre femei și 22% dintre bărbați.103 Acest fapt, împreună cu modificările ECG de tip subdenivelare de segment ST sau inversiunea undei T au contribuit la atribuirea ponderii mult mai mari de sindroame coronariene acute în rândul pacienților cu BF. 113

Durerea de tip anginos și modificările ECG sunt mult mai frecvente în rândul pacieților cu hipertrofie de VS, markerii de necroză cardică putând fi ușor modificați, totuși arterele coronare epicardice nu sunt în general ocluzionate. Kalliokoski și Elliott114,115 au arătat că pacienții cu cardiomiopatie Fabry au o rezervă de flux coronarian semnificativ redusă. Acest lucru s epoate datora disfuncției endoteliale dată de acumularea de Gb3, potențată de necesarul crescut de oxygen al ventriculului hipertrofic și agravată de presiunea crescută de umplere diastolică. În unele cazuri vasospasmul a fost incriminat pentru apariția fenomenelor coronariene.116

4.2.5. Anomalii electrofiziologice și aritmiile

Afară de modificările ECG consecutive hipertrofiei VS, bradicardia și scurtarea intervalului PR datorată scurtării duratei undei P, acesta fiind unul dintre primele semne ale afectării cardiace, reprezintă cele mai frecvente modificări identificate117,118. În evoluție anomaliile ECG pot însă include alungirea intervalului PR, cauzată de procesele degenerative fibrozante de la nivelul țesutului conductor, modificări de repolarizare și diferite grade de bloc atrioventricular. De altfel s-a demonstrat că înaintarea în vârstă se corelează cu alungirea intervalului PR și a duratei complexului QRS, precum și cu devierea axului QRS la stânga și boala progresivă a nodurilor sinusal și atrioventricular, pacienții necesitând monitorizare atentă pentru bradiaritmii și cardiostimulare permanentă119

Figura 15- Modificări ECG: interval PR scurt, criterii electrice de hipertrofie ventriculară stângă cu modificări secundare de fază terminală

Un studiu retrospectiv recent a arătat o utilizare crescută a terapiilor antibradicardice la 19 pacienți cu boală Fabry aflați în tratament de substituție enzimatică, sugerând că moartea subită cardiacă poate fi datorată și bradiaritmiilor nu doar tulburărilor ventriculare de ritm semnificative119, acestea din urmă rămânând totuși evenimentele cu cel mai mare potențial amenințător de viață120. Studiile longitudinale au arătat că aritmiile (inclusiv fibrilația atrială și tahicardia ventriculară) apar la 27-42% din bărbații și la 27% din femeile cu BF120, inclusiv la pacienții cu funcție normală a VS, în absența hipertrofiei sau a valvulopatiilor. În timp ce diferiți autori au sugerat că prevalența fibrilației atriale paroxistice ar fi până la de 4 ori mai mare la pacienții cu BF decât la populația generală[192], majoritatea pacienților prezentândfactori predictori pentru fibrilația atrială: diametru crescut al atriului stâng, disfuncție diastolică și grosime crescută a pereților ventriculari. Proporțional cu remodelarea și hipertrofia ventriculară, creșterea presiunilor ventriculare și atriale, fibroza interstițială și, în final, cu apariția cardiomiopatiei dilatative ca ultimă fază a bolii , numărul episoadelor aritmice crește evident din stadiile inițiale ale cardiomiopatiei Fabry.121 Cele mai frecvente anomalii de ritm cardiac raportate în urma monitorizării Holter-ECG sunt reprezentate de tahicardia supraventriculară, flutter și fibrilația atrială, precum și tahicardia ventriculară nesusținută120. Aritmiile ventriculare apar preponderent în fazele avanasate ale bolii și sunt una dintre principalele cauze de moarte subită cardiacă, astfel că o monitorizare atenta prin Holter-ECG poate identifica pacienții cu risc înalt care ar putea beneficia de ICD.

În ceea ce privește substratul electrofiziologic pentru declanșarea și întreținerea aritmiilor ventriculare, electrocardiograma cu medierea semnalului permite analiza și obiectivarea potențialelor evocate. Aceasta analizează porțiunea terminală a undei P și a complexului QRS cu detectarea semnalelor de amplitudine joasă (1-25 μV) și frecvență înaltă – potențiale tardive atriale și ventriculare (PTV) – care nu pot fi detectate pe electrocardiograma obișnuită1. Mecanismul de apariție al PTV constă în fragmentarea depolarizării prin întârzierea anumitor zone din miocardul ventricular secundară structurii heterogene a acestuia (ischemie, fibroză, cicatrici). Parametrii de diagnostic pentru PTV sunt: durata complexului QRS filtrat (QRSd) > 114- 120ms, rădăcina pătrată din voltajul ultimelor 40 ms ale complexului QRS filtrat (RMS 40) < 20 μV și durata porțiunii terminale a QRS filtrat care se menține sub 40 μV (LAS) > 39ms1. PTV permit deasemena stratificarea riscului de dezvoltare a tahicardiei ventriculare susținute la pacienții cu cardiomiopatii.(figura 16)

Figura 16 – Electrocardiogramă cu medierea semnalului cu modificarea potențialelor tardive ventriculare: durata complexului QRS filtrat (QRSd) =162 ms; rădăcina pătrată din voltajul ultimelor 40 ms ale complexului QRS filtrat (RMS 40) =12 µV; durata porțiunii terminale a QRS filtrat care se menține sub 40 μV (LAS) =41 ms

4.2.6. Afectarea valvulară

Afectarea valvulară din cardiomiopatia Fabry se datoreaza în principal acumulării Gb3 la nivelul fibroblastelor din țesutul valvular. In general modificările valvulare apar la nivelul cordului stâng, probabil ca urmare a regimului presional crescut și a stresului hemodinamic.105,113 Deși poate sa apară îngroșarea și deformarea valvulară, cel mai adesea rezultând în regurgitare mitrală (figura 17) asociată sau nu cu prolaps, impactul hemodinamic este ușor cel mult moderat. De asemnea dilatarea rădăcinii aortice poate contribui la disfuncția valvulară109

Figura 17 – Evaluare ecografică a unui pacient cu BF și regurgitare mitrală – secvență apical 5 camere

4.2.7. Tabloul clinic al cardiomiopatiei

Simptomele predominante descrise de pacienții cu BF includ fatigabilitate și dispnee, dureri toracice, palpitații și sincope. Evaluarea ecocardiografică și monitorizarea ECG în ambulator sunt, de obicei, suficiente pentru a determina cauza acestor simptome, în majoritatea cazurilor fiind legate de hipertrofia VS. 122

O mare parte dintre pacienți prezintă durere toracică de repaus sau la efort. Cauza durerilor toracice include ischemia miocardică datorată disfuncției microvasculare, stressulul crescut al peretelui ventricular și, în unele forme rare ale bolii, obstrucția TEVS. Anomaliile coronariene congenitale sau boala coronariană aterosclerotică pot fi și ele responsabile de apariția durerilor toracice115. Simptomele de insuficiență cardiacă cronică sunt frecvente, dar fenotipul afectării cardiace variază mult de la un pacient la altul, putând sa cuprindă disfuncție diastolică, fracție de ejecție păstrată și dimensiuni reduse ale VS, sau din contră disfuncție sistolică a VS sau rar de obstrucție intraventriculară123 Fibrilația atrială poate complica oricare dintre aceste scenarii și exacerba simptomele124.

Cauzele cele mai frecvente de sincopă în cardiomiopatia Fabry includ hipovolemia, blocul atrioventricular complet, disfuncția de nod sinusal125, tahicardia ventriculară susținută, rar obstrucția tractului de ejecție al VS și cauze vegetative126. Ocazional, tahiaritmiile supraventriculare pot precipita sincope prin răspunsul ventricular rapid, în special la pacienții cu funcție atrială păstrată și presiuni de umplere crescute. Majoritatea pacienților acuză palpitații. Un episod susținut de palpitații cu durată de peste câteva minute pledează de cele mai multe ori pentru aritmii supraventriculare.127

4.3. Alte manifestări din boala Fabry

Forma clasică a bolii Fabry se remarcă printr-o heterogenicitate clinică și progresie lentă, semnele și simptomele bolii schimbându-se odată cu vârsta102. Primele manifestări apar în cazul pacienților de sex masculin încă din copilărie sau adolescență (tabel3) și includ acroparestezii, angiokeratoame, hipo sau anhidroză128. Afectarea renală și cardiovasculară reprezintă apanajul decadei a doua, respectiv a patra de viață. De multe ori durerea poate fi simptomul de debut în copilărie. Aceasta este de natură neuropată, cu caracter cronic, cu exacerbări sub formă de crize dureroase asociate cu febra sau discomfortul termic, stresul fizic sau psihic129. Discomfortul termic este cu atât mai accentuat la pacienții cu hipo/anhidroză, aceștia putând suferi de greață, dispnee, cefalee și chiar lipotimie până la sincopă130. Durerea poate avea localizare articulară, caz în care devine ușor de trecut cu vederea ca fiind asociată creșterii, abdominală, sau palmo-plantară descrisă mai curând ca acroparestezii. La nivel cutanat forma clasică se însoțește de apariția angiokeratoamelor, leziuni punctiforme roșiatice, la nivel perioral, periombilical, torace posterior cu extindere în lombe și fesier, precum și în zona inghinală și la nivelul coapselor.86 (figura 18)

Figura 18 – Angiokeratoame la nivel periombilical și peri-oral

4.3.1. Nefropatia din boala Fabry

Ca majoritatea manifestărilor din BF, afectare renală cu caracter progresiv se datorează acumulării de Gb3 la nivelul endoteliului glomerular și tubular, la nivelul mesangiului, dar și la nivelul podocitelor, pentru care s-au descris fenomene de ștergere a pedicelelor.

Nefropatia Fabry debutează asemănător nefropatiei diabetice cu microalbuminurie și apoi proteinurie care continuă să se agraveze, ajungând până la nivel nefrotic. Pe măsură ce evoluează fibro-scleroza parenchimului renal, mecanismele compensatorii renale (hiperfiltrarea) nu mai reușesc să mențină funcția renală, instalându-se boala cronică de rinichi stadiu 4-5 în jurul vârstei de 30 ani. Boala cronică de rinichi deși o cauză semnificativă de moarte prematură la bărbații hemizigoți, la femeile heterozigote progresia spre insuficiență renală cronică în stadiu terminal nu este obișnuită, doar 1-2% din femei necesitând terapie de susbstituție a funcției renale (dializă sau transplant)[29, 31]. Modificări histologice la nivel renal au fost evidențiate nu numai la femeile cu disfuncție renală, dar și la cele clinic asimptomatice investigate ca potențail donatori de rinichi[41]

4.3.2. Leziunile cerebro-vasculare

Afectarea sistemului nervos în cadrul BF cuprinde toate teritoriile nervoase, de la nervii periferici la scoarța cerebrală, principalele complicații fiind ilustrate în tabelul 4.

Manifestările cerebrovasculare cum sunt atacul ischemic tranzitor sau accidentul vascular cerebral afectează aproximativ 15-20% din pacienții cu BF și deseori recidiveză, având un prognostic rezervat131.

Complicațiile accidentului vascular cerebral și ale atacului ischemic tranzitor includ tulburări de memorie, vertij, pierderea conștienței și hemiplegii132. Au fost descrise și modificări corespondente pe examenele de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) cerebrală printre care anomalii difuze ale substanței albe și zone ischemice ale trunchiului cerebral și talamusului133

La apoximativ o treime din paciente au fost raportate și alte amnifestări neurovasculare care includ vertij, tinitus, pierderea auzului și hipohidroză. Mai pot apărea deficit de concentrare, dificultăți de învățare, cefalee, demență, iar la pacienții tineri fatigabilitate și depresie. De asemenea, se pot întâlni și scăderea sensibilității tactile, termice și dureroase sau exacerbări de sensibilitate mai ales termică, ca semn al afectării nervoase periferice.134

4.3.3. Afectarea oculară

Afectarea oftalmologică este prezentă la majoritatea pacienților, iar cornea verticillata (opacitate în formă de melc la nivelul corneei), deși nu afectează vederea, este sugestivă pentru diagnosticul de boală Fabry. Mai pot apărea cataractă subcapsulară și leziuni vasculare tortuoase le nivelul retinei și conjunctivei, leziuni care pot afecta sever vederea86.

4.3.4. Afectarea musculo-scheletală

Într-un studiu recent, s-a evaluat prin osteodensitometrie la nivelul coloanei lombare și colului femural impactul BF asupra mineralizării osoase la 23 de pacienți hemizigoți cu o vârstă medie de 31 de ani prezentând forma clasica a bolii. Conform criteriilor WHO (World Health Organization) 88% dintre aceștia prezentau osteopenie sau osteoporoză. Studii pe cohorte mari au confirmat ulterior frecvența crescută a scăderii densității osoase, iar recent au fost descrise cazuri de fracturi pe os patologic la nivelul vertebrelor lombare.

4.3.5 Afectarea pulmonară

Afectarea aparatului respirator, manifestă prin dispnee de efort, tuse cronică și wheezing, are ca substrat sindromul obstructiv. Gradul de obstrucție bronșică pare să se coreleze cu vârsta și sexul, având caracter progresiv, asemănător tuturor afectărilor din contextul BF. Având în vedere obstrucția semnificativă a căilor respiratorii, fumatul este contraindicat acestor pacienți deoarece poate exacerba afectarea pulmonară. 86

4.4. Diagnosticul în boala Fabry

Ghiduri privind diagnosticul și tratamentul bolii Fabry au fost dezvoltate, sau sunt în pregătire intr-un număr de țări europene. Deși diagnosticul clinic a fost și este în continuare discutat pe larg, există o mare variabilitate în ceea ce privește testele paraclinice și importanța lor în formularea diagnosticului

4.4.1. Diagnosticul biochimic – biomarkeri

Dozarea markerilor serologici ai funcției cardiace, respectiv BNP, NT-proBNP și ale troponinei I cardiace înalt sensibile (hs-cTnI) permite cuantificarea riscului de evenimente cardiovasculare, insuficiență cardiacă și chiar deces. Pentru depistarea cauzelor extracardiace care pot exacerba disfuncția ventriculară (de exemplu boala tiroidiană, disfuncția renală sau diabetul) și afectarea secundară de organ în cazul pacienților cu insuficiență cardiacă severă, testele paraclinice de primă intenție trebuie să includă hemograma, glicemia, enzimele cardiace (creatinkinaza, aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza, lactat dehidrogenaza), teste ale funcției renale și hepatice, ionograma și acidul uric (tabel ?

BF poate fi diagnosticată la bărbații afectați demonstrând deficitul α-galactozidazei A în plasmă sau leucocite. Totuși, testarea enzimatică nu poate depista purtatorii, pacienți ce pot fi diagnosticați numai prin teste genetice. Toți pacienții hemizigoți și peste 90% din cei heterozigoți au nivele crescute ale globotriaosilceramidului (Gb3) urinar. Și la pacienții bărbați cu nivele scăzute ale activității α-galactozidazei A sau cu prezentare clinică atipică trebuie efectuate măsurarea Gb3 urinar și secvențierea genei GLA. 135

Determinarea activității enzimatice. Activitatea α-galactozidazei A poate fi măsurată din plasma ori leucocitele pacienților. Bărbații hemizogoți cu afectare clasică a bolii prezintă activitate enzimatică foarte scăzută sau chiar nedetectabilă, în timp ce pacienții cu variante atipice de boală pot prezenta nivele mai mari ale activității enzimatice plasmatice sau leucocitare. Activitatea α-galactozidazei A la femeile afectate poate varia de la nivelele scăzute descoperite la bărbați, până la valori apropiate de normal136. Au fost raportate multe cazuri ale pacienților bărbați cu activitate scăzută, dar nu absentă, a α-galactozidazei, aceștia prezentând variante atipice ale bolii, cu afectare inițială limitată la un anumit organ, variante deseori asociate cu mutații particulare.137 Spre exemplu pacienții de sex masculin cu activitatea enzimatică reziduală peste 1% pot prezenta: varianta cardiacă a BF, manifestă prin hipertrofie de VS, aritmii și proteinurie dar fără insuficiență renală: fie varianta renală cu fenotip fără durere neuropată și angiokeratoame; fie boală cerebro-vasculară manifestată sub forma de AVC sau AIT.138

4.4.2. Testarea genetică și screeningul familial

Mutațiile genei GLA pot fi evidențiate folosind metode variate. Cu toate că nivelul α-galactozidazei este sub limita inferioară a normalului la multe femei heterozigote, iar nivelul urinar al Gb3 crescut, singura metodă absolut sigură de identificare a acestora este identificarea mutației familiale a genei GLA. Din punctul de vedere al relevanței pentru patologie mutațiile pot fi împărțite în cele care cauzează boala și cele non-patogene, acestora adăugându-se cele cu efect incert (tabel 5).

Mutațiile non-patogene pot fi fie exprimate fenotipic, fie silențioase. Din punctul de vedere al geneticii, mutațiile pot fi familiale – transmise din generație în generație în cadrul unei familii sau de novo. Faptul că aceeași mutație a fost descoperită la 2 pacienți indică fie că aceștia sunt înrudiți (chiar și la distanță), fie că avem de-a face cu mutații de novo recurente (aceeași mutație a apărut independent în 2 ocazii).86,138,139

Conform studiului Fabry Outcome Survey, până în anul 2006 au fost pubicate în literatură 429 de mutații ale GLA86. Dintre acestea cele mai frecvente au fost mutațiile punctiforme (missense, n= 240, 55,9%; nonsense, n= 48, 11,2%; cele care afectează zonele de splicing, n= 18, 4,2%), rearanjările scurte – afectează mai puțin de 60 de nucleotide (n= 115, 26,8%) și rearanjările mari (n=8, 1,9%)

Testele de screening. Este examinarea inițială, aplicată „în masă”, care constă în aplicarea unui ansamblu de procedee și tehnici de investigație unei populații în scopul identificării prezumtive a unei boli, anomalii sau a unor factori de risc.

Diagnosticul prenatal. Diagnosticul prenatal al BF a presupus în trecut măsurarea activității α-galactozidazei A în culturi de celule amniotice140 și direct din vilozitățile coriale141, în prezent procedura uzuală fiind realizarea cariotipului fetal, urmată de analiza enzimatică și analiza mutațiilor genetice. Existența terapiei de substituție enzimatică a dus în mod paradoxal la scăderea cererilor pentru diagnosticul prenatal, disponobilitatea acesteia subliniind chiar importanța diagnosticului precoce al bolii după naștere, chiar la nou-născuți.139 Este necesar ca diagnosticul prenatal sau neonatal să fie precedat de o consiliere genetică atentă cu explicarea modului de transmitere și anume: băieții nu moștenesc boala tatălui, fetele unui tată afectat sunt totdeauna purtătoare, iar probabilitate de moștenire de la mamă este de 50%.93

Screening-ul neonatal. În mod tradițional screening-ul neonatal se concentrează asupra bolilor în evoluția cărora instituirea precoce a tratamentului previne morbiditatea și mortalitatea. American College of Medical Genetics (ACMG) a propus screening-ul nou-născuților pentru 29 de boli ce pot fi încadrate în 5 categorii: anomalii ale metabolismului aminoacizilor, anomalii ale metabolismului acizilor organici, anomalii ale oxidării acizilor grași, hemoglobinopatii și altele142.
Screening-ul neonatal pentru BF a devenit cu atât mai important în ultimii ani întrucât beneficiază de tratament eficient. Pe lângă măsurarea activității enzimatice plasmatice sau leucocitare, scăderea activității α-galactozidazei A poate fi evidențiată în probe obținute dintr-o picătură de sânge colectată și uscată pe o hârtie de filtru specială143

4.4.3. Diagnosticul histologic

Examinarea în microscopie optică a biopsiilor endocardice sau renale nu aduce informații relevante pentru formularea diagnosticului, sclero-fibroza fiind o etapă evolutivă a multor afecțiuni. Utilizarea colorațiilor specifice pentru lipide, alabastru de toluidină sau Masson tricromă, poate pune în evidență incluziuni citoplasmatice de glicodfingolipide, totuși numărul de rezultate fals negative, pledeaza pentru specificitatea redusă. O altă variantă diagnostică ar putea fi biopsia de piele cu specificitate ceva mai mare dacă este interpretată corect.86

Microscopia electronică. Studiul ultrastrurilor tisulare șî celulare poate evidenția acumularea de material lipidic la nivel lizozomal atât în cardiocite cât și în celule renale. Aspectul incluziunilor este tipic cu benzi de material electronodens alternand cu benzi mai pale. Procedura este însă costisitoare și invazivă, iar utilitatea ei scade în contextul disponibilității testelor genetice.

Figura 19 – Examinarea în microscopie optică, colorație albastru de toluidină: (a) și (b) biopsii de la nivelul sistemului nervos, evidențiind depunere de Gb3 la nivelul endoteliului vascular- după144; (c) biopsie renală evidențiind depozite endoteliale (sageata roșie), dar și mezangiale (sageata galbenă)- după145

4.4.4. Diagnosticul cardiomiopatiei Fabry – algoritm

Diagnosticul cardiomiopatiei Fabry necesită o abordare sistematizată, care să aibă în vedere toate manifestările sistemice ale bolii, acestea putând orienta din punct de vedere clinic diagnosticul. Necesitatea unui diagnostic precoce a devenit cu atât mai evidentă cu apariția terapiei de substituție enzimatică, tratamentul etiopatogenic putând să oprească evoluția bolii. Diagnosticul precoce poate fi însă dificil prin heterogenitatea simptomelor. 86

Deși fenotipul afectării cardiace este cel al cardiomiopatiei hipertrofice asemănător cu alte boli infiltrative cu afectare cardiacă și chiar cu cardiomiopatia hipertrofică sarcomerică, BF ar trebui suspicionată la toți pacienții care prezintă următoarele caracteristici clinice: durere paroxistică la nivelul extremităților sau acroparestezii, leziuni vasculare cutanate, dishidroză, cornea verticillata, accidente vasculare cerebrale fără o cauză aparentă, hipertrofie ventriculară de etiologie necunoscută, boală cronică de rinichi de etiologie necunoscută inclusiv microalbuminurie și proteinurie idiopatice.138 (tabel 6)

Metodele imagistice, mai precis ecocardiografia și RM cardiac, reprezintă elementul central al diagnosticului hipertrofiei cardiace și al cuantificării gradului de fibroză. Caracteristicile ecografice cardiomiopatiei Fabry sunt hipertrofia muschilor papilari și aspectul de „șină de tren” ca urmare a compartimentării miocardului prin acumularea de glicosfingolipide intr-un mod stratificat146. Imagistica prin rezonanță magnetică cu administrare de gadolinium prezintă și ea câteva caracteristici tipice prin localizarea LGE: distribuția în plin miocard, predominant la nivelul segmentelor bazale și medii ale peretelui infero-lateral; fără interesare subendocardică147. Având în vedere ponderea crescută a pacienților cu boală cronică de rinichi a fost necesară dezvoltarea de noi tehnici de RM cardiac fără utilizarea contrastului intra-venos. Evaluarea, sau mappingul, prin cuantificarea directă în timpul T1 precum și măsurarea directa a volumului extracelular s-au dovedit eficiente în măsurarea gradului de fibroză difuză148. Pentru diagnosticul pozitiv de boală Fabry sunt necesare însă teste specifice, figura 20. 139

Cardiomiopatia Fabry poate fi confirmată la pacienții de sex masculin prin demonstrarea deficitului de α-Gal A în plasmă sau leucocite, în cazul femeilor, acestea fiind heterozigote, este necesară însă secvențierea GLA pentru a căuta activ mutații. Cu toate că nivelul α-galactozidazei este sub limita inferioară a normalului la multe femei heterozigote, iar nivelul urinar al Gb3 crescut, singura metodă absolut sigură de identificare a acestora este identificarea mutației familiale a genei GLA. Toți hemizigoții cu forma tipică a BF și peste 90% dintre heterozigoti prezintă însă un nivel ridicat de Gb3 urinar, astefel pentru pacienții cu activitatea enzimatică redusă și prezentare clinică atipică, dozarea Gb3 urinar și secvențierea GLA sunt obligatorii139

Recent Aerts et al. au introdus un nou biomarker pentru BF – globotriaosilsfingozina (lysoGb3) ale cărui nivele sunt dramatic crescute în serul pacienților cu varianta clasică a BF. Acesta s-a dovedit a avea o sensibilitate diagnostică mai mare comparativ cu Gb3 seric, în special în rândul femeilor heterozigote, nivelele serice ale sale corelându-se cu severitatea bolii și scăzând odată cu inițierea terapiei de substituție enzimatică, devenind, deci, un marker potențial util în monitorizarea terapiei. Nivelele serice și urinare ridicate ale lysoGb3 pot confirma diagnosticul în rândul pacienților a căror mutație a GLA este de semnificație incertă.

Figura 20 – Algoritm de diagnostic în cardiomiopatia Fabry pornind de la noțiunea de „red flags” la explorarea ecocardiografică conform149

4.5. Tratamentul

Managementul pacientului cu boala Fabry este complex șî necesită o abordare multidisciplinară. Opțiunile terapeutice cuprind atât tratamentul etiopatogenic prin terapia de substituție enzimatică, cât și tratamentul simptomatic pentru ameliorarea calității vieții și controlul factorilor de risc adiționali.

4.5.1.Tratamentul farmacologic convențional

Terapiile adiționale în forma clasică a bolii Fabry, includ tratamentul durerii neuropate, a hipertensiunii, dar și tratamentul simptomatic al afectării renale, cardiovasculare și gastro-intestinale (tabel) precum și controlul agresiv al factorilor de risc adiționali pentru afectarea cardiacă, cum ar fi dislipidemiile și fumatul.

Hipertensiunea ar trebui monitorizată în mod constant, tratamentul de primă intenție mai ales atunci când se asociază și proteinurie, fiind inhibitorii de enzimă de conversie, la care se pot adăuga blocantele de canale de calciu. Beta blocantele sunt însă de evitat, având în vedere frecvența bradicardiei sinusale la pacienții cu cardiomiopatie Fabry. Aritmiile vor fi tratate conform ghidurilor în vigoare cu antiaritmicele potrivite sau terapie anticoagulantă dupa caz.

4.5.2. Tratamentul etiopatogenic in boala Fabry

Terapia substitutivă enzimatică. Tratamentul simptomatic a fost singura terapie posibilă pentru până în anul 2001 când a devenit disponibil un tratament etiopatogenic prin – terapia de substituție enzimatică (ERT)150. Acesta se bazează pe administrarea intravenoasă o dată la două săptămâni a α- galactozidazei A umane recombinate. La momentul actual sunt disponibile pe piață două medicamente: agalsidase alfa (Replagal, Shire HGT) produsă pe linii celulare de fibroblaști umani151 și agalsidase beta (Fabrazyme, Genzyme) produsă pe celule ovariene de hamster152. Structura primară a ambelor polipeptide este aceeași, dar patternul glicozilării poate varia în funcție de specia de la care linia celulară derivă. Studiile ambelor enizme au arătat că acestea sunt echivalente din punct de vedere biochimic, structural și funcțional153, astfel că la aceeași doză nu s-au observat diferențe în ceea ce privește efectul154.

Beneficiul ERT asupra calității vieții,, simptomatologiei, dar și a gradului de afectare anatomo-clinică a diferitelor sisteme și organe a fost îndelung evaluat. S-a observat îmbunătățirea certă a calității vieții pacienților care primesc susbtituție enzimatică150, principalele beneficii fiind ilustrate în tabelul 8 precum și în figura 21.

Figura 21 – beneficiile ERT asupra afectării cardiace: Reprezentare grafică a grosimii maxime telediastolice a pereților VS la Pacienții cu BF înaintea începerii ERT, la (a) un an de (n= 83) și (b) la 3 ani de ERT (n= 75); după161

În general orice proteina recombinată prezinta imunogenicitate, astfel ca terapia de substituție poate genera un răspuns imun față de polipeptidul administrat162. În ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea tratamentului, reacțiile de hipersensibilitate apar la 10-50% din pacienții care primesc enzima și constau în febră, roșeață, rinită și/sau frisoane (figura 22). 55-80% din pacienți dezvoltă anticorpi de tip IgG163 iar anticorpi de tip IgE au fost raportați la pacienții care au primit agalsidase beta164, dar nu și la cei care au primit agalsidase alfa.

Figura 22 – Tipuri de reacții legate de perfuzia cu algasidase A – după162

Reacțiile adverse induse de tratament pot fi evitate prin reducerea ratei de administrare și/sau prin preadministrarea de antihistamine și/sau corticoizi. Anticorpii enti-enzimă par să afecteze eficacitatea ERT la unii pacienți165, dar mai multe studii pe termen lung trebuie realizate pentru a confirma aceste descoperiri. Tratamentul la domiciliu este fezabil și sigur și constituie un beneficiu cert pentru pacienți deoarece produce mai puține perturbări ale activităților zilnice ale acestora și îmbunătățește complianța lor asupra acestei terapii de lungă durată166. Pacienții primesc ERT la spital sub atentă supraveghere medicală pentru o perioadă de 3-6 luni pentru a identifica orice reacții adverse sau complicații, iar apoi pot fi transferați pentru tratament în ambulator167. Deoarece experiența cu ERT pentru BF este limitată în timp nu există concluzii absolute asupra felului în care aceasta poate schimba evoluția naturală a bolii. În plus, nu avem încă un răspuns la întrebarea despre vârsta optimă pentru a ȋncepe ERT. Având în vedere că studiile realizate la adulții suferind de BF sugerează că ERT poate preveni sau încetini progresia bolii se poate presupune că inițierea acesteia de la vârste tinere poate reduce acumularea masivă de Gb3 care duce la leziunea ireversibilă de organ168 .
Molecule noi. Deși este de așteptat ca și în viitorul apropiat principalele direcții de cercetare vor fi în cvontinuare în sensul perfectării eficineței terapiei de substituție enzimatică, o seerie de molecule noi ar putea fi dezvoltate si folosite în mod sinergic cu ERT. 169

Printre aceste noi terapii se numără și chaperonii, agenți stabilizatori ai structurii secundare și terțiare a proteinelor cu rol în conformarea corectă a acestora.170 Dintre potențialii ageni stabilizatori, rezultate promițătoare s-au observat la utilizarea DGJ (1,5-dideoxy-1,5-imino-d-galactitol), un inhibitor competitiv al α-gal A. Utilizată la concentrațîi sub cea la care se realizeaza inhibiția intracelulară a enzimei, DGJ a dus la creșterea activității reziduale a enzimei la pacienții cu anumite mutații „responsive”.171 S-au observat de asemena beneficii clinice în cazul pacienților cu fenotip cardiac la care s-a administrat galactoză, dar în contextul unei actrivități feziduale enzimatice semnificative.172 Principalul avantaj al chaperonilor îl constituie masa moleculară mică șî posibilitatea trecerii barierei hemato-encefalice, cu posibilitatea exercitării efectelor și asupra afectării neurovasculare169.

Reducerea substratului enzimatic reprezintă o altă posibilitate terapeutică cu potențial de acțiune sinergică cu ERT. Aceasta presupune, spre deosebire de ERT care reprezintă o creștere activității catabolice a celulelor, blocarea formării și acumulării de glicosfingolipide. 173 EtDO-P4, un inhibitor potent de glucoilceramid sintetază a redus in vitro formarea de Gb3 în limfoblaști proveniți de la pacienți cu BF174, iar la șoriceii knockout, a dus la o reducere semnificativă a GB3 la nivel hepatic, renal și cardiac.175

În cazul maladiei Fabry, deficitul enzimatic afectează o paletă varită de celule, necesarul ERT fiind la nivelul tutror acestor țesuturi, cu toate acestea majoritatea algasidasei alpha este absorbită la nivelul celulelor endoteliale vasculare, fiind puțin disponibilă pentru restul țesuturilor.176 Acest fapt ar putea fi schimbta prin modificarea patternurilor de glicozilare astfel încât ERT sa fie țintită pe fiecare tip celular în parte. O altă metodă ar putea fi adăugarea unor carrier care să medieze absorbția intra-celulară prin receptori memebranari specifici.177

Alte cardiomiopatii hipertrofice nonsarcomerice

Cardiomiopatiile reprezintă afecțiuni structurale și funcționale ale miocardului ventricular, în absența bolii coronariene sau a condițiilor ce pot determina suprasolicitarea cordului (hipertensiune arterială, valvulopatii, boli cardiace congenitale, etc.). Cardiomiopatia hipertrofică (CMH) este definită de prezența îngroșării pereților ventriculului stâng, neexplicată de condiții ce duc la suprasolicitarea acestuia și, ulterior la hipertrofie (ex. stenoză aortică, hipertensiune arterială, anumite forme de cord al atletului)178. Etiologia CMH poate fi extrem de heterogenă, mutațiile genelor sarcomerice cauzând până la 60% din totalul CMH 2,4. Alte 10-15% din cazuri pot avea etiologia în contextul unor boli sistemice ce mimează CMH sarcomerică și care pot include: boli genetice 5, boli metabolice și de depozit 6, boli mitocondriale 7 sau neuromusculare 8 (figura 23)

Figura 23 – Etiologii non-sarcomerice ale cardiomiopatiei hipertrofice- după178

Pentru diagnosticul diferențial al CMH sarcomerice și non-sarcomerice, investigațiile paraclinice, electrocardiografia și imagistica, vin să completeze o anamneză extensivă, incluzând antecedentele heredo-colaterale, și examenul clinic, realizând astfel un tablou complet al afecțiunii149. (tabelul 9)

BIBLIOGRAFIE:

1. Braunwald E. Heart Disease. 5th ed. Philadelphia; 1997.

2. Garman SC, Garboczi DN. The molecular defect leading to fabry disease: Structure of human α-galactosidase. J Mol Biol. 2004;337(2):319-335. doi:10.1016/j.jmb.2004.01.035

3. Authors/Task Force members, Elliott PM, Anastasakis A, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2014;35(39):2733-2779. doi:10.1093/eurheartj/ehu284

4. Desnick RJ, Wasserstein MP. Fabry disease: clinical features and recent advances in enzyme replacement therapy. Adv Nephrol Necker Hosp. 2001;31:317-339. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11692469. Accessed September 19, 2018.

5. Kaski JP, Syrris P, Shaw A, et al. Prevalence of sequence variants in the RAS-mitogen activated protein kinase signaling pathway in pre-adolescent children with hypertrophic cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5(3):317-326. doi:10.1161/CIRCGENETICS.111.960468

6. Linhart A, Elliott PM. The heart in Anderson-Fabry disease and other lysosomal storage disorders. Heart. 2007;93(4):528-535. doi:10.1136/hrt.2005.063818

7. Limongelli G, Masarone D, Pacileo G. Mitochondrial disease and the heart. Heart. 2017;103(5):390-398. doi:10.1136/heartjnl-2015-308193

8. Limongelli G, D’Alessandro R, Maddaloni V, Rea A, Sarkozy A, McKenna WJ. Skeletal muscle involvement in cardiomyopathies. J Cardiovasc Med. 2013;14(12):837-861. doi:10.2459/JCM.0b013e3283641c69

9. O’Mahony C, Elliott P. Anderson-Fabry Disease and the Heart. Prog Cardiovasc Dis. 2010;52(4):326-335. doi:10.1016/j.pcad.2009.11.002

10. Monserrat L, Gimeno-Blanes JR, Marín F, et al. Prevalence of Fabry Disease in a Cohort of 508 Unrelated Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2007;50(25):2399-2403. doi:10.1016/j.jacc.2007.06.062

11. Elliott P, Baker R, Pasquale F, et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: The European Anderson-Fabry Disease Survey. Heart. 2011;97(23):1957-1960. doi:10.1136/heartjnl-2011-300364

12. Nunes JPL, Costa O, do Sameiro Faria M, Almeida PB, Lacerda L. Cardiac Fabry’s disease: an unusual cause of left ventricular hypertrophy. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007;4(11):630-633. doi:10.1038/ncpcardio1012

13. Hemminki K, Li X, Försti A, Sundquist J, Sundquist K. Incidence and survival in non-hereditary amyloidosis in Sweden. BMC Public Health. 2012;12(1). doi:10.1186/1471-2458-12-974

14. Muchtar E, Buadi FK, Dispenzieri A, Gertz MA. Immunoglobulin light-chain amyloidosis: From basics to new developments in diagnosis, prognosis and therapy. Acta Haematol. 2016;135(3):172-190. doi:10.1159/000443200

15. Pinney JH, Smith CJ, Taube JB, et al. Systemic Amyloidosis in England: An epidemiological study. Br J Haematol. 2013;161(4):525-532. doi:10.1111/bjh.12286

16. Kyle RA, Linos A, Beard CM, et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood. 1992;79(7):1817-1822. http://www.bloodjournal.org/content/79/7/1817.abstract.

17. Limongelli G, Masarone D, D’Alessandro R, Elliott PM. Mitochondrial diseases and the heart: an overview of molecular basis, diagnosis, treatment and clinical course. Future Cardiol. 2012;8(1):71-88. doi:10.2217/fca.11.79

18. Sankaranarayanan R, Fleming EJ, Garratt CJ. Mimics of Hypertrophic Cardiomyopathy – Diagnostic Clues to Aid Early Identification of Phenocopies. Arrhythmia Electrophysiol Rev. 2013;2(1):36. doi:10.15420/aer.2013.2.1.36

19. Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: Long-term results in a series of 421 patients. Blood. 2011;118(16):4346-4352. doi:10.1182/blood-2011-01-330738

20. Galat A, Guellich A, Bodez D, et al. Aortic stenosis and transthyretin cardiac amyloidosis: The chicken or the egg? Eur Heart J. 2016;37(47):3525-3531. doi:10.1093/eurheartj/ehw033

21. Mohty D, Damy T, Cosnay P, et al. Cardiac amyloidosis: Updates in diagnosis and management. Arch Cardiovasc Dis. 2013;106(10):528-540. doi:10.1016/j.acvd.2013.06.051

22. Maurer MS. Noninvasive identification of ATTRwt cardiac amyloid: The re-emergence of nuclear cardiology. Am J Med. 2015;128(12):1275-1280. doi:10.1016/j.amjmed.2015.05.039

23. González-López E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G, et al. Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J. 2015;36(38):2585-2594. doi:10.1093/eurheartj/ehv338

24. Cornwell GG, Murdoch WL, Kyle RA, Westermark P, Pitkänen P. Frequency and distribution of senile cardiovascular amyloid: A clinicopathologic correlation. Am J Med. 1983;75(4):618-623. doi:10.1016/0002-9343(83)90443-6

25. Quarta CC, Buxbaum JN, Shah AM, et al. The Amyloidogenic V122I Transthyretin Variant in Elderly Black Americans. N Engl J Med. 2015;372(1):21-29. doi:10.1056/NEJMoa1404852

26. Siddiqi OK, Ruberg FL. Cardiac amyloidosis: An update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. Trends Cardiovasc Med. 2018;28(1):10-21. doi:10.1016/j.tcm.2017.07.004

27. Landau H, Hassoun H, Rosenzweig MA, et al. Bortezomib and dexamethasone consolidation following risk-adapted melphalan and stem cell transplantation for patients with newly diagnosed light-chain amyloidosis. Leukemia. 2013;27(4):823-828. doi:10.1038/leu.2012.274

28. Palladini G, Russo P, Nuvolone M, et al. Treatment with oral melphalan plus dexamethasone produces long-term remissions in AL amyloidosis. Blood. 2007;110(2):787-788. doi:10.1182/blood-2007-02-076034

29. Sipe JD, Cohen AS. Review: History of the amyloid fibril. J Struct Biol. 2000;130(2-3):88-98. doi:10.1006/jsbi.2000.4221

30. García-Pavía P, Tomé-Esteban MT, Rapezzi C. Amyloidosis. Also a Heart Disease. Rev Española Cardiol (English Ed. 2011;64(9):797-808. doi:10.1016/J.REC.2011.05.007

31. Falk RH, Alexander KM, Liao R, Dorbala S. AL (Light-Chain) Cardiac Amyloidosis: A Review of Diagnosis and Therapy. J Am Coll Cardiol. 2016;68(12):1323-1341. doi:10.1016/j.jacc.2016.06.053

32. Hasserjian RP, Goodman HJB, Lachmann HJ, Muzikansky A, Hawkins PN. Bone marrow findings correlate with clinical outcome in systemic AL amyloidosis patients. Histopathology. 2007;50(5):567-573. doi:10.1111/j.1365-2559.2007.02658.x

33. Merlini G, Bellotti V. Molecular Mechanisms of Amyloidosis. N Engl J Med. 2003;349(6):583-596. doi:10.1056/NEJMra023144

34. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): A consensus opinion from the 10thInternational Symposium on Amyloid and Amyloidosis. In: American Journal of Hematology. Vol 79. Wiley-Blackwell; 2005:319-328. doi:10.1002/ajh.20381

35. Costa PP, Figueira AS, Bravo FR. Amyloid fibril protein related to prealbumin in familial amyloidotic polyneuropathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978;75(9):4499-4503. doi:10.1073/PNAS.75.9.4499

36. Skinner M, Cohen AS. The prealbumin nature of the amyloid protein in familial amyloid polyneuropathy (FAP)-Swedish variety. Biochem Biophys Res Commun. 1981;99(4):1326-1332. doi:10.1016/0006-291X(81)90764-6

37. Ruberg FL, Berk JL. Transthyretin (TTR) Cardiac Amyloidosis. Circulation. 2012;126(10):1286-1300. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.078915

38. González-López E, Gagliardi C, Dominguez F, et al. Clinical characteristics of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis: Disproving myths. Eur Heart J. 2017;38(24):1895-1904. doi:10.1093/eurheartj/ehx043

39. Siddiqi OK, Ruberg FL. Challenging the myths of cardiac amyloidosis. Eur Heart J. 2017;38(24):1909-1912. doi:10.1093/eurheartj/ehx210

40. Edwards WD, Dispenzieri A, Kurtin PJ, et al. Correlation of histomorphological pattern of cardiac amyloid deposition with amyloid type: a histological and proteomic analysis of 108 cases. Histopathology. 2015;68(5):648-656. doi:10.1111/his.12793

41. Dubrey SW, Cha K, Skinner M, LaValley M, Falk RH. Familial and primary (AL) cardiac amyloidosis: echocardiographically similar diseases with distinctly different clinical outcomes. Heart. 1997;78(1):74-82. doi:10.1136/HRT.78.1.74

42. Dubrey S, Mendes L, Skinner M, Falk RH. Resolution of Heart Failure in Patients with AL Amyloidosis. Ann Intern Med. 1996;125(6):481. doi:10.7326/0003-4819-125-6-199609150-00009

43. Brenner DA, Jain M, Pimentel DR, et al. Human Amyloidogenic Light Chains Directly Impair Cardiomyocyte Function Through an Increase in Cellular Oxidant Stress. Circ Res. 2004;94(8):1008-1010. doi:10.1161/01.RES.0000126569.75419.74

44. Mishra S, Guan J, Plovie E, et al. Human amyloidogenic light chain proteins result in cardiac dysfunction, cell death, and early mortality in zebrafish. AJP Hear Circ Physiol. 2013;305(1):H95-H103. doi:10.1152/ajpheart.00186.2013

45. Migrino RQ, Truran S, Gutterman DD, et al. Human microvascular dysfunction and apoptotic injury induced by AL amyloidosis light chain proteins. AJP Hear Circ Physiol. 2011;301(6):H2305-H2312. doi:10.1152/ajpheart.00503.2011

46. Dorbala S, Vangala D, Bruyere J, et al. Coronary Microvascular Dysfunction Is Related to Abnormalities in Myocardial Structure and Function in Cardiac Amyloidosis. JACC Hear Fail. 2014;2(4):358-367. doi:10.1016/j.jchf.2014.03.009

47. Andersson K, Olofsson A, Nielsen EH, Svehag SE, Lundgren E. Only amyloidogenic intermediates of transthyretin induce apoptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2002;294(2):309-314. doi:10.1016/S0006-291X(02)00465-5

48. Wechalekar AD, Gillmore JD, Hawkins PN. Systemic amyloidosis. Lancet. 2016;387(10038):2641-2654. doi:10.1016/S0140-6736(15)01274-X

49. Bejar D, Colombo PC, Latif F, Yuzefpolskaya M. Infiltrative cardiomyopathies. Clin Med Insights Cardiol. 2015;9(2):29-38. doi:10.4137/CMC.S19706

50. Garcia MJ. Constrictive Pericarditis Versus Restrictive Cardiomyopathy? J Am Coll Cardiol. 2016;67(17):2061-2076. doi:10.1016/j.jacc.2016.01.076

51. Palladini G, Barassi A, Klersy C, et al. The combination of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) at presentation and changes in N-terminal natriuretic peptide type B (NT-proBNP) after chemotherapy best predicts survival in AL amyloidosis. Blood. 2010;116(18):3426-3430. doi:10.1182/blood-2010-05-286567

52. Seward JB, Casaclang-Verzosa G. Infiltrative Cardiovascular Diseases. Cardiomyopathies That Look Alike. J Am Coll Cardiol. 2010;55(17):1769-1779. doi:10.1016/j.jacc.2009.12.040

53. Bhogal S, Ladia V, Sitwala P, et al. Cardiac Amyloidosis: An Updated Review With Emphasis on Diagnosis and Future Directions. Curr Probl Cardiol. 2018;43(1):10-34. doi:10.1016/j.cpcardiol.2017.04.003

54. Chamarthi B, Dubrey SW, Cha K, Skinner M, Falk RH. Features and prognosis of exertional syncope in light-chain associated AL cardiac amyloidosis. Am J Cardiol. 1997;80(9):1242-1245. doi:10.1016/S0002-9149(97)00653-X

55. Martinez-Naharro A, Hawkins PN, Fontana M. Cardiac amyloidosis. Clin Med J R Coll Physicians London. 2018;18:s30-s35. doi:10.7861/clinmedicine.18-2-s30

56. Quarta CC, Gonzalez-Lopez E, Gilbertson JA, et al. Diagnostic sensitivity of abdominal fat aspiration in cardiac amyloidosis. Eur Heart J. 2017;38(24):1905-1908. doi:10.1093/eurheartj/ehx047

57. Mussinelli R, Salinaro F, Alogna A, et al. Diagnostic and Prognostic Value of Low QRS Voltages in Cardiac AL Amyloidosis. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013;18(3):271-280. doi:10.1111/anec.12036

58. Rapezzi C, Merlini G, Quarta CC, et al. Systemic cardiac amyloidoses: Disease profiles and clinical courses of the 3 main types. Circulation. 2009;120(13):1203-1212. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.843334

59. Fontana M, Banypersad SM, Treibel TA, et al. Native T1 mapping in transthyretin amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2014;7(2):157-165. doi:10.1016/j.jcmg.2013.10.008

60. Ando Y, Coelho T, Berk JL, et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis. 2013;8(1):1-18. doi:10.1186/1750-1172-8-31

61. Rapezzi C, Quarta CC, Obici L, et al. Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: An Italian perspective. Eur Heart J. 2013;34(7):520-528. doi:10.1093/eurheartj/ehs123

62. Dember LM. Amyloidosis-Associated Kidney Disease. J Am Soc Nephrol. 2006;17(12):3458-3471. doi:10.1681/ASN.2006050460

63. Gabriel Mircescu, Eugen Mandache, Simona Stancu, Ismail Gener, Ion Alexandru Checheriță, Iuliana Andreiana, Sergiu Dumitrache, Cristina Căpușă, Ligia Petrescu, Liliana Gârneață, Andreea Andronesi G Ștefan. Glomerulopatiile. Editura Medicală; 2016.

64. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol. 2012;30(9):989-995. doi:10.1200/JCO.2011.38.5724

65. Gertz MA, Benson MD, Dyck PJ, et al. Diagnosis, Prognosis, and Therapy of Transthyretin Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66(21):2451-2466. doi:10.1016/j.jacc.2015.09.075

66. Lehrke S, Steen H, Kristen A V., et al. Serum levels of NT-proBNP as surrogate for cardiac amyloid burden: New evidence from gadolinium-enhanced cardiac magnetic resonance imaging in patients with amyloidosis. Amyloid. 2009;16(4):187-195. doi:10.3109/13506120903421538

67. Damy T, Deux JF, Moutereau S, et al. Role of natriuretic peptide to predict cardiac abnormalities in patients with hereditary transthyretin amyloidosis. Amyloid. 2013;20(4):212-220. doi:10.3109/13506129.2013.825240

68. Ho AD, Lohse P, Schonland SO, et al. Immunohistochemistry in the classification of systemic forms of amyloidosis: a systematic investigation of 117 patients. Blood. 2011;119(2):488-493. doi:10.1182/blood-2011-06-358507

69. Arbustini E, Morbini P, Verga L, et al. Light and electron microscopy immunohistochemical characterization of amyloid deposits. Amyloid. 1997;4(3):157-170. doi:10.3109/13506129709014380

70. IKEDA S. Cardiac Amyloidosis: Heterogenous Pathogenic Backgrounds. Intern Med. 2005;43(12):1107-1114. doi:10.2169/internalmedicine.43.1107

71. Koyama J, Ray-Sequin PA, Davidoff R, Falk RH. Usefulness of pulsed tissue Doppler imaging for evaluating systolic and diastolic left ventricular function in patients with AL (primary) amyloidosis. Am J Cardiol. 2002;89(9):1067-1071. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11988197. Accessed February 21, 2019.

72. Liu D, Hu K, Nordbeck P, Ertl G, Störk S, Weidemann F. Longitudinal strain bull’s eye plot patterns in patients with cardiomyopathy and concentric left ventricular hypertrophy. Eur J Med Res. 2016;21(1):1-12. doi:10.1186/s40001-016-0216-y

73. Banypersad SM, Moon JC, Whelan C, Hawkins PN, Wechalekar AD. Updates in cardiac amyloidosis: A review. J Am Heart Assoc. 2012;1(2):1-14. doi:10.1161/JAHA.111.000364

74. Comenzo RL, Merlini G, Wells K, et al. Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain amyloidosis. Leukemia. 2012;26(11):2317-2325. doi:10.1038/leu.2012.100

75. Gertz MA, Dispenzieri A. Immunoglobulin light-chain amyloidosis: growing recognition, new approaches to therapy, active clinical trials. Oncology (Williston Park). 2012;26(2):152-161. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22489348. Accessed February 22, 2019.

76. Kumar SK, Gertz MA, Lacy MQ, et al. Refinement in patient selection to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone Marrow Transplant. 2012;48(4):557-561. doi:10.1038/bmt.2012.170

77. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Trends in day 100 and 2-year survival after auto-SCT for AL amyloidosis: outcomes before and after 2006. Bone Marrow Transplant. 2011;46(7):970-975. doi:10.1038/bmt.2010.234

78. Dispenzieri A, Buadi F, Laumann K, et al. Activity of pomalidomide in patients with immunoglobulin light-chain amyloidosis. Blood. 2012;119(23):5397-5404. doi:10.1182/blood-2012-02-413161

79. Landau H, Hassoun H, Rosenzweig MA, et al. Bortezomib and dexamethasone consolidation following risk-adapted melphalan and stem cell transplantation for patients with newly diagnosed light-chain amyloidosis. Leukemia. 2013;27(4):823-828. doi:10.1038/leu.2012.274

80. Lo S, Sanchorawala V, Shelton AC, et al. Induction Therapy with Bortezomib Followed by Bortezomib-High Dose Melphalan and Stem Cell Transplantation for Light Chain Amyloidosis: Results of a Prospective Clinical Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(8):1445-1451. doi:10.1016/j.bbmt.2015.04.001

81. Wechalekar AD, Goodman HJB, Lachmann HJ, Offer M, Hawkins PN, Gillmore JD. Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Blood. 2007;109(2):457-464. doi:10.1182/blood-2006-07-035352

82. Bergsagel PL, Reeder CB, Spong J, et al. Cyclophosphamide-bortezomib-dexamethasone (CyBorD) produces rapid and complete hematologic response in patients with AL amyloidosis. Blood. 2012;119(19):4391-4394. doi:10.1182/blood-2011-11-390930

83. Sanchorawala V, Finn KT, Fennessey S, et al. Durable hematologic complete responses can be achieved with lenalidomide in AL amyloidosis. Blood. 2010;116(11):1990-1991. doi:10.1182/blood-2010-07-295485

84. Sekijima Y, Dendle MA, Kelly JW. Orally administered diflunisal stabilizes transthyretin against dissociation required for amyloidogenesis. Amyloid. 2006;13(4):236-249. doi:10.1080/13506120600960882

85. Rybin D V., Corato M, Litchy WJ, et al. Repurposing Diflunisal for Familial Amyloid Polyneuropathy. JAMA. 2015;310(24):2658. doi:10.1001/jama.2013.283815

86. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5(1). doi:10.1186/1750-1172-5-30

87. Fuller M, Meikle PJ, Hopwood JJ. Epidemiology of Lysosomal Storage Diseases: An Overview. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290699. Accessed February 22, 2019.

88. Linthorst GE, Hollak CEM, Korevaar JC, Van Manen JG, Aerts JMFG, Boeschoten EW. alpha-Galactosidase A deficiency in Dutch patients on dialysis: a critical appraisal of screening for Fabry disease. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(8):1581-1584. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12897098. Accessed February 22, 2019.

89. Nakao S, Kodama C, Takenaka T, et al. Fabry disease: Detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a “renal variant” phenotype1. Kidney Int. 2003;64(3):801-807. doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00160.x

90. Chimenti C, Pieroni M, Morgante E, et al. Prevalence of Fabry Disease in Female Patients With Late-Onset Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2004;110(9):1047-1053. doi:10.1161/01.CIR.0000139847.74101.03

91. Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2002;105(12):1407-1411. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11914245. Accessed February 22, 2019.

92. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12585833. Accessed September 19, 2018.

93. Germain DP. General Aspects of X-Linked Diseases. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290690. Accessed February 23, 2019.

94. Dobyns WB, Filauro A, Tomson BN, et al. Inheritance of most X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked. Am J Med Genet. 2004;129A(2):136-143. doi:10.1002/ajmg.a.30123

95. Bekri S. Importance of Glycosylation in Enzyme Replacement Therapy. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290695. Accessed February 23, 2019.

96. Ries M, Gal A. Genotype–phenotype Correlation in Fabry Disease. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290681. Accessed February 23, 2019.

97. Gieselmann V. Cellular Pathophysiology of Lysosomal Storage Diseases. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290703. Accessed February 23, 2019.

98. Futerman AH, van Meer G. The cell biology of lysosomal storage disorders. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004;5(7):554-565. doi:10.1038/nrm1423

99. Park S, Kim JA, Joo KY, et al. Globotriaosylceramide leads to KCa3.1 channel dysfunction: a new insight into endothelial dysfunction in Fabry disease. Cardiovasc Res. 2011;89(2):290-299. doi:10.1093/cvr/cvq333

100. Shen J-S, Meng X-L, Moore DF, et al. Globotriaosylceramide induces oxidative stress and up-regulates cell adhesion molecule expression in Fabry disease endothelial cells. Mol Genet Metab. 2008;95(3):163-168. doi:10.1016/j.ymgme.2008.06.016

101. Hannun YA, Bell RM. Lysosphingolipids inhibit protein kinase C: implications for the sphingolipidoses. Science. 1987;235(4789):670-674. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3101176. Accessed February 23, 2019.

102. Mehta A, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004;34(3):236-242. doi:10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x

103. Linhart A. The Heart in Fabry Disease. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290675. Accessed February 23, 2019.

104. Elleder M, Bradová V, Smíd F, et al. Cardiocyte storage and hypertrophy as a sole manifestation of Fabry’s disease. Report on a case simulating hypertrophic non-obstructive cardiomyopathy. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1990;417(5):449-455. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2173254. Accessed February 23, 2019.

105. Linhart A, Paleček T, Bultas J, et al. New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry’s disease. Am Heart J. 2000;139(6):1101-1108. doi:10.1067/mhj.2000.105105

106. Cecchi F, Olivotto I, Gistri R, Lorenzoni R, Chiriatti G, Camici PG. Coronary Microvascular Dysfunction and Prognosis in Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2003;349(11):1027-1035. doi:10.1056/NEJMoa025050

107. Ikari Y, Kuwako K, Yamaguchi T. Fabry’s disease with complete atrioventricular block: histological evidence of involvement of the conduction system. Br Heart J. 1992;68(3):323-325. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1389767. Accessed February 23, 2019.

108. Kampmann C, Baehner FA, Whybra C, et al. The right ventricle in Fabry disease. Acta Paediatr Suppl. 2005;94(447):15-8; discussion 9-10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15895706. Accessed February 24, 2019.

109. Goldman ME, Cantor R, Schwartz MF, Baker M, Desnick RJ. Echocardiographic abnormalities and disease severity in Fabry’s disease. J Am Coll Cardiol. 1986;7(5):1157-1161. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3082958. Accessed February 24, 2019.

110. Niemann M, Liu D, Hu K, et al. Prominent Papillary Muscles in Fabry Disease: A Diagnostic Marker? Ultrasound Med Biol. 2011;37(1):37-43. doi:10.1016/j.ultrasmedbio.2010.10.017

111. Toro R, Perez-Isla L, Doxastaquis G, et al. Clinical usefulness of tissue Doppler imaging in predicting preclinical Fabry cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2009;132(1):38-44. doi:10.1016/j.ijcard.2008.04.075

112. Krämer J, Niemann M, Liu D, et al. Two-dimensional speckle tracking as a non-invasive tool for identification of myocardial fibrosis in Fabry disease. Eur Heart J. 2013;34(21):1587-1596. doi:10.1093/eurheartj/eht098

113. Becker AE, Schoorl R, Balk AG, van der Heide RM. Cardiac manifestations of Fabry’s disease. Report of a case with mitral insufficiency and electrocardiographic evidence of myocardial infarction. Am J Cardiol. 1975;36(6):829-835. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/812352. Accessed February 24, 2019.

114. Elliott PM, Kindler H, Shah JS, et al. Coronary microvascular dysfunction in male patients with Anderson-Fabry disease and the effect of treatment with   galactosidase A. Heart. 2005;92(3):357-360. doi:10.1136/hrt.2004.054015

115. Kalliokoski RJ, Kalliokoski KK, Sundell J, et al. Impaired myocardial perfusion reserve but preserved peripheral endothelial function in patients with Fabry disease. J Inherit Metab Dis. 2005;28(4):563-573. doi:10.1007/s10545-005-0563-2

116. Ogawa T, Kawai M, Matsui T, et al. Vasospastic angina in a patient with Fabry’s disease who showed normal coronary angiographic findings. Jpn Circ J. 1996;60(5):315-318. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8803726. Accessed February 24, 2019.

117. Pochis WT, Litzow JT, King BG, Kenny D. Electrophysiologic findings in Fabry’s disease with a short PR interval. Am J Cardiol. 1994;74(2):203-204. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8023796. Accessed February 24, 2019.

118. Kampmann C, Wiethoff CM, Martin C, et al. Electrocardiographic signs of hypertrophy in fabry disease-associated hypertrophic cardiomyopathy. Acta Paediatr Suppl. 2002;91(439):21-27. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12572838. Accessed February 24, 2019.

119. Ikari Y, Kuwako K, Yamaguchi T. Fabry’s disease with complete atrioventricular block: histological evidence of involvement of the conduction system. Br Heart J. 1992;68(3):323-325. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1389767. Accessed February 24, 2019.

120. Shah JS, Hughes DA, Sachdev B, et al. Prevalence and Clinical Significance of Cardiac Arrhythmia in Anderson-Fabry Disease. Am J Cardiol. 2005;96(6):842-846. doi:10.1016/j.amjcard.2005.05.033

121. Eckart RE, Kinney KG, Belnap CM, Le TD. Ventricular Fibrillation Refractory to Automatic Internal Cardiac Defibrillator in Fabry’s Disease. Cardiology. 2000;94(3):208-212. doi:10.1159/000047318

122. Weidemann F, Breunig F, Beer M, et al. The variation of morphological and functional cardiac manifestation in Fabry disease: potential implications for the time course of the disease. Eur Heart J. 2005;26(12):1221-1227. doi:10.1093/eurheartj/ehi143

123. Melacini P, Basso C, Angelini A, et al. Clinicopathological profiles of progressive heart failure in hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2010;31(17):2111-2123. doi:10.1093/eurheartj/ehq136

124. Olivotto I, Cecchi F, Casey SA, Dolara A, Traverse JH, Maron BJ. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2001;104(21):2517-2524. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11714644. Accessed February 24, 2019.

125. Barriales-Villa R, Centurión-Inda R, Fernández-Fernández X, et al. Severe cardiac conduction disturbances and pacemaker implantation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Rev Esp Cardiol. 2010;63(8):985-988. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20738943. Accessed February 24, 2019.

126. Counihan PJ, Frenneaux MP, Webb DJ, McKenna WJ. Abnormal vascular responses to supine exercise in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 1991;84(2):686-696. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1860213. Accessed February 24, 2019.

127. Raviele A, Giada F, Bergfeldt L, et al. Management of patients with palpitations: a position paper from the European Heart Rhythm Association. Europace. 2011;13(7):920-934. doi:10.1093/europace/eur130

128. Mehta A, Widmer U. Natural History of Fabry Disease. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290671. Accessed February 23, 2019.

129. Ries M, Ramaswami U, Parini R, et al. The early clinical phenotype of Fabry disease: a study on 35 European children and adolescents. Eur J Pediatr. 2003;162(11):767-772. doi:10.1007/s00431-003-1299-3

130. Shelley ED, Shelley WB, Kurczynski TW. Painful fingers, heat intolerance, and telangiectases of the ear: easily ignored childhood signs of Fabry disease. Pediatr Dermatol. 1995;12(3):215-219. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7501549. Accessed February 23, 2019.

131. Ginsberg L. Nervous System Manifestations of Fabry Disease: Data from FOS – the Fabry Outcome Survey. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290706. Accessed February 24, 2019.

132. Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry’s disease. Ann Neurol. 1996;40(1):8-17. doi:10.1002/ana.410400105

133. Moore DF, Ye F, Schiffmann R, Butman JA. Increased signal intensity in the pulvinar on T1-weighted images: a pathognomonic MR imaging sign of Fabry disease. AJNR Am J Neuroradiol. 24(6):1096-1101. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12812932. Accessed February 24, 2019.

134. Schiffmann R, Ries M. Fabry’s disease—an important risk factor for stroke. Lancet. 2005;366(9499):1754-1756. doi:10.1016/S0140-6736(05)67636-2

135. Gal A, Hughes DA, Winchester B. Toward a consensus in the laboratory diagnostics of Fabry disease – recommendations of a European expert group. J Inherit Metab Dis. 2011;34(2):509-514. doi:10.1007/s10545-010-9261-9

136. Desnick RJ, Allen KY, Desnick SJ, Raman MK, Bernlohr RW, Krivit W. Fabry’s disease: enzymatic diagnosis of hemizygotes and heterozygotes. Alpha-galactosidase activities in plasma, serum, urine, and leukocytes. J Lab Clin Med. 1973;81(2):157-171. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4683418. Accessed February 24, 2019.

137. Froissart R, Guffon N, Vanier MT, Desnick RJ, Maire I. Fabry disease: D313Y is an α-galactosidase A sequence variant that causes pseudodeficient activity in plasma. Mol Genet Metab. 2003;80(3):307-314. doi:10.1016/S1096-7192(03)00136-7

138. Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle; 1993. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301469. Accessed July 31, 2018.

139. Winchester B, Young E. Biochemical and Genetic Diagnosis of Fabry Disease. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290697. Accessed February 24, 2019.

140. Brady RO, Uhlendorf BW, Jacobson CB. Fabry’s disease: antenatal detection. Science. 1971;172(3979):174-175. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5547732. Accessed February 25, 2019.

141. Kleijer WJ, Hussaarts-Odijk LM, Sachs ES, Jahoda MG, Niermeijer MF. Prenatal diagnosis of Fabry’s disease by direct analysis of chorionic villi. Prenat Diagn. 1987;7(4):283-287. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3035532. Accessed February 25, 2019.

142. Newborn screening grows up. Nat Med. 2005;11(10):1013-1013. doi:10.1038/nm1005-1013

143. Chamoles NA, Blanco M, Gaggioli D. Fabry disease: enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper. Clin Chim Acta. 2001;308(1-2):195-196. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11432396. Accessed February 25, 2019.

144. Schiffmann R, Moore DF. Neurological Effects of Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290692. Accessed March 2, 2019.

145. Schwarting A, Sunder-Plassmann G, Mehta A, Beck M. Effect of Enzyme Replacement Therapy with Agalsidase Alfa on Renal Function in Patients with Fabry Disease: Data from FOS – the Fabry Outcome Survey. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290680. Accessed March 2, 2019.

146. Pieroni M, Chimenti C, De Cobelli F, et al. Fabry’s Disease Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2006;47(8):1663-1671. doi:10.1016/j.jacc.2005.11.070

147. Ginsberg L, Manara R, Valentine A, Kendall B, Burlina A. Magnetic resonance imaging changes in Fabry disease. Acta Paediatr. 2006;95(0):57-62. doi:10.1080/08035320600618908

148. Sado DM, White SK, Piechnik SK, et al. Identification and Assessment of Anderson-Fabry Disease by Cardiovascular Magnetic Resonance Noncontrast Myocardial T1 Mapping. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(3):392-398. doi:10.1161/CIRCIMAGING.112.000070

149. Militaru S, Ginghina C, Popescu BA, Saftoiu A, Linhart A, Jurcut R. Multimodality imaging in Fabry cardiomyopathy: from early diagnosis to therapeutic targets. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018;19(12):1313-1322. doi:10.1093/ehjci/jey132

150. Schiffmann R, Brady RO. Development of Enzyme Replacement Therapy for Fabry Disease. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290704. Accessed March 2, 2019.

151. Schiffmann R, Murray GJ, Treco D, et al. Infusion of alpha-galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(1):365-370. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10618424. Accessed March 2, 2019.

152. Ioannou YA, Zeidner KM, Gordon RE, Desnick RJ. Fabry Disease: Preclinical Studies Demonstrate the Effectiveness of α-Galactosidase A Replacement in Enzyme-Deficient Mice. Am J Hum Genet. 2001;68(1):14-25. doi:10.1086/316953

153. Lee K, Jin X, Zhang K, et al. A biochemical and pharmacological comparison of enzyme replacement therapies for the glycolipid storage disorder Fabry disease. Glycobiology. 2003;13(4):305-313. doi:10.1093/glycob/cwg034

154. Vedder AC, Linthorst GE, Houge G, et al. Treatment of fabry disease: Outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg. Schiffmann R, ed. PLoS One. 2007;2(7):e598. doi:10.1371/journal.pone.0000598

155. Hoffmann B. Effects of Enzyme Replacement Therapy on Pain and Overall Quality of Life. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290678. Accessed March 2, 2019.

156. Keilmann A, Hegemann S, Conti G, Hajioff D. Fabry Disease and the Ear. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290702. Accessed March 2, 2019.

157. Hajioff D, Enever Y, Quiney R, Zuckerman J, Mackermot K, Mehta A. Hearing loss in Fabry disease: The effect of agalsidase alfa replacement therapy. J Inherit Metab Dis. 2003;26(8):787-794. doi:10.1023/B:BOLI.0000009948.86528.72

158. Schwarting A, Dehout F, Feriozzi S, et al. Enzyme replacement therapy and renal function in 201 patients with Fabry disease. Clin Nephrol. 2006;66(2):77-84. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16939062. Accessed March 2, 2019.

159. Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002;81(2):122-138. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11889412. Accessed March 2, 2019.

160. Moneti G, Panichi V, Boscaro F, et al. Enzyme replacement therapy with agalsidase beta in kidney transplant patients with Fabry disease: A pilot study. Kidney Int. 2004;65(4):1381-1385. doi:10.1111/j.1523-1755.2004.00514.x

161. Kampmann C. Enzyme Replacement Therapy and the Heart. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290687. Accessed March 2, 2019.

162. Barbey F, Livio F. Safety of Enzyme Replacement Therapy. Oxford PharmaGenesis; 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21290709. Accessed March 2, 2019.

163. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, et al. Enzyme replacement therapy in fabry disease a randomized controlled trial. J Am Med Assoc. 2001;285(21):2743-2749. doi:10.1001/jama.285.21.2743

164. Tsuboi K, Yamamoto H, Somura F, Goto H. Successful management of enzyme replacement therapy in related fabry disease patients with severe adverse events by switching from agalsidase Beta (fabrazyme(®)) to agalsidase alfa (replagal (®)). JIMD Rep. 2015;15:105-111. doi:10.1007/8904_2014_304

165. Bénichou B, Goyal S, Sung C, Norfleet AM, O’Brien F. A retrospective analysis of the potential impact of IgG antibodies to agalsidase β on efficacy during enzyme replacement therapy for Fabry disease. Mol Genet Metab. 2009;96(1):4-12. doi:10.1016/j.ymgme.2008.10.004

166. Schiffmann R, Ries M, Timmons M, Flaherty JT, Brady RO. Long-term therapy with agalsidase alfa for Fabry disease: safety and effects on renal function in a home infusion setting. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(2):345-354. doi:10.1093/ndt/gfi152

167. Linthorst GE, Vedder AC, Ormel EE, Aerts JMFG, Hollak CEM. Home treatment for Fabry disease: practice guidelines based on 3 years experience in The Netherlands. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(2):355-360. doi:10.1093/ndt/gfi221

168. Wraith JE, Tylki-Szymanska A, Guffon N, et al. Safety and Efficacy of Enzyme Replacement Therapy with Agalsidase Beta: An International, Open-label Study in Pediatric Patients with Fabry Disease. J Pediatr. 2008;152(4):563-570.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2007.09.007

169. Brady RO, Schiffmann R. Possible future therapies for Fabry disease. 2006. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11577/?report=reader. Accessed March 1, 2019.

170. Kuznetsov G, Nigam SK. Folding of Secretory and Membrane Proteins. Epstein FH, ed. N Engl J Med. 1998;339(23):1688-1695. doi:10.1056/NEJM199812033392307

171. Legler G, Pohl S. Synthesis of 5-amino-5-deoxy-D-galactopyranose and 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-galactitol, and their inhibition of alpha- and beta-D-galactosidases. Carbohydr Res. 1986;155:119-129. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3024831. Accessed March 2, 2019.

172. Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, et al. Improvement in Cardiac Function in the Cardiac Variant of Fabry’s Disease with Galactose-Infusion Therapy. N Engl J Med. 2001;345(1):25-32. doi:10.1056/NEJM200107053450104

173. Kim L, Gordon RE, Banikazemi M, et al. A Phase 1/2 Clinical Trial of Enzyme Replacement in Fabry Disease: Pharmacokinetic, Substrate Clearance, and Safety Studies. Am J Hum Genet. 2002;68(3):711-722. doi:10.1086/318809

174. Abe A, Arend LJ, Lee L, Lingwood C, Brady RO, Shayman JA. Glycosphingolipid depletion in Fabry disease lymphoblasts with potent inhibitors of glucosylceramide synthase. Kidney Int. 2000;57(2):446-454. doi:10.1046/j.1523-1755.2000.00864.x

175. Abe A, Gregory S, Lee L, et al. Reduction of globotriaosylceramide in Fabry disease mice by substrate deprivation. J Clin Invest. 2000;105(11):1563-1571. doi:10.1172/JCI9711

176. Schiffmann R, Rapkiewicz A, Abu-Asab M, et al. Pathological findings in a patient with Fabry disease who died after 2.5 years of enzyme replacement. Virchows Arch. 2006;448(3):337-343. doi:10.1007/s00428-005-0089-x

177. Schwarze SR, Ho A, Vocero-Akbani A, Dowdy SF. In vivo protein transduction: delivery of a biologically active protein into the mouse. Science. 1999;285(5433):1569-1572. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10477521. Accessed March 2, 2019.

178. Elliott PM. HughWatkins (Marea Britanie). Comisia ESC Pentru Elaborarea Ghidurilor Practice: Jose Luis Zamorano (Președinte) (Spania). Vol 25. Jose Luis Zamorano; 2015. http://www.escardio.org/. Accessed March 2, 2019.