1Academia Română [611954]

1Academia Română
Institutul de Virusologie “Ștefan S. Nicolau”

TEZĂ de DOCTORAT

CREAREA UNUI REGISTRU COMPUTERIZAT PRIVIND
EVOLUȚIA CARCINOGENEZEI DETERMINATÃ DE
INFECȚIA HPV LA NIVELUL COLULUI UTERIN

Doctorand: [anonimizat]: Dr. Anton Gabriela

București, 2012

2

CREAREA UNUI REGISTRU COMPUTERIZAT PRIVIND EVOLUȚIA
CARCINOGENEZEI DETERMINATÃ DE INFECȚIA HPV LA NIVEL UL
COLULUI UTERIN

Doctorand: [anonimizat]: Dr. Anton Gabriela

Sumar
Partea generalã
1. Epidemiologia cancerului de col uterin și a infecți ei HPV. /barb2right18p
1.1. Epidemiologia cancerului de col uterin la nive l global
1.2. Epidemiologia cancerului de col în Europa
1.3. Epidemiologia cancerului de col în Romania
1.4. Epidemiologia infecției HPV
1.5. Epidemiologia infecției HPV la bãrbați.
1.6. Factorii de risc în transmisia infecțiilor HPV .
1.7. Incidența infecției HPV în Romania
1.8. Impactul emigrãrii asupra epidemiologiei HPV
1.9. Concluzii.

2. Metodele principale de screening pentru profilax ia cancerului de col
uterin. /barb2right21p ??
2.1. Screeningul citologic
2.2. Citologia convenționalã
2.3. Valoarea clinicã a testului Papanicolau
2.4. Metode tradiționale de screening.
2.5. Sensibilitatea și specificitatea – indicatori de calitate
2.6. Criterii histologice de interpretare
2.7. Inspecția vizualã a colului uterin
2.8. Screeningul virusologic

32.9. Screeningul dublu: citologic și virusologic
2.10. Costul screeningului.
2.11. Concluzii
3. Programe și strategii de screening /barb2right15p ??
3.1. Programe de triaj.
3.2. Programele de screening citologic
3.3. Screening citologic completat de screening his tologic
3.4. Screeningul citologic versus screeningul virus ologic sau dublu.
3.5. Oportunitatea și costul screeningului dublu
3.6. Concluzii
4. Screenigul virusologic și screeningul combinat /barb2right15p
4.1. Carcinogeneza în urma infecției persistente HP V.
4.2. Monitorizarea complexã a pacientelor cu displa zie.
4.3.Metode de decelare a prezenței ADN HPV.
4.4. Genotiparea ADN HPV
4.5. Screeningul ADN HPV prin metode de hibridizare
4.6. Screeningul ADN HPV prin PCR, PCR in situ și R ealTime PCR
4.7. Concluzii
5. Stadializarea cancerului de col uterin în funcț ie de diagnosticul citologic
/barb2right17p
5.1. Mecanisme epigenetice în carcinogeneza HPV.
5.2. Istoria naturalã a carcinogenezei HPV
5.3. Istoria naturalã a cancerul de col uterin
5.4. Citologie versus histologie
5.5. Rezultatele și limitele citologiei (testului P ap)
5.6. Alți markeri moleculari
5.7. Teste rapide
5.8. Concluzii
6. Impactul vaccinãrii HPV asupra screeningului. /barb2right7p
6.1. Vaccinuri HPV VLP L1
6.2. Adjuvanții
6.3. Eficiența vaccinãrii
6.4. Profilaxie primarã versus screening
6.5. Regresia leziunilor HPV

46.6. Implementarea vaccinãrii HPV
6.7. Vaccinarea HPV în Romania
6.8. Eșecul campaniei de vaccinare HPV în Romania
6.9. Percepția publicului asupra eficienței și reac togenitãții vaccinului.
6.10.Concluzii
7. Programul national de screening pentru profilax ia cancerului de col
uterin /barb2right7p
7.1.Oportunitatea programului de screening citologi c în Romania
7.2. Obiectivele unui registru național pentru moni torizarea adecvatã a cazurilor
depistate precoce și pentru utilizarea economicã a resurselor.
7.3. Evaluarea implementãrii programului national d e screening.
7.4. Indicatorii de performanțã ai programului
7.5. Concluzii

Partea originalã

8. Studiu comparativ asupra unor metode de recoltar e a frotiurilor
Papanicolau /barb2right10p
8.1. Metode
8.2. Designul studiului
8.3. Rezultate
8.4. Discuții
8.5. Concluzii
9. Valoarea unor aspecte citomorfologice pentru det ecția infecției HPV /barb2right14p
9.1. Metodele principale de screening cervical.
9.2. Biomarkeri moleculari pentru evaluarea risculu i de progresie.
9.3. Tehnici de lucru
9.4 Redactarea rezultatelor citologice
9.5. Criterii citologice pentru diagnosticul difere nțial
9.6 Concluzii
10. Aspectele citomorfologice asociate infecției HP V 16 comparativ cu infecția cu
alte genotipuri cu risc înalt. /barb2right10p
10.1.Precizarea unor încadrãri citomorfologice și h istologice

510.2. Material și metodã
10.3. Evaluarea celularitãții pe frotiu
10.4. Rezultate.
10.5. Leziunile probabil viral induse în funcție de severitatea încadrãrii citologice
10.6. Discuții.
10.7. Concluzii
11. Prevalența leziunilor citologice la douã cohort e de paciente multiplu evaluate
prin teste Papanicolau. /barb2right11p
11.1. Paciente
11.2. Rezultate
11.3 Calculul indicelui de prevalențã
11.4. Discuții
11.5. Concluzii
12. Prevalența leziunilor citologice la douã cohort e de paciente evaluate înainte
și dupã inițierea campaniei pentru implementarea va ccinãrii anti HPV. /barb2right15p
12.1. Paciente
12.2. Criterii de includere
12.3. Examenul citologic
12.4. Definirea modificãrilor diskariotice
12.5. Strategia de urmãrire clinicã
12.6. Rata de revenire la control
12.7. Distribuția pacientelor pe grupe de vârstã
12.8. Alte variabile legate de aspecte demografice
12.9. Calitatea frotiurilor examinate
12.10. Rezultatele screeningului citologic
12.11. Distribuția pe grupe de vârstã a pacientelor cu discariozã
12.12. Discuții
12.13. Concluzii
12.14. Bibliografie
13. Factori de risc asociați infecției HPV în progr esia cãtre CIN 3. /barb2right16p
13.1. Fracția din cancere atribuitã infecției HPV ( AF).
13.2. Metodologia studiului

613.3.Factori de risc genetici
13.4. Factori de risc dependenți de mediu
13.5. Factori dependenți de stilul de viațã
13.6. Factori derivați din dietã
13.7. Riscul asociat greutãții supraponderale
13.8. Rolul factorilor legați de reproducere
13.9. Riscul cancerigen al anticoncepționalelor hor monale
13.10. Riscul asociat altor infecții decât HPV
13.11. Concluzii
13.12. Bibliografie

14. Impactul nivelului de educație asupra accesãrii programelor de screening10p
14.1. Metode și paciente
14.2.Frecvența genotipurilor diagnosticate.
14.3. Discuții
14.4. Concluzii
14.5. Bibliografie
15. Factorii asociați cu aderența la programele de screening pentru profilaxia
cancerului de col și cancerului mamar. /barb2right15p
15.1. Setul de întrebãri (Interviu).
15.2. Rezultate
15.3. Aderența la screening pe grupe de vârstã
15.4. Alți factori asociați cu aderența la screenin g
15.5. Statusul socio6economic și aderența la screen ing
15.6. Bibliografie
15.7. Anexã: Chestionar
16. Propuneri pentru crearea unui registru național de screening.

7Introducere
Cancerul de col uterin este a doua localizare ca fr ecvențã a cancerelor la femei, dupã
cancerul de sân. La nivel global, cancerul de col u terin este responsabil de 10% din
cancere înregistrânduPse, în anul 2008, 530000 cazu ri noi având ca urmare 275000
decese. Peste 80% din aceste cazuri au fost diagnos ticate în țãrile în curs de dezvoltare.
De altfel, cancerul de col uterin este localizarea bolii canceroase în care apare cel mai
evident discrepanța între pãturile bogate și cele p aupere, așa numita “deprivation gap”. In
Europa, aproximativ 33.500 de femei sunt diagnostic ate și 15.000 de femei mor anual din
cauza cancerului de col uterin (40 în fiecare zi). Romania are una dintre cele mai înalte
rate de incidență din Europa (20P30 cazuri noi/100. 000 femei), fiind pe primul loc în
Europa în ceea ce privește mortalitatea prin cancer de col uterin. Ingrijorător este faptul
că rata mortalității prin cancer de col uterin în R omania se află întrPo creștere accentuatã,
de la 15,68 cazuri/100.000 de femei în 1982, la 31, 5 cazuri/100.000 de femei în anul
2000 . Conform datelor de la Centrul de Calcul și Statist icã Sanitarã, în anul 2006 în
Romania au fost raportate 33.991 de cazuri de cance r de col dintre care 3.268 au fost
cazuri noi.
Depistarea și diagnosticul stadiilor precoce ale ca ncerului rămâne problema
majoră a practicii oncologice. În cancer, ca și în majoritatea bolilor cronice, problema
principală nu este insuficiența sau ineficiența mij loacelor de tratament ci slaba utilizare a
procedeelor de depistare și diagnostic precoce. In plus, criteriile uneori discutabile și
imprecizia diagnosticului anatomoPpatologic influen țeazã aplicarea unui tratament corect,
diferențiat și individualizat.
Depistarea cancerului înseamnă descoperirea prin ex amene sistematice, la nivel
populațional, a unei boli deja existente anatomoPpa tologic la un pacient ce nu prezintă
simptome clinice de boală. Noțiunea de “depistare p recoce” este diferită de cea de
“diagnostic precoce”. Diagnosticul precoce semnific ă descoperirea întrPun stadiu
incipient a bolii deja existente în faza simptomati că. Definiția OMS a prevenției
primare este: “depistarea pacienților înainte de declanșar ea bolii” . Scopul principal al
prevenției primare îl reprezintă diminuarea frecven ței cancerelor prin identificarea și
eventual suprimarea factorilor de risc. Diagnosticu l precoce faciliteazã prevenția

8secundară – tratamentul unor leziuni precanceroase a căror era dicare poate suprima
evoluția spre neoplazie. Prevenția secundară presup une că neoplaziile evoluează după un
model liniar, pluristadial și deci existența unei f aze preclinice inițiale, care, cu cât este
mai lungă cu atât crește posibilitățile de interven ție.
Prevenția terțiară este reprezentată de diagnosticul și tratamentul c ancerelor avansate,
invazive, dar în faza absenței complicaților, permi țând diminuarea sechelelor post
terapeutice și o scădere a ratelor de mortalitate. Prevenția terțiară se bazează pe ipoteza că
toate cancerele prezintă în cursul evoluției lor o fază localizată, suficient de lungă pentru
a permite un diagnostic și un tratament mai eficace în acest stadiu.
La sfârșitul anului 2008, Ministerul Sãnãtãții a î ncercat implementarea vaccinãrii
HPV ca mijloc de profilaxie primarã a cancerului de col. In "Programele nationale
privind bolile netransmisibile" la punctul 2 "Progr amul national de oncologie" sPa
introdus un nou punct privind vaccinarea HPV a fete lor inscrise in clasa a IVPa, în
vederea prevenirii cancerului de col uterin. Imuniz area urma sã fie realizatã în cadrul
unitatilor de învatamant de catre personalul medica l responsabil de asigurarea asistentei
medicale în școli. Refuzul de a efectua vaccinarea preconiza o declaratie scrisa a
parintilor copilului, cu asumarea consecintelor ce decurg din acesta.
Programul șiPa propus acoperirea vaccinalã a cohort ei de fete de 10 ani, în scopul
prevenirii cancerului de col uterin. Urmau a fi vac cinate un numãr de 110000 fete, fiecare
cu trei doze în decurs de 4 luni. Costul mediu per doza vaccin a fost estimat la 300 RON.
Vaccinarea trebuia sã se desfasoare în paralel cu c ampania de depistare a cancerului prin
screening citologic.
Cele douã vaccinuri utilizate au fost Silgard (denu mirea romaneasca) / Gardasil (in
denumire americana) de la Merk și Cervarix de la Gl axoSmithKline (introduse pe piațã
încã din 2005). Vaccinul a fost achizitionat prin n egociere directa cu cei doi furnizori,
suma totalã cheltuitã pentru aceasta actiune ridicâ nduPse la 30 milioane de euro (2008). In
Romania sPa decis vaccinarea elevelor de clasa a IV Pa (grupa de vãrstã 9P11 ani) pentru a
cuprinde un numãr cât mai mare de fete, avãnd în ve dere cã unele abandoneazã școala
dupa finalizarea ciclului primar. A fost cea mai m are campanie de prevenire din
România din 1996, când sPa derulat campania împotri va hepatitei B.

9Cele trei perioade de vaccinare au avut loc în peri oada: 24 noiembrie P1 decembrie
2008 (primoimunizarea); în cursul lunii ianuarie 2 009 (primul rapel); în luna mai 2009
(ultimul rapel). SPa dorit și vaccinarea bãieților, dar nu sPa putut realiza din cauza
resurselor financiare limitate. SPau folosit cele d ouã tipuri de vaccin pentru a atinge cât
mai multe grupe de vârstã. Elevele au fost monitori zate dupã administrarea vaccinului dar
nu au fost publicate nici un fel de concluzii.
Obiectivele acestei teze sunt în concordanță cu p rioritățile actuale ale practicii
oncologice, privind epidemiologia, mecanismele mole culare ale oncogenezei asociate
infecției HPV, profilaxia bolilor asociate infecței HPV nu numai prin vaccinare ci și prin
screening citopatologic. Considerãm cã o serie de d ate originale vor contribui la
reducerea morbidității și mortalității prin cancer, argumentând oportunitatea dublului
screening – citologic și virusologic P în depistare a precoce și în evaluarea eficienței
terapeutice.
Lucrarea este structurată în două părți.
În prima parte sunt prezentate date recente din literatura de spe cialitate, reprezentative
pentru tema abordată. Sunt expuse pe larg epidemiol ogia cancerului de col și a infecției
cu HPV în Europa și în Romania. Argumente virusolog ice, morfologice (citologice sau
histologice) și moleculare susțin legãtura cauzalã dintre infecția HPV și cancerul de col
uterin. De aceea un capitol separat este consacrat istoriei naturale a infecției HPV.
Cancerul de col este precedat de un lung interval î n care leziunile premaligne sunt
tratabile. Screeningul citologic sau/și detecția AD N HPV asigurã depistarea timpurie a
leziunilor și previne peste 70% din cazurile de can cer. Alte douã capitole ale pãrții
generale a tezei sunt consacrate screeningului cito logic, virusologic sau dublu.
Patogeneza moleculară a cancerelor determinate de i nfecția HPV de risc crescut
(HPVhrP hight risk ) nu este pe deplin înțeleasă, deoarece deși HPVhr sunt necesare
pentru a induce carcinogeneza cervicală, infecția s ingurã nu este capabilă să inducă
transformarea malignă a celulelor infectate. Cele m ai multe infecții cu HPV regresează
spontan, iar în cazul în care progresează spre canc er, aceasta se produce dupã o perioadă
îndelungatã de latență. Infecțiile HPVhr sunt preva lente și adesea tranzitorii la femeile
tinere, cu un vârf de 20P25% la femeile de 20P24 an i. Cu creșterea vârstei, există un

10 declin al prevalenței HPV la aproximativ 7% la feme ile de 35 de ani. Femeile cu acestă
vârstă reprezintă un subset de subiecți care nu con trolează eliminarea spontană a infecției
cu HPV. In acest context am discutat programele de screening, impactul vaccinãrii asupra
strategiei de screening și rolul unui registru nați onal pentru monitorizarea adecvatã a
cazurilor depistate precoce și pentru utilizarea ec onomicã a resurselor.
Persistența virală pare a fi esențială în dezvoltar ea neoplaziilor cervicale. Deci, în cele
mai multe cazuri, sistemul imun este capabil să elu deze mecanismele virale de evaziune
și să elimine infecția. Deși o mare parte din popul ația activă sexual este infectată cu HPV,
progresia la cancer este un eveniment foarte rar, c are, de cele mai multe ori, implică
integrarea genomului viral în celula gazdă, evenime nt terminal al ciclului de viață viral.
Astfel, este foarte important de făcut distincția î ntre mecanismele utilizate de către virus
și acelea utilizate de celulele tumorale pentru a e luda răspunsul imun. Intervențiile
preconizate pentru monitorizarea viralã nu trebuie sã altereze mecanismele naturale de
apãrare. Mai mult, oncogeneza virală și progresia t umorală este rar produsul ciclului de
viață viral, care coPevoluează cu gazda sa nedânduP i sistemului imun șansa de a elimina
celulele infectate cu virus. Mecanismele utilizate de către virus pentru a eluda sistemul
imun implică:
/square4 menținerea infecției la niveluri scăzute astfel înc ât numai o cantitate scăzută de
virus este expusă sistemului imun;
/square4 exploatarea redundanței codului genetic;
/square4 mimarea proteinelor gazdă;
/square4 modularea prezentării de antigen;
/square4 interferența cu efectorii imuni nespecifici (IFN; i nhibarea citokinelor și chemoP
atractanților; distorsionarea profilului citokinelo r; modularea moleculelor de
adeziune etc;
/square4 prevenirea apoptozei.
Aceste aspecte sunt legate de diferențele între tip urile HPV high și low risk , variantele
HPV, capacitatea de transformare și evaziunea răspu nsului imun. Este posibil ca
variantele intratip să fie selectate în timp, prin presiune continuă, pentru a eluda răspunsul
imun, conducând la apariția unor virusuri care sunt mai puțin capabile de a fi prezentate
sistemului imun de către moleculele HLA.

11 Partea a doua a tezei este consacratã contribuțiilor originale și prezin tã în 4
secțiuni structurate ca studii independente, metode le de lucru, rezultatele cercetărilor
efectuate și concluziile, care sintetizeazã aportul personal la dezvoltarea cunoștințelor în
domeniu. Aceste studii sunt:
/square4 Valoarea unor aspecte citomorfologice pentru detecț ia infecției HPV.
/square4 Aspectele citomorfologice asociate infecției HPV 16 comparativ cu
infecția cu alte genotipuri cu risc înalt.
/square4 Precizarea unor încadrãri citomorfologice dupã efec tuarea screeningului
ADN HPV.
/square4 Evaluarea rezultatelor screeningului citologic efec tuat înainte și dupã
introducerea programului de vaccinare HPV în Romani a.
/square4 Factori de risc asociați infecției HPV în progresia cãtre CIN 3.
/square4 Impactul nivelului de educație asupra accesãrii pro gramelor de screening.
/square4 Factorii asociați cu aderența la programele de scre ening pentru profilaxia
cancerului de col și cancerului mamar.
/square4 Propuneri pentru crearea unui registru național de screening.
Citologia exfoliativã (metodã cunoscutã azi ca test ul Papanicolau, 1942) a fost
inițiatã în Romania, de Daniel și Aurel Babeș încã din 1927 (Babeș LM., 1963). Utilitatea
testului Papanicolau (Pap) în ginecologie și expans iunea lui în alte specialitãți
(endocrinologie, oncologie etc) a fost demonstratã deplin în ultimele decade. Testul
Papanicolau a devenit nu numai un instrument de dia gnostic dar și un criteriu pentru
monitorizarea evoluției cancerului de col, a rãspun sului la tratament și, posibil, la
vaccinare. Modificările morfologice asociate leziun ilor precanceroase și canceroase au
început să fie studiate în 1926, odată cu realizare a primului citotest efectuat de către
Aurel Babeș, dar standardizarea acestuia în cele 5 clase a fost realizată în 1928 de către
George Papanicolaou. Totuși, prima descriere a modi ficărilor morfologice asociate
leziunilor precanceroase a apărut mai târziu, în 19 49 publicată de Ayre în "The vaginal
smear: prePcancer cell studies using a modified tec hnique”. Papanicolaou realiza primul
atlas de citologie în 1950, descriind caracteristic ile citomorfologice care au fost ulterior

12 asociate infecției HPV. ”Koilocitoza atipică”, desc risă în 1956 de Koss și Durfee, ca
prezența celulelor balonizate, cu nuclei neregulați hipercromatici, înconjurați de un spațiu
transparent și clar, a fost asociată cu infecția HP V mult mai târziu, în 1976, de către
Meisels și Fortin (1976). O serie de termeni au fos t introduși, în timp, pentru a descrie
modificările progresive ilustrând cronologia secven țială a carcinogenezei induse de
papilomavirusuri. Atipia nucleară asociată infecție i HPV este datorată heteroploidiei care
apare ca rezultat al anomaliilor fusului mitotic, c are conduce la replicarea ADN fără
citokineză (Fu Y.S., și colab., 1981). Rezultatele acestor interferențe asupra proceselor
mitotice conduc la formarea celulelor binucleate sa u multinucleate și a nucleilor mari,
atipici, urmate de heteroploidie (MONOGRAPHS IARC, 1995). Morfogeneza precisă a
leziunilor asociate infecției HPV nu este pe deplin cunoscută, efectele citopatice și
modificările atribuite HPV incluzând: binucleerea, apariția cavității perinucleare,
cheratinizare anormală a citoplasmei, atipii nuclea re degenerative. Aceste modificări sunt
recunoscute prin testul Pap.
Posibilul rol al HPV în cancerul cervical a început să fie analizat între 1974P1976
(zur Hausen H. și colab., 1974, zur Hausen H., 2002 ). În 1976, Meisels și Fortin (1976),
au publicat două rapoarte conturând apariția koiloc itelor pe frotiurile cervicale ce indică
prezența infecției cu virusul papiloma, sugerând po sibilele diferențieri între leziunea
benignă care nu progresează în cancer și leziunea c u precursor “nonPviral” care
progresează în cancer cervical. În 1975, Southern a reușit să precizeze localizarea ADN
HPV prin hibridizare. Primele tipuri de HPV care au fost izolate direct din biopsie de
cancer de col – HPV16 și HPV18 au fost clonate în 1 983 și respectiv 1984 (Dürst M. și
colab., 1983; Boshart M. și colab., 1984). Legătura dintre infecțiile genitale și cancerul
cervical a fost demonstrată în 1980 de către Harold zur Hausen, un virusolog german.
Mai târziu, studii epidemiologice au subliniat rata crescută a infecțiilor HPV la tinerele
femei și rata scăzută a infecțiilor la femeile în v ârstă, deși persistența infecției reprezintă
un factor de risc important în dezvoltarea și progr esia cancerului cervical la femei din
toate categoriile de vârstă. Argumentele virusologi ce ale implicării HPV în cancerele
umane se bazează pe puternica asociere între unele varietăți de papilomavirusuri umane și
modificările neoplazice cervicale. Un factor import ant în dezvoltarea cancerelor asociate
HPV îl reprezintă variantele virale care diferă în proprietățile chimice, biologice și

13 patogenitate. În 1996, World Health Association , împreună cu European Research
Organization on Genital Infection and Neoplasia și National Institutes of Health
Consensus Conference on Cervical Cancer , au recunoscut HPV ca o cauză importantă a
cancerelor cervicale.
Concomitent cu studiile privind decelarea HPV în ca ncer și stabilirea prevalenței
în populația generală, sPau realizat o serie de stu dii pentru a determina factorii implicați
în persistența virală. Studii realizate la nivelul colului uterin au arătat că majoritatea
modificărilor celulare induse de HPV sunt tranzient e și 90% dintre acestea regresează
spontan în 12P36 de luni prin eliminarea virusului de către sistemul imun celular (Burd
E.M., 2003). Apariția răspunsului imun umoral la ni vel local (IgG și IgA), în țesut, nu se
corelează cu eliminarea virusului (Bontkes H.J., și colab., 1999), dar nivelurile sistemice
ale IgA specifice HPV au fost corelate cu eliminare a acestuia. În schimb, apariția
anticorpilor de tip IgG la nivel sistemic a fost mu lt mai frecvent asociată cu infecțiile
HPV persistente. Tendința de regresie a infecției H PV se corelează invers proporțional cu
severitatea bolii și numai un grup restrâns pacient e cu displazie moderată dezvoltă cancer
invaziv, riscul de evoluție către cancer invaziv fi ind considerat de 12% (Ostor A.G.,
1993). Infecțiile cu HPV de risc crescut determină progresia malignă după o perioadă mai
lungă de latență și în cazuri rare, deoarece, frecv ent, persoanele infectate vindecă infecția
prin mecanisme imunologice. Incidența ridicată și p ersistența prelungită a leziunilor
intraepiteliale la femeile cu imunitate scăzută arg umentează importanța sistemului imun
în controlul infecțiilor cu papilomavirusuri. Estim area gradului de risc ai diferiților coP
factori a permis pronosticarea individuală, precum și implementarea măsurilor adecvate
de profilaxie a infecției papilomavirale în scopul diminuării riscului patologic.
Observația că infecția cu HPV este factorul critic în majoritatea cazurilor de
cancer cervical a stimulat dezvoltarea strategiilor de prevenție a acestor forme de
oncogeneză și elaborarea vaccinului profilactic. Po tențialul de reducere a expansiunii
bolilor asociate infecției cu HPV prin vaccinare pe ntru tulpini oncogene a generat un
interes general. Momentan se încearcă implementarea unor programe de vaccinare care să
conducă la imunizarea fetelor înainte de începerea activitãții sexuale (Baden L.R., și
colab., 2007). Dezvoltarea primului vaccin de preve nire a cancerului de col apare la 30 de
ani de când Harald zur Hausen a emis ipoteza că pap ilomavirusurile sunt asociate

14 cancerelor cervicale. Cancerul asociat infecției HP V rămâne o problemă importantă de
sănătate publică și neglijarea programelor de scree ning pentru cancerul de col uterin
rãmâne provocarea principalã pentru succesul strate giilor de prevenție.