.10.2019 Teza Cu Bibliografa [306402]
TEZĂ DE DOCTORAT
Conducător științific:
Prof. Univ. Dr. SOCOLOV Demetra
Doctorand: [anonimizat]
2019
EXPLORAREA STĂRII DE BINE
A FĂTULUI
Conducător științific:
Prof. Univ. Dr. SOCOLOV Demetra
Doctorand: [anonimizat]
2019
Cuprins
Abrevieri
Stadiul actual al cunoașterii
Starea de bine a [anonimizat] o dezvoltare intrauterină armonioasă. Dezvoltarea armonioasă a fătului, [anonimizat], [anonimizat] – făt. [anonimizat], hormoni, [anonimizat], [anonimizat], dar și de factorii fetali și anexiali (1). [anonimizat], atunci când fătul se va dezvolta armonios. Acest ecosistem implică o [anonimizat], [anonimizat] a [anonimizat].
Potențialul de creștere al fătului poate fi perturbat prin alterarea unuia sau mai multor factori care realizează acest ecosistem fetal intrauterin. Persistența influenței factorilor nocivi asupra fătului va determina apariția Suferinței Fetale Cronice. Expresia fiziopatologică a suferinței fetale cronice este acidoza metabolică. Expresia clinică a expunerii prelungite la acești factori va determina apariția Restricției de Creștere Intrauterină (2,3). Determinarea precoce a alterării stării de bine a fătului, [anonimizat] a RCIU, reprezintă astăzi o provocare pentru obstetrica modernă. O [anonimizat], [anonimizat]. Declanșarea iatrogenă a travaliului prematur va crește morbiditatea și mortalitatea peri și neonatală.
Întrucât, metodele de monitorizare a [anonimizat], [anonimizat] (4). Expunerea prelungită a [anonimizat] (5), neurologică (6), metabolică a nou născutului și ulterior a adultului. Greutatea la naștere nu este o cauză a [anonimizat], [anonimizat] (5).
Capitolul I.
[anonimizat] a unor factori genetici și endocrini de origine: maternă, fetală și placentară. Creșterea fetală in utero a fost clasificată în trei etape (7):
I-a fază: 1- 16 săptămâni de sarcină caracterizată prin creșterea rapidă a [anonimizat] celulară.
II-a fază: 16-32 săptămâni de sarcină când crește numărul dar și volumul celulelor –
faza de hiperplazie și hipertrofie celulară.
III-a fază: după 32 săptămâni de sarcină, când celulele cresc în volum – faza de
hipertrofie celulară.
Modificarea parametrilor antropometrici fetali, pe parcursul evoluției sarcinii, încadrată la media corespunzătoare vârstei gestaționale, conform curbelor de creștere pentru populația respectivă, reprezintă creșterea fetală (1).
I.1. Fiziologia creșterii fetale
În primele două luni de sarcină, în plin proces de organogeneză, creșterea embrio-fetală este dependentă de factorii nutritivi materni. Fluidul interstițial endometrial reprezintă unul din nutrienții principali ai oului în stadiu de blastocist, dar și țesutul matern înconjurător care oferă nutrienți importanți. Adaptările organismului matern ce au loc pe perioada sarcinii au drept consecință depozitarea substanțelor nutritive în cele trei sedii principale: ficat, mușchi, țesut adipos, cât și transferul de nutrienți prin metabolizare în prezența factorilor endocrini, către teritoriul fetal. Astfel, în prima parte a sarcinii fătul își dezvoltă preponderent structura fizică ca mai apoi în a doua parte a sarcinii să se înregistreze o creștere rapidă în greutate a fătului, adică o creștere în volum a organelor fetale.
Principala sursă de energie a fătului, dar și un rol important în creșterea fetală o reprezintă glucoza. Datorită mecanismelor endocrine existente în sarcină, rezervele de glucoză din teritoriul matern vor fi utilizate preferențial în favoarea fătului. Concentrațiile crescute de glucoză și aminoacizi vor stimula eliberarea de insulină, care va favoriza depozitarea glucozei sub formă de glicogen și va stimula sinteza de proteine din aminoacizi, iar excesul va fi depozitat sub formă de grăsime. Glicogenul va fi utilizat prin procese de glicogenoliză în perioadele interprandiale, iar din depozitele adipoase prin clivarea triacilglicerolului se va activa lipoliza – sursă de energie maternă și nutrienți fetali (7). Astfel, creșterea fetală este dependentă de aportul dar și de rezervele materne, de transferul utero-placentar, dar și de potențialul genetic moștenit de la ambii parteneri. Aceste condiții realizează acel ecosistem fetal necesar unei creșteri fetale armonioase (Fig.I.1).
Factorii materni
Fluxul sanguin prin arterele uterine
Factorii fetali
Fluxul sanghin prin arterele
ombilicale Capitalul genetic al
Factori placentari părinților
Fig. 1.1. Ecosistemul fetal
I.2. Curbele de creștere fetală
Estimarea creșterii fetale in utero este diferită față de determinarea indicelui ponderal al nou-născutului, altfel spus creșterea fetală intrauterină este un proces biologic diferit comparativ cu creșterea post-partum. Creșterea fetală in utero se determină prin evaluarea ecografică a unor parametri (DBP, HC, DOF, CA, LF) cu ajutorul cărora se va evalua greutatea fetală, care va fi raportată la curbele de creștere pentru populația respectivă.
Multe țări au curbe personalizate de creștere fetală, întrucât s-a constatat în urma mai multor studii că, creșterea fetală este influențată de mai mulți factori (etnie, talie, greutate, sexul fetal). Pentru a face diferența între SGA, AGA și LGA, Gardosi și colaboratorii au propus personalizarea curbei de creștere a lui Hadlock, Lubcenco (8), în funcție de mai mulți factori. Prin urmare, ei au considerat că este mai logic să se adapteze caracteristicile fiecărei mame, luând în considerare originea etnică, înălțimea, greutatea și paritatea ei, stabilind un standard de creștere și o greutate la naștere pentru fiecare sarcină în raport cu care poate fi evaluată creșterea reală. Curbele de creștere personalizate reflectă mai bine creșterea fetală și a sporit încrederea clinicienilor în evaluarea creșterii fetale, asigurând în același timp situația când dimensiunea anormală reprezintă pur și simplu variație fiziologică (9).
Un studiu de cohortă retrospectiv a fost efectuat de Tarca și colaboratorii în vederea elaborării unor curbe de creștere personalizate la femeile afro-americane. În acest studiu au fost detectați feți cu SGA în 14,4% din cazuri, comparativ cu alte studii, mai ales la cei născuți prematur (10).
Pentru nou născuții prematuri au fost elaborate curbe de creștere de către Fenton în 2003 și actualizate cu noul standard de creștere fetală a Organizației Mondiale a Sănătății. Curba de creștere actualizată permite o comparație a creșterii copilului cu fătul de la 22 săptămâni de gestație până la 10 săptămâni postpartum (11,12).
Kiserud și colaboratorii au realizat un studiu longitudinal, prospectiv, multinațional privind creșterea fetală la 1387 gravide din zece țări (Argentina, Brazilia, Republica Democratică Congo, Danemarca, Egipt, Franța, Germania, India, Norvegia și Thailanda), în vederea realizării unor diagrame de creștere fetală pentru utilizare internațională. Acest studiu a demonstrat că, creșterea fetală a prezentat variații naturale considerabile în funcție de țara din care provin gravidele, și a fost influențată în mică măsură de vârsta maternă, înălțimea, greutatea, paritatea și sexul fetal (13).
În 2008 José Villar & Stephen Kennedy au lansat cel mai mare studiu prospectiv care a inclus o rețea globală, multidisciplinară, cu mai mult de 300 de cercetători și clinicieni din 27 de instituții din 18 țări din întreaga lume, coordonate de la Universitatea din Oxford, proiectul numit Intrergrowth-21. Scopul acestui studiu a fost de a studia creșterea fetală și dezvoltarea neurologică a feților și ulterior a sugarilor de la 14 SA până la vârsta de 2 ani, utilizând același cadru conceptual ca Studiul de Referință Multicentric (MGRS) al OMS (14).
Acest proiect, multicentric, multietnic de evaluare a creșterii fetale a inclus un studiu longitudinal (FGLS) și un studiu transversal (NICHD). Proiectul Intergrowth-21 a fost realizat între 27 aprilie 2009 și 02 martie 2014, care a inclus 8 centre de studiu din 8 țări : Brazilia, Italia, Oman, Marea Britanie, Statele Unite ale Americii, China, Kenya de către Papageorghiou și colab. Scopul acestui studiu a fost de a realiza o nouă clasificare fenotipică a RCIU și a feților născuți prematur. Gravidele incluse în studiu au fost atent selectate astfel încât nu aveau AOP și APP care ar putea influența negativ creșterea fetală. Zonele geografice au fost atent selectate astfel încât să nu existe factori din mediu extern (altitudine, factori poluanți externi – radiații, factori infecțioși) care ar putea influența creșterea fetală. Astfel, au fost evaluate 4321 de gravide cărora li s-au efectuat determinări biometrice fetale (CRL esențial pentru datarea sarcinii., DBP, DOF, HC, LF, CA) după aceleași formule, respectate de toți observatorii, la fiecare 5 săptămâni de gestație. În urma acestui studiu s-a constatat că, nou-născuții și sugarii până la vârsta de 1an au avut parametri de creștere asemănători cu cei incluși în MGRS al OMS, care a fost folosit pentru a construi curbele de creștere, standarde internaționale de creștere a copiilor din 140 țări (15,16). Elementele esențiale remarcate, ca urmare acestui studiu au fost următoarele:
au fost elaborate curbe: internaționale de creștere fetală, de greutate a nou-născuților la naștere și de creștere postnatală a sugarilor prematuri;
pentru obținerea acestor date a fost utilizat un set unic de determinări biometrice, efectuat în toate centrele de monitorizare a sarcinilor, astfel încât, diagnosticul de RCIU a fost stabilit uniform;
stabilirea corectă a diagnosticului de RCIU, utilizând curbele de creștere internațională, a implicat o monitorizare atentă a grupului, ce a determinat reducerea morbidității și mortalității fetale, și neonatale, dar și evitarea includerii în studiu a feților cu SGA;
utilizarea curbelor de creștere internaționale este net superioară curbelor individuale de creștere, care pot stabili diagnosticul de RCIU cu inexactitate implicând monitorizarea dar și alarmarea inutilă a gravidei (16).
În cadrul aceluiași studiu s-a constatat că, creșterea fătului și indicele ponderal al nou-născutului sunt asemănătoare în diverse regiuni geografice la o gravidă sănătoasă cu nevoi nutriționale adecvate dacă nu există factori de risc pentru RCIU (14,17). Papageorghiou și colab. au demonstrat în cadrul aceluiași studiu, Intregrowth-21, că etnia sau rasa nu reprezintă factori biologici care să influențeze creșterea fetală, astfel diferențele dintre locațiile geografice nu pot explica mai mult de 10% din variabilitatea indicelui ponderal neo-natal. Nici sexul fetal și nici naționalitatea mamei nu influențează creșterea fetală (16).
Capitolul II.
Suferința fetală cronică
Suferința fetală cronică apare ca urmare a perturbării pe termen lung a ecosistemului fetal. SFC este expresia clinică a RCIU cu excepția următoarelor situații:
diabet gestațional sau preexistent sarcinii când SFC se asociază de cele mai multe ori cu macrosomia fetală.
sarcina supramaturată când SFC se instalează tardiv și nu are consecințe asupra creșterii fetale.
izoimunizarea în sistemul Rh – anemie hemolitică, care nu se manifestă prin RCIU.
II.1. Etiologia SFC
Etiologia SFC este complexă incluzând factori: materni, fetali, și anexiali (2,3,18,19). Factori materni
Vârsta mamei <17 ani și >35 ani
Antecedente de RCIU
Malformații uterine
Nivel socio-economic scăzut
Malnutriție
Hemoglobinopatii
Administrare cronică de medicamente (betablocante, imunosupresoare, tabagismul ș.a.)
Boli cronice materne ( cardiopatia și HTA cronică., nefropatia cronică., insuficiență respiratorie, patologie digestivă)
Factori fetali
Anomalii genetice
Maladii osoase constituționale
Cauze infecțioase: toxoplasmoza, sifilis, primo-infecția HSV, CMV, rubeola, HIV ș.a.
Sarcina multiplă
Factori anexiali
Patologia placentației (invazia defectuoasă a trofoblastului, decolări și infarcte placentare), procese inflamatorii placentare (vilite), hemangioame placentare.
Anomalii cromozomiale ( mozaicisme)
Anomalii ale cordonului ombilical: arteră ombilicală unică, inserție placentară periferică sau velamentoasă, anomalii de spiralare a cordonului ombilical.
II.2. Fiziopatologia SFC
În urma expunerii prelungite a fătului la factorii nocivi apare hipoxia. Expresia metabolică la hipoxie este acidoza metabolică și respiratorie. În aceste condiții intervin mecanismele compensatorii fetale, prin redistribuirea circulației fetale, determinând vasodilatație în teritoriile vitale (creier, cord, suprarenale) cu cerere crescută de oxigen, și vasoconstricție în restul organelor (rinichi, aparat digestiv), cu hipoxie tisulară.
Hipoperfuzia renală va avea drept consecință, scăderea diurezei fetale, și prin urmare, o producție redusă de lichid amniotic cu apariția oligoamniosului, marker ecografic al SFC. La nivel intestinal, hipoxia persistentă, ca urmare fenomenului de adaptare circulatorie, va determina leziuni de enterocolită necrozantă, aspecte caracteristice fătului cu RCIU. Aceste fenomene declanșează glicoliza anaerobă, care accentuiază acidoza metabolică primară (2). În consecință, apare o malnutriție fetală cu instalarea RCIU.
Persistența hipoxiei fetale cronice va determina accentuarea peristalticii intestinale fetale, prin stimularea sistemului arginină-vasopresină, cu eliberarea hormonului antidiuretic, care este responsabil de stimularea contracțiilor musculaturii netede la nivelul intestinului fetal, (7) urmată de eliminarea meconiului și deci, de apariția lichidului amniotic verde.
Din punct de vedere clinic, lichidul amniotic verde este un semn indirect de hipoxie fetală cronică. În consecință, fătul, poate aspira meconiu cu evoluție spre obstrucție bronșică, cu instalarea pneumoniei chimice și accentuarea sindromului hipoxic.
Morbiditatea și mortalitatea neonatală a fătului cu SFC crește prin următoarele complicații:
Encefalopatie hipoxic ischemică
Sindrom de aspirație meconială
Paralizie cerebrală
Convulsii neonatale
Enterocolită necrozantă
Insuficiență renală
Deces în primul an de viață
Din punct de vedere clinic există următorarele situații evaluând greutatea fetală (20) făt cu greutate adecvată la naștere.
făt mic pentru vârsta gestațională (small for age -SGA); clinic pot există două situații:
făt cu greutate mai mică ca urmare RCIU
făt constituțional mai mic, fără RCIU
făt cu greutate mică la naștere, adică făt cu greutate sub 2500g la naștere:
făt cu greutate mai mică ca urmare RCIU
făt eutrofic născut prematur
făt constituțional mai mic făt cu greutate mare pentru vărsta gestațională
II.3. Restricția de Creștere Intrauterină
II.3.1. Definiție și clasificarea RCIU
RCIU reprezintă un proces patologic, care apare pe parcursul sarcinii, în urma căruia fătul nu-și poate atinge potențialul de creștere determinat genetic (21). Astfel, apar diferențe între măsurătorile diverșilor parametri determinați ecografic și măsurătorile caracteristice vârstei gestaționale. Feții estimați ecografic sub percentila 10 se numesc SGA. Nu toți feții cu SGA prezintă RCIU. Aproximativ 10% din gravide au feți cu greutatea mică comparativ vârstei gestaționale (SGA) și numai 6% sunt cu (4,22). Cu cât percentila greutății este mai redusă, cu atât procentul de feți SGA care sunt RCIU crește, si cu atât mai mult RCIU îmbracă forme mai severe.
De-a lungul timpului, utilizând mai multe criterii, definiția RCIU a suferit mai multe clasificări:
RCIU simetrică și asimetrică. La feții cu RCIU simetric parametrii biometrici sunt
proporțional mai mici și de cele mai multe ori au cauze genetice, infecții congenitale sau anomalii cromozomiale și este diagnosticată în primul și al doilea trimestru de sarcină. La feții cu RCIU asimetric, circumferința abdominală este disproporțional mai mică, comparativ cu ceilalți parametri biometrici și de obicei apare ca urmare insuficienței placentare.
Această clasificare nu explică situația când insuficiența placentară se manifestă de la debutul sarcinii, iar creșterea fetală este afectată simetric, motiv pentru care această clasificare și-a pierdut utilitatea clinică (4).
RCIU precoce și tardivă de cauză vasculară, având termenul de delimitare, vârsta sarcinii de 32-34 SA,
vârstă gestațională.
RCIU precoce reprezintă 20-30% din feții cu RCIU, și se caracterizează prin:
risc crescut de PE
insuficiență placentară severă cu hipoxie fetală cronică, și în consecință modificări
sistemice cardiovasculare.
alterarea fluxului sanguin în arterele uterine,
creșterea indicelui de pulsatilitate la nivelul arterei ombilicale
alterarea fluxului în ductul venos
MFIU este foarte frecventă în asemenea situații.
Pentru RCIU precoce, criteriul de extracție fetală este dat de diastola zero la nivelul Ductului venos. Apariția pulsațiilor pe vena ombilicală este deja un element tardiv, fătul fiind deja compromis neurologic.
RCIU tardiv reprezintă 70-80% din cazuri și se caracterizează prin:
placenta este ușor afectată,
rar se asociază cu PE
Doppler-ul pe arterele uterine, dar și fluxul în ductul venos este normal,
raportului cerebro-placentar modificat
RCIU tardiv este mai greu de definit. Însă, creierul fetal este mai sensibil la hipoxie in periada fetală tardivă (trimestrul 3, decât < 20 SA) , asociindu-se cu sechele neurologice mai importante, in timp ce semnele de RCIU tardiv sunt mai discrete.De asemenea, sunt încă discuții pentru stabilirea criteriilor de extracție fetală în cazul RCIU tardiv, cel mai important criteriu luat în discuție fiind inversarea raportului cerebro-placentar (23,24).
În urma unui consens între experții din domeniu, Gordjin și colaboratorii au publicat în septembrie 2016, în Ultrasound in Obstetrics and Gynecology o nouă definiție a RCIU, care a fost elaborată pe baza procedurii Delphi (Tabel II.1). Această procedură a implicat participarea a 45 de experți în domeniu, care au selectat din 18 parametri, care pot defini RCIU, pe cei mai fideli, numindu-i parametri cu status unic definitor și parametri complementari. Criteriile diagnostice pentru RCIU au impus excluderea sarcinilor cu malformații congenitale (Tabel II.1), (25). Conform acestei clasificări RCIU precoce apare până în 32 SA și este definită de către trei parametri definitorii: CA, EFW, UA – IP, și RCIU tardiv, care se instalează după 32 SA și este definită de doi parametri definitorii: CA, EFW. Parametrii funcționali utilizați în această clasificare sunt: UA-AEDF, UA-IP > percentila 95, UtA-PI > percentila 95, sau ICP < percentila 5.
Tabel II.1
Definiția RCIU precoce și tardivă. Adaptare după Gordjin et al. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure, Ultrasound Obstet Gynecol 2016.
II.3.2. Consecințe pe termen lung ale RCIU
Un mecanism compensator al SFC la feții cu RCIU este redistribuirea circulației sanguine astfel încât este suplimentat oxigenul pentru creier, miocard și suprarenale, dar se reduce fluxul de oxigen treptat spre aria pulmonară și mai rapid spre tubul digestiv, musculatura scheletică și rinichi.
Mortalitatea feților cu RCIU crește de 20 de ori, iar mortalitatea neo-natală a nou-născuților cu greutate sub 1500g crește de 70 de ori (4). În funcție de vârsta sarcinii la care apare SFC, timpul de acțiune a factorilor nocivi, dar și de răspunsul fătului la hipoxemie, consecințele pe termen lung sunt:
a. Consecințe cardiovasculare.
În RCIU, care apare ca urmare insuficienței placentare sunt descrise două efecte directe asupra dezvoltării cardiovasculare fetale:
reducerea consumului de oxigen și nutrienți perturbă creșterea miocitelor și arhitectura
fibrelor musculare – proces de remodelare cardiacă.
tromboza vilozităților coriale determină o rezistență vasculară crescută însoțită de o
supra-sarcină cardiacă.
remodelare cardio-vasculară: nou născuții cu RCIU pot prezenta valori tensionale crescute
datorită rigidității arteriale și îngroșarea intimei aortei – markeri ai aterosclerozei preclinice.
Remodelarea cardiacă implică trei fenotipuri diferite (cordul alungit, cordul globulos și cordul hipertrofic), care sugerează o progresie a severității. Astfel, debutul precoce al remodelării cardiace se asociază cu răspuns hipertrofic al cordului, în timp ce debutul tardiv al remodelării cardiace se asociază cu fenotipurile alungite sau globuloase. Aceste modificări sunt însoțite de disfuncție cardiacă subclinică. Remodelarea cardio-vasculară și metabolică apare la făt, ca reacție adaptativă la mediul intrauterin ostil și persistă, și în viața postnatală.
Studiile efectuate în ultimele patru decenii au demonstrat că greutatea scăzută la naștere a fost asociată cu un risc crescut de:
deces din cauza bolii coronariene,
accident vascular cerebral,
hipertensiune arterială,
scăderea toleranței la glucoză și
diabet zaharat tip II.
În acest context se discută de o programare fetală pentru bolile cardiovasculare adulte (7).
Jaddoe și col. au efectuat un studiu în care au demonstrat că dimensiunea fătului mai mică constatată în primul trimestru de sarcină, a fost asociată cu o valoare a tensiunii arteriale diastolice mai mare și un profil al colesterolului modificat în sângele periferic, în perioada copilăriei. Aceste asocieri au fost efectuate cunoscând faptul că, rata de creștere fetală este mult mai mare, cu predilecție în perioada embrionară, comparativ cu rata de creștere din perioada copilăriei. Din acest studiu reiese, că expunerea fătului la mediul intrauterin ostil, declanșează mecanismele de adaptare a fătului, care vor determina adaptări precoce ale dezvoltării inclusiv modificări ale anatomiei, fiziologiei și metabolismului diferitelor sisteme de organe. Aceste adaptări pot fi benefice pentru supraviețuirea fătului pe termen scurt, dar pot avea consecințe negative la naștere și în viața ulterioară, cum ar fi riscurile crescute de boli cardio vasculare. Astfel, greutatea mică la naștere reprezintă un punct final ca urmare adaptării fătului la condițiile intrauterine (5).
b. Consecințe neurologice
Redistribuirea circulației sanguine la nivel cerebral ca și fenomen de adaptare a fătului la hipoxia cronică, este pusă în evidență prin determinarea indicilor Doppler la nivelul ACM. S-a demonstrat prin diverse studii că leziunile neurologice apar încă din stadiile inițiale de adaptare a fătului la hipoxie, chiar fără apariția de modificări Doppler la nivelul circulației fetale. Nu se cunoaște în ce moment al redistribuirii sanguine apar leziuni neurologice fetale ireversibile, moment foarte important in luarea deciziei de a extrage fătul din mediul ostil intrauterin (6). Leziunile neurologice sunt mai severe la feții cu RCIU tardiv, față de feții cu RCIU precoce, întrucât creierul fetal în etapa RCIU precoce (< 32 SG), este mai rezistent la hipoxie comparativ cu creierul din RCIU tardiv (> 32-34SG). Prin urmare, și criteriul de extracție se bazează pe acest principiu: la RCIU precoce criteriu de extracție îl reprezintă diastola nulă în ductul venos în timp ce în RCIU tardiv, criteriul de extractie il reprezinta inversarea raportului cerebro-placentar (26).
Leziunile neurologice ce pot apare sunt (5,27,28):
paralizia cerebrală,
deficit în dezvoltarea neurologică,
probleme comportamentale,
deficit de auz și vedere.
Prin RMN se poate pune în evidență, în cursul primelor săptămâni de viață o reducere
semnificativă a volumului cerebral total și a substanței cenușii de la nivelul cortexului cerebral, la nou născuții care au prezentat RCIU, ca urmare insuficienței placentare de cauză vasculară.
Evaluarea precoce a dezvoltării neurologice, arată o reducere a capacității de atenție. Aceste rezultate sugerează o relație între RCIU ca urmare insuficienței placentare de origine vasculară și modificările cerebrale structurale și funcționale. Hipocampul, structură implicată în funcția de memorie și învățare, este foarte susceptibil la hipoxie, la deficitul de nutrienți și la hormonii de stres. Astfel, s-a constatat prin RMN, că acesta are un volum redus la prematurii cu RCIU, comparativ cu prematurii fără RCIU, (Fig.II.2). Această diferență de volum a hipocampului explică prezența de tulburări de atenție și dificultăți în învățare la copiii care au prezentat RCIU (29,30).
Fig. II.2 Alterarea dezvoltării corticale cerebrale la copiii cu RCIU. Imaginile RMN (sus) la un nou născut la termen cu AGA și un nou născut cu RCIU (jos)
(Adaptată după Tolsa CB, et al. Pediatr Res 2004;56:132-8)
c. Consecințe renale
RCIU se asociază cu afectarea organogenezei la nivelul rinichilor fetali prin reducerea numărului de nefroni – factor predictiv pentru boala renală progresivă a adultului cu HTA secundară. Principalii factori care duc la o insuficiență renală pe termen lung sunt: deficitul proteic, insuficiența placentară și hiperglicemia maternă (31).
d. Consecințe metabolice
Feții cu RCIU dezvoltă adaptări metabolice unice, ca răspuns la reducerea nutrienților. Ca urmare acestor adaptări crește capacitatea fătului de a prelua și de a folosi nutrienți, reducând astfel, necesitatea aportului de substanțe nutritive. Fiecare organ și țesut se adaptează diferit, creierul are cea mai mare capacitate de a menține aprovizionarea cu nutrienții necesari. Ca urmare acestor adaptări este favorizată absorbția și depozitarea substanțelor nutritive, care conduc în mod direct la tulburări metabolice pe termen lung: diabet zaharat tip 2, obezitate, dislipidemie (32).
Capitolul III.
Markeri predictivi pentru RCIU
Depistarea riscului de RCIU la o gravidă din primul trimestru de sarcina, reprezintă un obiectiv important al cercetării în obstetrica modernă. Cunoaștem foarte bine că feții diagnosticați cu RCIU prezintă un risc de morbiditate și mortalitate neo-natală crescut prin complicațiile care pot surveni.
În acest context se impune determinarea unor markeri predictivi precoce pentru depistarea riscului de RCIU. Screening-ul efectuat gravidelor din primul trimestru de sarcină obligă monitorizarea gravidelor cu risc conform unui protocol de profilaxie secundară, și monitorizare specifică pentru fiecare patologie asociată, astfel încât să se evite două situații ce afectează prognosticul fetal:
extragerea prematură, inutilă a unui făt sănătos.
temporizarea extragerii unui făt a cărui suferință nu a fost depistată la timp și care se poate solda cu moartea fetală in utero.
Cercetările actuale se orientează pe determinarea markerilor serici predictivi care vor influența în mod pozitiv conduita profilactică și supravegherea cazurilor cu risc. Respectarea acestor deziderate este favorabilă în atingerea obiectivelor propuse la nivel mondial: reducerea morbidității și mortalității neonatale. Etiologia RCIU este variabilă și deseori dificil de evaluat antenatal. Acești factori pot fi asociați în proporții variabile. Identificarea gravidelor cu risc de RCIU implică o atitudine specifică acestor cazuri, astfel încât efectele nefavorabile asupra creșterii fetale să fie mult ameliorate.
De-a lungul anilor au fost studiați o multitudine de markeri serici și asocieri ale acestora care ar putea fi utilizați în screening-ul gravidelor cu risc de RCIU. Studiile în acest domeniu sunt în curs de cercetare, întrucât obiectivul principal al obstetricii moderne este screening-ul gravidelor cu risc de RCIU și conduită precoce, astfel încât să contribuim favorabil la reducerea morbidității și mortalității neo-natale.
Dintre markerii serici precoce, efectuați conform protocolului de depistare prenatală a trisomiilor 13, 18 și 21 și din analizele uzuale efectuate în trimestrul I, am aprofundat următorii markeri, dar și relațiile între aceștea și RCIU:
Proteina plasmatică asociată sarcinii
Volumul trombocitar mediu
Volumul placentar
Indicele de pulsatilitate al arterelor uterine
III.1. Markeri serici predictivi precoce pentru RCIU
III.1.1. PAPP-A
Proteina plasmatică asociată sarcinii este o proteină secretată de sincițiotrofoblast și celulele deciduale. Este o proteină care leagă factorul de creștere al insulinei și concentrația sa în circulație depinde de volumul și activitatea placentară. Deci, deficitul ei traduce direct anomalii de placentație. Se găsește în cantitate crescută în circulația maternă pe toată perioada sarcinii. Acționând ca o proteinază pentru proteinele de legare (IGFBP-4, IGFBP-5, IGFBP-2) a factorului de creștere insulin – like îi diminuă fracția sa liberă, determinând astfel o creștere a biodisponibilității hormonului peptidic IGF cu rol important în creșterea fetală.
Există studii care demonstrează că PAPP-A intervine în creșterea somatică, și anume, în creșterea țesutului osos și a ficatului, reflectate prin dimensiunea LF și respectiv CA. Întrucât, IGFBP-4 se găsește în concentrație crescută la nivelul fibroblastelor și osteoblastelor iar IGFBP-2 în țesutul hepatic, explică corelația între PAPP-A, LF și CA. Aceste aspecte au fost demonstrate într-un studiu efectuat de Leung și colab. pe un număr de 594 gravide. Acești cercetători au demonstrat că valoarea PAPP-A determinată în primul trimestru de sarcină, pentru screening-ul aneuploidiilor fetale, se corelează pozitv cu LF și CA. O valoare scăzută a PAPP-A este însoțită de dimensiuni scăzute ale LF și CA în trimestru II de sarcină, deci implicit afectează creșterea fetală (33).
Valorile crescute ale PAPP-A nu au fost corelate cu risc crescut de patologie obstetricală, dar s-a constatat că, o valoare a PAPP-A sub percentila 5 este asociată cu risc crescut de SGA la sarcinile, la care a fost exclusă existența unei anomalii cromozomiale (34).
Datele unui studiu, privind determinarea PAPP-A, efectuat în Australia în perioada 2000 – 2001 pe un număr de 894 de gravide, relatează o asociere semnificativă statistic cu o sensibiliate de detecție a riscului de RCIU de 33% și o specificitate de 89% pentru: nivelul PAPP-A < 0,5 MoM în I-ul trimestru. Deși, există o asociere semnificativă din punct de vedere statistic cu greutatea la naștere, sensibilitatea este scăzută, fapt ce demonstrează că determinarea izolată a PAPP-A este puțin probabil să aibă utilitate clinică (35,36). Nu toate studiile publicate confirmă aceste date, motiv pentru care cercetările sunt în curs în vederea elaborării unui protocol unic de depistare a sarcinilor cu risc de RCIU (37,38).
PAPP-A nu poate fi utilizată ca marker biochimic unic pentru depistarea gravidelor cu risc de RCIU (34,35,39). Un alt studiu efectuat de Gentile și col. demonstrează că nivelurile PAPP-A sub 0,5 MoM se corelează semnificativ, pozitiv cu greutatea la naștere, talia, circumferința craniană și greutatea placentei. Acești cercetători susțin ideea că, nivelurile scăzute de PAPP – A joacă un rol important în controlul invaziei trofoblastice determinând o invazie inadecvată, deci o creștere a incidenței avorturilor, travaliului prematur, SGA și PE (40).
III.1.2. MPV
Un interes crescut în cercetarea markerilor precoce predictivi pentru RCIU îl reprezintă studiul factorilor predispozanți la tromboză. Scopul studiilor este determinat de evidențierea relației dintre modificările de coagulabilitate maternă și RCIU. Din această categorie de factori, MPV este studiat ca factor predictiv pentru RCIU.
Creșterea MPV reflectă activarea tombocitelor, ca urmare a alterării circulației utero-placentare, adică, reflectă invazia trofoblastică inadecvată și implicit riscul pentru PE și RCIU. Lei Han și col. au efectuat un studiu pe 173 de gravide, în perioada 2011-2013, asupra relației dintre factorii de coagulare și riscul precoce de instalare sau agravare a PE. Conform acestui studiu, MPV și PT sunt markeri specifici predictivi pentru debutul PE și pentru agravarea acesteia (41).
Un alt studiu efectuat în Turcia, pe 200 de gravide sănătoase, a demonstrat rolul precoce
al markerilor biochimici în depistarea gravidelor cu risc de RCIU și PE. Conform acestui studiu
determinarea în primul trimestru a MPV cu valori mai mari de 10,1 fL și PAPP-A < 0,33 MoM,
determină o predicție a RCIU și a PE cu o specificitate de 85,3% și o sensibilitate de 62%
(42).
III.1.3. PlaV și UtA-IP
Modificările Doppler la nivelul arterei uterine apar ca urmare invaziei trofoblastice inadecvate a arterelor spiralate, proces care debutează din I-ul trimestrul de sarcină și se prelungește până în trimestrul II, când se definitivează cel de-al doilea val de invazie trofoblastică. Ca urmare placentației deficitare și creșterea fetală va fi afectată.
UtA-IP a fost ținta a numeroaselor studii care aveau drept obiectiv, determinarea rolului UtA-IP în preconizarea riscului de PE. Ca urmare acestor studii, s-a constatat că PAPP-A scăzut și UtA-IP modificat reprezintă o asociere semnificativă în determinarea riscului de PE (43). În alt studiu, Poon a demonstrat că efectuarea unui screening combinat prin determinarea PAM a UtA-IP și asocierea factorilor materni de risc pentru HTA, prezintă o rată de detecție a gravidelor cu risc de PE, de 89% (44).
Un studiu prospectiv, efectuat în China, pe 619 gravide a avut drept obiectiv determinarea markerilor serici dar și ecografici cu rol în predicția RCIU efectuate atât în trimestru I cât și în trimestrul II de sarcină. Astfel, au fost determinate la 11 SA – 13 SA și 6 zile: CRL, PlaV, UtA-PI și nivelele serice ale PAPP-A, β-hCG și la 18-22 SA: DBP, LF, CA, HC, PlaV, UtA-IP. După analiza statistică s-a constatat că numai PlaV, UtA-PI și CRL în I-ul trimestru, și PlaV, UtA-PI în cel de-al II-lea trimestru au fost predictori independenți cu o sensibilitate de predicție mai crecută pentru RCIU de 41%, respectiv 45% și o rată fals pozitivă de 20% (45). Un studiu efectuat de Proctor și colab., pe 90 de gravide cu PAPP-A scăzut și la care a fost exclusă cauza genetică, au demonstrat că placenta mică, sub 10 cm evaluată la 16-18 SA și PAPP-A scăzut au o predictibilitate crescută pentru RCIU, decât asocierea PAPP-A scăzut și UtA-IP modificat. Explicația importanței mărimii placentei pare a fi alterarea schimburilor feto-materne, care sunt mult mai reduse la nivelul placentei cu dimensiuni mici (46).
III.2. Markeri serici predictivi tardivi utilizați în detectarea cazurilor cu RCIU
III.2.1. Factorii proangiogeni și factorii antiangiogenici.
Insuficiența placentară este responsabilă de apariția următoarelor patologii: PE, E, AUP, RCIU. Aceste patologii, determinate de sarcină, cresc riscul de morbiditate și mortalitate maternă prin: convulsii, coagulopatie intravasculară diseminată, insuficiență hepato-renală dar și complicații fetale: RCIU, SFC, nașterea prematură, MFIU (47).
Procesul de nidație se desfășoară într-un mediu hipoxic fiziologic, proces care favorizează dezvoltarea embrionului și ulterior al fătului, protejând fătul de efectul dăunător al radicalilor liberi de O2. Menținerea unui gradient stabil de O2 între țesuturile materno-fetale reprezintă un factor important al placentației (48).
Insuficiența placentară apare ca urmare modificărilor care încep în timpul placentației, când formarea vaselor apare inițial prin vasculogeneză, urmată ulterior de angiogeneză ramificată și neramificată.
Vasculogeneza reprezintă procesul de formare a vaselor de sânge de novo din celulele
precursoare, în schimb, angiogeneza reprezintă procesul de formare de vase noi din vasele preexistente (49), și cunoaște două etape: ramificată și neramificată. Angiogeneza ramificată apare în primul trimestru de sarcină și I-a parte a celui de-al II-lea trimestru de sarcină, când apar vilozitățile imature.
În această fază a placentației se desfășoară un proces de invazie trofoblastică. Acest proces are drept consecință, scăderea rezistenței vasculare și creșterea fluxului sanguin prin pierderea progresivă a mediei musculo-elastice, din pereții arteriolelor spiralate materne, și înlocuirea spațiului restant cu material fibrinoid. Ca urmare a acestui proces, vasele sanguine sunt incapabile de contracție.
Remodelarea arterială are drept consecință două efecte:
dilatarea arteriolelor spiralate cu reducerea fluxului sanguin matern din spațiul
intervilos placentar.
pierderea tunicii musculare netede, care reduce riscul de vasoconstricție spontană
(Fig. III.3.).
Remodelarea arterială se extinde până în al II-lea trimestru de sarcină, aspect demonstrat prin evaluarea ecografică a indicelui de pulsatilitate la nivelul arteriolelor spiralate, care scade cu avansarea sarcinii. Remodelarea arterială deficitară va avea următoarele consecințe:
rezistență vasculară crescută,
perfuzie placentară neuniformă și chiar intermitentă, determinând eliberarea de
radicali liberi de O2, afectând astfel creșterea placentară și compromiterea funcțiilor sale endocrine și de transport (50,51).
Fig. III.3. Reprezentare schematică a modificărilor la nivel placentar ca urmare remodelării
vasculare deficitare, preluată din: Graham J. Burton, and Eric Jauniaux. 2018. “Pathophysiology of Placental-Derived Fetal Growth Restriction.” American Journal of Obstetrics and Gynecology
218(2):S745–61.
Procesul de angiogeneză neramificată debutează aproximativ la 26 SG și continuă până la termen. În această fază apar vilii intermediari maturi specializați în schimbul de gaze. La aceste tipuri vilozitare, vârfurile vililor sunt lungi, subțiri iar rețeaua capilară formează mai multe bucle capilare. Aceste bucle sunt reprezentate de dilatații sinusoidale care ating un diametru de 50 μm. Lungimea medie capilară a rețelei paravasculare este de 1000 până la 2000 μm, iar cea a buclelor capilare, a vililor terminali este de la 3000-5000 μm. Extinderea dilatării sinusoidale crește odată cu creșterea lungimii capilare, indicând importanța funcțională a acestor bucle în diminuarea rezistenței vasculare (52).
Angiogeneza se caracterizează prin creșterea permeabilității vasculare și proliferarea celulelor endoteliale, proces care este reglementat de factorii proangiogenici și factori antiangiogenici. Stresul oxidativ reprezintă un mediator important în reglarea angiogenezei (48).
Insuficiența placentară apare din perioada de placentație în timpul procesului de vasculogeneză și ulterior de angiogeneză . Alterarea echilibrului între factorii proangiogenici și factorii antiangiogenici poate determina un grad de insuficiență placentară cu repercusiuni asupra creșterii fetale, jucând un rol important și în fiziopatologia PE (53,54). Mai multe studii au demonstrat expresia următorilor factori proangiogeni la nivelul placentei:
factorul de creștere al fibroblastelor,
factorul de creștere al hepatocitelor și receptorul său (c-met),
factorul de creștere endotelial vascular: VEGF și receptorii săi: (VEGFR–1(Flt-1), VEGFR-2(Flk-1/KDR)),
factorul de creștere placentară: PlGF.
Factorii antiangiogenici placentari sunt: endoglina solubilă și tirozin kinaza 1(sFlt-1).
Endoglina solubilă a fost detectată în plasma femeilor gravide în I-ul și al II-lea trimestru de sarcină. Concentrațiile sale scad din I-ul trimestru de sarcină spre trimestrul al II-lea ca apoi să crească ușor. Există studii care au demonstrat că gravidele care au dezvoltat PE și sau RCIU au avut concentrații crescute ale endoglinei solubile în plasmă. Astfel, Erez și col. au demonstrat că o creștere a concentrației plasmatice materne a s-Eng în I-ul și al II-lea trimestru de sarcină conferă un risc de dezvoltare a PE precoce și RCIU (OR 14,9, IC 95%, 4,9-45, respectiv OR 2,9, IC 95%, 1,5-5,6), (55).
Endoglina solubilă este exprimată pe membrana celulară a endoteliului vascular și al
sincițiotrofoblastului, și acționează ca și co-receptor al factorului de creștere β1 și β3 (TGF-β1 și TGF- β3). Endoglina solubilă poate inhiba TGF- β1 de la nivelul endoteliului vascular determinând creșterea permeabilității vasculare și în consecință apariția hipertensiunii formă ușoară fără proteinurie.
sFlt-1 – factor antiangiogenic cu rol de receptor pentru PlGF și VEGF, intervine în creșterea endoteliului vascular la nivel placentar. Cuplarea sFlt-1 cu factorii proangiogeni are drept consecință inactivarea lor, reducerea concentrațiilor serice astfel, blocând efectele benefice ale acestora. Supraexpresia atât a endoglinei solubile, dar și a sFlt-1 determină leziuni vasculare importante cu următoarele consecințe: proteinurie importantă, hipertensiune arterială severă, hemoliză, sindrom de hepato-citoliză, trombocitopenie, RCIU (56).
Levine și col. au demonstrat că sFlt-1 exogen administrat femelelor șobolan gravide, induce hipertensiune, proteinurie și endotelioză glomerulară. Aceste constatări au sugerat că excesul de sFlt-1 poate avea un rol patogen în PE (57).
Aceeași echipă a demonstrat variațiile endoglinei solubile la gravidele cu PE efectuând un studiu care a inclus: 72 gravide diagnosticate cu PE < 37 SG, 120 gravide cu PE diagnosticate ≥37 SG, 120 gravide cu HTA-IS, 120 gravide normotensive care au născut copii SGA și 120 gravide – control, normotensive, care au născut copii LGA. Astfel, cercetătorii au constatat că nivelurile endoglinei solubile a crescut semnificativ începând cu 2 până la 3 luni înainte de debutul PE. După debutul bolii clinice, nivelul seric mediu la femeile cu PE precoce a fost de 46,4ng/ml, comparativ cu 9,8 ng/ml la cazurile control (p < 0,001), nivelul seric mediu la gravidele cu PE tardivă a fost de 31,0 ng/ml, comparativ cu 13,3 ng/ml la gravidele control (p < 0,001). Nivelul crescut al endoglinei solubile a fost asociat cu un raport crescut al sFlt 1/PlGF. Ca urmare acestui studiu, s-a constatat că, creșterea nivelului circulant al endoglinului solubil și al raportului sFlt/PlGF marchează debutul PE (57).
Astfel, aceste două proteine cu rol antiangiogenic, dar care acționează prin mecanisme diferite combinându-se, pot determina leziuni endoteliale severe cu PE severă (57,58).
PlGF cu rol proangiogenic, este o glicoproteină din familia VEGF care stimulează proliferarea vaselor în placentă. PlGF este detectabil în plasma gravidelor de la 9-11 SG, concentrația sa crește pe parcursul sarcinii atingând un vârf la aproximativ 33 SG și apoi scade pe măsură ce se apropie termenul. Au fost efectuate studii care au demonstrat că o creștere redusă a PlGF în I-ul și al doilea trimestru de sarcină este asociată cu un risc crescut de PE (55). VEGF își exercită funcția cu ajutorul celor doi receptori: VEGFR-1, VEGFR-2 care sunt exprimați la nivelul celulelor endoteliale și la nivelul trofoblastului încă din primul trimestru de sarcină. VEGF se întâlnește sub diferite izoforme (121,145,165,189,206), care diferă prin capacitatea diferită de a lega heparina și poate afecta difuziunea în spațiul extracelular (59). Factorii de creștere endotelială și placentară intervin în angiogeneză prin mecanisme diferite și anume: VEGF se leagă atât de VEGFR-1 cât și de VEGFR-2 determinând dezvoltarea unui pat capilar bogat ramificat al vilozităților mezenchimale dar și al celulelor imature intermediare, proces ce se desfășoară in I-ul și al II-lea trimestru de sarcină, în schimb PlGF se leagă doar cu VEGFR 1 determinând o angiogeneză cu formarea de capilare slab ramificate sub formă de bucle, proces care se desfășoară în trimestru III de sarcină (60).
În sarcina normală, concentațiile plasmatice ale VGFR1 rămân nemodificate în I-ul și al II-lea trimestru de sarcină, și cresc ulterior. S-a constat prin diverse studii că gravidele care au dezvoltat PE precoce aveau concentrații plasmatice crescute în I-ul și al II-lea trimestru de sarcină (55). În același studiu efectuat de Erez și col. s-a constatat că 10 din 17 gravide care au dezvoltat PE aveau PlGF scăzut și o creștere a concentrațiilor de s-Eng și VGFR1.
La gravidele cu PE tardivă nivelurile de endoglină solubilă este semnificativ mai mare începând cu aproximativ 3 luni înainte de apariția HTA sau proteinuriei, în timp ce raportul sFlt/PlGF crește mult mai aproape de debutul PE (57).
În unele studii efectuate pe analiza imunohistochimică a placentei s-a constatat că există o diferență de exprimare a proteinelor PlGF și VEGF diferită în funcție de gradul de oxigenare placentară. Astfel PlGF este scăzut în RCIU în comparație cu sarcina normală ca și concentrația sFlt-1, care crește într-un mediu hipoxic. Aceste modificări furnizează o explicație la nivel molecular despre angiogeneza defectuoasă observată în RCIU (59,61). Angiogeneza feto-placentară poate fi influențată de trei tipuri de hipoxie: pre-placentară, utero-placentară și post-placentară:
Hipoxia pre-placentară poate apare în cadrul bolilor cardiace materne cronice, a
anemiei materne sau sarcinii la altitudine mare, deci, se caracterizează printr-o oxigenare maternă deficitară. Această situație se însoțește de o angiogeneză bogat ramificată, cu bucle scurte la nivelul capilarelor terminale.
Hipoxia utero-placentară se caracterizeză printr-o placentație defectuoasă, cu
circulație utero-placentară deficitară, deși oxigenarea maternă este normală. În consecință, placenta și fătul sunt hipoxici, situație care caracterizează PE. Ultrasonografic, fluxul diastolic la nivelul arterei ombilicale este păstrat. Din punct de vedere histopatologic, vilii placentari periferici formează bucle bogat ramificate prin procesul de angiogeneză, iar în consecință fluxul sanguin fetal este normal sau ușor redus. Un studiu efectuat de Ahmed și colaboratorii, arată că în placenta de acest tip, comparativ cu placenta normală apare o expresie crescută a VEGF și o expresie redusă a PlGF sugerând că hipoxia placentară determină modificări ale angiogenezei (59).
Hipoxia post-placentară, reprezintă situația în care oxigenarea fetală este deficitară, în
schimb cea maternă este în parametri normali. La nivel placentar se pot identifica niveluri ridicate PO2, situație în care întâlnim hiperoxia placentară. Din punct de vedere histopatologic capilarele terminale sunt slab dezvoltate, chiar fără ramificații. Ecografic, se constată că fluxul diastolic la nivelul arterei ombilicale este absent sau inversat. Mortalitatea perinatală în aceste situații este de 40%, iar cei ce supraviețuiesc manevrelor de terapie intensivă neo-natală sunt expuși riscului de handicap neurologic. În această situație nivelul PlGF este crescut, iar nivelul VEGF este scăzut, ceea ce sugerează că debutul precoce al hiperoxiei placentare prin creșterea PlGF, determină scăderea angiogenezei ramificate și eșecul formării vilozităților terminale.
Din aceste constatări reiese că în dezvoltarea vascularizației placentare există un echilibru între presiunea parțială a oxigenului intraplacentar, VEGF și PlGF care reglează comutarea între angiogeneza ramificată și neramificată. Astfel, în placenta cu RCIU, nivelele de exprimare ale PlGF și VEGF sunt perturbate, ducând la creșterea PlGF, care la rândul lui favorizează proliferarea trofoblastului și inhibă creșterea celulelor endoteliale (58,59).
Din punct de vedere histopatologic la nivel placentar au fost descrise aspecte patologice de mai multe tipuri asociate cu RCIU:
anomalii de formă ale placentei – placenta bilobată.
anomalii de localizare a placentei – placenta preavia, placenta cu inserție laterală,
leziuni vasculare macroscopice (infarct – obstrucția arterei utero-placentare, tromboza
interviloasă, tromboză subcorială, depunere în exces de fibrină) (50,62), leziuni vasculare microscopice (vilita de etiologie necunoscută, ateromatoza vaselor spiralate, deficit de dezvoltare a vilozităților coriale).
anomalii ale cordonului ombilical (anomalii de inserție placentară a cordonului
ombilical – marginală, velamentoasă, arteră ombilicală unică izolată), (50,51).
3.2.2. Utilitatea clinică a raportului sFlt-1/PlGF
În cadrul unui studiu de cohortă prospectiv numit MAPLLE, Sharp și colaboratorii au studiat rolul determinării PlGF, ca marker unic în predicția riscului de apariție a PE. Ca urmare acestui studiu s-a constat că:
determinarea PlGF a fost benefică pentru diagnosticarea cazurilor cu risc de PE și
RCIU.
nașterea a fost declanșată cu 1,4 săptămâni mai devreme.
a scăzut numărul nou-născuților cu greutate sub percentila a 3-a.
a scăzut mortalitatea perinatală
s-a constatat o creștere a morbidității perinatale prin creșterea frecvenței de apariție a
detresei respiratorii ca urmare nașterii premature (63).
Determinarea doar a PlGF, pentru detectarea riscului de PE, nu poate fi folosit ca marker individual, utilitatea sa fiind net inferioară determinării fracției PE. Raportul sFlt1/PlGF, numit și fracția de PE, poate furniza informații utile înainte de 35 SG, identificând feții care necesită o conduită activă în vederea deciziei pentru naștere (64).
Variațiile raportului sFlt-1/PlGF în sensul scăderii PlGF și/sau al creșterii sFlt-1, au un rol decisiv în patogeneza PE și poate fi folosit ca marker în detectarea cazurilor cu risc de PE și sau RCIU (4,65,66).
PE afectează 2-5% din sarcini la nivel mondial. Raportul dintre sFlt-1 și PlGF este numit index de angiogeneză, sau fracțiunea de PE. Aceste determinări sunt fiabile chiar dacă sunt folosite diferite tehnici cum ar fi: (R&D Systems, AlereTriage, Roche Elecsys or Abbott Architect), (67). Valoarea raportului dintre sFlt-1 și PlGF poate fi folosită în screening-ul gravidelor cu risc de PE apreciind și gradul de gravitate al PE, evaluând prognosticul pe termen scurt, durata sarcinii și posibilul risc de naștere prematură (68–70).
Harold Zeisler și colaboratorii au realizat un studiu prospectiv, multicentric, dublu orb, neintervențional, numit PROGNOSIS (Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study), efectuat în perioada decembrie 2010 – ianuarie 2014, pe 1273 gravide. Acest studiu a avut drept obiectiv obținerea valorilor prag pentru raportul sFlt/PlGF în predicția pe termen scurt a PE, E, HELLP. PROGNOSIS este primul studiu clinic care evaluează predicția pe termen scurt a PE, utilizând testul de sânge Elecsys® sFlt/PLGF, complet automatizat, la femeile gravide cu risc de PE/E/HELLP (71,72).
Utilizarea biomarkerilor legați de angiogeneză, inclusiv fracția PE, pentru predicția PE este recunoscută și în ghidul Colegiului American al Ginecologilor și Obstetricienilor din 2013 (73).
Un alt studiu prospectiv, multicentric efectuat în Marea Britanie pe 625 gravide cu
suspiciune de PE a demonstrat că un nivel scăzut a PlGF a fost foarte sensibil ca marker predictiv negativ de 0,98 pentru PE în următoarele 14 zile (74). În SUA, un studiu prospectiv efectuat pe 85 de gravide cu risc de PE între 26-36 săptămâni de gestație a demonstrat că asocierea valorilor raportului sFlt/PlGF la protocolul standard de identificare a femeilor cu risc de PE, au dus la declanșarea nașterii din cauza PE în următoarele 14 zile (75).
Zeisler și colaboratorii au demonstrat că raportul sFlt/PlGF mai mic sau egal cu 38 poate fi folosit ca marker în predicția apariției într-o săptămână a PE, E, HELLP cu o valoare predictivă negativă de 99,3% (intervalul de încredere 95% [CI], 97,9 până la 99,9), iar un raport sFlt-1 / PlGF peste 38 prezice apariția sindromului PE, E și HELLP cu 4 săptămâni, cu o valoare predictivă pozitivă de 36,7 %, sensibilitate 66,2% și specificitate 83,1% (58,72). Aceeași echipă de cercetători a demonstrat utilitatea fracției PE în determinarea riscului preeclampsic, în funcție de vârsta gestațională la care poate apare PE: precoce și tardivă. Cutoff-ul a fost stabilit independent pentru cele două perioade: astfel, pentru vârsta sarcinii cuprinsă între 20-34 săptămâni de gestație, cutoff-ul a fost focalizat pe o sensibilitate ridicată, iar pentru vârsta sarcinii 34-37 săptămâni de gestație, cutoff-ul a fost focalizat pe o specificitate înaltă (76).
Pentru PE precoce, stabilirea pragurilor pentru raportul sFlt1/PlGF la ≤ 33 și ≥ 85 au avut o sensibilitate / specificitate de 95% / 94% și, respectiv, 88% / 99,5%. Pentru PE tardivă, cut-off-urile stabilite la ≤ 33 și ≥110 au avut o sensibilitate / specificitate de 89,6% / 73,1% și, respectiv, 58,2% / 95,5%. Astfel, utilizarea mai multor cutoff-uri în funcție de perioadele PE precoce și tardive îmbunătățește valoarea predicției raportului sFlt-1/PlGF în complicațiile hipertensive din sarcină (76)
Conform declarației de consens a Societății Internaționale de Ultrasonografie în Obstetrică și Ginecologie, drept praguri pentru raportul sFlt1/PlGF au fost determinate următoarele valori (66,71,72):
1. sFlt1/PlGF sub 38 exclude o patologie hipertensivă (preeclampsia).
2. sFlt1/PlGF 38 – 85 (22-34 săptămâni de sarcină) și 38–110 (> de 34 săptămâni) este sugestiv pentru PE, cu debutul de până la 4 săptămâni din momentul testării;
3. sFlt1/PlGF > 85 (< 34 SG) și > 110 ( >34 SG) reprezintă un risc pentru PE.
Rolfo și col. au evidențiat într-un studiu prospectiv, pe un număr de 76 cazuri (35 gravide cu boală renală cronică, 24 gravide cu PE și 17 gravide cu alte tulburări hipertensive), posibilitatea de a diferenția patologia renală cronică asociată sarcinii, de PE. Având în vedere că, ambele patologii se manifestă clinic cu valori tensionale crescute și paraclinic cu proteinurie, obiectivul acestui studiu a fost de a demonstra, dacă cu ajutorul fracției PE și studiul Doppler utero-placentar, se poate face diferența între aceste două situații. Astfel, s-a constatat că în cazurile cu boală renală cronică, raportul sFlt-1/PIGF a prezentat valori mici, în timp ce în cazurile de PE, raportul a prezentat valori mari (317,32), (P < 0,001). Analiza Doppler la nivelul circulației utero-placentare nu a prezentat modificări la gravidele cu afectare renală, comparativ cu fluxurile Doppler modificate la gravidele cu PE (P < 0,001), (77).
Raportul sFlt-1/PlGF poate fi utilizat și în diferențierea variatelor tipuri de afecțiuni hipertensive legate de sarcină (HTA-IS, HTA preexistentă sarcinii), altele decât PE, aspect demonstrat de către Verlorhen și col. Cercetătorii au demonstrat că fracția PE la gravidele cu PE este semnificativ mai mare, comparativ cu gravidele cu HTA cronică sau HTA-IS (69,78).
Echipa lui Nicolaides, specializată în analizarea diverselor modele statistice în screening-ul PE, a studiat performanța screeningului pentru PE, utilizând o combinație de factori materni (antecedente patologice, PAM), biomarkeri de angiogeneză (sFlt-1, PIGF) și criterii ecografice (Ut-PI). La sarcinile care au dezvoltat PE, valorile PAM, Ut-PI, sFlt-1 au fost crescute, iar PlGF a fost scăzut. Astfel, screening-ul combinat, care a inclus factorii materni, PAM, UtA-PI, PlGF, sFlt a prezis 98% (95%, IC 88-100%) de cazuri cu PE precoce și 49% (95%, IC 42-57%) cazuri cu PE tardivă, la o RFP de 5%. Ca urmare acestui studiu, s-a constatat că asocierea factorilor materni și a biomarkerilor din trimestru III de sarcină ar putea prezice aproape toate cazurile de PE precoce și jumătate dintre cele cu PE tardivă, la o rată fals pozitivă de 5% (79).
PE precoce poate fi prezisă prin screeningul combinat efectuat în I-ul trimestru de sarcină și poate fi prevenit prin administrarea aspirinei 150 mg/zi pânîă la 36 SG (80). O consecință benefică ca urmare acestei strategii este prevenția unei proporții ridicate de cazuri SGA precoce, deoarece, în primul rând, PE precoce este asociată în mod obișnuit cu SGA și, în al doilea rând, o proporție mare de SGA precoce este asociată cu PE (81).
Determinarea cu precizie a riscului de PE, reduce frecvența complicațiilor materne cât și fetale, inclusiv nașterea prematură iatrogenă, reducând astfel și costurile de asistență medicală asociate spitalizării.
III. 3. Markeri Doppler predictivi
Uterul este vascularizat de arterele uterine din care se desprinde o rețea de vase arcuate care irigă partea externă a miometrului. Din arterele arcuate iau naștere arterele radiare care traversează radiar grosimea miometrului, de unde iau naștere arterele bazale și arterele spiralate, care pătrund în endometru. Artera bazală rămâne la nivelul stratului bazal al endometrului iar artera spiralată ajunge până la suprafața endometrului la uterul negravid. În sarcină, atât porțiunea deciduală cât și cea miometrială a arterelor spiralate și partea distală a arterelor radiare sunt supuse transformărilor fiziologice de sarcină.
Un proces important are loc în timpul placentației și anume invazia trofoblastică , când trofoblastul invadează și distruge tunica musculară netedă a porțiunii intra-miometriale, a arteriolelor spiralate, rezultând un sistem vascular cu rezistență scăzută care asigură o creștere fetală optimă. Doi factori majori sunt responsabili de dirijarea fluxului sanghin matern către placentă:
unul din acești doi factori este reprezentat de dimensiunea patului placentar care este
determinată la rândul său de numărul de artere spiralate, care se deschid în spațiul intervilos.
al doilea factor, care intervine în determinarea fluxului sanghin matern către placentă
este reprezentat de faptul că profunzimea modificărilor fiziologice a arterelor spiralate este mai importantă în centrul patului placentar decât în periferie, adică gradul de invazie trofoblastică este mai redus la periferia patului placentar decât în centrul acestuia. Aceste modificări implică aproximativ 10% din arterele spiralate ale patului placentar chiar la o sarcină normală, fenomen dovedit prin studiul Doppler efectuat în trimestrul al II-lea, care arată o impedanță mai mică a fluxului sanguin în zona centrală comparativ cu cea periferică (82,83). Aceste aspecte pot fi puse în evidență prin studiul Doppler a fluxului sanguin la nivelul arterelor uterine. (Fig.3.4)
Prin utilizarea tehnologiei Power Doppler, s-a demonstrat că vascularizația placentei crește progresiv cu vârsta sarcinii. Această dezvoltare vasculară determină implicit un număr mai mare de vilozități placentare, care cresc suprafața de schimb materno-fetală, asigurând astfel, nevoile de creștere ale fătului (84).
Alterarea sau absența invaziei trofoblastice joacă un rol important în apariția HTA-IS și sau RCIU prin păstrarea reactivității la acțiunea agenților vasoconstrictori (1). Analiza IP la nivelul arterei uterine reprezintă o metodă neinvazivă care pune în evidență invazia trofoblastică neadecvată de la debutul sarcinii, iar ulterior evidențiază tulburările de perfuzie utero-placentară ca urmare remodelării vasculare anormale (85).
Fig. III.4. Fuxul Doppler de aspect normal la nivelul
arterei uterine (Nelson Meneses V. 2013).
Coppens și colaboratorii au studiat spectrul normal al fluxului sanguin al arterei uterine între 8-14 SA și au constatat că acesta conține o importantă componentă sistolică urmată de un flux diastolic scăzut. Autorii au constatat că incizura protodiastolică (notch), (Fig. III.5) este prezentă între 8-14 SA, dar dispare la începutul trimestrului II de sarcină (86). Pentru alți autori notch-ul uni sau bilateral este prezent în mod normal in 50-75% cazuri, înainte de 12 SA dar frecvența scade după 12 SA (20), adică nu la cazurile cu patologie.
Fig. III.5. Flux Doppler patologic la nivelul arterei uterine
cu persistența notch-lui. (Nelson Meneses V. 2013)
Studiile efectuate privind evoluția IP al arterei uterine arată o diminuare semnificativă a acestui indice între 8-14 SA până în săptămâna 24-a, perioadă când se definitivează cel de-al doilea val de invazie trofoblastică.
Studiile Doppler efectuate de către Vainio și colaboratorii, la gravidele cu risc de PE și RCIU au evidențiat prezența notch-ului la nivelul circulației uterine și au corelat prezența notch-ului cu:
– detecția HTA-IS cu o sensibilitate de 80% și specificitate de 48%,
– detecția PE cu o sensibilitate de 91% și specificitate de 46%
– pentru RCIU nu s-au obșinut rezultate semnificative statistic (20,87).
Există numeroase studii prospective care demonstrează rolul predictiv al Doppler-ului uterin în populația cu risc. Astfel, rata de predicție a RCIU, prin studiul Doppler al arterelor uterine, s-a constatat că are o sensibilitate situată între 60-71%, specificitate între 67-80%, o valoare predictivă pozitivă între 20-54% și valoarea predictivă negativă între 84-88%. În majoritatea studiilor prezența notch-ului este superioară IR sau IP. Asocierea acestor două criterii, prezența notch-ului și IR la nivelul arterei uterine mai mare decât percentila 90, cresc valoarea predictivă pozitivă pentru RCIU (20).
În ultimii ani au fost studiate diverse asocieri ale factorilor predictivi biochimici cu
factorii vasculari în vederea elaborării unor teste predictive cât mai precise. Pilalis și colaboratorii au realizat un studiu prospectiv pe 878 gravide încercând să demonstreze rolul velocimetriei Doppler a arterei uterine asociat cu PAPP-A în screening-ul RCIU și PE. Ca urmare acestui studiu s-a constatat că Doppler-ul arterei uterine anormal și nivelul scăzut al PAPP-A determinate la 11-14 SA sunt mult mai relevante decât luate fiecare separat în predicția PE și RCIU (88). Alt studiu efectuat de Youssef și col., a asociat PlGF, sFlt-1, lipocalina gelatinazei neutrofile și IP al arterei uterine, efectuate la 11-13 SA. Rata de detecție a PE a fost de 77% cu o rată fals pozitivă de 10%. Riscul mediu pentru PE ușoară a fost de 8,8%+/- 6,4, riscul mediu pentru PE severă a fost de 38,6%+/- 4,3 (89).
Date importante au fost observate și într-un studiu efectuat de Andrietti și col., privind screening-ul gravidelor pentru PE. Acești cercetători au constatat că prin asocierea factorilor materni, detectați prin anamneză minuțioasă, a PAM, a PlGF, și a sFlt-1 la 35-37 SG se poate detecta riscul de PE la 85% dintre sarcinile afectate cu o rată fals pozitivă de 10% (79).
Au fost elaborate strategii predictive pentru RCIU prin determinarea în I-ul și al II-lea trimestru de sarcină a UtA-PI și factorii angiogenici. S-a constatat că în trimestrul 2 de sarcină s-a obținut o predictibilitate mai bună a PE comparativ cu primul trimestru. Un studiu efectuat de Triunfo a demonstrat că determinarea markerilor Doppler și a markerilor angiogenici în I-ul și al II-lea trimestru de sarcină în studii transversale au o utilitate clinică importantă în depistarea riscului de RCIU, comparativ cu predicția evaluată în studii longitudinale: pentru UtA-PI 84,3% respectiv 60,8% și pentru PlGF 52,1% respectiv 40,6% (90).
La gravidele diagnosticate cu RCIU în absența PE, s-a constatat că la 30-34 SG, valorile UtA-PI și PAM sunt crescute. Această creștere este invers proporțională cu severitatea bolii, adică cu greutatea la naștere (91). Rata de detecție a SGA sub percentila a 5-a, prin utilizarea screening-ului combinat (factorilor materni, biometrie fetală, UtA-PI, PlGF, AFP) la 19-24 SA a fost de 100%, 78%, 42% cu RFP de 10%, la gravidele care au născut la <32, la 32-36 și, respectiv, ≥ 37 săptămâni de gestație în absența PE (92).
Predicția prenatală a unui număr semnificativ de nou-născuți cu SGA necesită efectuarea screening-ului în al III-lea trimestru de sarcină, pe lângă evaluarea din trimestrul al II-lea de sarcină, iar perioada de selecție, 32 și sau 36 SG depinde de rezultatul evaluării de la 24 SG. Astfel, Lesmes și colaboratorii au determinat într-un studiu că, ratele de detecție a SGA sub percentila a 5-a, la gravidele care au născut în perioada <32, 32-36 și ≥ 37 SG cu o RFP de 10%, au fost de 90%,68%,44%, atunci când au implimentat screeningul combinat ( factori materni, biometria fetală, și determinarea UtA-PI la 19-24 SG). Performanța acestui studiu nu a fost îmbunătățită prin adăugarea PAM (93).
Un studiu prospectiv, efectuat de echipa lui Nicolaides a avut drept scop, elaborarea unui screening pentru PE precoce în I-ul trimestru de sarcină asociind factorii materni, PAM, UtA-PI, PAPP-A, PlGF. În acest studiu au fost incluse 35.948 de gravide, din care 1058 au dezvoltat PE. Astfel, s-a constatat că, în sarcinile care au prezentat PE, valorile UtA-PI și valorile PAM au fost crescute, iar nivelurile PAPP-A și PlGF au fost reduse. PE precoce a fost prezisă în 75% din cazuri (95% IC:70-80%) și PE tardivă în 47% cazuri (95% IC: 44-51%), cu RFP de 10%. Aceste determinări sunt net superioare valorilor obținute doar prin screeningul factorilor materni: 49% pentru PE precoce (95%, IC: 43-55%) și 38% pentru PE tardivă (95%, IC:34-41%) (91).
Aceste studii oferă date necesare pentru realizarea unor protocoale de management, pentru sarcinile cu risc crescut în vederea reducerii morbidității și mortalității perinatale asociate cu SGA.
Capitolul IV. Diagnosticul RCIU
IV.1. Diagnosticul clinic
IV.1.1. Anamneza este elementul esențial pentru evidențierea factorilor de risc (3). Este important să fie efectuată anamneza,ambilor parteneri cât mai precoce, la luarea în evidență sau la consultația preconcepțională. Factorii de risc care pot afecta starea de bine a fătului și implicit creșterea fetală sunt:
factori generali: vârsta, condițiile socio-economice, paritatea, consumul de
droguri.
AHC: HTA, DZ, LES, boli ereditare, trombofiliile ereditare.
APP: HTA, DZ, nefropatii, cardiopatii cianogene, administrare cronică de medicamente, droguri.
antecedente ginecologice: fibrom uterin, malformații uterine, hipoplazii sau malformații uterine.
AOP: avorturi repetate, MIU, HTA indusă de sarcină, hematom retro-placentar, RCIU, malformații fetale, anomalii cromozomiale.
evoluția sarcinii actuale: HTA, anemie, infecții, sarcina gemelară, subnutriție ș.a. Acești factori de risc sunt de luat în seamă atunci când în urma biometriei fetale suspicionăm un făt cu RCIU, altfel, dacă creșterea fetală este în parametri normali nu este necesară nici o altă investigație (3).
IV.1.2. Măsurarea înălțimii uterine
Măsurarea ÎU reprezintă o determinare clinică care poate contribui la depistarea SGA după 22 săptămâni de gestație. Măsurarea înălțimii uterului poate depista anomalii de creștere fetală, între perioadele de efectuare a ecografiei fetale de la 22 la 32 săptămâni de sarcină (95), impunând aprofundarea investigațiilor în vederea determinării cauzei.
ÎU anormală justifică efectuarea unei ecografii suplimentare înainte de 32-34 săptămâni. Nu există curbe de referință europene acualizate pentru ÎU și vârsta gestațională. Determinarea ÎU reprezintă o metodă de orientare și nu de diagnostic de certitudine, întrucât este influențată de numeroși factori (96).
IV.2. Diagnosticul imagistic
IV.2.1. Ecografia fetală rămâne o metodă sigură, neinvazivă care:
apreciază dimensiunile, morfologia și greutatea fătului
explorează starea de bine a fătului
evaluează morfologia anexelor fetale
Datarea corectă a vârstei gestaționale reprezintă elementul esențial în monitorizarea corespunzătoare a creșterii fetale. Datarea sarcinii din anamneză nu este relevantă, întrucât unele gravide nu-și amintesc cu precizie prima zi a ultimei menstruații sau prezintă cicluri menstruale neregulate, sau prezintă sângerare peste sarcină. Nici determinarea β HCG-ului nu este relevantă în datarea sarcinii. În acest context, datarea ecografică cât mai precoce este de un real ajutor în stabilirea diagnosticului de RCIU.
În I-ul trimestrul de sarcină, CRL este parametrul cel mai fidel, având o acuratețe de +/- 3 zile pentru 75% din embrioni, +/- 4 zile pentru 90% din embrioni și +/- 8 zile pentru toți embrionii (20,97). Pentru măsurarea CRL, fătul trebuie să fie în poziție neutră, nici în hiperflexie, nici în hiperextensie iar caliperele se poziționează în partea cea mai superioară a craniului fetal și partea cea mai caudală. Nu se includ alte segmente fetale sau anexe în această măsurătoare (98).
În trimestrul II de sarcină, CRL pierde din acuratețe întrucât fătul se flectează. Parametrii
ecografici caracteristici pentru datare, a acestei perioade de sarcină sunt: DBP, DOF, CC, LF. Biometria craniană se măsoară în incidența trans-talamică.
Variațiile fiziologice a dimensiunilor DBP sunt: +/- 1 săptămână la 17 SG., +/- 2 săptămâni între 17-32 SG., +/- 3 săptămâni la 32 SG (1). CC se măsoară în secțiune trans-talamică și trans-ventriculară, iar dimensiunile sale pot fi utilizate în diagnosticul RCIU. Acuratețea dimensiunilor CC la 22 SG este de +/- 2 SG.
În RCIU, ca urmare a fenomenului de redistribuire a circulației fetale, biometria craniană poate fi mai puțin afectată decât parametri biometrici abdominali. DBP reflectă mai degrabă maturitatea fetală decât greutatea, astfel poate fi utilizat în elaborarea prognosticului neonatal la feții cu RCIU.
Diametrul transversal al cerebelului este concordant cu vârsta sarcinii având o acuratețe de +/- 4 săptămâni la 21 SG, și este folosit în evaluarea RCIU, fiind considerat un parametru stabil la hipoxie, întrucât cerebelul este un organ care rezistă în condiții hipoxice.
LF: acuratețea dimensiunii LF este de +/- 5 zile la 21 SG (20).
În trimestrul III de sarcină se măsoară DBP, CC, LF cu o acuratețe a datării variabilă: +/- 3 săptămâni pentru CC la 32 SA, +/- 2 săptămâni pentru DBP la 33 SA și +/- 2 săptămâni pentru LF la 34 SA. Diametrul longitudinal al rinichiului corespunde cu VG după 32 SA (99). Cu cât mai precoce datăm sarcina, cu atât vârsta sarcinii este mai precisă și nu necesită re-datare ulterioară și nici modificarea datei probabile a nașterii .
Creșterea fetală este evaluată prin măsurarea mai multor parametri biometrici, care vor fi comparați cu curbele de creștere specifice parametrilor biometrici corespunzători vârstei gestaționale. Ca urmare acestor măsurători se calculează, cu ajutorul unor formule, greutatea fetală. CA este un indicator al creșterii fetale și este influențat de rezervele de glicogen hepatic și de țesutul adipos abdominal. S-au realizat numeroase studii care au încercat să stabilească cei mai fideli parametri biometrici pentru evaluarea creșterii fetale concluzionând următoarele:
a. formulele care folosesc CC, CA, LF în calcularea greutății fetale au o eroare de 15% (+/-2DS).
b. includerea mai multor parametri ecografici în evaluarea creșterii fetale reduc din precizia rezultatelor.
c. chiar dacă performanțele echipamentelor ecografice sunt net superioare, precizia estimării ecografice a greutății fetale este aceeași de 3 decenii.
d. indicele de masă corporală, sexul fetal, cantitatea de lichid amniotic nu influențează precizia estimării greutății fetale (98,100).
e. variabilitatea inter-observațională este destul de mare astfel, încât este necesară efectuarea cât mai precisă a măsurătorilor, folosind tehnica optimă de măsurare, imaginea să fie vizualizată bine astfel încât fixarea caliperelor să fie corectă (101).
DBP se măsoară în secțiune trans-talamică., emisferele cerebrale să fie simetrice., ecoul median continuu, întrerupt doar de prezența cavum septum pelucidi și a talamusului, cerebelul nu este vizibil. Caliperele se vor plasa conform unei metode specifice care va fi raportată la valorile de referință pentru tehnica folosită. (ex. de la tăblia externă la tăblia internă sau de la tăblia externă anterioară la tăblia externă posterioară).
HC: se preferă de utilizat aceeași incidență în care s-a măsurat DBP, iar caliperele se plasează cu ajutorul elipsei în jurul marginii externe a conturului cranian.
CA: se măsoară în secțiune transversală la nivelul abdomenului astfel încât să cuprindă vena ombilicală la nivelul confluentului portal, stomacul să fie vizibil, rinichii nu trebuie să apară în această incidență. Caliperele se plasează cu ajutorul elipsei la nivelul suprafeței externe a liniei tegumentare. CA reprezintă parametrul ecografic cu cea mai mare predictibilitate. Un rol important pentru diagnostic îl are și determinarea raportului dintre CA, HC și LF. Baschat și colab. au determinat prin studiile efectuate că, pentru diagnosticarea RCIU, CA și greutatea fetală au o valoare predictiv pozitivă de 36,6% și respectiv 50% (102).
LF: se măsoară lungimea diafizei fără a include epifizele femurale distale. Caliperele se plasează la capetele diafizei osificate (103).
Se utilizează și unele rapoarte biometrice pentru evaluarea creșterii fetale cum ar fi: raportul dintre HC și CA, raportul dintre LF și CA. Raportul LF/CA este fidel întrucât rămâne constant pe tot parcursul sarcinii (37,103). Determinarea ecografică a creșterii fetale reprezintă un indicator al evolutivității fetale și permite detectarea anomaliilor de creștere dar și tipul de restricție de creștere intrauterină: precoce sau tardivă. Anomaliile cromozomice reprezintă o cauză frecventă a RCIU diagnosticate în trimestrul II cu o frecvență cuprinsă între 9,9% -36,1%, astfel, în protocolul de depistare a etiologiei se impune efectuarea cariotipului în cazurile suspecte de RCIU (104).
Indicele ponderal reprezintă de asemenea, un indicator al RCIU, și se determină în urma calculării raportului între greutatea fetală estimată și lungimea femurului. Un raport sub 7 crește riscul de RCIU (37).
În majoritatea țărilor dezvoltate, examinarea ecografică de rutină se efectuează la 11-13 SG și la 19-24 SG, iar în unele țări este decontată și a treia ecografie, care se efectuiază de obicei la 30-34 SG. Lesmes și colaboratorii au stabilit, ca urmare unui studiu, că fiecărei gravide ar trebui să i se ofere o examinare ecografică în trimestru al III-lea de sarcină la 32 sau/și 36 SG pentru a prezice un eventual risc de RCIU, în funcție de rezultatele evaluării ecografice de la 19-24 SG. Astfel, ei au constatat că screeningul combinat (factorii materni, biometrie fetală) efectuat la 19-24 SG a prezis 76%, 58% și 44% din RCIU la gravidele care au născut în perioadele <32, 32–36 și ≥ 37 SG cu o RFP de 10%. Rata de detecței a RCIU la gravidele care au născut la 32-36 SG s-a îmbunătățit de la 44% cu screening la 19-24 SG la 61% și 76% cu screening la 32 și respectiv 36 SG (105).
Capitolul V.
Explorarea stării de bine a fătului
Din 1970, tehnologiile pentru monitorizarea electronică a înregistrării ritmului cardiac fetal au cunoscut o ascensiune importantă, utilizând astăzi o serie de noi tehnici care evaluează starea de bine a fătului. Rolul principal al testării antenatale este de a identifica fetușii cu risc crescut de hipoxie sau MFIU. Mortalitatea fetală afectează 1% din toate sarcinile. Factorii de risc materni, fetali și obstetricali cresc riscul estimat de 2 ori până la 40 de ori față de riscul de 5 ‰, pentru sarcinile cu risc scăzut. Cu toate acestea, metodele de monitorizare a stării de bine a fătului, cunoscute astăzi, nu pot exclude în totalitate riscul de morbiditate și mortalitate fetală și neo-natală (106,107).
Monitorizarea stării de bine a fătului se adresează gravidelor cu risc obstetrical crescut,
pentru a surprinde momentul când mediul intrauterin devine ostil fătului, impunându-se astfel necesitatea întreruperii evoluției sarcinii. Scopul final al monitorizării fetale antepartum este de a îmbunătăți rezultatul perinatal mai ales pentru reducerea morții fetale dar și a complicațiilor neurologice pe termen lung.
Evaluarea stării de bine a fătului se face la toate gravidele, la ecografia de 32-34 SA, și se repetă în funcție de rezultatele primei examinări, ținând cont și de patologia asociată sau determinată de sarcină. Frecvența monitorizării fetale depinde de riscul hipoxiei fetale (1,108).
Condițiile particulare în care monitorizarea stării de bine a fătului este necesară și îmbunătățește prognosticul fetal sunt:
RCIU
Reducerea frecvenței mișcărilor fetale declarate de către mamă
Sarcina supramaturată
HTA-IS și HTA preexistentă
Diabetul gestațional/ diabetul preexistent
Ruptura prematură de membrane înainte de 37 SA
Oligoamniosul
Scopul final al monitorizării stării de bine fătului este de a ameliora prognosticul de
naștere, mai ales prin reducerea numărului de nașteri cu feți morți intrapartum, dar și prin scăderea incidenței de leziuni neurologice pe termen lung la feții cu RCIU.
V.1. Explorarea stării de bine a fătului
Explorarea stării de bine a fătului include următoarele tehnici:
MFA percepute de către mamă
Profilul biofizic fetal
Cardiotocografia
Velocimetria Doppler
RMN fetal
Markerii biochimici
Dezvoltarea și maturizarea SNC al fătului se desfășoară normal în condiții optime de oxigenare fetală. Centrii subcorticali responsabili de activitatea neuro-musculară au o sensibilitate diferită la concentrația de oxigen. Cei mai sensibili la scăderea concentrației de oxigen sunt centrii responsabili de activitatea cardiacă și de respirațiile fetale, iar cei mai puțin sensibili sunt centrii responsabili de mișcările și tonusul fetal. Astfel, dezvoltarea SNC al fătului poate fi pusă în evidență prin perceperea mișcărilor active fetale de către mamă dar și ecografic prin monitorizarea activității neuro-musculare fetale și anume: tonusul muscular, mișcările corpului inclusiv mișcările extremităților, dar și mișcările respiratorii (1).
V.1.1. Mișcările fetale percepute de către mamă
Activitatea embrionară pasivă poate fi pusă în evidență de la 7 SG, iar odată cu creșterea vârstei gestaționale mișcările fetale devin mult mai complexe. Mama percepe MFA de la 18-20 SA, inițial reduse ca intensitate și ulterior devenind mult mai complexe și mai intense. Un vârf al MFA este perceput de către mamă la 38 SA. Perceperea a 10 MFA pe perioada a două ore se consideră o activitate fetală normală (98).
Mișcările fetale urmează un model circadian și reprezintă expresia bunăstării fetale. În urma unor studii ecografice, care au vizat comportamentul fetal, s-a constatat că mișcările fetale active se schimbă pe măsură ce se maturizează funcția de coordonare a fătului. Diminuarea mișcărilor fetale percepute de mamă reprezintă un marker pentru condițiile intrauterine suboptimale. Fătul răspunde la hipoxia cronică prin conservarea energiei și diminuarea MFA, ca mecanism adaptativ la reducerea de oxigen (109).
Heazell și colab. au efectuat un studiu, caz control, în care au demonstrat rolul monitorizării de către mamă a MFA. Gravidele care au declarat diminuarea mișcărilor fetale active, după 26 SG au prezentat un risc crescut de MFIU, riscul morții fetale crescând cu numărul de episoade raportate de către mamă. Astfel, pentru raportarea unui episod de diminuare a mișcărilor fetale, riscul de moarte fetală a avut un OR de 2,36 care a crescut la 5,11, la raportarea a cel puțin 3 episoade de diminuare a MFA (110).
Au fost descrise patru stări ale comportamentului fetal in utero:
– starea F1 este starea de somn liniștit al fătului, caracterizată prin prezența oscilațiilor reduse ale RCF.
– starea F2 cu mișcări fetale complexe ale corpului, mișcarea continuă a ochilor și oscilații crescute ale RCF.
– starea F3 caracterizată prin prezența mișcărilor continui a ochilor fetali în absența mișcărilor corpului fetal, dar și absența accelerării RCF.
– starea F4 caracterizată prin mișcări corporale fetale importante, accelerarea RCF și prezența mișcărilor continui a ochilor.
În 75% din timpul petrecut în viața intrauterină, feții se află în starea F1 și F2 (7). Warrander și col. au demonstrat într-un studiu, că femeile care declară MFA diminuate prezintă o afectare a morfologiei și funcției placentare. Placenta din aceste sarcini a avut o suprafață mai mare de infarct (3,5% față de 0,6%, p <0,01), o densitate mai mare a nodurilor sincițiale (p <0,001) și un indice de proliferare mai mare (număr crescut de celule pozitive pentru Ki-67 – marker celular pentru proliferare), (p < 0,01). Acest lucru implică investigarea suplimentară a cazurilor respective pentru identificarea celor cu insuficiență placentară (111).
Diminuarea mișcărilor fetale active percepute de către mamă, reprezintă un semn subiectiv și impune evaluarea stării de bine a fătului prin prametri biofizici. Atunci când mamele declară diminuarea MFA în trimestrul III de sarcină, este obligatorie identificarea factorilor de risc, înregistrarea MFA timp de 2 ore, CTG, PBF pentru un prognostic perinatal corect (112).
V.1.2. Profilul biofizic fetal
Profilul biofizic fetal implică evaluarea ecografică a cinci parametri într-un interval de cel puțin 30 minute, astfel încât la final se elaborează un scor biofizic, în funcție de care se decide conduita ulterioară.
Din 1980 Manning și colaboratorii au determinat rolul supravegherii ecografice, timp de 30 minute, a mișcărilor fetale, a tonusului fetal, a mișcărilor respiratorii și a reactivității frecvenței cardiace fetale, dar și a volumului lichidului amniotic. Dacă, inițial au fost studiate separat, influența fiecărui parametru ecografic asupra prognosticului fetal, ulterior, datorită ratei crescute de cazuri fals pozitive cu suferință fetală, dar și a creșterii morbidității fetale prin prematuritate, s-a decis evaluarea celor 5 parametri simultan și elaborarea scorului biofizic fetal (113). Fiecărui parametru i se acordă 2 sau 0 puncte, în funcție de prezența sau absența fiecărui parametru, însumând 10 puncte maxim. Astfel:
pentru mișcările respiratorii fetale este important, în timpul monitorizării, să identificăm
cel puțin un episod de mișcare respiratorie fetală timp de 30 secunde, pentru un scor 2 sau 0 dacă mișcările respiratorii nu au fost puse în evidență.
pentru mișcări ale corpului fetal, sau mișcări ale diverselor segmente fetale sunt
necesare cel puțin 3 episoade pentru un scor 2, și scor 0 pentru două sau mai puține episoade de mișcări fetale.
pentru evaluarea tonusului fetal este necesar, pentru un scor 2 , punerea în evidență a
unui episod de extensie urmat de flexia unui segment de corp, și 0 pentru absența acestor mișcări sau executate parțial.
reactivitatea cardiacă fetală, pusă în evidență prin accelerarea RCF cu 15b/min. timp de
15 secunde cel puțin, poate obține un scor 2, dacă există cel puțin 2 sau mai multe episoade, și 0 dacă sunt mai puțin de două episoade.
volumul lichidului amniotic primește un scor 2 dacă există măcar un fald amniotic mai
mare sau egal cu 2 cm și 0 dacă cel mai mare fald amniotic este mai mic de 2 cm.
Oxigenarea adecvată a sistemului nervos central determină activități fetale normale, întrucât acestea sunt dirijate de centrii subcorticali, care au sensibilitate diferită la concentrațiile de oxigen. Într-un regim de hipoxie persistentă, reactivitatea cardiacă fetală dispare prima, urmată de dispariția mișcărilor respiratorii și apoi a motilității și tonusului fetal.
Manning și colaboratorii au efectuat în 1993 un studiu în care au demonstrat relația dintre PBF și pH-ul din sangele venos fetal. Astfel, s-a constatat că scorul PBF oferă o relație directă între starea fătului și pH-ul din sângele venos ombilical (114). Un alt grup de cercetători coordonat de Salvesen DR, au demonstrat că în sarcinile complicate cu diabet zaharat evaluarea stării de bine a fătului prin determinarea PBF este limitată, întrucât 9 feți din cei 12 cu suferință fetală aveau un scor biofizic normal (115).
Există și alte limite ale PBF, întrucât în câteva situații (7), nu se poate evalua riscul fetal și anume:
1. decolarea prematură de placentă normal înserată
2. nodul adevărat de cordon
3. hemoragia feto-maternă
La un scor al PBF de 8/10 sau 10/10, riscul de apariție a hipoxiei fetale în următoarele 7 zile, fără nici o intervenție terapeutică, este 1/1000. Acest risc crește semnificativ cu reducerea scorului biofizic fetal prin alterarea parametrilor biofizici și anume: la PBF de 0/10 și 4/10 riscul de asfixie fetală este de 115/1000 și 550/1000 în următoarele 7 zile, dacă nu se intervine terapeutic (116).
Apariția sau agravarea unui oligoamnios la un făt cu RCIU, constituie un parametru de prognostic rezervat cu morbiditate fetală crescută (98,117). Parametrii PBF pot fi modificați de perioadele de somn fetal, medicația sedativă administrată mamei.
Unii cercetători au constatat, ca urmare unor studii, că determinarea stării de bine a fătului prin evaluarea profilului biofizic rapid (indicele amniotic și reactivitatea fetală ca urmare acțiunii efectelor emise de către sonda ecografică) este net superioară CTG, prin scurtarea timpului de efectuare dar și a rezultatelor obținute (118,119). În 1983, Vintzileos și colab. au efectuat un studiu pe un număr de 150 gravide utilizând parametrii scorului biofizic elaborat de Manning cu două modificări: cuantificarea fiecărei variabile atunci când una este îndoielnică și a introdus un alt parametru, gradul de maturitate placentară, conform clasificării Grannum. Rezultatele au fost asemănătoare celor obținute de Manning, confirmând faptul că valoarea predictivă pozitivă este crescută dacă variabilele profilului sunt normale și implicit prognosticul perinatal este bun (117,120). De remarcat este faptul că, variabilele profilului biofizic sunt reprezentate de markeri de suferință fetală acută (reactivitatea ritmului cardiac, mișcările respiratorii, mișcările corpului și tonusul fetal), cât și markeri de suferință fetală cronică (cantitatea lichidului amniotic, gradul de maturație placentară). Astfel, se poate discuta de o suferință fetală cronică progresivă cu detectarea inițială a markerilor cronici și ulterior a celor acuți. Markerii cronici pot modifica markerii acuți doar în situația când există compresiune pe cordonul ombilical, ca urmare oligoamniosului.
Hipoxia prelungită antrenează primele modificări ale parametrilor biofizici: abolirea reactivității cardiace fetale și a mișcărilor respiratorii, la un pH din artera ombilicală sub 7,20. La un pH de 7,10-7,20 sunt compromise mișcările corpului și tonusul fetal, iar la un pH sub 7,10, mișcările corpului și tonusul fetal sunt absente (117).
Evaluarea lichidului amniotic face parte din parametrii esențiali evaluați ecografic, care determină starea de bine a fătului, inclusă și în determinarea PBF. Cantitatea de lichid amniotic este estimată ecografic prin determinarea indicelui amniotic sau a faldului amniotic. Astfel, cînd se constată ecografic că, cea mai mare pungă amniotică este între 2-8 cm, sau un indice amniotic între 5-20, considerăm cantitatea de lichid amniotic în limite normale (1,121). Există studii care demonstrează că răspunsul fetal la mediu intrauterin hipoxic se manifestă prin redistribuirea circulației fetale către teritoriile priveligiate (creier, cord, suprarenale) reducând fluxul sanguin către rinichi, tub digestiv și extremități. În aceste condiții, fluxul renal scade și în consecință se reduce producția renală de lichid amniotic, marker ecografic de SFC. Din acest motiv, depistarea unui oligoamnios (fald amniotic mai mic de 2 cm sau a unui indice amniotic mai mic de 5 cm), se asociază cu creșterea morbidității și mortalității neo-natale (1,120). Există studii efectuate pe animale, care demonstrază că producția renală de lichid amniotic nu este afectată și că oligoamniosul apare ca urmare modificărilor compoziției lichidului amniotic, mecanisme care favorizează creșterea absorbției transmembranare (122).
V.1.3. Cardiotocografia
Cardiotocografia reprezintă o metodă de evaluare a stării de bine a fătului, prin determinarea reactivității ritmului cardiac fetal ca urmare mișcărilor fetale intrauterine. Această metodă este ușor de utilizat, este inofensivă și ne oferă date despre starea de bine a fătului pe perioada sarcinii cât și în travaliului. CTG ne oferă date despre dezvoltarea neurologică a fătului, dar este limitată, întrucât variabilitatea RCF poate fi influențată de anumiți factori: medicamente, perioadele de somn fetal, malformații fetale și hipoxia fetală. Un test reactiv presupune o stare de bine a fătului adecvată și un prognostic pentru nașterea naturală bun, în schimb, un traseu CTG areactiv presupune un semnal de alarmă și implică efectuarea altor teste pentru a confirma SFC (123).
Monitorizarea cardiotocografică poate fi realizată periodic sau prin monitorizare electronică continuă cu ajutorul transductorilor care sunt plasați extern, pe abdomenul mamei (un transductor pentru înregistrarea RCF și un transductor pentru înregistrarea tonusului uterin), sau plasați intern: un electrod pe scalpul fetal pentru RCF, iar tonusul uterin este evaluat de un cateter de măsurare a presiunii intrauterine. La un făt normal oxigenat, pe traseul cardiotocografic vor fi puse în evidență accelerații ale RCF (10-15b/min), simultan cu mișcările fetale. Acest test se efectuează timp de 20 minute, dar se poate prelungi până la 40 minute pentru a include și perioadele de somn-veghe ale fătului.
Variabilitatea ritmului cardiac este influențată de sistemul nervos autonom și crește odată cu vârsta gestațională, pe măsură ce sistemul nervos parasimpatic se maturizează (124). Parametrii utilizați pentru analiza informatizată a ritmului cardiac fetal sunt:
Ritmul cardiac fetal bazal
Accelerațiile
Decelerațiile
Variațiile pe termen lung
Variațiile pe termen scurt
Contracțiile uterine
Mișcările active fetale percepute de mamă
Analiza traseului CTG ne oferă date importante despre:
Starea de bine a fătului
Analiza vizuală a ritmului cardiac fetal
Analiza electrocardiogramei fetale
Analiza activității motorii fetale, atât în starea de veghe, cât și în starea de somn.
Parametrii normali (125) pentru un traseu CTG cu prognostic favorabil sunt:
Frecvența de bază a ritmului cardiac fetal de 110-160b/min.
Variabilitatea de bază mai mare de 5 b/min.
Un traseu CTG reactiv, adică prezența, pe o perioadă de 20 minute, a uneia sau mai
multor accelerații ale frecvenței cardiace fetale care depășește 15b/min., susținute timp de cel puțin 15 secunde.
Absența decelerațiilor.
Pentru interpretarea unui traseu CTG trebuie luate în considerare și contracțiile uterine ( frecvența, durata, intensitatea), dar și tonusul bazal al uterului în relația cu aspectul RCF.
În prezența unui RCIU veritabil vom constata o diminuare a reactivității cardiace fetale, reprezentată prin scăderea variabilității frecvenței cordului fetal mergând până la scăderea marcată a variabilității pe termen scurt (sub 5 b/min), scăderea numărului și amplitudinii accelerațiilor RCF și a mișcărilor fetale.
Variabilitatea scăzută a RCF și apariția decelerațiilor, coincid cu hipoxemia fetală, studiu demonstrat prin determinarea pH-ului din cordonul ombilical la feții cu RCIU (124). În monitorizarea sarcinilor cu risc de PE, CTG are o sensibilitate de 96,6% și o specificitate de 98,4% (126). CTG nu poate fi utilizat ca și investigație unică în determinarea stării de bine a fătului pentru un făt cu RCIU, fapt demonstrat încă din 1997 de către Hecher (127).
Este important să luăm în considerare eventualele efecte adverse ale acestei metode de evaluare a stării fătului:
Consecințele rezultatelor fals negative prin interpretare neadecvată a traseului CTG și
încurajarea mamei că starea de bine a fătului este bună.
Consecințele unui rezultat fals pozitiv prin procedurile sau intervențiile efectuate inutil
pentru mamă și făt.
Efectul testării fetale asupra stării emoționale a mamei.
Există studii care demonstrează anxietate crescută a mamei în timpul și după monitorizarea CTG antenatală, dar și studii care sugerează că monitorizarea stării de bine a fătului prin CTG ar diminua anxietatea maternă (125).
V.1.4. Velocimetria Doppler
Pentru evaluarea stării de bine a fătului sunt importante următoarele circuite la nivel vascular fetal: Doppler-ul la nivelul arterei ombilicale, arterei cerebrale medii și la nivelul ductului venos. Primele modificări Doppler la un făt cu RCIU apar în teritoriul arterial la nivelul: arterei ombilicale, aortei descendente fetală și arterei cerebrale medii.
a. Doppler-ul arterei ombilicale.
Există suficiente studii care au demonstrat că la gravidele cu RCIU dar și la cele cu risc crescut de RCIU, Doppler-ul arterei ombilicale poate selecta feții cu risc crescut perinatal. Predicția în RCIU are o sensibilitate de 60-70%, specificitate 80-90% cu o valoare predictivă pozitivă de 50-60% și valoare predictivă negativă 80-90% (20).
Diferențierea între un făt sănătos dar mic constituțional și un făt cu RCIU reprezintă o provocare a obstetricii moderne. Ecografia Doppler reprezintă instrumentul de bază care face diferența între acești feți.
Aspecte patologice ce pot apare la nivelul arterei ombilicale (Fig. V.6-V.7), (85) sunt:
Flux telediastolic scăzut
Flux telediastolic absent
Flux telediastolic inversat
Fluxul telediastolic absent sau inversat la nivelul arterei ombilicale reprezintă un indicator de gravitate al afectării stării de sănătate al fătului, cu risc crescut de morbiditate și mortalitate neo-natală prin hemoragie intraventriculară, displazie bronho-pulmonară și postpartum cu enterocolită necrozantă și deficit în dezvoltarea neurologică (128).
Fig. V.6 Evoluția fluxului Doppler la nivelul UA Fig. V.7 IP crescut la nivelul UtA.
b. Doppler-ul arterei cerebrale medii:
se efectuează obligatoriu la gravidele cu risc crescut de hipoxie fetală, când se constată
IR crescut la artera ombilicală, (Fig.V.8).
aspectul patologic este reprezentat de scăderea IP si IR, cu creșterea fluxului diastolic,
expresie a vasodilatației arterelor cerebrale, prin redistribuția fluxului sanguin către creier. Aceste modificări sunt dovada că fătul răspunde inițial la hipoxie prin redistribuția sângelui către organele vitale|: creier, inimă, suprarenale, reducând fluxul sanguin către rinichi, tub digestiv, extremități. În faza avansată de hipoxie fetală premergătoare decesului, acest mecanism de protecție fetală este depășit, și aspectul Doppler la nivelul arterelor cerebrale revine la forma inițială.
aceste modificări Doppler apar înainte de modificările RCF, care caracterizează fazele
finale, premergătoare decesului fetal.
în RCIU tardiv, AU-IP poate fi în limite normale și, doar ICP apare modificat ca urmare
fenomenului de adaptare al fătului, de centralizare a circulației. Astfel, în aceste cazuri ICP este cel mai sensibil parametru de evaluare a stării de bine a fătului (23,85).
c. Indicele cerebro-placentar
ICP poate fi utilizat ca și marker de evaluare a stării de bine a fătului întrucât este mult mai sensibil decât determinarea izolată a Doppleru-ului la nivelul UA, ACM sau determinarea profilului biofizic fetal (129).
Fig. V.8 Poligonul Willis – Artera cerebrală medie
(Nelson Meneses V. 2013)
Fig. V.9 Evoluția fluxului Doppler la nivelul arterei cerebrale medii (Nelson Meneses V. 2013),
(flux normal; vasodilatație ușoară; vasodilatație importantă – hipoxie cerebrală)
Un ICP anormal, la feții cu RCIU cu debut tardiv, este asociat cu o frecvență crescută a SFA în travaliu care impune nașterea prin operație cezariană., un pH scăzut în cordonul ombilical cu necesitatea transferului nou-născuților într-o unitate de terapie intensivă, comparativ cu feții care au un ICP în limite normale.
Feții cu RCIU, cu debut precoce, cu ICP anormal (Fig.V.9), au o incidență mai mare a următoarelor aspecte, comparativ cu cei care au ICP normal:
Vârsta gestațională mai mică la naștere
Greutatea la naștere sub percentila a 10-a
Incidență crescută a nașterilor prin operație cezariană ca urmare SFA în travaliu
Scor Aapgar mai mic de 7 la 5 minute
Acidoză neonatală
Incidență crescută a nou-născuților internați în secția de terapie intensivă
Morbiditate și mortalitate perinatală crescute
Ca urmare a acestor constatări, determinarea ICP poate fi considerat un instrument foarte important în evaluarea ecografică a stării de bine a fătului în trimestrul trei de sarcină, indiferent de rezultatele măsurătorilor individuale ale UA – IP și ACM – IP (129).
d. Doppler-ul circulației venoase fetale – ductul venos
Fluxul normal în ductul venos este reprezentat de un complex trifazic: unda S,(sistola
pozitivă) unda D (diastola pozitivă) și unda a (telediastola pozitivă).
Fluxul în ductul venos devine patologic în stadii avansate ale suferinței fetale cronice
Absența sau inversarea fluxului în RCIU precoce prezice prognosticul pe termen scurt
de deces fetal intrauterin (85,130).
Este de un real ajutor în vederea deciziei de extragere a fătului înainte de 32 săptămâni
de gestație, ținând cont de greutatea fătului, vârsta sarcinii și patologia asociată sarcinii.
Doppler-ul patologic în ductul venos se asociază cu morbiditate și o mortalitate
perinatală crescută determinată de: entero-colita ulcero-necrozantă, boala membranelor hialine, displazia bronhopulmonară, hemoragia intraventriculară, cu atât mai severe, cu cât vârsta gestațională este mai mică (85,102).
Fig. V.10 Evoluția fluxului Doppler la nivelul
ductului venos (Nelson Meneses V. 2013)
Astfel, asocierea unui flux Doppler inversat pe UA, a unui flux absent sau inversat la nivelul DV la un făt cu RCIU, crește riscul de morbiditate și mortalitate neo-natală (131).
V.1.5. RMN fetală
Metodele actuale de monitorizare a stării de bine a fătului cu RCIU pot fi îmbunătațite prin implimentarea unor noi metode neinvazive pentru evaluarea mai amănunțită a creșterii fetale și hemodinamicii în teritoriul fetal. Astfel, o tehnologie nouă care ne oferă date suplimentare, comparativ cu metodele convenționale Doppler, este imagistica prin rezonanță magnetică nucleară. Din 1985 există studii cu privire la evaluarea feților cu RCIU prin RMN. Un studiu efectuat de Stark și colaboratorii a demonstrat că, RMN-ul este o tehnică sigură și utilă care ne poate oferi informații complementare ecografiei atunci când se suspectează RCIU (132).
Un studiu prospectiv, efectuat pe 14 gravide cu feți diagnosticați cu RCIU cu debut tardiv și 35 gravide cu feți având o creștere corespunzătoare a vârstei gestaționale, a avut drept obiectiv determinarea parametrilor hemodinamici și evaluarea creșterii creierului la feții cu RCIU. Ca urmare, prin RMN-ul efectuat gravidelor cu RCIU, s-a evidențiat redistribuirea circulatorie, care apare ca un mecanism compensator și adaptativ al fătului la hipoxie, dar s-a evidențiat și un transfer de oxigen la nivel placentar redus, ceea ce a dus la o creștere mai lentă a fătului. Astfel, s-a constatat că, chiar dacă creierul este protejat prin mecanismele adaptative fetale, insuficiența placentară limitează creșterea creierului fetal. Supravegherea fluxului sanguin în vena cavă și vena ombilicală prin RMN pot fi markeri noi de monitorizare a feților cu RCIU cu debut tardiv (133).
Incidența crescută a neurodezvoltării tardive și a paraliziei cerebrale fetale la copiii cu RCIU sunt consecințe ale expunerii feților la hipoxie cronică și indirect ne demonstrează că așa zisele mecanisme compensatorii, adaptative fetale nu interesează creierul în totalitate. Aceste zone afectate ca urmare hipoxiei cronice fetale și care stau la baza dezvoltării complicațiilor neurologice pe termen lung pot fi puse în evidență prin RMN fetal (134).
Prin RMN se poate studia și funcționalitatea placentară, aspect demonstrat cu succes la animale și parțial la gravide, întrucât implică utilizarea substanțelor de contrast. Este o metodă în curs de cercetare, și ne poate da date despre funcționalitatea placentară, recunoscând în timp util insuficiența placentară și astfel, ne poate fi de folos la elaborarea protocoalelor de monitorizare ulterioară a gravidelor (135).
RMN spectrală
Este o tehnică mult mai recentă, care poate detecta zonele de ischemie cerebrală mult mai devreme, de la 24 săptămâni de gestație, prin evaluarea statusului metabolic al țesutului cerebral fetal. Următorii metaboliți au fost descriși în creierul nou născutului la termen: NAA, Cr, Cho, Ino, lactatul. Condițiile patologice care apar la fătul cu RCIU și care determină leziuni la nivelul organelor țintă pot fi puse în evidență prin modificări ale spectrului RMN, determinate prin alterarea nivelurilor metaboliților. Prin diverse studii s-a constatat că în creierul feților cu RCIU, NAA este nedetectabil, Cho și Cr sunt scăzute iar lactatul este mult mai crescut (134). Utilitatea actuală a RMN la feții cu RCIU de cauză vasculară, diagnosticată prin ecografie Doppler și înregistrarea ritmului cardiac fetal, este în a supraveghea acești feți și a determina limita până la care hipoxia cronică se poate complica cu un accident vascular acut sau cu leziuni ischemice ireversibile. Aceste informații sunt esențiale cu atât mai mult cu cât vărsta sarcinii este mai mică și riscurile prematurității se pot suprapune, iar decizia pentru naștere trebuie luată cât mai responsabil (136). Este nevoie de o cartografie metabolică a creierului fetal în funcție de vârsta gestațională pentru a detecta variațiile metabolice fetale a leziunilor suspecte la fătul cu RCIU (137).
V.1.6. Markerii biochimici
Markerul biochimic utilizat pentru evaluarea stării de bine a fătului, la gravidele cu risc de PE sau și RCIU vascular tardiv, este reperezentat de raportul sFlt/PlGF.
Întrucât PE dar și RCIU reprezintă patologii, care apare ca urmare dezechilibrului între factorii pro-angiogeni și anti-angiogeni, consecință a placentației defectuoase și a gradului diferit de oxigenare placentară, raportul sFlt/PlGF suferă modificări.
Raportul sFlt/PlGF, reprezintă un marker biochimic inclus în algoritmul pentru detecția PE și a RCIU vascular tardiv. Acesta poate furniza date despre starea de bine a fătului înainte de 35 SG. Astfel, identificarea variațiilor raportului sFlt/PlGF la gravidele cu risc, implică o conduită riguroasă în ceea ce privește supravegherea stării de bine a fătului, dar și a managementului ulterior, astfel încât prognosticul de evolutivitate, dar și de naștere să fie ameliorat (64).
Prin studiul PROGNOSIS, Zeisler și colaboratorii au demonstrat rolul determinării facției PE în predicția pe termen scurt a riscului preeclamptic (71,138), mai mult decât atât, au calculat valoarea prag în funcție de vârsta gestațională la care poate apare PE: precoce sau tardivă (76).
Fracția PE are rol în diferențierea diverselor tipuri de HTA (HTA preexistentă sarcinii, HTA de cauză renală, HTA-IS), motiv pentru care decizia de monitorizare dar și de conduită ulterioară este în funcție de valoarea acestui raport (69,76).
Determinarea raportului sFlt/PlGF în cadrul protocolului de monitorizare a stării de bine a fătului pe parcursul evoluției sarcinii va diminua frecvența complicațiilor materne, dar și fetale prin reducerea nașterilor premature iatrogene.
Capitolul VI
VI.1. Managementul în RCIU
Screening-ul gravidelor, efectuat la începutul sarcinii, are un rol important în depistarea gravidelor cu risc, și permite o intervenție preventivă sau/și terapeutică mult mai eficientă.
Profilaxia primară implică:
O consultație preconcepțională minuțios efectuată cuplului care permite identificarea
posibililor factori de risc pentru RCIU.
În situațiile cu risc identificate se recomandă: evitarea/ îndepărtarea factorilor de risc:
fumatul, administrarea de droguri, reducerea preconcepțională a IMC sub 30 kg/m2. Oprirea fumatului înainte de 15 SA reduce riscul de RCIU (139).
La femeile cu patologie cronică se discută despre programarea sarcinii ca urmare unei
consultații preconcepționale multidisciplinare, astfel încât sarcina să survină într-o perioadă optimă a evoluției bolii cronice ( diabet zaharat insulino-dependent, HTA preexistentă sarcinii, boli autoimune, boală renală cronică, obezitatea, antecedente de PE) (139). În cazul gravidelor cu diabet zaharat pregestațional, colaborarea diabetolog și obstetrician este foarte importantă, întrucât o dezvoltare fetală armonioasă implică un profil glicemic adecvat și evitarea perioadelor de hipoglicemie.
determinarea în I-ul trimestru de sarcină a markerilor serici precoce și identificarea
astfel a gravidelor cu risc posibil de RCIU.
Profilaxia secundară implică:
în cazurile cu antecedente de RCIU se recomandă depistarea factorilor de risc și
instituirea tratamentului adecvat precoce. Riscul de recurență a restricției de creștere intrauterină la o sarcină următoare este de 23% (140).
depistarea factorilor de risc vasculari, dar și determinarea unui risc crescut pentru PE
sau/și RCIU, prin determinarea markerilor serici precoce, implică administrarea de aspirină microdozată, 75 mg/zi – 150 mg/zi, seara, de la începutul primului trimestru de sarcină până după finalizarea celui de-al doilea val de invazie trofoblastică (139,141). După unii autori aspirina microdozată în scop profilactic, se poate administra până la 36 SG (142).
Screening-ul combinat, efectuat în studiul ASPRE, pe o populație de 25.797 sarcini, a constat în determinarea factorilor de risc materni, PAM, PAPP-A, PlGF, UtA-IP în I-ul trimestru de sarcină și administrarea de aspirină 150 mg/zi la gravidele selectate cu risc până la 36 SG. În urma acestui screening au fost detectate 76,6% cazuri de PE precoce și 38,3% PE tardivă cu o FPR de 10,2%. Prin studiul ASPRE, cercetătorii au demonstrat că, la gravidele cu sarcină unică, la care au fost identificate prin screeningul combinat, efectuat în primul trimestru de sarcină, factori de risc cresut pentru PE precoce, administrarea de 150mg pe zi, seara, de la 11-14 SA până la 36 SA, reduce incidența PE precoce cu 62% (80,142,143).
Dacă riscul de PE/RCIU vascular se pune în evidență la o gravidă dupa 16 SA, debutul administrării aspirinei după această vârstă de sarcină nu asigură eficiența profilaxiei și prin urmare profilaxia cu aspirină microdozată, în acest caz, nu este indicată (144).
Doza de 81mg -162 mg de aspirină pe zi a fost selectată pe baza studiilor efectuate, care au urmărit răspunsul funcției trombocitare, în funcție de doza de aspirină administrată. Astfel, s-a constatat că, doza de 81 mg aspirină pe zi nu a avut efectul scontat asupra funcției trombocitare, la cel mult 1/3 din femeile incluse în studiu, în schimb 162 mg aspirină pe zi a influențat funcția trombocitară (145). Un rol important îl are și perioada din zi pentru administrarea aspirinei, constatându-se că aspirina administrată seara este mult mai eficientă decât aspirina administrată pe parcursul zilei (146).
Ca urmare studiilor existente, se recomandă administrarea aspirinei microdozate în următoarele cazuri:
1. antecedente de RCIU sub percentila a 5-a.
2. antecedente de PE care au survenit înainte de săptămâna a 34-a de sarcină.
Inițierea tratamentului profilactic cu Aspirină microdozată după 16 SG, la cazurile decelate cu persistența notch-lui la nivelul arterei uterine, reduce riscul de PE și RCIU, dar într-o proporție mult mai mică, întrucât invazia trofoblastică este inițiată din primul trimestru de sarcină (147). Nu există suficiente date în literatură, în vederea administrării profilactice de aspirină microdozată în următoarele situații: HTA cronică, diabet gestațional, lupus eritematos diseminat, nefropatie cronică și drepanocitoză (139). La aceste gravide se impune:
includerea în grupul gravidelor cu risc obstetrical și supravegherea lor mult mai atentă
astfel încât, să reducem morbiditatea și mortalitatea neo-natală.
tratamentul anemiei materne care este un factor de risc pentru RCIU (3),
la gravidele cu risc se va determina în trimestrul III raportul sFlt/PlGF în vederea
stabilirii riscului de PE și sau RCIU.
Sunt situații când, cazurile cu RCIU tardiv nu sunt previzibile, ca urmare testelor efectuate în I-ul trimestru de sarcină, și nici nu pot fi prevenite prin administrarea profilactică de aspenter. Astfel, o predicție mai eficientă se impune în trimestrul II și III de sarcină (93,105), dar spre deosebire de screeningul din I-ul trimestru de sarcină, pentru care obiectivul este prevenția SGA, screeningul efectuat în trimestrul II și III are ca scop reducerea morbidității și mortalității perinatale asociate cu RCIU prin:
– monitorizare atentă,
– decizie corectă a momentului nașterii
– intervenția promtă a neonatologului (81).
Gravidele diagnosticate cu RCIU vor efectua profilaxia bolii membranelor hialine fetale cu corticosteroizi între 24 și 34 SA, iar pentru profilaxia sechelelor neurologice se indică administrarea sulfatului de magneziu (148). Numeroase studii prospective au demonstrat că administrarea sulfatului de magneziu la feții cu RCIU, cu risc de naștere prematură înainte de 32-34 SG, a redus frecvența leziunilor neurologice la acești feți, când sulfatul de magneziu s-a administrat cu câteva ore înainte de naștere. Se va ține cont de faptul că administrarea corticosteroizilor reduce variabilitatea RCF și numărul de accelerații pe traseul de cardiotocografie, astfel încât monitorizarea atentă și minuțioasă, în perioada ce urmează va evita o naștere prematură iatrogenă (21).
Întrucât, până în momentul de față, nu există tratamente adecvate pentru sarcina cu RCIU, principala strategie rămâne monitorizarea stării de bine a fătului și nașterea în cel mai optim moment al evoluției sarcinii, atât din punct de vedere a stării fătului dar și a vârstei gestaționale.
Managementul unui făt cu SGA implică efectuarea unui bilanț etiologic minuțios al cuplului, evaluarea clinică, ecografică și paraclinică a gravidei. S-a constat în urma unor studii că un făt care nu-și atinge potențialul său genetic de creștere, adică un făt cu RCIU, are un risc de MFIU de 5-10 ori mai mare (3).
Boers și colaboratorii au efectuat un studiu care se referă la supravegherea stării de bine a fătului la termen versus inducerea travaliului la gravidele diagnosticate cu RCIU. Din acest studiu reiese că nu există diferențe semnificative în ceea ce privește starea nou născuților din ambele loturi de studiu. Monitorizarea materno-fetală trebuie să fie mult mai atentă în cazurile în care se decide supravegherea stării fătului până la declanșarea spontană a travaliului, întrucât poate crește riscul de morbiditate și mortalitate perinatală, iar pe de altă parte este rațională și conduita de declanșare medicamentoasă a travaliului, tocmai pentru a reduce riscul de morbiditate și mortalitate neonatală (149).
Un rol important în managementul sarcinilor cu feți mici în greutate este de a diferenția feții cu RCIU față de feții SGA. Mulți ani la rând s-a considerat că Doppler-ul la nivelul arterei ombilicale este elementul de bază care făcea diferența dintre aceste două categorii. Actualmente s-a demonstrat că Doppler-ul patologic la nivelul arterei ombilicale sugerează o afectare placentară severă, dar nu reușește să evidențieze cazurile de afectare placentară ușoară întrucât IP-AU este în limite normale. Astfel, scapă diagnosticului o parte din cazurile de RCIU cu debut precoce și toate cazurile cu debut tardiv.
Doppler-ul arterei ombilicale nu poate fi folosit ca și criteriu independent cu rol în diferențierea SGA de RCIU (26). Un marker Doppler relevant pentru identificarea feților cu RCIU este ICP care reflectă creșterea rezistenței vasculare la nivelul placentei și scăderea rezistenței vasculare la nivel cerebral. Un ICP anormal prezice tulburări neuro-comportamentale la copilul de 18 luni (26).
Un studiu efectuat de Khalil și echipa sa demonstrează că ICP scăzut, care reprezintă un marker funcțional al hipoxemiei fetale și redistribuției cerebrale, este asociat semnificativ din punct de vedere statistic cu reducerea vitezei de creștere a CA fetale. Rezultatele acestui studiu demonstrează că ICP poate fi utilizat ca marker al vitezei de creștere a fătului afectat și evaluării stării de bine a fătului, chiar și la fetușii a căror mărime este considerată AGA, folosind biometria convențională (150). Alți markeri ar fi, persistența notch-lui la nivelul arterei uterine chiar dacă IP-AU este normal, și greutatea fetală sub percentila a 3-a. Ductul venos este un parametru Doppler care prezice riscul de moarte fetală pe tremen scurt la feții cu RCIU precoce, deci Dopplerul la nivelul canalului Arantius cu unda a absentă sau inversată, reprezintă criteriu de extracție fetală în RCIU precoce < 32 SG.
Întrucât, nu există tratament specific pentru RCIU, nașterea este singura intervenție care trebuie indicată când se instalează hipoxia severă, acidoza fetală și chiar riscul iminent de moarte fetală in utero. O provocare a obstetricii moderne este alegerea momentului optim pentru naștere. Astfel, decizia pentru declanșarea travaliului sau pentru nașterea prin cezariană va fi luată în funcție de vârsta de gestație, gradul de severitate al restricției de creștere intrauterină, velocimetria Doppler în teritoriu fetal, patologia asociată sarcinii dar și de starea de bine a fătului. RCIU precoce are o evoluție îndelungată, care poate fi monitorizată Doppler și la care avem timp să evaluăm riscul de morbiditate și mortalitate fetală, comparativ cu RCIU tardiv, la care evoluția spre deteriorare fetală este rapidă și moartea in utero este mult mai frecventă (4).
Elaborarea unui algoritm privind managementul gravidelor cu RCIU, a impus combinarea celor mai relevante metode de supraveghere a stării de bine a fătului, pentru a stabili riscurile fetale la hipoxie împotriva riscului de prematuritate și de a decide nașterea în cel mai optim moment posibil (26,85,151).
Repetă în 12-24h
nu nu
+
repetă în 24-48h nu
+
repetă în 2-3 zile
nu
+
repetă în 1săptămână nu
Fig. VI.11. Algoritmul de management al restricției de creștere intrauterine în funcție de stadializare. Adaptare după Figueras F, Gratacos E. Update on the diagnosis and classification of fetal growth restriction and proposal of a staged-based management protocol. Fetal Diagn Ther, 2014
Astfel, Figueras și colaboratorii au elaborat în 2014 protocolul de management al celor patru stadii ale RCIU (Fig.VI.11.). Conform acestui protocol, deteriorarea fetală începe în stadiul II și poate impune nașterea peste 34 SG, când fluxul diastolic este absent pe artera ombilicală sau există flux inversat la nivelul AoI, sau monitorizarea la 2-3 zile a stării de bine a fătului. Supravegherea poate dura 2-4 săptămâni dacă vârsta sarcinii este sub 34 SG (26).
Stadiul III se caracterizează prin inversarea fluxului diastolic la nivelul arterei ombilicale și creșterea indicelui de pulsatilitate la nivelul ductului venos peste percentila 95. Conduita recomandată în acest stadiu este de a extrage fătul din mediul ostil intrauterin, dacă are peste 30 SG, după efectuarea profilaxiei bolii membranelor hialine cu dexametazonă. Dacă vârsta de gestație este sub 30 SG se monitorizeză zilnic până la 10 zile. Progresia ulterioară a fenomenelor duc spre degradare fetală severă când fătul intră în stadiul IV de deteriorare fetală, caracterizat prin flux inversat în DV, variabilitate CTG < 3ms, care se reduce progresiv iar ulterior apar decelerațiile spontane care anunță decesul intrauterin.
Monitorizarea stării de bine a fătului în perioada dintre evaluările Doppler se face prin determinarea MFA și a CTG. Traseul CTG este evaluat diferit în funcție de vârsta gestațională (152,153). Astfel, CTG este considerat patologic dacă analiza computerizată constată o variabilitate a activității cardiace sub 3,5 ms, la 26-29 SA., sub 4 ms, la 29 SA. Operația cezariană este indicată de urgență dacă variabilitatea activității cardiace este sub 2,6 ms la peste 29 SA, sau apar decelerații spontane (22).
În patologia hipertensivă maternă, preexistentă sau indusă de sarcină, monitorizarea se impune în permanență, indiferent de stadiu, întrucât decizia de extragere a fătului depinde și de statusul matern.
În decizia nașterii, vârsta gestațională este foarte importantă, întrucât, cu cât este mai mică vârsta gestațională se așteaptă cât se poate de mult până la apariția modificărilor Doppler severe pentru decizia de naștere și invers, dacă vârsta gestațională este mai mare, nu se temporizează nașterea până la apariția modificărilor Doppler severe. Aceste elemente au fost elucidate în studiul TRUFFLE, unde s-a constatat că morbiditatea, mortalitatea fetală și neo-natală s-a redus foarte mult dacă s-a temporizat nașterea înainte de 30 SA până au apărut modificări Doppler severe. Astfel, dacă RCIU a fost diagnosticat la 26-27 SA, s-a raportat că 17% dintre feți mor înainte sau după naștere și 19% dintre feți mor dacă se recomandă nașterea la 26-27 SA. Prin comparație, după 30 SA, mortalitatea feților cu RCIU este mult mai mică de 3% (154). Pe de altă parte decizia de a aștepta maturitatea fetală poate expune fătul la un risc crescut de moarte fetală in utero sau a sechelelor neurologice importante.
În acest sens, studiul TRUFFLE a comparat două tehnici pentru monitorizare, dar și pentru stabilirea momentului nașterii. Astfel, au studiat fluxul la nivelul DV și CTG computerizată, unde au monitorizat și variabilitatea pe temen scurt la feții cu RCIU între 26-32 SA. Creșterea indicelui de pulsatilitate în DV cu progresia spre absența undei a și ulterior spre inversarea undei a, a fost observată la feții cu RCIU precoce, în schimb, după 32 SA, CTG anormală cu decelerații tardive și variabilitate redusă precede anomaliile fluxului din DV. Criteriul de naștere în acest studiu a fost prezența pe traseul computerizat al CTG a variabilității cardiace pe termen scurt sub 2,6 ms, la 26-29 SA și sub 3 ms, la 29-32 SA. Ca urmare acestei monitorizări, mortalitatea antenatală a fost de 2,4%, iar 92% dintre feți s-au născut vii. Morbiditatea severă la nou născuții vii a fost de 24%, iar 5% dintre nou-născuții vii au decedat în perioada neo-natală (152,153).
După Figueras și colab., la feții cu RCIU, de 28 SA, modificările Doppler severe de la nivelul DV sunt asociate cu un risc mult mai crescut de mortalitate fetală decât riscul prematurității, iar la feții de 30 SA cu flux Doppler pe artera ombilicală inversat, riscul de deces intrauterin e mai mare decât riscul de prematuritate (26).
Operația cezariană nu este întotdeauna necesară, întrucât un IP la nivelul arterei ombilicale peste 2DS reprezintă o condiție de siguranță pentru nașterea pe cale naturală (21). Chiar în aceste condiții, se impune monitorizarea fetală electronică continuă intra-partum întrucât situația se poate altera, fătul neputându-se adapta la perioadele de hipoxie accentuată din timpul contracțiilor, necesitând astfel nașterea prin operație cezariană.
În studiul TRUFFLE nașterea prin operație cezariană a fost de 97%, procent destul de ridicat, pentru că operația cezariană s-a efectuat și ca indicație maternă la gravidele cu RCIU asociată cu patologie hipertensivă preexistentă sau determinată de sarcină care a impus această cale de naștere (152).
Decelerațiile care sunt urmate de tahicardie compensatorie trebuie incluse în categoria decelerațiilor semnificative din punct de vedere clinic. S-a constatat prin mai multe studii că tahicardia fetală care urmează după decelerații reprezintă un important predictor al acidozei fetale (155).
Colaborarea între obstetricieni și neonatologi privind starea fătului, vârsta de gestație și modalitatea de naștere este foarte importantă. Nașterea unui făt cu RCIU ar trebui să se desfășoare într-o unitate medicală de nivel superior, iar transportul in utero este preferabil transportului post-partum al nou născutului cu RCIU sever.
Capitolul VII.
Contribuții proprii
VII.1. Studiu retrospectiv caz-control efectuat la Maternitatea Necker-Enfants-Malades din Paris, care pune în evidență factorii de risc pentru RCIU evaluați în urma bilanțului clinic, a ecografiei Doppler, cât și a markerilor serici efectuați în I-ul trimestru de sarcină.
VII.1.1. Obiectivele și motivația studiului
Obiectivul acestui studiu constă în identificarea factorilor cu rol predictiv pentru feții SGA sau și RCIU, selectând gravidele cu risc, prin efectuarea unui bilanț clinic minuțios al gravidei, determinarea markerilor serici precoce între 11-13 SA și evaluarea Doppler a fluxului sanghin la nivelul arterelor uterine.
Motivația studiului a fost de a elabora un protocol de screening al gravidelor cu risc, întrucât, este foarte importantă depistarea, monitorizarea, dar mai ales conduita la aceste cazuri, pentru un prognostic fetal și neo-natal bun. Un screening este eficient atunci când, pe lângă datele anamnestice și cele clinice, utilizează makeri serici cu rol predictiv (PAPP-A, MPV), dar și markerii ecografici (UtA-PI, persistenața sau nu a notch-ului la nivelul arterelor uterine). Markerii serici și ecografici depistați din primul trimestru de sarcină ameliorează selecția cazurilor cu risc, pentru a interveni din timp cu tratamentul profilactic, astfel încât, în final să se reducă numărul dar și prevalența cazurilor cu RCIU.
VII.1.2. Material și metode
Pentru realizarea obiectivului propus, am efectuat un studiu retrospectiv caz control, realizat la Maternitatea Necker-Enfants-Malades din Paris, Centrul de Referință în Ecografia de Depistare și Diagnostic Prenatal. Acest studiu a fost posibil ca urmare obținerii unei burse, în cadrul unui proiect desfășurat la Universitatea de Medicina și Farmacie "Grigore T. Popa" Iași, coordonat de către Prof. Dr. Dimofte Gabriel.
Criteriile de includere:
gravide cu vârsta între 18 – 40 ani
gravide luate în evidență la 11 SA 0 z – 13 SA 6 z (LCC: 44,5 mm – 84,5 mm)
dublu test cu risc scăzut pentru trisomia 13, 18, 21
sarcini care s-au finalizat cu nașterea unui produs de concepție > 24 SA ,
morfologie fetală efectuată ecografic în trimestru I și trimestru II, în limite normale.
Criteriile de excludere:
anomalii fetale diagnosticate ecografic
dublu test cu risc crescut pentru trisomiile 13, 18, 21.
sarcini cu anomalii genetice confirmate prin analiza cromozomică a celulelor obținute prin biopsie de vilozități coriale sau amniocenteză.
sarcini obținute prin fertilizare in vitro.
sarcini gemelare.
Am reținut elemente cu posibil risc pentru RCIU din anamneză. Datele pe care le-am înregistrat au fost următoarele:
Caracteristici materne:
vârsta maternă, originea rasială, greutatea maternă și înălțimea, care au permis calcularea IMC după formula: Greutatea(kg)/[înălțimea(cm)]2.
fumatul în timpul sarcinii.
APP: HTA cronică sau indusă de sarcină, diabet zaharat, trombofilie ereditară sau
dobândită, lupusul eritematos sistemic sau sindromul antifosfolipidic.
antecedente obstetricale: gestație , paritate, sarcini anterioare cu PE, AUP, antecedente
de copii cu RCIU.
Date ecografice:
la 12 -13 SA – morfologie fetală,
morfologie fetală efectuată la 22-24 SA,
biometrie fetală prin determinarea parametrilor biometrici (DBP, HC, CA, LF)
utilizând curbele de creștere Hadlock, permițând calcularea greutății fetale.
Ecografia Doppler color a arterelor uterine, s-a efectuat la 12-13 SA și respectiv la 22-
24 SA, prin plasarea transductorului de 3,5 MHz, suprapubian, obținându-se o secțiune sagitală a uterului. Apoi, transductorul a fost ușor înclinat în stânga sau dreapta, folosind în acelaș timp fluxul de culori, pentru a identifica fiecare arteră uterină: stângă și dreaptă, de o parte și de alta a colului și istmului uterin. Odată artera uterină reperată, fereastra și cursorul sunt plasate pe vas. Astfel, fereastra doppler s-a stabilit la 3 mm, iar presiunea arterială sistolică > 60 cm/sec și s-a determinat IP și respectiv IR la nivelul arterelor uterine. Măsurătorile au fost efectuate când s-au identificat cel puțin trei cicluri similare, consecutive, evaluându-se și prezența sau absența notch-ului la nivelul arterelor uterine, marker ce indică gradul de invazie trofoblastică. Persistența notch-ului la 20-22 SA, indică o invazie trofoblastică defectuoasă (43,156).
Analize de laborator conform protocolului de monitorizare al gravidei:
hemoleucograma, MPV, glicemie, uree, creatinină, acid uric, transaminaze, Ac. anti-
toxoplasma, Ac anti-rubeolă, Ac anti-herpes, Citomegalovirus, sumar urină.
dublu test în cadrul screening-ului biochimic (PAPP-A și hormonul corionic
gonadotrop – B-HCG) din I-ul trimestru de sarcină.
PAPP-A și β HCG au fost determinate cu Kryptor Immunoassay Analyzer în cadrul
efectuării testului de screening pentru aneuploidii din primul trimestru de sarcină la o LCC = 44,5 mm – 84,5 mm. Rezultatele obținute au fost exprimate în multipli de mediană ( MoMs).
MPV reprezintă volumul mediu al trombocitelor. Aceast marker a fost efectuat în
primul set de analize sanghuine de rutină a gravidelor, în I-ul trimestru de sarcină. Formula de calcul a MPV este: MPV(fL)= [PCT (Plachetocrit) (%) / Nr. trombocite (x103/μL)] x1000.
Rezultate ale nou-născuților:
– greutatea și înălțimea cu ajutorul cărora s-a calculat indicele ponderal a lui Rohrer și clasificarea în SGA și AGA și LGA, utilizând curbele de creștere Lubcenco și Fenton pentru sugarii prematuri.,
– scorul Apgar la 1 minut, la 5 minute și la 10 minute.,
Modalitatea de naștere:
– nașterea naturală sau prin operație cezariană,
VII.1.3. Metode statistice
Datele au fost sistematizate și centralizate într-o bază de date electronice cu ajutorul software-ului ASTRAIA. Ulterior, aceste date au fost prelucrate cu funcțiile statistice la care acestea s-au pretat. Am studiat din această baza de date, datele a 5546 de gravide cu sarcini monofetale din perioada 01.01.2010 – 01.09.2015, care au născut după săptămâna 24-a de amenoree. Cazurile au fost divizate în două loturi de studiu, în funcție de greutatea la naștere:
Lot I – 549 gravide cu greutatea fătului la naștere sub percentila a 10-a. (< 2670 g)
Lot II – 4997 gravide cu greutatea fătului la naștere normală, situată între percentila 10 și percentila 90.
Vârsta sarcinii a fost calculată după prima zi a ultimei menstruații și confirmată prin determinarea ecografică a lungimii cranio-caudale în I-ul trimestru de sarcină.
În prezentarea datelor s-au folosit intervalele de confidență la pragul de semnificație 95%.
Pentru analiza statistică descriptivă s-a utilizat testul ANOVA care a pus în evidență următorii indicatori:
indicatori primari: minim, maxim, frecvență:
indicatori ai valorii medii: media aritmetică simplă, mediana;
indicatori ai dispersiei: deviația standard, eroarea standard, interval de
încredere al mediei.
Teste de semnificație calitative:
testul 2 – test non-parametric ce compară două distribuții evidențiate pentru a stabili independența dintre două criterii sau omogenitatea.
Kruskal Wallis Test, test non-parametric utilizat pentru comparația variabilelor
categoriale din același grup;
OR – raportul cotelor între expuși/neexpuși (odds ratio);
RR – riscul relativ de apariție a unui efect în condițiile expunerii;
studiul corelației dintre diferite fenomene s-a realizat cu ajutorul coeficientul
de corelație Pearson, care redă intensitatea legăturilor statistice și sensul acestora. Valorile coeficientului de corelație sunt cuprinse între (-1, +1):
dacă coeficientul de corelație tinde spre +1, există o dependență liniară foarte
mare a fenomenelor: corelație directă;
dacă coeficientul de corelație tinde către –1, există de asemenea o dependență
foarte mare a fenomenelor: corelație indirectă;
cu cât coeficientul de corelație se apropie mai mult de 0, cu atât intensitatea
legăturii este mai mică.
Teste de semnificație cantitativă:
testul t-Student – ține cont de măsurarea variabilității și ponderea observațiilor. Pe baza mediei și abaterii standard pentru fiecare lot analizat s-a calculează un t, în funcție de numărul gradelor de libertate (df), dacă valoarea calculată este mai mare decât cea tabelară atunci ipoteza nulă este respinsă, iar diferența este declarată „semnificativă statistic”, cu cât valoarea lui p este mai mică, cu atât semnificația este mai puternică;
testul F – calculul diferenței mediei și abaterii standard intragrupal, această tehnică este o extensie a testului t-Student aplicat mediilor pentru 2 loturi .
Regresia liniară multiplă a pus în evidență relația dintre o variabilă dependentă
(explicată, endogenă, rezultativă) și o mulțime de variabile independente (explicative, factoriale, exogene, predictorii). Prin utilizarea regresiei multiple am încercat să răspund la una dintre întrebările: “care este cea mai bună predicție pentru …?”, “cine este cel mai bun predictor pentru …?” .Metoda regresiei multiple este generalizată prin teoria “modelului liniar general”, în care se permit mai multe variabile dependente simultan și, de asemenea, variabile factoriale care nu sunt independente. Acești parametri care au atins semnificația statistică în analiza univariată au fost introduși într-o analiză de regresie logistică multivariată pentru a ajusta asocierea dintre parametri și pentru a calcula ratele de șanse (ORs) r.
Pentru determinarea semnificației statistice am utilizat testul Chi-Square. Am calculat frecvențe și valori medii pentru determinări cantitative și calitative și am realizat corelații între mai multe variabile cu ajutorul testului Pearson și Fearman. Diferența este considerată statistic semnificativă la un p < 0,05.
Pentru curba ROC (Receiver Operator Characteristic Curve) am determinat cutoff-ul, utilizând valoarea minimă pentru optimizare. Această curbă este un instrument important pentru studiu, și reprezintă o metodă de evaluare completă între sensibilitate și specificitate. Cu ajutorul curbei ROC se descrie precizia metodei de evaluare. În general se urmărește ca un criteriu selectat să aibă și sensibilitate, dar și specificitate în același timp, însă în practică nu este posibil. Întotdeauna se face un compromis între sensibilitate și specificitate. Puterea de predicție a curbei ROC reprezintă parametru de predicție, care se determină prin evaluarea ariei de sub curba ROC (AUC – Area Under the Curve). Astfel, cu atât este mai bun criteriul de evaluare, cu cât AUC are o suprafață mai mare. Dimensiunea grupului de studiu și a controalelor a fost determinată de numărul de cazuri incluse în studiu în perioada propusă (157).
VII.1.4. Rezultate
Vârsta gestațională
Vârsta gestațională, la lotul I a variat de la 25 la 42 săptămâni, media grupului de 36 ± 2,80 săptămâni fiind semnificativ mai redusă în comparație cu cea înregistrată la lotul II, unde s-au înregistrat valori în intervalul 26 – 44 săptămâni și o medie de 40 ± 1,23 săptămâni (p=0,001), (Tab VII.2.).
Tabel VII.2. Indicatori descriptivi ai vârstei gestaționale (săptămâni)
comparativ pe loturi de studiu
La lotul I, corelația dintre vârsta gestațională și greutatea la naștere a fost directă, puternică ca intensitate, ceea ce evidențiază faptul că la 72,5% dintre mamele cu vârstă gestațională mai mare, greutatea la naștere va fi mai mare, rezultat ce poate fi extrapolat la populația generală (r= +0,725; p=0,001), (Fig.VII.12.).
La lotul II, corelația dintre vârsta gestațională și greutatea la naștere a fost directă, moderată ca intensitate, ceea ce evidențiază faptul că la aproximativ 82% dintre mamele cu vârstă gestațională mai mare, greutatea la naștere va fi mai mare (r= +0,823; p=0,001), (Fig.VII.12.).
Fig. VII.12. Corelația vârstei gestaționale cu greutatea la naștere
comparativ pe loturi de studiu
Ponderea copiilor din lotul I cu vârsta gestațională sub 33 de săptămâni a fost semnificativ mai crescută comparativ cu lotul II (13,5 vs 0,1%; p=0,001), raportul cotelor fiind de 259/1. La acești copii, riscul relativ estimat de RCIU a fost de 11 ori mai mare.
Indice de masă corporală
IMC, la lotul I a variat de la 15,10 la 56,70 kg/m2, la 19,7% se remarcă un status subponderal, în timp ce la lotul II IMC a variat în intervalul 16,40-48,40 kg/m2, 17,9% fiind subponderali. Valoarea medie IMC nu a înregistrat diferențe semnificative între loturile analizate (22,59 vs 22,32 kg/m2; p=0,148), (Tabel VII.3.).
Tabel VII.3 Indicatori descriptivi ai IMC (kg/m2) comparativ pe loturi de studiu
La lotul I, corelația dintre IMC și greutatea la naștere a fost indirectă, de intensitate redusă (r= -0,101; p=0,366), în timp ce la lotul II, acești parametri au fost independenți din punct de vedere statistic (r= +0,066; p=0,991), (Fig.VII.13.).
Fig.VII.13. Corelația indexului de masă corporală cu greutatea la naștere
comparativ pe loturi de studiu
Ponderea mamelor subponderale din lotul I a fost semnificativ mai crescută comparativ cu lotul II (20,1 vs 18,1%; p=0,025), raportul cotelor fiind de 1,37/1. La copiii născuți din mame subponderale s-a înregistrat un risc estimat de greutate la naștere sub percentila 10 de 1,33 ori mai mare (Fig.VII.14.).
Fig. VII.14. Distribuția pacienților pe loturi de studiu în funcție de statusul ponderal
Rasa
Comparativ pe loturi de studiu, rasa a înregistrat diferențe procentuale semnificative din punct de vedere statistic, predomină rasa europeană în ambele grupuri de studiu (75,9% vs 82,8%), însă trebuie remarcată frecvența mai crescută a rasei africane la grupul cu greutatea la naștere sub percentila 10 (15,1% vs 8,5%) (p=0,001), (Fig.VII.15.).
Fig.VII.15. Valori medii ale greutății la naștere în funcție de rasă
comparativ pe loturi de studiu
Statusul de fumătoare
La copiii din lotul I, greutatea la naștere a fost semnificativ mai redusă față de copii din lotul II, atât la cei cu mame fumătoare (2169 vs 3348 g; p=0,001), cât și la cei cu mame nefumătoare (2167 vs 3370 g; p=0,001), (Fig.VII.16.).
În interiorul grupului, nici la lotul I, nici la lotul II, valorile medii ale greutății la naștere nu au fost semnificativ diferite, în funcție de statusul de fumătoare al mamei (p>0,05).
Fig. VII.16. Valori medii ale greutății la naștere în funcție de statusul de fumătoare sau nefumătoare comparativ pe loturi de studiu
Ponderea fumătoarelor din lotul I a fost semnificativ mai crescută comparativ cu cea din lotul II (24,3 vs 19,9%; p=0,016), raportul cotelor fiind de 1,3/1. La lotul I, riscul relativ estimat de RCIU a fost de 1,26 ori mai mare, rezultat ce poate fi extrapolat la populația generală.(Fig.VII.17.).
Fig.VII.17. Distribuția pacienților pe loturi de studiu în funcție de fumat
Cauze medicale
La lotul I, principalele cauze medicale evidențiate au fost bolile pulmonare (4,6% vs 4,8%; p=0,794), patologia ginecologică (5,5% vs 6,1%; p=0,557), bolile digestive (3,5% vs 3,6%; p=0,847) și bolile autoimune (3,3% vs 2,3%; p=0,166), însă diferențele procentuale nu au fost semnificative din punct de vedere statistic în comparație cu lotul II, (Tabel VII.4.).
Tabel VII.4. Factori cu risc medical
Markeri serici determinați în I-ul trimestru de sarcină
PAPP-A
La lotul I, PAPP-A a variat de la 0,07 la 6 MoM, la 17,1% dintre valori fiind sub 0,5 MoM, în timp ce la lotul II PAPP-A a variat în intervalul 0,08-93 MoM, numai 8,4% fiind sub pragul de 0,5 MoM. Valoarea medie PAPP-A a fost semnificativ mai redusă la lotul I (1,04 vs 1,19 MoM; p=0,014), (Tab.VII.5.).
Tabel VII.5. Indicatori descriptivi ai PAPP-A (MoM) comparativ pe loturi de studiu
La lotul I, corelația dintre PAPP-A și greutatea la naștere a fost directă (r= +0,147; p=0,05), evidențiind faptul că aproximativ 15% dintre cazuri asociază PAAP-A redus cu greutate mică la naștere, rezultat ce poate fi extrapolat la populația generală.
La lotul II, PAPP-A și greutatea la naștere au fost parametri independenți din punct de vedere statistic (r= +0,027; p=0,955), (Fig.VII.18.).
Fig.VII.18. Corelația PAPP-A cu greutatea la naștere comparativ pe loturi de studiu
Volum trombocitar mediu
La lotul I, MPV a variat de la 8,40 la 13,90, 80% dintre valori fiind peste 10 fl, în timp ce la lotul II MPV a variat în intervalul 10,10-11,60 fL, 42,9% dintre determinări excedând pragul de 10 fL. Valoarea medie MVP nu a diferit semnificativ între loturile analizate (10,70 vs 10,30 fl; p=0,704), (Fig.VII.19.).
Pe cazuistica studiată, cu toate că se remarcă o asociere a greutății reduse cu valori MPV peste 10 fL, MPV nu s-a corelat semnificativ cu greutatea la naștere (r= -0,004; p=0,998).
Fig.VII.19. Valori medii ale MPV comparativ pe loturi de studiu
β HCG
Atât la lotul I (r= -0,009; p=0,828), cât și la lotul II (r= +0,024; p=0,095) greutatea la naștere și β HCG au fost parametri aparent independenți (Fig.VII.20.).
Fig.VII.20. Corelația β HCG cu greutatea la naștere comparativ pe loturi de studiu
La lotul I, PAPP-A și β HCG au fost parametri aparent independenți (r= -0,070; p=0,100), în timp ce la lotul II, 67,2% dintre valorile individuale ale β HCG crescute s-au asociat cu valori PAPP-A mai crescute (r= +0,672; p=0,001). (Fig. VII.21.).
Fig.VII.21. Corelația β HCG cu PAPP-A comparativ pe loturi de studiu
La lotul I, 10,9% dintre valorile β HCG crescute s-au asociat cu valori reduse ale PAPP-A, nesemnificativ din punct de vedere statistic (p=0,750), astfel încât nu se poate extrapola rezultatul oferit de riscul estimat calculat de întârziere a creșterii intrauterine (RR= 0,91; IC 95%: 0,50-1,66), (Fig.VII.22.).
La lotul II, 2,9% dintre valorile β HCG crescute s-au asociat cu valori reduse ale PAPP-A, semnificativ din punct de vedere statistic (p=0,013). Un nivel redus al β HCG asociat cu un nivel mai crescut al PAPP-A, evidențiază un risc estimat de întârziere a creșterii intrauterine protectiv (RR= 0,61; IC95%: 0,39-0,94), (Fig.VII.22.).
Fig.VII.22. Corelația dintre β HCG și PAPP-A
Indicii Doppler determinați în I-ul trimestru de sarcină
Tabel VII.6. Indicatori descriptivi ai UtA-PI comparativ pe loturi de studiu
La lotul I, valoarea medie UtA-PI unilateral (r= -0,114; p=0,011), se corelează indirect, redus ca intensitate cu β HCG. La lotul II, valoarea medie UtA-PI unilateral nu se corelează semnificativ cu β HCG (r= -0,022; p=0,144) (Fig. VII.23.).
Fig. VII.23. Corelația UtA-PI cu β HCG comparativ pe loturi de studiu
La lotul I, valoarea medie UtA-PI unilateral (r= -0,196; p=0,001) se corelează indirect, moderat redus ca intensitate cu PAPP-A, totuși rezultatul poate fi extrapolat la populația generală, 19,6% dintre valorile crescute ale UtA-PI unilateral se corelează cu valori reduse ale PAPP-A. La lotul II, valoarea medie UtA-PI unilateral (r= +0,024; p=0,097), nu se corelează semnificativ cu PAPP-A, (Fig.VII.24.).
Fig.VII.24. Corelația UtA-PI cu PAPP-A comparativ pe loturi de studiu
Prezența notch-lui la nivelul arterei uterine
Notch-ul la nivelul arterei uterine s-a determinat la 73/549 mame, (13,3%) din lotul I și la 759/4997 mame, (15,2%) din lotul II. Rezultatele nu au evidențiat diferențe procentuale semnificative din punct de vedere statistic (p=0,241):
prezența notch-ului bilateral în 31,5% dintre prelevările lotului I și 25,2% la lotul II (Fig.VII.25.).
Fig.VII.25. Distribuția pacientelor pe loturi de studiu, în funcție de prezența notch-lui.
Greutatea mică la naștere s-a corelat semnificativ cu prezența notch-lui bilateral (2250 vs 3325 g; p=0,001). La copiii din lotul I greutatea la naștere a fost semnificativ mai redusă față de copii din lotul II (Fig.VII.26.).
Fig.VII.26. Valori medii ale greutății la naștere în funcție de notch,comparativ pe loturi de studiu
Dintre markerii fetali monitorizați în primul trimestru de sarcină, doar PAPP-A reprezintă un bun predictor în determinismul greutății fetale reduse (AUC=0.692; IC95%: 0.662-0.722), (Fig.VII.27.).
Fig.VII.27. Balanța sensibilitate/specificitate ai markerilor fetali din trimestrul I
Tabel VII.7. Modelul regresiei multiple. Markerii fetali monitorizați
în primul trimestru de sarcină
Regresia liniară multiplă aplicată markerilor fetali în primul trimestru nu a evidențiat asocieri semnificative.
Tabel VII.8. Corelația între variabilele determinate
Modalitatea de naștere
Ponderea CST din lotul I a fost semnificativ mai crescută comparativ cu cea din lotul II (41,2% vs 23,2%; p=0,001), raportul cotelor fiind de 2,3/1. La lotul I, riscul relativ estimat de naștere prin CST a fost de 2,1 ori mai mare, rezultat ce poate fi extrapolat la populația generală (Fig.VII.28.).
Fig. VII.28. Distribuția cazurilor pe loturi de studiu în funcție de tipul nașterii
Atât scorul Apgar la 1 min (8,19 vs 8,60; p=0,001), cât și la 5 min (9,21 vs 9,61; p=0,001) a fost semnificativ mai redus la nou – născuții cu RCIU (Tabel VII.9).
Tabel VII.9 Indicatori descriptivi ai scorului Apgar comparativ pe loturi de studiu
Atunci când am determinat corelația scorului Apgar la 1 min. cu pH-ul fetal, am constatat că atât la lotul I (r= +0,225; p=0,001), cât și la lotul II (r= +0,175; p=0,001) scorul Apgar la 1 min s-a corelat direct, moderat ca intensitate, cu pH-ul fetal (Fig.VII.29).
Fig.VII.29 Corelația Apgar la 1 min cu pH-ul fetal, comparativ pe loturi de studiu
Același aspect se constată și la 5 minute, atât la lotul I (r= +0,210; p=0,001), cât și la lotul II (r= +0,173; p=0,001) scorul Apgar la 5 min s-a corelat direct, moderat ca intensitate, cu pH-ul fetal (Fig.VII.30).
Fig.VII.30 Corelația Apgar la 5 min cu pH-ul fetal comparativ pe loturi de studiu
VII.1.5. Discuții
Screening-ul gravidelor din primul trimestru de sarcină, pentru riscul de RCIU, implică instituirea profilaxiei secundare cu aspenter (studiul ASPRE) (80), și atitudinii medicale adecvate, astfel, încât morbiditatea și mortalitatea neo-natală să fie mult reduse.
Diagnosticul ecografic al unui făt SGA, reprezintă o etapă tardivă în diagnosticul acestei patologii, astfel, importanța determinării unor factori de risc precoce pentru RCIU reprezintă o etapă importantă a obstetricii actuale. RCIU este cel mai adesea asociat cu greutatea fetală estimată sub percentile a 10-a pentru o anumită vârstă gestațională (3,18,20).
În acest studiu, media vârstei gestaționale la naștere a fost 36 SG, la lotul gravidelor cu RCIU variind între 25 și 42 SG. Corelația dintre VG și greutatea la naștere în primul lot, a fost directă, puternică ca intensitate, evidențiind faptul că la 72,5% gravide (Fig.VII.12), VG mai mare s-a asociat cu greutatea mai mare a nou născuților la naștere (r= +0,725; p=0,001), rezultate ce pot fi extrapolate la populația generală.
Un rol important în screening-ul gravidelor cu RCIU i se atribuie factorilor de risc depistați ca urmare unui bilanț etiologic minuțios al cuplului (3), ideal de inclus în screening-ul primar al gravidelor, efectuat la I-a consultație prenatală.
Prin studiu retrospectiv am analizat influența factorilor externi și interni, adică patologia asociată sarcinii sau determinată de sarcină, asupra creșterii fetale, dar și monitorizarea ulterioară a acestora, cât și managementul lor. Astfel, factorii studiați, implicați în RCIU au fost: IMC (158), patologia ginecologică (159), patologia medicală asociată sarcinii, rasa (18) statusul de fumătoare, patologia cardio-vasculară, AO: paritate , gestație, antecedente de RCIU, complicații ale HTA ( PE, E, HELLP, AUP) (3,18). IMC evaluat în studiile noastre nu a reprezentat o variabilă semnificativ statistică, dar am constatat că, la mamele subponderale riscul pentru a avea un nou născut cu greutatea la naștere sub percentila 10, este de 1,33 ori mai mare (Fig.VII.13-14).
Rasa. Dintre toate capitolele tezei, acesta e singurul care include o populație multirasială. Celelalte capitole includ doar populația din România, aproape 100% caucaziană. Astfel, am constatat în acest studiu că, rasa africană prezintă risc crescut de RCIU mai mare decât rasa caucaziană (18), chiar dacă predomină rasa europeană. S-a demonstrat o frecvență mai crescută a nou născuților cu greutatea la naștere sub percentila 10 (15,1% vs 8,5%) (p=0,001), la rasa africană din I-ul lot, comparativ cu cel de-al II-lea lot de studiu, (Fig.VII.15). Desigur, că în populația de etnie rromă riscul de HTA gestațională și PE poate fi mai crescut, dar e foarte greu de diferențiat pe studii retrospective, iar în studiile prospective nu am făcut diferența dintre etnii.
Statusul de fumătoare nu s-a dovedit o variabilă semnificativ statistică, dar s-a constatat o pondere crescută de fumătoare la lotul I, iar riscul relativ estimat de RCIU a fost de 1,26 ori mai mare, față de lotul II (Fig.VII.17).
Patologia cardio-vasculară reprezintă, conform literaturii, factori de risc majori pentru RCIU (3,18). Ponderea gravidelor cu patologie vasculară asociată sau determinată sarcinii a fost mai mare la gravidele cu RCIU. În acest studiu patologia cardio-vasculară nu a reprezentat un factor semnificativ statistic pentru RCIU, întrucât au fost puține cazurile cu această patologie, (Tabel VII.4).
În acest studiu nu am avut consumatoare cronice de alcool, au fost un număr redus de cazuri cu DZ, bolile autoimune, boli pulmonare, CIHS, anemia asociată sarcinii, tombofilia ereditră, motiv pentru care nu au fost considerați factori de risc relevanți din punct de vedere statistic.
Patologia ginecologică asociată sarcinii (uter fibromatos, uter malformat) nu a reprezentat un element semnificativ statistic pentru RCIU (5,5% vs 6,1%; p=0,557), (Tabel VII.4).
Indicatori ai disfuncției placentare pentru PE și RCIU.
Deoarece, placentația anormală este considerată a fi principala cauză a RCIU, o abordare actuală constă în combinarea biometriei fetale cu indicatori ai disfuncției placentare. În trecut, acești indicatori erau în general măsurători ecografice, cum ar fi velocimetria fluxului Doppler a circulației utero-placentare.
O abordare modernă se bazează pe principiul screening-ului integrat, după modelul screening-ului pentru aneuploidii propus de Nicolaides. S-a constatat că screening-ul combinat, care asociază factori de risc materni, deduși din anamneză (APP, AHC, AOP), UtA-PI, PAM și markeri biochimici: PAPP-A1, PlGF poate identifica aproximativ 90% dintre femeile care vor dezvolta PE precoce, până în 32 SG, 75% dintre gravidele care vor dezvolta PE precoce până la 37 SG, și 45% gravide care vor dezvolta PE tardivă, cu RFP de 10% (80,94,160,161). În studiul ASPRE, s-a demonstrat că, gravidele identificate cu risc de PE precoce, prin screeningul combinat și au beneficiat de administrarea profilactică de aspirină (150mg/zi, del 11-14 SG până la 36 SG), comparativ cu lotul placebo, au prezentat o reducere a incidenței PE precoce 89%, dar, nu a avut eficiență asupra incidenței PE tardive (143). Reducerea incidenței RCIU, legată de administrarea de aspirină, s-a datorat în principal incidenței sale scăzute, ca urmare scăderii incidenței sarcinilor cu PE. Astfel, pentru RCIU, incidența a fost de aproximativ 70% la nou-născuții sub 37 SG și 90% nou-născuți sub 32 SG. Astfel, s-a estimat că screeniingul din I-ul trimestru de sarcină efectuat pentru PE precoce și administrarea aspirinei în grupul cu risc crescut ar putea reduce incidența de RCIU tardiv și precoce cu 20% și, respectiv 40% (81).
Primii markeri biochimici analizați au fost cei determinați pentru alte indicații, cum ar
fi aneuploidiile fetale. Din 1992 Nicolaides și col. au introdus, ca urmare studiilor efectuate, screening-ul ecografic pentru detectarea aneuploidiilor fetale (prin măsurarea grosimii faldului nucal) (162), însă ulterior au observat că asocierea PAPP-A și β HCG cresc sensibilitatea și specificitatea detecției acestor cazuri. Astfel, în 2004 a introdus screening-ul combinat pentru detecția aneuploidiilor fetale (163). Ulterior, aceeași echipă constată că la unele cazuri, deși concentrația PAPP-A a fost scăzută, nu s-a confirmat aneuploidia fetală, dar s-a constatat un risc crescu de MFIU (164,165). Astfel, s-a pus problema implicării PAPP-A și în alte patologii ale sarcinii. S-a demonstrat că, concentrațiile plasmatice scăzute ale PAPP-A în I-ul trimestru de sarcină sunt asociate cu un risc crescut de RCIU, (166,167). Valori scăzute ale PAPP-A < 0,5 MoM, indică indirect perturbarea procesului de placentație, deci o insuficiență placentară care are repercursiuni asupra creșterii fetale (35).
În studiul nostru am analizat relația între PAPP-A și RCIU. Astfel, valorile PAPP-A au variat de la 0,07 la 6 MoM, la 17,1% dintre valori fiind sub 0,5 MoM la lotul I, gravide cu RCIU, în timp ce la lotul II, la gravidele cu feții AGA, valorile PAPP-A au variat în intervalul 0,08-93 MoM, numai 8,4% fiind sub pragul de 0,5 MoM, (Fig.VII.42). Astfel, valoarea medie PAPP-A a fost semnificativ mai redusă la lotul I (1,04 vs 1,19 MoM; p = 0,014), (Fig.VII.42).
Corelația dintre PAPP-A și greutatea la naștere, la lotul I, a fost directă (r= +0,147; p= 0,05), demonstrând că 15% dintre cazuri asociază PAPP-A redus, cu greutate mică la naștere, rezultate asemănătoare celor din literatură (Fig.VII.42), (35).
Un alt posibil marker, pentru predicția RCIU pe care l-am studiat a fost MPV. MPV reflectă activarea trombocitelor ca urmare unei placentații inadecvate. Kanat-Pektas și col. în 2014, au arătat că există o asociere între valorile crescute ale MPV și greutatea mică la naștere. Din nefericire, în lotul nostru valorile MPV au fost în lotul I, între 8,40 și 13,90fl, la 80% dintre valori fiind peste 10 fl, iar în lotul II, valoarea MPV a variat de la 10,10 la 11,60 fL, la 42,9% dintre determinări excedând pragul de 10 fL. Valoarea medie MPV nu a fost diferit semnificativă, între loturile analizate (10,70 vs 10,30 fl; p=0,704), (Fig.VII.20). Chiar dacă, conform literaturii (42), se remarcă o asociere a greutății reduse la naștere, cu valori MPV peste 10 fL, valoarea MPV din studiul nostru, nu s-a corelat semnificativ cu greutatea la naștere (r= – 0,004; p=0,998). Acest lucru s-ar putea datora numărului relativ redus de cazuri la care s-a determinat MPV.
Un marker testat pentru aneuploidii fetale este și β HCG – hormon produs în cantități crescute de sincițiotrofoblast în I-ul trimestru de sarcină. S-a observat în mai multe studii că valoarea lui crește în situațiile de oxigenare deficitară, adică în insuficiență placentară. Am încercat în I-ul studiu să evaluăm corelația β HCG cu PAPP-A, la cazurile cu SGA. Astfel, 10,9% dintre valorile β HCG crescute din I-ul lot s-au asociat cu valori reduse ale PAPP-A, nesemnificativ din punct de vedere statistic (p=0,750). În schimb, la lotul II, 2,9% din valorile β HCG crescute s-au asociat cu valori reduse ale PAPP-A, semnificativ din punct de vedere statistic (p=0,013). În această situație am evidențiat un risc protectiv pentru RCIU, adică la aceste gravide există un risc mai mic de RCIU (RR=0,61; IC 95%: 0,39-0,94), (Fig.VII.23). În studiul nostru, ca și în majoritatea studiilor din literatură, care au avut drept scop evidențierea rolului βHCG – lui în predicția riscului de RCIU, determinarea βHCG ca marker pentru RCIU, nu s-a dovedit semnificativă din punct de vedere statistic (168). Într-un alt studiu, Gharabaghi și col. demonstrează rolul predictiv al PAPP-A și nu al β HCG-lui în predicția riscului de RCIU (169).
Deși, atât PAPP-A cât și β HCG sunt produse de sincițiotrofoblast, rezultatele din studiile existente demonstrează corelația dintre PAPP-A1 și RCIU, și nu demonstrează corelația între β HCG și RCIU. Această constatare reflectă existența diferitelor mecanisme fiziopatologice ale trofoblastului, în primul trimestru de sarcină, atribuindu-i un rol foarte important PAPP-A1 proteină, care intervine în reglarea funcției normale a trofoblastului (166).
Astfel, dintre markerii serici determinați între 11-13SG, doar PAPP-A reprezintă un bun predictor al riscului de RCIU (AUC=0.692; IC 95%: 0.662-0.722), (Fig.VII.27).
Întrucât, din punct de vedere fiziopatologic, placentația deficitară stă la baza apariției diverselor patologii în sarcină, am încercat în studiul nostru, să stabilim dacă există o corelație dintre PAPP-A și modificările Doppler de la nivelul arterelor uterine în I-ul trimestru de sarcină. Khalil și col. au stabilit în urma studiilor efectuate că PAPP-A și UtA-PI, determinate la 11-13 SG pot fi utilizați ca și markeri de detecție precoce a cazurilor cu risc de RCIU (167). În urma unui studiu efectuat de Karagiannis și col. s-a stabilit că, detrminarea a UtA-PI, măsurarea presiunii arteriale medii, identificarea markerilor biokimici și biofizici din I-ul trimestru de sarcină ar ameliora identificarea gravidelor cu risc de RCIU, până la 73% pentru cei născuți până la 37 SA ,și 46% pentru cei născuți la termen. Astfel estimareaa precoce a riscului pentru RCIU impune supravegherea mai atentă a acestor cazuri și conduită adecvată (170).
În acest studiu am stabilit o corelație indirectă, și anume: la lotul I, cu RCIU, atât UtA-PI stângă (r= -0,181; p=0,001), cât și UtA-PI dreaptă (r= -0,165; p=0,001) se corelează indirect, dar cu o intensitate redusă, cu valoarea PAPP-A. Acest rezultat poate fi extrapolat la populația generală, 17-18% dintre valorile crescute ale PI se corelează cu valori reduse ale PAPP-A (Fig.VII.25).
Biomarkerii efectuați în al II-lea trimestru de sarcină pentru aneuploidie, pot prezice
riscul apariției complicațiilor determinate de o placentație anormală. Astfel, o valoare AFP crescută > 2MoM (105,171,172), inhibina A ≥2MoM, uE3 (≤0,5MoM), sunt asociate cu risc crescut de SGA (173). Detectarea SGA prin determinarea makerilor serici din trimestru II, a fost controversată, unele studii arătând o corelare (172,174) în timp ce altele nu au găsit aceeași corelație (171).
Persistența notch-lui la nivelul arterelor uterine, în trimestrul II de sarcină, după terminarea celui de-al doilea val de invazie trofoblastică, traduce o placentație defectuoasă și implicit apariția patologiilor care au ca și mecanism fizio-patologic, insuficiența placentară: PE, E, AUP, RCIU, MIU.
În studiul nostru, am constatat persistența notch-lui la 12,6% gravide din lotul I și 15,2%, gravide din lotul II. Am remarcat o corelație semnificativă între RCIU și persistența notch-lui la artera uterină, atât unilateral (p<0,05), cât și bilateral (p=0,05), (Fig.7.26). Aceste constatări ne confirmă faptul că, patologia vasculară afectează placentația din I-ul trimestru de sarcină și continuă pe toată perioada acesteia afectând în final creșterea fetală.
Modalitatea de naștere – ponderea CST din lotul I a fost semnificativ mai crescută comparativ cu cea din lotul II (41,2% vs 23,2%; p=0,001), raportul cotelor fiind de 2,3/1. La lotul I, riscul relativ estimat de naștere prin CST a fost de 2,1 ori mai mare, rezultat ce poate fi extrapolat la populația generală (Fig.VII.28).
Decizia de naștere este foarte importantă în sarcina cu RCIU, întrucât pe lângă riscul crescut de morbiditate și mortaliate perinatală, mai sunt și consecințele nou născutului pe termen lung. Cu toate acestea, nașterea prin operație cezariană nu este recomandată de rutină la toate gravidele cu RCIU. Se intervine obligatoriu, când se constată diastolă negativă sau inversată la nivelul arterei ombilicale. Nașterea pe cale naturală se discută de la caz la caz în funcție de vârsta sarcinii, de parametrii Doppler și de condițiile obstetricale. Utilizarea testului cu Oxitocin la o sarcină cu RCIU, înainte de declanșarea nașterii, nu este recomandată (175).
Punctele forte ale acestui studiu:
acest studiu a fost efectuat pe un număr mare de gravide (5546 de cazuri) și ne-a
dat posibilitatea să studiem o patologie diversificată asociată sau/și determinată de sarcină,
populația inclusă în studiu a fost diversă din punct de vedere a rasei, fapt ce ne-a
permis să evidențiem riscul pentru RCIU și din acest punct de vedere,
pentru acest studiu am beneficiat de o baza de date completă, electronică, amănunțită
cu ajutorul software-ului ASTRAIA. Toate datele clinice, ecografice, serologice dar și datele referitoare la monitorizarea fătului pe parcursul sarcinii, date despre nou – născuți au fost introduse în această bază de date.
ca urmare acestui studiu, am demonstrat importanța efectuării din I-ul trimestru de
sarcină a unui bilanț clinic minuțios al femeilor gravide, importanța determinării Ut-PI bilateral dar și a markerilor serici (PAPP-A, MPV), cu ocazia efectuării screening-lui pentru aneuploidii fetale. Această examinare completă ne oferă posibilitatea selectării unui grup de gravide cu risc, care vor fi incluse într-un program de supraveghere și monitorizare atentă, dar și inițierea profilaxiei secundare prin administrarea de Aspenter 150 mg/zi, seara, înainte de 16 SA, până la 35 SA, conform studiului ASPRE, care reduce riscul de PE,E, MFIU, RCIU. Acest beneficiu scade, dacă Aspirina este administrată după 16 SA, astfel, factorii de risc depistați în trimestru II de sarcină nu impun conduită profilactică secundară ci doar monitorizarea atentă a creșetrii fetale și Doppler-ul circulației fetale.
din punct de vedere finaciar, acest screening efectuat în primul trimestru de sarcină
nu implică costuri suplimentare, întrucît, testul pentru depistarea aneuploidiilor fetale efectuat în I-ul trimestru de sarcină este decontat de sistemul de asigurări din Franța.
Limitele studiului:
numărul gravidelor cu patologie asociată sau determinată de sarcină, cu risc pentru
RCIU, au fost reduse astfel încât, bolile asociate sau determinate de sarcină, care în literatură sunt citate ca și cofactori de risc pentru RCIU, (boli cardiovasculare, DZ, boli renale cronice, boli autoimune, trombofiliile), (3,18) în acest studiu, nu au fost reprezentative din punct de vedere statistic, deși au avut o pondere crescută în lotul gravidelor cu RCIU.
7.1.6. Concluzii
RCIU are etiologie multifactorială și incomplet cunoscută.
Depistarea factorilor de risc pentru RCIU din anamneza gravidelor și din antecedentele personale patologice, antecedente heredocolaterale, dar și antecedentele obstetricale patologice, sunt de un real folos în stabilirea protocolului de monitorizare a acestor gravide.
Perturbarea creșterii fetale poate fi depistată și la gravidele fără factori de risc deci, gravidele ar trebui selectate prin prisma prezenței factorilor de risc sau, și prin determinarea markerilor biochimici din primul trimestru de sarcină, capabili să identifice riscul crescut pentru a dezvolta RCIU. Astfel, se impune elaborarea unui protocol de screening matern în vederea depistării gravidelor cu risc de RCIU.
Efectuarea screening-ului matern pentru RCIU din I-ul trimestru de sarcină, impune respectarea ulterioară a unui protocol de profilaxie secundară, prin administrarea de aspirină înainte de 16 SA, conform recomandărilor studiului ASPRE, care scade riscul de PE și RCIU.
În acest studiu am identificat factori materni anamnestici, care prezintă un risc crescut pentru RCIU – rasa africană, dar și factori a căror pondere a fost mai crescută în lotul gravidelor cu RCIU: subponderabilitatea, patologia cardiovasculară și statusul de fumătoare.
Scăderea PPAP-A < 0,5 MoM, reflectă activarea trombocitelor și funcție placentară deficitară, cauzate de insuficiența circulatorie utero-placentară, mecanism fiziopatologic cu repercursiuni asupra creșterii fetale.
VII.2. Studiu retrospectiv caz-control efectuat în cadrul Maternității Cuza Vodă, Iași de depistare a factorilor predictivi pentru RCIU ca umare bilanțului clinic și a ecografiei de trimestrul I
VII.2.1. Obiectivele și motivația studiului
Obiectivul acestui studiu constă în identificarea gravidelor cu RCIU, prin identificarea factorilor de risc materni, fetali și anexiali, cât și managementul acestor cazuri pentru a îmbunătăți prognosticul neonatal.
Motivația studiului este ca și în studiul precedent, de a elabora un protocol de screening și de conduită adecvată a gravidelor cu risc de RCIU. Spre deosebire de studiul precedent, în acest studiu am urmărit dacă există particularități în screening-ul gravidelor cu RCIU din România.
VII.2.2. Material și metode
Pentru realizarea acestui obiectiv am efectuat un studiu retrospectiv caz – control pe un lot care a inclus 112 gravide cu RCIU. Acestea au fost internate în cadrul secției de Obstretică – Ginecologie II, din cadrul Spitalului Clinic Universitar – Maternitatea Cuza Vodă, Iași, in perioada 01.01.2013 – 30.06.2015, pentru supravegherea stării de bine a fătului și asistența la naștere.
În acest studiu cazurile au fost divizate în două loturi în funcție de greutatea la naștere. Percentilele pe curbele de creștere ale lui Lubcenco și Fenton au fost evaluate pentru fiecare caz, permițând clasificarea cazurilor în SGA simetrice și asimetrice (8,12).
Lot I – 54 gravide cu greutatea fătului la naștere sub percentila 10 -a (48,2%).
Lot II – 58 gravide cu greutatea fătului la naștere peste percentila 10 -a (51,8%).
Greutatea fetală a fost estimată ecografic utilizând parametri biometrici pentru calcularea greutății (DBP, HC, LF, CA). S-a evaluat morfologia fetală ecografic la 12 SG și la 22-24 SG. Vârsta sarcinii a fost calculată după prima zi a ultimei menstruații și confirmată sau datată prin determinarea ecografică a LCC în I-ul trimestru de sarcină.
Criteriile de includere:
gravide cu vârsta între 18 – 40 ani
gravide luate în evidență la 11 SA 0 z – 13 SA 6 z (LCC: 44,5 mm – 84,5 mm)
dublu test cu risc scăzut pentru trisomia 13, 18, 21
gravide care au născut după 24 SA,
morfologie fetală efectuată ecografic în trimestru I și trimestru II, în limite normale.
Criteriile de excludere:
anomalii fetale diagnosticate ecografic
dublu test cu risc crescut pentru trisomiile 13, 18, 21.
sarcini cu anomalii genetice confirmate prin analiza cromozomică a celulelor
obținute prin biopsie de vilozități coriale.
sarcini obținute prin fertilizare in vitro.
sarcini gemelare.
Am reținut elemente cu posibil risc pentru RCIU din anamneză. Datele pe care le-am înregistrat au fost următoarele:
Caracteristici materne:
vârsta maternă
APP: HTA cronică sau indusă de sarcină, diabet zaharat, trombofilie ereditară sau
dobândită, colestaza intrahepatică de sarcină, hepatită B/C, infecții ale tractului urinar, tirodită autoimună.
antecedente obstetricale: gestitate , paritate, sarcini anterioare cu PE, AUP, antecedente
de copii cu RCIU
antecedente ginecologice: uter malformat, uter fibromatos.
Date ecografice:
UtA-PI în I-ul și al II-lea trimestru de sarcină și persistența de notch
aspectul morfologic cât și gradul de maturitate al placentei în cele trei trimestre de
sarcină, patologia de cordon ombilical.
morfologia fetală efectuată la 22-24 SA,
biometria fetală prin determinarea parametrilor biometrici (DBP, HC, CA, LF)
utilizând curbele de creștere Hadlock, permițând calcularea greutății fetale.
Evaluarea stării de bine a fătului prin:
Ecografia Doppler color s-a efectuat la nivelul arterei ombilicale, arterei cerebrale
medii, duct venos, ICP, determinarea cantității de lichid amniotic, evaluarea gradului de
maturitate placentară, efectuarea CTG.
Oligoamniosul a fost definit ca urmare determinării unui fald amniotic mai mic de 2cm sau a unui indice amniotic mai mic de 5 (1).
Am considerat CTG areactiv, atunci când am constatat pe înregistrarea CTG o scădere a reactivității cardiace fetale, reprezentată prin diminuarea variabilității frecvenței cordului fetal, care poate ajunge până la scăderea marcată a variabilității pe termen scurt (sub 5b/min), la care se adaugă scăderea numărului dar și amplitudinea accelerațiilor RCF precum și scăderea MFA.
Decelerațiile le-am considerat atunci când RCF s-a redus cu 15 b/min sau mai mult, comparativ cu ritmul cardiac de bază, și care a durat 15 secunde sau mai mult.
Gradul de maturitate placentară: am considerat placenta cu grad de maturitate crescut, când am constatat prezența gradului III de maturitate (dupa clasificarea Grannum – septuri hiperecogene, calcificate, care se întind de la placa corială până la placa bazală (176), la o sarcină sub 32 SG.
Rezultate ale nou-născuților:
greutatea nou născuților, scorul Apgar la 1 minut, la 5 minute și la 10 minute.,
nașterea naturală sau cezariană,
VII.2.3. Metode statistice
Datele au fost sistematizate și centralizate într-o bază de date SPSS software, versiunea 2018. Analiza statistică a fost efectuată ca și la studiile precedente, discutată la p.45 – 46.
VII.2.4. Rezultate
Greutatea la naștere a variat de la 1050 la 3150 g, media grupului fiind de 2455 ± 478 g, fiind semnificativ mai redusă la lotul I (2126 vs 2762 g; p=0,001). La grupul de gravide cu greutatea la naștere sub percentila 10, variația seriei de valori a fost moderată (21,9%), încadrându-se în intervalul 1050-2950 g, înregistrând o valoare medie de 2126±465 g ușor sub mediana grupului de 2250 g, (Fig.VII.31.).
Fig.VII.31. Structura loturilor în funcție de greutatea și vârsta gestațională la naștere
La grupul de gravide cu greutatea la naștere peste percentila 10, variația seriei de valori a fost redusă (7,6%) încadrându-se în intervalul 2150-3150 g, înregistrând o valoare medie de 2762±211 g apropiată de mediana grupului de 2800 g, (Tabel VII.10.).
Tabel 7.10 Indicatori descriptivi ai greutății la naștere (g), comparativ pe loturi de studiu
Factori de risc favorizanți pentru întârzierea în creșterea intrauterină
Vârsta mamei
Vârsta mamei a variat de la 14 la 39 ani. Pe loturi de studiu, vârsta medie nu a diferit semnificativ (p=0,164), totuși se remarcă o valoare medie ușor mai redusă la grupul de paciente cu greutatea la naștere a feților sub percentila 10 (25,94 vs 27,40 ani),(Tabel 7.11).
Tabel VII.11. Indicatori descriptivi ai vârstei mamei (ani), comparativ pe loturi de studiu
Pe grupe de vârstă, cea mai mare pondere o deține grupa de vârstă 25-29 ani în ambele grupuri de studiu (42,6% vs 46,6%; p=0,615),(Fig.VII.32.).
Fig.7.32. Structura loturilor pe grupe de vârstă
Vârsta gestațională la naștere
Vârsta gestațională, la lotul I a variat de la 24 la 41 săptămâni, media grupului fiind de 36,76 ± 2,82 săptămâni, fără diferențe semnificative în comparație cu cea înregistrată la lotul II, unde s-au înregistrat valori în intervalul 32-40 săptămâni și o medie de 37,0 ± 1,75 săptămâni (p=0,586).
Ponderea copiilor din lotul I cu vârsta gestațională sub 33 de săptămâni a fost ușor mai crescută comparativ cu lotul II (13,0 vs 6,9%; p=0,279), raportul cotelor fiind de 2/1. La acești copii, riscul relativ estimat de RCIU a fost de 1,37 ori mai mare (RR=1,37; IC95%: 0,84-2,24).
La lotul I, corelația dintre vârsta gestațională și greutatea la naștere a fost directă, evidențiind faptul că la 73,4% dintre mamele cu vârstă gestațională mai mare, greutatea la naștere va fi mai mare, rezultat ce poate fi extrapolat la populația generală (r= +0,734; p=0,001), (Fig.VII.33.).
La lotul II, corelația dintre vârsta gestațională și greutatea la naștere a fost directă, moderată ca intensitate, evidențiind faptul că la aproximativ 70% dintre mamele cu vârstă gestațională mai mare, greutatea la naștere va fi mai mare (r= +0,697; p=0,001), (Fig.VII.33.).
Fig. VII.33. Corelația vârstei gestaționale cu greutatea la naștere, comparativ pe loturi de studiu
Statusul de fumătoare
Intragrupal, la lotul I, valorile medii ale greutății la naștere au fost semnificativ mai reduse la mamele fumătoare (1864 vs 2217 g; p=0,013), aspect care nu se confirmă și la lotul II (2667 vs 2767 g; p=0,426),(Tab.VII.12.).
La copiii din lotul I greutatea la naștere a fost semnificativ mai redusă față de copiii din lotul II, atât la cei cu mame fumătoare (1864 vs 2667 g; p = 0,001), cât și la cei cu mame nefumătoare (2217 vs 2767 g; p = 0,05)(Tab.VII.12.).
Ponderea femeilor fumătoare din lotul I a fost semnificativ mai crescută comparativ cu cea din lotul II (25,9 vs 5,2%; p=0,002), raportul cotelor fiind de 6,4/1. La lotul I, fumatul reprezintă un risc estimat de RCIU de aproximativ 2 ori mai mare (RR=1,96; IC95%: 1,42-2,70), (Fig.VII.34).
Tabel VII.12 Indicatori descriptivi ai greutății la naștere (g) corelați cu fumatul,
comparativ pe loturi de studiu
a) p<0,001 b) p<0,05
Fig. VII.34 Distribuția pacientelor fumătoare pe loturi de studiu
Paritate
Numărul de sarcini anterioare care au depășit 28 de săptămâni a variat de la 1 la 6, în ambele loturi predominând numai o sarcină în afară de sarcina actuală (72,2 vs 62,1%; p=0,629). 15% dintre pacientele lotului I și 17,1% dintre cei din lotul II au avut în antecedente mai mult de 3 sarcini care au depășit 28 de săptămâni, fără a evidenția un risc relativ mai crescut de RCIU (RR=0,91; IC95%: 0,52-1,58; p=0,726), (Tabel VII.13).
Gestitate
Numărul de sarcini anterioare (sarcini, avorturi) inclusiv sarcina în curs a variat de la 1 la 7, procentual, 57,4% dintre gravidele din lotul I și 51,7% din lotul II reprezentând actuala sarcină (p=0,722), (Tabel VII.13.).
27,8% dintre pacientele lotului I și 24,1% dintre cele din lotul II au avut în antecedente mai mult de 3 sarcini cumulativ cu avorturi și actuala sarcină, fără a evidenția un risc relativ mai crescut de RCIU (RR=1,10; IC95%: 0,72-1,67; p=0,660), (Tabel VII.13.).
Uter malformat
Numai 9 paciente (16,7%) din lotul I și 3 (5,2%) din lotul II au prezentat în antecedente malformații ale uterului. Pentru pacientele din lotul I, riscul relativ de RCIU a fost de 1,67 ori mai mare (RR=1,67; IC95%: 1,13-2,47; p=0,046), rezultate ce poate fi extrapolate la populația generală, (Tabel VII.13.).
Uter fibromatos
Șase paciente (11,1%) din lotul I și una (1,7%) din lotul II au prezentat în antecedente uter fibromatos. Riscul relativ de RCIU la lotul I a fost de 1,88 ori mai mare (RR=1,88; IC95%: 1,30-2,71; p=0,032), (Tabel VII.13.).
AOP au prezentat 16,7% gravide din lotul I (colestază intrahepatică de sarcină 2 cazuri, trombocitopenie gestațională 1 caz, diabet gestațional 2 cazuri, HTA – IS 2 cazuri, PE 2 cazuri), și 13,8% gravide din al II-lea lot (diabet gestațional 1 caz, HTA – IS 1 caz, trombocitopenie gestațională 1 caz, infecția tractului urinar 3 cazuri, ), raportul cotelor (OR=1,25) și riscul estimat nefiind semnificativ din punct de vedere statistic (RR=1,12; IC95%: 0,68-1,84; p=0,672), (Tabel VII.13.).
Antecedente de RCIU
20,4% dintre gravidele din lotul I și 6,9% dintre cele din lotul II au prezentat în antecedentele patologice personale RCIU. Riscul estimat de RCIU pentru prezenta sarcină în lotul I a fost de 1,65 ori mai mare (RR=1,65; IC95%: 1,13-2,41; p=0,034), (Tabel VII.13.).
În concluzie, la acest lot de studiu, din istoricul medical au reprezentat factori de risc semnificativ în determinismul RCIU: uterul malformat, uterul fibromatos sau RCIU în antecedente.
Tabel VII.13. Riscul estimat al antecedentelor medicale ginecologice
* antecedente de colestază intrahepatică de sarcină, diabet gestațional, HTA-IA, PE, trombocitopenie gestațională.
Aspecte constatate in timpul monitorizării ecografice a sarcinilor
Patologie placentară
În trimestrul I, 81,5% dintre paciente, din lotul I prezentau hematom decidual, în trimestrul III s-a constatat grad placentar crescut în proporție de 94,5%, în timp ce la pacientele din lotul II ponderea a fost de 79,3%, distribuția procentuală a pacientelor cu grad placentar crescut din totalul patologiei placentare fiind de 15,4% la lotul I și respectiv 8,7% la lotul II . Ponderea cazurilor de placentă praevia a fost de 5,6% la lotul I și respectiv de 15,5% la lotul II (p=0,045), (Fig.VII.35).
Fig.VII.35 Structura loturilor în funcție de patologia placentară
Oligoamnios
Pacientele din lotul I au prezentat oligoamnios în proporție de 59,3%, în timp ce la pacientele din lotul II ponderea a fost de 36,2%, diferențe semnificative ale raportului cotelor (OR=2,56) și riscului estimat între grupurile de studiu (RR=1,62; IC95%: 1,09-2,41; p=0,014), (Fig.VII.36.).
Fig. VII.36. Distribuția pacientelor cu oligoamnios pe loturi de studiu
Dintre pacientele cu oligoamnios, 15% din lotul I și 1,4% din lotul II, au asociat hematom decidual în I-ul trimestru și placentă cu grad placentar crescut în trimestru III (p=0,037), (Tab. VII.14).
Patologie cordon ombilical
Pacientele din lotul I au prezentat patologie de cordon ombilical în proporție de 42,6%, în timp ce la pacientele din lotul II ponderea a fost de 29,3%,riscul estimat de RCIU la lotul I fiind de 1,34 ori mai crescut (RR=1,34; IC95%: 0,92-1,95; p=0,142), (Tab. VII.14).
În concluzie, hematomul decidual (81,5 vs 72,4%; p=0,049) și gradul de maturitate crescut (13 vs 6,9%; p=0,05) au fost semnificativ mai frecvent întâlnite la lotul I, paciente pentru care riscul estimat de RCIU a fost de peste 1,3 ori mai crescut.
De asemenea, ponderea cazurilor cu oligoamnios a fost semnificativ mai crescută la lotul I (52,9 vs 36,2%; p=0,014), situație în care se remarcă un risc estimat de 1,62 ori mai mare de RCIU, (Tab. VII.14).
Tabel VII.14. Riscul estimat al aspectelor monitorizate în decursul sarcinii
* patologic – grad de maturitate III înainte de 32SA., ** arteră ombilical unică, cordon ombilical derulat/ spiralare excesivă, inserție velamentoasă a cordonului ombilical.
Scor Apgar
Scorul Apgar la 1 minut a variat între 0 și 9, înregistrându-se la lotul I o valoare medie de 7±2, semnificativ mai redusă comparativ cu valoare medie înregistrată la lotul II (p=0,001), (Tabel VII.15.).
Tabel VII.15 Indicatori descriptivi ai Scorului Apgar, comparativ pe loturi de studiu
CTG
11,1% dintre gravidele din lotul I și 5,2% dintre cele din lotul II prezentau CTG areactiv, iar decelerație numai 5,6% dintre gravidele din lotul I, distribuții procentuale semnificative din punct de vedere statistic (p=0,049), (Fig.VII.37.).
Fig. VII.37. Structura loturilor în funcție de CTG
*Am considerat CTG areactiv când variabilității frecvenței corduluia scăzut sub 5b/min, a scăzut numărul și amplitudinea accelerațiilor RCF și a mișcărilor fetale, și decelerații: când RCF s-a redus cu 15 b/min sau mai mult, comparativ cu ritmul cardiac de bază, pe o durată de 15 secunde sau mai mult.
Dintre cele 53 paciente cu oligoamnios au prezentat și modificări CTG, la 3 paciente (5,7%) s-a remarcat asocierea cu CTG areactiv, iar la 3 paciente (5,7%) asocierea cu decelerațiile (p=0,025), (Tabel VII.16.).
Tabel VII.16. Corelația dintre reactivitatea traseului CTG
și cazurile cu oligoamnios
Scorul Apgar la 1 min a fost semnificativ mai redus la nou-născuții a căror mame prezentau CTG areactiv și la un caz cu scor Apgar la 1 min = 0 mama prezenta decelerație (p=0,032). La lotul II, scorul Apgar la 1 minut nu s-a corelat semnificativ cu CTG (p=0,911), (Fig.VII.38).
Fig. VII.38. Scorul Apgar la 1 min în funcție de CTG pe loturi de studiu
Prin trasarea curbei ROC, la lotul I s-a constatat faptul că scorul Apgar la 1 minut a fost dependent de modificările CTG cu o sensibilitate de 60% și o specificitate de 60% (AUC=0,627; IC95%: 0,753357-0,918), (Fig.VII.39.).
Fig. 7.39. Balanța sensibilitate/specificitate a scorului Apgar în determinismul CTG
la lotul cu greutatea fătului sub percentila 10
Asocierea CTG cu ICP a evidențiat următoarele aspecte (p=0,001):
din cele 12 paciente cu CTG areactiv la patru gravide (33,3%) s-a constatat ICP < 1 și trei cazuri (25%) cu diastolă inversată;
toate cele 97 paciente cu CTG reactiv au prezentat ICP >1;
cele trei paciente cu decelerații au prezentat și diastolă inversată pe artera ombilicală, (Tabel VII.17.).
Tabel VII.17. Corelația ICP vs CTG
* inversată sau absentă pe artera ombilicală
Modificări Doppler în teritoriul fetal: ICP, diastola inversată pe UA
UtA -PI sau și prezența notch-lui la nivelul arterelor uterine în trimestrul I de sarcină au fost descrise doar la 7 cazuri, nerelevant pentru studiul statistic.
La lotul I, pe cazuistica studiată s-a identificat diastolă inversată pe UA la 5,6% dintre cazuri și ICP < 1 la 13% dintre cazuri, față de lotul II unde ICP a fost >1 la toate gravidele (p=0,042), (Fig. VII.40.).
Fig. VII.40. Structura loturilor în funcție de modificările Doppler
Scorul Apgar la 1 min, la lotul I de studiu, a fost semnificativ mai redus la nou-născuții a căror mame prezentau ICP < 1 sau diastolă inversată la UA (p=0,009). La lotul II, scorul Apgar la 1 minut nu s-a corelat semnificativ cu ICP (Fig.VII.41.).
Fig. VII.41. Scorul Apgar la 1 min în funcție de ICP pe loturi de studiu
Prin trasarea curbei ROC, la lotul I s-a constatat faptul că scorul Apgar la 1 minut a fost dependent de modificările ICP, sensibilitate 85% / specificitate 60% (AUC=0,887; IC95%: 0,757-1,017), (Fig. VII.42.).
Fig. VII.42. Balanța sensibilitate/specificitate a scorului Apgar în determinismul ICP
la lotul cu greutatea fătului sub percentila 10
Dintre cele 34 paciente cu oligoamnios ce prezentau și modificări ICP, la 2 paciente (5,9%) s-a remarcat asocierea cu ICP < 1, iar la 3 paciente (8,8%) asocierea cu diastolă inversată sau flux diastolic absent la nivelul UA (p=0,201).
Patologie asociată sau determinată de sarcină
Anemie
În antecedentele patologice personale, anemia s-a remarcat la 29,6% dintre gravidele din lotul I și 32,8% din cele din lotul II, raportul cotelor (OR=0,86) și riscul estimat fiind nesemnificativ statistic între loturile de studiu (RR=1,07; IC95%: 0,74 -1,56; p=0,721), (Tabel VII.18.).
HTA cronică s-a identificat la o singură pacientă (1,7%) din lotul II, numărul redus de cazuri nepermițând aplicarea testelor de semnificație, (Tabel VII.18.).
HTA indusă de sarcină
Pacientele din lotul I au prezentat HTA indusă de sarcină în proporție de 29,6%, în timp ce la pacientele din lotul II ponderea a fost de 8,6%. La gravidele din lotul I, riscul estimat de RCIU a fost de 1,83 ori mai mare (RR=1,83; IC95%: 1,30-2,57; p=0,004), (Tabel VII.18.).
Tabel VII.18. Patologia asociată/determinată de sarcină și riscul de RCIU
Complicațiile HTA s-au identificat la 8 paciente din lotul I unde a predominat PE (50%) și sdr. HELLP (37,5%) și la 2 paciente din lotul II, una cu sdr. HELLP și una cu apoplexie utero-placentară (p=0,05).
Fără a putea extrapola rezultatele din cauza numărului redus de cazuri s-au mai identificat:
AgHBs și Ac anti HCV au fost identificate la 2 paciente (3,7%) din lotul I și la o singură pacientă (1,7%) din lotul II (p=0,514);
ITU s-a identificat la 2 paciente (3,7%) din lotul I și la o singură pacientă (1,7%) din lotul II (p=0,514);
tiroidită numai la 2 paciente (3,4%) din lotul II (p=0,103).
În sinteză, la lotul I, principala cauză medicală evidențiată ca factor de risc pentru RCIU fetal a fost HTA indusă de sarcină (29,6% vs 8,6%; p=0,004), (Tab.VII.18.).
Nașterea
În ambele grupuri de studiu, intragrupal, greutatea la naștere nu a diferit semnificativ în funcție de tipul nașterii: CST – 2143 g vs naștere naturală – 2050 g la lotul I (p=0,573) și respectiv 2760 vs 2769 g la lotul II (p=0,898), (Tabel VII.18.).
La copiii din lotul I greutatea la naștere a fost semnificativ mai redusă față de copiii din lotul II, atât la nașterea prin cezariană, cât și la nașterea pe cale vaginală (p=0,001), (Tabel VII.18.).
Fig. VII.43. Distribuția pacientelor în funcție de tipul nașterii pe loturi de studiu
81,5% dintre gravidele din lotul I și 70,7% din cele din lotul II au născut prin cezariană, cu diferențe procentuale nesemnificative din punct de vedere statistic (p=0,180).
68,2% dintre pacientele lotului I (n=44) și 68,3% dintre pacientele lotului II (n=41) pentru care s-a indicat CST au prezentat suferință fetală acută (p=0,940), (Tabel VII.19.).
Tabel VII.19. Indicația CST pe loturi de studiu
VII.2.5. Discuții
Cauzele și factorii asociați, care pot afecta starea de bine a fătului și implicit, creșterea fetală sunt numeroase și incomplet cunoscute. Aceștea nu intervin separat, dar acționează prin diverse asocieri și în variate proporții. Prezența factorilor de risc, în absența unei biometrii anormale nu justifică adresabilitatea pacientei pentru o altă opinie (18,103). Dintre factorii demografici determinați (vârsta mamei, paritate, gestație), în
acest studiu nu am remarcat factori cu variații semnificative din punct de vedere statistic.
Vârsta mamei, peste 35 ani (18) este considerată factor de risc pentru RCIU, însă în studiul nostru vârsta mamei a variat între 14 – 39 ani cu o medie de 25,94 ani, la I-ul lot și 27,40 ani la lotul II, (Tab.VII.11.), nesemnificativ statistic.
Un studiu prospectiv, internațional, multicentric SCOPE care a avut drept obiectiv identificarea factorilor de risc SGA la 3513 gravide, care au născut între 2004 și 2008, la care au fost excluse cazurile cu HTA – IS, HTA cronică, a constatat că frecvența SGA este crescută semnificativ cu vârsta gravidelor (OR – 1,2), crescând cu 5 ani, când sunt asociați și alți factori: originea etnică, nivelul socio-economic, antecedente de travaliu fals, de RCIU, fumatul și consumul de droguri (177).
Dintre factorii comportamentali am reținut statusul de fumătoare, care s-a dovedit o variabilă semnificativă din punct de vedere statistic: 25,9% dintre gravidele din lotul I și numai 5,2% din lotul II au fost fumătoare (p=0,002); riscul relativ de RCIU fiind de aproximativ 2 ori mai mare (RR=1,96; IC95%: 1,42-2,70), ( Fig. VII.34.).
În urma unui studiu efectuat de Ong și col., s-a constat că mamele fumătoare au avut copii SGA la naștere (p = 0,0005), comparativ cu sugarii mamelor nefumătoare. Acești copii au fost supravegheați în primele 12 luni postpartum, când s-a constatat că au ajuns la greutatea adecvată vârstei (178), însă sechelele pe termen lung ale greutății mici la naștere nu sunt excluse. Există o asociere între fumatul activ în sarcină și frecvența SGA cu un efect pronunțat la persoanele care fumează mai mult de 10 tigări pe zi. Încetarea expunerii la fumul de țigară a gravidelor, începând cu primele săptămâni de sarcină, se asociază cu reducerea până la dispariție a riscului de SGA (3). În acest studiu nu am avut gravide consumatoare cronice de alcool și droguri.
Patologia medicală asociată sau determinată de sarcină: patologia cardio-vasculară reprezintă, conform literaturii, factori de risc majori pentru RCIU (3,20). Ponderea gravidelor cu patologie vasculară asociată sau determinată sarcinii a fost mai mare la gravidele cu RCIU în fiecare studiu. În acest studiu retrospectiv, ponderea pacientelor cu HTA indusă de sarcină a fost semnificativ mai crescută la pacientele din lotul I de 29,6% comparativ cu lotul II de 8,6%; p=0,004, pentru care riscul estimat de RCIU a fost de 1,83 ori mai crescut, (Tabel VII.18.). Principalele complicații ale HTA au fost PE (50%) și sdr. HELLP (37,5%) în acest studiu.
Un studiu canadian, efectuat de Allen și col., în perioada 1988 – 2000, pe un număr de 135 456 nou născuți vii la o VG mai mare de 20 săptămâni, a avut drept obiectiv, determinarea riscului de SGA ca urmare a patologiei hipertensive materne. Astfel, s-a constatat că gravidele cu patologie hipertensivă (7,7% din cazuri HTA IS, 1,3% PE, 1% HTA preexistentă sarcinii) au prezentat un risc major de SGA (sub percentila a10-a), la care s-au asociat și alți factori de risc: vârsta mamei, fumatul, paritatea, IMC, kilogramele acumulate pe perioada sarcinii și DG sau diabet zaharat preexistent, consumul de droguri și sexul fetal (OR = 1,8., IC: 1,7-1,9; HTA IS: OR 1,5., IC: 1,4-1,5); PE OR = 3,3, IC: 3,0-3,9; HTA preexistentă OR = 2,5, IC: 2,1-2,9), (3,179).
În studiul nostru au fost un număr redus de cazuri cu anemie feriprivă, diabet gestațional, trombofilii, boli pulmonare, CIHS, hepatite cronice, tiroidite autoimune asociate sarcinii, motiv pentru care nu au fost considerați factori de risc relevanți din punct de vedere statistic.
Patologia ginecologică asociată sarcinii s-a evidențiat cu un risc de 1,67 ori mai crescut pentru RCIU, la gravidele cu malformație uterină (p = 0,046), un risc de 1,88 ori mai crescut la gravidele cu uter fibromatos (p = 0,032), iar antecedentele de RCIU determină un risc de 1,65 (p = 0,034), (Tabel VII.13.).
Identificarea factorilor de risc pentru RCIU și evaluarea impactului asupra creșterii fetale, și implicit asupra stării de bine a fătului rămân provocări în continuare pentru obstetrician. Astfel, ca urmare acestui studiu, factorii cu risc crecut pentru RCIU sunt: subponderabilitatea, antecedentele de RCIU, patologie hipertensivă, fumatul, patologia ginecologică asociată sarcinii.
Un marker important de discutat îl reprezintă UtA-PI efectuat la ecografia de trimestrul I, odată cu efectuarea screening-lui pentru aneuploidiile fetale, întrucât conform literaturii de specialitate, dar și a datelor din primul studiu, asocierea PAPP-A (sub 0,5MoM) cu UtA-P crescut sau persistența notch-lui la cel puțin o arteră uterină prezintă risc de PE, RCIU. Aceste determinări implică selectarea gravidelor cu risc și recomandarea asprinei microdozate în scop profilactic. Întrucât, în acest studiu examinarea Doppler de rutină din I-ul trimestru de sarcină nu a fost menționată pe foaia de observație decât la 7 cazuri (2 cazuri indice pulsatilitate în limite normale, la 3 cazuri era prezent notch și la 2 cazuri IP artera uterină crescut), iar administrarea de Aspenter la 3 cazuri, nu am inclus aceste date în prelucrarea statistică.
Un studiu efectuat de Spenser și col. au demonstrat pe un număr de 4390 gravide, eficiența corelației determinării PAPP-A și UtA-PI în screening-ul pentru PE. Astfel, rata de detecție a fost de 62,1% (RFP5%), cănd au combinat valorile medii ale PAPP-A din I-ul trimestru și media indecelui de pulsatilitate la nivelul arterei uterine de la 22-24 SG (180).
Un alt studiu important efectuat de Herraiz și colab. în care au stabilit că, atunci când au asociat valorile PAPP-A cu UtA-PI la cazurile cu risc crescut pentru trisomia 21, au prezentat o corelație liniară negativă semnificativă între media UtA-PI și PAPP-A (r = -0.331; P <0.01) iar rata fals pozitivă pentru trisomia 21 a scăzut de la 6,9% la 2,6% (181). Aceste determinări sunt foarte important de efectuat, întrucât evită efectuarea unei prelevări (puncția de vilozități coriale pentru a infirma aneuploidia) în exces, și implică administrarea de aspirină microdozată la gravidele detectate cu risc.
Supravegherea stării de bine a fătului a fost evaluată în acest studiu retrospectiv, prin efectuarea CTG, determinarea ICP și evaluarea ecografică a anexelor fetale.
Un traseu CTG reactiv presupune un mediu intrauterin adecvat pentru dezvoltarea fetală, în schimb variabilitatea scăzută, apariția decelerațiilor sunt aspecte ce arată un mediu intrauterin ostil fătului (124). În I-ul lot al studiului nostru s-au constatat 11,1% cazuri cu CTG areactiv, 5,6% cazuri cu CTG, cu decelerații, comparativ cu lotul II, unde au fost 5,2% cazuri cu CTG areactiv și nu s-au constatat cazuri cu decelerații (Fig.VII.37.).
Un traseu CTG areactiv, cu decelerații ne sugerează un prognostic fetal rezervat, fapt demonstrat prin stabilirea corelației între CTG și scorul Apgar ( Fig.VII.38.). Prin calcularea curbei ROC, am evidențiat faptul că scorul Apgar la 1 minut este dependent de modificările CTG având o sensibilitate de 60% și o specificitate de 60%.
Flynn și col. au efectuat un studiu pe 301 gravide corelând reactivitatea ritmului cardiac fetal cu mișcările active fetale, corelarea traseului CTG reactiv sau areactiv cu scorul Apgar. Astfel, au constatat că a existat o proporție semnificativă din punct de vedere statistic de scor Apgar < 6 la grupul de feți cu CTG areactiv p < 0,001, fapt demonstrat și în studiul nostru ( Fig.VII.37.), și că numărul de nașteri prin operație cezariană este crescut la grupul cu CTG areactiv (123).
ICP reprezintă un marker Doppler important în evaluarea stării de bine a fătului. ICP modificat reflectă hipoxemie fetală cu redistribuirea circulației care în final antrenează modificări ale creșterii fetale iar pe termen lung tulburări neurologice a fătului afectat în perioada copilăriei (150). Într-un studiu efectuat de Oros și col. s-a remarcat faptul că, la cazurile RCIU cu debut tardiv, indicii Doppler evaluați la nivelul UtA și UA erau în limite normale, dar au observat o alterare a ICP până la 24%, cu o vasodilatație marcată la nivelul ACM în 14% din cazuri. Aceste detalii subliniază faptul că ICP este cel mai sensibil parametru Doppler în monitorizarea acestor feți (23).
În studiul nostru s-au identificat modificări Doppler precoce, care au stat la baza deciziei pentru naștere. Astfel, 13% din cazuri cu ICP subunitar și 5,6% cazuri cu diastolă inversată la nivelul UA au fost identificate la lotul I, în timp ce la lotul II nu au fost cazuri cu ICP subunitar, (Fig.VII.40.). La lotul I, scorul Apgar a avut o valoare medie de 7±2, semnificativ mai redusă comparativ cu lotul II unde valoarea medie a acestuia a fost 8 (p = 0,001), (Tabel VII.15.). Asocierea ICP – Apgar demonstrează că la nou-născuții cu ICP subunitar sau diastolă inversată pe UA, scorul Apgar la un minut este semnificativ mai redus (p = 0,009), (Fig.7.41). Prin calcularea curbei ROC am constatat că scorul Apgar la un minut a fost dependent de modificările ICP cu o sensibilitate 85% și o specificitate de 60%, (Fig. VII.42.).
Modificările Doppler se manifestă secvențial, în cazurile cu RCIU precoce (< 32 SA), urmând o succesiune progresivă de modificări ca urmare persistenței hipoxiei. Ferrazzi și echipa sa au clasificat aceste modificări în: modificări precoce, care sunt puse în evidență la nivelul UA, ACM și modificări tardive, evidențiate prin alterarea fluxului sanguin la nivelul ductului venos și istmul aortic. Astfel, acești cercetători au demonstrat că la 50% dintre feții cu RCIU precoce, modificările Doppler precoce au apărut cu 15-16 zile înainte de decizia de naștere, în timp ce modificările Doppler tardive au apărut la 50% dintre feții cu RCIU precoce cu 4-5 zile înainte de decizia de naștere. Intervalul de timp de la apariția modificărilor precoce până la apariția modificărilor tardive (p < 0,0001) dar și modificările tardive, au fost semnificativ asociate cu moartea perinatală (p < 0,01), (182).
Oligoamniosul a fost unul din markerii ecografici semnificativ statistic, depistați la evaluarea stării de bine a fătului.
În acest studiu 52,9% din gravidele cu RCIU prezentau oligoamnios, comparativ cu lotul II unde ponderea a fost de 36,2%, iar riscul estimat între grupurile de studiu a fost: RR = 1,62 mai mare de RCIU, IC 95%: 1,09-2,14, p = 0,014), (Tabel VII.14.).
Evaluarea ecografică a volumului lichidului amniotic reprezintă o componentă importantă a profilului biofizic fetal, efectuat în special în trimestru III de sarcină. Diminuarea volumului LA reflectă suferința fetală cronică. Cercetătorii susțin ipoteza, că oligoamniosul apare ca urmare diminuării diurezei fetale, în urma fenomenului de centralizare a circulației, datorită hipoxiei fetale cronice (121). În același timp există studii efectuate pe animale, care demonstrează că în insuficiența placentară, oligoamniosul apare prin creșterea absorbției transmembranare de apă din LA, ca urmare modificării compoziției acestuia (crește conținutul de lactat și sodiu), și nu este afectată diureza fetală (122).
Modificările ecografice ale placentei (patologii de inserție placentară, prezența zonelor de transformare angiomatoase, hematoame deciduale în I-ul trimestru de sarcină, decolare de placentă, grad de maturitate crescut comparativ cu VG, adică calcificări placentare), au fost puse în evidență și în studiile noastre. Cele mai frecvente modificări placentare, depistate ecografic din I-ul trimestru de sarcină, au fost evidențiate în acest studiu, la 81,5% cazuri la lotul I și 72,4% , p = 0,049, la lotul II și placentă cu grad de maturitate crescut 13 vs 6,9%; p = 0,05). Riscul estimat pentru RCIU la aceste paciente a fost de 1,3 ori mai mare (Tabel VII.14.). Aceste aspecte placentare, depistate ecografic, sugerează o placentație deficitară începând cu trimestru I de sarcină (hematom decidual) dar și ulterior, în trimestruII – III (grad placentar de maturitate crescut, zone de transformare angiomatoase) fiind mai frecvente în lotul cu RCIU și mai ales la gravidele cu oligoamnios.
Aceste modificări întăresc argumentele numeroaselor studii care demonstrează că insuficiența placentară de cauză vasculară stă la baza dezvoltării RCIU (50). Calcificările placentare observate de cele mai multe ori la examenul ecografic de rutină din timpul sarcinii, reprezintă depunerea calciului la nivelul plăcii bazale și la nivelul septurilor sub formă liniară sau circulară. Ca urmare clasificării Grannum, clasificarea ecografică a gradului de maturitate placentar la care calcificarea placentară, care cuprinde septurile în totalitate dar și placa corială se încadrează în gradul III de maturitate placentară. Constatarea gradului III placentar la o sarcină sub 32 SG, se consideră calcificare prematură, adică grad de maturitate crescut. Chen și colaboratorii au efectuat un studiu, pe modificările placentare, și au constatat că prezența calcificărilor premature înainte de 32 SG s-au asociat cu complicații materne dar și neonatale: hemoragia postpartum, DPPNI, RCIU, moarte neonatală. În contrast cu aceste constatări, placenta gradul III între 32-36 SG nu se asociază cu complicații materne și neonatale mai frecvente decât la lotul martor după altți autori (183). Astfel, modificările placentare precoce reprezintă un factor de risc pentru efecte nefavorabile perinatale, chiar în absența altor factori de risc. Aceste constatări ecografice pot ajuta la identificarea gravidelor cu risc și includerea lor într-un program strict de monitorizare prenatală.
Modalitatea de naștere.
Decizia momentului nașterii, dar și modalitatea de naștere îi revine strict obstetricianului, care se confruntă de cele mai multe ori cu o dilemă: de a extrage un făt prematur care v-a fi expus unui risc de morbiditate și mortalitate crescută asociată prematurității sau de a tergiversa momentul nașterii menținând astfel, fătul într-un mediu hipoxic, crescând riscul de morbiditate dar și de mortalitatea fetală in utero, perinatal cât și postnatal. Conform protocolului implimentat de Figueras și colaboratorii, decizia de naștere dar și modalitatea se impune ca urmare monitorizării stării de bine a fătului în funcție de VG prin CTG și Doppler în teritoriul materno-fetal (26).
Un făt cu RCIU necesită monitorizare CTG continuă intrapartum, dacă se decide ca urmare evaluării stării de bine a fătului și a circulației Doppler, că nașterea poate să se desfășoare pe cale naturală, întrucât starea fătului se poate deteriora rapid neputându-se adapta la stresul ce apare ca urmare contracțiilor uterine (21).
În acest studiu au fost atât nașteri atât pe cale naturală, cât și nașterea prin operație cezariană: 81,5% dintre gravidele din lotul I și 70,7% din cele din lotul II au născut prin cezariană, nesemnificativ din punct de vedere statistic (p=0,180), (Fig. VII.43.).
Întrucât, au fost și alte indicații pentru nașterea prin cezariană (miopie forte, patologie de canal dur, de canal moale, uter cicatricial, prezentație pelviană, SFA), (TabEL VII.19.), numărul nașterilor prin operație cezariană este crescut atât la loturile cu RCIU cât și la loturile control, motiv pentru care aceste rezultate nu sunt semnificative din punct de vedere statistic.
Punctele forte și puncte salbe ale studiului comparativ cu studiul efectuat în Franța. Punctele forte ale studiului:
prin acest studiu am pus în evidență riscul crescut al HTA-IS pentru RCIU fetală (p = 0,004).
am demonstrat prin corelațiile descrise, că monitorizarea stării de bine a fătului prin
efectuarea ecografiei fetale, (determinarea indicelui amniotic, Dopplerul circulației fetale, RCF, MFA, morfologia placentei) și a CTG poate ameliora prognosticul fetal printr-un managment adecvat.
Limitele studiului:
acest studiul a fost efectuat pe un număr redus de cazuri.
nu am avut date suficiente, la toate gravidele luate în studiu, cu privire la valorile
markerilor serici, a MPV din primul trimestru de sarcină, aspecte ce ne sugerează deficiențe în existența unei baze de date amănunțite, la care să aibă acces: medicul de familie, mai ales pentru APP dar și completarea cu date importante privind dispensarizarea gravidelor, medicul de laborator pentru a introduce analizele efectuate de către gravidă pe parcursul sarcinii, geneticianul, care introduce rezultatele puncției de vilozități coriale sau ale amniocentezei la cazurile care au indicații, ecografistul, pentru a introduce datele de morfologie fetală, Doppler vascular din teritoriul materno-fetal și nu în ultimul rând ginecologul care confruntă aceste informații. La această bază de date ar trebui să aibă acces și neonatologul care completează datele despre nou născut dar și anatomo-patologul, care completează informații cu privire la rezultatul histopatologic al placentei, important pentru prognosticul de dezvoltare neurologică a nou-născutului dar și a copilului mic căt și pentru prognosticul sarcinilor ulterioare. Această bază de date amănunțită, mai puțin partea legată de rezultatele histo-patologice, am avut ocazia s-o studiez la Maternitatea Necker-Enfants-Malades din Paris, Centrul de Referință în Ecografia de Depistare și Diagnostic Prenatal cu ajutorul căreia am efectuat primul studiu.
din acest studiu reiese că, doar HTA-IS poate determina RCIU, întrucât gravidele cu
alte patologii au fost în număr redus, motiv pentru care nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Depistarea riscului pentru RCIU în timestru II de sarcină împiedică efectuarea tratamentului profilactic secundar cu Aspenter, întrucât administrat după 16 SA, când se finalizează al doilea val de invazie trofoblastică, nu-și mai dovedește eficiența, conform studiului ASPRE.
gravidele incluse în studiu au fost toate de rasă caucaziană astfel încât, nu s-a putut
face diferența cu alte rase, ca în studiul efectuat în Franța. Ar fi de studiiat în viitor, din acest punct de vedere, corelația între etnia romă și riscul de RCIU.
comparativ cu studiul din Franța, unde se efectuează la toate gravidele screening-ul
pentru aneuploidii fetale, care include efectuarea ecografiei fetale între 11-13 SG (fald nucal, LCC, fluxul în ductul venos, prezența oaselor proprii ale nasului, morfologia fetală) și dozarea markerilor biochimici (PAPP-A, beta HCG), UtA-PI, la noi în țară, deși este inclus în protocolul de monitorizare a tuturor gravidelor, efectuarea screeningu-lui pentru aneuploidii fetale, nu se face gratuit (din variate motive), la toate gravidele, chiar dacă investigația este decontată de către Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Astfel, multe gravide scapă acestui screening, deci scapă și de screening-ul pentru PE, RCIU, iar în consecință morbiditatea și mortalitatea neo-natală este crescută.
VII.2.6. Concluzii
Bilanțul etiologic în RCIU implică ca și diagnosticarea sa, o atitudine sistematică și riguroasă.
În toate situațiile, obstetricianului îi revine rolul de a aduce informații clare ambilor părinți, pentru a realiza o anamneză amănunțită și pentru a elabora un prognostic de evolutivitate a sarcinii.
Modificările la nivelul placentei, evidențiate precoce ecografic, UtA-PI crescut, reprezintă marcheri biofizici precoce care sugerează diminuarea funcției placentare pe termen lung, deci implică necesitatea unei conduite profilactice secundare.
Prognosticul fetal poate fi ameliorat prin efectuarea markerilor serici în primul trimestru de sarcină, prin evaluarea Doppler a circulației utero-placentare și evaluarea morfologică a placentei cu instituirea profilaxiei cu aspenter.
Evaluarea stării de bine a fătului prin determinarea: circulației Doppler în teritoriul fetal, a cantității de lichid amniotic, efectuarea CTG, reprezintă elemente cu rol important în managementul sarcinii cu RCIU.
Din punct de vedre practic, biometria fetală este utilă pentru diagnosticarea unui făt cu RCIU sau SGA, iar velocimetria Doppler și morfologia fetală permit de cele mai multe ori determinarea cauzei și evaluează prognosticul vital fetal.
VII.3. Studiu prospectiv caz – control efectuat în vederea identificării posibililor factori predictivi pentru RCIU, prin evaluarea bilanțului clinic, a Dopplerului arterelor uterine, aspectul ecografic al placentei și determinarea markerilor serici precoce.
VII.3.1. Obiectivul și motivația studiului.
Studiul are drept obiectiv determinarea PPAP-A, MPV, evidențierea modificărilor ecografice la nivelul placentei, Dopplerul la nivelul arterelor uterine dar și o anamneză minuțioasă efectuată cuplului, ca posibili factori predictivi în determinarea riscului de RCIU.
Motivația acestui studiu este de a îmbunătăți rata de morbiditate și mortalitate perinatală la gravidele cu risc de RCIU. Cercetările actuale se orientează pe determinarea factorilor și a markerilor serici predictivi precoce, care vor influența în mod pozitiv conduita profilactică și supravegherea cazurilor cu risc, prin administrarea de Aspenter 150mg/zi până la 35 SA, ca metodă de profilaxie secundară a gravidelor cu risc de RCIU.
VII.3.2. Material și metode: studiul prospectiv, efectuat în perioada 1 august 2014 – 1 septembrie 2015, pe 70 gravide, care au fost incluse în studiu la vârsta gestațională 11săptămâni 0 zile -13 săptămâni și 6 zile. Acest studiu a constat în efectuarea unui bilanț clinic minuțios al cuplului, determinarea PPAP-A, MPV, cu ocazia efectuării testului de screening pentru aneuploidii fetale, evaluarea ecografică a placentei în I-ul trimestru de sarcină, și determinarea UtA-PI, persistența, sau nu a notch-lui la nivelul arterelor uterine. Gravidele incluse în studiu s-au adresat pentru monitorizarea sarcinii în ambulator, iar nașterea a avut loc în Secția de Obstetrică și Ginecologie a Maternității din cadrul Spitalului Județean de Urgențe Piatra Neamț.
Pe perioada sarcinii și până la termen gravidele din studiu au beneficiat de:
consultații prenatale adaptate la fiecare caz în funcție de patologia asociată sarcinii.
examene ecografice (la 12 -13 SA – morfologie fetală, evolutivitate fetală și aspectul
placentei, Dopplerul la nivelul arterelor uterine; la 22-24 SA – morfologie fetală; la 32-34 SA: starea de bine a fătului, biometria fetală, evaluarea lichidului amniotic), repetate în funcție de starea fătului și patologia asociată sarcinii.
analize de laborator conform protocolului: hemoleucograma, MPV, glicemie, uree,
creatinină, acid uric, transaminaze, Anticorpi antitoxoplasmă, Ac antirubeolă, Ac antiherpes, citomegalovirus, sumar urină, repetate în funcție de patologia asociată sarcinii.
dublu test în cadrul screeningu-lui biochimic (PAPP-A și Beta-HCG).
La includerea în studiu, fiecare pacientă a semnat consimțământul informat de includere în cercetare, prin completarea unui formular avizat de către comisia de etică.
Criteriile de includere:
Sarcina de 11SA 0 zile-13 SA 6 zile (LCC: 44,5 mm – 84,5 mm).
Dublu test cu risc scăzut pentru trisomia 13, 18, 21.
Morfologie fetală efectuată ecografic in trimestru I în limite normale
Criterii de excludere:
Anomalii fetale diagnosticate ecografic.
Dublu test cu risc crescut pentru trisomiile 13, 18, 21.
Anomalii genetice confirmate prin amniocenteză sau biopsie de vilozități coriale.
Sarcinile obținute prin fertilizre in vitro.
Sarcina gemelară.
PAPP-A, MPV determinări, care au fost descrise în cadrul primului studiu la p.45.
Am selectat pentru acest studiu, la I-ul lot, greutatea fetală estimată ecografic în trimestrul III de sarcină < percentila a 10-a, iar la lotul II (martor), femeile însărcinate cu greutatea fetală estimată între percentila 10 și 90.
Acesta este un studiu prospectiv caz-control, efectuat pe 2 loturi: 41 cazuri și 29 controale. În prezentarea datelor s-au folosit intervalele de încredere la pragul de semnificație 95%.
Am reținut următoarele caracteristici cu posibil risc pentru RCIU:
Caracteristici materne:
vârsta gravidelor incluse în studiu, originea rasială, greutatea maternă și talia pe baza
cărora am calculat IMC, metode de concepție utilizate, statusul de fumătoare pe perioada sarcinii în curs.
APP: HTA cronică , diabet zaharat, trombofilie ereditară/dobândită, trombocitopenie
idiopatică.
AOP: gestație, paritate, antecedente de PE, E, HELLP, AUP, RCIU.
I-ul trimestru de sarcină: valorile PAPP-A, MPV.
administrarea de Aspenter.
Date ecografice:
I-ul trimestru: datarea sarcinii prin determinarea CRL, morfologie fetală, aspectul
ecografic al placentei (am reținut elementele patologice: zone de transformare angiomatoase, decolări, hematoame deciduale), Dopplerul la nivelul arterelor uterine și precizarea datelor de persistența notch-lui sau nu).
II-lea trimestru de sarcină: morfologie fetală, aspectul ecografic al placentei.
trimestrul III: monitorizarea stării de bine a fătului, cantitatea de lichid amniotic (
oligoamnios, definit ca fald amniotic sub 2cm, sau indice amniotic sub 5), greutatea fetală a fost evaluată ecografic prin determinarea parametrilor biometrici (DBP, HC, CA, LF) utilizând curbele de creștere Hadlock, evaluarea gradului de maturitate placentară.
Vârsta sarcinii a fost calculată în I-ul trimestru de sarcină după prima zi a ultimei menstruații și confirmată prin determinarea ecografică a CRL-lui.
La includerea în studiu, fiecare pacientă a semnat consimțământul informat de includere în cercetare, prin completarea unui formular avizat de către comisia de etică.
Rezultate ale nou-născuților:
greutatea și înălțimea cu ajutorul cărora s-a calculat indicele ponderal a lui Rohrer și
clasificarea în SGA și AGA, utilizând curbele de creștere Lubcenco și Fenton pentru sugarii prematuri.
scorul Apgar la 1 minut, la 5 minute și la 10 minute.
nașterea naturală sau cezariană.
VII.3.3. Metode statistice
Datele au fost sistematizate și centralizate într-o bază de date SPSS 18.0. Ulterior, au fost prelucrate cu funcțiile statistice la care acestea se pretează. În prezentarea datelor s-au folosit intervalele de încredere la pragul de semnificație 95%.
Pentru determinarea semnificației statistice am utilizat testul Chi-Square. Am calculat frecvențe și valori medii pentru determinări cantitative și calitative și am realizat corelații între mai multe variabile cu ajutorul testului Pearson și Fearman. Diferența este considerată statistic semnificativă la un p < 0,05. Analiza statistică a fost descrisă la p.45-46.
VII.3.4. Rezultate
Tabel VII.20. Caracteristicele gravidelor din ambele loturi
Caracteristicele gravidelor incluse în studiu sunt prezentate în Tabelul VII.20. Nu s-au evidențiat elemente semnificative din punct de vedere statistic, între gravidele cu RCIU și controale, în ceea ce privește: vârsta maternă, IMC, originea rasială, fumatul, antecedente de: HTA cronică, HTA-IS, PE, E; DZ , precum și modul de concepție, gestitate, paritate, antecedente ginecologice.
În tabelul VII.21. sunt prezentate datele ecografice ale gravidelor, aspectele morfologice ale placentei, UtA-PI, prezența sau absența incizurii protodiastolice la cel puțin o arteră uterină, valori ale markerilor biochimici din primul trimestru de sarcină PAPP-A (MoM) și MPV (fl), administrarea de Aspenter, elemente de monitorizare a stării fătului: oligoamnios, CTG (variabilități anormale, prezența decelerațiilor), greutatea fetală estimată ecografic.
Tabel VII.21. Date morfologice ale placentei, Doppler la nivelul arterelor uterine, valori ale markerilor biochimici efectuați în I-ul trimestru de sarcină
*Patologic – hematom decidual, zone de transformare angiomatoase, decolări parțiale ale
Placentei., ** oligoamnios – fald amniotic sub 2 cm sau indice amniotic sub 5
Tabel VII.22. Rezultate perinatale și neonatale la grupurile de studiu în funcție de greutatea nou-născutului
Din aceste date constatăm că la gravidele cu RCIU valoarea PAPP-A < 0,5 MoM a fost la 73,2% din cazuri cu RCIU și 37,9% la lotul control, semnificativ din punct de vedere statistic (p = 0,016), (Fig. VII.44.). MPV determinat în I-ul trimestru de sarcină a fost > 10 fl, la 73,2% din cazuri cu RCIU și 27,6% la lotul martor, semnificativ statistic (p= 0,001), (Fig. VII.45.).
Fig. VII.44. Repartiția cazurilor în funcție de greutate și PAPP-A
Fig. VII.45. Repartiția cazurilor în funcție de greutate și MPV
VII.3.5. Discuții
Detectarea riscului RCIU, la femeile gravide în primul trimestru de sarcină reprezintă un obiectiv important al cercetării în domeniul obstetricii moderne. Un studiu efectuat de Smit și col. relatează că PAPP-A, proteina care reglează funcția hormonului de creștere, poate fi utilizată ca și marker predictiv pentru dezvoltarea placentară din I-ul trimestru de sarcină (166). Se știe că, fetușii diagnosticați cu RCIU prezintă un risc ridicat de morbiditate și mortalitate perinatală datorită complicațiilor care pot să apară. Astfel, în fața obstetricianului apar mai multe întrebări:
Care sunt markerii de depistare precoce a gravidelor cu risc pentru RCIU?
Care sunt gravidele cu risc RCIU?
Care sunt metodele de profilaxie?
Care este protocolul de monitorizare a gravidelor cu risc RCIU?
În acest context, determinarea unor markeri biochimici, care apar în circulația maternă la 12-13 SG, cu rol predictiv pentru RCIU, este esențială. Screening-ul efectuat în primul trimestru de sarcină implică selectarea și monitorizarea gravidelor cu risc în conformitate cu un protocol de prevenție secundară și monitorizarea specifică fiecărei patologii asociate. Este demonstrat faptul că, scăderea concentrației PAPP-A în cursul sarcinii este asociată cu anomalii cromozomiale ale fătului: trisomie 21, 18, 13, sindrom Turner, triploidie de origine paternă (scădere usoară), triploidie de origine maternă (scădere marcată) (184). Ulterior s-a demonstrat că modificări ale PAPP-A apar și în disfuncții placentare, motiv pentru care studiile au fost aprofundate pe această direcție.
Conform datelor din literatura de specialitate, nivelurile ridicate de PAPP-A nu sunt corelate cu creșterea riscului de patologie obstetricală, dar s-a constatat că un nivel PAPP-A scăzut (185) sub percentila 5-a este asociat cu un risc crescut de RCIU (34).
Un studiu efectuat de M. Kwik, la 894 de femei în primul trimestru de sarcină, a arătat că nivelurile serice ale PAPP-A < 0,5 MoM, indică indirect o placentație anormală, adică o insuficiență placentară, care are efecte nefaste asupra creșterii fetale (35). Același studiu indică faptul că, nu există corelații între PAPP-A scăzut și nașterea prematură, și nici nu poate face diferențierea între SGA și RCIU. Aceste constatări au impus continuarea cercetărilor în vederea detectării unor markeri, care pot face această diferență, întrucât prognosticul de evolutivitate a acestor cazuri este diferit.
În studiul nostru, din 41 de femei gravide cu RCIU, 30 de gravide au avut niveluri PAPP-A < 0,5MoM, sugerând o corelație statistic semnificativă între RCIU și PAPP-A (p = 0,016), (Fig. VII.44).
Un alt marker studiat în acest studiu a fost MPV, factor predispozant pentru tromboză, aspect demonstrat din relația MPV și RCIU
Valoarea crescută a MPV reflectă activarea trombocitelor cauzată de insuficiența circulatorie utero-placentară. În acest studiu am constatat la 38 gravide MPV > 10 fl, iar la 30 de nou-născuți cu greutate mică la naștere s-a evidențiat o corelație între MPV > 10 fl, și greutatea nou-născuților la naștere cu p = 0,001, (Fig. VII.45), date compatibile cu literatura de specialitate (41,42,154).
Un studiu realizat de M. Kanakt-Pektas arată că nivelul MPV > 10 fl, poate prezice RCIU cu o sensibilitate de 82,4% și o specificitate de 60% (42).
Dintre factorii demografici determinați (vârsta mamei, paritate, gestație), factorii comportamentali (statusul de fumătoare), AOP, APP evaluați în acest studiu, nu am remarcat variații semnificative din punct de vedere statistic. Deși, se cunosc factori materni, factori comportamentali discutați și în primele două studi, implicați în RCIU (3,18), în acest studiu, din cauza numărul redus de cazuri, dar și de patologii asociate rezultatele nu sunt semnificative.
Un marker, pe care l-am discutat și în studiul efectuat în Franța este UtA-PI efectuat la ecografia de trimestrul I, cu ocazia screening-lui pentru aneuploidiile fetale. În acest studiu am determinat, la toate gravidele luate în studiu UtA-PI, căt și morfologia fluxului Doppler (persistența sau nu a incizurii proto-diastolice), elemente reprezentative ale primului val de invazie trofoblasică. Remodelarea inadecvată a arterelor spiralate materne duce la o circulație utero-placentară cu rezistență crescută, cu apariția de leziuni ischemice la nivel placentar. Atât PAPP-A scăzut (40), cât și persistența notch-lui, sau PI crescut la cel puțin o arteră uterină, reprezintă date importante despre invazie trofoblastică defectuoasă, placentație neadecvată cu repercursiuni negative pe termen lung asupra creșterii fetale dar și asupra patologiilor ce apar în sarcină: PE, AUP, MFIU (147). Mai mult decît atât, la gravidele cu risc crescut pentru aneuploidii, ca urmare efectuării dublului test, asocierea markerilor Doppler reduce riscul pentru aneuploidie, aspecte constatate ca urmare unor studii din literatură (181) .
Spenser și colaboratorii au demonstrat eficiența determinării PAPP-A în I-ul trimestru și UtA-PI la 22-24 SG, în detecția PE cu o rată de 62,1%, (RFP 5%) (186).
Ebrshy și col. au efectuat un studiu pe 156 gravide, care a avut drept scop, demonstrarea eficacității utilizării aspirinei microdozate în reducerea riscului de PE cu modificarea evoluției complicațiilor de la severe la ușoare, cât și reducerea incidenței de RCIU, la gravidele la care s-a constatat valori anormale ale UtA-PI la 14-16 SG. Ca urmare acestui studiu s-a constatat că incidența PE severe și incidența PE ușoare a fost mult mai mică comparativ cu lorul control, dar acest studiu nu a demonstrat eficiența terapiei cu aspirină microdozată asupra creșterii fetale (147).
De-a lungul timpului, multe studii au fost concentrate pe posibilitățile terapeutice la aceste gravide pentru a preveni complicațiile posibile:PE, E, AUP, MFIU, RCIU. Astfel au fost puse în discuție, după multe cercetări, administrarea de aspirină (100mg/zi, seara) înainte de 16 SG până la 34 – 36 SG (141), administrarea de heparină cu greutate moleculară mică dar, care nu s-a dovedit eficientă pentru gravidele cu risc în studiile existente (47).
Ca și profilaxie secundară, am recomandat administrarea de aspirină microdozată, gravidelor cu valori ale PAPP-A sub 0,5 MoM (30 gravide) din I-ul lot, din care 2 au prezentat PE formă ușoară și 8 cazuri au avut HTA-IS. Nu am avut complicații majore, probabil datorită tratamentului profilactic respectiv. Avantajele administrării de aspirină din I-ul trimestru de sarcină până la 34 SG inclusiv, au fost discutate și studiate de-a lungul timpului de mai mulți cercetători (47,141,147).
În acest studiu am evaluat și aspectele ecografice ale placentei detectate în I-ul trimestru de sarcină (hematom decidual), și până la termen (prezența zonelor de transformare angiomatoase, decolări placentare, gradul crescut de maturitate placentară), aspecte care sugerează o placentație deficitară cu dezvoltare defectuoasă a vililor și implicit schimburile materno-fetale. Astfel, în acest studiu am constatat modificări placentare la 14 gravide din 41 cazuri cu RCIU și la 11 cazuri din lotul martor. (Tab.VII.21.).
Proctor și col. au testat într-un studiu, ipoteza că determinarea PAPP-A în I-ul trimestru de sarcină combinată cu evaluarea ecografică a volumului placentar ar prezice sarcina cu risc. Astfel, ei au constatat că detectarea unei placente mici, a unui nivel crescut al AFP și un nivel PAPP-A scăzut au avut o valoare predictvă pozitivă de 100% și o rată fals pozitivă de 0% pentru RCIU severă. Aceste date sugerează că determinarea acestor trei elemente pot fi utilizate ca markeri pentru detectarea sarcinilor cu insuficiență placentară severă (46). Modificări la nivelul placentei: decolări, anomalii de inserție placentară, anomalii de inserție placentară a cordonului ombilical, anomalii de structură placentară, reprezintă factori care se pot asocia cu RCIU
Din patologia medicală asociată sau determinată de sarcină, ca și în studiile anterioare, ponderea gravidelor cu HTA-IS a fost mai mare la lotul cu RCIU 19,5%, p = 0,040. Este cunoscut faptul că patologia hipertensivă prezintă risc major de RCIU (3,179). Din cele 3 studii efectuate, am constatat că există afecțiuni materne care pot influența creșterea fetală, dar insuficiența placentară este factorul esențial în etiopatogenia RCIU, care afectează semnificativ morbiditatea și mortalitatea neo-natală.
Din datele de supraveghere a stării de bine a fătului am reținut prezența oligoamniosului la 36,6% cazuri cu RCIU, CTG cu variabilități anormale la 17,1% și decelerații la 7,3% din cazuri, ICP subunitar la 3 cazuri, din lotul gravidelor cu RCIU. Aceste elemente sugerează SFC, și au un rol important în mangementul acestor cazuri și în decizia de naștere. După cum am menționat și la studiul anterior, efectuat la Maternitatea Cuza Vodă, Iași, ICP reprezintă un marker Doppler foarte important pentru monitorizarea mai ales a cazurilor de RCIU tardiv, iar Doppler-ul la nivelul ductului venos este important de monitorizat în RCIU precoce, întrucât creierul fătului sub 32 SG este mai rezistent la hipoxie (26). În toate studiile efectuate, nașterea prin operație cezarină a avut o pondere mai mare, decât nașterea naturală, întrucât, riscul de morbiditate și mortalitate este crescut la cazurile cu RCIU și se poate accentua în travaliu, Astfel, medicul ginecolog decide în funcție de vârsta sarcinii, greutatea estimată, starea de bine, Dopplerul circulației fetale, CTG și în colaborare cu neonatologul momentul optim de declanșare a travaliului sau de extracție prin operație cezariană. Un travaliu declanșat, la un făt cu RCIU, implică monitorizare continuă prin CTG și luarea deciziei de continuare a travaliului sau de naștere prin operație cezariană, dacă apar semne de SFA (21,26)
Punctele forte ale acestui studiu:
prin acest studiu am demonstrat o corelație pozitivă între PAPP-A, MPV, morfologia
placentei și Doppler-ul la nivelul arterelor uterine cu RCIU. Aceste determinări efectuate din primul trimestru de sarcină ne permit selectarea gravidelor cu risc, instituirea profilaxiei cu Aspenter, reevaluarea patologiei asociate sarcinii, astfel încât să ameliorăm prognosticul de evolutivitae a sarcinii.
Limitele studiului:
numărul mic de cazuri, motiv pentru care dintre factorii constituționali, demografici,
AOP, APP nu am avut o corelație semnificativă.
7.3.6. Concluzii
Determinarea proteinelor specifice derivate din trofoblast, în primul trimestru de sarcină, poate oferi un potențial instrument de screening pentru identificarea gravidelor cu risc crescut de apariție a RCIU.
Asocierea markerilor biochimici (PAPP-A, MPV), Dopplerul la nivelul arterelor uterine și a parametrilor biofizici ale placentei, din primul trimestru de sarcină, constituie un element promițător ce poate fi utilizat în detectarea riscului de RCIU.
Depistarea precoce a gravidelor cu risc de RCIU si /sau PE implică monitorizarea și conduita terapeutică minuțioasă, reducând astfel, morbiditatea si mortalitatea neonatală.
VII.4. Studiu prospectiv caz – control efectuat în trimestrul III de sarcină în care s-a verificat dacă raportul sFlt/PlGF poate prezice RCIU de cauză vasculară.
VII.4.1. Obiectivul acestui studiu este de a îmbunătăți prognosticul perinatal la gravidele cu risc de RCIU, prin determinarea markerilor serici tardivi în vederea creșterii calității de monitorizare, reducând astfel morbiditatea și mortalitatea neonatală.
Scopul acestui studiu este de a confirma dacă determinarea raportului sFlt/PlGF poate prezice, dar și confirma suspiciunea de RCIU la gravidele fără PE.
VII.4.2. Material și metode
Studiu prospectiv efectuat în perioada 01.10.2017 și 01.05.2018 la Maternitatea Cuza Vodă Iași, pe un număr de 68 cazuri divizate în două grupuri în funcție de greutatea fetală estimată ecografic la ecografia de trimestru III (28 SA + 0z și 34 SA +/- 6 z).
Lot I – 34 cazuri de studiu, gravide cu greutatea fetală estimată sub percentila a 10_a
Lot II – 34 cazuri control, gravide cu greutatea fetală estimată între percentilele 10-90. Definiția RCIU a fost cea elaborată de Colegiul American de Obstetricieni și Ginecologi din cadrul OMS, conform căreia un făt cu RCIU este un făt cu greutatea sub percentila a 10 – a pentru vârsta gestațională (187). Gravidele incluse în studiu s-au prezentat la Maternitatea Cuza Vodă pentru efectuarea ecografiei de trimestrul III de sarcină ( între 28+0 săptămâni și 34+6 săptămâni).
Criteriile de includere:
gravide cu vârsta între 18 – 40 ani
gravide luate în evidență la 11 SA 0 z – 13 SA 6 z (LCC: 44,5mm – 84,5mm) și în alte
centre medicale.
dublu test cu risc scăzut pentru trisomia 13, 18, 21
morfologie fetală efectuată ecografic în trimestru I și trimestru II, în limite normale.
Criteriile de excludere:
anomalii fetale diagnosticate ecografic
sarcini care nu au fost datate în I-ul trimestru de sarcină
dublu test cu risc crescut pentru trisomiile 13, 18, 21.
sarcini gemelare.
Am reținut elemente cu posibil risc pentru RCIU din anamneză. Datele pe care le-am înregistrat au fost următoarele:
Caracteristici materne:
vârsta maternă, originea rasială, greutatea maternă și înălțimea calculând IMC, metode
de concepție (concepție spontană, asistată care a necesitat inductori de ovulație, fertilizare in vitro), fumatul în timpul sarcinii.
APP: HTA cronică sau indusă de sarcină, diabet zaharat, trombofilie ereditară sau
dobândită, lupusul eritematos sistemic sau sindromul antifosfolipidic.
AOP: gestație , paritate, sarcini anterioare cu PE, AUP, antecedente de copii cu RCIU.
I-ul trimestru de sarcină: valorile: beta HCG și PAPP-A1, dacă au fost disponibile.
Date ecografice:
Datarea din I-ul trimestru de sarcină prin determinarea CRL.
la 12 -13 SA – morfologie fetală, evolutivitate fetală,
morfologie fetală efectuată la 22-24 SA,
biometrie fetală efectuată în trimestrul II și III de sarcină, prin determinarea
parametrilor biometrici (DBP, HC, CA, LF) utilizând curbele de creștere Hadlock, permițând calcularea greutății fetale.
determinarea UtA-PI cu prezența sau nu a incizurii proto-diastolice, UA-PI, MCA-PI,
ICP, indicele amniotic, caracteristici placentare și la 32-34 SA starea de bine a fătului, repetate în funcție de starea fătului și patologia asociată sarcinii.
Analize de laborator efectuate:
hemoleucograma, glicemie, uree, creatinină, acid uric, transaminaze, sumar urină,
modificate la cazurile cu PE, E, sindrom HELLP (hemoliză, hepato-citoliză,
trombocitopenie). PE definită prin: valori tensionale crescute, (cel puțin 140/90 mmHg, la două determinări consecutive, la cel puțin șase ore interval, după săptămâna 20 de sarcină, gravida fiind cu valori tensionale normale înainte de 20 SG), proteinurie 300mg/24 de ore.
sFlt 1/PlGF – au fost determinate recoltând din serul matern 2 ml sânge obținut prin
puncție venoasă, recoltat pe vacutainere fără anticoagulant, utilizând kitul Roche Elecsis Pintzcraft Germania cu sistemul de analiză Cobas 6000, e-pack Cobas, prin metoda de electrochemiluminiscență cu particole magnetice. Probele de sânge au fost prelucrate
între 15 °C și 22°C timp de 30 de minute, apoi centrifugate timp de 15 minute la 300 rotații. Serul a fost colectat și stocat la -20°C până la 4 zile, apoi depozitat la -70°C. Am comparat valorile PlGF, sFLT-1, și raportul sFlt 1/PlGF al participantelor și al controalelor. S-au respectat principiile etice privind confidențialitatea datelor, stocării probelor până la efectuarea determinărilor și distrugerea probelor după finalizarea studiului.
Ecografia fetală: s-a efectuat biometria fetală prin măsurarea ecografică a DBP, HC, CA, LF pentru a determina vârsta sarcinii dar și greutatea. Morfologia fetală efectuată în trimestru I și trimestru II de sarcină, în limite normale.
Vârsta sarcinii a fost calculată după prima zi a ultimei menstruații și confirmată prin
determinarea ecografică a lungimii cranio-caudale în I-ul trimestru de sarcină.
La includerea în studiu, fiecare pacientă a semnat consimțământul informat de includere în cercetare, prin completarea unui formular avizat de către comisia de etică.
Rezultate ale nou-născuților:
greutatea și înălțimea cu ajutorul cărora s-a calculat indicele ponderal a lui Rohrer și
clasificarea în SGA și AGA, utilizând curbele de creștere Lubcenco și Fenton pentru sugarii prematuri.,
scorul Apgar la 1 minut, la 5 minute și la 10 minute.,
nașterea naturală sau cezariană,
nașterea unui nou-născut mort,
pH-ul din cordonul ombilical la nou-născuții cu scor Apgar sub 7,
îngrijiri acordate nou-născutului în secția de terapie intensivă neonatală, necesitatea
menținerii unui suport respirator neinvaziv – CPAP
hemoragie intraventriculară, enterocolită necrozantă, hipoglicemie, hiperbilirubinemie.
VII.4.3. Metode statistice
Datele au fost sistematizate și centralizate într-o bază de date SPSS software, versiunea 2018 (IBM Statistical Package for the Social Sciennces, Chicago, Ilinois). Datele au fost prelucrate cu funcțiile statistice la care acestea s-au pretat. Am selectat pentru femeile gravide studiate, greutatea fetală estimată ecografic în trimestrul III de sarcină < percentila a 10-a, iar la lotul martor, femeile însărcinate cu greutatea fetală estimată între percentila 10 și 90.
Acesta este un studiu prospectiv caz-control, efectuat pe 2 grupuri de studiu: 34 cazuri și 34 controale. În prezentarea datelor s-au folosit intervalele de încredere la pragul de semnificație 95%.
Datele sunt prezentate ca medii, medie ± deviație standard sau n (%). Comparațiile dintre rezultate au fost calculate utilizând testul chi-pătrat sau testul exact Fisher pentru variabilele categoriale și testul U de la Mann-Whiney sau testul t Student pentru variabilele continue. P < 0,005 a fost considerat semnificativ statistic. Curba ROC, descrisă la p.46.
VII.4.4. Rezultate
Tabel VII.23. Caracteristicele populației de studiu, a gravidelor din grupul cu RCIU față de grupul control
Caracteristicele populației de studiu sunt prezentate în Tabelul VII.23. Nu s-au constatat diferențe semnificative între cazuri și controale privind: vârsta maternă, IMC, vârsta gestațională la momentul recrutării, originea rasială (toate gravidele fiind de origine caucaziană), fumatul și consumul de alcool (nu există consumatori cronici de alcool în rândul cazurilor și nici în cazul controalelor), HTA, DZ , LES, APS precum și modul de concepție (spontană sau fertilizare in vitro), gestitate, paritate, HTA-IS sau PE și complicațiile acesteia: E, sindromul HELLP și AUP.
În tabelul VII.24. sunt prezentate date ecografice ale gravidelor in momentul recrutării în studiu: estimarea vârstei biometrice ca urmare efectuării biometriei fetale; estimarea greutății fetale; UtA-PI și prezența sau absența notch-lui; UA-PI, ACM-PI, ICP, AFI. Datele CTG care includ variabilitatea anormală și prezența decelerărilor; valori ale markerilor biochimici din primul trimestru de sarcină ( PAPP-A1 (MoM) și β HCG (MoM) ( care au fost disponibile), dar și valorile markerilor angiogeni: sFlt-1, PlGF și raportul: sFlt-1/PlGF.
Nivelul mediu al PIGF în rândul femeilor gravide cu RCIU a fost semnificativ mai mic decât cel al grupului martor (86,6 și 459,3, p <0,001).
Nivelurile medii sFlt1 la sarcini complicate de RCIU au fost mai mari decât în cazul sarcinilor normale (6394 și 2402, p <0,001).
Raportul sFlt-1 / PIGF în rândul RCIU comparativ cu sarcini normale a fost (103,6 versus 5,20), semnificativ mai mare (p <0,001), (Tabel VII.24.).
Tabel VII.24. Date ultrasonografice, ale traseelor CTG și valori ai markerilor biochimici în momentul recrutării gravidelor în studiu
Tabel VII.25. Rezultate perinatale și neonatale la grupul cu RCIU și la grupul control
*Indicele ponderal Rohrer a fost calculat folosind greutatea la naștere / talia nou născutului x100.
Percentilele pe curbele de creștere ale lui Lubcenco și Fenton au fost evaluate pentru fiecare caz, permițând clasificarea cazurilor în SGA simetrice și asimetrice. (Fenton and Kim 2013; Lubchenco et al. 1963)
** Un făt din grupul control a murit in utero prin anemie hemolitică acută produsă de infecția cu parvovirus.
Curba ROC (Fig.VII.46.) a fost calculată clasificând cazurile incluse în SGA (starea patologică) și AGA / LGA (condiții normale), conform evaluării neonatale (utilizând curbele de creștere neonatale Lubchenco și Fenton pentru nou-născuții prematuri). Ca variabilă am considerat raportul sFlt-1 / PIGF. Am inclus, de data aceasta, toți pacienții înscriși (inclusiv cei care au dezvoltat PE și complicațiile sale în timpul actualei sarcini). Am constatat o valoare prag de 36.065 cu o sensibilitate de 86.4% și o specificitate de 80.8%, foarte apropiată de valoarea prag pentru PE găsită de Zeisler: 38, (138).
Fig. VII.46. Curba caracteristicilor funcționale și valoarea cutoff pentru raportul sFlt/PlGF la toate cazurile incluse în studiu
Deoarece PE este asociată cu valori ridicate ale raportului sFlt1 / PIGF, am recalculat curba ROC după excluderea pacienților care au dezvoltat HTA – IS și complicațiile sale (PE, HELLP, AUP).
Noua curbă ROC este calculată (Fig.7.47), după excluderea a 5 gravide, 4 cu PE și una cu AUP. În studiul nostru nu au fost înscriși cazuri cu E sau sindrom HELLP.
Fig. VII.47. Curba caracteristicilor funcționale și valoarea cutoff pentru raportul sFlt/PlGF în detectarea cazurilor cu RCIU la cazurile incluse în studiu exceptând cazurile care au dezvoltat PE, E, sindrom HELLP, AUP ( n-5 cazuri au fost excluse)
Fig. VII.48. Diagrama rezultatelor sarcinilor incluse în studiu în funcție de raportul sFlt-1/PlGF
În acest caz, valoarea cutoff nu s-a schimbat (36.065), dar au fost înregistrate o sensibilitate mai scăzută (82.4%) și o specificitate mai mare (84.8%).
Când am folosit doar datele biometrice pentru estimarea greutății fetale (EFW) <10-a percentilă, sensibilitatea a fost de 44,4%, cu o specificitate de 89% pentru o rată falsă pozitivă (FPR) de 10%.
Când am combinat datele ecografice, EFW <10 percentile, cu raportul sFLT-1 / PIGF> 3, sensibilitatea a devenit de 84,21%, cu o specificitate de 84,31% pentru un FPR de 10%.
În Fig.7.46, este reprezentată diagrama cu rezultatele sarcinilor incluse în studiu, în funcție de raportul sFlt-1 / PIGF, când am considerat valoarea cutoff de 38.
VII.4.5. Discuții
De-a lungul timpului, diagnosticul RCIU a cunoscut mai multe etape, inițial acest diagnostic s-a pus prin măsurarea ÎU. Uterul, în mod normal crește cu 4 cm pe lună, începând de la 16 SG. Performanța acestei metode de screening este redusă întrucât descrie o rată de detecție de 30% (188,189). Un studiu efectuat de Goto, pentru a evalua rolul determinării ÎU în predicția RCIU și SGA au avut o sensibilitate de 0,72 și specificitate de 0,73 pentru RCIU și sensibilitate de 0,73 și specificitate 0,87 pentru SGA ceea ce sugerează că este o metodă inadecvată pentru screening-ul primar al gravidelor (190). Această metodă este supusă variabilității inter-observaționale, motiv pentru care s-a demonstrat că se pot pierde 85% cazuri cu RCIU (191).
O altă etapă în estimarea greutății fetale a fost determinarea ecografică a următorilor parametri: DBP, HC, CA, LF, utilizând ca și criterii de comparație, curbele de referință, dar și această metodă a prezentat de asemenea erori de diagnostic. Figueras și colab. au publicat un studiu de meta-analiză, cu privire la screening-ul ecografic de rutină efectuat la o VG medie de 32 săptămâni, care a inclus 22.927 sarcini, din care au rezultat 1776 copii cu SGA și au constatat că pentru o rată fals pozitivă de 10%, rata de detecție rezultată a fost de 70% (CI 95%, 62-78%), (192).
O altă abordare promițătoare a fost aceea de a determina anumiți markeri serici, la cazurile suspecte de RCIU, ca urmare efectuării biometriei fetale în trimestru III de sarcină, care ar diferenția SGA de RCIU. În acest context primii markeri biochimici analizați au fost cei realizați pentru alte indicații cum ar fi aneuploidiile fetale. După cum am văzut și în studiile personale anterioare descrise, dar și în literatură concentrațiile serice scăzute ale PAPP-A în primul sau al II-lea trimestru de sarcină sunt asociate cu ris crescut de RCIU (166,167). Markerii serici determinați în trimestrul al II-lea de sarcină în cadrul triplului test, pentru aneuploidii fetale pot prezice de asemeneaa complicații ca urmare unei placenatații anormale. Astfel, o concentrație cresută de alfa feto-proteină > 2MoM (105,171,172), și inhibina A ≥2 MoM, estradiolul ≤ 0,5MoM, sunt asociate cu risc crescutt de RCIU (171), în schimb asocierea β HCG cu RCIU este controversată. Unele studii aprobă această asociere (172,174), iar alte studii nu raportează o asociere între beta-HCG și RCIU (171).
Deoarece, placentația anormală este considerată a fi principala cauză a RCIU, o abordare actuală constă în combinarea biometriei fetale cu indicatori ai disfuncției placentare. Astfel, markerii determinați în trimestru III de sarcină sunt factori angiogenici: PIGF, sFlt-1, raportul sFlt-1 / PIGF, endoglinul seric, PP13 și factorii hormonali: ADAM12, hLP și DLK (36). Motivul utilizării biomarkerilor angiogenici îl reprezintă insuficiența placentară, care este legată de afectarea angiogenezei. Pe acest principiu ne-am bazat și noi în acest studiu, evaluând rolul determinării raportului sFlt/PlGF în predicția RCIU.
Utilitatea practică a fracției angiogenice a fost deja implimentată în studiul PE. Zeisler și colaboratorii, au arătat în studiul PROGNOSIS, valoarea predictivă pentru PE având un cutoff de 38 (138).
În studiul nostru, am calculat nivelul mediu al PIGF în lotul gravidelor cu RCIU, care a fost semnificativ mai mic decât cel al grupului martor (86,6 și 459,3, p < 0,001), (Tabel VII.24.). La același lot de gravide am calculat și nivelul mediu al sFlt1, care a fost mai mare decât în sarcinile normale (6394 și 2402, p <0,001), (Tabel VII.24.). Rezultatele obținute sunt similare celor din literatură care arată diferențele de exprimare a factorilor angiogeni și antiangiogeni în condiții de hipoxie cronică. Angiogeneza defectuoasă este responsabilă de modificările acestor proteine, proces demonstrat de către Ahmed și echipa sa (59).
Raportul sFlt-1 / PIGF, sau fracția PE calculată în studiul nostru, efectuat la gravidele cu IUGR comparativ cu lotul martor a fost (103,6 versus 5,20), semnificativ mai mare (p <0,001), (Tabel VII.24.).
Prin determinarea curbei ROC (Fig. VII.46.), am constatat o valoare prag de 36.065 cu o sensibilitate de 86.4% și o specificitate de 80.8%, apropiată de valoarea prag pentru PE găsită și de echipa lui Zeisler – 38, (138). Recalcularea curbei ROC (Fig. VII.47.), prin excluderea gravidelor cu patologie vasculară determinată de sarcină (HTA – IS), care ar putea influența rezultatele am constatat că valoarea prag nu s-a modificat dar în condițiile unei sensibilități mai scăzute (82.4%) și a unei specificități mai mari (84.8%).
Ca urmare acestui studiu, putem confirma rolul determinării fracției PE în detectarea gravidelor cu RCIU (193).
Există numeroase studii care confirmă rolul fracțiunii angiogenice (raportul sFlt-1 / PIGF) în detectarea PE, unele dintre ele având aceeași valoare prag de 38 ca și în studiul nostru (194–196).
Mult mai puține studii au analizat rolul factorilor angiogenici placentari în prezicerea altor rezultate nefavorabile ale sarcinii datorate insuficienței placentare: AUP (195), RCIU (36,196–199), în MFIU și naștere prematură (198).
Multe studii sugerează că evaluarea biomarkerilor angiogenici și evaluarea ecografică de rutină în trimestrul III de sarcină, a factorilor de risc materni va ameliora rata de detecție a RCIU.
Un studiu efectuat de Bakalis et al., a demonstrat că analiza combinată a caracteristicilor materne și antecedentele obstetricale, cu Z-scoruri EFW la 30-34 săptămâni, a prezis 80%, 87% și 92% dintre nou-născuții SGA care s-au născut până în 5 săptămâni de la evaluare, cu greutatea la naștere sub percentila 10, a 5-a și, respectiv, percentila a 3-a, la o rată de 10% fals pozitivă. Ratele de detecție corespunzătoare pentru predicția nou-născuților SGA care s-au născut la mai mult de 5 săptămâni de la evaluare, au fost de 53%, 58% și 61%. Astfel s-a constatat că performanța screening-ului prin combinația biometriei fetale: HC, AC și FL, a fost similară cu cea obținută doar de EFW Zscore (200). Atunci când se adaugă un biomarker angiogen la screening-ul anterior, la o rată fals pozitivă de 10%, rata de predicție apare la 85%, 93% și 92% la detectarea nou-născuților SGA care s-au născut până în 5 săptămâni de la evaluare, cu greutatea la naștere sub percentila 10, a 5-a și, respectiv, percentila a 3-a. Respectivele rate de detecție a screening-ului combinat pentru nou-născuții SGA, care s-au născut la mai mult de 5 săptămâni de la evaluare, au fost 57%, 64% și 71% (197). Studiul nostru confirmă ideea, că prin adăugarea markerilor serici (raportul sFlt/PlGF) la biometria efectuată ecografic putem crește sensibilitatea screening-lui pentru detectarea RCIU tardive. Când am folosit numai biometria pentru estimarea greutății fetale sub percentila 10-a, sensibilitatea a fost de 44,4% cu o specificitate de 89% pentru o rată fals pozitivă de 10%. Ulterior am combinat datele ecografice, EFW <10 percentile, cu raportul sFLT-1 / PIGF > 38 și am obținut o sensibilitatea de 84,21% și o specificitate de 84,31% pentru un FPR de 10%, pentru detectarea cazurilor cu RCIU.
Multe studii efectuate, privind rolul raportului sFlt/PlGF în diagnosticul RCIU nu au exclus asocierea altor patologii legate de insuficiența placentară cum ar fi: PE, AUP, care pot influența rezultatele. Komwilaisak a publicat un studiu în care argumentează că aceste patologii sunt frecvent associate cu RCIU și neexcluderea cazurilor cu aceste patologii reflectă realitatea, iar rezultatele pot fi generalizate (199).
Studiul nostru a demonstrat că raportul sFlt/PlGF este un marker biochimic util în identificarea cazurilor cu RCIU. Mai mult decât atât studiul nostru a calculat valoarea prag pentru aceasta 36,05, foarte aproape de valoarea prag – 38 determinat de Zeisler și echipa sa (138) pentru detectarea PE. Această valoare nu se modifică dacă luăm în considerare toate cazurile de RCIU, inclusiv cele cu PE asociată, sau complicațiile acesteia la sarcina în curs de desfășurare, sau dacă excludem cazurile cu PE și complicațiile acesteia.
Limitarea acestui studiu este reprezentată de numărul mic de cazuri. Cu toate acestea mărimea eșantionului a fost calculat după testul utilizat de John Wiley & Sons sub egida OMS din 1990. Pe baza articolului lui Wallner am utilizat formula de mai jos (201):
n = 2δ2 (Z 1-α/2 + Z 1-β ) 2 / (µ 1 – µ2) 2
a = 0.05 (eroare de tip I)
β = 0.2 , Power = 80%
Z α/2 = 95% CI
Z β = 0.84 (eroare de tip II)
sFlt-1 la lotul cu RCIU = 4479
sFlt-1 la lotul control = 2199
δ = deviația standart a rezultatelor = 2633
număr simplu n = 21/lot
Astfel, numărul de cazuri și controale a fost satisfăcător în acest studiu.
Din caracteristicele gravidelor luate în studiu, analizând bază de date, atât factorii demografici (vârsta gravidelor, IMC, rasa, gestitate, paritate), factorii comportamentali (fumatul, consumul de alcool, droguri) cât și patologia asociată sau determinată de sarcină nu au prezentat diferențe semnificative între lotul unu și doi, deci nu au demonstrat influența lor asupra RCIU.
În acest studiu predomină nașterea prin operație cezariană la lotul I (54,4%), dar comparativ cu lotul II (45,6%), este nesemnificativ din punct de vedere statistic (p = 0,39), (Tabel VII.25.). Întrucât, au fost și alte indicații pentru nașterea prin cezariană (miopie forte, patologie de canal dur, de canal moale, uter cicatricial, prezentație pelviană, SFA), numărul nașterilor prin operație cezariană este crescut atât la loturile cu RCIU cât și la loturile control astfel încât aceste rezultate nu sunt semnificative din punct de vedere statistic.
Decizia momentului nașterii, dar și modalitatea de naștere îi revine strict obstetricianului, care se confruntă de cele mai multe ori cu o dilemă: de a extrage un făt prematur care v-a fi expus unui risc de morbiditate și mortalitate crescută asociată prematurității sau de a tergiversa momentul nașterii menținând astfel, fătul într-un mediu hipoxic, crescând riscul de morbiditate dar și de mortalitatea fetală in utero, perinatal căt și postnatal. Conform protocolului implimentat de Figueras și colaboratori, decizia de naștere dar și modalitatea se impune ca urmare monitorizării stării de bine a fătului în fincție de VG prin CTG și Doppler în teritoriu materno-fetal (26).
Un făt cu RCIU necesită monitorizare CTG continuă intrapartum, dacă se decide ca urmare evaluării stării de bine a fătului și a circulației Doppler, că nașterea poate să se desfășoare pe cale naturală, întrucât starea fătului se poate deteriora rapid neputându-se adapta la stresul ce apare ca urmare a contracțiilor uterine (21).
Nou născuții rezultați din acest studiu au necesitat îngrijiri de terapie intensivă neonatală în 11 cazuri, din lotul I și 3 cazuri, din lotul II, cu o durată medie de spitalizare de 32,5 zile, respectiv 11,5 zile, ca urmare complicațiilor apărute la naștere: hemoragia intraventriculară, detresă respiratorie, hiperbilirubinemie, enterocolită necrozantă, hipoglicemie, hipocalcemie, persistența ductului arterial. La grupul control a fost un caz de MFIU, prin anemie hemolitică acută, ca urmare infecției cu Parvovirus. Prognosticul feților cu RCIU din studiile noastre a fost favorabil și nu am avut MFIU sau perinatală, întrucât vârsta medie de gestație la naștere a fost 36 SG, deci, complicațiile severe ale prematurității fetale nu s-au suprapus leziunilor ca urmare hipoxiei cronice (Tabel VII.25.).
Efectele nefaste ale hipoxiei asupra fătului nu pot fi evitate în totalitate, chiar dacă intervin mecanismele compensatorii ale fătului, și anume, fenomenul de centralizare a circulației cu protecția organelor vitale (creier, cord, suprarenale). Feții cu RCIU sunt vulnerabili ca urmare hipoxiei cronice prelungite sau hipoxiei cronice acutizate, și orice stres supraadăugat va determina leziuni cerebrale cu repercusiuni nefaste și prognostic fetal rezervat (6,202). Prognosticul fetal este cu atât mai rezervat cu cât VG este mai mică, întrucât se asociază și complicațiile prematurității fetale, aspect foarte important în luarea deciziei de naștere. Hemoragia intraventriculară este o complicație mult mai frecventă când se asociază și prematuritatea, complicație ce poate fi evitată ca și detresa respiratorie prin administrarea antenatală de steroizi (203). Deși, se cunoaște că fătul prematur este capabil să tolereze un timp mai îndelungat perioadele de hipoxie-ischemie, aceasta nu reprezintă decât o perioadă critică în dezvoltarea creierului fetal, întrucât leziunile ulterioare supraadăugate pot modifica traiectoria dezvoltării sistemului nervos și pot declanșa diverse leziuni (tulburări de conectivitate neuronală, declanșarea apoptozei celulare), care nu pot fi detectate imediat. Aceste modificări pot fi vizibile prin RMN fetal, la câteva săptămâni după naștere prin evidențierea reducerii substanței albe (204,205).
Care sunt implicațiile pentru practica de sănătate publică?
Evaluarea stării de bine a fătului în trimestrul III de sarcină este foarte importantă pentru un prognostic fetal și neo-natal bun.
Screening-ul efectuat gravidelor în trimestrul III de sarcină pentru PE sau RCIU nu ne permite să aplicăm prevenția primară, cât și cea secundară, întrucât administrarea de aspirină în doze mici după 16 SG nu împiedică dezvoltarea ulterioară caracteristică PE și RCIU (141,201). Deci, obiectivul screening-lui pentru RCIU în trimestrul III de sarcină este de a identifica gravidele cu risc crescut , care necesită o monitorizare mai atentă, dirijarea cazurilor către o unitate spitalicească de nivel III pentru o evaluare mai bună a momentului nașterii dar și pentru îngrijirile acordate nou născuților în secția de terapie intensivă neo-natală.
Atunci când avem o valoare a raportului sFlt/PlGF > 38, și o stare fetală bună la o sarcina cu RCIU, cât și circulația Doppler în teritoriul fetal în limite normale, prognosticul fetal va fi mai favorabil iar morbiditatea și mortalitatea fetală și neo-natală vor fi mai reduse.
Determinarea raportului sFlt/PlGF, este utilă și în monitorizarea mai atentă a cazurilor cu risc de PE evitând spitalizările prelungite și inutile, stresul și anxietatea gravidelor fără risc.
Raportul sFlt-1/PlGF este util la diferențierea cazurilor de PE și HTA secundară bolii renale, atunci când se asociază și studiul Doppler utero-placentar. Astfel, la cazurile cu boală renală cronică care se manifestă prin proteinurie și HTA cronică, la care atâta timp cât diagnosticul de PE supraadăugată bolii renale nu se poate stabili clar iar Dopplerele UtA-PI nu sunt modificate, raportul sFlt/PlGF are valori mici (8,29), comparativ cu fracția PE calculată la cazurile cu HTA (317,31), (P < 0,001, știm că nu va surveni o complicație vasculară (77). Raportul sFlt-1/PlGF este util în diferențierea afecțiunilor hipertensive legate de sarcină (HTA-IS, HTA preexistentă sarcinii), altele decât PE. Există studii efectuate la gravidele cu HTA cronică, HTA-IS și PE, care au demonstrat că, raportul sFlt/PlGF la gravidele cu PE este semnificativ mai mare, comparativ cu gravidele, cu HTA cronică sau HTA-IS (69,78).
Punctele forte ale studiului:
acest studiu susține ideea combinării biomarkerilor angiogenici (raportul sFlt/PlGF) cu
evaluarea ecografică a biometriei fetale în vederea creșterii sensibilității screening-ului pentru RCIU vascular, tardiv (trimestrul III).
studiul nostru a demonstrat că raportul sFlt1/PIGF reprezintă un marker biochimic util
în identificarea cazurilor RCIU vascular, tardiv.
Limitele studiului:
numărul mic de cazuri și controale care impune continuarea studiilor pentru a elabora
un screenig în trimestrul III de sarcină la gravidele cu SGA.
VII.4.6. Concluzii
Utilizarea raportului sFlt/PlGF a intrat deja în practica curentă pentru diagnosticarea și gestionarea PE, dar, este de asemenea utilă și în alte patologii determinate de insuficiența placentară, una dintre ele fiind RCIU.
În urma acestui studiu putem confirma că raportul sFlt/PlGF poate fi utilizat în detectarea RCIU.
Pentru screening-ul RCIU, putem folosi aceeași valoare cutoff de 38 ca și în cazul PE, iar prezența unei PE asociate nu influențează rezultatele.
Prin acest studiu confirmăm ideea, că prin determinarea raportului sFlt/PlGF și a biometriei fetale, putem crește sensibilitatea screening-lui pentru detectarea RCIU tardive.
Capitolul VIII.
Leziuni histo-patologice ale placentei în RCIU
Întrucât, cauza principală în RCIU este insuficiența placentară de cauză vasculară, am reușit, în studiul nostru, să punem în evidență leziunile histo-patologice responsabile de insuficiența placentară.
VIII.1. Obiectivul și motivația studiului:
Obiectivul studiului constă în stabilirea corelației între tipul histo-patologic al leziunii și forma clinică de RCIU.
Motivația alegerii acestui studiu a fost din dorința de a studia patologia placentară complexă implicată în RCIU, întrucât am constatat, din literatură, că patologia placentară stă la baza majorității complicațiilor, care apar în sarcină (HTA-IS, PE, E, HELLP,AUP), și că prognosticul de dezvoltare neurologică a nou născutului și a copilului mic depinde de tipul de leziune histo-patologică de la nivelul placentei. Astfel, se impune efectuarea examenului histopatologic la toate gravidele cu RCIU pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea neonatală dar și a sarcinilor ulterioare.
VIII.2. Material și metode utilizate:
Pentru ilustrarea aspectelor histo – patologice ce apar în RCIU, am prezentat o serie de cazuri culese pe perioada cercetării doctorale. Din lotul gravidelor cu RCIU, au fost studiate histopatologic 25 de placente, dintre care 7 cazuri le voi prezenta în acest studiu.
Pentru a studia piesa din punct de vedere histo-patologic s-a respectat protocolul de pregătire a materialului biopsic. Acesta a fost însoțit de foaia de observație cu datele pacientelor și diagnosticul prezumtiv. După verificarea materialului biopsic, acesta a fost înregistrat și ulterior a urmat etapele pregătirii histo – patologice:
1. Fixarea, minim 24h, în formol 10% tamponat.
2. Prelucrarea histopatologică prin deshidratare, clarificare și impregnare cu parafină)
3. Includerea în parafină.
4. Blocurile de parafină sunt secționate cu ajutorul microtomului.
5. Se etalează pe lame preparatul secționat.
6. Deparafinarea și rehidratarea lamelor.
7. Lamele au fost colorate cu HE apoi uscate și montate.
8. Lamele au fost etichetate.
Preparatul histopatologic pregătit astfel, a permis interpretarea corectă a leziunilor pentru stabilirea diagnosticului anatomo-patologic.
Studiul histo-patologic al placentelor din studiul nostru, a fost efectuat de către echipa de medici anatomo – patologi ai Laboratorului de Anatomie Patologică , din cadrul Maternității Cuza Vodă, Iași.
De asemenea, am studiat literatura de specialitate cu ajutorul motorului de căutare PubMed utilizând termeni specifici, pentru a confirma rolul studiului anatomo-patologic al placentei cu RCIU.
VIII.3. Rezultate – prezentări de cazuri.
Cazul nr.1.
M.G., 28 ani: IG IP Sarcină 28 săptămâni, făt unic, viu., prezentație craniană, membrane intacte. RCIU precoce sever., HTA-IS. Naște prin operație cezariană de urgență (AUP), un nou născut viu, sex masculin, G – 530 g., scor Apgar 1 la 1minut și 4 la 5 minute, lichid amniotic verde, pH-ul din cordonul ombilical 6,80. Nou născutul prematur a fost internat în secția de terapie intensivă neonatologie, unde i s-au efectuat manevre de reanimare corespunzătoare (ventilație mecanică în sistem IPPV). A evoluat cu detresă respiratorie formă severă, hemoragie intraventriculară bilaterală. Nou-născutul prematur a decedat în ziua a 3-a de viață prin stop cardio-respirator ireversibil la manevrele de resuscitare.
Descriere macoscopică: Placenta de 11 / 11 / 2,5 cm, friabilă, cu membrane subțiri; pe secțiune cu multiple zone hemoragice la nivelul feței fetale; cordon ombilical cu diametrul de 0,5 cm, inserat central, cu trei vase, spiralat pe toata lungimea.
Descriere microscopică: Decidua bazală cu arii de hemoragie difuză, tromboze vasculare; vase coriale dilatate cu conținut sanguin; hematom subcorial și intraplacentar cu infarctizarea vilozităților din periferie; vilozități coriale distale hipoplazice, congestive; frecvenți muguri sincițiali și calcificări intravilozitare.
Cordon ombilical spiralat, cu două artere și o venă incluse in matricea mixoidă.
Aspectele histopatologice sunt sugestive pentru tulburari circulatorii placentare, cu deficiență vilozitară distală ( Fig. VIII.48.-VIII.53.).
Fig. VIII.48. Frecvenți muguri sincițiali (HE,x4)
Fig.VIII.49. Hipoplazia vilozităților coriale distale (HE,x4)
Fig.VIII.50. Hematom intraplacentar (HE,x4)
Fig. VIII.51. Hemoragie difuză în placa bazală (HE,x4)
Fig. VIII.52. Hematom intraplacent cu infarctizarea vilozităților din vecinătate. (HE,x4)
Fig. VIII.53. Tromboză vasculară parietală
Caz nr.2.
S.M., 25 ani: IGIP Sarcină 37 săptămâni, Făt unic, viu., Prezentație craniană, membrane intacte, RCIU tardiv, HTA-IS. Naște prin operație cezariană un nou născut viu, sex masculin, greutate 2250g, scor Apgar 8 la 1 minut și la 5 minute. I s-a administrat Neopuff precoce. Nou născutul s-a adaptat bine postnatal. A prezentat icter fiziologic cu valori crescute moderat ale bilirubinei.
Descriere macroscopică: placenta de 20 / 15 / 235 cm; pe secțiune se evidențiază arii de culoare albă; membrane transparente; cordon ombilical inserat velamentos, cu diametrul maxim de 1 cm, normal conformat, cu 3 vase (Fig. VIII.60.).
Descriere microscopică: în sectiunile examinate se constată vilozități coriale terminale cu aspecte histologice reactive de ischemie cronică (hipoplazie vilozitară distală – vilozități coriale terminale rare și mici, unele filiforme; frecvenți muguri sincițiali); plaje de fibrinoid cu celule X trofoblastice incluse; agregate de vilozitați aglutinate; infarcte cronice și subacute; depuneri importante de fibrinoid perivilozitar și la nivelul deciduei bazale; calcificări intravilozitare.
Cordon ombilical cu două artere și o venă, incluse în matrice mixoidă, cu inserție velamentoasă.
Diagnostic anatomo-patologic: Hipoperfuzie cronică utero-placentară (Fig. VIII.54.-8.59.).
Fig. VIII.54. Infarct subacut și infarct cronic
pe fond de hipoplazie vilozitară
distală, (HE,x4).
Fig. VIII.55. Infarct placentar vechi și hiperplazie
a vilozităților coriale distale. (HE,x10)
Fig. VIII.56. Plaje de fibrinoid în care sunt
Incluse celule x trofoblasice,fibrinoid intravilozitar. (HE,x4)
Fig. VIII.57. Plaje de fibrinoid în care sunt incluse
celule x trofoblasice, (HE,x4)
Fig. VIII.58. Hipoplazia vilozităților coriale distale (HE,x4)
Fig. VIII.59. Agregate de vilozități coriale
aglutinate, (HE,x20)
Fig. VIII.60. Inserția velamentoasă cordonului
ombilical.
Fig. VIII.61. Cordon hiperspiralat
Caz nr.3.
S.O, 42 ani: IG IP Sarcină 32 săptămâni, Făt unic, viu, Prezentație craniană, MI. RCIU precoce.
Naște prin operație cezariană un nou născut viu, sex masculin, G – 1050g, scor Apgar 5 la 1 minut, 6 la 5 min. A fost internat în secția de terapie intensivă neonatologie pentru detresă respiartorie formă moderată, a necesitat CPAP 3 zile .
Descriere macroscopică: placenta de 14 / 15 / 4 cm; cordon ombilical inserat ușor excentric cu diametrul maxim de 0,8 cm, cu 3 vase, membrane subțiri, transparente. Placenta prezintă vilozități coriale chistice (de până la 1,5 cm) dispuse difuz, țesut placentar cu aspect normal între vilozitățile macroscopic chistice (Fig. VIII.62.-VIII.63.).
Fig. VIII.62. Vilozități coriale transformate chistic și
țesut placentar normal.
Fig. VIII.63. Formațiuni chistice cu diametrul maxim de 0,5 cm.
Descriere microscopică: în sectiunile examinate se constată vilozități stem mult mărite de volum, cu stroma de la fibro-mixoidă la focal fibroasă, cu imagini de pseudocisterne, fără proliferare trofoblastică; în stromă, predominant la periferie sunt prezente vase sanguine, unele cu perete gros, muscular., vilozitățile, cu aspectul histopatologic descris, sunt localizate atât subjacent plăcii coriale cât și în restul placentei, între acestea fiind prezente vilozități coriale mature și focal imature sau cu aspect hidropic; depuneri de fibrinoid intra- si perivilozitar, calcificări multiple (Fig. VIII.64.-VIII.67.). Cordon ombilical și membrane fără modificări histopatologice. Aspectele macroscopice și histopatologice sunt compatibile cu displazia mezenchimală placentară.
Fig. VIII.64. Vilozități stem mult mărite cu stromă
fibrinoidă și vase mari în periferie, (HE, x4).
Fig. VIII.65. Vilozitate stem mult mărită cu stromă
fibroasă (HE,x10)
Fig. VIII.66. Vase cu perete gros, muscular și
stromă cu pseudocisterne, (HE,x10)
Fig. VIII.67. Vilozități stem displazice intercalate
cu vilozități normale., depuneri întinse de
fibrinoid și calcificări intravilozitare (HE, x4).
Caz nr.4.
M.A., 29 ani., Dg. IG IP Sarcină 34 săptămâni, făt mort antepartum. RCIU.
Descriere macroscopică: Placenta de 14 / 11 / 1,7 cm., membrane subțiri, opacifiate;
cordon ombilical inserat excentric, diametrul maxim de 1,2 cm, cu trei vase.
Descriere microscopică: în secțiunile examinate se constată: infarcte placentare vechi
(Fig. VIII.68.), multiple; tromboze parietale a vaselor coriale (Fig. VIII.70.); depuneri excesive de fibrinoid perivilozitar la nivelul plăcii coriale și bazale; hemoragie multifocală în placa bazală; modificări placentare induse de oprirea în evoluție a sarcinii (Fig. VIII.69.).
Cordon ombilical cu două artere și o venă incluse în matricea mixoidă edemațiată. Aspectele histopatologice sunt sugestive pentru tulburări circulatorii placentare peste care se suprapun modificărilor post-oprire în evoluție a sarcinii.
Protocol de necropsie: sex M, VG=34 săpt. G=1400 g.
Diagnostic anatomo-patologic: Sindrom anoxic., Pulmoni nerespirați., Absența
malformațiilor congenitale. Modificări autolitice post-oprire in evoluție a sarcinii.
Fig. VIII.68. Infarct placentar vechi. (HE,x4)
Fig. VIII.69. Hemoragie în placa bazală (HE,x4)
Fig. VIII.70. Tromboză vasculară parietală (HE, x10)
Caz nr.5 T.E., 35 ani.
Dg. IGIP Sarcină 39 săptămâni, făt unic, viu, prezentație craniană, MI. Naște prin operație cezariană pentru suferință fetală acută, un nou născut viu, sex masculin, G 3000g, scor Apgar 9, lichid amniotic verde. Nou născutul s-a adaptat bine ulterior, prezentând o hipocalcemie tranzitorie corectată medicamentos.
Descriere macroscopică: placenta de 14 / 10 / 2 cm cu membrane transparente și
cordon ombilical inserat central; pe sectiune se evidențiază multiple arii brun-violacee de consistență ușor crescută, cu calcificări extensive.
Descriere macroscopică: în sectiunile examinate se constată: vilozități stem, trunchiuri vilozitare cu aspect histologic similar corioangiomului (proliferare de canale vasculare de tip capilar înconjurate de pericite și stromă foarte redusă) cu calcificări extensive; leziunea descrisă are caracter multifocal. Vilozități coriale terminale cu corioangioză (capilarizare excesivă) și stază. Cordon ombilical fără modificări histopatologice (Fig. VIII.71.- VIII.74.).
Fig. VIII.71. Vilozități stem și trunchiuri vilozitare cu aspect coriangiomatos și calcificări extensive (HE.x4).
Fig. VIII.72. Calcificări excesive
ale trunchiurilor vilozitare (HE, x4)
Fig. VIII.73. Vilozități coriale
terminale cu capilarizare excesivă
și stază, (HE,x20).
a. b.
Fig. VIII.74 (a-b). Trunchiuri vilozitare și vilozități
stem, cu proliferare de canale vasculare
de tip capilar înconjurate de pericyte
și stromă redusă, (HE,x10).
Caz nr.6.
T.C., 29 ani, este dirijată de către medicul curant la Maternitatea Cuza Vodă Iași, Maternitate de nivel III, pentru conduita adecvată. În urma examenului clinic, ecografic (biometrie, circulația Doppler în teritoriu matreno-fetal), CTG, se stabilește diagnosticul de internare:
IGIP Sarcină 25 SA, făt unic, viu, prezentație craniană, membrane intacte. SFC. RCIU
precoce, HTA-IS
Din datele evaluate clinic și paraclinic la internare reținem:
vârsta cronologică – 25SG+3zile., vârsta biometrică de 22SG+3 zile
EFW – 484g, (sub percentila 2)
Indice amniotic – 2,2
Placentă inserată pe peretele lateral drept , grad de maturitate 0,
Prezent Notch bilateral la nivelul arterelor uterine.
Pe perioada internării se monitorizează starea de bine a fătului la fiecare 24h, se efectuiază profilaxia prematurității pulmonare fetale cu Dexametazonă conform protocolului.
La 30 SG, gravida este reevaluată cilinic, ecografic, CTG și se constată:
vârstă biometrică – 25SG+1zi,
EFW – 778g, (sub percentila 3,7)
Placentă cu grad de maturitate 2,
Uta-PI dreaptă 1,37 și UtA-PI stângă 2,17., prezent notch bilateral (Fig. VIII.79. – VIII.80.).
UA-PI – 2,2, diastolă absentă (Fig. VIII.76.).
ACM-PI – 1,28., ICP subunitar
IA – 1 (Fig. VIII.81.)
CTG – ritm cardiac bazal 120b/min., prezența decelerațiilor
Se decide extragerea fătului prin cezariană la 30 SG – rezultând un nou născut viu, sex Fem., G 700 g, scor Apgar la 1 minut 3, 5 la 5 minute, ventilat la parametri mari pe CPAP.
Fig. VIII.75. Diastolă absentă la nivelul arterei ombilicale
Fig. VIII.76. ACM-PI
Fig. VIII.77. Biometrie fetală – măsurarea lungimii femurului.
Fig. VIII.78. Prezența Notch-lui la nivelul arterei uterine drepte.
Fig. VIII.79. Prezența Notch-lui la nivelul arterei uterine stângi
Fig. VIII.80. Calcularea indicelui amniotic ( IA 1)
Fig. VIII.81. Fluxul sanguin în ductul venos
Naște prin operație cezariană la 31 SG, un nou născut viu, sex masculin, G: 650 g, scor Apgar 6 la 1 minut, 7 la 5 minute. Nou născutul prematur a necesitat resuscitare prin utilizarea presiunii pozitive de oxigen din sala de naștere, iar ulterior a fost internat în secția de terapie intensivă pentru sindrom de detresă respiratorie, formă medie prin deficit de surfactant și restricție de creștere severă. A necesitat suport respirator non invaziv tip CPAP timp de 7 zile, i s-a administrat surfactant. A prezentat enterocolită ulcero-necrotică în ziua a 2-a de viață, ulterior dezvoltă retinopatie de prematuritate stadiul I. S-a externat la o greutate 2530g cu dezvoltare neurologică normală pentru vârsta de gestație.
Examinarea histopatologică a placentei a evidențiat următoarele aspecte:
Descrierea macroscopică: Placenta de 9 / 9 / 1,5 cm; pe secțiune se evidențiază multiple arii de culoare alba; membrane transparente; cordon ombilical inserat central, cu diametrul maxim de 0,5 cm și cu 3 vase.
Descrierea microscopică: în secțiunile examinate se constată vilozități coriale terminale cu aspecte histologice reactive de ischemie cronică (hipoplazie vilozitară distală – vilozități coriale terminale rare și mici, unele filiforme; frecvenți muguri sincițiali); plaje extinse de fibrinoid cu celule X trofoblastice incluse; infarcte multiple cronice cu focare de inflamație polimorfă; depuneri de fibrinoid peri- și intravilozitar, și la nivelul deciduei bazale; calcificări intravilozitare. Cordon ombilical cu două artere și o venă inclusă în matrice mixoidă.
Diagnostic anatomo-patologic: hipoperfuzie cronică utero-placentară
VIII.4. Discuții
Placenta, înzestrată cu o vascularizație bogată, joacă un rol important în dezvoltarea
RCIU. Ischemia placentară este cauza cea mai comună a RCIU, care determină insuficiență placentară prin deteriorarea perfuziei utero-placentare. Caracteristicile clinice ale bolii ischemice placentare sunt puse în evidență pe parcursul celei de-a doua jumătăți a sarcinii, chiar dacă procesele fiziopatologice care inițiază boala apar din prima jumătate a sarcinii (61). Leziunile cu afectare vasculară nu exclud și alte patologii, dar cele mai frecvente leziuni histo-patologice în RCIU care au fost descrise în diverse studii (50), sunt următoarele: infarctul placentar, arteriopatie deciduală, leziuni ale parenchimului placentar, inserția velamentoasă a cordonului ombilical.
Din descrierile histo-patologice constatate în studiul nostru se remarcă, ca și în literatură, multitudinea de leziuni placentare posibile în RCIU (206). Astfel, am confirmat prin acest studiu diversitatea leziunilor placentare în sarcina cu RCIU tardiv:
arii extinse de infarct placentar
tromb-hematom intraplacentar .
corioangiom.
tromboze parietale a vaselor coriale;
depuneri excesive de fibrinoid perivilozitar
depuneri excesive de fibrinoid la nivelul placii coriale si bazale
hematom subcorial si intraplacentar cu infarctizare a vilozitatilor din periferie;
vilozitati coriale distale hipoplazice, congestive
displazia mezenchimală placentară
corioangiomatoza multifocală cu aspecte asociate de corioangioză
Studiu anatomo-patologic al placentei ne ajută să elucidăm mecanismele fiziopatologice, care stau la baza tulburărilor vasculare utero-placentare, care pot afecta ritmul de creștere fetală.
Este de remarcat faptul că, un sfert din placentele feților cu RCIU, nu prezintă leziuni placentare la examinarea histopatologică de rutină. Astfel, în RCIU există o variabilitate de leziuni placentare, de la leziuni minime până la leziuni utero-placentare severe, cu repercusiuni nefavorabile asupra creșterii fetale (206) aspecte constatate și în studiul nostru.
Modificările histopatologice pot oferi o explicație fiziopatologică specifică RCIU. La o placentă normală, din punct de vedere histopatologic, integritatea sincițiotrofoblastului este crucială pentru efectuarea schimburilor materno-fetale. Dacă există un defect de conectare la acest nivel, se produce o dispunere anormală a celulelor trofoblastice în jurul vilozităților îngroșând membrana feto-maternă. Aceste modificări determină hipoperfuzie și eventual ischemie. Ca urmare acestor modificări, apare un dezechilibru între procesul de proliferare și cel de apoptoză a celulelor sincițiotrofoblastului, rezultând acumulări de nuclei ale sincițiotrofoblastului degenerat, care formează noduri sincițiale,. Iskender-Mazman a demonstrat că nodurile sincițiale sunt mai frecvente la placentele feților cu RCIU (207). Întrucât, examenul histopatologic se efectuează după naștere, iar noi în timpul sarcinii constatăm consecințele leziunilor placentare prin studiul Doppler materno-fetal, examinarea histopatologică a placentei la sarcinile cu RCIU este importantă pentru elaborarea prognosticului sarcinilor ulterioare. Despre rata recidivelor nu apar cifre foarte exacte (50) în literatură, întrucât, leziunile placentare în sarcina cu RCIU sunt numeroase și nespecifice. Rata de recidivă nu este relevantă, întrucăt, leziunile histopatologice nu au fost studiate și la avortonii din I-ul și al II-lea trimestru de sarcină la femeile supravegheate. Astfel, se citează în literatură o rată de recidivă de 17% (208) pentru leziuni de vilite de etiologie neprecizată, și 80% pentru intervilite cronice histiocitare (209).
Din punct de vedere histo-patologic, placenta în sarcina normală la termen, poate prezenta zone de infarct sub 3 cm, localizate la periferia placentei, fără semnificație patologică. Contrar acestei constatări, o zonă de infarct mai mare de 3 cm, localizată în zona centrală sau infarcte multiple de mici dimensiuni, reprezintă leziuni patologice care reduc suprafața funcțională a placentei cu apariția în consecință a RCIU (50). Un studiu retrospectiv efectuat de Vinnars și colaboratorii, pe un număr de 157 cazuri cu PE, a demonstrat că la 39,7% cazuri cu PE severă mai mult de 5% din suprafața placentei avea leziuni de infarct iar în PE moderată leziunile de infarct s-au pus în evidență in 17,1% din cazuri (62).
Frecvența crescută a leziunilor de infarct a fost constatată și la placentele studiate în cazurile noastre (Fig. 8.54 – 8.55, cazul nr.2).
Caracterul extins și multifocal al leziunii poate fi asociat cu RCIU (50).
Răspunsul placentar la hipoperfuzia cronică cu debut precoce se manifestă prin apariția de numeroase leziuni placentare microscopice ca urmare dezvoltării vilozitare inadecvate. Astfel se constată la examinarea histo-patologică a placentei absența vilozităților intermediare și hipoplazia vilozităților terminale, prezența de depozite fibrinoide în exces (50), leziuni constatate și în studiul nostru (Fig.8.57- 8.58, cazul nr.2), asociate fiind cu RCIU.
Leziunile vasculare ale placentei reprezintă un grup de entități distincte, dar interdependente care includ: corioangiomatoza difuză multifocală și corioangiomul. Leziunile de coriangiomatoză vilozitară, au fost puse în evidență și în studiul nostru (Fig.8.70- 8.74, caz. nr.5), Aceste leziuni interesează doar vilozitățile terminale și se definesc prin prezența a 10 capilare în 10 vilozități terminale adiacente, leziuni ce sunt puse în evidență în placenta cu RCIU dar nu apar în PE (50). Leziunile de corioangiomatoză au o frecvență de 0,2%, nu se pot pune în evidență ecografic și apar mult mai frecvent până în 32 săptămâni de gestație. Corioangiomul este o leziune nodulară expansivă cu o incidență de 1%, mai frecventă între 32-37 SG (210). Iskender-Mazman și col. au pus în evidență într-un studiu leziuni de corioangiomatoză atât la o sarcină cu greutate normală cât și la o sarcină cu RCIU, gravidele neavând altă patologie asociată sau determinată de sarcină, aveau în comun că locuiau ambele la o altitudine de 1000 metri. Aceasta ar putea fi factorul declanșator al corioangiomatozei, aspect ce nu poate fi atribuit și studiului nostru (207).
Leziunile severe de tromboză în circulația fetală au fost puse în evidență și în studiul nostru la fătul mort antepartum. La examinarea histo-patologică a placentei s-au constatat: infarcte placentare vechi, multiple (Fig. VIII.67.-VIII.68., cazul nr.4); tromboze parietale a vaselor coriale (Fig. VIII.69., cazul nr.4); depuneri excesive de fibrinoid perivilozitar la nivelul plăcii coriale și bazale. Cordon ombilical normal conformat din două artere și o venă, dar incluse în matricea mixoidă edemațiată. Aceste zone de infarct multiple și vechi probabil au apărut în mod repetat de-a lungul evoluției sarcinii, în momente diferite excluzând din funcție porțiuni placentare funcționale și afectând astfel creșterea și starea de bine a fătului (211). Din aceste considerente se poate afirma că placenta reprezintă un jurnal al vieții intrauterine a fătului.
Hipoperfuzia cronică utero-placentară a fost pusă în evidență prenatal prin modificările Doppler constatate la evaluarea stării de bine a fătului, în cazul prezentat în acest studiu. Decizia de extracție a fătului cu RCIU a fost luată în urma monitorizării clinice, Doppler vascular și CTG. Astfel, la cazul nr.6, când s-a constatat că: IA=1 (Fig. VIII.80.), ICP este subunitar (Fig. VIII.75.- VIII.76.), diastolă inversată la nivelul arterei ombilicale (Fig. VIII.75.), prezența decelerațiilor pe CTG, chiar dacă fluxul în ductul venos este pozitiv, s-a decis extracția de urgență a fătului cu RCIU sever. La examinarea histo-patologică a placentei s-a constatat: prezența de vilozități coriale distale hipoplazice (rare, mici și unele filiforme), plaje extinse de fibrinoid cu celule X trofoblastice incluse; infarcte multiple cronice cu focare de inflamație polimorfă; depuneri de fibrinoid peri- și intravilozitar, și la nivelul deciduei bazale; calcificări intravilozitare. Aceste aspecte histologice sugerează procese de ischemie cronică, iar hipoplazia vililor distali se asociază cu RCIU cu debut precoce aspecte descrise și în literatură (212). Pe baza cunoștințelor existente, se știe că în mod frecvent calcificările difuze la nivelul placentei reflectă gradul de senescență placentară, dar există studii care demonstrează o relație între placenta prematur calcificată și complicațiile materno-fetale (183).
Acumulările de fibrinoid descrise la majoritatea cazurilor din studiul nostru sunt modificări histo-patologice asociate sarcinilor cu RCIU (Fig. VIII.64. – VIII.65., cazul nr.3), aspecte descrise și în literatură. Aceste aspecte pot traduce un proces de adaptare a fătului la insuficiența placentară (38,207).
Vasculopatia trombotică fetală implică vasele mari din teritoriul fetal: vasele cordonului ombilical, ale plăcii coriale și ale trunchiurilor vilozitare. Acestea pot prezenta următoarele leziuni: tromboză obliterantă, depozite parietale de fibrină, tromboze parietale, care antrenează un proces de ischemie a vilozităților distale (50). Vasculopatia trombotică fetală se caracterizează prin prezența a două tipuri de focare, de tromboză:
a. Focare mici cu cel puțin 3 sau mai multe focare cu 2 până la 4 vilozități terminale în care pierderea capilară este totală.
b. Focare mari cu mai mult de 10 vilozități terminale avasculare.
Vasculopatia trombotică fetală poate fi cauza paraliziei cerebrale neo-natale sau alte forme de insuficiență neurologică fetală, și este cu atât mai severă cu cât se suprapun și leziunile de hipoxie acută din timpul travaliului. 52-65% din nou născuții la termen prezintă fenomene de insuficință neurologică, imediat postpartum sau în primii ani de viață (213). Prezența vasculopatiei trombotice fetale evidențiate la examinarea anatomo-patologică a placentei implică:
monitorizarea mai atentă a nou născutului din punct de vedere neurologic.
un nou născut la termen normal neurologic dar cu prezența de leziuni placentare severe implică monitorizarea pe termen lung a copilului din punct de vedere neurologic.
în situațiile de asfixie perinatală severă este important de cunoscut și leziunile
placentare preexistente, întrucât aceste cazuri pot deveni cazuri medico-legale (213).
RCIU a fost asociat cu anomalii de inserție placentară a cordonului ombilical, adică: excentrică, marginală sau velamentoasă (Fig.VIII.60, caz nr.2). Geometric, o placentă cu inserție centrală a cordonului ombilical asigură o vascularizație și distribuție uniformă a sângelui către făt.. Aceste anomalii sunt rare și adesea se asociază cu anomalii de formă a placentei (lob placentar aberant, placentă bilobată). Nu există date suficiente care să susțină o legătură directă între localizarea inserției placentare a cordonului ombilical și creșterea redusă a fătului (51). Gradul de spiralare a cordonului este important de evidențiat ecografic, în cazurile în care poate fi pus în evidență, întrucât s-a constatat că spiralarea accentuată cât și spiralarea redusă a cordonului ombilical, deși nu este un semn patognomonic, este mai frecventă la gravidele cu diabet gestațional și PE, și se poate solda mai frecvent cu: MFIU, RCIU, decelerări ale RCF în travaliu. La aceste cazuri anatomo-patologii au descris o frecvență mai mare a trombozei vaselor coriale și venelor ombilicale (214). Spiralarea anormală și tomboza vaselor coriale (Fig. VIII.61, caz nr.2) a fost descrisă de anatomo-patolog și la un caz din studiul nostru cu RCIU precoce sever și HTA-IS.
Displazia mezenchimală placentară (Fig. VIII.62.- VIII.63, caz nr.3), descrisă în studiul nostru la unul din cazuri reprezintă o entitate clinică subdiagnosticată, Incidența reală este dificil de calculat întrucât la examenul histo-patologic sunt trimise cel mai frecvent placente rezultate din sarcini cu patologii asociate sau determinate de sarcină. Etiologia nu este cunoscută dar s-a constatat coexistența mai multor teorii: anomalii ale genelor de la nivelul cromosomului 11p15.5, tulburări în procesul de angiogeneză și este asociată mai frecvent cazurilor cu RCIU și PE (215).
Diagnosticul de certitudine se stabilește doar la examenul anatomo-patologic al placentei și este important de diferențiat, de sarcina molară. Ecografic este caracterizată prin prezența unei placente mari transformată chistic cu vase coriale dilatate. Se impune efectuarea cariotipului pentru a exclude sarcina molară parțială.
La cazul din studiul nostru, diagnosticul de displazie mezenchimală s-a stabilit retrospectiv întrucât examenul histo-patologic al placentei s-a solicitat fiind un făt cu RCIU. In secțiunile examinate s-au constatat vilozități stem mult mărite de volum, cu stroma de la fibro-mixoidă la focal fibroasă, cu imagini de pseudocisterne, fără proliferare trofoblastică – aspect ce face diferența de o sarcină molară unde există proliferare trofoblastică importantă. (Fig. VIII.62.-. VIII.63, caz nr.3).
Întrucât, nici această leziune nu este specifică RCIU, în studiu efectuat de Nayeri și col., 9% din cazuri au avut feți cu greutate normală la naștere, prezența modificărilor ecografice suspecte de displazie mezenchimală placentară, implică aprofundarea investigațiilor și evaluarea repetată a stării de bine a fătului în al treilea trimestru de sarcină pentru un prognostic fetal și neo-natal mai bun. Placenta trebuie trimisă obligatoriu la examenul histo-patologic pentru un diagnostic de certitudine (215).
Examinarea anatomo-patologică a placentei este importantă și ar trebui să facă parte din bilanțul etiologic al RCIU. Întrucât, această examinare se poate face doar retrospectiv, metodele imagistice sunt cele care pot pune în evidență, la sarcina în curs, consecințele modificărilor vasculare, ca urmare placentației anormale.
Nu au fost descrise modificări histopatologice specifice sarcinii cu RCIU, dar se cunoaște că cele mai frecvente leziuni în sarcina cu RCIU sunt reprezentate de infarctul placentar, depunerile de calciu și acumulările de fibrinoid (38,183,207). Faptul că aceste leziuni se întâlnesc și în sarcina normală la termen, ne arată că maturarea placentei este însoțită de diverse modificări histopatologice nespecifice, care nu pot pune în pericol creșterea fetală decât atunci când apar precoce și se extind pe o suprafață placentară mare.
Punctele forte ale studiului:
studiul histo-patologic al placentei a confirmat, ca și în literatură, multitudinea de
leziuni placentare ce pot să apară în RCIU. Astfel, teoria conform căreia etiologia RCIU nu este pe deplin cunoscută și că necesită studii aprofundate în continuare se confirmă și în studiul nostru.
leziunile anatomo-patologice descrise în studiu nostru au fost reprezentate de:
infarctul placentar extins, care are efect asupra creșterii fetale atunci când este mai mare de 3 cm. (50) vasculopatia trombotică fetală, care are efecte nefaste asupra dezvoltării neurologice a nou – născutului și apoi a copilului mic (213), displazia mezenchimală care implică o monitorizare mai atentă în sarcinile ulterioare (215).
Limitele studiului sunt reprezentate de numărul mic de placente studiate din punct de vedere histopatologic. Astfel, ca urmare acestui studiu vedem importanța efectuării examenului anatomo-patologic al placentei pentru prognosticul nou-născutului dar și al copilului mic.
8.5. Concluzii
RCIU apare ca urmare unei patologii placentare complexe.
Nu există o singură leziune specifică care poate determina RCIU.
Examenul anatomo-patologic al placentei poate stabili prognosticul de dezvoltare neurologică pe termen lung al nou-născutului cu RCIU, dar și prognosticul sarcinilor ulterioare.
Examenul anatomo-patologic al placentei poate reprezenta, în anumite condiții un act medico-legal foarte important pentru medicul curant în diverse spețe de moarte fetală intra sau peripartum.
Capitolul IX.
Utilitatea clinică a cercetării
IX.1. Screening-ul gravidelor cu risc
Diagnosticul fals pozitiv de RCIU poate crește numărul nașterilor prin operație cezariană si a nașterilor premature, în timp ce diagnosticul fals negativ, crește mortalitatea si morbiditatea perinatală. Din datele actuale nu se poate formula o conduită obstetricală cu eficacitate în toate cazurile care să reducă incidența si complicațiile RCIU. Ideal ar fi ca în toate cazurile să se poată efectua monitorizarea stării de bine a fătului, dar impactul economic este mult prea mare astfel încat se poate efectua un screening selectiv.
Screeningul selectiv sau țintit:
se adresează grupurilor de gravide expuse unor factori de risc, care nu au semne de suferință fetală, dar care au risc crescut de a dezvolta suferință fetală.
Poate fi considerat cel mai eficace și eficient mijloc de depistare, atât din punct de vedere medical cât și din punct de vedere economic.
In aceasta circumstanță, evaluarea stării de bine a fătului trebuie sa țină cont de fiecare condiție particulară precum și de factorii de risc proprii fiecărei sarcini. Rezultatele de apreciere se concretizează în decizia de a întrerupe sau de a continua sarcina, astfel încât se evită două situații ce afectează prognosticul fetal :
extragerea prematură, inutilă a unui făt sănătos.
temporizarea extragerii unui făt a cărui suferință fetală nu a fost depistată la timp și care se poate solda cu moartea in utero.
limitarea indicației de extragere a fătului la momentul adecvat în cazurile în care mediul intrauterin devine ostil ar afecta în mod real prognosticul fetal.
Screening-ul în I-ul trimestru de sarcină, sau la consultația preconcepțională, efectuat după un bilanț etiologic minuțios, dar și prin dozarea markerilor serici, ne permite încadrarea gravidelor într-un grup de gravide cu risc, cărora li se recomandă prevenția primară sau/și secundară (Fig. IX.82.)
Evaluarea Doppler a gravidelor cu risc, în trimestru II, prin determinare UtA-PI după finalizarea celui de-al doilea val de invazie trofoblastică, implică selecția cazurilor cu placentație defectuoasă și împlicit cu risc pentru PE, E, RCIU.
Screening-ul în trimestrul III pentru PE sau/și SGA nu ne permite să aplicăm o prevenție primară, dar ne permite identificarea unui grup de gravide cu un grad ridicat de risc, care necesită monitorizare mai atentă și management adecvat. (Fig. IX.82 – IX.83).
Fig. IX.82. Algoritm de screening al gravidelor
da
nu
Fig. IX.83. Conduita în prezența unei biometrii anormale
Capitolul X.
Concluzii generale
RCIU rămâne o problemă importantă de studiat în medicina materno-fetală modernă.
Asocierea markerilor biochimici, a anamnezei, a parametrilor biofizici placentari cât și Dopplerul la nivelul arterelor uterine efectuate în primul trimestru de sarcină, constituie elemente ce pot fi utilizate în screening-ul matern precoce pentru detectarea riscului de RCIU.
Rezultatele anormale ale sarcinii ca MFIU, RCIU, PE, AUP sunt rezultatul dezechilibrului dintre factorii angiogenici și antiangiogenici la nivelul placentei.
Variațiile raportului sFlt/PlGF au un rol decisiv în patogeneza PE și poate fi folosit ca marker în detectarea cazurilor cu risc de PE și RCIU.
Valoarea raportului dintre sFlt-1 și PlGF poate fi folosită în screening-ul gravidelor cu risc de PE, apreciind și gradul de gravitate al PE, evaluând prognosticul pe termen scurt despre durata sarcinii și posibilul risc de naștere prematură.
Studiul nostru susține ideea că adăugarea biomarkerilor angiogenici (raportul sFlt1 / PIGF) la biometria cu ultrasunete, poate crește sensibilitatea screening-ului pentru RCIU tardiv.
Determinarea fracției PE, poate face diferențierea dintre PE și o boală renală cronică, dar și diferențierea dintre PE și diferite patologii hipertensive, altele decât PE, care pot să apară în sarcină.
Recunoașterea în timp util a unui făt cu RCIU ameliorează atât managementul cât și rezultatele.
Utilizarea tuturor metodelor de diagnostic, dar și de evaluare a stării de bine a fătului cu RCIU, evită situațiile de diagnostic fals pozitiv, evitându-se astfel extragerea unui făt prematur sănatos, dar și menținerea prelungită, și riscantă a unui făt cu RCIU într-un mediu ostil hipoxic intrauterin.
Riscul de morbiditate și mortalitate neo-natală poate fi redus prin monitorizare atentă, nașterea la timp și îngrijirea adecvată a nou-născutului.
Identificarea pe parcursul sarcinii a modificărilor Doppler la nivelul circulației materno-fetale sau a riscului că o astfel de perturbare se poate produce în timpul travaliului este importantă pentru un prognosticul neurologic favorabil al nou-născutului dar și a sugarului, mai ales la cei cu RCIU.
RCIU este expresia unei boli placentare complexe.
Leziunile placentare nu sunt specifice, cuprind o gamă largă de leziuni, de la modificări minime până la leziuni vasculare severe, care afectează creșterea și starea de bine a fătului direct proporțional cu suprafața afectată.
Examinarea histo-patologică a placentei este necesară pentru evaluarea prognosticului sarcinilor ulterioare.
Examinarea histo-patologică a placentei este utilă în înțelegerea mecanismelor de apariție a insuficienței neurologice la nou-născut sau copilul mic – date importante pentru evaluarea prognosticului sarcinilor ulterioare, la fel de important și din punct de vedere medico-legal.
Capitolul XI
Perspective deschise de cercetarea doctorală
O temă de interes științific rămâne în continuare legat de patologia placentară
inflamatorie implicată în complicațiile obstetricale. Astfel, numeroase complicații obstetricale apar ca urmare unor procese inflamatorii locale sau sistemice. Cea mai frecventă complicație legată de inflamație este HTA IS și PE. Valorile tensionale crescute, afectarea hepatică, insuficiență renală sau eclampsia apar ca urmare unor preocese inflamatorii acute a fragmentelor placentare circulante cu creșterea eliberării de citokine și apariția stresului hipoxic. Travaliul prematur este o altă situație patologică legată de un proces inflamator bacterian sau non-bacterian care sporește riscul de morbiditate și mortalitate fetală și neo-natală. Diabetul gestațional și pancreatita sunt patologii ce pot apare în timpul sarcinii și pot fi legate sau pot contribui la procese inflamatorii sistemice.
În ultima perioadă se discută foarte intens despre eșecul placentației, dar mai ales despre eșecul de remodelare a arterelor spiralate, procese – cheie care stau la baza complicațiilor din sarcină. Reducerea perfuziei utero-placentare, ca urmare placentației deficitare în PE, a fost discutată încă din anii 1990 de către cercetătorii din domeniu care au încurajat cercetarea în această direcție. Astfel, s-a ajuns și la sudiul factorilor angiogenici (sFlt, PlGF) care reprezintă astăzi promotori ai semnalului de alarmă din circulația maternă. Actualmente, fracția PE este inclusă în screening-ul pentru PE dar poate fi introdusă și în screening-ul pentru RCIU, aspect ce l-am demonstrat și noi în acest studiu și care rămâne în continuare o temă de cercetare, la fel ca și rolul fracției PE în predicția MFIU, AUP.
Cu toate acestea, cunoștințele actuale și cercetările privind inflamația placentară, care pot conduce direct la complicații în timpul sarcinii au încă mult de parcurs. O temă de cercetare ar fi despre importanța placentei, a trofoblastului, și a celulelor imune ca locații cheie pentru procesul inflamator, care poate afecta atât mama cât și fătul.
O altă perspectivă de cercetare o reprezintă patogenia leziunilor placentare în sarcina cu RCIU, întrucât la ora actuală nu se cunosc leziunile specifice RCIU. Aceasta va ameliora descifrarea jurnalului vieții intrauterine a fătului, astfel încât, va îmbunătăți prognosticul sarcinilor viitoare. De un real ajutor ar putea fi examinarea RMN placentară, care ar permite recunoașterea insuficienței placentare în timp util pentru a stabili un protocol de management în cazul sarcinilor cu risc.
Studiul genetic al placentei cu RCIU reprezintă o altă perspectivă ulterioară de cercetare, întrucât, este foarte important de identificat genele care stau la baza mecanismelor, care reglează procesul de placentație.
În prezent, numeroase studii își propun să dezvolte o linie terapeutică anti-VEGF în diferite boli: neoplazii, ischemie, artrita reumatoidă, boli degenerative, retinopatia diabetică. Scopul acestor medicamente este de a inhiba angiogeneza, fie prin blocarea VEGF sau a receptorilor săi. În patologia neoplazică s-a obținut o îmbunătățire a rezultatelor, în ceea ce privește supraviețuirea generală.
Pe acest principiu se vor baza și studiile viitoare în vederea administrării anti VEGF și gravidelor cu risc de PE, RCIU (216) .
Bibliografie
1. Lupașcu Ivona. Evaluarea ecografică a stării de bine a fătului. In: Ecografia în obstetrică. Institutul. Iași; 2003. p. 89–92.
2. Ivona Anghelache Lupașcu, G. Costăchescu CD. Patologia fetală. In: Obstetrica patologică. Tehnopress. Iasi; 1999. p. 162–80.
3. Salomon LJ, Malan V. Bilan étiologique du retard de croissance intra-utérin (RCIU). La Rev Sage-Femme [Internet]. 2014 Apr;13(2):99–110. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.016
4. Bohîlțea RE, Cîrstoiu M, Berceanu C, Brătilă E, Turcan N, Mehedințu C, et al. Restricția de creștere intrauterină-o nouă abordare. Ginecologia.ro [Internet]. 2017 [cited 2019 Jan 13];15(1):28–33. Available from: http://www.revistaginecologia.ro/system/revista/27/28-33.pdf
5. Jaddoe VW V., de Jonge LL, Hofman A, Franco OH, Steegers EAP, Gaillard R. First trimester fetal growth restriction and cardiovascular risk factors in school age children: population based cohort study. Bmj [Internet]. 2014;348(jan23 1):g14–g14. Available from: http://www.bmj.com/cgi/doi/10.1136/bmj.g14
6. Meher S, Hernandez-Andrade E, Basheer SN, Lees C. Impact of cerebral redistribution on neurodevelopmental outcome in small-for-gestational-age or growth-restricted babies: A systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;46(4):398–404.
7. F. Gary Cunningham, Kenneth Leveno, Steven Bloom, Catherine Spong, Jodi Dashe, Barbara Hoffman, Brian Casey, Jeanne Sheffield RV. Wiliams Obstetrică. Editura Hi. F.Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L.Bloom, Catherine Y.Spong, Jodi S.Dashe, Barbara L. Hoffman, Brian M. Casey JSS, editor. Bucurețti; 2017. 335-348 p.
8. Lubchenco LO, Hansman C, Dressler M, Boyd E. Intrauterine Growth As Estimated From Liveborn Birth-Weight Data At 24 To 42 Weeks of Gestation. Pediatrics [Internet]. 1963;32:793–800. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14075621
9. Gardosi J, Francis A, Turner S, Williams M. Customized growth charts: rationale, validation and clinical benefits. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2018;218(2):S609–18. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.011
10. Tarca AL, Romero R, Gudicha DW, Erez O, Hernandez-Andrade E, Yeo L, et al. A new customized fetal growth standard for African American women: the PRB/NICHD Detroit study. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2018;218(2):S679–S691.e4. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.229
11. Fenton TR. A new growth chart for preterm babies: Babson and Benda’s chart updated with recent data and a new format. BMC Pediatr. 2003;3:1–10.
12. Fenton TR, Kim JH, Secker D, Onis M De, Garza C, Victora C, et al. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatr. 2013;13(1):59.
13. Kiserud T, Benachi A, Hecher K, Perez RG, Carvalho J, Piaggio G, et al. The World Health Organization fetal growth charts: concept, findings, interpretation, and application. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(2):S619–29.
14. Villar J, Papageorghiou AT, Pang R, Ohuma EO, Ismail LC, Barros FC, et al. Articles The likeness of fetal growth and newborn size across non-isolated populations in the INTERGROWTH-21 st Project: the Fetal Growth Longitudinal Study and Newborn Cross-Sectional Study. LANCET Diabetes Endocrinol [Internet]. 2014 [cited 2018 Sep 30];2:781–92. Available from: www.thelancet.com/
15. de Onis M, Habicht J-P. Anthropometric Reference Data for International Use: Recommendations from a World Health Organisation Expert Committee. Am J Clin Nutr [Internet]. 1996;64:650–8. Available from: http://ajcn.nutrition.org/content/64/4/650.short
16. Papageorghiou AT, Ohuma EO, Altman DG, Todros T, Cheikh Ismail L, Lambert A, et al. International standards for fetal growth based on serial ultrasound measurements: the Fetal Growth Longitudinal Study of the INTERGROWTH-21 st Project [Internet]. Vol. 384, The Lancet. 2014 [cited 2018 Sep 30]. Available from: www.thelancet.com
17. Stirnemann J, Villar J, Salomon LJ, Ohuma E, Ruyan P, Altman DG, et al. International estimated fetal weight standards of the INTERGROWTH-21 st Project. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2017;49(4):478–86. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.17347
18. Gaudineau A. Prévalence, facteurs de risque et morbi-mortalité materno-fœtale des troubles de la croissance fœtale. J Gynecol Obstet Biol la Reprod [Internet]. 2013;42(8):895–910. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.013
19. Crovetto F, Crispi F, Scazzocchio E, Mercade I, Meler E, Figueras F, et al. First-trimester screening for early and late small-for-gestational-age neonates using maternal serum biochemistry, blood pressure and uterine artery Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014;43(1):34–40.
20. Tsatsaris V. Le retard de croissance intra-utérin. Aspects cliniques et fondamentaux. Elsevier M. Paris; 2012.
21. Mandruzzato G, Antsaklis A, Botet F, Chervenak FA, Figueras F, Grunebaum A, et al. Intrauterine restriction (IUGR)*. J Perinat Med [Internet]. 2008 [cited 2019 Jan 28];36:277–81. Available from: https://www.degruyter.com/downloadpdf/j/jpme.2008.36.issue-4/jpm.2008.050/jpm.2008.050.pdf
22. A Petca, Boț M, M.E Z, Veduța Alina. Restricția de creștere fetală – evoluția recentă a conduite. Ginecologia.ro. 2018;20(2):26–9.
23. Oros D, Figueras F, Cruz-Martinez R, Meler E, Munmany M, Gratacos E. Longitudinal changes in uterine, umbilical and fetal cerebral Doppler indices in late-onset small-for-gestational age fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;37(2):191–5.
24. Nardozza LMM, Caetano ACR, Zamarian ACP, Mazzola JB, Silva CP, Marçal VMG, et al. Fetal growth restriction: current knowledge. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(5):1061–77.
25. Gordijn SJ, Beune IM, Thilaganathan B, Papageorghiou A, Baschat AA, Baker PN, et al. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016;48(3):333–9.
26. Figueras F, Gratacós E. Update on the Diagnosis and Classification of Fetal Growth Restriction and Proposal of a Stage-Based Management Protocol. Fetal Diagn Ther [Internet]. 2014 [cited 2019 Jan 13];36(6):86–9. Available from: www.karger.com/fdt
27. Chen C-Y, Wang K-G, Wang S-M, Chen C-P. Two-year neurological outcome of very-low-birth-weight children with prenatal absent or reversed end-diastolic flow velocity in the umbilical artery. Taiwan J Obstet Gynecol 52 [Internet]. 2013 [cited 2019 Jan 19];52:323–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.tjog.2012.04.039
28. Ting JY, Kingdom JC, Shah PS. Antenatal glucocorticoids, magnesium sulfate, and mode of birth in preterm fetal small for gestational age. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2018;218(2):S818–28. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.227
29. Tolsa CB, Zimine S, Warfield SK, Freschi M, Rossignol AS, Lazeyras F, et al. Early Alteration of Structural and Functional Brain Development in Premature Infants Born with Intrauterine Growth Restriction. Pediatr Res [Internet]. 2004 Jul [cited 2019 May 25];56(1):132–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15128927
30. Sizonenko S V, Borradori-Tolsa C, Hüppi PS. Intrauterine growth restriction: Impact on brain development and function [Retard de croissance intra-ut{é}rin: Impact sur le d{é}veloppement et la fonction c{é}r{é}brale]. Rev Med Suisse [Internet]. 2008;4(146):509–14. Available from: https://www.scopus.com/inward/record.uri?eid=2-s2.0-41149109610%7B&%7DpartnerID=40%7B&%7Dmd5=c912660cba42a99450020977fba218a9
31. Ritz E, Amann K, Koleganova N, Benz K. Prenatal programming—effects on blood pressure and renal function. Nat Rev Nephrol [Internet]. 2011 Mar 1;7(3):137–44. Available from: http://www.nature.com/articles/nrneph.2011.1
32. Thorn SR, Rozance PJ, Brown LD, Hay WW. The intrauterine growth restriction phenotype: Fetal adaptations and potential implications for later life insulin resistance and diabetes. Semin Reprod Med. 2011;29(3):225–36.
33. Leung TY, Chan LW, Leung TN, Fung TY, Sahota DS, Lau TK. First-trimester maternal serum levels of placental hormones are independent predictors of second-trimester fetal growth parameters. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2006 Feb 1 [cited 2019 May 9];27(2):156–61. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.2656
34. Carbone JF, Tuuli MG, Bradshaw R, Liebsch J, Odibo AO. Efficiency of first-trimester growth restriction and low pregnancy-associated plasma protein-A in predicting small for gestational age at delivery. Prenat Diagn. 2012;32(8):724–9.
35. Kwik MJ. Association between first trimester maternal serum pregnancy associated plasma protein-A and adverse pregnancy outcome. Aust New Zeal J Obstet Gynaecol. 2003;43(6):438–42.
36. Gaccioli F, Aye ILMH, Sovio U, Charnock-Jones DS, Smith GCS. Screening for fetal growth restriction using fetal biometry combined with maternal biomarkers. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2018 Feb 1 [cited 2019 Feb 18];218(2S):S725–37. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29275822
37. Vrabie SC, Novac L, Novac V. Early detection of intrauterine growth restriction by combined screening. Perinatologia [Internet]. 2017 Oct 30 [cited 2019 Aug 14];3(1):110–3. Available from: http://www.medichub.ro/reviste/perinatologia/detectarea-precoce-a-restrictiei-de-crestere-intrauterina-prin-screening-combinat-id-1166-cmsid-72
38. Violeta Novac M, Niculescu M, Magdalena Manolea M, Lorena Dijmărescu A, Gabriel Iliescu D, Bogdan Novac M, et al. Placental findings in pregnancies complicated with IUGR-histopathological and immunohistochemical analysis. Rom J Morphol Embryol [Internet]. 2018 [cited 2019 Jun 8];59(3):715–20. Available from: http://www.rjme.ro/
39. Conde-Agudelo A, Papageorghiou AT, Kennedy SH, Villar J. Novel biomarkers for predicting intrauterine growth restriction: A systematic review and meta-analysis. BJOG An Int J Obstet Gynaecol. 2013;120(6):681–94.
40. Gentile M, Schifano M, Lunardi S, Nanini C, Moscuzza F, Sergiampietri C, et al. Maternal PAPP-A Levels at 11 – 13 Weeks of Gestation Predict Foetal and Neonatal Growth. Open J Obstet Gynecol [Internet]. 2015;05(06):365–72. Available from: http://www.scirp.org/journal/doi.aspx?DOI=10.4236/ojog.2015.56053
41. Han L, Liu X, Li H, Zou J, Yang Z, Han J, et al. Blood coagulation parameters and platelet indices: Changes in normal and preeclamptic pregnancies and predictive values for preeclampsia. PLoS One. 2014;9(12):1–14.
42. Kanat-Pektas M, Yesildager U, Tuncer N, Arioz DT, Nadirgil-Koken G, Yilmazer M. Could mean platelet volume in late first trimester of pregnancy predict intrauterine growth restriction and pre-eclampsia? J Obstet Gynaecol Res. 2014;40(7):1840–5.
43. Poon LCY, Maiz N, Valencia C, Plasencia W, Nicolaides KH. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2009 Jan 1 [cited 2019 Feb 3];33(1):23–33. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.6280
44. Poon LCY, Karagiannis G, Leal A, Romero XC, Nicolaides KH. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by uterine artery Doppler imaging and blood pressure at 11-13 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2009;34(5):497–502. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.7439
45. Law LW, Leung TY, Sahota DS, Chan LW, Fung TY, Lau TK. Which ultrasound or biochemical markers are independent predictors of small-for-gestational age? Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(3):283–7.
46. Proctor LK, Toal M, Keating S, Chitayat D, Okun N, Windrim RC, et al. Placental size and the prediction of severe early-onset intrauterine growth restriction in women with low pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(3):274–82.
47. Groom KM, David AL. The role of aspirin, heparin, and other interventions in the prevention and treatment of fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2018;218(2):S829–40. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.11.565
48. Zhang Y, Ye Y, Wang Y, Chen W. Inhibition of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1 protects against plasma/hypoxia-mediated trophoblast dysfunction associated with preeclampsia. Gynecol Obstet Invest. 2015;79(2):90–6.
49. Kaufmann P, Mayhew TM, Charnock-Jones DS. Aspects of Human Fetoplacental Vasculogenesis and Angiogenesis. II. Changes During Normal Pregnancy. Placenta [Internet]. 2004 Feb [cited 2018 Oct 12];25(2–3):114–26. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14972444
50. Marcorelles P. L’examen du placenta dans le retard de croissance intra-utérin. J Gynecol Obstet Biol la Reprod [Internet]. 2013;42(8):996–1007. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.021
51. Burton GJ, Jauniaux E. Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2018 Feb;218(2):S745–61. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.11.577
52. Kaufmann P, Bruns U, Leiser R, Luckhardt M, Winterhager E. The fetal vascularisation of term human placental villi. Anat Embryol (Berl) [Internet]. 1985 Dec [cited 2019 Apr 17];173(2):203–14. Available from: http://link.springer.com/10.1007/BF00316301
53. Vieillefosse S, Guibourdenche J, Atallah A, Haddad B, Fournier T, Tsatsaris V, et al. Facteurs prédictifs et pronostiques de la prééclampsie : intérêt du dosage du PlGF et du sFLT-1. J Gynecol Obstet Biol la Reprod [Internet]. 2016;45(9):999–1008. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2016.02.006
54. Ngene NC, Moodley J. Role of angiogenic factors in the pathogenesis and management of pre-eclampsia. Int J Gynecol Obstet [Internet]. 2018;141(1):5–13. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/ijgo.12424
55. Erez O, Romero R, Espinoza J, Fu W, Todem D, Kusanovic JP, et al. The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and small-for-gestational age. J Matern Neonatal Med. 2008;21(5):279–87.
56. Maynard SE, Min J-Y, Merchan J, Lim K-H, Li J, Mondal S, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest [Internet]. 2003 Mar 1 [cited 2019 Apr 23];111(5):649–58. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12618519
57. Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, et al. Soluble Endoglin and Other Circulating Antiangiogenic Factors in Preeclampsia. N Engl J Med [Internet]. 2006;355(10):992–1005. Available from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa055352
58. Scripcariu SI, Visan V SD, R S, M. G, D. P, Carauleanu A, et al. SFLT-1 / PIGF NEW BIOMARKERS FOR MULTIPLE. 2018;122(3):515–21.
59. Ahmed A, Dunk C, Ahmad S, Khaliq A. Regulation of placental vascular endothelial growth factor (VEGF) and placenta growth factor (PIGF) and soluble Flt-1 by oxygen – A review. Placenta. 2000;21(SUPPL.1):16–24.
60. Ali KZ, Burton GJ, Khalid ME, Moosa R, Abd-Alla S. Concentrations of free vascular endothelial growth factor in the maternal and foetal circulations during pregnancy: A cross-sectional study. J Matern Neonatal Med [Internet]. 2010 Oct 4 [cited 2018 Oct 17];23(10):1244–8. Available from: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/14767050903511560
61. Barut F, Barut A, Dogan Gun B, Onak Kandemir N, Harma MI, Harma M, et al. Intrauterine growth restriction and placental angiogenesis. Diagn Pathol [Internet]. 2010 Apr 22 [cited 2018 Oct 20];5(1):24. Available from: http://diagnosticpathology.biomedcentral.com/articles/10.1186/1746-1596-5-24
62. Vinnari Marie Therese, Nasiell J, Sam Ghaz I, Magnus Westgren, Nikos Papadogiannakis. The severity of clinical manifestations in preeclampsia correlates with the amount of placental infarction. Acta Obstet Gynecol Scand. 2011;90(1):19–25.
63. Sharp A, Chappell LC, Dekker G, Pelletier S, Garnier Y, Zeren O, et al. Placental Growth Factor informed management of suspected pre-eclampsia or fetal growth restriction: The MAPPLE cohort study. Pregnancy Hypertens [Internet]. 2018 Mar 26 [cited 2018 Oct 31];14:228–33. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2210778917304890?via%3Dihub
64. Molvarec A, Gullai N, Stenczer B, Fügedi G, Nagy B, Rigó J. Comparison of placental growth factor and fetal flow Doppler ultrasonography to identify fetal adverse outcomes in women with hypertensive disorders of pregnancy: An observational study. BMC Pregnancy Childbirth. 2013;13.
65. Zhao W, Qiao J, Zhang Q, Zhao Y, Chen Q, Cîrstoiu M, et al. Fetal growth velocity and body proportion in the assessment of growth. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2010 [cited 2018 Oct 9];28(4):293–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.014
66. Stepan H, Herraiz I, Schlembach D, Verlohren S, Brennecke S, Chantraine F, et al. Implementation of the sFlt-1/PlGF ratio for prediction and diagnosis of pre-eclampsia in singleton pregnancy: Implications for clinical practice. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45(3):241–6.
67. Burke Ó, Benton S, Szafranski P, Von Dadelszen P, Catalin Buhimschi S, Cetin I, et al. Extending the scope of pooled analyses of individual patient biomarker data from heterogeneous laboratory platforms and cohorts using merging algorithms. Pregnancy Hypertens An Int J Women’s Cardiovasc Heal [Internet]. 2016 [cited 2018 Oct 31];6:53–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.preghy.2015.12.002
68. Mihălceanu E, Nemescu D, Gavriluț M, Dimitriu Cristina D, Pangal A, Onofriescu M. the Correlation Between Markers of Systemic Inflammation and Angiogenic Markers in Pre-Eclampsia. Rev medico-chirurgicală̆ a Soc Medici ş̦i Nat din Iaş̦i. 2015;119(2):473.
69. Caillon H, Tardif C, Dumontet E, Winer N, Masson D. Evaluation of sFlt-1/PlGF ratio for predicting and improving clinical management of pre-eclampsia: Experience in a specialized perinatal care center. Ann Lab Med. 2018;38(2):95–101.
70. Valiño N, Giunta G, Gallo DM, Akolekar R, Nicolaides KH. Biophysical and biochemical markers at 30-34 weeks’ gestation in the prediction of adverse perinatal outcome. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016;47(2):194–202.
71. Hund M, Allegranza D, Schoedl M, Dilba P, Verhagen-Kamerbeek W, Stepan H. Multicenter prospective clinical study to evaluate the prediction of short-term outcome in pregnant women with suspected preeclampsia (PROGNOSIS): study protocol. BMC Pregnancy Childbirth [Internet]. 2014 Dec 18 [cited 2018 Oct 11];14(1):324. Available from: http://www.biomedcentral.com/1471-2393/14/324
72. Harald Zeisler, M.D., Elisa Llurba, M.D., Ph.D., Frederic Chantraine, M.D., Ph.D., Manu Vatish, M.B., Ch.B., D.Phil., Anne Cathrine Staff, M.D., Ph.D., Maria Sennström, M.D., Ph.D., Matts Olovsson, M.D. PD, Shaun P. Brennecke, M.B., B.S., D.Phil., Holger Stepan, M.D., Deirdre Allegranza, B.A., Peter Dilba, M.Sc., Mariaa Schoedl, Ph.D., Martin Hund, Ph.D., and Stefan Verlohren, M.D. P. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia Harald. N Engl J Med. 2016;374(1):13–22.
73. Gynecologists AC of O and. Prediction of Preeclampsia. In: HYPE RTE N SION IN PREGNANCY, [Internet]. Washington; 2013 [cited 2019 May 25]. p. 22–5. Available from: https://www.acog.org/~/media/Task Force and Work Group Reports/public/HypertensioninPregnancy.pdf
74. Chappell LC, Duckworth S, Seed PT, Griffin M, Myers J, Mackillop L, et al. Diagnostic Accuracy of Placental Growth Factor in Women With Suspected Preeclampsia. Circulation [Internet]. 2013 Nov 5 [cited 2018 Oct 22];128(19):2121–31. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24190934
75. Chaiworapongsa T, Romero R, Med Sci D, Korzeniewski SJ, Cortez JM, Pappas A, et al. Plasma Concentrations of Angiogenic/Anti-Angiogenic Factors Have Prognostic Value in Women Presenting With Suspected Preeclampsia to the Obstetrical Triage Area: A Prospective Study. J Matern Fetal Neonatal Med [Internet]. 2014 [cited 2018 Oct 22];27(2):132–44. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4151529/pdf/nihms619232.pdf
76. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, Schlembach D, Zeisler H, Calda P, et al. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension. 2014;63(2):346–52.
77. Rolfo A, Attini R, Tavassoli E, Vigotti Neve F, Nigra M, Cicilano M, et al. Is It Possible to Differentiate Chronic Kidney Disease and Preeclampsia by means of New and Old Biomarkers? A Prospective Study. Dis Markers [Internet]. 2015 Oct 8 [cited 2019 Apr 11];2015:1–8. Available from: http://www.hindawi.com/journals/dm/2015/127083/
78. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, Schlembach D, Moertl M, Zeisler H, et al. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2012;206(1):58.e1-58.e8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2011.07.037
79. Andrietti S, Silva M, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Competing-risks model in screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 35-37 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2016 Jul;48(1):72–9. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.15812
80. Rolnik DL, Wright D, Poon LCY, Syngelaki A, O’Gorman N, de Paco Matallana C, et al. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2017 Oct 1 [cited 2019 Jul 25];50(4):492–5. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.18816
81. Tan MY, Poon LC, Rolnik DL, Syngelaki A, de Paco Matallana C, Akolekar R, et al. Prediction and prevention of small‐for‐gestational‐age neonates: evidence from SPREE and ASPRE. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2018 Jul 5 [cited 2019 Oct 9];52(1):52–9. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/uog.19077
82. Brosens I, Dixon HG. THE ANATOMY OF THE MATERNAL SIDE OF THE PLACENTA. BJOG An Int J Obstet Gynaecol [Internet]. 1966 Jun 1 [cited 2019 Jan 25];73(3):357–63. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1471-0528.1966.tb05175.x
83. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The "Great Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2011 Mar [cited 2019 Jan 24];204(3):193–201. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21094932
84. Pretorius DH, Nelson TR, Baergen RN, Pai E, Cantrell C. Imaging of placental vasculature using three-dimensional ultrasound and color power Doppler: A preliminary study. Ultrasound Obstet Gynecol. 1998;12(1):45–9.
85. Nelson Meneses V. Nuevos conceptos en el diagnóstico y manejo de la restricción de crecimiento intrauterino. Rev Chil Ultrason [Internet]. 2013 [cited 2019 Jan 20];16(1). Available from: http://www.sochumb.cl/wp-content/uploads/2014/11/US-16-1-2013.pdf
86. Coppens M, Loquet P, Kollen M, De Neubourg F, Buytaert P. Longitudinal evaluation of uteroplacental and umbilical blood flow changes in normal early pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 1996 Feb 1 [cited 2018 Nov 4];7(2):114–21. Available from: http://doi.wiley.com/10.1046/j.1469-0705.1996.07020114.x
87. Vainio M, Kujansuu E, Koivisto A-M, Maenpaa J. Bilateral notching of uterine arteries at 12-14 weeks of gestation for prediction of hypertensive disorders of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand [Internet]. 2005 Jan [cited 2018 Nov 4];84(11):1062–7. Available from: http://doi.wiley.com/10.1080/j.0001-6349.2005.00889.x
88. Pilalis A, Souka AP, Antsaklis P, Daskalakis G, Papantoniou N, Mesogitis S, et al. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler and PAPP-A at 11-14 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;29(2):135–40.
89. Youssef A, Righetti F, Morano D, Rizzo N, Farina A. Uterine artery Doppler and biochemical markers (PAPP-A, PlGF, sFlt-1, P-selectin, NGAL) at 11 + 0 to 13 + 6 weeks in the prediction of late (>34 weeks) pre-eclampsia. Prenat Diagn [Internet]. 2011 Oct 1 [cited 2018 Nov 4];31(12):1141–6. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/pd.2848
90. Triunfo S, Crovetto F, Rodriguez-Sureda V, Scazzocchio E, Crispi F, Dominguez C, et al. Changes in uterine artery Doppler velocimetry and circulating angiogenic factors in the first half of pregnancies delivering a small-for-gestational-age neonate. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(3):357–63.
91. Bakalis S, Stoilov B, Akolekar R, Poon LC, Nicolaides KH. Prediction of small-for-gestational-age neonates: screening by uterine artery Doppler and mean arterial pressure at 30-34 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2015 Jun;45(6):707–14. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.14777
92. Poon LC, Lesmes C, Gallo DM, Akolekar R, Nicolaides KH. Prediction of small-for-gestational-age neonates: Screening by biophysical and biochemical markers at 19-24 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;46(4):437–45.
93. Lesmes C, Gallo DM, Saiid Y, Poon LC, Nicolaides KH. Prediction of small-for-gestational-age neonates: Screening by uterine artery Doppler and mean arterial pressure at 19-24 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;46(3):332–40.
94. O’Gorman N, Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Wright A, Poon LC, et al. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2016 Jan 1 [cited 2019 Oct 7];214(1):103.e1-103.e12. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S000293781500900X
95. Pratiques RE, D DELAM, Lzheimer A. Recommandations pour la pratique clinique. Nutr Clin Métabolisme [Internet]. 2006;20(3):122–9. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0985056206000409
96. Grangé G. Modalités de dépistage et de diagnostic du fœtus petit pour l’âge gestationnel. J Gynecol Obstet Biol la Reprod [Internet]. 2013;42(8):921–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.015
97. Robinson HP. BRITISH MEDICAL JOURNAL 6 OCTOBER 1973 PRELIMINARY COMMUNICATIONS Sonar Measurement of Fetal Crown-Rump Length as Means of Assessing Maturity in First Trimester of Pregnancy [Internet]. Vol. 4, British Medical Journal. 1973 [cited 2018 Nov 2]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1587065/pdf/brmedj01579-0042.pdf
98. Mary E.Norton, Leslie M.Scoutt VAF. Biometria si cresterea fetala. In: Radu M. Vlădăreanu, editor. Ultrasonografie in Obstretica si Ginecologie [Internet]. Hipocrate. București; 2017 [cited 2018 Nov 2]. p. 118–31. Available from: https://www.libris.ro/callen-ultrasonografie-in-obstretica-si-HIO978-973-883-728-7–p1164267.html
99. Bertagnoli L, Lalatta F, Gallicchio R, Fantuzzi M, Rusca M, Zorzoli A, et al. Quantitative characterization of the growth of the fetal kidney. J Clin Ultrasound [Internet]. 1983 Sep [cited 2018 Nov 2];11(7):349–56. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6415119
100. Townsend RR, Filly RA, Callen PW, Laros RK. Factors affecting prenatal sonographic estimation of weight in extremely low birthweight infants. J Ultrasound Med. 1988;7(4):183–7.
101. Dudley NJ. A systematic review of the ultrasound estimation of fetal weight. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2005 Jan 1 [cited 2018 Nov 3];25(1):80–9. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.1751
102. Baschat AA, Gembruch U, Reiss I, Gortner L, Weiner CP, Harman CR. Relationship between arterial and venous Doppler and perinatal outcome in fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000;16(5):407–13.
103. Salomon LJ, Alfirevic Z, Berghella V, Bilardo C, Hernandez-Andrade E, Johnsen SL, et al. Practice guidelines for performance of the routine mid-trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;37(1):116–26.
104. Vanlieferinghen S, Bernard JP, Salomon LJ, Chalouhi GE, Russell NE, Ville Y. Retard de croissance intra-utérin du deuxième trimestre: malformations associées et syndromes sous-jacents. Gynecol Obstet Fertil. 2014;42(9):567–71.
105. Lesmes C, Gallo DM, Gonzalez R, Poon LC, Nicolaides KH. Prediction of small-for-gestational-age neonates: screening by maternal serum biochemical markers at 19-24 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2015 Sep 1 [cited 2019 Feb 24];46(3):341–9. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.14899
106. Signore C, Freeman RK, Spong CY. Antenatal testing-a reevaluation: executive summary of a Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development workshop. Obstet Gynecol [Internet]. 2009 Mar [cited 2019 Apr 4];113(3):687–701. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19300336
107. Simpson L, Khati NJ, Deshmukh SP, Dudiak KM, Harisinghani MG, Henrichsen TL, et al. ACR Appropriateness Criteria Assessment of Fetal Well-Being. J Am Coll Radiol [Internet]. 2016 Dec 1 [cited 2019 Apr 3];13(12):1483–93. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1546144016308043
108. Parboosingh J, Mousseau J, Deacon J. The prenatal assessment of fetal health. Can Fam Physician [Internet]. 1979 Jun [cited 2019 Jan 18];25:725–30. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21297709
109. Unterscheider J, Horgan R, O’Donoghue K, Greene R. Reduced fetal movements. Obstet Gynaecol [Internet]. 2009 Oct;11(4):245–51. Available from: http://doi.wiley.com/10.1576/toag.11.4.245.27527
110. Heazell AEP, Budd J, Li M, Cronin R, Bradford B, McCowan LME, et al. Alterations in maternally perceived fetal movement and their association with late stillbirth: Findings from the Midland and North of England stillbirth case-control study. BMJ Open. 2018;8(7):1–9.
111. Warrander LK, Batra G, Bernatavicius G, Greenwood SL, Dutton P, Jones RL, et al. Maternal Perception of Reduced Fetal Movements Is Associated with Altered Placental Structure and Function. Frasch MG, editor. PLoS One [Internet]. 2012 Apr 16 [cited 2019 Apr 3];7(4):e34851. Available from: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0034851
112. Nandi N, Agarwal R. Prospective study of maternal perception of decreased fetal movement in third trimester and evaluation of its correlation with perinatal compromise. Int J Reprod Contraception, Obstet Gynecol. 2019;8(2):687.
113. Manning FA, Platt LD, Sipos L. Antepartum fetal evaluation: Development of a fetal biophysical profile. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 1980;136(6):787–95. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/0002-9378(80)90457-3
114. Manning FA, Snijders R, Harman CR, Nicolaides K, Menticoglou S, Morrison I. Fetal biophysical profile score. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 1993 Oct 1 [cited 2019 Jan 8];169(4):755–63. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/000293789390002Z
115. Salvesen DR, Freeman J, Brudenell JM, Nicolaides KH. Prediction of fetal acidaemia in pregnancies complicated by maternal diabetes mellitus by biophysical profile scoring and fetal heart rate monitoring. Br J Obstet Gynaecol [Internet]. 1993 Mar [cited 2019 Jan 12];100(3):227–33. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8476827
116. Manning FA. FETAL BIOPHYSICAL PROFILE. Obstet Gynecol Clin North Am [Internet]. 1999 Dec 1 [cited 2019 Jan 29];26(4):557–77. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889854505700991?via%3Dihub
117. Ferreiro RM. PERFIL BIOFÍSICO FETAL DE MANNING Y SUS VARIANTES [Internet]. Vol. 25, Rev Cubana Obstet Ginecol. Havana; 1999 [cited 2019 May 10]. Available from: http://scielo.sld.cu/pdf/gin/v25n2/gin02299.pdf
118. Phattanachindakun B, Chanprapaph P. The Correlation in Antepartum Fetal Test between Full Fetal Biophysical Profile (FBP) and Rapid Biophysical Profile (rBPP). J Med Assoc Thail [Internet]. 2010 [cited 2019 Jan 20];93(7):759–64. Available from: https://www.researchgate.net/publication/45280130
119. Czeresnia JM, Araujo Júnior E, Cordioli E, Martins WP, Nardozza LMM, Moron AF. Applicability of the Rapid Biophysical Profile in Antepartum Fetal Well-Being Assessment in High-Risk Pregnancies from a University Hospital in São Paulo, Brazil: Preliminary Results. ISRN Obstet Gynecol [Internet]. 2013;2013:1–4. Available from: https://www.hindawi.com/archive/2013/329542/
120. Vintzileos AM, Campbell WA, Ingardia CJ, Nochimson DJ. The fetal biophysical profile and its predictive value. Obstet Gynecol [Internet]. 1983 Sep [cited 2019 Jul 1];62(3):271–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6877682
121. Magann EF, Chauhan SP, Whitworth NS, Isler C, Wiggs C, Morrison JC. Subjective Versus Objective Evaluation of Amniotic Fluid Volume of Pregnancies of Less Than 24 Weeks’ Gestation How Can We Be Accurate? J Ultrasound Med [Internet]. 2001 [cited 2019 Aug 4];20:191–5. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.7863/jum.2001.20.3.191
122. Gagnon R, Harding R, Brace RA. Amniotic fluid and fetal urinary responses to severe placental insufficiency in sheep. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2002 May 1 [cited 2019 Jun 1];186(5):1076–84. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002937802052250
123. Flynn AM, Kelly J. Evaluation of fetal wellbeing by antepartum fetal heart monitoring. BMJ [Internet]. 1977 Apr 9 [cited 2019 May 5];1(6066):936–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/851791
124. Vinkesteijn ASM, Struijk PC, Ursem NTC, Hop WCJ, Wladimiroff JW. Fetal heart rate and umbilical artery flow velocity variability in intrauterine growth restriction: a matched controlled study. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2004 May 1 [cited 2018 Nov 1];23(5):461–5. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.1032
125. Grivell RM, Alfirevic Z, Gyte GML DD. Antenatal cardiotocography for fetal assessment ( Review ) SUMMARY OF FINDINGS FOR THE MAIN COMPARISON. Cochrane database Syst Rev. 2015;(9. Art. No.: CD007863).
126. Lakhno I. The Use of Fetal Noninvasive Electrocardiography. 2016 [cited 2019 Jan 17]; Available from: http://dx.doi.org/10.1155/2016/5386595
127. Hecher K HB. Cardiotocogram compared to Doppler investigation of the fetal circulation in the premature growth-retarded fetus: longitudinal observation. Ultrasound Obs Gynecol. 1997;9:152–61.
128. Wang K-G, Chen C-Y, Chen Y-Y. The Effects of Absent or Reversed End-diastolic Umbilical Artery Doppler Flow Velocity [Internet]. Vol. 48, Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. Taiwan; 2009 [cited 2019 Jan 19]. Available from: https://ac.els-cdn.com/S1028455909602941/1-s2.0-S1028455909602941-main.pdf?_tid=ad16fd28-ec0c-43a5-afaf-4c4aee962c5b&acdnat=1547905089_d453dc51526a9efebbfaf17f691ce661
129. DeVore GR. The importance of the cerebroplacental ratio in the evaluation of fetal well-being in SGA and AGA fetuses. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2015 Jul 1 [cited 2019 Apr 7];213(1):5–15. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26113227
130. Turan OM, Turan S, Berg C, Gembruch U, Nicolaides KH, Harman CR, et al. Duration of persistent abnormal ductus venosus flow and its impact on perinatal outcome in fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2011 Sep 1 [cited 2019 Jun 2];38(3):295–302. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.9011
131. Cosmi E, Ambrosini G, DʼAntona D, Saccardi C, Mari G. Doppler, Cardiotocography, and Biophysical Profile Changes in Growth-Restricted Fetuses. Obstet Gynecol [Internet]. 2005 Dec [cited 2019 Feb 3];106(6):1240–5. Available from: http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00006250-200512000-00006
132. Stark DD, McCarthy SM, Filly RA, Callen PW, Hricak H, Parer JT. Intrauterine growth retardation: evaluation by magnetic resonance. Work in progress. Radiology [Internet]. 1985 May [cited 2018 Oct 31];155(2):425–7. Available from: http://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiology.155.2.3885309
133. Zhu MY, Milligan N, Keating S, Windrim R, Keunen J, Thakur V, et al. The hemodynamics of late-onset intrauterine growth restriction by MRI. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2016 Mar 1 [cited 2018 Oct 31];214(3):367.e1-367.e17. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002937815012673
134. Badiu C, Zamfirescu V, Vladareanu R VS. Metabolic and structural changes detected by magnetic resonance in IUGR fetuses. Ginecologia.ro [Internet]. 2015 [cited 2018 Oct 31];9(3):18–20. Available from: https://issuu.com/versamedia/docs/ginecologia_9__3__2015_demo
135. Siauve N, Chalouhi GE, Deloison B, Alison M, Clement O, Ville Y, et al. Functional imaging of the human placenta with magnetic resonance. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2015 Oct [cited 2019 Jul 5];213(4):S103–14. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2015.06.045
136. Jean-Marie Jouannic. Place de l’IRMfœtale dans la prise en charge des fœtus avec retard de croissance intra-utérin. In: Jacques Lansac PD, editor. Le retard de croissance intra-utérin [Internet]. 2012th ed. Issy-les-Moulineaux Cedex: Elsevier Masson S.A.S; 2012 [cited 2018 Oct 31]. p. 147–55. Available from: https://www.decitre.fr/media/pdf/feuilletage/9/7/8/2/2/9/4/7/9782294714962.pdf
137. Salomon LJ, Garel C. Magnetic resonance imaging examination of the fetal brain. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2007 Dec 1 [cited 2018 Nov 1];30(7):1019–32. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.5176
138. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, Vatish M, Staff AC, Sennström M, et al. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia Harald. Obstet Gynecol Surv [Internet]. 2016 May;374(1):13–21. Available from: http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00006254-201605000-00006
139. Nizard J. Prévention du RCIU vasculaire. J Gynecol Obstet Biol la Reprod [Internet]. 2013;42(8):1008–17. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.022
140. Voskamp BJ, Kazemier BM, Ravelli ACJ, Schaaf J, Ben ;, Mol WJ, et al. Recurrence of small-for-gestational-age pregnancy: analysis of first and subsequent singleton pregnancies in The Netherlands. YMOB [Internet]. 2013 [cited 2019 Jan 16];208:374.e1-374.e6. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2013.01.045
141. Roberge S, Villa P, Nicolaides K, Giguère Y, Vainio M, Bakthi A, et al. Early Administration of Low-Dose Aspirin for the Prevention of Preterm and Term Preeclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Fetal Diagn Ther [Internet]. 2012 [cited 2019 Feb 25];31(3):141–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22441437
142. Ruano R, Fontes RS, Zugaib M. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin – a systematic review and meta-analysis of the main randomized controlled trials. Clin (Sao Paulo) [Internet]. 2005;60(5):407–14. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16254678
143. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O’Gorman N, Syngelaki A, de Paco Matallana C, et al. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N Engl J Med [Internet]. 2017 Aug 17 [cited 2019 Oct 7];377(7):613–22. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1704559
144. Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: A meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41(5):491–9.
145. Caron N, Rivard G-É, Michon N, Morin F, Pilon D, Moutquin J-M, et al. Low-dose ASA Response Using the PFA-100 in Women With High-risk Pregnancy. J Obstet Gynaecol Canada [Internet]. 2009 Nov [cited 2019 Oct 7];31(11):1022–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20175340
146. Ayala DE, Ucieda R, Hermida RC. Chronotherapy With Low-Dose Aspirin for Prevention of Complications in Pregnancy. Chronobiol Int [Internet]. 2013 Mar 24 [cited 2019 Oct 7];30(1–2):260–79. Available from: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/07420528.2012.717455
147. Ebrashy A, Ibrahim M, Marzook A, Yousef D. Usefulness of aspirin therapy in high-risk pregnant women with abnormal uterine artery Doppler ultrasound at 14-16 weeks pregnancy: randomized controlled clinical trial. Croat Med J [Internet]. 2005;46(5):826–31. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16158479
148. McCowan LM, Figueras F, Anderson NH. Evidence-based national guidelines for the management of suspected fetal growth restriction: comparison, consensus, and controversy. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2018 Feb;218(2):S855–68. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.004
149. Boers KE, Vijgen SMC, Bijlenga D, van der Post JAM, Bekedam DJ, Kwee A, et al. Induction versus expectant monitoring for intrauterine growth restriction at term: randomised equivalence trial (DIGITAT). BMJ [Internet]. 2010 Dec 21 [cited 2019 Jan 12];341:c7087. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21177352
150. Khalil A, Morales-Rosello J, Khan N, Nath M, Agarwal P, Bhide A, et al. Is cerebroplacental ratio a marker of impaired fetal growth velocity and adverse pregnancy outcome? Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2017 [cited 2019 Jan 17];216(6):606.e1-606.e10. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2017.02.005
151. Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH, Ville Y, Hackelöer BJ, Kok HJ, et al. Monitoring of fetuses with intrauterine growth restriction: a longitudinal study [Internet]. Vol. 18, Ultrasound Obstet Gynecol. 2001 [cited 2019 Jul 7]. Available from: https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1046/j.0960-7692.2001.00590.x
152. Lees C, Marlow N, Arabin B, Bilardo CM, Brezinka C, Derks JB, et al. Perinatal morbidity and mortality in early-onset fetal growth restriction: cohort outcomes of the trial of randomized umbilical and fetal flow in Europe (TRUFFLE). Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2013 Oct 1 [cited 2019 Feb 2];42(4):400–8. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.13190
153. Frusca T, Todros T, Lees C, Bilardo CM. Outcome in early-onset fetal growth restriction is best combining computerized fetal heart rate analysis with ductus venosus Doppler: insights from the Trial of Umbilical and Fetal Flow in Europe. Am J Obstet Gynecol Mosby [Internet]. 2018 [cited 2019 Feb 18]; Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.226
154. Missfelder-Lobos H, Teran E, Lees C, Albaiges G, Nicolaides KH. Platelet changes and subsequent development of pre-eclampsia and fetal growth restriction in women with abnormal uterine artery Doppler screening. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002;19(5):443–8.
155. Vintzileos AM, Smulian JC. Decelerations, tachycardia, and decreased variability: have we overlooked the significance of longitudinal fetal heart rate changes for detecting intrapartum fetal hypoxia? Am J Obs Gynecol [Internet]. 2016 [cited 2019 Jan 29];261–4. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2016.05.046
156. Plasencia W, Maiz N, Bonino S, Kaihura C, Nicolaides KH. Uterine artery Doppler at 11 + 0 to 13 + 6 weeks in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30(5):742–9.
157. Boiculese V, Dimitriu G MM. Elemente de Biostatistica – Analiza statistică a datelor biologice. 2007. 9-156 p.
158. Desai M, Ross M. Fetal Programming of Adipose Tissue: Effects of Intrauterine Growth Restriction and Maternal Obesity/High-Fat Diet. Semin Reprod Med [Internet]. 2011 May 27 [cited 2019 Feb 26];29(03):237–45. Available from: http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055/s-0031-1275517
159. Moh W, Graham JM, Wadhawan I, Sanchez-Lara PA. Extrinsic Factors Influencing Fetal Deformations and Intrauterine Growth Restriction. J Pregnancy. 2012;2012:1–11.
160. O’Gorman N, Wright D, Poon LC, Rolnik DL, Syngelaki A, Wright A, et al. Accuracy of competing-risks model in screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11–13 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(6):751–5.
161. Tan MY, Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Cicero S, Janga D, et al. Comparison of diagnostic accuracy of early screening for pre-eclampsia by NICE guidelines and a method combining maternal factors and biomarkers: results of SPREE. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2018 Jun [cited 2019 Oct 7];51(6):743–50. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.19039
162. Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ [Internet]. 1992 [cited 2019 Aug 14];304(6831):867–9. Available from: http://www.bmj.com/
163. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2004 Jul 1 [cited 2019 Aug 14];191(1):45–67. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002937804003394
164. Spencer K, Cowans NJ, Avgidou K, Nicolaides KH. First-trimester ultrasound and biochemical markers of aneuploidy and the prediction of impending fetal death. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2006 Oct 1 [cited 2019 Aug 14];28(5):637–43. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.3809
165. Nicolaides KH, Spencer K, Avgidou K, Faiola S, Falcon O. Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage first-trimester screening. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2005 Mar 1 [cited 2019 Aug 14];25(3):221–6. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.1860
166. Smith GCS, Stenhouse EJ, Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, Connor JM. Early Pregnancy Levels of Pregnancy-Associated Plasma Protein A and the Risk of Intrauterine Growth Restriction, Premature Birth, Preeclampsia, and Stillbirth. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2002 Apr 1 [cited 2019 Jul 19];87(4):1762–7. Available from: https://academic.oup.com/jcem/article/87/4/1762/2374978
167. Khalil A, Sodre D, Syngelaki A, Akolekar R, Nicolaides KH. Maternal Hemodynamics at 11-13 Weeks of Gestation in Pregnancies Delivering Small for Gestational Age Neonates. 2012 [cited 2019 Feb 18]; Available from: www.karger.com
168. Boucoiran I, Djemli A, Taillefer C, Rypens F, Delvin E, Audibert F. First-Trimester Prediction of Birth Weight. Am J Perinatol [Internet]. 2013 Jan 2 [cited 2019 Apr 14];30(08):665–72. Available from: http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055/s-0032-1331023
169. Gharabaghi PM, Gharabaghi MM, Khaki A. Role of first-trimester free beta subunit of human chorionic gonadotropin (β-HCG) and pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) as markers for intrauterine fetal growth restriction. African J Pharm Pharmacol [Internet]. 2012 [cited 2019 Apr 14];6(14):1045–9. Available from: http://www.academicjournals.org/AJPP
170. Karagiannis G, Akolekar R, Sarquis R, Wright D, Nicolaides KH. Prediction of small-for-gestation neonates from biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks. Fetal Diagn Ther. 2011;29(2):148–54.
171. Dugoff L, Hobbins JC, Malone FD, Vidaver J, Sullivan L, Canick JA, et al. Quad Screen as a Predictor of Adverse Pregnancy Outcome. Obstet Gynecol [Internet]. 2005 Aug [cited 2019 Feb 24];106(2):260–7. Available from: http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00006250-200508000-00009
172. Odibo A, Sehdev H, Stamilio D, Macones G. Evaluating the Thresholds of Abnormal Second Trimester Multiple Marker Screening Tests Associated with Intra-Uterine Growth Restriction. Am J Perinatol [Internet]. 2006 Jul 13 [cited 2019 Feb 24];23(6):363–8. Available from: http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1055/s-2006-947724
173. Villar J, Cheikh Ismail L, Staines Urias E, Giuliani F, Ohuma EO, Victora CG, et al. The satisfactory growth and development at 2 years of age of the INTERGROWTH-21stFetal Growth Standards cohort support its appropriateness for constructing international standards. Am J Obstet Gynecol. 2017;(February).
174. Benn PA, Horne D, Briganti S, Rodis JF, Clive JM. Elevated second-trimester maternal serum hcg alone or in combination with elevated alpha-fetoprotein. Obstet Gynecol [Internet]. 1996 Feb 1 [cited 2019 Feb 24];87(2):217–22. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0029784495003908?via%3Dihub
175. Perrotin F, Simon EG, Potin J, Laffon M. Modalités de naissance du fœtus porteur d’un RCIU. Rev Sage – Femme [Internet]. 2014;13(1):33–42. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.019
176. Grannum PAT, Berkowitz RL, Hobbins JC. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 1979 Apr 15 [cited 2019 Aug 4];133(8):915–22. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0002937879903120
177. McCowan L, Roberts C, Dekker G, Taylor R, Chan E, Kenny L, et al. Risk factors for small-for-gestational-age infants by customised birthweight centiles: data from an international prospective cohort study. BJOG An Int J Obstet Gynaecol [Internet]. 2010 Dec 1 [cited 2019 Jul 18];117(13):1599–607. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1471-0528.2010.02737.x
178. Ong KK, Preece MA, Emmett PM, Ahmed ML. Size at Birth and Early Childhood Growth in Relation to Maternal Smoking, Parity and Infant Breast-Feeding: Longitudinal Birth Cohort Study and Analysis. Pediatr Res [Internet]. 2002 [cited 2019 Jun 15];52(6):863–7. Available from: https://www.nature.com/articles/pr2002265.pdf
179. Allen VM, Joseph K, Murphy KE, Magee LA, Ohlsson A. The effect of hypertensive disorders in pregnancy on small for gestational age and stillbirth: a population based study. BMC Pregnancy Childbirth [Internet]. 2004 Dec 6 [cited 2019 Jun 16];4(1):17. Available from: http://bmcpregnancychildbirth.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2393-4-17
180. Spencer K, Yu CKH, Cowans NJ, Otigbah C, Nicolaides KH. Prediction of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free β-hCG and with second-trimester uterine artery Doppler. Prenat Diagn [Internet]. 2005 Oct 1 [cited 2019 Aug 4];25(10):949–53. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/pd.1251
181. Herraiz I, López-Jiménez EA, García-Burguillo A, Nieto O, Villar OP, Escribano D, et al. Role of uterine artery Doppler in interpreting low PAPP-A values in first-trimester screening for Down syndrome in pregnancies at high risk of impaired placentation. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2009 May 1 [cited 2019 Aug 4];33(5):518–23. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.6366
182. Ferrazzi E, Bozzo M, Rigano S, Bellotti M, Morabito A, Pardi G, et al. Temporal sequence of abnormal Doppler changes in the peripheral and central circulatory systems of the severely growth-restricted fetus. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002;19(2):140–6.
183. Chen KH, Chen LR, Lee YH. Exploring the relationship between preterm placental calcification and adverse maternal and fetal outcome. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2011 Mar 1 [cited 2019 Jun 8];37(3):328–34. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.7733
184. Fialova L MI. Pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A): theoretical and clinical aspects. Bratisl Lek List [Internet]. 2002 [cited 2019 Jul 19];103(6):194–205. Available from: https://s3.amazonaws.com/academia.edu.documents/39708906/Pregnancy-associated_plasma_protein_A_P20151105-9080-l8j2hd.pdf?response-content-disposition=inline%3B filename%3DPregnancy-associated_plasma_protein_A_PA.pdf&X-Amz-Algorithm=AWS4-HMAC-SHA256&X-Amz-
185. Geyl C, Subtil D, Vaast P, Coulon C, Clouqueur E, Deruelle P, et al. Interprétation des valeurs atypiques des marqueurs sériques Interpretation of atypical values of maternal serum markers. J Gynécologie Obs Biol la Reprod [Internet]. 2014 [cited 2019 Jul 18];43:5–11. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.08.013
186. Spencer K, Cowans NJ, Chefetz I, Tal J, Meiri H. First-trimester maternal serum PP-13, PAPP-A and second-trimester uterine artery Doppler pulsatility index as markers of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;29(2):128–34.
187. American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice Bulletin No. 134. Obstet Gynecol [Internet]. 2013 May [cited 2019 Jul 22];121(5):1122–33. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23635765
188. Bais JMJ, Eskes M, Pel M, Bonsel GJ, Bleker OP. Effectiveness of detection of intrauterine growth retardation by abdominal palpation as screening test in a low risk population: an observational study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol [Internet]. 2004 Oct 15 [cited 2019 Feb 18];116(2):164–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15358457
189. Lindhard A, Nielsen P V, Mouritsen LA, Zachariassen A, Sørensen HU, Rosenø H. The implications of introducing the symphyseal-fundal height-measurement. A prospective randomized controlled trial. Br J Obstet Gynaecol [Internet]. 1990 Aug [cited 2019 Feb 18];97(8):675–80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2205286
190. Goto E. Prediction of low birthweight and small for gestational age from symphysis-fundal height mainly in developing countries: a meta-analysis. J Epidemiol Community Health [Internet]. 2013 Dec 1 [cited 2019 Feb 18];67(12):999–1005. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23851150
191. Sayers SM, Lancaster P Al, Whitehead CL. Fetal Growth Restriction: Causes and Outcomes. In: International Encyclopedia of Public Health [Internet]. 2016 [cited 2019 Mar 24]. p. 132–42. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-803678-5.00159-4
192. Figueras F, Caradeux J, Crispi F, Eixarch E, Peguero A, Gratacos E. Diagnosis and surveillance of late-onset fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2018 Feb 1 [cited 2019 Feb 18];218(2S):S790–S802.e1. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29422212
193. Chang Y-S, Chen C-N, Jeng S-F, Su Y-N, Chen C-Y, Chou H-C, et al. The sFlt-1/PlGF ratio as a predictor for poor pregnancy and neonatal outcomes. Pediatr Neonatol [Internet]. 2017 Dec [cited 2019 Jul 6];58(6):529–33. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1875957217302863
194. Dragan I, Georgiou T, Prodan N, Akolekar R, Nicolaides KH. Screening for pre-eclampsia using sFlt-1/PlGF ratio cut-off of 38 at 30–37 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(1):73–7.
195. Herraiz I, Llurba E, Verlohren S, Galindo A. Update on the Diagnosis and Prognosis of Preeclampsia with the Aid of the sFlt-1/ PlGF Ratio in Singleton Pregnancies. Fetal Diagn Ther [Internet]. 2018 [cited 2019 Feb 25];43(2):81–9. Available from: www.karger.com/fdt
196. Crispi F, Llurba E, Domínguez C, Martín-Gallán P, Cabero L, Gratacós E. Predictive value of angiogenic factors and uterine artery Doppler for early- versus late-onset pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31(3):303–9.
197. Bakalis S, Gallo DM, Mendez O, Poon LC, Nicolaides KH. Prediction of small-for-gestational-age neonates: screening by maternal biochemical markers at 30-34 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2015 Aug 1 [cited 2019 Feb 24];46(2):208–15. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.14861
198. Smith GC 1 , Crossley JA , Aitken DA , Jenkins N , Lyall F , Cameron AD , Connor JM DR. Circulating Angiogenic Factors in Early Pregnancy and the Risk of Preeclampsia, Intrauterine Growth Restriction, Spontaneous Preterm Birth, and Stillbirth. Obstet Gynecol. 2007;109(6):1316–24.
199. Komwilaisak R, Tangkiratichai P. Maternal serum angiogenic growth factors in intrauterine growth restriction versus normal pregnancies. J Med Assoc Thail. 2017;100(2):119–24.
200. Bakalis S, Silva M, Akolekar R, Poon LC, Nicolaides KH. Prediction of small-for-gestational-age neonates: screening by fetal biometry at 30-34 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2015 May 1 [cited 2019 Feb 24];45(5):551–8. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.14771
201. Wallner W, Sengenberger R, Strick R, Strissel PL, Meurer B, Beckmann MW, et al. Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction. Clin Sci (Lond) [Internet]. 2007 Jan 1 [cited 2019 Jul 20];112(1):51–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16928195
202. Tolsa CB, Zimine S, Warfield SK, Freschi M, Rossignol AS, Lazeyras F, et al. Early Alteration of Structural and Functional Brain Development in Premature Infants Born with Intrauterine Growth Restriction. Pediatr Res [Internet]. 2004 Jul [cited 2019 Jul 21];56(1):132–8. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1203/01.PDR.0000128983.54614.7E
203. Baschat AA, Gembruch U, Viscardi RM, Gortner L, Harman CR. Antenatal prediction of intraventricular hemorrhage in fetal growth restriction: What is the role of Doppler? Ultrasound Obstet Gynecol. 2002;19(4):334–9.
204. Bennet L, Van Den Heuij L, M Dean J, Drury P, Wassink G, Jan Gunn A. Neural plasticity and the Kennard principle: does it work for the preterm brain? Clin Exp Pharmacol Physiol [Internet]. 2013 Nov 1 [cited 2019 Jul 21];40(11):774–84. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/1440-1681.12135
205. Galinsky R, Lear CA, Dean JM, Wassink G, Dhillon SK, Fraser M, et al. Complex interactions between hypoxia-ischemia and inflammation in preterm brain injury. Dev Med Child Neurol. 2018;60(2):126–33.
206. Mifsud W, Sebire NJ. Placental Pathology in Early-Onset and Late-Onset Fetal Growth Restriction. Fetal Diagn Ther [Internet]. 2014 [cited 2019 Mar 27];36(2):117–28. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24577279
207. İskender-Mazman D, Akçören Z, Yiğit Ș, Kale G, Korkmaz A, Yurdakök M, et al. Placental findings of IUGR and non-IUGR. Turk J Pediatr [Internet]. 2014 [cited 2019 Jun 9];56:368–73. Available from: https://pdfs.semanticscholar.org/0523/99ceb841e21d583ece1a08159aacdd67d445.pdf
208. Aviram R, T BS, Kidron D. Placental aetiologies of foetal growth restriction: Clinical and pathological differences. Early Hum Dev [Internet]. 2010 Jan [cited 2019 Aug 17];86(1):59–63. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20117889
209. Contro E, deSouza R, Bhide A. Chronic intervillositis of the placenta: A systematic review. Placenta [Internet]. 2010 Dec [cited 2019 Aug 17];31(12):1106–10. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21035849
210. Lopes-Pereira J, Costa A, Ayres-De-Campos D, Costa-Santos C, Amaral J, Bernardes J. Computerized analysis of cardiotocograms and ST signals is associated with significant reductions in hypoxic-ischemic encephalopathy and cesarean delivery: an observational study in 38,466 deliveries. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2019 Mar 27 [cited 2019 Jan 6];220(3):269.e1-269.e8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30594567
211. Wintermark P, Boyd T, Parast MM, Van Marter LJ, Warfield SK, Robertson RL, et al. Fetal placental thrombosis and neonatal implications. Am J Perinatol [Internet]. 2010 Mar [cited 2019 Mar 30];27(3):251–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19806531
212. Heider A. Fetal Vascular Malperfusion. Arch Pathol Lab Med [Internet]. 2017 [cited 2019 Mar 30];141:1484–9. Available from: https://www.archivesofpathology.org/doi/pdf/10.5858/arpa.2017-0212-RA
213. Raymond W Redline, Ann Mary O’Riordan. Placental Lesions Associated With Cerebral Palsy and Neurologic Impairment Following Term Birth [Internet]. Vol. 124, Arch Pathol Lab Med. 2000 [cited 2019 Mar 30]. Available from: https://www.archivesofpathology.org/doi/pdf/10.1043/0003-9985%282000%29124%3C1785%3APLAWCP%3E2.0.CO%3B2
214. Diwakar RK, Naik MM, Jindal MM. Umbilical cord coiling: case report and review of literature. BJR|case reports [Internet]. 2017 Mar 26 [cited 2019 Mar 30];3(1):20150152. Available from: http://www.birpublications.org/doi/10.1259/bjrcr.20150152
215. Nayeri UA, West AB, Grossetta Nardini HK, Copel JA, Sfakianaki AK. Systematic review of sonographic findings of placental mesenchymal dysplasia and subsequent pregnancy outcome. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2013 Apr 1 [cited 2019 Mar 31];41(4):366–74. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.12359
216. Stanca Melincovici C, Boșca AB, Șușman S, Mărginean M, Mihu C, Istrate M, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol [Internet]. 2018 [cited 2019 Jun 8];59(2):455–67. Available from: http://www.rjme.ro/
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: .10.2019 Teza Cu Bibliografa [306402] (ID: 306402)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.